CN105916859A - 杂环化合物 - Google Patents

杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN105916859A
CN105916859A CN201580004948.7A CN201580004948A CN105916859A CN 105916859 A CN105916859 A CN 105916859A CN 201580004948 A CN201580004948 A CN 201580004948A CN 105916859 A CN105916859 A CN 105916859A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
amino
pyrroles
pyrimidine
pyrazolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580004948.7A
Other languages
English (en)
Inventor
R·C·德赛
R·巴赫卡尔
D·帕特尔
K·沙阿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zydus Lifesciences Ltd
Original Assignee
Cadila Healthcare Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cadila Healthcare Ltd filed Critical Cadila Healthcare Ltd
Publication of CN105916859A publication Critical patent/CN105916859A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Abstract

本发明涉及通式(I)的杂环化合物、其药用盐、药用溶剂化物、对映异构体、非对映异构体和多晶型物。本发明还涉及用于制备本发明化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物及其作为选择性Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的用途。

Description

杂环化合物
技术领域
本发明涉及新颖的通式(I)的杂环化合物、其药用盐、药用溶剂化物、对映异构体、非对映异构体和多晶型物。本发明还涉及用于制备本发明化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物及其用作选择性Bruton酪氨酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase,BTK)抑制剂的用途。
背景技术
Bruton酪氨酸激酶(BTK)为在B细胞受体(BCR)信号传导和B细胞活化中具有显著特征作用的Tec家族激酶的成员(Schwartzberg,P.L.,Finkelstein,L.D and Readinger,J.A.,Nat.Rev.Immunol.,2005,5,284-295)。BTK是在除T淋巴细胞和自然杀伤细胞外的所有造血细胞类型中表达的关键信号传导酶。BTK由上游Src家族激酶Blk、Lyn和Fyn活化且其导致基本细胞存活途径诸如NF-κB和MAPK的下游活化(Afar,D.E.,Park,H.,Howell,B.W.,Rawlings,D.J.,Cooper,J and Witte,O.N.,Mol.Cell Biol.,1996,16(7),3465-3471)。随后BTK磷酸化并活化磷脂酶-Cγ(PLCγ)，导致Ca2+动员及NF-κB和MAP激酶途径的活化(Bajpai,U.D.,Zhang,K.,Teutsch,M.,Sen,Rand Wortis,H.H.,J.Exp.Med.,2000,191,1735-1744)。
BTK密切参与对B谱系淋巴样细胞的存活、活化、增殖和分化进行调节的多个信号转导途径。BTK是多个抗细胞凋亡信号传导分子和网络的上游活化子，包括信号传导子和转录活化子5(STAT5)蛋白、磷脂酰肌醇(PI)3-激酶/AKT/雷帕霉素哺乳动物靶标(mTOR)途径和核因子κB(NF-κB)(Mahajan,S.,Vassilev,A.,Sun,N.,Ozer.Z.,Mao,C and Uckun,F.M.,J.Biol.Chem.,2001,276,31216-31228；Ortolano,S.,Hwang,I.Y.,Han,S.B and Kehrl,J.H.,Eur.J.Immunol.,2006,36,1285-1295)。该下游信号转导蛋白是管理正常B细胞发育、分化和发挥功能的关键效应子分子且还参与成熟B细胞淋巴增殖性障碍的起始、存活和进展(Kuppers,R.,Nat.Rev.Cancer,2005,5(4),251-262)。
BTK在B细胞中对于由B细胞抗原受体、CD40和Toll样受体4介导的活化和增殖是重要的。另外，BTK在B细胞抗原加工和呈递中发挥作用(Satterthwaite,A.B.,Witte,O.N.,Immunol.Rev.,2000,175,120-127)。值得注意的是，BTK在单核细胞/巨噬细胞中对于由Fcγ受体介导的炎性细胞因子产生[肿瘤坏死因子γ、白细胞介素(IL)-1γ和IL-6]也是必需的且因此可促成由免疫复合物引起的疾病。BTK在来自患有B细胞前体(BCP)-急性成淋巴细胞性白血病(ALL)(在儿童和青少年中最常见的癌症形式)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)的患者的恶性细胞中大量表达(Khan,W.N.,Immunol.Res.,2001,23,147-156)。因此，BTK已经成为用于治疗B谱系白血病和淋巴瘤的新分子靶标。
人类中的BTK突变引起遗传性疾病X连锁无丙种球蛋白血症，其特征在于缺乏外周B细胞和低水平血清Ig。因此，BTK是用于选择性抑制B细胞的具有独特吸引力的激酶靶标且基于小分子的BTK抑制剂在治疗淋巴瘤和自身免疫性疾病中提供治疗益处(J.,Smith,C.I.,Vihinen,M.,Hum.Mutat.,2006,27(12),1209-1217)。
BTK最近在siRNA筛选中被鉴定为在由活化的BCR驱动的弥漫性大细胞淋巴瘤的子集中是生存所必需的激酶，其中显示不可逆性BTK抑制剂PCI-32765(依鲁替尼)促进细胞凋亡。另一项关于依鲁替尼的研究最近在患有侵袭性B细胞淋巴瘤的犬中证实了体内临床响应(Honigberg,L.A.,Smith,A.M.,Sirisawad,M.,Verner,E.,Loury,D.,Chang,B.,Li,S.,Pan,Z.,Thamm,D.H.,Miller,R.A.,Buggy,J.J.,Proc.Natl.Acad.Sci.,U S A.,2010,107(29),13075-13080)。
因此，BTK在调节包括细胞周期调节、增殖、存活、凋亡和运动性在内的多种细胞过程中是重要的且是疾病诸如癌症、糖尿病和免疫炎症的分子机制的重要组成部分(Buggy,J.J.,Elias,L.,Int.Rev.Immunol.,2012,31(2),119-132)。
现有技术
Pharmacyclics Inc.的专利申请公开文本US2008/0076921、US2008/0108636、US2011/224235、US2012/100138、US2012/087915、US2012/183535、US2012/129873、US2012/129821、US2012/053189、WO2008/039218、WO2008/054827、WO2008/121742、WO2010/009342、WO2011/046964、WO2014/078578和WO2011/153514披露了作为BTK抑制剂的吡唑并嘧啶-胺衍生物，其用于治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症诸如癌症(包括淋巴瘤)和炎性疾病或病症。Hoffmann LaRoche(WO2010/100070、US2010/222325、WO2010/122038、US2010/273768、WO2012/020008、US2012/040949、WO2010/000633、US2010/004231、WO2010/006947、US2010/016301、WO2014/064131、WO2014/076104、WO2014/083026、WO2014/090715)、Biogen Idec Inc.(WO2011/029046、US2012/157443、WO2011/029043、US2012/157442)、CGI PharmaceuticalsInc.(WO2006/099075、US2006/229337、WO2009/137596、US2011/118233、WO2010/056875、US2011/301145、WO2010/068788)、Avila TherapeuticsInc.(US2012/0277832、WO2012/021444)、BMS(WO2002/38797、US2003/040461)、Boehringer(WO2014/025976)、Principia(US2014/8673925)、Ono Pharmaceuticals(US2013/0217880)、Merck Sharp&Dohme(WO2013/010380、WO2014/093230)和Cellular GenomicsInc.(WO2005/005429、US2005/101604)披露了作为BTK抑制剂的多类杂环化合物。BASF(WO2001/019829和WO2002/080926)披露了作为蛋白激酶抑制剂的一类杂环化合物。一些最近的专利申请诸如WO2014/187262、WO2014/188173、WO2014/161799、CN104086551、WO2014/135473、WO2014/116504、WO2014/113942、US2014/0206681和WO2014/064131披露了作为BTK抑制剂的多类杂环化合物。
因为BTK的ATP结合位点与其它Src家族激酶诸如淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)和LYN的ATP结合位点显示出接近的同源性，所以常常难以找到具有足够选择性的ATP竞争性抑制剂。抑制剂相对于这些激酶缺乏对BTK的选择性可能产生负面后果。BTK是由含有与ATP结合位点相邻的保守性半胱氨酸残基的十一种酪氨酸激酶(Tec家族激酶、EGFR、Jak3、ErbB2、ErbB4和BLK)构成的组的成员。该半胱氨酸(在BTK中为Cys481)是潜在的亲核位点，其可与亲电抑制剂形成共价加合物。因为此种抑制剂的抑制活性依赖于共价相互作用，所以该半胱氨酸残基提供了用于实现所需选择性程度的手段(Singh,J.,Petter,R.C.,Kluge,A.F.,Curr.Opin.Chem.Biol.,2010,14,1-6；Cohen,M.S.,Zhang,C.,Shokat,K.M.,Taunton,J.,Science,2005,308,1318-1321；Leproult,E.,Barluenga,S.,Moras,D.,Wurtz,J.M.,Winssinger,N.,J.Med.Chem.,2011,54,1347-1355)。
可逆性激酶抑制剂与ATP结合位点相互作用。因为ATP结合位点在激酶之间是高度保守的，所以难以开发出对所期望的激酶进行选择性抑制的可逆性抑制剂。因此，难以用可逆性激酶抑制剂实现宽的治疗窗。使用共价不可逆性亲电化合物产生强效选择性口服BTK抑制剂是可行的措施。然而，不可逆性抑制剂由于与非靶标大分子共价结合而表现出毒性。因此，为了克服不期望的脱靶作用而需要开发与BTK酶共价结合但不与非靶标多肽结合的不可逆性BTK抑制剂。
正在开发几种BTK抑制剂作为各种适应症的治疗剂。在这些BTK抑制剂中，共价抑制剂依鲁替尼(Pharmacyclics)被开发作为靶向于活性位点中半胱氨酸-481残基的选择性不可逆性BTK抑制剂。依鲁替尼是BTK的强效纳摩尔浓度级抑制剂并在由BCR驱动的B谱系淋巴瘤的临床前模型和对淋巴瘤患者进行的临床试验中表现出有前景的活性(Pan,Z.,Scheerens,H.,Li,S.J.,Schultz,B.E.,Sprengeler,P.A.,Burrill,L.C.,Mendonca,R.V.,Sweeney,M.D.,Scott,K.C.,Grothaus,P.G.,Jeffery,D.A.,Spoerke,J.M.,Honigberg,L.A.,Young,P.R.,Dalrymple,S.A and Palmer,J.T.,Chem.Med.Chem.,2007,2,58-61；Honigberg,L.A.,Smith,A.M.,Sirisawad,M.,Verner,E.,Loury,D.,Chang,B.,Li,S.,Pan,Z.,Thamm,D.H.,Miller,R.A and Buggy,J.J.,Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.,2010,107,13075-13080)。类似地，开发了具有微摩尔浓度级活性的基于二苯氨基嘧啶的不可逆性BTK抑制剂且两个先导化合物即AVL-101和AVL-291(Avila Therapeutics)表现出有前景的体外抗淋巴瘤细胞活性(Evans,E.,Ponader,S.,Karp,R.,et al.,Clin.Lymphoma Myeloma Leuk.,2011,11Suppl2,S173-S174)。依鲁替尼是最近被批准用于治疗患有各种B细胞恶性肿瘤的患者的共价BTK抑制剂。因此，对BTK的抑制正在成为就靶向于B细胞恶性肿瘤而言有前景的机制(Harrison,C.,Nat.Rev.Drug Discov.,2012,11(2),96-97)。
我们在本文中公开了新颖的通式(I)的杂环化合物，其是用于预防和治疗由BTK介导的疾病状态(包括癌症和炎症)的选择性BTK抑制剂。更具体地，本发明的实施方案描述了可在治疗各种病理状况中用作治疗剂的不可逆性激酶抑制剂，包括但不限于对BTK的抑制，所述病理状况包括(但不限于)癌症、淋巴瘤、自身免疫性疾病、异种免疫性疾病、炎性疾病和神经变性疾病或病症。
发明内容
本发明公开了由通式(I)定义的杂环化合物，其为用于预防和治疗由BTK介导的疾病状态的选择性BTK抑制剂。本发明的化合物可通过抑制BTK用于治疗人体或动物体。因此，本发明的化合物适于预防和治疗由BTK介导的疾病状态。
具体实施方式
本发明的一个实施方案提供了由通式(I)表示的新颖杂环化合物、其互变异构形式、其对映异构体、其非对映异构体、其立体异构体、其药用盐和包含其或其混合物的药物组合物。
本发明的另一个实施方案提供了药物组合物，所述组合物包含通式(I)的化合物、其互变异构形式、其对映异构体、其非对映异构体、其立体异构体、其药用盐或其与合适的载体、溶剂、稀释剂和在制备此类组合物中常用的其它介质的混合物。
另一个实施方案提供了本发明的杂环化合物作为选择性BTK抑制剂通过向哺乳动物给药治疗有效且无毒量的通式(I)的化合物或其药用组合物的用途。
另一个实施方案提供了制备本发明的新颖化合物的方法。
具体实施方式
因此，本发明涉及下述通式(I)的化合物及其药用盐、对映异构体和非对映异构体：
其中V、W、X、Y和Z独立表示‘C’或‘N’；R1表示选自以下的基团：氢、酮基、卤素、未经取代或经取代的选自氰基、烷基、卤代烷基、芳基、烷氧基、酰基氧基、芳基氧基、芳基烷基、杂芳基、杂环基、杂环烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基氧基芳基、芳基氧基烷基、芳基氧基杂芳基的基团；
R2表示以下环系：
其中R3在每次出现时独立选自氢、卤代烷基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基(C1-7)烷基、杂环烷基(C1-7)烷基、C(O)NH(C1-7)烷基、C(O)-CH＝CH2、C(O)-CH＝CH-R4、C(O)-C(CN)＝CH2、C(O)-C(CN)＝CH-R4、SO2-NH(C1-7)烷基、SO2-CH＝CH2、SO2-CH＝CH-R4；
R4选自-(CH2)n-NR5R6；其中n＝0-7且R5和R6各自独立选自氢、卤代烷基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、芳基、环烷基、碳环、杂环烷基、环烷基(C1-7)烷基、杂环烷基(C1-7)烷基；‘U’表示未经取代或经取代的选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、联芳基、杂芳基、杂环、杂环烷基、O-芳基、O-环烷基、O-杂芳基、O-杂环、O-杂环烷基、芳基氧基芳基、芳基氧基烷基、芳基氧基杂芳基、杂芳基氧基芳基、杂芳基氧基烷基、杂芳基氧基杂芳基、Ph-CO-N(R7R8)、Ph-N(R9)-CO-R10，其中R7、R8和R10独立选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基，其进一步取代有卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基且R9独立选自氢、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基。
在优选的实施方案中，上述基团、自由基可选自：
“烷基”及具有前缀“烷”的其它基团诸如烷氧基和烷酰基是指可如本领域技术人员所充分理解的那样进一步取代有氧原子且可进一步为直链或支链及其组合的碳链，除非对碳链另有定义。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。当允许指定数目的碳原子为例如C3-10时，术语烷基还包括环烷基及直链或支链烷基链与环烷基结构的组合。当没有指定碳原子的数目时，烷基是指C1-6烷基。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键且可为直链或支链或其组合的碳链，除非对碳链另有定义。烯基的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、异丙烯基、己烯基、戊烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。当允许指定数目的碳原子为例如C5-10时，术语烯基还包括环烯基及直链、支链和环状结构的组合。当没有指定碳原子的数目时，烯基是指C(2-6)烯基。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳叁键且可为直链或支链或其组合的碳链。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基等。当没有指定碳原子的数目时，炔基是指C(2-6)炔基。
本文所用的“碳环”或“碳环残基”是指任何稳定的单环或二环或三环，其中任何一个环可为饱和、部分不饱和或芳族的。此类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基或四氢萘基(四氢萘)。更宽泛地，术语碳环当适用时意在包括表示环烷基、苯基及其它饱和、部分饱和或芳族残基的基团。
“环烷基”是烷基的亚类且是指具有指定数目的碳原子优选3-6个碳原子的饱和碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。环烷基通常是单环的，除非另有说明。环烷基是饱和的，除非另有说明。
“烷氧基”是指具有指定碳原子数目的直链或支链烷氧化物。
“芳基”是指含有碳环原子的单环或多环芳族环系。优选的芳基是单环或二环的6-10元芳族环系。苯基和萘基是优选的芳基。
术语“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的含有至少一个选自O、S、N的杂原子(进一步任选包括硫的氧化形式即SO和SO2)的非芳族环或环系。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二噁烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧杂环戊烷、咪唑啉、咪唑烷、吡咯烷、吡咯啉、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫杂环戊烷、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷，氧硫杂环己烷、硫吗啉等。术语“杂环烷基”是指与如上定义的烷基连接的如上定义的杂环基。
“杂芳基”是指芳族或部分芳族的含有至少一个选自O、S和N的环杂原子的杂环。因此，杂芳基包括与其它种类的环诸如芳基、环烷基和非芳族杂环稠合的杂芳基。杂芳基的实例包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、吲嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、二氮杂萘基、咔唑基、苯并二氧杂环戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基等。杂环基和杂芳基包括含有3-15个碳原子的环和环系，其形成1-3个环。
