KR100656310B1 - Ｎ-아릴(티오)안트라닐산 아미드 유도체, 이들의 제조 및ｖｅｇｆ 수용체 티로신 키나제 억제제로서의 용도 - Google Patents

Ｎ-아릴(티오)안트라닐산 아미드 유도체, 이들의 제조 및ｖｅｇｆ 수용체 티로신 키나제 억제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제에 응답하는 신생물성 질환 치료용 의약품의 제조에 있어 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112001010736260-pct00017
상기 식에서,
W는 O 또는 S이고;
X는 NR8이고;
Y는 CR9R10-(CH2)n (여기서,R9 및 R10은 서로 독립적으로 다른 수소 또는 저급 알킬이고, n은 0 내지 3의 정수임)이거나;
Y는 SO2이고;
R1은 아릴이고;
R2는 하나 이상의 고리 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 디시클로 헤테로아릴기이며, 다만 2-프탈이미딜일 수는 없고, Y = SO2인 경우 R2는 2,1,3-벤조티아디 아졸-4-일일 수는 없으며;
R3, R4, R5 및 R6는 서로 독립적으로 H이거나 수소 이외의 치환기이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 H이거나 저급 알킬이다. 화학식 1의 화합물은, 예를 들면 종양 질환과 같은 망막증 및 노화에 관련된 황반 변성의 신생물성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
Ｎ-아릴(티오)안트라닐산 아미드 유도체, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 신생물성 질환, 망막증, 황반 변성, 종양 질환

Description

Ｎ-아릴(티오)안트라닐산 아미드 유도체, 이들의 제조 및 ＶＥＧＦ 수용체 티로신 키나제 억제제로서의 용도 {N-Aryl(thio)anthranilic Acid Amide Derivatives, Their Preparation And Their Use As VEGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors}
본 발명은 신규한 벤즈아미드 유도체, 그의 제조 방법, 인간 또는 동물의 치료 방법에서의 이들의 사용, 특히 신생물성 질환, 예를 들면 종양 질환, 망막증 및 노화에 관련된 황반 변성의 치료에 있어 단독의 또는 1종 이상의 다른 제약상 활성 화합물과의 조합한 상기 화합물의 용도; 동물, 특히 인간에 있어 상기 질환의 치료 방법, 신생물성 질환, 망막증 및 노화에 관련된 황반 변성의 치료를 위한 제약 제제 (약제)의 제조에 있어 단독의 또는 1종 이상의 다른 제약상 활성 화합물과 조합한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
안혈관신생, 예를 들면 망막증 (당뇨성 망막증 포함), 노화에 관련된 황반 변성, 건선, 혈관아세포종, 혈관종, 세동맥경화증, 염증성 질환, 예를 들면 류마티스양 또는 류마티스성 염증 질환, 특히 관절염, 예를 들면 류마티스성 관절염, 또는 다른 만성 염증성 질환, 예를 들면 만성 천식, 동맥 경화증, 이식후 아테롬성경화증, 자궁내막증, 및 특히 종양 질환, 예를 들면 소위 고상 종양 및 액상 종양 (예를 들면 백혈병)에 의해 야기되는 질환과 같은 질환들이 조절 불능의 혈관생성 (angiogenesis)과 관련이 있다고 알려져 있다.
최근의 연구 결과에 따르면, 배 발생과 정상적인 성장 중에, 또한 많은 병리학적 이상증과 질환에 있어서 혈관계 및 그의 구성요소의 성장 및 분화를 조절하는 네트워크의 중심에 "혈관 내피 성장 인자 (Vascular Endothelial Growth Factor)" (=VGEF; 종래에는 "혈관 투과성 인자 (Vascular Permeability Factor)" =VPF로 불림)로 알려진 혈관생성 인자가 그의 세포 수용체와 함께 놓여있다 [브레이어 (Breier, G.)등의 문헌 [Trends in Cell Biology 6, 454-6 [1996]] 및 이 문헌에 언급된 참고문헌을 참조).
혈관내피세포성장인자 (VEGF)는 디술파이드로 연결된 46-kDa 당단백질 이합체이고 "혈소판-유래 성장 인자 (Platelet-Derived Growth Factor)" (PDGF)와 관련이 있다. VGEF는 정상 세포계 및 종양 세포계에 의해 생산되고, 내피 세포-특이적 분열유발인자이며, 생체내 시험계 (예를 들면 토끼의 각막)에서 혈관생성 활성을 나타내고, 내피 세포 및 단핵세포에 대해 화학주성이고, 내피 세포에서 플라스미노겐 활성화인자를 유도하여 모세관의 형성 중 세포외기질의 단백분해에 의한 변형에 관여한다. 비견한 생물학적 활성을 나타내지만 분비 세포의 유형 및 헤파린-결합 능력은 상이한 다수의 VEGF 이소폼 (isoform)이 알려져 있다. 또한, VEGF군의 다른 요소, 예를 들면 "태반 성장 인자 (Placenta Growth Factor)" (PLGF) 및 VEGF-C가 존재한다.
VEGF 수용체는 막횡단성 수용체 티로신 키나제이다. 이들은 7개의 면역글로불린-유사 도메인을 갖는 세포외 도메인 및 세포내 티로신 키나제 도메인에 의해 특징지워 진다. 다양한 형태의 VEGF 수용체, 예를 들면 VEGFR-1, VEGFR-2, 및 VEGFR-3 등이 알려져 있다.
다수의 인간 종양, 특히 신경교종 및 암종은 높은 수준의 VEGF 및 그의 수용체를 발현한다. 이로부터 세포에 의해 방출된 VEGF가 측분비 (paracrine) 방식으로 모세 혈관의 성장 및 종양 내피의 증식을 촉진하고, 따라서 혈액 공급의 증가를 통해 종양의 성장을 가속화할 수 있다는 가설을 이끌어 냈다. VEGF 발현의 증가로 신경교종 환자에게 대뇌 부종이 발생하는 것을 설명할 수 있다. VEGF의 생체내에서 종양 혈관생성 인자로서의 역할에 대한 직접적인 증거는 VEGF 발현 또는 VEGF 활성을 억제시킨 연구를 통해 얻었다. 이는 VEGF 활성을 억제하는 항체, 신호 전달을 억제하는 도미넨트-네가티브 형질의 VEGFR-2 돌연변이체, 또는 안티센스-VEGF RNA 방법을 이용하여 달성되었다. 모든 방법이 종양 혈관생성을 억제시킨 결과로 생체내에서 신경교종 세포계 또는 다른 종양 세포계의 성장을 감소시켰다.
혈관생성은, 종양이 최대직경 약 1 내지 2 mm를 초과하여 성장하는데 절대적인 필수요건으로 간주되며, 이 상한 이하에서는 산소 및 영양분이 확산에 의해 종양 세포로 공급될 수 있다. 모든 종양은 그의 기원 및 그의 발생 원인과 상관없이, 특정 크기에 도달한 후에는 그의 성장이 혈관생성에 좌우된다.
종양에 대한 혈관생성 억제제의 활성에 있어 세가지 주요 기작이 중요한 역할을 담당하고 있다: 1) 혈관 성장 (특히 모세혈관의 무혈관성 휴면 종양으로의 성장)을 억제하여, 그 결과 아포프토시스와 증식사이의 균형이 달성되어 종양의 어떠한 순 성장이 없고; 2) 종양에 출입하는 혈류를 제거하여 종양 세포의 이동을 방지하고; 3) 내피 세포의 증식을 억제하여, 통상적으로 혈관의 내피를 이루는 내피 세 포에 의해 측분비에 의한 성장-자극 작용이 주위 조직에 부여되는 것을 피한다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 하기 화학식 1의 벤즈아미드 유도체가 유리한 약리학적 특성을 나타내는 신규한 종류의 화합물이고, 예를 들면 VEGF 수용체 티로신 키나제의 활성, 종양의 성장 및 VEGF-의존성 세포 증식을 억제하거나, 또는 특히 염증성 류마티스성 또는 류마티스양 질환, 예를 들면 류마티스성 관절염, 및(또는) 통증, 또는 상기 및 하기한 다른 질환의 치료에 유리함이 밝혀지게 되었다.
화학식 1의 화합물은, 예상치 못한 신규한 치료학적 접근법, 특히 혈관생성 및(또는) VEGF 수용체 티로신 키나제의 억제가 유용한 효과를 나타내는 질환의 치료 및 예방에 있어서 새로운 방법을 제공한다.
본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제에 응답하는 신생물성 질환 치료용 의약품의 제조에 있어 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
Figure 112001010736260-pct00001
상기 식에서,
W는 O 또는 S이고;
X는 NR8이고;
Y는 CR9R10-(CH2)n (여기서, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, n은 0 내지 3의 정수임)이거나;
Y는 SO2이고;
R1은 아릴이고;
R2는 하나 이상의 고리 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기이며, 다만 R2는 2-프탈이미딜일 수는 없고, Y = SO2인 경우 R2는 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일일 수는 없으며;
R3, R4, R5 및 R6는 서로 독립적으로 H이거나 수소 이외의 치환기이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 H이거나 저급 알킬이다.
달리 제시하지 않는한, 상기 및 이하 사용되는 일반 용어는 바람직하게는 본 개시사항에 관련하여 하기의 의미를 나타낸다.
접두어 "저급"은 최대 7 이하, 특히 최대 4 이하의 탄소수를 갖는 라디칼을 나타내며, 상기 라디칼은 직쇄이거나 하나 또는 여러개의 가지가 있는 분지쇄이다.
화합물들, 염들 등과 같이 복수형으로 사용된 경우, 이는 하나의 화합물, 염 등의 의미도 갖는다.
임의의 비대칭 탄소 원자 (예를 들면 화학식 1의 화합물 중 R9가 저급 알킬 인 것)은 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물들은 이성체의 혼합물 또는 순수한 이성체, 바람직하게는 에난티오머로서는 순수한 디아스테레오머로 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 가능한 호변이성체에 관한 것이다.
저급 알킬은 바람직하게는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄이고; 바람직하게는, 저급 알킬은 부틸, 예를 들면 n-부틸 (sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸), 프로필 (예를 들면 n-프로필 또는 이소프로필), 에틸 또는 바람직하게는 메틸이다.
지수 n은 바람직하게는 0 또는 1이고, 특히 0이다.
Y는 바람직하게는 메틸렌 (CH2) 또는 에틸렌 (CH2-CH2)이고, 가장 바람직하게는 메틸렌이다.
"아릴"은 라디칼의 방향족 고리 탄소 원자에 위치한 결합을 통해 분자에 결합된 방향족 라디칼이다. 바람직한 실시양태에서, 아릴은 탄소수 6 내지 14의 방향족 라디칼, 특히 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐 또는 페난트레닐이고, 비치환되거나 하나 이상, 바람직하게는 3 이하, 특히 하나 또는 두개의 치환기, 특히 아미노, 단일- 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-단일- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아디니노, 우레이도, 메르캅토, 술포, 저급 알킬티오, 페닐, 페녹 시, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 저급 알칸술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 저급 알케닐, 저급 알카노일, 할로겐-저급 알킬메르캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 예를 들면 특히 트리플루오로메탄 술포닐, 디히드록시보라(-B(OH)2), 헤테로시클릴, 및 고리 중의 이웃한 C-원자들에 결합된 저급 알킬렌 디옥시, 예를 들면 메틸렌 디옥시로부터 선택된 치환기로 치환되고; 아릴은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸 (각 경우, 비치환되거나 할로겐, 특히 불소, 염소, 또는 브롬; 히드록시; 저급 알킬, 예를 들면 메틸에 의해, 또는 할로겐-저급 알킬, 예를 들면 트리플루오로메틸에 의해 에테르화된 히드록시; 에스테르화 카르복시, 특히 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들면 메톡시 카르보닐, n-프로폭시 카르보닐 또는 이소-프로폭시카르보닐; N-단일 치환된 카르바모일, 특히 저급 알킬, 예를 들면 메틸, n-프로필 또는 이소-프로필에 의해 단일 치환된 카르바모일; 저급 알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 프로필; 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들면 메톡시 카르보닐 또는 에톡시 카르보닐로 치환된 알킬, 특히 저급 알킬, 예를 들면 메틸 또는 에틸; 할로겐-저급 알킬, 특히 트리플루오로-메틸; 저급 알킬술피닐, 예를 들면 메틸술피닐, 및 저급 알칸술포닐, 예를 들면 메탄 술포닐을 포함하는 군에서 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 독립적으로 치환됨)이다. 아릴은 바람직하게는 3- 또는 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-페녹시페닐, 2, 3- 또는 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3- 또는 4-tert-부틸페닐, 4-n-프로필페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오 로메틸페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3,4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 4-메틸술피닐페닐, 4-메탄술포닐페닐, 4-비페닐, 나프틸, 2-나프틸; 테트라히드로나프틸, 특히 5,6,7,8-테트라히드로나프틸; 히드록시나프틸, 특히 7-히드록시나프틸, 8-히드록시나프틸 또는 8-히드록시-2-나프틸; 메톡시나프틸, 특히 4-메톡시-2-나프틸; 할로나프틸, 특히 4-클로로나프틸 또는 3-브로모-2-나프틸이다.
단일- 또는 이치환된 아미노는, 특히 서로 독립적으로 저급 알킬, 예를 들면 메틸; 히드록시-저급 알킬, 예를 들면 2-히드록시에틸; 페닐-저급 알킬; 저급 알카노일, 예를 들면 아세틸; 벤조일; 치환된 벤조일 (여기서, 페닐 라디칼은 특히 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두개의 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 및 카르바모일로부터 선택된 치환기로 치환된 라디칼임); 및 페닐-저급 알콕시카르보닐 (여기서, 페닐 라디칼은 비치환되거나 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두개의 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 및 카르바모일로부터 선택된 치환기에 의해 치환됨)로부터 선택된 하나 또는 두개의 라디칼로 치환된 아미노이고; 바람직하게는 N-저급 알킬아미노 (예를 들면, N-메틸아미노), 히드록시-저급 알킬아미노 (예를 들면, 2-히드록시에틸아미노), 페닐-저급 알킬-아미노 (예를 들면, 벤질아미노), N,N-디-저급 알킬아미노, N-페닐- 저급 알킬-N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬페닐아미노, 저급 알카노일아미노, (예를 들면, 아세틸아미노), 또는 벤조일아미노 및 페닐-저급 알콕시카르보닐-아미노를 포함하는 군에서 선택된 치환기인데, 여기서 각 경우의 페닐 라디칼은 비치환되거나, 특히 니트로 또는 아미노에 의해, 또한 할로겐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 카르바모일 또는 아미노카르보닐-아미노에 의해 치환된다.
할로겐은 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.
바람직한 실시양태에서, 알킬은 탄소수 12 이하이고, 특히 저급 알킬, 특히 메틸, 또는 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸이다.
치환된 알킬은 상기 정의한 바와 같이, 특히 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이고; 하나 이상, 특히 3 이하의 치환기가 존재할 경우, 우선적으로 할로겐, 특히 불소, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 및 페닐-저급 알콕시카르보닐에서 선택된 기이다. 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.
에테르화 히드록시는 특히 C8-C20알킬옥시, 예를 들면 n-데실옥시, 저급 알콕시 (바람직함), 예를 들면 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 또는 n-펜틸옥시, 페닐-저급 알콕시, 예를 들면 벤질옥시 또는 페닐옥시, 또는 상기한 C8-C20알킬옥시 군 의 대체기로 또는 그에 추가하여, 예를 들면 n-데실옥시, 할로겐-저급 알콕시, 예 를 들면 트리플루오로메틸옥시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시이다.
에스테르화 히드록시는 특히 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 예를 들면 tert-부톡시카르보닐옥시, 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐옥시, 예를 들면 벤질옥시카르보닐옥시이다.
에스테르화 카르복시는 특히 저급 알콕시카르보닐, 예를 들면 tert-부톡시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐, 페닐-저급 알콕시카르보닐, 또는 페닐옥시카르보닐이다.
알카노일은 우선적으로 알킬카르보닐이고, 특히 저급 알카노일, 예를 들면 아세틸이다.
N-단일- 또는 N,N-이치환된 카르바모일은 특히 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 및 히드록시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환기에 의해 말단 질소 원자에서 치환된다.
알킬페닐티오는 특히 저급 알킬페닐티오이다.
알킬페닐술포닐은 특히 저급 알킬페닐술포닐이다.
