CN117279641A - 通过施用特定化合物治疗药物和疫苗诱导的免疫性血小板减少症的方法 - Google Patents
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- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
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- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Abstract
提供了用于用某些BTK抑制剂和/或其药学上可接受的盐治疗和/或预防药物诱导的血小板减少症(DITP)和疫苗诱导的血栓形成和血小板减少综合征(VITT)的方法。
Description
背景技术和发明内容
药物诱导的血小板减少症(DITP)和疫苗诱导的血栓形成和血小板减少症(VITT)与自身免疫性肝素诱导的血小板减少症(HIT)具有临床相似性，大多数患者对抗血小板因子4(PF4)抗体测试呈阳性。Greinacher等人,Thrombotic thrombocytopenia afterChAdOx1 nCov-19 vaccination,N Engl J Med,doi:10.1056/NEJMoa2104840(2021)；Greinacher等人,Autoimmune heparin-induced thrombocytopenia,J Thromb Haemost15(11):2099-114(2017)。在HIT中，含IgG的免疫复合物结合并且交联血小板表面受体FcγRIIA(CD32a)(一种以高亲合力结合免疫复合物的低亲和力Fc受体(FcR))，并且启动血小板激活。Greinacher等人,Autoimmune heparin-induced thrombocytopenia,J ThrombHaemost 15(11):2099-114(2017)。自身免疫性HIT(尽管名称如此)是罕见的但是与肝素无关，并且导致持续的严重血小板减少症以及DIC和微血管血栓形成。同上。
在DITP和VITT患者中维持血小板计数的新型、安全且有效的口服治疗将代表优于当前护理标准的显著治疗优势。因此，本文公开用特定化合物治疗和/或预防DITP和VITT的新方法。
布鲁顿无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶(BTK)是B细胞受体(BCR)、Fc-γ受体(FcγR)和Fc-ε受体(FcεR)下游必需的信号传导元件。BTK是一种非受体酪氨酸激酶并且是TEC激酶家族的成员。BTK是B细胞谱系成熟必需的，并且细胞中BTK活性的抑制会产生与BCR阻断一致的表型变化。说明性地，BTK抑制导致各种B细胞活性(包括细胞增殖、分化、成熟和存活)的下调，以及细胞凋亡的上调。
BTK不是以“启/停开关”方式发挥作用，而是最好将其视为免疫功能“调节剂”(Crofford LJ等人,2016；Pal Singh S等人,2018)。对BTK功能的重要见解来自于人类和小鼠的功能丧失分析。具有BTK基因中的功能丧失突变的个体会患上X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)，所述病症的特征在于完全不存在循环B细胞和浆细胞，并且所有类别的免疫球蛋白水平非常低(Tsukada 1993，Vetrie 1993)。这表明BTK抑制压制自身抗体的产生的潜力，这被认为在自身免疫性疾病的发展中很重要。
虽然BTK在T细胞、自然杀伤细胞和浆细胞中不表达，并且在T细胞和浆细胞中没有可追踪的直接功能(Sideras和Smith 1995；Mohamed等人,2009)，但是所述酶调节其他造血细胞(如嗜碱性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和血小板)的激活。例如，BTK在嗜中性粒细胞的激活中起作用，嗜中性粒细胞在促进伤口愈合但是也可能引起组织损伤的炎症反应中是关键参与者(Volmering S等人,2016)。
因此，选择性BTK抑制剂有可能靶向炎症和自身免疫性中涉及的多个途径，包括但不限于：阻断BCR；抑制浆细胞分化和抗体产生；阻断单核细胞或巨噬细胞中的IgG介导的FcγR激活、吞噬作用和炎症介质；阻断肥大细胞或嗜碱性粒细胞中的IgE介导的FcεR激活和脱粒；以及抑制嗜中性粒细胞中的激活、粘附、募集和活性氧爆发。基于这些作用，选择性BTK抑制剂可以阻断多种炎性疾病的启动和进展，并且减轻这些疾病引起的组织损害。尽管具有BTK基因中的功能丧失突变的个体具有降低的体液免疫，并且易受化脓性细菌和肠道病毒感染(需要用静脉内免疫球蛋白治疗)，但是预测在具有完整免疫***的个体中抑制BTK不会产生类似的对感染的易感性。
几种口服施用的BTK抑制剂(BTKi)，包括依鲁替尼(PCI-32765)和司培替尼(CC-292)，目前市售或处于针对多种适应证的临床开发中(Lee A等人,2017)。例如，依鲁替尼已经提供了BTK靶标的进一步临床验证，并且最近被美国食品和药物管理局(FDA)批准针对套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞性白血病用于人用(Imbruvica PackageInsert,2015)。依鲁替尼还显示了在其他血液恶性肿瘤中的活性(Wang 2013，Byrd 2013)，并且最近用作抗血小板剂(Nicolson PL等人(2020)Haematologica 106(1):208-219；doi.org/10.3324/haematol.2019.218545)以及用于对抗用COVID-19疫苗AZD1222(Vaxzevria)接种后不久发生的血小板减少症(von Hundelshausen等人(2021)ThrombHaemost.4月13日.Doi 10.1055/a-1481-3039)。此外，已经报道了CC-292在提供BTK酶的100％占有率的剂量下在健康志愿者群体中是良好耐受的(Evans2013)。此外，埃沃布鲁替尼最近在2期试验中展示了针对多发性硬化症的功效(Montalban X等人,2019)。其他BTKi化合物处于针对多种免疫介导的障碍(如天疱疮(NCT02704429)、类风湿性关节炎(NCT03823378、NCT03682705、NCT03233230)和哮喘(NCT03944707))的临床开发中(Montalban X等人,2019；Norman P 2016；Tam CS等人,2018；Crawford JJ等人,2018；MinTK等人,2019；Gillooly KM 2017；Nadeem A等人,2019)。
一些BTK抑制剂可能会引起出血，并且因此不是用于血小板减少、抗凝和/或患有大脑内出血的受试者的理想候选者。Langrish CL等人(2021)J Immunol.4月1日；206(7):1454-1468.PMID:33674445；PMCID:PMC7980532。然而，如所公开的化合物(I)在体外对正常血小板功能没有影响，并且与血小板减少患者的出血无关，并且实际上正在治疗免疫性血小板减少症(ITP)方面进行研究。
如本文所述的化合物(I)也称为“利扎鲁替尼”，是以下结构的BTK抑制剂：