单独或与其它基团组合使用的“芳基氧基”选自含有与氧原子直接连接的如上定义的芳基的基团，更优选为选自苯氧基、萘基氧基、四氢萘基氧基、联苯氧基等的基团。
“环烷基烷基”是指取代有如本文所定义的环烷基的烷基。非限制性环烷基烷基包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
本文所用的“芳基烷基”是与具有1个至约6个碳原子的烷基连接的芳族取代基。芳基烷基的非限制性实例包括苄基、苯乙基等。
单独或与其它基团组合使用的“酰基氧基”选自与氧原子直接连接的合适的酰基；更优选地，此类基团选自乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、异丁酰基氧基、苯甲酰基氧基等。
术语“卤代烷基”是指其中至少一个氢被卤素原子替换的烷基结构。在其中两个或更多个氢原子被卤素原子替换的某些实施方案中，卤素原子都是彼此相同的。
在其中两个或更多个氢原子被卤素原子替换的某些其它实施方案中，卤素原子不都是彼此相同的。
“芳基氧基烷基”是指取代有如本文所定义的芳基氧基的烷基。
“芳基氧基芳基”是指取代有如本文所定义的芳基氧基的芳基。
“芳基氧基杂芳基”是指取代有如本文所定义的芳基氧基的杂芳基。
“卤代/卤素”是指氟、氯、溴、碘。氯和氟通常是优选的。
合适的基团和基团上的取代基可选自在本说明书的任何处描述的那些。
本文所用的术语“取代”是指指定原子上的任何一个或多个氢被从指定组中作出的选择替换，条件是不超过指定原子的正常价且该取代产生稳定的化合物。本文所用的术语“取代”是指指定原子上的任何一个或多个氢被从指定组中作出的选择替换，条件是不超过指定原子的正常价且该取代产生稳定的化合物。
“药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐来修饰。药用盐的实例包括但不限于碱性残基的无机或有机酸盐。此类常规无毒盐包括但不限于由无机和有机酸衍生的那些，所述酸选自1,2乙二磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、氢碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰基对氨基苯胂酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二酚酸(hexylresorcinic)、hydrabamic、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸(subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸和对甲苯磺酸。
术语“任选”是指随后描述的事件或状态可发生或可不发生且该描述包括其中该事件或状态发生的情况和其中该事件或状态不发生的情况。例如，“任选经取代的烷基”是指‘烷基’或‘经取代的烷基’。另外，任选经取代的基团包括未经取代的基团。
除非在说明书中另有说明，本文所描绘的结构还意在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。
特别有用的化合物可选自但不限于以下：
表1
或任何上述化合物的药用盐。
以下是在描述本发明化合物的制备中使用的缩写的列表：
ALL：急性成淋巴细胞性白血病
ATP：三磷酸腺苷
BTK：Bruton酪氨酸激酶
bs：宽单峰
CLL：慢性淋巴细胞性白血病
CDCl3：氘代氯仿
CHCl3：氯仿
d：双峰
dd：双二重峰峰
dt：双三重峰
DCM：二氯甲烷
DMAC：N,N-二甲基乙酰胺
DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EDTA：乙二胺四乙酸
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
HCl(g)：氯化氢(气体)
K2CO3：碳酸钾
MeOH：甲醇
m：多重峰
mmol：毫摩尔
μg：微克
MS：质谱
NHL：非霍奇金淋巴瘤
Na2CO3：碳酸钠
ng：纳克
NIS：N-碘琥珀酰亚胺
1H NMR：质子核磁共振
石油醚：沸点范围为60-80℃的石油醚
POCl3：磷酰氯
s：单峰
t：三重峰
td：三重二重峰
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
本发明的新颖化合物可使用下述反应和技术及有机合成领域技术人员已知的常规技术或本领域技术人员所理解的其变体来制备。
反应可在适于所使用的试剂和物质且适于所进行的转化的溶剂中进行。优选的方法包括但不限于下述那些，其中所有符号如前定义，除非下文另有定义。
式(I)化合物可如以下方案所述及合适的在本领域技术人员的知识范围内的修改/变化来制备。
方案I：
其中‘U’、R2和R3如前定义。式(I)化合物可通过本领域技术人员熟悉的各种方法制备。可通过与水合肼反应将式(i)化合物转化成化合物(ii)(方案-I)。使用甲酰胺使式(ii)的化合物环化得到式(iii)的化合物。使化合物(iii)与N-碘琥珀酰亚胺反应得到化合物(iv)。使用不同的碱使化合物(iv)与化合物(v)反应得到式(vi)的化合物。可使用合适的催化剂、碱和适当的溶剂使化合物(vi)与化合物(vii)进行Suzuki型反应得到式(viii)的化合物。将化合物(viii)脱保护得到化合物(ix)。使化合物(ix)与任选经取代的酰氯(x)反应得到式(I)化合物。
以下提供的实施例和制备进一步说明和示例了本发明的化合物和制备此类化合物的方法。应当理解的是，本发明的范围绝不限于以下实施例和制备的范围。在以下实施例中，除非另有说明，具有单一手性中心的分子以外消旋混合物形式存在。除非另有说明，具有两个或更多个手性中心的那些分子以非对映异构体的外消旋混合物形式存在。单一对映异构体/非对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
式(I)化合物还可如方案II所述合成，其中‘U’、R2和R3如前定义。化合物(i)可通过本领域技术人员熟悉的各种方法节制地制备。通过使用不同的碱与二苄胺反应将化合物(i)转化成化合物(ii)。使用合适的碱使式(ii)的化合物与各种经保护的环烷基胺(iii)反应得到化合物(iv)。将化合物(iv)还原成胺得到化合物(v)。使化合物(v)与三光气反应得到化合物(vi)。使用Pd(OH)2将化合物(vi)脱保护得到化合物(vii)。使化合物(vii)与不同的硼酸反应得到化合物(viii)。使用合适的酸将化合物(viii)脱保护得到化合物(ix)。使用碱使化合物(ix)与任选经取代的酰氯反应得到式(I)化合物。
方案II
式(I)化合物还可如方案III所述合成，其中‘U’、R2和R3如前定义。化合物(i)可通过本领域技术人员熟悉的各种方法节制地制备。使用氨水将化合物(i)转化成化合物(ii)。使用不同的碱使化合物(ii)与化合物(iii)反应得到式(iv)的化合物。可使用合适的催化剂、碱和适当的溶剂使化合物(iv)与化合物(v)进行Suzuki型反应得到式(vi)的化合物。可将化合物(vi)卤化得到化合物(vii)。将化合物(vii)脱保护得到化合物(viii)。使化合物(viii)与任选经取代的酰氯反应得到式(I)化合物。
方案III
本发明的化合物可被分离为游离胺形式或与所使用的酸(诸如三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、对甲苯磺酸或苯磺酸)相应的盐形式。可按需通过重结晶、研磨、析出、制备型薄层色谱、快速色谱或制备型HPLC法纯化化合物。
本发明的化合物可单独或与一种或多种治疗剂或其药用盐组合使用。此种使用将取决于所治疗的患者的状况且在熟练的从业人员的知识范围内。
通过对实施本发明的优选方式进行描述的以下非限制性实施例进一步说明本发明。所提供的这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。
在实施例中给出的1H NMR光谱数据(参见下文)使用400MHz光谱仪(Bruker AVANCE-400)记录且以δ标度报道。直到且除非另有提及，用于NMR的溶剂是使用TMS作为内标的CDCl3。
实施例：1
1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮(化合物编号1)的合成
如方案-IV所述进行标题化合物的合成且分步操作如下所述。
方案-IV：
步骤-1：5-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(3)的合成
将按照US2012/0088912公开的一般方法制备的中间体1(2.0g,7.66mmol)和三苯基膦(6.53g)一起混合于THF(20mL)中。将5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯2(3.47g,15.32mmol)加至混合物中，接着加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.26mL,11.49mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，过滤并浓缩。所得残余物通过快速色谱(CH2Cl2/MeOH＝98/2)纯化得到中间体3，其为白色固体(2.75g,76％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:1.40(s,9H),1.94-2.00(m,2H),2.17-2.24(m,2H),2.82-3.00(m,2H),3.10-3.14(m,2H),3.45-3.50(m,2H),5.27-5.30(m,1H),8.29(s,1H)。MS(ESI-MS):m/z471.10(M+H)+。
步骤-2：5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(5)的合成
向溶于无水DMF(27mL)中的中间体3(2.7g,5.74mmol)的搅拌的溶液中加入PdCl2(PPh3)2(0.4g,0.57mmol)、4-苯氧基苯基硼酸4(1.84g,8.61mmol)和KHCO3(3.44g,34.46mmol)。将反应混合物在90℃在N2气氛下加热2小时。将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×25mL)和盐水溶液(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。所得残余物通过柱色谱(使用0-5％甲醇/DCM作为流动相)纯化得到中间体5，其为灰白色固体(2.2g,74％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:1.48(s,9H),1.98-2.04(m,2H),2.27-2.34(m,2H),2.89(s,2H),3.13-3.17(m,2H),3.47(q,2H,J＝8.0Hz),5.36(q,1H,J＝8.0Hz),7.10-7.14(m,4H),7.144-7.20(m,1H),7.40-7.43(m,2H),7.65-7.68(m,2H),8.23(s,1H)。ESI-MS(ESI-MS):m/z535.23(M+Na)+。
步骤-3：1-(八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(6)的合成
向中间体5(2.1g,4.09mmol)于CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入TFA(1.25mL,16.37mmol)。在室温搅拌2小时后，除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)和稀K2CO3水溶液的混合物中。分出有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到中间体6，其为白色固体(1.2g,71％产率)。1HNMR(400MHz)δppm:1.92-1.96(m,2H),2.31-2.39(m,2H),2.74-2.78(m,2H),2.89-2.30(m,2H),3.12-3.20(m,2H),5.43-5.37(m,1H),7.11-7.20(m,5H),7.41-7.45(m,2H),7.64-7.66(m,2H),8.24(s,1H)。MS(ESI-MS):m/z413.20(M+H)+。
步骤-4：1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮(化合物编号1)的合成
向溶于CH2Cl2(30mL)中的中间体6(1.1g,2.66mmol)的溶液中加入三乙胺(1.11mL,8.00mmol)，接着加入丙烯酰氯(0.2mL,2.53mmol)。2小时后停止反应。先后用水和盐水洗涤反应混合物。分出有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过快速色谱(使用CH2Cl2/MeOH＝25/1作为流动相)纯化得到化合物1，其为白色固体(0.75g,60％产率)。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ8.36(S,1H),7.66-7.62(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.13-7.20(s,3H),7.07-7.09(m,2H),6.36-6.50(m,2H),5.68-5.71(m,1H),5.53-5.59(m,3H),3.82-3.87(m,2H),3.45-3.53(m,2H),3.10-3.21(m,2H),2.50-2.58(m,2H),2.11-2.17(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)467.20(M+H)+(100％)。UPLC:98.09％。
实施例：2
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物编号13)的合成
如方案-V所述进行标题化合物的合成且分步操作如下所述。
方案-V：
步骤-1：5-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(3)的合成
将中间体1(0.22g,0.851mmol)和三苯基膦(0.71g)一起混合于THF(10mL)中。将5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯2(0.38g,1.7mmol)加至反应混合物中，接着加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.24mL,1.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，过滤并浓缩。所得残余物通过快速色谱(CH2Cl2/MeOH＝98/2)纯化得到中间体3，其为白色固体(0.3g,76％产率)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:1.40(s,9H),1.94-2.00(m,2H),2.17-2.24(m,2H),2.82-3.00(m,2H),3.10-3.14(m,2H),3.45-3.50(m,2H),5.27-5.30(m,1H),8.29(s,1H)。MS(ESI-MS):m/z 471.10(M+H)+。
步骤-2：5-(4-氨基-3-(4-(吡啶-2-基氨甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(5)的合成
向溶于无水DMF(3mL)中的中间体3(0.3g,0.638mmol)的搅拌的溶液中加入PdCl2(PPh3)2(0.089g,0.127mmol)、(4-(吡啶-2-基氨甲酰基)苯基)硼酸4(0.31g,0.95mmol)和KHCO3(0.340g,3.56mmol)。将反应混合物在90℃在N2气氛下加热2小时。将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×25mL)和盐水溶液(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。所得残余物通过柱色谱(硅胶,0-5％甲醇/DCM)纯化得到中间体5，其为灰白色固体(0.25g,72.56％产率)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:1.59(s,9H),2.11-2.17(m,2H),2.49-2.57(m,2H),3.07-3.09(m,2H),3.28(bs,2H),3.64(bs,2H),5.55(q,1H,J＝8.0Hz),7.11(q,1H,J＝8.0Hz),7.78-7.81(m,1H),7.82(m,2H),8.10(d,2H,J＝8.0Hz),8.35(m,1H),8.41-8.43(m,2H),8.63(s,1H)。ESI-MS(ESI-MS):m/z 541.41(M+H)+。
步骤-3：4-(4-氨基-1-(八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(6)的合成
向中间体5(0.25g,0.462mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TFA(1.0mL,15.87mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂并将所得残余物溶于乙酸乙酯(50mL)和稀K2CO3水溶液的混合物中。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到中间体6，其为白色固体(0.13g,63.85％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:1.15-1.23(m,2H),2.32-2.37(m,2H),2.54-2.58(m,2H),2.93-2.97(m,2H),3.24-3.29(m,2H),5.33-5.37(m,1H),7.16-7.19(m,1H),7.77(q,2H,J＝12.0Hz),7.84-7.88(m,1H),8.18-8.20(m,2H),8.22-8.24(m,1H),8.25-8.30(m,1H),8.40-8.41(m,1H),10.83(s,1H)。MS(ESI-MS):m/z 441.15(M+H)+。
步骤-4：4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物编号13)的合成
向溶于CH2Cl2(30mL)和三乙胺(0.090g,0.886mmol)中的中间体6(0.13g,0.295mmol)的溶液中加入丙烯酰氯(0.026g,0.295mmol)并将反应混合物搅拌2小时。用水和盐水溶液洗涤反应混合物。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩且所得残余物通过使用CH2Cl2/MeOH(25/1)的快速色谱纯化得到化合物13，其为白色固体(0.03g,20.58％产率)。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ8.72(s,1H),8.43(d,1H,J＝6.4Hz),8.39(s,1H),8.35-8.34(m,1H),8.13(d,2H,J＝8.4Hz),7.88(d,2H,J＝8.4Hz),7.83-7.79(m,1H),7.14-7.11(m,1H),6.49(dd,1H,J1＝10.0Hz,J2＝16.8Hz),6.42(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝16.8Hz),5.72(dd,1H,J1＝2.8Hz,J2＝10.0Hz),5.61-5.55(m,3H),3.89-3.84(m,2H),3.57-3.47(m,2H),3.24-3.21(m,1H),315-3.12(m,1H),2.60-2.52(m,2H),2.21-2.14(m,1H)。ESI-MS:(+ve模式)495.4(M+H)+(100％)。HPLC:99.09。
实施例：3
化合物2：1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ9.11(s,1H),8.41(s,1H),8.34-8.30(m,2H),7.87(dd,1H,J1＝1.6Hz,J2＝8.4Hz),6.49(dd,1H,J1＝9.6Hz,J2＝16.8Hz),6.42(dd,1H,J1＝2.8Hz,J2＝16.8Hz),5.72(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝9.6Hz),5.64-5.57(m,1H),5.50(bs,2H),3.89-3.84(m,2H),3.57-3.47(m,2H),3.25-3.20(m,1H),3.17-3.11(m,1H),2.62-2.54(m,2H),2.22-2.13(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)431.9(M+H)+(100％)。HPLC:96.04％。
实施例：4