알킬페닐술피닐은 특히 저급 알킬페닐술피닐이다.
헤테로시클릴은 특히 질소, 산소, 및 황을 포함하는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고, 전체 또는 부분적으로 불포화될 수 있고, 비치환되거나 특히 저급 알킬, 예를 들면 메틸에 의해 치환되는 5 또는 6-원의 헤테로시클릭계이고; 2-메틸피리미딘-4-일, 옥사졸-5-일, 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일, 1H-피라졸-3-일, 및 1-메틸-피라졸-3-일로부터 선택된 라디칼이 바람직하다.
두개의 이웃한 C-원자들에 결합된 저급 알킬렌 디옥시, 예를 들면 메틸렌디옥시에 의해 치환된 페닐 형태의 아릴은 바람직하게는 3,4-메틸렌디옥시페닐이다.
헤테로아릴은 화학식 1의 분자에 결합하고 있는 헤테로아릴 라디칼 고리가 불포화 상태인 헤테로시클릭 잔기를 의미하고 바람직하게는 모노-, 비- 또는 트리시클릭, 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭이며; 적어도 결합하고 있는 고리에서는 (임의로는, 융합되어 있는 고리에서도) 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 가장 바람직하게는 3 또는 4개의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로원자에 의해 각각 대체되어 있고; 여기서, 결합하고 있는 고리는 바람직하게는 5 내지 12, 보다 바람직하게는 5 내지 7개의 고리 원자를 가지며; 비치환되거나, 또는 상기 아릴에 대한 치환기로 상기 정의되어 있는 군으로부터 선택된 하나 이상, 특히 하나 또는 두개의 치환기로 치환되거나, 가장 바람직하게는 저급 알킬, 예를 들면 메틸로 치환되고; 헤테로아릴은 바람직하게는 티에닐, 푸릴, 피라닐, 티아트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 저급-알킬 치환 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐 및 푸라자닐로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 트리아졸릴, 특히 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,3,4-트리아졸릴, 피리딜, 특히 2-, 3- 또는 4-피리딜, 인돌릴, 특히 3-인돌릴, 저급-알킬티아졸릴, 특히 2-(4-메틸티아졸릴), 피롤릴, 특히 1-피롤릴, 저급 알킬이미다졸릴, 특히 4-(1-메틸이미다졸릴), 4-(2-메틸이미다졸릴) 또는 4-(5-메틸이미다졸릴), 벤즈이미다졸릴, 예를 들면 1-벤즈이미다졸릴, 또는 테트라졸릴, 예를 들면 5-(1,2,3,4-테트라졸릴)로 이루어진 군에서 선택된다.
하나 이상의 고리 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기는 바람직하게는 헤테로아릴에 대해 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴인데, 바람직하게는 하나 이상의 질소가 결합하고 있는 고리 (즉, 헤테로아릴 잔기와 분자의 결합이 시작되는 고리) 중의 고리 헤테로원자로 존재하며, 다만 R2는 2-프탈이미딜일 수는 없고, Y = SO2인 경우 R2는 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일 수 없다. 이미다졸릴, 특히 이미다졸-4-일, 퀴놀릴, 특히 3-, 4-, 5-퀴놀릴, 나프티리디닐, 특히 3-(1,8-나프티리디닐) 또는 4-(1,8-나프티리디닐), 또는 특히 화학식 1b 또는 1c의 잔기가 바람직하다.
Figure 112001010736260-pct00002
Figure 112001010736260-pct00003
상기 식에서,
r은 0 내지 2이고;
A, B, D 및 E는 서로 독립적으로 N 또는 CH이되, N은 2개 이하이며; 바람직하게는, 각 A, B, D 및 E가 CH이고;
Q는 저급 알킬, 특히 메틸, 히드록시, 저급 알콕시, 특히 메톡시, 저급 티오알킬, 특히 메틸티오, 또는 할로겐, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
매우 바람직한 R2는 3-피리딜, 4-피리딜, 4-퀴놀리닐 또는 5-퀴놀리닐이다. 가장 바람직한 R2는 4-피리딜이다.
수소 이외의 치환기는 바람직하게는 아미노, 단일- 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 카르바모일, N-단일- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아디니노, 메르캅토, 술포, 저급 알킬티오, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 저급 알칸술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 저급 알케닐, 저급 알카노일, 할로겐-저급 알킬메르캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 예를 들면 특히 트리플루오로메탄 술포닐 및 헤테로시클릴에서 선택된다. 고리 중의 이웃한 C-원자들에 결합된 수소 이외의 2개의 치환기는 저급 알킬렌 디옥시, 예를 들면 메틸렌 디옥시 에틸렌 디옥시일 수 있다. 바람직하게는, 수소 이외의 치환기가 저급 알킬 또는 할로겐, 특히 메틸, 클로로 또는 플루오로이다.
바람직하게는, R7 및 R8이 수소이고, R3, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 클로로 또는 불소이다.
염은 특히 화학식 1의 화합물의 제약상 허용가능한 염이다.
상기 염은, 예를 들면 산 부가 염으로, 바람직하게는 염기성 질소 원자를 함유한 화학식 1의 화합물과 유기 또는 무기산에 의해 형성되며, 특히 제약상 허용가능한 염이다. 적합한 무기산은, 예를 들면 할로겐산 (예를 들면, 염산), 황산, 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예를 들면 카르복실산, 아인산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예를 들면 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자산, 예를 들면 아스코르브산이다.
음으로 하전된 라디칼, 예를 들면 카르복시 또는 술포의 존재하에, 염기와의 염을 형성할 수 있고, 예를 들면 금속 또는 암모늄 염, 예를 들면 알칼리 금속 또 는 알칼리 토금속 염 (예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘), 또는 암모니아 또는 적합한 아민, 예를 들면 3급 단일아민, 예를 들면 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들면 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 암모늄 염이 있다.
염기성기 및 산성기가 동일한 분자에 존재할 경우, 화학식 1의 화합물은 내부 염을 형성할 수도 있다.
단리 및 정제를 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들면 피크레이트 또는 퍼콜레이트를 사용할 수 있다. 치료 용도를 위해서는 오직 제약상 허용가능한 염 또는 유리 화합물만이 사용되며 (제약 제제의 형태로 사용가능함), 따라서 이들이 바람직하다.
유리 형태의 신규 화합물과, 신규한 화합물의 정제 또는 확인시 중간체로 사용될 수 있는 염을 비롯한 그들의 염의 형태 사이의 밀접한 관계의 측면에서, 상기 및 하기 유리 화합물에 대한 모든 언급은 적합하고도 편리하게 그에 상응하는 염도 언급하는 것으로 이해해야 한다.
화학식 1의 화합물 및 그의 N-옥시드는 상기 및 하기한 바와 같은 중요한 약리학적 특성을 갖는다.
본 발명의 화합물의 VEGF-수용체 티로신 키나제 활성의 억제제로서의 효능은 다음과 같이 설명될 수 있다.
VEGF-수용체 티로신 키나제에 대한 활성 시험. 시험은 Flt-1 VEGF-수용체 티로신 키나제를 사용하여 수행한다. 상세한 과정은 다음과 같다: pH 7.5의 트리 스·HCl 20 mM 중 30 ㎕의 키나제 용액 (10 ng의 Flt-1의 키나제 영역, 시부야 (Shibuya) 등의 문헌 [Oncogene 5, 519-24 [1990]]), 3 mM 이염화 망간 (MnCl2), 3 mM 염화 마그네슘 (MgCl2), 10 μM의 소듐 바나데이트, 0.25 mg/㎖의 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 20000, 1mM 디티오트레이톨 및 3 ㎍/㎕ 폴리(Glu, Tyr) 4:1 (시그마 (Sigma, Buchs, Switzerland)사), 8 μM의 [33P]-ATP (0.2 μCi), 1% 디메틸 술폭시드, 및 0 내지 100 μM의 시험될 화합물을 10분 동안 실온에서 함께 인큐베이션한다. 이어서, pH 7의 0.25 M 에틸렌디아민테트라아세테이트 (EDTA) 10 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시킨다. 다중채널 분배기 (랩 시스템즈 (LAB SYSTEMS, USA)사)를 사용하여, 20 ㎕의 분취액을 PVDF (=폴리비닐 디플루오라이드) 임모빌론 (Immobilon) P 멤브레인 (밀리포어 (Millipore, USA)사)에 밀리포어 마이크로타이터 필터 분기관을 통해 공급하고 및 진공 장치에 연결한다. 액체를 완전히 제거한 후에, 막을 연속적으로 0.5% 인산 (H3PO4)이 들어 있는 조에서 4회 세척하고 에탄올로 1회 세척하고, 매번 진탕하면서 10분 동안 인큐베이션하고, 이어서 휴렛팩커드 탑카운트 매니폴드 (Hewlett Packard TopCount Manifold)에 장착하고 10 ㎕의 마이크로신트 (Microscint) (등록상표) (β-섬광 계수 액체)를 첨가한 후 방사능을 측정한다. IC50-값은 세가지 농도 (대개, 0.01, 0.1, 및 1 μmol)에서 각 화합물의 억제 백분율을 선형 회귀 분석하여 결정한다. 화학식 1의 화합물에서 얻어지는 IC50-값은 0.01 내지 100 μM의 범위, 바람직하게는 0.01 내지 50 μM의 범위이다.
본 발명의 화합물의 항종양 효능은 다음과 같이 생체내에서 입증할 수 있다.
누드 마우스 이종이식 모델에서 생체내 활성: 암컷 BALB/c 누드 마우스 (8 내지 12 주, 노바티스 동물 농장 (Novartis Animal Farm, Sisseln, Switzerland))을 무균 조건하에 물과 먹이를 자유롭게 주며 사육한다. 종양은 플로렌 (Forene, 등록상표, 애봇 (Abbott, Switzerland)사) 마취하에 13-게이지 투관침을 사용하여 종양 세포 (예를 들면 Du 145 전립선 암 세포계 (ATCC No. HTB 81; 문헌 [Cancer Research 37, 4049-58 (1978)]참조))를 마우스에 피하 주사하거나 또는 종양 단편 (약 25 mg)을 마우스의 좌측 옆구리에 피하 이식함으로써 유발시킨다. 시험 화합물을 사용한 치료는 종양이 평균 부피 100 mm3에 도달하면 즉시 시작한다. 종양의 성장은 주 당 2 내지 3회 및 최후 치료 24시간 후 두 수직 축의 길이를 결정함으로써 측정한다. 종양의 부피는 공지된 방법 (에반스 (Evans) 등의 문헌 [Brit. J. Cancer 45, 466-8 [1982]] 참조)에 따라서 계산한다. 종양 방지 효능은 치료한 동물의 종양의 부피에 있어 평균 증가치를 치료받지 않은 동물 (대조 표준)의 종양의 부피에 있어서 평균 증가치로 나눈 후 100을 곱하여 결정하며, T/C%로 표현된다. 종양의 퇴화 (%로 주어짐)는 치료 개시 시점에서의 평균 종양의 부피에 대해 가장 작은 평균 종양의 부피로 기록한다. 시험 화합물은 매일 위관영양법으로 투여한다.
별법으로 다른 세포계도 동일한 방법으로 사용할 수 있으며, 예를 들면
- MCF-7 유방선암 세포계 (ATCC No. HTB 22; 문헌 [J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 [1973]] 참조);
- MDA-MB 468 유방선암 세포계 (ATCC No. HTB 132; 문헌 [In Vitro 14, 911-15 [1978]] 참조);
- MDA-MB 231 유방선암 세포계 (ATCC No. HTB 26; 문헌 [J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 [1974]] 참조);
- 콜로 (Colo) 205 결장암 세포계 (ATCC No. CCL 222; 문헌 [Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]] 참조);
- HCT 116 결장암 세포계 (ATCC No. CCL 247; 문헌 [Cancer Res. 41, 1751-6 [1981]] 참조);
- DU145 전립선암 세포계 DU 145 (ATCC No. HTB 81; 문헌 [Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]] 참조); 및
- PC-3 전립선암 세포계 PC-3 (ATCC No. CRL 1435; 문헌 [Cancer Res. 40, 524-34 [1980]] 참조)이 있다.
VEGF-유도 KDR-수용체 자동인산화의 억제는 또한 시험관 내 세포 시험으로 더욱 확증할 수 있다: 영구적으로 인간의 VEGF 수용체 (KDR)를 발현하는 트랜스팩션된 CHO 세포를 6-웰 세포-배양판에 담긴 완전 배양 배지에 파종하고 (10% 송아지 태아 혈청 = FCS) 37℃에서 5% CO2 조건하에 이들이 약 80%의 융합성을 나타낼 때까지 인큐베이션한다. 이어서, 시험 화합물을 배양 배지 (FCS 무함유, 0.1% 소 혈청 알부민을 사용) 중에 희석하여 세포에 첨가한다. (대조 표준은 시험 화합물이 없는 배지로 이루어진다.) 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 재조합 VEGF를 첨가한다; 최종 VEGF 농도는 20 ng/㎖이다. 37℃에서 추가로 5분 동안 인큐베이션한 후, 세포를 빙냉한 PBS (인산 완충 염수)로 2회 세척하고 즉시 웰 당 100 ㎕의 용해 완충액중에 세포를 용해한다. 이어서, 용해액을 원심분리하여 세포 핵을 제거하고, 상청액의 단백질 농도를 상용 단백질 분석기 (BIORAD)를 사용하여 결정한다. 이어서, 용해액을 즉시 사용하거나 경우에 따라서 -20℃에서 저장한다.
샌드위치 ELISA를 수행하여 KDR-수용체 인산화를 측정한다: KDR에 대한 모노클로날 항체 (예를 들면, Mab 1495.12.14; 토우빈 (H. Towbin)에 의해 제조됨)를 흑색 ELISA 판 (OptiPlateTM HTRF-96, Packard)에 고정시킨다. 이어서, 판을 세척하고, 남아있는 유리 단백질-결합 부위는 PBS 중 1% BSA로 포화시킨다. 이어서, 세포 용해액 (웰 당 20 ㎍의 단백질)을 상기 판에서 하룻밤 동안 4℃에서 알칼리성 포스파타제 (PY20:AP, 트랜스덕션 래보러터리즈 (Transduction Laboratories)사)와 결합된 항-포스포티로신 항체와 함께 인큐베이션한다. 판을 다시 세척하고, 이어서 발광 AP 기질 (CDP-Star, 즉석식, Emerald II 장비; TROPIX)을 사용하여 포착된 인산화 수용체에 대한 항-포스포티로신 항체의 결합을 나타낸다. 발광은 팩커드 탑 카운트 미세판 섬광 계수기 (Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count))로 측정한다. 양성 대조 표준 (VEGF로 자극)과 음성 대조 표준 (VEGF로 자극하지 않음)간의 신호 차이는 VEGF-유도 KDR-수용체 인산화 (= 100%)에 상응한다. 시험 물질의 활성은 VEGF-유도 KDR-수용체 인산화의 억제%로 계산되며, 최대 절반 억제를 유도하는 물질의 농도는 ED50 (50% 억제하는 유효 투여량)으로 정의된다. 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 0.001 μM 내지 6 μM, 바람직하게는 0.005 내지 0.5 μM 범위의 ED50값을 나타냈다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드는, 영양에 관련된 인자에 의해 매개되는 신호 전달에 관여하는, 다양한 등급의 다른 티로신 키나제, 예를 들면 Abl 키나제, Src류로부터의 키나제, 특히 c-Src 키나제, Lck 및 Fyn; 또한, EGF류의 키나제, 예를 들면 c-erbB2 키나제 (HER-2), c-erbB3 키나제, c-erbB4 키나제; 인슐린형 성장 인자 수용체 키나제 (IGF-1 키나제), 특히 PDGF-수용체 티로신 키나제류의 구성원, 예를 들면 PDGF-수용체 키나제, CSF-1-수용체 키나제, Kit-수용체 키나제 및 VEGF-수용체 키나제; 및 세린/트레오닌 키나제 (상기 모두는 인간의 세포를 비롯한 포유류 세포 중 성장 조절 및 변태에 중요한 역할을 함)를 억제한다.
c-erbB2 티로신 키나제 (HER-2)의 억제는, 예를 들면 EGF-R 단백질 키나제 (하우스 (House) 등의 문헌 [Europ. J. Biochem. 140, 363-7 [1984]] 참조)의 억제와 동일한 방법으로 측정할 수 있다. erbB2 키나제는 그 자체로 공지된 방법을 사용하여 (아끼야마 (T. Akiyama) 등의 문헌 [Science 232, 1644 [1986]] 참조) 단리하여 그의 활성을 측정할 수 있다.
