BR112014010206B1 - composto derivado de piridopirazina, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

composto derivado de piridopirazina, composição farmacêutica, e, uso de um composto Download PDF

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Valerio Berdini
Gordon Saxty
Patrick René Angibaud
Oliver Alexis Georges Querolle
Virginie Sophie Poncelet
Bruno Roux
Lieven Meerpoel
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Astex Therapeutics Limited
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Abstract

COMPOSTO DERIVADO DE PIRIDOPIRAZINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, PRODUTO. A invenção refere-se a novos compostos derivados de piridopirazina, às composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos, aos processos para a preparação dos ditos compostos e ao uso dos ditos compostos no tratamento de doenças, por exemplo, câncer.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A invenção refere-se a novos compostos derivados de piridopirazina, às composições farmacêuticas que compreendem os dittos compostos, aos processos para a preparação dos ditos compostos e ao uso dos ditos compostos no tratamento de doenças, por exemplo, câncer.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0002] De acordo com um primeiro aspecto da invenção são fornecidos compostos da fórmula (I):
Figure img0001
que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica dos mesmos, em que cada R2é independentemente selecionado de hidroxila, halogênio, ciano, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi C1-4, hidróxi alquila C1-4, hidróxi alcóxi C1-4, haloalquila C1-4, haloalcóxi C1-4, hidróxi haloalquila C1-4, hidróxi haloalcóxi C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4, haloalcóxi C1-4 alquila C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4 em que cada alquila C1-4 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, hidróxi haloalcóxi C1-4 alquila C1-4, R13, alquila C1-4 substituído com R13, alquila C1-4 substituído com -C(=O)-R , alcóxi C1.4 substituído com R , alcóxi CM substituído com -C(=O)-Rlj, -C(=O)-R13, alquila CMsubstituído com - NR7RS,alquila CMsubstituído com -C(=O)-NR7RS, alcóxi CMsubstituído com -NR7RS, alcóxi CMsubstituído com -C(=O)-NR7R8, -NR'R8 e -C(=O)- NRR; ou quando dois grupos R"são ligados aos átomos de carbono adjacentes eles podem ser tomados juntos para formar um radical da fórmula: -O-(C(R”)2)p-O-; -X-CH=CH-; ou -X-CH=N-; em que R representa hidrogênio ou flúor, p representa 1 ou 2 e X representa O ou S; Y representa -CR18=N-OR19 ou -E-D; D representa um carbociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel ou um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; E representa uma ligação, -(CR ~R“ )n-, alquenodiíla C2.4 opcionalmente substituído com R“ , alquinodiíla C2-4 opcionalmente substituído com R22, -CO-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-CO-, -NR22-(CR22R23)S-, - (CR22R23)S-NR22-, -O-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-O-, -S(O)m-(CR22R23)s-, - (CR22R23)s-S(O)m-, -(CR22R23)S-CO-NR22-(CR22R23)S- ou -(CR22R23)S-NR22- CO-(CR22R23)S ; R1 representa hidrogênio, halo, ciano, alquila CM, alcóxi CM, -C(=O)-O- alquila C 1-6, alquenila C2-4, hidróxi alquila CM, haloalquila CM, hidróxi haloalquila CM, cianoalquila CM, alcóxi CM alquila CM em que cada alquila CM opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, -NR4R3, alquila CM substituído com -O-C(=O)- alquila CM, alquila CM substituído com -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-alquila C,.é-NR4R5, alquila Cμ6substituído com -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquila Cμ6, -S(=O)2- haloalquila Cμ6, -S(=O)2-NRI4RL\ alquila Ci^ substituído com -S(=O)2- alquila Cμ6, alquila Ci-6 substituído com -S(=O)2-haloalquÍla Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila Cμβ substituído com -NH-S(=O)2- alquila Cμ6, alquila Cμg substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila C1.5, alquila Ci-6 substituído com -NR -S(-O)2-NRI4R \ R6, alquila Cμ6 substituído com R6, -C(=O)-R6, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-R6, hidróxi alquila Cμ6 substituído com R6, alquila Cμ6substituído com -Si(CH3)3, alquila Cμ6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila Cμ6substituído com -P(=O)(Oalquila C1-0)2; RJ representa hidroxila, alcóxi Cμ6, hidróxi alcóxi Cμ6, alcóxi Ci-6 substituído com -NR'θR11, alquila Cμg, alquenila C2.6, alquinila C2.6, haloalquila C|.6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila Cμ6, hidróxi alquila Ci^ opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila Cμ6, hidróxi alquenila C2-6, hidróxi alquinila C2.6, hidróxi haloalquila Cμg, cianoalquila Cμ6, alquila Cμg substituído com carboxila, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-alquila Cμ6, alquila Cμ6substituído com -C(=O)-O- alquila Cμ6;alquila Cμ6substituído com alcóxi Cμg alquila Cμ6-O-C(=O)-, alquila Cμβ substituído com alcóxi Cμ6alquila Cμ6-C(=O)-, alquila Cμ6 substituído com -O-C(=O)-alquila Cμ6, alcóxi Cμ6alquila Cμ^ em que cada alquila Cμ6opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila Cμ6, alquenila C2.6 substituído com alcóxi Cμ6, alquinila C2.6 substituído com alcóxi Cμβ, alquila Cμ6 substituído com R9 e opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila Cμg, alquila Cμβ substituído com -C(=O)-R9, alquila Cμ6substituído com hidroxila e R9, alquenila C2-6 substituído com R9, alquinila C2.6 substituído com R, alquila Cμ6substituído com -NR'θR11, alquenila C2.6 substituído com -NR'θR11, alquinila C2.6 substituído com -NR'θR1’, alquila Cμ6substituído com hidroxila e -NR10R", alquila Cμ$ substituído com um ou dois halogênios e -NR’θR11, - alquila Cμ6-C(R12)=N-O-R12, alquila Ct.6 substituído com -C(=O)-NRI0Rn, alquila Cμ6substituído com -O-C(=O)-NR10RH, -S(=O)2-alquila Cμ6, - S(=O)2-haloalquila Cμg, -S(=O)2-NR14Rb, alquila Cμ6substituído com - S(=O)2-alquila Cμ6, alquila Cμ6substituído com -S(=O)2-haloalquila Cμ6, alquila Cμ^ substituído com -S(=O)2-NR14R13, alquila Cμ6substituído com - NR12-S(=O)2-alquila Cμ6, alquila Ci^ substituído com -NH-S(=O)2- haloalquila Cμg, alquila Cμ6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, alquila substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila Cμg substituído com - P(=O)(OalquilaCi.6)2; R4 e R? cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Cμ6, alquila Cμ^ substituído com -NR14R15, hidróxi alquila Cμg, haloalquila Cμ6, hidróxi haloalquila Cμe, alcóxi Cμ6alquila Cμ6em que cada alquila Cμ6opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, -S(=O)2-alquila Cμ6, -S(=O)2-haloalquila Cμ6, -S(=O)2-NR14R15, - C(=O)-NR14R15, -C(=O)-O- alquila Cb6, -C(=O)-R13, alquila Cb6 substituído com -S(=O)2-alquila Cμ6, alquila Cμ6substituído com -S(=O)2-haloalquila Cμ 6, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2-NR14Rl3, alquila Cμ6substituído com - NH-S(=O)2-alquila Cμ6, alquila Cμ6substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila Cμs, alquila Cμ6 substituído com -NH- S(=O)2-NRI4R13, R1’ ou alquila Cμ$ substituído com R13; R6 representa cicloalquila C3_8, cicloalquenila C3.8, fenila, heterociclila monociclico de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; o dito cicloalquila C3.g, cicloalquenila C3.8, fenila, heterociclila monociclico de 4 a 7 membros, opcionalmente e cada um independentemente sendo substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada substituinte independentemente sendo selecionado de ciano, alquila Cμ6, cianoalquila Cμ6, hidroxila, carboxila, hidróxi alquila Cμ^, halogênio, haloalquila Cμ^, hidróxi haloalquila Cμ6, alcóxi Cμ6, alcóxi Cμ6 alquila Cμ6, alquila Cμ6-O-C(=O)-, -NRI4R15, -C(=O)-NR14R'5, alquila Cμ6 substituído com -NRI4R15, alquila Cμ substituído com -C(=O)-NR14R15, - S(=O)2-alquila Cμ6, -S(=O)2-haloalquila Cμ6, -S(—O)2-NR14R15, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2-alquila Cμg, alquila Cμ$ substituído com -S(=O)2- haloalquila Cμ6, alquila C|.6 substituído com -S(=O)2-NR14Rl:i, alquila Cμ6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila Cμ6, alquila Cμβ substituído com -NH- S(=O)2-haloalquiIa Ct.6 ou alquila Cpé substituído com -NH-S(=O)2-NR14R1;>; R e R cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Cμ^, hidróxi alquila Cμ6, haloalquila Cμ6, hidróxi haloalquila Cμ6ou alcóxi Cμ6alquila Cμ6; R9 representa cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, fenila, naftila, ou heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito cicloalquila C3_8, cicloalquenila C3.8, fenila, naftila, ou heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros cada um opcionalmente e cada um independentemente sendo substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada substituinte independentemente sendo selecionado de =O, alquila CM, hidroxila, carboxila, hidróxi alquila Cμ, ciano, cianoalquila Cμ, alquila Cμ- O-C(=O)-, alquila Cμ4substituído com alquila Cμ4-O-C(=O)-, alquila Cμ4- C(=O)-, alcóxi Cμ4alquila Cμ4em que cada alquila Cμ4opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, halogênio, haloalquila Cμ4, hidróxi haloalquila Cμ4, -NRI4R15, -C(=O)-NR14R15, alquila Cμ4substituído com -NR14R13, alquila Cμ4substituído com -C(=O)-NR14R15, alcóxi Cμ4, - S(=O)2-alquila Cμ4, -S(=O)2-haloalquila Cμ4, -S(=O)2-NR14R15, alquila Cμ4 substituído com -S(=O)2-NRl4Rb, alquila Cμ4substituído com -NH-S(=O)2- alquila Cμ4, alquila Cμ4substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila Cμ4, alquila Cμ4substituído com -NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, alquila Cμ4 substituído com R13, fenila opcionalmente substituído com R'6, fenilalquila Cμ^ em que o fenila é opcionalmente substituído com R16, um heterociclila monocíclico aromático de 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S em que o dito heterociclila é opcionalmente substituído com R16; ou quando dois dos substituintes de R9 são ligados ao mesmo átomo, eles podem ser tomados juntos para formar um heterociclila monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; Rl(l e R11 cada um independentemente representa hidrogênio, carboxila, alquila Cμ6, cianoalquila Cμg, alquila Cμ6substituído com - NR14Rb, alquila Cμg substituído com -C(=O)-NR14R15, haloalquila Cμ6, hidróxi alquila Cμ6, hidróxi haloalquila Cμ6, alcóxi Cμ6, alcóxi Cμ6alquila Cμ 6 em que cada alquila Cμ6opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, R6, alquila Cμ6substituído com R6, -C(=O)-R6, -C(=O)- alquila Cμ6, -C(=O)-hidróxi alquila Cμ6, -C(=O)-haloalquila Cμ6, -C(=O)- hidróxi haloalquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -Si(CH3)3, -S(=O)2- alquila Cμ6, -S(=O)2-haloalquila Cμg, -S(=O)2-NRI4R15, alquila Cμ^ substituído com -S(=O)2-alquila Cμ^, alquila Cμ6substituído com -S(=O)2- haloalquila Cμ6, alquila Cμ6substituído com -S(=O)2-NR14Rb, alquila Cμ6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila Cμg, alquila Cμ6substituído com -NH- S(-O)2-haloalquila Cμ6, alquila Cμ6substituído com carboxila, ou alquila Cμ6 substituído com -NH-S(=O)2-NR,4R15; R12 representa hidrogênio ou alquila Cμ4opcionalmente substituído com alcóxi Cμ4; . R representa cicloalquíla C3_8 ou um heterociclila monocíclico saturado de 4 a 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito cicloalquíla C3.g ou monocíclico heterociclila é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, hidroxila, alquila Cμ6, haloalquila Cμ6, =O, ciano, -C(=O)-alquila Cμ6, alcóxi Cμ6, ou - NR,4R15; R14 e Rl?cada um independentemente representa hidrogênio, ou haloalquila CM, OUalquila CMopcionalmente substituído com um substituinte selecionado de hidroxila, alcóxi CM, amino ou mono- ou di(alquila C[^)amino; R16representa hidroxila, halogênio, ciano, alquila CM,alcóxi CM, -NR14R15 OU -C(=O)NR14R15; R representa hidrogênio, alquila CM, cicloalquila C3.8, alquila CMsubstituído com cicloalquila C3.8; R19representa hidrogênio; alquila Cμ6; cicloalquila C3.8; alquila CMsubstituído com -O-R20; -(CH2)r-CN; -(CH2)r-CONR20R21; - (CH2)rl-NR20R21; -(CH2)rl-NR20COR21; -(CH2)rl-NR20-(CH2)s-SO2-R21; - (CH2)rrNH-SO2-NR20R21; -(CH2)rl-NR20CO2R21; -(CH2)r-SO2NR20R21; fenila opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, alquila CM,alquila CMÓXÍ, ciano ou amino; um heterociclo monociclico aromático de 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heterociclo sendo opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, alquila CM, alquilóxi CM, ciano ou amino; em que os ditos alquila CMe cicloalquila C3.8, podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos R20 R" e R- independentemente representam hidrogênio, alquila CM,alcanol CM,-(CH2)n-O-alquila CM, OU quando ligados a um átomo de nitrogênio R20 e R21 podem ser tomados juntos para formar com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados um anel monociclico saturado de 4, 5 ou 6 membros que opcionalmente contém um outro heteroátomo selecionado de O, S ou N; R" e R- independentemente representam hidrogênio, alquila CM, OU hidróxi alquila C].õ;
[0003] m independentemente representa um número inteiro igual a 0,  1 ou 2; n independentemente representa um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3 ou 4; s independentemente representa um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3 ou 4; r independentemente representa um número inteiro igual a 1, 2, 3, ou 4; rl independentemente representa um número inteiro igual a 2, 3 ou 4; Os /V-óxidos do mesmo, os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou os solvatos do mesmo.
[0004] WO1999/17759, W02006/092430, W02008/003702, WOO1/68047, W02005/007099, W02004/098494, WO2009/141386, W02004/030635, W02008/141065, WO2011/026579, WO2011/028947, WO00/42026, WO2008/138878, W02004/104003, W02004/104002, W02007/079999, W02007/054556, WO2010/084152, US2005/0272736, US2005/0272728, US2007/0123494, WO2011/135376 cada uma das quais descreve uma série de derivados de heterociclo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0005] A menos que o contexto indique de outro modo, as referências à fórmula (I) em todas as seções deste documento (que incluem os usos, métodos e outros aspectos da invenção) incluem referências a todas as outras subfórmulas (por exemplo, I-A, I-B, I-C, I-D), subgrupos, preferências, formas de realização e exemplos como aqui definidos.
[0006] O prefixo “Cx.y” (onde x e y são números inteiros) como aqui usado refere-se ao número de átomos de carbono em um dado grupo. Assim, um grupo alquila C]_6 que contém de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila C3.8 que contém de 3 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi C1-4 que contém de 1 a 4 átomos de carbono e assim por diante.
[0007] Os termos ‘halo’ ou ‘halogênio’ como aqui usados referem-se a um átomo flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0008] Os termos ‘alquila CM’, ou ‘alquila CM’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado saturado que contém de 1 a 4 ou 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de estes grupos incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila ou hexila e os seus semelhantes.
[0009] O termo ‘alquenila C2-4’ ou ‘alquenila C2-6’ como aqui usado como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado que contém de 2 a 4 ou 2 a 6 átomos de carbono e que contém uma ligação dupla de carbono carbono.
[00010] Os termos ‘alquinila C2-4’ ou ‘alquinila C2-6’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado tendo de 2 a 4 ou 2 a 6 átomos de carbono e que contém uma ligação tripla de carbono carbono.
[00011] Os termos ‘alcóxi Cμ4’ ou ‘alcóxi C1.6’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo O-alquila C5.4 ou um grupo -O-alquila Ci.6 em que alquila CM e alquila C[.6 são como aqui definidos. Os exemplos de estes grupos incluem metóxi,
[00012] Os termos ‘alcóxi CM alquila Cμf ou ‘alcóxi C1.6 alquila CM’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo alquila Ci-4-O-alquila CM OU um grupo alquila CM-O-alquila CM em que alquila Ci.4e alquila CM são como aqui definidos. Os exemplos de estes grupos incluem metoxietila, etoxietila, propoximetila, butoxipropila e os seus semelhantes.
[00013] O termo ‘cicloalquíla C3.8’ como aqui usado refere-se a um anel de hidrocarboneto monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Os exemplos de estes grupos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,  cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila e os seus semelhantes.
[00014] O termo ‘cicloalquenila C3_8’ como aqui usado refere-se a um anel de hidrocarboneto monociclico de 3 a 8 átomos de carbono tendo uma ligação dupla de carbono carbono.
[00015] Os termos ‘hidroxialquila CM’ OU ‘hidroxialquila CM’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo alquila CM θu grupo alquila CM como aqui definidos em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila. Os termos ‘hidroxialquila CM’θu ‘hidroxialquila CM’ portanto incluem mono-hidroxialquila CM, mono-hidroxialquila CMe também poli- hidroxialquila CM C poli-hidroxialquila Cμ6. Podem ter um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos com um grupo hidroxila, assim o hidroxialquila CM θu hidroxialquila CM pode ter um, dois, três ou mais grupos hidroxila. Os exemplos de estes grupos incluem hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila e os seus semelhantes.
[00016] Os termos ‘haloalquila CM’ θu ‘haloalquila CM como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo alquila Ci-4 ou alquila CM como aqui definidos em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. Os termos ‘haloalquila CM’ θu ‘haloalquila CM’ portanto incluem monoaloalquila CM, monoaloalquila CM e também polialoalquila CMe polialoalquila Cμg. Pode haver um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos com um halogênio, assim o haloalquila CM θu haloalquila Cμ6podem ter um, dois, três ou mais halogênios. Os exemplos de estes grupos incluem fluoroetila, fluorometila, trifluorometila ou trifluoroetila e os seus semelhantes.
[00017] Os termos ‘hidroxíaloalquila CM’ OU ‘hidroxíaloalquila CM’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo alquila CM θu alquila Cμ6como aqui definidos em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. Os termos ‘hidroxialoalquila CM’ ou ‘hidroxialoalquila Ci.6’ portanto referem-se a um grupo alquila CM OUalquila CM em que um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio.
[00018] Os termos ‘hidroxialcóxi CM’ θu ‘hidroxialcóxi CM’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo O- alquila CM ou um grupo -O-alquila CM em que o grupo alquila CM e grupo alquila CM são como definidos acima e um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila CM θu grupo alquila CM são substituídos com um grupo hidroxila. Os termos ‘hidroxialcóxi CM’ θu ‘hidroxialcóxi Ci.6’ portanto incluem mono-hidroxialcóxi CM, monoidróxi-alcóxi Ct.6 e também poli-hidroxialcóxi CMe poli-hidroxialcóxi CM- Podem ter um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos com um grupo hidroxila assim o hidroxialcóxi CM θu hidroxialcóxi CM podem ter um, dois, três ou mais grupos hidroxila. Os exemplos de estes grupos incluem hidroximetóxi, hidroxietóxi, hidroxipropóxi e os seus semelhantes.
[00019] Os termos ‘haloalcóxi CM’ θu ‘haloalcóxi CM’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo O- alquila CM θu um grupo -O-alquila CM como aqui definidos em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. Os termos ‘haloalcóxi CM’ θu haloalcóxi CM’ portanto incluem monoaloalcóxi CM, monoaloalcóxi CM e também polialoalcóxi CM E polialoalcóxi CM- Podem ter um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos com um halogênio, assim que o haloalcóxi CM ou haloalcóxi CM podem ter um, dois, três ou mais halogênios. Os exemplos de estes grupos incluem fluoroetilóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi e os seus semelhantes.
[00020] O termo ‘hidroxialoalcóxi CM’ como aqui usado como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo O-alquila CM em que o grupo alquila CM é como aqui definido e em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. O termo ‘hidroxialoalcóxi CM’ portanto referc-se a um grupo O-alquila CM em que um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio.
[00021] O termo ‘haloalcóxi CMalquila CM’ como aqui usado como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo alquila CM -O-alquila CM em que alquila CM é como aqui definido e em que em um ou ambos dos grupos alquila CM um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. O termo haloalcóxi CMalquila CM portanto refere-se a um grupo alquila CM -O-alquila CM em que em um ou ambos dos grupos alquila CM um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio e em que alquila CM é como aqui definido. Preferivelmente, em um dos grupos alquila CM um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. Preferivelmente, haloalcóxi CMalquila CM significa alquila Cμ4substituído com haloalcóxi CM-
[00022] O termo ‘hidroxialoalcóxi CMalquila CM’ como aqui usado refere-se a um grupo alquila Cμ4-O-alquila Cμ4em que alquila CM é como aqui definido e em que em um ou ambos dos grupos alquila CM um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. Os termos ‘hidroxialo CM alcoxialquila CM’ portanto refere-se a um grupo alquila Cμ4-O-alquila Cμ4em que em um ou ambos dos grupos alquila CM um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio e em que alquila C1.4 é como aqui definido.
[00023] O termo ‘hidroxialquenila C2.6 como aqui usado refere-se a um grupo alquenila C2-6 em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e em que alquenila C2.6 θ como aqui definido.
[00024] O termo ‘hidroxialquenila C2.6’ como aqui usado refere-se a um grupo alquinila C2.6 em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e em que alquinila C2.6 é como aqui definido.
[00025] O termo fenilalquila Ci_6 como aqui usado refere-se a um grupo alquila Ci_6 como aqui definido que é substituído com um grupo fenila.
[00026] Os termos cianoalquila CM ou cianoalquila Ci.6 como aqui usados referem-se a um grupo alquila C1.4 ou grupo alquila CM como aqui definidos que são substituídos com um grupo ciano.
[00027] O termo “heterociclila” como aqui usado deve, a menos que o contexto indique de outro modo, inclui sistemas de anel tanto aromáticos quanto não aromáticos. Assim, por exemplo, o termo “grupo heterociclila” inclui dentro do seu escopo sistemas de anel de heterociclila aromáticos, não aromáticos, não saturados, parcialmente saturados e completamente saturados. No geral, a menos que o contexto indique de outro modo, estes grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos e podem conter, por exemplo, de 3 a 12 membros no anel, mais usualmente de 5 a 10 membros no anel. Referência a 4 a 7 membros no anel incluem 4, 5, 6 ou 7 átomos no anel e referência a 4 a 6 membros no anel incluem 4, 5, ou 6 átomos no anel. Os exemplos dos grupos monocíclicos são grupos que contêm de 3, 4, 5, 6, 7 e 8 membros no anel, mais usualmente de 3 a 7 e preferivelmente de 5, 6 ou 7 membros no anel, mais preferivelmente de 5 ou 6 membros no anel. Os exemplos dos grupos bicíclicos são aqueles que contêm de 8, 9, 10, 11 e 12 membros no anel e mais usualmente de 9 ou 10 membros no anel. Quando referência é aqui feita aos grupos heterociclila, o anel de heterociclila, a menos que o contexto indique de outro modo, pode ser opcionalmente substituído (isto é, não substituído ou substituído) por um ou mais substituintes como aqui debatido.
[00028] Os grupos heterociclila podem ser grupos heteroarila tendo de 5 a 12 membros no anel, mais usualmente de 5 a 10 membros no anel. O termo “heteroarila” é aqui usado para indicar um grupo heterociclila tendo caráter aromático. O termo “heteroarila” abrange sistemas do anel policíclico (por exemplo, bicíclico) em que um ou mais anéis não aromáticos, contanto que pelo menos um seja aromático. Em tais sistemas policíclicos, o grupo pode ser ligado pelo anel aromático, ou por um anel não aromático.
[00029] Os exemplos de grupos heteroarila são grupos monocíclicos e bicíclicos que contêm de cinco a doze membros no anel e mais usualmente de cinco a dez membros no anel. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico de cinco membros ou seis membros ou uma estrutura bicíclica formada de anéis de cinco e seis membros fundidos ou anéis de seis membros fundidos, ou anéis de cinco membros fundidos. Cada anel pode conter até cerca de cinco heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente o anel de heteroarila conterá até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemplo um heteroátomo único. Em uma forma de realização, o anel de heteroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis de heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não básico como no caso de um nitrogênio do indol ou pirrol. No geral o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, que incluem quaisquer substituintes de grupo amino do anel, será menor do que cinco.
[00030] Os exemplos dos grupos heteroarila de cinco membros incluem, mas não são limitados aos grupos de pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, isotiazol, pirazol, triazol e tetrazol.
[00031] Os exemplos dos grupos heteroarila de seis membros incluem mas não são limitados a piridina, pirazina, piridazina, pirimidina e triazina.
[00032] Um grupo heteroarila bicíclico pode ser, por exemplo, um grupo selecionado de: a) um anel de benzeno fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1,2 ou 3 heteroátomos no anel; b) um anel de piridina fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; c) um anel de pirimidina fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; d) um anel de pirrol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; e) um anel de pirazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; f) um anel de imidazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; g) um anel de oxazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; h) um anel de isoxazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; i) um anel de tiazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; j) um anel de isotiazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, l ou 2 heteroátomos no anel; k) um anel de tiofeno fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; l) um anel de furano fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; m) um anel de cicloexila fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; e n) um anel de ciclopentila fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel.
[00033] Os exemplos particulares dos grupos heteroarila bicíclicos que contêm um anel fundido de cinco membros a um outro anel de cinco membros incluem mas não são limitados a imidazotiazol (por exemplo, imidazo[2,l-b]tiazol) e imidazoimidazol (por exemplo, imidazo[l,2- a]imidazol).
[00034] Os exemplos particulares dos grupos heteroarila bicíclicos que contêm de um anel fundido de seis membros a um anel de cinco membros incluem, mas não são limitados aos grupos benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, benzisoxazol, benztiazol, benzisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, índolizina, indolina, isoindolina, purina (por exemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina (por exemplo, pirazolo[l,5-a]pirimidina), triazolo- pirimidina (por exemplo, [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina), benzodioxol, imidazo-piridina e pirazolopiridína (por exemplo, pírazolo[l ,5-a]piridina).
[00035] Os exemplos particulares dos grupos heteroarila bicíclicos que contêm dois anéis de seis membros fundidos incluem, mas não são limitados aos grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxan, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, naítiridina e pteridina.
[00036] Os exemplos de grupos heteroarila policíclicos que contêm um anel aromático e um anel não aromático incluem, grupos tetra-hidro- isoquinolina, tetra-hidroquinolina, di-hidrobenztieno, di-hidrobenzfurano, 2,3- di-hidrobenzo-[l,4]dioxina, benzo[ l,3]dioxol, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo- furano, tetra-hidrotriazolopirazina (por exemplo, 5,6,7,8-tetra-hidro[l ,2,4]- triazolo-[4,3-a]pirazina), indolina e indano.
[00037] Um anel de heteroarila que contém nitrogênio deve conter pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Cada anel pode, além disso, conter até cerca de quatro outros heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente o anel de heteroarila conterá até 3 heteroátomos, por exemplo 1, 2 ou 3, mais usualmente até 2 nitrogénios, por exemplo um nitrogênio único. Os átomos de nitrogênio nos anéis de heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não básico como no caso de um nitrogênio do indol ou pirrol. No geral o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, que incluem quaisquer substituintes de grupo amino do anel, será menor do que cinco.
[00038] Os exemplos de grupos heteroarila que contém nitrogênio incluem, mas não são limitados a, pirídila, pirrolíla, imidazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, fúrazanila, pirazolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, triazolila (por exemplo, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazol, benztiazolila e benzisotiazol, indolila, 3H-indolila, isoindolila, indolizinila, isoindolinila, purinila (por exemplo, adenina [6-aminopurina], guanina [2-amino-6- hidroxipurina]), indazolila, quinolizinila, benzoxazinila, benzo-diazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila.
[00039] Os exemplos de grupos heteroarila policíclicos que contém nitrogênio que contêm um anel aromático e um anel não aromático incluem tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila e indolinila.
[00040] O termo “grupo não aromático” abrange, a menos que o contexto indique de outro modo, sistemas do anel não saturado sem caráter aromático, sistemas do anel de heterociclila parcialmente saturado ou completamente saturado. Os termos “não saturado” e “parcialmente saturado” referem-se aos anéis em que a(s) estrutura(s) do(s) anel(eis) contêm átomos que compartilham mais do que uma ligação de valência isto é, o anel contém pelo menos uma ligação múltipla por exemplo, uma ligação C=C ou N=C. O termo “completamente saturado” refere-se aos anéis onde não existe nenhuma ligação múltipla entre os átomos do anel. Os grupos de heterociclila saturados incluem piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina. Os grupos de heterociclila parcialmente saturados incluem pírazolinas, por exemplo, 2- pirazolina e 3-pirazolina.
[00041] Os exemplos de grupos de heterociclila não aromáticos são grupos tendo de 3 a 12 membros no anel, mais usualmente de 5 a 10 membros no anel. Estes grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos, por exemplo, e tipicamente ter de 1 a 5 heteroátomos como membros no anel (mais usualmente 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos como membros no anel), usualmente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os grupos de heterociclila podem conter, por exemplo, porções de éter cíclico (p°r exemplo, como em tetra-hidrofurano e dioxano), porções de tioéter cíclico (por exemplo, como em tetra-hidrotiofeno e ditiano), porções de amina cíclica (por exemplo, como em pirrolidina), porções de amida cíclica (por exemplo, como em pirrolidona), tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, ureias cíclicas (por exemplo, como em imidazolidin-2-ona) porções de éster cíclico (por exemplo, como em butirolactona), sulfonas cíclicas (por exemplo, como em sulfolano e sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas e combinações destes (por exemplo, tiomorfolina).
[00042] Os exemplos particulares incluem morfolina, piperidina (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), piperidona, pirrolidina (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3- pirrolidinila), pirrolidona, azetidina, pirano (2H-pÍrano ou 4H-pirano), di-  hidrotiofeno, di-hidropirano, di-hidrofurano, di-hidrotiazol, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, dioxano, tetra-hidropirano (por exemplo, 4-tetra-hidro piranha), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazina e N-alquil piperazinas tais como N-metil piperazina. No geral, os grupos de heterociclila não aromáticos preferidos incluem grupos saturados tais como piperidina, pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina e N-alquil piperazinas.
[00043] Em um anel de heterociclila não aromático que contém nitrogênio o anel deve conter pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Os grupos heterocíclicos podem conter, por exemplo, porções de amina cíclica (por exemplo, como em pirrolidina), amidas cíclicas (tais como um pirrolidinona, piperidona ou caprolactama), sulfonamidas cíclicas (tais como um isotiazolidina 1,1-dióxido, [l,2]tiazinano 1,1-dióxido ou [l,2]tiazepano 1,1-dióxido) e combinações destes. Os exemplos particulares de grupos heterociclila não aromáticos que contêm nitrogênio incluem aziridina, morfolina, tiomorfolina, piperidina (por exemplo, 1-piperidinila, 2- piperídinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), pirrolidina (por exemplo, 1- pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), pirrolidona, di-hidrotiazol, imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-l,2,5-tiadÍazÍna, 2- pirazolina, 3-pirazolina, pirazolidina, piperazina e N-alquila piperazinas tais como N-metil piperazina.
[00044] Os grupos heterociclila podem ser sistemas de anel fundido policíclico ou sistemas de anel ligados em ponte tais como os análogos de oxa e aza de bicicloalcanos, tricicloalcanos (por exemplo, adamantina e oxa- adamantano). Para uma explicação da distinção entre sistemas de anel fundidos e ligados em ponte, ver Advanced Organic Chemistry,por Jerry March, 4o Edição, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992.
[00045] Os grupos heterociclila podem ser cada um não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos substituintes. Por exemplo, grupos heterociclila podem ser não substituídos ou substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes. Onde o grupo de heterociclila é monociclico ou bicíclico, tipicamente o mesmo são não substituídos ou tem 1, 2 ou 3 substituintes.
[00046] O termo “carbociclila” como aqui usado, a menos que o contexto indique de outro modo, deve incluir sistemas de anel tanto aromáticos quanto não aromáticos. Assim, por exemplo, o termo “grupocarbociclila” inclui dentro do seu escopo sistemas de anel de carbociclila aromático, não aromático, insaturado, parcialmente saturado e totalmente saturado. No geral, a menos que o contexto indique de outro modo, tais grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos e podem conter, por exemplo, de 3 a 12 membros no anel, mais usualmente de 5 a 10 membros no anel. Referência a 4 a 7 membros no anel inclui 4, 5, 6 ou 7 átomos no anel e referência a 4 a 6 membros no anel inclui 4, 5, ou 6 átomos no anel. Os exemplos de grupos monocíclicos são grupos que contêm 3, 4, 5, 6, 7 e 8 membros no anel, mais usualmente de 3 a 7, e preferivelmente 5, 6 ou 7 membros no anel, mais preferivelmente 5 ou 6 membros no anel. Os exemplos de grupos bicíclicos são aqueles que contêm 8, 9, 10, 11 e 12 membros no anel, e mais usualmente 9 ou 10 membros no anel. Onde referência é feita aqui aos grupos carbociclila, o anel de carbociclila, a menos que o contexto indique de outro modo, pode ser opcionalmente substituído (isto é, não substituído ou substituído) por um ou mais substituintes como aqui debatido.
[00047] O termo carbociclila compreende arila, cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8.
[00048] O termo arila como aqui usado refere-se a grupos carbociclila aromáticos que incluem fenila, naftila, indenila, e grupos tetra-hidronaftila.
[00049] Sempre que aqui usado antes ou daqui em diante que substituintes podem ser selecionados cada um independentemente de uma lista de numerosas definições, todas as combinações possíveis são intencionadas que sejam quimicamente possíveis. Sempre que aqui usado antes ou daqui em diante que um particular substituinte é substituído ainda com dois ou mais grupos, tais como, por exemplo, hidróxi haloalquila CM, hidróxi haloalcóxi Cμ4, todas as combinações possíveis são intencionadas que sejam quimicamente possíveis.
[00050] Em uma forma de realização, a invenção refere-se a um composto da fórmula (I-A).
[00051] Em uma forma de realização, a invenção refere-se a um composto da fórmula (I-B).
[00052] Em uma forma de realização, Y representa -CR18=N-OR19. Em particular em que R eR representam alquila Cw.
[00053] Em uma forma de realização, Y representa -E-D em que E representa uma ligação.
[00054] Em uma forma de realização, Y representa um carbociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel ou um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, l, 2 ou 3) grupos R1.
[00055] Em uma forma de realização, Y representa um carbociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 membros no anel ou um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00056] Em uma forma de realização, Y representa um carbociclila monocíclico ou bicíclico aromático de 3 a 12, em particular um aromático de 5 a 12, membros no anel ou um heterociclila monocíclico ou bicíclico aromático de 3 a 12, em particular um aromático de 5 a 12, membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1,2 ou 3) grupos R1.
[00057] Em uma forma de realização, Y representa um carbociclila monociclico ou bicíclico aromático de 3 a 12 (por exemplo, de 5 a 10) membros no anel, em que o dito carbociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1,2 ou 3 ) grupos R1.
[00058] Em uma forma de realização, Y representa fenila ou naftila, em que o dito fenila ou naftila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00059] Em uma forma de realização, Y representa um heterociclila monociclico ou bicíclico de 5 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode ser cada um opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00060] Em uma forma de realização, Y representa um heterociclila monociclico aromático de 5 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito grupo heterociclila pode ser cada um opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00061] Em uma forma de realização, Y representa um heterociclila monociclico de 5 ou 6 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode ser cada um opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R].
[00062] Em uma forma de realização, Y representa um heterociclila monociclico aromático de 5 ou 6 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode ser cada um opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00063] Em uma forma de realização, Y representa um heterociclila monocíclico de 5 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00064] Em uma forma de realização, Y representa um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00065] Em uma forma de realização, Y representa pirazolila (por exemplo, pirazol-4-ila), em que os ditos pirazolila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Rl.
[00066] Em uma forma de realização, Y representa um heterociclila monocíclico de 6 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R‘.
[00067] Em uma forma de realização, Y representa um heterociclila monocíclico aromático de 6 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00068] Em uma forma de realização, Y representa um heterociclila bicíclico de 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos  R1.
[00069] Em uma forma de realização, Y representa um heterociclila bicíclico aromático de 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00070] Em uma forma de realização Y representa
Figure img0002
em que R1 representa hidrogênio, alquila Ci.6, alquenila C2.4, hidróxi alquila C]-6, haloalquila Cp6, hidróxi haloalquila Cμ6, cianoalquila Cp4, alcóxi C[_6 alquila Cp6 em cada um dos quais alquila Cp6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila Cp6 substituído com - NR4R'\ alquila Ci^ substituído com -C(=O)-NR4R\ -S(=O)2-alquila C].6, - S(=O)2-haloalquila Cp^, -S(=O)2-NR14R15, alquila Cpô substituído com - S(=O)2-alquila Cμ6, alquila Cpβ substituído com -S(=O)2-haloalquila Cpé, alquila Cμ6substituído com -S(=O)2-NR14Rb, alquila Cμβ substituído com - NH-S(=O)2-alquila Cμ6, alquila Cμ6substituído com -NH-S(=O)2“haloalquila Cμ6, alquila Cμ6substituído com -NR12-S(=O)2-NR14Rt5, R6, alquila Cμ6 substituído com R6, alquila Cμ6substituído com -C(=O)-R6, hidróxi alquila Cp6 substituído com R6, alquila Cμ6substituído com -Si(CH3)3, alquila Cp6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila Cp6 substituído com -P(=O)(Oalquila C|.6)2; e cada Rla é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila Cp 4, hidróxi alquila Cp4, alquila Cp4 substituído com amino ou mono- ou di(alquila Ci^amino ou -NH(cÍcloalquila Cβ.g), cianoalquila Cp4, alcóxi Cp4 alquila Cp4, e alquila Cp4 substituído com um ou mais átomos de flúor. Em uma forma de realização, Rla é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila CM. Em uma forma de realização, Rlaé hidrogênio.
[00071] Em uma forma de realização, Y representa
Figure img0003
em que R1representa hidrogênio, alquila Cμ6, alquenila C2-4, hidróxi alquila CM, haloalquila CM,hidróxi haloalquila CM,alcóxi CMalquila CM em cada um dos quais alquila CMopcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila CM substituído com -NR4R\ alquila CM substituído com -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquila CM, -S(=O)2-haloalquila CM, -S(=O)2- NR14R1:), alquila CM substituído com -S(=O)2-alquila CM, alquila CM substituído com -S(=O)2-haloalquila CM, alquila CM substituído com - S(=O)2-NR14R15, alquila CM substituído com -NH-S(=O)2-alquila CM, alquila CM substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila CM, alquila CM substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, alquila CM substituído com R6, alquila CM substituído com -C(=O)-R6, hidróxi alquila CM substituído com R6, alquila CM substituído com -Si(CH3)3, alquila CM substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila CM substituído com -P(=O)(Oalquila CM)2-
[00072] Em uma forma de realização, E representa uma ligação, alquenodiíla C2.4 opcionalmente substituído com R , -CO-(CR"“R" )s-, - (CR22R23)S-CO-, -NR22-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-NR22-, -O-(CR22R23)S-, - (CR22R23)S-CO-NR22-(CR22R23)S- OU -(CR22R23)S-NR22-CO-(CR22R23)S-.
[00073] Em uma forma de realização, E representa uma ligação, alquenodiíla C2.4, -CO-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-CO-, -NR22-(CR22R23)S-, - (CR22R23)S-NR22-, -(CR22R23)S-CO-NR22-(CR22R23)S- ou -(CR22R23)S-NR22-CO- (CR22R23)S-.
[00074] Em uma forma de realização, E representa alquenodiíla C2.4, - CO-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-CO-, -NR22-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-NR22-, - (CR22R23)S-CO-NR22-(CR22R23)S- ou -(CR22R23)S-NR“-CO-(CR22R23)S-,
[00075] Em uma forma de realização, E representa uma ligação.
[00076] Em uma forma de realização, Y representa -E-D, em que E é outro que não uma ligação.
[00077] Em uma forma de realização, Y representa -E-D, em que E é outro que não uma ligação e D representa qualquer um dos que seguem: - um carbociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel ou um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1,2 ou 3) grupos R1; - um carbociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 membros no anel ou um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; - fenila ou naftila, em que o dito fenila ou naftila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; - um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; - um heterociclila monocíclico de 5 ou 6 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; - um heterociclila monocíclico de 5 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por  exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Rl; - um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito grupo heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; - um heterociclila monocíclico de 6 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; - um heterociclila monocíclico aromático de 6 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; - um heterociclila bicíclico de 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; - um heterociclila bicíclico aromático de 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1;
Figure img0004
em que R1 representa hidrogênio, alquila Ci.6, alquenila C2.4, hidróxi alquila Ci-6, haloalquila Ci-6, hidróxi haloalquila Ci_6, cianoalquila CM, alcóxi CM alquila CM em cada um dos quais alquila CM opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila Cpô substituído com -  NR4R5, alquila Cj^ substituído com -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquila CM, - S(=O)2-haloalquila C].6, -S(=O)2-NRI4R1:I,alquila C|.6 substituído com - S(=O)2-alquila Ci.6, alquila C]_6substituído com -S(=O)2-haloalquila Ci.6, alquila CMsubstituído com -S(=O)2-NRI4R13, alquila Cj.6 substituído com - NH-S(=O)2-alquila Ci_6, alquila CMsubstituído com -NH-S(=O)2-haloalquila CM,alquila CMsubstituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, alquila CM substituído com R6, alquila CMsubstituído com -C(=O)-RÔ, hidróxi alquila C|-6 substituído com R , alquila Cj.6 substituído com -Si(CH3)3, alquila Cj-g substituído com -P(=O)(OH)2 θu alquila CMsubstituído com -P(=O)(Oalquila CM)2J e cada Rlaé independentemente selecionado de hidrogênio, alquila Cμ 4, hidróxi alquila CM,alquila CMsubstituído com amino ou mono- ou di(alquila Cμ4)amino ou -NH(cicloalquila C3.8), cianoalquila CM,alcóxi CM alquila CM, e alquila CMsubstituído com um ou mais átomos de flúor;
Figure img0005
em que R1representa hidrogênio, alquila CM, alquenila C2.4, hidróxi alquila CM, haloalquila Cμ6, hidróxi haloalquila CM,alcóxi CMalquila Cμ6 em cada um dos quais alquila CMopcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila CM substituído com -NR4R3, alquila CM substituído com -C(=O)-NR4R5, -S^O^-alquila CM, -S(=O)2-haloalquila CM, -S(=O)2- NRl4Rb, alquila CM substituído com -S(=O)2-alquila CM, alquila CM substituído com -S(=O)2-haloalquila CM, alquila CM substituído com - S(=O)2-NRI4R15, alquila Cμ6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila CM, alquila CM substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila CM, alquila CM substituído com -NRI2-S(=O)2-NR14R15, R6, alquila CM substituído com R6, alquila CM substituído com -C(=O)-Rft, hidróxi alquila CM substituído com R6, alquila CM substituído com -Si(CH3)3, alquila CM substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila CM substituído com -P(=O)(Oalquila CM)2-
[00078] Em uma forma de realização, D é outro que não pirazolila, em particular D é piperidinila, piridinila, fenila, pirrolila, imidazolila, triazolila, pirrolopiridinila, 1,3-benzodioxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridinila, 2,5-di-hidropirrolila, pirimidinila, pirrolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos. Os ditos substituintes opcionais podem representar halo, ciano, alquila C]_6, alcóxi Ci-e, -C(=O)-O-alquÍla C^, hidróxi alquila Cμ6, -NR R , alquila Cμ6substituído com -O-C(=O)- alquila Cμ6, alquila Ci-6 substituído com -NR4R\-C(=O)- NR4R5, -C(=O)-alquila Cμ6-NR4R5, R6, alquila Cμ6substituído com R6.
[00079] Em uma forma de realização, E é outro que não uma ligação e D é outro que não pirazolila, em particular D é piperidinila, piridinila, fenila, pirrolila, imidazolila, triazolila, pirrolopiridinila, 1,3-benzodíoxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, 2,5-di-hidropirrolila, pirimidinila, pirrolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos.
[00080] Em uma forma de realização, E é uma ligação e D é 4- pirazolila opcionalmente substituído. Em uma forma de realização, E é uma ligação e D é 4-pirazolila substituído na posição 1 com alquila Cμ6por exemplo metila.
[00081] Em uma forma de realização, E é uma ligação e D é 1- pirazolila ou 2-pirazolila ou 3-pirazolila, todos opcionalmente podem ser substituídos.
[00082] Em uma forma de realização, E é uma ligação e D é 1- pirazolíla ou 2-pirazolila, ambos podem opcionalmente ser substituídos.
[00083] Em uma forma de realização, E é outro que não uma ligação e D é 1-pirazolila ou 2-pirazolila, ambos podem opcionalmente ser substituídos.
[00084] Em uma forma de realização, E é uma ligação e D é um carbociclila de 6 membros opcionalmente substituído ou um heterociclila saturado ou aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo um fenila, pirazolila, pirrolila, piridinila, morfolino, piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituídos; mais em particular D é um pirazolila opcionalmente substituído; ainda mais em particular D é pirazolila substituído com alquila C]^.
[00085] Em uma forma de realização R1 representa hidrogênio, alquila Ci-6, alquenila C2-4, hidróxi alquila C]_6, haloalquila C|_6, hidróxi haloalquila Ci-ó, cianoalquila CM, alcóxi Cμ6alquila CI-Ó em cada um dos quais alquila Ci-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C].6 substituído com -NR4R?, alquila Cμ6substituído com -C(=O)- NR4R5, -S(=O)2-alquila C,.6, -S(=O)2-haloalquila C^, -S(=O)2-NR14R15, alquila Ci.6 substituído com -S(=O)2-alquila Cj.6, alquila Ci-6 substituído com -S(-O)2-haloalquila Ci.6, alquila Ci.6 substituído com -S(=O)2-NR14R1;>, alquila Ci.6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila Ci-$, alquila C].6 substituído com -NH-S(-O)2-haloalquila Ci_6, alquila Ci_6 substituído com -NRI2-S(=O)2- NR14R15, R6, alquila C[_6 substituído com R6, alquila Ci-6 substituído com - C(=O)-R6, hidróxi alquila Ci.6 substituído com R6, alquila C|.6 substituído com -Si(CH3)3, alquila Ci.6 substituído com -P(=0)(OII)2 ou alquila Ci.6 substituído com -P(=O)(Oalquila Ci.6)2.
[00086] Em uma forma de realização R1 representa hidrogênio, alquila Ci-6, alquenila C2-4, hidróxi alquila C|.6, haloalquila Cμ6, alcóxi C]_6 alquila Ci-6 em cada um dos quais alquila Ci_6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila Ci_6 substituído com -NR4R5, alquila Cμ6substituído com -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquila Ci-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila Ci.6 substituído com -S(=O)2-alquila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila Cμ6, R6, alquila C|.6 substituído com R6, alquila Ci-6 substituído com -C(=O)-R6, hidróxi alquila Cμ6substituído com R6, ou alquila Ci-6 substituído com -Si(CH3)3.
[00087] Em uma forma de realização R1representa hidrogênio.
[00088] Em uma forma de realização R1representa alquila Ci-6, hidróxi alquila CM,hidróxi haloalquila Cj.6, alcóxi C].6alquila CM em cada um dos quais alquila Ci.6opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila Ci-6 substituído com -NR4R3, alquila Ci.6 substituído com - S(=O)2-alquila CM,R6, alquila CM substituído com R6, mais em particular R1 representa alquila CM- Em uma forma de realização R1 representa metila.
[00089] Em uma forma de realização cada R é independentemente selecionado de hidroxila, halogênio, ciano, alquila Cj.4, alquenila C2.4, alcóxi Ci-4, hidróxi alquila CM, hidróxi alcóxi Cb4, haloalquila CM, haloalcóxi CM, alcóxi CM alquila CM, R , alcóxi CM substituído com R , -C(=O)-R , alquila CM substituído com NR R , alcóxi Cj.4 substituído com NR R , - NR R e -C(=O)-NR R ; ou quando dois grupos R são ligados aos átomos de carbono adjacentes eles podem ser tomados juntos para formar um radical da fórmula -O-(C(R'7)2)P-O- em que R1 representa hidrogênio ou flúor e p representa 1 ou 2.
[00090] Em uma forma de realização cada R" é independentemente selecionado de hidroxila, halogênio, ciano, alquila CM, alquenila C2-4, alcóxi CM, hidróxi alquila CM, hidróxi alcóxi CM, haloalcóxi CM, alcóxi CM alquila CM,R13, alcóxi CM substituído com Rlj, -C(=O)-R13, alquila CM substituído com NR7R8, alcóxi CM substituído com NR Rx, -NR7R8 ou - C(=O)-NR7R8.
[00091] Em uma forma de realização um ou mais R2 representam alcóxi CM, por exemplo, CH3O-, halogênio, por exemplo, flúor ou cloro, hidroxila, alquila CM, por exemplo metila, ou -C(=O)-NR R, em particular um ou mais R2 representa alcóxi CM, Pθr exemplo CH3O-, ou halogênio, por exemplo flúor.
[00092] Em uma forma de realização um ou mais R" representa alcóxi CM, por exemplo, CH3O-,
[00093] Em uma forma de realização n é igual a 0. Em uma forma de realização n é igual a 1. Em uma forma de realização n é igual a 2. Em uma forma de realização n é igual a 3. Em uma forma de realização n é igual a 4.
[00094] Em uma forma de realização, n é igual a 2, 3 ou 4, em particular n é igual a 3 ou 4.
[00095] Em uma forma de realização n é igual a 2 e um R2está presente na posição 3 e o outro está presente na posição 5.
[00096] Em uma forma de realização n é igual a 2 e um R“ está • -9 presente na posição 3 e o outro está presente na posição 5 e cada R~ representa alcóxi Ci-4, por exemplo cada R representa CH3O-.
[00097] Em uma forma de realização n é igual a 3 e um R’ está presente na posição 2, um R' está presente na posição 3 e um R“ está presente na posição 5.
[00098] Em uma forma de realização n é igual a 3 e um R“ está presente na posição 3 e representa alcóxi CM, por exemplo CH3O-; um R" está presente na posição 5 e representa alcóxi CM, por exemplo CH3O-; um R está presente na posição 2 e representa halogênio, por exemplo flúor.
[00099] Em uma forma de realização n é igual a 4 e um R" está presente na posição 2, um R está presente na posição 3, um R” está presente na posição 5 e um R~ está presente na posição 6.
[000100] Em uma forma de realização n é igual a 4 e um R2 está presente na posição 3 e representa alcóxi CM, por exemplo CH3O-; um R2 está presente na posição 5 e representa alcóxi CM, por exemplo CH3O; um R2 está presente na posição 2 e representa halogênio, por exemplo flúor, e um R' está presente na posição 6 e representa halogênio, por exemplo flúor.
