EA035790B1 - Макроциклические пурины для лечения вирусных инфекций - Google Patents

Макроциклические пурины для лечения вирусных инфекций Download PDF

Info

Publication number
EA035790B1
EA035790B1 EA201590215A EA201590215A EA035790B1 EA 035790 B1 EA035790 B1 EA 035790B1 EA 201590215 A EA201590215 A EA 201590215A EA 201590215 A EA201590215 A EA 201590215A EA 035790 B1 EA035790 B1 EA 035790B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
mixture
stirred
filtered
give
Prior art date
Application number
EA201590215A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590215A1 (ru
Inventor
Жан-Франсуа Бонфанти
Жером Мишель Клод Фортэн
Филипп Мюллер
Фредерик Марк Морис Дубле
Пьер Жан-Мари Бернар Рабуассон
Эрик Пьер Александр Арну
Original Assignee
Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси filed Critical Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Publication of EA201590215A1 publication Critical patent/EA201590215A1/ru
Publication of EA035790B1 publication Critical patent/EA035790B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к производным макроциклических пуринов, способам их получения,фармацевтическим композициям и их применению при лечении вирусных инфекций.

Description

Настоящее изобретение относится к производным макроциклических пуринов, способам их получения, фармацевтическим композициям и их применению при лечении вирусных инфекций.
Настоящее изобретение относится к применению производных макроциклических пуринов в лечении вирусных инфекций, иммунных или воспалительных нарушений, в которое вовлечены модуляция или агонизм толл-подобных рецепторов (TLR). Толл-подобные рецепторы представляют собой первичные трансмембранные белки, характеризующиеся внеклеточным лейцин-богатым доменом и цитоплазматическим расширением, которое содержит консервативную область. Врожденная иммунная система может распознавать патоген-ассоциированные молекулярные паттерны посредством данных TLR, экспрессируемых на клеточной поверхности определенных типов иммунных клеток. При распознавании чужеродных патогенов активируется образование цитокинов и повышение уровня регуляции костимулирующих молекул на фагоцитах. Это приводит к модуляции поведения Т-клеток.
Установлено, что большинство видов млекопитающих имеют от десяти до пятнадцати типов толлподобных рецепторов. В общей сложности у человека и мышей выявили тринадцать TLR (под названием TLR1-TLR13), а у других видов млекопитающих обнаружили эквивалентные формы многих из них. Однако эквиваленты определенных TLR, обнаруженных у человека, присутствуют не у всех млекопитающих. Например, ген, кодирующий белок, аналогичный TLR10 у людей, присутствует у мышей, но, оказывается, в определенный момент в прошлом был поврежден ретровирусом. С другой стороны, у мышей экспрессируются TLR 11, 12 и 13, ни один из которых не представлен у человека. У других млекопитающих могут экспрессироваться TLR, которые не обнаружены у человека. Другие виды, не являющиеся млекопитающими, могут иметь TLR, отличные от таковых у млекопитающих, доказательством этому служит TLR14, который обнаружен у рыбы фугу. Это может осложнить способ применения экспериментальных животных в качестве моделей врожденного иммунитета человека.
Для детального обзора толл-подобных рецепторов см. следующие журнальные статьи: Hoffmann, J.A., Nature, 426, р. 33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K., and Kaisho, Т., Annual Rev. Immunology, 21, p. 335376, 2003; Ulevitch, R.J., Nature Reviews: Immunology, 4, p. 512-520, 2004.
Ранее были описаны соединения, проявляющие активность в отношении толл-подобных рецепторов, такие как производные пурина в WO 2006/117670, производные аденина в WO 98/01448 и WO 99/28321 и пиримидины в WO 2009/067081.
Тем не менее, существует острая потребность в новых модуляторах толл-подобных рецепторов, обладающих предпочтительной селективностью, более высокой эффективностью, более высокой метаболической стабильностью, а также улучшенным профилем безопасности по сравнению с соединениями из известного уровня техники.
При лечении определенных вирусных инфекций могут регулярно вводиться инъекции интерферона (IFN-альфа), как в случае с вирусом гепатита С (HCV). Больше информации в ссылке Fried et al. Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection, N Engl J Med 2002; 347: 975-82. Доступные для перорального применения низкомолекулярные индукторы IFN предоставляют потенциальные преимущества в виде пониженной иммуногенности и удобства введения. Таким образом, новые индукторы IFN представляют собой потенциально эффективный новый класс лекарственных средств для лечения вирусных инфекций. В качестве литературного примера низкомолекулярного индуктора IFN, обладающего противовирусным эффектом, см. De Clercq, E.; Descamps, J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563565.
IFN-альфа также вводится в комбинации с другими лекарственными средствами при лечении определенных типов рака (ссылаясь на Eur. J. Cancer 46, 2849-57 и Cancer Res. 1992, 52, 1056 в качестве примеров). Агонисты TLR 7/8 также представляют интерес как вакцинные адъюванты благодаря своей способности индуцировать ярко выраженную Th1 реакцию (ссылаясь на Vaccines 2010, 6, 1-14 и Hum. Vaccines 2009, 5, 381-394 в качестве примеров).
В соответствии с настоящим изобретением представлено соединение формулы (I)
и его фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой кислород, азот или
Y представляет собой фенилен или пиридиндиил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из С1-4алкокси или галогена;
Z представляет собой насыщенный или ненасыщенный C1-10алкил, необязательно замещенный
- 1 035790
С1-6алкилгидроксилом; или
Z представляет собой С1.6алкил-НИ-С(О)-С1.6алкил- или С1-6алкил-КН-С(О)-С1-6алкил-О-; или
Z представляет собой С1-10алкил-О-, где указанный алкил является ненасыщенным или насыщенным и необязательно может быть замещен С1-6алкилом или С1-6алкилгидроксилом; или
Z представляет собой С1-6алкил-О-С1-6алкил-, где указанный алкил является ненасыщенным; или
Z представляет собой С1-6алкил-О-С1-6алкил-О-, где указанный алкил является насыщенным.
Предпочтительные соединения, характеризующиеся одной из следующих формул, в соответствии с настоящим изобретением выбраны из группы
- 2 035790
Другими предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются соединения, выбранные из группы, состоящей из
h2n \ / N /^N \ О / ? О EZ h2n V/’V^OH Z^N \ О J ? jO H,N »=¥ N4-O
7hyoh ~=X N^Q h2n \__/N<K-OH yyx б 3 N___> H О h2n <^OH L·. Ζ~·Ν 0An > / -3 HN^^—0 0
nh2 HOx 1 ii J >-oh / H 1 ^ry nh2 N'K-V A JL / OH hn^n^^n. 6a h2n V -N ζ>-Ά A__он Zb =+ о
nh2 A- 1 1 X / oh / H J /~пУ < '---о ° ^=z О X h2n __Ζ^ΟΗ
h2n \__ xX h2n N^\ 7 \ / N oXf о X
- 3 035790
nh2 νΑ^\ 1 А / он r nh2 n^s^n II T ^_OH Sy nh2 nV n h1 A A°h ho 'V’r N XX
nh2 nV\ hI A Aoh HO V9 nh2 nA^n л A / он L_? nh2 nAs^-N ii XVOH CT^N^y \y
nh2 .,A^N ii\XVOH (/\Ύ V:? nh2 ν-'Ά-'Ν 1Σ ^OH A? nh2 nA^n 1! A /~OH Cr^N^^-N S ‘o
nh2 JOt AOH CT^N^^N \y. nh2 nA^-n i! JL AoH εΚ^ί^Ν V? nh2 nA^-n A A / OH ΟΧ^Ν·^'Ν
nh2 mA^-N ii JT ΆοΗ hn^n^n AaO nh2 Λ A / OH HN^N^1^ Ό nh2 ΛΑΆοη S A
- 4 035790
nh2 л X / он V у νη2 .,/Αν Да^ίϊ nh2 m-As^-N hАГ 4>-oH V?
νη2 „,Λ^Ν ιιΧΓ Χοη V? νη2 1 Ту он Η l< Ху о nh2 nX<\ ,__ϊι T XoH 1 4O/X'N^~N Xv
νη2 νΑ<\ ϊι JL / ΟΗ nh2 N'As^N /% А X Аон X nh2 A X X0H
νη2 L I Λ0Η X nh2 n^fA 1 X / он nh2 1 1 / OH A
νη2 ΪΙ Τ' ΟΗ Ο^^ν'^Λ^'Ν/ nh2 n^Xv L 1 хАон nh2 i £ V0H CA
νη2 νΑ<\ ϊι I Αοη nh2 N'XX\ ϊι Г Аон w nh2 L I / OH F'^cr4i-''''^N vJ
- 5 035790
nh2 А Л Aoh \ o/xn/xn ^°хУ nh2 i Г Аон A nh2 JI Σ AoH
nh2 m A_N ВЭ у— ezA—AA nh2 n i pA A о A A
nh2 / nh2 nRxA . A AAoh 1 nh2 nXa^n . L Г Aoh 1
nh2 nA^x J JL / 0H Г Ό^Ι-Γ^Ν w nh2 ΑΑΆοη A nh2 i AAoh CA 1
6¾1 о т όΧχ' О I nh2 XA A°H A
nh2 nA/*' JI jL Aoh A nh2 AA Aoh A °\ nh2 i jTA°h Χ^'Ο·ΧΧ'Ν'Χ^ N A 1
- 6 035790
nh2 ϊ II у-он 1 νη2 ϊ Ιί ΧΑΟΗ °\ νη2 k L χΑοΗ Χ^ο-^ν-^ν ΐ
( -АУ О I τ Λ ^τ\ о Д * —° 4— ο I
nh2 Хт vh Х-УА-о \=/ \ νη2 ϊ ΙΓ ΧΧΟΗ τ τ ο 1 νη2 1 JL / 0Η у
nh2 Л JL / он Sff τ νη2 λΧ> ^Ο
νη2 А О τ Ο ζ<^ζ_ <я '—' о νη2 J J )^°Η ο^χΝ;:ί^Ν S=.y
νη2 ϊι £ Voh νη2 nAv-Λ У ХХон / Ν I νη2 1Χ>— / 1
M u Ai
/ О X--Z °K_ZA У v λ—ζγζ о т η2ν i JL / ΟΗ οΖχν^ν νη2 Ν<=^ V ϊ II Α0Η 4^
νη2 _ L £ Аон cx? π у I
=Ε у
или их фармацевтически приемлемая соль.
Частью настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция TLR7, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или
- 7 035790 его фармацевтически приемлемой соли или приведенной выше фармацевтической композиции для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция TLR7.
Термин алкил относится к наиболее насыщенному (но в определенных соединениях в соответствии с настоящим изобретением являющемуся ненасыщенным) алифатическому углеводороду с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащему определенное количество атомов углерода.
Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин алкокси относится к алкильной группе (цепи углерода и водорода), связанной одинарной связью с кислородом, как, например, метоксигруппа или этоксигруппа.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают их соли присоединения кислоты и основные соли. Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Подходящие основные соли образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли.
Соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в так называемой форме таутомера(ов), которая относится к изомерам органических соединений, которые легко подвергаются взаимопревращению путем химической реакции, называемой таутомеризацией. Результатом данной реакции является симметричная миграция атома водорода или протона, сопровождаемая сдвигом одинарной связи и смежной двойной связи.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде твердой прессованной массы, порошков или пленок посредством таких способов, как осаждение, кристаллизация, лиофильная сушка, распылительная сушка или сушка выпариванием. Их можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами. В основном они будут вводиться в виде состава в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Термин эксципиент применяется в данном описании для описания любого ингредиента, отличного от соединения(й) по настоящему изобретению. Выбор эксципиента в большей степени зависит от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы.
Соединения по настоящему изобретению или любая их подгруппа могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть приведены все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяется в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Данные фармацевтические композиции желательно находятся в единичной лекарственной форме, подходящей, например, для перорального, ректального или чрескожного введения. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме может использоваться любая из общепринятых фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердых носителей, таких как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазочные средства, связующие, средства для улучшения распадаемости таблеток и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря своей простоте введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные формы единицы дозирования, в случае которых очевидно применяют твердые фармацевтические носители. Также включены препараты в твердой форме, которые незадолго до применения могут быть преобразованы в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает вещество, способствующее проникновению, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения необходимых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например в форме трансдермального пластыря, в форме точечного нанесения, в форме мази. Соединения согласно настоящему изобретения можно также вводить посредством ингаляции или инсуффляции с помощью способов и составов, используемых в данной области для введения таким путем. Таким образом, в основном соединения по настоящему изобретению могут вводиться в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка.
Особенно предпочтительно составление вышеуказанных фармацевтических композиций в единичной лекарственной форме для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, применяемая в данном описании, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пластинки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и т.п., а также их отдель- 8 035790 ные множества.
Специалисты в области лечения инфекционных заболеваний смогут определить эффективное количество исходя из результатов тестов, представленных далее в данном описании. В общем, предполагается, что эффективное суточное количество составляет от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела. Может быть целесообразным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более частей дозы при подходящих интервалах в течение дня. Указанные части дозы могут быть составлены в виде единичных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг и, в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, которое лечится, тяжести состояния, лечение которого осуществляют, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также другой лекарственной терапии, которую может получать индивидуум, что хорошо известно специалистам в данной области техники. Более того, очевидно, что эффективное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Таким образом, приведенные выше диапазоны эффективного количества являются только рекомендациями и не предназначены ограничивать в той или иной мере объем или применение настоящего изобретения.
Синтез промежуточного соединения D1.
При 10°С 3-бромбензиламин (11,9 г, 63,96 ммоль) каплями добавляли к смеси А1 (10 г, 60,91 ммоль) и С1 (125 мг, 0,97 ммоль) в EtOH (100 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Каплями добавляли 120 мл 1н. NaOH и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Осадок отфильтровывали, промывали минимумом холодного EtOH и сушили, с получением 12,74 г (75% выход) промежуточного соединения D1.
Синтез промежуточного соединения Е1.
N-Бромсукцинимид (7,56 г, 42,47 ммоль) порциями добавляли в суспензию D1 (10,7 г, 38,61 ммоль) в THF (100 мл), поддерживая температуру 15°С, затем реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 10 мин. Смесь выливали в водный раствор NaHCO3 и EtOAc. Слои декантировали и разделяли. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенное соединение помещали в CH3CN, осадок отфильтровывали и сушили, с получением 7,5 г (55% выход) части промежуточного соединения Е1. Фильтрат выпаривали и очищали хроматографией на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм; подвижная фаза (99% CH2Cl2, 1% СН3ОН). Чистые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, с получением 2,8 г (20% выход) второй партии промежуточного соединения Е1.
о h2n N^-ANV'Bf Л I * у/ /=< н>__nh*
AJ ho>n W
Е1 F1
Синтез промежуточного соединения F1.
Смесь Е1 (8,3 г, 23,31 ммоль) в мочевине (14 г, 233,1 ммоль) нагревали при 160°С в течение 4 ч. Снова добавляли мочевину (14 г, 233,1 ммоль) и смесь перемешивали при 160°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т. и добавляли воду. Осадок растирали и отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 60°С, с получением 9,25 г (99% выход) промежуточного соединения F1.
- 9 035790
Синтез промежуточного соединения G1.
Смесь F1 (3 г, 7,52 ммоль), 4-бром-1-бутена (2,29 мл, 22,55 ммоль), K2CO3 (3,11 г, 22,55 ммоль) в
сухом DMF (40 мл) перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Растворитель выпаривали. Остаток помещали в EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 50 г, CH2Cl2/CH3OH: 98-2). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, с получением 1,95 г (57% выход) промежуточного соединения G1.
Синтез промежуточного соединения H1.
При к.т. каплями добавляли метоксид натрия (30 мас.%, раствор в СН3ОН) (8,4 мл, 45,24 ммоль) к смеси G1 (4,1 г, 9,05 ммоль) в СН3ОН (100 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Смесь выливали в воду. Водный слой экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали, с получением 3,8 г (100% выход) промежуточного соединения H1. Неочищенное соединение использовали непосредственно на следующей стадии.
Синтез промежуточного соединения I1.
Реакцию выполняли в двух повторах.
Смесь H1 (2x1,75 г, 8,66 ммоль), аллил-три-^бутилолова (2x1,32 мл, 8,66 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (2x500 мг, 0,87 ммоль) в диоксане (2x17,5 мл) перемешивали при 140°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т. и выливали в водный раствор KF (1 г/100 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин при к.т. Добавляли EtOAc и смесь фильтровали через слой целита). Целит® промывали EtOAc. Слои декантировали. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 120 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 98,5/1,5/0,1). Чистые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, с получением 1,76 г (56% выход) промежуточного соединения I1.
J1
Синтез промежуточного соединения J1.
I1 (950 мг, 2,6 ммоль) добавляли к сверхсухому CH2Cl2 (760 мл) и полученную в результате смесь дегазировали барботированием N2 через раствор в течение 30 мин. Добавляли катализатор Граббса 2-го поколения (222 мг, 0,26 ммоль) одной порцией и смесь перемешивали в токе N2 в течение 24 ч. Растворитель выпаривали, и неочищенное соединение немедленно очищали флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 10 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 98,5/1,5/0,1). Чистые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, с получением 280 мг промежуточного соединения I1 и 200 мг (23% выход) промежуточного соединения J1 (в виде смеси двух изомеров Е и Z).
- 10 035790
Синтез конечного соединения 1.
Смесь J1 (200 мг, 0,59 ммоль) в 6н. HCl (2 мл) и диоксана (5 мл) перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь промывали EtOAc (15 мл), затем смесь ощелачивали при 0°С с помощью K2CO3 (появлялся осадок) и экстрагировали несколько раз EtOAc и СН3ОН. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток повторно кристаллизовали из CH3CN, осадок отфильтровывали и сушили, с получением 108 мг (56% выход) соединения 1 (смесь изомеров E/Z 55/45).
Общая схема получения конечных продуктов: способ 2.
Синтез промежуточного соединения K1.
Смесь J1 (130 мг, 0,39 ммоль), Pd/C (10%) (20 мг, 0,02 ммоль) в СН3ОН (30 мл) гидрогенизировали при атмосферном давлении Н2 в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через целит®. Целит® промывали СН3ОН. Фильтрат выпаривали, с получением 126 мг (96% выход) промежуточного соединения K1, используемого как таковое в следующей стадии.
Синтез конечного соединения 2.
При к.т. смесь K1 (110 мг, 0,32 ммоль) в 6н. HCl (1 мл) и диоксана (2 мл) перемешивали в течение 6 ч. Смесь выливали на лед и нейтрализовали 3н. NaOH. Осадок отфильтровывали, промывали водой, EtOH, затем диэтиловым эфиром и сушили, с получением 79 мг (75% выход) соединения 2.
Общая схема получения конечных продуктов: способ 3.
/ катализатор Граббса
Синтез промежуточного соединения M1.
L1 (3,0 г, 32,23 ммоль), 5-бром-1-пентен (4,8 г, 32,23 ммоль) и K2CO3 (5,34 г, 38,67 ммоль) в DMF (75 мл) перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали, с получением 4,6 г (89% выход) промежуточного соединения M1, используемого как таковое в следующей стадии.
Синтез промежуточного соединения N1.
В токе N2 натрий (1,42 г, 62,03 ммоль) растворяли в EtOH (80 мл) при к.т. Каплями добавляли M1 (2,0 г, 12,41 ммоль), Е1 (4,42 г, 12,41 ммоль) в EtOH (20 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при 90°С в течение 5 мин в токе N2. Растворитель выпаривали. Добавляли EtOAc и воду. Смесь экс- 11 035790 трагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм; подвижная фаза (0,5% NH4OH, 94% CH2Cl2, 6%
СН3ОН). Чистые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, с получением 3,15 г (53% выход) промежуточного соединения N1.
Синтез промежуточного соединения O1.
Смесь N1 (0,50 г, 1,04 ммоль), аллил-три-№бутилолова (0,32 мл, 1,04 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (120 мг, 0,10 ммоль) в диоксане (4 мл) перемешивали при 140°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т. и выливали в водный раствор KF (5 г/100 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин при к.т. EtOAc добавляли и слои декантировали. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 15-45 мкм; подвижная фаза (0,5% NH4OH, 95% CH2Cl2, 5% СН3ОН). Чистые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, с получением 300 мг (65% выход) промежуточного соединения O1.
Синтез промежуточного соединения Р1.
О1 (1,80 г, 4,06 ммоль) добавляли к сверхсухому CH2C12 (1080 мл), и полученную в результате смесь дегазировали барботированием N2 через раствор в течение 30 мин. Добавляли катализатор Граббса 2-го поколения (346 мг, 0,41 ммоль) одной порцией, и смесь перемешивали при к.т. в токе N2 в течение 24 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 120 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 96/4/0,5). Чистые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, с получением 1,47 г неочищенного продукта. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (X-Bridge-C185 мкм 30x150 мм), подвижная фаза (градиент от 80% NH4HCO3 0,5% буфера, рН 10, 20% CH3CN до 0% NH4HCO3 0,5% буфера, рН 10, 10о% CH3CN). Чистые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, с получением 83 мг (5% выход) промежуточного соединения Р1 (в виде смеси двух изомеров Е и Z) и 800 мг промежуточного соединения O1.
Синтез конечного соединения 3.
Р1 (40 мг, 0,10 ммоль) в 6н. HCl (2 мл) и диоксане (2 мл) перемешивали при к.т. в течение 18 ч. При 0°С смесь ощелачивали с помощью K2CO3 и экстрагировали EtOAc и СН3ОН. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 12 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 90/10/0,5). Чистые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, с получением 23 мг. Соединение помещали в диэтиловый эфир, осадок отфильтровывали и сушили, с получением 15 мг (40% выход) соединения 3 (в виде смеси двух изомеров E/Z 70/30).
Общая схема получения конечных продуктов: способ 4.
Синтез промежуточного соединения Q1.
Смесь Р1 (70 мг, 0,17 ммоль), Pd/C 10% (18 мг, 0,02 ммоль) в СН3ОН (5 мл) гидрогенизировали при атмосферном давлении Н2 в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через слой целита®. Целит® промывали СН3ОН и фильтрат выпаривали. Неочищенный продукт очищали флэш- 12 035790 хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 10 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 96/4/0,5). Чистые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, с получением 50 мг (71% выход) промежуточного соединения Q1.
Синтез конечного соединения 4.
Q1 (50 мг, 0,12 ммоль) в 6н. HCl (1 мл) и диоксане (1 мл) перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Осадок отфильтровывали, промывали диоксаном и сушили, с получением 38 мг (71% выход) соединения 4 (1HCl, 1Н2О).
Общая схема получения конечных продуктов: способ 5.
Синтез промежуточного соединения S1.
При 10°С R1 (7,70 г, 34,79 ммоль) в EtOH (30 мл) каплями добавляли к смеси А1 (5,44 г, 33,14 ммоль), С1 (68 мг, 0,53 ммоль) в EtOH (25 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Каплями добавляли 60 мл 1н. NaOH и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь экстрагировали CH2Cl2 (3 раза). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм; подвижная фаза (0,1% NH4OH, 98% CH2Cl2, 2% СН3ОН). Чистые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, с получением 5,1 г (49% выход) промежуточного соединения S1.
Синтез промежуточного соединения Т1.
При 10°С в токе N2 N-бромсукцинимид (2,90 г, 16,33 ммоль) порциями добавляли к смеси S1 (5,1 г, 16,33 ммоль) в THF (100 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°С. Смесь выливали в раствор NaHCO3 10% в воде и EtOAc. Слои декантировали. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (1540 мкм, 80 г, СН2С12/СН3ОН 99-1). Чистые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, с получением 3,75 г (59% выход) промежуточного соединения Т1.
Синтез промежуточного соединения U1.
Бензоилизоцианат (7,05 г, 47,92 ммоль) добавляли к смеси Т1 (3,75 г, 9,58 ммоль) в CH3CN (80 мл) при перемешивании при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в смеси 2-пропанол/25% водный NH3 1:1 (200 мл), и полученный в результате раствор перемешивали при к.т. в течение 72 ч. Растворитель выпаривали, и полученную в результате смесь выливали в воду, нейтрализовали разбавленной HCl и экстрагировали EtOAc. Слои фильтровали через слой целита®, целит® промывали EtOAc. Фильтрат декантировали. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенное соединение очищали флэшхроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 80 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 98/2/0,1). Чистые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, с получением 1,70 г (33% выход) промежуточного соединения U1.
- 13 035790
Синтез промежуточного соединения V1.
Смесь U1 (1,6 г, 2,97 ммоль) в NH4OH 25% (160 мл) и iPrOH (160 мл) перемешивали при к.т. в течение 72 ч. iPrOH выпаривали и добавляли воду. Смесь экстрагировали EtOAc. Осадок появлялся между 2 фазами. Осадок отфильтровывали и сушили, с получением 880 мг (68% выход) промежуточного соединения VI. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали, с получением 680 мг промежуточного соединения U1.
Синтез промежуточного соединения W1.
Смесь V1 (520 мг, 1,20 ммоль), трет-бутил-Щ3-бромпропил)карбамата (570 мг, 2,40 ммоль) и K2CO3 (496 мг, 3,59 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 мин. После охлаждения до к.т. смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали, с получением 800 мг (>100% выход) промежуточного соединения W1. Неочищенное соединение использовали непосредственно на следующей стадии.
Синтез промежуточного соединения X1.
Смесь W1 (0,60 г, 1,01 ммоль), бензилтриэтиламмония хлорида (11,5 мг, 0,05 ммоль) в NaOH 30% (15 мл) и EtOH (15 мл) перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали наполовину. Доводили рН до 5 с помощью 3н. HCl. Смесь экстрагировали EtOAc (дважды). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали, с получением 500 мг (98% выход) промежуточного соединения X1.
Синтез промежуточного соединения Y1.