化合物3：1-(5-(5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ8.27(S,1H),8.11-8.09(m,1H),7.63-7.61(m,2H),7.44-7.40(m,1H),7.48-7.44(m,2H),7.19-7.17(m,1H),7.13-7.09(m,5H),6.56-6.49(m,1H),6.44-6.41(m,1H),6.11-6.06(m,1H),5.64-5.61(m,1H),5.39(s,2H),4.41-4.39(m,2H),3.81-3.80(m,1H),3.64-3.57(m,2H),3.46-3.45(m,2H),3.19-3.16(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)559.35(M+H)+(100％)。HPLC:95.82％。
实施例：5
化合物4：1-(5-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ8.37(s,1H),7.65(dd,2H,J1＝2.0Hz,J2＝6.4Hz),7.40(t,2H,J＝4.4Hz),7.18-7.13(m,3H),7.09(d,2H,J＝7.6Hz),6.37-6.27(m,2H),5.61(dd,1H,J1＝3.6Hz,J2＝9.2Hz),5.41(bs,2H),3.79-3.68(m,2H),3.35(dd,1H,J1＝4.8Hz,J2＝12.8Hz),3.27(dd,1H,J1＝4.8Hz,J2＝10.4Hz),3.08-3.05(m,1H),2.96(t,1H,J＝6.0Hz),2.89-2.86(m,1H),2.77-2.75(m,1H),2.70-2.57(m,4H)。ESI-MS:(+ve模式)496.15(M+H)+(100％)。HPLC:96.62％。
实施例：6
化合物5：1-(5-(4-氨基-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ8.40(s,1H),8.19(d,1H,J＝2.0Hz),8.12(d,1H,J＝8.4Hz),7.77(dd,1H,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz),6.49(dd,1H,J1＝10.0Hz,J2＝16.8Hz),6.42(dd,1H,J1＝2.8Hz,J2＝16.8Hz),5.72(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝9.6Hz),5.61-5.57(m,1H),5.31(bs,2H),3.89-3.83(m,2H),3.56-3.47(m,2H),3.24-3.22(m,1H),3.14-3.12(m,1H),2.91(s,3H),2.59-2.55(m,2H),2.19-2.14(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)446.0(M+H)+(100％)。HPLC:95.09％。
实施例：7
化合物6：1-(5-(4-氨基-3-(苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(DMSO,400MHz):δ8.24(s,1H),8.16(dd,2H,J1＝6.0Hz,J2＝4.4Hz),7.85(d,1H,J＝5.6Hz),7.65(dd,1H,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz),7.56(d,1H,J＝5.2Hz),7.62(dd,1H,J1＝10.4Hz,J2＝16.8Hz),6.14(dd,1H,J1＝16.8Hz,J2＝2.4Hz),5.67(dd,1H,J1＝10.0Hz,J2＝2.4Hz),5.45-5.41(m,1H),3.81-3.76(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.00-3.08(m,1H),23.00-2.98(m,1H),2.38-2.31(m,2H),2.09-2.04(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)431.0(M+H)+(100％),453.2(M+Na)+(25％)。UPLC:98.53％。
实施例：8
化合物7：1-(5-(4-氨基-3-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:8.22(s,1H),7.55-7.51(m,2H),7.42-7.38(m,2H),6.65-6.58(m,1H),6.16-6.11(dd,1H,J1＝2.8Hz,J2＝17.2Hz),5.68-5.66(m,1H),5.64-5.39(m,1H),3.42-3.40(m,1H),3.39-3.37(m,1H),3.35-3.35(m,1H),3.32-3.30(m,3H),3.10-2.83(m,2H),2.82-2.80(m,2H),2.33-2.29(m,3H),2.04-2.03(m,2H)；(ESI-MS):(+ve模式)433.05(M+H)+(100％)。UPLC:95.80％。
实施例：9
化合物8：1-(5-(4-氨基-3-(二苯并[b,d]呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(DMSO,400MHz):δ8.30-8.28(m,1H),8.26(s,1H),8.22-8.20(m,1H),7.92(d,1H,J＝0.8Hz),7.75-7.69(m,2H),7.58-7.54(m,1H),7.46-5.43(m,1H),6.66-6.59(m,1H),6.14(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝16.8Hz),5.67(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝10.4Hz),5.46-5.43(m,1H),3.82-3.77(m,1H),3.65-3.61(m,1H),3.55-3.51(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.17-2.92(m,2H),2.41-2.33(m,2H),2.11-2.05(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)465.1(M+H)+(100％),487.3(M+Na)+(10％)。UPLC:95.50。
实施例：10
化合物9：N-(6-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺
1H NMR:(DMSO,400MHz):δ12.41(s,1H),8.24(s,2H),8.87-8.85(m,1H),7.69-7.67(m,1H),6.65-6.58(m,1H),6.14(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝14.4Hz),5.66(dd,1H,J1＝1.2Hz,J2＝10.4Hz),5.44-5.41(m,1H),3.81-3.38(m,3H),3.40-3.33(m,1H),3.11-2.99(m,2H),2.50-2.37(m,2H),2.20(s,3H),2.12-1.90(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)489.3(M+H)+(100％),511.0(M+Na)+(10％)。UPLC:95.29％。
实施例：11
化合物10：1-(5-(4-氨基-3-(2-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:8.23(s,1H),8.17(s,1H),7.79(m,1H,J＝8.4Hz),7.67-7.65(m,1H),6.64-6.58(m,1H),6.30-6.11(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝16.8Hz),5.70-5.65(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝10.4Hz),5.45-5.42(m,1H),4.19(s,3H),3.80-3.76(m,1H),3.62-3.53(m,1H),3.40-3.38(m,1H),3.10-2.83(m,1H),2.82-2.80(m,2H),2.36-2.32(m,2H),2.06-2.05(m,2H)。(ESI-MS):(+ve模式)462.05(M+H)+(100％)。UPLC:95.22％,Ret.time＝3.09min。
实施例：12
化合物11：1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-炔-1-酮
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ8.23(s,1H),7.67-7.64(m,2H),7.44-7.40(m,2H),7.19-7.10(m,5H),5.4(s,1H),4.21-4.18(m,1H),3.83-3.74(m,1H),3.65-3.61(m,2H),3.05-3.03(m,2H),2.34-2.31(m,2H),2.05-2.03(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)465.50(M+H)+(100％)。HPLC:99.12％。
实施例：13
化合物12：1-(5-(4-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ8.38(s,1H),7.37-7.33(m,3H),7.22(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz),7.14-7.08(m,2H),7.03(d,2H,J＝8.0Hz),6.51-6.37(m,2H),5.70(dd,1H,J1＝10.0Hz,J2＝2.4Hz),5.65(bs,2H),5.60-5.53(m,1H),3.95(s,3H),3.89-3.84(m,2H),3.55-3.51(m,2H),3.24-3.21(m,1H)3.15-3.11(m,1H),2.63-2.54(m,2H),2.21-2.12(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)497.1(M+H)+(100％),519.25(M+Na)+(50％)。UPLC:95.90％。
实施例：14
化合物14：1-(5-(4-氨基-3-(2-苯基苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ8.41(s,1H),8.27(d,1H,J＝1.6Hz),8.23(d,1H,J＝8.0Hz),8.15-8.13(m,2H),7.82(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz),7.56-7.53(m,3H),6.52-6.38(m,2H),5.70(dd,1H,J1＝10.0Hz,J2＝2.0Hz),5.63-5.59(m,1H),5.49(bs,2H),3.90-3.84(m,2H),3.57-3.48(m,2H),3.25-3.22(m,1H),3.17-3.14(m,1H),2.63-2.55(m,2H),2.22-2.13(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)507.6(M+H)+(100％),530.1(M+Na)+(30％)。UPLC:97.51％。
实施例：15
化合物15：1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ8.21(s,1H),7.15-7.13(m,1H),7.12-7.10(m,1H),7.09-7.07(m,1H),6.65-6.58(m,1H),6.16-6.12(m,1H),6.11(s,2H),5.68-5.64(m,1H),5.42-5.35(m,1H),3.83-3.81(m,1H),3.80-3.75(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.50-3.49(m,1H),3.08-3.06(m,1H),2.99-2.96(m,1H),2.36-2.82(m,2H),2.07-2.04(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)419.58(M+H)+(100％)。HPLC:96.33％。
实施例：16
化合物16：1-(5-(4-氨基-3-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ8.25(s,1H),8.13-8.11(d,2H,J＝8.0Hz),7.89-7.87(d,2H,J＝8.0Hz),6.65-6.58(m,1H),6.16-6.11(dd,1H,J1＝2.8Hz,J2＝16.8Hz),5.68-6.65(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝20Hz),5.46-5.41(m,1H),3.78-3.76(m,1H),3.64-3.61(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.39-3.34(m,1H),3.23-3.08(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.61(s,3H),2.38-2.32(m,2H),2.07-2.05(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)457.10(M+H)+(100％)。UPLC:95.87％。
实施例：17
化合物17：1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噁唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ8.40(s,1H),8.22(s,1H),7.99-7.97(m,2H),7.74-7.72(m,1H),6.47-6.42(m,1H),5.73-5.70(m,1H),5.78-5.60(m,2H),3.86-3.84(m,2H),3.57-3.55(m,2H),3.22-3.19(m,2H),2.56-2.54(m,2H),2.18-2.16(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)416.78(M+H)+(100％)。HPLC:96.12％。
实施例：18
化合物18：3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-(乙烯基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1H NMR:(DMSO,400MHz):δ8.24(s,1H),7.64(dd,2H,J1＝6.8Hz,J2＝2.0Hz),7.44-7.40(m,2H),7.19-7.10(m,5H),6.94-6.87(m,1H),6.21(d,1H,J＝10.0Hz),6.15(d,1H,J＝16.8Hz),5.41-65.30(m,1H),3.29-3.24(m,2H),3..04-3.01(m,4H),2.34-2.32(m,2H),2.10-1.90(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)503.15(M+H)+(100％)。UPLC:95.16％。
实施例：19
化合物19：1-(5-(4-氨基-3-(2-苯基苯并[d]噁唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ8.41(s,1H),8.32-8.30(m,2H),7.96-7.93(m,2H),7.73-7.70(m,1H),7.59-7.57(m,3H),6.52-6.43(m,1H),5.72-5.69(m,1H),5.62-5.59(m,1H),5.50-5.49(m,1H),3.90-3.84(m,2H),3.58-3.48(m,2H),3.23-3.19(m,2H),2.60-2.58(m,2H),2.20-2.17(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)492.35(M+H)+(100％)。HPLC:95.63％。
实施例：20
化合物20：1-(5-(4-氨基-3-(2-苯氧基苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:8.22(s,1H),7.82(d,1H,J＝8.4Hz),7.70-7.68(m,1H),7.56-7.53(m,2H),7.49-7.47(m,2H),7.42-7.40(m,1H),6.65-6.61(m,1H),6.16(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝14.4Hz),5.68(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝10.4Hz),5.64-5.40(m,1H),3.58-3.50(m,1H),3.38-3.36(m,1H),3.35-3.33(m,1H),3.25-2.84(m,2H),2.82-2.80(m,2H),2.36-2.32(m,2H),2.08-2.00(m,2H)。(ESI-MS):(+ve模式)524.15(M+H)+(100％)。UPLC:95.74％。
实施例：21
化合物21：1-(5-(4-氨基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:8.38(s,1H),7.86-7.83(m,1H),7.71-7.70(m,3H),7.69-7.63(m,2H),6.51-6.37(m,2H),5.72-5.69(m,1H),5.59-5.44(m,2H),3.99(s,1H),3.50-3.46(m,2H),3.23-3.14(m,2H),2.57-2.55(m,2H),2.18-2.14(m,2H),1.68-1.59(m,2H)。(ESI-MS):(+ve模式)455.10(M+H)+(100％)。HPLC:95.98％。
实施例：22
化合物22：1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ8.84(s,1H),8.24(s,1H),8.01(s,1H),7.93-7.91(d,1H,J＝8.0Hz),7.73-7.71(d,1H,J＝8.0Hz),6.65-6.58(m,1H),6.16-6.11(dd,1H,J1＝2.8Hz,J2＝16.8Hz),5.68-5.65(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝11.2Hz),5.44-5.41(m,1H),3.78-3.66(m,2H),3.63-3.60(m,2H),3.53-3.50(m,1H),3.40-3.38(m,1H),3.15-2.85(m,2H),2.07-2.05(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)416.10(M+H)+(100％)。UPLC:95.64％。
实施例：23
化合物23：1-(5-(4-氨基-3-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ8.24-8.27(m,3H),8.02-8.01(d,1H,J＝4.0Hz),7.95-7.93(d,1H,J＝8.0Hz),7.73-7.70(m,1H),7.67-7.63(m,3H),6.66-6.59(m,1H),6.16-6.12(m,1H),5.68-5.65(m,1H),5.45-5.42(m,1H),3.81-3.66(m,1H),3.64-3.61(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.10-3.00(m,2H),2.44-2.31(m,2H),2.09-2.04(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)492.05(M+H)+(100％)。UPLC:97.40％。
实施例：24
化合物24：(E)-1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮
1H NMR:(D2O,400MHz):δ8.38(s,1H),7.65(d,2H,J＝6.8Hz),7.62-7.47(m,2H),7.46-7.45(m,1H),7.29-7.16(m,2H),6.81-6.69(m,2H),5.56-5.52(m,1H),3.99-3.91(m,3H),3.80(dd,1H,J1＝8.4Hz,J2＝13.2Hz),3.63(dd,1H,J1＝4.4Hz,J2＝11.2Hz),3.50(dd,1H,J1＝4.8Hz,J2＝13.2Hz),3.20-3.11(m,2H),2.93(s,6H),2.47-2.41(m,2H),2.23-2.16(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)525.7(M+H)+(100％)。HPLC:97.25％。
实施例：25
化合物25：9-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-5,7-二氢-4H-嘌呤-8(9H)-酮
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:8.12(s,1H),7.45-7.41(m,4H),7.20-7.17(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.63-6.56(m,1H),6.15(dd,1H,J1＝4.0Hz,J2＝16.0Hz),5.74-5.72(m,2H),5.97-5.64(m,1H),5.01-4.93(m,1H),3.62-3.46(m,3H),3.40-3.35(m,2H),3.20-2.90(m,3H),1.90-1.97(m,2H)。(ESI-MS):(+ve模式)483.10(M+H)+(100％)。HPLC:98.02％。
实施例：26
化合物26：1-(5-(4-氨基-3-(4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ8.84-8.83(d,1H,J＝4.0Hz),8.31-8.26(m,4H),8.12-8.08(m,1H),7.95-7.93(d,2H,J＝8.0Hz),7.69-7.66(m,1H),6.65-6.59(m,1H),6.16-6.12(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝16.8Hz),5.65-5.68(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝10.4Hz),5.47-5.44(m,1H),3.81-3.77(m,1H),3.65-3.61(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.39-3.33(m,1H),3.12-2.90(m,2H),2.42-2.31(m,2H),2.09-2.07(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)520.20(M+H)+(85％)。UPLC:95.96％。
实施例：27
化合物27：1-(5-(4-氨基-6-溴-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:8.13(s,1H),7.46-7.41(m,4H),7.21-7.19(m,1H),7.15-7.13(m,2H),7.11-7.09(m,2H),6.65-6.54(m,1H),6.16(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝16.8Hz),5.68(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝10.4Hz),5.35-5.33(m,1H),3.52-3.50(m,1H),3.38-3.34(m,1H),3.33-3.31(m,1H),3.12-2.83(m,1H),2.81-2.80(m,1H),2.67-2.65(m,2H),2.37-2.35(m,1H),2.33-2.00(m,2H)。(ESI-MS):(+ve模式)546.15(M+H)+(100％)。UPLC:95.60％。
实施例：28
化合物28：2-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)八氢环戊并[c]吡咯-2-羰基)-3-环丙基丙烯腈
1H NMR:(CDCl3-d1,400MHz):δ8.38(s,1H),7.67-7.65(m,2H),7.42-7.32(m,2H),7.19-7.15(m,3H),7.11-7.09(m,2H),6.87-6.84(d,1H,J＝11.6Hz),5.59-5.53(m,1H),5.41(s,2H),4/05-3.88(m,2H),3.68-3.54(m,2H),3.23-3.12(m,2H),2.62-2.52(m,2H),2.17-2.08(m,2H),1.44-1.26(m,2H),0.98-0.93(m,2H),0.89-0.87(m,1H)。ESI-MS:(+ve模式)532.25(M+H)+(100％)。UPLC:95.05％。
实施例：29
化合物29：4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
1H NMR:(DMSO,400MHz):δ10.42(s,1H),8.26(s,1H),8.23-8.21(m,1H),8.16-8.10(m,1H),8.07(d,1H,J＝8.0Hz),7.45-7.42(m,2H),7.03-7.02(m,1H),6.66-6.59(m,1H),6.15(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝16.4Hz),5.67(dd,1H,J1＝2.8Hz,J2＝10.4Hz),5.46-5.42(m,1H),4.08(s,3H),3.85-3.75(m,1H),3.70-3.57(m,1H),3.56-3.45(m,2H),3.15-2.90(m,2H),2.45-2.38(m,5H),2.18-2.06(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)539.2(M+H)+(100％)。UPLC:96.93％。
实施例：30
化合物30：4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ8.59(bs,1H),8.39(s,1H),8.26(s,2H),8.19(d,1H,J＝5.2Hz),8.11(d,2H,J＝8.0Hz),7.87(d,2H,J＝8.0Hz),6.95(d,1H,J＝5.2Hz),6.48(dd,1H,J1＝10.0Hz,J2＝16.8Hz),6.40(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝16.8Hz),5.70(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝12.4Hz),5.60-5356(m,1H),5.44(bs,2H),3.88-3.83(m,2H),3.56-3.46(m,2H),3.23-3.21(m,1H),3.14-3.12(m,1H),2.59-2.54(m,2H),2.43(s,3H),2.20-2.09(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)509.1(M+H)+(100％)。HPLC:96.67％。
实施例：31
化合物31：1-(5-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:8.16(s,1H),7.45-7.41(m,3H),7.15-7.13(m,2H),6.70-6.66(m,5H),6.86-6.59(m,1H),6.16(dd,1H,J1＝2.8Hz,J2＝10.4Hz),5,68(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝10.4Hz),5.30-5.24(m,1H),3.80-3.78(m,1H),3.66-3.51(m,2H),3.51-3.35(m,1H),3.10-2.95(m,1H),2.37-2.34(m,1H),2.32-2.25(m,3H),2.07-2.05(m,2H)。(ESI-MS):(+ve模式)466.05(M+H)+(100％)。UPLC:97.65％。
实施例：32
化合物32：N-(4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)吡啶-2-甲酰胺
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ10.82(s,1H),8.77-8.76(m,1H),8.23(s,1H),8.18-8.12(m,1H),8.11-8.09(m,3H),7.71-7.65(m,3H),6.65-6.59(m,1H),6.16-6.11(m,1H),5.68-5.65(m,1H),5.43-5.41(m,1H),3.82-3.79(m,1H),3.76-3.73(m,1H0,3.50-3.48(m,1H),3.37-3.35(m,1H),3.23-3.19(m,2H),2.35-2.32(m,2H),2.08-2.04(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)495.15(M+H)+(100％)。HPLC:98.31％。
实施例：33
化合物33：6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-9-(2-(乙烯基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
1H NMR:(DMSO,400MHz):δ8.12(s,1H),7.45-7.40(m,4H),7.21-7.19(m,1H),7.17-7.13(m,4H),6.94-6.87(m,1H),6.21-6.12(m,2H),5.71(m,1H),4.97(m,1H),3.34-3.33(m,1H),3.00-2.96(m,4H),2.61-2.59(m,2H),1.86-1.81(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)519.15(M+H)+(100％)；541.35(M+Na)+(10％)。UPLC:95.21％。
实施例：34
化合物34：4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ13.0(s,1H),8.32-8.30(m,2H),8.26(s,1H),8.19-8.17(m,1H),7.86-7.84(m,2H),7.82-7.80(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.36-7.34(m,1H),6.66-6.59(m,1H),6.17-6.12(m,1H),5.68-5.65(m,1H),5.49-5.47(m,1H),3.83-3.81(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.09-3.06(m,1H),2.45-2.44(m,2H),2.37-2.35(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)551.78(M+H)+(100％)。HPLC:97.74％。
实施例：35
化合物35：N-(4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ10.92(s,1H),9.32(s,1H),8.95(s,1H),8.84-8.83(m,1H),8.23(s,1H),8.11-8.09(d,2H,J＝8.0Hz),7.69-7.67(d,2H,J＝8.0Hz),6.65-6.59(m,1H),6.16-6.11(dd,1H,J1＝2.8Hz,J2＝16.8Hz),5.68-5.43(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝10.4Hz),5.43-5.40(m,1H),3.81-3.76(m,1H),3.66-3.61(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.38-3.34(m,1H),3.10-3.08(m,1H),3.00-2.98(m,1H),2.37-2.32(m,2H),2.08-2.03(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)496.15(M+H)+(100％)。UPLC:95.55％。
实施例：36
化合物36：1-(5-(4-氨基-3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ8.19(s,1H),7.21-7.19(m,1H),7.17-7.14(m,1H),7.07-7.05(m,1H),6.59-6.55(m,1H),6.15-6.12(m,1H),5.67-5.64(m,1H),5.40-5.32(m,1H),3.81-3.79(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.59-3.57(m,1H),3.51-3.48(m,1H),3.03-3.00(m,1H),2.97-2.93(m,1H),2.36-2.82(m,2H),2.02-2.00(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)455.78(M+H)+(100％)。HPLC:96.22％。
实施例：37
化合物37：4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ11.22(s,1H),9.45(s,1H),8.50-8.49(m,1H),8.44-8.43(m,1H),8.23-8.22(m,2H),7.83-7.81(m,2H),6.66-6.59(m,1H),6.16-6.12(m,1H),5.68-5.65(m,1H),5.47-5.44(m,1H),3.81-3.80(m,1H),3.79-3.76(m,1H),3.54-3.53(m,1H),3.39-3.38(m,2H),3.08-3.01(m,2H),2.39-2.31(m,2H),2.09-2.06(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)496.25(M+H)+(100％)。HPLC:96.38％。
实施例：38
化合物38：N-(4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ10.44(s,1H),8.24(s,1H),7.98(d,4H,J＝8.0Hz),7.65(d,2H,J＝8.4Hz),7.60-7.53(m,3H),6.62(dd,1H,J1＝16.8Hz,J2＝10.2Hz),6.14(dd,1H,J1＝16.8Hz,J2＝2.4Hz),5.67(dd,1H,J1＝10.2Hz,J2＝2.4Hz),5.42-5.38(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.37-3.33(m,1H),3.10-3.06(m,1H),3.01-2.98(m,1H),2.37-2.32(m,2H),2.08-2.05(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)494.1(M+H)+(100％)。UPLC:96.83％。
实施例：39
化合物39：1-(5-(4-氨基-3-(4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ8.74-8.76(m,1H),8.33-8.35(m,1H),8.22-8.26(m,3H),8.08-8.15(m,1H),7.87-7.89(m,2H),7.62-7.64(m,1H),6.59-6.66(m,1H),6.12-6.17(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝16.8Hz),5.65-5.68(m,1H),5.41-5.48(m,1H),3.75-3.90(m,1H),3.58-3.68(m,1H),3.55-3.58(m,1H),3.35-3.37(m,1H),2.90-3.10(m,2H),2.35-2.37(m,2H),2.07-2.08(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)536.05(M+H)+(100％)。UPLC:97.81％。
实施例：40
化合物40：4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ9.02(bs,1H),8.73(s,1H),8.51(d,1H,J＝5.2Hz),8.39(s,1H),8.14(d,2H,J＝8.4Hz),7.89(d,2H,J＝8.4Hz),7.33(dd,1H,J1＝0.8Hz,J2＝5.2Hz),6.48(dd,1H,J1＝10.0Hz,J2＝16.8Hz),6.40(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝16.8Hz),5.69(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝9.6Hz),5.60-5.56(m,3H),3.87-3.83(m,2H),3.56-3.47(m,2H),3.25-3.20(m,1H),3.18-3.09(m,1H),2.57-2.53(m,2H),2.18-2.15(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)563.3(M+H)+(100％)。HPLC:99.55％。
实施例：41
化合物41：1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ8.47(d,2H,J＝8.4Hz),8.32(s,2H),7.75(d,2H,J＝8.4Hz),7.53(d,1H,J＝6.4Hz),6.52-6.45(m,2H),6.42(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝16.8Hz),5.72(dd,1H,J1＝2.8Hz,J2＝10.0Hz),5.59-5.55(m,1H),3.91(s,3H),3.87-3.83(m,2H),3.56-3.47(m,2H),3.26-3.21(m,1H),3.16-3.11(m,1H),2.58-2.53(m,2H),2.36(s,3H),2.19-2.15(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)523.2(M+H)+(100％)。HPLC:98.58％。
实施例：42
化合物42：6-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)吡啶-3-甲酰胺
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ10.77(s,1H),8.26-8.25(m,2H),8.19-8.17(m,2H),8.08(m,1H),7.80-7.78(m,2H),7.03-7.02(m,1H),6.66-6.59(m,1H),6.16-6.12(m,1H),5.68-5.65(m,1H),5.48-5.43(m,1H),3.81-3.79(m,1H),3.77-3.74(m,1H),3.61-3.58(m,1H),3.22-3.18(m,2H),3.13-3.07(m,2H),2.35(s,3H),2.08-2.06(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)509.35(M)+(100％)。HPLC:97.99％。
实施例：43
化合物43：1-(5-(4-氨基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ8.24(s,1H),8.20-8.18(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz),7.90-7.86(m,1H),7.71-7.69(d,2H,J＝8.0Hz),7.29-7.27(d,2H,J＝16Hz),7.18-7.15(m,1H),7.11-7.09(d,1H,J＝8.0Hz),6.65-6.58(m,1H),6.16-6.11(dd,1H,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz),5.68-5.65(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝10Hz),5.44-5.40(m,1H),3.80-3.76(m,1H),3.65-3.50(m,3H),3.08-3.07(m,1H),3.00-2.97(m,1H),2.38-2.32(m,2H),2.08-2.03(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)468.00(M+H)+(100％)。UPLC:95.99％。