[000101] Em uma forma de realização, R representa alquila CM, hidróxi alquila Cj_6, hidróxi haloalquila CM, hidróxi alquinila C2-6, haloalquila C]_6, haloalquila CM opcionalmente substituído (por exemplo, substituído) com -O-C(=O)-alquila CM,alquila CM substituído com -C(“O)-alquila CM, alcóxi Ci-6 alquila Cμ6 em cada um dos quais alquila Cμβ opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alcóxi Cμ6alquila Cμ6em cada um dos quais alquila Cμg opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila Ci-6, alquila Cμβ substituído com R9, alquila Cμ6substituído com -NR10Rn, alquila Cμ6substituído com hidroxila e -NR10Rn, alquila C(.6 substituído com um ou dois halogênios e - NR10RH, alquila Ci_6 substituído com -C(=O)-O-alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-NRlüRli, alquila Cμ6 substituído com carboxila, alquila Cμg substituído com -O-C(=O)-NRl0Rlalquila Cμg substituído com - NRI2-S(=O)2-alquila Cμ6, alquila Cμ6substituído com -NRI2-S(=O)2-NRI4R13, alquila Cμβ substituído com R9 e opcionalmente substituído com -O-C(=O)- alquila Cμ6, alquila Cμ6substituído com hidroxila e R9, -alquila Cμg- C(R12)=N-O-R12, -S(=O)2-NR14R15, alquila Cμ6substituído com -S(=O)2- alquila Cμ6, alquila Cμ6substituído com -C(=O)-NRl0R11, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-R9, alquenila C2-6 substituído com R9,alquinila C2„6 substituído com R9, hidróxi alcóxi Cμg, alquenila C2.6, alquinila C2.6, R13, alquila Cμ$ substituído com alcóxi Cμ^ alquila Cμ6-C(=O)- ou alquila Cμg substituído com -P(=O)(Oalquila Cμ6)2.
[000102] Em uma forma de realização. R representa alquila Cμg, hidróxi alquila Cμ6, hidróxi haloalquila Cμg, haloalquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-alquila Cμ6, alcóxi Cμ6alquila Cμ6em cada um dos quais alquila Cμg opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila Cb6 substituído com R9, alquila Cμg substituído com - NR10Rn, alquila Cμg substituído com hidroxila e -NR1ÜR",alquila Cμ^ substituído com um ou dois halogênios e -NR10R11’ alquila Cμ6substituído com -C(=O)-O-alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-NRl0R11, alquila Cμe substituído com carboxila, alquila Cμ$ substituído com -O-C(=O)- NR'θR11, alquila Cμ6substituído com -NR12-S(=O)2-alquila Cμg, alquila Cμ6 substituído com -NRl2-S(=O)2-NRl4Rl:i, alquila Cμ6substituído com hidroxila e R9, -alquila C].6-C(RI2)=N-O-R12, alquila Cμβ substituído com -C(=O)- NRI(!RH,alquila Cμβ substituído com -C(=O)-R9, alquinila C2.6substituído com R , hidróxi alcóxi Cμ6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, R ou alquila Cμ6 substituído com alcóxi Cμ^ alquila Cμ6-C(=O)-.
[000103] Em uma forma de realização R representa alquila Cμ6, hidróxi alquila Cμβ, haloalquila Cμg, haloalquila Cμ$ opcionalmente substituído com - O-C(=O)-alquila Cμ^, hidróxi haloalquila Cμ6, hidróxi alquinila C2.6, alquila Cμ6substituído com -C(=O)-alquila Cμ6, alcóxi Cμ6alquila Cμ6 em cada um dos quais alquila Cμ6opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila Cμ6, alquila Cμ6substituído com R9, cianoalquila Cμ6, alquila Cμ6substituído com -NRi0RH, alquila Cμ6 substituído com hidroxila e -NR'θR11, alquila Cμe substituído com um ou dois átomos halo e -NR10R". Alquila Cμ6substituído com -C(=O)-O-alquila Cμ6, alquila Cμ6substituído com alcóxi Cμ6alquila Cμ6-C(=O)-, alquila Cμ6 substituído com -C(=0)-NR,0R'l, alquila Cμ6substituído com -C(=O)- NRUR13, alquila Cμe substituído com carboxila, alquila Cμ^ substituído com - O-C(=O)-NRl0R11, alquila Cμ$ substituído com -NR12-S(=O)2-alquila C^, alquila Cμg substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, alquila Cμ6substituído com R9e substituído com -O-C(=O)-alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com hidroxila e R9, -alquila Cμ6-C(R12)=N-O-R12, -S(=O)2-NRI4R15, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2-alquila Cμg, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-R9, alquenila C2.6 substituído com R9 alquinila C2.6 substituído com R9, alquila Cμ6oxialquila Cμ6em cada um dos quais alquila Cμ6opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquenila C2.6, alquinila C2.6, R13, ou alquila Cμ6 substituído com -P(=O)(Oalquila Cμg)2.
[000104] Em uma forma de realização, R’ representa alquila Cμe, hidróxi alquila Cμg, hidróxi haloalquila Cμg, haloalquila Cμ^, alquila Cμ$ substituído com -C(=O)-alquila Cμ6, alcóxi Cμ6alquila Cμ6em cada um dos quais alquila Cμg opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila Cμg substituído com R9, alquila C|_g substituído com - NR10R", alquila Cμg substituído com hidroxila e -NR10Rn, alquila Cμg substituído com um ou dois halogênios e -NR'θR11, alquila Cμg substituído com -C(=O)-O-alquila Cμ6, alquila Cμg substituído com -O-C^C^-NR’θR11, alquila Cμg substituído com carboxila, alquila Cμ6substituído com -NR - S(=O)2-alquila Cμg, alquila Cμg substituído com -NRI2-S(=O)2-NR14R15, alquila Cμg substituído com hidroxila e R , -alquila Cμg-C(R )=N-O-R , alquila Cμg substituído com -C(=O)-NRl0Rn, alquila Cμg substituído com - C(=O)-R9, alquimia C2-6 substituído com R9, hidróxi alcóxi Cμg, alquenila C2. 6, alquinila C2.g ou R13.
[000105] Em uma forma de realização R’ representa alquinila C2.6, haloalquila Cμg opcionalmente substituído com -O-C(-O)-alquila Cμg, hidróxi alquila Cμg opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila Cμg, hidróxi haloalquila Cμg, alcóxi Cμg alquila Cμg em cada um dos quais alquila Ci-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila Cμg, alquila Cμg substituído com R9, alquinila C2.g substituído com R9,alquila Cμg substituído com -NRl0Ru, ou alquila Cμg substituído com -O-C(=O)-NR10Rl
[000106] Em uma forma de realização R representa hidróxi alquila Cμg, hidróxi haloalquila Cμg, alquila Cμg substituído com R9, alquila Cμg substituído com -NRIOR!I, alquinila C2.g substituído com R9, ou alquinila C2.6.
[000107] Em uma forma de realização R representa alquila Cμg, hidróxi alquila Cμg, hidróxi haloalquila Cμg, cianoalquila Cμg, alquila Cμg substituído com carboxila, alquila Cμg substituído com -C(=O)-O-alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com R9, alquila Cμ6substituído com -C(=O)-R9, alquila Cμg substituído com hidroxila e R9, alquila Cμg substituído com -NR10RH, alquila Cμg substituído com -C(=O)-NR10R11, alquila Cμg substituído com -S(=O)2- alquila Cμg, alcóxi Cμg alquila Cμg em cada um dos quais alquila Cμg opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com  • • « r 9 -O-C(=O)-alquila Cμ6, alquinila CMsubstituído com R , ou alquinila C2-6-
[000108] Em uma forma de realização R representa hidróxi alquila Cμ6, haloalquila Cμ6, alquila Cμ6substituído com R9, alquila Cμ6 substituído com - NR’θR1 ’, alcóxi Ci-6 alquila Cμ6, ou alquinila C2_6.
[000109] Em uma forma de realização R representa hidróxi alquila Cμ<5, hidróxi haloalquila CM,alquila Cwsubstituído com R9, alquila CM substituído com -NR’θR11, alcóxi CMalquila Cμ6 em cada um dos quais alquila CMopcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila Cμg, alquinila C2-6 substituído com R9, ou alquinila C2_6.
[000110] Em uma forma de realização R representa hidróxi alquila Cμβ, hidróxi alcoxila Cμ6, hidróxi haloalquila CM, alquila CM substituído com R9, alquila Cμ6substituído com -NR’θR11, alquinila C2-6 ou alquinila C2.6 substituído com R9.
[000111] Em uma forma de realização R representa alquinila CM- R pode representar -CH2-C=C-H.
[000112] Em uma forma de realização quando R3 representa alquila Cμβ (por exemplo, alquila Cμ4) substituído com R9. R9 representa um heterociclila monociclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, por exemplo imidazolila, pirimidinila, ou pirazinila opcionalmente substituído.
[000113] Em uma forma de realização quando R’ representa alquila Cμ6 (por exemplo, alquila Cμ4) substituído com R9, em que R9 representa um heterociclila monociclico de 6 membros aromático opcionalmente substituído que contém um ou dois heteroátomo de nitrogênio, por exemplo pirimidinila ou pirazinila.
[000114] Em uma forma de realização quando R representa alquila Cμ4 (por exemplo, metila) substituído com R9, em que R9 representa imidazolila não substituído (por exemplo, imidazol-2-ila), pirimidinila não substituído (por exemplo, pirimidin-2-ila), pirazinila não substituído, ou imidazolila  substituído com -S(O)2-N(CH3)2.
[000115] Em uma forma de realização R representa alquinila C2-6 (por exemplo, -CH2-C=C-) substituído com R9. R9 pode representar um heterociclo monocíclico de 6 membros aromático opcionalmente substituído que contém um ou dois heteroátomos de nitrogênio, por exemplo piridinila. O heterociclila pode ser substituído, por exemplo substituído com um substituinte de alcoxila CM, por exemplo -OCH3. RJ pode representar -CH2- C=C- (3-metóxi-piridin-2-ila).
[000116] Em uma forma de realização R1 representa alquila substituído com hidroxila, halo e/ou -NRIOR". Em uma forma de realização RJ representa alquila Ci-6 substituído com hidroxila, halo ou -NRIOR1!, em que o grupo alquila Cμ6é um grupo alquila de cadeia reta, por exemplo, 2-etila, n- propila, n-butila. Em uma outra forma de realização RJ representa alquila Cμ6 substituído com hidroxila ou -NRl0R".
[000117] Em uma forma de realização R representa hidróxi alquila Cμ6. R3 pode representar -CH2CH2OH ou -CH2CH2CH2OH.
[000118] Em uma forma de realização R3 representa hidróxi haloalquila C].6, por exemplo, R pode representar -CH2CHOHCF3.*
[000119] Em uma forma de realização R3 representa alcóxi Cμ$ alquila CM em cada um dos quais alquila Cμ6opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, por exemplo, R’ pode representar CH2CHOHCH2OCH3.
[000120] Em uma forma de realização R’ representa alquila Cμ6(por exemplo, alquila Cμ4) substituído com R9 ou alquila Cμ6substituído com - NR1()Rn. Em particular, R’ representa alquila Cμg (por exemplo, alquila Cμ4) substituído com R9 em que R9 representa um heterociclo saturado de 5 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo pírrolidinonila ou oxazolidinonila, ou um heterociclo aromático de 5 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo imidazolila ou triazolila, ou R3 representa alquila Ci.6 substituído com -NR'θR11em que R10 e R11 cada um independentemente representa hidrogênio, -C(=O)-alquÍla Ci_6 ou R6. ■a •
[000121] Já em uma outra forma de realização R representa alquila Ci^ substituído com -NR10Rn.
[000122] Em uma forma de realização R1 representa alquila Ci_4 substituído com -NRI()R". Em uma forma de realização R3 representa alquila C]-4 substituído -NR10Rn, em que o grupo alquila C1-4 é um grupo alquila de cadeia reta por exemplo, 2-etila, n-propila. Em uma forma de realização R’ representa alquila substituído com -NR^R1 *, em que o grupo alquila C1.4 é um grupo etileno (-CH2CH2-).
[000123] Em uma forma de realização quando R1 representa alquila C1-6 (por exemplo, 2-etila, n-propila) substituído com -NRIORU, em que R,() e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci_6 e haloalquila C1-6 (por exemplo, hidrogênio, isopropila ou -CH2CF3).
[000124] Em uma forma de realização quando R3 representa alquila C(.6 substituído com -NRIOR", e um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa alquila C],6, por exemplo -CH3 ou -CH(CH3)2. R‘ pode representar -CH2CH2NHCH3OU -CH2CH2NHCH(CH3)2;
[000125] Em uma forma de realização R representa - CH2CH2NHCH(CH3)2.
[000126] Em uma forma de realização R9 é selecionado de um cicloalquila C3.8 opcionalmente substituído, um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído, um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros opcionalmente substituído, um heterociclila monocíclico saturado ou um aromático de 3, 4, 5 ou 6 membros que contém um ou dois heteroátomos de oxigênio, um heterociclila de 4 membros opcionalmente substituído que contém um heteroátomo de oxigênio, um heterociclo monocíclico aromático de 6 membros opcionalmente substituído que contém um ou dois heteroátomos de nitrogênio, um heterociclila monocíclico de 6 membros parcialmente saturado que contém um heteroátomo de nitrogênio que opcionahnente pode ser substituído, um heterociclila monocíclico saturado de 4 membros opcionalmente substituído que contém um heteroátomo de nitrogênio, um heterociclila monocíclico saturado de 5 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio, um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio, um heterociclila bicíclico que contém um anel de benzeno fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel, um heterociclo monocíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros substituído com dois substituintes que são ligados ao mesmo átomo e que são tomados juntos para formar um heterociclila monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído que contém um heteroátomo de enxofre, um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído que contém um heteroátomo de enxofre e um de nitrogênio, um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros que contém dois heteroátomos de nitrogênio, um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros que contém quatro heteroátomos de nitrogênio, um heterociclila monociclico aromático de 5 membros que contém um heteroátomos de oxigênio e dois de nitrogênio. um heterociclila monociclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído que contém dois heteroátomos de nitrogênio, um heterociclila monociclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído que contém três heteroátomos de nitrogênio, um heterociclila monociclico saturado de 5 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio e um de oxigênio, um heterociclila monociclico saturado de 6 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio e um de enxofre, um heterociclila monociclico saturado de 7 membros que contém dois heteroátomos de nitrogênio, um heterociclila monociclico saturado de 7 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio e um de oxigênio, e fenila ou naftila, em particular fenila.
[000127] Em uma forma de realização, R9 representa um heterociclo saturado de 4 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo oxetanila; um heterociclo saturado de 5 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo pirrolidinonila, tetra-hidrofuranoíla ou oxazolidinonila; um heterociclo aromático de 5 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo imidazolila, oxadiazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, ou pirazolila; um heterociclo saturado de 6 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo tetra-hidropiranila ou morfolino; um heterociclo aromático de 6 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo piridila, pirimidinila ou pirazinila; um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído, tal como por exemplo benzimidazolíla ou imidazotetra- hidropiridinila (3H imidazo[4,5-c]4,5,6,7-tetra-hidropiridinila); ou cicloalquila C3.6, tal como por exemplo ciclopropila.
[000128] Em uma forma de realização, R9 representa um heterociclo aromático de 5 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo imidazolila, ou um heterociclo aromático de 6 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo piridila, pirimidinila ou pirazinila. Os substituintes opcionais podem representar alcóxi CM ou -S(=O)2-NRI4R15.
[000129] Em uma forma de realização R9 representa um heterociclo saturado de 5 membros opcionalmente substituído, tal corno por exemplo pirrolidonila ou oxazolidínonila, ou um heterociclo aromático de 5 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo imidazolila ou triazolila.
[000130] Em uma forma de realização, R9 representa um heterociclo aromático de 5 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo imidazolila. Os substituintes opcionais podem representar -S(=O)2-NR R .
[000131] Em uma forma de realização, R9 representa um heterociclo aromático de 6 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo piridinila ou pirimidinila. Os substituintes opcionais podem representar alcóxi Cl-4-
[000132] Em uma forma de realização, R9 representa um heterociclo aromático ou saturado de 5 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo imidazolila, pirrolidinila, oxazolidinila. Os substituintes opcionais podem representar =0, um heterociclila monocíclico aromático de 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S em que o dito heterociclila é opcionalmente substituído com R16; ou -S(=O)2- NR14R15.
[000133] Em uma forma de realização, R9 representa cicloalquíla C3.6, tal como, por exemplo, ciclopropila, um heterociclila saturado de 3 membros, tal como por exemplo oxiranila, um heterociclo saturado de 5 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo pirrolidinonila, um heterociclo aromático ou saturado de 6 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo piridila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, ou morfolinila, um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído, tal como por exemplo lH-isoindol-l,3-diona. Os substituintes opcionais podem representar =0, alcóxi Ci-4, alquila Cμ4substituído com -NRI4RI?, hidróxi alquila C1.4, ou alquila Cμ4-C(=O)~.
[000134] Em uma forma de realização, os substituintes opcionais de R9 são hidroxila, oxo, alquila CM, por exemplo metila, hidróxi alquila Cμ4, alcóxi Ci-4 alquila CM, halogênio, -NRI4R15, alquila CM substituído com - NRl4R13, alcóxi CM, -S(=O)2-NR14RÍ5, em particular oxo.
[000135] Em uma forma de realização R10 representa hidrogênio ou alquila Cμg.
[000136] Em uma forma de realização R10 é hidrogênio.
[000137] Em uma forma de realização R11 representa hidrogênio, alquila Cμg, haloalquila Cμg, -C(=O)-alquila CM, -S(=O)2-alquila Cμg, -S(=O)2- NRI4R13, hidróxi alquila CM, -C(=O)-hidróxi haloalquila Cμg, -C(=O)-R6, cianoalquila Cμg, R6, -C(=O)-Rb, alquila Cμg substituído com R6, -C(=O)- haloalquila Cμg, alquila CM substituído com -Si(CH3)3, alquila Cμg substituído com -NRI4R!3, alquila Cμg substituído com -C(=O)-NRI4R13, alcóxi CM» hidróxi haloalquila Cμg, carboxila, ou alcóxi Cμg alquila CM-
[000138] Em uma forma de realização RIG e R11 representam hidrogênio, alquila Cμg, hidróxi alquila Cμg, -C(=O)-alquila Cμg, ou R6. Em uma forma de realização R10 e Rn representam hidrogênio ou alquila Cμg.
[000139] Em uma forma de realização, R6 representa um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros que é opcionalmente substituído. Por exemplo, piperazinila ou morfolinila ou tetra-hidropiranila, opcionalmente substituído com halogênio, alquila Cμg, ou alquila Cμ6-O-C(=O)-.
[000140] Em uma forma de realização, R representa um heterociclila monocíclico aromático de 6 membros que é opcionalmente substituído. Por exemplo, piridinila, opcionalmente substituído com halogênio, alquila Cμg, ou alquila Cμg-O-C(=O)-.
[000141] Em uma forma de realização, R6 representa um heterociclo saturado monociclico de 4 membros, tal como por exemplo oxetanila; ou um heterociclila monociclico saturado de 6 membros, tal como por exemplo piperidinila, ou um heterociclo aromático monociclico de 5 membros, tal como por exemplo imidazolila.
[000142] Em uma forma de realização, R4 e R5 representam hidrogênio.
[000143] Em uma forma de realização, R e Rs cada um independentemente representa hidrogênio ou alquila CM, por exemplo, meti la.
[000144] Em uma forma de realização, R ~ representa hidrogênio ou alquila CM opcionalmente substituído com alquilóxi CM-
[000145] Em uma forma de realização, R representa um heterociclila monociclico saturado de 4 a 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N ou O.
[000146] Em uma forma de realização, R14 e R15 cada um independentemente representa hidrogênio ou alquila CM opcionalmente substituído com hidroxila. Em uma forma de realização, R14 e R1' cada um independentemente representa hidrogênio ou alquila CM-
[000147] Em uma forma de realização, R~ e R“ cada um independentemente representa hidrogênio.
[000148] Em uma forma de realização da invenção, n representa um número inteiro igual a 2, 3 ou 4; e cada R representa alcóxi C1.4, por exemplo CH3O-, ou halogênio, por exemplo flúor; RJ representa hidróxi alquila CM, hidróxi haloalquila CM, alquila CM substituído com R9, alquila CM substituído com -NR’θR1alcóxi CM alquila CM em cada um dos quais alquila CM opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila CM, alquinila C2-6 substituído com R9, alquinila C2-61 Y representa -E-D em que E representa uma ligação e D representa pirazolila opcionalmente substituído.
[000149] Em uma forma de realização da invenção, n representa um número inteiro igual a 2, 3 ou 4; e cada R representa alcóxi CM, por exemplo CH3O-, ou halogênio, por exemplo flúor; R' representa hidróxi alquila Cμ6, hidróxi haloalquila CM,alquila CM substituído com R9, alquila CM substituído com -NR^R11, alcóxi CMalquila CM em cada um dos quais alquila CM opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila Cμg, alquinila C2-6 substituído com R9, alquinila C2.6a; Y representa -E-D em que E representa uma ligação e D representa pirazolila substituído com alquila C^; R!° e R11 representam hidrogênio ou alquila Cμ6; R9 representa um heterociclo aromático de 5 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo imidazolila, ou um heterociclo aromático de 6 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo piridila, pirimidinila ou pirazinila.
[000150] Em uma forma de realização da invenção, n representa um número inteiro igual a 2, 3 ou 4; e cada R“ representa alcóxi CM,por exemplo CH3O-, halogênio, por exemplo flúor ou cloro, hidroxila, alquila CM,por exemplo metila, ou -C(=O)-NR7R8, por exemplo -C(=O)-NH-CH3; R3 representa alquila CM, por exemplo metila ou etila, hidróxi alquila CM, hidróxi haloalquila CM, cianoalquila CM,alquila CM substituído com carboxila, alquila CM substituído com -C(=O)-O-alquila CM,alquila CM substituído com R9, alquila CM substituído com -C(=O)-R9, alquila CM substituído com hidroxila e R9, alquila CM substituído com -NR1(>Rn, alquila CM substituído com -C(=O)-NR10R11, alquila Cμ6 substituído com -S(-O)2- alquila CM, alcóxi CMalquila Cμ6em cada um dos quais alquila CM opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila C M, alquinila C2-6 substituído com R9, alquinila C2-6a; Y representa -E-D em que E representa uma ligação e D representa um carbociclila monocíclico de 6 membros opcionalmente substituído, por exemplo fenila, ou um heterociclila monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, por exemplo um heterociclila saturado ou aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo pirazolila, pirrolila, piridinila, morfolino, piperazinila ou piperdininila, em particular D representa pirazolila opcionalmente substituído com alquila Cμ6, mais em particular D representa pirazolila substituído com alquila Ci.6.
[000151 lj Em uma forma de realização da invenção, n representa um número inteiro igual a 2, 3 ou 4; e cada R representa alcóxi Cμ4, por exemplo CH3O-, halogênio, por exemplo flúor ou cloro, hidroxila, alquila Cμ4, por exemplo metila, ou -C(=O)-NR R8, por exemplo -C(=O)-NH-CH3; R3 representa alquila Cμe, por exemplo metila ou etila, hidróxi alquila Cμ6, hidróxi haloalquila Cμ6, cianoalquila Cμ6, alquila Cμ6substituído com carboxila, alquila Cμ6substituído com -C(=O)-O-alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com R9, alquila Cμ6substituído com -C(=O)-R9, alquila Cμ6 substituído com hidroxila e R9, alquila Cμ6substituído com -NRIOR", alquila C1.6 substituído com -C(=O)-NR10R11, alquila C|_6 substituído com -S(=O)2- alquila C1-6, alcóxi Cμ6 alquila Cμg em cada um dos quais alquila Ci^ opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila Cμ6, alquinila C2-6 substituído com R9, alquinila C2-6; Y representa -E-D em que E representa uma ligação e D representa um carbociclila monociclico de 6 membros opcionalmente substituído, por exemplo fenila, ou um heterociclila monociclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, por exemplo um heterociclila saturado ou aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, ta] como por exemplo pirazolila, pirrolila, piridinila, morfolino, piperazinila ou piperidinila, em particularmente D representa pirazolila opcionalmente substituído com alquila Cμg, mais em particular D representa pirazolila substituído com alquila Cμ$; R1 representa alquila Cμ^, hidróxi alquila Cμg, hidróxi haloalquila Cμg, alcóxi alquila Cμ6em cada um dos quais alquila Cμ6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C|-6 substituído com -NR4R5, alquila Cμ6substituído com -S(=O)2- alquila Cμg, R6, alquila Cμg substituído com R6, mais em particular R1 representa alquila Cμg, por exemplo metila; R9 representa um heterociclo saturado de 4 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo oxetanila; um heterociclo saturado de 5 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo pirrolidinonila, tetra-hidrofuranoíla ou oxazolidinonila; um heterociclo aromático de 5 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo imidazolila, oxadiazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, ou pirazolila; um heterociclo saturado de 6 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo tetra-hidropiranila ou morfolino; um heterociclo aromático de 6 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo piridila, pirimidinila ou pirazinila; um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído, tal como por exemplo benzimidazolila ou imidazotetra- hidropiridinila (3H imidazo[4,5-c]4,5,6,7-tetra-hidropiridinila); ou cicloalquila C3.6, tal como por exemplo ciclopropila, mais em particular R9 representa um heterociclo saturado de 5 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo pirrolidinonila ou oxazolidinonila, ou um heterociclo aromático de 5 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo imidazolila ou triazolila; R10 e Rn representam hidrogênio, alquila Cμ6, hidróxi alquila Cμg, -C(=O)-alquila Cμg, ou R6; em particular R1(> e R11 representam hidrogênio, -C(=O)-aIquila Cμg, ou R6; R6 representa um heterociclo saturado monocíclico de 4 membros, tal como por exemplo oxetanila; ou um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros, tal como por exemplo piperidinila; ou um heterociclo aromático monocíclico de 5 membros, tal como por exemplo imidazolila; R4 e R representam hidrogênio; R e R cada um independentemente representa hidrogênio ou alquila Cμg, por exemplo metila, R14 e R1 cada um independentemente representa hidrogênio ou alquila Cμ4opcionalmente substituído com hidroxila.*
[000152] Em uma forma de realização, Y é -E-D, em que E é uma ligação e D é um heterociclila aromático monocíclico de 5 ou 6 membros, em que o dito heterociclila opcionalmente pode ser substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1, e em que um ou mais dos que seguem se aplicam: n é 2; R” é alquilóxi Cl-6; R2 é colocado nas posições 3 e 5.
[000153] Em uma forma de realização, Y é -E-D, em que E é uma ligação e D é piperidinila, piridinila, fenila, pirrolila, imidazolila, triazolila, pirrolopiridinila, 1,3-benzodioxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridinila, 2,5-di-hidropirrolila, pirimidinila, pirrolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos, mais em particular D é piperidinila, piridinila, fenila, pirrolila, imidazolila, triazolila, pirrolopiridinila, 1,3-benzodioxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridinila, 2,5-di-hidropirrolila, pirimidinila, pirrolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos e n é 2, ainda mais em particular D é piperidinila, piridinila, fenila, pirrolila, imidazolila, triazolila, pirrolopiridinila, 1,3-benzodioxoíila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridinila, 2,5-di-hidropirrolila, pirimidinila, pirrolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos; n é 2, R2 é alquilóxi Cl-6, além disso ainda em particular D é piperidinila, piridinila, fenila, pirrolila, imidazolila, triazolila, pirrolopiridinila, 1,3-benzodioxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, 2,5-di-hidropirrolila, pirimidinila, pirrolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos; n é 2, R" é alquilóxi Cl-6 e o dito R~ é colocado nas posições 3 e  5.
[000154] Em uma forma de realização são fornecidos compostos da fórmula (I):
Figure img0006
que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica dos mesmos, em que cada R" é independentemente selecionado de alcóxi CM, por exemplo CH3O-, ou halogênio, por exemplo flúor; Y representa -E-D; D representa um carbociclila monociclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel ou um heterociclila monociclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, por exemplo pirazolila, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; E representa uma ligação; R1 representa alquila Ci.6, por exemplo metila; R representa - hidróxi alquila CM, por exemplo -CH2CH2OH ou - CH2CH2CH2OH, - hidróxi haloalquila C].6, por exemplo -CH2CHOHCF3, - alquila Ci.6 substituído com R9, por exemplo -CH2- substituído com imidazol-2-ila, -CH2- substituído com imidazol-2-ila substituído na posição 1 com -S(O)2-N(CH3)2, -CH2- substituído com pirimidin-2-ila, -CH2- substituído com pirazin-2-ila, - alquila Ci.6 substituído com -NR1ORU, por exemplo - CH2CH2NHCH3OU-CH2CH2NHCH(CH3)2, - alcóxi C|-6 alquila Cμg em cada um dos quais alquila Ci.6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, por exemplo -CH2CHOHCH2OCH3, - alquinila C2-6 substituído com R , por exemplo - CH2 —c=c— (3-metóxi-piridin-2-ila), ou - alquinila C2.6, por exemplo -CH2-C=C-H; e n independentemente representa um número inteiro igual a 2, 3 ou 4; os 7V-óxidos do mesmo, os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou os solvatos do mesmo.
[000155] Em uma forma de realização são fornecidos compostos da fórmula (I)
Figure img0007
que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica  dos mesmos; em que n, R“ e R são como aqui definidos; os N-óxidos do mesmo, os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou os solvatos do mesmo.
[000156] Em uma forma de realização são fornecidos compostos da fórmula (I-C) ou Fórmula (I-D) que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica dos mesmos, em que: R2 representa alcóxi CM (por exemplo, CH3O-) ou halogênio (por exemplo, flúor); e R’ representa hidróxi alquila Ci_6 (por exemplo, -CH2CH2OH ou -CH2CH2CH2OH), alcóxi C].6 alquila C]_6 em cada um dos quais alquila CM opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila (por exemplo, -CH2CHOHCH2OCH3), hidróxi haloalquila C|.6 (por exemplo, - CH2CHOHCF3), alquila Cμ6(por exemplo, alquila C1.4) substituído com R9 (por exemplo, em que R9 representa um heterociclila monociclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, por exemplo imidazolila, pirimidinila, ou pirazinila opcionalmente substituído), alquila CM (por exemplo, alquila C1.4) substituído com -NR1()Rn em que R10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila CM e haloalquila Cμ6 (por exemplo, hidrogênio, isopropila ou -CH2CF3), alquinila C2.6 (por exemplo, -CH2-C=C-H) ou alquinila C2.() (por exemplo, -CH2-C=C-) substituído com R (por exemplo, R representa um heterociclo monociclico de 6 membros aromático opcionalmente substituído que contém um ou dois heteroátomos de nitrogênio, por exemplo piridinila); os N-óxidos do mesmo, os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou os solvatos do mesmo.
[000157] Em uma forma de realização são fornecidos compostos da fórmula (I-C) ou Fórmula (I-D) que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica dos mesmos, em que: R“ representa alcóxi CM(por exemplo CH3O-) ou halogênio (por exemplo flúor); e a R representa hidróxi alquila Cj.6 (por exemplo, -CH2CH2OH ou -CH2CH2CH2OH), alcóxi CMalquila CM em cada um dos quais alquila CM opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila (por exemplo, CH2CHOHCH2OCH3), hidróxi haloalquila Cμ6(por exemplo, - CH2CHOHCF3), alquila C1.4 (por exemplo, metila) substituído com R9 (por exemplo, em que R9 representa um heterociclila monocíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, por exemplo imidazolila não substituído (por exemplo, imidazol-2-ila), pirimidinila não substituído (por exemplo, pirimidin-2-ila), pirazinila não substituído, ou imidazolila substituído com -S(O)2-N(CH3)2), alquila CM (por exemplo, -CH2CH2-) substituído com -NR10Rn em que um de R10 e R" representa hidrogênio e o outro representa alquila CM, por exemplo -CH3 ou -CH(CH3)2 (por exemplo, R3 representa -CH2CH2NHCH3 ou -CH2CH2NHCH(CH3)2), alquinila C2.6 (por exemplo, -CH2-C=C-H) ou alquinila C2-6 (por exemplo, -CH2-C=C-) substituído com R (por exemplo, -CH2-C=C- (3-metóxi-piridin-2-ila); os N-óxidos do mesmo, os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou os solvatos do mesmo.
[000158] Em uma forma de realização são fornecidos compostos da fórmula (I-C) ou Fórmula (I-D) que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica dos mesmos, em que: R’ representa alcóxi CM (por exemplo, CH3O-) ou halogênio (por exemplo flúor) ou hidroxila; R representa alquila CM (por exemplo, - CH2- OU -CH2-CH2-CH2-) substituído com R9 (por exemplo, em que R9 representa um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído, por exemplo imidazolila não substituído (por exemplo, imidazol-2-ila), ou triazolila não substituído (por exemplo, triazol- 3-ila) ou R9 representa um heterociclila monocíclico saturado de 5 membros opcionalmente substituído, por exemplo 2-pirrolidinonila (por exemplo, 2- pirrolidinon-5-ila ou 2-pirrolidinon-l-ila) ou 2-oxazolidinonila (por exemplo, 2-oxazolidinon-5-ila)) ou R3 representa alquila CM (por exemplo, -CH2CH2-) substituído com -NR10Rn em que um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa alquila Ci.6, por exemplo -CH3 ou -CH(CH3)2 (por exemplo, R3 representa -CH2CH2NHCH3 ou-CH2CH2NHCH(CH3)2), ou -C(=O)-alquila CM, por exemplo -C(=O)-CH3 (por exemplo, R’ representa -CH2CH2NH- C(=O)-CH3), ou R (por exemplo, em que R representa um heterociclo saturado de 4 membros opcionalmente substituído (por exemplo, oxetanila)); n é 2, 3, ou 4; os N-óxidos do mesmo, os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou os solvatos do mesmo.
[000159] Em uma forma de realização são fornecidos compostos da fórmula (I-C) que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica dos mesmos, em que: R‘ representa alcóxi CM (por exemplo CH3O~) ou halogênio (por exemplo flúor); R representa alquila CM (por exemplo, -CH2-) substituído com R9 (por exemplo, em que R9 representa um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído, por exemplo imidazolila não substituído (por exemplo, imidazol-2-ila)) ou R' representa alquila CM (por exemplo, -CH2CH2-) substituído com -NR10Rn em que um de R10 e Rn representa hidrogênio e o outro representa alquila CM, por exemplo -CH3 (por exemplo, R representa -CH2CH2NHCH3 ); em particular R representa alquila CM (por exemplo, -CH2-) substituído com R (por exemplo, em que R9 representa um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído, por exemplo imidazolila não substituído (por exemplo, imidazol-2-ila)); n é 2, 3, ou 4, em particular 3; os N-óxidos do mesmo, os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou os solvatos do mesmo.
[000160] Em uma forma de realização são fornecidos compostos da fórmula (I-C) que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica dos mesmos, em que: R" representa alcóxi CM (por exemplo CH3O-) ou halogênio (por exemplo flúor); e R representa hidróxi alquila Ci.6 (por exemplo, -CH2CH2OH ou -CH2CH2CH2OH), alcóxi CMalquila CM em cada um dos quais alquila C|-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila (por exemplo, -CH2CHOHCH2OCH3), hidróxi haloalquila CM (por exemplo, - CH2CHOHCF3), alquila Cj.6 (por exemplo, alquila CM) substituído com R9 (por exemplo, em que R9 representa um heterociclila monociclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, por exemplo imidazolila, pirimidinila, ou pirazinila opcionalmente substituídos), alquila CM (por exemplo, alquila CM) substituído com -NR1(IR" em que R10 e Ru são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila CMe haloalquila CM (por exemplo, hidrogênio, isopropila ou -CH2CF3), alquinila C2.6 (por exemplo, -CH2-C=C-H) ou alquinila C2.6 (por exemplo, -CH2-OC-) substituído com R (por exemplo, R representa um heterociclo monociclico de 6 membros aromático opcionalmente substituído que contém um ou dois heteroátomos de nitrogênio, por exemplo piridinila); os N-óxidos do mesmo, os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou os solvatos do mesmo.
[000161] Em uma forma de realização são fornecidos compostos da fórmula (I-D) que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica dos mesmos, em que: R" representa alcóxi CM (por exemplo CH3O-) ou halogênio (por exemplo flúor); e R’ representa alquila CI-Ó (por exemplo, alquila CM) substituído com -NR10Rn em que R10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C[.6 e haloalquila Ci_6 (por exemplo, hidrogênio, isopropila ou -CH2CF3) (por exemplo, RJ representa - CH2CH2NHCH3OU-CH2CH2NHCH(CH3)2); os N-óxidos do mesmo, os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou os solvatos do mesmo.
[000162] Em uma forma de realização o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (I-C):
Figure img0008
em que n, R1, R2 e R1 são como aqui definidos.
[000163] Em uma forma de realização o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (I-C):
Figure img0009
em que n, R , R“ e R são como aqui definidos.
[000164] Em uma forma de realização, a presente invenção refere-se a qualquer um dos compostos que seguem
Figure img0010
Figure img0011
um N-óxido do mesmo, um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
[000165] Em uma forma de realização, a presente invenção refere-se a qualquer um dos compostos que seguem
Figure img0012
Figure img0013
um vV-óxido do mesmo, um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.*
[000166] Em uma forma de realização, a presente invenção refere-se a qualquer um dos compostos que seguem
Figure img0014
Figure img0015
um N-óxido do mesmo, um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.*
[000167] Para se evitar dúvidas, deve ser entendido que cada preferência, forma de realização e exemplo gerais e específicos para um substituinte podem ser combinados, sempre que possível, com cada preferência, forma de realização e exemplo gerais e específicos para um ou mais, preferivelmente, todos os outros substituintes como aqui definidos e que todas de tais formas de realização são abrangidas por este pedido.
Métodos para a Preparação de Compostos da Fórmula (I)
[000168] Nesta seção, como em todas as outras seções deste pedido a menos que o contexto indique de outro modo, referências à fórmula (I) também incluem todos os outros subgrupos e exemplos do mesmo como aqui definidos.
[000169] No geral, os compostos da fórmula (I) em que Y é D (E é uma ligação), os ditos compostos que são representados pela fórmula (I-Aa), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 1 que segue.  Esquema 1
Figure img0016
[000170] No esquema 1, um intermediário da fórmula (IV) é reagido com um intermediário da fórmula (V) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), uma base adequada, tal como terc-butóxido de sódio ou Cs2CO3, um ligando adequado, tal como por exemplo l,r-[l,r-binaftaleno]-2,2’-di-ilbis[l,l-difenilfosfino], e um   solvente ou mistura de solventes adequados, tais como por exemplo dioxano ou dimetil éter de etileno glicol e água, *ou N-metil-pirrolidona ou dioxano e N-metil-pirrolidona, que resulta em um intermediário da fórmula (VI). Ou altemativamente um intermediário da fórmula (IV) é reagido com um intermediário da fórmula (V) na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, n-propanol, e opcionalmente na presença de um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido clorídrico. Ou altemativamente, um intermediário da fórmula (IV) é reagido com um intermediário da fórmula (V) na presença de bis(trimetilsilil)amida de potássio na presença de um solvente adequado tal como por exemplo tetra- hidrofurano ou N,N-dimetilformamida.* O dito intermediário da fórmula (VI) pode ser depois reagido com um intermediário da fórmula (VII) em que W3 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo e em que Rx e Rv representam alquila Cμ4, e R7 representa alquila CM OU fenila, por exemplo Rx e Ry representam CH3 e Rz representa C(CH3)3OU fenila, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida, que resulta em um intermediário da fórmula (VIII). Este tipo de reação também pode ser realizado para introduzir um grupo -alquila Ci.6-O-Si(Rx)(Ry)(Rz) em um anel de R9 apropriado dentro da definição de R3 ou em uma porção D apropriada. O intermediário resultante pode depois reagir com fluoreto de tetrabutilamônio na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra- hidrofurano, para resultar em um composto da fórmula (I) em que o anel R9 apropriado é substituído com hidróxi alquila C{_6 ou a porção D apropriada é substituída com hidróxi alquila CM. OS intermediários da fórmula (VIII) ou intermediários da fórmula (VIII) em que o substituinte R1 carrega um grupo de proteção adequado também pode ser preparado pela reação de um intermediário da fórmula (IV) ou um intermediário da fórmula (IV) em que o substituinte R carrega um grupo de proteção adequado com um intermediário da fórmula (XXIII’) em que R?drepresenta -alquila Cμ6-O-Si(Rx)(Ry)(Rz) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), um ligando adequado, tal como por exemplo -2,2’- bis(difenilfosfino)-l,r-binaftila ou 2-diciclohexilfosfmo-2’,4’,6’-tri- isopropil-l,l’-bifenila racêmicos, uma base adequada, tal como por exemplo CS2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo 1,2-dimetoxietano. Os intermediários da fórmula (VIII) podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R representa -alquila C]_6-OH, os ditos compostos que são representados pela fórmula (IAa-a) ou compostos da fórmula (I-Aa) em que o substituinte R1 carrega um grupo de proteção adequado, pela reação com fluoreto de tetrabutilamônio na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano. Este tipo de reação também pode ser realizado na presença de um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido acético ou HCl, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra- hidrofurano ou dioxano. Altemativamente, um intermediário da fórmula (VI) pode reagir com um intermediário da fórmula (VII’) em que W3 representa um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, bromo e os semelhantes, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, N,N-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida, que resulta em um intermediário da fórmula (XXV) que pode ser depois desprotegido na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo HCl, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol ou isopropanol, para dar um composto da fórmula (IAa-a). Os compostos da fórmula (IAa-a) ou compostos da fórmula (IAa-a) em que o substituinte R1 carrega um grupo de proteção adequado podem ser reagidos com cloreto de metanossulfonila na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, di-isopropiletanamina ou N,N-dimetil-4-aminopiridina, e um   solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano ou tetra-hidrofurano, para resultar em um intermediário da fórmula (IX) (derivado de mesilato) ou um intermediário da fórmula (IX’) (derivado de cloreto) ou intermediários da fórmula (IX) ou (IX’) em que o substituinte R1 carrega um grupo de proteção adequado. Em particular, este tipo de reação é usado para preparar intermediários da fórmula (IX) ou (IX’) em que alquila Cμg representa alquila C3.6. Para algumas variantes dos intermediários da fórmula (IX) ou (IX’), por exemplo, em que alquila Cμg representa alquila Cμ2seria preferido realizar a reação em condições não básicas. Os intermediários da fórmula (IX) ou (IX’) podem ser depois reagidos com um intermediário da fórmula (X) para se obter um composto da fórmula (Ia) em que R representa alquila C].6 substituído comNR10R", os ditos compostos que são representados pela fórmula (IAa-b) ou compostos da fórmula (IAa-b) em que o substituinte R1 carrega um grupo de proteção adequado. Esta reação opcionalmente pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina, K2CO3, Na2CO3 ou hidreto de sódio e opcional mente um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila, tetra-hidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, 1 -metil-pirrolidinona, um álcool adequado, por exemplo, 1-butanol e os semelhantes. Este tipo de reação também pode ser realizado com um sal adequado do intermediário da fórmula (X), por exemplo, sal de HC1 do intermediário da fórmula (X), ou pode ser realizado na presença de iodeto de potássio. Deste modo, os compostos em que R representa iodoalquila Cμg podem ser obtidos. Os compostos da fórmula (la-b) em que o substituinte R' carrega um grupo de proteção adequado podem ser convertidos em um composto da fórmula (IAa-b) pela reação com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido trifluoroacético, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[000171] Os intermediários da fórmula (IX) também podem reagir com um anel que contém nitrogênio adequado dentro da definição de R9, o dito anel que é representado pela fórmula (XXI) ou um sal adequado de um intermediário da fórmula (XXI), na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila, l-metil-2-pirrolidinona, ou um álcool, por exemplo, 1 -butanol, opcionalmente na presença de iodeto de potássio ou uma base adequada, tal como, por exemplo, Na2CO3, K2CO3 ou trietilamina, que resulta em um composto da fórmula (IAa-d). Os intermediários da fórmula (IX) também podem reagir com um intermediário da fórmula (X-a) em que P representa um grupo de proteção adequado, tal como, por exemplo -C(=O)-O- C(CH3)3, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetilacetamida, que resulta em um intermediário da fórmula (XXX) que pode ser desprotegido até um composto da fórmula (IAa-b-1) na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo HC1 ou ácido trifluoroacético, e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano ou um álcool, por exemplo, metanol. Os intermediários da fórmula (XXX) também podem ser preparados pela reação de um intermediário da fórmula (VI) com um intermediário da fórmula W6- alquila Cμ6-NR1<JP em que W6 representa um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, bromo e os semelhantes, ou -O- S(=O)2-CH3, e P é como definido acima, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida. Alternativamente, os compostos da fórmula (IAa-d) ou (IAa-b-1) também podem ser preparados respectivamente pela reação de um intermediário da fórmula (VI) com um intermediário da fórmula W6-alquila Cpé-Nciclo ou Wg-alquila Cμ6-NHR10 em que W6 é como definido acima.
[000172] Os intermediários da fórmula (VI) pode reagir com W6-R'LÍ em que WÓ representa um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, bromo, cloro e os semelhantes, ou -O-S(=O)2-CH3 ou p- toluenossulfonato e R3d representa alquila Cμ^ opcionalmente substituído, tal como por exemplo -CH2-C3H5, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, Cs2CO3, terc-butóxido de potássio ou hidróxido de potássio, opcionalmente um agente de transferência de fase adequado, tal como por exemplo brometo de tetrabutilamônio e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 2- metiltetra-hidrofurano, tetra-hidrofurano, água ou acetonitrila, que resulta em um composto da fórmula (IAa-c). Deste modo, os compostos da fórmula (IAa-c) em que R representa -S(=O)2-N(CH3)2 também podem ser preparados pela reação de um intermediário da fórmula (VI) com cloreto de dimetilsulfamoíla, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida. Este tipo de reação também pode ser usado para preparar um intermediário em que a porção Rjd é protegida por um grupo de proteção apropriado, tal como, por exemplo, trifenilmetila ou -CH2-O-CH2-CH2-Si(CH3)3, que pode ser depois desprotegido com um composto da fórmula (I-Aa-c) na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo HCl ou ácido trifluoroacético, em um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano ou acetonitrila, ou pela reação com um agente de transferência de fase adequado, tal como por exemplo fluoreto de tetrabutilamônio na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano. Este tipo de reação também pode ser usado para preparar um composto da fórmula (I-Ba) (ver daqui em diante).
[000173] Os compostos da fórmula (IAa-c) em que R3d representa -CH2- C(OH)(R’)(R”) em que R’ representa alquila CM opcionalmente substituído e R” representa hidrogênio ou alquila CM opcionalmente substituído, os ditos compostos que são representados pela fórmula (IAa-c-1), podem ser preparados pela reação do intermediário da fórmula (VI) com um intermediário da fórmula (XXII) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, Cs2CO3, ou hidróxido de potássio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, acetonitrila ou água. *Este tipo de reação também pode ser usado para preparar um composto da fórmula (I-Bb).
Figure img0017
[000174] Este tipo de reação também pode ser usado para introduzir um grupo -CH2-C(OH)(R’)(R”) em uma porção D.*
[000175] Os compostos da fórmula (IAa-b) em que R11 é alquila Cj.6 substituído com amino, os ditos compostos que são representados pela fórmula (IAa-b-2), também podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação IA que segue. Esquema IA
Figure img0018
[000176] No esquema IA, um composto da fórmula (IAa-b-1) é reagido com N-(haloalquila Cj^ftalimida na presença de uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de potássio, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, que resulta em um intermediário da fórmula (XXXVI) que pode ser convertido em um composto da fórmula (IAa-b-2) pela reação com hidrazina na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol.
[000177] Os compostos da fórmula (IAa) em que R3 representa alquinila C2-6 opcionalmente substituído, os ditos compostos que são representados pela fórmula (IAa-k), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 1B. Esquema 1B
Figure img0019
[000178] No esquema 1B, um intermediário da fórmula (VI) é reagido com um intermediário da fórmula WirR3e em que R3e representa alquinila C2. 6 opcionalmente substituído e Wn representa um grupo de partida adequado tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro, ou -O-S(=O)2-CH3, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida. O intermediário Wn-R3e em que WH representa -O-S(=O)2-CH3, pode ser preparado pela reação do derivado de álcool correspondente com cloreto de metanossulfonila na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina ou 4- dimetilaminopiridina, e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[000179] Os compostos da fórmula (IAa-k), em que RL representa alquinila C2-6 substituído com hidroxila, os ditos compostos que são representados pela fórmula (IAa-k-1), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 1C que segue. Esquema 1C
Figure img0020
[000180] No esquema 1C, um intermediário da fórmula (VI) é reagido com um intermediário da fórmula (XXXVIII) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dÍmetilformamida, que resulta em um intermediário da fórmula (VIII’), que é convertido em um composto da fórmula (IAa-k-1) pela reação com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido trifluoroacético, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano. Esta reação também pode ser realizada com fluoreto de tetrabutíl amónio na presença de um solvente adequado tal como por exemplo tetra-hidrofurano.
[000181] Altemativamente, ao invés de um intermediário da fórmula (XXXVIII), halo-alquinila C2-6-O-Si(Rx)(Ry)(Rz) também pode ser usado.
[000182] Os compostos da fórmula (IAa-k), em que R3e representa alquinila C2-Ó, OS ditos compostos que são representados pela fórmula (IAa-k- 2), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 1D que segue. Esquema ID
Figure img0021
[000183] No esquema ID, um composto da fórmula (IAa-k-2) é preparado pela desproteção de um intermediário da fórmula (XXXXII) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol e os semelhantes. O dito intermediário da fórmula (XXXXII) pode ser preparado pela reação de um intermediário da fórmula (VI) com W]3-alquinila C2-6- Si(CH3)3em que W13 é um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halogênio, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida.
[000184] Os compostos da fórmula (IAa), em que R representa etila substituído com -P(=O)(Oalquila C1.6)2, os ditos compostos que são representados pela fórmula (IAa-1), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 1E que segue. Esquema IE
Figure img0022
[000185] No esquema 1E, um intermediário da fórmula (VI) é reagido com di(alquila C|.6)vinilfosfonato na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tri-N-butilfosfíno, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila que resulta em um composto da fórmula (IAa-1).
[000186] Os intermediários da fórmula (IV) também podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 2 que segue. Esquema 2
Figure img0023
[000187] No esquema 2, as condições de reação que seguem aplicam-se: 1 : na presença de um agente de introdução de grupo de partida adequado, tal como por exemplo 7V-bromossuccinimida, e um solvente adequado, tal como por exemplo clorofórmio (Wa representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo um halo, por exemplo, cloro. 2 : na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo bis(tri-terc-butil-fosfmo)paládio(0), uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida. 3 : na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo HBr/ácido acético. 4 : na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tetracis(trifenilfosfino)paládio, uma base adequada, tal como por exemplo NajCCfó e um solvente adequado, tal como por exemplo 1,2- dimetoxietano e água. 5 : na presença de um agente de introdução de grupo de partida adequado, tal como por exemplo POC13.