상기의 연구에 기초하여, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 특히 단백질 키나제에 의존하는 질환, 특히 증식성 질환에 대한 치료 효능을 나타낸다.
염증성 류마티스 또는 류마티스성 질환의 일례로 관절염의 치료에 있어 화학식 1의 화합물의 유용성은 다음과 같이 설명할 수 있다.
잘 알려진 랫트의 아쥬반트 관절염 모델을 (문헌 [Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956)]) 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 항-관절염 활성을 시험하는데 사용한다. 아쥬반트 관절염은 두 종류의 상이한 투여 계획을 사용하여 처치할 수 있다: (i) 아쥬반트를 사용하는 면역 조치의 개시 시점 (예방 투여); 또는 관절염 응답이 이미 나타난지 15일차부터 (치료 투여). 바람직하게는 치료 투여 일정이 사용된다. 비교를 위해, 시클로옥시게나제-2 억제제, 예를 들면 5-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]티오펜 또는 디클로페낙을 별도의 군으로 투여한다.
상세하게는, 열로 사균시킨 동결건조 마이코박테륨 결핵균 0.6 mg을 함유한 미네랄 오일 0.1 ㎖을 수컷 위스터 (Wistar) 랫트 (군 당 5 마리, 대략 200 g의 체중, 이파 크레도 (Iffa Credo, France)사에서 공급)의 꼬리 아래부분의 피부내로 주사하였다. 랫트를 시험 화합물로 처치하거나 (3, 10 또는 30 mg/kg, 일일 1회 경구 투여), 또는 15일차 내지 22일차에 비히클 (물)로 처치한다 (치료 투여 일정). 실험의 종반부에, 족근골 관절의 혹을 미코-캘리퍼로 측정하였다. 발의 혹의 억제%는 비히클로 치료한 관절염 동물 (0% 억제)와 비히클로 치료한 정상 동물 (100% 억제)를 참조하여 계산하였다.
통증에 대한 화학식 1의 화합물의 활성은 외상지각 (통증)의 하기 모델로 나타낼 수 있다. 이 모델에서, 효모의 면내 주사에 의해 야기되는 통각과민은 동물이 비명을 지르거나 인가된 압력 패드로부터 발을 뺄 때 까지 발에 압력을 증가시킴으로써 측정된다. 이 모델은 COX 억제제에 응답하고, 3 mg/kg의 디클로페낙이 양성 대조 표본으로 사용된다.
방법: 수컷 스프라그 돌리 랫트의 비명 또는 발을 빼는 동작을 유도하는데 요구되는 기준 압력을 (대략 180 g의 체중, 이파 크레도사로부터 공급됨) 측정하고 (처치 2 시간 전), 이어서 물 중 100 ㎕의 20% 이스트 현탁액을 뒷발에 면내 주사한다. 랫트를 2 시간 후 (시점 0 시간) 시험 화합물 (3, 10 또는 30 mg/kg), 디클로페낙 (3 mg/kg) 또는 비히클 (염수)으로 경구 치료하고, 압력 시험을 투여 후 1 내지 2시간 반복한다. 이탈리아의 우고 바실레 (Ugo Basile, Italy)사에서 공급한 표준 장치를 사용하여, 비히클-치료된 동물과 상기 시점에서의 화합물-치료한 동물의 비명 또는 발을 빼는 동작의 유도에 요구되는 압력을 비교하였다.
상기 연구에 기초하여, 화학식 1의 화합물은 놀랍게도 염증성 (특히 류마티스성 또는 류마티스양) 질환 및(또는) 통증의 치료에 적합하다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 특히 1A (또는 그의 N-옥시드)는 특히 단백질 키나제에 좌우되는 다른 질환, 특히 증식성 질환에 대한 치료 효능을 나타낸다.
VEGF-수용체 티로신 키나제 활성의 억제제로 이들의 효능에 기초하여, 화학식 1의 화합물은 우선적으로 혈관의 성장을 억제하고, 따라서, 예를 들면 조절 불능의 혈관생성에 관련된 다수의 질환, 특히 안혈관신생, 예를 들면 망막증, 노화에 관련된 황반 변성, 건선, 혈관아세포종, 예를 들면 혈관종, 사구체맥관막 세포 증식 질환, 예를 들면 만성 또는 급성 신장 질환, 예를 들면 당뇨성 신증, 악성 신경화증, 혈전증의 미세혈관생성 증후군 또는 이식 거부, 또는 특히 염증성 신장 질환, 예를 들면 사구체신염, 특히 사구체맥관막증식 사구체신염, 용혈성-뇨독성 증 후군, 당뇨성 신증, 과민성 신경화증, 죽종, 동맥 재발협착증, 자가면역 질환, 급성 염증, 섬유증 질환 (예를 들면 간경변증), 당뇨병, 자궁내막증, 만성 천식, 동맥 또는 이식후 아테롬성경화증, 신경변성 질환 및 특히 종양 질환 (고상 종양 및 백혈병 및 다른 "액상 종양", 특히 c-kit, KDR 또는 flt-1를 발현하는 것들), 예를 들면 특히 유방암, 결장암, 폐암 (특히 소세포성 폐암), 전립선 암 또는 카포시 육종에 의해 야기되는 다수의 질환에 유효하다. 화학식 1의 화합물 (또는 그의 N-옥시드)는 종양의 성장을 억제하고, 특히 종양의 전이성 확대 및 미세 전이 종양의 성장을 방지하는데 적합하다.
화학식 1의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여할 수 있고, 조합 치료법은 일정한 조합물의 형태를 취하거나 본 발명의 화합물과 1종 이상의 다른 치료제를 교대로 또는 서로 독립적으로 투여하거나, 또는 일정한 조합물과 1종 이상의 다른 치료제를 조합 투여할 수 있다. 화학식 1의 화합물은 그 외에도 또는 추가로 특히 화학치료, 방사능치료, 면역치료, 외과 수술 또는 이들의 조합 치료와 함께 종양의 치료에 투여할 수 있다. 장기간 치료는 상기한 바와 같이 다른 치료법에 관련한 아쥬반트 치료도 가능하다. 다른 가능한 치료법은 종양의 퇴화 후에 환자의 상태를 유지하기 위한 치료이거나, 예를 들면 위독한 환자에 있어서 화학예방치료이다.
조합 가능한 치료제는 특히 1종 이상의 세포증식억제성 또는 세포독성 화합물, 예를 들면 화학치료제 또는 폴리아민 생합성의 억제제, 단백질 키나제, 특히 세린/트레오닌 단백질 키나제, 예를 들면 단백질 키나제 C의 억제제, 또는 티로신 단백질 키나제, 예를 들면 표피 성장 인자 수용체 티로신 키나제, 세포질, 음성 성장 조절제, 예를 들면 TGF-β 또는 IFN-β, 아로마타제 억제제, 전형적인 세포증식억지제, 및 SH2 도메인과 인산화 단백질의 상호작용 억제제를 포함하는 군으로부터 선택된 다수이다.
본 발명에 따른 화합물은 인간의 예방 및 바람직하게는 치료 관리 뿐만 아니라, 다른 온혈동물, 예를 들면 상업적으로 유용한 동물, 예를 들면 설치류, 예를 들면 마우스, 토끼 또는 랫트, 또는 기니아-피그도 치료한다. 상기 화합물은 상기한 시험계에서 대조 표준으로 사용되어 다른 화합물과 비교할 수도 있다.
통상적으로, 본 발명은 시험관내 또는 생체내에서의 VEGF-수용체 티로신 활성의 억제를 위한 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드의 용도에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드는, 예를 들면 온혈동물 "숙주", 특히 인간으로부터 얻은 종양을, 상기 화합물에 대한 감도를 조사하여 원숙주의 종양 감소를 위한 가능한 치료 방법의 확인 및 결정을 위해 마우스에 이식하여 상기 화합물에 의한 치료 후 성장의 감소를 시험하는 진단 목적으로 사용할 수도 있다.
하기 언급하는 바람직한 화학식 1의 화합물 및 그의 N-옥시드의 군에 있어서, 상기한 일반적인 정의로부터의 치환기의 정의는, 적절하게 이용하여 예를 들면 보다 일반적인 정의를 보다 구체적인 정의 또는 특히 바람직한 정의로 대체할 수 있다.
또한, 본 발명은 망막증 또는 노화에 관련된 황반 변성용 의약품의 제조를 위한 화학식 1의 화합물 그의 또는 N-옥시드 또는 제약상 허용가능한 염 (여기서, 라디칼 및 치환기가 상기 정의한 의미와 같음)의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 질환에 대한 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용가능한 염 (여기서, 라디칼 및 치환기는 상기 정의한 의미와 같음)을 상기 치료를 필요로 하는 온혈동물에 투여하는 것을 포함하는, VEGF-수용체 티로신 키나제 활성의 억제에 응답하는 신생물성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 질환에 대한 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용가능한 염 (여기서, 라디칼 및 치환기는 상기 정의한 의미와 같음)을 상기 치료를 필요로 하는 온혈동물에 투여하는 것을 포함하는, 망막증 또는 노화에 관련된 황반 변성의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은
W는 O 또는 S이고;
X는 NR8이고;
Y는 CR9R10-(CH2)n (여기서, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, n은 0 내지 3의 정수임)이거나;
Y는 SO2이고;
R1은 아릴이고;
R2는 하나 이상의 고리 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아 릴기이며, 다만 2-프탈이미딜일 수는 없고, Y = SO2인 경우 R2는 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일일 수는 없으며;
R3, R4, R5 및 R6는 서로 독립적으로 H이거나 수소 이외의 치환기이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 H이거나 저급 알킬이며,
다만, W는 O이고, X는 NR8이고, Y는 CH2이고, R1은 4-클로로페닐이고, R 2는 2-피리딜이고, R3, R4, R5, R7 및 R8은 각각 H이고 R6는 클로로인 화학식 1의 화합물은 제외한, 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
W는 O 또는 S이고;
X는 NR8이고;
Y는 CHR9-(CH2)n (여기서, R9는 수소 또는 저급 알킬이고, n은 0 내지 3의 정수임)이거나;
Y는 SO2이고;
R1은 아릴이고;
R2는 하나 이상의 고리 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기이며, 다만 2-프탈이미딜일 수는 없고, Y = SO2인 경우 R2는 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일일 수는 없으며;
R3, R4, R5 및 R6는 서로 독립적으로 H이거나 수소 이외의 치환기이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 H이거나 저급 알킬이며,
다만, W는 O이고, X는 NR8이고, Y는 CH2이고, R1은 4-클로로페닐이고, R 2는 2-피리딜이고, R3, R4, R5, R7 및 R8은 각각 H이고 R6는 클로로인 화학식 1의 화합물은 제외한, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.
특히,
W는 O 또는 S이고;
X는 NR8이고;
Y는 CHR9-(CH2)n (여기서, R9는 수소 또는 저급 알킬이고, n은 0 내지 3임)이거나;
Y는 SO2이고;
R1은 아미노, 단일- 또는 이치환된 아미노 [여기서, 치환체는 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알카노일, 벤조일 및 치환된 벤조일 (여기서, 페닐 라디칼은 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급-알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카르바모일로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 치환됨), 및 페닐-저급 알콕시카르보닐 (여기서, 페닐 라디칼은 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급-알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카르바모일로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택됨]; 저급 알킬; 치환된 저급 알킬 (할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 및 페닐-저급 알콕시카르보닐을 함유하는 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기가 존재함); 히드록시, 저급 알콕시; 페닐-저급 알콕시; 페닐옥시; 할로겐-저급 알콕시, 저급 알카노일옥시; 벤조일옥시; 저급 알콕시카르보닐옥시; 페닐-저급 알콕시카르보닐옥시; 니트로; 시아노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 페닐-저급 알콕시카르보닐; 페닐옥시카르보닐; 저급 알킬카르보닐; 카르바모일; 말단 질소 원자에서 저급 알킬, 페닐-저급 알킬 및 히드록시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 N-단일- 또는 N,N-이치환된 카르바모일; 아미디노; 구아디니노; 메르캅토; 술포; 저급 알킬티오; 페닐티오; 페닐-저급 알킬티오; 저급 알킬페닐티오; 저급 알킬술피닐; 페닐술피닐; 페닐-저급 알킬술피닐; 저급 알킬페닐술피닐; 저급 알칸술포닐; 페닐술포닐; 페닐-저급 알킬술포닐; 저급 알킬페닐술포닐; 저급 알케닐; 저급 알카노일; 할로겐-저급 알킬메르캅토; 할로겐-저급 알킬술포닐; 디히드록시보라 (-B(OH)2); 및 고리 중의 이웃한 C-원자들에 결합된 저급 알킬렌 디옥시로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환된 또는 비치환된 페닐이고;
R2는 이미다졸릴, 퀴놀릴, 나프티리디닐, 또는 화학식 1b 또는 1c의 잔기이며,
<화학식 1b>
Figure 112001010736260-pct00004
<화학식 1c>
Figure 112001010736260-pct00005
[상기 식에서,
r은 0 내지 2이고; A, B, D 및 E는 서로 독립적으로 N 또는 CH이되, 단 이들 라디칼 중 N은 2개 이하이며; 바람직하게는; Q는 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 티오알킬 또는 할로겐임];
R3, R4, R5 및 R6는 서로 독립적으로 H, 불소 또는 저급 알킬이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 저급 알킬인, 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용가능한 염이 바람직하다.
보다 구체적으로,
W는 O이고;
X는 NR8이고;
Y는 CHR9-(CH2)n (여기서, R9는 H 또는 메틸이고, n은 0임)이거나;
Y는 SO2이고;
R1은 페닐, 나프틸 또는 5,6,7,8-테트라히드로나프틸 (각 경우, 비치환되거나 할로겐; 저급 알킬; 저급 알콕시; 히드록시; 페닐; 페녹시; 할로겐-저급 알콕시; 할로겐-저급 알킬; 저급 알콕시카르보닐; N-저급 알킬 카르바모일; 저급 알킬술피닐; 저급 알칸술포닐; 및 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 독립적으로 치환됨)이고;
R2는 이미다졸릴, 퀴놀릴, 나프티리디닐, 2-메틸-피리딘-4-일, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고;
R3, R4, R5 및 R6는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 클로로이거나;
R3 및 R4는 함께 메틸렌 디옥시를 나타내고, R5 및 R6은 다른 치환기와는 독립적으로 H, 메틸 또는 클로로이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 H, 불소 또는 메틸인, 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용가능한 염이 바람직하다.
보다 더 구체적으로,
W는 O이고;
X는 NR8이고;
Y는 CHR9-(CH2)n (여기서, R9는 H 또는 메틸이고, n은 0임)이거나;
Y는 SO2이고;
R1은 페닐 (비치환되거나 할로겐; 저급 알킬; 할로겐-저급 알킬; 저급 알킬술피닐; 및 저급 알칸술포닐을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 독립적으로 치환됨)이고;
R2는 이미다졸릴, 퀴놀릴, 나프티리디닐, 2-메틸-피리딘-4-일, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고;
R3, R4, R5 및 R6는 서로 독립적으로 H 또는 메틸이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 메틸인, 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용가능한 염이 바람직하다.
W는 O이고;
X는 NR8이고;
Y는 CHR9-(CH2)n (여기서, R9는 H 또는 메틸이고, n은 0임)이거나;
Y는 SO2이고;
R1은 페닐 (비치환되거나 할로겐; 저급 알킬; 할로겐-저급 알킬; 저급 알킬술피닐; 및 저급 알칸술포닐을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 독립적으로 치환됨)이고;
R2는 이미다졸릴, 퀴놀릴, 2-메틸-피리딘-4-일 또는 4-피리딜이고;
R3, R4, R5 및 R6는 서로 독립적으로 H 또는 메틸이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 메틸인, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염이 가장 바람직하다.