实施例：44
化合物44：(E)-4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:10.89(s,1H),9.83-9.81(m,1H),8.35-8.29(m,1H),8.28-8.23(m,1H),8.22-8.20(m,3H),7.89-7.81(m,1H),7.80-7.78(m,1H),6.72-6.70(m,1H),6.66-6.64(m,1H),5.53-5.50(m,1H),3.91-3.89(m,2H),2.79(d,6H,J＝4.4Hz)；(ESI-MS):(+ve模式)552.40(M+H)+(100％)。UPLC:98.02％。
实施例：45
化合物45：(E)-4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
1H NMR:(D2O,400MHz):δ8.47(s,1H),8.34(d,1H,J＝6.4Hz),8.23(d,2H,J＝8.4Hz),7.96(d,2H,J＝8.4Hz),7.59-7.56(m,2H),6.83-6.70(m,2H),5.64-5.51(m,1H),4.01-3.95(m,3H),3.83(dd,1H,J1＝8.4Hz,J2＝13.2Hz),3.67(dd,1H,J1＝4.8Hz,J2＝11.2Hz),3.55(dd,1H,J1＝4.8Hz,J2＝13.2Hz),3.27-3.23(m,1H),3.21-3.18(m,1H),2.91(s,6H),2.65(s,3H),2.54-2.47(m,2H),2.30-2.24(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)566.3(M+H)+(100％)。HPLC:96.24％。
实施例：46
化合物46：1-(5-(4-氨基-3-(4-(5-(吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ9.53(s,1H),8.87-8.85(m,2H),8.27-8.25(m,3H),7.90-7.88(d,2H,J＝8.0Hz),6.66-6.59(m,1H),6.17-6.12(m,1H),5.68-5.65(m,1H),5.47-5.42(m,1H),3.80-3.78(m,1H),3.56-3.52(m,1H),3.37-3.33(m,1H),3.10-2.90(m,3H),2.39-2.32(m,2H),2.10-2.07(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)537.20(M+H)+(100％)。HPLC:97.71％。
实施例：47
化合物47：(E)-1-(5-(4-氨基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ8.24(s,1H),8.21-8.19(m,1H),7.90-7.86(m,1H),7.71-7.69(m,2H),7.30-7.28(m,2H),7.19-7.15(m,1H),7.12-7.10(d,1H,J＝8.0Hz),6.66-6.60(m,1H),6.42-6.38(d,1H,J＝16Hz),5.44-5.41(m,1H),3.77-3.74(m,1H),3.62-3.59(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.37-3.36(m,1H),3.09-2.99(m,4H),2.36-2.31(m,2H),2.15(s,6H),2.08-2.04(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)525.45(M+H)+(100％)。HPLC:96.91％。
实施例：48
化合物48：(E)-1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮
1H NMR:(CD3OD,400MHz):δ8.43(s,1H),8.09(d,2H,J＝6.4Hz),7.45-7.41(m,2H),7.22-7.16(m,3H),7.13-7.11(m,2H),6.87(d,1H,J＝15.2Hz),6.77(dd,1H,J1＝6.8Hz,J2＝14.0Hz),5.69-5.64(m,1H),3.98(d,2H,J＝6.8Hz),3.97-3.92(m,1H),3.83-3.78(m,1H),3.67-3.64(m,4H),3.54(dd,1H,J1＝4.8Hz,J2＝13.2Hz),3.32-3.28(m,1H),3.21-3.17(m,1H),2.93(s,6H),2.55-2.50(m,2H),2.24-2.19(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)524.3(M+H)+(100％)。HPLC:97.39％。
实施例：49
化合物49：(E)-4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ11.25(s,1H),9.45(s,1H),8.51-8.50(m,1H),8.44(m,1H),8.26(s,1H),8.23-8.21(m,2H),7.83-7.81(m,2H),6.64-6.61(m,1H),6.43-6.39(m,1H),5.48-5.45(m,1H),3.81-3.78(m,1H),3.76-3.72(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.20-3.18(m,1H),3.04-3.02(m,3H),2.99-2.97(m,1H),2.37-2.15(m,2H),2.15(m,6H),2.08(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)553.45(M+H)+(100％)。HPLC:95.44％。
实施例：50
化合物50：(Z)-4-(4-氨基-1-(2-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)亚氨代苯甲酸甲酯
1H NMR:(CD3OD,400MHz):δ8.73(d,1H,J＝6.4Hz),8.47(s,1H),8.31(d,2H,J＝8.4Hz),8.13(s,1H),7.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.77-7.76(m,1H),6.87(d,1H,J＝15.2Hz),6.78(dd,1H,J1＝6.8Hz,J2＝13.6),5.72-5.68(m,1H),4.31(s,3H),3.98(d,2H,J＝7.2Hz),3.96-3.93(m,1H),3.81(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝12.8Hz),3.68(dd,1H,J1＝4.8Hz,J2＝11.2Hz),3.53(dd,1H,J1＝4.8Hz,J2＝13.2Hz),3.31-3.26(m,2H),2.70(s,3H),2.57-2.52(m,2H),2.26-2.24(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)580.5(M+H)+(100％)。HPLC:96.62％。
实施例：51
化合物51：(E)-4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
1H NMR:(CD3OD,400MHz):δ8.68(d,1H,J＝5.6Hz),8.55(s,1H),8.48(s,1H),8.30(d,2H,J＝8.4Hz),7.94(d,2H,J＝8.4Hz),7.65(dd,1H,J1＝1.2Hz,J2＝5.6Hz),6.9(d,1H,J＝15.2Hz),6.80-6.75(m,1H),5.69-5.66(m,1H),4.09(d,2H,J＝7.2Hz),4.00-3.94(m,1H),3.81(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝12.8Hz),3.69(dd,1H,J1＝4.4Hz,J2＝11.2Hz),3.53(dd,1H,J1＝4.4Hz,J2＝13.2Hz),3.32-3.27(m,2H),2.93(s,6H),2.57-2.52(m,2H),2.28-2.23(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)620.4(M+H)+(100％)。HPLC:97.87％。
实施例：52
化合物52：1-(5-(4-氨基-3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR:(CDCl3-d1,400MHz):δ8.50-8.46(m,2H),8.35(s,1H),7.70-7.68(d,2H,J＝8.0Hz),7.43-7.7.34(m,2H),7.21-7.19(d,2H,J＝8.0Hz),6.47-6.39(m,2H),5.73-5.70(m,1H),5.59-5.55(m,1H),3.88-3.83(m,2H),3.61-3.47(m,4H),3.23-3.13(m,2H),2.57-2.52(m,2H),2.18-2.16(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)468.15(M+H)+(100％)。HPLC:95.64％。
实施例：53
化合物53：(E)-1-(5-(4-氨基-3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ8.47-8.48(m,1H),8.41-8.39(m,1H),8.23(s,1H),7.70-7.67(m,2H),7.58-7.55(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.23-7.21(m,2H),6.64-6.59(m,1H),6.42-6.38(m,1H),5.43-5.40(m,1H),3.77-3.74(m,1H),3.64-3.61(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.09-2.96(m,5H),2.35-2.30(m,2H),2.15(s,6H),2.06-2.04(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)525.45(M+H)+(100％)。HPLC:95.44％。
实施例：54
化合物54：4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ8.23(s,1H),8.21-8.20(m,1H),7.58(d,1H,J＝8.4Hz),7.12-7.10(m,1H),7.04-7.02(m,1H),6.65-6.58(m,1H),6.16-6.11(m,1H),5.40-5.38(m,1H),3.77-3.75(m,1H),3.62-3.59(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.43(s,3H),3.11-3.08(m,1H),2.98-2.96(m,1H),2.34-2.29(m,3H),2.21(s,3H),2.06-2.03(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)523.35(M+H)+(100％)。HPLC:98.29％。
实施例：55
化合物55：(E)-4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ8.22(s,1H),8.20(d,1H,J＝8.4Hz),7.57-7.55(m,2H),7.43-7.41(m,2H),7.11-7.09(m,1H),7.03-7.02(m,1H),6.63-6.59(m,1H),6.41(m,1H),5.39(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.59-3.57(m,2H),3.43-3.42(m,2H),3.08(s,3H),3.05-3.03(m,2H),2.32-2.30(m,2H),2.16-2.09(m,3H),2.09-2.06(m,3H),2.04-2.02(m,6H)。ESI-MS:(+ve模式)580.55(M+H)+(100％)。HPLC:96.27％。
实施例：56
化合物56：(E)-1-(5-(4-氨基-3-(4-(5-(吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ9.54(S,1H),8.88-8.86(m,2H),8.27-8.25(m,3H),7.90-7.88(d,2H,J＝8.0Hz),6.66-6.59(m,1H),6.43-6.39(d,2H,J＝16Hz),5.47-5.43(m,1H),3.80-3.75(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.53-3.51(m,1H),3.83-3.33(m,1H),3.09-3.00(m,4H),2.40-2.32(m,2H),2.15(s,6H),2.09-2.07(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)594.40(M+H)+(100％)。HPLC:97.57％。
实施例：57
化合物57：(E)-1-(5-(4-氨基-3-(4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ8.85-8.84(m,1H),8.32-8.27(m,4H),8.13-8.09(m,1H),7.95-7.93(m,2H),7.69-7.67(m,1H),6.50-6.61(m,1H),6.43-6.39(m,1H),5.47-5.44(m,1H),3.77-3.75(m,1H),3.62-3.60(m,1H),3.52-3.50(m,1H),3.17-3.03(m,5H),2.37-2.32(m,2H),2.15(s,6H),2.12-2.08(m,2H)。ESI-MS:(+ve模式)577.55(M+H)+(100％)。HPLC:99.24％。
可使用上述操作且使用不同的硼酸且最后与任选经取代的酰氯反应制备以下化合物(表-2)。
表-2：
测试本发明的化合物
生物学研究：
体外BTK抑制活性测定：
使用BTK激酶测定法在ADP Glo平台上筛选受试化合物的体外BTK抑制活性(Li,H.,Totoritis,R.D.,Lor,L.A.,Schwartz,B.,Caprioli,P.,Jurewicz,A.Jand Zhang,G.,Assay Drug Dev.Technol.,2009,7(6),598-605)。简言之，将固定量的重组纯化人BTK(3ng/反应,来自SignalChem,USA)与增加浓度的受试化合物在1×激酶反应缓冲液(40mM Tris-Cl(pH 7.5)、20mM MgCl2、2mMMnCl2、0.1mg/ml BSA和50μM DTT)中温育。在圆底白色96孔板中通过加入在总计25μl反应混合物中含有50μM ATP(终浓度)和5μg聚Gln4Tyr1(Signal Chem)的底物混合物启动酶反应。将反应混合物在室温温育2小时。2小时后，将10μl反应混合物与10μADP Glo试剂在另一块圆底白色96孔板中混合并在室温温育40min。接着加入激酶检测试剂(20μl/反应)并在室温温育30min。最后以500毫秒/孔的积分时间对板的发光进行读取。将数据作图，其中将无抑制剂的酶设置为100％激酶活性且对于剂量响应曲线，将％激酶活性对以对数标度的浓度作图并通过使用GraphPad Prism软件6的非线性曲线拟合法确定IC50。代表性化合物的体外BTK抑制活性(IC50)列于表3中。
CYP抑制研究：
使用人肝微粒体以两个浓度(2μM和10μM)对受试化合物进行CYP抑制研究(Yao,M.,Zhu,M.,Sinz,M.W.,Zhang,H.,Humphreys,W.F.,Rodrigues,A.D and Dai,R.,Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2007,44,211-223；Walsky,R.L and Obach,R.S.,Drug Metab.Dispos.,2004,32,647-660)。将人肝微粒体与100mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)和探针底物混合并在微量离心管中温热至37℃。将该混合物的等分试样(499μL)转移至各个预先标记的微量离心管中，接着加入1μL抑制剂(受试化合物/CYP特异性阳性对照抑制剂)或对照溶剂(DMSO)。将该混合物的等分试样(90μL)一式两份地转移至各个预先标记的微量离心管中。溶剂终浓度为0.2％(v/v)或更低。随着加入10μL NADPH储备液(测定浓度,1mM)至温育终体积为100μL开始进行温育并在振荡的水浴(37℃和100rpm)中温育表1所定义的时段。通过加入400μL含有内标的终止溶剂(CH3CN)终止温育。对所终止的样品进行涡旋混合，以10000rpm离心5min并将上清液转移至用于LC-MS/MS分析的HPLC小瓶中以监测由标志物CYP反应产生的代谢物。受试化合物的CYP抑制活性(％抑制)列于表3中。
体内功效研究：
证实受试化合物在大鼠和小鼠口服给药途径中的体内效能。
动物
所有动物实验均以在室内饲养的雌性大鼠和小鼠进行。动物以每笼6只动物分组圈养一周以使其适应饲养条件(25±4℃,60-65％相对湿度,12:12h光:暗周期,在上午7:30开灯)。所有动物实验均在获得‘Zydus Research CenterAnimal Ethical Committee’的批准后根据国际上有效的指导准则进行。
SCW关节炎
通过在右踝以0.5mg/ml鼠李糖关节内注射20μl肽聚糖多糖(PGPS)准备雌性Sprague Dawley(SD)大鼠。在第2周使用器官充盈度测量器测量爪肿胀并基于初始爪肿胀将大鼠分组。在模型开始后第14天，向大鼠口服(po)给药受试化合物。在给药后1h，大鼠通过使用其尾静脉的静脉内注射接受加强剂量即0.5ml PGPS(0.5mg/ml鼠李糖)。随后再给药化合物两天并再测量其爪体积3天。将化合物的功效确定为爪肿胀相对于对照(未经处理的)组的抑制百分比。一些受试化合物的代表性数据列于表-4中。
使用TMD-8细胞系的弥漫性大B细胞淋巴瘤异种移植物
雌性SCID小鼠的右胁用在0.1mL PBS中的10×106个TMD-8细胞皮下接种。每周两次观察动物的肿瘤发生。在注射后14天左右，肿瘤变得可触知(约100mm3)，由此通过口服途径开始治疗。每隔一天使用数字卡尺确定肿瘤体积并使用以下公式计算肿瘤体积：[长度/2]×[宽度2]。还每周3次记录动物的体重作为对治疗相关副作用的量度。再继续治疗2周并将与媒介物对照相比对肿瘤体积的抑制视为功效终末点。一些受试化合物的代表性数据列于表-4中。
在小鼠中由胶原诱导的关节炎(CIA)研究的方案
CIA是人RA的常用动物模型(Courtenay,J.S.,Dallman,M.J.,Dayan,A.D.,Martin,A.and Mosedale,B.,Nature,1980,283,666-668；Bevaart,L.,Vervoordeldonk,M.J.,Tak,P.P.,Methods Mol.Biol.,2010,602,181-192)。适应7天后，根据体重将小鼠随机分组。使用在完全弗氏佐剂(CFA)中的牛II型胶原混合物对小鼠进行尾部皮下免疫。在第一次免疫后21天，向小鼠给药在不完全弗氏佐剂(IFA)中的加强剂量的胶原。给药加强剂量后，每隔一天监测小鼠的关节炎进展。临床指征可见后，征集小鼠进行研究。将8只动物分配至三组中的每组[媒介物、阳性对照和受试化合物]且治疗持续四周并按照等级评分记录临床评分中的抑制百分比。还每周3次记录动物的体重作为对治疗相关副作用的量度，每周两次测量爪厚度并在终止时收集血清用于确定细胞因子分布。一些受试化合物的代表性数据列于表-4中。
表-4：代表性化合物的体内效能数据
可通过公知的技术和方法及浓度通过与合适的赋形剂组合将本发明的新颖化合物配制成合适的药用组合物。
式(I)化合物或含有它们的药物组合物可用作抑制BTK活性的药物并适于人类及其它温血动物且可通过口服、局部或胃肠外给药施用。
因此，包含本发明化合物的药物组合物可包含合适的粘合剂、合适的填充剂和/或稀释剂及可能需要的任何其它合适的试剂。任选地，药物组合物可适当地包覆有合适的包衣剂。
本发明的化合物(I)为BTK抑制剂并可用于治疗由BTK酶介导的疾病状态，优选为癌症、关节炎和相关障碍。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物与选自以下治疗剂的一种或多种合适的药物活性剂在任何组合中的组合。免疫抑制剂(例如甲氨喋呤、巯基嘌呤、环磷酰胺)、糖皮质激素、非甾体抗炎药、Cox-2特异性抑制剂、TNF-α结合蛋白(例如英夫利昔单抗、依那西普)、干扰素-13、干扰素-γ、白细胞介素-2、抗组胺剂、β-激动剂、抗胆碱能剂、抗癌剂或其合适的药用盐。与BTK抑制剂组合使用的抗癌剂的其它实例包括化学疗法或靶向疗法、烷化剂、铂化合物、DNA改变剂、拓扑异构酶抑制剂、微管调节剂、抗代谢剂、抗癌抗生素、激素、芳香酶抑制剂、抗体、细胞因子、疫苗、药物缀合物、丝裂原活化蛋白激酶信号传导抑制剂(例如BAY 43-9006)、Syk抑制剂、mTOR抑制剂、抗体(利妥昔单抗)，可组合使用的其它抗癌剂包括长春碱、博来霉素、顺铂、阿西维辛、阿扎胞苷、地西他滨、多柔比星、恩洛铂、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、长春碱、长春新碱和BCR/ABL拮抗剂。