其中*C是立体化学中心。参加PCT公开号WO 2014/039899，将其通过引用(例如，实施例31)并入本文。
此化合物已经披露于几个专利公开中，例如像，PCT公开号WO 2014/039899、WO2015/127310、WO 2016/100914、WO 2016/105531和WO 2018/005849，将其各自的内容通过引用并入本文。
利扎鲁替尼是一种经由BTK途径的B细胞受体、FCγR和/或FcεR信号传导的非T细胞白细胞信号传导的新型高选择性小分子抑制剂。利扎鲁替尼充当可逆的共价BTK抑制剂，并且与其靶标形成非共价键和共价键二者，允许在低全身暴露下增强的选择性和延长的抑制。与第一代和第二代BTKi相比，利扎鲁替尼显示出最小的与其他分子的交叉反应性，并且脱靶效应的风险低(Smith PF等人,2017)。重要的是，利扎鲁替尼的可逆结合使永久性修饰肽的可能性降至最低(Serafimova IM 2012)。此外，相对于共价BTK抑制剂依鲁替尼，利扎鲁替尼显示了改善的激酶选择性，其中在251种激酶的组中，与依鲁替尼(1μM)针对21种激酶相比，利扎鲁替尼(1μM)针对6种激酶实现>90％抑制。
对于免疫介导的疾病的治疗，利扎鲁替尼已经表现出令人鼓舞的结果。利扎鲁替尼是在针对自身免疫性疾病的开发中最先进(3期，NCT03762265)的BTKi，并且是在天疱疮(一种发疱性疾病，它像ITP一样是自身抗体驱动的)的治疗中评价的第一种BTKi。在人体中，利扎鲁替尼在口服施用后被迅速吸收，具有短半衰期(3-4h)和可变的药代动力学(PK)。
如本文所述的化合物(II)也称为“阿图扎鲁替尼(atuzabrutinib)”，是以下结构的BTK抑制剂：
其中*C是立体化学中心。此化合物已经披露于例如WO 2012/158764(参见例如，表1中的化合物125A/125B)中，将其通过引用并入本文。
根据本文，涵盖以下非限制性实施方案：
实施方案1.一种用于治疗或预防有需要的人类受试者的药物诱导的血小板减少症(DITP)的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的至少一种选自化合物(I)、化合物(II)及其药学上可接受的盐的BTK抑制剂。
实施方案2.一种用于治疗或预防有需要的人类受试者的疫苗诱导的血栓形成和血小板减少综合征(VITT)的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的至少一种选自化合物(I)、化合物(II)及其药学上可接受的盐的BTK抑制剂。
实施方案3.一种用于增加患有药物诱导的血小板减少症(DITP)或疫苗诱导的血栓形成和血小板减少综合征(VITT)的人类受试者的血小板计数的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的至少一种选自化合物(I)、化合物(II)及其药学上可接受的盐的BTK抑制剂。
实施方案4.一种用于减少患有药物诱导的血小板减少症(DITP)或疫苗诱导的血栓形成和血小板减少综合征(VITT)的人类受试者的血小板聚集的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的至少一种选自化合物(I)、化合物(II)及其药学上可接受的盐的BTK抑制剂。
实施方案5.根据实施方案1-4中任一项所述的方法，其中在施用之前，所述人类受试者具有至少一种选自以下的特征：
a.升高的D二聚体水平；
b.血栓形成；和
c.抗血小板因子4(PF4)抗体。
实施方案6.根据实施方案1和3-5中任一项所述的方法，其中所述药物诱导的血小板减少症(DITP)是通过施用在治疗性治疗中发现的小分子、蛋白质或组分、稀释剂、赋形剂等诱导的。
实施方案7.根据实施方案1和3-6中任一项所述的方法，其中所述药物诱导的血小板减少症(DITP)是通过施用以下诱导的：未分级肝素、依诺肝素、达肝素、亭扎肝素、苊香豆醇、醋氨酚、醋地高辛、阿法骨化醇、别嘌呤醇、阿替普酶、两性霉素B、阿加曲班、阿司匹林、阿替洛尔、硫唑嘌呤、比伐卢定、硼替佐米、卡培他滨、卡托普利、卡马西平、卡铂、卡非佐米、头孢曲松、头孢氨苄、氯噻酮、亚胺培南(cilastin/imipenem)、氯吡格雷、氯氮平、环胞苷、放线菌素(dactinomucin/actinomycin)、地拉罗司、去铁酮、二氟尼柳、地高辛、双嘧达莫、屈螺酮/乙炔***、艾曲波帕、阿法依伯汀、eporestenol、依替巴肽、法莫替丁、氟康唑、氟尿嘧啶、呋塞米、夫西地酸、更昔洛韦、吉西他滨、庆大霉素、糖蛋白IIB/IIA抑制剂、金、氢***、氢***/氨苯喋啶、羟氯喹、伊马替尼、氨力农、依替巴肽(intergrilin)、ITP药物、伊沙佐米、来那度胺、左乙拉西坦、利奈唑胺、美哌隆、四烯甲萘醌、美罗培南、甲氨蝶呤、美托洛尔、吗导敏、奈达铂、烟酰胺、呋喃妥因、非甾体类抗炎药(NSAIDS)(例如，布洛芬、萘普生、塞来昔布、双氯芬酸等)、奥曲肽、泮妥拉唑、青霉胺、苯妥英、哌拉西林、***、质子泵抑制剂、奎宁、利福平、鲁索利替尼、磷酸鲁索利替尼、西罗莫司、螺内酯、链激酶、磺胺甲噁唑、磺胺异噁唑、舒尼替尼、替考拉宁、替莫唑胺、特罗莫司、噻氯匹定、替罗非班、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、尿激酶、缬更昔洛韦、丙戊酸、万古霉素、华法林或其组合。
实施方案8.根据实施方案1和3-6中任一项所述的方法，其中所述药物诱导的血小板减少症(DITP)是通过施用以下诱导的：非格司亭(粒细胞集落刺激因子；G-CSF)、干扰素、干扰素α、聚乙二醇干扰素α2B、聚乙二醇干扰素α2B/利巴韦林、因子VIII、TNFα、INFγ或其组合。
实施方案9.根据实施方案1和3-6中任一项所述的方法，其中所述药物诱导的血小板减少症(DITP)是通过施用以下诱导的：阿昔单抗、阿达木单抗、阿仑单抗、抗体药物缀合物、抗胸腺细胞球蛋白、本妥昔单抗、西妥木单抗、依法珠单抗(efaluzumab)、那他珠单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗或其组合。
实施方案10.根据实施方案2-5中任一项所述的方法，其中所述疫苗诱导的血栓形成和血小板减少综合征(VITT)是通过施用疫苗诱导的。
实施方案11.根据实施方案2-5和10中任一项所述的方法，其中所述疫苗诱导的血栓形成和血小板减少综合征(VITT)是通过施用在腺病毒载体中递送的疫苗诱导的。
实施方案12.根据实施方案11所述的方法，其中所述腺病毒载体包含治疗性和/或预防性药剂。
实施方案13.根据实施方案12所述的方法，其中所述治疗性或预防性药剂是基因疗法。
实施方案14.根据实施方案10-13中任一项所述的方法，其中所述疫苗用于预防冠状病毒感染。
实施方案15.根据实施方案14所述的方法，其中所述冠状病毒感染是COVID-19。
实施方案16.根据实施方案10-13中任一项所述的方法，其中所述疫苗用于预防选自以下的感染：麻疹、流行性腮腺炎、风疹、水痘、单纯疱疹病毒1、单纯疱疹病毒2、水痘、轮状病毒、流感、黄热、天花、乙型肝炎、人***瘤病毒、肺炎球菌、甲型肝炎、炭疽、白喉、无细胞百日咳、流感嗜血杆菌包括乙型、脑膜炎球菌C、脑膜炎、伤寒、狂犬病、莱姆病、破伤风或其任何组合。