При 0°С 4н. HCl в диоксане (1,25 мл, 4,99 ммоль) каплями добавляли к смеси X1 (0,50 г, 1 ммоль) в диоксане (2,5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Смесь выпаривали досуха, с получением 450 мг (>100% выход) промежуточного соединения Y1. Неочищенное соединение использовали без какой-либо дополнительной очистки на следующей стадии.
Синтез конечного соединения 5.
Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (520 мг, 2,72 ммоль) и 1гидроксибензотриазол (367 мг, 2,72 ммоль) медленно добавляли к смеси Y1 (370 мг, 0,91 ммоль), диизопропилэтиламина (0,78 мл, 4,53 ммоль) в DMF (270 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Растворитель выпаривали досуха. Остаток помещали в СН2С12-СН3ОН (90-10) и промывали водой. Осадок появлялся в воронке для декантации. Осадок отфильтровывали, с получением 103 мг. Этот осадок помещали в горячий EtOH, перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до к.т. и отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали обращенной фазой (X-Bridge-C185 мкм 30x150 мм), подвижная фаза (градиент от 75% NH4HCO3 0,5% буфера, рН 10, 25% СН3ОН до 0%
- 14 035790
NH4HCO3 0,5% буфера, рН 10, 100% СН3ОН). Очищенные фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, с получением 8 мг (чистого продукта) и 50 мг (неочищенного продукта). Неочищенный продукт очищали обращенной фазой (X-Bridge-C185 мкм 30x150 мм), подвижная фаза (градиент от 90% трифторуксусной кислоты 0,05, 10% СН3ОН до 0% трифторуксусной кислоты 0,05, 100% СН3ОН). Чистые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, с получением 20 мг. 2 фракции (8 и 20 мг) объединяли, помещали в диоксан и CH3CN и добавляли 0,50 мл 4н. HCl в диоксане. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Осадок отфильтровывали и сушили, с получением 28 мг (7% выход) соединения 5 (соль HCl).
Общая схема получения конечных продуктов: способ 6.
Синтез промежуточного соединения В2.
Раствор этилгликолята (10,0 г, 96,06 ммоль) в диметиламине (40% раствор в воде) (100 мл) перемешивали при к.т. в течение 16 ч и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в EtOH и снова концентрировали. Цикл выполняли 3 раза, с получением 9,75 г (98% выход) промежуточного соединения В2.
Синтез промежуточного соединения D2.
При 0°С в токе N2 добавляли NaH (2,16 г, 54,13 ммоль) к раствору В2 (4,09 г, 39,69 ммоль) в DMF (36 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин и добавляли 6-хлорниконитрил С2 (5,0 г, 36,09 ммоль) (с выделением тепла) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли 10% водный раствор NaHCO3 (150 мл), затем добавляли насыщенный раствор соли. Водный слой экстрагировали EtOAc (дважды). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали, с получением 7,0 г (95% выход) промежуточного соединения D2.
Синтез промежуточного соединения Е2.
Добавляли Pd/C 10% (2,0 г) к раствору D2 (7,0 г, 34,11 ммоль) в МеОН (140 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. в атмосфере Н2 (1 атм.). Добавляли Pd/C 10% (1,5 г, 0,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при тех же условиях в течение 4 ч. Катализатор фильтровали через слой целита®. Целит® промывали СН3ОН и фильтрат концентрировали в вакууме. Перед очисткой эту фракцию объединяли с другой партией.
- 15 035790
Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 120 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH:
92/8/0,5). Чистые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, с получением 2,2 г (27% выход) промежуточного соединения Е2.
Синтез промежуточного соединения G2.
Е2 (2,2 г, 10,51 ммоль) в EtOH (10 мл) каплями добавляли к раствору F2 (1,64 г, 10,01 ммоль) и гидрохлорида анилина (20 мг, 0,16 ммоль) в EtOH (10 мл) при 10°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Водный 1 М раствор NaOH (25 мл) каплями добавляли к раствору при 10°С и полученную в результате смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Осадок отфильтровывали, промывали минимумом холодного EtOH и сушили в вакууме, с получением 2,25 г (75% выход) промежуточного соединения G2. G2 использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез промежуточного соединения Н2.
Раствор N-бромсукцинимида (1,47 г, 8,24 ммоль) в THF (50 мл) каплями добавляли за 25 мин к раствору G2 (2,25 г, 7,49 ммоль) в THF (80 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, и затем при к.т. в течение 45 мин. Смесь помещали в CH2Cl2, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, затем насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение кристаллизовали из CH3CN, осадок отфильтровывали и сушили, с получением 0,79 г (27% выход) промежуточного соединения Н2. Фильтрат выпаривали и остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 50 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 97/3/0,1). Чистые фракции собирали и концентрировали, с получением 0,71 г (выход 25%) промежуточного соединения Н2.
Синтез промежуточного соединения 12.
Смесь Н2 (1,4 г, 3,69 ммоль) в мочевине (13,3 г, 221,51 ммоль) нагревали при 160°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до к.т. и добавляли воду. Осадок растирали и отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 60°С, с получением 1,05 г (67% выход) промежуточного соединения 12.
Синтез промежуточного соединения K2.
Смесь 12 (1,23 г, 2,91 ммоль), трет-бутил-№(3-бромпропил) карбамата J2 (1,04 г, 4,37 ммоль), K2CO3 (604 мг, 4,37 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Растворитель выпаривали. Остаток помещали в EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 80 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0,5). Чистые фракции собирали и концентрировали, с получением 0,97 г (выход 57%) промежуточного соединения K2.
Синтез промежуточного соединения L2.
При к.т. натрий (446 мг, 19,42 ммоль) добавляли к МеОН (30 мл). Смесь перемешивали до растворения натрия (с выделением тепла). Добавляли K2 (7 50 мг, 1,29 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч в токе N2. Добавляли воду и рН регулировали до 5-6. Водный слой экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали, с получением 0,54 г (83% выход) промежуточного соединения L2.
- 16 035790
Синтез промежуточного соединения М2.
При 0°С 4 М HCl в диоксане (2,68 мл, 10,73 ммоль) каплями добавляли к смеси L2 (0,54 г, 1,07 ммоль) в диоксане (20 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Смесь выпаривали досуха, с получением 0,74 г (>100% выход). Неочищенное соединение использовали без какой-либо дополнительной очистки на следующей стадии.
Синтез конечного соединения 6.
1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (675 мг, 3,52 ммоль) и гидроксибензотриазол (476 мг, 3,52 ммоль) медленно добавляли к смеси М2 (500 мг, 1,17 ммоль), диизопропилэтиламина (1,01 мл, 5,87 ммоль) в DMF (360 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Растворитель выпаривали досуха. Остаток помещали в воду. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (X-Bridge-C185 мкм 30x150 мм), подвижная фаза (градиент от 90% трифторуксусной кислоты 0,05%, 10% МеОН до 0% трифторуксусной кислоты 0,05%, 100% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали, с получением 75 мг соединения 6 и 100 мг (неочищенного осадка). Чистую фракцию (75 мг) помещали в диоксан и CH3CN и добавляли 1 мл 4н. HCl в диоксане. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Осадок отфильтровывали и сушили, с получением 57 мг (12% выход) соединения 6 (соль HCl).
Общая схема получения конечных продуктов: способ 7.
свсрхсухой CH2CI2
Синтез промежуточного соединения O2.
Добавляли 4-бром-1-бутен (8,6 мл, 84,17 ммоль) к смеси N2 (15 г, 56,11 ммоль), K2CO3 (23,3 г, 168,33 ммоль), тетрабутиламмонийбромида (1,81 г, 5,61 ммоль) в CH3CN (75 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждали до к.т. Растворитель выпаривали. Добавляли воду и EtOAc. Слои декантировали. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 120 г, гептан/EtOAc: 93-7). Чистые фракции собирали и концентрировали, с получением 14,8 г (82% выход) промежуточного соединения O2.
- 17 035790
Синтез промежуточного соединения Р2.
При 0°С каплями добавляли 1н. HCl (120 мл, 119,47 ммоль) к смеси O2 (19,2 г, 59,74 ммоль) в Et2O (250 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем энергично перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Полученные в результате слои декантировали. Водный слой ощелачивали до рН 8 с помощью K2CO3 (порошок), затем экстрагировали Et2O (3 раза). Водный слой насыщали K2CO3, затем снова экстрагировали CH2Cl2 (2 раза). Органические слои объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали, с получением 7,9 г (84% выход) промежуточного соединения Р2.
Синтез промежуточного соединения Q2.
В токе N2 LiAlH4 (4,4 г, 114,50 ммоль) суспендировали в THF (150 мл) при 10°С. Каплями добавляли Р2 (9 г, 57,25 ммоль) в THF (150 мл). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. и перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до -10°С и гасили добавлением воды (5 мл), 3н. NaOH (5 мл) и снова воды (14 мл). Суспензию фильтровали через слой целита®. Целит® промывали THF и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток помещали в EtOAc, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали, с получением 5,3 г (80% выход) промежуточного соединения Q2.
Синтез промежуточного соединения R2.
При 0°С трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,31 г, 8,68 ммоль) добавляли к смеси Q2 (1,0 г, 8,68 ммоль), Et3N (1,33 мл, 9,55 ммоль), 4-диметиламинопиридина (106 мг, 0,87 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Добавляли воду и слои декантировали. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали, с получением 1,70 г (85% выход) промежуточного соединения R2.
Синтез промежуточного соединения S2.
Раствор 4,6-дигидрокси-2-метилтиопиримидина (50 г, 316,09 ммоль) в трифторуксусной кислоте (210 мл) перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 5°С, затем каплями добавляли дымящуюся HNO3 (19,5 мл, 426,73 ммоль) при 5°С. При добавлении температуру поддерживали на уровне 10-15°С. Удаляли ледяную баню, и после чего при достижении температуры 20°С проходило бурное выделение тепла (от 20 до 45°С за 5 с). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь выливали в смесь воды и льда. Осадок отфильтровывали и промывали водой. Осадок сушили в вакууме при 50°С, с получением 42 г (выход 65%) промежуточного соединения S2. Данное промежуточное соединение использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Синтез промежуточного соединения Т2.
^^Диметиланилин (76,7 мл, 0,61 моль) каплями добавляли к POCl3 (93,7 мл, 1,01 моль) при 0°С. S2 (41 г, 201,79 ммоль) добавляли порциями при 0°С, и затем смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч. Раствор концентрировали в вакууме и удаляли остаточный POCl3 азеотропным выпариванием с толуолом (3 раза). Полученное в результате масло помещали в раствор CH2Cl2-гептана (70-30) и фильтровали через стеклянный фильтр, содержащий SiO2. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 1000 г DAVISIL), подвижная фаза (80% гептан, 20% CH2Cl2). Чистые фракции собирали и концентрировали, с получением 37,8 г (78% выход)
- 18 035790 промежуточного соединения Т2.
Синтез промежуточного соединения U2
М Раствор NH3 в iPrOH (115 мл, 229,31 ммоль) каплями добавляли к раствору Т2 (36,7 г, 152,87 ммоль) и Et3N (23,4 мл, 168,16 ммоль) в THF (360 мл) (при добавлении температуру поддерживали на уровне к.т. с помощью бани с ледяной водой). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин. Смесь выпаривали досуха. Воду и EtOAc добавляли к остатку. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (дважды). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении, с получением 34,5 г (выход 100%) промежуточного соединения U2.
Синтез промежуточного соединения V2.
Этилхлорформиат (13,5 мл, 138,90 ммоль) добавляли к раствору U2 (39,8 г, 126,27 ммоль) и Et3N (26,5 мл, 189,40 ммоль) в THF (1300 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 6 ч и растворитель частично выпаривали при пониженном давлении. Остаток поглощали CH2Cl2 и водой. Слои разделяли, водный слой экстрагировали CH2Cl2 (дважды). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 1000 г DAVISIL), подвижная фаза (градиент от 85% гептана, 15% AcOEt до 80% гептана, 20% AcOEt). Чистые фракции собирали и концентрировали, с получением 35 г (95% выход) промежуточного соединения V2.
Синтез промежуточного соединения Х2.
Смесь V2 (5,0 г, 17,08 ммоль), W2 (2,85 г, 17,08 ммоль), K2CO3 (3,54 г, 25,6 ммоль) и NaI (2,56 г, 17,08 ммоль) в ацетоне (200 мл) перемешивали при к.т. в течение 48 ч. Смесь отфильтровывали, и фильтрат выпаривали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 220 г, ОТ^^/гептан 50-50). Чистые фракции собирали и концентрировали, с получением 7,4 г (100% выход) промежуточного соединения Х2.
Синтез промежуточного соединения Y2.
Раствор Х2 (7,20 г, 17,03 ммоль) и NH3 30% в воде (100 мл) в THF (100 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток суспендировали в воде и экстрагировали CH2Cl2. Органический слой промывали водой и сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, с получением 7,1 г (100% выход) промежуточного соединения Y2 (желтого масла). Данное промежуточное соединение использовали непосредственно на следующей стадии.
Синтез промежуточного соединения Z2.
3-Хлорпероксибензойную кислоту (2,44 г, 9,91 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) каплями добавляли к раствору Y2 (2,0 г, 4,96 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. К смеси добавляли водный раствор Na2S2O3 (5 экв.). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали CH2Cl2
- 19 035790 (дважды). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением 2,70 г (>100% выход) промежуточного соединения Z2. Промежуточное соединение использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез промежуточного соединения A3.
Смесь Z2 (2,16 г, 4,96 ммоль), R2 (1,70 г, 7,44 ммоль) и Et3N (1,04 мл, 7,44 ммоль) в CH3CN (70 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc (дважды). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 90 г, CH2Cl2/CH3OH 99,5-0,5). Чистые фракции собирали и концентрировали, с получением 1,10 г (38% выход) промежуточного соединения A3.
Синтез промежуточного соединения В3.
A3 (1,05 г, 1,80 ммоль) добавляли к сверхсухому CH2Cl2 (230 мл) и полученную в результате смесь дегазировали барботированием N2 через раствор в течение 30 мин. Катализатор Граббса 2-го поколения (153 мг, 0,18 ммоль) добавляли одной порцией, и смесь перемешивали при к.т. в токе N2 в течение 24 ч. Смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм 300 г, MERCK), подвижная фаза (80% гептан, 20% AcOEt). Чистые фракции собирали и концентрировали, с получением 0,70 г (70% выход) промежуточного соединения В3.
Синтез конечного соединения 7.
Fe (385 мг, 6,90 ммоль) добавляли к смеси В3 (640 мг, 1,15 ммоль) в АсОН (6,8 мл) и воде (1,36 мл). Смесь нагревали при 100°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator) с выходом мощности, варьирующим от 0 до 400 Вт, в течение 40 мин. Смесь фильтровали через слой целита® и промывали АсОН. Фильтрат концентрировали в вакууме и досуха выпаривали совместно с толуолом (дважды). Остаток помещали в CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90-10-0,5. Осадок отфильтровывали (осадок (1,0 г) содержал ожидаемое соединение) и фильтрат выпаривали для очистки хроматографией.
Остаток (фильтрата) очищали флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 80 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 90-10-0,5). Чистые фракции собирали и выпаривали, с получением 52 мг фракции 1.
Предварительно полученный осадок очищали хроматографией (соединение и SiO2 смешивали перед элюированием). Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 25 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 90-10-0,5). Чистые фракции собирали и концентрировали, с получением 80 мг фракции 2.
Фракцию 1 и фракцию 2 объединяли, и затем отверждали из CH3CN, с получением 95 мг (23% выход) соединения 7 (Е-изомер с 3,5% Z-изомера).
- 20 035790
Общая схема получения конечных продуктов: способ 8.
Синтез промежуточного соединения С3.
V2 (1,7 г, 5,8 ммоль), 3-метоксибензилхлорид (0,93 мл, 6,4 ммоль), K2CO3 (2 г, 14,5 ммоль) и йодид натрия (0,87 г, 5,8 ммоль) в ацетоне (60 мл) перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Раствор фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, Merck, подвижная фаза гептан/C^Ch 70/30). Чистые фракции собирали и концентрировали, с получением 1,4 г (58% выход) промежуточного соединения С3.
Синтез промежуточного соединения D3.
С3 (1,4 г, 3,4 ммоль) перемешивали в NH3 30% в воде (30 мл) и THF (30 мл) при к.т. в течение 16 ч. Смесь концентрировали, и остаток сушили азеотропным выпариванием с EtOH (дважды), с получением 1,3 г (97% выход). Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Синтез промежуточного соединения Е3. 3-Хлорпероксибензойную кислоту (2,04 г,
8,3 ммоль) добавляли к раствору D3 (1,3 г, 3,3 ммоль) в CH2Cl2 (80 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. К смеси добавляли водный раствор Na2S2O3 (2,61 г, 16,52 ммоль). Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (дважды). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали, с получением 1,4 г (100% выход) промежуточного соединения Е3.
Синтез промежуточного соединения F3.
Смесь Е3 (1,4 г, 3,3 ммоль), 4-амино-1-бутанола (0,45 мл, 3 ммоль) и K2CO3 (414 мг, 4,9 ммоль) в CH3CN (65 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч 30 мин. Соли фильтровали и к фильтрату добавляли воду. Смесь экстрагировали CH2Cl2 (дважды). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, Merck, подвижная фаза CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Чистые фракции собирали и концентрировали, с получением 1,2 г (84% выход) промежуточного соединения F3.
- 21 035790
Синтез промежуточного соединения G3.
Fe (1,54 г, 2 7,6 ммоль) добавляли к смеси F3 (1,2 г, 2,7 6 ммоль) в АсОН (24 мл) и воде (8,6 мл). Смесь энергично перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток разбавляли EtOAc и водой. Смесь фильтровали через слой целита® и промывали EtOAc. Слои разделяли, и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (дважды), затем насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (15-40 мкм, 40 г) в CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/0,5). Чистые фракции собирали и концентрировали. Эту фракцию отверждали из смеси СН3С^диизопропиловый эфир, с получением 0,70 г (71% выход) промежуточного соединения G3.
Синтез промежуточного соединения Н3.
При -60°С в токе N2 BBr3 (5,6 мл, 5,6 ммоль) каплями добавляли к смеси G3 (400 мг, 1,1 ммоль) в CH2Cl2 (40 мл). Смесь перемешивали при -60°С в течение 1 ч, и затем при к.т. в течение 12 ч в токе N2. Каплями добавляли 1 мл СН3ОН при 0°С. Затем смесь выливали в насыщенный раствор K2CO3 в воде. Смесь экстрагировали раствором CH2Cl2/MeOH. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем (15-40 мкм, 40 г) в CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/0,5). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток отверждали из смеси СН3СМдиизопропиловый эфир, с получением 265 мг (69% выход) промежуточного соединения Н3.
Синтез конечного соединения 8.
При к.т. в токе N2 медленно каплями добавляли раствор диизопропилазодикарбоксилата (0,27 мл, 1,36 ммоль) в THF (5 мл) к смеси Н3 (235 мг, 0,68 ммоль), PPh3 (358 мг, 1,3 6 ммоль) в THF (50 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и добавляли EtOAc. Смесь ощелачивали водным раствором NaHCO3 10% в воде, затем органический слой разделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали досуха. Неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке с силикагелем (15-40 мкм, 40 г) в CH2Cl2/MeOH/NH4OH (95/5/0,1). Чистые фракции собирали и выпаривали. Остаток отверждали из смеси СН3С^диизопропиловый эфир, с получением 75 мг (34% выход) соединения 8.
- 22 035790
Общая схема получения конечных продуктов: способ 9.
Синтез промежуточного соединения J3.
При 0°С в токе N2 добавляли NaH (3,28 г, 82 ммоль) к раствору В2 (7,32 г, 71 ммоль) в DMF (80 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин и добавляли 13 (10 г, 54,6 ммоль) (с выделением тепла) и смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Добавляли 10% водный раствор NaHCO3 (150 мл), и затем насыщенный раствор соли (150 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc (дважды). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток помещали в минимум AcOEt, осадок отфильтровывали и сушили, с получением промежуточного соединения J3 (9,04 г, 81% выход).
Синтез промежуточного соединения K3.
При 0°С в токе N2 каплями добавляли BH3/THF (110 мл, 39 ммоль) к раствору J3 (9,0 г, 43,9 ммоль) в THF (60 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем гасили с помощью 2 М HCl и перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха. Остаток помещали в CH2Cl2CH3OH-NH4OH 90-10-1. Осадок отфильтровывали (минеральные вещества), а фильтрат концентрировали. Выполняли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 330 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 96/4/0,5-90/10/0,5). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, с получением промежуточного соединения K3 (6,2 г, 73% выход).
Синтез промежуточного соединения L3.
K3 (6,2 г, 29,5 ммоль) в EtOH (30 мл) каплями добавляли к раствору F2 (4,6 г, 2 8 ммоль) и анилина гидрохлорида (56 мг, 0,4 3 ммоль) в EtOH (25 мл) при 10°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Водный раствор 1 М NaOH (25 мл) каплями добавляли к раствору при 10°С и полученную в результате смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Осадок отфильтровывали, промывали минимумом холодного EtOH и сушили в вакууме. Маточные слои концентрировали, получали второй осадок в CH2Cl2, фильтровали и сушили в вакууме. Две партии объединяли, с получением промежуточного со- 23 035790 единения L3 (2,4 4 г, 2 9% выход).
Синтез промежуточного соединения М3.
Раствор NBS (0,326 г, 1,83 ммоль) в THF (15 мл) каплями добавляли за 25 мин к раствору L3 (0,5 г, 1,67 ммоль) в THF (15 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, и затем при к.т. в течение 45 мин. Смесь помещали в CH2Cl2, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Это неочищенное соединение отверждали из CH3CN. Осадок отфильтровывали и сушили, с получением промежуточного соединения М3 (216 мг, 34% выход).
Синтез промежуточного соединения N3.
Смесь М3 (1,04 г, 2,74 ммоль) в мочевине (4,9 г, 82,28 ммоль) нагревали при 160°С в течение 4 ч. Снова добавляли мочевину (3 г, 2,64 ммоль) и смесь перемешивали при 160°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали до к.т. и добавляли воду. Осадок растирали и отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 60°С, с получением промежуточного соединения N3. Неочищенное соединение использовали непосредственно на следующей стадии.
Синтез промежуточного соединения О3.
Смесь N3 (неочищенного), J2 (1,557 г, 6,54 ммоль), K2CO3 (904 мг, 6,54 ммоль) в DMF (30 мл) перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Растворитель выпаривали. Остаток помещали в EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенное соединение очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм 300 г, Merck), подвижная фаза: 0,3% NH4OH, 97% CH2Cl2, 3% МеОН, с получением промежуточного соединения 03 (280 мг, 11% выход).
Синтез промежуточного соединения Р3.
При к.т. Na (167 мг, 7,25 ммоль) добавляли к МеОН (11 мл). Смесь перемешивали до растворения Na (с выделением тепла). Добавляли 03 (280 мг, 0,48 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч в токе N2. Добавляли воду и рН регулировали (с помощью 1н. HCl) до 5-6. Водный слой экстрагировали EtOAc. Водную фазу насыщали порошком K2CO3 и экстрагировали AcOEt. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали, с получением промежуточного соединения Р3 (140 мг, 58% выход).
Синтез промежуточного соединения Q3.
При 0°С HCl (4 M в диоксане) (0,7 мл, 2,7 8 ммоль) каплями добавляли к смеси Р3 (140 мг, 2,78 ммоль) в диоксане (5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Растворитель выпаривали досуха, с получением промежуточного соединения Q3. Неочищенное соединение использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
- 24 035790
Синтез конечного соединения 9.
1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (318 мг, 1,66 ммоль) и гидроксибензотриазол (224 мг, 1,66 ммоль) медленно добавляли к смеси Q3 (неочищенное), диизопропилэтиламина (0,476 мл, 2,76 ммоль) в DMF (170 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Растворитель выпаривали досуха. Остаток помещали в воду. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Не очищенное соединение очищали обращенной фазой (X-Bridge-C18 5 мкм 30x150 мм), подвижная фаза (градиент от 90% NH4HCO3 0,5%, 10% CH3CN до 0% NH4HCO3 0,5%, 100% CH3CN), с получением конечного соединения 9 (37 мг, 18% выход).
Общая схема получения конечных продуктов: способ 10.
Синтез конечного соединения 10.
Смесь соединения 7 (100 мг, 0,27 ммоль), Pd/C (10%) (14,5 мг, 0,014 ммоль) в CH3OH/THF 50/50 (10 мл) гидрогенизировали при атмосферном давлении Н2 в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через фильтр (Chromafil Xtra 0,45 мкм). Фильтрат концентрировали. Эту фракцию отверждали из CH3CN, осадок отфильтровывали и сушили, с получением конечного соединения 10 (81 мг, 81% выход).
Общая схема получения конечных продуктов: способ 11.
Синтез промежуточного соединения R3.
При 0°С в токе N2 добавляли NaH (705 мг, 17,6 ммоль) к раствору 1,4-бутандиола (3,2 г, 35,26 ммоль) в DMF (30 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т., затем добавляли Е3 (2,5 г, 5,8 7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли лед и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Выполняли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 80 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 97/3/0,1). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, с получением промежуточного соединения R3 (1,78 г, 70% выход).
Синтез промежуточного соединения S3.
Порошок железа (2,27 г, 40,65 ммоль) добавляли к смеси R3 (1,77 г, 4,07 ммоль) в АсОН (35 мл) и воде (11 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и ощелачивали с помощью K2CO3 10% в воде. Добавляли EtOAc и СН3ОН и полученную в результате смесь фильтровали через слой целита®. Целит® промывали СН2С12/СН3ОН (80/20). Фильтрат декантировали. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Фракцию помещали в
- 25 035790
CH3CN, осадок отфильтровывали и сушили, с получением промежуточного соединения S3 (1,2 г, 82% выход).
Синтез промежуточного соединения Т3.