W는 O이고;
X는 NR8이고;
Y는 CH2이고;
R1은 페닐, 나프틸 또는 5,6,7,8-테트라히드로나프틸 (각 경우, 비치환되거나 할로겐; 저급 알킬; 저급 알콕시; 히드록시; 페닐; 페녹시; 할로겐-저급 알콕시; 저급 알콕시카르보닐; N-저급 알킬 카르바모일; 및 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 독립적으로 치환됨)이고;
R2는 4-피리딜이고;
R3, R4, R5 및 R6는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 클로로이거나;
R3 및 R4는 함께 메틸렌 디옥시를 나타내고, R5 및 R6는 다른 치환기와는 독립적으로 H, 메틸 또는 클로로이고;
R7 및 R8은 H인, 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용가능한 염이 특히 바람직하다.
하기 실시예에 언급된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 실시예 중에 구체적으로 언급된 화학식 1의 화합물 또는 그의 염 이 보다 바람직하다.
하기 화합물에서 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 바람직하다.
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-메틸페닐)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-메틸페닐)-6-메틸벤즈아미드; 및
2-[(4-퀴놀릴)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드.
또한, 하기 화합물에서 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 바람직하다.
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-플루오로-(4-트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-페닐벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3,5-(비스트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3,4-비스-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-시아노페닐)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[(3-메틸티오)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-아세틸아미노페닐)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-[(아미노카르보닐)아미노]페닐]벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(디메틸아미노)페닐]벤즈아미드;
5-메톡시-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
3-메틸-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
4,5-디플루오로-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N'-메틸-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[(3-메틸술포닐)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[(3-메틸술피닐페닐]벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-클로로페닐)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-브로모페닐)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-메틸페닐)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-벤조일페닐)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(아미노카르보닐)페닐]벤즈아미드;
2-[(3-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-퀴놀리닐)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
2-[(5-퀴놀리닐)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-(2-메틸)피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-(1,2-디히드로-2-옥소)피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-벤즈아미드;
2-[(4-퀴놀리닐)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;
2-[(2-이미다졸릴)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;
2-[2-(4-피리딜)에틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
2-[2-(3-피리딜)에틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
2-[1-메틸-2-(3-피리딜)에틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
2-[(1-옥시도-4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미 드; 및
2-[(4-피리딜)메틸]메틸아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로나프틸)벤즈아미드;
6-메틸-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;
6-클로로-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;
3,4-메틸렌디옥시-6-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;
4,5-디메틸-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;
5-클로로-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-n-프로필페닐)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-n-프로필페닐)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(7-히드록시나프틸)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(8-히드록시-2-나프틸)벤즈아미드;
4-클로로-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;
5-메틸-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(5,6,7,8-테트라히드로나프틸)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-비페닐)벤즈아미드;
5-클로로-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(나프틸)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(2-나프틸)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-메톡시페닐)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-메톡시-2-나프틸)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-브로모-2-나프틸)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(이소프로폭시카르보닐)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(이소프로필카르바모일)페닐]벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-클로로-4-메틸페닐)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(2-메틸페닐)벤즈아미드;
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(메톡시카르보닐메틸)페닐]벤즈아미드; 및
2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-페녹시페닐)벤즈아미드.
본 발명의 화합물은 비록 본 발명의 신규한 화합물에 대해 지금까지는 적용되지 않았지만 그 자체로 알려져 있고, 다음과 같은 특징을 갖는 방법에 의해 제조될 수 있다.
a) 화학식 1의 화합물에서 나타낸 바와 같이 각각, X는 NR8 (여기서, R8은 수소임)이고, Y는 CHR9-(CH2)n이고, 나머지 기호 W, R1, R2 , R3, R4, R5 및 R6은 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물 합성의 경우, 화학식 2의 아닐린 유도체를 환원제의 존재하에 화학식 3의 카르보닐 화합물과 반응시키거나,
Figure 112001010736260-pct00006
R2-(CH2)n-C(R9)=O
(상기 식에서, n, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7 및 R9는 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같음); 또는
b) Y는 SO2이고, 나머지 기호 R1, R2, R3, R4, R 5, R6, R7, W 및 X는 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물 합성의 경우, 변형법 a)하에 정의된 바와 같은 화학식 2의 아닐린 유도체를 화학식 4a의 산 또는 그의 반응성 유도체 또는 화학식 4b의 화합물과 반응시키거나;
R2-Y-OH
R2-Y-Hal'
(상기 식에서, Hal'은 클로로, 브로모 또는 요오도임); 또는
c) X는 NR8이고, Y는 CR9R10-(CH2)n이고, 나머지 기호 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물 합성의 경우, 화학식 5의 할로겐 유도체를 비양성자성 염기, 예를 들면 소듐 t-부톡시드 또는 탄산 세슘 존재하의 불활성 용매 중 적합한 촉매, 예를 들면 톨루엔과 같은 불활성 용매 중 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐[0] 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸로부터 반응 중에 생성되는 팔라듐 촉매의 존재하에, 또는 이소프로필메틸 케톤과 같은 용매 중 디브로모비스(비스피리딜)-니켈[2]와 같은 니켈 촉매의 존재하에, 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중 요오드화 구리(I)와 같은 구리 촉매의 존재하에 화학식 6의 아민과 반응시키고;
Figure 112001010736260-pct00007
R2-(CH2)n-C(R9)(R10)-NHR8
(상기 식에서, Hal은 요오드, 브롬 또는 염소이고, n, W, R1, R2, R3, R 4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 화학식 1에서 정의한 바와 같음);
d) X는 NR8이고 Y는 CH2이고, W는 O이고, R2는 4-피리딜, R7 및 R8은 각각 H이고 R1, R3, R4, R5 및 R6 은 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화 합물 합성의 경우, 화학식 7의 화합물을 톨루올과 같은 불활성 용매 중 트리메틸알루미늄의 존재하에 화학식 8의 화합물과 반응시키고;
Figure 112001010736260-pct00008
H2NR1
(상기 식에서, R1, R3, R4, R5 및 R6는 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같고, R11은 저급 알킬임)
a), b), c) 또는 d)에서 정의된 출발 화합물이 필요에 따라 보호된 형태의 관능기가 존재하고(하거나) 염-형성기가 존재하고 염 형태로 반응이 가능한 경우 염 형태로 존재하는 경우에;
화학식 1의 화합물의 보호된 유도체 중의 보호기를 제거하고;
필요한 경우, 화학식 1의 수득가능한 화합물은 화학식 1의 또다른 화합물 또는 그의 N-옥시드로 전환하고, 화학식 1의 유리 화합물은 염으로 전환하며, 화학식 1의 화합물의 수득가능한 염은 유리 화합물 또는 또다른 염으로 전환하고(하거나) 화학식 1의 이성체 화합물의 혼합물은 개별 이성체로 분리한다.
<변형 방법에 대한 상세한 설명>
하기 방법의 보다 상세한 설명에서, R1, R2, R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R9, R10, X, Y 및 W는 달리 제시되지 않는 경우 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같다.
방법 a) (환원성 알킬화)
화학식 3의 카르보닐 화합물은 반응성 유도체의 형태로 존재할 수도 있으나, 유리 알데히드 또는 케톤이 바람직하다.
화학식 3의 화합물의 반응성 유도체로는, 예를 들면 상응하는 비술파이트 부가생성물 또는 특히 화학식 3의 화합물과 알콜 (예를 들면, 저급 알칸올)의 세미아세탈, 아세탈, 세미케탈 또는 케탈; 또는 티오아세탈 또는 화학식 3의 화합물과 메르캅탄 (예를 들면, 저급 알칸술파이드)의 티오케탈이 있다.
환원성 알킬화는 바람직하게는 촉매, 특히 탄소와 같은 담체 물질에 결합되어 있는 귀금속 촉매, 예를 들면 백금 또는 특히 팔라듐, 또는 라니 니켈과 같은 중금속 촉매의 존재하에 상압 또는 0.1 내지 10 MPa의 압력하에 수소화하거나, 또는 물의 존재 또는 부재하에 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 또는 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 시클릭 에테르과 같은 통상의 용매 중 적합한 산, 바람직하게는 비교적 약산, 예를 들면 저급 알칸카르복실산, 특히 아세트산, 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산의 존재하에 복합 수소화물, 예를 들면 보로하이드라이드, 특히 알칼리 금속 시아노보로하이드라이드, 예를 들면 소듐 시아노보로하이드라이드에 의한 환원을 수행한다.
방법 b) (축합)
이 방법에서는 라디칼 R2Y-를 도입하는 시약이 유리 술포기 (화학식 4a)를 함유하거나 또는 그의 반응성 유도체의 형태, 예를 들면 유도된 활성화 에스테르 또는 반응성 무수물의 형태, 또는 반응성 시클릭 아미드의 형태이거나, 또는 술폰산 할라이드 (화학식 4b)의 형태로 술포기를 함유한다. 반응성 유도체는 반응계 내에서 형성될 수도 있다.
화학식 4b에서 Hal'은 바람직하게는 염소 또는 브롬이다. 반응은 적합한 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 예를 들면 실온 또는 용매의 환류 온도에서 적합한 아민, 예를 들면 N-에틸디이소프로필아민, 및 임의로는 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 수행된다.
반응에 참여하는 화학식 2의 화합물의 아미노기는, 특히 그와 반응하는 술포닐기가 활성 형태로 존재할 경우 바람직하게는 유리 형태이며, 포스파이트, 예를 들면 디에틸클로로포스파이트, 1,2-페닐렌 클로로포스파이트, 에틸디클로로포스파이트, 에틸렌 클로로포스파이트 또는 테트라에틸피로포스파이트와의 반응에 의해 유도체 형태일 수 있다. 아미노기를 갖는 상기 화합물의 유도체는, 예를 들면 카르밤산 할라이드 또는 이소시아네이트이고, 반응에 참여하는 아미노기는 각각 할로카르보닐, 예를 들면 클로로카르보닐에 의해 치환되거나, 이소시아네이트기 형태로 개질된다.
활성 에스테르, 반응성 무수물 또는 반응성 시클릭 아미드와 상응하는 아민 과의 축합은 무기 염기, 예를 들면 탄산염 중 알칼리 금속 탄산수소염, 또는 특히 유기 염기, 예를 들면 단순한 트리-저급 알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민 또는 트리부틸아민, 또는 상기한 유기 염기중 하나의 존재하에 통상적으로 수행된다. 경우에 따라, 예를 들면 유리 카르복실산에서 기재한 바와 같은 축합화제를 추가로 사용한다.
축합은 바람직하게는 불활성, 비양성자성, 바람직하게는 무수 용매 또는 혼합 용매, 예를 들면 카르복실산 아미드, 예를 들면 포름아미드 또는 디-메틸포름아미드, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 염화 메틸렌, 사염화 탄소 또는 클로로벤젠, 케톤, 예를 들면 아세톤, 시클릭 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트, 또는 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴, 또는 그의 혼합물 중에서 감소 또는 증가된 온도, 예를 들면 -40℃ 내지 대략 +100℃, 바람직하게는 대략 -10℃ 내지 대략 +70℃, 및 아릴술포닐 에스테르가 사용될 경우 대략 +100℃ 내지 +200℃, 특히 10℃ 내지 30℃의 온도 범위 중 적합한 온도 조건하에, 경우에 따라서 불활성 가스 분위기, 예를 들면 질소 또는 아르곤 분위기하에 수행한다.
수성, 예를 들면 알콜성 용매, 예를 들면 에탄올, 또는 방향족 용매, 예를 들면 벤젠 또는 톨루엔도 사용할 수 있다. 알칼리 금속 수산화물이 염기로 존재할 경우, 아세톤을 적합하다면 첨가할 수도 있다.
방법 c) (아민화)
아민화 방법은 바람직하게는 구리 촉매, 예를 들면 구리[0] 또는 구리[I] 화합물, 예를 들면 산화 구리[I], 브롬화 구리[I] 또는 요오드화 구리[I]를 적합한 염기 (금속 탄산염, 예를 들면 탄산 칼륨)의 존재하에 사용하여 반응중에 생성되는 산을 중화시키는 울만형 (Ullmann type) 반응으로 수행한다. 이 반응은 문헌 [Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Band 11/1, page 32-33. 1958], 문헌 [Organ1c Reactions, Volume 14, page 19-24, 1965] 및 린들리 (J. Lindley)의 문헌 [Tetrahedron, Volume 40, page 1433-1456 (1984)]에서 검토되었다. 촉매의 양은 통상적으로 1 내지 20 mol%의 범위이다. 반응은 불활성, 비양성자성 용매, 예를 들면 에테르 (예를 들면 디메톡시에탄 또는 디옥산) 또는 아미드 (예를 들면 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈) 중에서 불활성 분위기 하에 60 내지 180℃의 온도 범위에서 수행한다.
또다른 아민화 방법은 VIII족 원소의 사용을 수반하며, 촉매의 금속 코어는 아릴-할로겐 결합에 대한 산화성 첨가 수행능을 지닌 0가의 전이 금속 (예를 들면, 팔라듐 또는 니켈)이어야 한다. 금속의 0가 상태는 M[II] 상태로부터 반응계 내에서 생성될 수 있다. 촉매 착체에는 킬레이트화 리간드, 예를 들면 포스핀 또는 비포스핀, 이민 또는 아르신의 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 유도체가 포함될 수 있다. 바람직한 촉매는 팔라듐 또는 니켈을 함유한다. 상기 촉매의 일례로는 팔라듐[II]클로라이드, 팔라듐[II]아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐[0] 및 니켈[II]아세틸아세토네이트가 포함된다. 금속 촉매는 통상적으로 0.1 내지 10 mol%의 범위이다. 킬레이트화 리간드는 트리알킬포스핀, 예를 들면 트리부틸포스핀, 트리아릴 포스핀, 예를 들면 트리-(오르토-톨릴)포스핀, 및 트리헤테로아릴 포 스핀, 예를 들면 트리-2-푸릴포스핀의 경우와 같이 한자리 리간드이거나; 또는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'비나프틸, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 및 1-(N,N-디메틸-아미노)-1'-(디시클로헥실포스피노)비페닐의 경우와 같이 두자리 리간드일 수 있다. 첨가될 수 있는 지지 리간드는 반응 혼합물에 첨가되기 전에 금속 착체의 형태로 금속 중심에 착화될 수 있거나, 또는 별개 화합물로 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 지지 리간드는 통상적으로 0.01 내지 20 mol%의 범위로 존재한다. 흔히 반응 혼합물에 적합한 염기, 예를 들면 트리알킬아민 (예를 들면 디이소프로필에틸아민 또는 1,5-디아자비시클로[5,4,0]운데세-5-엔), I족 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들면 칼륨 4급-부톡시드) 또는 카르보네이트 (예를 들면 탄산 세슘) 또는 인산 칼륨을 첨가할 필요가 있다. 반응은 통상적으로 불활성, 비양성자성 용매, 예를 들면 에테르 (예를 들면 디메톡시에탄 또는 디옥산) 또는 아미드 (예를 들면 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈) 중에서 불활성 분위기 하에 60 내지 180℃의 온도 범위에서 수행한다.
아민화는 바람직하게는 불활성, 비양성자성, 바람직하게는 무수 용매 또는 혼합 용매, 예를 들면 카르복실산 아미드, 예를 들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드, 시클릭 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 또는 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물 중에서 적합한 온도, 예를 들면 대략 40℃ 내지 대략 180℃의 온도 범위에서, 경우에 따라 불활성 가스 분위기, 예를 들면 질소 또는 아르곤 분위기하에 수행한다.
방법 d) (아미드화)
이 방법에서는 우선 Me3Al 및 적합한 아민으로부터 반응계 내에서 디메틸알루미늄 아미드를 제조한다. 이어서, 처리될 에스테르를 첨가하고, 아미드 및 에스테르의 반응성에 따라 반응을 20℃ 내지 150℃, 바람직하게는 100℃ 내지 120℃, 예를 들면 110℃의 온도 조건하에 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, C6-C10 알칸, 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 용매 중에서 수행한다.
N-옥시드는 화학식 1의 화합물과 과산화수소 또는 과산, 예를 들면 3-클로로퍼옥시-벤조산을 불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 -10℃ 내지 + 35℃, 예를 들면 0℃ 또는 실온 조건하에 반응시킴으로써 알려져 있는 방법으로 얻을 수 있다.
<보호기>
화학식 2, 3 및(또는) 4의 화합물 중의 1종 이상의 다른 관능기, 예를 들면 카르복시, 히드록시, 아미노, 또는 메르캅토를, 그들이 반응에 참여하지 않아야 하기 때문에 보호되거나 보호될 필요가 있는 경우, 보호기는 펩티드 화합물, 및 세팔로스포린 및 페니실린 및 핵산 유도체 및 당류의 합성에 통상적으로 사용되는 기들이다.