活性组分即本发明的式(I)化合物在药物组合物及其单位剂型中的量可根据具体的施用方法、具体化合物的功效和所需的浓度而广泛地改变或调整。通常，活性组分的量按组合物的重量计将为0.5％至90％。
尽管本发明已经以其具体实施方案进行了描述，但是某些修改和等同对于本领域技术人员将是显而易见的且意在包括在本发明的范围内。

Claims (13)

1.具有通式(I)的结构的化合物或其药用盐、对映异构体和非对映异构体：
其中V、W、X、Y和Z独立选自‘C’或‘N’；
R1选自氢、酮基、卤素、未经取代或经取代的选自氰基、烷基、卤代烷基、芳基、烷氧基、酰基氧基、芳基氧基、芳基烷基、杂芳基、杂环基、杂环烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基氧基芳基、芳基氧基烷基、芳基氧基杂芳基的基团；
R2选自以下环系：
R3在每次出现时独立选自氢、卤代烷基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基(C1-7)烷基、杂环烷基(C1-7)烷基、C(O)NH(C1-7)烷基、C(O)-CH＝CH2、C(O)-CH＝CH-R4、C(O)-C(CN)＝CH2、C(O)-C(CN)＝CH-R4、SO2-NH(C1-7)烷基、SO2-CH＝CH2、SO2-CH＝CH-R4；
R4在每次出现时选自-(CH2)n-NR5R6；其中n＝0-7且R5和R6各自独立选自氢、卤代烷基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、芳基、环烷基、碳环、杂环烷基、环烷基(C1-7)烷基、杂环烷基(C1-7)烷基；
‘U’选自未经取代或经取代的基团，所述基团选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、联芳基、杂芳基、杂环、杂环烷基、O-芳基、O-环烷基、O-杂芳基、O-杂环、O-杂环烷基、芳基氧基芳基、芳基氧基烷基、芳基氧基杂芳基、杂芳基氧基芳基、杂芳基氧基烷基、杂芳基氧基杂芳基、Ph-CO-N(R7R8)、Ph-N(R9)-CO-R10，其中R7、R8和R10独立选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基，其进一步取代有卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基且R9独立选自氢、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、酮基、卤素、未经取代或经取代的选自氰基、烷基、卤代烷基的基团。
3.权利要求1的化合物，其中R2选自以下环系：
4.权利要求1的化合物，其中R3选自C(O)-CH＝CH2、C(O)-CH＝CH-R4、SO2-NH(C1-7)烷基、SO2-CH＝CH2、SO2-CH＝CH-R4，其中R4如前定义。
5.权利要求1的化合物，其中U选自未经取代或经取代的基团，所述基团选自芳基氧基芳基、芳基氧基烷基、芳基氧基杂芳基、杂芳基氧基芳基、杂芳基氧基烷基、杂芳基氧基杂芳基、Ph-CO-N(R7R8)、Ph-N(R9)-CO-R10，其中R7至R10如前定义。
6.权利要求1的化合物，其选自：
1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(二苯并[b,d]呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
N-(6-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(2-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-炔-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(2-苯基苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噁唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-(乙烯基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
1-(5-(4-氨基-3-(2-苯基苯并[d]噁唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(2-苯氧基苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
(E)-1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
9-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-5,7-二氢-4H-嘌呤-8(9H)-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-6-溴-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
(E)-2-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)八氢环戊并[c]吡咯-2-羰基)-3-环丙基丙烯腈；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
1-(5-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
N-(4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)吡啶-2-甲酰胺；
6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-9-(2-(乙烯基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺；
N-(4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
N-(4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)苯甲酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)亚氨代苯甲酸甲酯；
6-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)吡啶-3-甲酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
(E)-4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(E)-4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(5-(吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
(E)-1-(5-(4-氨基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
(E)-1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
(E)-4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-4-(4-氨基-1-(2-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)亚氨代苯甲酸甲酯；
(E)-4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
(E)-1-(5-(4-氨基-3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(E)-4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(E)-1-(5-(4-氨基-3-(4-(5-(吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
(E)-1-(5-(4-氨基-3-(4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮。
7.权利要求1的化合物，其选自：
1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(5-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(二苯并[b,d]呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
N-(6-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(2-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-炔-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(2-苯基苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噁唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-(乙烯基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
1-(5-(4-氨基-3-(2-苯基苯并[d]噁唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(2-苯氧基苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
(E)-1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
9-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-5,7-二氢-4H-嘌呤-8(9H)-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-6-溴-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
(E)-2-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)八氢环戊并[c]吡咯-2-羰基)-3-环丙基丙烯腈；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
1-(5-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
N-(4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)吡啶-2-甲酰胺；
6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-9-(2-(乙烯基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺；
N-(4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
N-(4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)苯甲酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)亚氨代苯甲酸甲酯；
6-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)吡啶-3-甲酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
(E)-4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(E)-4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(5-(吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
(E)-1-(5-(4-氨基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
(E)-1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
(E)-4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
(Z)-4-(4-氨基-1-(2-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)亚氨代苯甲酸甲酯；
(E)-4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
(E)-1-(5-(4-氨基-3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(E)-4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(E)-1-(5-(4-氨基-3-(4-(5-(吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
(E)-1-(5-(4-氨基-3-(4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5,6-二氢环戊并[c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)丙-2-烯-1-酮；
2-丙烯酰基-5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3-二氢环戊并[c]吡咯-4,6(1H,5H)-二酮；
2-丙烯酰基-5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5,6-二氢环戊并[c]吡咯-1,3(2H,4H)-二酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3,5,6-四氢环戊并[b]吡咯-1(4H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(6-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-异吲哚-2(3H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(6-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-6-氮杂二环[3.2.0]庚-6-基)丙-2-烯-1-酮；
N-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)八氢并环戊二烯-2-基)丙烯酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(5H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3,5,6-四氢环戊并[b]吡咯-1(4H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5,6-二氢环戊并[c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(6-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)八氢-1H-环戊并[b]吡啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊并[b]吡啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(7-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊并[b]吡啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(6-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(5H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(7-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(5H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(7-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊并[b]吡啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5,6-二氢环戊并[c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)丙-2-烯-1-酮；
2-丙烯酰基-5-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3-二氢环戊并[c]吡咯-4,6(1H,5H)-二酮；
2-丙烯酰基-5-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5,6-二氢环戊并[c]吡咯-1,3(2H,4H)-二酮；
1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3,5,6-四氢环戊并[b]吡咯-1(4H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(6-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-异吲哚-2(3H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(6-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-6-氮杂二环[3.2.0]庚-6-基)丙-2-烯-1-酮；
N-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)八氢并环戊二烯-2-基)丙烯酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(5H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3,5,6-四氢环戊并[b]吡咯-1(4H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5,6-二氢环戊并[c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(6-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)八氢-1H-环戊并[b]吡啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊并[b]吡啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(7-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊并[b]吡啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(6-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(5H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(7-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(5H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(7-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊并[b]吡啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5,6-二氢环戊并[c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(6-(4-氨基-3-(苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(6-(4-氨基-3-(苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮；