При -60°С в токе N2 BBr3 (13,6 мл, 13,6 ммоль) каплями добавляли к смеси S3 (980 мг, 2,727 ммоль) в CH2Cl2 (40 мл). Смесь перемешивали при -60°С в течение 1 ч в токе N2. Смесь перемешивали 5 мин при 0°С. Каплями добавляли 5 мл СН3ОН при -60°С. Затем смесь выливали в насыщенный раствор K2CO3. Смесь экстрагировали CH2Cl2/CH3OH. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали, с получением промежуточного соединения Т3 (0,55 г, 49% выход), который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез конечного соединения 11.
Смесь Т3 (537 мг, 1,32 ммоль), K2CO3 (182 мг, 1,32 ммоль) в DMF (71 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Неочищенную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в минимум DMF и добавляли 5 г SiO2 35-70 мкм. Полученную в результате суспензию выпаривали досуха и помещали в верхнюю часть 50 г хроматографической колонки и элюировали с градиентом CH2Cl2-CH3OH-NH4OH от 95-5-0,5 до 90-10-0,5. Фракции, содержащие ожидаемые соединения, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество кристаллизовали из CH3CN, осадок отфильтровывали и сушили, с получением конечного соединения 11 (33 мг, 8% выход).
Общая схема получения конечных продуктов: способ 12.
Синтез промежуточного соединения V3.
V2 (1,4 г, 4,8 ммоль), U3 (1,44 г, 4,8 ммоль), K2CO3 (1,65 г, 12 ммоль) и NaI (0,72 г, 4,8 ммоль) в ацетоне (60 мл) перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Раствор фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, Merck, подвижная фаза гептан/CH2Cl2 85/15), с получением промежуточного соединения V3 (2,3 г, 94% выход).
Синтез промежуточного соединения W3.
V3 (2,3 г, 4,5 ммоль) перемешивали в NH3 (30% в воде) (40 мл) и THF (40 мл) при к.т. в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток сушили азеотропным выпариванием EtOH (дважды). Не- 26 035790 очищенный продукт очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г,
Merck, подвижная фаза гептан/AcOEt 85/15), с получением промежуточного соединения W3 (1,25 г, 56% выход).
Синтез промежуточного соединения Х3.
Добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (2,04 г, 8,2 ммоль) к раствору W3 (1,3 г, 3,3 ммоль) в CH2Cl2 (70 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. К смеси добавляли водный раствор Na2S2O3 (5 экв.). Два слоя разделяли, и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (дважды). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Синтез промежуточного соединения Z3.
При 0°С в токе N2 добавляли NaH (4 57 мг, 11,4 ммоль) к раствору Y3 (2,1 мл, 22,8 ммоль) в THF (100 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т., затем добавляли Х3 (2 г, 3,8 ммоль) к раствору в 20 мл THF при 0°С. Смесь перемешивали при 5°С в течение 15 мин. Добавляли лед и смесь экстрагировали EtOAc. Неочищенное соединение очищали хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 80 г) в CH2Cl2/MeOH/NH4OH (98/2/0,1), с получением промежуточного соединения Z3 (1 г, 48% выход).
Синтез промежуточного соединения А4.
Тетрабутиламмонийфторид (0,653 мл, 0,65 ммоль) каплями добавляли к раствору Z3 (0,3 г, 0,544 ммоль) в THF (10 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь разбавляли с помощью EtOAc и выливали в воду. Органический слой разделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали, с получением промежуточного соединения А4 (220 мг, 92% выход).
Синтез промежуточного соединения В4.
При к.т. в токе N2 раствор ди-трет-бутилазодикарбоксилата (0,72 мл, 3,2 ммоль) в THF (10 мл) медленно каплями добавляли к смеси А4 (0,7 г, 1,6 ммоль) и PPh3 (0,84 г, 3,2 ммоль) в THF (120 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и добавляли EtOAc. Смесь ощелачивали водным 10% раствором NaHCO3, затем органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали досуха, с получением промежуточного соединения В4 (60 мг, 9% выход).
Синтез конечного соединения 12.
Порошок железа (80 г, 1,43 ммоль) добавляли к смеси В4 (60 мг, 0,143 ммоль) в АсОН (1,3 мл) и
- 27 035790 воде (0,5 мл). Смесь энергично перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток разбавляли CH2Cl2/MeOH 90/10 и водой. Водный слой насыщали K2CO3 и экстрагировали CH2Cl2/MeOH 90/10. Органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 40 г) в CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/0,5). Кристаллизация из смеси СН3С^диизопропиловый эфир давала конечное соединение 12 (14 мг, 29% выход).
Общая схема получения конечных продуктов: способ 13.
Синтез промежуточного соединения С4.
Раствор Z2 (2,12 г, 4,87 ммоль) и NEt3 (677 мкл, 4,87 ммоль) в 4-пентен-1-оле (75 мл) перемешивали при к.т. в течение 48 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное соединение очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 90 г, Merck, подвижная фаза, градиент: гептян/СН2С12 от 50/50 до 0/100), с получением промежуточного соединения С4 (1,6 г, 66% выход) в виде желтого масла.
Синтез промежуточного соединения D4.
Катализатор Граббса 2-го поколения (41 мг, 48,47 ммоль) добавляли к дегазированному раствору С4 (208 мг, 0,47 ммоль) в CH2C12 (150 мл) при к.т. Раствор перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли DMT SiliaBond® (поглотитель Ru от Silicycle® ) (298 мг, 0,388 ммоль), смесь перемешивали при к.т. в течение 6 ч и раствор фильтровали через целит®. Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 90 г Merck, подвижная фаза, градиент: гептан/AcOEt от 100/0 до 70/30). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, собирали, частично выпаривали и осадок отфильтровывали, с получением 736 мг промежуточного соединения D4 (73% выход, содержащий 6% Z-изомера). 297 мг этой партии очищали препаративной ЖХ (стабильный оксид кремния 5 мкм 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: гептан/AcOEt от 85/15 до 0/100), с получением 195 мг промежуточного соединения D4 в виде белого твердого вещества (чистый Еизомер). Чистоту Е-изомера проверяли аналитической хроматографией с обращенной фазой (Column Nucleodur Sphinx 150x4,6 мм, подвижная фаза: градиент от 70% МеОН, 30% НСООН, 0,1 до 100% МеОН). Эту партию чистого Е-изомера использовали на следующей стадии.
D4 16
Синтез конечного соединения 16.
Порошок железа (158 г, 2,83 ммоль) добавляли к раствору D4 (195 мг, 0,47 ммоль) в АсОН (8 мл) и воде (741 мл). Смесь нагревали при 100°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходом мощности, варьирующим от 0 до 400 Вт, в течение 1 ч. Смесь фильтровали через слой целита® и промывали DMF (250 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток растирали в CH2Cl2/MeOH (80:20). Осадок отфильтровывали, промывали CH2Cl2/MeOH (80:20). Полученное в результате желтое твердое вещество растворяли в DMF и фильтровали через слой целита®. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растирали в CH2Cl2/MeOH (90:10). Осадок отфильтровывали, с получением конечного соединения 16 в виде белого твердого вещества (17 мг, 10% выход).
- 28 035790
Общая схема получения конечных продуктов: способ 14.
Синтез промежуточного соединения Е4.
Раствор Z2 (3,8 г, 5,06 ммоль) и NEt3 (844 мкл, 6,07 ммоль) в 3-бутен-1-оле (68 мл) перемешивали при к.т. в течение 20 ч, затем перемешивали при 30°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, с получением 5 г желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г Grace, подвижная фаза, градиент: гептан/CH2Cl2 от 50/50 до 10/90). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли, и растворитель удаляли в вакууме, с получением 2,2 г промежуточного соединения Е4 в виде желтого масла.
Синтез промежуточных соединений F4 и G4.
Е4 (1,34 г, 3,14 ммоль) добавляли в сухой CH2Cl2 (1 л) и полученную в результате смесь дегазировали барботированием N2 через раствор в течение 30 мин. Добавляли катализатор Граббса 2-го поколения (134 мг, 0,157 ммоль) одной порцией и смесь перемешивали при к.т. в атмосфере N2 в течение 16 ч. Добавляли DMT SiliaBond® (0,965 г, 1,25 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч, и раствор фильтровали через целит®. Фильтрат выпаривали в вакууме, с получением 1,89 г коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза, градиент: гептан/AcOEt от 100/0 до 80/20). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, частично выпаривали (AcOEt), продукт осаждали и отфильтровывали, с получением 162 мг промежуточного соединения F4 (13% выход, Е-изомер) в виде желтого твердого вещества. Другие фракции, содержащие ожидаемые продукты объединяли, и растворитель удаляли в вакууме, с получением 244 мг белого твердого вещества (смесь F4 (Е-изомер) и G4 (Z-изомер)).
Параллельно выполняли ту же реакцию, исходя из 895 мг Е4. Из этой реакции выделяли партию 110 мг F4 (13% выход, Е-изомер). Получали вторую партию 184 мг (смесь F4 (Е-изомер) и G4 (Z-изомер)).
Две партии, содержащие смесь Е- и Z-изомеров, объединяли (42 8 мг) и очищали препаративной ЖХ (стабильный оксид кремния 5 мкм 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/MeOH от 100/0 до 98/2), с получением 175 мг F4 (14% выход, Е-изомер) в виде желтого твердого вещества и 130 мг G4 (10% выход, Z-изомер) в виде белого твердого вещества.
Всего получали 447 мг промежуточного соединения F4 (Е-изомер) и 130 мг промежуточного соединения G4 (Z-изомер).
- 29 035790
Синтез конечного соединения 15.
Железо (93 мг, 1,67 ммоль) добавляли к раствору F4 (111 мг, 0,278 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) и дистиллированной воде (330 мкл). Смесь нагревали при 100°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходом мощности, варьирующим от 0 до 400 Вт, в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме и растирали в АсОН/Н2О (50:50). Осадок отфильтровывали, с получением серого твердого вещества, которое растворяли в DMF и фильтровали через слой целита®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением бело-коричневого твердого вещества. Это твердое вещество растирали в АсОН/Н2О (50:50); осадок отфильтровывали, с получением 40 мг конечного соединения 15 (45% выход) в виде белого твердого вещества.
Синтез конечного соединения 17.
Железо (109 мг, 1,95 ммоль) добавляли к раствору G4 (130 мг, 0,325 ммоль) в уксусной кислоте (б мл) и дистиллированной воде (390 мкл). Смесь нагревали при 100°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходом мощности, варьирующим от 0 до 400 Вт, в течение 1 ч 30 мин. Смесь концентрировали в вакууме и растирали в растворе АсОН/Н2О (50:50). Осадок отфильтровывали, с получением серого твердого вещества, которое растирали в АсОН/Н2О (50:50); осадок отфильтровывали и растворяли в DMF. Смесь фильтровали через слой целита® и фильтрат концентрировали в вакууме, с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество растирали в холодном растворе АсОН/Н2О (50:50); осадок отфильтровывали, с получением 18 мг конечного соединения 17 (17% выход) в виде белого твердого вещества.
Общая схема получения конечных продуктов: способ 15.
Синтез промежуточного соединения 14.
Смесь Х3 (4 г, 7,61 ммоль), Н4 (1,1 г, 9,13 ммоль) и K2CO3 (1,3 г, 9,13 ммоль) в CH3CN (12 0 мл) перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc (дважды). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (15-40 мкм; 120 г) в CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0,1, с получением 2,7 г (63% выход) промежуточного соединения I4.
Синтез промежуточного соединения J4.
Тетрабутиламмонийфторид (5,6 мл, 5,56 ммоль) каплями добавляли к раствору I4 (2,6 г, 4,64 ммоль) в THF (125 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли с помощью EtOAc и выливали в воду. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, подвижная фаза: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0,1), с получением 1,82 г промежуточного соединения J4. Неочищенное соединение использовали на следующей стадии.
- 30 035790
Синтез промежуточного соединения K4.
Смесь J4 (1,82 г, 4,08 ммоль), Cs2CO3 (1,47 г, 4,49 ммоль), аллилбромид (0,39 мл, 4,49 ммоль) в CH3CN (60 мл) перемешивали при к.т. в течение 5 мин, и затем при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и добавляли EtOAc. Смесь ощелачивали водным раствором NaHCO3 10% в воде. Органический слой разделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали досуха, с получением 1,94 г промежуточного соединения K4. Неочищенное соединение использовали непосредственно на следующей стадии.
Синтез промежуточного соединения L4.
Добавляли катализатор Граббса 2-го поколения (100 мг, 0,117 ммоль) к дегазированному раствору K4 (570 мг, 1,17 ммоль) в CH2Cl2 (225 мл) при к.т. Раствор перемешивали при к.т. в течение 36 ч. DMT SiliaBond® (1,8 г) добавляли в реакционную смесь, которую перемешивали при к.т. 18 ч. Смесь фильтровали через слой целита®. Целит® промывали CH2Cl2. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Выполняли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 40 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха. Сухое твердое вещество снова очищали ахиральной SFC (AMINO 6 мкм 150x21,2 мм), подвижная фаза (80% СО2, 20% МеОН), с получением 182 мг (34% выход) промежуточного соединения L4 (Е-изомера).
Синтез конечного соединения 18.
Железо (200 мг, 3,58 ммоль) добавляли к смеси L4 (182 мг, 0,40 ммоль) в уксусной кислоте (4,3 мл) и дистиллированной воде (0,85 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Добавляли 6,5 мл уксусной кислоты и смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч, и затем при 80°С в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищали обращенной фазой (X-Bridge-C18 5 мкм 30x150 мм), подвижная фаза (градиент от 90% муравьиной кислоты 0,1%, 10% CH3CN до 0% муравьиной кислоты 0,1%, 100% CH3CN), с получением 44 мг (29% выход) конечного соединения 18.
Общая схема получения конечных продуктов: способ 16.
- 31 035790
Синтез промежуточного соединения М4.
Раствор Х3 (1,4 г, 2,66 ммоль) и NEt3 (0,44 мл, 0,46 ммоль) в аллиловом спирте (14 мл) перемешива ли при 80°С в течение 1 ч. Добавляли CH2Cl2 и Н2О и смесь декантировали. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, Merck, подвижная фаза гептан/AcOEt 85/15), с получением 500 мг (37% выход) промежуточного соединения М4.
Синтез промежуточного соединения N4.
Тетрабутиламмонийфторид (4,5 мл, 4,5 ммоль) каплями добавляли к 4 М раствору (1,9 г, 3,77 ммоль) в THF (90 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и выливали в воду. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г, Merck, подвижная фаза гептан/AcOEt 70/30), с получением 900 мг (61% выход) промежуточного соединения N4.
Синтез промежуточного соединения O4.
Смесь N4 (2,5 г, 6,42 ммоль), Cs2CO3 (3,14 г, 9,63 ммоль), аллилбромида (0,83 мл, 9,63 ммоль) в
CH3CN (100 мл) перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и добавляли EtOAc. Смесь ощелачивали водным насыщенным раствором NaHCO3. Затем органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворители выпаривали досуха. Неочищенное соединение очищали хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 80 г) в гептане/AcOEt 80/20, с получением 1,47 г (53% выход) промежуточного соединения O4.
Синтез промежуточных соединений Р4 и Q4.
Раствор O4 (400 мг, 0,93 моль) и 1 М раствор хлорциклогексилборана в гексане (186 мкл, 0,19 ммоль) в сухом дихлорэтане (220 мл) перемешивали при 80°С и в атмосфере N2 в течение 1 ч. Добавляли 0,033 экв. катализатора Граббса-Ховейды 2-го поколения (20 мг, 0,031 ммоль) и смесь перемешивали в закупоренной пробирке при 120°С в течение 1 ч. Затем пробирку открывали, добавляли 0,033 экв. катализатора Граббса-Ховейды 2-го поколения (20 мг, 0,031 ммоль) и смесь перемешивали в закупоренной пробирке при 120°С в течение 1 ч. Затем пробирку открывали, добавляли 0,033 экв. катализатора Граббса-Ховейды 2-го поколения (20 мг, 0,031 ммоль) и смесь перемешивали в закупоренной пробирке при 120°С в течение 2 ч. DMT SiliaBond® (1,43 г, 0,745 ммоль) добавляли в смесь, которую перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Смесь фильтровали через слой целита® и концентрировали при пониженном
- 32 035790 давлении. Неочищенный продукт очищали сначала препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г, Merck, подвижная фаза гептан/AcOEt 80/20), и затем ахиральной SFC (Amino 6 мкм 150x21,2 мм), подвижная фаза (83% СО2, 17% МеОН), с получением 55 мг (15%) промежуточного соединения Р4 (Е-изомер) и 80 мг (21% выход) промежуточного соединения Q4 (Z-изомер).
Синтез конечного соединения 23.
Железо (264 мг, 4,73 ммоль) добавляли к смеси Р4 (190 мг, 0,47 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) и дистиллированной воде (2 мл). Смесь энергично перемешивали при 50°С в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли CH2Cl2/MeOH 90/10 и водой. Смесь насыщали K2CO3, экстрагировали CH2Cl2/MeOH 90/10. Органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 40 г) в CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/0,5), с получением 40 мг (26% выход) конечного соединения 23.
Синтез конечного соединения 22.
Железо (334 мг, 5,98 ммоль) добавляли к смеси Q4 (240 мг, 0,6 ммоль) в уксусной кислоте (12 мл) и воде (2,5 мл). Смесь энергично перемешивали при 50°С в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток разбавляли CH2Cl2/MeOH 90/10 и водой. Смесь насыщали K2CO3, экстрагировали CH2Cl2/MeOH 90/10. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 40 г) в CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/0,5), с получением 70 мг (36% выход) конечного соединения 22.
Общая схема получения конечных продуктов: способ 17.
Синтез промежуточного соединения Т4.
При 0°С NaH (695 мг, 17,36 ммоль) порциями добавляли к S4 (1,52 г, 8,68 ммоль) в THF (70 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, и затем каплями добавляли при 0°С к R4 (4,6 г, 17,36 ммоль) в THF (45 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли очень небольшое количество льда и ожидаемое соединение экстрагировали AcOEt. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 220 г) в смеси гептан/AcOEt 80/20-60/40, с получением 1,44 г (23% выход) промежуточного соединения Т4.
- 33 035790
Синтез промежуточного соединения U4.
Смесь V2 (1 г, 3,42 ммоль), Т4 (1,35 г, 3,76 ммоль), K2CO3 (1,18 г, 8,54 ммоль) и NaI (512 мг, 3,42 ммоль) в ацетоне (25 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Осадок отфильтровывали, промывали ацетоном, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (15-41 мкм; 40 г) в гептане/AcOEt 80/20, с получением 1,4 г (72% выход) промежуточного соединения U4.
Синтез промежуточного соединения V4.
U4 (1,5 г, 2,63 ммоль) перемешивали в NH3 30% в воде (30 мл) и THF (30 мл) при к.т. в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток сушили азеотропной дистилляцией с EtOH (дважды). Неочищенный продукт (1,3 г, 89% выход) использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Синтез промежуточного соединения W4.
При к.т. пара-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (81 мг, 0,47 ммоль) добавляли к смеси V4 (2,60 г, 4,72 ммоль) в МеОН (26 мл) и воде (2,60 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, и затем при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и ощелачивали с помощью K2CO3 10% в воде. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, с получением 2 г (90% выход) промежуточного соединения W4.
Синтез промежуточного соединения Х4.
Мета-хлорпероксибензойную кислоту (951 мг, 3,86 ммоль) в CH2Cl2 (40 мл) каплями добавляли к раствору W4 (1,80 г, 3,86 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 6 ч. К смеси добавляли водный раствор Na2S2O3 (2 экв.). Два слоя разделяли, и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (дважды). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Выполняли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 80 г, СН2С12/СН3ОН: 95/5. Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, с получением 1,4 г (75% выход) промежуточного соединения Х4.
Синтез промежуточного соединения Y4.
При 0°С в токе N2 tBuOK (577 мг, 5,14 ммоль) добавляли к смеси Х4 (1,24 г, 2,57 ммоль) в THF (418 мл). Смесь перемешивали при 8 0°С в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Выполняли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 50 г, СН2С12/СН3ОН 98/2). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, с получением 85 мг (7% выход) промежуточного соединения Y4.
- 34 035790
Синтез конечного соединения 24.
Железо (68 мг, 1,22 ммоль) добавляли к смеси Y4 (85 мг, 0,21 ммоль) в уксусной кислоте (2,2 мл) и воде (0,24 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали, промывали АсОН, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение помещали в DMF и добавляли 2 г SiO2 63-200 мкм. Полученную в результате суспензию выпаривали досуха и помещали в верхнюю часть 25 г картриджа для очистки.
Выполняли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 25 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0,5). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, с получением 31 мг. Соединение отверждали из CH3CN, осадок отфильтровывали и сушили, с получением 22 мг (32% выход) конечного соединения 24.
Общая схема получения конечных продуктов: способ 18.
V2 А5
Синтез промежуточного соединения А5.
При 0°С диизопропилазодикарбоксилат (20,4 мл; 102,5 ммоль) каплями добавляли к смеси V2 (20 г; 68,33 ммоль), Z4 (12,2 г; 68,33 ммоль) и PPh3 (27 г; 102,5 ммоль) в THF (500 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Добавляли EtOAc и воду. Слои декантировали. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 330 г, CH2Cl2/гептан 70/30). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, с получением 12 г (39% выход) промежуточного соединения А5.
А5 В5
Синтез промежуточного соединения В5.
Смесь А5 (5,4 г; 11,92 ммоль) в NH3 30% в воде (100 мл) и THF (100 мл) перемешивали при к.т. в течение 1,3 ч. Смесь концентрировали. Остаток помещали в толуол и концентрировали (процесс повторяли дважды), с получением 5,15 г промежуточного соединения В5.
- 35 035790
Синтез промежуточного соединения С5.
При 0°С 3-хлорпербензойную кислоту (2,93 г; 11,86 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли к смеси В5 (5,14 г; 11,86 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. К смеси добавляли водный раствор Na2S2O3 (2 экв.). Разделяли 2 слоя и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (дважды). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением 6,7 г промежуточного соединения С5 (содержащего сульфоновый аналог), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Синтез промежуточного соединения D5.
Смесь С5 (5,6 г; 12,46 ммоль), NEt3 (2,6 мл; 18,69 ммоль) в аллиловом спирте (47,6 мл) перемеши вали при 100°С в течение 30 мин. Смесь концентрировали и неочищенное соединение очищали флэшхроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 330 г, гептан/AcOEt 80/20). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, с получением 3,45 г промежуточного соединения D5 (62% выход).
Синтез промежуточных соединений Е5 и F5.
Эксперимент выполняли с 4 партиями по 2 г D5. Добавляли катализатор Граббса 2-го поколения (1,54 г; 1,8 0 ммоль) 3 раза (3x514 мг) (при t=0, t=12 ч, t=24 ч) к смеси D5 (8 г; 18,04 ммоль) в сверхсухом CH2Cl2 (3470 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 36 ч. Добавляли DMT SiliaBond® (24 г; 14,43 ммоль), затем смесь перемешивали 24 ч при к.т. Твердое вещество отфильтровывали и растворитель выпаривали, с получением 8,2 г. Выполняли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 330 г, CH2Cl2/MeOH 99, 5/0,5). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, с получением 4,55 г смеси Е5 и F5 после фильтрации и сушки твердого вещества в смеси СН2С12/диизопропиловый эфир. Два изомера разделяли ахиральной SFC (стационарная фаза: Chiralpak IA 5 мкм 250x20 мм), подвижная фаза: 70% СО2, 30% МеОН), с получением 4,07 г промежуточного соединения Е5 (Е-изомера, 54% выход) и 187 мг промежуточного соединения F5 (Z-изомера, 2,5% выход).
Синтез конечного соединения 84.
При к.т. TiCl3 (5,5 мл; 6,45 ммоль) каплями добавляли к смеси F5 (134 мг; 0,32 ммоль) в THF (20 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. При 0°С смесь ощелачивали порошком K2CO3. Полученную в результате мутную смесь фильтровали через слой целита® и целит® промывали раствором AcOEt/CH3OH 8/2. Фильтрат сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали, с получением 182 мг неочищенного соединения. Добавляли МеОН, появляющееся твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме при 90°С до 66 мг конечного соединения 84 (60% выход).
- 36 035790
Синтез конечного соединения 32.
При к.т. TiCl3 (60 мл; 69,811 ммоль) каплями добавляли к смеси Е5 (1,45 г; 3,49 ммоль) в THF (130 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. При 0°С смесь ощелачивали порошком K2CO3. Полученную в результате мутную смесь фильтровали через слой целита® и целит® промывали раствором AcOEt/CH3OH 8/2. Фильтрат частично выпаривали, с получением 1,1 г неочищенного соединения после фильтрации белого твердого вещества и сушили в вакууме. Неочищенное соединение очищали препаративной ЖХ (стационарная фаза: сухая загрузка 220 г+10 г 15-40 мкм Grace), подвижная фаза: 0,5% NH4OH, 97% CIUT, 3% МеОН-0,5% NH4OH, 90% C^Ck 10% МеОН), с получением 730 мг конечного соединения 32 после выпаривания растворителя и сушки в вакууме (62% выход).
Общая схема получения конечных продуктов: способ 19.
Синтез промежуточного соединения Н5.
Синтезировали промежуточное соединение G5 с использованием методики, описанной для промежуточного соединения Р4.
Смесь G5 (250 мг, 0,60 ммоль), PtO2 (25 мг) в CH3OH/THF (50/50) (20 мл) гидрогенизировали при атмосферном давлении Н2 в течение 30 мин. Катализатор удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали препаративной ЖХ (с зернами неправильной формы 15-40 мкм 30 г, Merck), подвижная фаза (80% гептан, 20% AcOEt). Полученное в результате соединение дополнительно очищали ахиральной SFC (2-этилпиридин 6 мкм 150x30 мм), подвижная фаза (70% СО2, 30% СН3ОН), с получением 113 мг промежуточного соединения Н5 (4 5% выход).