보호기는 미리 전구체 중에 존재할 수 있고 목적하지 않는 부반응, 예를 들면 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매 분해 및 유사한 반응으로부터 중요 관능기를 보호한다. 보호기의 특징은 그 자신이 용이하게, 즉 목적하지 않는 부반응 없이 반응하고 가용매 분해, 환원, 광분해 또는 효소 활성에 의해, 예를 들 면 생리학적 조건과 유사한 조건하에 제거되며, 최종 생성물에는 존재하지 않는 것이다. 당업계의 숙련인은 상기 언급하고 하기한 반응에 적합한 보호기를 인지하거나 용이하게 제조할 수 있다.
상기 보호기에 의한 상기 관능기의 보호, 보호기 자체 및 이들의 제거는, 예를 들면 맥오미 (J.F.W. McOmie)의 문헌 ["Protective Groups in Organ1c Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], 그린 (T.W. Greene)의 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981], 문헌 ["The Peptides"; Volume 3 (편집자: 그로스 (E. Gross) 및 마인호퍼 (J. Meienhofer)), Academic Press, London and New York 1981], 문헌 ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], 쟈쿱케 (H.-D. Jakubke) 및 제샤이트 (H. Jescheit)의 문헌 ["Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 레만 (Jochen Lehmann)의 문헌 ["Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and Derivate), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]와 같은 표준 참조 문헌에 기재되어 있다.
<추가의 방법 단계>
목적에 따라 수행하는 추가의 방법에서는, 반응에 참여하는 출발 화합물의 관능기가 비보호된 형태로 존재할 수 있거나, 예를 들면 "보호기"라는 소제목하에 상기한 1종 이상의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 이어서, 상기한 방법에 따라 보호기는 전체적으로 또는 부분적으로 제거된다.
염-형성기를 지닌 화학식 1의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 1의 화합물의 산 부가염은 산 또는 적합한 음이온 교환 시약을 사용하는 처리에 의해 얻을 수 있다. 두개의 산 분자를 갖는 염 (예를 들면 화학식 1의 화합물의 이할로겐화물)은 화합물 당 1개의 산 분자를 갖는 염 (예를 들면 단일할로겐화물)으로 전환될 수도 있는데; 이는 가열 용융에 의해 수행될 수 있거나, 예를 들면 승온, 예를 들면 130℃ 내지 170℃ 조건하의 고진공하에 고체를 가열하여 화학식 1의 화합물의 1분자 당 1분자의 산을 제거할 수 있다.
염은 통상적으로 적합한 염기성 화합물, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 또는 알칼리 금속 수산화물, 대표적으로 탄산 칼륨 또는 수산화 나트륨으로 처리함으로써 유리 화합물로 전환될 수 있다.
입체이성체 혼합물, 예를 들면 디아스테레오머의 혼합물은 적합한 분리법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 그들의 상응하는 이성체들로 분리될 수 있다. 디아스테레오머 혼합물, 예를 들면 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 및 유사한 방법에 의해 그들의 개별 디아스테레오머로 분리될 수 있다. 이 분리는 출발 화합물의 수준에서 또는 화학식 1의 화합물에서 수행할 수 있다. 에난티오머는, 예를 들면 에난티오머로는 순수한 키랄 산을 사용하는 염 형성, 또는 키랄 리간드를 함유한 크로마토그래피용 기재를 사용하는 크로마토그래피, 예를 들면 HPLC에 의한 디아스테레오머 염의 형성을 통해 분리될 수 있다.
W가 O인 화학식 1의 화합물은 할로겐화 탄소 수화물, 예를 들면 디클로로메탄, 또는 비양성자성 용매, 예를 들면 톨루엔 또는 크실렌 중에서 약 30℃ 내지 환류 온도 조건하에, 예를 들면 적합한 황 화합물, 예를 들면 로슨의 시약 (2,4-비스-(4-메톡시페닐)2,4-디티옥소-1,2,3,4-디티아포스페탄)과의 반응을 사용하여 W가 S인 각각의 화합물로 전환될 수 있다.
R7 및 R9 중 어느 하나 또는 모두가 수소이고 술폰아미드 (Y는 SO2임) 결합의 일부분인 화학식 1의 화합물은, R7 및(또는) R9가 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 귀금속 촉매 (특히 분산된 형태로), 예를 들면 구리, 또는 귀금속 염, 예를 들면 염화 구리(I) 또는 황산 구리(II)의 존재하에, 예를 들면 디아조 저급 알킬 화합물, 특히 디아조메탄과의 반응에 의해 저급 알킬인 각각의 화합물로 전환될 수 있다. 또한, 저급 알킬할로겐화물과의 반응도 가능하며, 또는 이탈기를 함유한 다른 저급 알칸, 예를 들면 강한 유기 술폰산, 예를 들면 저급 알칸 술폰산 (임의로는 플루오로와 같은 할로겐으로 치환됨), 방향족 술폰산 (예를 들면, 바람직하게는 메틸과 같은 저급 알킬, 브로모와 같은 할로겐, 및(또는) 니트로로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 벤젠-술폰산)에 의해 에스테르화된 저급 알킬 알콜, 예를 들면 메탄 술폰산, 트리메탄 술폰산 또는 p-톨루올 술폰산에 의해 에스테르화된 저급 알킬 알콜과의 반응도 가능하다.
또한, R8이 수소이고 Y는 CR9R10(CH2)n인 화학식 1의 화합물에서, 알킬화는 상기 알킬화제에 의해 이루어질 수 있다.
두가지 경우 모두에, 알킬화는 특히 수용액 및(또는) 극성 용매, 통상적으로 알콜류, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 에틸렌 글리콜, 에테르류, 통상적으로 디옥산, 아미드류, 통상적으로 디메틸포름아미드, 또는 페놀류, 통상적으로 페놀의 존재하에, 및 또한 비수성 조건하에 비극성 용매, 통상적으로, 벤젠 및 톨루엔 중에서, 또는 벤젠/물 에멀젼 중에서 수행하는데, 에테르, 예를 들면 디에틸에테르 중 산성 또는 염기성 촉매, 예를 들면 침출액, 통상적으로 수산화 나트륨 용액의 존재하에, 또는 고상 촉매, 통상적으로 히드라진으로 도핑된 산화 알루미늄의 존재하에, 통상적으로 약 0℃ 내지 상응하는 반응 혼합물의 비등점, 바람직하게는 20℃ 내지 환류 온도에서, 경우에 따라서 증가된 압력하에, 예를 들면 밀봉된 관에서 비등점을 초과하는 온도를 사용하는 것이 가능하고(하거나) 불활성 가스, 통상적으로 질소 또는 아르곤 조건 하에 사용가능하다.
본 장에서 언급한 전환과 유사한 반응은 적합한 중간체 수준에서도 수행할 수 있음이 강조되어야 한다.
<일반적인 방법 조건>
본 명세서에서 기재한 모든 방법 단계는 알려진 반응 조건, 바람직하게는 구체적으로 언급된, 용매 또는 희석액, 바람직하게는 사용된 시약에 불활성이고 촉매, 축합화제 또는 중화제, 예를 들면 이온 교환체, 반응 및(또는) 반응물의 형태에 따라서 통상적으로 H+ 형태인 양이온 교환체의 부재 또는 존재하에 이들을 용해시킬 수 있는 것들의 부재 또는 통상적으로 존재하에, 감소된, 정상, 증가된 온도, 예를 들면 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 150℃, 예를 들 면 -80℃ 내지 -60℃, 실온, -20℃ 내지 40℃ 또는 사용된 용매의 비등점 범위에서, 대기압 또는 폐쇄 용기 중 적합한 압력하에, 및(또는) 불활성 분위기, 예를 들면 아르곤 또는 질소하에 수행할 수 있다.
염-형성기를 함유할 경우, 염은 모든 출발 화합물 및 중간체에 존재할 수 있다. 또한, 염은 반응이 그로 인해 방해받지 않을 경우, 상기 화합물의 반응 중에 존재할 수 있다.
모든 반응 단계에서, 생성된 이성체 혼합물은 "추가의 방법 단계"란에서 기술한 바와 같이 이들의 개별 이성체, 예를 들면 디아스테레오머 또는 에난티오머로 분리되거나, 또는 이성체의 임의의 혼합물, 예를 들면 라세미체 또는 디아스테레오머 혼합물로 분리될 수 있다.
특정한 경우, 통상적으로 수소화 방법에서는, 예를 들면 개별 이성체의 보다 용이한 회수가 가능한 입체선택적 반응을 달성할 수 있다.
당해 반응에 적합하도록 선택될 수 있는 용매로는 방법의 설명에서 달리 언급되지 않을 경우, 예를 들면 물, 에스테르, 통상적으로 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들면 디에틸 아세테이트, 에테르, 통상적으로 지방족 에테르, 예를 들면 디에틸에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 액상 방향족 탄화수소, 통상적으로 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 통상적으로 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 통상적으로 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 통상적으로 디클로로메탄, 산 아미드, 통상적으로 디메틸포름아미드, 염기, 통상적으로 헤테로-시클릭 질소 염기, 예를 들면 피리딘, 카르복실산, 통상적으로 저급 알칸 카르복실산, 예를 들면 아세트산, 카르복실산 무수물, 통상적으로 저급 알칸산 무수물, 예를 들면 아세트산 무수물, 시클릭, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 통상적으로 시클로헥산, 헥산, 또는 이소펜탄, 또는 이와 같은 용매의 혼합물, 예를 들면 수용액이 포함된다. 상기 용매 혼합물은, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분배를 통한 처리에서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 중간체로 임의의 단계에서 얻을 수 있는 화합물로부터 출발하고 누락된 단계를 수행하거나, 또는 임의의 단계에서 방법을 중단시키거나, 또는 반응 조건하에 출발 물질을 형성하거나, 또는 상기 출발 물질을 반응성 유도체 또는 염의 형태로 사용하거나, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 화합물을 제조하고 상기 화합물을 반응계 내에서 제조하는 형태의 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서 바람직한 상기 화합물을 얻는 출발 물질로부터 시작하는 방법은 특히 바람직하고, 보다 바람직하며(하거나), 가장 바람직하다.
바람직한 실시양태에서 화학식 1의 화합물은 실시예에서 정의된 방법 및 방법 단계에 따라서 또는 그와 유사하게 제조된다.
또한, 화학식 1의 화합물 및 그의 염은 수화물의 형태로 얻을 수 있거나, 또는 이들의 결정은, 예를 들면 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다 (용매화물로 존재함).
<제약 제제, 제조 방법 및 용도>
본 발명은 활성 성분으로 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드를 포함하고 특히 도입부에서 언급한 질병의 치료에 사용될 수 있는 제약 조성물에 관한 것이 다. 온혈 동물, 특히 인간에 장내 투여 (예를 들면, 비강, 구강, 직장을 통한), 특히 경구 투여 및 비경구 투여, 예를 들면 정맥내, 근육내 또는 피하 투여용 조성물이 특히 바람직하다. 조성물은 활성 성분 단독으로 또는 바람직하게는 제약상 허용가능한 담체를 함께 포함한다. 활성 성분의 투여량은 치료될 질환 및 종별, 연령, 체중 및 개별 증상, 개별 약력학 자료, 및 투여 형태에 좌우된다.
또한, 본 발명은 인체 또는 동물의 예방 또는 특히 치료 관리를 위한 방법에서 사용되는 제약 조성물, 그의 제조 방법 (특히, 종양 치료용 조성물의 형태) 및 종양 질환, 특히 상기한 바와 같은 것들의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드 활성 성분으로 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드 (활성 성분)을 포함하는 제약 제제의 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 제약 제제는 혈관생성 또는 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제에 응답하는 질환, 예를 들면 건선 또는 특히 종양 질환에 걸린 온혈 동물, 특히 인간 또는 상업적으로 유용한 포유류에 투여하기에 적합하고, 혈관생성 또는 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제를 위한 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용가능한 염, 및 염-형성기가 존재할 경우 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체도 함께 포함한다.
상기 치료를 필요로 하는, 특히 상기 질환에 걸린 온혈 동물, 특히 인간 또는 상업적으로 유용한 포유류의 종양 및 다른 증식성 질환의 예방 또는 특히 치료 관리를 위한 제약 조성물은 활성 성분으로 상기 질환에 대해 예방 또는 특히 치료 적으로 활성량의 신규한 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드를 포함하는 것이 또한 바람직하다.
제약 조성물은 대략 1% 내지 대략 95%의 활성 성분, 바람직한 실시양태에서 대략 20% 내지 대략 90%의 활성 성분으로 이루어진 단일 투여 형태 및 바람직한 실시양태에서 대략 5% 내지 대략 20%의 활성 성분으로 이루어진 단일 투여 형태가 아닌 형태로 이루어진다. 단위 투여 형태는, 예를 들면 코팅 및 코팅되지 않은 정제, 앰플, 바이알, 좌약, 또는 캡슐이다. 또한, 투여 형태는, 예를 들면 연고, 크림, 페이스트, 포말, 팅크, 립-스틱, 점적액, 분무제, 분산액 등이다. 일례로 약 0.05 g 내지 약 1.0 g의 활성 성분을 함유하는 캡슐을 들 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면 통상의 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조법에 의해 제조된다.
활성 성분의 용액을 사용하는 것이 바람직하고, 현탁액 또는 분산액, 특히 등장성 수용액, 예를 들면 활성 성분을 단독으로 또는 담체, 예를 들면 만니톨을 함께 포함하는 동결건조 조성물의 경우, 사용전에 용해될 수 있다. 제약 조성물은 무균화시킬 수 있고(있거나) 부형제, 예를 들면 방부제, 안정화제, 습윤제 및(또는) 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및(또는) 완충액을 포함할 수 있으며 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면 통상의 용해 및 동결건조법에 의해 제조된다. 상기 용액 또는 현탁액은 점도-증가제, 통상적으로 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 또는 젤라틴, 또는 용매화제, 예를 들면 트윈 (Tween) 80 (등록상표) [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노-올레에 이트; 아이씨아이 아메리카 인크 (ICI Americas, Inc, USA)사의 등록상표]를 포함할 수 있다.
오일 중 현탁액은 오일 성분으로 주사 목적에 통상적인 식물, 합성 또는 반합성 오일을 포함한다. 상기 물질에서, 산 성분으로 탄소수 8 내지 22, 특히 12 내지 22의 장쇄 지방산, 예를 들면 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화 산, 예를 들면 올레산, 엘라이드산, 에룩산, 브라시드산 또는 리놀레산을 함유하고, 목적하는 경우 항산화제, 예를 들면 비타민 E, β-카로텐 또는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔을 함유하는 액상 지방산 에스테르로 구성될 수 있는 것이 특히 언급된다. 이와 같은 지방산 에스테르의 알콜 성분은 최대 6의 탄소수를 갖고 일가 또는 다가, 예를 들면 일-, 이- 또는 삼가의 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 그의 이성체로, 특히 글리콜 및 글리세롤이다. 따라서, 지방산 에스테르로 하기의 화합물, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, "Labrafil M 2375" (폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레에이트; 가테포스 (Gattefosse, Paris)사), "Labrafil M 1944 CS" (불포화 폴리글리콜화 글리세리드, 살구씨유의 알콜 첨가 분해 반응으로 제조되고 글리세리드와 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 구성됨; 가테포스사), "Labrasol" (포화 폴리글리콜화 글리세리드, TCM의 알콜 첨가 분해 반응으로 제조되고 글리세리드와 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 구성됨; 가테포스사), 및(또는) "Miglyol 812" (쇄 길이 C8 내지 C12의 포화 지방산의 트리글리세리드; 휼스 아게 (Huls AG, Germany)), 그 중에서 특히 면화씨유, 아몬드유, 올리브유, 비버향유, 참기름, 대두유 보다 특히 땅콩유가 언급된다.
주사가능한 제제의 제조는, 예를 들면 앰플 또는 바이알을 충전하고 용기를 밀봉하는 것과 같이 통상적으로 무균 조건하에 수행한다.
경구 투여용 제약 조성물은, 예를 들면 활성 성분을 1종 이상의 고상 담체와 배합하고 목적하는 경우 생성된 혼합물을 과립화하고 혼합물 또는 과립을 처리하고 목적하는 경우 또는 필요한 경우 추가의 부형제를 첨가하여 정제 또는 정제 코어를 형성함으로써 얻을 수 있다.