实施方案17.根据实施方案1-16中任一项所述的方法，其中化合物I是(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈、(S)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈、(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈和(S)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的混合物；或上述化合物中的任一种的单独的(E)-异构体或(Z)-异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
实施方案18.根据实施方案17所述的方法，其中化合物I是(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)异构体或其药学上可接受的盐。
实施方案19.根据实施方案17所述的方法，其中化合物I是(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(Z)异构体或其药学上可接受的盐。
实施方案20.根据实施方案17所述的方法，其中化合物I是(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)异构体和(Z)异构体的混合物或其药学上可接受的盐。
实施方案21.根据实施方案1-17中任一项所述的方法，其中化合物II是(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈、(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈、(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈和(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈的混合物、或上述化合物中的任一种的单独的(E)-异构体或(Z)-异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
实施方案22.根据实施方案21所述的方法，其中化合物II是(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈的(E)异构体或其药学上可接受的盐。
实施方案23.根据实施方案21所述的方法，其中化合物II是(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈的(Z)异构体或其药学上可接受的盐。
实施方案24.根据实施方案21所述的方法，其中化合物II是(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈的(E)异构体和(Z)异构体的混合物或其药学上可接受的盐。
另外的目的和优点将部分阐述于随后的描述中，并且部分将从所述描述来理解，或者可以通过实践获知。所述目的和优点将借助所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。
应当理解，上文的一般描述与下文的具体实施方式二者均仅是示例性和解释性的，并且对权利要求无限制性。
并入本说明书并且构成本说明书的一部分的附图展示了一种(几种)实施方案，并且连同本说明书一起用于解释本文所述的原理。
附图说明
图1A-图1C示出了来自患有疫苗诱导的血栓形成和血小板减少综合征(VITT)的患者的血清经由FcγRIIA诱导血小板聚集。将洗涤的血小板(2x108/mL)用来自健康供体的血清(1:15，v/v)(HD)或如下的患有VITT的患者的血清(P)刺激：在静脉内免疫球蛋白(IVIg)治疗之前或之后，或者在10μg/mL IV.3F(ab)、低浓度肝素(0.2U/mL)的存在下，或者在热灭活(56℃，45分钟)之后。测量每种条件的血小板聚集。图1A示出了代表性聚集迹线。图1B和图1C通过曲线下面积(AUC)描绘最大聚集的定量，如针对P2、P3、P4和P7 IVIg前样品和IVIg后样品(图1B)、以及P1、P5和P6 IVIg后样品(图1C)和血浆置换样品测量10分钟。平均值±SEM，n＝3。统计分析是通过双因素ANOVA和邓内特多重比较进行的，*p<0.05，ns：不显著。
图2A-图2B示出了利扎鲁替尼的Btk抑制作用，利扎鲁替尼阻断了通过来自患有VITT的患者的血清诱导的血小板聚集。将洗涤的血小板(2x108/mL)与利扎鲁替尼(0.5μM)或媒介物(0.02％ DMSO)一起孵育10分钟，然后用来自患有VITT的患者的血清(1:15，v/v)刺激。图2A示出了代表性聚集迹线。图2B示出了最大聚集的定量。统计分析是通过单因素ANOVA和邓内特多重比较进行的。平均值±SEM，n＝7。*p<0.05。
具体实施方式
定义
除非另外说明，否则在说明书和权利要求书中使用的以下术语是出于本申请的目的而定义并且具有以下含义。本申请所用的全部技术和科学术语具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的意义。
如本文所用，除非另有说明，“一个/一种(a或an)”实体是指一种或多种该实体，例如一种化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一个/一种(a或an)”、“一个/一种或多个/多种(one or more)”以及“至少一个/一种(at least one)”在本文中可以互换使用。
如本文所用，术语“约”在本文中用于意指大约、在区域内、大概、或左右。在术语“约”结合数字范围使用时，其通过扩展所述数值上下的边界来修饰所述范围。通常，术语“约”在本文中用于以5％的差异修饰高于和低于所述值的数值。关于具体值，应理解，本文针对受试者群体(例如，所述临床试验的受试者)所述的具体值代表中值、平均值或统计数字，除非另外提供。因此，需要受试者的特定值的本公开文本的方面在本文中由如下群体数据支持：其中将相关值评估为对受试者群体有意义的定界。
如本文所用，术语“活性药物成分”或“治疗剂”(“API”)是指生物活性化合物。
如本文所用，术语“施用”(“administer”、“administering”或“administration”)在本文中是指通过医疗从业者或授权代理提供、给予、给药和/或开处方，和/或由患者或个人本人放入、服用或消耗。例如，向患者“施用”API是指将API引入或递送至患者的任何途径(例如，口服递送)。施用包括自施用和由他人施用。
如本文所用，“免疫性血小板减少症”(ITP)涵盖或至少也是指常用的其他术语，如特发性血小板减少症和特发性血小板减少性紫癜。ITP存在两种主要类型：短期的(急性的)和慢性的(长期的)。急性ITP通常持续少于六个月，而慢性ITP可以持续六个月或更长时间。ITP会影响多个年龄段，并且可以在儿童、青少年和成人中观察到。
ITP是一种可以导致容易或过度瘀伤和出血的障碍。出血是由异常低的血小板水平引起的。ITP可能是由针对结构性血小板抗原的抗体的发展引起的。在幼年型ITP中，所述抗体可能是由病毒抗原引发的。在成人中，引发物尚不清楚，但是ITP与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染相关，并且治疗感染后ITP有所缓解。ITP在怀孕期间可能会恶化，并且可能增加母体发病的风险。在一些实施方案中，ITP可能是由药物(如小分子或抗体)诱导的(即，药物诱导的免疫性血小板减少症；DITP)。