[000188] Os intermediários da fórmula (IV) também podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 2a que segue. Esquema 2A
Figure img0024
[000189] No esquema 2A, as condições de reação que seguem aplicam- se : 1 : na presença de POCI3 e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida ou 1,2-dicloroetano. 2 : na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tetracis(trifenilfosfmo)paládio, uma base adequada, tal como por exemplo Na^CCfó e um solvente adequado, tal como por exemplo 1,2- dimetoxietano e água, dimetil éter, ou 3 : na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[000190] No geral, compostos da fórmula (I-B) em que Y é D (E é uma ligação), os ditos compostos sendo representados pela fórmula (I-Ba), podem ser preparados de acordo com as reações que seguem no esquema 3. Esquema 3
Figure img0025
[000191] No esquema 3, um intermediário da fórmula (VI) pode reagir com W6-R em que W6 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo e os semelhantes, ou -O-S(=O)2-CH3 ou p-toluenossulfonato, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidróxido de potássio ou hidreto de sódio, e opcionalmente um agente de transferência de fase adequado, tal como por exemplo brometo de tetrabutilamônio e, um solvente adequado, tal como por exemplo 2-metiltetra- hidrofurano e água ou N,N-dimetilformamida, que resulta em um composto da fórmula (I-Ba).
[000192] Os intermediários da fórmula (VIII) podem reagir com fluoreto de tetrabutilamônio, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, que resulta em um composto da fórmula (I- Aa-a). Este tipo de reação também pode ser usado para preparar um composto da fórmula (I-Ba-a).
[000193] Os intermediários da fórmula (VIU’) em que D é uma porção de anel que contém um átomo de nitrogênio, pode ser reagido ainda de acordo com o Esquema de reação 4 que segue. Esquema 4
Figure img0026
[000194] No esquema 4A, a porção D’N representa uma porção -D em que a porção do anel D contém um átomo de nitrogênio. Os intermediários da fórmula (VIII’) em que D representa D’NH, os ditos intermediários que são representados pela fórmula (VIII’-a), podem ser convertidos em um intermediário da fórmula (VlH’-b) pela reação com W|2-alquila Ci,6-halo em que W]2 representa um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida. Os ditos intermediários da fórmula (Vlll’-b) podem ser convertidos em um intermediário da fórmula (VIII’-c) pela reação com Ró na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila. Quando em um intermediário da fórmula (VIII’-c) o R6 carrega um grupo hidroxila como em um intermediário da fórmula (VIII’-c-1), então o dito grupo hidroxila pode ser protegido por um grupo de proteção adequado P, tal como por exemplo -O-C(=O)-alquila C[-6, pela reação com alquila Ci.6-C(=O)-Wi2, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano, que resulta em um intermediário da fórmula (VIII’-c-2) que pode ser convertido em um intermediário da fórmula (XXXIX) pela reação com fluoreto de tetrabutilamônio na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano. O dito intermediário da fórmula (XXXIX) pode ser convertido em um intermediário da fórmula (XXXX) em que Ru representa - SO2CH3, pela reação com cloreto de metanossulfonila na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano. *Em particular, este tipo de reação é usado para preparar intermediários da fórmula (XXXX) em que alquila Cpô representa alquila C3.6. Para algumas variantes dos intermediários da fórmula (XXXX), por exemplo, em que alquila C1-6 representa alquila Ci_2, seria preferido realizar a reação em condições não básicas. Os intermediários da fórmula (XXXX)* podem ser convertidos em um intermediário da fórmula (XXXXI) pela reação com um intermediário da fórmula (X) em um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila. O dito intermediário da fórmula (XXXXI) pode ser depois desprotegido em um composto da fórmula (IAa-b- 4) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol e os semelhantes. É considerado estar dentro do conhecimento da pessoa habilitada na técnica reconhecer que as reações descritas também se aplicam para as outras porções do anel D. Os intermediários da fórmula (VIII’) também podem ser reagidos para preparar os compostos da presente invenção de acordo com os esquemas de reação como apresentados no Esquema 1. É considerado estar dentro do conhecimento da pessoa habilitada reconhecer em qual condição e para quais definições de R1 na porção do anel D um grupo de proteção pode ser apropriado para que as reações sejam realizadas. Por exemplo, um grupo hidroxila dentro da definição de R pode ser protegido com uma porção terc-butildimetilsilila; um grupo NH dentro da definição de R1 pode ser protegido com um grupo -C(=O)-O-C(CH3)3. Também é considerado estar dentro do conhecimento da pessoa habilitada reconhecer reações de desproteção apropriada.
[000195] Os compostos da fórmula (IAa) em que R representa alquila C].6 opcionalmente substituído, os ditos compostos que são representados pela fórmula (IAa-c), também podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 5 abaixo. Esquema 5
Figure img0027
[000196] No esquema 5, um intermediário da fórmula (IV) é reagido com RJ -NH2 na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), uma base adequada, tal como por exemplo terc- butóxido de sódio, e um ligando adequado, tal como por exemplo 1,1 ’-[1,1 binaftaleno]-2,2’-di-ilbis[l,l-difenilfosfmo], que resulta em um intermediário da fórmula (XX) que é reagido em uma próxima etapa com um intermediário da fórmula (XIV) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II) ou Pd2(dba)3 (tris(dibenzilideno acetona) dipaládio (0)), um ligando adequado tal como por exemplo 2- diciclohexilfosfmo-tris-isopropil-bifenila ou 1,1 ’-[l,r-binaftaleno]-2,2’-di- ilbis[l,l-difenilfosfmo], uma base adequada, tal como por exemplo terc- butóxido de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetil éter de etileno glicol.
[000197] Os compostos da fórmula (I) em que R é alquila C].6 substituído com 5-amÍno-l,3,4-oxadiazolila ou com 1,3,4-oxadiazolila ou com 2(3H)-l,3,4-oxadiazolonila podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação abaixo 6. Esquema 6
Figure img0028
[000198] No esquema 6, um composto da fórmula (IAc-1) é reagido  com NH2-NH2 na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol que resulta em um intermediário da fórmula (XXXI) que é depois reagido em uma próxima etapa com W8-CN, em que Wg representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaHCCh, e um solvente adequado, tal como por exemplo água ou dioxano. *Os intermediários da fórmula (XXXI) podem ser reagidos ainda como descrito na etapa 1 no esquema acima na presença de l,l’-carbonildiimidazol e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano. Ou intermediários da fórmula (XXXI) podem ser reagidos como descrito na etapa 2 no esquema acima na presença de ortoformiato de trimetila. O intermediário resultante pode ser reagido ainda como descrito na etapa 3 no esquema acima na presença de xileno.
[000199] O esquema de reação 6A descreve a preparação de compostos da fórmula (I) em que R’ é alquila Cpé substituído com 5-metil-1,2,4- oxadiazolila. Esquema 6A
Figure img0029
[000200] No esquema 6A, as condições de reação que seguem aplicam- se: 1: na presença de hidroxilamina HC1, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol. 2: na presença de sódio etóxido e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol.
[000201] Os compostos da fórmula (I) em que R3 é alquila C]_6 substituído com 3,3-dimetil-morfolina podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação abaixo 7. Esquema 7
Figure img0030
[000202] No esquema 7, um composto da fórmula (IAc-3) é reagido com 2-amino-2-metil-l-propanol na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH e na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida que resulta em um intermediário da fórmula (XXXII) a porção NH2 do qual é protegida por um grupo de proteção P adequado, tal como por exemplo -C(=O)-O-C(CH3)3, pela reação com por exemplo bicarbonato de di-terc-butila na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano, e uma base adequada, tal como por exemplo NaHCO3, que resulta em um intermediário da fórmula (XXXIII). Em uma próxima etapa, o dito intermediário é reagido com cloreto de metanossulfonila na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano, e uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina que resulta em um intermediário da fórmula (XXXIV). Em particular, este tipo de reação é usado para preparar intermediários da fórmula (XXXIV) em que alquila Ci-6 representa alquila C3_6. Para algumas variantes dos intermediários da fórmula (XXXIV), por exemplo, em que alquila Cμ6representa alquila Ci_2 seria preferido realizar a reação em condições não básicas. Os intermediários da fórmula (XXXIV) são convertidos em um intermediário da fórmula (XXXV) pela reação com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido trifluoroacético, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano. O intermediário da fórmula (XXXV) é convertido em um composto da fórmula (IAc-4) pela reação com uma base adequada, tal como por exemplo A/V-di-isopropiletilamina e trietilamina na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol.
[000203] Como já mostrado acima, os compostos da fórmula (I) ou alguns dos intermediários descritos acima podem ser preparados pela desproteção dos compostos protegidos correspondentes. Outras reações de proteção-desproteção são mostradas no esquema de reação 8 que segue. Esquema 8
Figure img0031
[000204] No esquema 8, a porção Y’N representa uma porção -E-D em que a porção do anel D contém um átomo de nitrogênio. Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidróxi alquila Ci-6 podem ser preparados pela desproteção de um intermediário da fórmula (XXVI) na presença de um ácido adequado, tal como, por exemplo, HC1 ou ácido trifluoroacético, ou um agente de dessililação adequado, tal como por exemplo fluoreto de tetrabutil amónio, e um solvente adequado, tal como um álcool, por exemplo, metanol, ou tetra-hidrofurano (etapa 2). Os intermediários da fórmula (XXVI) podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula (I) em que R1 é hidrogênio com um intermediário da fórmula (XXIV) em que W9 representa um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, bromo e os semelhantes, e P representa um grupo de proteção adequado, tal como por exemplo -Si(CH3)2(C(CH3)3) ou
Figure img0032
na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio ou K2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida ou acetonitrila (etapa 1).
[000205] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa alquila C].ó substituído com -C(-O)-R6 em que R6 é um anel que contém nitrogênio apropriado ligado à porção C(=O) por intermédio do átomo de nitrogênio podem ser preparados pela reação de um intermediário da fórmula (XXIX) com um intermediário da fórmula (XXI) na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como, 1-hidróxi-benzotriazoi e l-(3- dimetilaminopropil)-3-etila carbodi-imida HCl (etapa 5). Os intermediários da fórmula (XXIX) podem ser preparados pela reação de um intermediário da fórmula (XXVIII) com LiOH na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano ou água (etapa 4). Os intermediários da fórmula (XXVIII) podem ser preparados como representados na etapa 3 com um intermediário da fórmula (XXVII) em que W9 é como definido acima, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida.
[000206] A Etapa 6 representa a preparação de compostos da fórmula (I) partindo de um intermediário da fórmula (XXIX) pela reação com NHR4R' na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como 1 -hidróxi- benzotriazol e l-(3-dimetilaminopropil)-3-etila carbodi-imida HCl e uma base adequada, tal como trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[000207] Outras reações de proteção-desproteção também podem ser usadas como esboçado no Esquema de reação 9 que segue. Esquema 9
Figure img0033
[000208] No esquema 9, as condições de reação que seguem aplicam-se: 1: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida. 2: na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), uma base adequada, tal como por exemplo terc-butóxido de sódio, um ligando adequado, tal como por exemplo 1,1’- [l,r-binaftaleno]-2,2’-di-ilbis[l,l-difenilfosfmo], e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano ou dimetil éter de etileno glicol. 3: na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), uma base adequada, tal como por exemplo terc-butóxido de sódio, um ligando adequado, tal como por exemplo 1,1’- [l,r-binaftaleno]-2,2’-di-ilbis[l,l-difenilfosfino], e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano ou dimetil éter de etileno glicol. 4: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano. 5: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo l-metil-2- pirrolidinona. 6: na presença de mono-hidrato de hidrazina, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol. 7: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano.
[000209] Os compostos da fórmula (I-A) também podem ser preparados como esboçado no Esquema de reação 10 que segue. Esquema 10
Figure img0034
[000210] No esquema 10, as condições de reação que seguem aplicam- se: 1: na presença de cianeto de zinco, um catalisador adequado tal como por exemplo tetracis(trifenilfosfino)paládio, um ligando adequado, tal como por exemplo trifenilfosfino, e um solvente adequado, tal como por  exemplo acetonitrila 2: na presença de um agente de cloração tal como por exemplo POC13 3: na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, n-propanol 4: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, Cs2CO3, ou hidróxido de potássio e um agente de transferência de fase adequado, tal como por exemplo brometo de tetrabutilamônio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 2-metiltetra-hidrofurano, água ou acetonitrila 5: na presença de cloreto de amónio e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida 6: 7: primeiro a hidrólise do CN para o ácido de acordo com métodos conhecidos na técnica, seguida pela reação do ácido resultante com NH(CH3)(OCH3) na presença de um agente de ligação adequado, tal como por exemplo cloridrato de N-3-(etilcarbonimidoil)-Nl,Nl-dimetil-l,3- ropanodiamina, (1:1), um agente de ligação de peptídeo adequado tal como por exemplo hidróxi benzotriazol, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano ou diclorometano 8: reação com um adequado reagente de Grignard na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano 9: na presença de piridina e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol 10: hidrólise do CN para o ácido de acordo com métodos conhecidos na técnica 11: na presença de um agente de ligação adequado, tal como por exemplo cloridrato de N-3-(etilcarbonimidoil)-Nl,Nl-dimetil-l,3- propanodiamina, (1:1), um agente de ligação de peptídeo adequado tal como por exemplo hidróxi benzotriazol, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano ou diclorometano. Rx representa -(CR22R23)S-D. 12: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, Cs2CO3, ou hidróxido de potássio e um agente de transferência de fase adequado, tal como por exemplo brometo de tetrabutilamônio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 2-metiltetra-hidrofurano, água ou acetonitrila
[000211] Os compostos da fórmula (I-A) também podem ser preparados como esboçado no Esquema de reação 11 que segue. Esquema 11
Figure img0035
[000212] No esquema 11, as condições de reação que seguem aplicam- se: 1: na presença de um agente de cloração tal como por exemplo POC13 2: na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo diçlorobis(trifenilfosfmo) paládio (II) e iodeto de cobre, opcionalmente um ligando adequado, tal como por exemplo trifenilfosfmo, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida 3: na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, n-propanol 4: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, CS2CO3, ou hidróxido de potássio e um agente de transferência de fase adequado, tal como por exemplo brometo de tetrabutilamônio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 2-metiltetra-hidrofurano, água ou acetonitrila 5: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidróxi de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol. 6: na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo sulfato de cobre e L ascorbato de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano e ácido acético
[000213] Os compostos da fórmula (I-A) também podem ser preparados como esboçado no Esquema de reação 12 que segue. Esquema 12
Figure img0036
[000214] No esquema 12, as condições de reação que seguem aplicam- se:. R representa -(CR"“R )S-D, e R’ representa R“ ou um grupo de proteção adequado, tal como por exemplo benzila 1: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de césio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida 2: na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, n-propanol. Altemativamente tal reação também poderia ser realizado na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), uma base adequada, tal como terc- butóxido de sódio ou Cs2CO3, um ligando adequado, tal como por exemplo l,l’-[l,r-binaftaleno]-2,2’-di-ilbis[I,l-difenilfosfmo], e um solvente ou mistura de solventes adequados, tais como por exemplo dioxano ou dimetil éter de etileno glicol e água ou N-metil-pirrolidona 3: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, Cs2CO3, ou hidróxido de potássio e um agente de transferência de fase adequado, tal como por exemplo brometo de tetrabutilamônio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 2-metiltetra-hÍdrofurano, água ou acetonitrila 4: desproteção de acordo com métodos conhecidos na técnica no caso R’ é um grupo de proteção adequado.
[000215] Deve ser considerado estar dentro do conhecimento da pessoa habilitada na técnica reconhecer que das reações descritas acima para os compostos de (I-A) também são aplicáveis para os compostos da fórmula (IB).*
[000216] E considerado estar dentro do conhecimento da pessoa habilitada na técnica reconhecer em que condição e em que parte da molécula um grupo de proteção pode ser apropriado. Por exemplo, grupo de proteção  no substituinte R ou na porção D, ou grupo de proteção no substituinte R ou no substituinte R2 ou combinações dos mesmos, A pessoa habilitada também é considerada ser capaz de reconhecer o grupo de proteção mais praticável, tal como, por exemplo -C(-O)-O-alquila CM OU
Figure img0037
OU -Si(CH3)2(C(CH3)3) OU -CH2-O-CH2CH2-O-CH3 OU -CH2-O-CH2-CH2- SÍ(CH3)3. A pessoa habilitada também é considerada ser capaz de reconhecer as condições da reação de desproteção mais praticáveis, tais como, por exemplo, os ácidos adequados, por exemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, ou os sais adequados, tais como, por exemplo, fluoreto de tetrabutilamônio. Referência, portanto também é feita aos exemplos descritos na Parte Experimental que virá a seguir.
[000217] A pessoa habilitada também é considerada ser capaz de reconhecer que quando R1 representa C(=O)-morfolinila, o dito R1 pode ser preparado a partir de -C(=O)-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-SO2-4-metilfenila, na presença de hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida. Ou que quando R1 representa -NH-C(=O)- morfolinila, o dito R1 pode ser preparado a partir de -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 na presença de morfolina, e um solvente adequado, tal como por exemplo 1 - metil-2-pirrolidinona. Ou que quando R1 representa hidroxilalquila C],6, por exemplo, -CH2-CH2-OH, o dito R1 pode ser preparado a partir do intermediário de alcoxicarbonila correspondente, por exemplo, -CH2-C(=O)- O-CH2-CH3, na presença de IDibal-H 1 M em hexano, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano.
[000218] A presente invenção também compreende compostos deuterados. Estes compostos deuterados podem ser preparados pelo uso dos intermediários deuterados apropriados durante o processo de síntese. Por exemplo, um intermediário da fórmula (IV-ona)
Figure img0038
pode ser convertido em um intermediário da fórmula (IV-b)
Figure img0039
pela reação com iodometano-D3 na presença de uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de césio, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila.
[000219] Os compostos da fórmula (I) também podem ser convertidos um no outro por intermédio de reações conhecidas na técnica ou transformações de grupo funcional.
[000220] Por exemplo, os compostos da fórmula (I) em que R1 representa tetra-hidropiranila podem ser convertidos em um composto da fórmula (1) em que R1 representa hidrogênio, pela reação com um ácido adequado, tal como, por exemplo, HCl ou ácido trifluoroacético, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano, dioxano, ou um álcool, por exemplo, metanol, isopropanol e os semelhantes.
[000221] Os compostos da fórmula (I) em que R1 ou R3 representam monohaloalquila, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R ou R representam alquila Cμ6substituído com uma porção de anel como aqui definida acima pelo intermediário da fórmula (XXI) e ligado à porção alquila Cμ6pelo átomo de nitrogênio, pela reação com um intermediário da fórmula (XXI) opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina ou K2CO3 ou hidreto de sódio, e opcionalmente na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, N,N-dimetilformamida ou l-metil-2-pirrolidinona. *Para a porção R , este tipo de reação é em particular usado para preparar compostos em que alquila Cμ6representa alquila C3.6. Para algumas variantes dos compostos, por exemplo, em que alquila representa alquila Cμ2, seria preferido realizar a reação em condições não básicas.*
[000222] Os compostos da fórmula (I) em que R1 ou RJ representam alquila CI_6-OH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R ou R representam alquila Cpβ-F pela reação com trifluoreto de dietilaminoenxofre na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano e na presença de quantidades catalíticas de um álcool, tal como, por exemplo, etanol. Do mesmo modo, um composto da fórmula (I) em que R ou R representam alquila Ci-6 substituído com R ou R9 em que os ditos R6 ou R9 são substituídos com OH, pode ser convertido em um composto da fórmula (I) em que R ou R representam alquila Cj.6 substituído com R6 ou R9 em que os ditos R6 ou R9 são substituídos com F, pela reação com trifluoreto de dietilaminoenxofre na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[000223] Os compostos da fórmula (I) em que R ou R representam alquila C]_6 substituído com R6 ou R9 em que o dito R6 ou R9 é substituído com -C(=O)-O-alquila Ci-6, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R ou R representam alquila C]_6 substituído com R ou R9 em que o dito R6 ou R9 é substituído com -CH2-OH, pela reação com LÍA1H4 na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra- hidrofurano.
[000224] Os compostos da fórmula (I) em que R? representa alquila C(.6 substituído com l,3-dioxo-2H-isoindol-2-ila, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R representa alquila Cμ6substituído com amino, pela reação com monohidrato de hidrazina na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol.
[000225] Os compostos da fórmula (I) em que R ou R representam alquila Cpe substituído com amino, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R ou R representam alquila Ci-6 substituído com -NH- S(=O)2-alquila Cj.6, pela reação com Cl-S(=O)2-alquila C]_6 na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[000226] Os compostos da fórmula (I) em que R ou R representam alquila Cμg substituído com halo, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 ou RJ representam alquila Cμg substituído com NR4R? ou NR’θR11, pela reação com NHR4R3 ou NHRIOR", usando tal amino em grande excesso ou na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, N,N- dimetilacetamida ou 1-metil-pirrolidinona. *Para a porção R3, este tipo de reação é em particular usado para preparar compostos em que alquila Ci^ representa alquila C3.g. Para algumas variantes dos compostos, por exemplo, em que alquila Cμg representa alquila Cμ2, seria preferido realizar a reação em condições não básicas.*
[000227] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa polihaloalquila Cμg ou poÜhidróxi alquila Cμg ou alquila Cμg ou -S(=O)2- NR14R15 ou -S(=O)2-alquila Cμg, pela reação com polihaloalquila Cμg-W ou polihidróxi alquila Cμg-W ou alquila Cμg-W ou W-S(=O)2-NRI4R1’ ou W- S(=O)2-alquila Cμg, em que W representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo e os semelhantes, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio ou K2CO3 ou trietilamina ou 4-dimetilamino-piridina ou di-isopropilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida ou acetonitrila ou diclorometano.
[000228] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa alquila Cμg-OH, pela reação com W-alquila Cμ6-O- Si(CH3)2(C(CH3)3) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida.
[000229] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio, também podem ser convertidos no composto da fórmula (I) em que R1 representa etila substituído com -S(=O)2-alquila Ci^, pela reação com alquila Ci-6-vinilsuIfona, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol ou pela reação com alquila Cμ6-2-bromoetilsulfona na presença de um agente de desprotonação adequado, tal como, por exemplo, NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetilformamida.
[000230] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa -CH2-CHOH-CH2
Figure img0040
pela reação com
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na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamÍda, em que
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representa um anel que contém nitrogênio adequado dentro da definição de R6.
[000231] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa alquila Ci^ substituído com R em que o dito R é substituído com -C(=O)-O-alquila C]^ ou -S(=O)2-NRl4Rb ou em que RJ representa alquila Cμ6 substituído com R9 em que o dito R9 é substituído com -C(=O)-O-alquila Cμ6ou -S(=O)2- NR14Rb, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que o R6 ou R9 são não substituídos, pela reação com um ácido adequado, tal como por exemplo HCl e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano, acetonitrila ou um álcool, por exemplo, álcool isopropílico. Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa alquila Cj-g substituído com R6 em que o dito R6 é uma porção de anel que compreende um átomo de nitrogênio que é substituído com -CH2-OH ou em que R3 representa alquila Ci_6 substituído com R9 em que o dito R9 é uma porção de anel que compreende um átomo de nitrogênio que é substituído com -CH2-OH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que o R6 ou R9 é não substituído, pela reação com hidróxi de sódio, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano.
[000232] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa alquila C].6 substituído com R6 ou R representam alquila C|.6 substituído com R , em que o dito R6 ou o dito R9 é não substituído, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que o dito R ou o dito R são substituídos com alquila Ci^, pela reação com W-alquila Ci-6 em que W é como definido acima, na presença de uma base adequada. Tal como, por exemplo, hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, N,N- dimetilformamida.
[000233] Os compostos da fórmula (I) em que R1 ou R3 representam hidróxi alquila Cμ6, podem ser convertidos no composto de carbonila correspondente, pela reação com periodinano de dess-Martin, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[000234] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa alquila Cμ6 substituído com R ou R representa alquila Ci-6 substituído com R , em que o dito R ou o dito Rl> são substituídos com alquila Cμ6-halo, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que o dito R6 ou o dito R9 são substituídos com alquila Ci-s-CN, pela reação com cianeto de sódio, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo água ou um álcool, por exemplo, etanol.
[000235] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa alquila substituído com R6 em que o dito R6 é não substituído ou em que R3 representa alquila Cμ6substituído com R em que o dito R é não substituído, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R6 ou R9 é substituído com -CH3 ou -CH(CH3)2, pela reação com formaldeído ou acetona e NaBH3CN, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano ou um álcool, por exemplo, metanol.
[000236] Os compostos da fórmula (I) em que R1 contém um substituinte R substituído com OH ou em que R contém um substituinte R substituído com OH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que os substituintes R6 ou R9 são substituídos com alquilóxi Cl-6, pela reação com W-alquila Ci.6, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida.
[000237] Os compostos da fórmula (I) em que R! contém um substituinte R6 substituído com alquilóxi Cl-6 ou em que R’ contém um substituinte R9 substituído com alquilóxi Cl-6, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que os substituintes R6 ou R9 são substituídos com -OH pela reação com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido clorídrico.
[000238] Os compostos da fórmula (I) em que R contém um substituinte R substituído com halo ou em que R contém um substituinte R substituído com halo podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que os substituintes R6 ou R9 são substituídos com -NR'4R|3 pela reação com NHRI4RI? em um solvente adequado, tal como por exemplo l-metil- pirrolidinona.
[000239] Os compostos da fórmula (I) em que RJ representa alquila C1.6 substituído com -C(=O)-O-alquila Ci-6, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que RJ representa alquila Cμ6substituído com COOH, pela reação com LiOH na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano. Os ditos compostos da fórmula (I) em que R representa alquila Cμ6substituído com COOH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que RJ representa alquila Ci^ substituído com -C(=O)-NH2 ou -C(=O)-NHCH3OU -C(=O)NR10Rn, pela reação com NH(Si(CH3)3)2OU MeNH3+Cf ou NHRIOR" na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como por exemplo l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida HCl e 1-hidróxi benzotriazol, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina e um solvente adequado tal como por exemplo diclorometano ou N,N-dimetilformamida. *Os compostos da fórmula (I) em que R’ representa alquila Cμ6substituído com -C(=O)-O- alquila Cμ6, também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R representa alquila Cμ6 substituído com 4,5-di-hidro-imidazol-2-ila, pela reação sob N2 com etilenodiamina e trimetilalumínio na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno e heptano.* Os compostos da fórmula (I) em que R representa alquila Cμ6substituído com COOH, também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3 representa alquila Cμ6substituído com -C(=O)-N(CH3)(OCH3) pela reação com dimetilhidroxilamina, na presença de carbonildiimidazol e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[000240] Os compostos da fórmula (I) em que R representa alquila Cμ6 substituído com
Figure img0043
podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3 representa alquila C^ substituído com 2 OH’s, pela reação com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido trifluoroacético, e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano ou água. Estes compostos da fórmula (I) em que RJ representa alquila Cμ6substituído com
Figure img0044
representa alquila substituído com OH e NR10Rn, pela reação com NH2RIOR" opcionalmente na forma de sal, tal como por exemplo NHR10R11+Cf, opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio ou Na2CO3 ou trietilamina, um aditivo adequado tal como por exemplo Kl, e na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida ou um álcool, por exemplo, 1- butanol ou etanol.
[000241] Os compostos da fórmula (I) em que R representa alquila C1-3 substituído com -C(=O)-O-alquila C]_6, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R representa alquila Cμ substituído com - C(CH3)2-OH, pela reação com iodometano e pó de Mg, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo dietil éter ou tetra-hidrofurano.
[000242] Os compostos da fórmula (I) em que R3 representa alquila C1.5 substituído com -C(=O)-O-alquila Ci-6, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R representa alquila Ct_6 substituído com - OH, pela reação com LiAlH4 em um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano.
[000243] Os compostos da fórmula (I) em que R representa alquila C1-5 substituído com -OH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R representa alquila C1.5 substituído com -O-C(=O)-alquila Cj.6 pela reação com Cl-C(=O)-alquila C(_6 na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra- hidrofurano.
[000244] Os compostos da fórmula (I) em que R’ representa -CH2- CH=CH2, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R representa -CH2-CHOH-CH2-OH, pela reação com permanganate de potássio, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetona ou água.
[000245] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa alquila substituído com -C(=O)-alquila CM, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3representa alquila Cμ6 substituído com -C(alquila C]-4)=N-OH, pela reação com hidroxilamina, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo piridina, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol.
[000246] Os compostos da fórmula (I) em que R’ representa alquila Cμ6 substituído com NH2, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R' representa alquila Cμβ substituído com -NH-C(=O)-R6 ou com - NH-C(=O)-alquila Cμ6 ou com -NH-C^O^polihidróxi alquila Cμg ou com - NH-C(=0)-polihaloalquila Cμg ou com -NH-C(=O)-polihidróxi polihaloalquila Cμ6, pela reação com o análogo de COOH correspondente, por exemplo, Rf1-COOH ou CF3-C(CH3)(OH)-COOH e os semelhantes, na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como 1-hidróxi- benzotriazol e l-(3-dimetilamino)propil)carbodi-imida opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina. Os ditos compostos da fórmula (I) em que R representa alquila Cμ^ substituído com NH2, também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R representa alquila Cμ6 substituído com NH-C(=O)-CF3, pela reação com anidrido trifluoroacético, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra- hidrofurano. Os ditos compostos da fórmula (I) em que R1 representa alquila Cμ6substituído com NH2, também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R representa alquila Cb6substituído com -NH- polihaloalquila Cμ6, por exemplo, -NH-CH2-CH2-F, pela reação com polihaloalquila Cμ6-W, com W como definido acima, por exemplo, iodo-2- fluoroetano, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida ou dioxano. 3
[000247] Os ditos compostos da fórmula (I) em que R representa alquila C].6 substituído com NH2 também podem ser convertidos em um o composto da fórmula (I) em que R representa alquila Ci.6 substituído com - NH-Rb ou -N(R6)2 em que R6 representa por exemplo oxetano, pela reação com o R6 apropriado na presença de um agente de redução adequado, tal como por exemplo triacetoxiborohidreto de sódio, um ácido adequado, tal como por exemplo ácido acético, e um solvente adequado, tal como por exemplo 1,2-dÍcloroetano.
[000248] Os compostos da fórmula (I) em que R representa alquila C|.6 substituído com ciano, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3 representa alquila C|.6 substituído com tetrazolila pela reação com azida de sódio, e NH/CF na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida.
[000249] Os compostos da fórmula (I) em que R3 representa CH2- C=CH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que RJ representa
Figure img0045
pela reação com azidoacetato de etila na presença de Cul e uma base adequada, tal como por exemplo di-isopropilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano.
[000250] Os compostos da fórmula (I) em que R' representa CH2- C=CH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3 representa
Figure img0046
pela reação com azida de sódio e formaldeído, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo CuSO4 e L ascorbato de sódio, um ácido adequado, tal como por exemplo ácido acético, e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano.
[000251] Os compostos da fórmula (I) em que R representa alquinila C2-6, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R representa alquinila C2-6 substituído com R9, pela reação com W-R9em que W é como definido acima, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo diclorobis(trifenilfosfíno)paládio, um co-catalisador adequado tal como Cul, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo sulfóxido de dimetila.
[000252] Os compostos da fórmula (I) em que R compreende R substituído com halo, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3 compreende R9 substituído com -NR14Rb pela reação com NHR14R15 na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo 1- metil-2-pirrolidinona.
[000253] Os compostos da fórmula (I) em que RJ compreende alquinila C2-6, podem ser hidrogenados em um composto da fórmula (I) em que RJ compreende alquila C2.6 na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo paládio em carvão vegetal, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetato de etila.
[000254] Os compostos da fórmula (I) em que R’ compreende alquinila C2.6, pode ser hidrogenado em um composto da fórmula (I) em que R compreende alquenila C2.6 na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo catalisador de Lindlar, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetato de etila.
[000255] Os compostos da fórmula (I) em que R’ representa alquila C]_6 substituído com -P(=O)(Oalquila C]_6)2 podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R representa alquila C].6 substituído com - P(=O)(OH)2pela reação com bromotrimetilsilano na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[000256] Os compostos da fórmula (I) em que o substituinte R9 é substituído com =O, podem ser convertidos no substituinte R9 reduzido correspondente pela reação com um agente de redução adequado, tal como por exemplo LiAlH4 em um solvente adequado, tal como por exemplo tetra- hidro furano.
[000257] Os compostos da fórmula (I) em que RJrepresenta alquila Cj.6 substituído com -C(=O)-R9podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3 representa alquila substituído com hidroxila e R9 pela reação com um agente de redução adequado, tal como por exemplo boroidreto de sódio, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol, π 1 A
[000258] Os compostos da fórmula (I) em que RJ compreende -NHR podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3 compreende -NRl0-(C=O)-alquila Cl-6 opcionalmente substituído, pela reação com o W-(C=O)-alquila Cl-6 correspondente opcionalmente substituído em que W representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, cloro e os semelhantes, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila ou diclorometano.
[000259] Os compostos da fórmula (I) em que R representa alquila Cμ6 substituído com NR10(benzila) podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa alquila Ci.6 substituído com NHR10, pela reação com 1-cloroetilcloroformiato na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[000260] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa piperidina não substituído, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa 1-metil-piperidina, pela reação com iodometano na presença de uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de potássio, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila.
[000261] Os compostos da fórmula (I) em que R representa hidrogênio podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa alquila Cl-6 opcionalmente substituído, pela reação com alquila Cl-6 opcionalmente substituído-W em que W representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo e os semelhantes, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de potássio, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila.
[000262] Os compostos da fórmula (I) em que R2 representa halo, por exemplo, bromo, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R" representa ciano, pela reação com cianeto de zinco, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo Pd2(dba)3 e um ligando adequado, tal como por exemplo l,l-bis(difenilfosfino) ferrocene, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida. O dito substituinte R“ sendo ciano podem ser convertidos em -CH2-NH2 pela hidrogenação na presença de NH3 e Níquel.
[000263] Os compostos da fórmula (I) em que R representa -OCH3 podem ser convertidos em um compostos da fórmula (I) em que R2 representa -OH pela reação com tribrometo de boro na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[000264] Os compostos da fórmula (I) em que R" representa -OH podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R“ representa -OCH3 pela reação com iodeto de metila na presença de uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de potássio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida.
[000265] Os compostos da fórmula (I) em que R2 representa hidrogênio, podem ser convertidos em um composto da fórmula (1) em que R“ representa -CHOH-CF3 pela reação com trifluoroacetaldeído metil hemicetal.
[000266] Para as reações de conversão, referência também é feita aos exemplos descritos na Parte Experimental que virá a seguir.
[000267] Um outro aspecto da invenção é um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) como aqui definido, processo este que compreende: (i) desproteger um composto da fórmula (XXX) em que P representa um grupo de proteção adequado, tal como por exemplo um grupo butiloxicarbonila (-CO2C(CH3)3) na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo HC1 ou ácido trifluoroacético;
Figure img0047
(ii) a reação de um composto da fórmula (IX) ou (IX’):
Figure img0048
(IX): Ru é -O-(S=O)2-CH3 (IX’): Rué Cl ou uma forma protegida do mesmo, com uma amina apropriadamente substituída ou um reagente derivado do mesmo, tal como por exemplo NHR10R!1 (X), NHR10P (X-ona) ou H-rθ (XXI), por exemplo em um vaso selado, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio e/ou na presença ou ausência de um solvente tal como acetonitrila, N,N- dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida; ou (iii) a reação de um composto da fórmula (VI):
Figure img0049
ou uma forma protegida do mesmo, com um composto da fórmula W6-alquila Ci.6-NR10P em que P representa um grupo dc proteção adequado e Wf) representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo e os semelhantes, ou -O-S(=O)2-CH3, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida, seguido pela remoção de P e opcionalmente removendo qualquer outro grupo de proteção presente; ou (iv) a reação de um composto da fórmula (VI):
Figure img0050
ou um protegido do mesmo, com um composto da fórmula W6-alquila CM- NHR10 em que W6 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo e os semelhantes, ou -O-S(—O)2-CH3, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida ou N,N- dimetilacetamida; (v) a reação de um composto da fórmula (XXXVI)
Figure img0051
com hidrazina na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol; (vi) a reação de um composto da fórmula (IX-1) em que Ru representa -O-S(=O)2-CH3,
Figure img0052
com um intermediário da fórmula (X) na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila; (vii) a reação de um composto da fórmula (VI) 
Figure img0053
com um intermediário da fórmula Wπ-R em que R representa alquinila C26opcionalmente substituído e Wn representa um grupo de partida adequado tal como por exemplo halo, por exemplo, cloro, ou -O-S(=O)2-CH3, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida; (viii) a reação de um composto da fórmula (VIU’) em que Rx e Ry representam alquila CM, e R7 representa alquila CM ou fenila,
Figure img0054
com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido trifluoroacético, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano; (viii) desproteger um composto da fórmula (XXXXII)
Figure img0055
na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol e os semelhantes; (ix) areação de um composto da fórmula (VI)
Figure img0056
com fosfonato de di(alquila Cμ6)vinila na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tri-N-butilfosfino, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila; (x) desproteger um composto da fórmula (XXXXI) em que a porção D’N representa uma porção D em que a porção D contém um átomo de nitrogênio
Figure img0057
na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol e os semelhantes; (xi) a reação de um composto da fórmula (XXXI)
Figure img0058
com W8-CN, em que W8 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaHCO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo água ou dioxano; (xii) a reação de um composto da fórmula (XXXV)
Figure img0059
com uma base adequada, tal como por exemplo V,jV-di-isopropiletilamina e trietilamina, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol; (xiii) desproteger um composto da fórmula (XXVI) em que P representa um grupo de proteção adequado tal como por exemplo -O- Si(CH3)2(C(CH3)3) OU
Figure img0060
em que Y’N representa uma porção -E-D em que a porção do anel D contém um átomo de nitrogênio
Figure img0061
na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo HCl ou ácido trifluoroacético, ou um agente de dessililação adequado, tal como por exemplo fluoreto de tetrabutil amónio, e um solvente adequado, tal como um álcool, por exemplo, metanol, ou tetra-hidrofurano; (xiv) a reação de um composto da fórmula (XXIX) em que Y’N representa uma porção -E-D em que a porção do anel D contém um átomo de nitrogênio, com um composto da fórmula (XXI)
Figure img0062
na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como, 1- hidróxi-benzotriazol e l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodi-imida HCl; (xv) a reação de um composto da fórmula (XXIX) em que Y’N representa uma porção -E-D em que a porção do anel D contém um átomo de  nitrogênio
Figure img0063
com NHR4R? na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como 1-hidróxi-benzotriazol e l-(3-dimetilaminopropil)-3-etila carbodi-imida HC1 e uma base adequada, tal como trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano; (xvi) reagir o composto abaixo
Figure img0064
com NHR R na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano; (xviii) desproteger o composto abaixo
Figure img0065
na presença de mono-hidrato de hidrazina, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol; (xvii) reagir um intermediário da fórmula (VI)
Figure img0066
com W6-RJÓ em que W6 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo, cloro, e os semelhantes, ou -On j S(=O)2-CH3OU p-toluenossulfonato, e R representa alquila Cμg opcionalmente substituído, tal como por exemplo -CH2-C3H5, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, Cs2CO3, terc- butóxido de potássio ou hidróxido de potássio, opcionalmente um agente de transferência de fase adequado, tal como por exemplo brometo de tetrabutilamônio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 2-metiltetra-hidrofurano, tetra- hidrofurano, água ou acetonitrila.*
[000268] Em que as variáveis são como aqui definidas; e opcionalmente depois disso converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I).
[000269] Uma outra forma de realização é um processo para a síntese de um composto da fórmula (VI) em que:
Figure img0067
um composto da fórmula (IV) é reagido com um intermediário da fórmula (V) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), uma base adequada, tal como terc-butóxido de sódio ou Cs2CO3, um ligando adequado, tal como por exemplo l,l’-[l,l’-binaftaleno]-2,2’-di- ilbis[l,l-difenilfosfino], e um solvente ou mistura de solventes adequados, tais como por exemplo dioxano ou dimetil éter de etileno glicol e água.
[000270] Altemativamente um composto da fórmula (IV) é reagido com um intermediário da fórmula (V) na presença de um solvente adequado tal como por exemplo um álcool, por exemplo, isopropanol, e opcionalmente na presença de um ácido adequado tal como por exemplo ácido clorídrico.
[000271] Altemativamente um composto da fórmula (IV) é reagido com um intermediário da fórmula (V) na presença de um agente de desprotonação adequado tal como por exemplo bis(trimetilsilil)amida de lítio, na presença de um solvente adequado tal como por exemplo N<N-dimetilformamida ou tetra- hidrofurano.
[000272] Em uma outra forma de realização a invenção fomece um novo intermediário. Em uma forma de realização a invenção fomece um novo intermediário como aqui descrito. Em uma outra forma de realização a invenção fomece um novo intermediário da fórmula (VI) ou fórmula (IX).
[000273] Em uma forma de realização, a presente invenção também refere-se a um composto tendo as fórmulas que seguem:
Figure img0068
que incluem qualquer forma estereoquimicamente isomérica do mesmo; em que Y representa -CR18=N-OR19 ou -D’ ou -E’-D; D’ representa um heterociclila monociclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; em que E’ representa -(CR22R23)n-, alquenodiíla C2.4 opcionalmente substituído com R , alquinodiíla C2-4 opcionalmente substituído com R22, -CO-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-CO-, -NR22-(CR22R23)S-, - (CR22R23)S-NR22-, -O-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-O-, -S(O)m-(CR22R23)s-, - (CR22R23)s-S(O)m-, -(CR22R23)S-CO-NR22-(CR22R23)S- OU -(CR22R23)S-NR22- CO-(CR22R23)S-; e em que D, R2 e n são como definido for um composto da fórmula (I) acima; um A-óxido do mesmo, um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.*
Sais, Solvatos ou Derivados dos Mesmos Farmaceuticamente Aceitáveis
[000274] Nesta seção, como em todas as outras seções deste pedido, a menos que o contexto indique de outro modo, referências à fórmula (I) incluem referências a todos os outros subgrupos, preferências, formas de realização e exemplos do mesmo como aqui definidos.
[000275] A menos que de outro modo especificado, uma referência a um composto particular também inclui formas iônicas, sais, solvatos, isômeros, tautômeros, N-óxidos, ésteres, pró-medicamentos, isótopos e formas protegidas do mesmo, por exemplo, como debatido abaixo; preferivelmente, as formas iônicas, ou sais ou tautômeros ou isômeros ou N-óxidos ou solvatos das mesmas; e mais preferivelmente, as formas iônicas, ou sais ou tautômeros ou solvatos ou formas protegidas das mesmas, ainda mais preferivelmente os sais ou tautômeros ou solvatos do mesmo. Muitos compostos da fórmula (I) podem existir na forma de sais, por exemplo sais de adição de ácido ou, em certos casos sais de bases orgânicas e inorgânicas tais como sais de carboxilato, sulfonato e fosfato. Todos de tais sais estão dentro do escopo desta invenção, e referências aos compostos da fórmula (I) incluem as formas salinas dos compostos. Será avaliado que referências aos “derivados” incluem referências às formas iônicas, sais, solvatos, isômeros, tautômeros, N-óxidos, ésteres, pró-medicamentos, isótopos e formas protegidas dos mesmos.
[000276] De acordo com um aspecto da invenção é fornecido um composto como aqui definido ou um sal, tautômero, N-óxido ou solvato do mesmo. De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um composto como aqui definido ou um sal ou solvato do mesmo. Referências aos compostos da fórmula (I) e subgrupos do mesmo como aqui definidos incluem dentro do seu escopo os sais ou solvatos ou tautômeros ou N-óxidos dos compostos.
[000277] As formas salinas dos compostos da invenção são tipicamente sais farmaceuticamente aceitáveis e os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são debatidos em Berge et al. (1977) “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, págs. 119. Entretanto, os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem ser preparados como formas intermediárias que podem ser depois convertidas em sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas que não sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, também formam parte da invenção.
[000278] Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto precursor que contém uma porção básica ou ácida pelos métodos químicos convencionais tais como os métodos descritos em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, Agosto de 2002. No geral, tais sais podem ser preparados pela reação das formas de ácido e base livres destes compostos com a base ou ácido apropriados em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; no geral, meios não aquosos tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são usados. Os compostos da invenção podem existir como monoou di-sais dependendo do pKa do ácido a partir do qual o sal é formado.
[000279] Os sais de adição de ácido podem ser formados com uma ampla variedade de ácidos, tanto inorgânicos quanto orgânicos. Os exemplos de sais de adição de ácido incluem sais formados com um ácido selecionado do grupo que consiste dos ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por exemplo, L-ascórbico), L-aspártico, benzenossulfônico, benzóico, 4-acetamidobenzóico, butanóico, (+) canfórico, cânfor-sulfônico, (+)-(! S)-cânfor-10-sulfônico, cáprico, capróico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico, etano-l,2-dissulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glicoheptônico, D-glicônico, glicurônico (por exemplo, D- glucurônico), glutâmico (por exemplo, L-glutâmico), a-oxoglutárico glicólico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, isetiônico, láctico (por exemplo, (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiônico, maleico, málico, (-)-L- málico, malônico, (±)-DL-mandélico, metanossulfônico, naftalenossulfônico (por exemplo, naftaleno-2-sul fônico), naftaleno-l,5-dissulfônico, l-hidróxi-2- naftóico, nicotínico, nítrico, oléico, orótico, oxálico, palmítico, pamóico, fosfórico, propiônico, L-piroglutâmico, pirúvico, salicílico, 4-amino- salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tânico, (+)-L-tartárico tiociânico, toluenossulfônico (por exemplo, p-toluenossulfônico), undecilênico e valérico, assim como aminoácidos acilados e resinas de troca de cátion.
[000280] Um grupo particular de sais consiste de sais formados a partir dos ácidos acético, clorídrico, iodídrico, fosfórico, nítrico, sulfurico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiônico, fumárico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, metanossulfônico (mesilato), etanossulfônico, naftalenossulfônico, valérico, acético, propanóico, butanóico, malônico, glicurônico e lactobiônico. Um outro grupo de sais de adição de ácido inclui sais formados a partir dos ácidos acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-Láctico, fumárico, glicônico, glicurônico, hipúrico, clorídrico, glutâmico, DL-málico, metanossulfônico, sebácico, esteárico, succínico e tartárico.
[000281] Se o composto é aníônico, ou tem um grupo funcional que pode ser aniônico (por exemplo, -COOH pode ser -COO), então um sal pode ser formado com um cátion adequado. Os exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, mas não são limitados a, íons de metal alcalino tais como Na+ e K+, cátions de metal alacalino terroso tais como Ca2 e Mg2+ e outros cátions tais como Al3". Os exemplos de cátions orgânicos adequados incluem, mas não são limitados a, íon amónio (isto é, NH4+) e íons amónio substituídos  (por exemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR/).
[000282] Os exemplos de alguns íons amónio substituídos adequados são aqueles derivados de: etilamina, dietilamina, dicicloexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina e trometamina, assim como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um íon amónio quaternário comum é N(CH3)/.
[000283] Onde os compostos da fórmula (I) contiverem uma função amina, estes podem formar sais de amónio quaternários, por exemplo pela reação com um agente de alquilação de acordo com métodos bem conhecidos pela pessoa habilitada. Tais compostos de amónio quaternário estão dentro do escopo da fórmula (I). Os compostos da fórmula (I) que contém uma função de amina também podem formar N-óxidos. Uma referência aqui a um composto da fórmula (I) que contém uma função amina também inclui o N- óxido. Onde um composto contém várias funções amina, um ou mais do que um átomo de nitrogênio podem ser oxidados para formar um N-óxido. Os exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogênio de um heterociclo que contém nitrogênio. N-Oxidos podem ser formados pelo tratamento da amina correspondente com um agente oxidante tal como peróxido de hidrogênio ou um per-ácido (por exemplo, um ácido peroxicarboxílico), ver por exemplo Advanced Orgânica Chemistry,por Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas. Mais particularmente, N- óxidos podem ser fabricados pelo procedimento de L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514) em que o composto de amina é reagido com ácido m- cloroperoxibenzóico (MCPBA), por exemplo, em um solvente inerte tal como diclorometano.
[000284] Os compostos da invenção podem formar solvatos, por exemplo com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns. Como aqui usado, o termo “solvato” significa uma associação física dos compostos da presente invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, que incluem ligação de hidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolação, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas no retículo cristalino do sólido cristalino. O termo “solvato” é intencionado a abranger solvatos tanto na fase de solução quanto isoláveis. Os exemplos não limitantes de solvatos adequados incluem os compostos da invenção em combinação com água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético ou etanolamina e os seus semelhantes. Os compostos da invenção podem exercer os seus efeitos biológicos enquanto estão em solução.
[000285] Os solvatos são bem conhecidos na química farmacêutica. Eles podem ser importantes para os processos para a preparação de uma substância (por exemplo, em relação à sua purificação, a armazenagem da substância (por exemplo, a sua estabilidade) e a facilidade de manuseio da substância e são frequentemente formados como parte dos estágios de isolação ou purificação de uma síntese química. Uma pessoa habilitada na técnica pode determinar por meio de padrões e técnicas a muito tempo usados se um hidrato ou outros solvatos formaram-se pelas condições de isolação ou condições de purificação usadas para preparar um dado composto. Os exemplos de tais técnicas incluem a análise termogravimétrica (TGA), a calorimetria de varredura diferencial (DSC), cristalografia de raio X (por exemplo, cristalografia de raio X de cristal único ou difração de raio X no pó) e RMN e Estado Sólido (SS-RMN, também conhecido como RMN Giratória de Ângulo Mágico ou MAS-RMN). Tais técnicas são na mesma medida uma parte do conjunto de ferramentas analíticas padrão do químico habilitado como RMN, IR, HPLC e MS. Altemativamente a pessoa habilitada pode deliberadamente formar um solvato usando condições de cristalização que incluem uma quantidade do solvente requerido para o solvato particular.  Consequentemente os métodos padrão descritos acima, podem ser usados para estabelecer se os solvatos se formaram. Também abragidos pela fórmula (I) são quaisquer complexos (por exemplo, complexes de inclusão ou clatratos com compostos tais como ciclodextrinas, ou complexos com metais) dos compostos. Além disso, os compostos da presente invenção podem ter uma ou mais formas polimorfo (cristalina) ou formas amorfas e como tais são intencionados a estar incluído no escopo da invenção.
[000286] Os compostos da fórmula (I) podem existir em várias formas geométricas isoméricas e tautoméricas diferentes e referências a compostos da fórmula (I) incluem todas de tais fonnas. Para se evitar dúvidas, onde um composto pode existir em uma de várias formas geométricas isoméricas ou tautoméricas e apenas uma é especificamente descrita ou mostrada, todas as outras não obstante são abrangidas pela fórmula (I). Outros exemplos de formas incluem, por exemplo, as formas ceto-, enol- e enolato, como, por exemplo, nos pares tautoméricos que seguem: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/álcool imino, amidina/enediaminas, nitroso/oxima, tioceto/enetiol e nitro/aci-nitro.