적합한 담체는 특히 충전제, 예를 들면 당류, 예를 들면 락토오스, 사카로오스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로오스 제제 및(또는) 인산 칼슘, 예를 들면 트리칼슘 포스페이트 또는 인산수소 칼슘, 및 결합제, 예를 들면 전분, 예를 들면 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및(또는) 폴리비닐피롤리돈, 및(또는) 목적하는 경우 붕해제, 예를 들면 상기한 전분, 카르복시메틸 전분, 가교화 폴리비닐피롤리돈, 아르긴산 또는 그의 염, 예를 들면 아르긴산 나트륨이다. 부가 부형제는 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들면 실릭산, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 예를 들면 스테아르산 마그네슘 또는 칼슘, 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜, 또는 그의 유도체이다.
정제 코어는 그 중에서도 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 이산화 티타늄을 포함하는 농축 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중 코팅 용액, 또는 장내 코팅의 제조를 위해 적합한 셀룰로오스 제제의 용액, 예를 들면 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트의 사용을 통한 적합한, 임의로는 장내 코팅이 제공될 수 있다. 염료 또는 안료는, 예를 들면 확인의 목적 또는 활성 성분의 상이한 투여량을 나타내기 위해 정제 또는 정제 코팅에 첨가될 수 있다.
또한, 경구 투여용 제약 조성물로는 젤라틴로 이루어진 캡슐, 및 젤라틴과 가소제, 예를 들면 글리세롤 또는 소르비톨로 이루어진 연질의 밀봉된 캡슐이 포함된다. 경질의 캡슐은 과립의 형태, 예를 들면 충전제와의 혼합물, 예를 들면 옥수수 전분, 결합제, 및(또는) 활택제, 예를 들면 탈크 또는 스테아르산 마그네슘, 및 임의로는 가소제를 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서는, 활성 성분이 바람직하게는 적합한 액상 부형제, 예를 들면 지방산 오일, 파라핀 오일 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜, 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르에 용해되거나 현탁되고 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 형의 안정화제 및 세정제도 첨가될 수 있다.
직장 투여에 적합한 제약 조성물은, 예를 들면 활성 성분과 좌약 기재의 배합물로 이루어진 좌약이다. 적합한 좌약 기재는, 예를 들면 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급의 알칸올이다.
비경구 투여의 경우, 점도-증가 물질, 예를 들면 소듐 카르복시메틸셀룰로오 스, 소르비톨 및(또는) 덱스트란, 및 목적하는 경우 안정화제를 함유하는 수용성 형태 중 활성 성분의 수용액, 예를 들면 수용성 염, 또는 수성 주사 현탁액이 적합하다. 활성 성분은 임의로는 부형제와 함께 동결건조된 형태일 수 있고, 적합한 용매의 첨가에 의해 비경구 투여 전에 용액화될 수 있다.
비경구 투여에 사용된 용액은 주사 용액으로도 사용가능하다.
바람직한 방부제는, 예를 들면 항산화제, 예를 들면 아스코르브산, 또는 살균제, 예를 들면 소르브산 또는 벤조산이다.
본 발명은 또한 상기 언급한 병리학적 증상 중 하나의 치료 과정 및 방법에 관한 것이다, 특히 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제 또는 혈관생성의 억제에 응답하는 질환, 특히 상응하는 종양 질환 또는 건선에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드는 상기와 같이 또는 특히 제약 조성물의 형태로 상기 질환의 예방 또는 치료에 바람직한 유효량으로 치료가 필요한 온혈 동물, 예를 들면 인간에 투여될 수 있다. 체중이 약 70 kg인 인간의 경우 투여될 일일 투여량은 본 발명의 화합물 대략 0.1 g 내지 대략 5 g, 바람직하게는 대략 0.5 g 내지 대략 2 g이다.
또한, 본 발명은 특히 1종 이상의 상기 언급한 질환, 특히 종양 질환 또는 건선, 보다 특히 혈관생성의 억제 또는 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제에 응답하는 질환의 경우의 치료 및 예방 관리를 위한 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 바람직하게는 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용가능한 염의 그 자체 또는 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 제약 제제의 형태의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 1종 이상의 상기 언급한 질환, 바람직하게는 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제 또는 혈관생성의 억제에 응답하는 질환, 특히 종양 질환 또는 건선, 보다 특히 VEGF-수용체 티로신 키나제 또는 혈관생성의 억제에 응답하는 질환의 경우의 치료 및 예방 관리를 위한 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용가능한 염, 특히 바람직하게는 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 그 자체 또는 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 제약 제제의 형태의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 1종 이상의 상기 언급한 질환, 특히 종양 질환 또는 건선, 보다 특히 VEGF-수용체 티로신 키나제 또는 혈관생성의 억제에 응답하는 질환의 치료 및 예방 관리를 위한 제약 제제의 제조를 위한 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용가능한 염, 특히 바람직하게는 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
각 경우에 사용된 바람직한 투여량, 조성물, 및 제약 제제 (약제)의 제조 방법을 다음과 같이 기술한다.
<출발 물질>
신규한 출발 물질 및(또는) 중간체, 뿐만 아니라 이들의 제조 방법은 마찬가지로 본 발명의 주제이다. 바람직한 실시양태에서는 이와 같은 출발 물질 및 바람직한 화합물을 얻을 수 있도록 선택된 반응 조건이 사용된다.
화학식 2, 3, 4a, 4b, 5, 6, 7 및 8의 출발 물질은 알려져 있고, 시판 중이 거나, 또는 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 그에 따라서 합성될 수 있다.
예를 들면 화학식 2의 아닐린은 화학식 9의 니트로 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112001010736260-pct00009
상기 식에서, R1, R3 내지 R7 및 W는 화학식 1에서의 의미와 같다.
환원은 바람직하게는 라니 니켈 (이어서, 바람직하게는 수소가, 예를 들면 2 내지 20 bar의 압력하에 사용됨) 또는 PtO2와 같은 적합한 촉매의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 메탄올과 같은 알콜 중에서 적합한 환원제, 예를 들면 염화 주석(II) 또는 수소의 존재하에 발생한다. 반응 온도는 바람직하게는 0 및 80℃, 특히 15 내지 30℃이다.
화학식 9의 니트로 화합물은 화학식 10의 산 또는 그의 활성 유도체와 화학식 11의 아민을 커플링제, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드의 존재하에 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 실온 조건하에 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure 112001010736260-pct00010
상기 식에서, W는 산소이고 R3 내지 R6은 상기 정의한 바와 같다.
HNR1R7
상기 식에서, R1 및 R7은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
경우에 따라서, W = O는, 화학식 1의 화합물의 W = O를 W = S로 전환하는 유사한 전환에 대해 상기한 바와 같이 로슨의 시약 (Lawesson's agent)을 사용하여 W = S로 바꿀 수 있다.
또한, 우선 화학식 9의 니트로 화합물의 환원과 유사한 반응 조건하에 화학식 10의 니트로 화합물을 상응하는 아닐린 화합물로 환원시키고, 이어서 생성된 아닐리노 화합물을 화학식 11의 아미노 화합물과 상기한 바와 유사한 조건하에 반응시킨다. 그러나, 이 경우 아닐린 아미노기의 보호가 필요할 수 있다.
화학식 7의 안트라닐산 유도체는 우선 화학식 12의 화합물을 4-피리딘-카르브알데히드와 반응시킨 후 환원제, 예를 들면 소듐 시아노트리히드리도-보레이트를 저급 알칸올, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 중에서 0℃ 내지 50℃의 온도, 예를 들면 실온에서 단일-단계 과정으로 반응시키는 화학식 12의 화합물의 환원성 아민화를 통해 얻을 수 있다.
Figure 112001010736260-pct00011
상기 식에서, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같고, R11은 저급 알킬 또는 아릴이다.
화학식 12의 아민으로부터 출발하여 먼저 이민을 얻고 이어서 이를 환원하는 반응 순서는 별도의 반응 단계로도 달성될 수 있다. 이민 이중 결합에 수소를 첨가하는데 사용될 수 있는 시약에는 테트라히드로푸란 중 보란, LiAlH4, NaBH4, 에탄올 중 소듐 및 촉매 존재하의 수소가 포함된다.
나머지의 모든 출발 물질은 알려져 있고, 알려진 방법으로 제조될 수 있거나 시판중이며, 특히 실시예에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
출발 물질의 제조시, 반응에 참여하지 않고 존재하는 관능기는 경우에 따라 보호되어야 한다. 바람직한 보호기, 이들의 도입 및 제거는 "보호기" 또는 실시예 부분에 기재되어 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한함이 없이 본 발명을 설명하는 것이다.
온도는 섭씨 (℃)로 측정되었다. 달리 지적하지 않는 경우, 반응은 실온에서 수행된다.
중간체의 제조:
1. 중간체 1a: 2-니트로-N-(4-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드
디클로로메탄 (10 ㎖) 중 2-니트로벤조일 클로라이드 (플루카 (Fluka, Buchs, Switzerland)사) (1.97 ㎖, 15 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (플루카사) (10 mg)을 함유하는 용액을 아르곤 분위기하에 디클로로메탄 (100 ㎖) 중 4-아미노벤조트리플루오라이드 (플루카사) (2.66 g, 16.5 mmol) 및 트리에틸아민 (1.90 g, 18.8 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 교반 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (50 ㎖)으로 처리한 후 디클로로메탄 (2 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 감압하에 증발 제거하여 조 생성물을 얻고, 실리카 겔상에서 헥산 중 10 내지 50% 에틸 아세테이트의 용출액으로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 결정성 고체로 표제 화합물을 얻었다.
중간체 1b: 2-니트로-N-[3-플루오로-(4-트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
에틸 아세테이트 (150 ㎖) 중 4-아미노-2-플루오로벤조트리플루오라이드 (플루오로켐 (Fluorochem, Derbyshire, England)사; 14.4 g, 75 mmol)의 용액을 물 중 수산화 나트륨 (3.30 g, 82.5 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 이 교반 용액을 30분에 걸쳐 무수 에틸 아세테이트 (110 ㎖) 중 2-니트로벤조일 클 로라이드 (11.0 ㎖, 82.5 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 100 ㎖), 염산 (2M, 2 x 100 ㎖), 물 (2 x 100 ㎖), 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (2 x 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액 (1 x 100 ㎖)의 순서로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 감압하에 증발 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트-헥산에서 재결정하여 융점 185 내지 189℃의 무색 결정성 고체로 표제 화합물을 얻었다.
하기 화합물을 적합한 아민 (공급자는, 예를 들면 플루카 또는 알드리치사, 또는 괄호 안에 언급된 회사임)을 사용하는 유사한 방법으로 제조하였다.
(1c) 2-니트로-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드, 4-클로로아닐린을 사용하였다.
(1d) 2-니트로-N-(4-메틸페닐)벤즈아미드, 4-메틸아닐린을 사용하였다.
(1e) 2-니트로-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)벤즈아미드, 3-플루오로-4-메틸아닐린 (리델-드 핸 (Riedel-de Haen, Seelze, Germany)사)을 사용하였다.
(1f) 2-니트로-N-[4-클로로-(3-트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용하였다.
(1g) 2-니트로-N-[3-클로로-(5-트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 유럽 특허 공개 EP 0 516 297에 기재된 바와 같이 4-아미노-3-클로로-5-니트로벤조트리플루오라이드 (메이브리지 케미칼 (Maybridge Chemical Co. Ltd.)사)로부터 제조된 3-아미노-5-클로로-벤조트리플루오라이드를 사용하였다.
(1h) 2-니트로-N-[4-플루오로-(3-트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 4-플루오로-3-(트리플루오로-메틸)벤젠아민을 사용하였다.
(1i) 2-니트로-N-[3-플루오로-(5-트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 3-플루오로-5-트리플루오로-메틸)벤젠아민 (플루오로켐사)를 사용하였다.
(1j) 2-니트로-N-[3,5-(비스-트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 3,5-(비스트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용하였다.
(1k) 2-니트로-N-[3,4-(비스-트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 3,4-(비스트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용하였다.
(1k) 2-니트로-N-[3-메톡시-(5-트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용하였다.
(1m) 2-니트로-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용하였다.
(1n) 2-니트로-N-[3-(1,1-디메틸)에틸)페닐]벤즈아미드, 3-tert-부틸아닐린을 사용하였다.
(1o) 2-니트로-N-(3-시아노페닐)벤즈아미드, 3-시아노벤젠아민을 사용하였다.
(1p) 2-니트로-N-(3-메틸티오페닐)벤즈아미드, 3-메틸티오벤젠아민을 사용하였다.
(1q) 2-니트로-N-[3-[(1-옥소에틸)아미노]페닐]벤즈아미드, 3-메틸티오벤젠아민 (팔츠 앤드 바우어 인크 (Pfaltz and Bauer Inc, Connecticut, USA)사)을 사용하였다.
(1r) 2-니트로-N-[3-[(아미노카르보닐)아미노]페닐]벤즈아미드, 3-아미노페닐우레 아 (바이엘 오르가니카 (Bayer Organica, Leverkusen, Germany)사)를 사용하였다.
(1s) 2-니트로-N-[3-(디메틸아미노)페닐]벤즈아미드, N,N-디메틸-1,3-벤젠디아민, 디히드로클로라이드 (랭카스터 신세시스 (Lancaster Synthesis, Lancashire, England)사)를 사용하였다.
(1t) 5-메톡시-2-니트로-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 5-메톡시-2-니트로벤조일 클로라이드 (사미 칸 및 라몬타그니 (Sami Khan and LaMontagne)의 문헌 [J. Med. Chem. 1979;22:1005-1008]에 기재된 바와 같이 5-메톡시-2-니트로벤조산으로부터 제조될 수 있음) 및 3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용하였다.
(1u) 3-메틸-2-니트로-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 3-메틸-2-니트로벤조일 클로라이드 (엣지 (Edge)등의 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1982; 1701-1714]에 기재된 바와 같이 3-메틸-2-니트로벤조산으로부터 제조될 수 있음) 및 3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용하였다.
(1v) 4,5-디플루오로-2-니트로-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 독일 특허 공개 DE 3717904에 기재된 바와 같이 4,5-디플루오로-2-니트로벤조산으로부터 제조된 4,5-디플루오로-2-니트로벤조일 클로라이드를 사용하였다.
(1w) 2-니트로-N-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 버발크 (Berbalk) 등의 문헌 [Monatshefte Chemie 1976;107: 401-404]에 기재된 바와 같이 3-(트리플루오로메틸)벤젠아민으로부터 제조된 N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용하였다.
(1x) 2-브로모-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 2-니트로벤조일 클로라이드 대신에 2-브로모벤조일 클로라이드 및 3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용하였다.
중간체 1y: 2-니트로-N-[(3-메틸술포닐)페닐]벤즈아미드
3-클로로퍼옥시벤조산 (55%, 71.8 g, 229 mmol)을 디클로로메탄 (1 L) 중 2-니트로-N-(3-메틸티오페닐)벤즈아미드 (중간체 1p; 22.0 g, 76.3 mmol)의 교반 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 35℃에서 70시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수산화 나트륨 수용액 (2 x 100 ㎖) 및 소듐 티오술페이트 수용액 (10%, 2 x 50 ㎖)의 순서로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 감압하에 증발 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔상에서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트의 용출액으로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 디이소프로필 에테르에서 재결정하여 융점 172 내지 173℃의 무색 결정성 고체로 표제 화합물을 얻었다, .
2. 중간체 2a: 2-아미노-N-(4-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드
메탄올 (200 ㎖) 중 중간체 1a (1.92 g, 6.19 mmol)의 용액을 라니 니켈 (400 mg) 상에서 5 bar의 조건하에 21℃에서 수소화하였다. 계산된 양의 수소를 1시간 동안 공급하였다. 이어서, 혼합물을 여과 제거하고 용매를 감압하에 증발 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 디클로로메탄-헥산에서 재결정에 의해 정제하여 융점 160 내지 161℃의 무색 결정성 고체로 표제 화합물을 얻었다.
하기 화합물을 적합한 아민을 사용하는 유사한 방법으로 제조하였다.
(2b) 2-아미노-N-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 135 내지 137℃, 중간체 1b을 사용하였다.
(2c) 2-아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드, 염산 염의 융점 156 내지 173℃, 중간체 1c를 사용하였다.