如本文所用，“药物诱导的免疫性血小板减少症”(DITP)是指急性、免疫介导的血小板减少症，当受试者患有突发性严重的血小板减少症时，可能怀疑是DITP。DITP是通过药物诱导的。可以诱导DITP的示例性和非限制性药物包括治疗性治疗中使用的小分子、蛋白质、抗体以及组合物和/或化合物。
如本文所用，“疫苗诱导的免疫性血栓形成和血小板减少症”(VITT)是指通过疫苗诱导的血小板水平低的血液凝固(即血栓形成和血小板减少症)、弥散性血管内凝血(DIC)和高死亡率出血。在一些实施方案中，VITT是通过COVID-19疫苗诱导的。COVID-19疫苗可以包含全病毒、减毒的病毒、病毒颗粒、蛋白质、核酸和/或病毒载体。在一些实施方案中，所述COVID-19疫苗是病毒载体疫苗。在一些实施方案中，所述COVID-19疫苗是腺病毒载体疫苗。在一些实施方案中，所述疫苗是AZD1222(Oxford-AstraZeneca；原ChAdOx1 nCoV-19)。VITT有时可以被称为“疫苗诱导的血栓前免疫性血小板减少症(VIPIT)”，并且二者均涵盖在本文中(即，VITT包括VITT和VIPIT)。
如本文所用，“药学上可接受的载体或赋形剂”意指可用于制备药物组合物的载体或赋形剂，所述载体或赋形剂通常是安全的并且既不是生物学上不期望的也不是其他方面所不期望的，例如像，对于哺乳动物药物用途而言可接受的载体或赋形剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指活性药剂的盐形式，例如酸加成盐，所述盐形式是药学上可以接受并且具有制造所述盐的API的所需药理活性。药学上可接受的盐是本领域熟知的，并且包括源自合适的无机酸和有机酸的那些。此类盐包括但不限于与以下酸形成的盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等；或与有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸等。S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“化合物(I)”、“利扎鲁替尼”、“(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈”和“2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈”可互换使用，以指代具有以下结构的化合物：
其中*C是立体化学中心。
一个剂量的利扎鲁替尼可以含有作为杂质按重量计小于约5％(例如像，作为杂质按重量计小于约1％)的相应的(S)对映异构体。类似地，一个剂量的利扎鲁替尼的(E)异构体可能含有作为杂质按重量计小于1％的相应的(Z)异构体；一个剂量的利扎鲁替尼的(Z)异构体可能含有作为杂质按重量计小于约1％的相应的(E)异构体。当将利扎鲁替尼表示为(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)异构体和(Z)异构体的混合物时，它意指所述混合物中(E)异构体或(Z)异构体的量按重量计大于约1％。在一些实施方案中，(E)异构体与(Z)异构体的摩尔比率是9:1。
如本文所用，“化合物(II)”和“阿图扎鲁替尼”可互换使用以指代以下的的(E)异构体、(Z)异构体或(E)异构体和(Z)异构体的混合物：(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈、(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈或2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈的(R)对映异构体和(S)对映异构体的混合物，所述化合物具有以下结构：
其中*C是立体化学中心。
当将化合物(II)表示为(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈时，它可以含有作为杂质按重量计小于5％(例如像，作为杂质按重量计小于1％)的相应的(S)对应异构体。因此，当将化合物(II)表示为2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈的(R)对映异构体和(S)对映异构体的混合物时，所述混合物中的(R)对映异构体或(S)对映异构体的量按重量计大于1％。类似地，当将化合物(II)表示为(E)异构体时，它可能含有作为杂质按重量计小于5％(如按重量计小于1％)的相应的(Z)异构体。因此，当将化合物(II)表示为2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈的(E)异构体和(Z)异构体的混合物时，所述混合物中(E)异构体或(Z)异构体的量按重量计大于1％。
在一些实施方案中，化合物(II)是2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈的(R)对映异构体和(S)对映异构体的混合物。
在一些实施方案中，化合物(II)基本上是(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈。在一些实施方案中，化合物(II)是按重量计至少约75％，例如至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％的(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈。在一些实施方案中，化合物(II)是按重量计至少约95％的(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指化合物产生其施用所针对的期望效果(例如，DITP或DITP症状的改善、或减轻DITP或DITP的症状的严重程度、或VITT或VITT的症状的改善、或减轻VITT或VITT的症状的严重程度)的量。有效剂量的确切量将取决于治疗目的并且将可由本领域技术人员使用已知技术(参见例如，Lloyd(1999)The Art,Science andTechnology of Pharmaceutical Compounding)来确定。
如本文所用，术语“治疗”(“treat”、“treating”或“treatment”)在与障碍或病症结合使用时包括导致所述障碍或病症的改善的任何效果，例如减轻、减少、调节、改善或消除。根据本领域已知的标准方法和技术，可以容易地评估所述障碍或病症的任何症状的的改善或严重程度的减轻。
如本文所用，“预防”包括提供关于受试者的疾病、障碍或病症的发生或复发的预防，所述受试者可能易患所述疾病、障碍或病症但尚未被诊断患有所述疾病、障碍或病症。除非另有规定，否则术语“预防”(“prevent”)、“预防”(“prevention”)、“减少”、“抑制”或“预防”(“prevent”)不表示或不需要在所有时间内完全预防。
根据本说明书，本文提供了一种用于治疗或预防有需要的人类受试者的药物诱导的血小板减少症(DITP)的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的至少一种选自以下的BTK抑制剂：化合物(I)：