Синтез конечного соединения 38.
Железо (147 мг, 2,63 ммоль) добавляли к смеси Н5 (110 мг, 0,26 ммоль) в уксусной кислоте (7 мл) и воде (1,5 мл). Смесь энергично перемешивали при к.т. в течение 6 ч при 50°С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток помещали в смесь DMF/THF, фильтровали через слой целита® и выпаривали. Неочищенный продукт разбавляли смесью уксусная кислота/вода, осадок отфильтровывали, промывали СН3ОН и сушили, с получением 55 мг конечного соединения 38 (61% выход).
Общая схема получения конечных продуктов: способ 20.
- 37 035790
Синтез промежуточного соединения 15.
Реакцию выполняли в 2 партиях по 15 г V2.
Протокол для одной партии 15 г NH3 (2M в изопропаноле) (51 мл; 102 ммоль) добавляли к раствору V2 (15 г; 51,2 ммоль) в THF (250 мл) при к.т. в течение 2 ч. Смешивали две партии. Суспензию концентрировали досуха. Твердое вещество растворяли в CH2Cl2. Органический слой промывали водой (один раз), сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением 28,5 г промежуточного соединения 15 (100% выход) в виде белого твердого вещества.
Синтез промежуточного соединения J5.
Реакцию выполняли в 2 партиях по 14 г 15.
Протокол для одной партии 14 г.
Раствор мета-хлорпербензойной кислоты (9,58 г; 40,0 ммоль) в CH2Cl2 (500 мл) каплями добавляли к раствору I5 (14 г; 33,3 ммоль) в CH2Cl2 (2 л) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Раствор фильтровали, с получением 18 г фракции 1.
К фильтрату добавляли 10% водный раствор Na2S2O3 и насыщенный водный раствор NaHCO3. Слои разделяли, и органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, с получением 14 г промежуточного соединения J5 в виде желтого твердого вещества. Неочищенное соединение использовали непосредственно на следующей стадии.
Синтез промежуточного соединения K5.
Раствор J5 (6 г; 2 0,7 ммоль) и NEt3 (3,2 мл; 22,8 ммоль) в аллиловом спирте (12 0 мл) перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме, с получением желтого твердого вещества. Неочищенное соединение очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г Grace, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/EtOAc от 100/0 до 85/15), с получением 4 г промежуточного соединения K5 в виде бледно-желтого твердого вещества (68% выход).
Синтез промежуточного соединения М5.
В суспензию L5 (5,2 г; 32,2 ммоль) и K2CO3 (11,1 г; 8 0,5 ммоль) в ацетоне (250 мл) добавляли 4бром-1-бутен (4,1 мл; 40,2 ммоль) и смесь нагревали при 60°С 16 ч. Добавляли 4-бром-1-бутен (4,1 мл; 40,2 ммоль) и NaI (0,965 г; 6,43 ммоль) и смесь нагревали при 60°С 5 дней, при этом поочередно добавляли 4-бром-1-бутен (2x4,1 мл; 80,4 ммоль), K2CO3 (2x2,22 г; 32,2 ммоль) и NaI (3,86 г; 25,7 ммоль) для достижения полного превращения, наблюдаемого с помощью ТСХ. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме, с получением коричневого масла. Неочищенное соединение очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 450 г, Matrex), подвижная фаза (0,7% NH4OH, 85% гептан, 15% iPrOH), с получением 3,6 г промежуточного соединения М5 в виде оранжевого масла (62% выход).
Синтез промежуточного соединения N5.
Реакцию выполняли в 3 партиях.
Типичная методика для одной партии.
В азоте раствор K5 (667 мг; 2,35 ммоль), М5 (633 мг; 3,53 ммоль), PPh3 (92 6 мг; 3,53 ммоль) и дитрет-бутилазодикарбоксилат (813 мг; 3,53 ммоль) в сухом THF (20 мл) нагревали при 130°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходом мощности, варьирующим от 0 до 4 00 Вт, в течение 1 ч.
Объединяли 3 партии и выпаривали в вакууме, с получением 9,8 г коричневого масла. Неочищен- 38 035790 ное соединение очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм 450 г, Matrex), подвижная фаза (градиент от 60% гептана, 40% AcOEt до 50% гептана, 50% AcOEt), с получением
1,1 г промежуточного соединения N5 (22% выход) в виде желтого твердого вещества.
Синтез промежуточных соединений О5 и Р5.
Раствор N5 (950 мг; 1,35 ммоль) и хлордициклогексилборана (1 М в гексане) (27 0 мкл; 270 мкмоль) в сухом дихлорэтане (452 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Добавляли катализатор ГраббсаХовейды 2-го поколения (35 мг; 56,2 мкмоль) и смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч, затем снова добавляли катализатор (35 мг; 56,2 мкмоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 24 ч. Снова добавляли катализатор Граббса-Ховейды 2-го поколения (57 мг; 90,9 ммоль) и смесь перемешивали при 120°С в течение 6 ч. Добавляли DMT SiliaBond® (3,11 г; 1,62 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч, затем отфильтровывали темное твердое вещество, и фильтрат выпаривали в вакууме. Неочищенное соединение очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, Merck, 90 г; подвижная фаза, градиент: гептан/iPrOH от 90/10 до 65/35), с получением 0,12 г промежуточного соединения 05 (13% выход), 0,47 г смеси промежуточных соединений О5 и Р5 (52% выход) и 28 мг промежуточного соединения Р5 (3% выход).
Смесь промежуточных соединений O5 и Р5 дополнительно очищали препаративной ЖХ (стабильный оксид кремния 5 мкм 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: гептан/AcOEt от 85/15 до 0/100), с получением 120 мг промежуточного соединения O5 и 224 мг промежуточного соединения Р5.
Общий выход: 54% (Е-изомера O5: 28%, Z-изомера Р5: 26%).
Синтез конечного соединения 39.
Смесь O5 (240 мг; 0,355 ммоль) и железа (119 мг; 2,13 ммоль) в уксусной кислоте (4,3 мл) и воде (0,4 мл) нагревали при 100°С с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходом мощности, варьирующим от 0 до 400 Вт, в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток помещали в DMF. Смесь фильтровали через целит® и фильтрат выпаривали в вакууме, с получением фракции 1. Имидазол SiliaBond® (поглотитель Fe от Silicycle® ) (3,67 г; 4,25 ммоль) добавляли к фракции 1 в DMF (50 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч, фильтровали через целит® и фильтрат выпаривали в вакууме, с получением 100 мг фракции 2. Фракцию 2 очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г, Merck, сухая загрузка, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/MeOH/NH3 водн. от 95/5/0,5 до 85/15/1,5), с получением 9 мг конечного соединения 39 в виде белого твердого вещества (7% выход).
Общая схема получения конечных продуктов: способ 21.
- 39 035790
Синтез промежуточного соединения Q5.
Реакцию выполняли в 3 партиях по 20 г промежуточного соединения J5.
Протокол для одной партии 20 г.
Раствор J5 (20 г; 69,1 ммоль) и NEt3 (11,5 мл; 83,0 ммоль) в 3-бутен-1-оле 500 мл) перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме, с получением желтого твердого вещества. Очищали 3 объединенные реакционные смеси препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 750 г Grace, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/EtOAc от 100/0 до 80/20). Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель удаляли в вакууме, с получением 39 г промежуточного соединения Q5 (63% выход).
Синтез промежуточного соединения S5.
Q5 (12,8 г; 43,2 ммоль), R5 (16,1 г; 77,8 ммоль), K2CO3 (14,9 г; 108 ммоль) и NaI (6,48 г; 43,2 ммоль) в ацетоне (690 мл) перемешивали при к.т. в течение 1 ч, и затем смесь нагревали при 75°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до к.т. и фильтровали через слой целита®. Фильтрат выпаривали в вакууме, с получением фракции 1. Фракцию 1 объединяли с другой партией (реакция с 67,46 ммоль Q5), подлежащей очистке препаративной ЖХ (2 серийная хроматография, SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 220 г, Grace, впрыск жидкости, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/EtOAc от 100/0 до 50/50), с получением 1,97 г фракции 2 в виде коричневого твердого вещества и 10,7 г фракции 3 в виде коричневого твердого вещества.
Две фракции помещали в CH2Cl2 и растворяли в нем. Добавляли гептан и смесь частично выпаривали в вакууме, с получением бледно-коричневого осадка, который отфильтровывали, с получением 11,26 г промежуточного соединения S5 в виде грязно-белого твердого вещества (59% выход).
Синтез промежуточных соединений Т5 и U5.
Эту реакцию выполняли в 2 партиях с использованием соответственно 2,75 и 1,51 г промежуточного соединения S5.
Типичная методика для 1 партии.
Раствор S5 (1,51 г; 3,4 0 ммоль) и хлордициклогексилборана (1 М в гексане) (0,679 мл; 0,679 ммоль) в сухом дихлорэтане (908 мл), дегазированном барботированием N2 в течение 15 мин, перемешивали при 80°С в атмосфере N2 в течение 1 ч. Добавляли катализатор Граббса-Ховейды 2-го поколения (213 мг; 0,340 ммоль) и смесь перемешивали при 8 0°С в течение 1 ч. DMT SiliaBond® (4,45 г; 2,72 ммоль) добавляли и полученную в результате смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. 2 партии объединяли и фильтровали через слой целита®. Фильтрат выпаривали в вакууме, с получением 4,2 г коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 200 г, Interchim, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/AcOEt от 100/0 до 25/75), с получением 2,5 г фракции 1 и 1,3 г промежуточного соединения Т5 (32%, Е-изомер). Фракцию 1 помещали в CH2Cl2, затем добавляли гептан. CH2Cl2 частично выпаривали в вакууме, и полученный в результате осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, с получением 1,52 г промежуточного соединения U5 (38% выход, Zизомер).
- 40 035790
Синтез конечного соединения 45.
Эту реакцию выполняли в 5 партиях с использованием соответственно 0,5 г, 3 раза по 1 г и два раза по 1,45 г промежуточного соединения U5.
Приводится методика для 2 партий по 1,45 г.
В атмосфере N2 U5 (1,45 г; 3,48 ммоль) порциями добавляли к раствору уксусной кислоты (193 мл) и воды (19 мл), нагретый при 70°С. После полного растворения одной порцией добавляли железо (1,17 г; 20,9 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. 2 партии объединяли, фильтровали горячими через слой целита®, и целит® промывали горячей уксусной кислотой. Полученный в результате фильтрат концентрировали, с получением коричневого остатка, который помещали в МеОН, обрабатывали ультразвуком и нагревали, с получением желтого осадка, который отфильтровывали, с получением фракции 1 в виде желтого твердого вещества. Фракцию 1 помещали в уксусную кислоту (30 мл) и обрабатывали ультразвуком до частичного растворения. Добавляли воду (700 мл) и полученную в результате смесь обрабатывали ультразвуком в течение 1 ч, охлаждали до 0°С (ледяная баня), с получением осадка, который отфильтровывали (стеклообразная фритта № 5), с получением грязно-белого твердого вещества. Твердое вещество помещали в МеОН, смешивали с 3 другими партиями (полученными с 0,5 г и 2 раза по 1 г U5). Полученную в результате смесь обрабатывали ультразвуком, нагревали и охлаждали до 0°С (ледяная баня) и полученное в результате твердое вещество отфильтровывали (стеклообразная фритта № 4), с получением 3,5 г фракции 2 в виде грязно-белого твердого вещества. Фракцию 2 смешивали с последней партией (полученной с 1 г U5), добавляли ДМСО (280 мл) и смесь нагревали при 100°С до полного растворения. Полученный в результате раствор фильтровали, и фильтрат добавляли в воду (1,7 л). Полученный в результате осадок перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Осадок отфильтровывали, с получением 4,1 г фракции 3 в виде грязно-белого твердого вещества.
Фракцию 3 помещали в EtOH и обрабатывали ультразвуком при 45°С в течение 2 ч. Полученную в результате смесь непосредственно отфильтровывали (стеклообразная фритта № 4), с получением 3,63 г фракции 4 в виде грязно-белого твердого вещества. Фракцию 4 помещали в МеОН (180 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали горячей, с получением 3,47 г конечного соединения 45 в виде грязно-белого твердого вещества (54% выход).
Общая схема получения конечных продуктов: способ 22.
Синтез промежуточного соединения W5.
Эту реакцию выполняли в 3 партиях с использованием соответственно 0,2, 1,5 и 4 г промежуточного соединения V5.
Приводится методика для партии 4 г.
V5 (4 г; 15,8 ммоль), NaOH (2,52 г; 63,1 ммоль) и 3-бутен-1-ол (100 мл) перемешивали при 90°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением фракции 1 в виде коричневого масла. Фракцию 1 объединяли с двумя другими партиями, с получением фракции 2. Фракцию 2 очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, Grace, сухая загрузка, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/MeOH/NH3 водн. от 97/3/0,03 до 80/20/2), с получением 3,88 г промежуточного соединения W5 в виде оранжевого твердого вещества (60% выход).
- 41 035790
Синтез промежуточного соединения Х5.
HCl (1 М в воде) (2 мл) добавляли к перемешиваемому раствору W5 (3,88 г; 13,4 ммоль) в МеОН (160 мл) при к.т. Полученную в результате смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Затем добавляли HCl (3 М в воде) (2 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 64 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, полученный в результате остаток помещали в CH2Cl2, отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, с получением 2,72 г промежуточного соединения Х5 в виде бледно-коричневого твердого вещества (84% выход). Соединение использовали непосредственно на следующей стадии.
Синтез промежуточного соединения Y5.
W2 (2,34 г; 14,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору Х5 (2,62 г; 12,8 ммоль) и K2CO3 (3,9 г; 2 8,1 ммоль) в DMF (40 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, и затем при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли с помощью МеОН и фильтровали через слой целита®. Полученный в результате фильтрат концентрировали в вакууме, с получением фракции 1. Фракцию 1 очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, Grace, сухая загрузка, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/MeOH/NH3 водн. от 100/0/0 до 80/20/2), с получением 4,6 г оранжевого твердого вещества. Твердое вещество очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, Grace, сухая загрузка, подвижная фаза, градиент: гептан/CH2Cl2/MeOH от 100/0/0 до 0/90/10), с получением 3 г промежуточного соединения Y5 в виде бледно-оранжевого твердого вещества. Соединение использовали как таковое на следующей стадии реакции.
Синтез конечного соединения 52.
Реакцию выполняли в 2 партиях по 250 мг промежуточного соединения Y5.
Приводится методика для одной партии 250 г.
В колбе Шленка Y5 (250 мг; 0,745 ммоль) растворяли в сухом дихлорэтане (250 мл) и раствор дегазировали барботированием N2 через раствор в течение 20 мин. Добавляли хлордициклогексилборан (1 М в гексане) (150 мкл; 150 мкмоль) и полученный в результате раствор перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Добавляли катализатор Граббса-Ховейды 2-го поколения (23 мг; 37,3 мкмоль) и смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Снова добавляли катализатор (23 мг; 37,3 мкмоль) и смесь перемешивали при 120°С в течение 4 ч. Снова добавляли катализатор (9 мг; 14,9 мкмоль) и смесь перемешивали при 120°С в течение 3 ч. Добавляли DMT SiliaBond® (1,19 г; 0,716 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Две партии смешивали и фильтровали через слой целита®. Полученный в результате фильтрат концентрировали, с получением коричневого остатка. Остаток очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г, Merck, сухая загрузка, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/MeOH/NH3 водн. от 100/0/0 до 80/20/0,2), с получением 155 мг конечного соединения 52 в виде грязно-белого твердого вещества (смесь E/Z, 34% выход).
- 42 035790
Общая схема получения конечных продуктов: способ 23.
Синтез промежуточного соединения А6.
K5 (3,0 г; 10,6 ммоль), Z5 (2,5 г; 11,7 ммоль), K2CO3 (2,93 г; 21,2 ммоль) и NaI (1,6 г; 10,6 ммоль) в ацетоне (150 мл) перемешивали при 75°С в течение 16 ч. Раствор фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении, с получением фракции 1. Фракцию 1 очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 90 г, Merck, подвижная фаза, градиент: гептан/CH2Cl2/EtOAc от 100/0/0 до 0/90/10). Фракции, содержащие продукт, объединяли, и растворитель удаляли в вакууме, с получением 4,4 г промежуточного соединения А6 (90% выход) в виде желтого твердого вещества.
Синтез промежуточных соединений В6 и С6.
Реакцию выполняли в 2 партиях по 1,5 г и одной партии 1,2 г промежуточного соединения А6.
Приводится методика для одной партии 1,5 г.
А6 (1,5 г; 3,27 ммоль) добавляли в сухой CH2Cl2 (900 мл) и полученную в результате смесь дегазировали барботированием N2 через раствор в течение 30 мин. Добавляли катализатор Граббса 2-го поколения (92 мг; 108 мкмоль) одной порцией и смесь перемешивали при к.т. в атмосфере N2 в течение 2 ч. Снова добавляли катализатор (92 мг; 108 мкмоль) одной порцией и смесь перемешивали при к.т. в атмосфере N2 в течение 16 ч. Снова добавляли катализатор (92 мг; 108 мкмоль) одной порцией и смесь перемешивали при к.т. в атмосфере N2 в течение 48 ч. Смешивали 3 партии, добавляли DMT SiliaBond® (12 г; 7,31 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита® и фильтрат выпаривали в вакууме, с получением фракции 1 в виде коричневого твердого вещества. Фракцию 1 очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 70 г, Merck, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/EtOAc от 100/0 до 80/20). Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель удаляли в вакууме, с получением фракции 2 и фракции 3. Фракцию 2 растворяли в горячем EtOH/ацетоне. Смеси давали охладиться до к.т. Затем осадок отфильтровывали, промывали (3 раза) 20 мл EtOH и сушили в вакууме, с получением 800 мг промежуточного соединения В6 (смесь E/Z) в
- 43 035790 виде желтого твердого вещества.
Фракцию 3 растворяли в горячем EtOH/ацетоне. Смеси давали охладиться до к.т. Затем осадок отфильтровывали, промывали (3 раза) 15 мл EtOH и сушили в вакууме, с получением 300 мг промежуточного соединения В6 (смесь E/Z) в виде желтого твердого вещества.
Часть промежуточного соединения В6 (100 мг) очищали ахиральной SFC (стационарная фаза: AMINO 6 мкм 150x21,2 мм, подвижная фаза: СО2/МеОН; 75/25), с получением 78 мг промежуточного соединения Сб (Е-изомер) в виде желтого твердого вещества.
Синтез конечного соединения 57.
Смесь В6 (150 мг; 34 8 мкмоль) и железа (117 мг; 2,09 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали через слой целита® и фильтрат выпаривали в вакууме, с получением фракции 1.
Фракцию 1 помещали в DMF. Добавляли имидазол SiliaBond® (3,6 г; 4,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Раствор фильтровали через слой целита®. Фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток помещали в уксусную кислоту и воду (30:70). Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, с получением фракции 2. Фракцию 2 помещали в МеОН. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, с получением фракции 3. Фракцию 3 фильтровали через слой силикагеля (подвижная фаза: DMF), фракции, содержащие продукт, объединяли, и растворитель удаляли в вакууме, с получением фракции 4. Фракцию 4 помещали в DMF. Добавляли имидазол SiliaBond® (3,6 г; 4,17 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Раствор фильтровали через слой целита®. Фильтрат выпаривали в вакууме, с получением фракции 5. Фракцию 5 помещали в уксусную кислоту и воду (70:30). Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, с получением фракции 6. Фракцию 6 очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 10 г, Merck, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/MeOH/NH3 водн. от 97/3/0,1 до 80/20/3). Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель удаляли в вакууме, с получением 35 мг фракции 7 в виде белого твердого вещества. Фракцию 7 помещали в воду. Осадок отфильтровывали, промывали (дважды) с помощью EtOH и Et2O, сушили в вакууме, с получением 26 мг конечного соединения 57 в виде белого твердого вещества (21% выход).
Синтез промежуточного соединения D6.
Смесь В6 (300 мг; 695 мкмоль), катализатора Вилкинсона (64 мг; 69,5 мкмоль) в THF/MeOH (50/50) (60 мл) гидрогенизировали под давлением 7 бар при к.т. в течение 20 ч. Смесь фильтровали через слой целита®, и фильтрат выпаривали в вакууме, с получением коричневого твердого вещества.
Неочищенное соединение очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г, Merck, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/EtOAc от 100/0 до 80/20). Фракции, содержащие продукт, объединяли, и растворитель удаляли в вакууме, с получением 305 мг промежуточного соединения D (количественный выход) в виде желтого твердого вещества.
Синтез конечного соединения 56.
Смесь D6 (250 мг; 577 мкмоль) и железа (193 мг; 3,46 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) и воде (3 мл) перемешивали при 120°С 6 ч, затем 2 ч при 140°С. Смесь выпаривали в вакууме, с получением фракции 1. Фракцию 1 помещали в DMF и фильтровали через слой целита® и фильтрат выпаривали в вакууме, с получением фракции 2. Фракцию 2 помещали в АсОН и воду (30:70). Раствор экстрагировали CH2Cl2/MeOH (9:1) (дважды). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением фракции 3. Фракцию 3 очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г, Grace, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/MeOH/NH3 водн. от 97/3/0,1 до 80/20/3). Фракции, содержащие продукт, объединяли, и растворитель удаляли в вакууме, с получением 90 мг конечного соединения 56 (44% выход) в виде белого твердого вещества.
- 44 035790
Синтез конечного соединения 60.
Смесь С6 (70 мг; 162 мкмоль) и железа (54 мг; 974 мкмоль) в уксусной кислоте (10 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 120°С в течение 5 мин. Смесь выпаривали в вакууме, с получением фракции 1. Фракцию 1 помещали в DMF и фильтровали через слой целита®, и фильтрат выпаривали в вакууме, с получением фракции 2. Фракцию 2 помещали в АсОН и воду (30:70). Осадок отфильтровывали, промывали (дважды) EtOH, затем Et2O и сушили в вакууме, с получением 46 мг конечного соединения 60 (80% выход) в виде белого твердого вещества.
Общая схема получения конечных продуктов: способ 24.
Е6 F6 №
Синтез промежуточного соединения Е6.
Синтезировали промежуточное соединение Е6 (смесь Е- и Z-изомеров, 90 мг, 17% выход) с использованием методики, описанной для промежуточных соединений Т5 и U5.
Синтез промежуточного соединения F6.
Раствор Е6 (90 мг; 216 мкмоль) и катализатора Вилкинсона (20 мг; 21,6 мкмоль) в THF (7 мл) и МеОН (7 мл) дегазировали барботированием N2 в течение 10 мин. Смесь гидрогенизировали под давлением 5 бар при к.т. в течение 16 ч. Смесь дегазировали барботированием N2 в течение 10 мин и добавляли катализатор Вилкинсона (40 мг; 43,2 мкмоль). Смесь гидрогенизировали под давлением 10 бар при к.т. в течение 16 ч. Смесь дегазировали барботированием N2 в течение 10 мин и добавляли катализатор Вилкинсона (20 мг; 21,6 мкмоль). Смесь гидрогенизировали под давлением 10 бар при к.т. в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит®, и фильтрат концентрировали в вакууме, с получением 140 мг зеленого масла. Неочищенное соединение очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 4 г, Grace, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/EtOAc от 100/0 до 80/20). Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель удаляли в вакууме, с получением 60 мг промежуточного соединения F6 (66% выход) в виде желтого масла.
Синтез конечного соединения 58.
Смесь F6 (76 мг; 0,182 ммоль) и железа (81 мг; 1,4 5 ммоль) в уксусной кислоте (4,2 мл) и воде (0,21 мл) перемешивали при 80°С в течение 6 ч, затем при 100°С в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит®, и фильтрат выпаривали в вакууме. Неочищенное соединение очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г, Merck, сухая загрузка, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/MeOH/NH3 водн. от 97/3/0,3 до 85/15/1,5), с получением 21 мг конечного соединения 58 (34% выход).
- 45 035790
Общая схема получения конечных продуктов: способ 25.
Синтез промежуточного соединения 16.
К раствору G6 (21,11 г; 95,0 ммоль) в THF (500 мл) при 0°С каплями добавляли лития-алюминия гидрид 6uc(THF) (1 М в толуоле) (190 ммоль; 190 мл). Раствор перемешивали в течение 1 ч 30 мин при 0°С, и затем при к.т. в течение 1 ч 30 мин. Смесь охлаждали до 0°С и гасили осторожным добавлением каплями 7,5 мл воды, затем 7,5 мл водного NaOH (5%) и в конце 15 мл воды. Через 30 мин дальнейшего перемешивания смесь фильтровали через слой целита®. Целит® промывали EtOAc, фильтрат выпаривали в вакууме, с получением 19,64 г (99% выход) промежуточного соединения Н6 в виде прозрачного желтого масла.
SOCl2 (73 мл; 1,01 моль) каплями добавляли к смеси Н6 (19,6 г; 101 ммоль) в CH2Cl2 (450 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Растворитель выпаривали, и остаток сушили азеотропной дистилляцией с толуолом (дважды), с получением 23,6 г коричневого масла. Коричневое масло растворяли в CH2Cl2, промывали 2x100 мл водного NaOH 5%, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали в вакууме, с получением 20,5 г коричневого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХ (стационарная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм 450 г, Matrex), подвижная фаза: градиент от 50% гептана, 50% CH2Cl2 до 0% гептана, 100% CH2Cl2), с получением промежуточного соединения 16 (4,77 г; 22% выход) в виде желтого масла.
Синтез промежуточного соединения J6.