(2d) 2-아미노-N-(4-메틸페닐)벤즈아미드, 중간체 1d를 사용하였다.
(2e) 2-아미노-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)벤즈아미드, 융점 149 내지 151℃, 중간체 1e를 사용하였다.
(2f) 2-아미노-N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 148 내지 150 ℃, 중간체 1f를 사용하였다.
(2g) 2-아미노 N-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 174 내지 175℃, 중간체 1g를 사용하였다.
(2h) 2-아미노-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 159 내지 162℃, 중간체 1h를 사용하였다.
(2i) 2-아미노-N-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 142 내지 144℃, 중간체 1i를 사용하였다.
(2j) 2-아미노-N-[3,5-(비스-트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 192 내지 193℃, 중간체 1j를 사용하였다.
(2k) 2-아미노-N-[3,4-(비스-트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 중간체 1k를 사용하였다.
(2l) 2-아미노-N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 125 내지 126℃, 중간체 1l을 사용하였다.
(2m) 2-아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 131 내지 133℃, 중간체 1m을 사용하였다.
(2n) 2-아미노-N-[3-(1,1-디메틸)에틸)페닐]벤즈아미드, 융점 84 내지 86℃, 중간체 1n을 사용하였다.
(2o) 2-아미노-N-(3-시아노페닐)벤즈아미드, 융점 161 내지 163℃, 중간체 1o를 사용하였다.
(2p) 2-아미노-N-(3-메틸티오페닐)벤즈아미드, 융점 88 내지 90℃, 중간체 1p를 사용하였다.
(2q) 2-아미노-N-[3-[(1-옥소에틸)아미노]페닐]벤즈아미드, 융점 132 내지 134℃, 중간체 1q를 사용하였다.
(2r) 2-아미노-N-[3-[(아미노카르보닐)아미노]페닐]벤즈아미드, 융점 187 내지 189℃, 중간체 1r을 사용하였다.
(2s) 2-아미노-N-[3-(디메틸아미노)페닐]벤즈아미드, 융점 109 내지 110℃, 중간체 1s를 사용하였다.
(2t) 2-아미노-5-메톡시-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 98 내지 99℃, 중간체 1t를 사용하였다.
(2u) 2-아미노-3-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 103 내지 108℃, 중간체 1u를 사용하였다.
(2v) 2-아미노-4,5-디플루오로-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 198 내지 200℃, 중간체 1v를 사용하였다.
(2w) 2-아미노-N'-메틸-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 61 내지 64℃, 중간체 1w를 사용하였다.
중간체 2x: 2-아미노-N-[(3-메틸술포닐)페닐]벤즈아미드
메탄올 (1500 ㎖) 중 중간체 1y (22.0 g, 68.7 mmol)의 용액을 탄소상 10% 팔라듐 (1.0 g) 상에서 7 bar의 조건하에 22℃에서 수소화하였다. 계산된 량의 수소를 1시간 동안 공급하였다. 이어서, 혼합물을 여과 제거하고 용매를 감압하에 증발 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔상에서 에틸 아세테이트의 용출액으로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 디이소프로필 에테르-헥산에서 재결정하여 융점 190 내지 193℃의 무색 결정성 고체로 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2y: 2-아미노-N-[(3-메틸술피닐)페닐]벤즈아미드
에탄올 (100 ㎖) 중 중간체 2p (2.58 g, 10 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 소듐 메타페리오데이트 (2.25 g, 10.5 mmol) 혼합 용매 (100 ㎖의 에탄올 및 100 ㎖의 H2O)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 17시간 동안 교반하고, 이어서 물 (600 ㎖)로 희석하고 디클로로메탄 (3 x 150 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 감압하에 증발 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔상에서 에틸 아세테이트의 용출액으로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 이소프로판올-디이소프로필에테르에서 재결정하여 융점 117 내지 121℃의 무색 결정성 고체로 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2z: 2-아미노 N-[4-(1,1-디메틸)에틸)페닐]벤즈아미드
디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 4-tert-부틸아닐린 (9.00 g, 60.3 mmol)의 용액을 디메틸포름아미드 (80 ㎖) 중 이사토산 무수물 (9.75 g, 60 mmol)의 교반 용액에 100℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트 (300 ㎖)에 용해시키고 포화 염화 암모늄 수용액으로 세척하였다. 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 감압하에 증발 제거하여 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔상에서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트의 용출액으로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 t-부틸메틸 에테르-시클로헥산에서 재결정하여 융점 132 내지 134℃의 무색 결정성 고체로 표제 화합물을 얻었다.
하기 화합물을 적합한 아민을 사용하는 유사한 방법으로 제조하였다.
(2aa) 2-아미노-N-(3-클로로페닐)벤즈아미드, 융점 136 내지 137℃, 3-클로로아닐린을 사용하였다.
(2ab) 2-아미노-N-(3-브로모페닐)벤즈아미드, 융점 150 내지 153℃, 3-브로모아닐린을 사용하였다.
(2ac) 2-아미노-N-(3-메틸페닐)벤즈아미드, 융점 115 내지 117℃, 3-메틸아닐린을 사용하였다.
(2ad) 2-아미노-N-(3-벤조일페닐)벤즈아미드, 황색 오일, (3-아미노페닐)-페닐메타논을 사용하였다.
(2ae) 2-아미노-N-[(3-아미노카르보닐)페닐]벤즈아미드, 3-아미노벤즈아미드를 사용하였다.
중간체 2af: 2-아미노-N-(4-메틸페닐)-6-메틸벤즈아미드
(i) 2-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}-6-메틸벤조산
무수 디메틸포름아미드 (300 ㎖) 중 2-아미노-6-메틸벤조산 (9.90 g, 65.5 mmol), 트리에틸아민 (12.4 ㎖, 9.00 g, 89.10 mmol)의 교반 용액을 아르곤 분위기하에서 디-t-부틸 디카르보네이트 (19.44 g, 89.1 mmol)로 처리하고 18℃에서 18시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 시트르산 수용액 (10%, 100 ㎖)으로 처리하고 디클로로메탄 (2 x 100 ㎖)으로 처리하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 감압하에 증발 제거하여 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔상에서 디클로로메탄 중 5% 메탄올의 용출액으로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 t-부틸메틸 에테르-헥산에서 재결정하여 무색 결정성 고체로 표제 화합물을 얻었다.
(ii) N-(4-메틸페닐)-2-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}-6-메틸벤즈아미드
우선, N-메틸모르폴린 (6.15 ㎖, 5.64 g, 55.8 mmol) 및 이어서 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (10.15 g, 26.8 mmol)를 아르곤 분위기하에 무수 디메틸포름아미드 (110 ㎖) 중 2-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}-6-메틸벤조산 (5.60 g, 22.3 mmol) 및 p-톨루이딘 (4.78 g, 44.6 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 18℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 탄산수소 나트륨 수용액 (10%, 200 ㎖)으로 처리하고 디클로로메탄 (3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 시트르산 수용액 (10%, 100 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압하에 증발 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔상에서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트의 용출액으로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 tert-부틸메틸 에테르-헥산에서 재결정하여 융점 250℃의 무색 결정성 고체로 표제 화합물을 얻었다.
(iii) 2-아미노-N-(4-메틸페닐)-6-메틸벤즈아미드, 염산염
메탄올 (4 ㎖) 중 N-(4-메틸페닐)-2-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}-6-메틸-벤즈아미드 (1.67 g, 4.90 mmol)의 교반 용액을 아르곤 분위기하에 디옥산 (30 ㎖) 중 염화 나트륨 포화 수용액으로 처리하고 18℃에서 210분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 메탄올-디이소프로필 에테르에서 재결정에 의해 정제하여 융점 217 내지 220℃의 무색 결정성 고체로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
소듐 시아노보로하이드라이드 (90%의 0.80 g, 11.5 mmol)을 메탄올 (15 ㎖) 중 아세트산 (0.15 ㎖), 4-피리딘카르복스알데히드 (1.00 g, 3.57 mmol) 및 중간체 2a (1.00 g, 3.57 mmol)의 교반된 혼합물에 25℃에서 아르곤 분위기하에 30분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (100 ㎖)으로 희석하고 탄산수소 나트륨의 포화 수용액 (50 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하고 이어서 디클로로메탄 (3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고 용매를 감압하에 증발 제거시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔상에서 헥산 중 33% 에틸 아세테이트의 용출액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하고, 2-프로판올-헥산에서 재결정하여 무색의 결정상 고체로 표제 화합물을 얻었다. 융점은 171 내지 175℃이고 하기 물리적 특성을 나타낸다: 1H-NMR (DMSO-d6) d 4.49 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.90 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H) 및 10.46 (s, 1H).
적합한 아민을 사용하여 하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 2: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-플루오로-(4-트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 162 내지 164℃, 중간체 2b를 사용하였다.
실시예 3: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-페닐벤즈아미드, 융점 160 내지 161℃, 2-아미노벤즈아닐리드를 사용하였다.
실시예 4: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드, 융점 134 내지 139℃, 중간체 2c를 사용하였다.
실시예 5: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-메틸페닐)벤즈아미드, 중간체 2d를 사용하였다.
실시예 6: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)벤즈아미드, 중간 체 2e를 사용하여 제조하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출액: 헥산 중 33% 에틸 아세테이트)에 의해 정제한 후, 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고 디클로로메탄 중 염산의 용액으로 처리하였다. 침전된 생성물을 여과 제거하고 디클로로메탄-헥산에서 재결정하여 융점 116 내지 124℃의 디히드로클로라이드 염을 얻었다.
실시예 7: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 162 내지 172℃, 중간체 2f를 사용하였다.
실시예 8: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 190 내지 194℃, 중간체 2g를 사용하였다.
실시예 9: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 183 내지 185℃, 중간체 2h를 사용하였다.
실시예 10: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 196 내지 197℃, 중간체 2i를 사용하였다.
실시예 11: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3,5-(비스트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 180 내지 185℃, 중간체 2j를 사용하였다.
실시예 12: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3,4-(비스트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 중간체 2k를 사용하였다.
실시예 13: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 134 내지 136℃, 중간체 2l을 사용하였다.
실시예 14: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 157 내지 159℃, 중간체 2m을 사용하였다.
실시예 15: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]벤즈아미드, 융점 144 내지 147℃, 중간체 2n을 사용하였다.
실시예 16: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-시아노페닐)벤즈아미드, 융점 157 내지 160℃, 중간체 2o를 사용하였다.
실시예 17: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[(3-메틸티오)페닐]벤즈아미드, 융점 138 내지 142℃, 중간체 2p를 사용하였다.
실시예 18: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-아세틸아미노페닐)벤즈아미드, 융점 157 내지 158℃, 중간체 2q를 사용하였다.
실시예 19: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-[(아미노카르보닐)아미노]페닐]벤즈아미드, 융점 200 내지 202℃, 중간체 2r을 사용하였다.
실시예 20: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(디메틸아미노)페닐]벤즈아미드, 융점 152 내지 154℃, 중간체 2s를 사용하였다.
실시예 21: 5-메톡시-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 175 내지 178℃, 중간체 2t를 사용하였다.
실시예 22: 3-메틸-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 중간체 2u를 사용하여 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출액: 에틸 아세테이트 중 33% 헥산)에 의해 정제한 후, 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고 디클로로메탄 중 염산의 용액으로 처리하였다. 침전된 생성물을 여과제거하고 에틸 아세테이트에서 재결정하여 융점 94 내지 98℃의 디히드로클로라이 드 염을 얻었다.
실시예 23: 4,5-디플루오로-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 175 내지 178℃, 중간체 2v를 사용하였다.
실시예 24: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 127 내지 128℃, 중간체 2w를 사용하였다.
실시예 25: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[(3-메틸술포닐)페닐]벤즈아미드, 융점 178 내지 184℃, 중간체 2x를 사용하였다.
실시예 26: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[(3-메틸술피닐페닐]벤즈아미드, 융점 175 내지 178℃, 중간체 2y를 사용하였다.
실시예 27: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]벤즈아미드, 융점 168 내지 170℃, 중간체 2z를 사용하였다.
실시예 28: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-클로로페닐)벤즈아미드, 융점 131 내지 133℃, 중간체 2aa를 사용하였다.
실시예 29: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-브로모페닐)벤즈아미드, 융점 156 내지 159℃, 중간체 2ab를 사용하였다.
실시예 30: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-메틸페닐)벤즈아미드, 융점 139 내지 140℃, 중간체 2ac를 사용하였다.
실시예 31: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-벤조일페닐)벤즈아미드, 융점 168 내지 169℃, 중간체 2ad를 사용하였다.
실시예 32: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(아미노카르보닐)페닐]벤즈아미드, 융 점 195 내지 203℃, 중간체 2ae를 사용하였다.
실시예 33: 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-메틸페닐)-6-메틸벤즈아미드, 융점 162 내지 163℃, 중간체 2af를 사용하였다.
하기 화합물은 적합한 알데히드를 사용하는, 실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조된다.
실시예 34: 2-[(3-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 140 내지 142℃, 3-피리딘카르복스알데히드를 사용하였다.
실시예 35: 2-[(4-퀴놀리닐)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 191 내지 193℃, 4-퀴놀린카르복스알데히드를 사용하였다.
실시예 36: 2-[(5-퀴놀리닐)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 176 내지 178℃, 워맥 (Wommack) 등의 문헌 [J. Het. Chem. 1969;6: 243-245]에 기재된 바와 같이 5-아미노퀴놀린로부터 제조된 5-퀴놀린카르복스알데히드를 사용하였다.
실시예 37: 2-[(4-(2-메틸)피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 146 내지 147℃, 보엠 (Boehm) 등의 문헌 [J. Med. Chem. 1996;39: 3929-3937]에 기재된 바와 같이 2-메틸-4-시아노피리딘 (아시모리 (Ashimori) 등의 문헌 [Chem. Pharm. Bull. 1990;38: 2446-2458]에 기재된 바와 같이 2-메틸피리딘-1-옥시드로부터 제조됨)으로부터 제조된 2-메틸-4-피리딘카르복스알데히드를 사용하였다.
실시예 38: 2-[(4-(1,2-디히드로-2-옥소)피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메 틸)페닐]-벤즈아미드, 융점 183 내지 185℃, 렌, 사까이 및 나까니시 (Ren, Sakai and Nakanishi)의 문헌 [J. Amer. Chem. Soc. 1997;119:3619-3620]에 기재된 바와 같이 2-히드록시-4-메틸피리딘로부터 제조된 1,2-디히드로-2-옥소-4-피리딘카르복스알데히드를 사용하였다.
실시예 39: 2-[(4-퀴놀리닐)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드, 융점 178 내지 209℃, 4-퀴놀린-카르복스알데히드를 사용하는 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 40: 2-[(2-이미다졸릴)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드, 융점 181 내지 184℃, 1H-이미다졸-2-카르복스알데히드를 사용하는 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 41: 2-[2-(4-피리딜)에틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드 4-피리딘에탄아민 (메이브리지 케미칼사; 0.31 g, 2.5 mmol)을 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 2-브로모-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드 (중간체 1x; 1.72 g, 5 mmol), 탄산 칼륨 분말 (0.35 g, 2.5 mmol) 및 요오드화 구리(I) (플루카사; 0.48 g, 2.5 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 후 아르곤 분위기하에 160℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 ㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트 (3 x 80 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 암모니아 수용액으로 세척하고 (2 x 10%), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압하에 용매를 증발 제거시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔상에서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 용출액으로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 아세테이트-헥산에서 재결정하여 융점 151 내지 152℃의 무색의 결정상 고체로 표제 화합물을 얻었다. .
하기 화합물은 적합한 아민을 사용하는, 실시예 41에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조된다.
실시예 42: 2-[2-(3-피리딜)에틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 융점 102 내지 103℃, 3-피리딘에탄아민 (메이브리지 케미칼사)을 사용하였다.
실시예 43: 2-[1-메틸-2-(3-피리딜)에틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 문헌 [J. Amer. Chem. Soc 1997;119:3619-3620]에 기재된 바와 같은 1-(3-피리딜)-2-프로필아민을 사용하였다.