Figure img0069
[000287] Onde os compostos da fórmula (I) contêm um ou mais centros quirais e podem existir na forma de dois ou mais isômeros ópticos, referências a compostos da fórmula (I) incluem todas de suas formas isoméricas ópticas (por exemplo, enantiômeros, epímeros e diastereoisômeros), como isômeros ópticos individuais, ou misturas (por exemplo, misturas racêmicas) de dois ou mais isômeros ópticos, a menos que o contexto requeira de outro modo. Os isômeros ópticos podem ser caracterizados e identificados pela sua atividade óptica (isto é, como isômeros + e ou isômeros d e /) ou eles podem ser caracterizados em termos de sua estereoquímica absoluta usando a nomenclatura “R e S” desenvolvida por Cahn, Ingold e Prelog, ver Advanced  Orgânica Chemistrypor Jerry March, 4a Edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1992, páginas 109-114 e ver também Cahn, Ingold & Pre log (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415. Os isômeros ópticos podem ser separados por várias técnicas que incluem cromatografia quiral (cromatografia em um suporte quiral) e tais técnicas são bem conhecidas pela pessoa habilitada na técnica. Como uma alternativa para a cromatografia quiral, os isômeros ópticos podem ser separados pela formação de sais diastereoisoméricos com ácidos quirais tais como ácido (+)-tartárico, ácido (- )-piroglutâmico, ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (- )-málico e (-)-cânforsulfônico, separando os diastereoisômeros pela cristalização preferencial e depois dissociando os sais para dar o enantiômero individual da base livre.
[000288] A invenção inclui todas as formas isoméricas dos compostos da invenção, as formas isoméricas puras ou como uma mistura de duas ou mais formas isoméricas.
[000289] Onde os compostos da fórmula (I) existem como duas ou mais formas isoméricas ópticas, um enantiômero em um par de enantiômeros pode exibir vantagens em relação a outros enantiômeros, por exemplo, em termos de atividade biológica. Assim, em certas circunstâncias, pode ser desejável usar como um agente terapêutico apenas um de um par de enantiômeros, ou apenas um de uma pluralidade de diastereoisômeros. Consequentemente, a invenção fomece composições que contém um composto da fórmula (I) tendo um ou mais centros quirais, em que pelo menos 55% (por exemplo, pelo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95%) do composto da fórmula (I) está presente como um isômero óptico único (por exemplo, enantiômero ou diastereoisômero). Em uma forma de realização geral, 99% ou mais (por exemplo, substancialmente toda) da quantidade total do composto da fórmula (I) pode estar presente como um isômero óptico único (por exemplo, enantiômero ou diastereoisômero).
[000290] Quando uma forma isomérica específica é identificada (por exemplo, configuração S, ou isômero E), isto significa que a dita forma isomérica é substancialmente livre do(s) outro(s) isômero(s), isto é, a dita forma isomérica está presente em pelo menos 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% ou mais (por exemplo, substancialmente todas) da quantidade total do composto da invenção.
[000291] Os compostos da invenção incluem compostos com uma ou mais substituições isotópicas e uma referência a um elemento particular inclui dentro do seu escopo todos os isótopos do elemento. Por exemplo, uma referência a hidrogênio inclui dentro do seu escopo H, H (D) e H (T). Similarmente, referências a carbono e oxigênio incluem dentro do seu escopo respectivamente 12O, l3C e 14O e |ÔO e l8O. Os isótopos podem ser radioativos ou não radioativos. Em uma forma de realização da invenção, o compostos não contém nenhum isótopo radioativo. Tais compostos são preferidos para o uso terapêutico. Em uma outra forma de realização, entretanto, o composto pode conter um ou mais radioisótopos. Os compostos que contém tais radioisótopos podem ser úteis em um contexto de diagnóstico.
[000292] Esteres tais como ésteres do ácido carboxílico e ésteres de acilóxi dos compostos da fórmula (I) que carregam um grupo de ácido carboxílico ou um grupo hidroxila também são abrangidos pela fórmula (I). Em uma forma de realização da invenção, a fórmula (I) inclui dentro do seu escopo ésteres de compostos da fórmula (I) que carrega um grupo de ácido carboxílico ou um grupo hidroxila. Em uma outra forma de realização da invenção, a fórmula (I) não inclui dentro do seu escopo ésteres de compostos da fórmula (I) que carregam um grupo de ácido carboxílico ou um grupo hidroxila. Os exemplos de ésteres são compostos que contém o grupo - C(=O)OR, em que R é um ester substituinte, por exemplo, um grupo alquila Ci-6, um grupo heterociclila, ou um grupo arila C5.2o, preferivelmente um grupo alquila Cμg. Os exemplos particulares de grupos de éster incluem, mas não são limitados a, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 e - C(=O)OPh. Os exemplos de grupos acilóxi (éster reverso) são representados por -OC(=O)R, em que R é um substituinte acilóxi, por exemplo, um grupo alquila C1.7, um grupo heterociclila C3.2o, ou um grupo arila C5.2o, preferivelmente um grupo alquila C1.7. Os exemplos particulares de grupos acilóxi incluem, mas não são limitados a, -OC(=O)CH3 (acetóxi), - OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(-O)Ph e -OC(=O)CH2Ph.
[000293] Por exemplo, alguns pró-medicamentos são ésteres do composto ativo (por exemplo, um éster metabolicamente instável fisiologicamente aceitável). Por “pró-medicamentos” é intencionado por exemplo qualquer composto que seja convertido in vivo em um composto biologicamente ativo da fórmula (I). Durante o metabolismo, o grupo éster (- C(=O)OR) é clivado para produzir o medicamento ativo.
[000294] Tais ésteres podem ser formados pela esterificação, por exemplo, de qualquer um dos grupos ácido carboxílico (-C(=O)OH) no composto precursor, com, onde apropriado, antes da proteção de qualquer um dos outros grupos reativos presentes no composto precursor, seguido pela desproteção se requerido.
[000295] Os exemplos de tais ésteres metabólicamente instáveis incluem aqueles da fórmula -C(=O)OR em que R é: alquila C]_6 (por exemplo, -Me, - Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -ÍBu, -tBu); aminoalquila Cpg [por exemplo, aminoetila; 2-(N,N-dietilamino)etila; 2-(4-morfolino)-etila); e acilóxi-alquila - Ci-7 [por exemplo, aciloximetila; aciloxietila; pivaloiloximetila; acetoximetila; 1-acetoxietila; l-(l-metóxi-l-metil)etil-carboniloxietila; 1- (benzoilóxi)etila; isopropóxi-carboniloximetila; 1 -isopropóxi-carboniloxietila; cicloexilcarboniloximetila; 1 -cicloexil-carboniloxietila; cicloexilóxi- carboniloximetila; 1 -cicloexilóxi-carboniloxietila; (4-tetra-hidropiranilóxi) carboniloximetila; 1 -(4- tetra-hidro-piranilóxi)carboniloxietila; (4-tetra- hidropiranil)carboniloximetila; e 1 -(4-tetra-hidropiranil)carboniloxietila].  Também, alguns pró-medicamentos são enzimáticamente ativados para produzir o composto ativo, ou um composto que, em outra reação química, produz o composto ativo (por exemplo, como na terapia de pró-medicamento de enzima direcionada a antígeno (ADEPT), terapia de pró-medicamento de enzima direcionada a gene (GDEPT) e terapia de pró-medicamento de enzima direcionada ligando (LIDEPT) etc.). Por exemplo, o pró-medicamento pode ser um açúcar derivado ou outro conjugado de glicosídeo, ou pode ser um derivado de éster de aminoácido.
Tirosina Cinases de Proteína (PTK)
[000296] Os compostos da invenção aqui descritos inibem ou modulam a atividade de certas tirosina cinases e assim os compostos serão úteis no tratamento ou profilaxia, em particular no tratamento, de estados de doença ou condições mediadas por estas tirosina cinases, em particular FGFR.
FGFR
[000297] A família do fator de crescimento de fibroblasto (FGF) de receptores da proteína tirosina cinase (PTK) regula um arranjo diverso de funções fisológicas que incluem mitogênese, cicatrização de ferimento, diferenciação de célula e angiogênese e desenvolvimento. O crescimento assim como a proliferação de célula tanto normal quanto maligna são afetadas pelas mudanças na concentração local de FGFs, as moléculas de sinalização extracelular que atuam como fatores autócrinos assim como parácrinos. A sinalização de FGF autócrino pode ser particularmente importante na progressão de cânceres dependentes de hormônio esteróide para um estado independentee de hormônio. FGFs e seus receptores são expressados em níveis aumentados em vários tecidos e linhagens de célula e acredita-se que a superexpressão contribua para o fenótipo maligno. Além disso, vários oncogenes são homólogos de genes que codificam receptores do fator de crescimento e existe um potencial para a ativação aberrante da sinalização dependente de FGF em câncer pancreático humano (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125 : 1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9 : 5 (639-651)).
[000298] Os dois membros prototípicos são o fator de crescimento de fibroblasto ácido (aFGF ou FGF1) e o fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF ou FGF2) e até agora, pelo menos vinte membros da família de FGF distintos foram identificados. A resposta celular para FGFs é transmitida por intermédio de quatro tipos de receptores do fator de crescimento de fibroblasto (FGFR) da tirosina cinase de proteína de transmembrana de alta afinidade numberados de 1 a 4 (FGFR1 a FGFR4).
[000299] O rompimento do caminho de FGFR1 deve afetar a proliferação de célula de tumor visto que esta cinase é ativada em muitos tipos de tumor além das células endoteliais proliferantes. A super-expressão e ativação de FGFR1 na vasculatura associada a tumor tem sugerido um papel para estas moléculas na angiogênese de tumor.
[000300] Um estudo recente tem mostrado uma ligação entre a expressão de FGFR1 e a tumorigenicidade em Carcinomas Lobulares Clássicos (CLC). CLCs são responsáveis por 10 a 15% de todos os cânceres de mama e, no geral, carecem da expressão de p53 e Her2 enquanto retêm a expressão do receptor de estrogênio. Uma amplificação de gene de 8pl2- pl 1.2 foi demonstrada em -50% dos casos de CLC e isto foi mostrado estar ligado com uma expressão aumentada de FGFR1. Estudos preliminares com siRNA direcionado contra FGFR1, ou um inibidor de molécula pequena do receptor, mostrou que as linhagens de célula que abrigam esta amplificação são particularmente sensíveis à inibição deste caminho de sinalização. Rabdomiossarcoma (RMS) que é o sarcoma de tecido mole pediátrico mais comum provavelmente resulta da proliferação e diferenciação anormais durante a miogênese esqueletal. FGFR1 é super-expressado em tumores de primary rabdomiossarcoma e está associado com a hipometilação de uma ilha 5’ CpG e expressão anormal dos genes AKT1, NOG e BMP4. FGFR1 também foi ligado ao câncer pulmonar escamoso, câncer colorretal, glioblastoma, astrocitomas, câncer da próstata, câncer pulmonar de célula pequena, melanoma, câncer da cabeça e pescoço, câncer da tireoide, câncer uterino.
[000301] O receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2 tem alta afinidade para os fatores de crescimento de fibroblasto ácidos e/ou básicos, assim como os ligandos do fator de crescimento de queratinócito. O receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2 também propaga os efeitos osteogênicos potentes de FGFs durante o crescimento e diferenciação de osteoblasto. As mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2, que levam às alterações funcionais complexas, mostraram induzir ossificação anormal de suturas cranianas (craniosinostose), implicando um papel principal da sinalização de FGFR na formação óssea intramembranosa. Por exemplo, na síndrome de Apert (AP), caracterizada pela ossificação da sutura craniana prematura, a maioria dos casos são associados com mutações pontuais que engendram ganho de função no receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2. Além disso, a triagem de mutação em pacientes com craniossinostoses síndrâmicas indica que várias mutações FGFR2 recorrentes são responsáveis pelas formas severas da síndrome de Pfeiffer. As mutações particulares de FGFR2 incluem W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R em FGFR2.
[000302] Diversas anomalias severas no desenvolvimento de esqueleto humano, que incluem as síndromes de Apert, Crouzon, Jackson-Weiss, Beare- Stevenson cutis gyrata e Pfeiffer são associadas com a ocorrência de mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2. A maioria, se não todos os casos de Síndrome de Pfeiffer (PS) também é causada pela mutação de novodo gene do receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2 e foi recentemente mostrado que as mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2 rompem uma das regras cardinais que controlam a especificidade de ligando. A saber, duas formas de junção mutante de receptor do fator de crescimento de fibroblasto, FGFR2c e FGFR2b, adquiriram a capacidade para se ligar aos e serem ativados pelos ligandos de FGF atípicos.
[000303] Esta perda de especificidade de ligando leva à sinalização aberrante e sugere que os fenótipos severos destas síndromes de doença resultam da ativação dependente de ligando ectópica de receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2.
[000304] As aberrações genéticas da tirosina cinase receptora de FGFR3 tal como translocações cromossômicas ou mutações pontuais resultam em receptores de FGFR3 ectopicamente expressados ou desregulados, constitutivamente ativos,. Tais anormalidades são ligados a um subconjunto de mielomas e em carcinoma da bexiga, hepatocelular, de célula escamosa oral e carcinomas cervicais. Consequentemente, inibidores de FGFR3 seriam úteis no tratamento de mieloma múltiplo, carcinomas da bexiga e cervical. O FGFR3 também é super-expressado em câncer da bexiga, em particular câncer da bexiga invasivo. FGFR3 é frequentemente ativado peela mutação no carcinoma urotelial (UC). A expressão aumentada foi associada com a mutação (85% dos tumores mutantes mostraram expressão de alto nível) mas também 42% dos tumores sem nenhuma mutação detectável mostraram super-expressão, que incluem muitos tumores invasivos de músculo. FGFR3 também é ligado ao câncer endometrial e da tireóide.
[000305] A super expressão de FGFR4 foi ligado ao prognóstico insuficiente nos carcinoma da próstata e da tireóide. Além disso um polimorfismo da linha germinativa (Gly388Arg) está associado com a incidência aumentada de cânceres de pulmão, mama, cólon, fígado (HCC) e próstata. Além disso, uma forma truncada de FGFR4 (que inclui o domínio da cinase) também foi verificado estar presente em 40% dos tumores pituitários mas não presentes em tecido normal. A superespressão de FGFR4 foi observada nos tumores hepáticos, colônicos e pulmonares. FGFR4 foi implicado nos cânceres colorretal e hepático onde a expressão do seu ligando FGF19 é frequentemente elevado. FGFR4 também é ligado aos astrocitomas, rabdomiossarcoma.
[000306] As condições fibróticas são um problema médico maior que resulta da deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso. Isto ocorre em muitas doenças, que incluem cirrose hepática, glomerulo nefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatóide, assim como o processo natural de cicatrização de ferimento. Os mecanismos de fibrose patológica não são totalmente entendidos mas são considerados resultar das ações de várias citocinas (que incluem fator de necrose de tumor (TNF), fatores de crescimento de fibroblasto (FGF’s), fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) e fator beta de crescimento transformador. (TGFβ) envolvido na proliferação de fibroblastos e a deposição de proteínas da matriz extracelular (que incluem colágeno e fibronectina). Isto resulta na alteração da estrutura e função do tecido e na patologia subsequente.
[000307] Vários estudos pré-clínicos têm demonstrado a supra- regulagem de fatores de crescimento de fibroblasto em modelos pré-clínicos de fibrose pulmonar. TGFβl e PDGF foram relatados estar envolvidos no processo fíbrogênico e outro trabalho publicado sugere a elevação de FGF’s e o aumento consequente na proliferação de fibroblasto, pode ser em resposta ao TGFβl elevado. O benefício terapêutico potencial de alvejar o mecanismo fibrótico em condições tais como fibrose pulmonar idiopática (IPF) é sugerido pelo efeito clínico relatado do agente anti-fibrótico pirfenidona. Fibrose pulmonar idiopática (também aludida como alveolite fibrosante criptogênica) é uma condição progressiva que envolve a escoriação do pulmão. Gradualmente, os sacos de ar dos pulmões tomam-se substituídos pelo tecido fibrótico, que toma-se mais espesso, causando uma perda irreversível da capacidade do tecido para transferir oxigênio para dentro da corrente sanguínea. Os sintomas da condição incluem encurtamento da respiração, tosse seca crônica, fadiga, dor no peito e perda de apetite resultando em rápida perda de peso. A condição é extremamente séria com aproximadamente 50% de mortalidade depois de 5 anos.
[000308] Como tal, os compostos que inibem FGFR serão úteis em fornecer um meio de prevenir o crescimento e a indução de apoptose nos tumores, particularmente pela inibição da angiogênese. É portanto previsto que os compostos mortrar-se-ão úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios proliferativos tais como cânceres. Em particular tumores com mutantes de ativação de tirosina cinases receptoras ou supra-regulagem de tirosina cinases receptoras podem ser particularmente sensíveis aos inibidores. Pacientes com mutantes de ativação de qualqueer uma das isoformas das RTKs específicas aqui debatidas também podem encontrar tratamento com inibidores de RTK particularmente benéficos.
Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGFR)
[000309] As doenças proliferativas crônicas são frequentemente acompanhadas pela angiogênese profunda, que pode contribuir para ou manter um estado inflamatório e/ou proliferativo, ou que leva à destruição de tecido através da proliferação invasiva de vasos sanguíneos.
[000310] A angiogênese é no geral usada para descrever o desenvolvimento de novos ou substituição de vasos sanguíneos, ou neovascularisação. E um processo normal necessário e fisológico pelo qual a vasculatura é estabelecida no embrião. A angiogênese não ocorre, no geral, na maioria dos tecidos adultos normais, as exceções sendo os sítios de ovulação, menstruações e cicatrização de ferimento. Muitas doenças, entretanto, são caracterizadas pela angiogênese persistente e desregulada. Por exemplo, na artrite, novos vasos sanguíneos capilares invadem as juntas e destroem a cartilagem. Na diabete (e em muitas doenças oculares diferentes), novos vasos invadem a mácula ou retina ou outras estruturas oculares e podem causar cegueira. O processo de aterosclerose foi ligado à angiogênese. O crescimento e metástase de tumor foi verificado ser dependente da angiogênese.
[000311] O reconhecimento do envolvimento da angiogênese nas principais doenças tem sido acompanhado pela pesquisa para identificar e desenvolver inibidores da angiogênese. Estes inibidores são no geral classificados em resposta aos alvos separados na cascata da angiogênese, tal como na ativação de células endoteliais por um sinal angiogênico; síntese e liberação de enzimas degradativas; migração de célula endotelial; proliferação de células endoteliais; e formação de túbulos capilares. Portanto, a angiogênese ocorre em muitos estágios e tentativas estão em andamento para descobrir e desenvolver compostos que funcionem para bloquear angiogênese nestes vários estágios.
[000312] Existem publicações que descrevem que os inibidores da angiogênese, que funcionam por diversos mecanismos, são benéficos em doenças tais como câncer e metástase, doenças oculares, artrite e hemangioma.
[000313] O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), um polipeptídeo, é mitogênico para as células endoteliais in vitroe estimula respostas angiogênicas in vivo. VEGF também foi ligado à angiogênese inadequada. VEGFR(s) são tirosina cinases de proteína (PTKs). PTKs catalisam a fosforilação de resíduos de tirosina específicos nas proteínas envolvidas na função celular regulando assim o crescimento, sobrevivência e diferenciação celulares.
[000314] Três receptors de PTK para VEGF foi identificado: VEGFR-1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 ou KDR) e VEGFR-3 (Flt-4). Estes receptores estão envolvidos na angiogênese e participam na transdução de sinal. De interesse particular é VEGFR-2, que é um receptor de transmembrana de PTK expressado primariamente em células endoteliais. A ativação de VEGFR-2 pelo VEGF é uma etapa crítica no caminho da transdução de sinal que inicia a angiogênese de tumour. A expressão de VEGF pode ser constitutiva para as células de VEGF tumor e também pode ser supra-regulada em resposta a certos estímulos. Um de tais estímulos é a hipoxia, onde a expressão de VEGF é supra regulada tanto no tumor quanto nos tecidos hospedeiros associados. O ligando VEGF ativa VEGFR-2 pela ligação com o seu sítio de ligação de VEGF extracelular. Isto leva à dimerização de receptor de VEGFRs e autofosforilação de resíduos de tirosina no domínio da cinase intracelular de VEGFR-2. O domínio da cinase opera para transferir um fosfato de ATP para os resíduos de tirosina, fornecendo assim sítios de ligação para a sinalização de proteínas a jusante de VEGFR-2 levando por fim ao incio da angiogênese.
[000315] A inibição no sítio de ligação do domínio da cinase de VEGFR-2 bloquearia a fosforilação de resíduos de tirosina e serve para romper o início da angiogênese.
[000316] A angiogênese é um processo fisiológico de formação de novos vasos sanguíneos mediado pelas várias citocinas chamado de fatores angiogênicos. Embora o seu papel fisiopatológico potencial em tumores sólidos tenha sido extensivamente estudado por mais do que 3 décadas, o realce da angiogênese na leucemia linfocítica crônica (CLL) e outros distúrbios hematológicos malignos foi reconhecido mais recentemente. Um nível aumentado de angiogênese foi documentado pelos vários métodos experimentais tanto na medula óssea quanto em linfônodos de pacientes com CLL. Embora o papel da angiogênese na físiopatologia desta doença permaneça para ser completamente elucidado, os dados experimentais sugerem que vários fatores angiogênicos desempenham um papel na progressão da doença. Marcadores biológicos da angiogênese também foram mostrados ser de relevância em prognóstico na CLL. Isto indica que inibidores de VEGFR também podem ser de benefício para pacientes com leucemias tais como CLL.
[000317] De modo que uma massa de tumor vá além de um tamanho crítico, o mesmo deve desenvolver uma vasculatura associada. Foi proposto que o alvejamento de uma vasculatura de tumor limitaria a expansão do tumor e seria uma terapia contra o câncer útil. Observações do crescimento do tumor indicaram que massas de tumor pequenas podem persistir em um tecido sem nenhuma vasculatura específica de tumor. A parada de crescimento de tumores não vascularizados foi atribuída aos efeitos da hipoxia no centro do tumor. Mais recentemente, uma variedade de fatores pró-angiogênico e anti- angiogênicos foram identificados e levaram ao conceito da “mudança angiogênica,” um processo no qual o rompimento da razão normal dos estímulos angiogênicos e inibidores em uma massa de tumor permite a vascularização autônoma. A mudança angiogênica parece ser controlada pelas mesmas alterações genéticas que direcionam a conversão maligna: a ativação de oncogenes e a perda de genes supressores de tumor. Vários fatores de crescimento atuam como reguladores positivos da angiogênese. Em primeiro lugar entre estes estão o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF) e angiogenina. As proteínas tais como trombospondina (Tsp-1), angiostatina e endostatina funcionam como reguladores negativos da angiogênese.
[000318] A inibição de VEGFR2, mas não de VEGFR1 acentuadamente rompe a mudança angiogênica, angiogênese persistente e crescimento inicial do tumor em um modelo de camundongo. Em tumores em estágio final, a resistência fenotípica ao bloqueio de VEGFR2 emergiu, conforme os tumores regrediram durante o tratamento depois de um período inicial de supressão do crescimento. Esta resistência ao bloqueio de VEGF envolve a reativação da angiogênese de tumor, independente de VEGF e associada com a indução mediada pela hipoxia de outros fatores pró-angiogênicos, que incluem membros da família de FGF. Estes outros sinais pró-angiogênicos estão funcionalmente implicados na revascularização e retomada do crescimento de tumores na fase de evasão, conforme o bloqueio de FGF comunica a progressão em face da inibição de VEGF.
[000319] Existe evidência quanto a normalização de vasos sanguíneos de glioblastoma eem pacientes tratados com um inibidor da tirosina cinase receptora pan-VEGF, AZD2171, em um estudo de fase 2. A determinação de MRT da normalização de veso em combinação com biomarcadores circulantes fornece um meio eficaz para avaliar a resposta aos agentes antiangiogênicos.
PDGFR
[000320] Um tumor maligno é o produto da proliferação de célula descontrolada. O crescimento celular é controlado por um equilíbrio delicado entre os fatores que promovem o crescimento e que inibe o crescimento. Em tecido normal a produção e atividade destes fatores resulta em células diferenciadas que crescem em uma maneira controlada e regulada que mantém a integridade e funcionamento normais do órgão. A célula maligna escapou deste controle; o equilíbrio natural é perturbado (por intermédio de uma variedade de mecanismos) e o crescimento celular desregulado, aberrante ocorre. Um fator de crescimento de importância no desenvolvimento de tumor é o fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) que compreende uma família de fatores de crescimento de peptídeo que sinalizam através dos receptores de tirosina cinase da superfície celular (PDGFR) e estimulam várias funções celulares que incluem crescimento, proliferação e diferenciação.
Vantagens de um inibidor seletivo
[000321] O desenvolvimento de inibidores da FGFR cinase com um perfil de seletividade diferenciado fornece uma nova oportunidade para o uso destes agentes alvejados em subgrupos de paciente cuja doença é induzida pela desregulagem de FGFR. Os compostos que exibem ação inibidora reduzida em cinases adicionais, particularmente VEGFR2 e PDGFR-beta, oferecem a oportunidade para se ter um efeito colateral ou perfil de toxicidade diferenciados e como tal permite um tratamento mais eficaz destas indicações. Os inibidores de VEGFR2 e PDGFR-beta são associados com toxicidades tais como hipertensão ou edema respectivamente. No caso de inibidores de VEGFR2 este efeito hipertensivo é frequentemente limitante da dose, pode ser contraindicado em certas populações de paciente e requer controle clínico.
Atividade Biológica e Usos Terapêuticos
[000322] Os compostos da invenção e seus subgrupos, têm atividade inibidora ou moduladora do receptor do fator de crescimento de fibroblasto (FGFR) e/ou atividade inibidora ou moduladora do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), e/ou atividade inibidora ou moduladora do receptor do fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR) e os quais serão úteis na prevenção ou tratamento de estados de doença ou condições aqui descritas. Além disso, os compostos da invenção e seus subgrupos serão úteis na prevenção ou tratamento de doenças ou condições mediadas pelas cinases. Referências à prevenção ou profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição tais como câncer incluem dentro do seu escopo aliviar ou reduzir a incidência de câncer.
[000323] Como aqui usado, o termo “modulação”, como aplicado à atividade de uma cinase, é intencionado a definir uma mudança no nível de atividade biológica da cinase de proteína. Assim, modulação abrange mudanças fisiológicas que efetuam um aumento ou diminuição na atividade da cinase de proteína relevante. No último caso, a modulação pode ser descrita como “inibição”. A modulação pode surgir direta ou indiretamente e pode ser mediada por qualquer mecanismo e em qualquer nível fisiológico, que inclui por exemplo ao nível da expressão de gene (que inclui por exemplo transcrição, tradução e/ou modificação pós-traducional), ao nível da expressão de genes que codificam elementos regulatórios que atuam direta ou indiretamente sobre os níveis de atividade de cinase. Assim, a modulação pode implicar a expressão elevada/suprimida ou super- ou sub-expressão de uma cinase, que incluem a amplificação de gene (isto é, cópias de gene múltiplas) e/ou expressão aumentada ou diminuída por um efeito transcricional, assim como hiper- (ou hipo-)atividade e (des)ativação da(s) cinase(s) de proteína (que incluem a (des)ativação) pela(s) mutação(ões). Os termos “modulado”, “modulação” e “modular” devem ser interpretados consequentemente.
[000324] Como aqui usado, o termo “mediado”, como usado, por exemplo, em conjunção com uma cinase como aqui descrita (e aplicada, por exemplo, aos vários processos fisiológicos, doenças, estados, condições, terapias, tratamentos ou intervenções) é intencionado a operar limitativamente de modo que os vários processos, doenças, estados, condições, tratamentos e intervenções para as quais o termo é aplicado são aqueles em que a cinase desempenha um papel biológico. Em casos onde o termo é aplicado a uma doença, estado ou condição, o papel biológico desempenhado por uma cinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a manifestação dos sintomas da doença, estado ou condição (ou sua etiologia ou progressão). Assim, a atividade da cinase (e em os níveis aberrantes particulares de atividade da cinase, por exemplo, super-expressão da cinase) não precisam necessariamente ser a causa proximal da doença, estado ou condição: ao invés, é considerado que as doenças, estados ou condições mediados pela cinase incluem aqueles tendo etiologias multifatoriais e progressões complexas em que a cinase em questão está apenas parcialmente envolvida. Em casos onde o termo é aplicado ao tratamento, profilaxia ou intervenção, o papel desempenhado pela cinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a operação do tratamento, profilaxia ou resultado da intervenção. Assim, uma doença estado ou condição mediados por uma cinase inclui o desenvolvimento de resistência a qualquer medicamento ou tratamento contra o câncer particulares.
[000325] Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser úteis no alívio ou redução da incidência de câncer.
[000326] Mais particularmente, os compostos das fórmulas (I) e seus subgrupos são inibidores de FGFRs. Por exemplo, os compostos da invenção têm atividade contra FGFR1, FGFR2, FGFR3, e/ou FGFR4 e em particular FGFRs selecionados de FGFRl, FGFR2 e FGFR3; ou em particular os compostos da fórmula (I) e seus subgrupos são inibidores de FGFR4.
[000327] Os compostos preferidos são compostos que inibem um ou mais FGFR selecionados de FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4. Os compostos preferidos da invenção são aqueles tendo valores IC50 de menos do que 0,1 μM.
[000328] Os compostos da invenção também tem atividade contra VEGFR.
[000329] Além disso muitos dos compostos da invenção exibem seletividade para o FGFR 1, 2, e/ou 3, e/ou 4 comparado com o VEGFR (em particular VEGFR2) e/ou PDGFR e tais compostos representam uma forma de realização preferida da invenção. Em particular, os compostos exibem seletividade em VEGFR2. Por exemplo, muitos dos compostos da invenção têm valores IC50 contra FGFR1, 2 e/ou 3 e/ou 4 que estão entre um décimo e um centésimo do IC50 contra VEGFR (em particular VEGFR2) e/ou PDGFR B. Em particular os compostos preferidos da invenção têm pelo menos 10 vezes mais atividade contra ou inibição de FGFR em particular FGFRl, FGFR2, FGFR3 e/ou FGFR4 do que VEGFR2. Mais preferivelmente os compostos da invenção têm pelo menos 100 vezes mais atividade contra ou inibição de FGFR em particular FGFR1, FGFR2, FGFR3 e/ou FGFR4 do que VEGFR2. Isto pode ser determinado usando os métodos aqui descritos.
[000330] Como uma consequência de sua atividade na modulação ou inibição das cinases de FGFR, e/ou VEGFR, os compostos serão úteis em fornecer um meio de prevenção do crescimento ou induzir a apoptose de neoplasias, particularmente pela inibição da angiogênese. E portanto previsto que os compostos mostrar-se-ão úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios proliferativos tais como cânceres. Além disso, os compostos da invenção seriam úteis no tratamento de doenças em que existe um distúrbio de proliferação, apoptose ou diferenciação.
[000331] Em particular tumores com mutantes de ativação de VEGFR ou supra-regulagem de VEGFR e pacientes com níveis elevados de lactato sérico desidrogenase pode ser particularmente sensível aos compostos da invenção. Pacientes com mutantes de ativação de qualquer uma das isoformas das RTKs específicas aqui debatidas também podem encontrar tratamento com os compostos da invenção particularmente benéficos. Por exemplo, a super-expressão de VEGFR nas células de leucemia aguda onde o progenitor clonal pode expressar VEGFR. Também, tumores particulares com mutantes de ativação ou supra-regulagem ou superexpressão de qualquer uma das isoformas de FGFR tais como FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4 pode ser particularmente sensível aos compostos da invenção e assim pacientes como aqui debatidos com tais tumores particulares também podem encontrar tratamento com os compostos da invenção particularmente benéficos. Pode ser preferido que o tratamento esteja relacionado com ou direcionado a uma forma mutada de uma das tirosina cinases receptoras, tais como aqui debatidas. Os diagnósticos de tumores com tais mutações podem ser realizadas usando técnicas conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica e como aqui descrito tal como RTPCR e FISH.
[000332] Os exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não são limitados a, um carcinoma, por exemplo, um carcinoma da bexiga, mama, cólon (por exemplo, carcinomas colorretais tais como adenocarcinoma do cólon e adenoma do cólon), rim, urotelial, útero, epiderme, fígado, pulmão (por exemplo, adenocarcinoma, câncer pulmonar de célula pequena e não carcinomas pulmonares de célula pequena, câncer pulmonar escamoso), esôfago, cabeça e pescoço, bexiga biliar, ovário, pâncreas (por exemplo, carcinoma pancreático exocrino), estômago, câncer gastrointestinal (também conhecido como gástrico) (por exemplo, tumores estrômicos gastrointestinais), colo do útero, endométrio, tireoide, próstata, ou pele (por exemplo carcinoma de célula escamosa ou dermatofibrossarcoma protuberante); câncer pituitário, um tumor hematopoiético de linhagem linfóide, por exemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma de célula B (por exemplo, linfoma de célula B grande difusa), linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula pilosa, ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiético de linhagem mielóide, por exemplo leucemias, leucemias mielógenas agudas e crônicas, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), distúrbio mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativa, síndrome mielodisplástica ou leucemia promielocítica; mieloma múltiplo; câncer folicular da tireoide; câncer hepatocelular, um tumor de origem mesenquimatosa (por exemplo, sarcoma de Ewing), por exemplo fibrossarcoma ou rabdomiossarcoma; um tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) ou schvanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmentoso; ceratoctantoma; câncer folicular da tireoide; ou sarcoma de Kaposi. Em particular, câncer pilmonar escamoso, câncer mamário, câncer colorretal, glioblastoma, astrocitomas, câncer da próstata, câncer pulmonar de célula pequena, melanoma, câncer da cabeça e pescoço, câncer da tireoide, câncer uterino, câncer gástrico, câncer hepatocelular, câncer do colo do útero, mieloma múltiplo, câncer da bexiga, câncer endometrial, câncer urotelial, câncer colônico, rabdomiossarcoma, câncer da glândula pituitária.
[000333] Certos cânceres são resistentes ao tratamento com medicamentos particulares. Isto pode ser devido ao tipo do tumor ou pode surgir devido ao tratamento com o composto. A este respeito, referências a mieloma múltiplo incluem mieloma múltiplo sensível a bortezomib ou mieloma múltiplo refratário. Similarmente, referências à leucemia mielógena crônica inclui leucemia mielógena crônica sensível a imitanib e leucemia mielógena crônica refratária. A leucemia mielógena crônica também é conhecida como leucemia mielóide crônica, leucemia granulocítica crônica ou CML. Do mesmo modo, leucemia mielógena aguda, também é chamada de leucemia mieloblastica aguda, leucemia granulocítica aguda, leucemia não linfocítica aguda ou AML.
[000334] Os compostos da invenção também podem ser usados no tratamento de doenças hematopoéticas de proliferação celular anormal seja pré-maligna ou estável tal como doenças mieloproliferativas. As doenças mieloproliferativas (“MPD”s) são um grupo de doenças da medula óssea em que células em excesso são produzidas. Elas estão relacionadas com e pode evoluir para, a síndrome mielodisplástica. As doenças mieloproliferativas incluem poilicitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária. Um outro distúrbio hematológico é a síndrome hipereosinofílica. doenças linfoproliferativas de célula T incluem aquelas derivadas de células matadoras naturais.
[000335] Além disso, os compostos da invenção podem ser usados para o câncer gastrointestinal (também conhecido como gástrico) por exemplo, tumores estrômicos gastrointestinais. Câncer gastrointestinal refere-se às condições malignas do trato gastrointestinal, que incluem o esôfago, estômago, fígado, sistema biliar, pâncreas, intestinos e ânus.
[000336] Assim, nas composições farmacêuticas, usos ou métodos desta invenção para o tratamento de uma doença ou condição que compreendem o crescimento celular anormal, a doença ou condição que compreende o crescimento celular anormal em uma forma de realização é um câncer.
[000337] Os subconjuntos particulares de câncers incluem mieloma múltiplo, carcinomas de bexiga, cervical, próstata e tireoide, cânceres pulmonar, mamário e colônico.
[000338] Um outro subconjunto de cânceres inclui mieloma múltiplo, de bexiga, hepatocelular, carcinoma de célula escamosa oral e carcinomas cervicais.
[000339] O composto da invenção, tendo atividade inibidora de FGFR tal como FGFR1, pode ser particularmente útil no tratamento ou prevenção de câncer de mama em particular Carcinomas Lobulares Clássicos (CLC).
[000340] Visto que os compostos da invenção têm atividade de FGFR4 eles também serão úteis no tratamento de cânceres da próstata ou pituitário, ou eles serão úteis no tratamento de câncer de mama, câncer de pulmão, câncer da próstata, câncer hepático (HCC) ou câncer pulmonar.
[000341] Em particular os compostos da invenção como inibidores de FGFR, são úteis no tratamento de mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos, câncer endometrial, câncer da próstata, câncer da bexiga, câncer pulmonar, câncer ovariano, câncer mamário, câncer gástrico, câncer colorretal e carcinoma de célula escamosa oral.
[000342] Outros subconjuntos de câncer são mieloma múltiplo, câncer endometrial, câncer de bexiga, câncer cervical, câncer da próstata, câncer pulmonar, câncer mamário, câncer colorretal e carcinomas da tireóide.
[000343] Em particular os compostos da invenção são úteis no tratamento de mieloma múltiplo (em particular mieloma múltiplo com translocação t(4;14) ou superexpressão de FGFR3), câncer da próstata (carcinomas da próstata refratário a hormônio), câncer endometrial (em particular tumores endometriais com mutações ativadoras em FGFR2) e câncer mamário (em particular câncer mamário lobular).
[000344] Em particular os compostos são úteis no tratamento de carcinomas lobulares tais como CLC (carcinoma lobular clássico).
[000345] Visto que os compostos têm atividade contra FGFR3 eles serão úteis no tratamento de mieloma múltiplo e câncer da bexiga.
[000346] Em particular os compostos são úteis para o tratamento de mieloma múltiplo positivo em translocação t(4; 14).
[000347] Em uma forma de realização os compostos podem ser úteis para o tratamento de sarcoma. Em uma forma de realização os compostos podem ser úteis para o tratamento de câncer pulmonar, por exemplo, carcinoma de célula escamosa.
[000348] Visto que os compostos têm atividade contra FGFR2 eles serão úteis no tratamento de cânceres endometrial, ovariano, gástrico, hepatocelular, uterino, colo do útero e colorretal. FGFR2 também é superexpressado em câncer ovariano epitelial, portanto os compostos da invenção podem ser especifícamente úteis no tratamento do câncer ovariano tal como câncer ovariano epitelial.
[000349] Em uma forma de realização, os compostos podem ser úteis para o tratamento de câncer pulmonar, em particular NSCLC, carcinoma de célula escamosa, câncer hepático, câncer renal, câncer mamário, câncer colônico, câncer colorretal, câncer prostático.
[000350] Em uma forma de realização, os compostos podem ser úteis para o tratamento de câncer da próstata, câncer da bexiga, câncer pulmonar tal como NSCLC, câncer mamário, câncer gástrico e câncer hepático (HCC (câncer hepatocelular)).
[000351] Os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento de tumores pré-tratados com inibidor de VEGFR2 ou anticorpo VEGFR2 (por exemplo, Avastina).
[000352] Em particular os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de tumores resistentes a VEGFR2. Os inibidores e anticorpos de VEGFR2 são usados no tratamento de carcinomas da tireóide e de célula renal, portanto os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de carcinomas da tireóide e de célula renal resistentes ao VEGFR2.
[000353] Os cânceres podem ser cânceres que são sensíveis à inibição de qualquer um ou mais dos FGFRs selecionados de FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, por exemplo, um ou mais FGFRs selecionados de FGFR1, FGFR2 0UFGFR3.
[000354] Se um câncer particular é um que é sensível ou não à inibição da sinalização de FGFR ou VEGFR pode ser determinado por meio de um ensaio de crescimento celular como apresentado abaixo ou por um método como apresentado na seção com o cabeçalho “Métodos de Diagnóstico”.
[000355] Os compostos da invenção e em particular aqueles compostos tendo atividade inibidora de FGFR, ou VEGFR, podem ser particularmente úteis no tratamento ou prevenção de cânceres de um tipo associado com ou caracterizado pela presença de níveis elevados de FGFR, ou VEGFR, por exemplo os cânceres aludidos neste contexto na seção introdutória deste pedido.
[000356] Os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento da população adulta. Os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento da população pediátrica.
[000357] Foi verificado que alguns inibidores de FGFR podem ser usados em combinação com outros agentes anticâncer. Por exemplo, pode ser benéfico combinar um inibidor que induza a apoptose com um outro agente que atue por intermédio de um mecanismo diferente para regular o crescimento celular tratando assim duas das características do desenvolvimento de câncer. Os exemplos de tais combinações são apresentados abaixo.
[000358] Os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de outras condições que resultam de distúrbios na proliferação tais como diabete melito tipo II ou não dependente de insulina, doenças autoimunes, trauma de cabeça, acidente vascular cerebral, epilepsia, doenças neurodegenerativas tais como a de Alzheimer, doença neuronar motora, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal e doença de Pick, por exemplo, doenças autoimunes e doenças neurodegenerativas,
[000359] Um sub-grupo de estados e condições de doença para os quais os compostos da invenção podem ser úteis consiste de doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e cicatrização de ferimento.
[000360] FGFR e VEGFR também são conhecidos desempenhar um papel na apoptose, angiogênese, proliferação, diferenciação e transcrição e portanto os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento das doenças que seguem outras que não câncer; doenças inflamatórias crônicas, por exemplo lupo eritematoso sistêmico, glomerulonefrite mediada autoimune, artrite reumatóide, psoríase, doença do intestino inflamatório, diabete melito autoimune, reações de hipersensibilidade, asma, COPD, rinite e doença do trato respiratório superior; doenças cardiovasculares por exemplo hipertrofia cardíaca, restenose, aterosclerose; distúrbios neurodegenerativos, por exemplo doença de Alzheimer, demência relacionada com a AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrópica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração cerebelar; glomerulonefrite; síndromes mielodisplásticas, infartações miocárdicas associadas com lesão isquêmica, acidente vascular cerebral e lesão de reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças hepáticas induzidas por toxina ou relacionadas com álcool, doenças hematológicas, por exemplo, anemia crônica e anemia aplástica; doenças degenerativas do sistema musculoesqueletal, por exemplo, osteoporosee e artrite, rinossinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças renais e dor do câncer.
[000361] Além disso, as mutações de FGFR2 são associadas com várias anormalidades severas no desenvolvimento esqueletal humano e assim os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de anormalidades no desenvolvimento esqueletal humano, que incluem ossificação anormal de suturas cranianas (craniossinostose), síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrate e síndrome de Pfeiffer.
[000362] O composto da invenção, tendo atividade inibidora de FGFR tai como FGFR2 ou FGFR3, pode ser particularmente útil no tratamento ou prevenção das doenças do esqueleto. As doenças do esqueleto particulares são acondroplasia ou nanismo tanatofórico (também conhecida como displasia tanatofórica).
[000363] O composto da invenção, tendo atividade inibidora de FGFR tal como FGFR1, FGFR2 ou FGFR3, pode ser particularmente útil no tratamento ou prevenção em patologias em que a fibrose progressiva é um sintoma. As condições fibróticas em que os compostos das invenções podem ser úteis no seu tratamento incluem doenças que exibem deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso, por exemplo, na cirrose hepática, glomeruloneffite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatóide, assim como o processo natural de cicatrização de ferimento. Em particular os compostos das invenções também podem ser úteis no tratamento de fibrose pulmonar em particular na fibrose pulmonar idiopática.
[000364] A super-expressão e ativação de FGFR e VEGFR na vasculatura associada a tumor também sugeriu um papel para os compostos da invenção na prevenção e início do rompimento da angiogênese de tumor. Em particular os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de câncer, metástase, leucemias tais como CLL, doenças oculares tais como degeneração macular relacionada com a idade em particular a forma úmida da degeneração macular relacionada com a idade, retinopatias proliferativas isquêmicas tais como retinopatia de prematuridade (ROP) e retinopatia diabética, artrite reumatóide e hemangioma.
[000365] A atividade dos compostos da invenção como inibidores de FGFR1-4, VEGFR e/ou PDGFR A/B pode ser medida usando os ensaios apresentados nos exemplos abaixo e o nível de atividade exibido por um dado composto pode ser definido em termos dos valores IC50. Os compostos preferidos da presente invenção são compostos tendo um valor IC50 de menos do que 1 μM, mais preferivelmente de menos do que 0,1 μM.
[000366] A invenção fomece compostos que têm atividade inibidora ou moduladora de FGFR e que podem ser úteis na prevenção ou tratamento de estados ou condições de doença mediados pelas cinases de FGFR.
[000367] Em uma forma de realização, é fornecido um composto como aqui definido para o uso em terapia, para o uso como um remédio. Em uma outra forma de realização, é fornecido um composto como aqui definido para o uso na profilaxia ou tratamento, em particular no tratamento, de uma doença estado ou condição mediados por uma cinase de FGFR.
[000368] Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser úteis em aliviar ou reduzir a incidência de câncer. Portanto, em uma outra forma de realização, é fornecido um composto como aqui definido para o uso na profilaxia ou tratamento, em particular no tratamento, de câncer. Em uma forma de realização, o composto como aqui definido é para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer dependente de FGFR. Em uma forma de realização, o composto como aqui definido é para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer mediados pelas cinases de FGFR.
[000369]Consequentemente, a invenção fomece inter alia: - Um método para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença mediados por uma cinase de FGFR, método este que compreende administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula (I) como aqui definido. - Um método para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença como aqui descritos, método este que compreende administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula (I) como aqui definido. - Um método para a profilaxia ou tratamento de câncer, método este que compreende administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula (I) como aqui definido. Um método para aliviar ou reduzir a incidência de um estado ou condição de doença mediados por uma cinase de FGFR, método este que compreende administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula (I) como aqui definido. Um método de inibir uma cinase de FGFR, método este que compreende contatar a cinase com um composto que inibe a cinase da fórmula (I) como aqui definido. Um método de modular um processo celular (por exemplo divisão celular) pela inibição da atividade de uma cinase de FGFR usando um composto da fórmula (I) como aqui definido. Um composto da fórmula (I) como aqui definido para o uso como um modulador de um processo celular (por exemplo divisão celular) pela inibição da atividade de uma cinase de FGFR. Um composto da fórmula (I) como aqui definido para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer, em particular no tratamento de câncer. Um composto da fórmula (I) como aqui definido para o uso como um modulador (por exemplo, inibidor) de FGFR. O uso de um composto da fórmula (1) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença mediados por uma cinase de FGFR, o composto tendo a fórmula (I) como aqui definida. O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença como aqui descritos. O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento, em particular o tratamento, de câncer. O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para modular (por exemplo, inibir) a atividade de FGFR. Uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido na fabricação de um medicamento para modular um processo celular (por exemplo divisão celular) pela inibição da atividade de uma cinase de FGFR. O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de uma doença ou condição caracterizados pela supra-regulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4). O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um câncer, o câncer sendo um que é caracterizado pela supra- regulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4). O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente selecionado de uma subpopulação que possui uma das aberrações genéticas da cinase de FGFR3. O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer era um paciente que foi diagnosticado como formando parte de uma subpopulação que possui uma das aberrações genéticas da cinase de FGFR3. Um método para a profilaxia ou tratamento de uma doença ou condição caracterizados pela supra-regulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), o método compreendendo administrar um composto da fórmula (I) como aqui definido. - Um método para aliviar ou reduzir a incidência de uma doença ou condição caracterizados pela supra-regulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), o método compreendendo administrar um composto da fórmula (I) como aqui definido. - Um método para a profilaxia ou tratamento de (ou aliviar ou reduzir a incidência de) câncer em um paciente que sofre de ou suspeito de sofrer de câncer; método este que compreende (i) submeter um paciente a um teste de diagnóstico para determinar se o paciente possui uma das aberrações genéticas do gene de FGFR3; e (ii) quando o paciente não possui a dita variante, em seguida administrar ao paciente um composto da fórmula (I) como aqui definido tendo atividade inibidora da cinase de FGFR3. - Um método para a profilaxia ou tratamento de (ou aliviar ou reduzir a incidência de) um estado ou condição de doença caracterizados pela supra-regulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4); método este que compreende (i) submeter um paciente a um teste de diagnóstico para detectar um marcador característico de supra-regulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4) e (ii) onde o teste de diagnóstico é indicativo de supra- regulagem de uma cinase de FGFR, depois disso administrar ao paciente um composto da fórmula (I) como aqui definido tendo atividade inibidora da cinase de FGFR.
[000370] Em uma forma de realização, a doença mediada pelas cinases de FGFR é uma doença relacionada com a oncologia (por exemplo, câncer). Em uma forma de realização, a doença mediada pelas cinases de FGFR é uma doença não relacionada coma oncologia (p°r exemplo, qualquer doença aqui descrita excluindo câncer). Em uma forma de realização a doença mediada pelas cinases de FGFR é uma condição aqui descrita. Em uma forma de realização a doença mediada pelas Cinases de FGFR é uma condição do esqueleto aqui descrita. As anormalidades particulares no desenvolvimento do esqueleto humano incluem ossificação anormal de suturas cranianas (craniossinostose), síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrato, síndrome de Pfeiffer, acondroplasia e nanismo tanatofórico (também conhecida como displasia thanatofórica).
Cinases Mutadas
[000371] As mutações de cinase resistentes a medicamento podem surgir em populações de paciente tratadas com inibidores da cinase. Estes ocorrem, em parte, nas regiões da proteína que se liga a ou interage com o inibidor particular usado em terapia. Tais mutações reduzem ou aumentam a capacidade do inibidor para se ligar a e inibir a cinase em questão. Isto pode ocorrer em qualquer um dos resíduos de aminoácido que interagem com o inibidor ou são importantes para sustentar a ligação do dito inibidor ao alvo. Um inibidor que se liga a uma cinase alvo sem requerer a interação com o resíduo de aminoácido mutado provavelmente não será afetado pela mutação e permanecerá um inibidor eficaz da enzima.
[000372] Um estudo em amostras de paciente com câncer gástrico mostrou a presença de duas mutações em FGFR2, Serl67Pro no exon Illa e uma mutação de sítio de junção 940-2A-G no exon 111c. Estas mutações são idênticas às mutações ativadoras da linha germinativa que causa as síndromes de craniossinotose e foram observadas em 13% dos tecidos de câncer gástrico primário estudado. Além disso, as mutações ativadoras em FGFR3 foram observadas em 5% das amostras de paciente testadas e a superexpressão de FGFRs foi correlacionada com um prognóstico insuficiente neste grupo de paciente.
[000373] Além disso, existem translocações cromossômicas ou mutações pontuais que foram observados em FGFR que dá origem ao ganho de função, super-expressado, ou estados biológicos constitutivamente ativos.
[000374] Os compostos da invenção, portanto encontrariam aplicação particular em relação aos cânceres que expressam um alvo molecular mutado tal como FGFR. O diagnóstico de tumores com tais mutações pode ser realizado usando técnicas conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica e como aqui descritas tais como RTPCR e FISH.