I6 (2,7 г; 12,7 ммоль) добавляли к раствору K5 (3 г; 10,6 ммоль), K2CO3 (2,93 г; 21,2 ммоль) и NaI (1,59 г; 10,6 ммоль) в ацетоне (180 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь объединяли с другой партией (из 2 00 мг K5). Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме, с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество помещали в CH2Cl2. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме, с получением 4,14 г желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г, Grace, подвижная фаза, градиент: гептан/EtOAc от 100/0/ до 50/50). Фракции, содержащие продукт, объединяли, и растворитель удаляли в вакууме, с получением 3,83 г желтого масла, которое повторно очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, Grace, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/EtOAc от 100/0 до 95/5). Фракции, содержащие продукт, объединяли, и растворитель удаляли в вакууме, с получением 2,3 г (44% выход) промежуточного соединения J6 в виде желтого масла.
- 46 035790
Синтез промежуточных соединений K6 и L6.
Реакцию выполняли в 2 партиях.
Типичная методика для одной партии.
Раствор J6 (940 мг; 2,05 ммоль) и хлордициклогексилборан (1 М в гексане) (409 мкл; 409 мкмоль) в сухом дихлорэтане (564 мл) перемешивали при 80°С и в атмосфере N2 в течение 1 ч. Добавляли катализатор Граббса-Ховейды 2-го поколения (85 мг; 136 мкмоль) и смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Добавляли больше катализатора (85 мг; 136 мкмоль) и смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Снова добавляли катализатор (85 мг; 136 мкмоль) и смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. 2 партии объединяли, добавляли диамин SiliaBond® (поглотитель Ru от Silicycle® ) (2,48 г; 3,97 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме, с получением 1,75 г черного масла. Партии объединяли друг с другом (масштаб 0,48 ммоль), с получением 2,03 г черного масла. Черное масло очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г, Merck, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/EtOAc от 100/0 до 98/2). Фракции, содержащие продукт, объединяли, и растворитель удаляли в вакууме, с получением 70 мг фракции 1 (промежуточного соединения K6, Z-изомер), 160 мг фракции 2 (смесь промежуточных соединений K6 и L6 (75/25)) и 116 мг фракции 3 (смесь промежуточных соединений K6 и L6 (94/6)). Фракцию 2 очищали ахиральной SFC (стационарная фаза: AMINO 6 мкм 150x21,2 мм, подвижная фаза: 85% СО2, 15% МеОН), с получением 45 мг промежуточного соединения L6 (4% выход, Е-изомер) в виде желтого масла и 176 мг промежуточного соединения K6 (16% выход, Z-изомер) в виде белого твердого вещества (общий выход: 27%).
Кб 65
Синтез конечного соединения 65.
Железо (182 мг, 3,26 ммоль) добавляли к раствору K6 (176 мг, 0,408 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) и воде (480 мкл). Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч, и затем концентрировали в вакууме досуха. Добавляли DMF, смесь нагревали, фильтровали горячей через целит® и целит® промывали DMF. Имидазол SiliaBond® (5,63 г; 26,6 ммоль) добавляли к фильтрату и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит®, целит® промывали DMF, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток помещали в уксусную кислоту (1 мл), затем добавляли воду и смесь охлаждали до 0°С, с получением осадка. Осадок отфильтровывали, с получением грязно-белого твердого вещества. Твердое вещество помещали в EtOH и нагревали при 80°С. Обеспечивали охлаждение смеси до к.т. и осадок отфильтровывали, с получением 50 мг белого твердого вещества. Твердое вещество сушили в вакууме в течение ночи, и затем растворяли в горячем DMF и добавляли имидазол SiliaBond® (2 г; 2,32 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит®, целит® промывали DMF, и фильтрат концентрировали в вакууме, с получением 44 мг конечного соединения 65 (30% выход) в виде белого твердого вещества.
Синтез конечного соединения 75.
Получали конечное соединение 75 (11 мг, 30% выход) с использованием методики, описанной для конечного соединения 65, исходя из 45 мг промежуточного соединения L6.
- 47 035790
Общая схема получения конечных продуктов: способ 26.
Синтез промежуточных соединений N6 и О6.
R5 (8,7 г; 47,6 ммоль) в DMF (50 мл) каплями добавляли в течение 1 ч к смеси М6 (5 г; 2 6,5 ммоль) и K2CO3 (14,6 г; 106 ммоль) в DMF (50 мл) при к.т. и в атмосфере N2. Смесь перемешивали при к.т. в течение 72 ч. Смесь выпаривали и добавляли воду/EtOAc. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (дважды). Объединенные органические слои промывали водой (дважды), сушили над MgSO4, фильтровали и сушили в вакууме, с получением коричневого твердого вещества. Твердое вещество Очищали вместе с другой партией (масштаб 1 ммоль) препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 150 г, Merck, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/EtOAc от 100/0 до 90/10). Фракции, содержащие продукт, объединяли, и растворитель удаляли в вакууме, с получением 2,11 г промежуточного соединения N6 (24% выход) в виде оранжевого твердого вещества и 2,64 г второй фракции (смеси N6 и О6 (83/17)).
Синтез промежуточного соединения Р6.
Реакцию выполняли в автоклаве.
Раствор N6 (1,9 г; 5,65 ммоль) в NH3 (7 M в изопропаноле) (40 мл) перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до к.т. и осадок отфильтровывали. Осадок промывали Et2O и сушили в вакууме, с получением 1,42 г промежуточного соединения Р6 (79% выход) в виде коричневого твердого вещества.
Синтез промежуточного соединения Q6.
Раствор Р6 (1,42 г; 4,48 ммоль) и NaH (60% в масле) (412 мг; 10,3 ммоль) в 3-бутен-1-оле (29 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме, с получением коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г, Merck, подвижная фаза: CH2Cl2/MeOH 95/5). Фракции, содержащие продукт, объединяли, и растворитель удаляли в вакууме, с получением 1,26 г коричневого твердого вещества. Твердое вещество помещали в Et2O, с получением осадка, осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, с получением 920 мг промежуточного соединения Q6 (58% выход) в виде белого твердого вещества.
Синтез конечных соединений 78 и 79.
Раствор Q6 (460 мг; 1,31 ммоль) и хлордициклогексилборана (1 М в гексане) (261 мкл; 261 мкмоль)
- 48 035790 в дихлорэтане (430 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере N2 в течение 1 ч. Добавляли катализатор Граббса-Ховейды 2-го поколения (82 мг; 131 мкмоль) и смесь перемешивали в закупоренной пробирке при 120°С в течение 8 ч. Добавляли хлордициклогексилборан (1 М в гексане) (261 мкл; 261 мкмоль) и смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N2 в течение 1 ч. Добавляли катализатор Граббса-Ховейды 2го поколения (82 мг; 131 мкмоль) и смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Добавляли DMT SiliaBond® (3,48 г; 2,08 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит® и фильтрат выпаривали в вакууме, с получением 640 мг черного твердого вещества. Твердое вещество очищали вместе с другой партией (масштаб 1,3 ммоль) препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г, Grace, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/MeOH от 100/0 до 90/10). Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель удаляли в вакууме, с получением 463 мг коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали ахиральной SFC (стационарная фаза: AMINO 6 мкм 150x21,2 мм, подвижная фаза: 82% СО2, 18% МеОН (0,3% iPrNH2)), с получением 36 мг конечного соединения 78 (Е-изомер, 4% выход) в виде белого твердого вещества и осадка. Этот осадок очищали препаративной ЖХ (стационарная фаза: сферические гранулы оксида кремния без покрытия 5 мкм 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: гептан/EtOAc/MeOH (10% NH3) от 71/28/1 до 0/80/20), с получением 10 мг конечного соединения 79 (Z-изомер, 1% выход) в виде белого твердого вещества.
Общая схема получения конечных продуктов: способ 27.
Синтез промежуточного соединения Т6.
Смесь v2 (7,04 г; 24,04 ммоль), R6 (5,16 г; 24,04 ммоль), K2CO3 (4,98 г; 36,06 ммоль) и NaI (3,6 г; 24,04 ммоль) в ацетоне (240 мл) перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Осадок отфильтровывали, промывали ацетоном. Фильтрат выпаривали, с получением 18,7 г. Неочищенное соединение растворяли в CH2Cl2. Осадок устраняли фильтрованием, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали препаративной ЖХ (стационарная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм 450 г, Matrex), подвижная фаза: 75% гептан, 25% AcOEt) с выходом 7,4 г промежуточного соединения Т6 (65% выход).
Синтез промежуточного соединения U6.
Смесь Т6 (7,25 г, 15,396 ммоль) в водном растворе NH3 (30%) (110 мл) и THF (110 мл) перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток помещали в толуол и концентрировали (процесс повторяли дважды). Остаток помещали в CH2Cl2, сушили над MgSO4, фильтровали, и раствори- 49 035790 тель выпаривали, с получением 7,5 г промежуточного соединения U6. Неочищенное соединение использовали непосредственно на следующей стадии.
Синтез промежуточного соединения V6.
При 0°С мета-хлорпероксибензойную кислоту (1,36 г, 5,54 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл) добавляли к смеси U6 (2,5 г, 5,54 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. К смеси добавляли водный раствор Na2S2O3 (2 экв.). 2 слоя разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (дважды). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением 4,0 г промежуточного соединения V6 в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей ста дии.
Синтез промежуточного соединения Х6.
Смесь V6 (2,58 г, 5,52 ммоль) и NEt3 (1,53 мл, 11,04 ммоль) в W6 (28 мл) перемешивали при 100°С в течение 2,5 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали CH2Cl2. Органический слой промывали 0,5н. HCl (6 раз), сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХ (стационарная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм 450 г, Matrex), подвижная фаза: 98% CH2Cl2, 2% iPrOH) с выходом 1,3 г промежуточного соединения Х6 (41% выход).
Синтез промежуточного соединения Y6.
При 0°С TFA (1,72 мл, 22,47 ммоль) каплями добавляли к смеси Х6 (1,30 г, 2,25 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. При 0°С добавляли воду. Смесь ощелачивали с помощью K2CO3 10% в воде и экстрагировали CH2Cl2. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали, с получением 1,1 г промежуточного соединения Y6, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Синтез промежуточного соединения Z6.
При 0°С добавляли LiOH моногидрат (289 мг, 6,89 ммоль) к смеси Y6 (1,1 г, 2,3 ммоль) в смеси THF/вода (50/50) (10 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. При 0°С добавляли воду и смесь подкисляли 3н. HCl до рН 2-3. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали с выходом 0,85 г промежуточного соединения Z6 (80% выход).
Синтез промежуточного соединения А7.
Медленно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимида (941 мг, 4,91 ммоль) и гидроксибензотриазол (663 мг, 4,91 ммоль) к смеси Z6 (760 мг, 1,64 ммоль), диизопропилэтиламина (1,41 мл, 8,18 ммоль) в DMF (380 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Растворитель
- 50 035790 выпаривали досуха. Остаток помещали в CH2C12 и промывали водой, затем насыщенным раствором соли.
Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Выполняли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 40 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 99/1/0,1). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха с выходом 0,61 г промежуточного соединения А7 (84% выход).
Синтез конечного соединения 80.
Железо (1,4 г, 25,09 ммоль) добавляли к смеси А7 (560 мг, 1,25 ммоль) в уксусной кислоте (14,4 мл) и воде (1,47 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Смесь фильтровали через целит®, промывали уксусной кислотой, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение растворяли в DMF с 4 г SiO2 60-200 мкм, и полученную в результате суспензию выпаривали досуха и помещали в верхнюю часть 25 г хроматографической колонки. Выполняли очистку флэшхроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 25 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0,5). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, и затем помещали в СН3ОН. Полученный в результате осадок отфильтровывали и сушили, с получением 152 мг конечного соединения 80 в виде свободного основания (33% выход). Получали хлористоводородную соль с 10 экв. 4н. HCl в диоксане, которую добавляли в суспензию соединения в СН3ОН. Осадок перемешивали в течение 1 ч, фильтровали, затем сушили в вакууме с выходом 109 мг конечного соединение 80 в виде соли HCl.
Общая схема получения конечных продуктов: способ 28.
Синтез промежуточного соединения С7.
Смесь V2 (7,5 г; 25,6 ммоль), В7 (7,25 г; 28,2 ммоль), K2CO3 (8,85 г; 64 ммоль) и NaI (3,85 г; 25,6 ммоль) в ацетоне (220 мл) перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь фильтровали через слой целита®, и фильтрат выпаривали в вакууме, с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г Merck, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/гептан 70/30). Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель удаляли в вакууме. Продукт кристаллизовали из диизопропилового эфира, с получением 11,4 г промежуточного соединения С7 (95% выход).
Синтез промежуточного соединения D7.
Раствор С7 (11,3 г; 24,1 ммоль) и NH3 (30% в Н2О) (170 мл) в THF (170 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь растворителей удаляли в вакууме, и остаток помещали в CH2Cl2, декантировали, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в диизопропиловый эфир, осадок отфильтровывали и сушили воздухом, с получением 10,5 г промежуточного соедине- 51 035790 ния D7 (97% выход).
Синтез промежуточного соединения Е7.
Метахлорпербензойную кислоту (6,33 г; 26 ммоль) порциями добавляли к раствору D7 (10,5 г; 23,3 ммоль) в CH2Cl2 (300 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли 10% водный раствор Na2S2O3 (4 экв.) и водный раствор NaHCO3. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (дважды). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, с получением 10,8 г промежуточного соединения Е7 (99% выход).
Синтез промежуточного соединения G7.
Е7 (3,5 г; 7,54 ммоль) порциями добавляли к раствору NEt3 (1,15 мл; 8,3 ммоль) и F7 (13,2 г; 75,3 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли воду и CH2Cl2, органический слой декантировали, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г, Merck, (MeOH/CH2Cl2, 0,5/99,5), с получением промежуточного соединения G7a (3,6 г).
К раствору G7a (3,6 г; 6,2 ммоль) в CH2Cl2 (120 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (9,5 мл; 41,6 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Слои разделяли, и органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г, Grace, сухая загрузка, подвижная фаза, градиент: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0,1), с получением 1,7 г промежуточного соединения G7 (57% выход).
Синтез промежуточного соединения Н7.
Железо (2,8 г; 50,3 ммоль) добавляли к смеси G7 (4 г; 8,4 ммоль) в уксусной кислоте (12 мл) и воде (3 мл). Смесь энергично перемешивали при 50°С в течение 5 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2, фильтровали через слой целита® и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение помещали в смесь CH2Cl2/MeOH (90/10) и осадок отфильтровывали. Фильтрат очищали препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, Grace, подвижная фаза CH2Cl2/MeOH 98/2). Продукт кристаллизовали из диизопропилового эфира, с получением 2,1 г промежуточного соединения Н7 (62,5% выход).
Синтез промежуточного соединения 17/
При 0°С LiOH моногидрат (157 мг, 3,7 5 ммоль) добавляли к смеси Н7 (0,5 г, 1,25 ммоль) в THF/H2O (50/50) (10 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. При 0°С добавляли воду, и смесь подкисляли 3н. HCl до рН 2-3. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали, с получением 460 мг промежуточного соединения 17 (99% выход). Неочищенное соединение использовали непосредственно на следующей стадии.
- 52 035790
Синтез конечного соединения 85.
3-(Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (1 г, 1.5.3 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (720 мг, 5,3 ммоль) медленно добавляли к смеси 17 (660 мг, 1,77 ммоль), диизопропилэтиламина (1,5 мл, 8,86 ммоль) в DMF (400 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Растворитель выпаривали досуха. Остаток помещали в CH2Cl2 и промывали водой, затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Выполняли очистку флэшхроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 80 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0,5). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, с получением 47 мг конечного соединения 85 (7,5% выход).
Общая схема получения конечных продуктов: способ 29.
Катализатор Граббса
Синтез промежуточного соединения J7.
При 0°С диизопропилазодикарбоксилат (0,9 мл; 4,541 ммоль) каплями добавляли к смеси Q5 (0,9 г; 3,02 8 ммоль), Z4 (0,54 г; 3,028 ммоль) и PPh3 (1,19 г; 4,541 ммоль) в THF (45 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли EtOAc и воду. Слои декантировали. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 120 г, гептан-EtOAc от 85-15 до 70/30). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, с получением промежуточного соединения J7 после кристаллизации из диизопропилового эфира (520 мг, 38% выход).
Синтез промежуточного соединения K7.
Добавляли катализатор Граббса 2-го поколения (91 мг; 0,107 ммоль) к смеси J7 (0,488 г; 1,0 67 ммоль) в CH2Cl2 (205 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 7 ч. Через 7 ч добавляли DMT Sili aBond® (1,42 г; 0,853 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита®, промывали CH2Cl2 и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали вместе с другой партией (масштаб 0,12 ммоль) флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 40 г, CH2Cl2/MeOH 99,75/0,25). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, с получением фракции 1; которую затем очищали ахиральной SFC (стационарная фаза: Chiralpak IA 5 мкм 250x20 мм), подвижная фаза: 70% СО2, 30% МеОН), с получением 240 мг промежуточного соединения K7 (Е-изомер, 52% выход).
- 53 035790
Синтез конечного соединения 86.
Железо (0,52 г, 9,315 ммоль) добавляли к смеси K7 (0,2 г, 0,466 ммоль) в уксусной кислоте (5,4 мл) и воде (550 мкл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через целит®, промывали АсОН, и затем фильтрат концентрировали. Неочищенное соединение растворяли в DMF с 5 г SiO2 60-200 мкм и полученную в результате суспензию выпаривали досуха и помещали в верхнюю часть 25 г хроматографической колонки. Выполняли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 25 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: от 95/5/0,5 до 90/10/0,5). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха. Эту партию кристаллизовали из СН3ОН, осадок отфильтровывали, сушили в вакууме при 90°С, с получением конечного соединение 86 (68 мг, 41% выход).
Общая схема получения конечных продуктов: способ 30.
Катализатор Граббса-Ховейдь 2-ого поколения сухой дихлорэтан
Синтез промежуточного соединения М7.
Смесь V2 (10,0 г; 34,16 ммоль), L7 (6,85 г; 34,16 ммоль), NaI (5,12 г; 34,16 ммоль) и K2CO3 (7,08 г; 51,24 ммоль) в ацетоне (370 мл) перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Осадок отфильтровывали, промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение помещали в CH2Cl2, осадок (остаточное промежуточное соединение V2) отфильтровывали, промывали минимумом CH2Cl2 и фильтрат концентрировали, с получением 16,8 г промежуточного соединения М7, которое использовали непосредственно в следующей стадии.
Синтез промежуточного соединения N7.
Смесь М7 (16,8 г, 36,77 ммоль) в NH3 в воде (30%) (100 мл) и THF (100 мл) перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали, с получением 15,7 г промежуточного соединения N7 (98% выход).
Синтез промежуточного соединения O7.
При 0°С 3-хлорпероксибензойную кислоту (8,8 г, 35,66 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) добавляли к смеси N7 (15,6 г, 35,66 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. К смеси добавляли водный раствор Na2S2O3 (2 экв.). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (дважды).
- 54 035790
Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над
MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением 16 г промежуточного соединения O7 в виде желтого масла (99% выход).
Синтез промежуточного соединения Р7.
Смесь O7 (8,0 г, 17,642 ммоль) в аллиловом спирте (90 мл) и NEt3 (4,9 мл, 35,285 ммоль) перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Смесь выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 120 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 99,5/0,5). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, с получением 6,3 г промежуточного соединения Р7 (80% выход).
Синтез промежуточных соединений Q7 и R7.
Растворитель дегазировали барботированием N2. Реакционную смесь разделяли на 2 равных порции по 750 мг Р7.
Раствор Р7 (750 мг; 1,676 моль) и хлордициклогексилборана (1 М в гексане) (335 мкл; 0,335 мкмоль) в сухом дихлорэтане (330 мл) перемешивали при 80°С и в атмосфере N2 в течение 1 ч. Добавляли 0,033 экв. катализатора Граббса-Ховейды 2-го поколения (35 мг; 56 мкмоль) и смесь перемешивали в закупоренной пробирке при 120°С в течение 1 ч. Затем пробирку открывали, снова добавляли 0,033 экв. катализатора (35 мг; 56 мкмоль) и смесь перемешивали в закупоренной пробирке при 120°С в течение 1 ч (последовательность повторяли два раза). Добавляли DMT SiliaBond® (1,72 г; 0,8 94 ммоль) к смеси, которую перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь фильтровали через слой целита®, целит® промывали CH2Cl2 и фильтрат выпаривали. Соединение помещали в CH2Cl2, осадок отфильтровывали (0,82 г, фракция 1). Фильтрат очищали флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 80 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 99,5/0,5/0,5). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха (0,11 г, фракция 2). Фракции 1 и 2 объединяли (0,93 г) и очищали ахиральной SFC (стационарная фаза: AMINO 6 мкм 150x21,2 мм), подвижная фаза: 80% СО2, 20% МеОН), с получением 0,25 г промежуточного соединения R7 (18% выход, Е-изомер) и 0,566 г промежуточного соединения Q7 (40% выход, Z-изомер).
Синтез конечного соединения 87.
При 0°С TiCl3 (10,2 мл; 11,923 ммоль) каплями добавляли к смеси R7 (250 мг; 0,596 ммоль) в THF (30 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч, затем при к.т. в течение ночи. Добавляли воду и смесь ощелачивали с помощью K2CO3. Смесь фильтровали через слой целита®. Целит® промывали EtOAc/CH3OH 70/30. Слои декантировали и органический слой выпаривали досуха. Неочищенное соединение растворяли в DMF, затем добавляли 2 г SiO2 и полученную в результате смесь выпаривали досуха. Очистку выполняли флэш-хроматографией на силикагеле (осаждение твердого вещества) (15-40 мкм, 25 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0,5). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, с получением 20 мг конечного соединения 87 после кристаллизации из CH3CN (17% выход).
Синтез конечного соединения 88.
Конечное соединение 88 получали из промежуточного соединения Q7 (250 мг, 0,596 ммоль) процедурой, описанной для конечного соединения 87, с выходом 9 мг (4% выход).
- 55 035790
Общая схема получения конечных продуктов: способ 31.
Синтез промежуточного соединения S7.
При 0°С аллиламин (1,46 мл, 19.407 ммоль) каплями добавляли к смеси Q7 (8,0 г, 17,642 ммоль) и NEt3 (4,905 мл, 35,285 ммоль) в THF (100 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли воду и EtOAc. Слои декантировали. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 120 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 99,5/0,5). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, с получением 5,8 г промежуточного соединения S7 (74% выход).
Синтез промежуточных соединений Т7 и U7.
Промежуточные соединения Т7 и U7 синтезировали способом, описанным для промежуточных соединений Q7 и R7.
90
Синтез конечных соединений 89 и 90.
Конечные соединения 89 и 90 синтезировали способом, описанным для конечных соединений 87 и 88.
Общая схема получения конечных продуктов: способ 32.
Q7 V7 91
Синтез промежуточного соединения V7.
Смесь Q7 (2 00 мг, 0,477 ммоль) и катализатора Вилкинсона (88,2 мг, 0,0954 ммоль) в THF/MeOH (50/50) (30 мл) перемешивали при к.т. под давлением Н2 8 бар в течение 20 ч. Смесь выпаривали досуха, с получением 0,30 г промежуточного соединения V7, непосредственно используемого на следующей стадии.
Синтез конечного соединения 91.
Конечное соединение 91 синтезировали способом, описанным для конечных соединений 87 и 88.
- 56 035790
Способы ЖХМС.
Общая методика VDR2 (для методик V300xV30xx.olp).
ЖХ измерения осуществляли с применением системы UPLC (сверхэффективной жидкостной хроматографии) Acquity (Waters), содержащей бинарный насос с дегазатором, автодозатор, диодноматричный детектор (DAD) и колонку, как указано в соответствующих способах ниже, колонку поддерживают при температуре 40°С. Поток из колонки направляли на МС-детектор. МС-детектор был оснащен источником ионизации электрораспылением. Напряжение на капилляре составляло 3 кВ и температуру источника в Quattro (тройном квадрупольном масс-спектрометре от Waters) поддерживали при 130°С. В качестве газа-распылителя применяли азот. Сбор и обработку данных проводили с помощью системы обработки данных MassLynx-Openlynx от Waters-Micromass.
Способ V3014V3001.
В дополнение к общей методике VDR2: ВЭЖХ с обращенной фазой выполняли на колонке Т3 с HSS (высокопрочный диоксид кремния) от Waters (1,8 мкм, 2,1x100 мм) со скоростью потока 0,35 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мМ ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) для выполнения условия градиента от 99% А (удерживание в течение 0,5 мин) до 15% А и 85% В за 4,5 мин, удерживание в течение 2 мин, с возвращением к начальным условиям через 0,5 мин, удерживание в течение 1,5 мин. Применяли объем вводимой пробы 2 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Массспектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,2 с с использованием времени задержки 0,1 с между сканированиями.
Способ V3018V3001.
В дополнение к общей методике VDR2: UPLC с обращенной фазой проводили на колонке Waters Acquity ВЕН (мостиковый гибрид этилсилоксана/силикагеля) С18 (1,7 мкм, 2,1x100 мм) со скоростью потока 0,343 мл/мин. Применяли две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мМ ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) использовали для выполнения условия градиента от 84,2% А и 15,8% В (удерживание в течение 0,49 мин) до 10,5% А и 89,5% В за 2,18 мин, удерживание в течение 1,94 мин, с возвращением к начальным условиям через 0,73 мин, удерживание в течение 0,73 мин. Применяли объем вводимой пробы 2 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,2 с с использованием времени задержки 0,1 с между сканированиями.