其中*C是立体化学中心，
化合物(II)：
其中*C是立体化学中心，
及其药学上可接受的盐。
本文还提供了一种用于治疗或预防有需要的人类受试者的疫苗诱导的血栓形成和血小板减少综合征(VITT)的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的至少一种选自化合物(I)、化合物(II)及其药学上可接受的盐的BTK抑制剂。
本文还提供了一种用于增加患有药物诱导的血小板减少症(DITP)或疫苗诱导的血栓形成和血小板减少综合征(VITT)的人类受试者的血小板计数的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的至少一种选自化合物(I)、化合物(II)及其药学上可接受的盐的BTK抑制剂。
在一些实施方案中，一种用于减少患有药物诱导的血小板减少症(DITP)或疫苗诱导的血栓形成和血小板减少综合征(VITT)的人类受试者的血小板聚集的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的至少一种选自化合物(I)、化合物(II)及其药学上可接受的盐的BTK抑制剂。
在每种情况下，在一些实施方案中，在施用之前，所述人类受试者具有至少一种选自以下的特征：升高的D二聚体水平、血栓形成；以及抗血小板因子4(PF4)抗体。
在关于药物诱导的血小板减少症(DITP)的实施方案中，所述DITP可以通过施用在治疗性治疗中发现的小分子、蛋白质或组分、稀释剂、赋形剂等诱导。
在一些实施方案中，所述药物诱导的血小板减少症(DITP)是通过施用以下诱导的：未分级肝素、依诺肝素、达肝素、亭扎肝素、苊香豆醇、醋氨酚、醋地高辛、阿法骨化醇、别嘌呤醇、阿替普酶、两性霉素B、阿加曲班、阿司匹林、阿替洛尔、硫唑嘌呤、比伐卢定、硼替佐米、卡培他滨、卡托普利、卡马西平、卡铂、卡非佐米、头孢曲松、头孢氨苄、氯噻酮、亚胺培南、氯吡格雷、氯氮平、环胞苷、放线菌素、地拉罗司、去铁酮、二氟尼柳、地高辛、双嘧达莫、屈螺酮/乙炔***、艾曲波帕、阿法依伯汀、eporestenol、依替巴肽、法莫替丁、氟康唑、氟尿嘧啶、呋塞米、夫西地酸、更昔洛韦、吉西他滨、庆大霉素、糖蛋白IIB/IIA抑制剂、金、氢***、氢***/氨苯喋啶、羟氯喹、伊马替尼、氨力农、依替巴肽、ITP药物、伊沙佐米、来那度胺、左乙拉西坦、利奈唑胺、美哌隆、四烯甲萘醌、美罗培南、甲氨蝶呤、美托洛尔、吗导敏、奈达铂、烟酰胺、呋喃妥因、非甾体类抗炎药(NSAIDS)(例如，布洛芬、萘普生、塞来昔布、双氯芬酸等)、奥曲肽、泮妥拉唑、青霉胺、苯妥英、哌拉西林、***、质子泵抑制剂、奎宁、利福平、鲁索利替尼、磷酸鲁索利替尼、西罗莫司、螺内酯、链激酶、磺胺甲噁唑、磺胺异噁唑、舒尼替尼、替考拉宁、替莫唑胺、特罗莫司、噻氯匹定、替罗非班、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、尿激酶、缬更昔洛韦、丙戊酸、万古霉素、华法林或其组合。
在一些实施方案中，所述药物诱导的血小板减少症(DITP)是通过施用以下诱导的：非格司亭(粒细胞集落刺激因子；G-CSF)、干扰素、干扰素α、聚乙二醇干扰素α2B、聚乙二醇干扰素α2B/利巴韦林、因子VIII、TNFα、INFγ或其组合。
在一些实施方案中，所述药物诱导的血小板减少症(DITP)是通过施用以下诱导的：阿昔单抗、阿达木单抗、阿仑单抗、抗体药物缀合物、抗胸腺细胞球蛋白、本妥昔单抗、西妥木单抗、依法珠单抗、那他珠单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗或其组合。
在关于疫苗诱导的血栓形成和血小板减少综合征(VITT)的实施方案中，所述VITT可以通过施用疫苗诱导。在一些实施方案中，所述(VITT)是通过施用在腺病毒载体中递送的疫苗诱导的。在某些方面，所述腺病毒载体包含治疗性和/或预防性药剂。在一些实施方案中，所述治疗性或预防性药剂是基因疗法。在一些实施方案中，所述疫苗用于预防冠状病毒感染。在一些实施方案中，所述冠状病毒感染是COVID-19。在一些实施方案中，所述疫苗是AZD1222(Oxford-AstraZeneca COVID-19疫苗)。
在一些实施方案中，所述疫苗用于预防选自以下的感染：麻疹、流行性腮腺炎、风疹、水痘、单纯疱疹病毒1、单纯疱疹病毒2、水痘、轮状病毒、流感、黄热、天花、乙型肝炎、人***瘤病毒、肺炎球菌、甲型肝炎、炭疽、白喉、无细胞百日咳、流感嗜血杆菌包括乙型、脑膜炎球菌C、脑膜炎、伤寒、狂犬病、莱姆病、破伤风或其任何组合。
在一些实施方案中，化合物I是(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈、(S)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈、(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈和(S)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的混合物；或上述化合物中的任一种的单独的(E)-异构体或(Z)-异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物I是(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)异构体或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物I是(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(Z)异构体或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物I是(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)异构体和(Z)异构体的混合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物II是(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈、(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈、(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈和(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈的混合物、或上述化合物中的任一种的单独的(E)-异构体或(Z)-异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物II是(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈的(E)异构体或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物II是(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈的(Z)异构体或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物II是(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈的(E)异构体和(Z)异构体的混合物或其药学上可接受的盐。