[000375] Foi sugerido que as mutações de um resíduo de treonina conservado no sítio de ligação de ATP de FGFR resultaria na resistência ao inibidor. O aminoácido valina 561 foi mutado em uma metionina em FGFR1 que corresponde às mutações anteriormente relatadas encontradas em Abl (T315) e EGFR (T766) que foram mostradas conferir reesistência aos inibidores seletivos. Os dados de ensaio para FGFR1 V561M mostrou que esta mutação conferiu resistência a um inibidor da tirosina cinase comparada com aquela do tipo selvagem.
Métodos de Diagnóstico
[000376] Antes da administração de um composto da fórmula (I), um paciente pode ser triado para determinar se uma doença ou condição da qual o paciente está ou pode estar sofrendo é uma que seria suscetível ao tratamento com um composto tendo atividade contra FGFR, e/ou VEGFR.
[000377] Por exemplo, uma amostra biológica tirada de um paciente pode ser analisada para determinar se uma condição ou doença, tal como câncer, que o paciente está ou pode estar sofrendo é uma que é caracterizada por uma anormalidade genética ou expressão de proteína anormal que leva às supra-regulagem dos níveis ou atividade de FGFR, e/ou VEGFR ou à sensibilização de um caminho para a atividade de FGFR, e/ou VEGFR normais ou para a supra-regulagem destes caminhos de sinalização de fator de crescimento tais como níveis de ligando do fator de crescimento ou atividade de ligando do fator de crescimento ou para a supra-regulagem de um caminho bioquímico a jusante de FGFR, e/ou ativação de VEGFR.
[000378] Os exemplos de tais anormalidades que resultam na ativação ou sensibilização do sinal de FGFR, e/ou VEGFR incluem a perda de, ou inibição de caminhos apoptóticos, supra-regulagem dos receptores ou ligandos, ou presença de variantes mutantes dos receptores ou ligandos por exemplo, variantes PTK. Os tumores com mutantes de FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4 ou supra-regulagem, em particular super-expressão of FGFR1, ou mutantes de ganho de função de FGFR2 ou FGFR3 podem ser particularmente sensíveis aos inibidores de FGFR.
[000379] Por exemplo, as mutações pontuais que engedram o ganho de função em FGFR2 foram identificados em várias condições. Em particular mutações ativadoras em FGFR2 foram identificadas em 10% dos tumores endometriais.
[000380] Além disso, as aberrações genéticas da tirosina cinase receptora de FGFR3 tais como translocações cromossômicas ou mutações pontuais que resultam em receptores de FGFR3 ectopicamente expressados ou desregulados, constitutivamente ativos, foram identificadas e são ligadas a um subconjunto de mielomas múltiplos, carcinomas da bexiga e cervical. Uma mutação particular T674I do receptor de PDGF foi identificada em pacientes tratados com imatinib. Além disso, uma amplificação de gene de 8pl2-pl 1.2 foi demonstrada em -50% dos casos de câncer mamário lobular (CLC) e isto foi mostrado estar ligado com uma expressão aumentada de FGFR1. Os estudos preliminares com siRNA direcionado contra FGFR1, ou um inibidor de molécula pequena do receptor, mostraram que as linhagens de célula que abrigam esta amplificação são particularmente sensíveis à inibição deste caminho de sinalização.
[000381] Altemativamente, uma amostra biológica tirada de um paciente pode ser analisada quanto a perda de um regulador negativo ou supressor de FGFR ou VEGFR. No presente contexto, o termo “perder” abrange a deleção de um gene que codifica o regulador ou supressor, a truncagem do gene (por exemplo pela mutação), a truncagem do produto transcrito do gene, ou a inativação do produto transcrito (por exemplo, pela mutação pontual) ou sequestro por um outro produto de gene.
[000382] O termo supra-regulagem inclui expressão elevada ou superexpressão, que incluem a amplificação de gene (isto é, cópias d egene múltiplas) e expressão aumentada por um efeito transcricional e hiperatividade e ativação, que incluem a ativação pelas mutações. Assim, o paciente pode ser submetido a um teste de diagnóstico para detectar uma característica de marcador de supra-regulagem de FGFR, e/ou VEGFR. O termo diagnóstico inclui triagem. Por marcador nós incluímos marcadores genéticos que incluem, por exemplo, a medição da composição de DNA para identificar mutações de FGFR, e/ou VEGFR. O termo marcador também inclui marcadores que são característicos de supra regulagem de FGFR e/ou VEGFR, que incluem atividade de enzima, níveis de enzima, estado de enzima (por exemplo, fosforilado ou não) e níveis de mRNA das proteínas anteriormente mencionadas.
[000383] Os testes de diagnóstico e triagens são tipicamente conduzidas em uma amostra biológica selecionada de amostras de biópsia de tumor, amostras de sangue (isolação e enriquecimento de células de tumor espalhadas), biópsias de fezes, catarro, análise de cromossoma, fluido pleural, fluido peritoneal, lancetamento bucal, biópsia ou urina.
[000384] Os métodos de identificação e análise de mutações e supra- regulagem de proteínas são conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica. Os métodos de triagem podem incluir, mas não são limitados a, métodos padrão tais como transcriptase reversa-reação da cadeai da polimerase (RT- PCR) ou hibridização in situtal como hibridização in situcom fluorescência (FISH).
[000385] A identificação de um indivíduo que carrega uma mutação em FGFR e /ou VEGFR pode significar que o paciente seria particularmente adequado para o tratamento com um inibidor de FGFR e VEGFR. Os tumores podem ser preferencialmente triados quanto a presença de uma variante de FGFR e VEGFR antes do tratamento. O processo de triagem tipicamente envolverá sequenciamento direto, análise de microarranjo de oligonucleotídeo, ou um anticorpo específico de mutante. Além disso, o diagnóstico de tumores com tais mutações pode ser realizado usando técnicas conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica e como aqui descrito tal como RT-PCR e FISH.
[000386] Além disso, as formas mutantes, por exemplo, de FGFR ou VEGFR2, podem ser identificadas pelo sequenciamento direto de, por exemplo, biócias de tumor usando PCR e métodos para sequencíar produtos de PCR diretamente como anteriormente aqui descrito. O técnico habilitado reconhecerá que todas de tais técnicas bem conhecidas para a detecção da super expressão, ativação ou mutações das proteínas anteriormente mencionadas podem ser aplicáveis no presente caso.
[000387] Na triagem pela RT-PCR, o nível de mRNA no tumor é avaliado pela criação de uma cópia de cDNA do mRNA seguido pela amplificação do cDNA pela PCR. Métodos de amplificação de PCR, a seleção de iniviadores e condições para a amplificação, são conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica. As manipulações de ácido nucleico e PCR são realizadas pelos métodos padrão, como descritos por exemplo em Ausubel, F. M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., ou Innis, M. A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. As reações e manipulações que envolvem técnicas de ácido nucleico também são descritas em Sambrook et al., (2001), 3a Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Altemativamente um kit comercialmente disponível para RTPCR (por exemplo, Roche Molecular Biochemicals) pode ser usado, ou metodologia como apresentada nas patentes dos Estados Unidos 4.666.828, 4.683.202, 4.801.531, 5.192.659, 5.272.057, 5.882.864 e 6.218.529 e aqui incorporadas por referência. Um exemplo de uma técnica de hibridização in situpara avaliar a expressão de mRNA seria a hibridização in situcom fluorescência (FISH) (ver Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).
[000388] No geral, a hibridização in situcompreende as etapas principais que seguem: (1) fixação de tecido a ser analisado; (2) tratamento de pré-hibridização da amostra para aumentar a acessibilidade do ácido nucleico alvo e para reduzir a ligação não específica; (3) hibridização da mistura de ácidos nucleicos para o ácido nucleico na estrutura biológica ou tecido; (4) lavagens de pós-hibridização para remover fragmentos de ácido nucleico não ligados na hibridização e (5) detecção dos fragmentos de ácido nucleico hibridizados. As sondas usadas em tais aplicações são tipicamente rotuladas, por exemplo, com radioisótopos ou repórteres fluorescentes. As sondas preferidas são suficientemente longas, por exemplo, de cerca de 50, 100, ou 200 nucleotídeos a cerca de 1000 ou mais nucleotídeos, para permitir a hibridização específica com o(s) ácido(s) nucleico(s) alvo sob condições severas. Os métodos padrão para realizar FISH são descritos em Ausubel, F. M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc e Fluorescence In Situ Hibridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2a ed.; ISBN: 1-59259-760-2; Março de 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.
[000389] Os métodos para o perfil de expressão de gene são descritos por (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). Em resumo, o protocolo é como segue: o cDNA de filamento duplo é sintetizado a partir do RNA total usando um oligômero (dT)24 para a preparação da síntese do cDNA do primeiro filamento, seguido pela sínteese do cDNA do segundo filameento com inicicadores de hexâmeros aleatórios. O cDNA de filamento duplo é usado como um padrão para a transcrição in vitrode cRNA usando ribonucleotídeos biotinilados. O cRNA é quimicamente fragmentado de acordo com os protocolos descritos pela Affymetrix (Santa Clara, CA, USA) e depois hibridízados durante a noite em Arranjos de Genoma Humano.
[000390] Altemativamente, os produtos de proteína expressados a partir dos mRNAs podem ser ensaiados pela imunoistoquímica de amostras de tumor, imunoensaio de fase sólida com placas de microtítulo, Western blotting, eletroforese em gel de SDS-poliacrilamida 2-dimensional, ELISA, citometria de fluxo e outros métodos conhecidos na técnica para a detecção de proteínas específicas. Os métodos de detecção incluiriam o uso de anticorpos específicos de sítio. A pessoa habilitada reconhecerá qque todos de tais técnicas bem conhecidas para a detecção da supra-regulagem de FGFR, e/ou VEGFR, ou detecção de variantes ou mutantes FGFR, e/ou VEGFR poderiam ser aplicáveis no presente caso.
[000391] Os níveis anormais de proteínas tais como FGFR ou VEGFR podem ser medidos usando ensaios de enzima padrão, por exemplo, aqueles ensaios aqui descritos. A ativação ou super-expressão também seriam detectadas em uma amostra de tecido, por exemplo, um tecido de tumor. Pela medição da atividade da tirosina cinase com um ensaio tal como aquela da Chemicon International. A tirosina cinase de interesse seria imunoprecipitada do lisado de amostra e a sua atividade medida.
[000392] Os métodos alternativos para a medição da super expressão ou ativação de FGFR ou VEGFR que incluem as suas isoformas, incluem a medição da densidade de microvaso. Isto pode ser por exemplo medido usando os métodos descritos por Orre e Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8). Os métodos de ensaio também incluem o uso de marcadores, por exemplo, no caso de VEGFR estes incluem CD31, CD34 e CD 105.
[000393] Portanto todas estas técnicas também podem ser usadas para identificar tumores particularmente adequados para o tratamento com os compostos da invenção.
[000394] Os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de um paciente tendo um FGFR mutado. A mutação G697C em FGFR3 é observada em 62% dos carcinomas de célula escamosa oral e causa a ativação constitutiva da atividade de cinase. As mutações ativadoras de FGFR3 também foram identificadas em casos de carcinoma de bexiga. Estas mutações foram de 6 tipos com graus variáveis de prevalência: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Além disso, um polimorfismo Gly388Arg em FGFR4 foi verificado estar associado com a incidência e agressividade aumentadas do câncer da próstata, cólon, pulmão, fígado (HCC) e mama.
[000395] Portanto em um outro aspecto a invenção inclui o uso de um composto de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um estado ou condição de doença em um paciente que foi triado e foi determinado como sofrendo de, ou estando em risco de sofrer de, uma doença ou condição que seriam susceptíveis ao tratamento com um composto tendo atividade contra FGFR.
[000396] As mutações particulares de um paciente é triado para incluir G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q mutações no polimorfismo FGFR3 e Gly388Arg em FGFR4.
[000397] Em um outro aspecto a invenção inclui um composto da invenção para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente selecionado de uma subpopulação que possui uma variante do gene FGFR (por exemplo mutação G697C em FGFR3 e polimorfismo Gly388Arg em FGFR4).
[000398] A determinação de MRI de normalização de vaso (por exemplo, usando gradiente de MRI echo, spin echo e realce d.e contraste para medir o volume de sangue, tamanho de vaso relativo e permeabilidade vascular) em combinação com biomarcadores circulantes (células progenitoras circulantes (CPCs), CECs, SDF1 e FGF2) também podem ser usados para identificar tumores resistentes ao VEGFR2 para o tratamento com um composto da invenção.
Composições Farmacêuticas e Combinações
[000399] Em vista das suas propriedades farmacológicas úteis, os compostos objetos podem ser formulados em várias formas farmacêuticas com propósitos de administração.
[000400] Em uma forma de realização a composição farmacêutica (por exemplo, formulação) compreende pelo menos um composto ativo da invenção junto com um ou mais carregadores, adjuvantes, excipientes, diluentes, enchedores, tampões, estabilizantes, preservantes, lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis, ou outros materiais bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica e opcionalmente outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
[000401] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, como o ingrediente ativo é combinado em mistura íntima com um carregador farmaceuticamente aceitável, carregador este que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração. As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma adequada para a administração oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, óptica, retal, intravaginal, ou transdérmica. Estas composições farmacêuticas estão desejávelmente na forma de dosagem unitária adequada, preferivelmente, para a administração oral, retal, percutânea, ou pela injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais podem ser utilizados, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e os seus semelhantes no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou carregadores sólidos tal como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e os seus semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e tabletes.
[000402] Por causa da sua facilidade na administração, os tabletes e cápsulas representam as formas de dosagem unitária oral mais vantajosas, caso em que carregadores farmacêuticos sólidos são obviamente utilizados. Para as composições parenterais, o carregador usualmente compreenderá água estéril, pelo menos na parte maior, através de outros ingredientes, para auxiliar a solubilidade por exemplo, pode ser incluído. As soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas em que o carregador compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução de glicose. As suspensões injetáveis também podem ser preparadas em cujo caso carregadores líquidos apropriados, agentes de suspending e os seus semelhantes podem ser utilizados. Nas composições adequadas para a administração percutânea, o carregador opcionalmente compreende um agente realçador de penetração e/ou um agente de umectação adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos estes que não causem um efeito nocivo signifícante para a pele. Os ditos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas em vários modos, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um spot-on, como um unguento. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriorrmente mencionadas na forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem como usada no relatório descritivo e reivindicações aqui refere-se às unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade que contém uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carregador farmacêutico requerido. Os exemplos de tais formas unitárias de dosagem são tabletes (que incluem tabletes marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, óstias, soluções ou suspensões injetáveis, colher de chá cheia, colher de sopa cheia e os seus semelhantes e seus múltiplos segregados.
[000403] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas na forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem como usada no relatório descritivo e reivindicações aqui refere-se às unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o carregador farmacêutico requerido. Os exemplos de tais formas unitárias de dosagem são tabletes (que incluem tabletes marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, óstias, soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá cheias, colheres de sopa cheias e os seus semelhantes e seus múltiplos segregados.
[000404] O composto da invenção é administrado em uma quantidade suficiente para exercer a sua atividade antitumor.
[000405] Aqueles habilitados na técnica podem facilmente determinar a quantidade eficaz dos resultados de teste aqui apresentados a seguir. No geral é considerado que uma quantidade terapeuticamente eficaz seria de 0,005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal e em particular de 0,005 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como sub-doses únicas, duplas, triplas, quádruplas ou mais em intervalos apropriado por todo o dia. As ditas sub-doses podem ser formuladas como formas de dosagem unitárias, por exemplo, contendo de 0,5 a 500 mg, em particular de 1 mg a 500 mg, mais em particular de 10 mg a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
[000406] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica preferivelmente compreenderá de 0,05 a 99% em peso, mais preferivelmente de 0,1 a 70% em peso, ainda mais preferivelmente de 0,1 a 50% em peso do composto da presente invenção, e, de 1 a 99,95% em peso, mais preferivelmente de 30 a 99,9% em peso, ainda mais preferivelmente de 50 a 99,9% em peso de um carregador farmaceuticamente aceitável, todas as porcentagens sendo fundamentadas no peso total da composição.
[000407] Como um outro aspecto da presente invenção, uma combinação de um composto da presente invenção com um outro agente anticâncer é considerado, especialmente para o uso como um remédio, mais especificamente para o uso no tratamento de câncer ou doenças relacionadas.
[000408] Para o tratamento das condições acima, os compostos da invenção podem ser vantajosamente utilizados em combinação com um ou mais outros agentes medicinais, mais particularmente, com outros agentes anticâncer ou adjuvantes na terapia contra o câncer. Os exemplos de agentes ou adjuvantes anticâncer (agentes que dão suporte na terapia) incluem mas não são limitados a: - compostos de coordenação da platina por exemplo cisplatina opcionalmente combinada com amifostina, carboplatina ou oxaliplatina; - compostos de taxano por exemplo paclitaxel, proteína ligadas a paclitaxel (Abraxane®) ou docetaxel; - inibidores da topoisômeroase I tal como compostos de camptotecina por exemplo irinotecano, SN-38, topotecano, topotecano hcl; - inibidores da topoisômeroase II tais como derivados antitumor de epipodofilotoxinas ou podofilotoxina por exemplo etoposida, fosfato de etoposida ou teniposida; - alcaloides vinca antitumor por exemplo vinblastina, vincristina ou vinorrelbina; derivados de nucleosideo antitumor por exemplo 5-fluorouracila, leucovorina, gencitabina, gencitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina; agentes de alquilação tais como mostarda nitrogenada ou nitrosoureia por exemplo ciclofosfamida, clorambucila, carmustina, tiotepa, mefalan (melfalan), lomustina, altretamina, busulfan, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente em combinação com mesna, pipobroman, procarbazina, estreptozocina, telozolomida, uracila; derivados de antraciclina antitumor por exemplo daunorrubicina, doxorrubicina opcionalmente em combinação com dexrazoxano, doxila, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epirrubicina hcl, valrubicina; moléculas que alvejam o receptor de IGF-1 por exemplo picropodofílina; derivados de tetracarcina por exemplo tetrocarcina A; glicocorticoiden por exemplo prednisona; anticorpos por exemplo trastuzumab (anticorpo HER2), rituximab (anticorpo CD20), gentuzumab, gentuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alentuzumab, eculizumab, ibritumomab tíuxetan, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, ONTO 328; antagonistas do receptor de estrogênio ou moduladores ou inibidores do receptor de estrogênio seletivo da síntese de estrogênio, por exemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno ou letrozol; inibidores de aromatase tais como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona e vorozol; agentes de diferenciação tais como retinóides, vitamina D ou ácido retinóico e agentes bloqueadores do metabolismo do ácido retinóico (RAMBA), por exemplo, acutane; inibidores da DNA metil transferase, por exemplo, azacitidina ou decitabina; antifoliatos, por exemplo, premetrexed dissódico; antibióticos, por exemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina; antimetabólitos, por exemplo, clofarabina, aminopterina, citosina arabinosida ou metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina; agentes indutores da apoptose e agentes antiangiogênicos tais como inibidores da BcI-2 por exemplo YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 ou ácido decanóico; agentes de ligação da tubulina, por exemplo, combrestatina, colchicinas ou nocodazol; inibidores da cinase (por exemplo, inibidores da EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial), MTKI (inibidores da cinase de alvo múltiplo), inibidores de mTOR) por exemplo flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, tensirolimus; inibidores da famesiltransferase por exemplo tipifarnib; inibidores da histona desacetilase (HDAC) por exemplo butirato de sódio, suberoilanilida hidroxamida ácida (SAHA), depsipeptídeo (FR 901228), NVPLAQ824, R306465, JNJ-26481585, trichostatina A, vorinostat; Inibidores do caminho da ubiquitina-proteassoma, por exemplo, PS- 341, MLN .41 ou bortezomib; - Yondelis; - inibidores da Telomerase, por exemplo, telomestatina; - inibidores da metaloproteinase de matriz, por exemplo, batimastat, marimastat, prinostat ou metastat. - Interleucinas recombinantes, por exemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferon alfa 2a, interferon al fa 2b, peginterferon al fa 2b - inibidores de MAPK - Retinóides, por exemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretinoína - Trióxido de arsênico - Asparaginase - Esteróides, por exemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona - agonistas do hormônio que libera gonadotropina ou antagonistas, por exemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida - Talidomida, lenalidomida - Mercaptopurina, mitotano, pam-hidronato, pegademase, pegaspargase, rasburicase - Miméticos de BH3, por exemplo, ABT-737 - inibidores de MEK, por exemplo, PD98059, AZD6244, Cl-1040 - análogos do fator estimulador de colônia, por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoietina ou análogos destes (por exemplo, darbepoetina alfa); interleucina 11; oprelvequina; zoldronato, ácido zoldrônico; fentanila; bisfosfonato; palifermin. - um inibidor do citocromo esteroidal P450 17alfa-hidroxilase-17,20- liase (CYP17), por exemplo, abiraterona, acetato de abiraterona.
[000409] Os compostos da presente invenção também tem aplicações terapêuticas em células que sensibilizam tumor para radioterapia e quimioterapia.
[000410] Consequentemente os compostos da presente invenção podem ser usados como “radiossensibilizadores” e/ou “quimiossensibilizadores” ou podem ser dados em combinação com um outro “radiossensibilizador” e/ou “quimiossensibilizador”.
[000411] O termo “radiossensibilizador”, como aqui usado, é definido como uma molécula, preferivelmente uma molécula de peso molecular baixo, administrada aos animais em quantidades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade das células à radiação ionizante e/ou para promover o tratamento de doenças que são tratáveis com radiação ionizante.
[000412] O termo “quimiossensibilizador”, como aqui usado, é definido como uma molécula, preferivelmente uma molécula de peso molecular baixo, administrada aos animais em quantidades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade das células à quimioterapia e/ou promover o tratamento de doenças que são tratáveis com produtos quimioterapêuticos.
[000413] Diversos mecanismos para o modo de ação de radiossensibilizadores foram sugeridos na literatura que incluem: radiossensibilizadores de célula hipóxica (por exemplo, compostos de 2- nitroimidazol e compostos de benzotriazina dióxido) que imitam o oxigênio ou altemativamente comportam-se como agentes biorredutivos sob hipoxia; radiossenssibilizadores de célula não hipóxica (por exemplo, pirimidinas halogenadas) podem ser análogos de bases de DNA e preferencialmente incorporam no DNA de células cancerosas e deste modo promovem a ruptura induzida por radiação de moléculas de DNA e/ou impedem os mecanismos de reparo de DNA normais; e vários outros mecanismos potenciais de ação foram hipotecados para radiossensibilizadores no tratamento de doença.
[000414] Muitos protocolos de tratamento de câncer correntemente utilizam radiossensibilizadores em conjunção com radiação de raios x. Os exemplos de radiossensibilizadores ativados por raio x incluem, mas não são limitados aos que seguem: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromo-desoxiuridina (BUdR), 5-iododesoxiuridina (lUdR), bromodesóxi-citidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiureia, cisplatina e análogos terapêuticamente eficazes e derivados dos mesmos.
[000415] A terapia fotodinâmica (PDT) de cânceres utiliza luz visível como o ativador de radiação do agente sensibilizante. Os exemplos de radiossensibilizadores fotodinâmicos incluem os que seguem, mas não são limitados a: derivados de hematoporfirina, Fotofrin, derivados de benzoporfirina, estanho etioporfirina, feoborbide-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, zinco ftalocianina e análogos e derivados terapeuticamente eficazes do mesmo.
[000416] Radiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, que incluem mas não são limitados a: compostos que promovem a incorporação de radiossensibilizadores às células alvo; os compostos que controlam o fluxo de produtos terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam sobre o tumor com ou sem radiação adicional; ou outros compostos terapeuticamente eficazes para o tratamento de câncer ou outras doenças.
[000417] Os quimiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, que incluem mas não são limitados a: compostos que promovem a incorporação de quimiossensibilizadores às células alvo; compostos que controlam o fluxo de produtos terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam sobre o tumor ou outros compostos terapêuticamente eficazes para o tratamento de câncer ou outra doença. Antagonistas de cálcio, por exemplo verapamil, são verificados úteis em combinação com agentes antineoplásticos para estabelecer a quimiossensibilidade em células de tumor resistentes aos agentes quimioterapêuticos aceitos e para potenciar a eficácia de tais compostos em malignidades sensíveis a medicamento.
[000418] Em vista de suas propriedades farmacológicas úteis, os compostos das combinações de acordo com a invenção, isto é, o um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas com propósitos de administração. Os compostos podem ser formulados separadamente em composições farmacêuticas individuais ou em uma composição farmacêutica unitária que contém todos os compostos.
[000419] A presente invenção portanto também refere-se a uma composição farmacêutica que compreende o um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção juntos com um carregador farmacêutico.
[000420] A presente invenção refere-se ainda ao uso de uma combinação de acordo com a invenção na fabricação de uma composição farmacêutica para inibir o crescimento de células de tumor.
[000421] A presente invenção refere-se ainda a um produto que contém como primeiro ingrediente ativo um composto de acordo com a invenção e como outro ingrediente ativo um ou mais agentes anticâncer, como uma preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes que sofrem de câncer.
[000422] O um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser administrados simultaneamente (por exemplo, em composições separadas ou unitárias) ou sequencialmente em cada ordem. No último caso, os dois ou mais compostos serão administrados dentro de um período e em uma quantidade e maneira que é suficiente para garantir que um efeito vantajoso ou sinergístíco seja obtido. Será avaliado que o método preferido e a ordem de administração e as respectivas quantidades de dosagem e regimes para cada composto da combinação dependerão do outro agente medicinal particular e do composto da presente invenção que são administrados, da sua por intermédio de de administração, do tumor particular que é tratado e do hospedeiro particular que é tratado. O método ideal e a ordem de administração e as quantidades e regime de dosagem podem ser facilmente determinados por aqueles habilitados na técnica usando métodos convencionais e em vista da informação aqui apresentada.
[000423] A razão em peso do composto de acordo com a presente invenção e o um ou mais outros agente(s) anticâncer quando dados como uma combinação pode ser determinada pela pessoa habilitada na técnica. A dita razão e a dosagem e frequência exatas de administração dependem do composto particular de acordo com a invenção e do outro(s) agente(s) anticâncer usado(s), da condição particular que é tratada, da severidade da condição que é tratada, da idade, peso, gênero, dieta, tempo de administração e condição física geral do paciente particular, do modo de administração assim como de outras medicações que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido por aqueles habilitados na técnica. Além disso, está evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevente dos compostos da presente invenção. Uma razão em peso particular para o presente composto da fórmula (I) e um outro agente anticâncer pode variar de 1/10 a 10/1, mais em particular de 1/5 a 5/1, ainda mais em particular de 1/3 a 3/1.
[000424] O composto de coordenação da platina é vantajosamente administrado em uma dosagem de l a 500 mg por metro quadrado (mg/m") de área de superfície corporal, por exemplo de 50 a 400 mg/m , particularmente para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2 e para carboplatina em cerca de 300 mg/m“ por curso de tratamento.
[000425] O composto de taxano é vantajosamente administrado em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg/m") de área de superfície corporal, por exemplo de 75 a 250 mg/m2, particularmente parafor paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m" e para docetaxel em cerca de 75 a 150 mg/m"por curso de tratamento.
[000426] O composto de camptotecina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 1 a 300 mg/m", particularmente para irinotecano em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m e para topotecano em cerca de 1 a 2 mg/m" por curso de tratamento.
[000427] O derivado de podofilotoxina antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 50 a 250 mg/m2, particularmente para etoposida em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg/m2 e para teniposida em cerca de 50 a 250 mg/m" por curso de tratamento.
[000428] O alcalóide vinca antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, particularmente para vinblastina em uma dosagem de cerca de 3 a 12 mg/m2, para vincristina em uma dosagem de cerca de l a 2 mg/m2 e para vinorelbina em dosagem de cerca de IO a 30 mg/m" por curso de tratamento.
[000429] O derivado de nucleosídeo antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 200 a 2500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo, de 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU em uma dosagem de 200 a 500 mg/m2, para gencitabina em uma dosagem de cerca de 800 a 1200 mg/m2 e para capecitabina em cerca de 1000 a 2500 mg/m2 por curso de tratamento.
[000430] Os agentes de alquilação tais como mostarda nitrogenada ou nitrosoureia são vantajosamente administrados em uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado (mg/m”) de área de superfície corporal, por exemplo, de 120 a 200 mg/m", particularmente para ciclofosfamida em uma dosagem  de cerca de 100 a 500 mg/m", para clorambucila em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina em uma dosagem de cerca de 150 a 200 mg/m’ e para lomustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg/m" por curso de tratamento.
[000431] O derivado de antraciclina antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg/m") de área de superfície corporal, por exemplo de 15 a 60 mg/m , particularmente para doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m , para daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45 mg/m" e para idarrubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m" por curso de tratamento.
[000432] O agente antiestrogênio é vantajosamente administrado em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg ao dia dependendo do agente particular e da condição que é tratada. Tamoxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de 5 a 50 mg, preferivelmente de 10 a 20 mg duas vezes ao dia, continuando a terapia por tempo suficiente para obter e manter um efeito terapêutico. Toremifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez ao dia, continuando a terapia por tempo suficiente para se obter e manter um efeito terapêutico. Anastrozol é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez ao dia. Droloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 20 a 100 mg uma vez ao dia. Raloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez ao dia. Exemestano é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 25 mg uma vez ao dia.
[000433] Anticorpos são vantajosamente administrados em uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m") de área de superfície corporal, ou como conhecido na técnica, se diferente. Trastuzumab é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 5 mg por metro  2 r β t quadrado (mg/m ) de área de superfície corporal, particularmente de 2 a 4 mg/m2por curso de tratamento.
[000434] Estas dosagens podem ser administradas por exemplo uma vez, duas vezes ou mais por curso de tratamento, que pode ser repetido por exemplo a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.
[000435] Os compostos da fórmula (I), os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, em particular os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e suas formas estereoisoméricas podem ter propriedades de diagnóstico valiosas em que eles podem ser usados para detectar ou identificar a formação de um complexo entre um composto rotulado e outras moléculas, peptídeos, proteínas, enzimas ou receptores.
[000436] Os métodos de detecção ou identificação podem usar compostos que são rotulados com agentes de rotulação tais como radioisótopos, enzimas, substâncias fluorescentes, substâncias luminosas, etc. Os exemplos dos radioisótopos incluem 125I, 131I, ’H e !4C. Enzimas são usualmente feitas detectáveis pela conjugação de um substrato apropriado que, por sua vez catalisa uma reação detectável. E seus exemplos incluem, por exemplo, beta-galactosidase, betaglicosidase, fosfatase alcalina, peroxidase e malato desidrogenase, preferivelmente peroxidase de rábano. As substâncias luminosas incluem, por exemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, aequorina e luciferase.
[000437] As amostras biológicas podem ser definidas como tecido corporal ou fluidos corporais. Os exemplos de fluidos corporais são fluido cerebroespinal, sangue, plasma, soro, urina, catarro, saliva e os seus semelhantes.
Vias Sintéticas Gerais
[000438] Os exemplos que seguem ilustram a presente invenção mas são apenas exemplos e não são intencionados a limitar o escopo das reivindicações de nenhum modo.
Parte Experimental
[000439] *Daqui em diante, os termos ‘CH3CN’ ou ‘ACN’ significam acetonitrila, ‘DCM’ ou ‘CH2C12’ significam diclorometano, ‘K2CO3’ significa carbonato de potássio, ‘Na2CO3’ significa carbonato de sódio, ‘Cs2CO3’ significa carbonato de césio, ‘MgSO4’ significa sulfato de magnésio, ‘MeOH’ ou ‘CH3OH’ significa metanol, ‘EtOAc’ significa acetato de etila, ‘EtOH’ significa etanol, ‘Et3N’ significa trietilamina, ‘THF’ significa tetra- hidrofurano, ‘POCI3’ significa tricloreto fosfórico, ‘NH4CI’ significa cloreto de amónio, ‘NaCl’ significa cloreto de sódio, ‘NaOH’ significa hidróxi de sódio, ‘KOH’ significa hidróxido de potássio, ‘DMF’ significa N,N- dimetilformamida, ‘NaH’ significa hidreto de sódio a 60% em óleo mineral, ‘NaHCO3’ significa hidrogeno carbonato de sódio, ‘TFA’ significa ácido trifluoroacético, ‘DMAP’ significa 4-dimetilaminopiridina, ‘NaBHf significa boroidreto de sódio, ‘LiCl’ significa cloreto de lítio, ‘Pd(PPh3)4’ ou ‘tetrads’ significa tetracis(trifenilfosfino)paládio, ‘PdCl2(dppf).DCM’ significa complexo de dícloreto de l,l’-Bis(dÍfenilfosfmo)ferroceno-paládio(II) e diclorometano, ‘NH40H’ significa hidróxido de amónio, ‘iPrOH’ significa 2- propanol, ‘DiPE’ significa di-isopropiletílico éter, ‘CO2’ significa dióxido de carbono, ‘Et2O’ significa dietil éter, ‘HCl’ significa ácido clorídrico, ‘BBr3’ significa tribrometo de boro, ‘SiO2’ ou ‘SiOH’ significa sílica, ‘N2’ significa nitrogênio, ‘LiAlH4’ significa alumino hidreto de lítio, ‘P.F.’ significa ponto de fusão, ‘rt’ significa temperatura ambiente, ‘Boc2O’ significa bicarbonato de di-terc-butila, ‘H2O’ significa água, ‘NH4HCO3’ significa bicarbonato de amónio, ‘DME’ significa dimetil éter de etileno glicol, ‘pH’ significa potential de hidrogênio, ‘nBuLi’ significa n-butillítio, ‘NMP’ significa 1- metil-2-pirrolidinona, ‘CHC13’ significa clorofórmio, ‘SFC’ significa cromatografia de fluído supercrítico, ‘Pd(PtBu3)2’ significa bis(tri-terc-butil- fosfino)paládio(O), ‘DIPEA’ significa N,N-di-isopropiletilamina, ‘DCE’ significa 1,2-dicloroetano, ‘HOBT’ significa 1-hidróxi benzotriazol, ‘EDCI  significa cloridrato de l-Etil-3-(3-dimetilaminO“propil)carbodi-imida, ‘XPhos’ significa 2-Diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila, ‘Pd2(dba)3’ significa Tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio e ‘DSC’ significa calorimetria de varredura diferencial.*
[000440] Alguns compostos da presente invenção foram obtidos como formas salinas ou hidratos ou contêm alfuma quantidade de solvente. Daqui em diante, estes compostos são relatados como determinados com base na análise elementar. A. Preparação dos intermediários Exemplo Al a) Preparação do intermediário 1
Figure img0070
[000441] Sob o fluxo de N2, A-bromossuccinimida (121 g; 679 mmol) foi adicionado às gotas a uma mistura de 6-cloro-2-pirazinamina (88 g; 679 mmol) em CHC13 (1000 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite depois foi vertida em água e DCM foi adicionado. A camada orgânica foi lavada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (fase móvel : 91% de Éter de Petróleo, 9% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado para produzir 40 g (28%) dò intermediário 1. b) Preparação do intermediário 2
Figure img0071
[000442] Sob o fluxo de N2, o Pd(PtBu3)2 (3 g; 5,9 mmol) foi adicionado à uma mistura do intermediário 1 (41,6 g; 200 mmol), metil éster do ácido acrílico (20,6 g; 240 mmol) em trietilamina (50 ml) e A/A-dimetilformamida (300 ml). A mistura de reação foi agitada ao refluxo por 2 horas depois foi vertida em água e o EtOAc foi adicionado. A camada orgânica foi lavada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (fase móvel : 80% de petróleo, 20% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado para produzir 25 g (59%) do intermediário 2.
[000443] O intermediário 2 foi preparado de acordo com os procedimentos que seguem :
[000444] 2-Amino-3-bromo-6-cloropirazina (212779-21-0) (39,78 g; 191 mmol) foi diluída em dioxano seco (400 ml) e DiPEA (53,3 ml; 305 mmol). A solução foi desgaseificada com N2. Depois, tris(dibenzilideno- acetona)dipaládio (0) (3,50 g; 3,82 mmol), tetrafluoroborato de tri-terc-butil- fosfônio (2,77 g; 9,54 mmol) e acrilato de metila (34,23 ml; 382 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 120°C por 5 horas e 30. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e EtOAc foram adicionadas. Depois a mistura foi decantada. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi coletado com éter di-isopropílico. O precipitado foi separado por filtração para dar 35,67 g (87%, sólido marrom) do intermediário 2. c) Preparação do intermediário 3
Figure img0072
[000445] Uma mistura do intermediário 2 (1,56 g; 7,32 mmol) em uma solução de ácido bromídrico em ácido acético (20 ml) foi aquecida a 45°C por 3 horas. A mistura de reação foi evaporada para dar 1,66 g do intermediário 3 que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[000446] Altemativamente, em um frasco de fundo redondo, o intermediário 2 (100 g; 468,1 mmol) foi diluído em uma solução a 33% de ácido bromídrico em ácido acético (7 litros). A mistura foi agitada de 40 a 50°C por 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi lavado com éter terc-butil metílico para dar 110 g (92%) do intermediário 3. d) Preparação do intermediário 4
Figure img0073
[000447] Sob o fluxo de N2, tetracis(trifenilfosfma)paládio (0,9 g, 0,75 mmol) foi adicionado à uma mistura do intermediário 3 (1,7 g, 7,4 mmol), pinacol éster do ácido l-metilpirazol-4-borônico (l,7g, 8,1 mmol), carbonato de sódio (1,6 g, 14,7 mmol) em DME (40 ml) e água (10 ml). A mistura foi aquecida a 100°C durante a noite. O solvente foi evaporado depois o resíduo foi triturado com éter terc-butil metílico, filtrado e secado para dar 1,45 g (87%) do intermediário 4. o mesmo foi usado sem outra purificação na etapa seguinte. e) Preparação do intermediário 5
Figure img0074
[000448] Uma mistura do intermediário 4 (1,56 g, 6,38 mmol) em POC13 (15 ml) foi agitada e aquecida a 70°C por 1 hora. O solvente foi evaporado até a secura e o resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (fase móvel 50% de DCM, 50% de EtOAc) As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 0,72 g (45%) do intermediário 5.
[000449] O intermediário 5 foi preparado de acordo com os procedimentos que seguem : O POCI3 (6,4 ml; 68,65 mmol) foi adicionado às gotas em um período de 10 minutos a uma suspensão do intermediário 4 (3,9 g; 17,16 mmol) e DMF (2,66 ml; 34,33 mmol) em 1,2-dicloroetano (75 ml) a 80°C. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 3 horas e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi lentamente vertida em uma solução a 10% aquosa de K2CO3 e extraída com DCM/MeOH. A camada orgânica foi decantada, lavada com água, secada em MgSO4, filtrada e secada até a secura produzindo 3,1 g (73%) do intermediário 5.
[000450] O intermediário 5 foi preparado de acordo com os procedimentos que seguem : Uma mistura de 6-cloropiridino-2,3-diamina (CAS 40851-954) (10 g; 69,65 mmol), 2-bromo-l-(l-metil-lH-pirazol-4-il)etan-l-ona (CAS 706819-66-1) (14,1 g; 69,65 mmol) e DIPEA (24 ml; 139,3 mmol) em ACN (280 ml) foi aquecida a 90°C por 18 horas. O aquecimento foi interrompido e MnO2 (18,2 g; 208,95 mmol) foi adicionado às porções (cuidadosamente) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. MnO2 foi removido pela filtração através de uma almofada de celite® e o filtrado foi concentrado. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado para dar 10,4 g (61%) do intermediário 5.
[000451] O intermediário 5 foi preparado de acordo com os procedimentos que seguem : a) Preparação do intermediário 5a
Figure img0075
[000452] O POC13 (18,3 ml; 195,47 mmol) foi adicionado às gotas a uma suspensão do intermediário 3 (15 g; 48,87 mmol) e DMF (7,57 ml; 97,74 mmol) em 1,2-dicloroetano (561 ml) previamente aquecida a 80°C. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 3 horas e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi lentamente vertida em uma solução aquosa saturada de NaHCO3. O DCM foi adicionado e as 2 camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM/MeOH (8/2). A camada orgânica foi decantada, lavada com água, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi coletado com Et2O. O precipitado foi filtrado e aquecido produzindo 9,05 g (76%) do intermediário 5a que foi diretamente usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
[000453] b) Uma solução do intermediário 5a (20 g; 81,81 mmol), pinacol éster do ácido 1 -metilpirazol-4-borônico (13,6 g; 65,45 mmol), Na2CO3 2 M aquoso (205 ml) em 1,2-dimetoxietano (798 ml) foi desgaseificada sob N2. O Pd(PPh3)4 (4,73 g; 4,09 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a reflux por 2 horas. A mistura foi vertida em gelo e extraída com EtOAc. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite® que foi lavada com DCM. As camadas orgânicas foram secadas em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi coletado com ACN, filtrado e secado para dar 15,32 g (76%) do intermediário 5.
[000454] O intermediário 5 foi preparado de acordo com os procedimentos que seguem : Uma solução de 3,6-dicloropirido[2,3,b]pirazina (CAS: 1350925-22-2) (12 g; 60 mmol), pinacol éster do ácido 1-metil-pirazol-4- borônico (12,40 g; 60 mmol), em carbonato de sódio 2 M aquoso (90 ml) e 1,2-dimetoxietano (400 ml) foi desgaseificado com N2 por 15 minutos. Depois Pd(PPh3)4 (3,5g; 3mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi submetida ao refluxo por 2 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente, vertida em uma solução saturada aquosa de NaHCO3 e o EtOAc foi adicionado. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de celite®. 0 filtrado foi extraído duas vezes com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura.
[000455] O resíduo foi cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi separado por filtração, lavado com Et2O e secado produzindo 5 g (34%) do intermediário 5.