Таблица 1
Соединения формулы (I)
№ Структура Масса, точное значение Полученная масса [М+Н] Время удерживания для ЖХМС, способ Способ синтеза ЯМР
1 h2n \__ O-N с · EZ 323, 1 324 2,52, V3018V3001 Способ 1 U ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ (м.д.) 9,91 (уш. с, 1Н), 8,00-8,11 (м, 1Н), 7,047,24 (м, ЗН), 6,43 (с, 2Н), 5, 36-5, 77 (м, 2Н) , 4, 82 (д, J=4,7 Гц, 2Н) , 4, 63-4,69 (м, 1Н) , 4,454,57 (м, 1Н), 3,17-3,32 (м, 2Н), 2,34-2,43 (м, 2Н)
2 U о X 325,2 326 2,62, V3018V3001 Способ 2 УН ЯМР (500 МГц, дмсо-а6) δ (м.д.) 9,93 (с, 1Н) , 7,57 (с, 1Н), 7,14-7,20 (м, 1Н), 7,04 (Д, J=7,3 Гц, 1Н) , 6, 93 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 6,36 (уш. с, 2Н) , 4,83 (с, 2Н), 4,15 (т, J=6,8 Гц, 2Н) , 2,60-2,69 (м, 2Н), 1,68 (уш. с, 2Н), 1,18-1,34 (м, 4Н)
3 EZ 387,2 388 2,47, V3018V3001 Способ 3 Ш ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ (м.д.) 9,91-10,50 (м, 1Н), 6,91-7,37 (м, 6Н), 6,576,70 (м, 2Н), 5,21-5,54 (м, 2Н), 4,82-4,92 (м, 2Н), 4,11-4,30 (м, 2Н), 3,18-3,32 (м, 2Н), 2,032,23 (м, 2Н), 1,60-1,90 (м, 2Н)
4 Η,Ν L/'V-OH n=^n Au 389,2 390 2,57, V3018V3001 Способ 4 U ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ (м.д.) 11,25 (с, 1Н) , 7,87 (д, J=l, 3 Гц, 1Н) , 7, 72 (с, 1Н), 7,04-7,31 (м, 6Н) , 4,98 (с, 2Н) , 4,414,49 (м, 2Н), 2,58-2,65 (м, 2Н) , 1, 62-1,72 (м, 2Н), 1,52-1,61 (м, 2Н), 1,13-1,25 (м, 2Н), 0,991,11 (м, 2Н)
5 Au О X 354,1 355 2,52, V3014V3001 Способ 5 Ш ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.) 10,40-10,67 (м, 1Н), 8,25 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 6,83-7,27 (м, 5Н), 4,79 (с, 2Н), 4,53 (т, J=7, 6 Гц, 2Н) , 3,36 (с, 2Н), 3,03-3,13 (м, 2Н), 1,66 (с, 2Н)
- 57 035790
6 h2n \ _N ? У О О 371, 1 372 2,40, V3014V3001 Способ 6 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ (м.д.) 10,42 (уш. с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,59 (т, J=4,80 Гц, 1Н), 7,50 (дд, J=2,02, 8,59 Гц, 1Н), 6,83-7,32 (м, 2Н) , 6,80 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 4,86 (уш. с, 2Н), 4,67 (уш. с, 2Н), 3,70 (уш. с, 2Н) , 3,09 (уш. с, 2Н), 1,721,82 (м, 2Н)
7 Хд5:У /Э^у 366, 2 367 2,25, V3018V3001 Способ 7 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ (м.д. ) 9, 53 (с, 1Н) , 7,92 (с, 1Н), 7,13-7,22 (м, 2Н), 7,07 (д, J=7,25 Гц, 1Н), 5,87 (с, 2Н) , 5,68 (д, J=10,09 Гц, 1Н), 5,385,47 (м, 1Н), 5,20-5,30 (м, 1Н), 4,77 (д, 1Н), 4,66 (д, 1Н) , 4,57 (т, 1Н), 4,25-4,36 (м, 1Н), 3,39-3,47 (м, 1Н), 3,343,39 (м, 1Н), 3,18-3,30 (м, 2Н), 2,05-2,18 (м, 2Н), 1,70-1, 80 (м, 1Н) , 1,40-1,51 (м, 1Н)
8 nh2 n^n Λ X / он Zd 326, 1 327 2,26, V3018V3001 Способ 8 41 ЯМР (50 0 МГц, ДМСО-de) δ (м.д.) 9,64 (уш. с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 7,08 (т, J=7,70 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=7,70 Гц, 1Н) , 6, 71 (с, 1Н), 6,62 (дд, J=l,73, 7,70 Гц, 1Н), 6,06 (с, 2Н) , 4,71 (с, 2Н) , 3,39 (т, J=6,46 Гц, 4Н) , 1,761,92 (м, 4Н)
9 η2ν %-^ОН /У “Y 371,1 372 2,49, V3014V3001 Способ 9 ТН ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ (м.д.) 10,00 (уш. с, 1Н), 7,97 (т, J=5, 83 Гц, 1Н) , 7,68 (т, J=7,72 Гц, 1Н), 7, 00 (д, J=7,72 Гц, 1Н) , 6, 80 (д, J=7,72 Гц, 1Н) , 6,39 (с, 2Н) , 4,65-4,94 (м, 4Н), 4,20 (т, J=7,72 Гц, 2Н), 2,96-3,12 (м, 2Н), 1,50-1,73 (м, 2Н)
10 ?=/> 368,2 369 2,33, V3018V3001 Способ 10 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ (м.д.) 9,61 (с, 1Н) , 7,43 (с, 1Н), 7,15-7,26 (м, 1Н), 7,07-7,14 (м, 1Н), 7,02 (д, J=7,25 Гц, 1Н), 5,92 (с, 2Н) , 5,56 (д, J=10, 09 Гц, 1Н) , 4, 95 (д, J=14,50 Гц, 1Н), 4,47-4,63 (м, 2Н), 4,06-4,23 (м, 1Н), 3,34-3, 39 (м, 1Н) , 3,22-3,30 (м, 1Н) , 2,552,68 (м, 2Н) , 1,67-1,84 (м, 1Н), 1,46-1,61 (м, 1Н), 1,22-1,45 (м, 5Н) , 0,97-1,14 (м, 1Н)
11 nh2 N^>r^'N jh T V°H iv 327,1 328 2,23, V3018V3001 Способ 11 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ (м.д.) 9,93 (уш. с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,15 (т, J=7,72 Гц, 1Н) , 6, 81 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 6,66-6,77 (м, 1Н), 6,39 (уш. с, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 4,57 (т, J=5,99 Гц, 2Н), 4,27 (т, J=6,62 Гц, 2Н), 1,44-1,73 (м, 4Н)
12 ГП« : ‘ Ш о I 343, 1 344 2, 12, V3018V3001 Способ 12 41 ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ (м.д.) 9,93 (уш. с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,16 (т, J=7,88 Гц, 1Н), 6,95 (д, J=7,88 Гц, 1Н), 6,78 (дд, J=l,89, 7,88 Гц, 1Н), 6,43 (уш. с, 2Н) , 4,82 (с, 2Н) , 4, 66 (т, J=4,57 Гц, 2Н) , 3,99-4,07 (м, 2Н), 3,59 (тд, J=4,57, 12,14 Гц, 4Н)
13 r% = Ш о I 342,1 343 1, 97, V3018V3001 Способ 8 ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ (м.д.) 9,75 (уш. с, 1Н), 9,36 (уш. с, 1Н), 7,09 (т, J=7, 88 Гц, 1Н) , 6, 73 (д, J=7, 88 Гц, 1Н) , 6, 68 (с, 1Н) , 6, 62 (д, J=7, 88 Гц, 1Н), 6,16 (с, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 3,45-3,69 (м, 8Н)
14 h2n L/n\^oh <1? 340,2 341 2,37, V3018V3001 Способ 12 гН ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ (м.д.) 9,65 (с, 1Н) , 7,48 (с, 1Н), 7,19 (т, J=7,72 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 6,77 (дд, J=l,89, 7, 72 Гц, 1Н) , 6,10 (т, J=6,31 Гц, 1Н), 5,99 (с, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 3,873,99 (м, 2Н), 3,42 (кв, J=6,31 Гц, 2Н), 1,60-1,78 (м, 2Н), 1,39-1,50 (м, 2Н), 1,29-1,39 (м, 2Н)
- 58 035790
15 h2n χχχ Χ=Ν \ ο __! 323, 1 324 2,49, V3018V3001 Способ 14 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ (м.д.) 9,76-10,25 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 6,95-7,29 (м, ЗН) , 6,44 (с, 2Н) , 5,57-5,81 (м, 1Н), 5,295,54 (м, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 4,66 (уш. с, 2Н), 3,20 (д, J=6,31 Гц, 2Н), 2,39 (уш. с, 2Н)
16 χ^χ^θπ 337,2 338 2, 65, V3018V3001 Способ 13 гН ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ (м.д.) 9,95 (с, 1Н) , 7,81 (с, 1Н), 6,94-7,39 (м, ЗН) , 6,39 (с, 2Н) , 5,145,62 (м, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 1,592,31 (м, 5Н), 1,23 (уш. с, 1Н)
17 323, 1 324 2,51, V3018V3001 Способ 14 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,92 (уш. с, 1Н) , 8,03 (уш. с, 1Н), 7,17-7,25 (м, 1Н) , 7,08-7,16 (м, 2Н) , 6,43 (уш. с, 2Н), 5,685,77 (м, 1Н), 5,47-5,57 (м, 1Н), 4,81 (с, 2Н) , 4,43-4,53 (м, 2Н), 3,283,32 (уш. с, 2Н), 2,342,42 (м, 2Н)
18 Ν-ΧΧ II У- он но УыГ» X 382,2 383 2,13, V3018V3001 Способ 15 41 ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,62 (с, 1Н), 7,17 (т, J=8,20 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,99 (д, J=8,20 Гц, 1Н), 6,78 (дд, J=l,89, 8,20 Гц, 1Н), 5,91 (с, 2Н) , 5,71 (дт, J=6,50, 15,76 Гц, 1Н), 5,58 (д, J=9,77 Гц, 1Н), 5,50 (дт, J=4,89, 15,76 Гц, 1Н), 4,83 (д, J=9,77 Гц, 1Н), 4,48-4,73 (м, 4Н), 4,094,23 (м, 1Н), 3,38-3,48 (м, 2Н), 1,97-2,08 (м, 2Н), 1,62-1,75 (м, 1Н), 1,29-1,40 (м, 1Н)
19 νη2 ..jW %? 384,2 385 2,19, V3018V3001 Способ 10 41 ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,64 (с, 1Н), 7,16-7,23 (м, 1Н), 7,12 (уш. с, 1Н), 7, 01 (д, J=7,25 Гц, 1Н) , 6,80 (дд, J=l,73, 8,04 Гц, 1Н) , 5,95 (с, 2Н) , 5,64 (д, J=9,14 Гц, 1Н) , 4, 85 (д, J=14,19 Гц, 1Н), 4,524,67 (м, 2Н), 4,03-4,16 (м, 2Н), 3,91-4,03 (м, 1Н) , 3,37-3, 50 (м, 2Н) , 1,24-1,68 (м, 8Н)
20 νΧΧα ji JL / он .:..... 339, 1 340 2,37, V3018V3001 Способ 16 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,99 (уш. с, 1Н) , 7,57 (уш. с, 1Н), 7,21 (т, J=7,70 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=7,70 Гц, 1Н), 6,78 (дд, J=l, 58, 7,70 Гц, 1Н) , 6,49 (уш. с, 2Н), 5,74-5,85 (м, 1Н), 5,59-5,69 (м, 1Н), 5, 13 (д, J=7,57 Гц, 2Н) , 4,85 (с, 2Н), 3,90-4,02 (м, 2Н) , 2,45-2,50 (м, 2Н)
21 ) VP i . /—ζχζ i-θ I 339, 1 340 2,32, V3018V3001 Способ 16 :Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 9,94 (уш. с, 1Н) , 7,157,25 (м, 2Н), 6,92 (д, J=7,57 Гц, 1Н), 6,83 (дд, J=l, 73, 7,57 Гц, 1Н) , 6, 44 (уш. с, 2Н), 5,76 (дт, J=7,00, 15, 61 Гц, 1Н) , 5,46 (дт, J=5,12, 15,61 Гц, 1Н) , 4,76-4, 84 (м, 4Н), 4,05-4,13 (м, 2Н) , 2,27-2,38 (м, 2Н)
22 \ \ /(^ / . /— o—θ 325, 1 326 2,19, V3018V3001 Способ 16 :Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 10,25 (уш. с, 1Н), 7,91 (уш. с, 1Н), 7,18 (т, J=7,25 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=7,25 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=7,25 Гц, 1Н), 6,54 (уш. с, 2Н) , 5, 30-5, 48 (м, 2Н) , 5,12 (уш. с, 2Н), 4,81 (уш. с, 2Н), 4,76 (уш. с, 2Н)
- 59 035790
23 ϊ ζχ ζ-J J Ajr 325, 1 326 2, 15, V3018V3001 Способ 16 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 9,96 (уш. с, 1Н) , 7,55 (с, 1Н), 7,16 (т, J=7,25 Гц, 1Н), 6,88 (д, J=7,25 Гц, 1Н), 6,80 (дд, J=l,73, 7,25 Гц, 1Н), 6,44 (уш. с, 2Н), 5,61-5,77 (м, 2Н), 4,78 (с, 4Н), 4,56 (д, J=4,73 Гц, 2Н)
24 νη2 JTTVh 5 342,1 343 1,75, V3018V3001 Способ 17 Ш ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,98 (уш. с, 1Н), 7,73 (т, J=7,57 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=7,57, 13,24 Гц, 2Н), 6,37 (уш. с, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 4,41 (с, 2Н) , 4,21 (т, J=7,25 Гц, 2Н) , 3, 61 (т, J=5,83 Гц, 2Н) , 1,381,56 (м, 4Н)
25 Τι jT Άοη 354,1 355 2,2, V3018V3001 Способ 16 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,86 (уш. с, 1Н) , 8,19 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 7,50 (дд, J=2, 02, 8,59 Гц, 1Н) , 6, 64 (д, J=8,59 Гц, 1Н) , 6, 14 (с, 2Н), 5,17-5,25 (м, 2Н), 4,80 (с, 2Н) , 4,67 (уш. с, 2Н) , 3,80-3,89 (м, 2Н), 2,25-2,37 (м, 2Н) , 1,83-1,91 (м, 2Н)
26 νη2 Пан 339, 1 340 2,37, V3018V3001 Способ 16 ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 9,84 (уш. с, 1Н), 7,28 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,16-7,24 (м, 1Н), 6,96 (д, J=7,25 Гц, 1Н), 6,76-6,82 (м, 1Н) , 6,46 (уш. с, 2Н) , 5,38-5,50 (м, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 4,68 (д, J=3,78 Гц, 2Н), 4,57 (т, J=7,57 Гц, 2Н), 2,43-2,53 (м, 2Н)
27 Ю ί 339, 1 340 2,35, V3018V3001 Способ 16 41 ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 9,97 (уш. с, 1Н) , 7,18 (т, J=7,25 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н) , 6, 93 (д, J=7,25 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=7,25 Гц, 1Н), 6,52 (уш. с, 2Н), 5,43-5,56 (м, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 4,56-4,62 (м, 2Н) , 4, 42-4, 47 (м, 2Н) , 2,32-2,39 (м, 2Н)
28 I ζ<^ ζ__/// ί-/^ζ J 336, 2 337 2,59, V3018V3001 Способ 7 41 ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 9,57 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н) , 7,12-7,24 (м, 2Н) , 7, 08 (д, J=7,25 Гц, 1Н) , 5,80-5,99 (м, ЗН), 5,445,52 (м, 1Н), 5,31-5,39 (м, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 3,46-3,54 (м, 2Н), 3,273,40 (м, 2Н), 1,97-2,16 (м, 2Н), 1,57 (уш. с, 2Н)
29 νη2 J!AAAoh ην^ν^ν Ό 322,2 323 2,45, V3018V3001 Способ 7 Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,54 (уш. с, 1Н), 8,19 (уш. с, 1Н), 6,97-7,24 (м, ЗН), 6,27 (уш. с, 1Н), 5,92 (уш. с, 2Н), 5,565,68 (м, 1Н) , 5,44-5,56 (м, 1Н), 4,75 (с, 2Н) , 3,25-3,78 (м, 2Н), 3,143,24 (м, 2Н), 2,12-2,24 (м, 2Н)
30 1ΣΑ°Η Ί кА 351,2 352 2,75, V3018V3001 Способ 14 Ш ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 10,09 (уш. с, 1Н) , 7,05 (с, 4Н) , 6,37 (уш. с, 2Н) , 5,60-5,73 (м, 1Н), 4,834,96 (м, ЗН) , 3,67-3,72 (м, 2Н), 3,12-3,17 (м, 2Н), 1,91 (уш. с, 2Н), 1,03-1,19 (м, 4Н)
31 ,ΙΑ f-/4 / 324,2 325 2,52, V3018V3001 Способ 10 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,63 (уш. с, 1Н) , 7,63 (с, 1Н), 7,10-7,20 (м, 1Н), 7, 01 (д, J=7,58 Гц, 1Н) , 6, 95 (д, J=7,58 Гц, 1Н) , 6,09 (т, J=6,06 Гц, 1Н), 5,88 (с, 2Н), 4,77 (с, 2Н) , 3,08-3, 18 (м, 2Н) , 2,59-2,70 (м, 2Н), 1,69 (уш. с, 2Н), 1,13-1,31 (м, 4Н)
32 νη2 νΑ^ν J! Α / 0Η 3; 339, 1 340 2,15, V3018V3001 Способ 18 41 ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,73 (уш. с, 1Н), 6,856,93 (м, 2Н) , 6,58 (дд, J=l, 58, 8,20 Гц, 1Н) , 6,37 (д, J=8,20 Гц, 1Н), 6,26 (уш. с, 2Н), 5,66-5,74 (м, 1Н), 5,55 (уш. д, J=16,39 Гц, 1Н) , 4, 63-4, 69 (м, 4Н), 4,03 (т, J=5,20 Гц, 2Н), 2,97 (т, J=5,20 Гц, 2Н)
33 νη2 n'A-'-N I 1 Аон .0’ 353, 1 354 2,46, V3018V3001 Способ 16 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,97 (уш. с, 1Н) , 7,087,21 (м, 2Н), 6,85 (д, J=7,57 Гц, 1Н), 6,78 (дд, J=l,89, 7,57 Гц, 1Н), 6,39 (уш. с, 2Н), 5,75-5,84 (м, 1Н), 5,51 (дт, J=5,24, 15,68 Гц, 1Н), 4,74-4,79 (м, 2Н), 4,67 (д, J=4,73 Гц, 2Н), 4,21-4,27 (м, 2Н) , 2, 02-2, 08 (м, 2Н) , 1,55-1, 66 (м, 2Н)
- 60 035790
34 А Ух 351,2 352 2, 82, V3018V3001 Способ 14 гН ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 9,94 (уш. с, 1Н), 7,29 (д, J=6,94 Гц, 1Н), 7,17-7,25 (м, 2Н), 7,10 (д, J=6,94 Гц, 1Н), 6,41 (уш. с, 2Н), 5,42 (уш. с, 2Н), 4,79 (уш. с, 2Н), 4,16-4,24 (м, 2Н) , 3,23 (уш. с, 2Н) , 2,03 (уш. с, 2Н), 1,77 (уш. с, 2Н), 1,41 (уш. с, 2Н)
35 nh2 L Т^он ΗΝ^Ν^'Ν ^ь О 327, 1 328 1, 81, V3018V3001 Способ 8 41 ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 11,30 (уш. с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 7,33 (дд, J=6,9, 8,8 Гц, 1Н), 6,24 (д, J=8, 8 Гц, 1Н) , 5, 96 (уш. с, ЗН), 4,71 (с, 2Н), 3, 30-3, 48 (м, 4Н) , 1,/ΟΙ, 94 (м, 4Н)
36 nh2 iTV- oh νΧι 351,2 352 2,77, V3018V3001 Способ 14 Способ 26 (реакция метатезиса) гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,99 (уш. с, 1Н), 7,13 (д, J=7, 6 Гц, 2Н) , 7, 02 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 6,34 (уш. с, 2Н) , 5,92 (дт, J=7,6, 10,1 Гц, 1Н), 5,45 (дт, J=8, 0, 10, 1 Гц, 1Н) , 4, 87 (с, 2Н), 3,82 (т, 3=7,6 Гц, 2Н), 3,21-3,29 (м, 2Н) , 1,59-1,77 (м, 2Н) , 0, 60-0, 92 (м, 4Н)
37 nh2 Л^н %' 340, 1 341 2,03, V3018V3001 Способ 21 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 10,21 (уш. с, 1Н) , 8,23 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 6,81 (дд, J=l,9, 5,6 Гц, 1Н), 6,57 (уш. с, 2Н), 5,51 (дт, 3=7,6, 10,7 Гц, 1Н) , 5,42 (дт, J=5,6, 10,7 Гц, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 4,78 (д, J=5, 6 Гц, 2Н) , 4,51 (т, J=7, 6 Гц, 2Н)
38 νΆ a\ A JA° 341, 1 342 2,4, V3018V3001 Способ 19 :Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 9,94 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,20 (т, 3=7,7 Гц, 1Н) , 6, 91 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 6, 81 (д, 3=7,7 Гц, 1Н), 6,45 (уш. с, 2Н) , 4,82 (с, 2Н), 4,49 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,98 (т, 3=7,3 Гц, 2Н), 1,62-1,76 (м, 2Н) , 1,50-1, 61 (м, 2Н), 1,32-1,45 (м, 2Н)
39 Ϊ £ rOH 340, 1 341 1,88, V3018V3001 Способ 20 :Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,85 (уш. с, 1Н), 7,96 (д, J=4, 6 Гц, 1Н) , 7,55 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,21 (дд, Д=4,6, 8,1 Гц, 1Н), 6,33 (с, 2Н), 5,45 (дт, 3=7,6, 10,6 Гц, 1Н), 5,30 (дт, J=5,6, 10,6 Гц, 1Н) , 4, 88 (с, 2Н), 4,32-4,55 (м, 4Н), 2,42-2,48 (м, 2Н)
40 AA 1 H >—OH £% 340, 1 341 1,94, V3018V3001 Способ 20 2Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-dg) δ 9,77 (уш. с, 1Н), 7,91 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=4, 0, 8, 6 Гц, 1Н) , 6, 34 (с, 2Н), 5,70 (дт, J=6,5, 15,4 Гц, 1Н), 5,24 (дт, J=5, 5, 15, 4 Гц, 1Н) , 4,93 (с, 2Н), 4,56 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 4,45 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 2,35-2,42 (м, 2Н)
41 A+--AA 'Я+ 324,1 325 2,06, V3018V3001 Способ 21 41 ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-dg) δ 9,76 (с, 1Н), 8,33 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,57 (д, 3=7, 6 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=3, 5, 7, 6 Гц, 1Н) , 6, 83 (д, J=ll,6 Гц, 1Н) , 6,29 (уш. с, 2Н), 5,79-6,00 (м, 1Н) , 4, 93 (д, J=13, 6 Гц, 1Н) , 4, 81 (д, J=13, 6 Гц, 1Н), 4,45-4,67 (м, 1Н), 3,78-3,98 (м, 1Н), 2,182,36 (м, 1Н), 2,01-2,14 (м, 1Н), 1,54-1,83 (м, 2Н)
42 7 A /А yA 338, 1 339 2,21, V3018V3001 Способ 21 3Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,85 (уш. с, 1Н), 8,32 (дд, J=l,5, 4,6 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=7, 6 Гц, 1Н) , 7,25 (дд, J=4,6, 7,6 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 6,32 (с, 2Н), 5,705,85 (м, 1Н), 5,00 (д, J=14,7 Гц, 1Н) , 4, 80 (д, Д=14,7 Гц, 1Н), 3,75 (дт, J=4,6, 11,4 Гц, 1Н), 3,54 (дт, J=4,6, 11,4 Гц, 1Н), 1,93-2,47 (м, ЗН), 1,241,65 (м, ЗН)
43 nh2 νΛ^ν ΪΙ Г ))—OH 355,2 356 2,53, V3018V3001 Способ 19 3Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 9,94 (уш. с, 1Н) , 7,137,30 (м, 2Н) , 6,98 (д, Д=7,3 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,41 (уш. с, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 4,34 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 4,13 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 1,56 (м, 4Н), 1,42 (м, 4Н)
44 Ά'ίΗ 340,1 341 1,85, V3018V3001 Способ 21 3Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,78 (уш. с, 1Н), 8,04 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=4,0, 7,6 Гц, 1Н), 6,30 (с, 2Н) , 6,12 (дт, J=7,0, 15,7 Гц, 1Н), 5,54 (дт, J=5,0, 15,7 Гц, 1Н), 5,01 (с, 2Н) , 4,49 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 4,18-4,28 (м, 2Н) , 2,23-2,36 (м, 2Н)
45 IJjT Άη сэ 340,1 341 1,99, V3018V3001 Способ 21 2Н ЯМР (500 МГц, DMF) δ 10,14 (уш. с, 1Н), 8,29 (д, J=4, 1 Гц, 1Н) , 7, 58 (д, J=7,9 Гц, 1Н) , 7, 43 (дд, J=4,1, 7, 9 Гц, 1Н) , 6,66 (уш. с, 2Н), 6,10 (дт, J=5,7, 10,4 Гц, 1Н), 5,90 (дт, J=8,4, 10,4 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н) , 5,13 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 3,964,18 (м, 2Н) , 2,58-2,76 (м, 2Н)
46 АДУОН 338,1 339 2, 09, V3018V3001 Способ 21 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-сЦ) δ 10,00 (уш. с, 1Н) , 7,58 (т, J=7, 6 Гц, 1Н) , 7, 11 (д, 3=7, 6 Гц, 1Н) , 6, 99 (д, J=7, 6 Гц, 1Н) , 6, 39 (уш. с, 2Н), 5,39 (дт, J=7,2, 10,4 Гц, 1Н) , 5,16 (дт, J=7,4, 10,4 Гц, 1Н), 4,95 (с, 2Н) , 3,71 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,63-2,71 (м, 2Н), 2,25-2,34 (м, 2Н) , 1,96-2,06 (м, 2Н)
47 nh2 Χχν°Η 323,1 324 2, 44, V3018V3001 Способ 21 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 10,22 (уш. с, 1Н) , 7,30 (дд, J=l,9, 7,3 Гц, 1Н), 7,12-7,21 (м, 2Н) , 7,10 (дд, 3=2,2, 7,3 Гц, 1Н), 6,47 (уш. с, 2Н), 5,55 (дт, 3=4, 0, 15, 7 Гц, 1Н) , 5,18 (дт, 3=7,2, 15,7 Гц, 1Н) , 4,89 (с, 2Н) , 4,074,24 (м, 2Н) , 3,37-3,66 (м, 2Н), 2,11-2,33 (м, 2Н)
48 Жга 1 JL / oh 323, 1 324 2,52, V3018V3001 Способ 21 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 10,02 (уш. с, 1Н) , 7,30 (д, 3=7, 6 Гц, 1Н) , 7, 037,23 (м, ЗН), 6,43 (уш. с, 2Н) , 6,16 (дт, 3=8,0, 9,6 Гц, 1Н), 5,78 (дт, 3=8,0, 9,6 Гц, 1Н), 5,03-5,29 (м, 1Н), 4,73-5,01 (м, 2Н), 4,07-4,38 (м, 1Н), 3,654,02 (м, 1Н) , 2,13-2,31 (м, 2Н)
49 nA-Ν z^\ AA r0H 354,1 355 2,43, V3018V3001 Способ 21 СИ ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 10,00 (уш. с, 1Н) , 7,60 (т, 3=7,7 Гц, 1Н) , 6,80 (д, J=7,3 Гц, 1Н) , 6, 65 (д, 3=8,2 Гц, 1Н), 6,41 (уш. с, 2Н) , 5,81 (дт, J=7,7, 15, 5 Гц, 1Н) , 5, 58 (дт, 3=5,4, 15,5 Гц, 1Н) , 4,87 (с, 2Н), 4,84 (д, 3=5,4 Гц, 2Н), 4,10 (т, 3=7,7 Гц, 2Н) , 1, 90-2, 07 (м, 2Н), 1,48-1,66 (м, 2Н)
50 /X XjC^°H 342,1 343 2,03, V3018V3001 Способ 19 А ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 9,80 (уш. с, 1Н), 8,03 (д, 3=4,6 Гц, 1Н), 7,40 (д, 3=8,1 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 3=4, 6, 8, 1 Гц, 1Н) , 6, 32 (уш. с, 2Н) , 4,98 (с, 2Н) , 3,99-4,35 (м, 4Н) , 1,501,86 (м, 6Н)