N-(5-(4-氨基-3-(苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)八氢并环戊二烯-2-基)丙烯酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(5H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5,6-二氢环戊并[c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(6-(4-氨基-3-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(6-(4-氨基-3-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮；
N-(5-(4-氨基-3-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)八氢并环戊二烯-2-基)丙烯酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(5H)-基)丙-2-烯-1-酮；
N-(6-(1-(2-丙烯酰基-1,2,3,4,5,6-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(6-(1-(2-丙烯酰基八氢-1H-环戊并[c]吡啶-6-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-(3-(2-乙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)八氢并环戊二烯-2-基)丙烯酰胺；
(E)-1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5,6-二氢环戊并[c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
(E)-1-(6-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
(E)-1-(6-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
(E)-1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(5H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
(E)-1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
(E)-1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-5,6-二氢环戊并[c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
(E)-1-(6-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(3H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
(E)-1-(6-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
(E)-1-(5-(4-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4,6,7-四氢-1H-环戊并[c]吡啶-2(5H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-苯甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-苯基苯甲酰胺；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N,2-二甲基-N-苯基苯甲酰胺；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-6-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-6-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-6-(二氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基-N-苯基苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N,2-二甲基-N-苯基苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N,2-二甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N,2-二甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(3-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(3-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺；
4-(3-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(3-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(3-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(9-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-6-氨基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(9-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-6-氨基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺；
4-(9-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-6-氨基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(9-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-6-氨基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(9-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-6-氨基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(9-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-6-氨基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(1-(2-丙烯酰基-1,2,3,4,5,6-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(1-(1-丙烯酰基八氢环戊并[b]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-1-(2-(乙烯基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯基苯甲酰胺；
(E)-4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯基苯甲酰胺；
(E)-4-(4-氨基-1-(2-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯基苯甲酰胺；
(Z)-4-(4-氨基-1-(2-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(7-(2-丙烯酰基-1,2,3,4,5,6-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(7-(1-丙烯酰基八氢环戊并[b]吡咯-5-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(4-氨基-7-(2-(乙烯基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲酰胺；
(E)-4-(4-氨基-7-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲酰胺；
(E)-4-(4-氨基-7-(2-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲酰胺；
(Z)-4-(4-氨基-7-(2-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(3-(2-丙烯酰基-1,2,3,4,5,6-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(3-(1-丙烯酰基八氢环戊并[b]吡咯-5-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-(2-(乙烯基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-苯基苯甲酰胺；
(E)-4-(8-氨基-3-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-苯基苯甲酰胺；
(E)-4-(8-氨基-3-(2-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-苯基苯甲酰胺；
(Z)-4-(8-氨基-3-(2-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(9-(2-丙烯酰基-1,2,3,4,5,6-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)-6-氨基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(9-(1-丙烯酰基八氢环戊并[b]吡咯-5-基)-6-氨基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)-N-苯基苯甲酰胺；
4-(6-氨基-8-氧代-9-(2-(乙烯基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)-N-苯基苯甲酰胺；
(E)-4-(6-氨基-9-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)-N-苯基苯甲酰胺；
(E)-4-(6-氨基-9-(2-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)-N-苯基苯甲酰胺；
(Z)-4-(6-氨基-9-(2-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)-N-苯基苯甲酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-6-氯-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-6-(二氟甲基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(8-氨基-1-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-苯氧基苯基)-3-(2-(乙烯基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺；
7-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸；
4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-氯吡啶-2-基)苯甲酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-((四氢呋喃-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(1-吗啉代乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
N-(4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)乙酰胺；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
2-(4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(氮杂环庚-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-((六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-(硫吗啉代甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(5-(4-氨基-3-(4-((1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
2-(4-(1-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)异吲哚啉-1-酮；
9-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-6-氨基-7-(苯并[d]噻唑-6-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮；
4-(9-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-6-氨基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)-N-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
9-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-6-氨基-7-(4-((甲基(4-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮；
4-(9-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-6-氨基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
9-(2-丙烯酰基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-6-氨基-7-(4-苯甲酰基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的前述权利要求中任一项的式(I)化合物和任选的一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。
9.一种药物组合物，其可用于治疗可从对一种或多种酪氨酸激酶诸如BTK活性的抑制中获益以在疾病中提供临床益处的疾病、障碍或病症，诸如自身免疫性障碍、炎性疾病或变应性疾病，选自类风湿性关节炎或红斑狼疮、哮喘、变应性鼻炎、B细胞增殖性障碍诸如B细胞淋巴瘤、多发性硬化症、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞性白血病。
10.治疗可从对一种或多种酪氨酸激酶诸如BTK活性的抑制中获益的疾病、障碍或病症的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的前述权利要求中任一项的式(I)化合物或其合适的药物组合物。
11.一种药物，其用于治疗可从对一种或多种酪氨酸激酶诸如BTK活性的抑制中获益的疾病、障碍或病症，其包括向有此需要的患者或受试者给药治疗有效量的前述权利要求中任一项的式(I)化合物或其药物组合物。
12.一种药物组合物，其包含本发明的化合物与选自以下治疗剂的一种或多种合适的药物活性剂在任何组合中的组合。免疫抑制剂(例如甲氨喋呤、巯基嘌呤、环磷酰胺)、糖皮质激素、非甾体抗炎药、Cox-2特异性抑制剂、TNF-α结合蛋白(例如英夫利昔单抗、依那西普)、干扰素-13、干扰素-γ、白细胞介素-2、抗组胺剂、β-激动剂、抗胆碱能剂、抗癌剂或其合适的药用盐。与BTK抑制剂组合使用的抗癌剂的其它实例包括化学疗法或靶向疗法、烷化剂、铂化合物、DNA改变剂、拓扑异构酶抑制剂、微管调节剂、抗代谢剂、抗癌抗生素、激素、芳香酶抑制剂、抗体、细胞因子、疫苗、药物缀合物、丝裂原活化蛋白激酶信号传导抑制剂(例如BAY 43-9006)、Syk抑制剂、mTOR抑制剂、抗体(利妥昔单抗)，可组合使用的其它抗癌剂包括长春碱、博来霉素、顺铂、阿西维辛、阿扎胞苷、地西他滨、多柔比星、恩洛铂、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、长春碱、长春新碱和BCR/ABL拮抗剂。前述权利要求中任一项的式(I)化合物或其药物组合物在制备用于治疗可从对一种或多种酪氨酸激酶诸如BTK活性的抑制中获益的疾病、障碍或病症的药物中的用途。
13.式(I)化合物和选自抗癌剂和抗炎剂的合适的药用剂或其药用盐在治疗自身免疫性和变应性障碍中的用途，所述自身免疫性和变应性障碍为诸如类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、硬皮病、哮喘、变应性鼻炎、变应性湿疹、B细胞淋巴瘤、多发性硬化症、幼年型类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、炎性肠病、移植物抗宿主病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎和葡萄膜炎、B细胞淋巴瘤、多发性硬化症、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病和B细胞幼淋巴细胞性白血病。
CN201580004948.7A 2014-02-03 2015-02-02 杂环化合物 Pending CN105916859A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN362MU2014 2014-02-03
IN362/MUM/2014 2014-02-03
IN2271/MUM/2014 2014-07-11
IN2271MU2014 2014-07-11
PCT/IN2015/000063 WO2015132799A2 (en) 2014-02-03 2015-02-02 Novel heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105916859A true CN105916859A (zh) 2016-08-31

Family

ID=53181312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580004948.7A Pending CN105916859A (zh) 2014-02-03 2015-02-02 杂环化合物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9840509B2 (zh)
EP (1) EP3102579B1 (zh)
JP (1) JP6162904B2 (zh)
CN (1) CN105916859A (zh)
AP (1) AP2016009297A0 (zh)
AU (1) AU2015225745B2 (zh)
BR (1) BR112016016844A2 (zh)
CA (1) CA2934989C (zh)
EA (1) EA201691302A1 (zh)
HK (1) HK1223100A1 (zh)
IL (1) IL246564A (zh)
MX (1) MX2016009403A (zh)
NZ (1) NZ721617A (zh)