实施例
实施例1.方法
A.受试者
招募了呈现有在用AstraZeneca疫苗AZD1222(原ChAdOx1 nCoV-19)接种后出现的血栓形成和血小板减少症的患者。
B.抗体和试剂
针对人CD32的小鼠单克隆IgG2b抗体(IV.3)从杂交瘤细胞上清液纯化，并且IV.3F(ab)片段使用Pierce Fab制备试剂盒(Thermo Fisher Scientific，目录号44985)制造。
血清制备：在凝固的全血离心(2000×g，10分钟，室温(RT))后，收集患者和健康供体的血清。在用***和静脉内免疫球蛋白治疗(IVIg；参见实施例2中的表1)之前和之后收集患者血清。
C.人血小板制备
洗涤的血小板从柠檬酸化全血制备，如Nicolson等人,Low-dose BTK inhibitorsselectively block platelet activation by CLEC-2,Haematologica 106(1):208-19(2021)所述。简言之；柠檬酸化的血液取自健康的未用药的志愿者，并且与酸性柠檬酸盐右旋糖混合(1:10，v/v)并离心(200×g，20分钟，RT)，以产生富含血小板的血浆。然后在存在0.2μg/mL前列环素的情况下，将富含血小板的血浆离心(1000×g，10分钟，RT)。将血小板沉淀物重悬于如Nicolson等人所述制备的含有酸性柠檬酸盐右旋糖和0.2μg/mL前列环素的改良的Tyrode's-HEPES缓冲液中并离心(1000×g，10分钟，RT)。将血小板沉淀物重悬于改良的Tyrode's-HEPES缓冲液中至2x 108/mL的浓度，并且在使用前允许静置30分钟。
D.光透射聚集测定法(LTA)
在用血清(1:15，v/v)刺激后，使用光透射聚集计(Model 700，ChronoLog)在37℃下在搅拌条件(1200rpm)下在洗涤的血小板(2×108/mL)中测量聚集20分钟。在用血清刺激之前，将洗涤的血小板与IV.3F(ab)一起预孵育5分钟或与抑制剂一起预孵育10分钟。使用改良的Tyrode's-HEPES缓冲液或二甲基亚砜(DMSO)作为媒介物。
E.统计分析
所有数据均表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)，p<0.05被认为具有统计显著性。统计学分析是在GraphPad Prism 9(GraphPad Software Inc.)中使用单因素或双因素ANOVA和用于多重比较的邓内特校正进行的。
实施例2.结果
A.患有疫苗诱导的血栓形成和血小板减少综合征(VITT)的患者展现了血栓形成、血小板减少症、升高的D二聚体水平和抗血小板因子4(PF4)抗体
七名患有VITT的患者的呈现、研究结果、治疗和结局总结于表1中。
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所有七名患者均为高加索人，年龄在50岁以下，并且先前未患症状性COVID-19。在第一次AZD1222疫苗接种后9至14天，患者呈现血栓形成(6名患者患有脑内静脉窦血栓形成[CVST]，且1名患者患有缺血性中风)和血小板减少症。在用AZD1222给药后10-14天，所有患者均呈现头痛，并且一名患者还患有表达型语言障碍。在呈现时，临床研究揭示，所有患者均患有血小板减少症(范围：7-113x109个血小板/L)，具有显著升高的D二聚体水平和低纤维蛋白原水平。四名患者是男性，并且三名患者是女性。
尽管没有先前暴露于肝素，但是用抗血小板因子4(PF4)IgG测定(Immucor目录号HAT45G)的肝素诱导的血小板减少症(HIT)筛选在所有患者中均显示出强反应性。使用肝素诱导的血小板激活(HIPA)测定(HitalertTM试剂盒；IQProducts目录IQP-396)，与通过低浓度肝素降低且通过高浓度肝素阻断的患者血清相比，所测试患者中四名患者的血清显示出血小板激活。这些结果与其他患有VITT的患者的报告相似。参见例如，Greinacher等人,Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 vaccination,N Engl J Med,doi:10.1056/NEJMoa2104840(2021)；Schlutz等人,Thrombosis and thrombocytopeniaafter ChAdOx1 nCoV-19 vaccination,N Engl J Med,doi:10.1056/NEJMoa2104882(2021)。横截面脑成像验证了三名患者中脑内静脉窦性血栓形成(CVST)和脑内出血的存在，以及一名患者中由颈内动脉血栓引起的缺血性中风的存在。
所有患者均接受了静脉内免疫球蛋白(IVIg)和类固醇***，这是英国血液学学会的VITT指南推荐的(英国血液学协会，由专注于Covid-19疫苗诱导的血栓形成和血小板减少症(VITT)的血液学专家小组(EHP)编制的指南，b-s-h.org.uk/media/19530/guidance-version-13-on-mngmt-of-thrombosis-with-thrombocytopenia-occurring-after-c-19-vaccine_20210407.pdf(2021))。所有患者(一名患者除外，其在呈现后24小时死亡)的血小板计数均在1至4天内得到改善。在撰写本文时，三名患者已经恢复并出院，血小板计数持续正常，一名患者仍仍住院，并且两名患者因CVST的后遗症和继发性脑内出血而死亡。一名正在服用达比加群的出院患在出院后8周者复发血小板减少症和头痛，但是没有血栓形成或升高的D二聚体，并且需要用IVIG和皮质类固醇重复治疗。两名患者接受血浆置换。值得注意的是，还显示出IVIG快速抑制HIT抗体诱导的血小板激活。Warkentin,High-dose intravenous immunoglobulin for the treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia:a review,Expert Rev Hematol 12(8):685-98,doi:10.1080/17474086.2019.1636645(2019)。患者还接受了非肝素抗凝，并且两名患者需要重症监护病房的支持。
B.来自患有VITT的患者的血清诱导血小板聚集
从健康的供体和患有VITT的患者收集血清。患者1在施用IVIg后收集血清。患者2、3和4在IVIg施用之前和之后均收集血清。患者2在其第一次血清收集之前已经接受***。为了研究对血小板激活的作用，将这些血清添加到洗涤的血小板并且测量血小板聚集(图1A-图1C)。来自患有VITT的患者的血清根据血小板供体以可变程度引发血小板聚集，所述血小板聚集在IVIg治疗后血清中被消除。已经证明在少数健康个体中在疫苗接种后产生低滴度的抗PF4抗体；然而，它们不会引起血小板激活。IVIG治疗后，聚集被阻断，但2名患者中除外，他们未对IVIg作出临床反应，并且需要血浆置换(图1A)。在这2名患者中，聚集反应在血浆置换后被阻断。依替巴肽治疗证实了反应是聚集而不是凝集。对于每种血清样品，对来自已知有反应的健康供体的血小板进行了三次重复。