[000456] O filtrado foi evaporado até a secura depois, coletado com uma mistura de ACN/Et2O. O precipitado foi separado por filtração para dar mais  2,3 g (16%) do intermediário 5. Exemplo A2 Preparação do intermediário 6
Figure img0076
[000457] A uma solução do intermediário 5 (2 g, 8,14 mmol) em n- propanol (70 ml) foi adicionada 3,5-dimetoxianilina (2,5 g, 16,3 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 100°C por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada e vertida em água gelada. A mistura de reação foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo (3,6 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (15 a 40 μm 80 g, gradiente de fase móvel 97,5% de DCM, 2,5% de MeOH, 0,1% de NH4OH a 97% de DCM, 3% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para produzir 2,76 g do intermediário 6 (PF: 174°C (Kofler)). Preparação análoga do intermediário 12
Figure img0077
Preparação análoga do intermediário 14
Figure img0078
Preparação análoga do intermediário 16
Figure img0079
Preparação análoga do intermediário 17
Figure img0080
Preparação análoga do intermediário 26
Figure img0081
partindo do intermediário 27. Preparação análoga do intermediário 47
Figure img0082
partindo do intermediário 27 Preparação análoga do intermediário 54
Figure img0083
partindo do intermediário 55 Preparação análoga do intermediário 61
Figure img0084
partindo do intermediário 62 Preparação análoga do intermediário 68
Figure img0085
partindo do intermediário 62 Preparação análoga do intermediário 71
Figure img0086
partindo do intermediário 72 Preparação análoga do intermediário 73
Figure img0087
partindo do intermediário 55 Preparação análoga do intermediário 74
Figure img0088
partindo do intermediário 75 Preparação análoga do intermediário 86
Figure img0089
partindo do intermediário 75 Preparação análoga do intermediário 95
Figure img0090
partindo do intermediário 96 Preparação análoga do intermediário 117
Figure img0091
partindo do intermediário 119 Preparação análoga do intermediário 134
Figure img0092
partindo do intermediário 90 Exemplo A2A Preparação do intermediário 129
Figure img0093
[000458] Uma solução de HCl 4 N em 1,4-dioxano (0,2 ml; 0,8 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário 5 (1,96 g; 7,97 mmol) e 3,5- dimetóxi-2-metil-anilina (2 g; 11,96 mmol) em n-propanol (49 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante a noite e resfriada até a temperatura ambiente. Uma solução a 10% aquosa de K2CO3 foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com DCM (4 vezes). A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado para dar 2,29 g (76%) do intermediário 129. P.F.: 146°C (kofler). Preparação do intermediário 7
Figure img0094
[000459] A reação foi realizada duas vezes na mesma quantidade do intermediário 5 (7,5 g; 30,53 mmol):
[000460] A uma solução do intermediário 5 (15 g; 61,06 mmol) em n- propanol (375 ml) foi adicionada 2-fluoro-3,5-dimetoxianilina (10,45 g; 61,06 mmol), depois HC1 4 M em 1,4-dioxano (1,53 ml; 6,11 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada e o precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado. O precipitado foi coletado em uma solução a 10% aquosa de K2CO3 e agitada durante a noite. O precipitado foi separado por filtração, lavado com água três vezes, secado, dissolvido com DCM/MeOH (8/2) e evaporada até a secura. O resíduo foi coletado em ACN. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado produzindo 19,58 g (84%) do intermediário 7. Preparação análoga do intermediário 133
Figure img0095
partindo do intermediário 90 Exemplo A3 Preparação do intermediário 7 
Figure img0096
[000461] A uma solução do intermediário 5 (1,3 g ; 5,29 mmol) em n- propanol (60 ml) foi adicionada 2-fluoro-3,5-dimetoxibenzenamina (1,8 g ; 10,6 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 100°C por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada, vertida em água gelada e a mistura de reação foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob a pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (15 a 40 μm 300 g, fase móvel: 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações do produto desejado foram coletadas e concentradas para produzir 800 mg (43%) do intermediário 7 (PF: 212°C (DSC)). Exemplo A4 Preparação do intermediário 8
Figure img0097
[000462] Sob o fluxo de N2, o NaH (0,037 g, 0,94 mmol, 60% em óleo mineral) foi adicionado às porções a uma solução do intermediário 6 (0,17 g, 0,47 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 5°C. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 30 minutos. Depois uma solução de (2-bromoetóxi)-terc- butildimetilsilano (0,2 ml, 0,94 mmol) foi adicionada às gotas a 5°C. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A reação foi vertida em água gelada e o EtOAc foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura para dar 0,22 g (91%) do intermediário 8. Preparação análoga do intermediário 11
Figure img0098
partindo do intermediário 12 Preparação análoga do intermediário 15
Figure img0099
partindo do intermediário 7 Preparação análoga do intermediário 88
Figure img0100
partindo do intermediário 74 Preparação do intermediário 9a
Figure img0101
o intermediário 9b
Figure img0102
[000463] Sob o fluxo de N2, o NaH (0,127 g, 3,2 mmol, 60% em óleo mineral) foi adicionado às porções a uma solução do intermediário 6 (0,5 g, 1,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 ml) a 5°C. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 30 minutos. Depois uma solução de (3-bromopropóxi)-terc- butildimetilsilano (0,66 ml, 2,8 mmol) foi adicionada às gotas a 5°C. A reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi vertida em água gelada e o EtOAc foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSO.i), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura para dar 887 mg de uma mistura dos intermediários 9a e 9b. A mistura foi usado sem outra purificação na etapa seguinte. Preparação análoga do intermediário 10a
Figure img0103
e o intermediário 10b
Figure img0104
partindo do intermediário 12 Exemplo A5 Preparação alternativa do intermediário 12
Figure img0105
[000464] Uma solução do intermediário 5 (200 mg ; 0,81 mmol), 2,6- difluoro-3,5-dimetoxibenzenoamina (308 mg ; 1,63 mmol) e Cs^COj (l,33g ;  4,07 mmol) em NMP (1,2 ml) e dioxano ( 12 ml) foi desgaseificada na temperatura ambiente sob o fluxo de N2. Depois de 10 minutos, [+-]-2,2’- bis[difenilfosfmo]-l,r-binaftaleno (105 mg ; 0,16 mmol) e acetato de paládio (II) (18 mg ; 0,081 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 150°C por 30 minutos usando energia de microonda. A mistura de reação foi vertida em água gelada e EtOAc. A solução foi filtrados através de uma almofada de Celite8', extraída com EtOAc, lavada com água, secada (MgSO4) e concentrada sob a pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (15 a 40 μm 24 g, gradiente de fase móvel de 97,5% de DCM, 2,5% de MeOH, 0,1% de NH4OH a 97% de DCM, 2% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações do produto desejado foram coletados e o solvente foi evaporado para produzir 35 mg (11%) do intermediário 12. Exemplo A6 Preparação do intermediário 18
Figure img0106
[000465] O Et3N (6 ml; 41,69 mmol), cloreto de p-toluenossulfonila (7,95 g; 41,69 mmol) e DMAP (424 mg; 3,47 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de (R)-(-)5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona (CAS 66673-40-3) (4 g; 34,743 mmol) em DCM (60 ml) a 5°C sob o fluxo de N2 e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução aquosa de HCl 1 N foi adicionada. A mistura foi extraída com DCM (3 vezes). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 20 a 45 μm, 80 g; fase móvel: 98% de DCM, 2% de MeOH, 0,2% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas para dar 6,8 g (72%) do intermediário 18. Exemplo A7 Preparação do intermediário 19
Figure img0107
[000466] Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio 0,5M em tolueno (12,2 ml; 6,11 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução de 2,6- cloro-3-metoxifenilamina (0,78 g; 4,07 mmol) em THF (20 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora. Depois, o intermediário 5 (1 g; 4,07 mmol) foi adicionado às porções a 0°C, depois e 30 minutos DMF (20 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada, salmoura depois EtOAc foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A camada orgânica foi separada, extraída com EtOAc, lavada com salmoura depois secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia no gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas para dar 0,85 g (52%) do intermediário 19. Preparação do intermediário 12
Figure img0108
[000467] A Bis(trimetilsilil)amida de potássio 1 M em THF (71 ml; 70 mmol) foi adicionada às gotas a 0°C a uma solução de 2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenilamina (8,9 g; 46,9 mmol) em DMF (220 ml). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora. Depois; o intermediário 5 (12 g; 39 mmol) foi adicionado às porções a 0°C e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e salmoura. O EtOAc foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, depois filtrada através de uma almofada de Celite®. O filtrado foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi coletado com EtjO, o precipitado foi filtrado e aquecido para dar 14 g (90%) do intermediário 12. Preparação análoga do intermediário 20
Figure img0109
partindo do intermediário 5 Preparação análoga do intermediário 22
Figure img0110
partindo do intermediário 5 Preparação análoga do intermediário 30
Figure img0111
partindo do intermediário 27 Preparação análoga do intermediário 60
Figure img0112
partindo do intermediário 5 Preparação análoga do intermediário 89
Figure img0113
partindo do intermediário 90 Exemplo A8 Preparação do intermediário 21
Figure img0114
[000468] Sob N2 a 10°C, NaH (33 mg; 0,83 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 6 (300 mg; 0,83 mmol) em DMF (10 ml). A solução foi agitada a 10°C por 30 minutos. Depois, uma solução de lff-l,2,4-Triazol- 3-metanol, l-(trifenilmetila)-, 3-metanossulfonato (CAS: 163009-16-3) (540 mg; 1,29 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada às gotas e a solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi resfriada e a mistura de reação foi vertida em água fria e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 20 a 45 μm, 450 g; fase móvel: 0,3% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 0,45 g (79%) do intermediário 21. Preparação análoga do intermediário 23
Figure img0115
Preparação análoga do intermediário 24 
Figure img0116
Preparação análoga do intermediário 112
Figure img0117
partindo do intermediário 6 e o intermediário 113 Preparação análoga do intermediário 116
Figure img0118
partindo do intermediário 7 e o intermediário 113 Exemplo A8a Preparação do intermediário 70
Figure img0119
[000469] O NaH (88 mg; 2,21 mmol) foi adicionado sob N2 a 10°C a uma solução do intermediário 6 ((400 mg; 1,1 mmol) em DMF (5 ml). A solução foi agitada a 10°C por 30 minutos. O 5-clorometil-2-tritil-2H-tetrazol (CAS 160998-59-4) (619 mg; 1,72 mmol) foi adicionado às porções e a solução foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi resfriada, vertida em água fria e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura para dar 0,76 g (100%) do intermediário 70. Preparação análoga do intermediário 43
Figure img0120
Preparação análoga do intermediário 78
Figure img0121
partindo do intermediário 7 e o intermediário 82. Exemplo A9 Preparação do intermediário 25
Figure img0122
[000470] Em um frasco de fundo redondo, o intermediário 26 (1,06 g; 2,89 mmol) foi diluído em DCM (30 ml). Depois, na temperatura ambiente, Et3N (2,07 ml; 14,48 mmol) seguido por Boc2O (760 mg; 3,4 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividida entre a água e DCM. A camada orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura para produzir um bruto que foi coletado com Et2O para dar depois a filtração de 990 mg (82%) do intermediário 25 (pó laranja). P.F.: 160°C (goma, Kofler). Exemplo A9A Preparação do intermediário 140
Figure img0123
[000471] I -(Terc-butoxicarbonil)-3-(metanossulfonilóxi)azetidina (CAS: 141699-58-3) (850 mg; 3,38 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário 26 (826 mg, 1,86 mmol) e Cs2CO3 (1,47 g; 4,51 mmol) em ACN (16 ml). A mistura de reação foi agitada em um tubo selado a 100°C por 6 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 45 μm, 12 g; fase móvel: gradiente de 99% de DCM, 1% de MeOH a 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 147 mg (15%) do intermediário 140. Exemplo AIO Preparação do intermediário 27
Figure img0124
[000472] Uma mistura do intermediário 5a (7,5 g; 30,68 mmol) e 1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (CAS 1003846-21-6) (9,39 g; 33,75 mmol) em uma solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (76 ml; 153,39 mmol) e DME (310 ml) foi desgaseificada com N2 por 15 minutos, depois Pd(Ph3)4 (1,77 g; 1,53 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante a noite, vertida em uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado produzindo 3,06 g (32%) do intermediário 27. O filtrado foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 45 μm, 120 g; fase móvel : gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH a 99% de DCM, 1% de MeOH). As frações foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 4,21 g (43%) do intermediário 27. (rendimento global: 75%). Preparação análoga do intermediário 55
Figure img0125
partindo do intermediário 5a Preparação análoga do intermediário 72
Figure img0126
partindo do intermediário 5a Exemplo AIO b-1 Preparação do intermediário 62
Figure img0127
[000473] Uma solução do intermediário 5a (1,25 g; 5,10 mmol) e 3- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxoborolan-2-il)-piridina (1,1 g; 5,10 mmol) em Na2CO3 2 M (12,7 ml) e DME (51 ml) foi desgaseificada com N2 por 15 minutos. O PdCl2(dppf).DCM (373 mg; 0,51 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi submetida ao refluxo por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (1,7 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 20 a 45 μm, 30 g; fase móvel: 0,1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 330 mg (27%) do intermediário 62. Preparação análoga do intermediário 75
Figure img0128
partindo do intermediário 5a Preparação análoga do intermediário 96
Figure img0129
partindo do intermediário 5a Exemplo A11 Preparação do intermediário 29
Figure img0130
[000474] O cloreto de metanossulfonila (0,229 ml; 2,96 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução do terc-butil ester do ácido 2-hidroximetil- 1,4,6,7-tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridino-5-carboxílico (CAS 1251000-69-7) (0,250 g; 0,99 mmol) e Et3N (0,69 ml; 4,94 mmol) em DCM (10 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em a água gelada e DCM foi adicionado. A camada orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado para dar 0,237 g (72%) do intermediário 29. O produto foi usado sem purificação na etapa seguinte. Exemplo Al 1A Preparação do intermediário 113
Figure img0131
[000475] O cloreto de metanossulfonila (0,75 ml; 9,666 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C sob o fluxo de N2 a uma solução de 1- (trifenilmetil)-lH-l,2,3-triazol-4-metanol (CAS 88529-86-6) (2,2 g; 6,444 mmol) e Et3N (1,34 ml; 9,666 mmol) em DCM/THF 50/50 (45 ml). A mistura de reação foi agitada abaixo de 0°C por 1 hora, vertida em gelo e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo 2,4 g (89%) do intermediário 113. Exemplo A12 a) Preparação do intermediário 33
Figure img0132
[000476] O cloreto de dimetilsulfonila (2,16 ml; 19,98 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-metil-5-imidazolcarboxaldeído (CAS 6828253-1) (2 g; 18,16 mmol) e Et3N (4,16 ml; 29,06 mmol) em ACN (20 ml). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 80 g; fase móvel: 99% de DCM, 1% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 2,35 g (60%) do intermediário 33. b) Preparação do intermediário 32
Figure img0133
[000477] O NaBI-U (491 mg; 12,98 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 33 (2,35 g; 10,81 mmol) em MeOH (20 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi depois agitada na temperatura ambiente 2 horas, vertida em água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto foi coletado em Et2O depois filtrado e secado produzindo 1,09 g (46%) do intermediário 32. c) Preparação do intermediário 31
Figure img0134
[000478] O Et3N (8,24 ml; 57,58 mmol), o cloreto de metanossulfonila (2,67 ml; 34,55 mmol) e cloreto de lítio (3,66 g; 86,37 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução do intermediário 32 (5,91 g; 28,79 mmol) em THE (145 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo 6,76 g do intermediário 31. A mistura bruta foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Exemplo A13 a) Preparação do intermediário 34
Figure img0135
[000479] O cloreto de dimetilsulfonila (3,09 ml; 28,62 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-carboxaldeído pirazol (2,5 g; 26,02 mmol) e Et3N (5,96 ml; 41,63 mmol) em ACN (25 ml) e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foí lavada com salmoura e secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 45 μm, 80 g; fase móvel: 99% de DCM, 1% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 4,42 g (84%) do intermediário 34. b) Preparação do intermediário 35
Figure img0136
[000480] O NaBH4 (987,41 mg; 26,1 mmol) foi adicionado às porções a uma solução do intermediário 34 (4,42 g; 21,75 mmol) em MeOH (50 ml) a 5°C. A mistura de reação foi depois agitada na temperatura ambiente 2 horas, vertida em água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto foi coletado com Et2O; o precipitado foi filtrado e aquecido produzindo 3,04 g (68%) do intermediário 35. c) Preparação do intermediário 36
Figure img0137
[000481] O Et3N (4,24 ml; 29,63 mmol), o cloreto de metanossulfonila (1,38 ml; 17,78 mmol) e cloreto de litio (1,88 g; 44,45 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução do intermediário 35 (3,04 g; 14,82 mmol) em THF (75 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas, vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSÜ4, filtrada e evaporada até a secura produzindo 3,82 g do intermediário 36 que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Exemplo A14 a) Preparação do intermediário 37
Figure img0138
[000482] O NaH (214 mg; 5,35 mmol) foi adicionado às porções a uma solução de 4-pirazolcarboxilato de etila (CAS 37622-90-5) (0,5 g; 3,93 mmol) em DMF (5 ml) sob o fluxo de N2 a 5°C. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 30 minutos, depois o cloreto de dimetilsulfonila (424 μl; 3,93 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSÜ4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 45 μm, 25g; fase móvel: 99% de DCM, 1% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 720 mg (82%) do intermediário 37. b) Preparação do intermediário 38
Figure img0139
[000483] O intermediário 37 (720 mg; 2,91 mmol) em THF (7 ml) foi adicionado às gotas a uma suspensão de LiAlH4 (221 mg; 5,82 mmol) em THF (6 ml) na temperatura ambiente e totalmente agitada durante o fim de semana. A mistura de reação foi extinta sucessivamente com água (220 μl), NaOH (220 μl) e água (660 μl), depois extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo 229 mg (38%) do intermediário 38. c) Preparação do intermediário 39
Figure img0140
[000484] O Et3N (0,32 ml; 2,23 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,104 ml; 1,34 mmol) e cloreto de lítio (142 mg; 3,35 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução do intermediário 38 (229 mg; 1,12 mmol) em THF (5 ml) a 5°C sob o fluxo de N2 e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo 245 mg (98%) do intermediário 39. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Exemplo Al5 a) Preparação do intermediário 40
Figure img0141
[000485] O cloreto de dimetilsulfonila (CAS 13360-57-1) (1,81 ml; 16,78 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-metil-lH-imidazol-4- carbaldeído (CAS 35034-22-1) (1,68 g; 15,26 mmol) e Et3N (3,49 ml; 24,41 mmol) em ACN (17 ml) e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi depois secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 24 g; fase móvel: 100% de DCM). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 1,36 g (41%) do intermediário 40. b) Preparação do intermediário 41
Figure img0142
[000486] O NaBH4 (284 mg; 7,51 mmol) foi adicionado às porções a uma solução do intermediário 40 (1,36 g; 6,26 mmol) em MeOH (15 ml) a 5°C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, vertida em água gelada, extraída com DCM, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto foi coletado com Et2O; o precipitado foi filtrado e aquecido produzindo 795 mg (58%) do intermediário 41. c) Preparação do intermediário 42
Figure img0143
[000487] O Et3N (1,04 ml; 7,25 mmol), cloreto de metano sulfonila (0,337 ml; 4,35 mmol) e LiCi (461,13 mg; 10,9 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução do intermediário 41 (795 mg; 3,62 mmol) em THF (18 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas, vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo 844 mg (98%) do intermediário 42 que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação na preparação do composto 138. Exemplo A16 a) Preparação do intermediário 44
Figure img0144
[000488] Uma solução de l-[[2-(Trimetilsilil)-etóxi]-metil]-lH- imidazol-2-carboxaldeído (CAS 101226-42-0) (2,25 g; 9,94 mmol) em MeOH (29 ml) foi resfriada a -20°C e tratada às porções com NaBH4 (0,45 g; 11,9 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, extinta pela adição de uma solução aquosa de NH4CI e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado para dar 2,13 g (94%) do intermediário 44. b) Preparação do intermediário 45
Figure img0145
[000489] O cloreto de metanossulfonila (1,07 ml; 13,8 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução do intermediário 44 (2,1 g; 9,2 mmol) e Et3N (1,92 ml; 13,8 mmol) em DCM (31 ml) a 0°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada abaixo de 0°C por 1 hora, vertida em gelo e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo na temperatura ambiente para dar 2,27 g (100%) do intermediário 45 que foi usado sem outra purificação na etapa seguinte. c) Preparação do intermediário 46
Figure img0146
[000490] O NaH (0,13 g; 3,27 mmol) foi adicionado às porções ao intermediário 47 (1,14 g; 3,27 mmol) em DMF (11 ml) sob o fluxo de N2 na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1,5 hora, depois cloreto de 2- (trimetilsilil)-etoximetila (0,58 ml; 3,27 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, extinta com gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (1,62 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 80 g; fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH a 96% de DCM, 4% de MeOH. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 0,77 g (49%) do intermediário 46. d) Preparação do intermediário 48
Figure img0147
[000491] O NaH (125 mg; 3,13 mmol) foi adicionado sob N2 a 10°C a uma solução do intermediário 46 (750 mg; 1,57 mmol) em DMF (10 ml). A solução foi agitada a 10°C por 30 minutos. O intermediário 45 (601 mg; 2,44 mmol) foi adicionado às porções e, a solução foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi resfriada, vertida em água fria e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 80 g; fase móvel: gradiente de 0% de NH4OH, 0% de MeOH, 100% de DCM a 0,1% de NH4OH, 5% de MeOH, 95% de DCM). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 0,78g (72%) do intermediário 48. Preparação análoga do intermediário 66
Figure img0148
Preparação análoga do intermediário 94
Figure img0149
partindo do intermediário 95 e o intermediário 45 Preparação análoga do intermediário 97
Figure img0150
partindo do intermediário 7 e o intermediário 102 Preparação análoga do intermediário 107
Figure img0151
partindo do intermediário 7 e do intermediário 108 Preparação análoga do intermediário 115
Figure img0152
partindo do intermediário 83 e do intermediário 45 Preparação análoga do intermediário 145
Figure img0153
partindo do intermediário 146 e do intermediário 45 Exemplo Al7 Preparação do intermediário 49
Figure img0154
[000492] Uma solução a 30% aquosa de NaOH (1,99 ml; 19,9 mmol) foi adicionada gradualmente a uma solução de cloreto de p-toluenossulfonila (2,6 g; 13,6 mmol) e cloreto de benziltrietilamônio (CAS 56-37-1) (0,194 g; 0,85 mmol) em tolueno (5 ml) a 5°C. 3-Oxetanometanol (CAS 6246-06-6) (0,915 ml; 11,35 mmol) foi adicionado às gotas abaixo 10°C. A mistura de reação foi agitada abaixo 10°C por 1 hora e na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi vertida em gelo e extraída com DCM (3 vezes). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado para dar 2,49 g (91%) do intermediário 49. Exemplo Al 8 Preparação do intermediário 50
Figure img0155
[000493] O NaH (107 mg; 2,68 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 7 (510 mg; 1,34 mmol) em DMF (10 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A reação foi agitada a 5°C por 30 minutos e uma solução do intermediário 53 (554 mg; 2,02 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada a 5°C sob o fluxo de N2 em um período de 30 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 45 μm, 24 g; fase móvel: gradiente de DCM 99%, MeOH 1% a DCM 98%, MeOH 2%). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 200 mg (24%) do intermediário 50. Exemplo A19 a) Preparação do intermediário 51
Figure img0156
[000494] O NaH (724 mg; 18,11 mmol) foi adicionado às porções a uma solução de 2-imÍdazolcarboxaldeído (1,16 g; 12,07 mmol) em DMF (58 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 30 minutos e (2-bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (3,11 ml; 14,49 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e totalmente agitada durante o fim de semana. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 45 μm, 40 g; fase móvel: DCM 99%, MeOH 1%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 940 mg (31%) do intermediário 51. b) Preparação do intermediário 52
Figure img0157
[000495] O NaBH4 (168 mg; 4,43 mmol) foi adicionado às porções a uma solução do intermediário 51 (940 mg; 3,70 mmol) em MeOH (10 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente 2 horas, vertida em água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto foi coletado com Et2O. O precipitado foi filtrado e aquecido produzindo 597 mg (63%) do intermediário 52. c) Preparação do intermediário 53
Figure img0158
[000496] O Et3N (666 μl; 4,66 mmol), cloreto de metanossulfonila (216 μl; 2,79 mmol) e LiCl (296 mg; 6,99 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução do intermediário 52 (597 mg; 2,33 mmol) em THF (12 ml) a 5°C sob o fluxo de N2 e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo 554 mg (87%) do intermediário 53 que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Exemplo A20 Preparação do intermediário 56
Figure img0159
[000497] O NaH (149 mg; 3,71 mmol) foi adicionado às porções a 5°C sob N2 a uma solução de p-toluenossulfonato de (S)-5-(hidróxi-metil)-2- pirrolidinona (CAS 51693-17-5) (1 g; 3,71 mmol) e iodometano (277 μl; 4,46 mmol) em THF (20 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi extinta com salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com água depois salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 30 μm, 30 g; fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH a 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas para dar 390 mg (37%) do intermediário 56. Exemplo A21 Preparação do intermediário 57
Figure img0160
[000498] O NaH (149 mg; 3,71 mmol) foi adicionado às porções a 5°C sob Nj a uma solução do intermediário 18 (1 g; 3,71 mmol) e iodometano (277 μl; 4,46 mmol) em THF (20 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi extinta com salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com água depois salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 30 μm, 30 g; fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH a 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas para dar 377 mg (36%) do intermediário 57. Exemplo A22 a) Preparação do intermediário 59
Figure img0161
[000499] O NaH (30 mg; 0,74 mmol) foi adicionado a 0°C a uma solução de cloreto de 2-(trimetilsilil)-etoximetila (0,13 ml; 0,74 mmol) e p- toluenossulfonato de (S)-5-(hidróxi-metil)-2-pirrolidinona (CAS 51693-17-5) (0,2 g; 0,74 mmol) em THF (5 ml). A mistura de reação foi agitada 3 horas a 0°C, depois dividida entre a água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (0,4 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 24 g; fase móvel: 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações do produto foram evaporadas até a secura para dar 0,142 g (48%, óleo incolor) do intermediário 59. b) Preparação dos intermediários 67 e 58
Figure img0162
[000500] O NaH (14,9 mg; 0,37 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 6 0,09 g; 0,25 mmol) em DMF (2,25 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A reação foi agitada a 5°C por 30 minutos e uma solução do intermediário 59 (0,149 g; 0,37 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 3 dias. A mistura de reação foi dividida entre a água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (0,2 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 24 g; fase móvel: gradiente de 98% de DCM, 2% de MeOH a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 0,076 g (52%, óleo laranja) do intermediário 67 e 0,05 g (20%, óleo laranja, pureza de: 60% com base na 1H RMN) do intermediário 58. Exemplo A23 Preparação do intermediário 63 e 64
Figure img0163
[000501] O cloridrato de hidroxiamina (26 mg; 0,37 mmol) foi adicionado a uma suspensão do composto 187 (100 mg; 0,25 mmol) e Et3N (52 μl; 0,37 mmol) em EtOH (3 ml). A mistura resultante foi agitada a 80°C durante a noite. O precipitado foi filtrado e aquecido para dar 0,08 g (74%) de uma mistura o intermediário 63 e o intermediário 64 (70/30 com base na 1H RMN). Preparação análoga do intermediário 139
Figure img0164
partindo do composto 298 Exemplo A24 Preparação do intermediário 65
Figure img0165
[000502] O mono-hidrato de hidrazina (1,22 ml, 31,2 mol) foi adicionado a uma solução do composto 189 (0,7 g, 1,56 mmol) em EtOH (70 ml). A mistura foi agitada durante a noite ao refluxo. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o precipitado foi separado por filtração, lavado com EtOH e secado para dar 0,56 g (83%) do intermediário 65, que foi usado sem outra purificação para a etapa seguinte. Preparação análoga do intermediário 106
Figure img0166
partindo do composto 234 Exemplo A25 Preparação dos intermediários 76 e 77
Figure img0167
[000503] O Cs2CO3 (0,3 g; 0,9 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 71 (0,2 g; 0,45 mmol) e (2-Bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (0,22 ml; 0,99 mmol) em DMF (15 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas, vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água depois salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (609 mg) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 24 g, fase móvel: 0,1% de NH4OH, 3% de MeOH, 97%). As frações que contêm o produto foram coletados e evaporadas. O resíduo (388 mg) foi purificado mais uma vez pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 71% de heptano, 1% de MeOH (+10% de NH4OH), 28% de EtOAc a 0% de heptano, 20% de MeOH (+10% de NH4OH), 80% de EtOAc). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 0,080 g (29%) do intermediário 76 e 0,175 g (64%) do intermediário 77. Exemplo A26 a) Preparação do intermediário 79
Figure img0168
[000504] O NaH (235 mg; 5,88 mmol) foi adicionado às porções a uma suspensão de l-Tritil-lH-imidazol-4-metanol (CAS 33769-07-2) (1 g; 2,94 mmol) em DMF (10 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 30 minutos e bromoetano (219 μl; 2,94 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água. O precipitado foi filtrado, lavado com água, depois dissolvida em ACN e evaporado até a secura. O resíduo foi coletado duas vezes em EtOH e evaporado até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 45 μm, 24 g; fase móvel: gradiente de 99% de DCM, 1% de MeOH a 97% de DCM, 3% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 675 mg (62%) do intermediário 79. b) Preparação do intermediário 80
Figure img0169
[000505] Uma solução de nBuLi 1,6 M em Hexano (1,17 ml; 1,87 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução do intermediário 79 (575 mg; 1,56 mmol) em TF1F (11 ml) a -78°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 10 minutos, depois DMF (846 μl; 10,92 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 30 minutos, deixada aquecer a 0°C em um período de 3 horas, extinta com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 45 μm, 12 g; fase móvel: 99% de DCM, 1% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 556 mg (90%) do intermediário 80. c) Preparação do intermediário 81
Figure img0170
[000506] O NaBH4 (64 mg; 1,68 mmol) foi adicionado às porções a uma solução do intermediário 80 (556 mg; 1,40 mmol) em MeOH (5 ml) a 5°C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, vertida em água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi coletado com Et2O. O precipitado foi filtrado e aquecido produzindo 530 mg (95%) do intermediário 81 que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. d) Preparação do intermediário 82
Figure img0171
[000507] O Et3N (0,37 ml; 2,66 mmol), o cloreto de metanossulfoníla (124 μl; 1,60 mmol) e LiCl (169,15 mg; 3,99 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução do intermediário 81 (530 mg; 1,33 mmol) em THF (10 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas, vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo 610 mg do intermediário 82 que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Exemplo A27 Preparação dos intermediários 83 e 84
Figure img0172
[000508] O intermediário 26 (2,08 g, 4,68 mmol), metanossulfonato de oxetan-3-ila (CAS: 148430-81-3) (1,14 g; 7,49 mmol) e carbonato de césio (2,29 g; 7,02 mmol) em DMF (35 ml) foram agitados em um tubo selado a 100°C por 6 horas. A mistura foi vertida em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (5 g de carga seca de SiOH irregular de 70 a 200 μm, SiOH irregular, de 15 a 45 μm, 25 g; fase móvel : gradiente de 98% de DCM, 2% de MeOH a 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 2 frações - A Fração 1: 80 mg de um composto que foi dissolvido em ACN, cristalizado a partir de PODE. O precipitado foi filtrado, lavado com ACN depois Et2O e secado produzindo 27 mg (1%) o intermediário 84. P.F.:187 a 188°C (Kofler). - A Fração 2: 550 mg do intermediário 83 impuro foi purificado pela SFC quiral (AMINO 6 μm 150 x 21,2 mm; fase móvel 0,3% de ISOPROPILAMINA, 75% de CO2, 25% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 420 mg (21%) do intermediário 83. Exemplo A28 Preparação do intermediário 87
Figure img0173
[000509] O Et3N (1,4 ml; 9,7 mmol) foi adicionado a uma solução de 2- (hidroximetil)-Δ7A-dimetil-l/7dmidazol-l-sulfonamida (CAS 935862-80-9) (1 g; 4,87 mmol) em THF (25 ml). A mistura de reação foi resfriada até 5°C sob N2e o cloreto de metanossulfonila (0,45 ml; 5,85 mmol) seguido por brometo de lítio (1,27 g; 14,62 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (1,43 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 24 g; fase móvel: 99% de DCM, 1% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas para dar 0,92 g (70%) o intermediário 87. Exemplo A29 Preparação do intermediário 90
Figure img0174
[000510] Uma solução de 3,6-dicloropirido[2,3,b]pirazina (CAS: 1350925-22-2) (14 g; 69,99 mmol), morfolino (12,32 ml; 139,98 mmol), Et3N (19,4 ml; 139,98 mmol) em DCM (500 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Depois, a água foi adicionada. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi evaporado até a secura O resíduo (17g) foi purificado pela cromatografia em gel de silica (SiOH irregular, de 20 a 45 μm, 450 g; Fase móvel: 40% de heptane, 10% de MeOH (+10% de NH4OH), 50% AcOEt). As frações do produto foram misturadas e o solvente evaporado para dar 2 frações: - Fração 1: 9,7 g (55%) do intermediário 90 - Fração 2: 4,9 g do intermediário 90 impuro que foi purificado pela SFC quiral (Fase estacionária: Chiralpak IA 5 μm 250*20 mm; Fase móvel: 55% de CO2, 45% de MeOH) para produzir mais 3,3 g (19%) do intermediário 90. Exemplo A30 Preparação do intermediário 91
Figure img0175
[000511] Uma solução do intermediário 65 (316 mg; 0,73 mmol) em ortoformiato de trimetila (CAS 149-73-5) (80 ml; 731,24 mmol) foi submetida ao refluxo (100°C) durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura produzindo 350 mg do intermediário 91 que foi diretamente usado na etapa seguinte. Exemplo A31 Preparação dos intermediários 92 e 93
Figure img0176
[000512] O NaH (50,26 mg; 1,26 mmol) foi adicionado às porções a uma solução de uma mistura 93/7 do composto 46 e o composto 45 (400 mg; 0,21 mmol) em DMF (8 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 30 minutos depois, (2-bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (198 μl; 0,92 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi extinta com a água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo 415 mg (78%) de uma mistura dos intermediários 92 e 93 que foi usada sem outra purificação na etapa seguinte. Nesta mistura, também as quantidades dos compostos 218 e 219 foram presentes. Preparação análoga do intermediário 111 (mistura) partindo do composto 53
Figure img0177
O intermediário 111 Exemplo A3 2 a) Preparação dos intermediários 98 e 99
Figure img0178
[000513] O Et3N (3,75 ml; 26,2 mmol) e o cloreto de dimetilsulfonila (CAS 13360-57-1) (2,26 ml; 21 mmol) foram adicionados a uma solução de 5-[[[(l,l-dimetiletil)dimetilsilil]óxi]metil]-IH-imidazol (CAS 127056 -45-5)  (3,71 g; 17,5 mmol) em ACN (38 ml). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi de heptanos pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH a 99% de DCM, 1% de MeOH). As frações do produto foram misturadas e o solvente foi evaporado produzindo 2,52 g (45%) do intermediário 98 e 1,11 g (20%) do intermediário 99. b) Preparação do intermediário 100
Figure img0179
[000514] O nBuLi 1,6 M em Hexano (5,85 ml; 9,35 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução do intermediário 98 (2,49 g; 7,79 mmol) em THF (52 ml) a -78°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a -78°C e DMF (3,8 ml; 49,1 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 hora a -78°C permitindo que a temperatura aqueça na temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com uma solução a 10% aquosa de NH4C1, depois água e EtOAc foram adicionados. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SÍOH irregular, de 15 a 40 μm, 120 g; fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH a 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações do produto foram misturadas e o solvente foi evaporado produzindo: 1,1 g (41%) do intermediário 100. c) Preparação do intermediário 101
Figure img0180
[000515] O boroidreto de sódio (122 mg; 3,22 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 100 (1,12 g; 3,22 mmol) em MeOH (32 ml) a 0°C e a mistura de reação foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi vertida em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi coletado por DIPE e heptanos, filtrado e evaporado produzindo 0,9 g (80%) do intermediário 101. d) Preparação do intermediário 102
Figure img0181
[000516] O ÍEt3N (0,369 ml; 2,58 mmol), o cloreto de metanossulfonila (0,12 ml; 1,55 mmol) e LiCl (0,164 g; 3,86 mmol) foram sucessivamente adicionados a uma solução do intermediário 101 (0,45 g; 1,29 mmol) em THF (10 ml) a 5°C sob o fluxo de N2 e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo 0,47 g (100%) do intermediário 102 que foi usado sem outra purificação para a etapa seguinte. Exemplo A33 Preparação dos intermediários 103, 104 e 105 o intermediário 104
Figure img0182
o intermediário 103
Figure img0183
e o intermediário 105
Figure img0184
[000517] O Cs2CO3 (533,61 mg; 1,64 mmol), depois (2-bromoetóxi)- terc-butildimetilsilano (211 μl; 0,98 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário 26 (300 mg; 0,82 mmol) em ACN (6 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 100°C por 6 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 45 μm, 24 g; fase móvel: gradiente de 99% de DCM, 1% de MeOH a 96% de DCM, 4% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 10 mg (2%) do intermediário 105, 70 mg (13%) dos intermediários 103 e 124 mg (29%) do intermediário 104. Exemplo A34 a) Preparação do intermediário 109
Figure img0185
[000518] O boroidreto de sódio (3,2 g; 85,89 mmol) foi adicionado às porções a uma solução de éster-4-bromo-l-[[2-(trimetilsilil)etóxi]metil] etílico do ácido lH-Imidazol-2-carboxílico (CAS 954125-17-8) (25 g; 71,57 mmol) em Etanol (500 ml) a 5°C. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, vertida em água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura para dar 18,65 g (85%) do intermediário 109. b) Preparação do intermediário 108
Figure img0186
[000519] O Et3N (466 μl; 3,255 mmol), o cloreto de metanossulfonila (151 μl; 1,953 mmol) e LiCl (207 mg; 4,882 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução do intermediário 109 (500 mg; 1,627 mmol) em THF (10 ml) a 5°C sob o fluxo de N2 e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo 539 mg (100%) do intermediário 108 que foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Exemplo A3 5 Preparação do intermediário 110
Figure img0187
[000520] O óxido de isobutileno (155 μl; 1,73 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 26 (700 mg; 1,58 mmol) e Cs2CO3 (1,03 g; 3,15 mmol) em ACN (10,5 ml). A mistura de reação foi agitada a 100°C durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 45 μm, 24 g; fase móvel: gradiente de 99% de DCM, 1% de MeOH a 96% de DCM, 4% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 192 mg (28%) do intermediário 110. Exemplo A36 a) Preparação do intermediário 118 (cis)
Figure img0188
[000521] Uma solução de 3,6-dicloropirido[2,3-b]pirazina (1 g; 5 mmol), 2,6-dimetilpiperazina (0,81 ml; 7 mmol), trietilamina (1,39 ml; 10 mmol) em DCM (86 ml) foi agitada a 0°C por 4 horas depois na temperatura ambiente por 2 horas. Depois, a água foi adicionada. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado sob a pressão reduzida para produzir 1,38 g do intermediário 118 (85%) que foi usado sem outra purificação na etapa seguinte. b) Preparação do intermediário 119 (cis)
Figure img0189
[000522] O bicarbonato de di-terc-butila (1,3 g; 5,96 mmol) foi adicionado às porções a uma solução do intermediário 118 (1,38 g; 4,97 mmol) e 7V,7V-di-isopropiletilamina (2 ml; 11,43 mmol) em dioxano (35 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 80°C por 3 horas, depois a solução foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida em a água gelada, extraída com EtOAc, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (2,41 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (irregular de 15 a 40 μm, 40 g, fase móvel: 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações do produto foram misturadas e concentrada sob a pressão reduzida para produzir 700 mg (37%) do intermediário 119. Exemplo A3 7 a) Preparação do intermediário 120
Figure img0190
[000523] Uma mistura do intermediário 5 (1,54 g; 6,28 mmol) e etil éster do ácido 5-amino-3-fluorobenzóico (CAS 850807-08-8) (2,3 g; 12,56 mmol) em n-propanol (30 ml) foi aquecida a 100°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de ACN; o precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado sob vácuo para dar 285 mg (12%) do intermediário 120. P.F.: 250 a 260°C (Kofler). b) Preparação do intermediário 121
Figure img0191
[000524] NaH (61 mg; 1,529 mmol) foi adicionado a 5°C sob o fluxo de N2 a uma solução do intermediário 120 (300 mg; 0,765 mmol) em DMF (10 ml). A mistura de reação foi agitada a 5°C por 30 minutos. 2-(clorometil)- /V.A-dimetil-lH-imidazol-l-sulfonamida (CAS 935862-81-0) (0,31 g; 1,376 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi vertida em água fria, acidificada com uma solução aquosa 6 N de HCl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (500 mg) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 24 g; fase móvel: 0,1% de NH4OH, 3% de MeOH, 97% de DCM). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 250 mg (56%) o intermediário 121. c) Preparação do intermediário 122
Figure img0192
[000525] Uma mistura do intermediário 121 (200 mg; 0,35 mmol), hidróxido de lítio monoidratado (25 mg; 1,04 mmol) em THF (8 ml) e água (2 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foí acidificada com um solução 3 N aquosa de HCl. O precipitado foi filtrado, lavado com água, depois Et2O e secado sob vácuo para dar 200 mg (quantitativo) do intermediário 122. Exemplo A3 8 a) Preparação do intermediário 124
Figure img0193
[000526] A trietilamina (1,4 ml; 9,78 mmol), cloreto de p-tolueno- sulfonila (1,86 g; 9,78 mmol) e 4-dimetilamínopiridina (99 mg; 0,815 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de 3-[[(l,l- dimetiletil)dimetilsilil]óxi]-5-(hidroximetil)-, (3R,5S)-2-pirrolidinona (CAS 1311406-99-1) (2 g; 8,15 mmol) em DCM (20 ml) a 5°C sob o fluxo de N2 e, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com uma solução a 10% aquosa de K2CO3. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (400 mg) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 24 g; fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH a 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 2,48 g do intermediário 124 (76%). b) Preparação dos intermediários 125 e 126
Figure img0194
o intermediário 125
Figure img0195
o intermediário 126
[000527] O NaH (105 mg; 2,629 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 7 (500 mg; 1,314 mmol) em DMF (15 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A reação foi agitada a 5°C por 15 minutos. Uma solução do intermediário 124 (1 g; 2,629 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado em um período de 2 horas e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi vertida em a água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura (duas vezes), secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (1,4g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 300 g; fase móvel: 0,1% de NH4OH, 5% de iPrOH, 95% de DCM). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 300 mg (37%) do intermediário 125 e 540 mg (56%) do intermediário 126. Preparação análoga dos intermediários 127 e 128
Figure img0196
partindo do intermediário 6 e o intermediário 124 Exemplo A39 a) Preparação do intermediário 130
Figure img0197
[000528] O brometo de metilmagnésio (36,91 ml; 36,91 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C sob o fluxo de N2 a uma solução de 2-fonnil-AÇV- dimetil-lH-imidazoI-l-sulfonamida (CAS 167704-98-5) (5 g; 24,60 mmol) em Et2O (250 ml). A reação foi deixada elevar até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre a água e EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura para dar 5,09 g (66%) do intermediário 130 (70% de pureza com base na 1HRMN). b) Preparação do intermediário 131
Figure img0198
[000529] O Et3N (6r65 ml; 46,43 mmol), o cloreto de metanossulfonila (2,16 ml; 27,86 mmol) e cloreto de lítio (2,95 g; 69,64 mmol) foram adicionados sucessivamente a 5°C sob o fluxo de N2 a uma solução do intermediário 130 (5,09 g; 23,21 mmol) em THF (127 ml) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 45 μm, 80 g; fase móvel: 100% de DCM). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 3,26 g (84%) do intermediário 131. Exemplo A40 Preparação do intermediário 132
Figure img0199
[000530] O cloreto de metanossulfonila (0,13 ml; 1,64 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C sob o fluxo de N2 a uma solução do composto 145 (0,275 g; 0,55 mmol) e trietilamina (0,31 ml; 2,18 mmol) em DCM (5 ml). A mistura de reação foi agitada a 5°C por 2 horas, vertida em água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado até a secura na temperatura ambiente para dar 376 mg do intermediário 132 que foi usado sem purificação para a etapa seguinte. Exemplo A41 a) Preparação do intermediário 135
Figure img0200
[000531] O NaH (1,55 g; 38,65 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C sob o fluxo de N2 uma solução de 4,4,5,5-tetrametil-2-(lH-pirazol-4-il)-l,3,2- dioxaborolano (5 g; 25,77 mmol) em DMF (40 ml). A reação foi agitada a 5°C por 1 hora, depois uma solução de A-(3-bromopropÍl)-ftalimida (11 g; 41,23 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionada às gotas. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas, vertida em a água gelada e extraída com EtOAc (duas vezes). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (11,8 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 20 a 45 μm, 450 g; fase móvel: 62% de heptano, 3% de MeOH, 35% AcOEt). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 2,8 g (29%) do intermediário 135. b) Preparação do intermediário 136
Figure img0201
[000532] Uma solução do intermediário 5a (1,6 g; 6,48 mmol), o intermediário 135 (2,6 g; 6,48 mmol) em uma solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (16 ml; 32,4 mmol) e 1,2-dimetoxietano (65 ml) foi desgaseificada com N2 por 15 minutos. Depois, PdCl2(dppf).DCM (0,474 g; 0,65 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 1 hora e 30, resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água, filtrada em uma almofada de celite® e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (2,6 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 20 a 45 μm, 450 g; fase móvel: gradiente de 0,1% de NH4OH, 1% de MeOH, 99% de DCM a 0,1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 1 g (37%) do intermediário 136. c) Preparação do intermediário 137
Figure img0202
[000533] Uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (0,06 ml; 0,24 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário 136 (1 g; 2,39 mmol) em n-propanol (15 ml). 2-fluoro-3,5-dimetoxianilina (0,82 g; 4,78 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 100°C por 18 horas. A mistura de reação foi vertida em a água gelada, basificada com uma solução aquosa de NH4OH e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (1,84 g) foi dissolvida em DCM. O precipitado foi filtrado e aquecido para dar 0,81 g (61%) do intermediário 137. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 40 g; fase móvel: 0,1% de NH4OH, 2% de MeOH, 98% de DCM). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura para dar mais 0,479 g (36%) do intermediário 137. d) Preparação do intermediário 138
Figure img0203
[000534] O intermediário 137 (1,2 g, 2,17 mmol) e o mono-hidrato de hidrazina (1 ml, 21,7 mmol) em EtOH (8 ml) foram aquecidos a 80°C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada, vertida em água fria e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura para dar 1 g do intermediário 138 que foi usado sem outra purificação na etapa seguinte. Exemplo A42 a) Preparação do intermediário 141
Figure img0204
[000535] O NaH (1,88 g; 47,2 mmol) foi adicionado a uma solução do metil éster do ácido lH-[l,2,4]triazol-3-carboxílico (5 g; 39,3 mmol) em DMF (60 ml). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 20 minutos seguida por 1 hora a 70°C. l-(Terc-butoxicarbonÍl)-3-(metanossulfonÍlóxÍ)azetidÍna (CAS: 141699-58-3) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 70°C por 48 horas. A solução foi resfriada a 0°C e o material insolúvel foi removido pela filtração. O filtrado foi diluído com DCM e lavada com água, salmoura, secado em Na2SO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (fase móvel: Éter de Petróleo/acetato de etila 1/5) para dar 2 g (18%) do intermediário 141. b) Preparação do intermediário 142
Figure img0205
[000536] O boroidreto de sódio (1,07 g; 28,3 mmol) foi adicionado a 0°C a uma solução do intermediário 141 (2 g; 7,09 mmol) em MeOH (50 ml).  A mistura de reação foi agitada a 25°C por 1 hora, depois submetida ao refluxo por 40 horas. A reação foi resfriada a 0°C e água (50 ml) foi lentamente adicionado. A solução foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (fase móvel: DCM/MeOH 30/1) para dar 0,781 g (43%) do intermediário 142 c) Preparação do intermediário 143
Figure img0206
[000537] O cloreto de metanossulfonila (0,27 ml; 3,461 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C sob o fluxo de N2 a uma solução do intermediário 142 (440 mg; 1,73 mmol) e trietilamina (0,72 ml; 5,191 mmol) em DCM (15 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, vertida em gelo e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSCU, filtrada e evaporada até a secura produzindo 500 mg (87%) do intermediário 143 que foi usado sem outra purificação na etapa seguinte. d) Preparação do intermediário 144
Figure img0207
[000538] O NaH (168 mg; 4,2 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 7 (798 mg; 2,1 mmol) em DMF (21 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 30 minutos. Uma solução do intermediário 143 (1,21 g; 3,66 mmol) em DMF (7 ml) foi adicionada a 5°C sob o fluxo de N2 em um período de 2 horas e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi vertida em a água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura (duas vezes), secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 40 g; fase móvel: 0,5% de NH4OH, 5% de MeOH, 95% de DCM). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 560 mg (60%) do intermediário 144. Exemplo A43 Preparação do intermediário 146
Figure img0208
[000539] O glicidil isopropil éter (207 μl; 0,1,64 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 26 (500 mg; 1,37 mmol) e carbonato de césio (889,36 mg; 2,73 mmol) em ACN (7,5 ml) e a mistura de reação foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi vertida em uma solução aquosa de 10% de K2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 45 μm, 24 g Grace; fase móvel: gradiente de 98% de DCM, 2% de MeOH, 0,2% de NH4OH a 97% de DCM, 3% de MeOH, 0,3% de NH4OH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (200 mg) foi cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi filtrado, lavado com ACN depois Et2O e secado para produzir 44 mg do intermediário 146 (7%). P.F.: 150°C (kofler). O líquido precursor foi evaporado para dar mais 156 mg (24%) do intermediário 146. 8. Preparação dos compostos Exemplo B1 Preparação do composto 1
Figure img0209
[000540] A uma solução do intermediário 6 (498 mg ; 1,37 mmol) em 2- metiltetra-hidrofurano (15 ml) e água (1 ml) foram adicionados na temperatura ambiente, 1-butanamínio, A,A,A-tributil-brometo (1:1) (111 mg ; 0,34 mmol) e KOH (1,36 g ; 20,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50°C por 1 hora e cloridrato de A-(2-cloroetil)-2-propanamina (304 mg ; 1,9 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 22 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtradas e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (5 μm, fase móvel, gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1,1% de NH4OH, 88% de DCM, 11% de MeOH). A fração do produto desejado foi coletada e evaporada até a secura. O resíduo foi coletado em Et2O para produzir 128 mg (21%) do composto 1. Preparação análoga do composto 2
Figure img0210
Exemplo B2 Preparação do composto 3 
Figure img0211
[000541] A uma solução do intermediário 12 (716 mg ; 1,8 mmol) em tetra-hidro-2-metilfurano (15 ml) e água (1 ml) foram adicionados na temperatura ambiente, 1-butanamínio, A.À/jV-tributil-brometo (290 mg ; 2,7 mmol) e KOH (1,8 g; 27 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50°C por 1 hora e cloridrato de N-(2-cloroetil)-metilamina (252 mg ; 2,7 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 20 horas a 50°C. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtradas e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (15 a 40 μm 300 g; fase móvel, gradiente de 0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH a 0,5% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações do produto desejado foram coletadas, concentradas e o resíduo (l,3g) foi purificado pela SFC quiral em (fase móvel 0,3% de isopropilamina, 82% de CO2, 18% de MeOH). As duas frações do produto desejado foram coletadas, evaporadas até a secura para fornecer a Fração 1 (83 mg, 10%) e a Fração 2 (226 mg, 26%).
[000542] A Fração 1 (foi coletada em Et2O para produzir 42 mg do composto 4 (PF:174°C (DSC)).
[000543] A Fração 2 foi coletada em Et2O para produzir 154 mg do composto 3 (PF: 134°C (DSC)) C22H23F2N702,0,97H20,0,027Et20.
[000544] Altemativamente, os compostos 3 e 4 também foram preparados como segue :
[000545] Uma solução de KOH (12,4 g; 188 mmol) em 2-metiltetra- hidrofurano (200 ml) foi agitada por 10 minutos na temperatura ambiente. A água (20 ml), o intermediário 12 (5 g; 12,6 mmol) seguidos por brometo de tetrabutilamônio (1,62 g; 5 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 1 hora e cloridrato de (2-cloroetil)-metilamina (3,3 g; 25 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 24 horas a 50°C. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob a pressão reduzida.
[000546] O resíduo (5,6 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 20 a 45 μm, 450 g; fase móvel: gradiente de 0,1% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH a 0,5% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado até a secura produzindo 0,6 g (10%) do composto 4 e 2 g de um resíduo intermediário que foi cristalizado a partir de Et2O para dar 1,64 g (29%) do composto 3. P.F.: 159°C (DSC). C22H23F2N7O2. 0,09 Et2O. 0,02 DCM. Preparação análoga dos compostos 107 e 108 partindo do intermediário 30
Figure img0212
Preparação análoga do composto 236 e 237 partindo do intermediário 6 
Figure img0213
Exemplo B2a Preparação do composto 44
Figure img0214
[000547] A água (0,5 ml), o intermediário 17 (0,17 g; 0,51 mmol) seguidos por brometo de tetrabutilamônio (41 mg; 0,13 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente a uma mistura de hidróxido e potássio (0,50 g; 7,63 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (5 ml). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos na temperatura ambiente, depois agitada a 50°C por 1 hora e cloridrato de (2-cloroetil)-metilamina (CAS 4535-90-4) (0,119 g; 0,92 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 24 horas a 50°C. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH Esférico, 10 μm, 60 g; fase móvel: gradiente de 0,5% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH a 0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas para dar 30 mg (15%) que foram coletados em Et2O e evaporados para dar 29 mg (14%) do composto 44 , P.F.: 80°C (goma, Kofler). Exemplo B3 Preparação do composto 5
Figure img0215
[000548] A uma solução do intermediário 12 (400 mg ; 1,0 mmol) em tetra-hidro-2-metilfurano (10 ml) e água (0,66 ml) foram adicionados na temperatura ambiente, 1-butanamínio, A(A,A-tributiEbrometo (81 mg; 0,25 mmol) e KOH (994 mg; 15,1 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50°C por 1 hora e cloridrato de 2V-(2-cloroetil)-2-propanamina (222 mg ; 1,4 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 22 horas a 50°C. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtradas e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (15 a 40 μm 90 g; fase móvel, 0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas, concentradas e o resíduo (165 mg) foi purificado pela SFC quiral (20 μm 430 g, fase móvel 0,3% e isopropilamina, 75% de CO2, 25% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas como Fração 1 (120 mg) e Fração 2, produzindo 16 mg (3%) do composto 6. A Fração 1 foi coletada em Et2O para produzir 107 mg (22%) do composto 5 (PF: 183°C (DSC)). Preparação análoga de acordo com o procedimento B2 ou B3 dos compostos 37 e 2 partindo do intermediário 7
Figure img0216
Prep Ir çao nál a d aco do como roF ed me toNB2 lo}3NB3 dos compostos 38 e 39 p rtindo do mterediário 7 composto 38 e o composto 39 Preparação análoga de acordo com o procedimento B2 ou B3 dos compostos 67 e 68 partindo do intermediário 12
Figure img0217
Preparação análoga de acordo com o procedimento B2 ou B3 dos compostos 69 e 70 partindo do intermediário 20
Figure img0218
Preparação análoga de acordo com o procedimento B2 ou B3 dos compostos 81 e 82 partindo do intermediário 22
Figure img0219
Preparação análoga de acordo com o procedimento B2 ou B3 dos compostos  83 e 84 partindo do intermediário 19
Figure img0220
Preparação análoga de acordo com o procedimento B2 ou B3 dos compostos 167 e 168 partindo do intermediário 7
Figure img0221
Exemplo B4 Preparação do composto 7
Figure img0222
[000549] A uma solução do intermediário 6 (352 mg ; 0,97 mmol) em DMF (10 ml), foi adicionado sob N2 a 5°C, o NaH (39 mg ; 0,97 mmol, 60% em óleo mineral). A mistura de reação foi agitada a 5°C por 45 minutos depois 2-(metoximetil)-oxirano (0,082 ml; 0,92 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C. A mistura de reação foi agitada 1 hora a 5°C depois deixada atingir a temperatura ambiente. A reação foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada, vertida em água gelada e a mistura de reação foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtradas e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (5 μm; fase móvel, gradiente de 100% de DCM a 0,8% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e foram purificadas pela SFC quiral em (2 etilpiridina 6 μm, fase móvel, 0,3% de isopropilamina, 78% de CO2, 22% de MeOH). A fração do produto foi coletada e o solvente foi evaporado, produzindo 46 mg (10%) do composto 7 (PF: 65°C (Kofler)). Preparação análoga do composto 8
Figure img0223
Exemplo B4a Preparação do composto 29
Figure img0224
preparação do composto 30
Figure img0225
[000550] O NaH (56 mg; 1,39 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 7 (560 mg; 1,47 mmol) em DMF (25 ml) sob N2 a 5°C. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 30 minutos depois l,2-epóxi-3,3,3- trifluoropropano (CAS 359-41-1) (0,12 ml; 1,39 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 5°C, depois deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 6 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo (929 mg) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 71% de heptano, 1% de MeOH,  28% de EtOAc a 0% de heptano, 20% de MeOH, 80% de EtOAc). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 23 mg (3%) do composto 29, P.F.: goma a 100°C (kofler) e 66 mg (9%) do composto 30. P.F.: 202°C (kofler) Exemplo B4b Preparação do composto 31
Figure img0226
[000551] A uma solução do intermediário 7 (1 g ; 2,51 mmol) em DMF (25 ml) foi adicionado sob N2 a 5°C, NaH 60% de óleo mineral (95,4 mg ; 2,38 mmol). A mistura de reação foi agitada a 5°C por 45 minutos depois 1,2- epóxi-3,3,3-trifluoropropano (0,21 ml; 2,38 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 5°C, durante a noite na temperatura ambiente e 3 horas a 50°C. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtradas e concentradas sob a pressão reduzida.
[000552] O resíduo (l,69g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 30 g; Fase móvel: 20% heptanos, 80% de EtOAc). As frações do produto foram misturadas e o solvente foi concentrado para produzir 92 mg de uma fração intermediária que foi purificado pela SFC quiral em (2 ETILP1RIDINA 6 μm 150 x 21,2 mm; Fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH) para dar 40 mg de um composto que foi cristalizado a partir de Et2O. O precipitado foi filtrado e aquecido para produzir 35 mg (3%) do composto 31. P.F.: 200°C (kofler) Exemplo B4c Preparação do composto 8 e
Figure img0227
preparação do composto 33 e
Figure img0228
composto 34
Figure img0229
[000553] O NaH (99 mg; 2,46 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 6 (940 mg; 2,59 mmol) em DMF (25 ml) sob N2 a 5°C. A mistura de reação foi agitada a 5QC por 30 minutos depois l,2-epóxí-3,3,3- trifluoropropano (0,21 ml; 2,46 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 5°C, depois deixada atingir a temperatura ambiente. A reação foi depois agitada a 50°C por 15 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (1,41 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm; fase móvel 0,1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 0,1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (0,59 g) foi purificado pela SFC quiral (DIETILAMINOPROPILA, 5 μm, 150 x 21,2 mm; fase móvel: 93% de CO2, 7% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 219 mg (18%) do composto 8.
[000554] 300 mg do composto 32 (obtido a partir de 7,4 mmol do intermediário 6) foram purificados pela SFC quiral (CHIRALPAK AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm; fase móvel: 60% de CO2, 40% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 2 frações: - A Fração A: 135 mg que foram cristalizados a partir de Et2O para dar 112 mg (3%) do composto 33. P.F.: 208°C (DSC) - A Fração B: 147 mg que foram cristalizados a partir de Et2O para dar 127 mg (4%) do composto 34. P.F.: 208°C (DSC). Exemplo B4d Preparação do composto 50
Figure img0230
preparação do composto 51
Figure img0231
[000555] O NaH (201 mg; 5,02 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 12 (2 g; 5,02 mmol) em DMF (35 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 30 minutos, depois uma solução de éter glicidil metílico (0,42 ml; 4,77 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionada às gotas a 5°C. A mistura foi agitada a 5°C por 1 hora, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada, vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 300 g; fase móvel: 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 250 mg da fração 1 (impura) e 60 mg da fração 2 (impura).
[000556] A Fração 1 foi purificado pela SFC quiral (2 ETILPIRIDINE, 6 μm, 150 x 21,2 mm; fase móvel 80% de CO2, 20% de MeOH). O resíduo foi coletado em ACN e cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado para dar 78 mg (3%) do composto 50. P.F.: 162 a 163°C (Kofler).