실시예 44: 2-[(1-옥시도-4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
3-클로로퍼옥시벤조산 (70%, 2.06 g, 8.4 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (50 ㎖) 중 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드 (실시예 14; 1.86 g, 5 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (100 ㎖)으로 희석시킨 후, 수산화 나트륨 수용액 및 소듐 티오술페이트 (10%, 2 x 50 ㎖)의 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고 감압하에 용매를 증발제거시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 중 20% 에탄올 용출액으로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하고 에틸 아세테이트-헥산에서 재결정하여 융점 181 내지 184℃의 무색의 결정상 고체로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 45: 2-[(4-피리딜)메틸]메틸아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
소듐 시아노보로하이드라이드 (0.55g, 14.1 mmol)을 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 파라포름알데히드 (0.82 g, 27.3 mmol)와 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-벤즈아미드 (실시예 14; 1.03 g, 2.78 mmol)의 교반 혼합물에 20℃에서 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 트리플루오로아세트산 (15 ㎖)으로 적가 처리하고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음으로 냉각한 수산화 나트륨 수용액 (5M, 100 ㎖)으로 희석하고 디클로로메탄 (3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔상에서 에틸 아세테이트 용출액으로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 결정상 고체로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 46: 2-[(4-피리딜)메틸]메틸아미노-N-(4-클로로나프틸)벤즈아미드
0.75 ㎖의 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M)을 1 ㎖의 톨루엔 중 266 mg의 4-클로로-1-나프틸아민의 현탁액에 첨가하였다. 10분 후, 2 ㎖의 톨루엔 중 242 mg의 메틸 N-(4-피리딜메틸)-안트라닐레이트의 냉각 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 및 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하여 융점 137℃의 고체로 표제 화합물을 얻었다.
단계 46.1: N-(4-피리딜메틸)-안트라닐레이트
3 ㎖의 아세트산 및 8.6 g의 4-피리딘카르브알데히드를 300 ㎖의 메탄올 중 7.5 g의 메틸 안트라닐레이트 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 5.7 g의 소듐 시아노트리히드리도보레이트 (85%)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가로 1.14 g의 소듐 시아노트리히드리도보레이트 (85%)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 NaHCO3 용액 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 농축시키고 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 정제하여 융점 86℃의 메틸 N-(4-피리딜메틸)-안트라닐레이트를 얻었다.
실시예 47-72
실시예 47 내지 72의 화합물을 실시예 46에 기재된 바와 같이 반응성 아민화 후 아민 및 트리메틸알루미늄으로 아미드화하는 유사한 방법으로 제조하였다. 시용된 안트라닐 에스테르는 시판중이거나 하기한 것들이다.
실시예 47의 출발 물질의 합성:
2-메틸-6-니트로벤조산을 트리메틸실릴디아조메탄과 반응시켜 융점 44 내지 45℃의 메틸 2-메틸-6-니트로벤조에이트를 얻었다 (Chem. Pharm. Bull., Vol. 29, 1475 (1981)). 메틸 2-메틸-6-니트로벤조에이트를 10% 탄소 분말 상 팔라듐의 존재하에 실온 및 대기압 조건하의 메탄올 중에서 수소화하여 메틸 2-메틸-6-아미노벤조에이트를 얻었다.
실시예 48의 출발 물질의 합성:
2-아미노-6-클로로벤조산을 트리메틸실릴디아조메탄과 반응시켜 메틸 2-아미노-6-클로로벤조에이트를 얻었다 (Chem. Pharm. Bull. Vol. 29, 1475 (1981)).
실시예 49의 출발 물질의 합성:
3,4-메틸렌디옥시-6-니트로벤즈알데히드를 시안화 나트륨 및 이산화 망간의 존재하에 메탄올 중에서 메틸 3,4-메틸렌디옥시-6-니트로벤조에이트로 전환하였다 (Synthetic Commun., 27(7), 1281-1283 (1997)). 메틸 3,4-메틸렌디옥시-6-니트로벤조에이트를 10% 탄소 분말 상 팔라듐의 존재하에 실온 및 대기압 조건하의 에탄올 중에서 수소화하여 메틸 3,4-메틸렌디옥시-6-아미노-벤조에이트를 얻었다.
실시예 50의 출발 물질의 합성:
물 중 0.41 g의 아질산 나트륨을 3 ㎖의 진한 HCl 중 1 g의 4,5-디메틸-2-니트로아닐린에 첨가하고 1시간 동안 +4℃에서 교반하였다. 이 용액을 0.67 g의 시안화 구리(I), 0.98 g의 시안화 나트륨, 0.32 g의 탄산 나트륨, 25 ㎖의 물 및 3 ㎖의 톨루엔 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 마무리 처리하여 0.45 g의 4,5-디메틸-2-니트로벤조니트릴을 얻었다. 4,5-디메틸-2-니트로벤조니트릴을 아세트산 중 철 분말로 환원시켜 4,5-디메틸-2-아미노벤조니트릴을 얻었다. 4,5-디메틸-2-아미노벤조니트릴을 진한 HCl 중에서 12시간 동안 환류 가열하여 4,5-디메틸-2-아미노벤조산을 얻었다. 4,5-디메틸-2-아미노벤조산을 트리메틸실릴디아조메탄과 반응시켜 메틸 4,5-디메틸-2-아미노벤조에이트를 얻었다 (Chem. Pharm. Bull. Vol. 29, 1475 (1981)).
실시예 47 내지 72 하기 화합물은 W가 O이고, X가 NH이고, Y는 CH2이고, R2는 4-피리딜이고, R6 및 R7은 H인 화학식 1의 화합물이다.
실시예 R1 R3 R4 R5 융점
47 4-클로로페닐 메틸 H H 190
48 4-클로로페닐 클로로 H H 183-185
49 4-클로로페닐 H -O-CH2-O-
50 4-클로로페닐 H 메틸 메틸
51 4-n-프로필페닐 H 클로로 H
52 4-n-프로필페닐 H H H
53 7-히드록시나프틸 H H H
54 8-히드록시-2-나프틸 H H H 235
55 4-클로로페닐 H H 클로로 186
56 4-클로로페닐 H 메틸 H 127
57 5,6,7,8-테트라히드로나프틸 H H H 116
58 4-비페닐 H H H 135-136
59 4-클로로페닐 H 클로로 H 206-207
60 나프틸 H H H
61 2-나프틸 H H H 159-160
62 4-메톡시페닐 H H H
63 3-트리플루오로메톡시페닐 H H H
64 4-메톡시-2-나프틸 H H H 152-154
65 3-브로모-2-나프틸 H H H 130-132
66 4-(이소프로폭시카르보닐)-페닐 H H H 70
67 4-트리플루오로메톡시페닐 H H H
68 4-(이소프로필카르바모일)-페닐 H H H 79
69 3-클로로-4-메틸페닐 H H H 143
70 2-메틸페닐 H H H 143
71 3-(메톡시카르보닐메틸)페닐 H H H
72 4-페녹시페닐 H H H

실시예 73: Flt-1 VEGF-수용체 티로신 키나제에 대한 활성 시험
이 시험은 상기한 바와 같이 Flt-1 VEGF-수용체 티로신 키나제를 사용하여 수행하였다. 측정된 IC50 값은 정확하게 기록된 것에 한해서 하기하였다.
Flt-1 VEGF-수용체 티로신 키나제에 대한 활성 시험
실시예의 표제 화합물 IC50 (μM)
4 0.18
5 0.26
7 0.56

실시예 74: 연질 캡슐
각각 상기 실시예에서 언급된 화학식 1의 화합물 중 1종의 0.05 g을 활성 성분으로 포함하는 5000개의 연질 젤라틴 캡슐을 하기와 같이 제조하였다.
조성
활성 성분 250 g
라우로글리콜 2 리터

제조 방법: 분쇄된 활성 성분을 Lauroglykol (등록상표, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 가테포스 에스. 에이 (Gattefosse S.A., Saint Priest, France)사)에 현탁하고 습식 분쇄기로 분쇄하여 약 1 내지 3 ㎛의 입경을 얻었다. 이어서, 혼합물의 일부 0.419 g을 캡슐 충전기를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용가능한 염, 또는 그의 수화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 혈관내피세포성장인자 (VEGF) 수용체 티로신 키나제 활성의 억제에 응답하는, 망막증 또는 노화와 관련된 황반 변성으로부터 선택된 신생물성 질환 치료용 제약 제제.
    <화학식 1>
    Figure 112006061694602-pct00023
    상기 식에서,
    W는 O이고;
    X는 NH이고;
    Y는 CH2이거나;
    Y는 SO2이고;
    R1은 할로겐, 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 최대 12의 탄소 원자수를 갖는 알킬로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R2는 피리딜이고;
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 H이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 1>
    Figure 112006061694602-pct00024
    상기 식에서,
    W는 O 또는 S이고;
    X는 NR8이고;
    Y는 CHR9-(CH2)n (여기서, R9는 H 또는 메틸이고, n은 0임)이거나;
    Y는 SO2이고;
    R1은 페닐, 나프틸 또는 5,6,7,8-테트라히드로나프틸 (각 경우, 비치환되거나 할로겐; 저급 알킬; 저급 알콕시; 히드록시; 페닐; 페녹시; 할로겐-저급 알콕시; 할로겐-저급 알킬; 저급 알콕시카르보닐; N-저급 알킬 카르바모일; 저급 알킬술피닐; 저급 알칸술포닐; 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 저급 알카노일아미노; 및 저급 알카노일을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 독립적으로 치환되며, 상기 접두어 "저급"은 1 내지 7의 라디칼을 나타냄)이고;
    R2는 이미다졸릴, 퀴놀릴, 2-메틸-피리딘-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 4-(1,2-디히드로-2-옥소)피리딜 또는 1-옥시도-4-피리딜이고;
    R3, R4, R5 및 R6는 서로 독립적으로 H, 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로이거나;
    R3 및 R4는 함께 메틸렌 디옥시를 나타내고, R5 및 R6은 다른 치환기와는 독립적으로 H, 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로이고;
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 H, 또는 메틸이다.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제5항에 있어서,
    W는 O이고;
    X는 NR8이고;
    Y는 CHR9-(CH2)n (여기서, R9는 H 또는 메틸이고, n은 0임)이거나;
    Y는 SO2이고;
    R1은 페닐 [비치환되거나 할로겐; 저급 알킬; 할로겐-저급 알킬; 저급 알킬술피닐; 및 저급 알칸술포닐을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 독립적으로 치환되며, 상기 접두어 "저급"은 1 내지 7의 라디칼을 나타냄]이고;
    R2는 이미다졸릴, 퀴놀릴, 2-메틸-피리딘-4-일 또는 4-피리딜이고;
    R3, R4, R5 및 R6는 서로 독립적으로 H 또는 메틸이고;
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 H 또는 메틸인, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염.
  12. 제5항에 있어서, R2가 4-피리딜인 화학식 1의 화합물.
  13. 제5항에 있어서,
    W는 O이고;
    X는 NR8이고;
    Y는 CH2이고;
    R1은 페닐, 나프틸 또는 5,6,7,8-테트라히드로나프틸 [각 경우, 비치환되거나 할로겐; 저급 알킬; 저급 알콕시; 히드록시; 페닐; 페녹시; 할로겐-저급 알콕시; 저급 알콕시카르보닐; N-저급 알킬 카르바모일; 및 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 독립적으로 치환되며, 상기 접두어 "저급"은 1 내지 7의 라디칼을 나타냄]이고;
    R2는 4-피리딜이고;
    R3, R4, R5 및 R6는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 클로로이거나;
    R3 및 R4는 함께 메틸렌 디옥시를 나타내고, R5 및 R6는 다른 치환기와는 독립적으로 H, 메틸 또는 클로로이고;
    R7 및 R8은 H인, 화학식 1의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용가능한 염.
  14. 제5항에 있어서,
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-메틸페닐)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-메틸페닐)-6-메틸벤즈아미드; 및
    2-[(4-퀴놀릴)메틸]아미노-N-(4-클로로메틸페닐)벤즈아미드
    의 화합물로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  15. 제5항에 있어서,
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-플루오로-(4-트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-페닐벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3,5-(비스트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3,4-비스-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-시아노페닐)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[(3-메틸티오)페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-아세틸아미노페닐)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-[(아미노카르보닐)아미노]페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(디메틸아미노)페닐]벤즈아미드;
    5-메톡시-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    3-메틸-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    4,5-디플루오로-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N'-메틸-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[(3-메틸술포닐)페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[(3-메틸술피닐페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-클로로페닐)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-브로모페닐)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-메틸페닐)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-벤조일페닐)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(아미노카르보닐)페닐]벤즈아미드;
    2-[(3-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-퀴놀리닐)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    2-[(5-퀴놀리닐)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-(2-메틸)피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-(1,2-디히드로-2-옥소)피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-벤즈아미드;
    2-[(4-퀴놀리닐)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;
    2-[(2-이미다졸릴)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;
    2-[2-(4-피리딜)에틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    2-[2-(3-피리딜)에틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    2-[1-메틸-2-(3-피리딜)에틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    2-[(1-옥시도-4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드; 및
    2-[(4-피리딜)메틸]메틸아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
    의 화합물로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  16. 제5항에 있어서,
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로나프틸)벤즈아미드;
    6-메틸-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;
    6-클로로-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;
    3,4-메틸렌디옥시-6-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;
    4,5-디메틸-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;
    5-클로로-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-n-프로필페닐)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-n-프로필페닐)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(7-히드록시나프틸)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(8-히드록시-2-나프틸)벤즈아미드;
    4-클로로-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;
    5-메틸-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(5,6,7,8-테트라히드로나프틸)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-비페닐)벤즈아미드;
    5-클로로-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(나프틸)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(2-나프틸)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-메톡시페닐)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-메톡시-2-나프틸)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-브로모-2-나프틸)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(이소프로폭시카르보닐)페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(이소프로필카르바모일)페닐]벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-클로로-4-메틸페닐)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(2-메틸페닐)벤즈아미드;
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(메톡시카르보닐메틸)페닐]벤즈아미드; 및
    2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-페녹시페닐)벤즈아미드
    의 화합물로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. a) 하기 화학식 1의 화합물에서 나타낸 바와 같이 각각, X는 NR8 (여기서, R8은 수소임)이고, Y는 CHR9-(CH2)n이고, 나머지 기호 W, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제5항의 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물 합성의 경우, 화학식 2의 아닐린 유도체를 환원제의 존재하에 화학식 3의 카르보닐 화합물과 반응시키거나,
    <화학식 1>
    Figure 112006061694602-pct00025
    <화학식 2>
    Figure 112006061694602-pct00026
    <화학식 3>
    R2-(CH2)n-C(R9)=O
    (상기 식에서, n, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R9는 제5항의 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같음); 또는
    b) Y는 SO2이고, 나머지 기호 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, W 및 X는 제5항의 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물 합성의 경우, 변형법 a)하에 정의된 바와 같은 화학식 2의 아닐린 유도체를 화학식 4a의 산 또는 그의 반응성 유도체 또는 화학식 4b의 화합물과 반응시키거나;
    <화학식 4a>
    R2-Y-OH
    <화학식 4b>
    R2-Y-Hal'
    (상기 식에서, Hal'은 클로로, 브로모 또는 요오도임); 또는
    c) X는 NR8이고, Y는 CHR9-(CH2)n이고, 나머지 기호 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 제5항의 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물 합성의 경우, 화학식 5의 할로겐 유도체를 비양성자성 염기 존재하의 불활성 용매 중 적합한 촉매의 존재하에 화학식 6의 아민과 반응시키고,
    <화학식 5>
    Figure 112006061694602-pct00022
    <화학식 6>
    R2-(CH2)n-CH(R9)-NHR8
    (상기 식에서, Hal은 요오드, 브롬 또는 염소이고, n, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 제5항의 화학식 1에서 정의한 바와 같음);
    a), b) 또는 c)에서 정의된 출발 화합물이 필요에 따라 보호된 형태의 관능기가 존재하고(하거나) 염-형성기가 존재하고 염 형태로 반응이 가능한 경우 염 형태로 존재하는 경우에;
    화학식 1의 화합물의 보호된 유도체 중의 보호기를 제거하고;
    필요한 경우, 화학식 1의 수득가능한 화합물은 화학식 1의 또다른 화합물 또는 그의 N-옥시드로 전환하고, 화학식 1의 유리 화합물은 염으로 전환하며, 화학식 1의 화합물의 수득가능한 염은 유리 화합물 또는 또다른 염으로 전환하는 것을 특징으로 하는, 제5항의 화학식 1의 화합물 또는 N-옥시드 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
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