整合素αIIbβ3抑制剂依替巴肽(9μM)的添加抑制了对患者血清的反应，这证实了这种反应是聚集而不是凝集(数据未显示)。
C.来自患有VITT的患者的血清所致的血小板聚集被FcγRIIA阻断和热灭活消除
HIT中的血小板激活是由抗体介导的FcγRIIA聚簇引起的。Greinacher等人,Autoimmune heparin-induced thrombocytopenia,J Thromb Haemost 15(11):2099-114(2017)。为了确定在VITT中是否涉及类似的机制，我们使用了抗FCγRIIA阻断性IV.3F(ab)。患者血清所致的血小板激活在存在IV.3F(ab)的情况下被消除，这证明了VITT中的血小板激活是经由FcγRIIA介导的(图1A)。
评价了在HIT中PF4和肝素与患者血清结合使用的效果。已经证明PF4和低浓度的肝素二者均可在HIT测定中增强血小板反应，而高浓度肝素抑制任何反应。Rubino等人,Acomparative study of platelet factor 4-enhanced platelet activation assaysfor the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia,H Thrombo Haemost 19(4):1096-102(2021)；Vayne等人,Beneficial effect of exogenous platelet factor4for detecting pathogenic heparin-induced thrombocytopenia antibodies,Br JHaematol 179(5):811-9(2017)；Padmanabhan等人,A novel PF4-dependent plateletactivation assay identifies patients likely to have heparin-inducedthrombocytopenia/thrombosis,Chest 150(3):506-15(2016)。在存在10μg/mL PF4的情况下，观察到针对患者2血清观察到的部分聚集没有增强(数据未显示)。已知低浓度的肝素在HIT测定中增强血小板反应，而高浓度是抑制性的。相比之下，低(0.2U/mL)浓度的肝素防止(7名患者中的5名)或延迟(7名患者中的2名)聚集。高肝素浓度(100U/mL)阻断聚集(图1B-图1C)。
在因COVID-19而生命垂危的患者中已经报道了经由FCγRIIA激活血小板的免疫复合物。在已经暴露于肝素并且展现出血小板减少症和血栓形成的这些患者中，由于缺乏抗PF4抗体和与肝素无关的血小板激活，将HIT排除在外。低浓度肝素和高浓度肝素二者均阻断这些免疫复合物所致的血小板激活。我们观察到肝素阻断血小板聚集，这意味着可能应重新审视禁止在患有VITT的患者中使用肝素的决定。已经报道未分级肝素治疗在1名患有VITT的患者中没有有害影响。
尽管不能从患者血清中分离出IgG聚集物或免疫复合物，但是已经显示来自患有严重COVID-19的患者的抗SARS-CoV-2刺突蛋白IgG抗体诱导细胞凋亡并且增加血小板中由FcγRIIA介导的磷脂酰丝氨酸外化。在患有VITT的患者中可能存在类似的机制。FcγRIIA的激活可以引起磷脂酰丝氨酸暴露和促凝血血小板，这可能导致在患有VITT的患者中观察到的广泛的血栓形成和血小板减少症。为了排除来自其他来源(如凝血酶和补体)的血小板激活，使用引起激活的三名患者血清的热灭活(56℃，45分钟)。Warkentin等人,Theplatelet serotonin-release assay,Am J Hematol 90(6):564-72,doi:10.1002/ajh.24006(2015)。患者血清的热灭活在7名患者中的3名中阻断聚集(图1A)，而用坎普他汀(compstatin)(一种C3a抑制剂)和FUT-175(一种C3、C4和C5抑制剂；数据未显示)观察到对聚集的微小作用。这些发现表明，尽管补体并不关键，但是它可能会增强血小板激活。已经在2名患有VITT的患者中报道了依库珠单抗(抗C5单克隆抗体)治疗，在这些患者中抗凝和IVIg或血浆置换失败。这两名患者都迅速得到改善。补体的参与应被考虑在内，所述补体在VITT病理学中介导涉及内皮、单核细胞和嗜中性粒细胞以及血小板的众多种血栓炎性反应。已经报道了患有VITT的患者的正常血清补体水平。
D.利扎鲁替尼对布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)的抑制阻断通过VITT患者血清诱导的血小板聚集
我们测试了Btk抑制剂利扎鲁替尼(在DMSO(最终0.02％ DMSO)中制备利扎鲁替尼粉末以达到0.5μM的浓度)是否可以防止患者血清中的血小板聚集。如图2A-图2B中所示，利扎鲁替尼在患者血清中防止血小板聚集(图2A-图2B)。利扎鲁替尼完全抑制聚集至3μg/mL胶原(结果未显示)。
等效物
上述书面说明书被认为足以使本领域技术人员能够实施这些实施方案。上述描述和实施例详述了某些实施方案并描述了本发明人设想的最佳模式。然而应理解的是，不管文本中显现以上所述如何详细，仍可以以许多方式来实现实施方案，并且应该根据所附权利要求书及其任何等同物来解释。
如本文所用，无论是否明确指示，术语“约”是指数值，包括例如整数、分数和百分比。术语约通常是指本领域普通技术人员认为等同于所述值(例如，具有相同的功能或结果)的一系列数值(例如，所述范围的+/-5％-10％)。当诸如至少和约等的术语在数值或范围列表之前时，所述术语修改列表中提供的所有值或范围。在一些情况下，术语约可以包括化整到最接近的有效数字的数值。
Claims (24)
1.一种用于治疗或预防有需要的人类受试者的药物诱导的血小板减少症(DITP)的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的至少一种选自以下的BTK抑制剂：
化合物(I)：
其中*C是立体化学中心，
化合物(II)：
其中*C是立体化学中心，
及其药学上可接受的盐。
2.一种用于治疗或预防有需要的人类受试者的疫苗诱导的血栓形成和血小板减少综合征(VITT)的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的至少一种选自化合物(I)、化合物(II)及其药学上可接受的盐的BTK抑制剂。
3.一种用于增加患有药物诱导的血小板减少症(DITP)或疫苗诱导的血栓形成和血小板减少综合征(VITT)的人类受试者的血小板计数的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的至少一种选自化合物(I)、化合物(II)及其药学上可接受的盐的BTK抑制剂。
4.一种用于减少患有药物诱导的血小板减少症(DITP)或疫苗诱导的血栓形成和血小板减少综合征(VITT)的人类受试者的血小板聚集的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的至少一种选自化合物(I)、化合物(II)及其药学上可接受的盐的BTK抑制剂。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，在施用之前，所述人类受试者具有至少一种选自以下的特征：
a.升高的D二聚体水平；