[000557] A Fração 2 foi purificada pela SFC quiral (2 ETILPIRIDINE, 6 μm, 150 x 21,2 mm; fase móvel 80% de CO2, 20% de MeOH). O resíduo foi coletado em ACN e cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado para dar 28 mg (1%) do composto 51. P.F.: 180°C (Kofler). Exemplo B4e Preparação dos compostos 59, 58 e 60
Figure img0232
[000558] O NaH (105 mg; 2,63 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 7 (1 g; 2,63 mmol) em DMF (15 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 30 minutos, depois uma solução de éter glicidil metílico (0,22 ml; 2,50 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado às gotas a 5°C. A mistura foi agitada a 5°C por 1 hora, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada, vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 300 g; fase móvel: gradiente de 0,1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 0,1% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 2 frações: - A fração A: 243 mg do composto 57 que foi purificado pela SFC quiral (CHIRALPAK AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm; fase móvel: 60% de CO2, 40% de iPrOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas para dar 51 mg (4%) do composto 58 ; P.F.: 94 a 95°C (Kofler); e 51 mg (4%) do composto 59 ; P.F.: 94 a 95°C (Kofler). - A Fração B: 227 mg do composto 60 que foi purificado pela SFC quiral (2 ETILPIRIDINA 6 μm 150 x 21,2 mm; fase móvel 85% de CO2, 15% de MeOH. As frações do produto foram misturadas e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi coletado em Et2O. O precipitado foi filtrado e aquecido produzindo 76 mg (6%) do composto 60. P.F.: 114°C (kofler) Preparação análoga dos compostos 61, 62, 63 e 64 partindo do intermediário 12
Figure img0233
Figure img0234
Exemplo B4el Preparação do composto 75 ,76, 77, 78 e 79
Figure img0235
[000559] O NaH (210 mg; 5,26 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 7 (2 g; 5,26 mmol) em DMF (35 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 30 minutos, depois, uma solução de glicidil isopropil éter (0,63 ml; 5,00 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionada às gotas a 5°C. A mistura foi agitada a 5°C por 1 hora, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada, vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 300 g; fase móvel: 0,3% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 2 frações: - A Fração 1: 600 mg de um resíduo intermediário que foi purificado pela SFC quiral (2-ETILPIR1DINE, 6 μm, 150 x 21,2 mm; fase móvel: 90% de CO2, 10% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 2 frações: o A Fração A: 271 mg que foram cristalizados a partir de ACN para dar, depois da filtração e secagem, 171 mg (7%) do composto 77 (P.F.: 96 a 97°C, Kofler) o A Fração B: 82 mg que foram coletados em Et2O para produzir depois da lavagem com Rt2O, da filtração e secagem 59 mg (2%) do composto 76. P.F.: 137 a 138°C (Kofler). - A Fração 2: 1,35 g de um resíduo impuro que foi purificado pela SFC quiral (2-ETILPIRIDINA, 6 μm, 150 x 21,2 mm; fase móvel: 85% de CO2, 15% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado até a secura. O composto resultante (404 mg) foi cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado produzindo 390 mg (15%) do composto 75 P.F.: 148 a 149°C (Kofler). O Composto 75 foi purificado pela SFC quiral (CHIRALPAK AD- H, 5 μm, 250 x 20 mm; fase móvel: 60% de CO2, 40% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas para dar 2 frações: o A Fração C: 169 mg de um composto que foi dissolvida em ACN e cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi lavado com Et2O e secado para dar 92 (4%) mg do composto 78 (P.F.: 143 a 144°C, Kofler) o A Fração D: 161 mg de um composto que foi dissolvido em ACN e cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi lavado com Et2O e secado para dar 86 mg (3%) do composto 79 (P.F.: 142°C, Kofler). Exemplo B5 Preparação do composto 9
Figure img0236
[000560] Sob N2, o NaH (142 mg ; 3,55 mmol, 60% em óleo mineral) foi adicionado a uma solução do intermediário 7 (450 mg; 1,2 mmol) em DMF (10 ml) a 5°C. A mistura de reação foi agitada 30 minutos a 5°C e uma solução de 2-(clorometil)pÍrimidina (390,5 mg ; 2,4 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 20 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob a pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (15 a 40 μm 150 g, fase móvel 40% de heptano, 50% de EtOAc, 10% de MeOH (+10% de NH4OH)). As frações desejadas foram coletadas, concentradas sob a pressão reduzida para fornecer 430 mg (77%) do composto 9. Este composto foi coletado em Et2O, um sólido foi filtrado e secado para produzir 305 mg do composto 9 (PF: 227°C (DSC)). Preparação análoga do composto 10
Figure img0237
partindo do intermediário 12 Preparação análoga do composto 11
Figure img0238
partindo do intermediário 12 Preparação análoga do composto 12
Figure img0239
partindo do intermediário 6 Preparação análoga do composto 13
Figure img0240
partindo do intermediário7 Preparação análoga do composto 14
Figure img0241
partindo do intermediário 6 Preparação análoga do composto 15
Figure img0242
partindo do intermediário 12 Preparação análoga do composto 28
Figure img0243
partindo do intermediário 14 Preparação análoga do composto 43
Figure img0244
partindo do intermediário 16 Preparação análoga do composto 66
Figure img0245
partindo do intermediário 19 Preparação análoga do composto 72
Figure img0246
partindo do intermediário 6 Preparação análoga do composto 74
Figure img0247
partindo do intermediário 20 Preparação análoga do composto 80
Figure img0248
partindo do intermediário 7 Preparação análoga do composto 99
Figure img0249
partindo do intermediário 22 Preparação análoga do composto 105
Figure img0250
partindo do intermediário 29 Preparação análoga do composto 110
Figure img0251
partindo do intermediário 7 Preparação análoga do composto 128
Figure img0252
partindo do intermediário 7 Preparação análoga do composto 131
Figure img0253
partindo do intermediário 7 Preparação análoga do composto 132
Figure img0254
partindo do intermediário 7 Preparação análoga do composto 136
Figure img0255
partindo do intermediário 7 Preparação análoga do composto 138
Figure img0256
partindo do intermediário 7 Preparação análoga do composto 153
Figure img0257
partindo do intermediário 54 Preparação análoga do composto 174
Figure img0258
partindo do intermediário 6. Preparação análoga do composto 176
Figure img0259
partindo do intermediário 60 Preparação análoga do composto 177
Figure img0260
partindo do intermediário 7 Preparação análoga do composto 183
Figure img0261
partindo do intermediário 61 Preparação análoga do composto 191
Figure img0262
partindo do intermediário 68 Preparação análoga do composto 199
Figure img0263
partindo do intermediário 71 Preparação análoga do composto 201
Figure img0264
partindo do intermediário 73 Preparação análoga do composto 203
Figure img0265
partindo do intermediário 74 Preparação análoga do composto 210
Figure img0266
partindo do intermediário 83 Preparação análoga do composto 212
Figure img0267
partindo do intermediário 86 e o intermediário 87 Preparação análoga do composto 216
Figure img0268
partindo do intermediário 89 Preparação análoga do composto 220
Figure img0269
partindo do intermediário 7 Preparação análoga do composto 224
Figure img0270
partindo do intermediário 84 Preparação análoga do composto 225
Figure img0271
partindo do intermediário 7 Preparação análoga do composto 241
Figure img0272
partindo do intermediário 110 Preparação análoga do composto 260
Figure img0273
(cis) partindo do intermediário 117 Preparação análoga do composto 274
Figure img0274
partindo do intermediário 129 Preparação análoga do composto 281
Figure img0275
partindo do intermediário 6 e o intermediário 131 Preparação análoga do composto 288
Figure img0276
partindo do intermediário 7 e o intermediário 131 Preparação análoga do composto 292
Figure img0277
partindo do intermediário 133 Preparação análoga do composto 294
Figure img0278
partindo do intermediário 134 Preparação análoga do composto 296
Figure img0279
partindo do intermediário 138 Exemplo B5a Preparação dos compostos 102 e 101
Figure img0280
[000561] 0 NaH (49 mg; 1,22 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 25 (0,38 g; 0,82 mmol) em DMF (8 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 5°C e uma solução de 2- (clorometil)-N,N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida (CAS 935862-81-0) (0,219 g; 0,98 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionada às gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A mistura de reação foi dividida entre a água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 µm, 40 g; fase móvel: gradiente de 99% de DCM 1% de MeOH 0,1% de NH4OH a 95% de DCM 5% de MeOH 0,5% de NH4OH). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 0,294 g (55%) do composto 102 (óleo laranja) e 83 mg (14%) do composto 101 (óleo amarelo). Exemplo B5b Preparação dos compostos 254 e 255
Figure img0281
composto 254
Figure img0282
composto 255
[000562] O NaH (100 mg; 2,51 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 12 (500 mg; 1,255 mmol) em DMF (11 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 30 minutos. Depois, uma solução de iodometano (195 μl; 3,138 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionada a 5°C sob o fluxo de N2 em um período de 2 horas e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi vertida em a água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura (duas vezes), secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (530 mg) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 98% de DCM, 2% de MeOH, 0,2% de NH4OH a 92% de DCM, 8% de MeOH, 0,8% de NH4OH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 2 frações: - A Fração 1: 90 mg de um composto que foi cristalizado a partir de  ACN/Et2O. O precipitado foi filtrado e aquecido para dar 60 mg do composto 255 (11%), PF = 199°C (Kofler). - A Fração 2: 300 mg de um composto que foi cristalizado a partir de ACN/Et2O. O precipitado foi filtrado e aquecido para dar 230 mg do composto 254 (44%), PF = 210°C (Kofler). Preparação análoga do composto 256 e 257 partindo do intermediário 12
Figure img0283
composto 256
Figure img0284
composto 257 Exemplo B6 Preparação do composto 16
Figure img0285
composto 17
Figure img0286
[000563] A uma solução de (429 mg; 0,75 mmol) em THF temperatura ambiente, 1-butanamínio, A/V,A-tributil-fluoreto (0,9 ml; 0,90 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi vertida em água gelada e EtOAc e a mistura foi basificada com uma solução aquosa de K2CO3 (10%). A mistura de reação foi extraída, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtradas e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (5 μm, fase móvel, gradiente de, 100% de DCM, a 0,8% de NH40H, 92% de DCM, 8% de MeOH). Duas frações do produto foram coletadas e concentradas sob a pressão reduzida para produzir 91 mg (26%) do composto 17 como a Fração 1 e 117 mg (34%) de composto 16 como Fração 2. A Fração 1 foi coletada em Et2O, triturada, filtrada e aquecida para produzir 38 mg do composto 17 (PF: 206°C (DSC)). A Fração 2 foi coletada em Et2O triturada, filtrada e secada para produzir 53 mg do composto 16 (PF : 208°C (DSC)). Preparação análoga do composto 18 HO
Figure img0287
Preparação análoga do composto 20
Figure img0288
Preparação análoga do composto 21
Figure img0289
Preparação análoga do composto 40
Figure img0290
partindo do intermediário 15 Preparação análoga do composto 145
Figure img0291
partindo do intermediário 50 Preparação análoga do composto 213
Figure img0292
partindo do intermediário 88 Exemplo B6a Preparação do composto 204
Figure img0293
[000564] Uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio em THE (0,31 ml; 1 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário 76 (0,08 g; 0,13 mmol) em THE (3 ml) a 10°C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, vertida em água gelada, basificada com uma solução a 10% aquosa de K2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução a 10% aquosa de K2CO3. secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (10 mg) foi coletado com Et20 e evaporado para dar 0,006 g (9%) do composto 204. Preparação análoga do composto 205 partindo do intermediário 77
Figure img0294
Exemplo B6b Preparação dos compostos 218 e 219
Figure img0295
[000565] Uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio em THE (3,26 ml; 3,26 mmol) foi adicionada a uma solução dos intermediários 92 e 93 (415 mg; 0,65 mmol) em THE (20 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 µm, 30 g; fase móvel: 0,1% de NH40H, 3% de MeOH, 97% de DCM). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 2 frações: -A Fração 1: 80 mg (23%) do composto 218 ;P.F.: 130°C (goma, Kofler) -A Fração 2: 136 mg de um composto impuro que foi purificado pela SFC quiral (2 ETILPIRIDINa, 6 µm, 150 x 21,2 mm; fase móvel: 85% de CO2, 15% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 18 mg (5%) do composto 219 P.F.: 112°C (goma, Kofler). Preparação análoga dos compostos 247 e 53 partindo do intermediário 111
Figure img0296
Exemplo B6c Preparação do composto 233
Figure img0297
[000566] Uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (1,03 ml; 1,03 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário 103 (70 mg; 0,10 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) e a mistura de reação foi submetida ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi vertida em uma solução a 10% aquosa de K2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,2% de NH4OH, 2% de MeOH, 98% de DCM a 1% de NH4OH, 10% de MeOH, 90% de DCM). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 29 mg (62%) do composto 233. P.F.: 194°C (Kofler). Exemplo B6d Preparação do composto 269
Figure img0298
[000567] Uma mistura do intermediário 126 (450 mg; 0,74 mmol) e uma solução de 1M fluoreto de tetrabutilamônio em THF (3,7 ml; 3,702 mmol) em THF (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM e extinta com uma solução a 10% aquosa de K2CO3. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (420 mg) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 40 g; fase móvel: 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,5% de NH4OH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (354 mg) foi cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi filtrado e aquecido produzindo 324 mg (89%) do composto 269. P.F.: goma a 160°C (kofler). Preparação análoga do composto 270
Figure img0299
partindo do intermediário 125 Preparação análoga do composto 271
Figure img0300
partindo do intermediário 127 Preparação análoga do composto 272
Figure img0301
partindo do intermediário 128 Exemplo B7 Preparação do intermediário 13 e o composto 22
Figure img0302
[000568] Sob N2, a uma solução do intermediário 6 (980 mg ; 2,7 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado a 5°C, NaH (217 mg ; 5,4 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 5°C e 3-bromo-l-(trimetilsilil)-l- propina (0,97 ml; 6,2 mmol) foi adicionada às gotas. A mistura de reação foi agitada por 1 hora e 30 minutos a 5°C. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAC. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtradas e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo obtido (1,22 g) é uma mistura do intermediário 13 e o composto 22. A mistura foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (15 a 40 μm 300 g,). Fase móvel, 60% de heptano, 5% de MeOH, 35% de EtOAc). As frações desejadas foram coletadas e evaporado para produzir 644 mg (59%) do composto 22. Exemplo B8a Preparação dos compostos 45 e 46
Figure img0303
[000569] O NaH (841 mg; 21,03 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 7 (2 g; 5,26 mmol) em DMF (35 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A reação foi agitada a 5°C por 30 minutos. Uma solução de p- toluenossulfonato (S)-5-(Hidróxi-metil)-2-pirrolidinona (CAS 51693-17-5) (2,1 g; 7,89 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionada a 5°C sob o fluxo de N2 em um período de uma hora e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi extinta com a água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 50 g; fase móvel: gradiente de 0,1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 0,2% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas para dar 169 mg (7%) do composto 45 , P.F.: 127°C (goma, Kofler) e 157 mg (6%) do composto 46. P.F.: 131°C (goma, Kofler). Preparação análoga dos compostos 158 e 159 partindo do intermediário 7 e o intermediário 56
Figure img0304
Preparação análoga dos compostos 192 e 193 partindo do intermediário 12 e o intermediário 18
Figure img0305
Preparação análoga dos compostos 285 e 286 partindo do intermediário 110
Figure img0306
Exemplo B8al Preparação do composto 49
Figure img0307
[000570] O NaH (552 mg; 13,80 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 6 (2 g; 5,52 mmol) em DMF (35 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A reação foi agitada a 5°C por 30 minutos. Uma solução de p- toluenossulfonato (S)-5-(Hidróxi-metil)-2-pirrolÍdinona (CAS 51693-17-5) (3,7 g; 13,80 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionada a 5°C sob o fluxo de N2 em um período de 2 horas e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi extinta com a água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 20 a 45 μm, 450 g; fase móvel: gradiente de 30% de heptano, 15% de MeOH, 55% de EtOAc a 30% de heptano, 18% de MeOH, 52% de EtOAc). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (375 mg; 15%) foi cristalizado a partir de ACN/Et2O para dar 302 mg (12%) do composto 49. P.F.: 182°C (Kofler). Preparação análoga do composto 300
Figure img0308
partindo do intermediário 140 Exemplo B8b Preparação do composto 47 e o composto 48
Figure img0309
[000571] O NaH (502 mg; 12,55 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 12 (2 g; 5,02 mmol) em DMF (35 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A reação foi agitada a 5°C por 30 minutos. Uma solução de p- toluenossulfonato (S)-5-(Hidróxi-metil)-2-pirrolidinona (CAS 51693-17-5) (2 g; 7,53 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionada a 5°C sob o fluxo de N2 em um período de 1 hora e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi extinta com a água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SÍOH irregular, de 15 a 40 μm, 300 g; fase móvel: 0,3% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas para dar 478 mg (19%) do composto 47 , P.F.: 169°C (Kofler) e 1 g (40%) do composto 48. P.F.: 134°C (goma, Kofler). Exemplo B8c Preparação do composto 52 e o composto 53
Figure img0310
[000572] O NaH (79 mg; 1,97 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 7 (500 mg; 1,31 mmol) em DMF (10 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A reação foi agitada a 5°C por 30 minutos. Uma solução do intermediário 18 (531 mg; 1,97 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada a 5°C sob o fluxo de N2 em um período de 1 hora e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite.
[000573] A mistura de reação foi extinta com a água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 70% de heptano, 2% de MeOH (+10% de NH4OH), 28% de EtOAc a 0% de heptano, 20% de MeOH (+10% de NH4OH), 80% de EtOAc). As frações do produto foram coletadas e evaporadas para dar 140 mg (22%), que foram cristalizados a partir de ACN/DiPE, filtrados e secados para dar 96 mg (15%) do composto 53. P.F.: 176°C (Kofler) e 208 mg (33%) do composto 52. P.F.: 190°C (Kofler). Preparação análoga dos compostos 160 e 161 partindo do intermediário 7 e o intermediário 57.
Figure img0311
Exemplo B8cl Preparação do composto 54
Figure img0312
[000574] O NaH (83 mg; 2,07 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 6 (500 mg; 1,38 mmol) em DMF (12 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A reação foi agitada a 5°C por 30 minutos. Uma solução do intermediário 18 (557 mg; 2,07 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada a 5°C sob o fluxo de N2 em um período de 1 hora e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi extinta com a água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1,3% de NH4OH, 87% de DCM, 13% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 20 mg (3%) do composto 54. P.F.: 125°C (goma, Kofler). Exemplo B8d Preparação dos compostos 55 e 56
Figure img0313
[000575] O NaH (113 mg; 2,82 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 12 (750 mg; 1,88 mmol) em DMF (18 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A reação foi agitada a 5°C por 30 minutos. Uma solução de l-[3- [(metilsulfonÍl)óxi]propil]-2-pirrolÍdinona (625 mg; 2,824 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada a 5°C sob o fluxo de N2 em um período de 1 hora e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e totalmente agitada durante o final de semana. A mistura de reação foi vertida em a água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 20 a 45 μm, 450 g; fase móvel: 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 215 mg (22%) que foi cristalizado a partir de ACN para dar 169 mg (17%) do composto 55 ; P.F.: 227°C (Kofler) e 207 mg (21%) do composto 56. P.F.: 99°C (goma, Kofler). Preparação análoga dos compostos 119 e 120 partindo do intermediário 7.
Figure img0314
Preparação análoga dos compostos 133 e 134partindo do intermediário 6
Figure img0315
Preparação análoga dos compostos 150 e 151 partindo do intermediário 6.
Figure img0316
Preparação análoga dos compostos 156 e 157 partindo do intermediário 7
Figure img0317
Exemplo B8e Preparação dos compostos 111 e 112
Figure img0318
[000576] Sob N2, NaH (0,289 g; 7,22 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 7 (0,915 g; 2,41 mmol) em DMF (8 ml) a 0°C e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. 4- metilbenzenossulfonato de (S)-(2-oxooxazolidin-4-il)metila (CAS 154669-495 ) (0,784 g; 2,89 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada por 18 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtradas e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo (1,1 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 300 g; fase móvel: 42% de heptano, 8% de MeOH, 50% de EtOAc). A fração do produto foi coletada e evaporada para dar 2 frações: - A Fração 1: 98 mg de um composto que foi coletado com Et2O. O precipitado foi filtrado e aquecido para dar 0,093 g (8%) do composto 112. P.F.: 207°C (DSC). - A Fração 2: 215 mg de um composto impuro que foi purificado pela cromatografia de fase reversa (X-Bridge-C18, 5 μm, 30*150 mm; fase móvel: gradiente de 85% de NH4HCO3 0,5%, 15% de ACN a 0% de NH4HCO3 0,5%, 100% de ACN). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (0,13 g) foi cristalizado a partir de Et2O. O precipitado foi filtrado e aquecido para dar 0,108 g (9%) do composto 111. P.F.: 202°C (DSC). Preparação análoga dos compostos 123 e 124 partindo do intermediário 7 e 4- metilbenzenossulfonato de (R)-(2-oxoxazolidin-4-il)metila
Figure img0319
Exemplo B9 Preparação do composto 71
Figure img0320
[000577] O TFA (3,3 ml; 43,31 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 21 (0,45 g; 0,66 mmol) em DCM (15 ml) e agitado na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi vertida em gelo, basificada com uma solução a 10% aquosa de K2CO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (185 mg) foi cristalizado a partir de ACN e Et2O. O precipitado foi filtrado e aquecido para dar 0,125 g (43%) do composto 71. P.F.: 238°C (DSC) Preparação análoga do composto 85
Figure img0321
partindo do intermediário 23. Preparação análoga do composto 86
Figure img0322
partindo do intermediário 24. Preparação análoga do composto 206
Figure img0323
partindo do intermediário 78 Exemplo B9a Preparação do composto 140
Figure img0324
[000578] Uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (2,63 ml; 10,5 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário 43 (740 mg; 1,05 mmol) em ACN (26 ml). A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 15 horas. A mistura de reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de K2CO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (0,76 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH a 1,8% de NH4OH, 82% de DCM, 18% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,214 g) foi cristalizado a partir de MeOH. O precipitado foi filtrado e aquecido para dar 0,106 g (22%) do composto 140. P.F.: 149°C (goma, Kofler). Preparação análoga do composto 197
Figure img0325
partindo do intermediário 70 Exemplo B I O Preparação dos compostos 87 e 88
Figure img0326
[000579] Uma solução de KOH (2,4 g; 36 mmol) em 2-metiltetra- hidrofurano seco (40 ml) e água (4 ml) foi agitada por 10 minutos na temperatura ambiente. O intermediário 22 (1 g; 2,32 mmol) seguido por brometo de tetrabutílamônio (309 mg; 0,96 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 1 hora e p-toluenossulfonato de (S)- (+)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona (CAS 51693-17-5) (1,3 g; 4,8 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 48 horas a 50°C. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (0,85 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 300 g; fase móvel: 0,1% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para produzir 2 frações: - A Fração 1: 86 mg de um composto intermediário que foi cristalizado a partir de Et2O para dar 50 mg do composto 87. P.F.: 160°C (kofler). - A Fração 2: 95 mg de um composto intermediário que foi cristalizado a partir de Et2O para dar 75 mg do composto impuro 88. O precipitado e a camada precursora foram dissolvidos em DCM e a solução foi evaporada até a secura. O resíduo resultante foi purificado pela SFC quiral (DIETILAMINOPROPILA, 5 μm, 150 x 21,2 mm; fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (31 mg) foi cristalizado a partir de Et2O para dar 22 mg (2%) do composto 88. P.F.: 175°C a 180°C (Kofler). Exemplo B11 Preparação dos compostos 89, 90 e 91
Figure img0327
[000580] Uma solução de KOH (1,97 g; 29,91 mmol) em 2-metiltetra- hidrofurano seco (40 ml) e água (4 ml) foi agitada por 10 minutos na temperatura ambiente. O intermediário 19 (800 mg; 1,99 mmol) seguido por brometo de tetrabutilamônio (257 mg; 0,80 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 1 hora e p- toluenossulfonato de (S)-(+)-5-(hidróxi-metil)-2-pirrolidinona (CAS 5169317-5) (1,07 g; 3,99 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida em um reator selado a 120°C usando um microonda de cavidade multimodal (sistema CEM MARS) com uma entrada de energia que varia de 0 a 400 W por 1 hora e 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtradas e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo (1,2 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 300 g; fase móvel: 0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 2 frações: - A Fração 1 : 225 mg de um composto que foi cristalizado a partir de Et2O para dar 168 mg (17%) do composto 89. P.F.: 183°C (DSC) - A Fração 2: 250 mg de um composto que foi cristalizado a partir de Et2O. O precipitado foi separado por filtração e secado sob vácuo. O resíduo resultante (0,192 g) foi purificado pela SFC quiral (CHIRALPAK AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm; fase móvel: 60% de CO2, 40% de iPrOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 0,072 g (7%) do composto 90 (P.F.: 160°C, goma, Kofler) e 0,075 g (8%) do composto 91 (P.F.: 160°C, goma, Kofler). Preparação análoga dos compostos 92, 93 e 94 partindo do intermediário 19
Figure img0328
Exemplo B12 Preparação do composto 97
Figure img0329
[000581] Uma solução de KOH (1,84 g; 27,82 mmol) em 2-metiltetra- hidrofurano seco (25 ml) e água (5 ml) foi agitada por 10 minutos na temperatura ambiente. O intermediário 22 (800 mg; 1,86 mmol) seguido por brometo de tetrabutilamônio (239 mg; 0,74 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 1 hora e éster (R)-5-oxopirrolidin-2- ilmetila do ácido tolueno-4-sulfônico (CAS 128899-31-0) (1 g; 3,71 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida em um reator selado a 120°C usando um microonda de cavidade multimodal (sistema CEM MARS) com uma entrada de energia que varia de 0 a 400 W por 1 hora e 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtradas e concentradas sob a pressão reduzida.
[000582] O resíduo (1,2 g) foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 40 g; fase móvel: 96% de DCM, 4% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado até a secura para dar 80 mg (8%) de um composto que foi cristalizado a partir de Et2O para dar, depois da filtração, 59 mg (6%) do composto 97. P.F.: 150°C (Kofler). Exemplo B13 Preparação dos compostos 35 e 36
Figure img0330
[000583] O NaH (105 mg; 2,63 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 7 (500 mg; 1,31 mmol) em DMF (10 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 5°C e uma solução de 4- (clorometil)-AμV-dimetil-H7-imidazol-1 -sulfonamida (CAS 161017-64-7) (472 mg; 2,11 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada às gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 20 a 45 μm; fase móvel: 40% de heptano, 10% de MeOH, 50% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e concentradas para dar 70 mg (9%) do composto 35 e 590 mg (79%) do composto 36. P.F.: 100°C (goma, Kofler). Preparação análoga do composto 113
Figure img0331
Preparação análoga do composto 116
Figure img0332
composto 117
Figure img0333
usando o intermediário 36. Preparação análoga do composto 126
Figure img0334
composto 127
Figure img0335
partindo do intermediário 7 e intermediário 39 Preparação análoga do composto 178
Figure img0336
composto 179
Figure img0337
partindo do intermediário 7 Preparação análoga do composto 180
Figure img0338
composto 181
Figure img0339
partindo do intermediário 7 Preparação análoga do composto 184
Figure img0340
composto 185
Figure img0341
partindo do intermediário 7 Preparação análoga do composto 195
Figure img0342
composto 196
Figure img0343
partindo do intermediário 7 Exemplo B14 Preparação do composto 129
Figure img0344
Figure img0345
composto 130
[000584] 0 NaH (46 mg; 1,15 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 6 (208 mg; 0,57 mmol) em DMF (5 ml) sob N2 a 10°C. A solução foi agitada a 10°C por 30 minutos e tetra-hidro-2-(4-metilbenzenossulfonato) de 2H-piran-2-metanol (CAS 75434-63-8) (241 mg; 0,89 mmol) foi adicionado às porções. A solução foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente, durante a noite, vertida em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, separado por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,69 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 µm, 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 0,8% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 2 frações: - Fração 1:110 mg de um composto que foi cristalizado a partir de acetona e Et2O. O precipitado foi filtrado e aquecido para dar 83 mg (31%) do composto 129. P.F.: 137°C (Kofler). - Fração 2: 12 mg de um composto impuro que foi purificado pela SFC quiral (amino, 6μm, 150 x 21,2 mm; fase móvel: gradiente de 0,3% de ísopropilamina, 82% de CO2, 18% de MeOH a 0,3% de isopropi lamina, 70% de CO2, 30% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 8 mg (3%) do composto 130 (94% de pureza com base na LC/MS).PF: 210°C (kofler) Preparação análoga dos compostos 143 e 144 partindo do intermediário 7 e o intermediário 49
Figure img0346
Preparação análoga dos compostos 165 e 166 partindo do intermediário 6
Figure img0347
Exemplo BI4a Preparação do composto 139
Figure img0348
[000585] O NaH (87 mg; 2,19 mmol) foi adicionado sob N2 a 10°C a uma solução do intermediário 7 (208 mg; 0,55 mmol) em DMF (5 ml). A solução foi agitada a 10°C por 30 minutos. 4-metilbenzenossulfonato de tetra- hidro-2H-piran-2-ilmetila (CAS 75434-63-8) (443 mg; 1,64 mmol) foi adicionado às porções e a solução foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi vertida em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (0,25 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0% de NH4OH, 0% de MeOH, 100% de DCM a 0,8% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 0,024 g (9%) do composto 139. P.F.: 94°C (Kofler). Preparação análoga do composto 142 partindo do intermediário 6 e 149
Figure img0349
Preparação análoga do composto 187
Figure img0350
partindo do intermediário 7 Preparação análoga do composto 189
Figure img0351
partindo do intermediário 6 Preparação análoga do composto 214
Figure img0352
partindo do intermediário 7 Preparação análoga do composto 234
Figure img0353
partindo do intermediário 7 Exemplo B15 Preparação do composto 141
Figure img0354
[000586] Uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1 M em THF (6,53 ml; 6,53 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário 48 (450 mg; 0,65 mmol) em THF (47 ml). A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 18 horas, vertida em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHCOj, depois com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (1,13 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 20 a 45 μm, 450 g; fase móvel: 0,5% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,128 g) foi coletada com ACN. O precipitado foi filtrado e aquecido para dar 0,088 g (31%, sólido amarelo) do composto 141. P.F.: 285°C (DSC). Preparação análoga do composto 248
Figure img0355
partindo do intermediário 67. Preparação análoga do composto 190
Figure img0356
partindo do intermediário 66 Preparação análoga do composto 228 partindo do intermediário 94 
Figure img0357
Preparação análoga do composto 238
Figure img0358
partindo do intermediário 107 Preparação análoga do composto 253
Figure img0359
partindo do intermediário 115 Preparação análoga do composto 302
Figure img0360
partindo do intermediário 145 (a reação foi realizada na presença de fluoreto de tctrabutilamônio na temperatura ambiente) Exemplo B16 Preparação do composto 146 
Figure img0361
1,66 HCl e composto 147
Figure img0362
2,76 HCI
[000587] O NaH (41 mg; 1,04 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 6 (250 mg; 0,69 mmol) em DMF (5 ml) a 5°C sob o fluxo de N2 e a mistura de reação foi agitada a 5°C por 30 minutos. Uma solução de 4-(2- cloroetil)morfolino (CAS 3240-94-6) (155 mg; 1,04 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada a 5°C sob o fluxo de N2 em um período de 1 hora e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi vertida em a água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (460 mg) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 30 g; fase móvel: 0,5% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 2 frações: - A Fração 1: 107 mg de um composto que foi dissolvido em ACN. A solução foi resfriada em um banho de gelo e uma solução 4 N de HC1 em 1,4-dioxano foi adicionada. O sal de cloridrato foi filtrado, lavado com Et2O e secado produzindo 109 mg (28%) do composto 146. P.F.: 143°C (goma, Kofler). C25H29N7O3. 1,66HC1. 2,11H2O - A Fração 2: 167 mg de um composto impuro que foi purificado pela SFC quiral (CIANO, 6 μm, 150 x 21,2 mm; fase móvel: 0,3% de isopropilamina, 82% de CO2, 18% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi dissolvido em ACN. A solução foi resfriada em um banho de gelo e uma solução 4 N de HC1 em 1,4-dioxano foi adicionado. O sal de cloridrato foi filtrado, lavado com Et2O e secado produzindo 72 mg (17%) do composto 147. P.F.: 162°C (goma, Kofler). C25H29N7O3. 2,76 HC1. 2,41 H2O. Preparação análoga do composto 148
Figure img0363
2,37 HCl e composto 149
Figure img0364
1,71 HCI partindo do intermediário 7 Exemplo B17 Preparação do composto 154
Figure img0365
[000588] 0 NaH (161 mg; 4,02 mmol) foi adicionado às porções a uma solução do intermediário 12 (0,8 g; 2,01 mmol) em DMF (25 ml) sob N2 a 5°C. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 5°C e uma solução de 3-bromometil-tetra-hidrofurano (484 mg; 4,02 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada às gotas. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 48 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura (duas vezes), secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (1 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 40 g; fase móvel: 0,1% de NH4OH, 3% de MeOH, 97% de DCM). As frações do produto foram coletadas e evaporadas para dar 0,15 g (15%) de um composto intermediário que foi cristalizado a partir de Et2O para dar 48 mg (5%) do composto 154. P.F.: 226°C (Kofler). Preparação análoga do composto 226
Figure img0366
partindo do intermediário 7 Exemplo B 17a Preparação dos compostos 169, 170, 171 e 172
Figure img0367
composto 169
Figure img0368
composto 170
Figure img0369
composto 171
Figure img0370
composto 172
[000589] O NaH (109 mg; 2,73 mmol) foi adicionado às porções a uma solução do intermediário 7 (260 mg; 0,68 mmol) em DMF (5 ml) a 5°C sob N2. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 5°C e uma solução de 3- bromometil-tetra-hidrofurano (CAS 165253-29-2) (450 mg; 2,73 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 48 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e o EtOAc foi adicionado. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura (duas vezes), secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (0,35 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 30 g; fase móvel: 40% de heptano, 8% de MeOH, 52% de EtOAc). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 2 frações: - A Fração 1: 56 mg (18%) do composto 169 (P.F.: 80°C, goma, kofler) - Fração 2: 80 mg de um composto que foi coletado com Et2O para dar, depois filtração, 70 mg (22%) do composto 170. P.F.: 80°C (goma, Kofler).
[000590] 52 mg do composto 170 foram purificados pela SFC quiral (CHIRALPAK AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm; fase móvel: 50% de CO2, 50% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 2 frações adicionais: o A Fração 3: 26 mg do composto 171. PF : 172°C (kofler) o A Fração 4: 26 mg do composto 172. PF : 170°C (kofler) Exemplo BI8 Preparação do composto 173
Figure img0371
[000591] Uma solução de KOH (1,74 g; 26,36 mmol) em 2-metiltetra- hidrofurano seco (15 ml) foí agitada por 10 minutos na temperatura ambiente. A água (2,5 ml), o intermediário 12 (700 mg; 1,76 mmol) seguidos por brometo de tetrabutilamônio (142 mg; 0,44 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 50°C por I hora e bromoacetonitrila (0,22 ml; 3,16 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 24 horas a 50°C, resfriada até a temperatura ambiente, depois vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura (duas vezes), secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (0,8 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 50 g; fase móvel: 0,1% de NH4OH, 3% de MeOH, 97% de DCM). O resíduo resultante (0,4 g) foi mais uma vez purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,1% de NH4OH, 99% de DCM, 1% de MeOH a 0,7% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas para dar 65 mg de um composto que foi cristalizado a partir de Et2O produzindo 44 mg (6%) do composto 173,. P.F.: 250°C (Kofler). Preparação análoga do composto 298
Figure img0372
partindo do intermediário 7 Exemplo B19 Preparação do composto 217
Figure img0373
[000592] Uma solução do intermediário 91 (350 mg; 0,74 mmol) em xileno (40 ml) foi submetida ao refluxo por 36 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,1% de NH4OH, 1% de MeOH, 99% de DCM a 0,8% de NH4OH, 8% de MeOH, 92% de DCM). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (75 mg) foi coletado em ACN. O precipitado foi filtrado, lavado com ACN depois Et2O e secado produzindo 48 mg (15%) do composto 217. P.F.: 240°C (Koller). Exemplo B20 Preparação do composto 251
Figure img0374
[000593] Uma solução de HC1 4 N em 1,4-dioxano (0,84 ml; 3,349 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário 112 (319 mg; 0,335 mmol) em ACN (8 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 50°C por 18 horas. A mistura de reação foi vertida em uma solução a 10% aquosa fria de K7CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 24 g; fase móvel: gradiente de 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,1% de NH4OH a 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,5% de NH4OH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (120 mg, 81%) foi coletado com 50 mg que se originam de um outro lote (realizado em 415 mg do intermediário 112). O resíduo resultante foi cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado produzindo 120 mg (29% com base nos 2 lotes) do composto 251 (81%), PF = 247°C (Kofler). Preparação análoga do composto 258
Figure img0375
partindo do intermediário 116 Exemplo B21 Preparação dos compostos 207 e 208
Figure img0376
[000594] O intermediário 26 (300 mg; 0,82 mmol), o óxido de isobutileno (3 ml; 33,62 mmol) e Cs2CO3 (267 mg; 0,82 mmol) foram aquecidos a 100°C em um tubo selado por 5 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,2% de NH4OH, 2% de MeOH, 98% de DCM a 1% de NH4OH, 10% de MeOH, 90% de DCM). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 2 frações: - A Fração 1: 13 mg (3%) do composto 207 (P.F.: 154°C, Kofler) - A Fração 2: 139 mg de um composto que foi cristalizado a partir de ACN, produzindo 98 mg (22%) do composto 208. P.F.: 124°C (goma, Kofler). Preparação análoga dos compostos 245 e 246 partindo do intermediário 7
Figure img0377
Preparação análoga dos compostos 276 e 277 partindo do intermediário 6
Figure img0378
Preparação análoga dos compostos 278 e 279 partindo do intermediário 12
Figure img0379
Exemplo B21a Preparação do composto 250
Figure img0380
[000595] O glicidil isopropil éter (87 μl; 0,689 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 47 (200 mg; 0,574 mmol) e carbonato de césio (299,2 mg; 0,92 mmol) em ACN (3 ml) e a mistura de reação foi agitada a 100°C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura.
[000596] O resíduo (0,25g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (fase estacionária: Sílica Stability 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações do produto foram misturadas e o solvente foi evaporado produzindo um composto intermediário que foi tratado com uma solução de HC1 4 N em dioxano. O solvente foi concentrado para dar 48 mg do composto 250 , PF: goma a 96°C (kofler). C3oH4ON6C)6. 0,98 HC1. 0,9 H2O. 0,05 C4H8O2 Exemplo B21b Preparação do composto 252 e o intermediário 114
Figure img0381
composto 252
Figure img0382
o intermediário 114
[000597] Glicidil isopropil éter (51 μl; 0,41 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 26 (150 mg; 0,34 mmol) e carbonato de césio (219,9 mg; 0,68 mmol) em ACN (2 ml) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois, a mistura de reação foi submetida ao refluxo por 6 horas, vertida em água gelada e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSCC, filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 30 g; fase móvel: gradiente de 0,1% de NH4OH, 99% de DCM, 1% de MeOH a 0,3% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo: - A fração A: 38 mg de um intermediário impuro que foi cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi filtrado, lavado com ACN depois Et2O e secado para produzir 26 mg (16%) do intermediário 114 , PF: goma a 100°C (kofler) - A Fração B: 32 mg de composto impuro 252 que foi purificado pela SFC quiral (Fase estacionária: 2 ETILPIRIDINA 6 μm 150 x 21,2 mm; fase móvel : 80% de CO2, 20% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 22 mg (11%) do composto 252 , P.F.: 60°C (kofler), goma. Exemplo B22 Preparação do composto 186
Figure img0383
[000598] Uma solução a 21% de etóxido de sódio em EtOH (0,971 ml; 2,6 mmol) foi adicionada à uma mistura do intermediário 63 e o intermediário 64 (0,113 g; 0,26 mmol) em EtOH (10 ml) e EtOAc (0,102 ml). A mistura foi submetida ao refluxo durante a noite, vertida em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,18 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 30 g; fase móvel: 0,3% de NH4OH, 3% de MeOH, 97% de DCM). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de Et2O e ACN. O precipitado foi filtrado e aquecido para dar 0,053 g (44%) do composto 186, P.F.: 177°C (Kofler). Preparação análoga do composto 297
Figure img0384
partindo do intermediário 139 Exemplo B23 Preparação do composto 188
Figure img0385
[000599] O Brometo de cianogênio (0,012 g; 0,12 mmol) seguido por uma solução de NaHCO3 (0,01 g; 0,12 mmol) em água (0,6 ml) foram adicionados à uma mistura do intermediário 65 (0,05 g; 0,12 mmol) em 1,4- dioxano (1 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 5 horas e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi coletado com Et2O. O precipitado foi filtrado e aquecido, depois purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 30 g; fase móvel: 0,5% de NH4OH, 6% de MeOH, 94% de DCM). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 0,033 g de um composto que foi cristalizado a partir de Et2O e ACN. O precipitado filtrado e secado para dar 0,025 g (47%) do composto 188,. P.F.: 246°C (Kofler). Exemplo B23a Preparação do composto 229
Figure img0386
[000600] Uma mistura do intermediário 65 (0,55 g; 1,27 mmol) e 1,1’- carbonildiimidazol (0,267 g; 1,65 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi vertida em gelo e o precipitado foi filtrado, lavado com água e secado produzindo 0,59 g (99%) do composto 229 que foi usado sem outra purificação para a etapa seguinte. P.F.: 232°C (kofler) Preparação análoga do composto 284
Figure img0387
partindo do intermediário 106 Exemplo B24 Preparação do composto 239
Figure img0388
[000601] O terc-butóxido de potássio (118 mg; 1,05 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 7 (0,2 g; 0,526 mmol) em THF (22 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 5°C e 2-bromoacetamida (109 mg; 0,789 mmol) foi adicionada às porções. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi vertida em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,28 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150 x 30,0 mm, fase móvel: gradiente de 0,2% de NH4OH, 2% de MeOH, 98% de DCM a 1,2% de NH4OH, 12% de MeOH, 88% de DCM). As frações do produto foram misturadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi coletado por Et2O. O precipitado foi filtrado e aquecido para dar 0,114 g (48%) do composto 239. P.F.: goma a 145°C (kofler). Exemplo B25 Preparação dos compostos 267 e 268
Figure img0389
[000602] O NaH (60 mg; 1,506 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 12 (300 mg; 0,753 mmol) em DMF (9 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A reação foi agitada a 5°C por 30 minutos. Uma solução de bromometilciclopropano (353 mg; 1,311 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado em um período de 2 horas e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi vertida em a água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura (duas vezes), secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (410 mg) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 2 frações: - A Fração 1: 35 mg de um composto que foi cristalizado a partir de ACN/DiPE produzindo 29 mg do composto 267 (9%) (P.F.: 195°C, kofler) - A Fração 2: 162 mg de um composto que foi cristalizado a partir de ACN/DiPE produzindo 129 mg do composto 268 (38%) P.F.: 212°C (kofler). Exemplo B26 Preparação do composto 261
Figure img0390
[000603] O HOBT (29 mg; 0,218 mmol) depois EDCIi (41,7 mg; 0,218 mmol) foram adicionados às porções a 10°C a uma solução do intermediário 122 (100 mg; 0,181 mmol) em DMF (10 ml) e Et3N (51 μl; 0,363 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos. Uma solução 2 M de metilamina em THF (272 μl; 0,544 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por 15 horas. Mais HOBT (29 mg; 0,218 mmol), EDCI (41,7 mg; 0,218 mmol), Et3N (51 μl; 0,363 mmol) e uma solução 2 M de metilamina em THF (272 μl; 0,544 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por mais 72 horas, A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 30 g; fase móvel: 0,5% de NH4OH, 4% de MeOH, 96% de DCM) para dar 16 mg (19%) do composto 261. M.P, 180°C (kofler). Exemplo B27 a) Preparação da mistura do intermediário 123 e o composto 266
Figure img0391
[000604] A 2-bromoetil-metilsulfona (306 mg; 1,64 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário 26 (500 mg; 1,37 mmol) e Cs2CO3 (667,02 mg; 2,05 mmol) em ACN (8 ml) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em uma solução a 10% aquosa de K2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 45 μm, 24 g; fase móvel: 97% de CH2CI2, 3% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura levando à mistura 1/1 do intermediário 123 e o composto 266 que foi usado sem outra purificação na etapa seguinte. b) Preparação dos compostos 265 e 266
Figure img0392
[000605] O NaH (25,39 mg; 1,06 mmol) foi adicionado a uma solução de uma mistura do intermediário 123 e o composto 266 (500 mg; 0,53 mmol) em DMF (15 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 5°C e uma solução de 2-(cloro-metil)-A,A-dimetil-177-irnÍdazol- 1-sulfonamida (CAS 935862-81-0) (250 mg; 1,12 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionada às gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,2% de NH4OH, 2% de MeOH, 98% de DCM a 1% de NH4OH, 10% de MeOH, 90% de DCM). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 159 mg (46%) do composto 265 e 115 mg de um composto intermediário que foi cristalizado a partir de ACN para produzir 83 mg do composto 266 (27%). P.F.: 180°C (kofler). Exemplo B28 Preparação do composto 275
Figure img0393
[000606] 2-bromoetilmetilsulfona (129 mg; 0,689 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário 47 (200 mg; 0,574 mmol) e carbonato de césio (374 mg; 1,15 mmol) em ACN (3 ml) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em uma solução a 10% aquosa de K.7CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,2% de NH4OH, 2% de MeOH, 98% de DCM a 1% de NH4OH, 10% de MeOH, 90% de DCM. As frações do produto foram misturadas e o solvente foi evaporado até a secura produzindo 46 mg de um composto impuro que foi purificado pela SFC quiral (2-etilpiridina, 6 μm, 150 x 21,2 mm; fase móvel: 82% de CO2, 18% de MeOH). As frações do produto foram misturadas e o solvente foi evaporado para dar 0,036 g (11%) do composto 275. P.F.: 172°C (kofler). Exemplo B29 Preparação do composto 289
Figure img0394
[000607] Uma mistura do intermediário 132 (0,317 g; 0,55 mmol) e uma solução 2 M de metilamina em THF (10,9 ml; 21,76 mmol) foi aquecida em um tubo selado a 70°C por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada, vertida em a água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (0,242 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 24 g; fase móvel: 0,5% de NH4OH, 5% de MeOH, 95% de DCM). As trações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi filtrado e aquecido para dar 0,049 g do composto 289 (17%). P.F.: 92°C (goma, kofler). Exemplo B30 Preparação do composto 301
Figure img0395
[000608] O HC1 4 M em 1,4-dioxano (2,27 ml; 9,08 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução do intermediário 144 (560 mg; 0,908 mmol) em ACN. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, diluída com DCM e vertida em uma solução a 10% aquosa fria de K2CO3. A camada orgânica foi decantada, lavada com água, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (0,62g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 40 g; fase móvel: 0,5% de NH4OH, 5% de MeOH, 95% de DCM). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo resultante (415 mg) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 30 g; fase móvel: 1% de NH4OH, 92% de DCM, 7% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi coletado com Et2O. O precipitado foi filtrado e aquecido produzindo 137 mg de (29%) composto 301 P.F.: 126°C (kofler) C. Preparação dos compostos Conversão 1 Preparação do composto 23
Figure img0396
[000609] A uma solução do composto 13 (350 mg; 0,62 mmol) em ACN (13 ml) foi adicionado às gotas a 5°C, HC1 (4 M em dioxano) (1,54 ml; 6,2 mmol). A mistura de reação foi depois aquecida a 50°C por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e depois concentrada sob a pressão reduzida. A mistura de reação foi coletada com DCM e água e foi basificada com uma solução aquosa de amónia. A solução aquosa foi extraída e a camada orgânica lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtradas e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (5 μm, fase móvel, gradiente de 0,1% de NH4OH, 99% de DCM, 1% de MeOH a 1% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo foi triturado em Et2O, filtrado e secado para produzir 170 mg (60%) do composto 23 (PF: 228°C (DSC)).
[000610] Altemativamente, o composto 23 também foi preparado como segue :
[000611] A reação foi realizada três vezes na mesma quantidade do composto 13 (7,34 g; 12,93 mmol)
[000612] O HC1 4 M em 1,4-dioxano (32,31 ml; 129,25 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C a uma solução do composto 13 (7,34 g; 12,93 mmol) em ACN (250 ml). A mistura de reação foi depois aquecida a 50°C por 6 horas e resfriada. Os 3 lotes foram misturados; o precipitado foi separado por filtração e agitado em 10 de % K2CO3 aquoso durante a noite. O precipitado foi mais uma vez separado por filtração, lavado com água, depois ACN, dissolvido em DCM/MeOH (9/1) e evaporado até a secura. O resíduo resultante (16,28 g) foi solubilizado pelo refluxo em ACN (950 ml) e cristalizado deixando a temperatura atingir a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com ACN, depois Et2O e secado produzindo 9,3 g (51%) do composto 23. P.F. = 226°C (DSC), C23H21FN8O2. 0,13 CH3CN.
[000613] O filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo (6,7 g) foi solubilizada pelo refluxo em ACN (300 ml) e cristalizado deixando a temperatura atingir a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com ACN, depois Et2O e secado produzindo mais 1,92 g (11 %) do composto 23. P.F. = 226°C (DSC), C23H2iFN8O2. 0,1 CH3CN
[000614] O filtrado foi evaporado até a secura produzindo 4,67 g de uma fração adicional do (impura) composto 23, que foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 20 a 45 μm, 450 g; fase móvel: 96% de DCM, 4% de MeOH, 0,1% de NH40H). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 3,35 g do composto 23 adicional (18%) que foi solubilizado pelo refluxo em ACN (250 ml) e cristalizado e deixando a temperatura atingir a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com PODE, depois Et2O e secado produzindo 2,33 g (13%) do composto 23 adicional P.F.: 231 °C (DSC)
[000615] O filtrado foi evaporado até a secura produzindo 770 mg do composto 23 impuro.
[000616] Altemativamente, o composto 23 também foi preparado como segue.
[000617] O experimento foi realizado a partir de 2 lotes do composto 13 (6,69 g; 11,78 mmol):
[000618] O HCl 4 M em 1,4-dioxano (30 ml; 120 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C a uma solução do composto 13 (6,69 g; 11,78 mmol) em ACN (235 ml). A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 6 horas. Os 2 lotes foram combinados. Depois de esfriar, o precipitado foi filtrado e agitado em uma solução saturada de K2CO3 a 10% durante a noite. O precipitado foi filtrado, lavado com água, depois ACN e dissolvido em DCM/MeOH (9/1). O solvente foi evaporado e o resíduo foi coletado em ACN, filtrado, lavado com Et2O e secado. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM/MeOH (8/2) (350 ml) e lavado duas vezes com água. A camada orgânica foi evaporada até a cristalização. O sólido foi filtrado e lavado com ACN, depois Et2O e secado para produzir 8,94 g (76%) do composto 23 (P.F.: 132°C, DSC). C23H2IFN8O2. 2,02 H2O.