PH (1) PH12016501440A1 (zh)
SG (1) SG11201605417QA (zh)
TW (1) TWI542588B (zh)
WO (1) WO2015132799A2 (zh)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106831787A (zh) * 2017-01-20 2017-06-13 成都倍特药业有限公司 用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用
CN106883235A (zh) * 2016-12-29 2017-06-23 天津国际生物医药联合研究院 恶二唑类化合物的制备和应用
CN108191871A (zh) * 2018-01-02 2018-06-22 成都倍特药业有限公司 新型布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN110036010A (zh) * 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
WO2020015735A1 (zh) * 2018-07-20 2020-01-23 正大天晴药业集团股份有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN110724143A (zh) * 2019-10-09 2020-01-24 清华大学 一种靶向btk蛋白降解化合物的制备及其在治疗自身免疫***疾病与肿瘤中的应用
CN111454268A (zh) * 2019-01-18 2020-07-28 明慧医药（上海）有限公司 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子
CN111471048A (zh) * 2020-04-30 2020-07-31 成都海博为药业有限公司 一种具有含氮桥环、螺环或并环结构的化合物及其用途
CN113527300A (zh) * 2020-06-04 2021-10-22 广州百霆医药科技有限公司 布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂
WO2022253250A1 (zh) * 2021-06-01 2022-12-08 正大天晴药业集团股份有限公司 含有并环或螺环的布鲁顿酪氨酸激酶降解剂

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014039899A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
BR112016018948B1 (pt) 2014-02-21 2023-01-17 Principia Biopharma Inc Uso de composto ou sal farmaceuticamente aceitável, ácido sulfônico ou sal de ácido carboxílico de composto, forma amorfa de sal farmaceuticamente aceitável de composto, composição farmacêutica e respectivo uso
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
MA41197B1 (fr) 2014-12-18 2021-01-29 Principia Biopharma Inc Traitement de le pemphigus
WO2016106628A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
CN107849022A (zh) 2015-04-10 2018-03-27 亚瑞克西斯制药公司 取代的喹唑啉化合物和其使用方法
WO2016168540A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
US20180305350A1 (en) 2015-06-24 2018-10-25 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10053465B2 (en) 2015-08-26 2018-08-21 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
AU2016355433C1 (en) 2015-11-16 2021-12-16 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
RU2721845C2 (ru) * 2015-12-30 2020-05-25 Нойборон Медтех Лтд. СОЕДИНЕНИЕ ДЛЯ СПЕЦИФИЧЕСКОГО СВЯЗЫВАНИЯ С β-АМИЛОИДОМ
UA123785C2 (uk) 2016-03-28 2021-06-02 Інсайт Корпорейшн Сполуки піролотриазину як інгібітори tam
CN107513068A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 中国科学院上海药物研究所 一种具有fgfr抑制活性的新型化合物及其制备和应用
MA45547A (fr) 2016-06-29 2019-05-08 Principia Biopharma Inc Formulations à libération modifiée à base de 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phénoxy-phényl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-1-yl]pipéridine-1-carbonyl]-4-méthyl-4-[4-(oxétane-3-yl)pipérazine-1-yl]pent-2-ènenitrile
US10399988B2 (en) * 2016-07-07 2019-09-03 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidinylazabicyclo derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
JOP20190113A1 (ar) * 2016-11-18 2019-05-15 Biocad Joint Stock Co مثبطات بروتون تيروزين كيناز
CN106588937B (zh) * 2017-01-16 2018-09-21 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 咪唑并吡嗪类化合物及其制备方法和应用
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US10736897B2 (en) 2017-05-25 2020-08-11 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
KR20200010306A (ko) 2017-05-25 2020-01-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras의 공유적 억제제
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
CN109843872B (zh) * 2017-09-20 2022-08-30 杭州英创医药科技有限公司 作为ido抑制剂和/或ido-hdac双重抑制剂的多环化合物
JP2020535168A (ja) 2017-09-27 2020-12-03 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｔａｍ阻害剤として有用なピロロトリアジン誘導体の塩
EP3813800A1 (en) 2018-06-29 2021-05-05 Incyte Corporation Formulations of an axl/mer inhibitor
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US20230145305A1 (en) * 2020-03-12 2023-05-11 Fochon Biosciences, Ltd. Compounds useful as kinase inhibitors
CN114075190A (zh) * 2020-08-20 2022-02-22 北京诺诚健华医药科技有限公司 杂环类btk抑制剂
CN114634512B (zh) * 2020-12-16 2023-11-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物、其制备方法和医药应用
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
CN113512034B (zh) * 2021-03-17 2022-08-09 湖南师范大学 多信号荧光探针的合成及其同时区分Cys、SO2、GSH和Hcy的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008121742A2 (en) * 2007-03-28 2008-10-09 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2010009342A2 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
WO2011046964A2 (en) * 2009-10-12 2011-04-21 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE176668T1 (de) * 1993-07-23 1999-02-15 Merrell Pharma Inc Neue 9-n-bicyclische nucleosidverbindungen nützlich als selektive inhibitoren von proinflammatorische cytokinen
EP1114053A1 (en) * 1998-09-18 2001-07-11 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
CN1390219A (zh) * 1999-09-17 2003-01-08 艾博特股份有限两合公司 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
WO2001072751A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
CN1898240B (zh) 2003-10-15 2011-08-03 Osi制药公司 咪唑并吡嗪类酪氨酸激酶抑制剂
SI2526934T1 (sl) * 2006-09-22 2016-04-29 Pharmacyclics Llc Inhibitorji Bruton tirozin kinaze
EP2809673B1 (en) * 2012-01-31 2016-11-02 Nanjing Allgen Pharma Co. Ltd. Spirocyclic molecules as bruton's tyrosine kinase inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008121742A2 (en) * 2007-03-28 2008-10-09 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2010009342A2 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
WO2011046964A2 (en) * 2009-10-12 2011-04-21 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110036010A (zh) * 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
CN106883235A (zh) * 2016-12-29 2017-06-23 天津国际生物医药联合研究院 恶二唑类化合物的制备和应用
CN106883235B (zh) * 2016-12-29 2019-04-30 天津国际生物医药联合研究院 恶二唑类化合物的制备和应用
TWI668221B (zh) * 2017-01-20 2019-08-11 大陸商成都倍特藥業有限公司 用作布魯頓酪氨酸激酶抑制劑的化合物及其製備方法和用途
CN106831787A (zh) * 2017-01-20 2017-06-13 成都倍特药业有限公司 用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用
CN108191871B (zh) * 2018-01-02 2020-02-18 成都倍特药业有限公司 新型布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN108191871A (zh) * 2018-01-02 2018-06-22 成都倍特药业有限公司 新型布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2020015735A1 (zh) * 2018-07-20 2020-01-23 正大天晴药业集团股份有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN112424203A (zh) * 2018-07-20 2021-02-26 正大天晴药业集团股份有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN111454268A (zh) * 2019-01-18 2020-07-28 明慧医药（上海）有限公司 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子
CN111454268B (zh) * 2019-01-18 2023-09-08 明慧医药（上海）有限公司 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子
CN110724143A (zh) * 2019-10-09 2020-01-24 清华大学 一种靶向btk蛋白降解化合物的制备及其在治疗自身免疫***疾病与肿瘤中的应用
CN110724143B (zh) * 2019-10-09 2021-03-23 清华大学 一种靶向btk蛋白降解化合物的制备及其在治疗自身免疫***疾病与肿瘤中的应用
CN111471048A (zh) * 2020-04-30 2020-07-31 成都海博为药业有限公司 一种具有含氮桥环、螺环或并环结构的化合物及其用途
CN113527300A (zh) * 2020-06-04 2021-10-22 广州百霆医药科技有限公司 布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂
CN113527300B (zh) * 2020-06-04 2023-02-03 广州百霆医药科技有限公司 布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂
WO2022253250A1 (zh) * 2021-06-01 2022-12-08 正大天晴药业集团股份有限公司 含有并环或螺环的布鲁顿酪氨酸激酶降解剂

Also Published As

Publication number Publication date
JP6162904B2 (ja) 2017-07-12
EP3102579A2 (en) 2016-12-14
US20160376277A1 (en) 2016-12-29
SG11201605417QA (en) 2016-08-30
MX2016009403A (es) 2016-09-16
AU2015225745B2 (en) 2017-04-20
TWI542588B (zh) 2016-07-21
HK1223100A1 (zh) 2017-07-21
JP2017504627A (ja) 2017-02-09
TW201542549A (zh) 2015-11-16
WO2015132799A3 (en) 2015-11-12
NZ721617A (en) 2018-01-26
CA2934989C (en) 2017-08-08
AU2015225745A1 (en) 2016-07-07
WO2015132799A2 (en) 2015-09-11
EA201691302A1 (ru) 2017-03-31
US9840509B2 (en) 2017-12-12
AP2016009297A0 (en) 2016-06-30
PH12016501440A1 (en) 2016-08-22
IL246564A (en) 2016-11-30
EP3102579B1 (en) 2019-04-10
BR112016016844A2 (pt) 2017-08-08
CA2934989A1 (en) 2015-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105916859A (zh) 杂环化合物
CA2924362C (en) Compound inhibiting activities of btk and/or jak3 kinases
TWI478714B (zh) 作為Ｊａｎｕｓ激酶３（ＪＡＫ３）抑制劑之含氮雜芳基衍生物類
ES2700433T3 (es) Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus
RU2652638C2 (ru) Замещенные пиразолхиназолиновые производные в качестве ингибиторов киназы
ES2381895T3 (es) Inhibidores de PI 3-quinasa y métodos para su uso
JP6851367B2 (ja) Ｉｒａｋ４阻害剤、及びその応用
CA3157681A1 (en) Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
CA3118330A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
JP5940148B2 (ja) 新規Ｓｙｋ阻害剤としての置換ピリドピラジン
WO2018045956A1 (zh) 苯并咪唑类化合物激酶抑制剂及其制备方法和应用
JP6541871B2 (ja) Ｉｒａｋ４阻害剤、及びその応用
BRPI0712816B1 (pt) compostos de pirrolpirimidina e seu uso
CN111032630B (zh) 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用
JP2020537645A (ja) Ｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換複素環化合物及びその誘導体
CN111825719A (zh) 一种含有芳胺基取代的吡咯并嘧啶类化合物、制备方法及其应用
WO2016127455A1 (zh) 嘧啶衍生物、细胞毒性剂、药物组合物及其应用
KR20210102388A (ko) 퀴놀린 구조를 갖는 pan-kit 키나제 억제제 및 이의 용도
CN115843296B (zh) Cdk9抑制剂及其用途
KR20160095167A (ko) 헤테로환형 화합물
TW202342023A (zh) Ｃｄｋ２抑制劑之固體形式、鹽及製備方法
OA17875A (en) Heterocyclic compounds.
LEE DESIGN, SYNTHESIS, PHARMACOLOGICAL AND MOLECULAR MODELING EVALUATIONS OF NEW PYRAZOLO-TRIAZOLO-PYRIMIDINE DERIVATIVES AS HUMAN A3 ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1223100

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160831

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1223100

Country of ref document: HK