b.血栓形成；和
c.抗血小板因子4(PF4)抗体。
6.根据权利要求1和3-5中的任一项所述的方法，其中所述药物诱导的血小板减少症(DITP)是通过施用在治疗性治疗中发现的小分子、蛋白质或组分、稀释剂、赋形剂等诱导的。
7.根据权利要求1和3-6中的任一项所述的方法，其中所述药物诱导的血小板减少症(DITP)是通过施用以下诱导的：未分级肝素、依诺肝素、达肝素、亭扎肝素、苊香豆醇、醋氨酚、醋地高辛、阿法骨化醇、别嘌呤醇、阿替普酶、两性霉素B、阿加曲班、阿司匹林、阿替洛尔、硫唑嘌呤、比伐卢定、硼替佐米、卡培他滨、卡托普利、卡马西平、卡铂、卡非佐米、头孢曲松、头孢氨苄、氯噻酮、亚胺培南、氯吡格雷、氯氮平、环胞苷、放线菌素、地拉罗司、去铁酮、二氟尼柳、地高辛、双嘧达莫、屈螺酮/乙炔***、艾曲波帕、阿法依伯汀、eporestenol、依替巴肽、法莫替丁、氟康唑、氟尿嘧啶、呋塞米、夫西地酸、更昔洛韦、吉西他滨、庆大霉素、糖蛋白IIB/IIA抑制剂、金、氢***、氢***/氨苯喋啶、羟氯喹、伊马替尼、氨力农、依替巴肽、ITP药物、伊沙佐米、来那度胺、左乙拉西坦、利奈唑胺、美哌隆、四烯甲萘醌、美罗培南、甲氨蝶呤、美托洛尔、吗导敏、奈达铂、烟酰胺、呋喃妥因、非甾体类抗炎药(NSAIDS)(例如，布洛芬、萘普生、塞来昔布、双氯芬酸等)、奥曲肽、泮妥拉唑、青霉胺、苯妥英、哌拉西林、***、质子泵抑制剂、奎宁、利福平、鲁索利替尼、磷酸鲁索利替尼、西罗莫司、螺内酯、链激酶、磺胺甲噁唑、磺胺异噁唑、舒尼替尼、替考拉宁、替莫唑胺、特罗莫司、噻氯匹定、替罗非班、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、尿激酶、缬更昔洛韦、丙戊酸、万古霉素、华法林或其组合。
8.根据权利要求1和3-6中的任一项所述的方法，其中所述药物诱导的血小板减少症(DITP)是通过施用以下诱导的：非格司亭(粒细胞集落刺激因子；G-CSF)、干扰素、干扰素α、聚乙二醇干扰素α2B、聚乙二醇干扰素α2B/利巴韦林、因子VIII、TNFα、INFγ或其组合。
9.根据权利要求1和3-6中的任一项所述的方法，其中所述药物诱导的血小板减少症(DITP)是通过施用以下诱导的：阿昔单抗、阿达木单抗、阿仑单抗、抗体药物缀合物、抗胸腺细胞球蛋白、本妥昔单抗、西妥木单抗、依法珠单抗、那他珠单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗或其组合。
10.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其中所述疫苗诱导的血栓形成和血小板减少综合征(VITT)是通过施用疫苗诱导的。
11.根据权利要求2-5和10中任一项所述的方法，其中所述疫苗诱导的血栓形成和血小板减少综合征(VITT)是通过施用在腺病毒载体中递送的疫苗诱导的。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述腺病毒载体包含治疗性和/或预防性药剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述治疗性或预防性药剂是基因疗法。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的方法，其中所述疫苗用于预防冠状病毒感染。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述冠状病毒感染是COVID-19。
16.根据权利要求10-13中任一项所述的方法，其中所述疫苗用于预防选自以下的感染：麻疹、流行性腮腺炎、风疹、水痘、单纯疱疹病毒1、单纯疱疹病毒2、水痘、轮状病毒、流感、黄热、天花、乙型肝炎、人***瘤病毒、肺炎球菌、甲型肝炎、炭疽、白喉、无细胞百日咳、流感嗜血杆菌包括乙型、脑膜炎球菌C、脑膜炎、伤寒、狂犬病、莱姆病、破伤风或其任何组合。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中化合物I是(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈、(S)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈、(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈和(S)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的混合物；或上述化合物中的任一种的单独的(E)-异构体或(Z)-异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17所述的方法，其中化合物I是(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)异构体或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求17所述的方法，其中化合物I是(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(Z)异构体或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求17所述的方法，其中化合物I是(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)异构体和(Z)异构体的混合物或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中化合物II是(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈、(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈、(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈和(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈的混合物、或上述化合物中的任一种的单独的(E)-异构体或(Z)-异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21所述的方法，其中化合物II是(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈的(E)异构体或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求21所述的方法，其中化合物II是(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈的(Z)异构体或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求21所述的方法，其中化合物II是(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈的(E)异构体和(Z)异构体的混合物或其药学上可接受的盐。
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