51 xJAH X? 340,1 341 1, 97, V3018V3001 Способ 21 3Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 10,05 (уш. с, 1Н) , 8,23 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 6,85 (д, 3=2,0 Гц, 1Н), 6,76 (дд, 3=2,0, 6, 1 Гц, 1Н) , 6,51 (с, 2Н) , 5,50 (дт, J=7,0, 15,7 Гц, 1Н), 5,40 (дт, 3=5,6, 15,7 Гц, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 4,59 (д, 3=5,6 Гц, 2Н), 4,45-4,56 (м, 2Н) , 2,19-2,41 (м, 2Н)
52 nh2 nA^N aX> ^-o^n^n fzXm_/a4 307,1 308 2, 56, V3018V3001 Способ 22 !Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,17 (уш. с, 1Н), 8,07 (с, 0,ЗН), 8,02 (с, 0,7Н), 7,29 (д, 3=7,6 Гц, 0,ЗН), 7,10-7,25 (м, 4Н) , 7,07 (д, J=7,3 Гц, 0,7Н), 5,635,75 (м, 1Н), 5,55 (тд, J=6,6, 10,7 Гц, 0,ЗН), 5,43 (тд, 3=7,5, 15,3 Гц, 0,7Н), 5,22 (с, 1,4Н), 5,21 (с, 0,6Н), 4,64-4,77 (м, 1,4Н), 4,49-4,60 (м, 0, 6Н) , 3, 30 (д, 3=7,9 Гц, 0, 6Н) , 3, 18 (д, 3=7,9 Гц, 1,4Н), 2,37-2,45 (м, 2Н)
- 62 035790
53 fjT Ύ°Η cv 357,1 358 2,23, V3018V3001 Способ 23 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,95 (уш. с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 6,38 (с, ЗН) , 6,30 (с, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 4,55 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 4,24 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 1,40-1,73 (м, 4Н)
54 nh2 z и 339, 1 340 2,25, V3018V3001 Способ 16 ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,98 (уш. с, 1Н), 7,39 (с, 1Н) , 7, 14 (т, J=7, 6 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 6,79 (дд, J=l,7, 7,6 Гц, 1Н), 6,43 (уш. с, 2Н), 5, 37 (т, J=5, 5 Гц, 1Н) , 4,77 (с, 2Н), 4,65 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 1,57 (с, ЗН)
55 NH2 /xlS -cty 309, 1 310 2, 17, V3018V3001 Способ 22 :Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8,11 (с, 0,5Н), 8,08 (с, 0,5Н), 8,06 (уш. с, 0,5Н), 7,64 (с, 0,5Н), 7,08-7,24 (м, ЗН), 7,05 (д, J=7,l Гц, 0,5Н), 6,99 (д, J=7,6 Гц, 0,5Н), 6,73-6,86 (м, 1Н), 5,70-5,82 (м, 0,5Н), 5,63 (дт, J=3,6, 16,2 Гц, 0,5Н), 5,28-5, 50 (м, 1Н) , 5,16 (с, ЗН), 4,69-4,92 (м, 2Н), 4,54 (д, J=5,6 Гц, 1Н)
56 J^X v°h cx? 357,1 358 1,99, V3018V3001 Способ 23 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,85 (уш. с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 6,85 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 6, 77 (д, J=7, 6 Гц, 1Н), 6,35 (уш. с, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 4,45-4,63 (м, 2Н), 4,08-4,34 (м, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 1,441,72 (м, 4Н)
57 A o ° 355, 1 356 1,94, V3018V3001 Способ 23 :Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,91 (уш. с, 1Н), 7,84 (уш. с, 1Н) , 6, 65-6, 98 (м, 2Н), 6,42 (уш. с, 2Н), 5,26-5,48 (м, 2Н), 4,955,21 (м, 2Н), 4,77-4,90 (м, 2Н), 4,71 (уш. с, 2Н), 3,71 (уш. с, ЗН)
58 0 97' 342,1 343 2,01, V3018V3001 Способ 24 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,88 (уш. с, 1Н), 8,24 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 6,79 (дд, J=l,5, 5,6 Гц, 1Н), 6,46 (уш. с, 2Н) , 4,92 (с, 2Н) , 4,44 (т, J=6,3 Гц, 2Н) , 4,05-4,16 (м, 2Н), 1,621,78 (м, 2Н) , 1,49-1,63 (м, 2Н), 1,19-1,37 (м, 2Н)
59 nh2 ϊ 1 / 0H kii 357,1 358 V3018V3001 Способ 23 Способ 25 (реакция метатезиса) ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 9,93 (уш. с, 1Н) , 6,98 (д, 3=1,2 Гц, 1Н) , 6, 91 (т, 3=1,2 Гц, 1Н), 6,70 (д, 3=1,2 Гц, 1Н), 6,31 (уш. с, 2Н), 4,92 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 4,82 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 4,47-4,61 (м, 1Н) , 4,31-4,46 (м, 1Н) , 3,87-3,98 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,46-3,61 (м, 1Н) , 1, 47-1, 77 (м, 2Н) , 1,04-1,36 (м, 2Н)
60 1 355, 1 356 1, 93, V3018V3001 Способ 23 гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,92 (с, 1Н) , 7,84 (с, 1Н), 6,86 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,41 (уш. с, 2Н), 5,26-5,47 (м, 2Н), 4,995,23 (м, 2Н), 4,75-4,91 (м, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 3,71 (с, ЗН)
61 nA-'V Ϊ Ii r°H A 355, 1 356 2, 15, V3018V3001 Способ 25 гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,95 (уш. с, 1Н) , 6,807,03 (м, 2Н) , 6,63 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 6,33 (уш. с, 2Н) , 5, 76-5, 90 (м, 1Н) , 5,04 (дд, J=5,8, 16,0 Гц, 1Н), 4,92 (q, J=14,1 Гц, 2Н) , 4,69-4, 84 (м, 2Н) , 4,44 (д, J=13, 6 Гц, 1Н) , 3,86-3,98 (м, 1Н), 3,78 (с, ЗН)
62 XjT Ύοη 9.-8 355, 1 356 2, 15, V3018V3001 Способ 25 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,90 (с, 1Н) , 6,79-6,88 (м, 2Н) , 6, 69-6, 77 (м, 1Н) , 6,31 (с, 2Н) , 5,605,81 (м, 1Н), 5,32-5,46 (м, 2Н), 5,19-5,31 (м, 1Н) , 4,92 (д, J=13, 6 Гц, 1Н), 4,80 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 4,27-4,40 (м, 1Н), 4,10-4,26 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН)
- 63 035790
63 Л А 355,1 356 2,05, V3018V3001 Способ 25 УН ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-de) δ 9,91 (уш. с, 1Н), 6,99 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 6,87 (дд, J=2,5, 9, 0 Гц, 1Н) , 6, 82 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,41 (уш. с, 2Н), 5,62 (дт, J=6,6, 16,0 Гц, 1Н), 5,34 (дт, J=3,5, 16,0 Гц, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 4,72 (д, J=3,5 Гц, 2Н) , 4,33 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 3,68 (с, ЗН)
64 nh2 ϊΐ J2 Уон X 341,1 342 2, 13, V3018V3001 Способ 18 Способ 24 УН ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 9,79 (уш. с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,88 (т, J=7,7 Гц, 1Н) , 6,62 (дд, J=l,9, 7,7 Гц, 1Н), 6,36 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 6,25 (уш. с, 2Н), 4,26-4,34 (м, 2Н), 4,164,25 (м, 2Н), 3,97-4,11 (м, 2Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 1,49-1,70 (м, 4Н)
65 1T Аон CY 355, 1 356 2, 19, V3018V3001 Способ 25 ХН ЯМР (4 00 МГц, flMCO-d6) δ 10,00 (уш. с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 6,43 (с, ЗН), 6,35 (с, 1Н), 5,25-5,50 (м, 2Н), 4,96-5,22 (м, 2Н) , 4,74-4, 85 (м, 2Н) , 4,72 (с, 2Н), 3,68 (с, ЗН)
66 JOC A°H r° 355,2 356 2,58, V3018V3001 Способ 23 УН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,89 (уш. с, 1Н), 7,55 (уш. с, 1Н), 6,96 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=8,l Гц, 1Н), 6,32 (уш. с, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 3,97-4,34 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 2,56-2,67 (м, 2Н), 1,53-1,82 (м, 2Н), 1,14-1,45 (м, 4Н)
67 Утуон A 353,1 354 2,53, V3018V3001 Способ 23 УН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,88 (уш. с, 1Н), 7,79 (уш. с, 1Н), 7,12 (д, J=8, 1 Гц, 1Н) , 6, 87 (д, J=8,l Гц, 1Н), 6,40 (уш. с, 2Н) , 5,66 (дт, J=8,0, 10,7 Гц, 1Н), 5,57 (дт, J=7,1, 10,7 Гц, 1Н) , 4,75 (с, 2Н), 4,46 (т, J=8,0 Гц, 2Н) , 3,74 (с, ЗН) , 3,21 (д, J=7,1 Гц, 2Н) , 2,16-2,40 (м, 2Н)
68 nh2 лХУ°н Z^-F Γ-< ν Χθ °\_ 353,1 354 2, 5, V3018V3001 Способ 23 УН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,83 (уш. с, 1Н), 8,10 (с, 1Н) , 7, 12 (д, J=8, 1 Гц, 1Н) , 6, 81 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,38 (уш. с, 2Н), 5,69 (дт, J=8,0, 15,7 Гц, 1Н), 5,43 (дт, J=7,l, 15,7 Гц, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,62-4,73 (м, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 3,08 (д, J=7,l Гц, 2Н), 2,36-2,46 (м, 2Н)
69 лХ>он ^Гт I 355,2 356 2,53, V3018V3001 Способ 23 УН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,82 (уш. с, 1Н), 7,39 (уш. с, 1Н), 7,03 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,30 (уш. с, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 3,87-4,24 (м, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 2,54-2,70 (м, 2Н), 1,52-1,78 (м, 2Н), 1,10-1,36 (м, 4Н)
70 Ал ~ 1 ГА д 357,1 358 2,14, V3018V3001 Способ 25 Способ 24 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,78 (уш. с, 1Н), 7,77 (уш. с, 1Н), 6,84 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,77 (дд, J=2,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,31 (уш. с, 2Н) , 4,85 (с, 2Н) , 4,38 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 4,07-4,27 (м, 2Н), 3,66 (с, ЗН) , 1,57-1, 69 (м, 2Н), 1,40-1,56 (м, 2Н)
71 nh2 ϊΤΤ\\ ΪΙ 1 У°н Ал 341, 1 342 2,34, V3018V3001 Способ 16 (реакция метатезиса) Способ 23 (D6 и 56) УН ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 10,00 (уш. с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,14 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 6,74 (дд, J=l,9, 7,7 Гц, 1Н), 6,44 (уш. с, 2Н), 4,96 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 4,87-4,93 (м, 1Н), 4, 67 (д, J=13, 9 Гц, 1Н) , 4,48-4,61 (м, 1Н), 4,014,15 (м, 1Н), 3,78-3,88 (м, 1Н), 1,66-1,79 (м, 1Н) , 1, 48-1,61 (м, 2Н), 0, 85 (д, J=6, 9 Гц, ЗН)
72 nA^-Ч L L Ан Υο-Λιγι Хг 1 353, 1 354 2,47, V3018V3001 Способ 23 УН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,85 (уш. с, 1Н) , 7,92 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 7, 07 (дд, J=2,0, 8,1 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=8, 1 Гц, 1Н) , 6, 38 (с, 2Н), 5,71 (дт, J=8,0, 10,7 Гц, 1Н), 5,39 (дт, J=7,6, 10,7 Гц, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 4,25-4,39 (м, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 3,24 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 2,252,40 (м, 2Н)
- 64 035790
73 353, 1 354 2,48, V3018V3001 Способ 23 А ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 9,95 (уш. с, 1Н) , 7,61 (д, J=2, 0 Гц, 1Н) , 7, 01 (дд, J=2,0, 8,1 Гц, 1Н) , 6,84 (д, J=8, 1 Гц, 1Н) , 6, 43 (уш. с, 2Н), 5,56 (дт, J=7,0, 15,7 Гц, 1Н), 5,28 (дт, J=6,6, 15,7 Гц, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 4,41-4,59 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,07 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 2,22-2,37 (м, 2Н)
74 aS>oh CA 1 355, 1 356 2, 11, V3018V3001 Способ 25 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,85 (уш. с, 1Н) , 7,81 (уш. с, 1Н), 6,83 (д, J=8, 6 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,38 (уш. с, 2Н), 5,29-5,49 (м, 2Н), 4,95-5,15 (м, 2Н), 4,82 (уш. с, 2Н), 4,65-4,78 (м, 2Н), 3,68 (с, ЗН)
75 nAX _ 1 J£oH X 355, 1 356 2, 16, V3018V3001 Способ 25 2Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) □ 9,97 (уш. с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,49 (уш. с, 2Н) , 6,42 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,63-5,71 (м, 2Н), 4,75-4,80 (м, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 4,56 (д, J=4,6 Гц, 2Н), 3,65 (с, ЗН)
76 nAA-n jj 1 y°H X 327,1 328 2,33, V3018V3001 Способ 23 (D6 и 56) А ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 9,86 (уш. с, 1Н), 7,49 (дд, J=l, 5, 7, 6 Гц, 1Н) , 7,24 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6, 96 (д, J=7, 6 Гц, 1Н) , 6, 88 (т, J=7, 6 Гц, 1Н) , 6,34 (с, 2Н), 4,88 (уш. с, 2Н), 4,14-4,30 (м, 2Н), 4,02-4,13 (м, 2Н), 1,772,16 (м, 4Н)
77 Л> -У 325, 1 326 2,19, V3018V3001 Способ 25 А ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,90 (уш. с, 1Н), 7,35 (дд, J=l,5, 7,6 Гц, 1Н), 7,22 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7, 13 (д, J=7, 6 Гц, 1Н) , 6, 89 (т, J=7, 6 Гц, 1Н) , 6,34 (с, 2Н), 6,04 (дт, J=8,0, 10,7 Гц, 1Н) , 5, 66 (дт, J=7,0, 10,7 Гц, 1Н), 4,83 (уш. с, 6Н)
78 Λ· 324,1 325 2,03, V3018V3001 Способ 26 А ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8, 15 (д, J=4, 0 Гц, 1Н) , 7,81 (с, 1Н), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=4,0, 8,0 Гц, 1Н) , 7, 02 (с, 2Н), 6,3 (дт, J=7,0, 15,7 Гц, 1Н), 5,65 (дт, J=5,1, 15,7 Гц, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,42-4,57 (м, 2Н), 4,37 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 2,35-2,45 (м, 2Н)
79 nh2 ЧХ 324,1 325 2,11, V3018V3001 Способ 26 гН ЯМР (500 МГц, ДМСО-Д6) δ 8, 15 (д, J=4, 1 Гц, 1Н) , 8,11 (с, 1Н), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J=4,1, 8,2 Гц, 1Н), 7,14 (уш. с, 2Н), 5,95 (дт, J=7,0, 10,7 Гц, 1Н) , 5, 80 (дт, J=7,6, 10,7 Гц, 1Н), 5,40 (уш. с, 2Н), 4,59 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 4,24 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,55-2,62 (м, 2Н)
80 KAh \=z yf 7 '—zx^z 370, 1 371 2,03, V3018V3001 Способ 27 ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 10,48 (уш. с, 1Н), 7,347,72 (м, 2Н), 7,26 (т, J=7,3 Гц, 1Н) , 7, 07 (д, J=7,3 Гц, 1Н) , 6, 98 (с, 1Н), 6,90 (дд, J=2,5, 7,3 Гц, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 4,21-4,14 (м, 2Н), 3,41-3,50 (м, 2Н), 1,75-1,90 (м, 2Н)
81 аХХ Q 353,1 354 2,31, V3018V3001 Способ 16 (04) Способ 23 (реакция метатезиса и конечная циклизация) А ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,95 (уш. с, 1Н), 7,12 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,83 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,29 (уш. с, 2Н) , 5,53 (дт, J=6,6, 15,7 Гц, 1Н), 5,27 (дт, J=5,4, 15,7 Гц, 1Н) , 4,87 (с, 2Н), 4,67 (д, J=5, 4 Гц, 2Н) , 3,59 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 1,90-2,10 (м, 2Н), 1,53-1,71 (м, 2Н)
82 nh2 Ji ΊΓ oh u 337,2 338 2,45, V3018V3001 Способ 18 (D5) Способ 14 (15) А ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 9,81 (уш. с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,99 (т, J=7,2 Гц, 1Н) , 6,84 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,29 (уш. с, 2Н) , 5,52 (дт, J=5,7, 15,5 Гц, 1Н) , 5,15 (дт, J=4,9, 15,5 Гц, 1Н), 4,45 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 3,07-3,2 (м, 4Н) , 2,15-2,41 (м, 2Н)
- 65 035790
83 nh2 ϊΐ Г А°н 339, 2 340 2,57, V3018V3001 Способ 24 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,85 (уш. с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 6,79-6,91 (м, 2Н) , 6,42-6,53 (м, 1Н) , 6,24 (уш. с, 2Н), 4,08 (т, J=6, 5 Гц, 2Н), 3,91-4,01 (м, 2Н), 2,85-2,97 (м, 2Н), 2,53-2,60 (м, 2Н) , 1, 66 (кв, J=6,8 Гц, 2Н) , 1,28 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 1,12 (кв, J=6,8 Гц, 2Н)
84 &у- // 339, 1 340 2,28, V3018V3001 Способ 18 :Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 10,09 (уш. с, 1Н) , 7,42 (с, 1Н), 7,07 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6,63 -6,77 (м, 2Н), 6,55 (уш. с, 2Н), 5,64 (дт, J=4,7, 11,5 Гц, 1Н), 5,54 (дт, J=5,7, 11,5 Гц, 1Н) , 4, 89-5, 12 (м, 2Н), 4,75 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 3,94 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,85 (т, J=6,8 Гц, 2Н)
85 nh2 ΐι I %он ''n'T'I 354,1 355 2,2, V3018V3001 Способ 28 гН ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,63 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,22 (т, J=7,2 Гц, 1Н) , 7, 16 (д, J=7,2 Гц, 1Н) , 7, 10 (д, J=7,2 Гц, 1Н) , 6,07 (уш. с, 2Н) , 4,79 (с, 2Н), 4,25-4,31 (м, 2Н), 3,76-4,19 (м, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 3,00 (с, ЗН)
86 h2n „ r yOH ο ΛιΓ1 u 353, 1 354 2,2, V3018V3001 Способ 29 ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 9,71 (с, 1Н), 6,86 (т, J=7,7 Гц, 1Н) , 6, 77 (с, 1Н) , 6,62 (дд, J=l,9, 7,7 Гц, 1Н), 6,33 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 6,21 (с, 2Н), 5,63 (дт, J=6,3, 15,4 Гц, 1Н), 5,55 (дт, J=4,4, 15,4 Гц, 1Н), 4,57 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 4,32 (т, J=5,20 Гц, 2Н) , 3,97 (т, J=6, 0 Гц, 2Н), 2,96 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,22-2,40 (м, 2Н)
87 £ТУон %' 343, 1 344 2, 18, V3018V3001 Способ 30 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 9,99 (уш. с, 1Н) , 7,63 (дд, J=l,9, 8,2 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=8,2, 11,0 Гц, 1Н), 6, 70-6, 96 (м, 1Н) , 6,46 (уш. с, 2Н) , 5,76 (дт, J=6,3, 16,1 Гц, 1Н), 5,65 (дт, J=3,8, 16,1 Гц, 1Н), 4,78-4, 85 (м, 2Н) , 4,77 (с, 2Н), 4,57 (д, J=6,3 Гц, 2Н)
88 j5>oh cxr 343, 1 344 2, 18, V3018V3001 Способ 30 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 10,02 (уш. с, 1Н), 8,05 (д, J=8,2 Гц, 1Н) , 7, 11 (дд, J=8,2, 11,2 Гц, 1Н), 6,72-6,93 (м, 1Н), 6,48 (уш. с, 2Н), 5,32-5,50 (м, 2Н), 4, 98-5,28 (м, 2Н) , 4,81-4,97 (м, 2Н), 4,79 (с, 2Н)
89 nh2 H 1 ( 2-°H CXr’ 342, 1 343 2, 14, V3018V3001 Способ 31 ΣΗ ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) § 9,66 (уш. с, 1Н) , 8,10 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=8,2, 11,2 Гц, 1Н), 6,626,90 (м, 1Н), 6,29 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 6,02 (уш. с, 2Н), 5,12-5,45 (м, 2Н), 4,77-5,06 (м, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 3,52-4,32 (м, 2Н)
90 N^V\ ϊ Jl U0H у 342,1 343 2, 13, V3018V3001 Способ 31 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 9,64 (уш. с, 1Н), 7,75 (дд, J=l,7, 8,4 Гц, 1Н), 7,07 (дд, J=8,4, 11,2 Гц, 1Н), 6, 72-6, 93 (м, 1Н) , 6,48 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 5,98 (с, 2Н) , 5,68 (дт, J=6,0, 15,8 Гц, 1Н), 5,59 (дт, J=3,8, 15, 8 Гц, 1Н) , 4,70 (с, 2Н), 4,59 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 3,63-3,86 (м, 2Н)
91 nh2 i ГУон w 345, 1 346 2,21, V3018V3001 Способ 32 ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 9,92 (уш. с, 1Н), 8,08 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=8,2, 11,7 Гц, 1Н), 6, 626,91 (м, 1Н), 6,41 (уш. с, 2Н), 4,81 (с, 2Н), 4,57 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 4,35 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 1,621,74 (м, 2Н), 1,50-1,60 (м, 2Н)
92 . аХи c% 344,1 345 2,2, V3018V3001 Способ 32 :Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 9,58 (с, 1Н), 8,16 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,08 (дд, J=8,5, 11,7 Гц, 1Н) , 6, 596,88 (м, 1Н), 6,23 (т, J=6, 5 Гц, 1Н) , 5, 94 (с, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 4,29 (т, J=7,3 Гц, 2Н) , 3,383,57 (м, 2Н), 1,53-1,72 (м, 2Н), 1,26-1,47 (м, 2Н)
- 66 035790
Биологическая активность соединений формулы (I).
Описание анализов биологической активности.
Оценка активности TLR7 и TLR8.
Способность соединений активировать TLR7 и TLR8 человека оценивали в анализе репортерного гена с использованием клеток HEK293, временно трансфицированных вектором экспрессии TLR7 или TLR8 и репортерной конструкцией NFkB-Iuc. Кратко, клетки HEK293 выращивали в культуральной среде (DMEM, обогащенная 10% FCS и 2 мМ глутамина). Для трансфекции клеток в 10 см чашках клетки отделяли трипсином-EDTA, трансфицировали смесью плазмиды CMV-TLR7 или TLR8 (750 нг), плазмиды NFkB-Iuc (375 нг) и трансфекционного реагента и инкубировали 48 ч при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО2. Далее трансфицированные клетки отслаивали трипсином-EDTA, промывали в PBS и ресуспендировали в среде до плотности 1,67x105 клеток/мл. 30 мкл клеток затем распределяли в каждую лунку в 384-луночных планшетах, где уже содержалось 10 мкл соединения в 4% ДМСО. После 6 ч инкубации при 37°С 5% СО2 определяли люциферазную активность путем добавления 15 мкл субстрата Steady Lite Plus (Perkin Elmer) в каждую лунку и считывали показания, полученные на устройстве для считывания микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Кривые зависимости доза-эффект были составлены исходя из измерений, выполненных в четырех повторах. Для каждого соединения определяли значения наиболее низких эффективных концентраций (LEC), определенных как концентрация, которая вызывает эффект, который по меньшей мере в два раза выше допустимого отклонения анализа.