[000619] O filtrado foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 300 g; fase móvel: 0,1% de NH40H, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo mais 740 mg (7%) do composto 23. Preparação análoga do composto 135
Figure img0397
partindo do composto 136 Preparação análoga do composto 137
Figure img0398
partindo do composto 138 Preparação análoga do composto 152
Figure img0399
partindo do composto 153 Preparação análoga do composto 25
Figure img0400
Preparação análoga do composto 27
Figure img0401
partindo do composto 28. Preparação análoga do composto 41
Figure img0402
partindo do composto 36. Preparação análoga do composto 42
Figure img0403
partindo do composto 43. Preparação análoga do composto 65
Figure img0404
partindo do composto 66. Preparação análoga do composto 73
Figure img0405
partindo do composto 74 Preparação análoga do composto 98
Figure img0406
partindo do composto 99 Preparação análoga do composto 100
Figure img0407
partindo do composto 101 Preparação análoga do composto 109
Figure img0408
partindo do composto 110. Preparação análoga do composto 118
Figure img0409
partindo do composto 116 Preparação análoga do composto 125
Figure img0410
partindo do composto 126. Preparação análoga do composto 175
Figure img0411
partindo do composto 176. Preparação análoga do composto 182
Figure img0412
partindo do composto 183 Preparação análoga do composto 190a
Figure img0413
partindo do composto 191 Preparação análoga do composto 198
Figure img0414
partindo do composto 199 Preparação análoga do composto 200
Figure img0415
partindo do composto 201 Preparação análoga do composto 202
Figure img0416
partindo do composto 203 Preparação análoga do composto 209
Figure img0417
partindo do composto 210 Preparação análoga do composto 211
Figure img0418
partindo do composto 212 Preparação análoga do composto 223
Figure img0419
partindo do composto 224 Preparação análoga do composto 240
Figure img0420
partindo do composto 241 Preparação análoga do composto 232
Figure img0421
partindo do intermediário 97 Preparação análoga do composto 259
Figure img0422
(cis) partindo do composto 260 Preparação análoga do composto 264
Figure img0423
partindo do composto 265 Preparação análoga do composto 273
Figure img0424
partindo do composto 274 Preparação análoga do composto 280
Figure img0425
partindo do composto 281 Preparação análoga do composto 287
Figure img0426
partindo do composto 288 Preparação análoga do composto 293
Figure img0427
partindo do composto 294
[000620] O Composto 24
Figure img0428
foi preparado como segue :
[000621] A uma solução do composto 14 (545 mg ; 0,99 mmol) em ACN (20 ml) foi adicionado às gotas, a 5°C, HC1 4 M em 1,4-dioxano (2,5 ml; 9,9 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 18 horas e depois concentrada sob a pressão reduzida. A mistura de reação foi coletada com DCM, lavada com 10% e K2CO3aquoso e salmoura, secada em MgSO4, filtradas e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo (488 mg) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 30 g;. Fase móvel : 0,1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações do produto foram misturadas e concentradas produzindo 230 mg de um composto intermediário que foí coletado em Et2O. O precipitado foi filtrado, dissolvida em DCM e água. A mistura foi basificada com um 30% amónia solução. A camada aquosa foi extraída e a camada orgânica lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtradas e concentradas sob a pressão reduzida para produzir 121 mg de uma fração intermediária que foi coletado em Et2O. O precipitado foi filtrado para produzir 108 mg (24%) do composto 24. P.F.: 228°C (Kofler).
[000622] Altemativamente, composto 24 foi preparado como segue :
[000623] O experimento foi realizado a partir de 2 lotes do composto 14 (3,55 g; 6,46 mmol):
[000624] O HC1 4 M em 1,4-dioxano (16,1 ml; 64,6 mmol) foí adicionado às gotas a 5°C a uma solução do composto 14 (3,55 g; 6,46 mmol) em ACN (140 ml). A mistura de reação foi depois aquecida a 50°C por 18 horas. As duas misturas de reação foram combinadas e resfriadas a 40°C, depois vertidas em água gelada, basificadas com uma solução a 30% de amónia, agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e deixada cristalizar durante a noite. O precipitado foi filtrado, lavado com água, ACN e Et2O, depois secado sob vácuo para dar 3,8 g (67%) do composto 24. PF: 246°C (DSC). O filtrado foi também deixado cristalizar durante a noite. O precipitado foi filtrado, lavado com água, ACN e Et2O produzindo depois da secagem mais 1,35 g (24%) do composto 24. PF: 244°C (DSC), C23H22N8O2.
[000625] Altemativamente, o composto 24 também foi preparado como segue.
[000626] A uma solução do composto 14 (700 mg ; 1,27 mmol) em ACN (26 ml) foi adicionado às gotas a 5°C, HCl 4 M em 1,4-dioxano (3,18 ml; 12,7 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 4 horas e depois diluída com DCM/MeOH (9/1). A mistura de reação foi basificada a 0°C com solução a 10% aquoso de K2CO3. A camada aquosa foi extraída várias vezes com uma mistura de DCM/MeOH (9/1). As camadas orgânicas foram misturadas, secadas em MgSO4, filtradas e concentradas para produzir um resíduo intermediário (0,7g, sólido amarelo) que foi coletado com ACN. O precipitado foi filtrado, secado produzindo 0,44g (78%; sólido amarelo) do composto 24. P.F. >260°C (kofler). C23H22N8O2. 0,15 H2O. 0,015 CH2C12. 0,056 dioxano. Conversão la Preparação do composto 115
Figure img0429
[000627] Uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (0,44 ml; 1,74 mmol) foi adicionada às gotas a 5°C a uma solução do composto 117 (0,1 g; 0,18 mmol) em ACN (4 ml). A mistura de reação foi depois aquecida a 50°C por 6 horas e resfriada até a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado produzindo 70 mg (72%) do composto 115. P.F.: 130°C (goma, Kofler). C23H2iFN8O2. 0,65 H2O. 2,14 HC1 Preparação análoga do composto 155
Figure img0430
Conversão 1 b Preparação do composto 215
Figure img0431
[000628] O HC1 6 N aquoso (2 ml) foi adicionado a uma solução do composto 216 (1,1 g ; 1,58 mmol) em dioxano (10 ml) a 5 °C. A mistura de reação foi depois aquecida a 100°C por 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água gelada e basificada com NaOH 3N. O produto foi extraído com EtOAc, lavado com salmoura, secado em MgSO4, filtrado e concentrado sob a pressão reduzida. O resíduo (lg) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (15 a 40 μm, 40 g; fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH: 97/3/0,1 a 95/5/0,1) As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 0,587 g (77%) de um composto intermediário que foi cristalizado a partir de Et2O. O precipitado foi filtrado e aquecido para dar 0,517g (67%) do composto 215. P.F.: goma a 140°C (kofler).
Figure img0432
partindo do composto 292 Preparação análoga do composto 295
Figure img0433
partindo do composto 296 Conversão 2 Preparação do composto 26
Figure img0434
[000629] Uma solução do composto 22 (422 mg; 1,05 mmol), 2-bromo- 3-metoxipiridina (180 mg; 0,95 mmol) e trietilamina (1,6 ml; 11,5 mmol) em DMSO (10 ml) foi desgaseificada sob N2 por 10 minutos. Depois, diclorobi(trifenilfosfina)paládio (II) (135 mg ; 0,19 mmol) e iodeto de cobre (18,3 mg; 0,09 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 90°C por 40 minutos. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida em água gelada e EtOAc e filtrada através de uma almofada de Celite®. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtradas e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (5 μm, fase móvel, gradiente 100% de DCM a 0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações do produto desejado foram coletadas, concentradas sob pressão reduzida para fornecer 116 mg (24%) do composto 26. Este composto heptano foi triturado em Et2O, o precipitado foi filtrado e aquecido para produzir 52,6 mg do composto 26 (PF:190°C). Conversão 3 Preparação do composto 95
Figure img0435
[000630] A reação foi realizada duas vezes na mesma quantidade do composto 23 (1 g; 2,17 mmol) e os lotes foram misturados para a purificação.
[000631] Uma solução de 1 M BBr3 em DCM (11,94 ml; 11,94 mmol ) foi adicionado às gotas a uma solução do composto 23 (1 g; 2,17 mmol) em DCM (55 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora e 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com DCM, uma solução aquosa de NaOH a 30% foi adicionada até o pH básico e a mistura de reação foi evaporada até a secura. O produto brutos se origina dos 2 lotes que foram misturados e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 20 a 45 μm, 450 g; fase móvel: gradiente de 0,5% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH a 0,5% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 2 frações: - A Fração 1: 310 mg de um composto que foi coletado em ACN. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado. O sólido resultante (274 mg) foi submetida ao refluxo em 15 ml de ACN e 1,5 ml e MeOH. A solução foi resfriada. O precipitado foi filtrado, lavado com ACN depois Et2O e secado para produzir 274 mg (13%) do composto 95. P.F.: 218°C (DSC). - A Fração 2: 105 mg de um composto que foi coletado em ACN. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado produzindo 86 mg (4%) do composto 96. P.F.: 192°C (goma, Kofler). Preparação análoga do composto 122
Figure img0436
partindo do composto 3 Conversão 3 a Preparação do composto 103
Figure img0437
[000632] Uma solução de 1M BBra em DCM (8,70 ml; 8,70 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução do composto 24 (700 mg; 1,58 mmol) em DCM (40 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A solução foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora e 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com DCM. Uma solução a 30% aquosa de NaOH foi adicionada até o pH básico e a mistura de reação foi evaporada até a secura. O produto bruto (10 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Carga seca (70 a 200 μm, 20 g) SiOH irregular, de 15 a 45 μm, 70 g; fase móvel: 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo impuro (240 mg) foi purificado pela SFC quiral (2-ETILPIRIDINA, 6 μm, 150 x 21,2 mm; fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (102 mg) foi cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado produzindo 86 mg (13%) do composto 103. P.F.: 172°C (goma, Kofler). Conversão 4 Preparação dos compostos 162 e 163
Figure img0438
[000633] O triacetoxiboroidreto de sódio (0,204 g; 0,96 mmol) e ácido acético (0,015 ml; 0,25 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 67 (0,265 g; 0,6 mmol) e 3-oxetanona (0,036 ml; 0,6 mmol) em 1,2- dicloroetano (10 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante a noite, vertida em água gelada, basificada com uma solução a 10% aquosa de K2CO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (268 mg) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica 5 μm, 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1,2% de NH4OH, 88% de DCM, 12% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 2 frações: - A Fração 1: 0,033 g de um composto que foi cristalizado a partir de Et2O para dar 51 mg (17%) do composto 162 (P.F.: 183°C, DSC) - A Fração 2: 0,068 g de um composto que foi cristalizado a partir de Et2O para dar 20 mg (6%) do composto 163. P.F.: 182°C (DSC). Preparação análoga do composto 221
Figure img0439
composto 222
Figure img0440
partindo do composto 168 Conversão 4a Preparação do composto 164
Figure img0441
[000634] O triacetoxiboroidreto de sódio (0,144 g; 0,68 mmol) e ácido acético (0,011 ml; 0,18 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 68 (0,187 g; 0,43 mmol) e 3-oxetanona (0,026 ml; 0,43 mmol) em 1,2- dicloroetano (7 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante a noite, vertida em água gelada, basificada com uma solução a 10% aquosa de K2CO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (0,154 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 0,032 de um composto que foi cristalizado a partir de Et2O. O precipitado foi filtrado e aquecido para dar 0,016 g (7%) do composto 164. P.F.: 218°C (DSC). Conversão 4b Preparação do composto 290
Figure img0442
[000635] Uma solução do composto 236 (280 mg; 0,69 mmol), 3- oxetanona (62 μl; 1,04 mmol) e AcOH (22 μl; 0,38 mmol) em 1,2- dicloroetano (26 ml) foi aquecida a 50°C por 24 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e triacetoxiboroidreto de sódio (220 mg; 1,04 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 2 horas. A mistura de reação foi dividida entre uma solução a 10% aquosa de K2CO3 e DCM. A camada aquosa foi extraída uma vez com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 70% de heptanos, 2% de MeOH (+10% de NH4OH), 28% de EtOAc a 0% heptanos, 20% de MeOH (+10% de NH4OH), 80% de EtOAc). As frações do produto foram evaporadas até a secura para produzir 34 mg (21%) do composto 290 P.F.: goma a 66°C (kofler). Conversão 5 Preparação do composto 235
Figure img0443
[000636] O cloreto de acetila (24 μl; 0,33 mmol) foí adicionado a uma solução do composto 236 (122 mg; 0,3 mmol) e Et3N (64 μl; 0,45 mmol) em DCM (5 ml) sob N2 a 5°C. A mistura de reação foi agitada a 10°C por 3 horas, vertida em água fria e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (0,13 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 12 g; fase móvel: 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (0,1 g) foi cristalizado a partir de Et2O. O precipitado amarelo foi filtrado e evaporado sob vácuo para dar 87 mg (65%) do composto 235. P.F.: 193°C (DSC). Preparação análoga do composto 242
Figure img0444
partindo do composto 168 Preparação análoga do composto 243
Figure img0445
partindo do composto 167 Conversão 6 Preparação do composto 104
Figure img0446
[000637] O ácido trifluoroacético (0,49 mi; 6,56 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 105 (0,085 g; 0,14 mmol) em DCM (7 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A solução foi vertida em água gelada, basificada por NH4OH e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (70 mg) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Stability 5 μm 150 x 30,0 mm, fase móvel: gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1,3% de NH4OH, 87% de DCM, 13% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (46 mg) foi cristalizado a partir de Et2O. O precipitado foi filtrado e aquecido para dar 0,027 g do composto 104 (36%). P.F.: goma a 60°C (Kofler). Preparação análoga do composto 227
Figure img0447
partindo do composto 228 Preparação análoga do composto 262
Figure img0448
partindo do composto 263 Preparação análoga do composto 299
Figure img0449
partindo do composto 300 Conversão 7 Preparação do composto 106
Figure img0450
[000638] A 5°C, uma solução de HC1 5/6 N em iPrOH (0,88 ml; 4,36 mmol) foi adicionada a uma solução do composto 108 (0,38 g; 0,73 mmol) em MeOH (6 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada, depois o resíduo foi coletado com Et2O. O precipitado foi filtrado e aquecido sob vácuo para dar 0,348 g (92%) do composto 106. P.F.: 250°C (DSC). C2iH2iF2N7O2. 2HC1. 0,39 H2O Preparação análoga do composto 121 partindo do composto 107
Figure img0451
Conversão 8 Preparação do composto 230
Figure img0452
[000639] O composto 231 (0,1 g; 0,228 mmol), cloridrato de l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (0,053 g; 0,342 mmol), DMAP (0,003 g; 0,023 mmol), Et3N (0,082 ml; 0,57 mmol) e etanolamina (0,028 ml; 0,456 mmol) foram misturados em DCM. A suspensão vermelha resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com uma solução 3 N aquosa de HC1 depois, um NaHCOj saturado aquoso, secado em MgSO4, filtrado e evaporado até a secura. O resíduo (0,06 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 45 μm, 12g; fase móvel: gradiente de 97% de DCM, 3% de MeOH, 0,3% de NH4OH a 90% de DCM, 10% de MeOH, 1% de NH4OH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 6,6 mg (6%) do composto 230 P.F.: 258°C (Kofler). Preparação análoga do composto 249
Figure img0453
partindo do composto 231 Preparação análoga do composto 263
Figure img0454
partindo do composto 231 Conversão 9 Preparação do composto 231
Figure img0455
[000640] O Hidróxido de lítio monoidratado (56 mg; 2,34 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 214 (0,212 g; 0,47 mmol) em uma mistura de THF (5 ml) e água (2 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e neutralizada com uma solução aquosa de HC1 3 N. A mistura de reação foi dividida entre a água e EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi coletado com ACN para produzir 0,188 g (91%) do composto 231. P.F.: > 260°C (Kofler). Conversão 10 Preparação do composto 244
Figure img0456
[000641] O boroidreto de sódio (60 mg; 1,577 mmol) foi adicionado a uma suspensão do composto 225 (660 mg; 1,314 mmol) em MeOH (30 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada nessa temperatura por 2 horas, extinta com a água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 24 g; fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo resultante (0,1 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1,2% de NH4OH, 88% de DCM, 12% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi coletado com Et2O. O precipitado foi filtrado e aquecido produzindo 59 mg (9%) do composto 244. P.F.: goma a 101 °C (Kofler). Conversão 11 Preparação do composto 282
Figure img0457
[000642] O hexafluoro fosfato de (benzotriazol-l-ilóxi)tris(dimetil- amino)fosfônio (454 mg; 1,03 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente à uma mistura do composto 229 (0,383 g; 0,789 mmol), etanolamina (0,115 ml; 1,58 mmol) e DIPEA (0,261 ml; 1,58 mmol) em THF (8 ml). A mistura foi agitada durante a noite, vertida em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,36 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,2% de NH4OH, 2% de MeOH, 98% de DCM a 1,2% de NH4OH, 12% de MeOH, 88% de DCM). As frações do produto foram misturadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi coletado por Et2O. O precipitado foi filtrado e aquecido produzindo 0,111 g (28%) do composto 282 (28%). P.F.: 104°C (goma, kofler). Preparação análoga do composto 283
Figure img0458
partindo do composto 284 Conversão 12 Preparação do composto 194
Figure img0459
[000643] O NaH (59 mg; 1,476 mmol) foi adicionado às porções a uma solução do composto 53 (470 mg; 0,984 mmol) em DMF (10 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 30 minutos, depois (2- bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (232 μl; 1,08 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, extinta com a água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura.
[000644] Uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em THF (4,45 ml; 4,45 mmol) foi adicionado a uma solução do resíduo obtido previamente em THF (27 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, vertida em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 30 g; fase móvel: 0,1% de NH4OH, 4% de MeOH, 96% de DCM). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 130 mg (26%) do composto 194,. P.F.: 102°C (goma, Kofler). Conversão 13 Preparação do sal do composto 23
Figure img0460
a) Preparação do sal de sulfato do composto 23
[000645] Uma solução do ácido sulfurico concentrada (24 μl; 0,434 mmol) em Etanol (3,5 ml) foi adicionada lentamente a uma solução de base livre do composto 23 (100 mg; 0,217 mmol) em C (6,5 ml) a 50cC e a solução resultante foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi evaporada até a secura e o resíduo foi cristalizado em um banho gelado de ACN (2 ml). O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado produzindo 69 mg (47%) do composto 23 como um sal de sulfato, P.F.: 198°C (goma, Kofler). QsH^FNgCU 2H2SO4. 1H2O. 0,06 Et2O. 0,03 DMF.
b) Preparação do sal do ácido hidroclórico do composto 23
[000646] Uma solução pré-resfriada do ácido clorídrico concentrado (36 μl; 0,434 mmol) em EtOH (3,5 ml) foi adicionada lentamente a uma solução de base livre do composto 23 (100 mg; 0,217 mmol) em ACN (6,5 ml) a 50°C e a solução resultante foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi evaporada até a secura e o resíduo foi coletado com ACN (2 ml). O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado produzindo 92 mg (78%) do composto 23 como um sal do ácido hidroclórico, P.F.: 216°C (DSC). C23H21FN8O2. 1,76HC1. H2O
c) Preparação do sal de fosfato do composto 23
[000647] Uma solução pré-resfriada do ácido fosfórico 17 M (26 μl; 0,434 mmol) em EtOH (3,5 ml) foi adicionada lentamente a uma solução de base livre do composto 23 (100 mg; 0,217 mmol) em ACN (6,5 ml) a 50°C e a solução resultante foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O precipitado foi filtrado, lavado com ACN depois Et2O e secado produzindo 78 mg (51%) do composto 23 como um sal de fosfato. P.F.: 175°C (goma, Kofler). C23H21FN8O2. 2,5H3PO4
d) Preparação do sal de lactato do composto 23
[000648] Uma solução pré-resfriada do ácido láctico a 85% (CAS 5021-5) (41 μl; 0,434 mmol) em EtOH (3,5 ml) foi adicionada lentamente a uma solução de base livre do composto 23 (100 mg; 0,217 mmol) em ACN (6,5 ml) a 50°C e a solução resultante foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi evaporada até a secura e o resíduo foi coletado com ACN (2 ml). O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado produzindo 74 mg (60%) do composto 23 como um sal de lactato, P.F.: 118°C (DSC). C23H2IFN8O, C3H6O3. H2O.
e) Preparação do sal de fumarato do composto 23
[000649] Uma solução pré-resfriada do ácido fumárico (50 mg; 0,434 mmol) em EtOH (3,5 ml) foi adicionada lentamente a uma solução de base livre do composto 23 (100 mg; 0,217 mmol) em ACN (6,5 ml) a 50°C e a solução resultante foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O precipitado foi filtrado, lavado com ACN depois Et2O e secado produzindo 70 mg (60%) do composto 23 como um sal de fumarato,. P.F.: 186°C (DSC). C23H21FNgO2. 0,5C4H4O4. H2O. Preparação do sal do composto 24
Figure img0461
f) Preparação do sal de sulfato do composto 24
[000650] A base livre do composto 24 (150 mg; 0,339 mmol) foi diluída em uma mistura de EtOH (10 ml) e ACN (5 ml) e a mistura de reação foi submetida ao refluxo até a dissolução. A solução foi resfriada a 10°C, depois uma solução do ácido sulfurico concentrado (36 μl; 0,68 mmol) em EtOH (150 μl) foi adicionada e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado sob vácuo e para dar 155 mg (81%) do composto 24 como um sal de sulfato. P.F.: 266°C (DSC). C23H22N8O2. l,03H2SO4. 1,17H2O
g) Preparação do sal de fosfato do composto 24
[000651] A base livre do composto 24 (150 mg; 0,339 mmol) foi diluída em EtOH (10 ml) e a mistura de reação foi submetida ao refluxo até a dissolução. A solução foi resfriada a 10°C, depois uma solução de ácido fosfórico a 85% (47 μl; 0,68 mmol) em EtOH (0,5 ml) foi adicionada e a mistura foi deixada repousar por 4 dias. O precipitado foi filtrado, lavado com Et?O e secado sob vácuo para dar 133 mg (71%) do composto 24 como um sal de fosfato. P.F.: 253°C (DSC). C23H22N8O2. 1,13H3PO4. 0,06 Et2O h) Preparação do sal de DL tartarato do composto 24
[000652] A base livre do composto 24 (150 mg; 0,339 mmol) foi diluída em EtOH (10 ml) e a mistura de reação foi submetida ao refluxo até a dissolução e a solução foi resfriada a 10°C. Uma solução do ácido DL tartárico (102 mg; 0,678 mmol) em EtOH (5 ml) a 50°C foi adicionada à solução prévia e a mistura de reação foi deixada agitar por 4 dias. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O, secado sob vácuo e para dar 163 mg (70%) do composto 24 como um sal de DL tartarato P.F.: 176°C (Kofler). C23H22N8O2. 1,4C4H6O6. 1,8H2O
i) Preparação do sal de fumarato do composto 24
[000653] A base livre do composto 24 (150 mg; 0,339 mmol) foi diluída em EtOH (10 ml) e a mistura de reação foi submetida ao refluxo até a dissolução e a solução foi resfriada a 10°C. Uma solução do ácido fumárico (78,7 mg; 0,678 mmol) em EtOH (5 ml) a 50°C foi adicionada à solução prévia e a mistura de reação foi deixada agitar por 4 dias. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O, secado sob vácuo e para dar 114 mg (61%) do composto 24 como um sal de fumarato. P.F.: 222°C (DSC). C23H22N8O2. 0,9C4H4O4. 0,25H2O
j) Preparação do sal do ácido hídroclórico do composto 24
[000654] Uma solução do ácido clorídrico em 1,4-dioxano (4,6 ml; 18,195 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução resfriada do composto 14 (1 g; 1,819 mmol) em ACN (36 ml). A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 18 horas e resfriada até a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado produzindo 570 mg (65%) do composto 24 como um sal de cloridrato de 100 mg do resíduo foi recristalizado a partir de MeOH (4 ml). O sólido foi filtrado e evaporado sob vácuo produzindo 68 mg do composto 24 como um sal de cloridrato. P.F. >260°C (K) C23H22N8O2. 1,34HC1. 0,86H2O.
[000655] Os compostos que seguem foram preparados de acordo com os protocolos de reação de um dos Exemplos acima usando materiais de partida alternativos como apropriado.
[000656] Na tabela = CoX (ou = BX) indica que a preparação deste composto é descrita na Conversão X (ou Método BX).
[000657] Na tabela ~ CoX (ou ~ BX) indica que este composto preparado de acordo com a Conversão X (ou Método BX).
[000658] Como entendido por uma pessoa habilitada na técnica, os compostos sintetizados usando os protocolos como indicado podem existir como um solvato por exemplo, hidrato, e/ou contém solvente residual ou impurezas menores. Os compostos isolados como uma forma salina podem ser números inteiros estequiométrico isto é, sais mono ou di, ou do intermediário estequiométrico.
000659] Tabela Al: compostos e dados físico-químicos
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Parte analítica LC/GC/RMN
[000660] Os dados de LC/GC relatados na Tabela Al foram determinados como segue.
Procedimento geral A
[000661] A medição da LC foi realizada usando uma UPLC (Cromatografia Líquida de Ultra Desempeno) sistema Acquity (Waters) que compreende uma bomba binária com desgaseificador, um automostrador, um detector de arranjo de diodo (DAD) e uma coluna como especificado nos métodos respectivos abaixo, a coluna é mantida em uma temperatura da 40°C. O fluxo da coluna foi levado a um detector de MS. O detector MS foi configurado com uma fonte de ionização com eletropulverização. A voltagem de agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 130°C no Quattro (espectrômetro de massa quadripolar tripla da Waters). O nitrogênio foi usado como o gás de nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um Sistema de dados MassLynx-Openlynx da Waters-Micromass.
Método 1
[000662] Além do procedimento geral A: A UPLC da fase reversa foi realizada em uma coluna Cl8 (híbrido ligado em ponte de etilsiloxano/sílica) Waters Acquity BEH (1,7 μm, 2,1 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,343 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amónia 7 mM / 5% de acetonitrila; fase móvel B: 100% de acetonitrila) foram utilizadas para conduzir uma condição de gradiente de 84,2% de A e 15,8% de B (mantido por 0,49 minutos) a 10,5% de A e 89,5% de B em 2,18 minutos, mantida por 1,94 min e de volta para as condições iniciais em 0,73 min, mantidas por 0,73 minuto. Um volume de injeção de 2 μl foi usado. A voltagem de cone foi de 20V para o modo de ionização positivo e negativo. Os espectros de massa foram adquiridos pela varredura de 100 a 1000 em 0,2 segundo usando uma demora entre varreduras de 0,1 segundo.
Procedimento geral B
[000663] A medição da LC foi realizada usando um sistema de UPLC (Cromatografia Líquida de Ultra Desempeno) H-Class (Waters) que compreende uma bomba quaternária com desgaseificador, um automostrador, um detector de arranjo de diodo (DAD) e uma coluna como especificado nos métodos respectivos abaixo, a coluna é mantida em uma temperatura da 40°C. O fluxo da coluna foi levado a um detector de MS. O detector MS foi configurado com uma fonte de ionização com eletropulverização. A voltagem de agulha capilar foi de 3. kV e a temperatura da fonte foi mantida a 130°C no SQD2 (espectrômetro de massa quadripolar simples da Waters). O nitrogênio foi usado como o gás de nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um Sistema de dados MassLynx-Openlynx da Waters-Micromass.
Método 2
[000664] Além do procedimento geral B: A UPLC da fase reversa foi realizada em uma coluna Cl8 (híbrido ligado em ponte de etilsiloxano/sílica) Waters Acquity BEH (1,7 μm, 2,1 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,343 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amónia 7 mM / 5% de acetonitrila; fase móvel B: 100% de acetonitrila) foram utilizadas para conduzir uma condição de gradiente de 84,2% de A e 15,8% de B (mantida por 0,49 minuto) a 10,5% de A e 89,5% de B em 2,18 minutos, mantida por 1,94 min e de volta para as condições iniciais em 0,73 min, mantidas por 0,73 minuto. Um volume de injeção de 2 Dl foi usado. A voltagem de cone foi de 20V para o modo de ionização positivo e negativo. Os espectros de massa foram adquiridos pela varredura de 100 a 1000 em 0,15 segundo usando uma demora entre varreduras de 0,05 segundo.
DSC:
[000665] Para vários compostos relatados na Tabela Al, os pontos de fusão (P.F.) foram determinados com um Sistema de DSC1 Stare (Mettler- Toledo). Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperatura de 10°C/minuto. A temperatura máxima foi de 350°C. Os valores são valores de pico.”
OR:
[000666] A Rotação Óptica (OR) foi medida com um polarímetro 341 Perkin Elmer.
[000667] A luz polarizada foi passada através de uma amostra com um percurso ótico de 1 decímetro e uma concentração de amostra de 0,250 a 0,500 grama por 100 mililitros.
[000668] [a] d' : (rotação vermelha x 100) / (1,000 dm x concentração).
[000669] d é a linha D do sódio (589 nanômetro).
[000670] T é a temperatura (°C) Co. 33: [a]d: -10,78 0(c 0,306% p/v, DMF, 20°C) Co. 34 : [a]d: +8,86 ° (c 0,271% p/v, DMF, 20°C) Co. 52 [a]d: +48,03 0(589 nm, c 0,279% p/v, DMF, 20°C) Co. 53: [a]d: -18,15 0(589 nm, c 0,336% p/v, DMF, 20°C) Co. 49: [α]d: -117,78 ° (589 nm, c 0,343% p/v, DMF, 20°C) Co. 48: [a]d: -27,31 0(589 nm, c 0,3735% p/v, DMF, 20°C) Co. 47: [a]d: +82,72 ° (589 nm, c 0,272% p/v, DMF, 20°C) Co. 46: [a]d: -46,92 0(589 nm, c 0,3325% p/v, DMF, 20°C) Co,45: [a]d: +16,12 0(589 nm, c 0,3785% p/v, DMF, 20°C) Co. 192: [a]d: +26,85 ° (589 nm, c 0,406% p/v, DMF, 20°C) Co. 193: [a]d: -84,89 ° (589 nm, c 0,2945% p/v, DMF, 20°C) Co. 59: [a]d: precisão para baixo Co. 58: [a]d: precisão para baixo Co. 54: [a]d: +108,08 ° (589 nm, c 0,198% p/v, DMF, 20°C) Co. 62: [α]d: -31,87 ° (589 nm, c 0,251% p/v, DMF, 20°C) Co. 63: [a]d: +31 0(589 nm, c 0,2645% p/v, DMF, 20°C) Co. 78: [a]d: precisão para baixo Co. 79: [α]d: precisão para baixo Co. 87: [α]d: +67,18 ° (589 nm, c 0,262% p/v, DMF, 20°C) Co. 88: [a]d: -23,68 0(589 nm, c 0,228% p/v, DMF, 20°C) Co. 89: [a]d: +67,88 ° (589 nm, c 0,33% p/v, DMF, 20°C) Co. 92: [a]d: -68,09 ° (589 nm, c 0,3525% p/v, DMF, 20°C) Co. 97: [a]d: +18,15° (589 nm, c 0,303% p/v, DMF, 20°C) Co. 123: [a]d: -30,89 ° (589 nm, c 0,3075% p/v, DMF, 20°C) Co. 124 [a]d: +23,82 ° (589 nm, c 0,319% p/v, DMF, 20°C) Co. 158: [a]d: +23,58 ° (589 nm, c 0,335% p/v, DMF, 20°C) Co. 159 [a]d: -158,03 ° (589 nm, c 0,274% p/v, DMF, 20°C) Co. 160: [a]d: -24,04 ° (589 nm, c 0,312% p/v, DMF, 20°C) Co. 161: [a]d: +147,79 ° (589 nm, c 0,272% p/v, DMF, 20°C) Co. 218: [a]d: -137,19 ° (589 nm, c 0,199% p/v, DMF, 20°C Co. 90: [a]d: -20,09 ° (589 nm, c 0,3185% p/v, DMF, 20°C) Co. 91: [a]d: -34,93 ° (589 nm, c 0,292% p/v, DMF, 20°C) Co. 93: [a]d: +20,07 ° (589 nm, c 0,294% p/v, DMF, 20°C) Co. 94: [a]d: +36,67 ° (589 nm, c 0,3% p/v, DMF, 20°C)
Dados de RMN
[000671] Os experimentos de RMN abaixo foram realizados usando um Espectrômetro de Bruker Avance 500 e um espectrômetro de Bruker Avance DRX 400 na temperatura ambiente, usando trava de deutério interno e equipado com ressonância tripla reversa (’H, 13C,15N TXI) ponta de sonda para o 500 MHz e com ressonância dupla reversa (*H, l3C, SEI) ponta de sonda para o 400 MHz. As mudanças químicas (δ) são relatadas em partes por milhão (ppm). Composto 3 * H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (s, IH), 8,64 (s, IH), 8,27 (s, IH), 8,07 (br.s, IH), 7,14 (t, J =8,0Hz, IH), 6,68 (br.s, IH), 3,94-4,13 (m, 11H), 2,77 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H). Composto 1 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (s, IH), 8,61 (s, IH), 8,25 (s, IH), 7,92 (d, J =9,2 Hz, IH), 6,78 (d, J =9,2 Hz, IH), 6,62 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 6,55 (t, J= 2,2 Hz, IH), 4,12 (t, J =6,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 2,82 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,69 (spt, J = 6,2 Hz, IH), 1,77 (br.s, IH), 0,95 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Composto 2 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (s, IH), 8,61 (s, IH), 8,25 (s, IH), 8,00 (d, J=9,2 Hz, IH), 6,53-6,92 (m, 3H), 4,10 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,81 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,69 (spt, J = 6,1 Hz, IH), 1,62 (br.s, IH), 0,94 (d, J= 6,1 Hz, 6H). Composto 23 ‘H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (br.s, IH), 9,03 (s, IH), 8,63 (s, IH), 8,27 (s, IH), 8,07 (d, J= 9,1 Hz, IH), 6,80 - 7,16 (m, 3H), 6,77 (dd, J = 6,7, 3,0 Hz, IH), 6,59 (dd, J =5,5, 3,0 Hz, IH), 5,27 (br.s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,69 (s, 3H). Composto 24 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,72 (br.s, IH), 9,02 (s, IH), 8,61 (s, IH), 8,25 (s, IH), 8,03 (d, J =9,2 Hz, IH), 7,08 (s, 2H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, IH), 6,66 (d, J =2,2 Hz, 2H), 6,52 (t, J= 2,2 Hz, IH), 5,43 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,73 (s, 6H). Composto 52 ’H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (s, IH), 8,62 (s, IH), 8,26 (s, IH), 8,03 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,81 (s, IH), 6,82 (br. s, 2H), 6,65 - 6,78 (m, IH), 3,72 - 4,12 (m, 12H), 2,05 - 2,27 (m, 3H), 1,80 (br. s., IH) Composto 53 lH RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,24 (s, IH), 7,83 (s, 1H), 7,54 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 1,58, 10,09 Hz, 1H), 6,37 - 6,43 (m, 1H), 6,06 - 6,13 (m, 1H), 4,70 (dd, J = 6,9, 12,6 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 6,9, 12,6 Hz, 1H), 4,14 - 4,23 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,28 - 2,40 (m, 1H), 1,95 - 2,15 (m, 3H) Composto 47 * H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,26 (s, IH), 7,85 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 7,9 Hz, IH), 6,57 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,60 - 4,77 (m, 2H), 4,13 - 4,24 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 2,27 - 2,40 (m, 1H), 1,97-2,14 (m, 3H) Composto 46 lH RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (s, 1H), 8,62 (s, IH), 8,26 (s, IH), 8,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,79 - 6,91 (m, 2H), 6,66 - 6,78 (m, 1H), 3,74 - 4,16 (m, 12H), 2,05 - 2,26 (m, 3H), 1,80 (br. s., 1H) Composto 55 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,57 (s, IH), 8,24 (s, IH), 7,60 (d, J = 10,1 Hz, IH), 6,68 (t, J = 8,0 Hz, IH), 6,57 (d, J = 10,1 Hz, IH), 4,50 - 4,61 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,34 - 3,42 (m, 4H), 2,18 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,92 - 2,02 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 2H) Composto 86 * H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,84 (s, IH), 9,03 (s, IH), 8,62 (s, IH), 8,46 (br. s., IH), 8,26 (s, IH), 8,07 (d, J = 9,1 Hz, IH), 6,82 - 7,03 (m, IH), 6,78 (d, J = 3,5 Hz, IH), 6,70 (br. s., IH), 5,36 (br. s„ 2H), 3,82 - 3,97 (m, 6H), 3,72 (s, 3H) Composto 95 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (br. s., IH), 9,67 (s, IH), 9,02 (s, IH), 8,63 (s, IH), 8,26 (s, IH), 8,06 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,02 (s, IH), 6,71 - 6,90 (m, 2H), 6,57 (d, J = 4,4 Hz, IH), 6,39 (d, J = 2,2 Hz, IH), 4,22 - 6,00 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,81 (s, 3H) Composto 111 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,04 (d, J - 9,1 Hz, 1H), 7,89 (br. s., 1H), 6,59 - 6,93 (m, 3H), 4,03 - 4,57 (m, 5H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (s, 3H) Composto 221 * H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,81 (dd, J - 2,8, 6,6 Hz, 1H), 6,71 - 6,77 (m, 2H), 4,60 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,06 (br. s., 2H), 3,94 (s, 3H), 3,86 - 3,91 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 2,76 (br. s., 2H), 2,54 - 2,67 (m, 1H) Composto 242 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (t, J = 5,52 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,14 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 3,0, 6,8 Hz, 1H), 6,73 - 6,80 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 3,0, 5,2 Hz, 1H), 3,98 - 4,15 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,37 - 3,47 (m, 2H), 1,74 (s, 3H)
Parte Farmacológica Ensaio Biológico A FGFR1(ensaio enzimático)
[000672] Em um volume de reação final de 30 μl, FGFR1(h) (25 ng/ml) foi incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCb, 1 mM de DTT, 0,1 mM de Na3VO4, 0,01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 e 5 μM de ATP na presença do composto (1% de DMSO final). Depois da incubação por 60 minutos na temperatura ambiente a reação foi interrompida com 2,27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31,25 nM de SA-XL-665 e 0,02% de BS A que foi presente por 60 minutos na temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância na Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) foi medido depois disso e os resultados são expressado em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Neste ensaio, o efeito inibidor de concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um value de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).
FGFR2(ensaio enzimático)
[000673] Em um volume de reação final de 30 μL, FGFR- (h) (150 ng/ml) foi incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,1 mM de Na3VO4, 0,01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 e 0,4 μM de ATP na presença do composto (1% de DMSO final). Depois da incubação por 60 minutos na temperatura ambiente a reação foi interrompida com 2,27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31,25 nM de SA-XL-665 e 0,02% de BSA que foi presente por 60 minutos na temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância na Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) foi medido depois disso e os resultados são expressos em (Unidades de Fluorescência Relativa). Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).
FGFR3 (ensaio enzimático)
[000674] Em um volume de reação final de 30 μL, FGFR3 (h) (40 ng/ml) foi incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,1 mM de Na3VO4, 0,01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 e 25 μM de ATP na presença de composto (1% de DMSO final). Depois da incubação por 60 minutos na temperatura ambiente a reação foi interrompida com 2,27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31,25 nM de SA-XL-665 e 0,02% de BSA que foi presente por 60 minutos na temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância na Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) foi medido depois disso e os resultados são expressos em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).
FGFR4 (ensaio enzimático)
[000675] Em um volume de reação final de 30 μL, FGFR4 (h) (60 ng/ml) foi incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,1 mM de Na3VO4, 0,01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 e 5 μM de ATP na presença de composto (1% de DMSO final). Depois da incubação por 60 minutos na temperatura ambiente a reação foi interrompida com 2,27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31,25 nM de SA-XL-665 e 0,02% de BS A que foi presente por 60 minutos na temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância na Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) foi medido depois disso e os resultados são expressos em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de 1C5O (M) e pIC5o (-logIC5o).
KDR (VEGFR") (ensaio enzimático)
[000676] Em um volume de reação final de 30 μL, KDR (h) (150 ng/ml) foi incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCb, 1 mM de DTT, 0,1 mM de Na3VO4, 0,01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 e 3 μM de ATP na presença de composto (1% de DMSO final). Depois da incubação por 120 minutos na temperatura ambiente a reação foi interrompida com 2,27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31,25 nM de SA-XL-665 e 0,02% de BS A que foi presente por 60 minutos na temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância na Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) foi medido depois disso e os resultados são expressos em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC5o).
Ba/F3-FGFR* (menos IL3 ou mais IL3) (ensaio de proliferação celular)
[000677] Em uma placa de 384 reservatórios, 100 nl da diluição de composto em DMSO foram pulverizados antes da adição de 50 μl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10% de FBS, 2 mM de L-Glutamina e 50 μg/ml de Gentamicina) que contém 20000 células por reservatório de células transfectadas com Ba/F3-FGFR'. As células foram colocadas em um incubador a 37°C e 5% de CO2. Depois de 24 horas, 10 μl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de K3Fe(CN)é, 0,5 mM de K4Fe(CN)6, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos reservatórios, incubados por 4 horas a 37°C e 5% de CO2 antes que as RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
[000678] Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de 1C5O (M) e pIC50 (-logIC5o).
[000679] Como uma seleção inversa o mesmo experimento foi realizado na presença de 10 ng/ml de IL3 de murino.
Ba/F3-FGFR3 (menos IL3 ou mais IL3) (ensaio de proliferação celular)
[000680] Em uma placa de 384 reservatórios, 100 nl da diluição de composto em DMSO foram pulverizados antes da adição de 50 μl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10% de FBS, 2 mM de L-Glutamina e 50 μg/ml de Gentamicina) que contém 20000 células por reservatório de células transfectadas com Ba/F3-FGFR3. As células foram colocadas em um incubador a 37°C e 5% de CO2. Depois de 24 horas, 10 μl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de K3Fe(CN)6, 0,5 mM de K4Fe(CN)6, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos reservatórios, incubados por 4 horas a 37°C e 5% de CO2 antes que as RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
[000681 ] Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).
[000682] Como uma seleção inversa o mesmo experimento foi realizado na presença de 10 ng/ml de IL3 de murino.
Ba/F3-KDR (menos IL3 ou mais FL3) (ensaio de proliferação celular)
[000683] Em uma placa de 384 reservatórios, 100 nl da diluição de composto em DMSO foram pulverizados antes da adição de 50 μl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10% de FBS, 2 mM de L-Glutamina e 50 μg/ml de Gentamicina) que contém 20000 células por reservatório de células transfectadas com Ba/F3-KDR. As células foram colocadas em um incubador a 37°C e 5% de CO2. Depois de 24 horas, 10 μl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de K3Fe(CN)6, 0,5 mM de K4Fe(CN)6, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos reservatórios, incubados por 4 horas a 37°C e 5% de CO2 antes que as RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
[000684] Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).
[000685] Como uma seleção inversa o mesmo experimento foi realizado na presença de 10 ng/ml de IL3 de murino.
Ba/F3-Flt3 (menos IL3 ou mais IL3) (ensaio de proliferação celular)
[000686] Em uma placa de 384 reservatórios, 100 nl da diluição de composto em DMSO foram pulverizados antes da adição de 50 μl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10% de FBS, 2 mM de L-Glutamina e 50 μg/ml de Gentamicina) que contém 20000 células por reservatório de células transfectadas com Ba/F3-Flt3. As células foram colocadas em um incubador a 37°C e 5% de CO2. Depois de 24 horas, 10 μl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de K3Fe(CN)6, 0,5 mM de K4Fe(CN)6, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos reservatórios, incubados por 4 horas a 37°C e 5% de CO2 antes que as RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
[000687] Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de 1C5O (M) e pIC50 (-logIC5o).
[000688] Como uma seleção inversa o mesmo experimento foi realizado na presença de 10 ng/ml de IL3 de murino.
Ba/F3-FGFR4 (ensaio de proliferação celular)
[000689] Em uma placa de 384 reservatórios, 100 nl da diluição de composto em DMSO foram pulverizados antes da adição de 50 μl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10% de FBS, 2 mM de L-Glutamina e 50 μg/ml de Gentamicina) que contém 20000 células por reservatório de Ba/F3-FGFR4 células transfeccionadas . As células foram colocadas em um incubador a 37°C e 5% de CO2. Depois de 24 horas, 10 μl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de K3Fe(CN)6, 0,5 mM de K4Fe(CN)6, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos reservatórios, incubados por 4 horas a 37°C e 5% de CO2 antes que as RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
[000690] Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC5o (M) e plCso (-logICso).
[000691] Os dados para os compostos da invenção nos ensaios acima são fornecidos na Tabela A2. Tabela A2(Se dados foram gerados múltiplas vezes para um composto ou lotes diferentes foram testados, os valores médios
Figure img0493
Figure img0494
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Figure img0498

Claims (28)

1. Composto das fórmulas (I-A) ou (I-B):
Figure img0499
que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica dos mesmos, caracterizadopelo fato de que cada R2é independentemente selecionado de alcóxi C1-4, halogênio, hidroxila, alquila C1-4, ou -C(=O)-NR7R8; Y representa -E-D; D representa um carbociclila monocíclico de 6 membros ou um heterociclila monocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R1; E representa uma ligação; R1representa hidrogênio, alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em cada um dos quais alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C1-6 substituído com -NR4R5, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2- alquila C1-6, R6ou alquila C1-6 substituído com R6; R3representa alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6, cianoalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O-C1 alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R9, alquila C1-6 substituído com hidroxila e R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em cada um dos quais alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila C16, alquinila C2-6 substituído com R9, ou alquinila C2-6; R4e R5cada um independentemente representa hidrogênio; R6representa um heterociclila monocíclico de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; o dito heterociclila monocíclico de 4 a 7 membros, opcionalmente sendo substituído por 1 substituinte, selecionado de alquila C1-6; R7e R8cada um independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-6; R9representa cicloalquila C3-8, ou heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito cicloalquila C3-8, ou heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros cada um opcionalmente e cada um independentemente sendo substituído com 1 ou 2 substituintes, cada substituinte independentemente sendo selecionado de =O, alquila C1-4, hidroxila, hidróxi alquila C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4, halogênio, -NR14R15, alquila C1-4 substituído com -NR14R15, alcóxi C1-4, S(=O)2-NR14R15ou R13; R10e R11cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6, R6ou -C(=O)-haloalquila C1-6; R13representa um heterociclila monocíclico saturado de 4 a 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; R14e R15cada um independentemente representa hidrogênio, ou alquila C1-4 opcionalmente substituído com hidroxila; n independentemente representa um número inteiro igual a 2, 3 ou 4; um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto da fórmula (I-A).
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto da fórmula (I-B).
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que D é pirazolila opcionalmente substituído.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que D é pirazolil substituído com alquil C1-6.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que D representa fenil, pirazolil, pirrolil, piridinil, morfolino, piperazinil ou piperdininil.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2representa alcóxi C1-4 ou halogênio.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n representa um número inteiro igual a 2, 3 ou 4; e cada R2 representa alcóxi C1-4, por exemplo CH3O-, ou halogênio, por exemplo flúor; R3representa hidróxi alquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em cada um dos quais alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquinila C2-6 substituído com R9, alquinila C2-6a; Y representa -E-D em que E representa uma ligação e D representa pirazolila substituído com alquila C1-6; R10e R11 representam hidrogênio ou alquila C1-6; R9representa um heterociclo aromático de 5 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo imidazolila, ou um heterociclo aromático de 6 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo piridila, pirimidinila ou pirazinila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1representa alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em cada um dos quais alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C1-6 substituído com -NR4R5, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila C16, R6, alquila C1-6 substituído com R6; R9representa um heterociclo saturado de 4 membros opcionalmente substituído, um heterociclo saturado de 5 membros opcionalmente substituído, um heterociclo aromático de 5 membros opcionalmente substituído, um heterociclo saturado de 6 membros opcionalmente substituído, um heterociclo aromático de 6 membros opcionalmente substituído, um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído, ou C3-6cicloalquila; R10e R11representam hidrogênio, alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6, -C(=O)-alquila C1-6, ou R6; R6representa um heterociclo saturado monocíclico de 4 membros, ou um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros, ou um heterociclo aromático monocíclico de 5 membros; R4e R5representam hidrogênio; R7e R8cada um independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-6, R14e R15cada um independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-4 opcionalmente substituído com hidroxila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto da fórmula (I-C) ou (I-D)
Figure img0500
Figure img0501
que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica dos mesmos; em que n, R2e R3são como definidos na reivindicação 1; um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R2representa alcóxi C1-4 (por exemplo, CH3O-) ou halogênio (por exemplo, flúor) ou hidroxila; R3representa alquila C1-4 (por exemplo, - CH2- ou -CH2-CH2-CH2-) substituído com R9(por exemplo, em que R9 representa um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído, por exemplo imidazolila não substituído (por exemplo, imidazol-2-ila), ou não substituído triazolila (por exemplo, triazol- 3-ila) ou R9representa um heterociclila monocíclico saturado de 5 membros opcionalmente substituído, por exemplo 2-pirrolidinonila (por exemplo, 2- pirrolidinon-5-ila ou 2-pirrolidinon-1-ila) ou 2-oxazolidinonila (por exemplo, 2-oxazolidinon-5-ila)) ou R3representa alquila C1-4 (por exemplo, -CH2CH2-) substituído com -NR10R11em que um de R10e R11representa hidrogênio e o outro representa alquila C1-6, por exemplo -CH3 ou -CH(CH3)2 (por exemplo, R3representa -CH2CH2NHCH3 ou-CH2CH2NHCH(CH3)2), ou -C(=O)-alquila C1-6, por exemplo -C(=O)-CH3 (por exemplo, R3representa -CH2CH2NH- C(=O)-CH3), ou R6(por exemplo, em que R6representa um heterociclo saturado de 4 membros opcionalmente substituído (por exemplo, oxetanila)); n é 2, 3, ou 4.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
Figure img0502
um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
Figure img0503
um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
Figure img0504
um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.
16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença mediada por uma FGFR cinase.
17. Uso de um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado de câncer da próstata, câncer da bexiga, câncer pulmonar tal como NSCLC, câncer mamário, câncer gástrico e câncer hepático.
19. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado de mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos, câncer endomentrial, câncer de próstata, câncer de bexiga, câncer pulmonar, câncer ovariano, câncer mamário, câncer gástrico, câncer colorectal, e carcinoma de células escamosas oral.
20. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado de câncer pulmonar, carcinoma de células escamosas, câncer hepático, câncer renal, câncer mamário, câncer colônico, câncer colorretal, câncer prostático.
21. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o câncer é mieloma múltiplo.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o câncer é mieloma múltiplo positivo de translocação t(4;14).
23. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de bexiga.
24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de bexiga com uma translocação cromossômica de FGFR3.
25. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de bexiga com uma mutação pontual de FGFR3.
26. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor com um mutante de FGFR1, FGFR2, FGFR3 ou FGFR4.
27. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor com um mutante de ganho de função de FGFR2 ou FGFR3.
28. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor com superexpressão de FGFR1.
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