Параллельно подобные серии разведений соединения использовали (10 мкл соединения в 4% ДМСО) с 30 мкл на лунку клеток, трансфицированных только репортерной конструкцией NFkB-luc (1,67x105 клеток/мл). После 6 ч инкубации при 37°С 5% СО2 определяли люциферазную активность путем добавления 15 мкл субстрата Steady Lite Plus (Perkin Elmer) в каждую лунку и считывали показания, полученные на устройстве для считывания микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Данные обратного скрининга регистрировали как LEC.
Измерение продуцирования интерферона в РВМС человека.
Активация TLR7 человека приводит к усиленному образованию интерферона плазмацитоидными дендритными клетками, присутствующими в крови человека. Способность соединения индуцировать выработку интерферона оценивали посредством определения интерферона в кондиционированных средах из мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС). Наличие интерферона в образцах определяли с помощью репортерной клеточной линии для выявления интерферона, стабильно экспрессирующей репортерную конструкцию с интерферон-стимулируемыми реагирующими элементами (ISRE)luc. Элемент ISRE с последовательностью GAAACTGAAACT высокочувствителен к транскрипционному фактору STAT1-STAT2-IRF9, который активируется при связывании IFN-I с рецептором IFN. Вкратце, РВМС получали из лейкоцитарных пленок по меньшей мере от двух доноров с применением стандартного протокола центрифугирования с фиколлом. Выделенные РВМС ресуспендировали в среде RPMI, дополненной 10% АВ-сывороткой человека, и 2x 105 клеток/лунка распределяли в 384-луночные планшеты, содержащие соединения (общий объем 70 мкл). После инкубации в течение ночи 10 мкл супернатанта переносили в 384-луночные планшеты, содержащие 5x103 клеток HEK-ISREluc/лунка в 30 мкл (высеянных за день до этого). После 24 ч инкубации активацию элементов ISRE определяли посредством проведения анализа на люциферазную активность с применением 40 мкл/на лунку субстрата Steady Lite Plus (Perkin Elmer) и определяли посредством микропланшет-ридера с возможностью визуализации ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Стимулирующую активность для каждого соединения на клетки HEK-ISRE-luc представили как LEC. LEC, в свою очередь, свидетельствует о степени активации ISRE при переносе определенного количества среды культивирования РВМС. Рекомбинантный интерферон альфа-2а (Roferon-A) применяли в качестве стандартного контрольного соединения.
Значения LEC для соединений в табл. 2 на TLR8-NFkB-1uc HEK293 составляли >10 мкм для соединения 6, 20,46 мкм для соединения 39, >19,49 мкм для соединения 40, 11,16 мкм для соединения 41, >10 мкм для соединения 44, 5,48 мкм для соединения 47, >10 мкм для соединения 63, 0,27 мкм для соединения 75 и >25 мкм для всех остальных соединений.
Значения LEC для соединений в табл. 2 на NFkB-Iuc HEK293 превышали наибольшую тестируемую концентрацию (>10 мкм для соединений 6, 44 и 63 и >25 мкм для всех остальных соединений).
- 67 035790
Таблица 2
Соединения формулы (I), n представляет собой число выполненных экспериментов
№ Структура ΗΕΚ293 TLR7-NFkB-1uc (LEC; мкм) η РВМС HEK-ISRE-luc (LEC; мкм) η
1 h2n \__/А-ОН hr А ' An \ о __/ EZ 0, 154 5 0, 081 5
2 h2n \__/%-ОН tv Л ' \ 7—N A=n \ О / \ КА 0,51 1 0,22 2
3 Η,Ν χν™ А» мэ EZ 1,05 1 0, 14 1
4 H„N \ У“Г /=\ N=/= 3,27 1 0, 64 2
- 68 035790
5 h2n \___/N<x^OH \ /-N or о 0,24 1 0, 044 2
6 h2n Uy°H A /—N : . HN^^O О > 10 1 1,73 2
7 nh2 HO 111 гон / H J 0, 87 1 0,31 2
8 nh2 μ-Ά^Ν II X A™ hn^n^n Cd 2,42 1 0, 68 4
9 h2n \ <+^он X V о 0,30 1 0, 098 2
10 θ \ IZ __/ /= z О λ HX^H О z 5,26 1 0,53 2
- 69 035790
- 70 035790
18 nh2 || ] У- ОН НО %% 0, 82 1 0, 056 2
19 νη2 Агу°н V? 2,24 1 0, 14 2
20 f О-? Ά 0,74 1 0, 15 2
21 nh2 νΧτΝ\\ η 1 у—он ОЛА 0,3 1 0, 05 2
22 νη2 jCX Аон O^N^N 0, 12 1 0, 054 4
23 jTyh LH~ T \ / I 0, 043 1 0, 012 2
- 71 035790
- 72 035790
- 73 035790
- 74 035790
43 nh2 nA^N ϊι JT Z°H 0,11 2 0, 034 4
44 djy О I 5, 77 2 0, 62 2
45 nh2 ajC%oh r^O^N-^N 0, 108 2 0,01 6
46 nh2 Ал ii 1 / 0H .—οΑ/η1 <\ N—< V\7/ A 6,49 1 1,13 2
47 nh2 nV Ao^n-'Ni о 3,43 3 2,34 4
48 nh2 1 11 /—0H ^1.1 w 0, 64 1 2,04 2
49 nh2 nA^n 1 XVh ъхУ 0,21 1 0,16 2

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, характеризующееся формулой (I)
    и его фармацевтически приемлемые соли, где n = 1-3;
    X представляет собой кислород, азот или
    Y представляет собой фенилен или пиридиндиил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из С1-4алкокси или галогена;
    Z представляет собой насыщенный или ненасыщенный О1-10алкил, необязательно замещенный С1-6алкилгидроксилом; или
    Z представляет собой C1-^km-NH-C(O)-C1-^km- или C1-6αлкил-NH-С(О)-С1-6алкил-O-; или
    Z представляет собой C1-10алкил-О-, где указанный алкил является ненасыщенным или насыщенным и необязательно может быть замещен С1-6алкилом или С1-6алкилгидроксилом; или
    Z представляет собой С1-6алкил-О-С1-6алкил-, где указанный алкил является ненасыщенным; или
    Z представляет собой С1-6алкил-О-С1-6алкил-О-, где указанный алкил является насыщенным.
  2. 2. Соединение по п.1, характеризующееся одной из следующих формул, выбранных из группы:
    или
    - 82 035790
  3. 3. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    h2n \__/У. ОН An \ о __/ ? О EZ h2n N^\\ / \ / N An \ О __/ ? О H.N ~X Ά Η,Ν »=Х мэ IZ^ \) X 'Ш о T h2n УУон A Z—N V 0 νη2 НО „Α^Ν Ί ιι\ΧΑοη Η Aj c%. О T h2n A-<< <s__OH Yd V о νη2 ηο^ ./А Ί αΧΆη / и 1 Aj nh2 m As^n ii A AOH ο-Ά^Ν CA h2n \__/N<<,OH / \ Z— N r° A h2n )__/Α°Η h2n Y^zN<<^oh У V ' \ / N Yn \ ^-N / [ H /==4 ДСЭ-ЛА h2n \__/Аон \/-T Z^N \ О __/
    - 83 035790
    nh2 ΓχΧ°Η ^Xr nh2 XX A0H Ar nh2 h1 A a°h HO Ί^'Γ N nh2 Az\ hI zl Ah HO V? nh2 nA\ 1 A A°H A? /—° / z °Xj I nh2 nA Λ X / OH A? nh2 nX\ л A / 0H Οχ4'Νχ^'1)1 4? nh2 mAx__N ηχΓΧΟΗ nh2 ГдХ°н S3a. nh2 mAs^-N ii X4>-OH Cr-'N·''^ nh2 νΑυ- 1 A / OH o'^'n-x^n уо nh2 nA A X 2 0H nh2 mAx^N aXx°h HN^N^1^ nh2 ΛΑ^θπ cK^izy A rAi XaO X^O 1
    - 84 035790
    nh2 m-X^-N ji Х?Хон HN^N^1^ JX nh2 nA\ JL A / OH Li nh2 nA^-n л A / 0H 45 nh2 nA л JL / 0H nh2 Aa i X / OH nh2 Aa ,___ Ji J X°h V-xJ <vA о LjCi nh2 Ji X / OH nh2 nA^. л ХУ° nh2 nA^\ ΐ £ гон X*4*4 Ω //%Ч Ν * Ν АУ X / υ ιχι . fs nh2 A1^OH - nh2 „S M Ix%“ ^^J/N νη2 νΆ\\ π Γ ^ΟΗ nh2 nA^n Ϊ| J2 )-oh nh2 i ΊΓ X°h y^O-^N-^-N Lo^J νη2 ν<?Τ<Α L L / 0Η ; nh2 Ji J X°H 1—ο'''^ν''^Α A nh2 mAs^N ii XX°H /''Cr^N^^N νη2 χ X ΧοΗ усАА О
    - 85 035790
    nh2 νΧ^Τ\\ /л А А / он νη2 ϊ if Α0Η А 4Χ 4 νη2 νΑ^ν аХч> γ-Ο/ΧΝζ 'Ν ΕΖ X--ΑΑ νη2 ϊ 1 ΑΟΗ |/Χ'Ο'Χ4χΝ-Χ^Ι|ί V X I ΓΠ Ν νη2 . λΙ^οη XX 1 νη2 А X Аон 1 νη2 νΧ<\ 1 JL / он Γ Ό-^ν+^-ν ХУ νη2 ХЗСхУон А νη2 ι |ΓΆοη сх/ 1 Sfy о τ νη2 ν<Χχ^ν ΙΓη А Λ I νη2 nAa X Γ £—ОН 5 I χ ο I
    - 86 035790
    nh2 Ϊ II уон XX 1 νη2 νΧ\Α ι £У°н л~~о-Ач'У \-Α О \ nh2 ι T y°H Y^Q-'''^Ν'''^Ν ^Al 1 νη2 . JLXXH nh2 ιαΧ-ν X ХХон nh2 £xy°h A 1 X aX 1 νη2 ΧτΧ°η ^оА-'У νη2 ϊ I / ΟΗ nh2 nXa A X / 0H ΧλΑ_ο \=/ \ А 1 /° νη2 1 А / ΟΗ νη2 νΧα 1 X / 0Η nh2 A А 1—Ν A X νη2 А νη2 νΆ^--Ν ιι ΧΧΟΗ nh2 nAa j J X°h 1 < Ο ΧΝΖ Ν у A-^^o νη2 νΧα ϊι £ Χ°η θΑ^Α и νη2 nAv-A ji jj у—он . nh2 nX^n A <-£ £-°h O N-'^N νη2 Хаа 1 X / ΟΗ 4ΑΑ ο h2n nAtA 11 A XOH oAnAn .....A nh2 mX^N ι £Ун A νη2 Μ<ίίΧ^Ν ΧΧΑοη А nh2 νΑ^α I A OH A nh2 n^A\ J. £ Aoh I--N'XX'Nx'^N y-p F νη2 νΑ£Ν. A Jaoh XX nh2 mA^N L XAoh A
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    - 87 035790
  4. 4. Фармацевтическая композиция для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция толлподобных рецепторов TLR7, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по пп.1-3 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями.
  5. 5. Применение соединения формулы (I) по пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция TLR7.
  6. 6. Применение фармацевтической композиции по п.4 для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция TLR7.
EA201590215A 2012-07-13 2013-07-12 Макроциклические пурины для лечения вирусных инфекций EA035790B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12176330 2012-07-13
PCT/EP2013/064763 WO2014009509A1 (en) 2012-07-13 2013-07-12 Macrocyclic purines for the treatment of viral infections

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590215A1 EA201590215A1 (ru) 2015-06-30
EA035790B1 true EA035790B1 (ru) 2020-08-11

Family

ID=48782357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590215A EA035790B1 (ru) 2012-07-13 2013-07-12 Макроциклические пурины для лечения вирусных инфекций

Country Status (29)

Country Link
US (2) US10280180B2 (ru)
EP (1) EP2872515B1 (ru)
JP (1) JP6250046B2 (ru)
KR (1) KR102207888B1 (ru)
CN (1) CN104703990B (ru)
AU (1) AU2013288600B2 (ru)
BR (1) BR112015000615B1 (ru)
CA (1) CA2874800C (ru)
CL (1) CL2015000080A1 (ru)
CY (1) CY1117971T1 (ru)
DK (1) DK2872515T3 (ru)
EA (1) EA035790B1 (ru)
ES (1) ES2590508T3 (ru)
HK (1) HK1207062A1 (ru)
HR (1) HRP20161125T1 (ru)
HU (1) HUE030685T2 (ru)
IL (1) IL235990B (ru)
LT (1) LT2872515T (ru)
MX (1) MX360718B (ru)
MY (1) MY167797A (ru)
NZ (1) NZ702364A (ru)
PH (1) PH12015500073A1 (ru)
PL (1) PL2872515T3 (ru)
PT (1) PT2872515T (ru)
SG (1) SG11201408542VA (ru)
SI (1) SI2872515T1 (ru)
UA (1) UA113651C2 (ru)
WO (1) WO2014009509A1 (ru)
ZA (1) ZA201500186B (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2694484B1 (en) 2011-04-08 2018-07-18 Janssen Sciences Ireland UC Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
BR112014011162A2 (pt) 2011-11-09 2017-05-09 Janssen R&D Ireland derivados purínicos para o tratamento de infecções virais
EA035790B1 (ru) 2012-07-13 2020-08-11 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Макроциклические пурины для лечения вирусных инфекций
HUE037064T2 (hu) 2012-10-10 2018-08-28 Janssen Sciences Ireland Uc Pirrolo[3,2-d]-pirimidin származékok vírusos fertõzések és egyéb betegségek kezelésére
US9663474B2 (en) 2012-11-16 2017-05-30 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
ES2733361T3 (es) 2013-02-21 2019-11-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de 2-aminopirimidina para el tratamiento de infecciones víricas
HUE031908T2 (en) * 2013-03-29 2017-08-28 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections
ES2637721T3 (es) 2013-05-06 2017-10-16 Merck Patent Gmbh Macrociclos como inhibidores de quinasa
CN105377833B (zh) 2013-05-24 2018-11-06 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染和另外的疾病的吡啶酮衍生物
WO2014207082A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Janssen R&D Ireland Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
KR102322425B1 (ko) 2013-07-30 2021-11-05 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체
PL417066A1 (pl) 2016-05-04 2017-11-06 Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Inhibitory arginazy oraz ich zastosowania terapeutyczne
AU2017289418B2 (en) 2016-07-01 2021-06-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
EP3519406B1 (en) 2016-09-29 2022-02-23 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases
US10494370B2 (en) 2017-08-16 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10487084B2 (en) 2017-08-16 2019-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10472361B2 (en) 2017-08-16 2019-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10457681B2 (en) 2017-08-16 2019-10-29 Bristol_Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10508115B2 (en) 2017-08-16 2019-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor
JP2021035910A (ja) * 2017-11-01 2021-03-04 大日本住友製薬株式会社 置換プリン化合物
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
WO2019209811A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
KR102163494B1 (ko) * 2018-10-26 2020-10-08 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해제인 헤테로방향족 매크로시클릭 유도체
EP4097105A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
US20230348468A1 (en) 2020-01-27 2023-11-02 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
CN115151547A (zh) 2020-01-27 2022-10-04 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
CN115135655A (zh) 2020-01-27 2022-09-30 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
CN115643805A (zh) 2020-01-27 2023-01-24 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
JP2023512205A (ja) 2020-01-27 2023-03-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
CN115279765A (zh) 2020-01-27 2022-11-01 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
EP4097104A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
WO2021154667A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company C3-SUBSTITUTED 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
WO2022063278A1 (zh) * 2020-09-27 2022-03-31 上海维申医药有限公司 大环tlr7激动剂、其制备方法、药物组合物及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009005687A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7
WO2009134624A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2610889B2 (ja) 1987-09-03 1997-05-14 日本臓器製薬株式会社 新規架橋アデニン誘導体
AU698419B2 (en) 1996-07-03 1998-10-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. A novel purine derivative
CZ68199A3 (cs) 1996-08-28 1999-11-17 Pfizer Inc. 6,5-Heterobicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob
AU733316B2 (en) 1996-10-04 2001-05-10 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrazolopyridylpyridazinone derivatives and process for preparing the same
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6339089B2 (en) 1997-08-13 2002-01-15 Fujirebio Inc. Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same
NZ504800A (en) 1997-11-28 2001-10-26 Sumitomo Pharma 6-Amino-9-benzyl-8-hydroxy-purine derivatives and interferon inducers, antiviral agents, anticancer agents and therapeutic agents for immunologic diseases thereof
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
ATE245641T1 (de) 1998-02-17 2003-08-15 Tularik Inc Antivirale pyrimidinderivate
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP4315300B2 (ja) 1998-08-10 2009-08-19 大日本住友製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体
JP4342007B2 (ja) 1998-08-10 2009-10-14 大日本住友製薬株式会社 キナゾリン誘導体
WO2000012487A1 (fr) 1998-08-27 2000-03-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Derives de pyrimidine
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
CA2323008C (en) 1999-10-11 2005-07-12 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
AU2002364211A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
TW200407143A (en) 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
US7091232B2 (en) 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
JPWO2003104230A1 (ja) 2002-06-07 2005-10-06 協和醗酵工業株式会社 二環性ピリミジン誘導体
US7754728B2 (en) * 2002-09-27 2010-07-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound and use thereof
US8455458B2 (en) 2002-10-16 2013-06-04 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Composition and method for treating connective tissue damage
CA2528774A1 (en) 2003-06-20 2005-01-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists
EA200600540A1 (ru) 2003-09-05 2006-08-25 Анадис Фармасьютикалз, Инк. Введение лигандов tlr7 и их пролекарств для лечения инфекции вируса гепатита с
JP4472693B2 (ja) * 2004-03-26 2010-06-02 大日本住友製薬株式会社 ９置換−８−オキソアデニン化合物
US20070225303A1 (en) 2004-03-26 2007-09-27 Haruhisa Ogita 8-Oxoadenine Compound
WO2007084413A2 (en) 2004-07-14 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
US7923554B2 (en) 2004-08-10 2011-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives
KR100915481B1 (ko) 2004-11-09 2009-09-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노퀴나졸린 화합물
US7498409B2 (en) 2005-03-24 2009-03-03 Schering Corporation Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists
EP1888587A1 (en) 2005-05-04 2008-02-20 Pfizer Limited 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as toll-like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis c
TW200716631A (en) 2005-05-12 2007-05-01 Tibotec Pharm Ltd Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof
US7994360B2 (en) 2005-05-16 2011-08-09 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. Benzofuran compounds
EP1924564B1 (en) 2005-09-01 2016-11-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
WO2007034881A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
WO2007056208A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Cytovia, Inc. N-arylalkyl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US20090182140A1 (en) 2005-12-02 2009-07-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Alicyclic Heterocyclic Compound
ES2374455T3 (es) 2006-02-17 2012-02-16 Pfizer Limited Derivados de 3-deazapurinza como moduladores de tlr7.
US8673929B2 (en) 2006-07-20 2014-03-18 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
KR101507182B1 (ko) 2006-12-07 2015-03-30 제넨테크, 인크. 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 그의 사용 방법
AU2007335962B2 (en) * 2006-12-20 2012-09-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
ES2456964T3 (es) 2007-02-07 2014-04-24 The Regents Of The University Of California Conjugados de agonistas de TLR sintéticos y usos de los mismos
JP2008222557A (ja) 2007-03-08 2008-09-25 Kotobuki Seiyaku Kk ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
ES2457316T3 (es) 2007-03-19 2014-04-25 Astrazeneca Ab Compuestos 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor similares a toll (TLR7)
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
JPWO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
WO2008147697A1 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone chymase inhibitors
AU2008287421A1 (en) 2007-08-10 2009-02-19 Glaxosmithkline Llc Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
EA017252B1 (ru) 2007-08-28 2012-11-30 Айрм Ллк Производные 2-бифениламино-4-аминопиримидина в качестве ингибиторов киназ
WO2009030998A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrimidine compounds as toll-like receptor (tlr) agonists
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
CA2710644C (en) * 2007-12-24 2016-03-29 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic indoles as hepatitis c virus inhibitors
EA201001264A1 (ru) 2008-02-07 2011-04-29 Дзе Регентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Способ лечения заболеваний мочевого пузыря с помощью активатора tlr7
US8946239B2 (en) 2008-07-10 2015-02-03 Duquesne University Of The Holy Spirit Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
BRPI1010937A2 (pt) 2009-05-21 2019-09-24 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, e, método para tratar câncer
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
US20120232062A1 (en) 2009-10-20 2012-09-13 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Azaindazoles to treat flaviviridae virus infection
JP5694345B2 (ja) 2009-10-22 2015-04-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体の調節因子
KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2011-12-15 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
EP2694484B1 (en) 2011-04-08 2018-07-18 Janssen Sciences Ireland UC Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
EP2709989B8 (en) 2011-05-18 2018-04-18 Janssen Sciences Ireland UC Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
BR112014011162A2 (pt) 2011-11-09 2017-05-09 Janssen R&D Ireland derivados purínicos para o tratamento de infecções virais
AU2013218072B2 (en) 2012-02-08 2017-08-31 Janssen Sciences Ireland Uc Piperidino-pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
RU2638540C1 (ru) 2012-04-24 2017-12-14 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы днк-пк
EA035790B1 (ru) 2012-07-13 2020-08-11 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Макроциклические пурины для лечения вирусных инфекций
MX369417B (es) 2012-08-10 2019-11-07 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de alquilpirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades.
EP2712866A1 (en) 2012-10-01 2014-04-02 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections
WO2014053595A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Janssen R&D Ireland Acylaminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
HUE037064T2 (hu) 2012-10-10 2018-08-28 Janssen Sciences Ireland Uc Pirrolo[3,2-d]-pirimidin származékok vírusos fertõzések és egyéb betegségek kezelésére
US9663474B2 (en) 2012-11-16 2017-05-30 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
ES2733361T3 (es) 2013-02-21 2019-11-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de 2-aminopirimidina para el tratamiento de infecciones víricas
HUE031908T2 (en) 2013-03-29 2017-08-28 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections
KR102322425B1 (ko) 2013-07-30 2021-11-05 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체
US9701661B2 (en) 2014-07-11 2017-07-11 Northwestern University 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009005687A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7
WO2009134624A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTELLE MOREAU, GLORIA A. ASHAMU, VICTORIA C. BAILEY, ANTONY GALIONE, ANDREAS H. GUSE, BARRY V. L. POTTER: "Synthesis of cyclic adenosine 5′-diphosphate ribose analogues: a C2′endo/syn"southern" ribose conformation underlies activity at the sea urchin cADPR receptor", ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY, ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY, vol. 9, no. 1, 1 January 2011 (2011-01-01), pages 278, XP055036410, ISSN: 14770520, DOI: 10.1039/C0OB00396D *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201500186B (en) 2017-11-29
CA2874800A1 (en) 2014-01-16
US20150299221A1 (en) 2015-10-22
EP2872515A1 (en) 2015-05-20
IL235990A0 (en) 2015-02-01
LT2872515T (lt) 2016-10-10
CL2015000080A1 (es) 2015-04-10
JP6250046B2 (ja) 2017-12-20
KR20150036239A (ko) 2015-04-07
EP2872515B1 (en) 2016-06-08
AU2013288600A1 (en) 2014-12-18
CN104703990A (zh) 2015-06-10
US10280180B2 (en) 2019-05-07
IL235990B (en) 2018-12-31
DK2872515T3 (en) 2016-09-19
UA113651C2 (xx) 2017-02-27
BR112015000615A8 (pt) 2021-10-19
SG11201408542VA (en) 2015-02-27
PH12015500073B1 (en) 2015-03-30
BR112015000615B1 (pt) 2022-05-31
PH12015500073A1 (en) 2015-03-30
CY1117971T1 (el) 2017-05-17
MX2015000513A (es) 2015-05-15
BR112015000615A2 (pt) 2017-06-27
SI2872515T1 (sl) 2016-10-28
PT2872515T (pt) 2016-07-27
WO2014009509A1 (en) 2014-01-16
CA2874800C (en) 2021-04-06
ES2590508T3 (es) 2016-11-22
HUE030685T2 (en) 2017-05-29
NZ702364A (en) 2016-09-30
HRP20161125T1 (hr) 2016-11-18
PL2872515T3 (pl) 2017-05-31
HK1207062A1 (en) 2016-01-22
MX360718B (es) 2018-11-13
KR102207888B1 (ko) 2021-01-26
CN104703990B (zh) 2017-10-13
AU2013288600B2 (en) 2017-06-29
EA201590215A1 (ru) 2015-06-30
MY167797A (en) 2018-09-26
US10822349B2 (en) 2020-11-03
US20190330234A1 (en) 2019-10-31
JP2015522058A (ja) 2015-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA035790B1 (ru) Макроциклические пурины для лечения вирусных инфекций
JP6501948B2 (ja) ウイルス感染治療のための大環状デアザプリノン
CN109311851B (zh) 二氢嘧啶基苯并氮杂䓬甲酰胺化合物
CN109311854B (zh) 具有仲酰胺官能团的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物
EA036645B1 (ru) Производные пурина для лечения вирусных инфекций
AU2015225745A1 (en) Heterocyclic compounds
SK18192001A3 (sk) Deriváty purínu
EP2903976A1 (en) 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections.
AU2007309167A1 (en) Purines as PKC-theta inhibitors
KR101710127B1 (ko) 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
EA039955B1 (ru) Макроциклические деаза-оксипурины и их применение для лечения вирусных инфекций
NZ750323A (en) 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections