TWI602814B - 透過抑制fgfr激酶之具有抗癌性的吡啶並吡嗪衍生物化合物 - Google Patents

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Description

透過抑制FGFR激酶之具有抗癌性的吡啶並吡嗪衍生物化合物
本發明係關於一種新的吡啶並吡嗪衍生化合物、一種包含該化合物之醫藥組成物、一種該化合物之製備方法、以及一種使用該化合物治療疾病(如癌症)之方法。
根據本發明之第一範疇，其係提供如化學式(I)所示之化合物： 包括任何其互變異構物或立體異構物之形式；其中 每一R2係各自獨立選自羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、羥基鹵代C1-4烷基、羥基鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基，其中，每一C1-4烷基可選擇性地被一或兩個羥基取代、羥基鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基、R13、經R13取代之C1-4烷基、經-C(=O)-R13取代之C1-4烷基、經R13取代之C1-4烷氧基、經-C(=O)-R13取代之C1-4烷氧基、-C(=O)-R13、經-NR7R8取代之C1-4烷基、經-C(=O)-NR7R8取代之C1-4烷基、經-NR7R8取代之C1-4烷氧基、經-C(=O)-NR7R8取代之C1-4烷氧基、-NR7R8、以及-C(=O)-NR7R8；或是當兩個R2基團連接於相鄰的碳原子時，其一起形成以下式所示之基團：-O-(C(R17)2)p-O-；-X-CH=CH-；或-X-CH=N-；其中R17係表示氫或氟，p係表示1或2，以及X表示O或S；Y係表示-CR18=N-OR19，或-E-D；D係表示一3至12環員之單環或雙環之碳環、或一3至12環員之單環或雙環之雜環，其中包括至少一雜原子係選自N、O、或S，其中，該碳環或該雜環係各自獨立選擇性地被一或多(如1、2、或3)的R1基團取代；E係表示一個鍵、-(CR22R23)n-、選擇性的經R22取代之C2-4烷二基、選擇性的經R22取代之C2-4炔二基、-CO-(CR22R23)S-、 -(CR22R23)s-CO-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、-O-(CR22R23)S-、-(CR22R23)s-O-、-S(O)m-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-S(O)m-、-(CR22R23)S-CO-NR22-(CR22R23)S-、或(CR22R23)S-NR22-CO-(CR22R23)s-； R1係表示氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(=O)-O-C1-6烷基、C2-4烯基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性的精一或兩個羥基取代、-NR4R5、經-O-C(=O)-取代之C1-6烷基、經-NR4R5取代之C1-6烷基、-C(=O)-NR4R5、-C(=O)-C1-6烷基-NR4R5、經-C(=O)-NR4R5取代之C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、R6、經R6取代之C1-6烷基、-C(=O)-R6、經-C(=O)-R6取代之C1-6烷基、經R6取代之羥基C1-6烷基、經-Si(CH3)3取代之C1-6烷基、經-P(=O)(OH)2取代之C1-6烷基、或經P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基； R3係表示羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、經-NR10R11取代之C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、選擇性的經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之鹵代C1-6烷基、羥基C2-6烯基、羥基C2-6炔基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、經羧基取代之C1-6烷基、經-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)-取代之C1-6烷基、經C1-6烷氧基C1-6烷基 -C(=O)-取代之C1-6烷基、經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性地被一或兩個羥基或-O-C(=O)-C1-6烷基所取代、經C1-6烷氧基取代之C2-6烯基、經C1-6烷氧基取代之C2-6炔基、經R9取代且選擇性的經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基、經羥基以及R9取代之C1-6烷基、經R9取代之C2-6烯基、經R9取代之C2-6炔基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、經-NR10R11取代之C2-6烯基、經-NR10R11取代之C2-6炔基、經羥基以及-NR10R11取代之C1-6烷基、經一或兩個鹵素以及-NR10R11取代之C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、經-O-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、R13、經P(=O)(OH)2或經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基所取代之C1-6烷基； R4及R5係各自獨立代表氫、C1-6烷基、經-NR14R15取代之C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中C1-6烷基係選擇性地被一或兩個羥基取代、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、-C(=O)-NR14R15-、-C(=O)-O-C1-6烷基、-C(=O)-R13、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、 經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、R13、或經R13取代之C1-6烷基； R6係表示C3-8環烷基、C3-8烷烯基、苯基、4至7員之單環雜環基，其包括至少一選自N、O、或S之雜原子；所述之C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、4至7員之單環雜環，其包括至少一選自N、O、或S之雜原子，係選擇性的各自獨立經1、2、3、4、或5個取代基所取代，每一取代基係各自獨立係選自氰基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羥基、羧基，羥基C1-6烷基，鹵素，鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、經-NR14R15取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR14R15取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、或經NH-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基； R7及R8係各自獨立表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、或C1-6烷氧基C1-6烷基； R9係表示C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、萘基、或3至12員之單環或雙環之雜環基，其包括至少一選自N、O、或S之雜原子，所述之C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、萘基、或3至12員之單環或雙環之雜環基係選擇性地且各自獨立的經1、2、3、4或5個取代基所取代，每一取代基係選自由=O、C1-4烷基、羥基、羧基、羥基C1-4烷基、氰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷基-O-C(=O)-、經C1-4烷基-O-C(=O)-取代之C1-4烷 基、C1-4烷基-C(=O)-、C1-4烷氧基C1-4烷基，其中每一C1-4烷基係選擇性地經一或兩個羥基所取代、鹵基、鹵代C1-4烷基、羥基鹵代C1-4烷基、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、經-NR14R15取代之C1-4烷基、經-C(=O)-NR14R15取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(=O)2-C1-4烷基、-S(=O)2-鹵代C1-4烷基、-S(=O)2-NR14R15、經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-4烷基、經-NH-S(=O)2-C1-4烷基取代之C1-4烷基、經-NH-S(=O)2-鹵代C1-4烷基取代之C1-4烷基、經-NH-S(=O)2-NR14R15取代之C1-4烷基、R16、-C(=O)-R13、經R13取代之C1-4烷基、選擇性地經R16取代之苯基、苯基C1-6烷基，其中苯基係選擇性地經R16取代、一5或6員之芳香單環雜環基，係包括至少一選自N、O、或S之雜原子，其中所述之雜環基係選擇性地經R16所取代，或者當兩個R9取代基係連接於相同的原子時，其可一同形成一4至7員之飽和單環雜環基，其包括至少一選自N、O、或S之雜原子； R10以及R11係各自獨立表示氫、羧基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、經-NR14R15取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR14R15取代之C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性的經一或兩個羥基所取代、R6、經R6取代之C1-6烷基、-C(=O)-R6、-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-羥基C1-6烷基、-C(=O)-鹵代C1-6烷基、-C(=O)-羥基鹵代C1-6烷基、經-Si(CH3)3取代之C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代 之C1-6烷基、經羧基取代之C1-6烷基、或經-NH-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基； R12係表示氫、或選擇性地經C1-4烷氧基取代之C1-4烷基； R13係表示C3-8環烷基、或飽和之4至6員之單環雜環基，其包括至少一係選自N、O、或S雜原子，其中所述之該C3-8環烷基或該單環雜環基係選擇性地經1、2、或3個取代基所取代，且每一取代基係選自鹵素、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、=O、氰基、-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基、或-NR14R15； R14以及R15係各自獨為氫、或鹵代C1-4烷基、或選擇性地經取代基取代之C1-4烷基，其取代基係選自羥基、C1-4烷氧基、胺基、或單或二(C1-4烷基)胺基； R16係為羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR14R15、或-C(=O)NR14R15； R18係為氫、C1-6烷基、C3-8環烷基、經C3-8環烷基取代之C1-4烷基； R19係為氫、C1-6烷基、C3-8環烷基、經-O-R20取代之C1-6烷基、-(CH2)r-CN、-(CH2)r-CONR20R21、-(CH2)r1-NR20R21、-(CH2)r1-NR20COR21、-(CH2)r1-NR20-(CH2)s-SO2-R21、-(CH2)r1-NH-SO2-NR20R21、-(CH2)r1-NR20CO2R21、-(CH2)r-SO2NR20R21、選擇性地經1、2、3、4或5個取代基所取代的苯基，其中每一取代基係各自獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、或胺基、一5-或6-員之芳香單環雜環基，其包括至少一選自N、O、或S之雜原子，所樹枝該 雜環基係選擇性地經1、2、3、4或5個取代基所取代的苯基，其中每一取代基係各自獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、或胺基，其中所述之C1-6烷基以及C3-8環烷基係為選擇性地經一或多個R20基團所取代； R20以及R21係各自獨立為氫、C1-6烷基、C1-6烷醇基-(CH2)n-O-C1-6烷基，或者當連接於氮原子上時，R20及R21可與其所連接之氮原子一同形成一單環飽和之4、5、或6-員環，且更選擇性地包括選自O、S、或N之雜原子； R22以及R23係各自獨立為氫、C1-6烷基、或羥基C1-6烷基； m係各自獨立為一0、1、或2之整數； n係各自獨立為一0、1、2、3、或4之整數； s係各自獨立為一0、1、2、3、或4之整數； r係各自獨立為一1、2、3、或4之整數； r1係各自獨立為一2、3、或4之整數； 其之N-氧化物、其之藥學上可接受之鹽類或溶劑。
WO1999/17759、WO2006/092430、WO2008/003702、WO01/68047、WO2005/007099、WO2004/098494、WO2009/141386、WO2004/030635、WO2008/141065、WO2011/026579、WO2011/028947、WO00/42026、WO2008/138878、WO2004/104003、WO2004/104002、WO2007/079999、WO2007/054556、WO2010/084152、US2005/0272736、US2005/0272728、 US2007/0123494、WO2011/135376各揭露了一系列的雜環衍生物。
除文中另有指明外，本說明書中所有章節中化學式(I)係包括所有如本發明所定義之子化學式(如I-A、I-B、I-C、I-D)、子基團、較佳例、實施例、以及例子。
在此使用之詞頭「Cx-y」(其中x以及y係為整數)係指一個給定的基團中的碳數，因此，一個C1-6烷基基團係包括1到6個碳原子，一C3-6環烷基基團係包括3到6個碳原子，一C1-4烷氧基基團係包括1到4個碳原子，以此類推。
在此使用之「鹵代(halo)」或「鹵素(halogen)」之用語係指氟、氯、溴、或碘原子。
在此使用於一基團或是一基團的一部分之「C1-4烷基」或「C1-6烷基」之用語，係指一種直鏈或支鏈之飽和烴基，其烴基係包括1到4或1到6個碳原子。這類基團的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、或己基及其類似戊。
在此使用於一基團或是一基團的一部分之「C2-4烯基」或「C2-6烯基」之用語，係指一種直鏈或支鏈之烴基，其烴基係包括2到4或2到6個碳原子，並含有碳碳雙鍵。
在此使用於一基團或是一基團的一部分之「C2-4炔基」或「C2-6炔基」之用語，係指一種直鏈或支鏈之烴基，其烴基係包括2到4個或2到6個碳原子，並且具有碳碳三鍵。
在此使用於一基團或是一基團的一部分之「C1-4烷氧基」或「C1-6烷氧基」之用語，係指一-O-C1-4烷基基團或一-O-C1-6烷基基團，其中C1-4烷基以及C1-6烷基 係如本文所定義。該種類之基團的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其類似物。
在此使用於一基團或是一基團的一部分之「C1-4烷氧基C1-4烷基」或「C1-6烷氧基C1-6烷基」之用語，係指一C1-4烷基-O-C1-4烷基或一C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中C1-4烷基以及C1-6烷基係如本文所定義。該種類之基團的例子包括甲氧基乙基、以氧基乙基、丙氧基甲基、丁氧基丙基、及其類似物。
在此使用之「C3-8環烷基」之用語係指一具有3到8個碳原子之飽和單環烴環，該類基團之例子係包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基、及其類似物。
在此使用之「C3-8環烯基」係指一具有3到8個碳原子之具有碳碳雙鍵之單環烴環。
在此使用於一基團或是一基團的一部分之「羥基C1-4烷基」或「羥基C1-6烷基」之用語，係指如本文所定義之C1-4烷基或C1-6烷基，其中具有一或以上之氫原子被羥基基團所取代。「羥基C1-4烷基」或「羥基C1-6烷基」之用語係包括單羥基C1-4烷基、單羥基C1-6烷基、以及多羥基C1-4烷基及多羥基C1-6烷基。其可具有一個、兩個、三個、或更多的氫原子被羥基所取代，因此該羥基C1-4烷基或羥基C1-6烷基可具有一個、兩個、三個、或更多的羥基基團。該類基團之例子包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、及其類似物。
在此使用於一基團或是一基團的一部分之「鹵代C1-4烷基」或「鹵代C1-6烷基」之用語，係指如本文所定義之C1-4烷基或C1-6烷基，其中具有一或以上之氫原子被鹵素所取代。因此，「鹵代C1-4烷基」或「鹵代C1-6烷基」之用語係包括單鹵代C1-4烷基、單鹵代C1-6烷基、以及多鹵代C1-4烷基 及多鹵代C1-6烷基。其可具有一個、兩個、三個、或更多的氫原子被鹵素所取代，因此該鹵代C1-4烷基或鹵代C1-6烷基可具有一個、兩個、三個、或更多的鹵素基團。該類基團之例子包括氟乙基、氟甲基、三氟甲基、或三氟乙基、及其類似物。
在此使用於一基團或是一基團的一部分之「羥基鹵代C1-4烷基」或「羥基鹵代C1-6烷基」之用語，係指如本文所定義之C1-4烷基或C1-6烷基，其中具有一或以上之氫原子被羥基所取代，以及一或以上之氫原子被鹵素所取代。「羥基鹵代C1-4烷基」或「羥基鹵代C1-6烷基」之用語係指一C1-4烷基或一C1-5烷基基團，其中一個、兩個、三個、或更多個氫原子係被羥基基團所取代，且其中一個、兩個、三個、或更多個氫原子係被鹵素所取代。
在此使用於一基團或是一基團的一部分之「羥基C1-4烷氧基」或「羥基C1-6烷氧基」之用語，係指一-O-C1-4烷基基團或一-O-C1-6烷基基團，其中該C1-4烷基乙及C1-6烷基基團係如上述所定義，且其中C1-4烷基或C1-6烷基基團之一或一以上之氫原子係經一羥基所取代，「羥基C1-4烷氧基」或「羥基C1-6烷氧基」之用語係包括單羥基C1-4烷氧基、單羥基C1-6烷氧基、以及多羥基C1-4烷氧基以及多羥基C1-6烷氧基。 其可具有一個、兩個、三個、或以上之氫原子被羥基基團所取代，因此羥基C1-4烷氧基或羥基C1-6烷氧基可具有一個、兩個、三個、或以上之羥基基團。該類基團之例子包括羥基甲氧基、羥基乙氧基、羥基丙氧基、及其類似物。
在此使用於一基團或是一基團的一部分之「鹵代C1-4烷氧基」或「鹵代C1-6烷氧基」之用語，係指一-O-C1-4烷基基團或一-O-C1-6烷基基團，其中該C1-4烷基乙及C1-6烷基 基團係如上述所定義，且其中C1-4烷基或C1-6烷基基團之一或一以上之氫原子係經一鹵素所取代，「鹵代C1-4烷氧基」或「鹵代C1-6烷氧基」之用語係包括單鹵代C1-4烷氧基、單鹵代C1-6烷氧基、以及多鹵代C1-4烷氧基以及多鹵代C1-6烷氧基。 其可具有一個、兩個、三個、或以上之氫原子被鹵素所取代，因此鹵代C1-4烷氧基或鹵代C1-6烷氧基可具有一個、兩個、三個、或以上之鹵素。該類基團之例子包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、及其類似物。
在此使用於一基團或是一基團的一部分之「羥基鹵代C1-4烷氧基」之用語，係指一-O-C1-4烷基基團如上述所定義，其中C1-4烷基基團之一或一以上之氫原子係經一羥基所取代且一或一以上之氫原子係經一鹵素所取代，「羥基鹵代C1-4烷氧基」之用語係指具有一個、兩個、三個、或以上之氫原子被羥基所取代，以及具有一個、兩個、三個、或以上之氫原子被鹵素所取代。
在此使用於一基團或是一基團的一部分之「鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基」之用語，係指-O-C1-4烷基基團，其中該C1-4烷基基團係如文中所定義，且其中一或一以上之氫原子係經一羥基基團所取代，以及一或一以上之氫原子係經鹵素所取代。「鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基」之用語係指一-O-C1-4烷基基團，其中有一個、兩個、三個、或更多之氫原子被羥基基團所取代，以及有一個、兩個、三個、或更多的氫原子係被鹵素所取代。
C1-4烷基基團中之一或一以上之氫原子係被鹵素取代為較佳。鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基係指經鹵代C1-4烷氧基取代之C1-4烷基為較佳。
在此使用之「羥基鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基」之用語係指一C1-4烷基-O-C1-4烷基基團，其中C1-4烷基係如文中所定義，且其中之一或二之C1-4烷基基團，一或一個以上之氫原子係被羥基基團所取代，以及一或一個以上之氫原子係被鹵素所取代。「羥基鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基」之用語係指一C1-4烷基-O-C1-4烷基基團，其中之一或之二的C1-4烷基基團中，一個、兩個、三個、或更多的氫原子係被羥基基團所取代，以及一個、兩個、三個、或更多的氫原子係被鹵素所取代，其中C1-4烷基係如文中所定義。
在此使用之「羥基C2-6烯基」之用語係指一C2-6烯基基團中，一個或一個以上之氫原子係被一羥基基團所取代，且其中C2-6烯基係如文中所定義。
在此使用之「羥基C2-6炔基」之用語係指一C2-6炔基基團中，一個或一個以上之氫原子係被一羥基基團所取代，且其中C2-6炔基係如文中所定義。
在此使用之「苯基C1-6烷基」之用語係指一如文中所定義之C1-6烷基基團，被一苯基基團所取代。
在此使用之「氰基C1-4烷基」或「氰基C1-6烷基」之用語，係指一如文中所定義之C1-4烷基或C1-6烷基基團被一氰基基團所取代。
在此使用之「雜環基」之用語，除了文中另有指明，其係包括芳香族或非芳香族之環狀基。因此，舉例來說，「雜環基基團」之用語係包括芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和、以及完全飽和之雜環基環狀基團。在一般的情況下，除了文中另有指明，這類基團可為單環或雙環的，並有可能包括，例如，3到12環員，通常為5到10環員。參照4到7環員中係包括4、5、6、或7個原子，且參照4到6環員中係 包括4、5、或6個原子。單環基團的例子係包括3、4、5、6、7、以及8環員，通常為3到7個，而5、6、或7個環員為較佳，5或6環員為更加。雙環基團的例子係包括8、9、10、11、以及12環員，通常為9或10環員。參照本文中的雜環基，除文中另有指明，該雜環基可選擇性地經一或多個取代基(及經取代或未經取代)所取代，係如本文中所論述。
該雜環基可為具有5到12環員之雜芳香基基團，通常為5到10環員。在此使用之「雜芳香基」之用語，係表示有芳香族特性的雜環基基團。該「雜芳香基」之用語係包括多環(例如雙環)體系，其中一或多個環係非芳香族，且提供至少一環係為芳香族。在這樣的多環體系中，該基團可被連接於芳香環或非芳香環上。
雜芳香基的例子可為單環以及雙環的基團，其包括由5到12個環員，且通常為5到10個環員。該雜芳基可為，例如，一5員或6員之單環，或是由5員環以及6員環融合、或兩個融合之6員環、或兩個融合之5員環所形成的雙環結構。 每一個還可包括高達五個雜原子，其係通常選自氮、硫、以及氧。通常該雜芳香還會包括高達四個雜原子，高達三個雜原子較為常見，而高達兩個雜原子則更為常見，例如一單一雜原子。在一實施例中，該雜芳基係包括至少一個氮原子，該雜芳基中具有氮原子係為鹼性的，係如咪唑或吡啶，或本質上非鹼性的吲哚或吡咯氮。一般來說，該鹼性氮原子出現於該雜芳基中之數目，包括環中任何的胺基取代基，將會小於5。
5員雜芳基的例子包括但不限於：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、惡二唑、惡***、異噁唑、噻唑、噻二唑、異噻唑、吡唑、***、以及四唑基團。
6員雜芳基的例子包括但不限於：吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶、以及三嗪。
雙環的雜芳基基團可為，例如，一基團係選自於： a)一苯環，其融合至一包含1、2、或3個雜原子的5或6員環； b)一吡啶，其融合至一包含0、1、2、或3個雜原子的5或6員環； c)一嘧啶環，其融合至一包含1、或2個雜原子的5或6員環； d)一吡咯環，其融合至一包含0、1、2、或3個雜原子的5或6員環； e)一吡唑環，其融合至一包含0、1、或2個雜原子的5或6員環； f)一咪唑環，其融合至一包含0、1、或2個雜原子的5或6員環； g)一噁唑環，其融合至一包含0、1、或2個雜原子的5或6員環； h)一異噁唑環，其融合至一包含0、1、或2個雜原子的5或6員環； i)一噻唑環，其融合至一包含0、1、或2個雜原子的5或6員環； j)一異噻唑環，其融合至一包含0、1、或2個雜原子的5或6員環； k)一噻吩環，其融合至一包含0、1、2、或3個雜原子的5或6員環； l)一呋喃環，其融合至一包含0、1、2、或3個雜原子的5或6員環； m)一環己基環，其融合至一包含0、1、2、或3個雜原子的5或6員環； n)一環戊基環，其融合至一包含0、1、2、或3個雜原子的5或6員環。
雙環雜芳基中，具有一5員環與另一5員環融合之特別範例係包括，但不受限於咪唑並噻唑(例如咪唑並[2,1-b]噻唑)、以及咪唑並咪唑(例如咪唑並[1,2-a]咪唑)。
雙環雜芳基中，具有一6員環一5員環融合之特別範例係包括，但不受限於苯並呋喃、苯並噻吩、苯並咪唑、苯並噁唑、異苯並噁唑、苯並異噁唑、苯並噻唑、苯並異噻唑、異苯並呋喃、吲哚、異吲哚、吲哚嗪、異二氫吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑、吡唑並嘧啶(例如吡唑並[1,5-a]嘧啶)、***並嘧啶(例如[1,2,4]***並[1,5-a]嘧啶)、苯並間二氧雜環戊烯、咪唑並吡啶、吡唑並吡啶(例如，吡唑並[1,5-a]吡啶)。
雙環雜芳基中，具有兩個6員環融合之特別範例係包括，但不受限於喹啉、異喹啉、苯並二氫吡喃(chroman)、異苯並二氫吡喃(isochroman)、苯並二噁烷(benzodioxan)、喹嗪、苯並噁嗪(benzoxazine)、苯並二嗪(benzodiazine)、吡啶並吡啶(pyridopyridine)、喹喔啉(quinoxaline)、喹唑啉(quinazoline)、噌啉(cinnoline)、酞嗪(phthalazine)、萘啶(naphthyridine)、以及蝶啶(pteridine)基團。
含芳香環和非芳香環的多環雜芳基的例子包括四氫異喹啉(tetrahydroisoquinoline)、四氫喹啉(tetrahydroquinoline)、二氫苯並噻吩(dihydrobenzthiene)、二 氫苯並呋喃(dihydrobenzfuran)、2,3-二氫-苯並[1,4]二氧雜環己烯基(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxine)、苯並[1,3]二氧雜環戊烯(benzo[1,3]dioxole)、4,5,6,7-四氫苯並呋喃(4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran)、四氫***並吡嗪(tetrahydrotriazolopyrazine)(例如，5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***並[4,3-a]吡嗪)、二氫吲哚(indoline)、以及二氫化茚基(indane)之基團。
一含氮之雜芳基環必須含有至少一個環上的氮原子，此外，每一環最多可包含四個其他的雜原子，通常選自氮、硫、以及氧原子。典型的雜芳基環將含有最多3個雜原子，例如1個、2個、或3個，更通常為最多兩個氮原子，例如一個單一氮原子。雜芳基環中的氮原子可為鹼性的，如咪唑或吡啶，或是本質上非鹼性的情況如吲哚或吡咯。大致來說，出現於雜芳基的氮原子數目，其包括環上任何的胺基取代基，將小於5。
含氮的雜芳基的例子包括，但不限於吡啶、吡咯、咪唑、噁唑、惡二唑、噻二唑、惡***、異噁唑、噻唑、噻二唑、異噻唑、呋咱、吡唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、三嗪、***(例如1,2,3-***基、1,2,4-***基)、四唑、喹啉、異喹啉、苯並咪唑、苯並噁唑、苯並異噁唑、苯並噻唑、苯並異噻唑、吲哚、3H-吲哚、異吲哚、吲哚、吲哚嗪、異二氫吲哚、嘌呤基(例如，腺嘌呤[6-氨基嘌呤]，鳥嘌呤[2-氨基-6-羥基嘌呤])、吲唑、喹嗪、苯並惡嗪、苯並二嗪、吡啶並吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、二氮雜萘、萘啶、蝶啶之基團。
含氮之多環雜芳基基團的例子係包含一芳香環以及非芳香環，如四氫異喹啉基、四氫喹啉基、以及二氫吲哚基。
「非芳香族基團」之用語，除了文中另有指明外，其係表示不具有芳香特性之不飽和環系統、部分飽和、以及完全飽和之雜環基環系統。「不飽和」以及「部分飽和」之用語係指當環中的環狀結構包含共用一個價鍵以上的原子，及環上包含了至少一個多重鍵，例如C=C、C≡C、或N=C鍵。 「完全飽和」之用語係指環上的原子間沒有多重鍵，飽和的 雜環基團係包括哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪。部分飽和的雜環基團係包括吡唑啉，如2-吡唑啉以及3-吡唑啉。
非芳香族雜環基團係為具有3到12個環員之基團，更通常為5到10個環員，這樣的基團可為單環或雙環，例如，且通常含有1到5個雜原子環員(更通常為1、2、3、或4個雜原子)，通常係選自氮、氧、以及硫。該雜環基團可包含，例如，環狀醚基團(例如四氫呋喃和二噁烷)、環狀硫迷基團(如四氫噻吩以及二噻烷)、環狀醯胺基團(例如，吡咯烷酮)、環狀硫代醯胺基團、環狀硫酯基團、環狀脲類基團(例如，咪唑烷-2-酮)、環狀酯基團(如丁內酯)、環狀碸類基團(如，環丁碸以及環丁烯碸)、環狀的亞碸類基團、環磺醯胺基團以及其組合(如硫代嗎啉)。
具體的例子包括嗎啉、哌啶(如1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基以及4-哌啶基)、哌啶酮(如1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基)、吡咯烷、吡咯烷酮、氮雜環丁烷、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃(如4-四氫吡喃基)、咪唑啉、咪唑啉酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪酮(piperazone)、哌嗪、和N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪。在一般情況下，包括飽和基團之非芳香族雜環基 團為較佳，如哌啶，吡咯烷，氮雜環丁烷，嗎啉，哌嗪和N-烷基哌嗪。
含有氮原子的非芳香族雜環的環上必須包含至少一個氮原子。舉例來說，該雜環基可包括環胺基團(如吡咯烷)，環狀醯胺(如吡咯烷酮、哌啶酮、己內醯胺)，環狀磺醯胺(如異噻唑烷1,1-二氧化物、[1,2]噻嗪1,1-二氧化物、或[1,2]噻鋅(thiazepane)1,1-二氧化物)、以及其組合物。含氮之非芳香族雜環基之特別範例係包括氮丙啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、以及4-哌啶基)、吡咯烷(如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、以及3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、二氫噻唑、咪唑啉、咪唑啉酮、噁唑啉、噻唑啉、6H-1,2,5-噻二嗪、2-吡唑啉、3-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪、以及N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪。
雜環基團可為多環融合系統或是橋環系統，如氧雜以及氮雜之雙環烷類或三環烷類之類似物(如金剛烷和氧雜-金剛烷)。對於融合或橋環系統之區別，請參閱高等有機化學，第四版(by Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience,pages 131-133,1992)。
每一雜環基團可係為未經取代或是經一或多個取代基取代之基團。例如，雜環基基團可係為未經取代，或是經1、2、3、或4個取代基所取代，無論雜環基基團為單環或雙環結構，其通常係為未經取代，或是具有1、2、或3個取代基。
在此使用之「碳環」之用語，除了文中另有指明外，其係包括芳香族以及非芳香族之環狀系統。因此，舉例來說，「碳環基團」之用語係包括芳香、非芳香、不飽和、部分飽和、以及完全飽 和之碳環系統。通常來說，除了文中另有指明，該基團可為單環或雙環，且可能包括3到12個環員，更通常為5到10個環員。4到7個環員係於環中包括4個、5個、6個、或7個原子，且4到6個環員係於環中包括了4個、5個、或6個原子。單環基團的例子係包括3、4、5、6、7、或8個環員，較通常為3到7個環員，且較佳為5、6、或7個環員，更佳為5或6個環員。雙環基團的例子係包括8、9、10、11、以及12個環員，較通常為9或10個環員。在此作為參考的碳環基團中，除非文中另有指明，其如文中所述，可選擇性的被一或多個取代基所取代。
「碳環」之用語係包括芳香基、C3-8環烷基、以及C3-8環烯基。
在此所使用之「芳香基」之用語係指碳環芳香族基團，其包括苯基、萘基、茚基、以及四氫萘基團。
無論是使用於上文或下文，每一取代基係可獨立選自於所列之眾多定義中，所有於化學上可存在者皆為可能的組合。無論是使用於上文或下文，一特定的取代基係更進一步經兩個或以上之取代基所取代，例如羥基鹵代C1-4烷基、羥基鹵代C1-4烷氧基，所有於化學上可能存在者皆為可能的組合。
在一實施例中，本發明係涉及一如化學式(I-A)所示之化合物。
在一實施例中，本發明係涉及一如化學式(I-B)所示之化合物。
在一實施例中，Y係代表-CR18=N-OR19，尤其R18以及R19係為C1-6烷基。
在一實施例中，Y係代表-E-D，其中E係為一個鍵。
在一實施例中，Y係代表一3到12環員的單環或雙環之碳環基，或是一3到12環員之單環或雙環之雜環基，其係包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中所述之碳環基以及雜環基可各自選擇性地經一或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代。
在一實施例中，Y係表示一5到12環員之單環或雙環之碳環基，或係為一5到12環員之單環或雙環之雜環基，其包括至少一個選自氮、氧、或硫之雜原子，其中所述之碳環基以及雜環基可各自選擇性地經一個或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代。
在一實施例中，Y係為一具有3到12環員之芳香基，特別是一5到12環員之芳香基之單環或雙環之碳環基，或是具有3到12環員之芳香基，特別是一5到12環員之芳香基之氮環或雙環雜環基，其係包含至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中，所述之碳環基以及雜環基可各自選擇性地經一或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代。
在一實施例中，Y係為一具有3到12環員之芳香基(例如5到10)之單環或雙環之碳環基，其中，該碳環基可選擇性地經一或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代。
在一實施例中，Y係為苯基或萘基，其中，所述之該苯基或萘基可各自選擇性的經一個或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代。
在一實施例中，Y係為一5到12環員之單環或雙環之雜環基，其係包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中所述之雜環基可各自選擇性地經一個或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代。
在一實施例中，Y係具有一5到12環員之芳香族之單環雜環基，其係包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中所述之雜環基可各自選擇性地經一個或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代。
在一實施例中，Y係為一5或6環員之單環雜環基，其係包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中所述之雜環基可各自選擇性地經一個或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代。
在一實施例中，Y係為一具有5到6環員之芳香基之單環雜環基，其係包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中所述之雜環基可各自選擇性地經一個或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代。
在一實施例中，Y係為一5環員之單環雜環基，其係包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中所述之雜環基可各自選擇性地經一個或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代。
在一實施例中，Y係為一5環員之單環芳香族雜環基，其係包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中所述之雜環基可各自選擇性地經一個或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代。
在一實施例中，Y係為吡唑基(例如，吡唑-4-基)，其中該所述之吡唑基可選擇性地經一或多個(如1、2、或3個)取代基所取代。
在一實施例中，Y係為一6環員之單環雜環基，其係包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中所述之雜環基可各自選擇性地經一個或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代。
在一實施例中，Y係為一6環員之單環芳香族雜環基，其係包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中所述之雜環基可各自選擇性地經一個或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代。
在一實施例中，Y係為一12環員之雙環雜環基，其係包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中所述之雜環基可各自選擇性地經一個或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代。
在一實施例中，Y係為一12環員之雙環芳香族雜環基，其係包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中所述之雜環基可各自選擇性地經一個或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代。
在一實施例中，Y係為，其中R1係為氫、 C1-6烷基、C2-4烯基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性地經一或兩個羥基所取代、經-NR4R5取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR4R5取代之C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、經-S(=O)2-C1-6烷基所取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基所取代C1-6烷基、經-S(=O)2-NR14R15所取代之C1-6烷基、經NH-S(=O)2-C1-6烷基所取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基所取代之C1-6烷基、經-NR12-S(=O)2-NR14R15所取代之C1-6烷基、R6、經R6所取代之C1-6烷基、經-C(=O)-R6取代之C1-6烷基、經R6取代之羥基C1-6烷基、經-Si(CH3)3取代之C1-6烷基、經-P(=O)(OH)2 取代之C1-6烷基、或經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基；且每一R1a係獨立選自於氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、經胺基或單-或二(C1-4烷基)氨基或-NH(C3-8環烷基)取代之C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、以及經一或多個氟基取代之C1-4烷基。在一實施例中，R1a係獨立選自氫或C1-4烷基，在另一實施例中，R1a係為氫。
在一實施例中，Y係為，其中R1係為氫、 C1-6烷基、C2-4烯基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基係為選擇性地經一或兩個羥基所取代、經-NR4R5取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR4R5取代之C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、R6、經R6取代之C1-6烷基、經-C(=O)-R6取代之C1-6烷基、經R6取代之羥基C1-6烷基、經-Si(CH3)3取代之C1-6烷基、經-P(=O)(OH)2取代之C1-6烷基、或經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基。
在一實施例中，E係為一鍵、選擇性地經R22取代之C2-4亞烯基、-CO-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-CO-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、-O-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-、或係為-(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-。
在一實施例中，E係為一鍵、C2-4亞烯基、-CO-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-CO-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、-(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-、或-(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-。
在一實施例中，E係為C2-4亞烯基、-CO-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-CO-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、-(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-、或-(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-。
在一實施例中，E係為一鍵。
在一實施例中，Y係為-E-D，其中E係除了一鍵以外者。
在一實施例中，Y係為-E-D，其中E係為除了一鍵以外者，且D係為任一如下所示： -一3到12環員之單環或雙環之碳環基，或一3到12環員之單環或雙環之之雜環基，其係包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中所述之碳環基以及雜環基係各自選擇性地經一或多個(如1、2、或3個)之R1基團所取代；-一5到12環員之單環或雙環之碳環基，或一5到12環員之單環或雙環之之雜環基，其係包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中所述之碳環基以及雜環基係各自選擇性地經一或多個(如1、2、或3個)之R1基團所取代；-苯基或萘基，其中該苯基或萘基可各自經一或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代；-一5到12環員之單環或雙環之雜環基，其包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中該雜環基可各自選擇性地經一或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代； -5或6環員之單環雜環基，其包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中該雜環基可各自選擇性地經一或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代；-一5環員之單環雜環基，其包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中該雜環基可各自選擇性地經一或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代；-一5環員之單環芳香族雜環基，其包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中該雜環基可各自選擇性地經一或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代；-一6環員之單環雜環基，其包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中該雜環基可各自選擇性地經一或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代；-一6環員之單環芳香族雜環基，其包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中該雜環基可各自選擇性地經一或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代；-一12環員之雙環雜環基，其包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中該雜環基可各自選擇性地經一或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代；-一12環員之雙環芳香族雜環基，其包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中該雜環基可各自選擇性地經一或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代； ，其中R1係為氫、C1-6烷基、C2-4烯基、羥基C1-6 烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、氫基C1-4烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基係可選擇性地經一或兩個 羥基取代、經-NR4R5取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR4R5取代之C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、R6、經R6取代之C1-6烷基、經-C(=O)-R6羥基C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-Si(CH3)3取代之C1-6烷基、經-P(=O)(OH)2取代之C1-6烷基、或經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基；且每一R1係各自獨立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、經胺基或單-或二(C1-4烷基)胺基或-NH(C3-8環烷基)取代之C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、以及經一或多個氟基取代之C1-4烷基； ，其中，R1係為氫、C1-6烷基、C2-4烯基、羥基C1-6 烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基係各自選擇性地經一或兩個羥基所取代、經-NR4R5取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR4R5取代之C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、R6、經R6取代之C1-6烷基、經-C(=O)-R6取代之C1-6烷基、經R6取代之羥基C1-6烷基、經-Si(CH3)3取代之C1-6烷基、經 -P(=O)(OH)2取代之C1-6烷基、或經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基。
在一實施例中，D係為吡唑基除外之基團，特別來說，D係為啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、***基、吡咯並吡啶基、1,3-苯並間二氧雜環戊烯基、吲哚基、噻唑基、環戊基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、四唑基、噁唑基、哌嗪基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2,5-二氫吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻二唑基、惡二唑基，所述之環狀基可選擇性地被取代，而所述之選擇性的取代基可為鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(=O)-O-C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、-NR4R5、經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NR4R5取代之C1-6烷基、-C(=O)-NR4R5、-C(=O)-C1-6烷基-NR4R5、R6、經R6取代之C1-6烷基。
在一實施例中，E係為除了一鍵以外者，且D係為吡唑基以外之基團，特別來說，D係為哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、***基、吡咯並吡啶基、1,3-苯並間二氧雜環戊烯基、吲哚基、噻唑基、環戊基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、四唑基、噁唑基、哌嗪基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2,5-二氫吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻二唑基、惡二唑基，其所述之環狀基可選擇性地被取代。
在一實施例中，E係為一鍵，且D係選擇性地經取代之4-吡唑基。在一實施例中，E係為一鍵，且D係為4-吡唑基，其一位置可選擇性地經C1-6烷基所取代，例如甲基。
在一實施例中，E係為一鍵，且D係為選擇性地經取代之1-吡唑基或2-吡唑基，其兩者皆可選擇性地被取代。
在一實施例中，E係為除了一鍵以外者，且D係為選擇性地經取代之1-吡唑基或2-吡唑基，其兩者皆可選擇性地被取代。
在一實施例中，E係為除了一鍵以外者，且D係為選擇性地經取代的吡唑基。
在一實施例中，E係為一鍵，且D係為選擇性的經取代之6員碳環基，或係為一選擇性地經取代之5或6員飽和或雜芳基，例如，選擇性地經取代之苯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嗎啉代、哌嗪基、或哌啶基。具體地來說D係為選擇性經取代的吡唑基；更具體來說D係為經C1-6烷基取代之吡唑基。
在一實施例中，R1係為氫、C1-6烷基、C2-4烯基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基係可選擇性地經一或兩個羥基取代、經-NR4R5取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR4R5取代之C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、R6、經R6取代之C1-6烷基、經-C(=O)-R6取代之C1-6烷基、經R6取代之羥基C1-6烷基、經-Si(CH3)3取代之C1-6烷基、經-P(=O)(OH)2取代之C1-6烷基、或經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基。
在一實施例中，R1係為氫、C1-6烷基、C2-4烯基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性地經一或兩個羥基取代、經-NR4R5取代之 C1-6烷基、經-C(=O)-NR4R5取代之C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、R6、經R6取代之C1-6烷基、經-C(=O)-R6取代之C1-6烷基、經R6取代之羥基C1-6烷基、經-Si(CH3)3取代之C1-6烷基。
在一實施例中，R1係為氫。
在一實施例中，R1係為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性地經一個或兩個羥基取代、經-NR4R5取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、R6、經R6取代之C1-6烷基，更具體來說，R1係為C1-6烷基。在一實施例中，R1係為甲基。
在一實施例中，每一R2係各自獨立選自於羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、羥基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、R13、經R13取代之C1-4烷氧基、-C(=O)-R13、經-NR7R8取代之C1-4烷基、經-NR7R8取代之C1-4烷氧基、-NR7R8、或-C(=O)-NR7R8：或者當兩個R2基團連接於相鄰的碳原子時，其可一同形成如化學式-O-(C(R17)2)p-O-所示的基團，其中R17係為氫或氟，且p係為1或2。
在一實施例中，每一R2係各自獨立選自於羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、R13、經R13取代之C1-4烷氧基、-C(=O)-R13、經-NR7R8取代之C1-4烷基、經-NR7R8取代之C1-4烷氧基、-NR7R8、或-C(=O)-NR7R8。
在一實施例中，一或多個R2係為C1-4烷氧基，如CH3O-；鹵素，如氟或氯；羥基；C1-4烷基，如甲基；或 -C(=O)-NR7R8，具體來說，一或兩個R2係為C1-4烷氧基，如CH3O-；或是鹵素，如氟。
在一實施例中，一或多個R2係為C1-4烷氧基，如CH3O-。
在一實施例中，n係等於0。在一實施例中，n係等於1。在一實施例中，n係等於2。在一實施例中，n係等於3。在一實施例中，n係等於4。
在一實施例中，n係等於2、3、或4，具體來說，n係等於3或4。
在一實施例中，n係等於2，且R2係位於3-的位置上且另一個係位於5-的位置上。
在一實施例中，n係等於2，且R2係位於3-的位置上且另一個係位於5-的位置上，且每一R2係為C1-4烷氧基，例如每一R2係為CH3O-。
在一實施例中，n係等於3，且一R2係位於2-的位置上一R2係位於3-的位置上，以及一R2係位於5-的位置上。
在一實施例中，n係等於3，且一R2係位於3-的位置上並且為C1-4烷氧基，如CH3O-；一R2係位於5-的位置上，並且為C1-4烷氧基，如CH3O-；以及一R2係位於2-的位置上，並且為鹵素，如氟。
在一實施例中，n係等於4，且一R2係位於2-的位置上一R2係位於3-的位置上，一R2係位於5-的位置上，以及一R2係位於6-的位置上。
在一實施例中，n係等於4，且一R2係位於3-的位置上，並且為C1-4烷氧基，如CH3O-；一R2係位於5-的位置上，並且為C1-4烷氧基，如CH3O-；一R2係位於2-的位置上， 並且為鹵素，如氟；以及一R2係位於6-的位置上，並且為鹵素，如氟。
在一實施例中，R3係表示C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、羥基C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、選擇性地經-O-C(=O)-C1-6烷基取代(如經取代)之鹵代C1-6烷基、經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性地經一或兩個羥基取代、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性地經一或兩個羥基或是經-O-C(=O)-C1-6烷基取代、經R9取代之C1-6烷基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、經羥基以及-NR10R11取代之C1-6烷基、經一或兩個鹵素以及-NR10R11取代之C1-6烷基、經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、經羧基取代之C1-6烷基、經-O-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、經-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經R9取代且選擇性地經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經羥基以及R9取代之C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、-S(=O)2-NR14R15、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基、經R9取代之C2-4烯基、經R9取代之C2-4炔基、羥基C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、R13、經C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代之C1-6烷基、或經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基。
在一實施例中，R3係為C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性地經一或兩個羥基取代、經R9取代之C1-6烷基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、經羥基以及-NR10R11取代之C1-6烷基、經一 或兩個鹵素以及-NR10R11取代之C1-6烷基、經-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、經羧基取代之C1-6烷基、經-O-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、經-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經羥基以及R9取代之C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基、經R9取代之C2-4炔基、羥基C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、R13、經C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代之C1-6烷基。
在一實施例中，R3係為C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、選擇性地經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、羥基C2-6炔基、經-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基係可選擇性地經一或兩個羥基或是經-O-C(=O)-C1-6烷基取代、經R9取代之C1-6烷基、氰基C1-6烷基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、經羥基以及-NR10R11取代之C1-6烷基、經一或兩個鹵素原子以及-NR10R11取代之C1-6烷基、經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR14R15取代之C1-6烷基，經羧基取代之C1-6烷基、經-O-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、經-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經R9以及經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經羥基以及R9取代之C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、-S(=O)2-NR14R15、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基、經R9取代之C2-6烯基、經R9取代之C2-6炔基、C1-6烷氧基C1-6烷基其中每一C1-6烷基係選擇性地經 一或兩個羥基取代、C2-6烯基、C2-6炔基、或經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基。
在一實施例中，R3係為C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、經-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基係可選擇性地經一或兩個羥基或是經-O-C(=O)-C1-6烷基取代、經R9取代之C1-6烷基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、經羥基以及-NR10R11取代之C1-6烷基、經一或兩個鹵素原子以及-NR10R11取代之C1-6烷基、經-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-O-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、經羧基取代之C1-6烷基、經-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經羥基以及R9取代之C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基、經R9取代之C2-6炔基、羥基C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、或R13。
在一實施例中，R3係為C2-6炔基、選擇性地經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之鹵代C1-6烷基、選擇性地經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性地經一或兩個羥基或-O-C(=O)-C1-6烷基所取代、經R9取代之C1-6烷基、經R9取代之C2-6炔基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、或經-O-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基。
在一實施例中，R3係為羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、經R9取代之C1-6烷基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、經R9取代之C2-6炔基、或C2-6炔基。
在一實施例中，R3係為C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、經羧基取代之C1-6烷基、 經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經R9取代之C1-6烷基、經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基、經羥基以及R9取代之C1-6烷基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性地經一或兩個羥基或-O-C(=O)-C1-6烷基所取代、經R9取代之C2-6炔基、或C2-6炔基。 在一實施例中，R3係為羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、經R9取代之C1-6烷基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、或C2-6炔基。
在一實施例中，R3係為羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、經R9取代之C1-6烷基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性地經一或兩個羥基或-O-C(=O)-C1-6烷基所取代、經R9取代之C2-6炔基、或C2-6炔基。
在一實施例中，R3係為羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、羥基鹵代C1-6烷基、經R9取代之C1-6烷基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、C2-6炔基、或經R9取代之C2-6炔基。
在一實施例中，R3係為C2-6炔基，R3可為-CH2-C≡C-H。
在一實施例中，R3係為經R9取代之C1-6烷基(如C1-4烷基)。R9係為一選擇性地經取代之5員或6員之單環雜環基，例如選擇性地經取代的咪唑基、嘧啶基、或吡嗪基。
在一實施例中，其中R3係為經R9取代之C1-6烷基(如C1-4烷基)，其中R9係為選擇性地經取代之芳香6員單環雜環基，其包括一或兩個氮雜原子，例如嘧啶基或吡嗪基。
在一實施例中，其中R3係為經R9取代之C1-4烷基(如甲基)，其中R9係為未經取代的咪唑基(1H-咪唑-2-基)，未 經取代之嘧啶基(例如嘧啶-2-基)、未經取代之吡嗪基、或經-S(O)2-N(CH3)2取代之咪唑基。
在一實施例中，R3係為經R9取代之C2-6炔基(如-CH2-C≡C-)，R9係為選擇性地經取代之芳香6員單環雜環基，其包括一或兩個氮雜原子，例如吡啶基，該雜環基可經取代，例如經C1-4烷氧基取代(如-OCH3)，R3可為CH2(3-甲氧基-吡啶-2-基)。
在一實施例中，R3係為經羥基、鹵素、及/或-NR10R11取代之C1-6烷基。在一實施例中，R3係為經羥基、鹵素、或NR10R11取代之C1-6烷基、其中C1-6烷基可為直鏈烷基基團，如2-以基、n-丙基、n-丁基。在更進一步的實施例中，R3係為經羥基或NR10R11取代之C1-6烷基。
在一實施例中，R3係為羥基C1-6烷基，R3可為-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH。
在一實施例中，R3係為羥基鹵代C1-6烷基、例如R3可為-CH2CHOHCF3。
在一實施例中、R3係為C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性地經一或兩個羥基所取代，例如R3可為-CH2CHOHCH2OCH3。
在一實施例中，R3係為經R9取代之C1-6烷基、或經-NR10R11取代之C1-6烷基。具體來說，R3係為經R9取代之C1-6烷基(如C1-4烷基)，其中R9係為選擇性地經取代之5員飽和雜環基，例如咯烷酮基或噁唑烷酮基，或是選擇性的經取代之5員雜芳基，例如咪唑基或***基，或著R3係為經-NR10R11取代之C1-6烷基，其中R10以及R11係各自獨立為氫、-C(=O)-C1-6烷基、或R6。
更在一實施例中，R3係為經-NR10R11取代之C1-6烷基。
在一實施例中，R3係為經-NR10R11取代之C1-4烷基。在一實施例中，R3係為經-NR10R11取代之C1-4烷基，其中該C1-4烷基基團係為一直鏈烷基基團，如2-乙基、n-丙基。在一實施例中，R3係為-NR10R11取代之C1-4烷基，其中該C1-4烷基基團係為亞乙基(-CH2CH2-)。
在一實施例中，R3係為經-NR10R11取代之C1-6烷基(如2-乙基、n-丙基)，其中R10以及R11係各自獨立選自氫、C1-6烷基、以及鹵代C1-6烷基(如氫、異丙基、或-CH2CF3)。
在一實施例中，當R3係為經-NR10R11取代之C1-6烷基時，R10以及R11之一係為氫，且另一個係為C1-6烷基。例如-CH3或-CH(CH3)2，R3可為-CH2CH2NHCH3或CH2CH2NHCH(CH3)2。
在一實施例中，R3係為-CH2CH2NHCH(CH3)2。
在一實施例中，R9係選自： 一選擇性地經取代之C3-8環烷基；一選擇性地經取代之芳香5員單環雜環基；一選擇性地經取代之飽和6員單環雜環基；一飽和或芳香族之3、4、5、或6員之單環雜環基，其係包括一或兩個氧雜原子；一選擇性地經取代之4員雜環基，其係包含一氧雜原子；一選擇性地經取代之芳香6員單環雜環基，其係包含一或兩個氮雜原子；一部分飽和之6員單環雜環基，其係包括一個氮雜原子，其可選擇性地經取代； 一選擇性地經取代之飽和4員單環雜環基，其係包含一個氮雜原子；一飽和5員單環雜環基，其係包含一個氮雜原子；一飽和6員單環雜環基，其係包含一個氮雜原子；一雙環雜環基，其係包含一苯環與一5或6員還融合，其包含1、2、或3個環雜原子；一4、5、或6員單環飽和雜環基，其係經兩個取代基所取代，該兩個取代基係連接於相同的原子上且一同形成一4到7員之飽和單環雜環基，其係包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子；一選擇性地經取代之芳香5員單環雜環基，其係包括一個硫雜原子；一選擇性地經取代之芳香5員單環雜環基，其係包括一硫以及一氮雜原子；一飽和6員單環雜環基，其係包括兩個氮雜原子；一芳香5員單環雜環基，其係包括四個氮雜原子；一芳香5員單環雜環基，其係包括一氧以及兩個氮雜原子；一選擇性地經取代之5員單環雜環基，其係包括兩個氮雜原子；一選擇性地經取代之5員單環雜環基，其係包括三個氮雜原子；一飽和之5員單環雜環基，其係包含一氮以及一氧雜原子；一飽和之6員單環雜環基，其係包含一氮以及一硫雜原子；一飽和之7員單環雜環基，其係包含兩個氮雜原子；一飽和之7員單環雜環基，其係包含一氮以及一氧雜原子，以及苯基或萘基，特別是苯基。
在一實施例中，R9係為一選擇性地經取代之4員飽和雜環基，例如氧雜環丁烷基；一選擇性地經取代之5員飽和雜環基，如吡咯烷酮基、四氫呋喃基或噁唑烷酮基；一選擇性地經取代之5員雜芳基，例如咪唑基、惡二唑基、異噁唑基、***基、四唑基、或吡唑基；一選擇性地經取代之6員飽和雜環基，例如四氫吡喃基或嗎啉基；一選擇性地經取代之6員雜芳基，例如吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；一選擇性地經取代之雙環雜環基，例如苯並咪唑基或咪唑並四氫吡啶基(3H咪唑並[4,5-c]4,5,6,7-四氫吡啶基)；或是C3-6烷環基，例如環丁烷。在一實施例中，R9係為選擇性地經取代之5員雜芳基，例如咪唑基，或是一選擇項的經取代之6員雜芳基，例如吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基。可選擇之取代基係為C1-4烷氧基或-S(=O)2-NR14R15。
在一實施例中，R9係為一選擇性地經取代之5員飽和雜環基，例如吡咯烷酮基或噁唑烷酮基，或為選擇性地經取代之5員雜芳基，例如咪唑基或***基。
在一實施例中，R9係為一選擇性地經取代之5員雜芳基，例如咪唑基。可選取之取代基係為-S(=O)2-NR14R15。
在一實施例中，R9係為一選擇性地經取代之6員雜芳基，例如吡啶基或嘧啶基。可選擇之取代基係為C1-4烷氧基。
在一實施例中，R9係為選擇性地經取代之5員芳香基或飽和雜環基，例如咪唑基、吡咯烷基、噁唑烷基。可選擇之取代基係為=O，一5或6員之單環芳香族雜環基，其係包括至少一選自氮、氧、或硫之雜原子，其中該雜環基係選擇性的經R16取代；或是-S(=O)2-NR14R15。
在一實施例中，R9係為C3-6環烷基，例如環丁基；一3員飽和雜環基，例如環氧乙烷基；一選擇性地經取代之5員飽和雜環基，例如吡咯烷酮基；一選擇性地經取代之6員芳香族或飽和雜環基，例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、或嗎啉基；一選擇性地經取代之雙環雜環基，例如1H-異吲哚-1,3-二酮。可選擇之取代基係為=O、C1-4烷氧基、經-NR14R15取代之C1-4烷基、羥基C1-4烷基、或C1-4烷基-C(=O)-。
在一實施例中，R9之可選擇的取代基係為羥基、氧代基(oxo)、C1-4烷基，例如甲基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、鹵素、-NR14R15、經-NR14R15取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(=O)2-NR14R15。特別是氧代基。
在一實施例中，R10係為氫或C1-6烷基。
在一實施例中，R10係為氫。
在一實施例中，R11係為氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-C(=O)-C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、羥基C1-6烷基、-C(=O)-羥基鹵代C1-6烷基、-C(=O)-R6、氰基C1-6烷基、R6、-C(=O)-R6、經R6取代之C1-6烷基、經-NR14R15取代之C1-6烷基、經C(=O)-NR14R15取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基鹵代C1-6烷基、羧基、或C1-6烷氧基C1-6烷基。
在一實施例中，R10及R11係為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、-C(=O)-C1-6烷基、或R6。在一實施例中、R10及R11係為氫或C1-6烷基。
在一實施例中，R6係為一6員單環飽和雜環基，其可選擇性地經取代。例如哌嗪基或嗎啉基或四氫吡喃基，其係選擇性地經鹵素、C1-6烷基、或C1-6烷基-O-C(=O)-所取代。
在一實施例中、R6係為一6員單環芳香族雜環基，其可選擇性地經取代。例如吡啶基，其係選擇性地經鹵素、C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(=O)-所取代。
在一實施例中，R6係為一4員單環飽和雜環基，例如雜環丁烷基；或是一6員單環飽和雜環基，例如哌啶基；或為一5員單環飽和雜芳基，例如咪唑基。
在一實施例中，R4以及R5係為氫。
在一實施例中，R7以及R8係各自獨立為氫或C1-6之烷基，例如甲基。
在一實施例中，R12係為氫或選擇性地經C1-4烷氧基取代之C1-4烷基。
在一實施例中，R13係為一4到6員之飽和單環雜環基，其係包含至少一選自氮或氧之雜原子。
在一實施例中，R14以及R15係各自獨立為氫或選擇性經羥基取代之C1-4烷基。在一實施例中，R14及R15係各自獨立為氫或C1-4烷基。
在一實施例中，R22以及R23係各自獨立為氫。
在本發明之實施例中，n係為一等於2、3、或4之整數，且每一R2係為C1-4烷氧基，例如CH3O-、或鹵素，例如氟基；R3係為羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、經R9取代之C1-6烷基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基係可選擇性的經一或兩個羥基或經-O-C(=O)-C1-6烷基所取代、經R9取代之C2-6炔基、C2-6炔基；Y係為-E-D，其中E係為一鍵且D係選擇性地經吡唑基所取代。
在本發明之一實施例中，n係為等於2、3、或4之整數；且每一R2係為C1-4烷氧基，例如CH3O-、或鹵素，例如氟；R3係為羥基C1-5烷基、羥基鹵代C1-6烷基、經R9取代之C1-6烷基、 經-NR10R11取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基係選擇性的經一或兩個羥基或-O-C(=O)-C1-6烷基所取代、經R9取代之C2-6炔基、C2-6炔基；Y係為-E-D，其中E係為一鍵且D係為經C1-6烷基取代之吡唑基；R10及R11係為氫或C1-6烷基；R9係為一選擇性的經取代之5員雜芳基，例如咪唑基、或係為一選擇性的經取代之5員雜芳基，例如吡啶基，嘧啶基或吡嗪基。
在本發明之一實施例中，n係為一等於2、3、或4之整數；且每一R2係為C1-4烷氧基，例如CH3O-、鹵素，例如氟或氯、羥基、C1-4烷基，例如甲基、或-C(=O)-NR7R8，例如-C(=O)-NH-CH3；R3係為C1-6烷基，例如甲基或乙基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、經羧基取代之C1-6烷基、經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經R9取代之C1-6烷基、經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基、經羥基以及R9取代之C1-6烷基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基係可選擇性地經一或兩個羥基或-O-C(=O)-C1-6烷基所取代、經R9取代之C2-6炔基、C2-6炔基；Y係為-E-D，其中E係為一鍵且D係為選擇性經取代之6員單環碳環基，例如苯基、或選擇性的經取代之5員或6員之單環雜環基，例如一選擇性的經取代之5員或6員飽和雜環基或雜芳基，如吡唑基、吡咯基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基或哌啶基。具體來說，D係為選擇性的經C1-6烷基取代之吡唑基，更為具體的，D係為經C1-6烷基取代之吡唑基。
本發明之一實施例中，n係為一等於2、3、或4之整數；且每一R2係為C1-4烷氧基，例如CH3O-、鹵素，例如氟或氯、羥基、C1-4烷基，例如甲基、或-C(=O)-NR7R8，例如-C(=O)-NH-CH3；R3係為C1-6烷基，例如甲基或乙基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、經羧基取代之C1-6烷基、 經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經R9取代之C1-6烷基、經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基、經羥基以及R9取代之C1-6烷基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基係可選擇性地經一或兩個羥基或-O-C(=O)-C1-6烷基所取代、經R9取代之C2-6炔基、C2-6炔基；Y係為-E-D，其中E係為一鍵且D係為選擇性經取代之6員單環碳環基，例如苯基、或選擇性的經取代之5員或6員之單環雜環基，例如一選擇性的經取代之5員或6員飽和雜環基或雜芳基，如吡唑基、吡咯基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基或哌啶基。具體來說，D係為選擇性的經C1-6烷基取代之吡唑基，更具體來說，D係為經C1-6烷基取代之吡唑基；R1係為C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性的經一或兩個羥基所取代、經-NR4R5之C1-6烷基、經-S(=O)2-C1-6取代之C1-6烷基、R6、經R6取代之C1-6烷基。更具體來說，R1係為C1-6烷基，例如甲基；R9係為一選擇性經取代之4員飽和雜環基，例如氧雜環丁烷；一選擇性經取代之5員飽和雜環基，如吡咯烷酮基、四氫呋喃基、或噁唑烷酮；一選擇性的經取代之5員雜芳基，例如咪唑基、惡二唑基、異噁唑基、***基、四唑基、或吡唑基；一選擇性經取代之6員飽和雜環基，例如四氫吡喃基或嗎啉基；一選擇性經取代之6員雜環基，例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；一選擇性經取代之雙環雜環基，例如苯並咪唑基或咪唑並四氫吡啶基(3H咪唑並[4,5-c]4,5,6,7-四氫吡啶基)；或C3-6環烷基，例如環丙基。更具體來說，R9係為一選擇性經取代之5員飽和雜環基，例如吡咯烷酮基或噁唑烷酮、或係為一選擇性經取代之5員雜芳基，例如咪唑基或***基；R10及R11係為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、-C(=O)-C1-6烷基、或R6；具體來說，R10及R11係為氫、-C(=O)-C1-6 烷基、或R6；R6係為一4員飽和雜環基，例如氧雜環丁基；或一6員之單環保和雜環基，例如哌啶基；或為一5員單環芳香族雜環基，例如咪唑基；R4及R5係為氫；R7及R8係各自獨立為氫或C1-6烷基，例如甲基；R14及R15係各自獨立為氫或選擇性的經羥基取代之C1-6烷基。
在一實施例中，Y係為-E-D，其中E係為一鍵，且D係為一5或6員之單環芳香族雜環基，其中該雜環基可選擇性的經一或多個(如1、2、或3個)R1基團所取代，且其中一或多個適用如下：n係為2；R2係為C1-6烷氧基；R2係位於第3及第5位置。
在一實施例中，Y係為-E-D，其中E係為一鍵，且D係為哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、***基、吡咯並吡啶基、1,3-苯並間二氧雜環戊烯基、吲哚基、噻唑基、噻二唑基、環戊基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、四唑基、噁唑基、哌嗪基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2,5-二氫吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻二唑基、惡二唑基，其所述之環皆可選擇性的經取代。更具體的說，D係為哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、***基、吡咯並吡啶基、1,3-苯並間二氧雜環戊烯基、吲哚基、噻唑基、異噻唑基、環戊基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、四唑基、噁唑基、哌嗪基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2,5-二氫吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻二唑基、惡二唑基，其所述之環可選擇性的經取代，且n係為2。更加具體來說，D係為哌啶基、苯基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、***基、吡咯並吡啶基、1,3-苯並間二氧雜環戊烯基、吲哚 基、噻唑基、環戊基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、四唑基、噁唑基、哌嗪基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2,5-二氫吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻二唑基、惡二唑基，其所述之環係選擇性的經取代；n係為2，R2係為C1-6烷氧基。又更加具體而言，D係為哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、***基、吡咯並吡啶基、1,3-苯並間二氧雜環戊烯基、吲哚基、噻唑基、異噻唑基、環戊基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、四唑基、噁唑基、哌嗪基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2,5-二氫吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、噻二唑基、惡二唑基，其所述之環可選擇性的經取代；n係為2，R2係為C1-6烷氧基，且R2係位於第3及第5位置。
在一實施例中，提供了一化合物如化學式(I)所示： 或
包括任何其互變異構物或立體異構物之形式；其中 每一R2係各自獨立選自、C1-4烷氧基，例如-CH3O、或鹵素，如氟；Y係為-E-D； D係表示一3至12環員之單環或雙環之碳環基、或一3至12環員之單環或雙環之雜環基，其中包括至少一雜原子係選自N、O、或S，例如吡唑基，其中，該碳環以及該雜環系各自獨立選擇性地被一或多(如1、2、或3)的R1基團取代；E係表示一個鍵；R1係表示C1-6烷基；R3係表示 -羥基C1-6烷基，例如-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH， -羥基鹵代C1-6烷基，例如-CH2CHOHCF3， -經R9取代之C1-6烷基，例如，經咪唑-2-基取代之-CH2-、經於第1位置被-S(O)2-N(CH3)2取代之咪唑-2-基取代之-CH2-、經嘧啶-2-基取代之-CH2-、經吡嗪-2-基取代之-CH2-， -經-NR10R11取代之C1-6烷基，例如-CH2CH2NHCH3或-CH2CH2NHCH(CH3)2， -C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性的經一或兩個羥基取代，例如-CH2CHOHCH2OCH3， -經R9取代之C2-6炔基，例如CH2-C≡C-(3-甲氧基-吡啶-2-基)；或 -C2-6炔基，例如-CH2-C≡C-H；以及 n係獨立為等於2、3、或4的整數； 其N-氧化物，及藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物。
在一實施例中，提供了如化學式(I)所示之化合物 或
包括任何其互變異構物或其立體異構物之形式；其中n、R2以及R3係如文中所定義；其N-氧化物，及藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物。
在一實施例中，係提供了如化學式(I-C)或(I-D)之化合物，其包括任何互變異構物或其立體異構物之形式，其中； R2係為C1-4烷氧基(如CH3O-)或鹵素(如氟)；且 R3係為羥基C1-6烷基(例如-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH)、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性地經一或兩個羥基所取代(如-CH2CHOHCH2OCH3)、羥基鹵代C1-6烷基(如-CH2CHOHCF3)、經R9取代之C1-6烷基(如C1-4烷基)(例如，其中R9係唯一選擇性經取代之5或6環員之單環芳香族雜環基，例如選擇性經取代之咪唑基、嘧啶基、或吡嗪基)、經-NR10R11取代之C1-6烷基(如C1-4烷基)(其中R10及R11係獨立選自於氫、C1-6烷基、以及鹵代C1-6烷基(如氫、異 丙基、或-CH2CF3)、C2-6炔基、或經R9取代之C2-6炔基(如-CH2)(例如，R9係為選擇性經取代之6環員單環芳香族雜環基，其包含一或兩個氮雜原子，例如吡啶基)； 其N-氧化物，及藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物。
在一實施例中，係提供了如化學式(I-C)或(I-D)之化合物，其包括任何互變異構物或其立體異構物之形式，其中； R2係為C1-4烷氧基(如CH3O-)或鹵素(如氟)；以及 R3係為羥基C1-6烷基(例如-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH)、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性地經一或兩個羥基所取代(例如-CH2CHOHCH2OCH3)、羥基鹵代C1-6烷基(如-CH2CHOHCF3)、經R9取代之C1-4烷基(如甲基)(例如，其中R9係為選擇性的經取代之5或6環員知單環芳香族雜環基，例如為經取代之咪唑基(例如1H-咪唑-2-基)、未經取代的嘧啶基(例如嘧啶-2-基)、未經取代的吡嗪基、或經-S(O)2-N(CH3)2取代之咪唑基、經-NR10R11取代之C1-4烷基(如-CH2CH2-)，其中每一R10以及R11係為氫或C1-6烷基，例如-CH3或-CH(CH3)2(例如，R3係為-CH2CH2NHCH3或-CH2CH2NHCH(CH3)2)、C2-6炔基或經R9(如-CH2(3-甲氧基-吡啶-2-基))取代之C2-6炔基(例如-CH2)； 其N-氧化物，及藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物。
在一實施例中，提供了如化學式(I-C)或(I-D)之化合物，其包括任何互變異構物或其立體異構物之形式，其中； R2係為C1-4烷氧基(例如CH3O-)或鹵基(例如氟)或羥基；R3係為經R9取代之C1-4烷基(例如-CH2-或-CH2-CH2-CH2)(例如，其中R9係為一選擇性經取代之5環員單環芳香族雜環基，例如未經取代的咪唑基(如1H-咪唑-2-基)，或未取代的***基(如***-3-基)，或者，R9係為一選擇性經取代之飽和5員單環雜環基，例如2-吡咯烷酮基(例如2-吡咯烷酮-5基或2-吡咯烷酮-1-基)或2-噁唑烷酮(如2-噁唑烷酮-5-基))，或R3係為經-NR10R11取代之C1-4烷基(如-CH2CH2-)，其中R10以及R11之一係為氫，且另一係為C1-6烷基，例如-CH3或-CH(CH3)2(例如，R3係為-CH2CH2NHCH3或-CH2CH2NHCH(CH3)2)、或-C(=O)-C1-6烷基，例如-C(=O)-CH3(如R3係為-CH2CH2NH-C(=O)-CH3)，或者R6(例如，其中R6係為選擇性經取代之4員飽和雜環基(如氧雜環丁烷基))；n係為2、3、或4； 其N-氧化物，及藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物。
在一實施例中，提供了如化學式(I-C)所示之化合物，其包括任何互變異構物或其立體異構物之形式，其中； R2係為C1-4烷氧基(例如CH3O-)或鹵基(例如氟)；R3係為經R9取代之C1-4烷基(例如-CH2-)(例如，其中R9係為一選擇性經取代之5員單環雜環基，例如為經取代之咪唑基(例如咪唑-2-基))，或者R3係為經-NR10R11取代之C1-4烷基(如-CH2CH2-)，R10以及R11其中之一係為氫，且另一係為C1-6烷基，例如-CH3(例如，R3係為-CH2CH2NHCH3)；尤其R3係為經R9取代之C1-4烷基(如-CH2-)(其中R9係為選擇性經取代之5員單環芳香族雜環基，例如未經取代之咪唑基(如咪唑-2-基))；n係為2、3、或4，特別是3； 其N-氧化物，及藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物。
在一實施例中，提供了如化學式(I-C)所示之化合物，其包括任何互變異構物或其立體異構物之形式，其中； R2係為C1-4烷氧基(例如CH3O-)或鹵素(例如氟)；以及 R3係為羥基C1-6烷基(如-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH)、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性地經一或兩個羥基所取代(如-CH2CHOHCH2OCH3)、羥基鹵代C1-6烷基(如-CH2CHOHCF3)、經R9取代之C1-6烷基(如C1-4烷基)(例如，R9係為一選擇性經取代之5或6員之單環芳香族雜環基，例如選擇性經取代之咪唑基、嘧啶基、或吡嗪基)、經-NR10R11取代之C1-6烷基，其中R10以及R11係獨立選自氫、C1-6烷基、以及鹵代C1-6烷基(例如氫、異丙基、或-CH2CF3)、C2-6炔基或經R9取代之C2-6炔基(如-CH2)(例如R9係為一選擇性經取代之6員單環芳香族雜環基，其包含一或兩個氮雜原子，例如吡啶基)； 其N-氧化物，及藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物。
在一實施例中，提供了如化學式(I-D)所示之化合物，其包括任何互變異構物或其立體異構物之形式，其中； R2係為C1-4烷氧基(例如CH3O-)或鹵素(例如氟)；以及 R3係為經-NR10R11取代之C1-6烷基(如C1-4烷基)，其中R10以及R11係獨立選自於氫、C1-6烷基、以及鹵代C1-6烷基(例如氫、異丙基、或-CH2CF3)(例如，R3係為-CH2CH2NHCH3或-CH2CH2NHCH(CH3)2)； 其N-氧化物，及藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物。
在一實施例中，化學式(I)所示之化合物係為化學式(I-C)所示之化合物：
其中，n、R1、R2、以及R3係如文中所定義。
在一實施例中，化學式(I)所示之化合物係為化學式(I-D)所示之化合物：
其中n、R1、R2、以及R3係如文中所定義。
在一實施例中，本發明係涉及下列任一化合物：
其N-氧化物，及藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物。
在一實施例中，本發明係涉及下列任一化合 物：
其N-氧化物，及藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物。
在一實施例中，本發明係涉及下列任一化合 物：
物，及藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物。
為避免產生疑問，應當理解到每個一般以及具體的偏好，實施例以及一取代基的例子，若可能皆可以被組合。每個一般以及具體的偏好，實施例以及一或多個取代基的例子，或著所有如文中所定義之取代基為較佳，以及所有的實施例之範圍都包括在本發明中。
化學式(I)所示之化合物之製備方法
於本章節中，如本發明中其他所有的章節，除非文中另有說明，化學式(I)的引用係包括所有如文中定義之其他子基團。
在一般的情況下，化學式(I-A)所示之化合物中，Y係為D(E係為一鍵)，由化學式(I-Aa)所示之化合物可根據下列之反應流程而製備。
流程1
在流程1中，式(IV)之中間產物係於一種合適的催化劑存在下，舉例來說，乙酸鈀(II)、一種合適的鹼存在下，如叔丁醇鈉或碳酸銫、一種合適的配體的存在下，例如1,1'-[1,1’-聯二萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦]、以及一種合適的溶劑或溶劑混和物的存在下，例如二惡烷或乙二醇二甲醚以及水或N-甲基-吡咯烷酮，或二惡烷和N-甲基-吡咯烷酮， 可與式(V)之中間產物進行反應，以得到式(VI)所示之中間產物。或者，式(IV)之中間產物以係於一種適合的溶劑存在下，例如醇類(如正丙醇)，且選擇性地於一種適合的酸類存在下，例如鹽酸的存在下，與式(V)所示之中間產物反應。或者，式(IV)所示之中間產物，可於雙(三甲基矽烷基)氨基鉀以及一種合適的溶劑，如四氫呋喃或N，N-二甲基甲醯胺的存在下，與式(V)所示之中間產物反應。以上所述之式(VI)所示之中間產物可於一合適的鹼的存在下，例如氫化納，以及一合適的溶劑，例如N，N-二甲基甲醯胺的存在下，與式(VII)所示之中間產物反應，反應產生如式(VIII)所示之中間產物，其中W3係為一合適的離去基，例如鹵素(如溴)，且其中，Rx以及Ry係為C1-4烷基，以及Rz係為C1-4烷基或苯基，舉例來說，Rx以及Ry係為CH3，且Rz為C(CH3)或苯基。這類型的反應也可於R3的定義範圍內，將一個C1-6烷基-O-Si(Rx)(Ry)(Rz)基團引入適當的R9環上或一個適當的D部上。然而，所得的中間產物可與四丁基氟化銨，於一適當的溶液(如四氫呋喃)的存在下反應，得到如化學式(I)所示之化合物，其中適當的R9環係經羥基C1-6烷基所取代，或著該適當的D部分係經羥基C1-6烷基所取代。由化學式(VIII)所示之中間產物，或由化學式(VIII)所示，其R1取代基團帶有一合適的保護基團之中間產物，也可經由化學式(IV)所示之中間產物，或由化學式(IV)所示，其R1取代基帶有一適當的保護基基團之中間產物，於一適當的催化劑(如乙酸鈀(II))、一適當的配為體(如外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、或2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)、一適當的鹼(如Cs2CO3)、以及一適當的溶劑(如1,2-二甲氧基乙烷、或二氧雜環己烷)的存在下，與化學式(XXIII’)所示，其R3d’係為-C1-6烷基-O-Si(Rx)(Ry)(Rz)之中間 產物反應而得。由化學式(VIII)所示之中間產物可以轉換成一由化學式(I)所示，其R3係為-C1-6烷基OH之化合物，而該化合物係由化學式(I-Aa-a)、或化學式(I-Aa)所示，其R1基團帶有一適當保護基之化合物，於適當的溶劑(如四氫呋喃)存在下，與氟化四丁基銨反應而得。此類的反應也可於適當的酸(如乙酸、或鹽酸)、以及適當的溶劑(如四氫呋喃、或二氧雜環己烷)存在下而反應。或者，在一適當的鹼(如氫化鈉)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、或N,N-二甲基乙醯胺)的存在下，化學式(VI)所示之中間產物可與化學式(VII’)所示之中間產物反應，其中，於化學式(VII’)中，W3係為一適當的離去基，舉例來說可為鹵素、如溴及其類似物，反應後得一如化學式(XXV)所示之中間產物，其於一適當的酸(如HCL)以及一適當的溶劑(舉例來說，醇類如甲醇或異丙醇)的存在下，可脫去保護基以得到一如化學式(I-Aa-a)所示之化合物。 如化學式(I-Aa-a)所示之化合物、或化學式(I-Aa-a)所示，其中R1基團帶有一適當保護基之化合物可於一適當的鹼(如三乙胺、二異丙基乙胺、或N,N-二甲基-4-氨基吡啶)、以及一適當的溶劑(如二氯甲烷、或四氫呋喃)的存在下與甲磺醯氯反應，以得到如化學式(IX)所示之中間產物(甲磺酸酯衍生物)、或是一如化學式(IX’)所示之中間產物(氯衍生物)、或是如化學式(IX)或(IX’)所示，其中R1取代基係帶有一適當的保護基團之化合物。特別來說，此類型的反應可以用於製備化學式(IX)或(IX’)所示中間產物，其中C1-6烷基係為C3-6烷基。對於某些化學式(IX)或(IX’)所示之中間產物之變異體，例如其中C1-6烷基係為C1-2烷基，較佳可於非鹼性的條件下反應而得，化學式(IX)或(IX’)所示之中間產物，可與化學式(X)所示之中間產物反應而得化學式(Ia)所示之化合物，其中R3係為經 NR10R11取代之C1-6烷基，該化合物可由化學式(I-Aa-b)所示、或由化學式(I-Aa-b)所示，且其中R1取代基帶有一適當之保護基團。此反應可選擇性地於一適當的鹼(如三乙胺、K2CO3、Na2CO3、或氫化鈉)、且選擇性地於一適當的溶劑(如乙腈、四氫呋喃、二氧雜環已烷、N,N-二甲基甲醯胺、1-甲基-吡咯烷酮、一個合適的醇，如1-丁醇等)存在的條件下進行。此類型的反應可使用化學式(X)所示之中間產物之適當的鹽類，例如化學式(X)所示之中間產物之HCL鹽類，或者可碘化鉀的存在下進行，這樣一來，可得化合物中的R3基團係為碘化C1-6烷基。化學式(Ia-b)所示，其中R1取代基團帶有一合適的保護基之化合物，可於一適當的溶劑(如二氯甲烷)存在下，與一適當的酸(如三氟乙酸)反應，以轉變為化學式(I-Aa-b)所示之化合物。
化學式(IX)所示之中間產物可與一適當的含氮之環反應，該含氮之環係由R9所定義，該環可由化學式(XXI)所示，或是化學式(XXI)所示之中間產物之一適當的鹽類，其於一適當的溶劑(如乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、或醇，例如1-丁醇)存在的情況下，以及選擇性地於碘化鉀或一適當的鹼(如Na2CO3、K2CO3、或三乙胺)的存在下，反應得化學式(I-Aa-d)所示之化合物。化學式(IX)所示之中間產物亦可於一適當的鹼(如氫化鈉)、以及一適當的溶劑(如二甲基乙醯胺)的存在下，與化學式(X-a)所示之中間產物反應，化學式(X-a)所示之中間產物，其中P係為一適當的保護基，例如-C(=O)-O-C(CH3)3，反應後可得如化學式(XXX)所示之中間產物，該中間產物可於一適當的酸(如HCL、或三氟乙酸)、以及一適當的溶劑(例如二氯甲烷或醇類，如甲醇)的存在下，經由脫去保護基而形成化學式(I-Aa-b-1)所示之化合物。化學 式(XXX)所示之中間產物，亦可於一適當的鹼(如氫化鈉)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、或N,N-二甲基乙醯胺)的存在下，由化學式(VI)所示之中間產物與W6-C1-6烷基-NR10P所示之中間產物反應而得，其中，W6係為一適當的離去基，例如鹵素(如溴及其類似物)、或-O-S(=O)2-CH3，而P係如上述之定義。化學式(I-Aa-d)或(I-Aa-b-1)所示之替代化合物，亦可經由化學式(VI)所示之中間產物與W6-C1-6烷基-N環、或與-W6-C1-6烷基-NHR10所示之中間產物反應而得，其中W6係由上述所定義。
化學式(VI)所示之中間產物，可於一適當的鹼(如氫化鈉、Cs2CO3、叔丁醇鉀、或氫氧化鉀)、選擇性地於一適當的相轉換觸媒(如四丁基溴化銨)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、水、或乙腈)的存在下，與W6-R3d反應得化學式(I-Aa-c)所示之化合物，其中W6係為一離去基，例如鹵素(如溴、氯、及其類似物)、或-O-S(=O)2-CH3、或p-甲苯磺酸酯，且R3係為選擇性地經取代之C1-6烷基，例如-CH2-C3H5。如此一來，化學式(I-Aa-c)所示，其中R3係為-S(=O)2-N(CH3)2之化合物，亦可於一適當的鹼(如)、以及一適當的溶劑(如)存在的情況下，經由化學式(VI)所示之中間產物，與二甲基氨磺醯氯反應而製備。此種類型的反應也可用於製備一種中間產物，其中R3d部分可被依適當的保護基保護，該保護基例如為三苯甲基、或-CH2-O-CH2-CH2-Si(CH3)3，其係可於一種適當的酸(如HCL或三氟乙酸)、以及一種適當的溶劑(如二氯甲烷或乙腈)存在的情況下去保護基以得到化學式(I-Aa-c)所示之化合物，或者可於一種適當的溶劑(如四氫呋喃)存在的情況下， 與一種適當的相轉換觸媒(如四丁基氟化銨)反應，此種反應可用於製備一種如化學式(I-Ba)所示之化合物(見下文)。
化學式(I-Aa-c)所示之化合物中，其R3d係為CH2-C(OH)(R’)(R”)，其中R'係為選擇性經取代之C1-4烷基，且R"係為氫、或為選擇性經取代之C1-4烷基，由化學式(I-Aa-c-1)所示之化合物，可於一種適當的鹼(如氫化鈉、Cs2CO3、或氫氧化鉀)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙烯胺、乙腈、或水)存在下，將化學式(VI)所示之中間產物與化學式(XXII)所示之中間產物反應。此類的反應也可用於製備如化學式(I-Bb)所示之化合物。
此類的反應亦可用於引入一 -CH2-C(OH)(R’)(R”)基團於一D部分中。
如化學式(I-Aa-b)所示之化合物，其中R11係為經氨基取代之C1-6烷基，該化合物可由化學式(I-Aa-b-2)所示，其亦可根據下列反應流程1A而製備。
反應流程1A中，化學式(I-Aa-b-1)所示之化合物，可於一種適當的鹼(如碳酸鉀)、以及一適當的溶劑(如乙腈)的存在下，與N-(鹵代C1-6烷基)鄰苯二甲醯亞胺反應，得如化學式(XXXVI)所示之中間產物，該中間產物可於一種適當的溶劑(例如醇類，如乙醇)存在下，經由與肼反應而轉換成化學式(I-Aa-b-2)所示之化合物。
化學式(I-Aa)所示之化合物，其中R3係為選擇性經取代之C2-6炔基，由化學式(I-Aa-k)所示之該化合物，可經由反應流程1B製備而得。
在反應流程1B中，化學式(VI)所示之中間產物係與化學式W11-R3e所示之中間產物反應，其中R3e係為選擇性經取代之C2-6炔基，且W11係唯一適當的離去基，如鹵素(如氯)或-O-S(=O)2-CH3，且係於一種適當的鹼(如NaH)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下反應，該中間產物W11-R3e其中，W11係為-O-S(=O)2-CH3，其可於一適當的鹼(如三乙胺、或4-二甲基氨基吡啶)、以及一適當的溶劑(如二氯甲烷)的存在下，經由對應的醇類衍生物與甲磺醯氯反應而得。
化學式(I-Aa-k)所示之化合物，其中R3e係為經羥基取代之C2-6炔基，由化學式(I-Aa-k-1)所示之該化合物，可根據下述之反應流程1C製備而得。
在流程1C中，由化學式(VI)所示之中間產物，係於一適當的鹼(如NaH)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)存在下，與化學式(XXXVIII)所示之中間產物反應而得化學式(VIII')所示之中間產物，該中間產物(VIII')可於一種適當的溶劑(如四氫呋喃)的存在下，與一適當的酸(如三氟乙酸)反應而轉換成如化學式(I-Aa-k-1)所示之化合物。此種反應也可於一適當的溶劑(如四氫呋喃)的存在下，使用化四丁基銨以進行反應。
或者，可使用鹵代-C2-6炔基-O-Si(Rx)(Ry)(Rz)以取代化學式(XXXVIII)所示之中間產物。
化學式(I-Aa-k)所示之化合物中，R3e係為C2-6炔基，由化學式(I-Aa-k-2)所示之該化合物，可根據下列反應流程1D而製得。
流程1-D
在流程1-D中，式(I-Aa-k-2)所示之化合物係於一適當的鹼(如K2CO3)、以及一適當的溶劑(例如醇類，如甲醇等)的存在下，脫去式(XXXXII)所示之中間產物之保護基而得。所述之如式(XXXXII)所示之中間產物可於一適當的鹼(如NaH)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下，與式(VI)所示之中間產物，W13-C2-6炔基-S(CH3)3反應而得，其中W13係為一適當的離去基(如鹵素)。
如式(I-Aa)所示之化合物，其中R3係為經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之乙基，由式(I-Aa-1)所示之化合物可經由流程1-E製備而得。
在流程1-E中，一由式(VI)所示之中間產物係於一適當的催化劑(如三-N-丁基膦)、以及一適當的溶劑(如乙腈)的存在下，與二(C1-6烷基)乙烯基膦酸酯反應以得到如式(Ia-1)所示之化合物。
如式(IV)所示之中間產物，可根據下列所示之流程2製備而得。
流程2，適用於下列之反應條件：
1：在一適當的離去基導入試劑(如N-溴代琥珀酰亞胺)、以及一適當的溶劑(如氯仿)的存在下。(Wa係為一適當的離去基，舉例來說，鹵素(如氯))。
2：在一適當的催化劑(如雙(三-叔丁基膦)鈀(0))、一適當的鹼(如三乙胺)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下。
3：於一適當的酸(如HBr/乙酸)的存在下。
4：在一適當的催化劑(如四(三苯基膦)鈀)、一適當的鹼(如Na2CO3)、以及一適當的溶劑(如1,2-二甲氧基乙烷、以及水)的存在下。
5：在一適當的離去基導入試劑(POCl3)的存在下。
如式(IV)所示之中間產物也可以經由下列反應流程2A製備而得。
在流程2A中，以下為適用之反應條件：
1：在POCl3以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、或1,2-二氯乙烷)的存在下。
2：在一適當的催化劑(如四(三苯基膦)鈀)、一適當的鹼(如Na2CO3)、以及一適當的溶劑(如1,2-二甲氧基乙烷和水、二甲醚)的存在下。或者；
3：在一適當的鹼(如三乙胺)、以及一適當的溶劑(如二氯甲烷)的存在下。
在一般的情況下，式(I-B)所示之化合物中，Y係為D(E係為一鍵)，所述之化合物係由式(I-Ba)所示，其可經由下列反應流程3所製備。
流程3
流程3中，如式(VI)所示之中間產物可於一適當的鹼(如氫氧化鉀或氫化鈉等)、選擇性地適當的相轉換劑(如四丁基溴化銨)、以及一適當的溶劑(如2-甲基四氫呋喃及水、或N,N-二甲基甲醯胺)的存在下，與W6-R3反應，其中，W6係為一適當的離去基，如鹵素(如溴等)、或為-O-S(=O)2-CH3、或p-甲苯磺酸酯，以得到如式(I-Ba)所示之化合物。
式(VIII)所示之中間產物可於一適當的溶劑(如四氫呋喃)的存在下與氟化四丁基銨反應，以得到如式(I-Aa-a)所示之化合物。
如式(VIII’)所示中間產物，其中D係為包括一氮原子之環狀部，其可根據下列流程4做進一步的反應。
流程4
在流程4中，D’N部分係為一-D部，其中D環狀部包括一氮原子。式(VIII’)所示之中間產物，其中D係為D’NH，所述之中間產物係由式(VIII’-a)所示，而該由式(VIII’-a)所示之中間產物可於一適當的鹼(如NaH)以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下，與W12-C1-6烷基-鹵素反應可轉換為一如式(VIII’-b)所示之中間產物，其中，W12係為一適當的離去基，例如鹵素(如氯)。所述之如式(VIII’-b)所示之中間產物可於一適當的鹼(如K2CO3)、以及一適當的溶劑(如乙腈)的存在下與R5反應而轉換成如式(VIII’-c)所示之中間產物。 當式(VIII’-c)所示之中間產物係如式(VIII’-c-1)所示，其R6帶有一羥基基團時，該羥基基團可於一適當的鹼(如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶)、以及一適當的溶劑(如二氯甲烷)的存在 下，由一適當的P保護基團(例如-O-C(=O)-C1-6烷基)保護，以得到一如式(VIII’-c-2)所示之中間產物，其可於一適當的溶劑(如四氫呋喃)的存在下，與氟化四丁基銨反應，以轉換成為如式(XXXIX)所示之中間產物。所述之式(XXXIX)所示之中間產物可於一適當的鹼(如三乙胺)、以及一適當的溶劑(如二氯甲烷)的存在下，與甲磺醯氯反應而得如式(XXXX)所示之中間產物，其中Ru係為SO2CH3。特別來說，此類之反應係用於製備如式(XXXX)所示之中間產物，其中C1-6烷基係為C3-6烷基。對於某些式(XXXX)所示之中間產物之變異體，例如其中C1-6烷基係為C1-2烷基時，其於非鹼性的條件下反應為較佳。式(XXXX)所示之中間產物可於一適當的溶劑(如乙腈)的存在下，與一如式(X)所示之中間產物反應，以得到如式(XXXXI)所示之中間產物。所述之如式(XXXXI)所示之中間產物可於一適當的鹼(如K2CO3)、以及一適當的溶劑(例如醇類，如甲醇及其類似物)的存在下，脫去離去基成為如式(I-Aa-b-4)所示之化合物。在現有的技術中，對於本領域之技術人員可了解到，其他D環狀部也適用於上述之反應中。
如式(VIII’)所示之中間產物可依據流程1所載之反應流程而反應以製備本發明之化合物。
於本領域之技術人員所具有之通常知識中，在不同條件下，D環狀部之R1基團可被適當的保護基保護以進行反應。例如，一R1基團中所定義之羥基，可由叔丁基二甲基甲矽烷基予以保護；一R1基團中所定義之-NH，可被由-C(=O)-O-C(CH3)3基團予以保護。
適當地去保護基反應，也係為於本領域之技術人員之通常知識。
式(I-Aa-c)所示之化合物，可根據下列反應流程5之化學反應而製備。
於流程5中，一如式(IV)所示之中間產物係於一適當之催化劑(如乙酸鈀(II))、一適當的鹼(如叔丁醇鈉)、以及一適當的配位體(如1,1'-[1,1'-聯二萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦])的存在下，與R3d-NH2反應，以得到一如式(XX)所示之中間產物，如式(XX)所示之該中間產物係於一適當的催化劑(如乙酸鈀(II)、或鈀(dba)3(三(二亞芐基丙酮)二鈀(0))、一適當的配位體(如2-二環己基膦基-三異丙基聯苯、或1,1'-[1,1'-聯二萘]-2,2'-二基雙[1,1二苯基膦])、一適當的鹼(如叔丁醇鈉)、以及一適當的溶劑(如乙二醇二甲醚)的存在下，更進一步的與如式(XIV)所示之中間產物反應。
如式(I)所示，其中，R3係為經5-胺基-1,3,4-取代、或經1,3,4-惡二唑基取代、或經2(3H)-1,3,4-氧雜偶氮基索取代之C1-6烷基之化合物，可根據化學流程6之反應流程所製備。
流程6
在流程6中，一如化學式(I-Ac-1)所式之化合物係於一適當的溶劑(例如醇類，如乙醇)的存在下，與NH2-NH2反應，以得到一如式(XXXI)所示之中間產物，式(XXXI)所示之中間產物進一步的於一適當的鹼(如NaHCO3)、以及一適當的溶劑(如水或二惡烷)的存在下，與W8-CN反應，其中W8係為一適當的離去基，例如為鹵素(如溴)。式(XXXI)所示之中間產物可於1,1'-羰基二咪唑、以及一適當的溶劑()的存在下，依上述流程之步驟一更進一步的進行反應。或者，如式(XXXI)所示之中間產物可於鄰甲酸三甲酯的存在下，進行如上述流程中之步驟二之反應，所得之中間產物可於二甲苯的存在下，更進一步地進行如上述流程中步驟三之反應。
反應流程6A係描述製備如式(I)所示之化合物之流程，其中，R3係為一經5-甲基-1,2,4-惡二唑基所取代之C1-6烷基。
流程6A
流程6A適用於下列之反應條件：
1：於羥胺鹽酸、一適當的鹼(如三乙胺)、以及一適當的溶劑(例如醇類，如乙醇)的存在下進行反應。
2：於乙醇鈉以及一適當的溶劑(例如醇類，如乙醇)的存在下進行反應。
式(I)所示之化合物，其中R3係為經3,3-二甲基嗎啉基所取代之C1-6烷基，可根據下列反應流程7所示之反應流程所製備而得。
在流程7中，式(I-Ac-3)所示之化合物係於一適當的鹼(如NaH)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下，與2-氨基-2-甲基-1-丙醇反應，以得到一如式(XXXII)所示之中間產物，其係於一適當的溶劑(如二惡烷)、以及一適當的鹼(NaHCO3)的存在下，與如二-叔-丁基二碳酸酯反應，使得式(XXXII)所示之中間產物中之NH2部分，經一適當的保護基P所保護，例如-C(=O)-O-C(CH3)3，以得到一如式(XXXIII)所示之中間產物。在一步驟中，所述之中間產物係於一適當的溶劑(如二氯甲烷)、以及一適當的鹼(如三乙胺)的存在下，與甲磺醯氯反應，以得到如式(XXXIV)所示之中間產物。特別的是，此類的反應係用於製備如式(XXXIV)所示之中間產物，其中C1-6烷基係為C3-6烷基。對於某些如式(XXXIV)所示之中間產物之變異體，舉例來說，當反應係於非鹼性的反應條件下，其中之C1-6烷基係較佳為C1-2烷基，式(XXXIV)所示之中間產物可於一適當的溶劑(如二氯甲烷)的存在下，與一酸類(如三氟乙酸)反應以形成如式(XXXV)所示之中間產物。如式(XXXV)所示之中間產物可於一適當的溶劑(例如醇類，如甲醇)的存在下，與一鹼類(如N,N-二異丙基乙胺、以及三乙胺)反應，轉換成如式(I-Ac-4)所示之化合物。 對於某些式(XXXIV)所示之中間產物之變異體來說，於非鹼性條件下進行反應，其中C1-6烷基係較佳為C1-2烷基。如式(XXXIV)所示之中間產物於一適當的溶劑(如二氯甲烷)的存在下，與一適當的酸類(如三氟乙酸)反應，可轉變為如式(XXXV)所示之中間產物。式(XXXV)所示之中間產物於一適當的溶劑(例如醇類，如甲醇)的存在下，與一適當的鹼類(如N,N-二異丙基乙胺、以及三乙胺)反應，以轉換為如式(I-Ac-4)所示之化合物。
正如上文所述，式(I)所示之化合物，或是上述之中間產物可經由去除對應的被保護之化合物之保護基而得。 其他保護-去保護之反應係如下列反應流程8所示。
在流程8中，Y’N部係為-E-D部分，其中D環狀部係包括一個氮原子。如式(I)所示之化合物，其中R1係為羥基C1-6烷基，可於一適當的酸(如HCl或三氟乙酸)、或一適當的去甲矽烷基化劑(如氟化四丁基銨)、以及一適當的溶劑(例 如醇類，如甲醇，或四氫呋喃(步驟2))的存在下，經由去除如式(XXVI)所示之中間產物之保護基而得。如式(XXVI)所示之中間產物，可經由R1為氫之式(I)所示之化合物，於一適當的鹼(如氫化鈉或碳酸鉀)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、或乙腈(步驟1))的存在下，與一如式(XXIV)所示之中間產物反應而得，式(XXIV)所示之中間產物其中，W9係為一適當的離去基(例如鹵素，如溴等)、且P係為一適當的保護 基(如-Si(CH3)2(C(CH3)3)、或)。式(I)所示之化合物中， R1係為經-C(=O)-R6所取代之C1-6烷基，其中R6係為一經由氮原子，連接至C(=O)部之合適的含氮環，其係可經由如式(XXIX)所示之中間產物於一適當的胜肽耦合劑(如1-羥基-苯並***、以及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸(步驟5))的存在下，與如式(XXI)所示之中間產物反應而得。如式(XXIX)所示之中間產物，可於一適當的溶劑(如四氫呋喃、或水(步驟4))的存在下，由式(XXVIII)所示之中間產物與LiOH反應而得。如式(XXVIII)所示之中間產物可如步驟3所描述，於一適當的鹼(如氫化鈉)、以及一適當的溶劑(N,N-二甲基甲醯胺)的存在下，由式(XXVII)所示之中間產物而得，其中W9係如上述所定義。步驟6係描述如式(I)所示之化合物之製備方法，其係起始於式(XXIX)所示之中間產物於一適當的胜肽耦合劑(如1-羥基-苯並***，以及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸)、一適當的鹼(如三乙胺)、以及一適當的溶劑(如二氯甲烷)的存在下，與NHR4R5反應而得。
更進一步之保護-去保護反應，亦可用於下列所載之反應流程9中。
流程9
於流程9中，其適用之反應條件係如以下：
1：於一適當的鹼(如氫化鈉)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下反應。
2：在一適當的催化劑(如乙酸鈀(II))、一適當的鹼(如叔丁醇鈉)、一適當的配體(1,1'-[1,1'-聯二萘]-2,2'-二 基雙[1,1-二苯基膦])、以及一適當的溶劑(二惡烷、或乙二醇二甲醚)的存在下反應。
3：在一適當的催化劑(如乙酸鈀(II))、一適當的鹼(如叔丁醇鈉)、一適當的配體(如1,1'-[1,1'-聯二萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦])、以及一適當的溶劑(如二惡烷、或乙二醇二甲醚)的存在下反應。
4：在一適當的鹼(如三乙胺)、以及一適當的溶劑(如二氯甲烷)的存在下反應。
5：在一適當的鹼(如K2CO3)、以及一適當的溶劑(1-甲基-2-吡咯烷酮)的存在下反應。
6：在肼-單水合物、以及一適當的溶劑(如例如醇類，如乙醇)的存在下反應。
7：在一適當的鹼(如K2CO3)、以及一適當的溶劑(如四氫呋喃)的存在下反應。
式(I-A)所示之化合物可經由下列之反應流程10所述之方法製備。
流程10
於流程10中，其適用之反應條件係如以下：
1：在氰化鋅、一適當的催化劑(如四(三苯基膦)鈀)、一適當的配體(如三苯基膦)、以及一適當的溶劑(如乙腈)的存在下反應。
2：在氯化劑(如POCl3)的存在下反應。
3：在一適當的溶劑(例如醇類，如正丙醇)的存在下反應。
4：在一適當的鹼(如氫化鈉、Cs2CO3、或氫氧化鉀)、以及一適當的相轉換劑(如四丁基溴化銨)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、2-甲基四氫呋喃、水、或乙腈)的存在下反應。
5：在氯化銨的存在下、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下反應。
6-7：根據本領域中之習知方法，將CN進行第一級水解以得到酸，接著係於一適當的耦合劑(如N-3-(乙基碳亞胺醯基)-N1,N1-二甲基-1,3-丙二胺、鹽酸鹽(1：1))、一適當的胜肽耦合劑(如羥基苯並***)、以及一適當的溶劑(如四氫呋喃、或二氯甲烷)的存在下，將該酸與NH(CH3)(OCH3)反應。
8：在一適當的溶劑(如四氫呋喃)的存在下，與一適當的格林試劑(Grignard reagent)反應。
9：在吡啶以及一適當的溶劑(例如醇類，如乙醇)的存在下反應。
10：根據本領域中之習知方法，將CN進行水解以得到酸。
11：在一適當的耦合劑(例如N-3-(乙基亞胺羰基)-N1,N1-二甲基-1,3-丙二胺、氯化氫(1：1))、一適當的胜肽耦合劑(例如羥苯并***)、以及一適當的溶劑(例如四氫呋喃或二氯甲烷)的存在下反應。其中Rx係為-(CR22R23)s-D。
12：在一適當的鹼(氫化鈉、Cs2CO3、或氫氧化鉀)、一適當的相轉移試劑(如四丁基溴化銨)、以及一適當的 溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、2-甲基四氫呋喃、水、或乙腈)的存在下反應。
式(IA)所示之化合物可由下方所列之反應流程11而製備。
於流程11中，其適用之反應條件係如以下：
1：在氯化劑(如POCl3)的存在下反應。
2：在一適當的催化劑(如二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、以及碘化銅)、以及選擇性地一適當的配體(如三苯基膦)、一適當的鹼(如三乙胺)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下反應。
3：在一適當的溶劑(如醇類，如正丙酮)的存在下反應。
4：在一適當的鹼(如氫化鈉、Cs2CO3、或氫氧化鉀)、一適當的相轉換試劑(如四丁基溴化銨)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、2-甲基四氫呋喃、水、或乙腈)的存在下反應。
5：在一適當的鹼(如氫化鈉)、以及一適當的溶劑(例如醇類，如甲醇)的存在下反應。
6：在一適當的催化劑(如硫酸銅、以及L抗壞血酸鈉)、以及一適當的溶劑(如二惡烷和乙酸)的存在下反應。
式(IA)所示之化合物亦可由下列所示之反應流程所製備。
於流程12中，其適用之反應條件係如以下。Rx係為-(CR22R23)s-D，且R’係為R22或為一適當的保護基(如芐基)。
1：在一適當的鹼(如碳酸銫)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下反應。
2：在一適當的溶劑(例如醇類，如正丙醇)的存在下反應。或者，此種反應亦可於一適當的催化劑(如乙酸鈀 (II))、一適當的鹼(如叔丁醇鈉、或碳酸銫)、一適當的配體(如1,1'-[1,1'-聯二萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦])、以及一適當的溶劑或溶劑混和物(如二惡烷、或乙二醇二甲醚和水、或N-甲基吡咯烷酮)的存在下進行反應。
3：於一適當的鹼(如氫化鈉、Cs2CO3、或氫氧化鉀)、一適當的相轉換試劑(如四丁基溴化銨)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、2-甲基四氫呋喃、水、或乙腈)的存在下反應。
4：R’為一適當的保護基的情況下，根據本領域中習知之方法，進行去保護反應。
考慮到於本領域中之技術人員所具有之知識範圍內，上述關於式(I-A)所示之化合式之反應也適用於式(I-B)所示之化合物。
考慮到本領域之技術人員所具有之知識範圍，能知曉何種反應條件以及分子中何部分可為保護基較為適當。 例如，於R1取代基或D部上之保護基、或者於R3取代基或R2取代基上之保護基、或於其組合上之保護基。對於技術人員來說，能認知最可行的保護基，例如為-C(=O)-O-C1-4烷基、 、或-Si(CH3)2(C(CH3)3)、或-CH2-O-CH2CH2-O-CH3、 或為-CH2-CH2-O-Si(CH3)2-C(CH3)3。本領域之技術人員也能夠認知最可行的去保護基反應之反應條件，例如適當的酸(如三氟乙酸、鹽酸)、或適當的鹽類(如四丁基氟化銨)。此處可參照下文中所描訴之實施例部分。
本領域之技術人員也能夠認知到，當R1係為C(=O)-嗎啉基時，所述之R1係於氫化鈉以及一適當的溶劑(N,N-二甲基甲醯胺)的存在下，可由- C(=O)-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-SO2-4-甲基苯基所製備。 或者說，當R1係為-NH-C(=O)-嗎啉基時，所述之R1可於一適當的溶劑(如-甲基-2-吡咯烷酮)存在下，由-NH-C(=O)-O-C(CH3)3所製備。或者當R1為羥基C1-6烷基時，例如-CH2-CH2-OH，所述之R1可於溶於己烷之1M之Dibal-H、以及一適當的溶劑(如四氫呋喃)的存在下，由對應之烷氧羰基中間產物所製備而得，例如-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3。
本發明亦包括了氘代化合物，這些氘代化合物可以於製備過程中，使用適當的氘代中間產物，例如式(IV-a)所示之中間產物。
可被轉換成一如式(IV-b)所示之中 間產物。
可於一適當的鹼(如碳酸銫)、以及 一適當的溶劑(如乙腈)的存在下，與碘代甲烷-D3反應。
如式(I)所示之化合物可經由本領域習知之反應或官能基的轉換而彼此轉換。
例如，R1為四氫吡喃基之式(I)所示之化合物，可被轉換成為一R1係為氫基之式(I)所示之化合物，其係於一適當的溶劑(如二氯甲烷、二惡烷、或醇類，例如甲醇、異丙醇及其類似物)的存在下，與一適當的酸類(如HCl或三氟乙酸)反應而得。
式(I)所示之化合物，其中R1或R3係為單鹵代烷基，其係可轉換為R1或R3係為一經環狀部取代之C1-6烷基之式(I)之化合物，該環狀部係如上述式(XXI)所示之中間產物， 且該環狀部係通過氮原子連接C1-6烷基部，該轉換係選擇性地於一適當的鹼(如三乙胺、或K2CO3)、以及選擇性地於一適當的溶劑(如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、或1-甲基-2-吡咯烷酮)的存在下，與式(XXI)所示之中間產物反應而得。對於R3部分，此種類型的反應係特別使用於製備其C1-6烷基為C3-6烷基時之化合物。對於某些化合物之變異體，例如其中C1-6烷基係為C1-2烷基時，該反應係較佳於非鹼性的條件下反應。
如式(I)所示，R1或R3係為C1-6烷基-OH之化合物可於一適當的溶劑(如二氯甲烷)，以及催化量的醇類(例如乙醇)的存在下，可與二乙胺基三氟化硫反應，轉換成如式(I)所示，R1或R3為C1-6烷基-F之化合物。同樣的，式(I)所示，R1或R3係為經R6或R9取代之C1-6烷基之化合物，其中R6或R9係經OH取代，該化合物可於一適當的溶劑(如二氯甲烷)的存在下，與二乙胺基三氟化硫反應而轉變為如式(I)所示，其中R1或R3係為經R6或R9取代之C1-6烷基，其中R6或R9係經F取代之化合物。
如式(I)所示，其中R1或R3係為經R6或R9取代之C1-6烷基，而R6或R9係經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之化合物，可於一適當的溶劑(如四氫呋喃)的存在下，與LiAlH4反應，以得到如式(I)所示，其中R1或R3係為經R6或R9所取代之C1-6烷基，而R6或R9係為經-CH2-OH取代之化合物。
如式(I)所示，其中R3係為經1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基取代之C1-6烷基之化合物，可於一適當的溶劑(例如醇類，如乙醇)的存在下，與肼單水合物反應以得到如式(I)所示，其中R3係為經胺基取代之C1-6烷基之化合物。
如式(I)所示，其中R1或R3係為經胺基取代之化合物，可於一適當的鹼(如三乙胺)、以及一適當的溶劑(如二 氯甲烷)的存在下，與Cl-S(=O)2-C1-6烷基反應，以得到如式(I)所示，其中R1或R3係為經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之化合物。
如式(I)所示、R1或R3係為經鹵素所取代之C1-6烷基，可使用過量之胺基酸，或是一適當的鹼(如K2CO3)、以及一適當的溶劑(如乙腈、N,N-二甲基乙醯胺或1-甲基-吡咯烷酮)的存在下，與NHR4R5或NHR10R11反應而得如式(I)所示，其中R1或R3係為經NHR4R5或NHR10R11取代之C1-6烷基之化合物。對於R3部分，此種類型的反應係特別用於製備其C1-6烷既係為C3-6烷基之化合物。對於一些化合物之變異體，例如C1-6烷基係為C1-2烷基時，該化合物係較佳於一非鹼性的條件下進行反應。
如式(I)所示，其中R1係為氫之化合物，可於一適當的鹼(如氫化鈉或K2CO3、三乙胺、4-二甲胺基吡啶、或二異丙基胺)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、或二氯甲烷)的存在下，與聚鹵代C1-6烷基-W、聚羥基C1-6烷基-W、C1-6烷基-W、W-S(=O)2-NR14R15、或W-S(=O)2-C1-6烷基反應，以轉換為如式(I)所示，其中R1係為聚鹵代C1-6烷基、聚羥基C1-6烷基、C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、或-S(=O)2-C1-6烷基之化合物。其中W係為一適當的離去基，例如鹵素(如溴及其類似物)。
如式(I)所示，其中R1係為氫之化合物，可於一適當的鹼(如氫化鈉)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下，與W-C1-6烷基-O-Si(CH3)2(C(CH3)3)反應，而轉換為如式(I)所示，其中R1係為C1-6烷基-OH之化合物。
如式(I)所示，其中R1係為氫之化合物，可於一適當的鹼(如三乙胺)、以及一適當的溶劑(例如醇類，如甲醇) 的存在下，與C1-6烷基乙烯基砜反應，或於一適當去質子化劑(如NaH)、以及一適當的溶劑(如二甲基甲醯胺)的存在下，與C1-6烷基2-溴乙基砜反應，而轉換為如式(I)所示，其中R1係為經-S(=O)2-C1-6烷基取代之乙基之化合物。
如式(I)所示，其中R1係為氫之化合物，可於一適當的鹼(如氫化鈉)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯
胺)的存在下，與反應，而轉換為如式(I)所示，其中 R1係為-CH2-CHOH-CH2 之化合物，其中，係為如 R6所定義之一適當的含氮環。
如式(I)所示化合物，其中R1係為經R6取代之C1-6烷基之化合物，其中R6係經-C(=O)-O-Cl-烷基、或-S(=O)2-NR14R15取代，或著其中R3係為經R9取代之C1-6烷基，其中R9係為經-C(=O)-O-Cl-烷基、或-S(=O)2-NR14R15取代，該化合物可與一適當的酸(如HCl)以及一適當的溶劑(如二惡烷、乙腈、或醇類(如異丙醇)反應，以轉換為如式(I)所示，其中R6或R9係未經取代之化合物。如式(I)所示，其中R1係為經R6取代之C1-6烷基之化合物，其中R6係為一經-CH2-OH取代之環狀部，該環狀部係包括一氮原子，其中R3係為一經R9取代之C1-6烷基，其中R9係為一經-CH2-OH取代，且包括一氮原子之環狀部，該化合物可於一適當的溶劑(如四氫呋喃)的存在下，與氫氧化鈉反應，以轉換為如式(I)所示，其中R6或R9係未經取代之化合物。
如式(I)所示，其中R1係為經R6取代之C1-6烷基，或著R3係為經R9取代之C1-6烷基之化合物，其中所述之R6或R9係未經取代，該化合物可於一適當的鹼(如氫化鈉)、以及 一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下，與W-C1-6烷基反應，而轉換為一如式(I)所示，其中R6或R9係經C1-6烷基取代之化合物，其中W係為上述所定義。
如式(I)所示，其中R1或R3係為羥基C1-6烷基之化合物，可於一適當的溶劑(如二氯甲烷)的存在下，與戴斯-馬丁-過碘烷反應(dess-Martin-per iodinane)，以轉換為相對之羰基化合物。
如式(I)所示，其中R1係為經R6取代之C1-6烷基，或著R3係為經R9取代之C1-6烷基之化合物，其中所述之R6或R9係經C1-6烷基-鹵素所取代，該化合物可於一適當的溶劑(如水、或醇類，如乙醇)的存在下，與氰化鈉反應，而轉換為如式(I)所示，其中所述之R6或R9係經C1-6烷基-CN取代之化合物。
如式(I)所示，其中R1係為經R6取代之C1-6烷基，其所述之R6係未經取代，或者R3係為經R9取代之C1-6烷基，其所述之R9係未經取代之化合物，可於一適當的溶劑(如四氫呋喃、或醇類，例如甲醇)的存在下，與甲醛、或丙酮和NaBH3CN反應，以轉換為一如式(I)所示，其中R6或R9係經-CH3或-CH(CH3)2取代之化合物。
如式(I)所示，其中R1包含一經OH取代之R6取代基，或著R3包含一經OH取代之R9取代基，可於一適當的鹼(如氫化鈉)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下，與W-C1-6烷基反應，以轉換為一如式(I)所示，其中R6或R9取代基係經C1-6烷氧基取代之化合物。
如式(I)所示，其中R1包含一經C1-6烷氧基取代之R6取代基，或著R3包含一經C1-6烷氧基取代之R9取代基之化合物，該化合物可與一適當的酸類(如鹽酸)反應，以轉換 為一如式(I)所示，其中R6或R9取代基係經-OH取代之化合物。
如式(I)所示，其中R1包含一經鹵素取代之R1取代基，或著R3包含一經鹵素取代之R9取代基之化合物，該化合物可於一適當的溶劑(如1-甲基-吡咯烷酮)的存在下，與NHR14R15反應，以得到一如式(I)所示，其中R6或R9取代基係經-NHR14R15取代之化合物。
如式(I)所示，其中R3係為經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基之化合物，可於一適當的溶劑(如四氫呋喃)的存在下，與LiOH反應，以轉換為一如式(I)所示其中R3係為經COOH取代之C1-6烷基之化合物。所述之如式(I)所示，其中R3係為經COOH取代之C1-6烷基之化合物，可於一適當的胜肽耦合試劑(如1-(3-二甲基胺基丙基)基-3-乙基碳二亞胺HCl、以及1-羥基苯並***)、一適當的鹼(如三乙胺)、以及一適當的溶劑(如二氯甲烷、或N,N-二甲基甲醯胺)的存在下，與NH(Si(CH3)3)2、MeNH3 +Cl-、或NHR10R11反應，以得到一如式(I)所示，其中R3係為經-C(=O)-NH2、-C(=O)-NHCH3、或-C(=O)NR10R11取代之C1-6烷基之化合物。
如式(I)所式，其中R3係為經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基之化合物，於一適當的溶劑(如甲苯以及庚烷)的存在下，於N2的環境中與乙二胺和三甲基鋁反應，而轉換為如式(I)所式，其中R3係為一經4,5-二氫-1H-咪唑-2-基取代之C1-6烷基。如式(I)所示，其中R3係為經COOH取代之C1-6烷基之化合物，亦可於羰基二咪唑、以及一適當的溶劑(如二氯甲烷)的存在下，與二甲基羥胺反應而轉換為如式(I)所示，其中R3係為經-C(=O)-N(CH3)(OCH3)取代之C1-6烷基之化合物。
如式(I)所示，其中R3係為經取代之C1-6烷基之化合物，該化合物可於一適當的溶劑(如二惡烷或水)的存在下，與一適當的酸類(如三氟乙酸)反應，而轉換成如式(I)所示，其中R3係為經兩個OH取代之C1-6之化合物。這些由式(I)所示，其中R3係為經取代之C1-6烷基之化合物，可選擇性地於一適當的鹼(如氫化鈉、Na2CO3、或三乙胺)、一適當的添加劑(如KI)的存在下，以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、或醇類，如1-丁醇或乙醇)的存在下，與選擇性地NH2R10R11之鹽類型態(如NHR10R11+Cl-)反應，該化合物可轉換為如式(I)所示，其中R3係為經OH以及NR10R11取代之C1-6烷基之化合物。
如式(I)所示，其中R3係為經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-3烷基之化合物，可於一適當的溶劑(如二***或四氫呋喃)的存在下，與碘代甲烷以及鎂(Mg)的粉末反應，而轉換為如式(I)所示，其中R3係為經-C(CH3)2-OH取代之C1-6烷基之化合物。
如式(I)所示，其中R3係為經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-5烷基之化合物，可於一適當的溶劑(如四氫呋喃)的存在下，與LiAlH4反應而轉換為如式(I)所示，其中R3係為經-OH取代之C1-6烷基。
如式(I)所示，其中R3係經-OH取代之C1-6烷基之化合物，可於一適當的鹼(如NaH)、以及一適當的溶劑(如四氫呋喃)的存在下，與Cl-C(=O)-C1-6烷基反應，而轉換為如式(I)所示，其中R3係為一經-O-C(=O)-C1-6烷基所取代之C1-6烷基之化合物。
如式(I)所示，其中R3係為-CH2-CH=CH2之化合物，可於一適當的溶劑(如丙酮或水)的存在下，與高錳酸鉀反應，而轉換為如式(I)所示，其中R3係為-CH2-CHOH-CH2-OH之化合物。
如式(I)所示，其中R3係為經-C(=O)-C1-4烷基所取代之C1-6烷基之化合物，可於一適當的鹼(如吡啶)、以及一適當的溶劑(如醇類，如乙醇)的存在下，與羥胺反應，以轉換為如式(I)所示，其中R3係為經-C(C1-4烷基)=N-OH取代之C1-6烷基之化合物。
如式(I)所示，其中R3係為經NH2取代之C1-6烷基之化合物，可於一適當的胜肽耦合試劑(如1-羥基-苯並***、以及1-(3-二甲基胺基)丙基)碳化二亞胺)的存在下、以及選擇性地於一適當的鹼(如三乙胺)的存在下，與對應之COOH類似物反應，例如R6-COOH、或CF3-C(CH3)(OH)-COOH及其類似物，反應而得如式(I)所示，R3係為經-NH-C(=O)-R6取代、經-NH-C(=O)-C1-6烷基取代、經-NH-C(=O)多羥基-C1-6烷基取代、或經-NH-C(=O)-多鹵代Cl-烷基取代、或經-NH-C(=O)-多羥基多鹵代C1-6烷基取代之化合物。所述之如式(I)所述之化合物，其中R3係為經NH2取代之C1-6烷基，該化合物可於一適當的鹼(如三乙胺)、以及一適當的溶劑(如四氫呋喃)存在下，與三氟乙酸酐反應，而轉換為如式(I)所示，其中R3係為一經NH-C(=O)-CF3取代之C1-6烷基之化合物。所述之如式(I)所示之化合物，其中R3係為經NH2取代之C1-6烷基，該化合物可於一適當的鹼(如K2CO3)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、或二惡烷)的存在下，與多鹵代C1-6烷基-W反應，其中W係如上述所定義(如碘代-2-氟乙烷)，反應得如式(I)所示，其中R3係為一經-NH-多鹵代C1-6烷基(如NH-CH2-CH2-F)取代 之C1-6烷基之化合物。所述之如式(I)所示之化合物，其中R3係為經NH2取代之C1-6烷基，該化合物可於一適當的還原劑(如三乙醯氧基硼氫化鈉)、一適當的酸(如乙酸)、以及一適當的溶劑(如1,2-二氯乙烷)的存在下，與適當的R6反應，而轉變為一如式(I)所示之化合物，其中R3係為經-NH-R6或-N(R6)2取代之C1-6烷基，其中R6係例如為氧雜環丁烷。
如式(I)所示，其中R3係為經氰基取代之C1-6烷基之化合物，該化合物可於一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下，與疊氮化鈉以及NH4 +Cl-反應，以轉換為如式(I)所示，其中R3係為經四唑基取代之C1-6烷基之化合物。
如式(I)所示，其中R3係為-CH2-C≡CH之化合物，該化合物可於Cul、一適當的鹼(如二異丙基胺)、以及一適當的溶劑(如四氫呋喃)的存在下，與乙基疊氮乙酸酯反應，而 轉變為如式(I)所示，其中R3係為之化合 物。
如式(I)所示，其中R3係為-CH2-C≡CH之化合物，該化合物可於一適當的催化劑(如CuSO4以及L-抗壞血酸鈉)、一適當的酸(如乙酸)、以及一適當的溶劑(如二惡烷)的存在下，與疊氮化鈉以及甲醛反應，以轉換為如式(I)所式，其中R3係 為之化合物。
如式(I)所示，其中R3係為C2-6炔基之化合物，可於一適當的催化劑(如二氯雙(三苯基膦)鈀)、一適當的助催化劑(如CuI)、一適當的鹼(如三乙胺)、以及一適當的溶劑(如二甲亞砜)的存在下，與W-R9反應，其中W係如上述所 定義，可轉變為如式(I)所示，其中R3係為經R9取代之C2-6炔基之化合物。
如式(I)所示，其中R3係包括經鹵素取代之R9之化合物，可於一適當的溶劑(如1-甲基-2-吡咯烷酮)的存在下，與NHR14R15反應，而轉變為如式(I)所示，其中R3係包括經-NHR14R15取代之R9之化合物。
如式(I)所示，其中R3係包括C2-6炔基之化合物，可於一適當的催化劑(如含鈀之木炭)、以及一適當的溶劑(如乙酸乙酯)的存在下，經氫化成為一如式(I)所示，其中R3係包括C2-6烷基之化合物。
如式(I)所示，其中R3係包括C2-6缺基之化合物，可於一適當的催化劑(如林德拉催化劑，Lindlar catalyst)、以及一適當的溶劑(如乙酸乙酯)的存在下，經氫化成為一如式(I)所示，其中R3係包括C2-6烯基之化合物。
如式(I)所示，其中R3係為經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基之化合物，可於一適當的溶劑(如二氯甲烷)的存在下，與溴三甲基矽烷反應，以轉換為如式(I)所示，其中R3係為經-P(=O)(OH)2取代之C1-6烷基之化合物。
如式(I)所示之化合物，其中R9取代基係經=O取代，其可於一適當的溶劑(如四氫呋喃)的存在下，與一適當的還原劑(如LiAlH4)反應，而轉變為對應之還原R9取代基。
如式(I)所示，其中R3係為經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基之化合物，可於一適當的溶劑(如醇類，如甲醇)的存在下，與一適當的還原劑(如硼氫化鈉)反應，而轉變為一如式(I)所示，其中R3係為經羥基以及R9取代之化合物。
如式(I)所示，其中R3係包括-NHR10之化合物，可於一適當的鹼(如三乙胺)、以及適當的溶劑(如乙腈或二氯 甲烷)的存在下，與選擇性地經對應之W-(C=O)取代之C1-6烷基反應，其中，W係為一適當的離去基，例如鹵素(如氯及其類似物)，反應可轉變為如式(I)所示，其中R3係包括選擇性的經NR10-(C=O)取代之C1-6烷基之化合物。
如式(I)所示，其中R3係為經NR10(芐基)取代之C1-6烷基之化合物，可於一適當的溶劑(如二氯甲烷)的存在下，與1-氯乙基氯甲酸酯反應，而轉變成如式(I)所示，其中R3係為經NHR10取代之C1-6烷基之化合物。
如式(I)所示，其中R1係為一未經取代之哌啶之化合物，可於一適當的鹼(如碳酸鉀)、以及一適當的溶劑(如乙腈)的存在下，與碘代甲烷反應，而轉變為如式(I)所示，其中R1係為1-甲基-哌啶之化合物。
如式(I)所示，其中R1係為氫之化合物，可於一適當的鹼(如碳酸鉀)、以及一適當的溶劑(如乙腈)的存在下，與選擇性經取代之C1-6烷基-W反應，其中W係為一適當的離去基，如鹵素(如溴及其類似物)，反應後可轉換為如式(I)所示，其中R1係為一選擇性經取代之C1-6烷基之化合物。
如式(I)所示，其中R2係為鹵素(如溴)之化合物，可於一適當的催化劑(如Pd2(dba)3)、一適當的配體(如1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下，與氰化鋅反應，而轉換為如式(I)所示，其中R2係為氰基之化合物。所述作為R2取代基之氰基可於NH3以及鎳的存在下，經由氫化而轉換成為-CH2-NH2。
如式(I)所示，其中R2係為-OCH3之化合物，可於一適當的溶劑(如二氯甲烷)的存在下，與三溴化硼反應，以轉換為如式(I)所示，其中R2係為-OH之化合物。
如式(I)所示，其中R2係為-OH之化合物，可於一適當的鹼(如碳酸鉀)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下，與甲基碘反應，而轉變為如式(I)所示，其中R2係為-OCH3之化合物。
如式(I)所示，其中R2係為氫之化合物，可與三氟乙醛甲基半縮酮反應，而轉變為如式(I)所示，其中R2係為-CHOH-CF3之化合物。
對於轉化的反應，也將於下文中實驗部分所描述的例子中提及。
本發明之另一範疇係為製備如本文所定義之如式(I)所示的化合物之方法，該方法係包括：
(一)於一適當的酸(如HCl或三氟乙酸)的存在下，去除如式(XXX)所示之化合物之保護基，其中P係為一適合的保護基，例如丁氧羰基-基團(-CO2C(CH3)3)； 或著， (二)式(IX)或式(IX')所示之化合物的反應：
(IX)：Ru is-O-(S=O)2-CH3
(IX’)：Ru係為Cl
或其受保護的型態，與適當的經取代之胺類或其之反應衍生物反應，例如NHR10R11(X)、NHR10P(X-a)、或(XXI)，例如於一密封的容器中，該反應係於一適當的鹼(如氫化鈉)的存在下、及/或於一適當的溶劑(如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、或N,N-二甲基乙醯胺)的存在或不存在的情況下，進行反應。或者； (三)如式(VI)所示之化合物之反應：
或其受保護的型態，與一如式W6-C1-6烷基-NR10P之化合物反應，其中P係為一適當的保護基，且W6係為一適當的離去基，例如鹵素(如溴及其類似物)、或-O-S(=O)2-CH3，該反應係於一適當的鹼(如氫化鈉)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、或N,N-二甲基乙醯胺)的存在下反應，伴隨著去除P以及選擇性的去除任何存在之保護基。或者； (四)如式(VI)所示之化合物的反應：
或是其受保護的形式，與如式W6-C1-6烷基-NHR10之化合物反應，其中，W6係為一適當的離去基，例如為鹵素(如溴及其類似物)、或為-O-S(=O)2-CH3，該反應係於一適當的鹼(如氫化鈉)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、或N,N-二甲基乙醯胺)的存在下反應； (五)如式(XXXVI)所示之化合物之反應：
係於一適當的溶劑(如醇類，例如乙醇)的存在下，與肼(hydrazine)反應； (六)如式(IX-1)所示之化合物之反應，其中Ru係為-O-S(=O)2-CH3：
其係於一適當的溶劑(如乙腈)的存在下，與一如式(X)所示之中間產物反應； (七)如式(VI)所示之化合物之反應：
該反應係於一適當的鹼(如NaH)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下，與一如W11-R3b之化合物反應，其中R3b係為選擇性經取代之C2-6炔基，且W11係為一適當的離去基，例如鹵素(如氯)、或-O-S(=O)2-CH3； (八)如式(VIII')所示之化合物之反應，其中Rx以及Ry係為C1-4烷基，且Rz係為C1-4烷基或苯基：
該反應係於一適當的溶劑(如四氫呋喃)的存在下，與一適當的酸(如三氟乙酸)反應； (九)如式(XXXXII)所示之化合物之去保護基反應：
該反應係於一適當的鹼(如K2CO3)、以及一適當的溶劑(例如醇類，如甲醇及其類似物)的存在下進行反應；
(九)如式(VI)所示之化合物之反應：
該反應係於一適當的催化劑(如三-N-丁基膦)、以及一適當的溶劑(如乙腈)的存在下，與二(C1-6烷基)乙烯基膦酸酯反應； (十)如式(XXXXI)所示之化合物之去保護反應，其中D'N部分係為包含一個氮原子的D部分：
該反應係於一適當的鹼(如K2CO3)、以及一適當的溶劑(例如醇類，如甲醇及其類似物)的存在下反應； (十一)如式(XXXI)所示之化合物之反應：
該反應係於一適當的鹼(如NaHCO3)、以及一適當的溶劑(如水或二惡烷)的存在下，與W8-CN反應，其中W8係為一適當的離去基，例如為鹵素(如溴)； (十二)如式(XXXV)所示之化合物之反應：
該反應係於一適當的鹼(如N,N-二異丙基乙胺、以及三乙胺)、以及一適當的溶劑(例如醇類，如甲醇)的存在下進行反應； (十三)如式(XXVI)所示之化合物之去保護基反應，其中P係為一適當的保護基，例如為-O-Si(CH3)2(C(CH3)3)、或，其中Y'N係為一-E-D部，其中D環部係包括一個氮原子：
該反應係於一適當的酸(如HCl、或三氟乙酸)、一適當的去甲矽烷基劑化劑(如氟化四丁基銨)、以及一適當的溶劑(例如醇類(如甲醇)、或四氫呋喃)的存在下進行反應； (十四)如式(XXIX)所示之化合物，其中Y'N係為一-E-D部分，其中D環部係包括一氮原子，該化合物係與如式(XXI)所示之化合物反應：
該反應係於一適當的胜肽耦合試劑(如1-羥基-苯並***、以及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)的存在下進行反應； (十五)如式(XXIX)所示之化合物之反應，其中Y'N係為-E-D部，其中D環部係包含一氮原子：
該反應係於一適當的胜肽耦合試劑(如1-羥基-苯並***、以及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)、一適當的鹼(如三乙胺)、以及一適當的溶劑(如二氯甲烷)的存在下，與NHR4R5進行反應；(十六)以下化合物之反應：
該反應係於一適當的鹼(如K2CO3)、以及一適當的溶劑(如四氫呋喃)的存在下，與-NHR7R8進行反應； (十七)以下化合物之去保護基反應：
該反應係於肼單水合物、以及一適當的溶劑(例如醇類，如乙醇)的存在下進行反應； (十八)如式(VI)所示之中間產物之反應：
該反應係於一適當的鹼(如氫化鈉、Cs2CO3、叔丁醇鉀、氫氧化鉀)、選擇性地一適當的相轉換劑(如四丁基溴化銨)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、水、或乙腈)的存在下，與W6-R3d反應，其中W6係為一適當的離去基，例如鹵素(如溴、氯、及其類似物)、-O-S(=O)2-CH3、或是p-甲苯磺酸酯，且R3d係為選擇性經取代之C1-6烷基，例如為-CH2-C3H5。
其中之變數係如文中所定義，且可選擇性地轉換一如式(I)所示之化合物，成為另一如式(I)所示之化合物。
更進一步之實施例係為一製備如式(VI)所示之化合物之方法，其中：
一如式(IV)所示之化合物，係於一適當的催化劑(如鈀(II)乙酸)、一適當的鹼(如叔丁醇鈉、或Cs2CO3)、一 適當的配體(如1,1'-[1,1’-聯二萘]-2,2'-二基雙[1,1-二苯基膦])、以及一適當的溶劑或混和溶劑(如二惡烷、或乙烯乙二醇、二甲醚和水)的存在下，與如式(V)所示之中間產物反應。
另外，式(IV)所示之化合物，可於一適當的溶劑(如醇類，如異丙醇)，以及選擇性地於一適當的酸(例如鹽酸)的存在下，與一如式(V)所示之中間產物反應。
另外，如式(IV)所示之化合物，於一適當的去質子劑(deprotonating agent)(如鋰雙(三甲基甲矽烷基)醯胺)、以及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、或四氫呋喃)的存在下，與如式(V)所示之中間產物反應。
在進一步的實施例中，本發明提供了一種新穎的中間產物。本發明在一實施例中係提供了一種如本文所述之新穎的中間產物，本發明在另一實施例中係提供了一種如式(VI)所示、或如式(IX)所示之新穎中間產物。
在一實施例中，本發明亦關於一種如下式所示之化合物：
包括任何立體化學異構物之形式，其中Y係為-CR18=N-OR19、或-D’、或-E’-D； D’係為一3至12環員之單環或雙環之雜芳基，包括至少一雜原子係選自N、O、或S，其中所述之碳環基以及雜環基可各自選擇性經一或多個(如1、2、或3)個R1基團取代； 其中E’係為-(CR22R23)n、選擇性經R22取代之C2-4烯二基、選擇性經R22取代之C2-4炔二基、-CO-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-CO-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、-O-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-O-、-S(O)m-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-S(O)m-、-(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-、或-(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-；以及 其中，D、R2、以及n係如式(I)所示之化合物之定義； 其N-氧化物，其藥學上可接受之鹽類或其溶劑化物。
藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或其衍生物
在此章節中，如在本發明中之所有其他章節中，除非文中另有說明，式(I)所示之化合物係包括其如文中所定義之所有其他子基團、較佳例、實施例、以及範例。
除非另有說明外，一特定化合物一包括其離子型態、其鹽類、其溶劑化物、其異構物、其互變異構物、其N-氧化物、其酯類、其前藥、其同位素、以及其受保護之形式，例如下文中所討論的，如其離子型態、或其鹽類、或其互變異構物、或其異構物、其N-氧化物、或其溶劑型態為較佳；而更佳為其之離子型態、或其鹽類、其互變異構物、其 溶劑化物、或其受保護之型態，又更佳的為其鹽類、其互變異構物、或其溶劑化物。如式(I)所示之許多化合物可以鹽類之形式存在，例如酸式鹽、或有些情況下之有機鹽以及無機鹼鹽類，如羧酸鹽、磺酸鹽、以及磷酸酯鹽。這些鹽類係於本發明範圍之內，且如式(I)所示之化合物係包括其鹽類形式。 需被理解的是，「衍生物」的引用係包括其離子型態、鹽類、溶劑化物、異構物、互變異構物、N-氧化物、酯類、前藥、同位素、以及其保護形式。
根據本發明之一範疇，係提供了一如文中所定義之化合物、或其鹽類、互變異構物、N-氧化物、或其溶劑化物。根據本發明之另一範疇，係提供了一如文中所定義之化合物，或其鹽類或其溶劑化物。如文中所定義之式(I)所示化合物以及其中之子基團，其範圍係包括該化合物之鹽類、溶劑化物、互變異構物、或N-氧化物。
本發明之化合物之鹽類型態係典型的藥學上可接受之鹽類。藥學上可接受鹽類的例子係於Berge et al.(1977)"Pharmaceutically Acceptable Salts," J.Pharm.Sci.，卷66，第1-19頁中討論。然而，非藥學上可接受之鹽類亦可被製備以作為中間產物，該中間產物可經轉換成為藥學上可接受之鹽類。如此，非藥學上可接受之鹽類的形式亦是有用的，舉例來說，於本發明中，純化或分離化合物，也構成本發明之一部分。
本發明之鹽類形式可經由常規的化學方法，由包含鹼或酸部之母化合物製備而得，此種化學反應方式係記載於Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，P.Heinrich Stahl(編輯)，Camille G.Wermuth(編輯)，ISBN：3-90639-026-8，硬殼，388頁，2002年8月。通常來說，這 樣的鹽類可經由該些化合物之游離酸或鹼形式，於水或一有機溶劑或兩者之混和溶液中，與一適當的鹼或酸反應而得，而通常來說，非水介質，可使用如謎、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈。本發明之化合物，依其鹽類所形成之酸之pKa值，可存在單-或雙-鹽的形式。
酸式鹽可由各種酸類而形成，無論無機酸或有機酸類。酸式鹽的例子包括形成鹽之酸係選自包含乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸(如L-抗壞血酸)、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己基胺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸(galactaric)、龍膽酸(gentisic)、葡萄庚酸(glucoheptonic)、D-葡萄糖酸、葡萄糖醛酸(如D-葡萄糖醛酸)、谷胺酸(如L-谷胺酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸(hippuric)、氫溴酸(hydrobromic)、鹽酸、氫碘酸、2-羥乙磺酸(isethionic)、乳酸(如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-杏仁酸((±)-DL-mandelic)、甲磺酸、萘磺酸(naphthalenesulphonic)(如萘-2-磺酸)、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸(nicotinic)、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、L-焦麩胺酸(L-pyroglutamic)、丙酮酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬酯酸(stearic)、琥珀酸、硫酸、單寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸(如對-甲苯磺酸)、十一碳烯酸、以及戊酸、以及醯化胺基酸、以及陽離子交換樹脂所形成的群組。
一特定的鹽的群組係包括由乙酸、鹽酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、 蘋果酸、羥乙磺酸、富馬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(甲磺酸酯)、乙磺酸、萘酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸、和乳糖酸所形成之鹽類。另一種基團的酸式鹽係包括由乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬胺酸、檸檬酸、DL-乳酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、馬尿酸、鹽酸、谷胺酸、DL-蘋果酸、甲磺酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、和酒石酸形成的鹽類。
若化合物為陰離子、或其官能基可為陰離子型態的(如-COOH可為COO-)，則其鹽類可由一適當的陽離子形成。適當的無機陽離子係包括，但不限於鹼金屬離子，如Na+以及K+；鹼土金屬陽離子，例如Ca2+以及Mg2+；以及其他陽離子，如Al3+。合適的有機陽離子係包括，但不限於銨離子(即NH4+)、以及經取代之銨離子(如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。
一些適當的經取代之銨離子，係衍生於：乙胺、二乙胺、二環己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐胺、膽鹼、碘肽葡胺(meglumine)、以及氨基丁三醇(tromethamine)，以及胺基酸，如賴胺酸(lysine)以及精胺酸(arginine)。一常見之季銨離子係為N(CH3)4+。
如式(I)所示之化合物係具有胺類的功能，可形成季銨鹽，例如，本領域之技術人員可係用習知之方式，使用烷基化劑以進行反應。此類的季銨類化合物，亦屬於式(I)所示之化合物之範圍，如式(I)所示，具有胺類的功能之化合物也可形成N-氧化物。參考本文中如式(I)所示，具有胺類的功能之化合物亦包括其N-氧化物，其中一具有多個胺類功能之化合物中，一或多個氮原子可形成N-氧化物。N-氧化物之 一特定的例子為一三級胺的N-氧化物或為一具有氮原子之雜環之氮原子。N-氧化物可透過氧化劑(如過氧化氫或過酸(如過氧羧酸))處理對應的胺而形成，參見Advanced Organic Chemistry，Jerry March著，第四版，Wiley Interscience。更具體的，N-氧化物可經由L.W.Deady(Syn.Comm.(1977),7,509-514)之製備步驟而製備，例如於一惰性溶劑(如二氯甲烷)中，其中胺類化合物係與m-氯過氧苯甲酸(MCPBA)反應。
本發明之化合物可例如與水(如水合物)、或常用之有機溶劑形成溶劑化物。如本文中所使用的「溶劑化物」之術語係指本發明中的化合物與一或多個溶劑分子行物理性結合，這些物理性結合係牽涉到不同程度的離子以及共價鍵合，包括氫鍵。在某些實例中，該些溶劑化物能夠被分離，例如當一或多個溶劑分子被納入結晶固體的晶格中時。「溶劑化物」之用語係指涵蓋溶液相以及可分離的溶劑化物兩者。 非限制的溶劑化物之例子係包括本發明之化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、或乙醇胺極其類似溶劑結合。本發明之化合物在溶液中可能會發揮其生物作用。
溶劑化物在藥學化學中為習知的，溶劑化物對於製備一種物質的過程中可以是很重要的一部分(例如該物質的純化以及保存(例如其穩定性))，以及處理物質的容易性，且通常為化學合成中分離或純化階段的一部分。本領域之技術人員可透過標準以及長期使用的技術，基於分離條件或純化條件以形成無論是水合物或是其他溶劑，以製備一特定的化合物。此種技術的例子係包括熱重分機(TGA)、示差掃描熱量分析儀(DSC)、X光晶體繞射分析儀(例如單晶X光晶體繞射分析儀、或X光粉末繞射分析儀)、以及固態核磁共振光譜 儀(SS-NMR，也被稱為魔角旋轉NMR(Magic Angle Spinning NMR)、或MAS-NMR)。這些技術NMR、IR、HPLC、以及MS是有如技術熟練的化學家之許多標準的分析工具的一部分為。 另外，本領域之技術人員可使用包括形成特定溶劑化物所需的溶劑含量之結晶條件，有意地形成一溶劑化物。此後，可使用上述之標準方法，以確認是否確實形成該溶劑化物。亦被式(I)所包含的有化合物之任何複合物(例如包含複合物的、或化合物之晶籠化合物(如化合物之環糊精)、或與金屬形成之複合物)。
此外，本發明之化合物可具有一個或多個多晶形體(結晶)或非晶型的形式，這樣的形式亦被包括在本發明範圍之內。
如式(I)所示之化合物，可存在有多個不同的同分異構物、以及互變異構物，且式(I)所示化合物的引用係包括所有形式。為避免產生疑問，化合物可存在一或多個幾何同分異構物，或是互變異構物的形式，且僅有一個被明確的描述或的顯示，其他形式則仍然被式(I)接受。其他互變異構物的粒子係包括，例如，酮基(keto)、烯醇(enol)、以及烯醇化物(enolate)的形式，例如，下列相互對應之互變異構物：酮/烯醇(如下所示)、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺醇、脒/烯二胺、亞硝基/肟、硫酮/亞硫(enethiol)、以及硝基/異硝基。
式(I)所示之化合物具有一或多個掌性中心，且可以存在兩個或以上的光學異構物，關於如式(I)所示之化合物，係包括所有的光學異構物形式(如對掌異構物、差向異構 物、以及非鏡像異構物)，除了文中有另外說明，式(I)所示之化合物係包括其單獨的光學異構物或是兩個或多個光學異構物之混合物(如外消旋混合物)。光學異構物可經由其光學活性(如+以及-異構物，或d以及l異構物)而被表示以及辨識，或者可依其絕對化學構型的條件，使用由Cahn,Ingold以及Prelog所發展的「R以及S」的命名法來表示，參照Jerry March所著之Advanced Organic Chemistry，第四版，John Wiley & Sons，紐約，1992，第109-114頁，以及Cahn,Ingold & Prelog(1966)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,5,385-415。光學異構物可利用多種技術加以分離，包括掌性色譜法(chiral chromatography)(掌性載體上的色譜法)以及本領域之技術人員通知之習知技術加以分離。作為掌性色譜法的一種替代方法，光學異構物可與掌性酸類(如(+)-酒石酸、(-)-焦谷胺酸、(-)-二-對甲苯-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-蘋果酸、以及(-)-樟腦磺酸)形成非鏡像異構物之鹽類，再經由化學擇優結晶分離該非鏡像異構物，再解離鹽類以得到單獨的異構物游離鹼。
如式(I)所式之化合物係存在兩個或多個光學異構物的形式，成對之掌性異構物其中之一掌性異構物可顯示較另一掌性異構物更好之優點，例如在生物活性範疇。因此，在某些情況下，使用成對之掌性異構物中之一者或是多種非鏡像異構物中之一者作為治療劑可以是所欲的。因此，本發明提供含有具有一個或多個掌性中心之如式(I)所式之化合物，其中至少55%(如至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%)的如式(I)所式之化合物係為單一光學異構物(如掌性異構物或非鏡像異構物)的形式呈現。在一一般的例子中，含量99%或更多(例如，實質上所有的)的式(I)所式之化合物 係為單一光學異構物(如掌性異構物或非鏡像異構物)的形式呈現。當一特定的異構物的形式被辨識後(如S構型、或E異構物)，則表示所述之異構物的形式實質上無其他的異構物，例如，所述異構物的形式佔本發明之化合物的總量的至少55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、或更多(如，實質上全部)。
本發明之化合物係包括一個或多個同位素取代之化合物，以及關於一特定元素係包括其範圍內元素之所有同位素，例如，關於氫在其範圍內係包括1H、2H(D)、以及3H(T)。同樣的，關於碳以及氧在其範圍內係分別包括12C、13C、以及14C；以及16O、以及18O。同位素可為放射性或非放射性。在本發明之一實施例中，該化合物係包括無放射性之同位素。此種化合物對於治療之用途為較佳。在另一實施例中，然而，該化合物可包括一或多個放射性之同位素。含有放射性同位素之化合物在診斷上可能是有用的。
如式(I)所式化合物之酯類(如碳酸酯以及醯氧酯類)包含的碳酸基團或一羥基基團亦被包括在式(I)中。在本發明之一實施例中，如式(I)所示，在其範圍內包括包含一碳酸基團或一羥基基團之如式(I)所示的化合物的酯類。本發明之另一實施例中，如式(I)所示，在其範圍內不包括包含一碳酸基團或一羥基基團之如式(I)所示的化合物的酯類。酯類的例子係包含-C(=O)OR基團之化合物，其中R係為酯類取代基，例如，一C1-6烷基、一雜環基、或C5-20芳香基，其中以C1-6烷基為較佳。具體的酯類基團之範例係包括，但不受限於-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3、以及-C(=O)OPh。醯氧基(反向酯)的例子係以-OC(=O)R呈現，其中R係為醯氧取代基，例如，C1-7烷基、C3-20雜環基、或C5-20 芳香基，其中以C1-6烷基為較佳。具體的醯氧基團的例子係包括，但不受限於-OC(=O)CH3(乙醯氧基)、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Ph、以及-OC(=O)CH2Ph。
例如，某些前藥係為活性化合物之酯類(例如，一生理上可接受且容易代謝之酯類)。所為「前藥」之用語係指例如任合化合物，其於生物體內被轉化成具有生物活性的如式(I)所示之化合物。在代謝過程中，酯基(-C(=O)OR)會被裂解以形成活性藥物。此種酯類可經由酯化反應而形成，例如，在母體化合物(parent compound)內之任何的羧酸基團(-C(=O)OH)，在適當的情況下，與在母體化合物內先前保護的任何具有活性之基團，(若需要可隨後進行去保護基)的酯化反應。
容易代謝的酯類的實例係包括如-C(=O)OR，其中R為：C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基)；C1-6胺基烷基(如胺基乙基、2-(N,N-二乙基胺基)乙基、2-4-(嗎啉基)乙基)；以及醯氧基-C1-7烷基(如醯氧基甲基、醯氧基乙基、新戊醯氧基甲基、乙醯氧甲基、1-乙醯氧乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧乙基、1-(苯甲醯氧基)乙基、異丙氧基-羰基氧甲基、異丙氧基-羰基氧乙基、環己基-羰基氧甲基、1-環己基-羰基氧乙基、環己氧基-羰基氧甲基、1-環己氧基-羰基氧乙基、(4-四氫吡喃氧基)羰基氧甲基、1-(4-四氫吡喃氧基)羰基氧乙基、(4-四氫吡喃基)羰基氧甲基、以及1-(4-四氫吡喃基)羰基氧乙基。此外，一些前藥係為激活酶以形成活性化合物，或著是化合物於進一步的化學反應中，形成活性化合物(例如，作為抗體導向酵素前驅藥物療法(ADEPT)、基因導向酵素前驅藥物療法(GDEPT)、以及配體導向酵素前驅藥物療法(LIDEPT)等)。例 如，前藥可為糖類衍生物或其他醣苷共軛物，或可為胺基酸酯衍生物。
蛋白質酪胺酸激酶(Protein Tyrosine Kinases,PTK)
本發明中所描述的化合物可抑制或調節某些特定的胺酪胺酸激酶，因此該些化合物於治療或預防疾病的應用上是有用的，特別是治療一些酪胺酸激酶介導的疾病或狀態，尤其是纖維細胞生長因子受體(FGFR)。
FGFR
蛋白酪胺酸激酶(PTK)受體家族之纖維細胞生長因子(FGF)可調節多樣化的生理功能，包括有絲***，傷口癒合、細胞分化、以及血管生成及發展。正常與惡性細胞的生長及增生係被局部的FGFs以及如自分泌與旁分泌的因子般作用的細胞外信息分子的濃度所影響。自分泌的FGF信號可能對於類固醇激素依賴性癌症到激素非依賴性狀態的進展來說特別重要。FGFs以及其受體於幾個組織以及細胞系中的表現增加或是過度表現，被認為會導致惡性的表現型。此外，一些致癌基因為編碼生長因子受體的基因之同系物，且對於人類胰腺癌中之FGF-依賴信號的異常活化有潛在可能性(Knights等人，Pharmacology and Therapeutics 2010 125：1(105-117)；Korc M.等人，Current Cancer Drug Targets 2009 9：5(639-651))。
兩種原型生長因子的成員為酸化纖維細胞生長因子(aFGF或FGF1)，以及鹼化的纖維細胞生長因子(bFGF或FGF2)，而到目前為止，至少有20種不同的FGF家族成員已被確認。經由編號1到4(FGFR1到FGFR4)的四種高親和力的穿膜蛋白酪胺酸激酶纖維細胞生長因子受體(FGFR)，細胞對於FGFs的反應被傳送。由於這種激酶於多種腫瘤類型以及增殖 的內皮細胞中被活化，中斷FGF1的傳送路徑可影響到腫瘤細胞的增殖。腫瘤相關的血管內FGFR1的過度表現以及活化暗示於腫瘤血管生成中這些分子的作用。
最近一項研究顯示，顯示在典型小葉原位癌(Classic Lobular Carcinomas，CLC)中FGFR1的表現與致瘤性之間的關聯。典型小葉原位癌為乳腺癌中佔10%至15%，一般來說，缺少p53以及Her2的表現同時保留***受體的表現。 8p12-P11.2的基因擴增在約~50%CLC的案例中被證實，這證明了與增加的FGFR1的表現量有關。siRNA對抗FGFR1，或一小分子的受體抑制劑之初步研究顯示，含有此擴增之細胞株對於抑制信號路徑特別敏感。橫紋肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma，RMS)為最常見的兒科軟組織肉瘤，可能是由在骨骼肌發育時之細胞異常增生或異常分化所導致。 FGFR1在初期的橫紋肌肉腫瘤中過度表現，並且伴隨著5’CpG島的低甲基化，以及AKT1、NOG、及BMP4基因的異常表現。FGFR1也被認為與鱗狀肺癌、大腸癌、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、***癌、小細胞肺癌、黑色素瘤、頭頸部癌、甲狀腺癌、以及子宮癌有關。
纖維細胞生長因子受體2對於酸化及/或鹼化的纖維細胞生長因子，以及角質細胞生長因子的配體具有高親和性。纖維細胞生長因子受體2也於硬骨細胞生長以及分化時，傳遞FGFs有效的硬骨化影響。纖維細胞生長因子受體2的突變，會導致複雜的功能變異，會導致異常骨化的顱縫(顱縫早閉)，這意味著FGFR信息於膜內成骨形成中扮演重要的角色，例如，愛伯特氏症(Apert(AP)syndrome)，特徵為過早的顱縫骨化，大多數的情況些與由點突變所產生纖維細胞生長因子受體2的增益功能有關。此外，患有顱縫早閉的病患的突變 檢測指出，許多反覆的FGFR2突變導致嚴重的菲佛綜合徵(Pfeiffer syndrome)。特定的FGFR2的突變包括W290C、D321A、Y340C、C342R、C342S、C342W、N549H、K641R之FGFR2。
多種嚴重的人類骨骼發育異常疾病，包括愛伯特氏症、克魯松氏症候群(Crouzon)、傑克森-威氏綜合症(Jackson-Weiss)、貝兒-史蒂文森皮膚旋纹綜合症(Beare-Stevenson cutis gyrate)、以及菲弗綜合症(Pfeiffer)皆伴隨著纖維細胞生長因子2發生突變。在大多數，也許不是全部的情況下，菲弗綜合症的情形也是由纖維細胞生長因子受體2基因的重新突變而引起，且最近的研究表示，在纖維細胞生長因子受體2中的突變打破了配體特異性的基本規則。即，纖維細胞生長因子受體的兩種突變接合形式(FGFR2c以及FGFR2b)中，獲得去結合以及被非典型纖維細胞生長因子活化的能力。此類配體特異性的損失導致不正常的信息，且表示異位配體激活依賴性的纖維細胞生長因子受體2將導致該些病症的嚴重表現型。
FGFR3受體酪胺酸激酶的基因變異，如染色體異位或點突變，會造成異常表現的、或無法調控的、持續激活的FGFR3受體。如此的異常與多發性骨髓瘤、膀胱癌、肝癌、口腔鱗狀細胞癌、以及子宮頸癌有關。因此，FGFR3抑制劑可用於治療多發性骨髓瘤、膀胱癌、和子宮頸癌。FGFR3也於膀胱癌中過度表現，尤其是浸潤性膀胱癌(invasive bladder cancer)。FGFR3經常於被泌尿道上皮癌中的突變所激活。其增加的表現量伴隨著突變(85%的突變腫瘤顯示高度的表現量)，但也顯示，42%的腫瘤沒有可被檢測到之顯示過度表現的突變，包括許多肌肉浸潤性腫瘤。FGFR3也與子宮內膜癌和甲狀腺癌有關。
過度表現的FGFR4一直以來都與***癌以及甲狀腺癌的不良預後有關。此外生殖細胞多型性(Gly388Arg)係與肺癌、乳腺癌、大腸癌、肝癌(HCC)、以及***癌的發病率增加有關。此外，FGFR4的截斷形式(包括激酶結構區域)亦被發現於40%的垂體腫瘤組織中存在，然而在正常組織中並不存在。於肝、大腸、以及肺癌中已被觀察到FGFR4的過度表現。FGFR4與大腸癌以及肝癌亦有牽連，其FGF19配體的表現量通常會升高。FGFR4也與星狀細胞瘤、以及橫紋肌肉瘤有關。
纖維化的情況是一重要的醫學問題，其係導致纖維組織的異常或過度沉積。在許多疾病上都會發生，包括肝硬化、腎小球性腎炎、肺間質纖維化、系統纖維化、類風濕關節炎，以及傷口癒合的自然過程。病理纖維化的機制目前尚未被完全理解，但被認為與各種涉及纖維細胞的增生以及細胞外間質蛋白質(包括膠原蛋白以及纖維連接蛋白)的沉積的細胞因子(包括腫瘤壞死因子(TNF)、纖維細胞生長因子(FGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、以及轉化生長因子β(TGF-β))的行為有關。這導致組織結構與功能以及後續的病理學的變化。
許多臨床研究皆證實了臨床上的肺纖維化模型中，纖維細胞生長因子的向上調節。TGF β-1以及PDGF已被報導有參與纖維化的過程，且進一步的研究發表中提到，FGF的提升從而增加纖維細胞的增生，可能是對於提升的TGF β-1的反應。由於已被報導的抗纖維化劑吡菲尼酮的臨床效果，標靶在病況(如特發性肺纖維化(IPF))中的纖維化的機制之有潛力的治療益處被顯示。特發性肺纖維化(亦稱為隱源性致纖維性肺泡炎，Cryptogenic fibrosing alveolitis)係為一種漸進 式的病況，包括肺的結疤。逐漸的，肺中的氣囊被纖維組織取代，變厚，並造成將氧氣轉移到血液中的組織功能之不可逆的喪失。該情況的症狀包括氣短、慢性乾咳、乏力、胸痛、以及食慾不症導致體重下降。該症狀是非常嚴重的，且五年後的死亡率為50%。
因此，抑制FGFR的化合物將可用於提供一種方法來避免腫瘤生長或導致腫瘤中的細胞凋亡，特別是抑制血管的生成。因此，預計該化合物將可證實使用於治療或預防增生性疾病，如癌症。特別是具有受體酪胺酸激酶的激活突變體，或向上提升的受體酪胺酸激酶的腫瘤可能對於抑制劑特別敏感。本文中所討論的具有特定RTK的任何異構體之激活突變體的患者，亦可找到使用RTK抑制劑，且特別有益的治療方法。
血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)
慢性的增生疾病通常伴隨著大量的血管生成，其可促進或維持發炎及/或增生狀態，或者透過侵入性的血管生成，從而導致組織的破壞。
血管生成通常是用於描述新血管或是替換血管的發育，或是血管新生。這在生理上是一個必要的過程，且於胚胎中便建立了血管系統。血管生成通常不發生在大多數的正常成人組織中，除了***、月經、以及傷口癒合的位置。 然而多數的疾病的特徵為持續性以及不規則的血管生成。例如，在關節炎中，新生的微血管會侵入關節並且破壞軟骨。 糖尿病(以及多種不同的眼部疾病)，新生的血管會侵入黃斑或視網膜或其他眼部結構，並可能導致失明。動脈粥樣硬化 的過程已被證實與血管新生有關。腫瘤的生長以及轉移也被發現是仰賴於血管的生成。
於重大疾病中，血管生成的參與的識別一直伴隨著確認或發展血管生成抑制劑的研究。這些抑制劑通常以對於血管生成級聯中，所離散的目標來分類，例如由血管生成信號激活內皮細胞；降解酶之合成與釋放；內皮細胞之遷移；內皮細胞之增生；以及毛細腎小管的生成。因此，血管生成發生於許多階段，發現以及發展可阻止不同階段之血管生成之化合物的目標正不斷的在進行當中。
文獻中已有教示，以不同機制作用之血管生成抑制劑，於如癌症轉移、眼部疾病、關節炎、以及血管瘤之疾病是有益處的。
血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)，一種多肽，係可於活體外促進內皮細胞的有絲***，以及在活體內刺激血管生成反應。VEGF亦與不正常之血管生成有關。VEGFs是蛋白質酪胺酸激酶(protein tyrosine kinases，PTKs)。PTKs會催化參與細胞功能之蛋白質內特定之酪胺酸片段的磷酸化，從而調節細胞的增生、存活、以及分化。
VEGF之三種PTK受體已被確認：VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1或KDR)、以及VEGFR-3(Flt-4)。這三種受體皆參與血管生成以及參與信號的導傳。特別值得注意的是VEGFR-2，其係一種主要表現於血管內皮細胞中的跨膜受體PTK受體。由VEGF激活VEGFR-2是在啟動腫瘤血管生成的信號傳遞路徑中的一關鍵步驟。VEGF的表現可以是持續的給腫瘤細胞，亦可響應某些刺激而被提高。其中一種刺激為缺氧，VEGF的表現於腫瘤以及關聯的宿主組織中會被提高。 VEGF的配體會經由與細胞外之VEGF結合點結合，以激活VEGFR-2。這會導致VEGFRs的受體二聚化，以及VEGFR-2的細胞內激酶區域之酪胺酸片段的自磷酸化。該激酶區域的運作，係將ATP的磷酸轉移到酪胺酸片段上，從而提供了VEGFR-2之下游信號蛋白之結合點，最後導致血管生成的啟動。
抑制VEGFR-2的激酶區域之結合點，會阻止酪胺酸片段的磷酸化，並且破壞血管生成的啟動。
血管生成係為一種新的血管形成的生理過程，該過程被稱為血管生成因子之多種細胞因子介導。雖然在實際的腫瘤中，其潛在的病理生理學已被廣泛研究超過30年，在慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)以及其他惡性血液系統疾病中之血管生成的增強，在近期已被確認。藉由在CLL患者之骨髓以及淋巴結中的各種實驗方法中，已證實了血管生成的增加。雖然血管生成於此疾病的病理生理學中所扮演的角色還有待闡明，但實驗數據卻表示，一些血管生成因子於疾病的發展中發揮了作用。血管生成的生物標記物也被證實了與CCL之預後相關。這表示VEGFR抑制劑對於白血病(如CCL)的患者是有益的。
為了得到超過臨界大小的腫瘤團塊，相關的血管系統的發展是必須的，目前已經提出以腫瘤血管系統為目標將會限制腫瘤擴張並且可能是一種有用的癌症治療方法。 腫瘤生長的觀察當中，已表明了小的腫瘤團塊可以在一個沒有任何腫瘤特異性血管系統的組織中存在。非血管腫瘤的生長停滯已被歸因於腫瘤中心缺氧的效應。最近，各種促進血管生成以及抗血管生成之因子已被確認，且會導致「血管生成開關」的概念，其係為一種於腫瘤團塊中破壞允許自主血 管生成之血管生成刺激物以及抑制劑的正常比例之過程。血管生成開關似乎遵循相同的遺傳突變，以推動惡性的轉化：癌基因的激活以及腫瘤抑制基因的喪失。多種生長因子的作用對於血管生成為正向的調節。其中最重要的係為血管內皮生長因子(VEGF)、鹼性纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、以及血管生成素。如凝血酶敏感蛋白(thrombospondin，Tsp-1)、血管生成抑制劑、以及內皮抑制劑係為負向調控血管生成的蛋白質。
於小鼠模型中，抑制VEGFR2而非抑制VEGFR1會很明顯地破壞血管生成開關、血管的持續生成、以及最初的腫瘤生長。晚期的腫瘤中，抵抗VEGFR2的封鎖的表現型會出現，有如於初期的生長抑制之後的治療期間的腫瘤再生時。這種抵抗VEGFR2的封鎖會涉及到重新激活腫瘤血管的生成，VEGF的獨立、以及由缺氧介導而促進其他血管生成的因素，其包括FGF家族中的成員。這些其他的促進血管生成信號在功能上與腫瘤迴避階段的血管再生與重建有關，如面對VEGF的抑制時，FGF的封鎖會減弱。
有證據表示，在第二階段的研究中，在使用泛血管內皮生長因子(pan-VEGF)受體酪胺酸激酶抑制劑(AZD2171)治療之患者中之膠質母細胞瘤的血管正常化。使用MRI測定與生物標誌物結合的血管正常化循環可提供一種有效評估對於抗血管生成劑的反應的方法。
血小板源性生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)
惡性腫瘤為細胞增殖失控的結果，細胞生長的是由促進生長因子以及抑制生長因子之間的微妙平衡所控制。 在正常的組織當中，這些因子的生成以及活性，會導致已分 化細胞於被調控以及管理的方式下生長，保持器官的正常完整性及功能。而惡性的細胞會迴避此種調控；自然的平衡(透過各種機制)會被破壞且不受控制，異常的細胞生長發生。在腫瘤發展中一重要的因子是血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor receptor，PDGF)，其包括了一個胜肽生長因子家族，該生長因子透過細胞表面的酪胺酸激酶受體(PDGFR)傳遞信號並且刺激各種細胞的功能，如生長、增生、以及分化。
選擇性抑制劑的優點
具有差異選擇性設定的FGFR激酶抑制劑之發展，提供了疾病由FGFR不被控制所引起的病患族群一種新的使用標靶藥物的機會。減低額外激酶(特別是VEGFR2以及PDGFR-beta)的抑制作用的化合物提供機會以具有差異性的副作用或毒性概況，因此可以允許更有效的治療該些症狀。 VEGFR2以及PDGFR-beta的抑制劑分別與如高血壓或水腫的毒性有關。在VEGFR2抑制劑的例子中高血壓效應往往是劑量限制的，在某些患者族群中則可能是被禁忌使用的，並且需要有臨床上的管理。
生物活性和治療用途
本發明之化合物以及其子基團，具有抑制或調節纖維細胞生長因子受體(FGFR)的活性、及/或具有抑制或調節血管內皮生長因子受體(VEGFR)的活性、及/或具有抑制或調節血小板源性生長因子受體(PDGFR)的活性，這對於預防或治療文中所述之疾病或病況將會是有用的。此外，本發明之化合物及其子基團，對於蛋白激酶介導的疾病或病況的預防或治療將會是有用的。關於疾病或病況(如癌症)之防止或預防或治療，在其範圍內係包括減輕或減少癌生的發病率。
本文中使用之用語「調節」，係用於激酶的活性，為定義一蛋白激酶的生物活性之變化水平，因此，調節係包括生理變化導致相關的蛋白激酶活性的增加或減少。在後者的情況中，調節可被描素為「抑制」。調節可為直接或間接的，並且可為由任何機制以及任何生理水平所介導，例如包括在基因表現的水平(包括例如轉錄、轉譯、及/或轉譯後的修飾)上，在編碼可直接或間接作用於激酶的活性上之調控元素的基因表現的水平上。因此，調節可意味著激酶的提升/抑制表現量，或是過高或不足的表現量，包括基因擴增(即多重基因複製)及/或由轉錄效用所導致的增加或減少表現量，以及，經由突變導致的蛋白激酶的高-(或低-)活性以及活化(或去活化)。用語「調節(modulated)」、「調節(modulating)」或「調節(modulate)」將被對應地解釋。
本文中使用之用語「介導」，係用於例如結合本文中所述之激酶(以及適用於例如各種生理過程、疾病、狀態、病況、治療方法、治療、或干預)係意欲限制性地作用，使得在該用語用於之各種過程、疾病、狀態、病況、治療、以及干預中，激酶發揮該生物作用。當該用語係用於一種疾病或狀態或病況時，激酶所發揮的生物作用可直接或間接的，並且對於表現該疾病、狀態、或病況(或其病因或疾病發展)的症狀是必要和/或充分的。因此，激酶的活性(尤其是異常水平的激酶活性，例如過度表現的激酶)不一定是造成疾病、狀態或病況的近端原因。相反的，被視為是激酶介導疾病、狀態或病況，該疾病、狀態、或病況係包括了具有多種病因以及複雜的進展的那些者，而激酶只參與其中一部分。當該用語係用於治療、預防或干預時，激酶所發揮的作用可能是直接或間接的，且對於治療的操作、預防或干預的結果來說， 可能為必要及/或充分的。因此，由激酶介導的疾病、狀態、或病況可包括對於任何特定的癌症藥物或治療方法的抵抗之發展。
因此，舉例來說，本發明的化合物對於減輕或減少癌症的發病率可能是有用的。
更特別的是，由式(I)所示之化合物及其子基團為FGFRs之抑制劑。例如，本發明之化合物具有抵抗FGFR1、FGFR2、FGFR3、及/或FGFR4的活性，特別是選自FGFR1、FGFR2、以及FGFR3之FGFRs；或特別是如式(I)所示之化合物及其子基團為FGFR4之抑制劑。
較佳的化合物係為可抑制一或多個選自FGFR1、FGFR2、FGFR3、以及FGFR4之FGFR之化合物。本案之較佳的化合物係為具有IC50的值小於0.1μM之化合物。
本發明之化合物也具有抵抗VEGFR之活性。
此外，本發明所揭示之許多化合物，相較於VEGFR(尤其是VEGFR2)及/或PDGFR來說，對於FGFR1、2、及/或3、和/或4展現了選擇性，且此類化合物代表了本發明之一較佳的實施例。尤其，該化合物對於VEGF2展現選擇性。 例如，本發明所揭示之許多化合物，對於FGFR1、2、和/或3、及/或4之IC50的值，係對於VEGFR(尤其是VEGFR2)和/或PDGFR B之IC50的值的十到百分之一。尤其，，相較於VEGFR2來說，對於抵抗或抑制FGFR，特別是FGFR1、FGFR2、FGFR3、和/或FGFR4，本案的較佳化合物具有至少有10倍以上的活性，。更佳地，，相較於VEGFR2來說，對於抵抗或抑制FGFR，特別是FGFR1、FGFR2、FGFR3、和/或FGFR4，本案的化合物具有至少有100倍以上的活性。以上可藉由本文中所述之方法證明。
調節或抑制FGFR、及/或VEGFR激酶的活性的結果，該些化合物將可用於提供一種防止生長或誘導腫瘤形成的細胞凋亡的方法，特別是藉由抑制血管生成。因此，可以預期該些化合物將證明可用於治療或預防增生性疾病(如癌症)。此外，本發明所揭示之化合物可用於治療其中有細胞增殖、凋亡或分化失調之疾病。
特別是具有激活VEGFR突變、或上調VEGFR表現的腫瘤，以及具有血清乳酸脫氫酶上調之病患來說，可能對於本發明所揭示之化合物特別敏感。本文中所討論的具有活化的特定的RTKs的任何異構體的突變體之病患，可能會發現使用本發明所揭示之化合物做治療，會特別有利。例如，於複製前體細胞(clonal progenitor)可能表現VEGFR的急性白血病細胞中的VEGFR過度表現。另外，具有FGFR(如FGFR1、FGFR2、或FGFR3、或FGFR4)之任何異構體的活化變體或上調或過度表現之特定腫瘤，可能對於本發明所揭示之化合物特別敏感，並且如本文所討論的具有該種特定腫瘤的病患亦會發現使用本發明所揭示之化合物於治療將特別有利。如本文所討論的，相關或直接對於酪胺酸激酶受體之一者的突變型式之治療方法可能為較佳的。具有此種突變的腫瘤的診斷，可經由使用本領域之技術人員所習知的以及如文中所述之技術(如RT-PCR、以及FISH)來進行。
可治療的癌症(或抑制)的例子係包括，但不限於癌症，例如膀胱癌、乳癌、大腸癌(大腸癌係如結腸線癌以及結腸腺瘤)、腎癌、泌尿道上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如肺腺癌、小細胞肺癌、以及非小細胞肺癌、肺鱗狀細胞癌)、食道癌、頭與頸部、膽癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌、胃腸道癌(亦稱胃癌)(例如胃腸道間質 瘤)、子宮頸癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、***癌、或皮膚癌(例如鱗狀細胞癌或隆突性皮膚)；垂體癌、淋巴系的造血系統腫瘤，例如白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞淋巴瘤(如慢性大B-細胞淋巴瘤)、T-細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、或伯克特淋巴瘤(Burkett’s lymphoma)；一造血腫瘤，例如白血病、急性及慢性骨髓性白血病、慢性骨髓細胞性白血病(CMML)、骨髓增生性疾病、骨髓增生異常綜合症、骨髓發育不良症、或前隨細胞白血病；多發性骨髓流；甲狀腺濾泡癌、肝細胞癌、間質起源腫瘤(如依汶氏肉瘤(Ewing’s sarcoma))，例如纖維肉瘤、或橫紋肌肉瘤；中樞或周邊神經系統腫瘤，例如星狀細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠細胞瘤(如多型性神經膠母細胞瘤)、或神經鞘瘤；黑色素瘤、精源細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性乾皮症、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌、或卡波濟氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。尤其是肺鱗狀細胞癌、乳腺癌、大腸直腸癌、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、***癌、小細胞肺癌、黑色素瘤、頭頸部癌、甲狀腺癌、子宮癌、胃癌、肝癌、子宮頸癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、泌尿道上皮癌、大腸癌，橫紋肌肉瘤、垂體腺癌。
某些癌症對於特定藥物的治療具有抗藥性，可能是不同的腫瘤類型，或可能是用於治療的化合物的原因。 在此方面，以多發性骨髓瘤為例，包括對硼替佐米(bortezomib)敏感的多發性骨髓瘤，或難以治療的多發性骨髓瘤。同樣的，以慢性骨髓性白血病為例，包括對依馬替尼(imitanib)敏感的慢性骨髓性白血病、以及難以治療的慢性骨髓性白血病。慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia)亦被稱為慢 性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia)、慢性骨髓細胞性白血病(chronic granulocytic leukemia)、或CML。同樣的，急性粒細胞性白血病(acute myelogenous leukemia)亦被稱為急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia)、急性粒細胞白血病(acute granulocytic leukemia)、或AML。
本發明所揭示之化合物也可用於治療造血細胞異常增生之血液疾病，無論是否為惡化前的或是穩定的疾病，如骨髓增生性疾病。骨髓增生性疾病(myeloproliferative diseases，MPDs)係為骨髓中產生過多的細胞的一組疾病，可能會演變成骨髓增生性綜合症，也與該病症是相關的。骨髓增生異常疾病係包括真性紅細胞增多症(polycythemia vera)、原發性血小板增多症(essential thrombocythemia)、以及原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis)。進一步的血液系統疾病為嗜酸性細胞增多綜合症(hypereosinophilic syndrome)、抱括來自自殺細胞之T-細胞淋巴組織增生性疾病(T-cell lymphoproliferative diseases)。
此外，本發明之化合物可用於腸胃道(gastrointestinal)癌(也稱為胃(gastric)癌)上，例如，胃腸道間質瘤。胃腸道癌症係指胃腸道中，包括食道、胃、肝、膽系統、胰腺、腸子、以及肛門的惡性情況。
因此，在本發明之一實施例中，本發明之醫藥組成物、用途、以及治療包括不正常的細胞增生之疾病或病況，該不正常的細胞增生之疾病或病況係為癌症。
癌症的特定子集合係包括多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮頸癌、***癌、甲狀腺癌、肺癌、乳癌、以及大腸癌。
癌症的更進一步的特定子集合包括多發性骨髓瘤、膀胱癌、肝癌、口腔鱗狀細胞癌、以及子宮頸癌。
本發明所揭示之化合物，係具有對於FGFR(如FGFR1)之抑制活性，對於乳癌(尤其是古典小葉癌(CLC))的治療及預防上，是特別有效用的。
由於本發明之化合物具有FGFR4的活性，因此對於治療***癌或垂體癌方面也是有用的，或著，也對於乳癌、肺癌、***癌、肝癌(HCC)、或肺癌的治療是有用的。
特別來說，將本發明之化合物作為FGFR抑制劑，對於多發性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、子宮內膜癌、***癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、大腸癌、或是口腔鱗狀上皮細胞癌的治療是有用的。
更進一步的癌症子集合為多發性骨髓癌、子宮內膜癌、膀胱癌、子宮頸癌、***癌、肺癌、乳癌、大腸直腸癌、以及甲狀腺癌。
本發明之化合物對於治療多發性骨髓瘤(尤其是t(4；14)易位、或FGFR3過度表現之多發性骨髓瘤)、***癌(難以用激素治療的***癌)、子宮內膜癌(特別是FGFR2激活突變之子宮內膜癌)、以及乳癌(特別是乳腺小葉癌)是特別有效用的。
本發明之化合物對於治療如經典小葉癌(CLC)之小葉癌是特別有效的。
尤其是該化合物具有抗FGFR3的活性，因此對於治療多發性骨髓癌以及膀胱癌是有效的。
尤其是該化合物對於治療t(4；14)易位正向的多發性骨髓瘤是有效的。
在一實施例中，該化合物對於治療肉瘤可能是有用的。在一實施例中，該化合物對於治療肺癌，如鱗狀細胞癌，可能是有用的。
由於該化合物具有抗FGFR2的活性，因此對於子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌、肝癌、子宮癌、以及大腸癌的治療是有用的。FGFR2在上皮卵巢癌也過度表現，因此本發明之化合物對於治療如上皮卵巢癌的卵巢癌可能是特別有用的。
在一實施例中，該化合物對於治療肺癌(特別是非小細胞肺癌，NSCLC)、鱗狀細胞癌、肝癌、腎癌、乳癌、結腸癌、大腸癌、***癌可能是有用的。
在一實施例中，該化合物可用於治療***癌、膀胱癌、肺癌(如非小細胞肺癌)、乳癌、胃癌、以及肝癌(HCC)是有用的。
本發明之化合物對於使用VEGFR2抑制劑或VEGFR2抗體(如Avastin)做腫瘤的預治療時可能也是有用的。
尤其是，本發明之化合物對於抗VEGFR2腫瘤的治療可能是有用的，VEGFR2抑制劑以及抗體係用於治療甲狀腺癌以及腎細胞癌的，因此，本發明之化合物對於抗VEGFR2之甲狀腺癌以及腎細胞癌可能是有用的。
該些癌症可為係為對於一或多個FGFRs的抑制敏感的癌症，FGFRs係選自FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4，例如唯一或多個選自FGFR1、FGFR2、或FGFR3之FGFRs。
一特定的癌症是否對於FGFR或VEGFR的信息抑制敏感，可經由載於以下章節中，標題為「診斷方法」之細胞生長的實驗來確定。
本發明之化合物，且尤其是對於FGFR或VEGFR具有抑制活性的化合物，對於治療或預防，與FGFR或VEGFR表現量上升之特徵或與其相關的癌症，可能是特別有用的，例如，在前言部分所指出的具有此情況之癌症。
本發明之化合物對於治療成人可能是有用的。 本發明之化合物對於治療兒童可能是有用的。
目前已被發現一些FGFR抑制劑可以與其他抗癌藥物結合使用，例如，將誘導細胞凋亡抑制劑與另一透過不同機制以調節細胞生長的藥劑結合可能是有利的，從而治療癌症發展之兩個病徵。此類組合的範例如下。
本發明之化合物對於治療其他來自於增生異常的病況可能是有用的，例如第二型非胰島素依賴性糖尿病，自體免疫疾病，頭部外傷，中風、癲癇、神經退化性疾病，例如阿茲海默症、運動神經元疾病、進行性核上性麻痹、皮質基底變性、以及皮克氏疾病如自體免疫疾病以及神經退化性疾病。
本發明之化合物可能對於該些疾病狀態以及病況的一個子集合可能是有用的，該子集合包括炎症性疾病、心血管疾病、以及傷口癒合。
FGFR以及VEGFR於細胞凋亡、血管生成、增生、分化、以及轉錄中會發揮作用，因此本發明之化合物對於治療以下癌症以外的疾病也可能是有用的：慢性炎症性疾病，例如系統性紅斑性狼瘡、自身免疫介導的腎小球腎炎、類風溼關節炎、牛皮癬、炎症性腸疾病、自身免疫性糖尿病、濕疹過敏反應、哮喘、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、以及上呼吸道疾病、心血管疾病如心肌肥厚、再生狹窄、動脈粥樣硬化、神經退化性疾病，例如阿茲海默氏病、與愛滋病有關 的癡呆症、帕金森氏症、肌肉萎縮性側索硬化、視網膜色素變性、脊髓性肌肉萎縮症及小腦變性、腎小球腎炎、骨髓增生異常綜合症、缺血性損傷心肌梗塞、中風及再灌注損傷、心律不整、動脈粥樣硬化、毒素誘導或酒精有關的肝臟疾病、血液系統疾病，例如慢性貧血及再生障礙性貧血、肌肉骨骼系統退化性疾病，如骨質疏鬆症及關節炎、阿斯匹林敏感性鼻竇炎、囊性纖維化病、多發性硬化症、腎疾病及癌症疼痛。
此外，突變型FGFR2與幾種嚴重的人類骨骼發育異常相關，從而本發明的化合物，對於治療人類骨骼發育異常的疾病可能是有效的，該些疾病包括異常骨化的顱縫(顱縫早閉)、愛伯特氏症、克魯松氏症候群、傑克森-威氏綜合症、貝兒-史蒂文森皮膚旋纹綜合症、以及菲弗綜合症。
本發明的化合物係具有如FGFR2或FGFR3的FGFR的抑制活性，尤其對於治療或預防骨骼疾病可能是有用的，特別是軟骨發育不全或致死性侏儒症(亦稱為致死性發育不全)。
本發明之化合物，具由FGFR(如FGFR1、FGFR2、或FGFR3)抑制的活性，在治療或預防逐漸纖維化的疾病可能是有用的。本發明之化合物可能可以治療的纖維化的病況，係包括表現異常或過量的纖維組織，例如肝硬化、腎小球腎炎、肺間質纖維化、系統性纖維化、類風溼性關節炎、以及傷口癒合的自然過程。特別是本發明之化合物對於治療肺纖維化(尤其是特發性纖維化)也可能是有用的。
於腫瘤相關的血管中，過度表現或激活的FGFR以及VEGFR亦使本發明之化合物可預防以及破壞腫瘤血管的生成。尤其是本發明之化合物對於治療癌症、轉移、白血病(如CLL)、眼部疾病(如年齡相關的黃斑變性，特別是濕式 的年齡相關的黃斑變性)、缺血性增殖性視網膜病(如早產兒的視網膜病變(ROP)、以及糖尿病性視網膜病變)、類風溼性關節炎、及血管瘤。
本發明之化合物作為FGFR1-4、VEGFR、及/或PDGFR A/B抑制劑之活性，可使用以下實施例所述之檢測來側量，且給定的化合物所表現的活性係以IC50的值來定義。 本發明之較佳化合物之IC50值為小於1M，更佳為小於0.1M。
本發提供的化合物具有抑制或調節FGFR的活性，且對於預防或治療由FGFR激酶介導的疾病狀態或條件可能是有用的。
在一實施例中，提供了本文所定義之化合物用於治療及作為藥物的例子。更進一步之實施例中，提供了如本文中所定義之化合物，用於預防或治療的例子，特別是對於FGFR激酶介導的疾病狀態或條件。
因此，舉例來說，本發明之化合物對於減輕或減少癌症的發病率可能是有用的。因此，在進一步的實施例中，提供了如文中所定義之化合物，用於預防或治療的例子，特別是對於癌症。在一實施例中，如文中所定義之化合物係用於預防或治療FGFR依賴性的癌症。在一實施例中，文中所定義之化合物係用於預防或治療由FGFR激酶介導的癌症。
因此，本發明提供了：
-一種預防或治療由FGFR激酶介導的疾病狀態或病況之方法，該方法包括給予受試者如文中式(I)所定義之化合物。
-一種預防或治療如文中所定義之疾病狀態或病況之方法，該方法包括給予受試者如文中式(I)所定義之化合物。
-一種預防或治療癌症的方法，該方法包括給予受試者如文中式(I)所定義之化合物。
-一種減緩或降低由FGFR激酶介導之疾病狀態或病況的發生率的方法，該方法包括給予受試者如文中式(I)所定義之化合物。
-一種抑制FGFR激酶之方法，該方法包括以文中式(I)所定義之激酶抑制化合物，以接觸該激酶。
-一種使用文中式(I)所定義之化合物，藉由抑制FGFR激酶活性來作為細胞的過程(如細胞***)的調節劑。
-一種如文中式(I)所定義之化合物，係用於預防或治療癌症，特別是癌症的治療。
-一種如文中式(I)所定義之化合物，係作為FGFR之調節劑(如抑制劑)。
-如文中式(I)所定義之化合物之用途，係用於製造預防或治療由FGFR激酶介導的疾病狀態或病況之藥劑，該化合物係如文中式(I)所定義。
-如文中式(I)所定義之化合物之用途，係用於製造預防或治療如文中所述之疾病狀態或病況之藥劑，該化合物係如文中式(I)所定義。
-如文中式(I)所定義之化合物之用途，係用於製造預防或治療癌症的藥劑，尤其是治療癌症。
-如文中式(I)所定義之化合物之用途，係用於製造調節劑(如抑制劑)FGFR活性之藥劑。
-如文中式(I)所定義之化合物之用途，係用於製造以抑制FGFR激酶活性來達到調節細胞的過程(如細胞***)的藥劑。
-如文中式(I)所定義之化合物之用途，係用於製造預防或治療具有FGFR激酶(如FGFR1、FGFR2、FGFR3、或FGFR4)上調的特徵之疾病或病況之藥劑。
-如文中式(I)所定義之化合物之用途，係用於製造預防或治療癌症之藥劑，該癌症之特徵係具有上調的FGFR激酶(如FGFR1、FGFR2、FGFR3、或FGFR4)。
-如文中式(I)所定義之化合物之用途，係用於製造預防或治療選自具有基因突變之FGFR3激酶之子群的病患體內的癌症的藥劑。
-如文中式(I)所定義之化合物之用途，係用於製造預防或治療選自經診斷形成部分基因突變之FGFR3激酶子群的病患體內的癌症的藥劑。
-一種預防或治療具有上調的FGFR激酶(如FGFR1、FGFR2、FGFR3、或FGFR4)特徵的疾病或病況的方法，該方法包括給予如文中式(I)所定義之化合物。
-一種減緩或減少具有上調的FGFR激酶(如FGFR1、FGFR2、FGFR3、或FGFR4)特徵的疾病或病況的發病率的方法，該方法包括給予如文中式(I)所定義之化合物。
-一種預防或治療(或減緩或減少發病率)患有癌症的病患或疑似患有癌症的病患的方法，該方法包括(i)以診斷測試患者是否具有FGFR3的基因突變；以及(ii)若確認患者具有所述的突變後，則給予病患如文中式(I)所定義之化合物，該化合物具有抑制FGFR3激酶的活性。
-一種預防或治療(或減緩或減少發病率)具有上調的FGFR激酶(如FGFR1、FGFR2、FGFR3、或FGFR4)特徵的疾病或病況的方法；該方法包括(i)以診斷測試患者是否具有FGFR激酶(如FGFR1、FGFR2、FGFR3、或FGFR4)上調的標記；以及(ii)若診斷結果表示具有上調的FGFR激酶，則給予患者如文中式(I)所定義之化合物，該化合物具有抑制FGFR激酶的活性。
在一實施例中，FGFR激酶介導的疾病係為與腫瘤相關的疾病(例如癌症)。在一實施例中，FGFR激酶介導的疾病係非為腫瘤相關的疾病(例如文中所揭示之癌症以外之疾病)。在一實施例中，FGFR激酶介導的疾病係如文中所述之病況。在一實施例中，FGFR激酶介導的疾病係為文中所述之骨骼的病況，尤其是人類骨骼發育異常，包括異常骨化的顱縫(顱縫早閉)、愛伯特氏症、克魯松氏症候群、傑克森-威氏綜合症、貝兒-史蒂文森皮膚旋纹綜合症、以及菲弗綜合症、軟骨發育不全、以及致死性侏儒症(亦稱為致死性發育不全)。
突變激酶
激酶突變的抗藥性可能會出現在使用激酶抑制劑治療的患者群身上。在某種程度上，這種情形是發生在蛋白質上連接或與用於治療的抑制劑有交互作用的區域中。這種突變會降低或增加抑制劑去連接以及抑制有問題的激酶的效果。這會發生在任何與抑制劑相互作用之胺基酸片段，或著對於支撐所述之抑制劑連接至目標是重要的。當抑制劑連結至一目標而不需要與突變之胺基酸片段互動時，該抑制劑不會受到突變的影響而仍然是一個有效的酶抑制劑。
一項以胃癌患者為樣本的研究顯示，於外顯子IIIa有兩個突變之FGFR2、Ser167，以及於外顯子IIIc有突變的剪接位點940-2A-IIIc。這些突變與生殖細胞的活化突變是一致的，會導致顱縫早閉綜合症，以及於13%之原發性胃癌組織中被觀察到。此外，FGFR3的突變活化係於5%的病患樣本中被觀察到，且FGFRs的過度表現也與預後不良的患者群相關。
此外，FGFR中以觀察到染色體易位、或點突變所引起的增益功能、過度表現、或組成性活化的生物狀態。
本發明所揭示之化合物將據此找到與癌症相關的特定的應用，該癌症係表現突變的如FGFR之標靶分子。具有此種突變的腫瘤，可使用精通本領域之技術人員之習知技術來診斷，如文中所述的RT-PCR、以及FISH之技術。
於FGFR的ATP接位點上的一個蘇胺酸(threonine)片段的突變已被提出會導致抑制劑的抗藥性。胺基酸纈氨酸561(valine561)已突變為FGFR1之蛋胺酸(methionine)，FGFR1係對應於先前所記載的發生於Ab1(T315)以及EGFR(T766)之突變顯示了對於選擇性的抑制劑的抵抗性。FGFR1 V561M之實驗數據顯示了此種突變與野生型的相比，賦予了對酪胺酸激酶抑制劑的抗性。
診斷方法
在給予如式(I)所示之化合物前，病患可經由篩選以確定病患是否患有或可能患有可受到具有抗FGFR以及/或VEGFR活性之化合物治療之疾病或病況。
舉例來說，取自患者的生物樣本可經由分析，以確認患者是否患有或可能患有如癌症的病況或疾病，該病況或疾病的特徵係由於基因的異常或是蛋白質表現得異常， 導致FGFR及/或VEGFE活性的上調、或是導致正常的FGFR及/或VEGFR活動的路徑敏化、或是導致這些生長因子信號傳遞路線的上調，例如生長因子配體量或生長因子配體的活性，或是導致FGFR及/或VEGFR活化的生化路徑下游的上調。
這些異常的例子，係導致FGFR及/或VEGFR信號的活化或敏化，以及包括損失，或是抑制細胞凋亡的途徑、受體或配體的上調、或受體或配體存在突變的變體(例如PTK變體)。具有FGFR1、FGFR2、FGFR3、或FGFR4變體的腫瘤，或FGFR1的上調，尤其是FGFR1的過度表現，或是FGFR2或FGFR3的增益功能的變體可能對於FGFR抑制劑特別敏感。
例如，點突變產生FGFR2增益功能已於許多病況中被確認，尤其是FGFR2中的突變活化已於10%的子宮內膜腫瘤中被發現。
此外，FGFR3受體之酪胺酸激酶的遺傳變異，例如染色體易位或點突變係導致易位表現或是下調，組成性的活性，FGFR3受體已被確認且與多發性骨髓瘤、膀胱癌、以及子宮頸癌的一個子集合有關。PDGF受體中的一個特定的突變T6741已於受依馬替尼治療的患者中發現。此外，8p12-p11.2的基因擴增表現在~50%的乳腺小葉癌(CLC)的情況中，且證明了其與FGFR1增加的表現有關。針對FGFR1的siRNA、或是其受體的小分子抑制劑的初步研究，顯示具有此基因擴增的細胞係對於此種信號途徑的抑制特別敏感。
另外，從患者取得的生物樣本，可分析FGFR或VEGFR的負向調節系統或抑制系統的損失。在下文中，「損失」包括刪除調節系統或抑制系統的基因編碼、基因的截斷(例如透過突變)、該基因轉錄產物的截斷、或是產物的失活(例如透過點突變)或基因產物的螯合隔離。
「上調」的用語包括表現升高或過度表現，包括了基因擴增(及基因複製)以及增加轉錄效果的表現，以及過度激活以及突變的激活。因此，病患可進行診斷，以檢測上調的FGFR及/或VEGFR的標記。「診斷」的用語包括篩檢。 經由包括遺傳標記之標記係包括，例如，經由DNA組成物的測量以確認FGFR及/或VEGFR的突變。「標記」之用語係包括FGFR及/或VEGFR的上調的特徵，包括酶的活性，酶的含量、酶的狀態(例如是否磷酸化)、以及前述的蛋白質的mRNA的含量。
診斷測試以及篩選通常進行於選自腫瘤組織切片、血液樣本(分離及聚集脫落的腫瘤細胞)、糞便切片、痰、染色體和型分析、胸水、腹水、口腔黏膜、尿液的樣本。
蛋白質的突變或上調的鑑定以及分析方法，對於本領域技術人員來說是已知的。篩選的方法可包括，但不受限於：標準方法，如逆轉錄酶聚合酶鏈反應(reverse-transcriptase polymerase chain reaction，RT-PCR)，或是原位雜合技術(in-situ hybridization)，如螢光原位雜合(fluorescence in situ hybridization，FISH)。
帶有FGFR及/或VEGFR突變的個體的確認，意味著該患者可能對於FGFR抑制劑及/或VEGFR抑制劑的治療特別合適。腫瘤的治療前，可優先對於FGFR變體及/或VEGFR變體是否存在進行篩選。篩選的過程通常將會涉及直接定序、寡核苷酸微陣列分析、或有變體特異性的抗體。此外，與此種突變的腫瘤的診斷，可使用本領域技術人員已知的技術進行，如文中所述，例如RT-PCR、以及FISH。
此外，例如FGFR或VEGFR的突變形式，可經由直接定序法確認，例如，使用PCR檢測腫瘤組織切片，以及 直接定序PCR產物的方法，係如上文所述。對於精通本領域之技術人員來說，所有檢測前述蛋白質的過度表現、激活、或突變之習知技術，在此情況下皆是適用的。
RT-PCR的篩選中，腫瘤中mRNA的量的評估係經由mRNA複製之cDNA、再經由PCR擴增cDNA。PCR擴增的方法、引子的選擇、以及擴增的參數，對於本領域之技術人員為已知的。核酸的操作以及PCR係經由標準方法進行，如於Ausubel,F.M.等人所著.(2004)Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons Inc.，或Innis,M.A.等人所著(1990)PCR Protocols：a guide to methods and applications,Academic Press,San Diego。涉及核酸的反應以及操作的技術也於Sambrook等人所著(2001)，第三版，Molecular Cloning：A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press中記載。另外，也可使用市售的試劑盒(例如羅氏分子生物化學試劑)，或是將美國專利4666828、4683202、4801531、5192659、5272057、5882864、以及6218529中所揭露之方法引入本文中使用。原位雜合技術以評估mRNA表現的例子為螢光原位雜合(FISH)(見Angerer(1987)Meth.Enzymol.,152：649)
一般來說，原位雜合技術包括以下主要步驟：(1)固定欲分析的組織；(2)預雜合處理樣品，以增加標靶核酸的可達性；(3)將核酸的混合物與生物結構或組織中的核酸雜合；(4)雜合後洗滌以移除未接合之核酸片段；以及(5)檢測雜合的核酸片段。這類應用中所使用的探測器通常為標記，例如，使用放射性同位素或是螢光物質。較佳的探測器為足夠長的，例如，從約50、100，或200核苷酸至約1000或以上之核苷酸，方能於嚴苛的條件下與標靶核酸雜合。FISH 的標準方法係於Ausubel,F.M.等人所著(2004)Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons Inc、以及Fluorescence In Situ Hybridization：TechnicalOverview by John M.S.Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer,Methods and Protocols，第二版；ISBN：1-59259-760-2；March 2004,pps.077-088；Series：Methods in Molecular Medicine.
基因表現的分析方法係於(DePrimo等人(2003)，BMC Cancer,3：3)中描述。簡而言之，該步驟如下：使用啟動合成第一股cDNA之(dT)24寡聚物，從總RNA中和成雙股cDNA，接著透過隨機六聚體引子合成出第二股cDNA，以此雙股cDNA作為模板，使用生物素標記的核糖核苷酸於體外轉錄cRNA，根據Affymetrix(Santa Clara,CA,USA)描述之建議步驟，cDNA被化學性的分散，且於人類基因陣列(Human Genome Arrays)中隔夜雜合。
或者，由mRNA表現之蛋白產物，可透過腫瘤樣品之免疫組織化學染色分析、固相免疫分析微滴定盤(solid phase immunoassay with microtitre plates)、西方墨點法(Western blotting)、二維聚丙烯醯胺凝膠電泳(2-dimensional SDS-polyacrylamide gel electrophoresis)、酵素免疫分析法(ELISA)、流式細胞儀(flow cytometry)、以及本領域中習知的檢測特定蛋白質之其他方法。檢測方法包括使用位置特異性之抗體。本領域之技術人員將了解到，在此種情況下，可利用本領域之習知技術，檢測FGFR、及/或VEGFR的上調；以及/或FGFR、及/或VEGFR的變體或突變。
FGFR或VEGFR蛋白質的不正常含量，可經由標準的酵素測定法測量，例如文中所述之檢測法。激活或過度 表現可於組織樣本(例如腫瘤)中被檢測出來。透過如Chemicon International分析測量酪胺酸激酶的活性，標靶的酪胺酸激酶可由樣品裂解液免疫沉澱，並測定其活性。
測量包括其異構體之FGFR或VEGFR之過度表現或激活的替代方法，係包括微血管密度的測量。舉例來說，可使用Orre及Rogers(Int J Cancer(1999),84(2)101-8)中所描述的方法。檢測的方法亦包括使用標記(marker)，例如，VEGFR的情況下，包括CD31、CD34、以及CD105。
因此，所有的技術也可用於識別特別適合使用本發明之化合物來治療的腫瘤。
本發明之化合物對於治療具有FGFR突變的病患是特別有用的。FGFR3中的G697C突變被發現於62%之口腔鱗狀細胞癌，且會造成激酶活性的組成型激活。FGFR3的突變激活亦於膀胱癌中辨識出來。該些突變聚有六種不同程度的患病率：R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q。 此外，FGFR4中的Gly388Arg的基因多樣性，被發現與***癌、大腸癌、肺癌、肝癌(HCC)、以及乳癌的發病率及侵略性有關。
因此，本發明之另一範疇係包括本發明之化合物之用途，係用於製造治療或預防已被確認患有疾病或病況的病患、或有患病的風險的病患的藥物，即一種可能會受到具有抗FGFR活性之化合物的治療。
對於病患的特定突變的篩選包括FGFR3中G697C、R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q的突變，以及FGFR4中Gly388Arg的基因多樣性。
本發明之另一範疇係包括使用本發明之化合物於預防或治療癌症之方法，患有癌症之患者係來自具有FGFR 基因變異的子群(例如FGFR3之G697C突變、以及FGFR4中Gly388Arg的基因多樣性)。
使用MRI測定血管的正常化(例如使用MRI之梯度回波，自旋回波、以及增強對比度來測量血液的體積，相對血管尺寸、以及血管通透性)，與循環的生物標記結合(循環前驅細胞(circulating progenitor cells，CPCs)、CECs、SDF1、以及FGF2)，亦可用於辨識使用本發明之化合物治療之抗VEGFR2腫瘤。
藥物組成物及其組合
有鑑於有效之藥物性質，本發明之化合物可依照給藥目的而配製成各種藥物的形式。
在一藥物組成物(例如配方)之實施例中，包括至少一本發明之活性化合物以及一種或多種藥學上可接受之載體、佐劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩衝液、穩定劑、防腐劑、潤滑劑、或者本領域之技術人員習知之材料，或選擇性地具有其他治療劑或預防劑。
為了製備本發明之醫藥組合物，本發明之化合物的有效量，該活性成分被結合至一具有藥學上可接受載體之緊密的混合物中，該載體可取決於給藥方式的需求而採取各種的形式。該醫藥組合物可為任何的形式，以適合口服、非腸道、外用、鼻內、眼、耳、直腸、***內、或經皮下給藥。該些醫藥組成物以單一劑型形式為較佳，而較佳的給藥方法係經由口服、直腸、經皮下、或透過非腸道注射。例如，在製備口服劑型時，任何常用的藥物介質皆可被使用，例如在口服液體的情況下可使用如水、乙二醇、油、醇類；以及在粉劑、丸劑、膠囊、及片劑的情況下可使用如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。
由於易於給藥，片劑及膠囊係為最有利的單一口服劑型，在此種情況下，顯然是使用固體的藥物載體。而對於非腸道注射劑型之組成物，該載體通常包括至少一大部分之無菌水，雖然也可加入其他成分，例如用以增加溶解度。 例如，可注射之溶液之製備中，其中載體可包括生理鹽水、葡萄糖溶液、或生理鹽水與葡萄糖溶液之混合物。在使用適當的液體載體、懸浮劑及其類似物的情況下，也可製備懸浮液的注射溶液。在適合經皮下給藥的組合物中，載體可選擇性地包括滲透增強劑、以及/或一適當的潤濕劑，且可選擇性地與少量適當的天然添加劑結合，該添加劑對於皮膚不會造成顯著的有害影響，該添加劑可促進經皮膚給藥及/或可有助於用於製備所需組合物。這些組成物可以任何方式給藥，例如經皮貼片、滴劑(spot-on)、以及軟膏。特別有利於配製劑量一致型之上述醫藥組成物以便於給藥以及劑量均勻。於本說明書以及申請專利範圍中之劑量單位形式，係指適合做為單一劑量的獨立物理單位，每一單位皆包括經計算之預定的活性成分含量，與所需的藥物載體以產生期望的治療效果。此類的劑量單位之範例為片劑(包括刻痕或塗覆地片劑)、膠囊、丸劑、粉劑、糯米紙劑、注射溶液或懸浮液、一茶匙的量、一湯匙的量、及其類似物，以及其獨立的倍數。
特別有利於配製劑量一致型之上述醫藥組成物以便於給藥以及劑量均勻。於本說明書以及申請專利範圍中之劑量單位形式，係指適合做為單一劑量的獨立物理單位，每一單位皆包括經計算之預定的活性成分含量，與所需的藥物載體以產生期望的治療效果。此類的劑量單位之範例為片劑(包括刻痕或塗覆地片劑)、膠囊、丸劑、粉劑、糯米紙劑、 注射溶液或懸浮液、一茶匙的量、一湯匙的量、及其類似物，以及其獨立的倍數。
本發明之化合物給藥的劑量，足以發揮其抗腫瘤的活性。
本領域之技術人員可輕易的經由以下所呈現的試驗結果來確定藥劑的有效量。一般來說，預期的治療有效量可為0.005mg/kg至100mg/kg體重，尤其是0.005mg/kg至10mg/kg體重，將給予所需的劑量以分為一、二、三、四、或更多的分次劑量於一天中適當的間隔給藥可能是適當的，所謂的分次劑量可配製成單位劑量形式，例如含有0.5mg至500mg，特別是1mg至500mg，更特別是10mg至500mg之活性成分於每單位劑量形式。
根據給藥的方式，該醫藥組合物較佳係含有0.05至99%之重量百分比、更佳為含有0.1至70%之重量百分比、甚至更佳為0.1至50%之重量百分比之本發明之化合物，以及1至99.95%之重量百分比、較佳為30至99.9%重量百分比、更加為50至99.9%重量百分比之藥學上可接受之載體，以上所有的百分比係以組成物之總重為計。
作為本發明之另一範疇，設想本發明之化合物與其他抗癌藥物的組合，特別是作為藥物的用途，更具體來說，係用於治療癌症或相關之疾病。
對於上述的病況的治療，本發明之化合物與一種或多種的其他藥劑的結合是有利的，更具體來說，與其他抗癌藥物或癌症治療之佐劑結合。抗癌藥物或癌症治療之佐劑(療程中的支持劑)之範例係包括，但不限於：-鉑配位化合物，例如順鉑、選擇性地與氨磷汀(amifostine)、碳鉑(carboplatin)、或草酸鉑(oxaliplatin)； -紫杉烷類化合物(taxane compounds)，例如紫杉醇(paclitaxel)蛋白質結合粒子(AbraxaneTM)、或多西他賽(docetaxel)；-拓撲異構酶I抑制劑(topoisomerase I inhibitor)，例如喜樹鹼化合物(camptothecin)，如伊立替康(iriotecan)、SN-38、拓撲替康(topotecan)、鹽酸拓撲替康(topotecan HCl)；-拓撲異構酶II抑制劑(topoisomerase II inhibitor)，例如，抗腫瘤五月花蘋果鹼(anti-tumour epipodophyllotoxins)、或鬼臼毒素(podophyllotoxin)衍生物，如依托泊苷(etoposide)、依托泊苷磷酸酯(etoposide phosphate)、或替尼泊苷(teniposide)；-抗腫瘤長春花生物鹼類藥物(vinca alkaloids)，如長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、以及長春瑞濱(vinorelbine)；-抗腫瘤核苷衍生物，如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、亞葉酸鈣(leucovorin)、吉西他濱(gemcitabine)、吉西他濱鹽酸鹽(gemcitabine HCl)、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氟達拉濱(fludarabine)、奈拉濱(nelarabine)；-烷化劑，例如氮芥(nitrogen mustard)、或亞硝基脲(nitrosourea)，如環磷醯胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、塞替派(thiotepa)、卡莫司汀(carmustine)、馬法蘭(mephalan(melphalan))、洛莫司汀(lomustine)、六甲蜜胺(altretamine)、白消安(busulfan)、達卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、選擇性地與美司鈉(mesna)結合之異環磷酰胺(ifosfamide)、哌泊溴烷(pipobroman)、丙卡巴肼(procarbazine)、鏈脲菌素(streptozocin)、帝摩多(telozolomide)、尿嘧啶(uracil)； -抗腫瘤的蒽環類衍生物(anti-tumour anthracycline derivatives)，例如柔紅黴素(daunorubicin)、選擇性的與右丙亞胺組合之阿黴素(doxorubicin optionally in combination with dexrazoxane)、鹽酸阿霉素脂質(doxil)、伊達比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、表阿黴素(epirubicin)、鹽酸表阿黴素鹽(epirubicin HCl)、戊柔比星(valrubicin)；-以IGF-1受體為目標之化合物，例如鬼臼苦素(picropodophilin)；-丁癌菌素(Tetrocarcin)衍生物，例如丁癌菌素A(tetrocarcin A)；-糖皮質激素，例如潑尼松(prednisone)；-抗體，例如曲妥珠單抗(trastuzumab，HER2抗體)、利妥昔單抗(rituximab、CD20抗體)、吉妥單抗(gemtuzumab)、吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin)、西妥單抗(cetuximab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、阿崙單抗(alemtuzumab)、艾庫單抗(eculizumab)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、諾非單抗(nofetumomab)、帕尼單抗(panitumumab)、托西莫單抗(tositumomab)、CNTO328；-***受體拮抗劑(estrogen receptor antagonists)或選擇性地***受體調節劑或抑制劑，例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、FASLODEX(faslodex)、雷洛昔芬(raloxifene)、或來曲唑(letrozole)合成的***；-芳香酶抑制劑，例如依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrazole)、睾內酯(testolactone)、以及伏氯唑(vorozole)； -分化劑，例如類視黃醇(retinoids)、維生素D、或視黃酸(retinoic acid)、以及視黃酸代謝的阻斷劑(retinoic acid metabolism blocking agents)例如維甲酸(accutane)；-DNA甲基轉移酶抑制劑，如氮胞苷(azacytidine)、以及地西他濱(decitabine)；-葉酸拮抗劑，例如培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)；-抗生素，例如放腺菌素D(antinomycin D)、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、更生黴素(dactinomycin)、洋紅黴素(carminomycin)、柔紅黴素(daunomycin)、左旋咪唑(levamisole)、普卡黴素(plicamycin)、光輝黴素(mithramycin)；-抗代謝物，例如氯法拉濱(clofarabine)、胺基喋呤(aminopterin)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、或氨甲蝶呤(methotrexate)、阿扎胞苷(azacitidine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷(floxuridine)、噴司他丁(pentostatin)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；-細胞凋亡誘導劑和抗血管生成劑，例如Bcl-2的抑制劑例如YC 137、BH312、ABT737、棉酚(gossypol)、HA14-1、TW37、或癸酸；-微管蛋白結合劑，例如考布他汀(combrestatin)、秋水仙鹼(colchicines)、或諾考達唑(nocodazole)；-激酶抑制劑(例如，上皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、MTKI(多靶激酶抑制劑)、mTOR抑制劑)，例如夫拉平度(flavoperidol)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、達沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、拉帕替尼二甲苯磺酸酯(lapatinib ditosylate)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、舒尼替尼馬來酸鹽(sunitinib maleate)、西羅莫斯(temsirolimus)；-法尼基轉移酶抑制劑(farnesyltransferase inhibitors)，例如替吡法尼(tipifarnib)；-組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)抑制劑，例如丁酸鈉、辛二酰苯胺異羥肟酸(suberoylanilide hydroxamide acid，SAHA)、縮肽(FR901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古抑菌素A(trichostatin A)、伏立諾他(vorinostat)；-泛素-蛋白酶體途徑(ubiquitin-proteasome pathway)抑制劑，例如PS-341、MLN0.41、或硼替佐米(bortezomib)；-楊德利斯(Yondelis)；-端粒酶抑制劑(Telomerase inhibitors)，例如端粒酶素(telomestatin)；-基質金屬蛋白酶抑制劑(Matrix metalloproteinase inhibitors)、例如巴馬司他(batimastat)、馬立馬司他(marimastat)、普利諾斯他(prinostat)、或馬他斯他(metastat)；-重組白細胞介素(Recombinant interleukins)，例如阿地白介素(aldesleukin)、地尼白介素(denileukin diftitox)、重組人干擾素α2a(interferon alfa 2a)、干擾素α2b(interferon alfa 2b)、聚乙二醇干擾素α2b(peginterferon alfa 2b)；-MAPK抑制劑；-類視網醇(Retinoids)，例如阿利維A酸(alitretinoin)、貝沙羅汀(bexarotene)、維生素A酸(tretinoin)；-三氧化二砷(Arsenic trioxide)；-天門冬醯胺(Asparaginase) 類固醇，例如屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、睾甾酮(nandrolone)(癸酸酯、苯丙酸酯)、***(dexamethasone)；-***釋放激素促效劑或拮抗劑(gonadotropin releasing hormone agonists or antagonists)，例如阿巴瑞克(abarelix)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸組氨瑞林(histrelin acetate)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)；-沙利度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)；-巰基嘌呤(mercaptopurine)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸二鈉(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、拉布立酶(rasburicase)；- BH3類似物，例如ABT-737；-MEK抑制劑，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；-細胞集落刺激因子類似物，例如惠爾血(filgrastim)、非格司亭(pegfilgrastim)、沙格司亭(sargramostim)、紅血球生成素(erythropoietin)或類似物(如達依泊汀α(darbepoetin alfa))、白細胞介素11(interleukin 11)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、唑來膦酸酯(zoledronate)、唑來膦酸(zoledronic acid)、芬太尼(fentanyl)、雙膦酸鹽(bisphosphonate)、重組人角質細胞生長因子FGF7(palifermin)；-固醇類細胞色素P45017α-羥化酶-17,20-裂合酶抑制劑(steroidal cytochrome P450 17alpha-hydroxylase-17,20-lyase inhibitor，CYP17)，例如阿比特龍(abiraterone)、醋酸阿比特龍(abiraterone acetate)；本發明之化合物亦應用在放射療法(放療)以及化學療法(化療)中以敏化腫瘤細胞。
因此，本發明之化合物可作為「放療增敏劑」及/或「化療增敏劑」，或者可與另一種「放射增敏劑」及/或「化療增敏劑」結合使用。
文中所使用之「放療增敏劑」係定義為分子，較佳為低分子量之分子，給予動物治療的有效劑量以增加細胞對於游離輻射的靈敏度，及/或促進可以游離輻射治療之疾病的療效。
文中所使用之「化療增敏劑」係定義為分子，較佳為低分子量之分子，給予動物治療的有效劑量以增加細胞對於化療的靈敏度，及/或促進可以化療治療之疾病的療效。
放療增敏劑的多種作用機制已於文獻中被提出，包括：缺氧細胞放療增敏劑(如2-硝基咪唑類化合物、苯並三嗪氧化鈦化合物)模仿氧、或是在缺氧條件下表現的類似生物還原劑；非缺氧細胞的放療增敏劑(如鹵代嘧啶)可為DNA鹼基的類似物，以及可優先納入癌細胞之DNA，從而促進輻射誘導的DNA分子斷裂，及/或防止正常的DNA修復機制；以及其他被假設為治療疾病之放療增敏劑之可能的作用機制。
目前許多癌症的治療方式係使用放療增敏劑，結合X射線輻射，活化X射線的放療增敏劑的例子係包括，但不受限於：甲硝唑(metronidazole)、米索硝唑(misonidazole)、去甲基米索硝唑(desmethylmisonidazole)、哌莫硝唑(pimonidazole)、依他硝唑(etanidazole)、尼莫唑(nimorazole)、絲裂黴素C(mitomycin C)、RSU1069、SR4233、EO9、RB 6145、菸鹼胺(nicotinamide)、5-溴脫氧尿苷(5-bromodeoxyuridine、BUdR)、5-碘脫氧尿苷(5-iododeoxyuridine、IUdR)、溴脫氧胞苷(bromodeoxycytidine)、氟脫氧尿苷(fluorodeoxyuridine、 FudR)、羥基脲(hydroxyurea)、順氯氨鉑(cisplatin)、以及治療有效的類似物及其衍生物。
癌症的光動力療法(Photodynamic therapy，PDT)係採用可見光作為輻射敏化劑的活化劑，光動力療法的放療增敏劑的例子係包括以下，但不受限於：血卟啉衍生物(hematoporphyrin derivatives)、福得靈(Photofrin)、苯並卟啉衍生物()benzoporphyrin derivatives、錫初咚卟啉(tin etioporphyrin)、葉綠素-a(pheoborbide-a)、細菌葉綠素-a(bacteriochlorophyll-a)、萘酞菁(naphthalocyanines)、酞菁(phthalocyanines)、酞菁鋅(zinc phthalocyanine)、及其他具有療效之類似物或衍生物。
放療增敏劑可與治療有效量的一種或多種其他化合物聯合給藥，其包括但不受限於：促進放療增敏劑摻入標靶細胞中之化合物；控制治療物流量之化合物；營養物質；及/或供給標靶細胞的氧；有或無另外附加輻射之對腫瘤有作用之化療藥物；或用於治療癌症或其他疾病之有效化合物。
化療增敏劑可與治療有效量的一種或多種其他化合物聯合給藥，其包括但不受限於：促進化療增敏劑摻入標靶細胞中之化合物；控制治療物流量之化合物；營養物質；及/或標靶細胞的氧；有或無另外附加輻射之對腫瘤有作用之化療藥物。鈣通道阻滯劑，如維拉帕米(verapamil)，被發現可用於與抗腫瘤藥物結合，以建立耐藥性腫瘤細胞的化療敏感性，使之接受化療藥物以及增強此類化合物於藥物敏感的惡性腫瘤中之療效。
有鑑於其有用的藥理性質，根據本發明組合的成分，例如一或多個藥劑以及根據本發明之化合物，可針對給藥目的而被配製成各種的藥物形式。各個成分可分別被配 製於獨立的醫藥組成物中，或是包括所有成分之單一的醫藥組成物。
本發明亦涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物包括一或多個其他藥劑以及本發明的化合物，以及一個藥物載體。
本發明更進一步的涉及在抑制腫瘤細胞生長之醫藥組合物的製造中根據本發明之結合用途。
本發明進一步的涉及一包括本發明之第一活性成分化合物之產品，以及一包括一或多種其他抗癌活性物質之產品，以及一包括同時、分開、或連續使用於治療患有癌症之病患之結合製劑之產品。
一或多種其他藥劑，與本發明之化合物可同時給藥(例如於分開或單一的組成物中)或以任何順序連續給藥。 在後者的情況下，二或多個化合物將於確保可達到有利的協同藥效的期間內以及藥量的條件下給藥。可以理解的是，較佳的給藥方法及順序，以及組合中每種成分各自的劑量和制度，將根據給藥之特定的其他藥劑以及本發明之化合物、給藥途徑、接受治療的特定腫瘤、以及接受治療的特定宿主來決定。最佳的給藥方法以及順序、以及劑量和制度可由精通本領域之技術人員，使用習知方式以及本文中所載的資料來決定。
當本發明之化合物以及一或多個其他抗癌藥劑作為一個組合時，其重量比可由本領域之技術人員決定。所述的重量比、精確的劑量、以及給藥頻率取決於所使用之本發明的特定化合物、其他的抗癌藥物、所治療的特定病況、所治療的病況的嚴重程度、特定病患的年齡、體重、性別、飲食、給藥時間、以及特定病患之一般身體狀況；給藥模式、 以及個人服用之其他藥物，係本領域之技術人員所習知的。 此外，顯而易見的是，可根據被治療的對象的反應，及/或根據醫師開立的本發明之化合物的處方降低或增加每日的有效劑量。式(I)所示之化合物以及其他抗癌藥劑之特定重量比的範圍，可從1/10至10/1，更具體的範圍為1/5至5/1，更加具體的範圍為1/3至3/1。
鉑配位化合物的有效給藥量為每平方體表面積1至500mg(mg/m2)，例如50至400mg/m2。尤其是順鉑的劑量約為75mg/m2，以及炭鉑的劑量約為300mg/m2(每一療程)。
紫杉烷類化合物的有效給藥量為每平方體表面積50至400mg(mg/m2)，例如75至250mg/m2，尤其紫杉醇的劑量約為175至250mg/m2，且多西他賽的劑量約為75至150mg/m2(每一療程)。
喜樹鹼化合物的有效給藥量為每平方體表面積0.1至400mg(mg/m2)，例如1至300mg/m2，尤其伊立替康的劑量約為100至350mg/m2，以及托泊替康的劑量約為1至2mg/m2(每一療程)。
鬼臼毒素衍生物的有效給藥量為每平方體表面積30至300mg(mg/m2)，例如50至250mg/m2，尤其依托泊苷的劑量約為35至100mg/m2，以及替尼泊苷的劑量約為50至250mg/m2(每一療程)。
抗腫瘤之長春花生物鹼類的有效給藥量為每平方體表面積2至30mg(mg/m2)，尤其長春花鹼的劑量約為3至12mg/m2，長春新鹼的劑量約為1至2mg/m2，以及長春瑞濱之劑量約為10至30mg/m2(每一療程)。
抗腫瘤之核苷衍生物的有效給藥量為每平方體表面積200至2500mg(mg/m2)，例如700至1500mg/m2，尤其5-FU的劑量為200至500mg/m2，吉西他濱之劑量約為800至1200mg/m2，以及卡培他濱之劑量約為1000至2500mg/m2(每一療程)。
烷化劑，例如氮芥或亞硝基脲的有效給藥量為每平方體表面積100至500mg(mg/m2)，例如120至200mg/m2，尤其是環磷醯胺的劑量約為100至500mg/m2，苯丁酸氮芥的劑量約為0.1至0.2mg/m2，卡莫司汀的劑量約為150至200mg/m2，以及洛莫司丁的劑量約為100至150mg/m2(每一療程)。
抗腫瘤之蒽環類衍生物的有效給藥量為每平方體表面積10至75mg(mg/m2)，例如12至60mg/m2，尤其是阿黴素的劑量約為40至75mg/m2，柔紅黴素的劑量約為25至45mg/m2，以及去甲氧柔紅黴素的劑量約為10至15mg/m2(每一療程)。
抗***劑的有效劑量約為每日1至100mg，取決於特定的藥劑以及所治療的病況。他莫昔芬的有效口服劑量為5至50mg，較佳為10至20mg，一天兩次，並持續足夠長的時間，以達到及保持一定的治療作用。托瑞米芬的有效口服劑量為一天60mg，並持續足夠的時間，以達到及保持一定的治療作用。阿那曲唑的有效口服劑量約為1mg，一天一次。屈洛昔芬的有效口服劑量約為20至100mg，一天一次。 雷洛昔芬的有效口服劑量約為60mg，一天一次。依西美坦的有效口服劑量約為25mg，一天一次。
抗體的有效給藥量約為每平方體表面積1至5mg(mg/m2)，或是若不同係猶如本領域中所習知的。曲妥珠單抗的有效給藥量約為每平方體表面積1至5mg(mg/m2)，尤其是2至4mg/m2，(每一療程)。該些劑量可例如於每一療程中給藥一次、兩次、或更多次，也可例如於每七天、十四天、二十一天、或二十八天重複。
如式(I)所示之化合物，其添加藥學上可接受之鹽類，特別是添加藥學上可接受之酸加成鹽類、以及其立體異構物，其可能具有有價值的診斷性質，可用於檢測或識別標記化合物以及其他分子、肽、蛋白質、酶、或受體之間所形成之複合物。
檢測或識別的方法，可使用經標記試劑所標記之化合物、該標記試劑如放射性同位素、酶、螢光物質、發光物質等等。放射性同位素的例子可包括125I、131I、3H、以及14C。酶通常係經由與一適當的物質共軛，反過來催化可檢測的反應而使其可被檢測到。此類的範例包括，例如β-半乳糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、鹼性磷酸酶、過氧化物酶、以及蘋果酸脫氫酶，其中以辣根過氧化物酶為較佳。發光物質係包括，例如發光醇(luminol)、發光醇衍生物、螢光素(luciferin)、水母發光蛋白(aequorin)、以及螢光素酶(luciferase)。
生物樣品可被定義為身體組織或體液。體液的例子為腦脊液，血液，血漿，血清，尿，痰，唾液和等。
一般的合成途徑
以下的例子係說明了本發明，但僅為示範的例子，而非以任何方式限制申請專利之範圍。
在下文中，「CH3CN」或「ACN」之用語係指乙腈，「DCM」或「CH2Cl2」之用語係指二氯甲烷，「K2CO3」係指碳酸鉀，「Na2CO3」係指碳酸鈉，「Cs2CO3」係指碳酸銫，「MgSO4」係指硫酸鎂，「MeOH」或「CH3OH」係指甲醇，「EtOAc」係指乙酸乙酯，「EtOH」係指乙醇，「Et3N」係指三乙胺，「THF」係指四氫呋喃，「POCl3」係指三氯磷酸，「NH4Cl」係指氯化銨，「NaCl」係指氯化鈉，「NaOH」係指氫氧化鈉，「KOH」係指氫氧化鉀，「DMF」係指N，N-二甲基甲醯胺，「NaH」係指60%之氫化鈉於礦物油中，「NaHCO3」係指碳酸氫鈉，「TFA」係指三氟乙酸，「DMAP」係指4-二甲基胺基吡啶，「NaBH4」係指硼氫化鈉，「LiCl」係指氯化鋰，「Pd(PPh3)4」或「四(tetrakis)」係指四(三苯基膦)鈀，「二氯化鈀(dppf).DCM」係指1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯甲烷的複合物，「NH4OH」係指氫氧化胺，「iPrOH」係指2-丙醇，「DiPE」係指二異丙醚，「CO2」係指二氧化碳，「Et2O」係指***，「HCl」係指鹽酸，「BBr3」係指三溴化硼，「SiO2」或「SiOH」係指氧化矽，「N2」係指氮，「LiAlH4」係指氫化鋁鋰，「M.P.」係指熔點，「rt」係指室溫，「Boc2O」係指二-叔丁基二碳酸酯，「H2O」係指水，「NH4HCO3」係指碳酸氫銨，「DME」係指乙二醇二甲醚，「pH」係指潛在的氫(potential hydrogen)，「nBuLi」係指正丁基鋰，「NMP」係指1-甲基-2-吡咯烷酮，「CHCl3」係指氯仿，「SFC」係指超臨界流體層析，「Pd(PtBu3)2」係指雙(三-叔丁基膦)鈀(0)，「DIPEA」係指N，N-二異丙基乙 基胺，「DCE」係指1,2-二氯乙烷，「HOBT」係指1-羥基苯並***，「EDCl」係指1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，「XPhos」係指2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯，「Pd2(dba)3」係指三(二亞芐基丙酮)二鈀，以及「DSC」係指示差掃描熱量分析儀。
本發明的某些化合物，係以鹽的形式、水合物、或含有微量的溶劑而獲得。在下文中，這些化合物的確認係根據元素分析報告。
(一)中間產物的製備
實施例A1
(a)中間產物1的製備
在N2氣氛下，於0℃下逐滴將N-溴代琥珀醯亞胺(121克；679豪莫耳)加入於6-氯-2-吡嗪(88克；679豪莫耳)及CHCl3(1000毫升)的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，接著倒入水以及DCM，以洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，再將殘餘物使用矽膠層析法進行純化(移動相：91%石油醚，9%EtOAc)。收集純的組分，並將溶劑蒸發，以得到40克(28%)的中間產物1。
(b)中間產物2的製備
在N2氣氛下，將Pd(PtBu3)2(3克；5.9毫莫耳)加入具有中間產物1(41.6克；200毫莫耳)、及甲基丙烯酸甲酯(20.6克；240毫莫耳)於三乙 胺(50毫升)及N,N-二甲基甲醯胺(300毫升)之混合物中。該反應混合物於迴流下攪拌兩小時，接著將其倒入水中，並加入EtOAc以洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，再將殘餘物使用矽膠層析法進行純化(移動相：80%石油醚，20%EtOAc)。收集純的組分，並將溶劑蒸發，以得到25克(59%)的中間產物2。
中間產物2也可根據以下步驟製備：2-胺基-3-溴-6-氯吡嗪(212779-21-0)(39.78克；191毫莫耳)，係以乾燥二惡烷(400毫升)和DIPEA(53.3毫升，305毫莫耳)稀釋。使用N2將該溶液脫氣，接著加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(3.50克；3.82毫莫耳)、三-叔丁基鏻四氟硼酸鹽(2.77克；9.54毫莫耳)、及甲基丙烯酸酯(34.23毫升；382毫莫耳)，該混合物接著於120℃下加熱5小時30分。該反應溶液於反應後冷卻至室溫，並加入NaHCO3及EtOAc的飽和溶液。該有機層係以MgSO4乾燥、過濾並濃縮至乾燥，將殘留物以二異丙醇回收，並濾出沉澱物，得到 235.67克(87%，棕色固體)之中間產物2。
(c)中間產物3之製備
中間產物2(1.56克；7.32毫莫耳)於硼酸與乙酸(20毫升)之混合物，係於45℃下加熱3小時。將該反應溶液蒸發以得到1.66克之中間產物3，且可直接於下一步驟中使用，無需純化。
或者，在一圓底燒瓶中，將中間產物2(100克；468.1毫莫耳)以於乙酸(7升)中之33%硼酸稀釋，該混合物於40-50℃下攪拌3小時，再將溶劑蒸發，使用甲基叔丁基醚洗滌殘留物，以得到110克(92%)之中間產物3。
(d)中間產物4之製備
於N2氣氛下，將四(三苯基膦)鈀(0.9克；0.75毫莫耳)加入於含有中間產物3(1.7克；7.4毫莫耳)、1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(1.7克；8.1毫莫耳)、以及碳酸鈉(1.6克；14.7毫莫耳)於DME(40毫升)及水的混合物中。該混合物於100℃下隔夜加熱，再將溶劑蒸發，使用甲基叔丁基醚洗滌殘留物，過濾並乾燥，得到1.45克(87%)的中間產物4，且可直接於下一步驟中使用，無需純化。
(e)中間產物5之製備
中間產物4(1.56克；6.38毫莫耳)於POCl3(15毫升)中之混合物，係於70℃下加熱一小時。接著將該溶劑蒸發至乾燥，且殘留物係使用矽膠層析法進行純化(移動相：50%DCM，50%EtOAc)，收集所需的組分，並將溶劑蒸發，以得到0.72克(45%)之中間產物5。
中間產物5亦可根據以下步驟製備：於10分鐘的期間內逐滴加入POCl3(6.4毫升；68.65毫莫耳)於具有中間產物4(3.9克；17.16毫莫耳)以及DMF(2.66毫升；35.33毫莫耳)之1,2-二氯乙烷(75毫升)之懸浮溶液中，該懸浮溶液係為80℃。該混合物係於80℃下加熱3小時後，冷卻至室溫，再將該反應混合物緩慢的倒入10%之K2CO3水溶液，並使用DCM/MeOH萃取。傾析該有基層，並使用水洗滌，使用MgSO4乾燥，過濾並乾燥以得到3.1克(73%)之中間產物5。
中間產物5還可根據以下步驟製備：6-氯吡啶-2,3-二胺(CAS40851-95-4)(10克；69.65毫莫耳)、2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-酮(CAS706819-66-1)(14.1克；69.65毫莫耳)和DIPEA(24毫升；139.3毫莫耳)於ACN(280毫升)之混合物係於90℃下加熱18小時。停止加熱後，小心地將二氧化錳(18.2克；208.95毫莫耳)加入，且該反應溶液係於室溫下攪拌15分鐘。經由pad of celite®(矽藻土墊)過濾移除MnO2，且濃縮濾液，並濾出沉澱物，再使用Et2O洗滌，並乾燥以得到10.4克(61%)之中間產物5。
中間產物5亦可根據以下步驟而製備： (a)中間產物5a之製備
逐滴將POCl3(18.3毫升；195.47毫莫耳)加入至中間產物3(15克；48.87毫莫耳)及DMF(7.57毫升；97.74毫莫耳)於1,2-二氯乙烷(561毫升)之懸浮液中，該懸浮液係預熱至80℃，該反應混合物係於80℃下加熱3小時後，冷卻至室溫。 將該反應混合物緩慢的倒入飽和的NaHCO3水溶液中，接著加入DCM使之分層，使用DCM/MeOH(8/2)萃取水層，傾析有機層，並使用水洗滌，使用MgSO4乾燥，過濾及蒸發至乾燥，使用Et2O回收，並過濾出沉澱物且乾燥以得到9.05克(76%)之中間產物5a，且可於下一步驟中直接使用，無需純化。
(b)具有中間產物5a(20克；81.81毫莫耳)、1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(13.6克；65.45毫莫耳)、及2M之Na2CO3(205毫升)於1,2-二甲基乙烷(798毫升)之溶液係使用N2脫氣。將Pd(PPh3)4(4.73克；4.09毫莫耳)加入該反應混合物中，並於加熱迴流2小時，接著使用pad of celite®(矽藻土墊)過濾該混合物，並使用DCM洗滌，使用MgSO4乾燥該有機層，過濾並蒸發該溶劑，使用ACN回收殘留物，過濾並乾燥以得到15.32克(76%)之中間產物5。
中間產物5亦可根據以下步驟製備：3,6-二氯吡啶並[2,3，b]吡嗪(CAS：1350925-22-2)(12克；60毫莫耳)、1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(12.40克；60毫莫耳)，於2M碳酸鈉水溶液(90毫升)以及1,2-二甲氧基乙烷(400毫升)之溶液，使用N2脫氣15分鐘後，接著將Pd(PPh3)4(3.5克；3毫莫耳)加入該反應混合物中，且迴流兩小時，冷卻至室溫，再將該反應混合物倒入飽和的NaHCO3中，並加入EtOAc。接著使用pad of celite®(矽藻土墊)過濾該混合物所得之混合物，將濾液用EtOAc萃取兩次，並使用食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥，過濾及蒸發至乾燥。殘 留物係於ACN中結晶析出，並濾出沉澱物，使用Et2O洗滌後乾燥，以得到5克(34%)之中間產物5。將濾液蒸發至乾燥，使用ACN/Et2O混合物回收，再濾出沉澱物，以得到額外的2.3克(16%)之中間產物5。
實施例A2
中間產物6之製備
將3,5-二甲氧基苯胺(2.5克；16.3毫莫耳)加入於正丙醇(70毫升)中之中間產物5(2克；8.14毫莫耳)之溶液中，並將該反應混合物於100℃下加熱4小時，接著將反應混合物冷卻並倒入冰水中。使用EtOAc萃取該反應混合物，並使用食鹽水洗滌，使用MgSO4乾燥之，過濾並於減壓下濃縮，得到的殘留物係使用矽膠層析法進行純化(15-40μm，80克，移動相梯度：97.5%DCM、2.5%MeOH、0.1% NH4OH，至97% DCM、3% MeOH、0.1% NH4OH)，收集純的組分，並將溶劑蒸發至乾燥，以得到2.76克之中間產物6(MP：174℃(Kofler))
類似的中間產物12之製備
類似的中間產物14之製備
類似的中間產物16之製備
類似的中間產物17之製備
類似的中間產物26之製備 其係由中間產物 27開始反應。
類似的中間產物47之製備 其係由中間產物 27開始反應。
類似的中間產物54之製備 其係由中間產物 55開始反應。
類似的中間產物61之製備 其係由中間產物 62開始反應。
類似的中間產物68之製備 其係由中 間產物62開始反應。
類似的中間產物71之製備 其係由中間產 物72開始反應。
類似的中間產物73之製備 其係由中間產物 55開始反應。
類似的中間產物74之製備 其係由中間產物 75開始反應。
類似的中間產物86之製備 其係由中間產 物75開始反應。
類似的中間產物95之製備 其係由中間產 物96開始反應。
類似的中間產物117之製備 (順式)其係由 中間產物119開始反應。
類似的中間產物134之製備 其係由中間產物 90開始反應。
實施例A2A
中間產物129之製備
將4N HCl於1,4二惡烷中之溶液(0.2毫升；0.8毫莫耳)加入含有中間產物5(1.96克；7.97毫莫耳)以及3,5-二甲氧基-2-甲基-苯胺(2克；11.96毫莫耳)之正丙醇(49毫升)之溶液中，形成之該反應混合物係於100℃下隔夜加熱，接著冷卻至室溫，再加入10%之K2CO3水溶液，並使用DCM萃取反應混合物(4次)。傾析有機層，使用MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥，該殘留物係於ACN中結晶析出，再濾出沉澱物，使用Et2O洗滌後並乾燥，以得到2.29克(76%)之中間產物129，MP：146℃(kofler)。
中間產物7之製備
此反應係以中間產物5相同量的兩倍來進行(7.5克；30.53毫莫耳)：將溶於正丙酮(375毫升)中之中間產物5(15克；61.06毫莫耳)溶液，加入於2-氟-3,5-二甲氧基苯胺(10.45克；61.06毫莫耳)，然後再加入溶於1,4-二惡烷(1.53毫升；6.11毫莫耳)之4M HCl溶液，接著將該反應混合物於100℃下隔夜加熱，並冷卻至室溫，過濾沉澱物，並使用Et2O洗滌後乾燥，再使用10%之K2CO3水溶液回收該沉澱物，並隔夜攪拌。接著過濾出沉澱物，使用水洗滌三次，乾燥後使用DCM/MeOH(8/2)回溶，並蒸發至乾燥，使用ACN回收殘留物，並過濾出沉澱物，使用Et2O洗滌且乾燥以得到19.58克(84%)之中間產物7。
類似的中間產物133之製備 其係由中間產物 90開始反應。
例3A
中間產物7之製備
溶於正丙醇(60毫升)之中間產物5(1.3克；5.29毫莫耳)之溶液，加入2-氟-3,5-二甲氧基苯胺(1.8克；10.6毫 莫耳)，並將該反應混合物於100℃下加熱4小時，冷卻後倒入冰水，並使用EtOAc萃取，使用食鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，過濾及於減壓下濃縮，所得到的殘留物係使用矽膠層析法進行純化(15-40μm，300克，移動相：98%DCM、2%MeOH)，收集所需的組分，並將其濃縮以得到800毫克(43%)之中間產物7(MP：212℃(DSC))。
實施例A4
中間產物8之製備
於N2的氣流下，將NaH(0.037克；0.94毫莫耳；60%於礦物油中)分批加入於溶於5℃之N，N-二甲基甲醯胺(5毫升)之中間產物6(0.17克；0.47毫莫耳)的溶液中，該反應混合物係於5℃下反應30分鐘，接著於5℃下逐滴加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基矽烷(0.2毫升；0.94毫莫耳)溶液，且於室溫下攪拌15小時，接著將該反應物倒入冰水中，並加入EtOAc，分離有機層，並使用食鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發溶劑至乾燥，以得到0.22克(91%)之中間產物8。
類似的中間產物11之製備 其係由中間產物12 開始反應。
類似的中間產物15之製備 其係由中間產物7 開始反應。
類似的中間產物88之製備 其係由中間產物 74開始反應。
中間產物9a 中間產物9b 之製備
在N2氣氛下，分批將NaH(0.127克；3.2毫莫耳；60%於礦物油中)加入5℃之溶於N,N-二甲基甲醯胺(15毫升)之中間產物6(0.5克；1.4毫莫耳)溶液，將反應混合物於5℃下攪拌30分鐘，接著於5℃下逐滴加入(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基矽烷(0.66毫升；2.8毫莫耳)溶液，使該反應於室溫下隔 夜進行。將反應物倒入冰水中，並加入EtOAc，再分離有機層，過濾，蒸發溶劑至乾燥以得到887毫克的中間產物9a及中間產物9b之混合物，該混合物可於下一步驟中直接使用，無需純化。
類似的中間產物10a 及中間產物10b 之製備，其係由中間 產物12開始反應。
實施例A5
中間產物12 之另一種製備方法
溶於NMP(1.2毫升)和二惡烷(12毫升)中之中間產物5(200毫克；0.841毫莫耳)、2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(308毫克；1.63毫莫耳)、以及碳酸銫(1.33克4；.07毫莫耳)之溶液，於室溫下經由N2氣氛脫氣，經過10分鐘後，將[+-]-2,2'-雙[二苯基膦基]-1,1'-聯萘(105毫克；0.16毫莫耳)，以及乙酸鈀(II)(18毫克；0.081毫莫耳)加入該反應混合物中，並使用微波 電力於150℃下加熱30分鐘。接著將反應混合物倒入冰水以及EtOAc中，並使用pad of celite®(矽藻土墊)過濾，再使用EtOAc萃取，使用水洗滌，乾燥(MgSO4)，以及於減壓下濃縮，所得之殘留物係使用矽膠層析法進行純化(15-40μm，24克，移動相梯度：由97.5%DCM、2.5%MeOH、0.1% NH4OH，至97% DCM、3% MeOH、0.1% NH4OH)，收集所需的組分，並將溶劑蒸發，以得到35毫克(11%)之中間產物12。
實施例A6
中間產物18之製備
於5℃以及N2氣氛下，將三乙胺(6毫升；41.69毫莫耳)、對甲苯磺醯氯(7.95克；41.69毫莫耳)、以及DMAP(424毫克；3.47毫莫耳)依序加入溶於DCM(60毫升)之(R)-(-)5-(羥甲基)-2-吡咯烷酮(CAS66673-40-3)(4克；34.743毫莫耳)之溶液中，且該反應混合物係於室溫下攪拌2小時。 接著加入1N之HCl溶液，並使用DCM萃取(3次)，使用MgSO4乾燥該有機層，過濾，並蒸發溶劑至乾燥，該殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，20-45μm，80克；流動相：98%的DCM、2%甲醇、0.2% NH4OH)，收集所需的組分，並將溶劑蒸發，以得到6.8克(72%)之中間產物18。
實施例A7
中間產物19之製備
將溶於甲苯溶液(12.2毫升；6.11毫莫耳)之0.5M鉀雙(三甲基甲矽烷基)醯胺之溶液，於0℃下逐滴加入溶於THF(20毫升)之2,6-氯-3-甲氧基苯胺(0.78克；4.07毫莫耳)溶液中，該反應混合物係於0℃下攪拌1小時，接著，於0℃分次加入中間產物5(1克；4.07毫莫耳)，30分鐘後，將DMF(20毫升)該反應混合物，並於室溫下攪拌15小時。接著將該反應混合物倒入冰水中，使用食鹽水洗滌，並加入EtOAc，將該反應混額物於室溫下攪拌30分鐘。分離該有機層，使用EtOAc萃取，使用食鹽水洗滌，並使用MgSO4乾燥之，過濾，並且蒸發至乾燥，該殘留物係使用矽膠層析法進行純化(球形二氧化矽，5μm，150x30.0mm；流動相：由0.1% NH4OH、97% DCM、3%甲醇開始)，收集產物的組分，並將溶劑蒸發，以得到0.85克(52%)之中間產物19。
中間產物12之製備
將溶於THF(71毫升；70毫莫耳)之1M鉀雙(三甲基甲矽烷基)醯胺之溶液，於0℃下逐滴加入溶於DMF(220毫升)之2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(8.9克；46.9毫莫耳)溶液中，該反應混合物係於0℃下攪拌1小時，接著，於0℃分次加入中間產物5(12克；39毫莫耳)，並於室溫下攪拌24小時。接著將該反應混合物倒入冰水中，使用食鹽水洗滌，並加入EtOAc，將該反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，接著使用pad of celite®(矽藻土墊)過濾，再使用EtOAc萃取，並使用食鹽水洗滌，且使用MgSO4乾燥之，過濾，並且蒸發至乾燥，該殘留 物係使用Et2O回收，將沉澱物過濾並乾燥，以得到14克(90%)之中間產物12。
類似的中間產物20之製備其係 由中間產物5開始反應。
類似的中間產物22之製備其 係由中間產物5開始反應。
類似的中間產物30之製備 其係由中間產物 27開始反應。
類似的中間產物60之製備 其係由中間產 物5開始反應。
類似的中間產物89之製備 其係由中間產 物90開始反應。
實施例A8
中間產物21的製備
在N2氣氛以及10℃下，將NaH(33毫克；0.83毫莫耳)加入溶於DMF(10毫升)之中間產物6(300毫克、0.83毫莫耳)溶液，該溶液係於10℃下攪拌30分鐘，接著將溶於DMF(5毫升)之1H-1,2,4-***-3-甲醇、1-(三苯基甲基)、3-甲磺酸酯(CAS號：163009-16-3)(540毫克；1.29毫莫耳)溶液逐滴加入並且回溫至室溫並攪拌過夜，將該溶液冷卻，並將該反應混合物倒入冰水中，且使用EtOAc萃取，並使用水洗滌有機層，傾析，使用MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥，該殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，20-45μm，450克；流動相：0.3% NH4OH、97%的DCM、3% MeOH)，收集所需的組分，並將溶劑蒸發，以得到0.45克(79%)之中間產物21。
類似的中間產物23之製備
類似的中間產物24之製備
類似的中間產物112之製備 其係由中間產 物6以及中間產物113開始反應。
類似的中間產物116之製備 其係由中間產 物7以及中間產物113開始反應。
實施例A8a
中間產物70之製備
於10℃之N2氣氛下，將NaH(88毫克；2.21毫莫耳)加入溶於DMF(5毫升)之中間產物6(400毫克；1.1毫莫耳)， 該溶液接著於10℃下攪拌30分鐘。接著分批加入5-氯甲基-2-三苯甲基-2H-四唑(CAS160998-59-4)(619毫克；1.72毫莫耳)，並使該溶液回溫至室溫且攪拌過夜。冷卻該溶液，倒入冷水中，並使用EtOAc萃取，傾析有機層，並使用食鹽水洗滌，在使用MgSO4乾燥之，過濾且蒸發至乾燥，以得到0.76克(100%)之中間產物70。
類似的中間產物43之製備
類似的中間產物78之製備 其係由中間產 物7以及中間產物82開始反應。
實施例A9
中間產物25之製備
在一圓底燒瓶中，使用DCM(30毫升)稀釋中間產物26(1.06克；2.89毫莫耳)，接著，於室溫下依序加入三乙 胺(2.07毫升、14.48毫莫耳)，以及Boc2O(760毫克；3.4毫莫耳)。該反應混合物係於室溫下攪拌18小時，該反應混合物係於水以及DCM中分離，分離有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾及蒸發至乾燥，以得到粗產物，且使用Et2O回收粗產物，過濾後得到990毫克(82%)之中間產物25(橘色粉末)，MP：160℃(gum,Kofler)
實施例A9A
中間產物140之製備
將1-(叔丁氧基羰基)-3-(甲磺醯氧基)氮雜環丁烷(CAS號：141699-58-3)(850毫克；3.38毫莫耳)加入溶於ACN(16毫升)之中間產物26(826毫克；1.86毫莫耳)及Cs2CO3(1.47克；4.51毫莫耳)溶液中。該反應溶液係於100℃之密封管中攪拌6小時，接著將該反應溶液倒入冰水，並使用EtOAc萃取，使用食鹽水洗滌該有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥，將殘留物使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-45μm，12克；移動相：由99%的DCM、1% MeOH至97%的DCM、3% MeOH之梯度)，收集所需的組分，並將溶劑蒸發至乾燥以得到147毫克(15%)之中間產物40。
實施例A10
中間產物27之製備
溶於2M之碳酸鈉(76毫升；153.39毫莫耳)水溶液以及DME(310毫升)之中間產物5a(7.5克；30.68毫莫耳)及1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(CAS1003846-21-6)(9.39克；33.75毫莫耳)之混合物，係使用N2除氣15分鐘，接著加入Pd(Ph3)4(1.77克；1.53毫莫耳)。隔夜迴流該反應溶液後，將其倒入飽和之NaHCO3溶液中，並使用AcOEt萃取。使用食鹽水洗滌該有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥，該殘留物係於ACN中結晶，過濾沉澱物，並使用Et2O洗滌後乾燥，以得到3.06克(32%)之中間產物27。該濾液係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-45μm，120克；移動相：由100%的DCM、0% MeOH至99%的DCM、1% MeOH之梯度)，收集所需的組分，並將溶劑蒸發至乾燥，以得到4.21克(43%)之中間產物27(總產率：75%)。
類似的中間產物55之製備其係 由中間產物5a開始反應。
類似的中間產物72之製備其係 由中間產物5a開始反應。
實施例A10 b-1
中間產物62之製備
溶於2M之碳酸鈉(12.7毫升)水溶液以及DME(51毫升)之中間產物5a(1.25克；5.10毫莫耳)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-吡啶(1.1克；5.10毫莫耳)之混合物，係使用N2除氣15分鐘，接著加入PdCl2(dppf).DCM(373毫克；0.51毫莫耳)。迴流該反應溶液一小時後，將該反應溶液冷卻至室溫，倒入水中並使用EtOAc萃取，傾析該有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾，並蒸發溶劑，所得殘留物(1.7克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，20-45μm，30克；移動相：由0.1%NH4OH、97%的DCM、3% MeOH)，收集產物部分，並將溶劑蒸發至乾燥，以得到330毫克(27%)之中間產物62。
類似的中間產物75之製備其係 由中間產物5a開始反應。
類似的中間產物96之製備其 係由中間產物5a開始反應。
實施例A11
中間產物29之製備
於N2氣氛下，以及5℃下，將甲磺醯氯(0.229毫升；2.96毫莫耳)逐滴加入溶於DCM(10毫升)之2-羥甲基-1,4,6,7-四氫-咪唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(CAS1251000-69-7)(0.250克；0.99毫莫耳)以及Et3N(0.69毫升；4.94毫莫耳)之溶液。將該反應物於5℃下攪拌2小時，接著將反應混合物倒入冰水中，並加入DCM，分離有機層，使用MgSO4乾燥，過濾並蒸發溶劑，以得到0.237克(72%)之中間產物29，該產物可於下一步驟中直接使用，無需純化。
實施例A11A
中間產物113之製備
於N2氣氛下，以及5℃下，將甲磺醯氯(0.75毫升；9.666毫莫耳)逐滴加入溶於DCM/THF 50/50(45毫升)之1-(三苯基甲基)-1H-1,2,3-***-4-甲醇(CAS號88529-86-6)(2.2克；6.444毫莫耳)以及Et3N(1.34毫升；9.666毫莫耳)溶液中。該反應混合物接著於0℃下攪拌1小時，再倒入冰中，並使用DCM萃取，傾析有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥，以得到2.4克(89%)之中間產物113。
實施例A12
(a)中間產物33之製備
將二甲基氨磺醯氯(2.16毫升；19.98毫莫耳)加入溶於ACN(20毫升)之4-甲基-5-咪唑羧醛(CAS68282-53-1)(2克；18.16毫莫耳)以及Et3N(4.16毫升；29.06毫莫耳)溶液中。該反應混合物於50℃下隔夜加熱，接著將該混合物倒入水中，並使用EtOAc萃取，使用食鹽水洗滌有機層，並使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥，將殘留物使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，80克；移動相：99%的DCM、1% MeOH)，收集產物的組分，並將溶劑蒸發至乾燥，以得到2.35克(60%)之中間產物33。
(b)中間產物32之製備
於N2氣氛下以及5℃下，將NaBH4(49毫克：12.98毫莫耳)加入溶於MeOH(20毫升)之中間產物33(2.35克；10.81毫莫耳)溶液中，將反應混合物於室溫下攪拌2小時，接著將該反應混合物倒入冰水中，並使用DCM萃取，使用MgSO4乾燥有機層，過濾並蒸發溶劑至乾燥，使用Et2O回收粗產物，並且過濾及乾燥，以得到1.09克(46%)之中間產物32。
(c)中間產物31之製備
於N2氣氛下以及5℃下，將Et3N(8.24毫升；57.58毫莫耳)、甲磺醯氯(2.67毫升；34.55毫莫耳)、以及氯化鋰(3.66克；86.37毫莫耳)依次加入溶於THF(145毫升)之中間產物32(5.91克；28.79毫莫耳)溶液中，將反應混合物於室溫下攪拌4小時，接著將反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取，使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥，以得到6.76克之中間產物31，所得之粗產物可於下一步驟中直接使用，無需純化。
實施例A13
(a)中間產物34之製備
將二甲基氨磺醯氯(3.09毫升；28.62毫莫耳)加入溶於ACN(25毫升)之3-甲醛吡唑(2.5克；26.02毫莫耳)以及Et3N(5.96毫升；41.63毫莫耳)溶液中，並將該反應混合物於50℃下隔夜攪拌。將反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取，使用食鹽水洗滌有機層，並使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥，所得之粗產物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，80克；移動相：99%的DCM、1% MeOH)，收集純的組分，並將溶劑蒸發至乾燥，以得到4.42克(84%)之中間產物34。
(b)中間產物35之製備
於5℃下，將NaBH4(987.41毫克；26.1毫莫耳)分批加入溶於MeOH(50毫升)之中間產物34(4.42克；21.75毫莫耳)溶液中，將該反應混合物於室溫下攪拌2小時，接著將反應混合物倒入冰水中，並使用DCM萃取之，傾析有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥，接著使用Et2O回收粗產物，將沉澱物過濾並乾燥，以得到3.04克(68%)之中間產物35。
(c)中間產物36之製備
於N2氣氛下以及5℃下，將Et3N(4.24毫升；29.63毫莫耳)、甲磺醯氯(1.38毫升；17.78毫莫耳)、以及氯化鋰(1.88克；44.45毫莫耳)依次加入溶於THF(75毫升)之中間產物35(3.04克；14.82毫莫耳)溶液中，將反應混合物於室溫下攪拌4小時，接著將反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取，使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥，以得到3.82克之中間產物36，所得之粗產物可於下一步驟中直接使用，無需純化。
實施例A14
(a)中間產物37之製備
於N2氣氛下以及5℃下，將NaH(214毫克；5.35毫莫耳)分次加入溶於DMF(5毫升)之乙基-4-吡唑羧酸乙酯(CAS37622-90-5)(0.5克；3.93毫莫耳)溶液中，將反應混合物於5℃下攪拌30分鐘，接著加入甲基氨磺醯氯(424μL；3.93毫莫耳)，將該反應混合物升溫至室溫並於室溫下隔夜攪拌。 將反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取，使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥，所得之殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-45μm，25克；移動相：99%的DCM、1% MeOH)，收集產物的組分，並將溶劑蒸發至乾燥，以得到720毫克(82%)之中間產物37。
(b)中間產物38之製備
將溶於THF(7毫升)之中間產物37(720毫克；2.91毫莫耳)溶液逐滴加入懸浮於THF(6毫升)之LiAlH4(221毫克；5.82毫莫耳)懸浮液中，並於室溫下攪拌一整個周末。接著依序使用水(220μL)、NaOH(220μL)、以及水(660μL)急冷(quench)該反應混合物，接著使用EtOAc萃取，使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥，以得到229毫克(38%)之中間產物38。
(c)中間產物39之製備
於N2氣氛下以及5℃下，將Et3N(0.32毫升；2.23毫莫耳)、甲磺醯氯(0.104毫升；1.34毫莫耳)、以及氯化鋰(142毫克；1.12毫莫耳)依次加入溶於THF(5毫升)之中間產物39(229毫克；1.12毫莫耳)溶液中，將反應混合物於室溫下攪拌4小時，接著將反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取，使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥，以得到245毫克(98%)之中間產物39，所得之粗產物可於下一步驟中直接使用，無需純化。
實施例A15
(a)中間產物40之製備
將二甲基氨磺醯氯(CAS13360-57-1)(1.81毫升；16.78毫莫耳)加入溶於ACN(17毫升)之2-甲基-1H-咪唑-4-碳醛(CAS35034-22-1)(1.68克；15.26毫莫耳)以及Et3N(3.49毫升；24.41毫莫耳)溶液中，並將該反應混合物於50℃下隔夜攪拌，接著使用EtOAc稀釋該反應混合物，並使用水洗滌之，使用MgSO4乾燥有機層，過濾並蒸發溶劑至乾燥，所得之殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，24克；移動相：100%的DCM)，收集純的組分，並將溶劑蒸發以得到1.36克(41%)之中間產物40。
(b)中間產物41之製備
於5℃下，將NaBH4(284毫克；751毫莫耳)分批加入溶於MeOH(15毫升)之中間產物40(1.36克；6.26毫莫耳) 溶液中，將反應混合物於室溫下攪拌2小時，接著倒入冰水中，並使用DCM萃取，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥，接著使用Et2O回收粗產物，將沉澱物過濾並乾燥以得到795毫克(58%)之中間產物41。
(c)中間產物42之製備
於N2氣氛下以及5℃下，將Et3N(1.04毫升；7.25毫莫耳)、甲磺醯氯(0.337毫升；4.35毫莫耳)、以及氯化鋰(461.13毫克；10.9毫莫耳)依次加入溶於THF(18毫升)之中間產物41(795毫克；3.62毫莫耳)溶液中，將反應混合物於室溫下攪拌4小時，接著將反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取，使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥，以得到844毫克(98%)之中間產物42，所得之粗產物可於製備中間產物38之步驟中直接使用，無需純化。
實施例A16
(a)中間產物44之製備
將溶於MeOH(29毫升)之1-[[2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基]-甲基]-1H-咪唑-2-碳醛(CAS 101226-42-0)(2.25克；9.94毫莫耳)溶液冷卻至-20℃，並分批將NaBH4(0.45克；11.9毫莫耳)加入，將反應混合物於室溫下攪拌1小時後，使NH4Cl 水溶液及冷之，並使用DCM萃取，使用有機層MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑，以得到2.13克(94%)之中間產物44。
(b)中間產物45之製備
於N2氣氛下以及0℃下，將甲磺醯氯(1.07毫升；13.8毫莫耳)逐滴加入中間產物44(2.1克；9.2毫莫耳)以及溶於DCM(31毫升)之Et3N(1.92毫升；13.8毫莫耳)溶液中，將該反應溶液於0℃下攪拌1小時，接著倒入冰水中，並指用DCM萃取，分離有機層，並使用MgSO4乾燥之，過濾，並於室溫中真空下將溶劑蒸發，以得到2.27克(100%)之中間產物45，並可於下一步驟中直接使用，無需純化。
(c)中間產物46之製備
於N2氣氛及室溫下，將NaH(0.13克；3.27毫莫耳)分次加入溶於DMF(11毫升)之中間產物47(1.14克；3.27毫莫耳)溶液中，將反應混合物於室溫下隔夜攪拌，再使用冰急冷，並使用EtOAc萃取，使用食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥， 所得之殘留物(1.62克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，80克；移動相：由100%的DCM、0%的MeOH至96%的DCM、4%的MeOH之梯度)，收集產物的組分，並將溶劑蒸發以得到0.77克(49%)之中間產物46。
(b)中間產物48之製備
於10℃下通入氮氣，將NaH(125毫克；3.13毫莫耳)加入溶於DMF(10毫升)之中間產物46(750毫克；1.57毫莫耳)，將該反應混合物於10℃下攪拌30分鐘，接著將中間產物45(601毫克；2.44毫莫耳)分批加入其中，並讓溶液慢慢回溫至室溫，再隔夜攪拌後，冷卻該溶液，將之倒入冷水中，並使用EtOAc萃取，使用食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥，所得之殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH， 15-40μm，80克；移動相：由0%NH4OH、0%MeOH、及100%的DCM至0.1%NH4OH、5%MeOH、及95%的DCM之梯度)，收集產物的組分，並將溶劑蒸發以得到0.78(72%)克之中間產物48。
類似的中間產物66之製備
類似的中間產物94之製備 其係 由中間產物95以及中間產物45開始反應。
類似的中間產物97之製備 其係由中間 產物7以及中間產物102開始反應。
類似的中間產物107之製備 其係由中間 產物7以及中間產物108開始反應。
類似的中間產物115之製備 其係由中間 產物83以及中間產物45開始反應。
類似的中間產物145之製備 其係由中間產 物146以及中間產物45開始反應。
於5℃下，將30%之NaOH(1.99毫升；19.9毫莫耳)水溶液緩慢加入溶於甲苯(5毫升)之對-甲苯磺醯氯(2.6克；13.6毫莫耳)以及芐基三乙基氯化銨(CAS56-37-1)(0.194克；0.85毫莫耳)溶液中，接著，於低於10℃下逐滴加入3-環氧丙烷甲醇(CAS6246-06-6)(0.915毫升；11.35毫莫耳)，且將該反應混合物於低於10℃下攪拌1小時，在於室溫下攪拌5小時。之後將反應混合物倒入冰水中，並使用DCM萃取(3次)，使用MgSO4乾燥有機層，過濾並蒸發溶劑，以得到492.49克(91%)之中間產物49。
實施例A18
中間產物50 之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(107毫克；2.68毫莫耳)加入溶於DMF(10毫升)之中間產物7(510毫克；1.34毫莫耳)溶液中。該反應於5℃下攪拌30分鐘後，於N2氣氛及5℃下超過30分鐘的時間，加入溶於DMF(5毫升)之中間產物53(554毫克；2.02毫莫耳)溶液。將反應混合物回溫至室溫，並隔夜攪拌。將反應混 合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，並使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。粗產物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，24克；移動相：由99%的DCM，1%的MeOH至98%的DCM，2%的MeOH之梯度)。收集產物的組分，並將之蒸發至乾燥，以得到200毫克(24%)之中間產物50。
實施例A19
(a)中間產物51之 製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(724毫克；18.11毫莫耳)分次加入溶於DMF(58毫升)之2-咪唑羧醛(1.16克；12.07毫莫耳)溶液中。將反應混合物於5℃下攪拌30分鐘，並加入2-(溴乙氧基)-叔丁基二甲基矽烷(3.11毫升；14.49毫莫耳)。將該反應混合物回溫至室溫，並於整個週末期間攪拌。將反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，並使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-45μm，40克；移動相：99%的DCM，1%的MeOH)。收集純的組分，並將之蒸發至乾燥，以得到940毫克(31%)之中間產物51。
(b)中間產物52之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaBH4(168毫克；4.43毫莫耳)分次加入溶於MeOH(10毫升)之中間產物51溶液中。將該反應混合物於室溫下攪拌2小時，接者將反應混合物倒入冰水中，使用DCM萃取。使用MgSO4乾燥有機層，過濾並蒸發至乾燥。使用Et2O回收粗產物，並過濾沉澱物且乾燥之以得到597毫克(63%)之中間產物52。
(c)中間產物53之製備
將Et3N(666μl；4.66毫莫耳)、甲磺醯氯(216μl；2.79毫莫耳)、以及氯化鋰(296毫克；6.99毫莫耳)依次加入溶於THF(12毫升)之中間產物52(597毫克；2.33毫莫耳)溶液中，將反應混合物於室溫下攪拌4小時。將反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥，以得到554毫克(87%)之中間產物53，可於下一步驟中直接使用，無需任何純化。
實施例A20
中間產物56之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(149毫克；3.71毫莫耳)分次加入溶於THF(20毫升)之(S)-5-(羥基-甲基)-2-吡咯烷酮對甲苯磺酸酯(CAS51693-17-5)(1克；3.71毫莫耳)及碘甲烷(277μL；4.46毫莫耳)溶液中。將反應混合物回溫至室溫並隔夜攪拌。將反應混合物使用食鹽水急冷，並使用EtOAc萃取。傾析有機層，並依序使用水及食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，30μm，30克；移動相：由100%的DCM，0%的MeOH至98%的DCM，2%的MeOH之梯度)。收集產物的組分，並將之蒸發至乾燥，以得到390毫克(37%)之中間產物56。
實施例A21
中間產物57之 製備
於N2氣氛以及5℃下，分次將NaH(149毫克；3.71毫莫耳)加入溶於THF(20毫升)之中間產物18(1克；3.71毫莫耳)及碘甲烷(277μl；4.46毫莫耳)溶液中。使反應混和物回溫至室溫並隔夜攪拌。將反應混合物 使用食鹽水急冷之，並使用EtOAc萃取。傾析有機層，依序使用水及食鹽水洗滌之，使用MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，30μm，30克；移動相：由100%的DCM，0%的MeOH至98%的DCM，2%的MeOH之梯度)。收集純的組分，並將之蒸發至乾燥，以得到377毫克(36%)之中間產物57。
實施例A22
中間產物59之 製備
於0℃下，經NaH(30毫克；0.74毫莫耳)加入溶於THF(5毫升)之2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(0.13毫升；0.74毫莫耳)和(S)-5-(羥基-甲基)-2-吡咯烷酮對-甲苯磺酸酯(CAS51693-17-5)(0.2克；0.74毫莫耳)溶液中。將反應混合物於0℃下攪拌3小時，接者於水以及EtOAc中分層。使用食鹽水洗滌有機層，並使用MgSO4乾燥之，過濾及蒸發至乾燥。殘留物(0.4克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，24克；移動相：98%的DCM，2%的MeOH)。將產 物的組分蒸發至乾燥以得到0.142克(48%，無色油狀物)之中間產物59。
(b)中間產物67及58之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(14.9毫克；0.37毫莫耳)加入溶於DMF(2.25毫升)之中間產物6(0.09克；0.25毫莫耳)。該反應係於5℃下攪拌30分鐘，接者加入溶於DMF(1毫升)之中間產物59(0.149克、0.37毫莫耳)。使反應混合物回溫至室溫，並攪拌3天。使用水及EtOAc將反應混合物分層。使用食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物(0.2克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，24克；移動相：由98%的DCM，2%的MeOH至95%的DCM，5%的MeOH之梯度)。收集產物的組分，並將之蒸發至乾燥以得到0.076克(52%，橙色油狀物)之中 間產物67以及0.05克(20%，橙色油狀物，基於1H NMR之純度：60%)之中間產物58。
實施例A23
中間產物63及64之製備
將羥胺鹽酸鹽(26毫克；0.37毫莫耳)加入懸浮於EtOH(3毫升)之中間產物187(100毫克；0.25毫莫耳)以及Et3N(52μl；0.37毫莫耳)之懸浮液中。將所得之混合物於80℃下隔夜攪拌。接者過濾沉澱物，並乾燥以得到0.08克(74%)之中間產物63及64(70/30，基於1H NMR)之混合物。
類似的中間產物139 之製備其係由 化合物298開始。
實施例A24
中間產物65 夕製備
將肼一水合物(Hydrazine monohydrate)(1.22毫升；31.2莫耳)加入溶於EtOH(70毫升)中之化合物189(0.7克、1.56毫莫耳)溶液。將該混合物於回流下隔夜攪拌。冷卻至室溫之後，將沉澱物過濾，並使用EtOH洗滌且乾燥以得到0.56克(83%)之中間產物65，可於下一步驟中直接使用，無需進一步純化。
類式的中間產物106 之製備其係由 化合物234開始。
實施例A25
中間產物76以及77之製備
於N2氣氛以及5℃下，將Cs2CO3(0.3克；0.9毫莫耳)加入溶於DMF(15毫升)之化合物71(0.2克；0.45毫莫耳)以及(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基矽烷(0.22毫升；0.99毫莫耳)溶液中。該反應混合物係於室溫下攪拌24小時，接者倒入冰水中且使用EtOAc萃取之。依序使用水及食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。殘留物(609毫克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，24克；移動相：0.1%的NH4OH，3%的MeOH，97%)。收集含有產物的組分，並將之蒸發。殘留物(388毫克)係在一次使用矽膠層析法進行純化(球形二氧化矽，5μm，150x30.0mm，移動相：由71%庚烷，1% MeOH(+10% NH4OH)，28% EtOAc至0%庚烷，20%甲醇(+10% NH4OH)，80% EtOAc)。收集產物的組分，並蒸發溶劑以得到0.080克(29%)之中間產物76，以及0.175克(64%)之中間產物77。
實施例A26
(a)中間產物79之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(235毫克；5.88毫莫耳)分次加入懸浮於DMF(10毫升)之1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醇(CAS33769-07-2)(1克；2.94毫莫耳)懸浮液中。將該反應混合物於5℃下攪拌30分鐘，接者逐滴加入溴乙烷(219μl；2.94毫莫耳)。使該反應混合物回溫至室溫並隔夜攪拌。 將該反應混合物倒入冰水中。過濾沉澱物，用水洗滌之，接著溶於ACN中並蒸發至乾燥。所得之殘留物係使用EtOH回收兩次，並蒸發至乾燥。所得的粗產物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-45μm，24克，移動相：由99%的DCM，1% MeOH至97%DCM、3%MeOH，0.1% NH4OH之梯度)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥，以得到675毫克(62%)之中間產物79。
(b)中間產物80之製備
於N2氣氛以及-78℃下，將溶於己烷(1.17毫升；1.87毫莫耳)之1.6M正丁基鋰溶液，逐滴加入溶於THF(11毫升)之中間產物79(575毫克；1.56毫莫耳)溶液中。將該反應混合物於-78℃下攪拌10分鐘，接著逐滴加入DMF(846μl；10.92毫莫耳)。將該反應混合物於-78℃下攪拌30分鐘，並使其於3小時的期間內回溫至0℃，再使用水急冷，並使用EtOAc萃取之。使用食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，12克，移動相：99%的DCM，1% MeOH)。收集純的組分，並蒸發至乾燥，以得到556毫克(90%)之中間產物80。
(c)中間產物81之製備
於5℃下，將NaBH4(64毫克；1.68毫莫耳)分次加入溶於MeOH(5毫升)之中間產物80(556毫克；1.40毫莫耳)溶液中。將該反應混合物於室溫下攪拌2小時候，倒入冰水中，並使用DCM萃取。傾析有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用Et2O回收。將沉澱物過濾並乾燥以得到530毫克(95%)之中間產物81，可於下一步驟中直接使用，無需任何進一步的純化。
(d)中間產物82 之製備
將Et3N(0.37毫升：2.66毫莫耳)、甲磺醯氯(124μl；1.60毫莫耳)、以及氯化鋰(169.15毫克；3.99毫莫耳)依次加入溶於THF(10毫升)之中間產物81(530毫克；1.33毫莫耳)溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌4小時，接著將反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥，以得到610毫克之中間產物82，可於下一步驟中直接使用，無需任何進一步純化。
實施例A27
中間產物83及84之製備
將溶於DMF(35毫升)之中間產物26(2.08克；4.68毫莫耳)、氧雜環丁烷-3-甲磺酸酯(CAS：148430-81-3)(1.14克；7.49毫莫耳)、以及碳酸銫(2.29克；7.02毫莫耳)於100℃下於密封管中攪拌6小時。將該混合物倒入冰水中，使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。粗產物係使用矽膠層析法進行純化(5克之無水不規則SiOH，70-200μm、不規則SiOH，15-45μm，25克，移動相：由98%的DCM，2% MeOH至97%的DCM，3% MeOH之梯度)。收集產物的組分，並將之蒸發至乾燥，以得到兩種組分：-組分1：80毫克之化合物，將其溶於ACN中，並於CAN中析出。過濾沉澱物並依序使用ACN及Et2O洗滌之，接者乾燥以得到27毫克(1%)之中間產物84。MP：187-188℃(Kofler)。
-組分2：550毫克之不純的中間產物83之，係使用非掌性的SFC(AMINO 6μm 150x21.2mm，移動相為0.3%異丙基胺，75%的二氧化碳，25% MeOH)來進行純化。收集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到420毫克(21%)之中間產物83。
實施例A28
中間產物87之製 備
將Et3N(1.4毫升；9.7毫莫耳)加入溶於THF(25毫升)中之2-(羥甲基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(CAS935862-80-9)(1克；4.87毫莫耳)溶液。將反應混合物於N2氣氛下冷卻至5℃，且依序加入甲磺醯氯(0.45毫升；5.85毫莫耳)以及溴化鋰(1.27克；14.62毫莫耳)。將該反應混合物於室溫下攪拌2小時，再倒入冰水中並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物(1.43克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，24克；移動相：99%的DCM，1%的MeOH)。收集產物的組分並蒸發以得到0.92克(70%)之中間產物87。
實施例A29
中間產物90 之製備
將溶於DCM(500毫升)中之3,6-二氯吡啶並[2,3,b]吡嗪(CAS：1350925-22-2)(14克；69.99毫莫耳)、嗎啉(12.32毫升；139.98毫莫耳)以及Et3N(19.4毫升；139.98毫莫耳)溶液於室溫下攪拌2小時。接者加入水。分離有機層，使用食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥後並過濾。將濾液蒸發至乾燥，所得之殘留物(17克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，20-45μm，450克；移動相：40%的己烷， 10%的MeOH(+10%NH4OH)，50%的AcOEt)。將產物的組分混合後蒸發溶劑以得到兩種組分： -組分1：9.7克(55%)之中間產物90。
-組分2：4.9克之不純之中間產物90，使用非掌性SFC(固定相：CHIRALPAK IA5 μm 250 *20mm，移動相：55%的CO2，45%的MeOH)來純化，以得到額外的3.3克(19%)之中間產物90。
實施例A30
中間產物91 之製備
將溶於原甲酸三甲酯(CAS 149-73-5)(80毫升；731.24毫莫耳)之中間產物65(316毫克；0.73毫莫耳)之溶液隔夜迴流(100℃)。蒸發該混合物至乾燥以得到350毫克之中間產物91，且可於下一步驟中直接使用。
實施例A31
中間產物92及93之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(50.26毫克；1.26毫莫耳)分次加入溶於DMF(8毫升)之化合物46以及化合物 45(400毫克；0.21毫莫耳)。該反應混合物係於5℃下攪拌30分鐘，接者加入溶於DMF(1毫升)，接者逐滴加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基矽烷(198μl；0.92毫莫耳)，且將反應混合物於室溫下隔夜攪拌。使用冰水急冷該反應混合物，且使用EtOAc萃取。分離有機層，並使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥以得到415毫克(78%)之中間產物92及93之混合物，其可於下一步驟中直接使用，無需進一步純化。在此混合物中，也具有化合物218及219。
類似的中間產物11(混合物)的製備係由化合物53開始。
實施例A32
中間產物98及99之製備
將Et3N(3.75毫升；26.2毫莫耳)和二甲基氨磺醯氯(CAS13360-57-1)(2.26毫升；21毫莫耳)加至溶於ACN(38毫升)之5-[[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲矽烷基]氧基]甲基]-1H- 咪唑(CAS127056-45-5)(3.71克；17.5毫莫耳)溶液中。將反應混合物於50℃下隔夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，再倒入冰水中，且使用EtOAc萃取。使用水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，24克；移動相：由100%的DCM，0%的MeOH至99%的DCM，1%的MeOH之梯度)。 混合該產物的組分，並蒸發溶劑以得到2.52克(45%)之中間產物98，以及1.11克(20%)之中間產物99。
(b)中間產物100之製備
於N2氣氛以及-78℃下，將溶於己烷(5.85毫升；9.35毫莫耳)之1.6M正丁基鋰溶液，逐滴加入溶於THF(52毫升)之中間產物98(2.49克；7.79毫莫耳)溶液中。將該反應混合物於-78℃下攪拌30分鐘，接者加入DMF(3.8毫升；49.1毫莫耳)。將該反應混合物於-78℃下攪拌1小時，並使其回溫至室溫。使用10%之NH4Cl水溶液中和該混合物，接著加入水以及EtOAc。傾析有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，120克，移動相：由100%的DCM，0% MeOH至98%的DCM，2% MeOH之梯度)。收集產物的組分並混合之，再蒸發溶劑，以得到1.1克(41%)之中間產物100。
(c)中間產物101之製備
於0℃下，將硼氫化鈉(122毫克；3.22毫莫耳)加入溶於 MeOH(32毫升)之中間產物100(1.12克；3.22毫莫耳)溶液中，並將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑。殘留物係使用DIPE以及己烷回收，過濾並乾燥以得到0.9克(80%)之中間產物101。
(d)中間產物102 之製備
於N2氣氛以及5℃下，將Et3N(0.369毫升；2.58毫莫耳)、甲磺醯氯(0.12毫升；1.55毫莫耳)、以及氯化鋰(0.164克；3.86毫莫耳)依次加入溶於THF(10毫升)之中間產物101(0.45克；1.29毫莫耳)溶液中，將反應混合物於室溫下隔夜攪拌。接著將反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥，以得到0.47克(100%)之中間產物102，且可於下一步驟中直接使用，無需進一步純化。
實施例A33
中間產物103、104、及105之製備 中間產物104 中間產物103 以及中間產物105
將Cs2CO3(533.61毫克；1.64毫莫耳)，(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基矽烷(211μl；0.98毫莫耳)依序加入溶於ACN(6毫升)之中間產物26(300毫克；0.82毫莫耳)溶液中，再將該反應混合物係於100℃下加熱6小時。將反應混合物倒入冰水中並以EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。粗產物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-45μm，24克；移動相：由99%的DCM，1%的MeOH至96%的DCM，4%的MeOH之梯度)。 收集產物的組分，並蒸發至乾燥，以得到10毫克(2%)之中間產物105，70毫克(13%)之中間產物103，以及124毫克(29%)之中間產物104。
實施例A34
(a)中間產物109之製備
於5℃下，將硼氫化鈉(3.2克；85.89毫莫耳)分次加入溶於乙醇(500毫升)之1H-咪唑-2-羧酸4-溴-1-[[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基]乙酯(CAS號954125-17-8)(25克；71.57毫莫耳)溶液中。將反應於室溫下隔夜攪拌，再倒入冰水中，並使用DCM萃取。使用MgSO4乾燥有機層，過濾並蒸發至乾燥，以得到18.65克(85%)之中間產物109。
(b)中間產物108之製備
於N2氣氛以及5℃下，將Et3N(466μl；3.255毫莫耳)、甲磺醯氯(151μl；1.953毫莫耳)、以及氯化鋰(207毫克；4.882毫莫耳)依次加入溶於THF(10毫升)之中間產物109(500毫克；1.627毫莫耳)溶液中，將反應混合物於室溫下攪拌兩小時。將反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥，以得到539毫克(100%)之中間產物108，且可於下一步驟中直接使用，無需任何進一步純化。
實施例A35
中間產物110之製備
將異丁烯氧化物(155μl；1.73毫莫耳)加入溶於ACN(10.5毫升)之中間產物26(700毫克；1.58毫莫耳)以及Cs2CO3(10.3克；3.15毫莫耳)溶液中。將該反應混合物係於100℃下隔夜加熱。將反應混合物倒入冰水中並以EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發。粗產物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-45μm，24克；移動相：由99%的DCM，1%的MeOH至96%的DCM，4%的MeOH之梯度)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥，以得到192毫克(28%)之中間產物110。
實施例A36
(a)中間產物118(順)的製備
將溶於DCM(86毫升)中的3,6-二氯吡啶並[2,3-b]吡嗪(1克；5毫莫耳)、2,6-二甲基哌嗪(0.81毫升；7毫莫耳)、三乙胺(1.39毫升，10毫莫耳)溶液於0℃下攪拌4小時，接者於室溫下攪拌2小時。然後加入水。分離有機層，使用食鹽水洗滌，且使用MgSO4乾燥並過濾。濾液係於減壓下濃縮，以得到1.38克(85%)之中間產物118，可於下一步驟中直接使用，無需進一步純化。
(b)中間產物119之製備
於室溫下，將二-叔丁基二碳酸酯(1.3克；5.96毫莫耳)分次加入溶於二惡烷(35毫升)之中間產物118(1.38克；4.97毫莫耳)以及N,N-二異丙基乙胺(2毫升；11.43毫莫耳)溶液中。將該混合物於80℃下加熱3小時，接者將該溶液冷卻至室溫，再倒入冰水中，並使用EtOAc萃取，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，40克；移動相：98%的DCM，2%的MeOH)。混合產物的組分，並於減壓下濃縮以得到700毫克(37%)之中間產物119。
實施例A37
(a)中間產物120 之製備
將溶於正丙醇(30毫升)之中間產物5(1.54克；6.28毫莫耳)以及5-氨基-3-氟苯甲酸乙酯(CAS850807-08-8)(2.3克；12.56毫莫耳)溶液於100℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，再將反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係於ACN中析出，過濾沉澱物， 並使用Et2O洗滌，於真空下乾燥以得到285毫克(12%)之中間產物120。MP：250-260℃(Kofler)。
(b)中間產物121之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(61毫克；1.529毫莫耳)加入溶於DMF(10毫升)之中間產物120(300毫克；0.765毫莫耳)溶液中。該反應混合物係於5℃下攪拌30分鐘。接者加入2-(氯甲基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(CAS935862-81-0)(0.31克；1.376毫莫耳)，並將該反應混合物於室溫下攪拌48小時。將反應混合物倒入冰水中，使用6N之HCl水溶液酸化之，並使用EtOAc萃取。使用MgSO4乾燥有機層，過濾並蒸發至乾燥。殘留物(500毫克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，24克；移動相：0.1% NH4OH，3% McOH，97% DCM)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到250毫克(56%)之中間產物121。
(c)中間產物122 之製備
溶於THF(8毫升)以及水(2毫升)中之中間產物121(200毫克；0.35毫莫耳)以及氫氧化鋰單水合物(25毫克； 1.04毫莫耳)之混合物，係於室溫下隔夜攪拌。該反應混合物係使用3N之HCl水溶液酸化。過濾沉澱物，依序以水及Et2O洗滌之，並於真空下乾燥以得到200毫克(定量)之中間產物122。
實施例A38
(a)中間產物124 之製備
於N2氣氛以及5℃下，將三乙胺(1.4毫升；9.78毫莫耳)、對-甲磺醯氯(1.86毫升；9.78毫莫耳)、以及4-二甲氨基吡啶(99毫克；0.815毫莫耳)依次加入溶於DCM(20毫升)之3-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲矽烷基氧膦基]氧代]-5-(羥甲基)-(3R,5S)-2-吡咯烷酮(CAS1311406-99-1)(2克；8.15毫莫耳)溶液中，將反應混合物於室溫下攪拌18小時。使用DCM稀釋反應混合物，以及使用10%之K2CO3水溶液洗滌之。傾析有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥。殘留物(400毫克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，24克；移動相：由100% DCM，0% MeOH至97% DCM，3%MeOH之梯度)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥，以得到2.48克之中間產物124(76%)。
(b)中間產物125及126之製備 中間產物125 中間產物126
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(105毫克；2.629毫莫耳)加入溶於DMF(15毫升)之中間產物7(500毫克；1.314毫莫耳)溶液中。該反應係於5℃下攪拌15分鐘。於兩小時的期間內加入溶於DMF(5毫升)之中間產物124(1克；2.629毫莫耳)溶液，並使該反應混合物回溫至室溫並隔夜攪拌。接著將反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。傾析有機層，以食鹽水洗滌(兩次)，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物(1.4克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，300克；移動相：0.1% NH4OH，5% iPrOH，95% DCM)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到300毫克(37%)之中間產物125以及540毫克(56%)的中間產物126。
類似的中間產物127及128 之製備 中間產物127以及中間產物128 其係由中間產物6以及中間產物124開始。
實施例A39
(a)中間產物130之製備
於N2氣氛以及5℃下，將溴化甲基鎂(36.91毫升；36.91毫莫耳)逐滴加入溶於Et2O(250毫升)之2-甲醯基-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(CAS167704-98-5)(5克；24.60毫莫耳)溶液中。使該反應回溫至室溫並隔夜攪拌。將該反應混合物於水以及EtOAC之間分層。使用MgSO4乾燥有機層，過濾並蒸發至乾燥以得到5.09克(66%)之中間產物130(70%純度，基於1HNMR)。
(b)中間產物131之製備
於N2氣氛以及5℃下，將Et3N(6.65毫升；46.43毫莫耳)、甲磺醯氯(2.16毫升；27.86毫莫耳)、以及氯化鋰(2.95克；69.64毫莫耳)依次加入溶於THF(127毫升)之中間產物130(5.09克；23.21毫莫耳)溶液中，接著將反應混合物於室溫下攪拌4小時。將反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，80克；移動相：100%的DCM)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到3.26克(84%)之中間產物131。
實施例A40
中間產物132之製備
於N2氣氛以及5℃下，將甲磺醯氯(0.13毫升；1.64毫莫耳)逐滴加入溶於DCM(5毫升)之中間產物145(0.275克；0.55毫莫耳)以及三乙胺(0.31毫升、2.18毫莫耳)溶液中。將該反應混合物於5℃下攪拌2小時，並倒入水中，使用DCM萃取。分離有機層，並使用MgSO4乾燥之，過濾，並於室溫下蒸發溶劑至乾燥以得到376毫克之中間產物132，可於下一步驟中直接使用，無需純化。
實施例A41
(a)中間產物135之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(1.55克；38.65毫莫耳)加入溶於DMF(40毫升)之4,4,5,5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(5克；25.77毫莫耳)溶液中。該反應係於5℃下攪拌1小時，接者逐滴加入溶於DMF(10毫升)之N-(3-溴丙基)-鄰苯二甲醯亞胺(11克；41.23毫莫耳)溶液。使該反應混合物於室溫下攪拌4小時，接著將反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取(兩次)。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑。殘留物(11.8克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，20-45μm，450克；移 動相：62%庚烷，3%MeOH，35%AcOEt)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到2.8克(29%)之中間產物135。
(b)中間產物136之製備
溶於2M碳酸鈉水溶液(16毫升；32.4毫莫耳)以及1,2-二甲氧基乙烷(65毫升)之中間產物5a(1.6克；6.48毫莫耳)、中間產物135(2.6克；6.48毫莫耳)溶液，使用N2進行脫氣15分鐘。接者加入PdCl2(dppf).DCM(0.474克；0.65毫莫耳)。將該反應混合物回流1小時又30分鐘，再冷卻至室溫，倒入水中，使用pad of celite®(矽藻土墊)過濾，並使用EtOAc萃取。且使用MgSO4乾燥有機層，過濾並蒸發溶劑至乾燥。殘留物(2.6克)係矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，20-45μm，450克；移動相：由0.1% NH4OH，1% MeOH，99% DCM至0.1% NH4OH，98% DCM，2% MeOH之梯度)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到1克(37%)之中間產物136。
(c)中間產物137之 製備
將溶於1,4-二惡烷(0.06毫升；0.24毫莫耳)之4M HCl溶液加入溶於正丙醇(15m)之中間產物136(1克；2.39毫莫耳)溶液中。加入2-氟-3,5-二甲氧基苯胺(0.82克；4.78毫莫耳)， 並將反應混合物於100℃下加熱18小時。將反應混合物倒入冰水中，使用NH4OH水溶液鹼化並使用DCM萃取之。再使用MgSO4乾燥有機層，過濾並蒸發溶劑至乾燥。殘留物(1.84克)回溶於DCM中。濾出沉澱物並乾燥之以得到0.81克(61%)之中間產物137。將濾液濃縮，所得之殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，40克；移動相：由0.1% NH4OH，2% MeOH，98% DCM)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到額外的0.479克(36%)之中間產物137。
(d)中間產物138之製備
將中間產物137(1.2克；2.17毫莫耳)以及肼水合物(1毫升；21.8毫莫耳)溶於EtOH(8毫升)中，並於80℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻，並倒入冰水中，並使用DCM萃取。使用MgSO4乾燥有機層，過濾並蒸發溶劑至乾燥以得到1克之中間產物138，其可於下一步驟中直接使用，無需進一步純化。
實施例A42
(a)中間產物141之製備
將NaH(1.88克；47.2毫莫耳)加入溶於DMF(60毫升)之1H-[1,2,4]***-3-羧酸酸甲基酯(5克；39.3毫莫耳)溶液中。該反應混合物係於25℃下攪拌20分鐘，再於70℃下攪 拌1小時。加入1-(叔丁氧基羰基)-3-(甲磺醯氧基)氮雜環丁烷(CAS：141699-58-3)，並使該反應混合物於70℃下攪拌48小時。將溶液冷卻至0℃，並透過過濾去除不溶的物質。使用DCM稀釋濾液，並使用水、食鹽水洗滌之，再使用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(移動相：石油醚/乙酸乙酯：1/5)以得到2克(18%)之中間產物141。
(b)中間產物142之製備
於0℃下，將硼氫化鈉(1.07克；28.3毫莫耳)加入溶於乙醇(50毫升)之中間產物141(2克；7.09毫莫耳)溶液中。將反應混合物於25℃下攪拌1小時，再回流40小時。將反應物冷卻至0℃並慢慢加入水(50毫升)。使用DCM萃取溶液。使用NaSO4乾燥有機層，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(移動相：DCM/MeOH：30/1)以得到0.781克(43%)之中間產物142。
(c)中間產物143之製備
於N2氣氛以及5℃下，將甲磺醯氯(0.27毫升；3.461毫莫耳)逐滴加入溶於DCM(15毫升)之中間產物142(440毫克；1.73毫莫耳)以及三乙胺(0.72毫升；5.191毫莫耳)溶液中。將反應混合物於室溫下隔夜攪拌，倒入冰水中，並使用DCM萃取。傾析有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發 至乾燥，以得到500毫克(87%)之中間產物143，且可於下一步驟中直接使用，無需進一步純化。
(d)中間產物144 之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(168毫克；4.2毫莫耳)加入溶於DMF(21毫升)之中間產物7(798毫克；2.1毫莫耳)溶液中。該反應混合物係於5℃下攪拌30分鐘。於N2氣氛以及5℃下，將溶於DMF(7毫升)之中間產物143(1.21克；3.66毫莫耳)溶液，於2小時的期間中加入該反應混合物，並使反應混合物回溫至室溫，且隔夜攪拌。將反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。傾析有機層，使用食鹽水洗滌(兩次)，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，40克；移動相：0.5% NH4OH，5% MeOH，95% DCM)。收集產物的組分，並蒸發溶劑至乾燥以得到560毫克(60%)之中間產物144。
實施例A43
中間產物146之製備
將縮水甘油酯異丙醚(207μl；0.164毫莫耳)加入溶於ACN(7.5毫升)之中間產物26(500毫克；1.37毫莫耳)及碳酸銫(889.36毫克；2.73毫莫耳)溶液中，並使該反應混合物於80℃下隔夜攪拌。將該反應混合物倒入10%K2CO3之水溶液中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，並蒸發至乾燥。粗產物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-45μm，24克，Grace；移動相：由98% DCM，2% MeOH，0.2% NH4OH至97% DCM，3% MeOH，0.3% NH4OH之梯度)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥。將殘留物(200毫克)由ACN中結晶析出。過濾沉澱物，並依序使用ACN以及Et2O洗滌之，並乾燥以得到44毫克之中間產物146(7%)。MP：150℃(kofler)。將母液蒸發可得到額外156毫克(24%)之中間產物146。
(二)化合物的製備
實施例B1
化合物1之製備
在室溫下，將1-丁銨,N,N,N-三丁基溴化銨(1：1)(111毫克，0.34毫莫耳)、以及氫氧化鉀(1.36克；20.6毫莫耳)加入溶於2-甲基四氫呋喃(15毫升)和水(1毫升)之中間產物6(498毫克；1.37毫莫耳)之溶液中。將該反應混合物於50℃下攪拌1小時後，加入N-(2-氯乙基)-2-丙胺鹽酸鹽(304毫克；1.9毫莫耳)。將該反應混合物於50℃下攪拌22小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，乾燥之(MgSO4)，過濾並於減壓下濃縮。 所得之殘留物係使用矽膠層析法進行純化(5μm，移動相：由0.2% NH4OH，2% MeOH，98% DCM至1.1% NH4OH，88% DCM，11% MeOH之梯度)。收集所需產物的組分，並蒸發至乾燥。使用Et2O回收殘留物以得到128毫克(21%)之化合物1。
類似的化合物2之製備
實施例B2
化合物3以及4 之製備
在室溫下，將1-丁銨,N,N,N-三丁基溴化銨(290毫克；2.7毫莫耳)、以及氫氧化鉀(1.8克；27毫莫耳)加入溶於四氫-2-甲基呋喃(15毫升)和水(1毫升)之中間產物12(716毫克；1.8毫莫耳)之溶液中。將該反應混合物於50℃下攪拌1小時後，加入N-(2-氯乙基)-2-甲胺鹽酸鹽(252毫克；2.7毫莫耳)。將反應混合物於50℃下攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並於減壓下濃縮。殘留物係使 用矽膠層析法進行純化(15-40μm，300克，移動相：由0.5% NH4OH，95% DCM，5% MeOH至0.5% NH4OH，90% DCM，10% MeOH之梯度)。收集所需產物的組分，濃縮，並使用非掌性SFC(流動相：0.3%異丙基胺，82% CO2，18% MeOH)純化殘留物(1.3克)。收集兩個所需產物的組分，並蒸發至乾燥以得到組分1(83毫克，10%)以及組分2(226毫克，26%)。
組分1係由Et2O回收已得到42毫克之化合物4(MP：174℃(DSC)。
組分2係由Et2O回收已得到154毫克之化合物3(MP：134℃(DSC)C22H23F2N7O2，0.97H2O，0.027Et2O。
或者，化合物3及4也可如以下所載而製備： 將溶於2-甲基四氫呋喃(200毫升)之KOH溶液於室溫下攪拌10分鐘。於室溫下依序加入水(20毫升)、中間產物12(5克；12.6毫莫耳)、以及四丁基溴化銨(1.62克；5毫莫耳)。將反應混合物於50下℃攪拌1小時，並加入(2-氯乙基)-2-甲胺鹽酸鹽(3.3克；25毫莫耳)。將反應混合物於50下℃攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並於減壓下濃縮。殘留物(5.6克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，20-45μm，450克，移動相：由0.1% NH4OH，90% DCM，10% MeOH至0.5% NH4OH，90% DCM，10% MeOH之梯度)。收集產物的組分，並蒸發溶劑至乾燥以得到0.6克(10%)之化合物4，以及2克之中間殘留物，其於Et2O中結晶析出，並得到1.64克(29%)之化合物3。MP：159℃(DSC)。C22H23F2N7O2，0.09Et2O，0.02 DCM。
類似的化合物107及108之製備 其係由中間產物30開始。
類似的化合物236及237之製備 其係由中間產物6開始。
實施例B2a
化合物44之製備
在室溫下，依序將水(0.5毫升)、中間產物17(0.17克；0.51毫莫耳)以及溴化四丁基銨(41毫克；0.13毫莫耳)加入氫氧化鉀(0.50克，7.63毫莫耳)以及2-甲基四氫呋喃(5毫升)之混合物中。將該反應混合物於室溫下攪拌10分鐘，接著於50℃下攪拌1小時，且加入(2-氯乙基)甲胺鹽酸鹽(CAS4535-90-4)(0.119克，0.92毫莫耳)。將該反應混合物於50℃下攪拌24小時。將該反應混合物冷卻至室溫，倒入水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(球狀SiOH，10μm，60克，移動相：由0.5% NH4OH，97% DCM，3% MeOH至0.5% NH4OH，95% DCM，5% MeOH 之梯度)。收集純的組分，並蒸發以得到30毫克(15%)，使用Et2O回收並蒸發溶劑以得到29毫克(14%)之化合物44。MP：80℃(膠狀，Kofler)。
實施例B3
化合物5以及化合物6 之製備
在室溫下，將1-丁銨,N,N,N-三丁基溴化銨(81毫克；0.25毫莫耳)、以及氫氧化鉀(994毫克；15.1毫莫耳)加入溶於四氫-2-甲基呋喃(10毫升)和水(0.66毫升)之中間產物12(400毫克；1.0毫莫耳)之溶液中。將該反應混合物於50℃下攪拌1小時後，加入N-(2-氯乙基)-2-甲胺鹽酸鹽(222毫克；1.4毫莫耳)。將該反應混合物於50℃下攪拌22小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並於減壓下濃縮。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(15-40μm，90克，移動相：0.5% NH4OH，95% DCM，5% MeOH)。收集所需產物的組分，濃縮，並使用非掌性SFC(20μm，430克，流動相：0.3%異丙基胺，75% CO2，25% MeOH)純化殘留物(165毫克)。收集所需產物的組分，並蒸發以得到組分1(120毫克，10%)以及組分2為16毫克(3%)之化合物6。使用Et2O回收組分1以得到107毫克(22%)之化合物5(MP：183℃(DSC))。
根據B2或B3程序類似的化合物37及2之製備，其係由中間產物7開始。
根據B2或B3程序類似的化合物38及39之製備，其係由中間產物7開始。
根據B2或B3程序類似的化合物67及68之製備，其係由中間產物12開始。
根據B2或B3程序類似的化合物69及70之製備，其係由中間產物20開始。
根據B2或B3程序類似的化合物81及82之製備，其係由中間產物22開始。
根據B2或B3程序類似的化合物83及84之製備，其係由中間產物22開始。
根據B2或B3程序類似的化合物167及168之製備，其係由中間產物7開始。
實施例B4
化合物7之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(39毫克；0.97毫莫耳；60%於礦物油中)加入溶於DMF(10毫升)之中間產物6(352 毫克；0.97毫莫耳)溶液中。將反應溶液於5℃下攪拌45分鐘後，再於5℃下逐滴加入2-(甲氧基甲基)環氧乙烷(0.082毫升；0.92毫莫耳)。將該反應混合物於5℃下攪拌1小時，並回溫至室溫。將反應於80℃下隔夜攪拌。冷卻反應混合物，倒入冰水中並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並於減壓下濃縮。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(5μm，移動相：由100% DCM至0.8% NH4OH，92% DCM，8% MeOH之梯度)。收集所需產物的組分，並使用非掌性SFC(2-乙基吡啶，6μm，流動相：0.3%異丙基胺，78% CO2，22% MeOH)純化該組分。接者收集產物的組分，並蒸發溶劑以得到46毫克(10%)之化合物7。(MP：65℃(Kofler))
類似的化合物8的製備
實施例B4a
化合物29以及化合物30 之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(56毫克；1.39毫莫耳)加入溶於DMF(25毫升)之中間產物7(560毫克；1.47毫莫耳)溶液中。將反應混合物於5℃下攪拌30分鐘後，再於5℃下逐滴加入1,2-環氧-3,3,3-三氟丙烷(CAS359-41-1)(0.12毫升； 1.39毫莫耳)。將該反應混合物於5℃下攪拌1小時，並回溫至室溫並攪拌6小時。將反應混合物倒入冰水中並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並濃縮。殘留物(929毫克)係使用矽膠層析法進行純化(球狀二氧化矽，5μm，150x30.0mm，移動相：由71%庚烷，1% MeOH，28% EtOAc至0%庚烷，20% MeOH，80% EtOAc之梯度)。收集產物的組分，並蒸發溶劑以得到23毫克(3%)之化合物29(MP：膠狀100℃)，以及66毫克之化合物30(MP202℃(kofler))。
實施例B4b
化合物31之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(95.4毫克；2.38毫莫耳；60%於礦物油中)加入溶於DMF(25毫升)之中間產物7(1克；2.51毫莫耳)溶液中。將反應混合物於5℃下攪拌45分鐘後，再於5℃下逐滴加入1,2-環氧-3-3,3-三氟丙烷(0.21毫升；2.38毫莫耳)。將該反應混合物於5℃下攪拌1小時，再於室溫下隔夜攪拌，以及於50℃下攪拌3小時。將反應混合物倒入冰水中並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並於減壓下濃縮。
殘留物(1.69克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，移動相：20%庚烷，80% EtOAc)。 混合產物的組分，並濃縮溶劑以得到92毫克之中間產物組分，並使用非掌性SFC(2-乙基吡啶，6μm，150x21.2mm，流動相： 80% CO2，20% MeOH)純化該組分，以得到40毫克之化合物，並於Et2O中結晶析出。過濾沉澱物並乾燥之以得到35毫克(3%)之化合物31(MP：200℃(Kofler))。
實施例B4c
化合物48之製備，以及化合物 33及化合物34 之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(99毫克；2.46毫莫耳)加入溶於DMF(25毫升)之中間產物6(940毫克；2.59毫莫耳)溶液中。將反應混合物於5℃下攪拌30分鐘後，再於5℃下逐滴加入1,2-環氧-3-3,3-三氟丙烷(0.21毫升；2.46毫莫耳)。將該反應混合物於5℃下攪拌1小時，回溫至室溫後。再將反應於50℃下攪拌15小時。將反應混合物倒入冰水中並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥。殘留物(1.41克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，移動相：0.1% NH4OH，98% DCM，2%MeOH至0.1% NH4OH，97% DCM，3% MeOH之梯度)。收集純的組分，並蒸發至乾燥。殘留物(0.59克)係 使用非掌性SFC(二乙基氨基丙基，5μm，150x21.2mm，流動相：93% CO2，7% MeOH)純化。收集產物的組分並蒸發至乾燥以得到219毫克(18%)之化合物8。
300毫克之化合物32(7.4毫莫耳之中間產物6而得)，係使用掌性SFC(CHIRALPAK AD-H，5μm，250x20mm，流動相：60% CO2，40% MeOH)純化。收集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到2種組分：
-組分A：135毫克，於Et2O中結晶析出以得到112毫克(3%)之化合物33。MP：208℃(DSC)。
-組分B：147毫克，於Et2O中結晶析出以得到127毫克(4%)之化合物34。MP：208℃(DSC)。
實施例B4d
化合物50之製備，以及化合物51 之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(201毫克；5.02毫莫耳加入溶於DMF(35毫升)之中間產物12(2克；5.02毫莫耳)溶液中。將反應混合物於5℃下攪拌30分鐘後，再於5℃下逐滴加入溶於DMF(15毫升)之縮水甘油基甲基醚(0.42毫升；4.77毫莫耳)之溶液。將該反應混合物於5℃下攪拌1小時，回溫至室溫後，再於80℃下隔夜攪拌。冷卻反應混合物，並倒入冰水中，使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使 用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥。粗產物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，300克，移動相：0.2% NH4OH，98% DCM，2%MeOH)。收集純的組分，並蒸發溶劑以得到250毫克之組分1(不純)，以及60毫克之組分2(不純)。
組分1係使用非掌性SFC(2-乙基吡啶，6μm，150x21.2mm，流動相：80% CO2，20% MeOH)純化。使用ACN回收殘留物並於ACN中結晶析出。過濾沉澱物，再使用Et2O洗滌並乾燥之，以得到78毫克(3%)之化合物50，MP：162-163℃(Kofler)。
組分2係使用非掌性SFC(2-乙基吡啶，6μm，150x21.2mm，流動相：80% CO2，20% MeOH)純化。使用ACN回收殘留物並於ACN中結晶析出。過濾沉澱物，再使用Et2O洗滌並乾燥之，以得到28毫克(3%)之化合物51，MP：180℃(Kofler)。
實施例B4e
化合物59、58、及60之製備
化合物60 化合物57
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(105毫克；2.63毫莫耳加入溶於DMF(15毫升)之中間產物7(1克；2.63毫莫耳)溶液中。將反應混合物於5℃下攪拌30分鐘後，再於5℃下逐滴加入溶於DMF(5毫升)之縮水甘油基甲基醚(0.22毫升；2.50毫莫耳)之溶液。將該反應混合物於5℃下攪拌1小時，回溫至室溫後，再於80℃下隔夜攪拌。冷卻反應混合物，並倒入冰水中，使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。粗產物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，300克，移動相：由0.1% NH4OH，98% DCM，2%MeOH至0.1% NH4OH，96% DCM，4%MeOH之梯度)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到兩種組分。
-組分A：243毫克之化合物57，使用掌性SFC(CHIRALPAK AD-H,5μm,250x20mm，流動相：60% CO2，40% iPrOH)純化。收集產物的組分並蒸發以得到51毫克(4%)之化合物58，MP：94-95℃(Kofler)；以及51毫克(4%)之化合物59，MP：94-95℃(Kofler)。
-組分B：227毫克之化合物60，使用非掌性SFC(2-乙基吡啶，6μm，150x21.2mm，流動相：85% CO2，15% MeOH)純化。混合產物的組分，並蒸發溶劑。所得之殘留物使用Et2O回收。過濾沉澱物並乾燥以得到76毫克(6%)之化合物60，MP：114℃(Kofler)。
類似的化合物61、62、63、及64之製備，其係由中間產物12開始。
實施例B4e1
化合物75、76、77、78、以及79之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(210毫克；5.26毫莫耳)加入溶於DMF(35毫升)之中間產物7(2克；5.26毫莫耳)溶液中。將反應溶液於5℃下攪拌30分鐘後，再於5℃下逐滴加入溶於DMF(15毫升)之縮水甘油基異丙基醚(0.63毫升；5毫莫耳)之溶液。將該混合物於5℃下攪拌1小時，回溫至室溫後，再於80℃下隔夜攪拌。冷卻反應混合物，並倒入冰水中，使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，300克，移動相：0.3% NH4OH，97% DCM，3%MeOH)。收集產物的組分，並蒸發溶劑以得到兩種組分。
-組分1：600毫克之中間產物殘留物，使用非掌性SFC(2-乙基吡啶，6μm,150x21.2mm，流動相：90% CO2，10% MeOH)純化。收集產物的組分並蒸發溶劑以得到兩種組分：
●組分A：271毫克，於ACN中結晶析出，過濾並乾燥後得到171毫克(7%)之化合物77，MP：96-97℃(Kofler)。
●組分B：82毫克，使用Et2O回收，使用Et2O洗滌後，過濾並乾燥以得到59毫克(2%)之化合物76，MP：137-138℃(Kofler)。
-組分2：1.35克之不純的殘留物，使用非掌性SFC(2-乙基吡啶，6μm,150x21.2mm，流動相：85% CO2，15% MeOH)純化。收集產物的組分並蒸發溶劑至乾燥，所得之化合物(404毫克)於ACN中結晶析出。濾出沉澱物，並使用Et2O洗滌後乾燥以得到390毫克(15%)之化合物75，MP：148-149℃(Kofler)。使用掌性SFC(CHIRALPAK AD-H，5μm,250x20mm，流動相：60% CO2，40% MeOH)純化化合物75。收集產物組分以得到兩種組分：
●組分C：169毫克的化合物，溶於ACN且於ACN中結晶析出。使用Et2O洗滌沉澱物並乾燥後得到92毫克(4%)之化合物78，MP：143-144℃(Kofler)。
●組分D：161毫克的化合物，溶於ACN且於ACN中結晶析出。使用Et2O洗滌沉澱物並乾燥後得到86毫克(3%)之化合物79，MP：142℃(Kofler)。
實施例B5
化合物9之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(142毫克；3.55毫莫耳)加入溶於DMF(10毫升)之中間產物7(450毫克；1.2毫莫耳)溶液中。將反應混合物於5℃下攪拌30分鐘後，再於5℃下逐滴加入溶於DMF(5毫升)之2-(氯甲基)嘧啶(390.5毫克，2.4毫莫耳)溶液。將該反應混合物回溫至室溫後攪拌20小時。 將反應混合物倒入冰水中，使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並於減壓下濃縮。所得之殘留物係使用矽膠層析法進行純化(15-40μm，150克，移動相：40%庚烷，50%EtOAc，10%MeOH(+10% NH4OH))。收集所需的組分，並於減壓下濃縮以得到430毫克(77%)之化合物9。 該化合物係使用Et2O回收，濾出固體並乾燥以得到305毫克之化合物9(MP：227℃(DSC))。
類似的化合物10之製備，其 係由中間產物12開始。
類似的化合物11之製備，其 係由中間產物12開始。
類似的化合物12之製備，其 係由中間產物6開始。
類似的化合物13之製備， 其係由中間產物7開始。
類似的化合物14之製備，其 係由中間產物6開始。
類似的化合物15之製備，其 係由中間產物12開始。
類似的化合物28之製備，其係 由中間產物14開始。
類似的化合物43之製備，其係 由中間產物16開始。
類似的化合物66之製備，其 係由中間產物19開始。
類似的化合物72之製備，其係 由中間產物6開始。
類似的化合物74之製備，其係 由中間產物20開始。
類似的化合物80之製備，其係 由中間產物7開始。
類似的化合物99之製備，其係 由中間產物22開始。
類似的化合物105之製備，其 係由中間產物29開始。
類似的化合物110之製備， 其係由中間產物7開始。
類似的化合物128之製備， 其係由中間產物7開始。
類似的化合物131之製備， 其係由中間產物7開始。
類似的化合物132之製備，其 係由中間產物7開始。
類似的化合物136之製備， 其係由中間產物7開始。
類似的化合物138之製備，其 係由中間產物7開始。
類似的化合物153之製備，其 係由中間產物54開始。
類似的化合物174之製備，其 係由中間產物6開始。
類似的化合物176之製備， 其係由中間產物60開始。
類似的化合物177之製備，其 係由中間產物7開始。
類似的化合物183之製備，其 係由中間產物61開始。
類似的化合物191之 製備，其係由中間產物68開始。
類似的化合物199之製備，其 係由中間產物71開始。
類似的化合物201之製備，其 係由中間產物73開始。
類似的化合物203之製備， 其係由中間產物74開始。
類似的化合物210之製備， 其係由中間產物83開始。
類似的化合物212之製備， 其係由中間產物86以及中間產物87開始。
類似的化合物216之製備， 其係由中間產物89開始。
類似的化合物220之製備， 其係由中間產物7開始。
類似的化合物224之製備， 其係由中間產物84開始。
類似的化合物225之製 備，其係由中間產物7開始。
類似的化合物241之製備， 其係由中間產物110開始。
類似的化合物260(順)之 製備，其係由中間產物117開始。
類似的化合物274之製備，其係由中間產物129開始。
類似的化合物281之製備，其 係由中間產物6以及中間產物131開始。
類似的化合物288之製備， 其係由中間產物7以及中間產物131開始。
類似的化合物292之製備，其 係由中間產物133開始。
類似的化合物294之製備，其 係由中間產物134開始。
類似的化合物296之製備，其係由中間產物138開始。
實施例B5a
化合物102及101之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(49毫克；1.22毫莫耳)加入溶於DMF(8毫升)之中間產物25(0.38克；0.82毫莫耳)溶液中。將反應混合物於5℃下攪拌30分鐘後，逐滴加入溶於DMF(2毫升)之2-(氯甲基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(CAS935862-81-0)(0.219克，0.98毫莫耳)。將該反應混合物回溫至室溫並攪拌4小時。將反應混合物於水以及EtOAc之間分層。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，40克，移動相：99% DCM，1%MeOH，0.1% NH4OH至95% DCM，5% MeOH，0.5% NH4OH之梯度)。收集產物的組分，並蒸發溶劑以得到0.294克(55%)之化合物102(橙色油體)，以及83毫克(14%)之化合物101(黃色油體)。
實施例B5b
化合物254及255之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(100毫克；2.51毫莫耳)加入溶於DMF(11毫升)之中間產物12(500毫克；1.255毫莫耳)溶液中。將反應混合物於5℃下攪拌30分鐘後。再於N2氣氛以及5℃下，於2小時期間內逐滴加入溶於DMF(4毫升)之碘甲烷(195μl；3.138毫莫耳)之溶液，將該反應混合物回溫至室溫並隔夜攪拌。將反應混合物倒入冰水中，使用EtOAc萃取。傾析有機層，並使用食鹽水洗滌之(兩次)，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物(530毫克)係使用矽膠層析法進行純化(球狀的SiOH，5μm，150x30.0mm，移動相：由98% DCM，2%MeOH，0.2% NH4OH至由92% DCM，8%MeOH，0.8% NH4OH的梯度)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到兩種組分：
-組分1：90毫克之化合物，將其於ACN/Et2O中結晶析出。過濾沉澱物並乾燥之以得到60毫克之化合物255(11%)，MP：199℃(Kofler)。
-組分2：300毫克之化合物，將其於ACN/Et2O中結晶析出。過濾沉澱物並乾燥之以得到230毫克之化合物254(44%)，MP：210℃(Kofler)。
類似的化合物256及257之製備，其係由中間產物12開始。
實施例B6
之製備
在室溫下，將1-丁銨，N,N,N-三丁基溴化銨(0.9毫升；0.90毫莫耳)加入溶於THF(10毫升)之中間產物10a以及10b(429毫克；0.75毫莫耳)之溶液中。將該反應混合物於室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入冰水中以及EtOAc中，再使用K2CO3水溶液(10%)鹼化該混合物。萃取該反應混合物，使用食鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並於減壓下濃縮。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(5μm，移動相：由 100% DCM至0.8% NH4OH，92% DCM，8% MeOH之梯度)。 收集兩種產物的組分，並於減壓下濃縮，以得到91毫克(26%)之化合物17作為組分1，以及117毫克(34%)之化合物16作為組分2。組分1係由Et2O回收，研磨，過濾並乾燥以得到38毫克之化合物17(MP：206℃(DSC))。組分2係由Et2O回收，研磨，過濾並乾燥以得到53毫克之化合物16(MP：208℃(DSC))。
類似的化合物18及化合物19 之製備。
類似的化合物20之製備
類似的化合物21之製備
類似的化合物40之製備，其係 由中間產物15開始。
類似的化合物145之製備 其係由中間產物50開始。
類似的化合物213之製備， 其係由中間產物88開始。
實施例B6a
化合物204之製備
將溶於THF之1M四丁基氟化銨溶液(0.31毫升；1毫莫耳)加入溶於THF(3毫升)之中間產物76(0.08克；0.13毫莫耳)溶液中。將混合物於室溫下攪拌2小時，倒入冰水中，使用10%之K2CO3水溶液鹼化混合物，並使用EtOAc萃取。使用10%之K2CO3水溶液洗滌有機層，使用MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。殘留物(10毫克)係使用Et2O回收並蒸發以得到0.006克(9%)之化合物204。
類似的化合物205之製備， 其係由中間產物77開始。
實施例B6b
化合物218以及219之製備
將溶於THF(3.26毫升；3.26毫莫耳)之1M氟化四丁銨溶液加入溶於THF(20毫升)之中間產物92及93(415毫克；0.65毫莫耳)溶液中，將該反應混合物於室溫下隔夜攪拌，再倒入冰水中，使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，30克，移動相：0.1% NH4OH，3%MeOH，97% DCM)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到兩種組分。
組分1：80毫克(23%)之化合物218，MP：130℃(膠狀，Kofler)。
組分2：136毫克之不純化合物，其係使用非掌性SFC(2-乙基吡啶，6μm，150x21.2mm，流動相：85% CO2，15% MeOH)純化。收集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到18毫克(5%)之化合物219，MP：112℃(膠狀，Kofler)。
類似的化合物247以及化合物53之製備，其係由中間產物111開始反應。
實施例B6c
化合物233之製備
將溶於THF(1.03毫升；1.03毫莫耳)之1M氟化四丁銨溶液加入溶於四氫呋喃(1毫升)之中間產物103(70毫克；0.10毫莫耳)溶液中，並將該反應混合物隔夜回流。將該反應混合物倒入10%之K2CO3水溶液中，使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥。粗產物係使用矽膠層析法進行純化(球型SiOH，5μm，150x30.0mm，移動相：由0.2% NH4OH，2% MeOH，98% DCM至1% NH4OH，10% MeOH，90% DCM)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到29毫克(62%)之化合物233，MP：194℃(Kofler)。
實施例B6d
化合物269之製備
將溶於THF(3.7毫升；3.702毫莫耳)之1M氟化四丁銨溶液加入溶於THF(10毫升)之中間產物126(450毫克；0.74毫莫耳)溶液中，並將該反應混合物於室溫下隔夜攪拌。使用DCM稀釋該反應混合物，並使用10%之K2CO3水溶液急冷。傾析有機層，並使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥。殘留物(420毫克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則SiOH，15-40μm，40克，移動相：95% DCM，5% MeOH，0.5% NH4OH)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥。殘留物(345毫克)係於ACN中結晶析出，過濾沉澱物並乾燥以得到324毫克(89%)之化合物269，MP：160℃(Kofler)。
類似的化合物270之製備，其 係由中間產物125開始。
類似的化合物271之製備，其 係由中間產物127開始。
類似的化合物272之製備，其 係由中間產物128開始。
實施例B7
中間產物13以及化合物22之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(217毫克；5.4毫莫耳)加入溶於DMF(20毫升)之中間產物6(980毫克；2.7毫莫耳)溶液。該反應混合物係於5℃下攪拌30分鐘，接著逐滴加入3-溴-1-(三甲基甲矽烷基)-1-丙炔(0.97毫升；6.2毫莫耳)。使反應混合物於5℃下攪拌1小時又30分鐘。將反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並於減壓下濃縮。所得之殘留物(1.22克)係一中間產物13以及化合物22的混合物。該混合物係使用矽膠層析法進行純化(15-40μm，300克，移動相：60%庚烷，5% MeOH，35% EtOAc)。收集所需產物的組分，並蒸發以得到644毫克(59%)之化合物22。
實施例B8a
化合物45及化合物46之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(841毫克；21.03毫莫耳)加入溶於DMF(35毫升)之中間產物7(2克；5.26毫莫耳)。該反應係於5℃下攪拌30分鐘。於N2氣氛以及5℃下，4小時的期間內加入溶於DMF(15毫升)之(S)-5-(羥基-甲基)-2-吡咯烷酮對-甲苯磺酸酯(CAS51693-17-5)(2.1克；7.89毫莫耳)，接著使反應混合物回溫至室溫並隔夜攪拌。使用冰水急冷該反應混合物，並使用EtOAc萃取。傾析有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則SiOH，15-40μm，50克，移動相：由0.1% NH4OH，98% DCM，2% MeOH至0.2% NH4OH，97% DCM，3% MeOH之梯度)。收集產物的組分，並蒸發以得到169毫克(7%)之化合物45，MP：127℃(膠狀，Kofler)，以及157毫克(6%)之化合物46，MP：131℃(膠狀，Kofler)。
類似的化合物158及化合物159之製備，其係由中間產物7及中間產物56開始。
類似的化合物192及化合物193之製備，其係由中間產物12及中間產物18開始。
類似的化合物285及化合物286之製備，其係由中間產物110開始。
實施例B8a1
化合物49之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(552毫克；13.80毫莫耳)加入溶於DMF(35毫升)之中間產物6(2克；5.52毫莫耳)溶液中。該反應係於5℃下攪拌30分鐘。於N2氣氛以及5℃下，2小時的期間內加入溶於DMF(15毫升)之(S)-5-(羥基-甲基)-2-吡咯烷酮對-甲苯磺酸酯(CAS51693-17-5)(3.7克；13.80毫莫耳)溶液，接著使反應混合物回溫至室溫並隔夜攪拌。使用冰水急冷該反應混合物，並使用EtOAc萃取。傾析有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物(1.22克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則SiOH，20-45μm，450克，移動相：由30%庚烷，15% MeOH，55% EtOAc至30%庚烷，18% MeOH，52% EtOAc之梯度)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥。殘留物(375毫克；15%)係於ACN/Et2O中結晶析出，以得到302毫克(12%)之化合物49，MP：182℃(Kofler)。
類似的化合物300之製 備，其係由中間產物140開始。
實施例B8b
化合物47以及化合物48之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(502毫克；12.55毫莫耳)加入溶於DMF(35毫升)之中間產物12(2克；5.02毫莫耳)溶液。該反應係於5℃下攪拌30分鐘。於N2氣氛以及5℃下，1小時的期間內加入溶於DMF(15毫升)之(S)-5-(羥基-甲基)-2-吡咯烷酮對-甲苯磺酸酯(CAS51693-17-5)(2克；7.53毫莫耳)溶液，接著使反應混合物回溫至室溫並隔夜攪拌。使用冰水急冷該反應混合物，並使用EtOAc萃取。傾析有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則SiOH，15-40μm，300克，移動相：0.3% NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。收集產物的組分，並 蒸發以得到478毫克(19%)之化合物47，MP：169℃(Kofler)，以及1克(40%)之化合物48，MP：134℃(膠狀，Kofler)。
實施例B8c
化合物52及化合物53之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(79毫克；1.97毫莫耳)加入溶於DMF(10毫升)之中間產物7(500毫克；1.31毫莫耳)溶液。該反應係於5℃下攪拌30分鐘。於N2氣氛以及5℃下，1小時的期間內加入溶於DMF(5毫升)之中間產物18(531毫克；1.97毫莫耳)溶液，接著使反應混合物回溫至室溫並隔夜攪拌。使用冰水急冷該反應混合物，並使用EtOAc萃取。傾析有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(球型SiOH，5μm，150x30.0mm，移動相：70%庚烷，2% MeOH(+10% NH4OH)，28% EtOAc至0%庚烷，20% MeOH(+10% NH4OH)，80% EtOAc)。收集產物的組分，並蒸發以得到140毫克(22%)，接著於ACN/DiPE中結晶析出，過濾且乾燥以得到96毫克(15%)之化合物53，MP：176℃(Kofler)，以及208毫克(33%)之化合物52，MP：190℃(Kofler)。
類似的化合物160及161之製備，其係由中間產物7以及中間產物57開始。
實施例B8c1
化合物54之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(83毫克；2.07毫莫耳)加入溶於DMF(12毫升)之中間產物6(500毫克；1.38毫莫耳)溶液。該反應係於5℃下攪拌30分鐘。於N2氣氛以及5℃下，1小時的期間內加入溶於DMF(3毫升)之中間產物18(557毫克；2.07毫莫耳)溶液，接著使反應混合物回溫至室溫並隔夜攪拌。使用冰水急冷該反應混合物，並使用EtOAc萃取。傾析有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(球型二氧化矽，5μm，150x30.0mm，移動相：由0.2% NH4OH，98% DCM，2% MeOH至1.3% NH4OH，87% DCM，13% MeOH之梯度)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到20毫克(3%)之化合物54，MP：125℃(膠狀，Kofler)。
實施例B8d
化合物55以及56之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(113毫克；2.82毫莫耳)加入溶於DMF(18毫升)之中間產物12(750毫克；1.88毫莫耳)溶液。該反應係於5℃下攪拌30分鐘。於N2氣氛以及5℃下，1小時的期間內加入溶於DMF(5毫升)之1-[3-[(甲基磺醯基)氧基]丙基]-2-吡咯烷酮(625毫克；2.824毫莫耳)溶液，接著使反應混合物回溫至室溫並隔夜整個周末。將反應混合物倒入冰水，並使用EtOAc萃取。傾析有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則二氧化矽，20-45μm，450克，移動相：95% DCM，5% MeOH)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到215毫克(22%)，接著於ACN中結晶析出，以得到169毫克(17%)之化合物55，MP：125℃(膠狀，Kofler)；以及207毫克(21%)之化合物56，MP：99℃(膠狀，Kofler)。
類似的化合物119及120之製備 其係由中間產物7開始。
類似的化合物133及134之製備 其係由中間產 物6開始。
類似的化合物150及151之製備 其係由中間產 物6開始。
類似的化合物156及157之製備 其係由中間產 物7開始。
實施例B8e
化合物111及112之製備
於N2氣氛以及0℃下，將NaH(0.289克；7.22毫莫耳)加入溶於DMF(8毫升)之中間產物7(0.915克；2.41毫莫耳)溶液，且於室溫下，將溶液攪拌30分鐘。加入(S)-(2-氧代噁唑烷-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(CAS154669-49-5)(0.784克，2.89毫莫耳)並將該溶液攪拌18小時。使反應混合物倒入冰水，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並於減壓下濃縮。殘留物(1.1克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則二氧化矽，15-40μm，300克，移動相：42%庚烷，8% MeOH，50% EtOAc)。收集產物的組分，並蒸發以得到兩種組分： -組分1；98毫克之化合物，係使用Et2O回收。濾出沉澱物，並乾燥以得到0.093克(8%)之化合物112，MP：207℃(DSC)。
-組分2：215毫克之不純化合物，是使用反相色譜法(X-Bridge-C18，5μm，30*150mm，移動相：由85% NH4HCO3 0.5%，15% ACN至0% NH4HCO3 0.5%，100% ACN之梯度)。收集產物的組分並蒸發至乾燥。殘留物(0.13克)係於Et2O中結晶析出。濾出沉澱物並乾燥以得到0.108克(9%)之化合物111，MP：202℃(DSC)。
類似的化合物123及124之製備 其係由中間產物7以及(R)-(2-氧代噁唑烷-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯開始。
實施例B9
化合物71之製備
將TFA(3.3毫升；43.31毫莫耳)加入溶於DCM(15毫升)之中間產物21(0.945克；0.66毫莫耳)溶液，且於室溫下攪拌24小時。將該反應混合物倒入冰水中，再使用10%之K2CO3水溶液鹼化該混合物，接者使用DCM萃取。傾析有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾及蒸發溶劑。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(球形二氧化矽，5μm，150x30.0mm，移動相：由0.2% NH4OH，98% DCM，2% MeOH至100% DCM至1% NH4OH，90% DCM，10% MeOH之梯度)。收集產物的組分，並蒸發溶劑。殘留物(185毫克)係由ACN以及Et2O中結晶析出。過濾沉澱物並乾燥之，以得到0.125克(43%)之化合物71，MP：238℃(DSC)。
類似的化合物85之製備，其係 由中間產物23開始。
類似的化合物86之製備，其係 由中間產物24開始。
類似的化合物206之製備， 其係由中間產物78開始。
實施例B9a
化合物140之製備
將溶於1,4-二惡烷(2.63毫升，10.5毫莫耳)之4M HCl溶液加入溶於ACN(26毫升)之中間產物43(740毫克；1.05毫莫耳)溶液中。將該反應混合物於50℃下加熱15小時。將反應混合物倒入K2CO3之飽和水溶液中，並使用DCM萃取。使用MgSO4乾燥有機層，過濾及蒸發至乾燥。殘留物(0.76克)係使用矽膠層析法進行純化(球形二氧化矽，5μm，150x30.0mm，移動相：由0.5% NH4OH，95% DCM，5% MeOH至1.8% NH4OH，82% DCM，18% MeOH之梯度)。收集產物的組分，並蒸發溶劑。殘留物(0.214克)係由MeOH中結晶析出。過濾沉澱物並乾燥之，以得到0.106克(22%)之化合物149，MP：149℃(膠狀，Kofler)。
類似的化合物197之製備， 其係由中間產物70開始。
實施例B10
化合物87及88之製備
將溶於無水2-甲基四呋喃(40毫升)以及水(4毫升)中之KOH(2.4克；36毫莫耳)溶液於室溫下攪拌10分鐘。依序加入中間產物22(1克；2.32毫莫耳)及溴化四丁基銨(309毫克，0.96毫莫耳)。將反應混合物於50℃下攪拌1小時，並加入(S)-(+)-5-(羥甲基)-2-吡咯烷酮對-甲苯磺酸鹽(CAS51693-17-5)(1.3克，4.8毫莫耳)。將反應混合物於50℃下攪拌48小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物(0.85克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，300克；移動相：0.1% NH4OH，96% DCM，4% MeOH)。收集產物的組分並蒸發溶劑以得到兩種組分：
組分1：86毫克之中間產物化合物，係於Et2O中結晶析出，以得到50毫克之化合物87，MP：160℃(Kofler)
組分2：95毫克之中間產物化合物，係於Et2O中結晶析出，以得到75毫克之不純化合物88。將其沉澱物以及母層(mother layer)溶於DCM中，並將溶液蒸發至乾燥。所得之殘留物係使用非掌性SFC(二乙基氨基丙基，5μm，150x21.2mm，移動相：80% CO2，20% MeOH)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥。殘留物(31毫克)係於Et2O中結晶析出，以得到22毫克(22%)之化合物88，MP：175℃-180℃(Kofler)。
實施例B11
化合物89、90、及91之製備
將溶於無水2-甲基四氫呋喃(40毫升)以及水(4毫升)之KOH(1.97克；29.91毫莫耳)溶液於室溫下攪拌10分鐘。於室溫下依序加入中間產物19(800毫克；1.99毫莫耳)以及溴化四丁基銨(257毫克，0.80毫莫耳)。將反應混合物於50℃下攪拌1小時，並加入(S)-(+)-5-(羥甲基)-2-吡咯烷酮對-甲苯磺酸酯(CAS 51693-17-5)(1.07克，3.99毫莫耳)。將反應混合物於密封反應器中使用輸出功率範圍為0至400W之多模腔微波(CEM MARS system)於120℃下進行加熱。並持續1小時又30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，再倒入水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並於減壓下濃縮。殘留物(1.2克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，300克；移動相：0.5% NH4OH，95% DCM，5% MeOH)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到兩種組分：
-組分1：225毫克之化合物，於Et2O中結晶析出，以得到168毫克(17%)之化合物89，MP：183℃(DSC)。
-組分2：250毫克之化合物，於Et2O中結晶析出。過濾沉澱物並於真空下乾燥之。所得之殘留物(0.192克)係使用掌性SFC純化(CHIRALPAK AD-H，5μm，250x20mm，mobile phase：60% CO2,40% iPrOH)。收集產物的組分並蒸發至乾燥，以得到0.072克(7%)之化合物90，(MP：160℃，膠狀，Kofler)，以及0.075克(8%)之化合物91(MP：160℃，膠狀，Kofler)。
類似的化合物92、93、及94之製備，其係由中間產物19開始。
實施例B12
將溶於無水2-甲基四呋喃(25毫升)以及水(5毫升)中之KOH(1.84克；27.82毫莫耳)溶液於室溫下攪拌10分鐘。依序加入中間產物22(800毫克；1.863毫莫耳)及溴化四丁基 銨(239毫克，0.74毫莫耳)。將反應混合物於50℃下攪拌1小時，並加入甲苯-4-磺酸(R)-5-氧代吡咯烷-2-基甲基酯(CAS 128899-31-0)(1克，3.71毫莫耳)。將反應混合物於密封反應器中使用輸出功率範圍為0至400W之多模腔微波(CEM MARS system)於120℃下進行加熱，並持續1小時又30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，再倒入水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並於減壓下濃縮。殘留物(1.2克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，40克；移動相：96% DCM，4% MeOH，0.1% NH4OH)。收集產物的組分，並蒸發溶劑至乾燥以得80毫克(8%)之化合物，並於Et2O中結晶析出，過濾後，得到59毫克(6%)之化合物97，MP：150℃(Kofler)。
實施例B13
化合物35及36之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(105毫克；2.63毫莫耳)加入溶於DMF(10毫升)之中間產物7(500毫克；1.31毫莫耳)溶液。於5℃下，將反應混合物攪拌30分鐘，接著逐滴加入溶於DMF(3毫升)之4-(氯甲基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(CAS 161017-64-7)(472毫克，2.11毫莫耳)溶液。使反應混合物回溫至室溫並隔夜攪拌。將反應混合物倒入冰水，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥 之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則SiOH，20-45μm，移動相：40%庚烷，10% MeOH，50% EtOAc)。收集純的組分，並濃縮以得到70毫克(9%)之化合物35，以及590毫克(79%)之化合物36，MP：100℃(膠狀，Kofler)。
類似的化合物113以及 114之製備，其係由中間產物19開始。
類似的化合物116及117 之製備，其係使用中間產物36。
類似的化合物126及化合 物127之製備，其係由中間產物7以及中 間產物39開始。
類似的化合物178及化合 物179之製備，其係由中間產物7開始。
類似的化合物180及化合 物181之製備，其係由中間產物7開始。
類似的化合物184以及化 合物185之製備，其係由中間產物7開 始。
類似的化合物195及化合 物196之製備，其係由中間產物7開始。
實施例B14
化合物129以及化合物130 之製備
於N2氣氛以及10℃下，將NaH(46毫克；2.63毫莫耳)加入溶於DMF(5毫升)之中間產物6(208毫克；0.57毫莫耳)溶液。於10℃下，將溶液攪拌30分鐘，接著分次加入2H-吡喃-2-甲醇四氫-2-(4-甲基苯磺酸酯)(CAS 75434-63-8)(241毫克，0.89毫莫耳)。使溶液緩慢的隔夜回溫至室溫，接著倒入冰水，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑。殘留物(0.69克)係使用矽膠層析法進行純化(球型二氧化矽，5μm，150x30.0mm，移動相：由0.2% NH4OH，98% DCM，2% MeOH至0.8% NH4OH，92% DCM，8% MeOH之梯度)。收集產物的組分，並蒸發溶劑以得到兩種組分：
-組分1：110毫克之化合物，於丙酮以及Et2O中結晶析出。過濾沉澱物並乾燥以得到83毫克(31%)之化合物129，MP：137℃(Kofler)。
-組分2：12毫克之不純化合物，係使用非掌性SFC(胺基，6μm，150x21.2mm，移動相：由0.3%異丙胺，82% CO2，18% MeOH至0.3%異丙胺，70% CO2，30% MeOH 之梯度)純化。收集產物的組分，並蒸發溶劑以得到8毫克(3%)之化合物130(94%之純度，基於LC/MS)，MP：210℃(kofler)。
類似的化合物143及144之製備，其係由中間產物7以及中間產物49開始。
類似的化合物165及166之製備，其係由中間產物6開始。
實施例B14a
化合物139之製備
於N2氣氛以及10℃下，將NaH(87毫克；2.19毫莫耳)加入溶於DMF(5毫升)之中間產物7(208毫克；0.55毫莫耳)。於10℃下，將溶液攪拌30分鐘。分次加入四氫-2H-吡喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(CAS75434-63-8)(443毫克，1.64毫莫耳)，使反應混合物緩慢的回溫至室溫並隔夜攪拌。將反應 混合物倒入冰水，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物(0.25克)係使用矽膠層析法進行純化(球型二氧化矽，5μm，150x30.0mm，移動相：由0% NH4OH，0% MeOH，100% DCM至0.8% NH4OH，92% DCM，8% MeOH之梯度)。收集產物的組分，並蒸發溶劑以得到0.024克(9%)之化合物139，MP：94℃(Kofler)。
類似的化合物142之製備， 其係由中間產物7及149開始。
類似的化合物187之製備， 其係由中間產物7開始。
類似的化合物189之製備，其係由中間產物6開始。
類似的化合物214之製備， 其係由中間產物7開始。
類似的化合物234 之製備， 其係由中間產物7開始。
實施例B15
中間產物141之製備
將溶於THF(6.53毫升)之1M四丁基氟化銨(6.53毫升，6.53毫莫耳)溶液加入溶於THF(47毫升)之中間產物48(450毫克；0.65毫莫耳)溶液中。將反應混合物回流18小時，倒入冰中，並使用EtOAc萃取。依序使用飽和NaHCO3溶液以及食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑。殘留物(1.13克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則SiOH，20-45μm，450g，移動相：0.5% NH4OH，93% DCM，7% MeOH)。收集產物的組分，並蒸發溶劑。殘留物(0.128克)係使用ACN回收。過濾沉澱物並乾燥之以得到0.088克(31%，黃色固體)之化合物141，MP：285℃(DSC)。
類似的化合物248之製備， 其係由中間產物67開始。
類似的化合物190之製備， 其係由中間產物66開始。
類似的化合物228 之製備，其係由中間產物94 開始。
類似的化合物238之製備， 其係由中間產物107開始。
類似的化合物253之製備，其係由中間產物115開始。
類似的化合物302之製備， 其係由中間產物145開始(該反應係於室溫下，以及四丁基氟化銨的存在下進行)。
實施例B16
化合物1461.66HCl以及化合 物1472.76 HCl之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(41毫克；1.04毫莫耳)加入溶於DMF(5毫升)之中間產物6(250毫克；0.69毫莫耳)溶液，且於5℃下，將該反應混合物攪拌30分鐘。於N2氣氛以及5℃下以及1小時的期間內加入溶於DMF(3毫升)之4-(2-氯乙基)嗎啉(CAS 3240-94-6)(155毫克，1.04毫莫耳)溶液，使反應混合物緩慢的回溫至室溫並隔夜攪拌。將反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。傾析有機層，使用食鹽水洗滌，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物(460毫克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則SiOH，15-40μm，30g， 移動相：0.5% NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到兩種組分：
-組分1：107毫克之化合物，將其溶於ACN中，將該溶液於冰浴中冷卻，並加入溶於1,4-二惡烷之4N鹽酸溶液。過濾其鹽酸鹽，使用Et2O洗滌之以得到109毫克(28%)之化合物146，MP：143℃(膠狀，Kofler)。C25H29N7O3‧1.66HCl‧2.11H2O。
-組分2：167毫克之不純化合物，係使用非掌性SFC(CYANO，6μm，150x21.2mm，移動相：0.3%異丙基胺，82% CO2，18% MeOH)純化。收集產物的組分並蒸發至乾燥。 殘留物係溶於ACN中。將溶液於冰浴中冷卻，並加入溶於1,4-二惡烷之4N鹽酸溶液。過濾其鹽酸鹽，使用Et2O洗滌之並乾燥以得到72毫克(17%)之化合物147，MP：162℃(膠狀，Kofler)C25H29N7O3‧2.76HCl‧2.41H2O。
類似的化合物148 2.37HCl，以及化合物1491.71HCl之製 備，其係由中間產物7開始。
實施例B17
化合物154之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(161毫克；4.02毫莫耳)加入溶於DMF(25毫升)之中間產物12(0.8克；2.01毫莫耳)溶液。該反應混合物係於5℃下攪拌30分鐘，接著逐滴加入溶於DMF(5毫升)之3-溴甲基-四氫-呋喃(484毫克，4.02毫莫耳)溶液。使反應混合物回溫至室溫並攪拌48小時。將該反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。傾析有機層，使用食鹽水洗滌(兩次)，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物(1克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則SiOH，15-40μm，40克，移動相：0.1% NH4OH，3% MeOH，97% DCM)。收集產物的組分，並蒸發以得到0.15克(15%)之中間產物化合物，並於Et2O中結晶析出，以得到48毫克(5%)之化合物154，MP：226℃(Kofler)。
類似的化合物226之製 備，其係由中間產物7開始。
實施例B17a
化合物169、170、171、以及172之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(109毫克；2.73毫莫耳)逐滴加入溶於DMF(5毫升)之中間產物7(260毫克；0.68毫莫耳)。該反應混合物係於5℃下攪拌30分鐘，接著逐滴加入溶於DMF(53升)之3-溴甲基-四氫-呋喃(CAS 165253-29-2)(450毫克，2.73毫莫耳)溶液。使反應混合物回溫至室溫並攪拌48小時。將該反應混合物倒入冰水中，並加入EtOAc。傾析有機層，使用食鹽水洗滌(兩次)，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物(0.35克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則SiOH，15-40μm，30克，移動相：40%庚烷，8% MeOH， 52% EtOAc)。收集產物的組分，並蒸發溶劑以得到兩種組分：
-組分1：56毫克(18%)之化合物169(MP：80℃，膠狀，Kofler)。
-組分2：80毫克之化合物，係以Et2O回收，過濾後得到70毫克(22%)之化合物170，MP：80℃，(膠狀，Kofler)。
50毫克之化合物170係使用掌性SFC(CHIRALPAK AD-H，5μm，250x20mm，移動相：50% CO2，50% MeOH)純化。收集產物的組分並蒸發溶劑，以得到兩種額外的組分：
。組分3：26毫克之化合物171，MP：172℃(Kofler)。
。組分4：26毫克之化合物172，MP：170℃(Kofler)。
實施例B18
化合物173之製備
將溶於無水2-甲基四氫呋喃(15毫升)之KOH(1.74克；26.36毫莫耳)溶液於室溫下攪拌10分鐘。於室溫下依序加入水(2.5毫升)、中間產物12(700毫克；1.76毫莫耳)、以及溴化四丁基銨(142毫克，0.44毫莫耳)。將反應混合物於50℃下攪拌1小時，並加入溴乙腈(0.22毫升，3.16毫莫耳)。將反應混合物於50℃下攪拌24小時，接著冷卻至室溫，再倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。傾析有機層，並使用食鹽水洗滌(兩次)，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物(0.8克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH， 15-40μm，移動相：0.1% NH4OH，3% MeOH，97% DCM)。 所得之殘留物係再次使用矽膠層析法進行純化(球形二氧化矽，150x30.0mm，移動相：由0.1% NH4OH，99% DCM，1% MeOH至0.7% NH4OH，93% DCM，7% MeOH之梯度)。收集產物的組分，並蒸發以得65毫克之化合物，其係於Et2O中結晶析出，以得到44毫克(6%)之化合物173，MP：250℃(Kofler)。
類似的化合物298之製備， 其係由中間產物7開始。
實施例B19
化合物217之製備
將溶於二甲苯(40毫升)中之中間產物91(350毫克；0.74毫莫耳)溶液回流36小時。將反應混合物倒入水中並使用EtOAc萃取之。使用食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(球形二氧化矽，150x30.0mm，移動相：由0.1% NH4OH，1% MeOH，99% DCM至0.8% NH4OH，8% MeOH，92% DCM之梯度)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥。使用ACN回收殘留物(75毫克)。依序使用ACN以及Et2O洗滌沉澱物，並乾燥之以得48毫克(15%)之化合物217，MP：240℃(Kofler)。
實施例B20
化合物251之製備
將溶於1,4-二惡烷(0.84毫升；3.349毫莫耳)之4N HCl溶液加入溶於ACN(8m)之中間產物112(319毫克；0.335毫莫耳)溶液中，並將反應混合物於50℃下加熱18小時。將反應混合物倒入10%之冷K2CO3水溶液中，並使用EtOAc萃取之。傾析有機層，使用食鹽水洗滌之，再使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，24克；移動相：由95% DCM，5% MeOH，0.1% NH4OH至95%DCM，5% MeOH，0.5% NH4OH之梯度)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥。殘留物(120毫克；81%)係與來自另一批殘留物(由415毫克之中間產物112反應而得)聚集。所得之殘留物係於ACN中結晶析出。過濾沉澱物，使用Et2O洗滌並乾燥，以得到120毫克(29%，基於兩批)之化合物251(81%)，MP：247℃(Kofler)。
類似的化合物258
之製備，其係由中間產物116開始。
實施例B21
化合物207及208之製備
中間產物26(300毫克；0.82毫莫耳)、異丁烯氧化物(3毫升；33.62毫莫耳)、以及Cs2CO3(267毫克；0.82毫莫耳)於密封管中，於100℃下加熱5小時。將反應混合物倒入水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(球形二氧化矽，5μm，150x30.0mm，移動相：由0.2% NH4OH，2% MeOH，98% DCM至1% NH4OH，10% MeOH，90% DCM之梯度)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到2種組分：
-組分1：13毫克(3%)之化合物207(MP：154℃，Kofler)。
-組分2：139毫克之化合物，於ACN中結晶析出，以得到98毫克(22%)之化合物208，MP：124℃(膠狀，Kofler)。
類似的化合物245及246之製備，其係由中間產物7開始。
類似的化合物276及277之製備，其係由中間產物6開始。
類似的化合物278及279之製備，其係由中間產物12開始。
實施例B21a
化合物250 0.98 HCl之製備
將縮水甘油基異丙基醚(87μL，0.689毫莫耳)加入溶於ACN(3毫升)之中間產物47(200毫克；0.574毫莫耳)以及碳酸銫(299.2毫克，0.92毫莫耳)的溶液中，並將反應混合物於100℃下隔夜攪拌。過濾反應混合物，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物(0.25克)係使用矽膠層析法進行純化 (固定相：穩定二氧化矽，5μm，150x30.0mm，移動相：由0.2% NH4OH，98% DCM，2% MeOH至1% NH4OH，90% DCM，10% MeOH之梯度)。將產物組分混和並蒸發溶劑以得到中間產物化合物，接者使用溶於二惡烷之4N之HCl溶液處理。濃縮該溶液已得到48毫克之化合物250，MP：96℃(Kofler)。 C30H40N6O6‧0.98 HCl‧0.9 H2O‧0.05 C4H8O2。
實施例B21b
化合物252以及中間產物114之製備
將縮水甘油基異丙基醚(51μL，0.41毫莫耳)加入溶於ACN(2毫升)之中間產物26(150毫克；0.34毫莫耳)以及碳酸銫(219.9毫克，0.68毫莫耳)的溶液中，並將反應混合物於室溫下隔夜攪拌。接著將反應混合物回流6小時，倒入冰水中，並使用AcOEt萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。粗產物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，30克；移動相：由0.1% NH4OH，99% DCM，1% MeOH至0.3% NH4OH，97% DCM，3% MeOH之梯度)。收集產物的組分並蒸發至乾燥，以得到：
組分A：38毫克之不純中間產物，於ACN中結晶析出，過濾沉澱物，依序使用ACN及Et2O洗滌，並乾燥之以得到26毫克(16%)之中間產物114，MP：100℃(膠狀，Kofler)。
組分B：32毫克之不純化合物252，係使用非掌性SFC純化(固定相：2乙基吡啶，6μm，150x21.2mm，移動相：80% CO2，20% MeOH)。收集產物的組分並蒸發至乾燥已得到22毫克(11%)之化合物252，MP：60℃(膠狀，Kofler)。
實施例B22
化合物186之製備
將溶於EtOH(0.971毫升；2.6毫莫耳)之21%乙醇鈉溶液加入溶於EtOH(10毫升)及EtOAc(0.102毫升)之中間產物63及64之混合物(0.113克；0.26毫莫耳)中。將該混合物隔夜回流，再倒入冰中且使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥。所得之殘留物(0.18克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，30克；移動相：0.3% NH4OH，3% MeOH，97% DCM)。收集產物的組分，並蒸發溶劑。殘留物係於Et2O以及ACN中結晶析出。過濾沉澱物並乾燥之以得到0.053克(44%)之中間產物186，MP：177℃(Kofler)。
類似的化合物297之製備，其係由中間產物139開始。
實施例B23
化合物188之製備
依序將溴化氰(0.012克，0.12毫莫耳)，以及溶於水(0.6毫升)之NaHCO3(0.01克，0.12毫莫耳)溶液，於室溫下加至溶於1,4-二惡烷(1毫升)之中間產物65(0.05克；0.12毫莫耳)溶液中。將反應混合物攪拌5小時，並使用EtOAc萃取。傾析有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用Et2O回收。過濾沉澱物並乾燥，接著使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，30克；移動相：0.5% NH4OH，6% MeOH，94%)。收集產物的組分，並蒸發溶劑以得到0.033克之化合物，該化合物於Et2O及ACN中結晶析出。過濾沉澱物，並乾燥之以得到0.025克(47%)之化合物188，MP：246℃(Kofler)。
實施例B23a
化合物229之製備
將溶於1,4-二惡烷(10mL)之中間產物65(0.55克；1.27毫莫耳)以及1,1'-羰基二咪唑(0.267克，1.65毫莫耳)的混合物於80℃下隔夜加熱。將混和物倒入冰中並過濾沉澱物，使用水洗滌並乾燥，以得到0.59克(99%)之化合物229，其無須進一步純化，可直接於下一步驟中使用，MP：232℃(Kofler)。
類似的化合物284之製備， 其係由中間產物106開始。
實施例B24
化合物239之製備
於N2氣氛以及5℃下，將叔丁醇鉀(118毫克；1.05毫莫耳)加入溶於THF(22毫升)之中間產物7(0.2克；0.526毫莫耳)。該反應混合物係於5℃下攪拌30分鐘，接著分次加入2-溴乙醯胺(109毫克，0.789毫莫耳)。使反應混合物回溫至室溫並隔夜攪拌。將該反應混合物倒入冰中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌(兩次)，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑至乾燥。殘留物(0.28克)係使用矽膠層析法進行純化(球型二氧化矽，5μm，150x30.0mm，移動相：由0.2% NH4OH，2% MeOH，98% DCM至1.2% NH4OH，12% MeOH，88% DCM之梯度)。收集產物的組分，並蒸發溶劑。使用Et2O 回收殘留物。過濾沉澱物並乾燥之，以得到0.114克(48%)之化合物239，MP：145℃(膠狀，Kofler)。
實施例B25
化合物267及268之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(60毫克；1.506毫莫耳)加入溶於DMF(9毫升)之中間產物12(300毫克；0.753毫莫耳)溶液中。該反應混合物係於5℃下攪拌30分鐘。將溶於DMF(1毫升)之溴甲基環丙烷(353毫克，1.311毫莫耳)溶液，於2小時的期間中加入該反應混合物，並使反應混合物回溫至室溫，且隔夜攪拌。將反應混合物倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。傾析有機層，使用食鹽水洗滌(兩次)，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物(410毫克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，30克；移動相：2% MeOH，98% DCM)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到兩種組分：
-組分1：35毫克之化合物，於ACN/DiPE中結晶析出，以得到29毫克之化合物267(9%)(MP：195℃,Kofler)。
-組分2：162毫克之化合物，於ACN/DiPE中結晶析出，以得到129毫克之化合物268(38%)(MP：212℃,Kofler)。
實施例B26
化合物261之製備
於10℃下，依序分次加入HOBT(29毫克，0.218毫莫耳)以及EDCIi(41.7毫克，0.218毫莫耳)於溶於DMF(10毫升)以及Et3N(51μl；0.363毫莫耳)之中間產物112(100毫克；0.181毫莫耳)溶液中。將該反應混合物攪拌10分鐘。將溶於THF(272μl；0.544毫莫耳)之2M之甲胺溶液加入該反應混合物中，並攪拌15小時。額外的HOBT(29毫克，0.218毫莫耳)，EDCl(41.7毫克，0.218毫莫耳，Et3N(51μl，0.363毫莫耳)，以及溶於THF(272μl；0.544毫莫耳)之2M之甲胺溶液係加入該反應混合物中並額外攪拌72小時。將反應混合物倒入水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，30克；移動相：0.5% NH4OH，4% MeOH，96% DCM)，以得到16毫克(19%)之化合物261，MP：180℃(Kofler)。
實施例B27
(a)中間產物123以及化合物266混合物之製備
將2-溴乙基甲基砜(306毫克，1.64毫莫耳)加入溶於ACN(8毫升)之中間產物26(500毫克；1.37毫莫耳)以及Cs2CO3(667.02毫克，2.05毫莫耳)溶液中，並將該反應混合物於室溫下隔夜攪拌。將該反應混合物倒入10%之K2CO3水溶液中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。粗產物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-45μm，24克；移動相：97% CH2Cl2，3% MeOH)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥，以得到1/1之中間產物123以及化合物266混合物，其可於下一步驟中直接使用，無需進一步純化。
(b)化合物265及266之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(25.39毫克；1.06毫莫耳)加入溶於DMF(15毫升)之中間產物123及化合物266之混合物(500毫克；0.53毫莫耳)溶液中。該反應混合物係於5℃下攪拌30分鐘，接著逐滴加入溶於DMF(10毫升)之2-(氯甲基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(CAS935862-81-0)(250毫克，1.12毫莫耳)溶液。使反應混合物回溫至室溫並於室溫下隔夜攪拌，接著倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並於蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(球形二氧化矽，5μm，150x30.0mm，移動相：由0.2% NH4OH，2% MeOH，98% DCM至1% NH4OH，10% MeOH，90% DCM之梯度)。收 集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到159毫克(46%)之化合物265，以及115毫克之中間產物化合物，其於ACN中結晶析出以得到83毫克之化合物266(27%)，MP：180℃(Kofler)。
實施例B28
化合物275之製備
將2-溴乙基甲基砜(129毫克，0.689毫莫耳)加入溶於ACN(3毫升)之中間產物47(200毫克；0.574毫莫耳)以及碳酸銫(374毫克，1.15毫莫耳)溶液中，並將該反應混合物於室溫下隔夜攪拌。將該反應混合物倒入10%之K2CO3水溶液中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(球形二氧化矽，5μm，150x30.0mm；移動相：由0.2% NH4OH，2% MeOH，98% DCM至1% NH4OH，10% MeOH，90% DCM之梯度)。混合產物的組分，並蒸發溶劑至乾燥，以得到46毫克之不純化合物，其係使用非掌性SFC進行純化(2-乙基吡啶，6μm，150x21.2mm，移動相：82% CO2，18% MeOH)。混合產物的組分，並蒸發溶劑以得到0.036克(11%)之化合物275，MP：172℃(Kofler)。
實施例B29
化合物289之製備
將中間產物132(0.317克；0.55毫莫耳)以及溶於THF(10.9毫升；21.76毫莫耳)之2M之甲胺溶液的於密封管中於70℃下加熱18小時。冷卻反應混合物，再倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物(0.242克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，24克；移動相：0.5% NH4OH，5% MeOH，95% DCM)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥。殘留物係於ACN中結晶析出。過濾沉澱物並乾燥之以得到0.049克之化合物289(17%)，MP：92℃(膠狀，Kofler)。
實施例B30
化合物301之製備
將溶於1,4-二惡烷(2.27毫升；9.08毫莫耳)之4M HCl溶液逐滴加入溶於ACN之中間產物144(560毫克；0.908毫莫耳)溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，並使用DCM稀釋，接者將反應混合物倒入冷的10%之K2CO3水溶液中。傾析有機層，使用水洗滌之，再使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物(0.62克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，40克；移動相：0.5% NH4OH，5% MeOH，95% DCM)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥。所得之殘留物(415毫克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，30克；移動相：1% NH4OH，92% DCM，7% MeOH)。收集產物的組分，並蒸發溶劑至乾燥。殘留物 係以Et2O回收。過濾沉澱物並乾燥之以得到137毫克(29%)之化合物301，MP：126℃(Kofler)。
C.化合物之製備
轉換例1
化合物23之製備
於5℃下，將HCl(4M，溶於二惡烷)(1.54毫升，6.2毫莫耳)逐滴加入溶於ACN(13毫升)之化合物13(350毫克；0.62毫莫耳)溶液中。將該反應混合物於50℃下加熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫，並於減壓下濃縮。該反應混合物係使用DCM以及水回收，並使用氨水溶液鹼化之。萃取該水溶液，並使用食鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並於減壓下濃縮。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(5μm；移動相：由0.1% NH4OH，99% DCM，1% MeOH至1% NH4OH，90% DCM，10% MeOH之梯度)。收集所需之組分，並於減壓下濃縮。殘留物係於Et2O中研磨，過濾並乾燥以得到170毫克(60%)之化合物23(MP：228℃(DSC))。
或者，化合物23也可依下列方式所製備：本反應係於化合物13(7.34克；12.93毫莫耳)之三倍的量以進行。
於5℃下，將溶於1,4-二惡烷(32.31毫升；129.25毫莫耳)之4M HCl溶液，逐滴加入溶於ACN(250毫升)之化合物13(7.34克；12.93毫莫耳)溶液中。將反應混合物於50℃下加熱6小時後冷卻。將三批的反應混合物混合，接者過濾沉澱物以及於10%之K2CO3水溶液中隔夜攪拌。再將沉澱物過濾移 除，並依序使用水及ACN洗滌之，溶於DCM/MeOH(9/1)中，並蒸發至乾燥。所得之殘留物(16.28克)係藉由回流中而溶於ACN(950毫升)中，並使溫度達到室溫以結晶析出。過濾沉澱物，依序使用ACN以及Et2O洗滌之，乾燥後以得到9.3克(51%)之化合物23，MP：226℃(DSC)。C23H21FN8O2‧0.13CH3CN。
將濾液蒸發至乾燥。殘留物(6.7克)係藉由回流而溶於ACN(300毫升)中，並使溫度達到室溫以結晶析出。過濾沉澱物，依序使用ACN以及Et2O洗滌之，乾燥後以得到額外的1.92克(11%)之化合物23，MP：226℃(DSC)。C23H21FN8O2‧0.1CH3CN。
將濾液蒸發至乾燥以得到4.67克之額外的化合物23(不純)之不純組分，係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，20-45μm，450克；移動相：96% DCM，4% MeOH，0.1% NH4OH)。收集產物的組分並蒸發至乾燥，以得到額外的3.35克之化合物23(18%)，係藉由回流而溶於ACN(250毫升)中，並使溫度達到室溫以結晶析出。過濾沉澱物，依序使用ACN以及Et2O洗滌之，乾燥後以得到額外的2.33克(13%)之化合物23，MP：231℃(DSC)。
再將濾液蒸發至乾燥，以得到770毫克之不純化合物23。
或者，化合物23也可依下列方式所製備：本實驗係由兩批次之化合物13(6.69克；11.78毫莫耳)而進行：於5℃下，將溶於1,4-二惡烷(30毫升；120毫莫耳)之4M HCl溶液，逐滴加入溶於ACN(235毫升)之化合物13(6.69克；11.78毫莫耳)溶液中。將反應混合物於50℃下加熱6小時。將兩批的反應混合物混合。於冷卻後過濾沉澱物以 及於10%之K2CO3飽和水溶液中隔夜攪拌。將沉澱物過濾移除，並依序使用水及ACN洗滌之，接著溶於DCM/MeOH(9/1)中。蒸發至溶劑，殘留物係使用ACN回收，過濾並使用Et2O洗滌之，並乾燥。所得之殘留物係溶於DCM/MeOH(8/2)(350毫升)，並使用水洗滌兩次。蒸發有機層至結晶析出。過濾固體並依序使用ACN以及Et2O洗滌，並乾燥之以得到8.94克(76%)之化合物23(MP：132℃(DSC))。C23H21FN8O2‧2.02H2O。
濾液係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，300克；移動相：由0.1% NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。收集純的產物並蒸發至乾燥，以得到740毫克(7%)之化合物23。
類似的化合物135之製備， 其係由化合物136開始。
類似的化合物137之製備， 其係由化合物138開始。
類似的化合物152之製備， 其係由化合物153開始。
類似的化合物25之製備。
類似的化合物27之製備，其 係由化合物28開始。
類似的化合物41之製備，其係 由化合物36開始。
類似的化合物42之製備，其係 由化合物43開始。
類似的化合物65之製備，其係 由化合物66開始。
類似的化合物73之製備，其係 由化合物74開始。
類似的化合物98之製備，其 係由化合物99開始。
類似的化合物100之製 備，其係由化合物101開始。
類似的化合物109之製備， 其係由化合物110開始。
類似的化合物118之製備， 其係由化合物116開始。
類似的化合物125之製備， 其係由化合物126開始。
類似的化合物175之製備， 其係由化合物176開始。
類似的化合物182之製備， 其係由化合物183開始。
類似的化合物190a之製 備，其係由化合物191開始。
類似的化合物198之製備， 其係由化合物199開始。
類似的化合物200之製備， 其係由化合物201開始。
類似的化合物202之製備， 其係由化合物203開始。
類似的化合物209之製 備，其係由化合物210開始。
類似的化合物211之製備， 其係由化合物212開始。
類似的化合物223之 製備，其係由化合物224開始。
類似的化合物240之製備， 其係由化合物241開始。
類似的化合物232之製 備，其係由中間產物97開始。
類似的化合物259(順) 之製備，其係由化合物260開始。
類似的化合物264之製備，其係由化合物265開始。
類似的化合物273之製備，其係由化合物274開始。
類似的化合物280之製備，其 係由化合物281開始。
類似的化合物287之製備，其係由化合物288開始。
類似的化合物293之製備，其 係由化合物294開始。
化合物24係以下列方式 製備：
將溶於1,4-二惡烷(2.5毫升；9.9毫莫耳)之4M HCl溶液加入溶於ACN(20毫升)之中間產物14(545毫克；0.99毫莫耳)溶液中。將反應混合物於50℃下加熱18小時並於減壓下濃縮。使用DCM回收該反應混合物，依序使用10%之K2CO3水溶液以及食鹽水洗滌之，再使用MgSO4乾燥之，過濾並於減壓下濃縮。殘留物(488毫克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，15-40μm，30克；移動相：0.1% NH4OH，97% DCM，3% MeOH)。混合產物的組分並濃縮以得到230毫克之中間產物化合物，其係使用Et2O回收。過濾其沉澱物，再溶於DCM及水中。使用30%之氨水溶液鹼化該混合物。萃取水層，並使用食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮以得到121毫克之中間產物組分，接著使用 Et2O回收之。過濾其沉澱物以得到108毫克(24%)之化合物24，MP：228℃(Kofler)。
或者，化合物24之製備方法如下所示：該實驗係由兩批次的化合物14(3.55克；6.46毫莫耳)來進行：於5℃下，將溶於1,4-二惡烷(16.1毫升；64.6毫莫耳)之4M HCl溶液，逐滴加入溶於ACN(140毫升)之化合物14(3.55克；6.46毫莫耳)溶液中。將反應混合物於50℃下加熱18小時。將兩批的反應混合物混合，冷卻至40℃後，倒入冰水中，並使用30%之氨水溶液鹼化之，於室溫下攪拌30分鐘後使之隔夜結晶析出。過濾沉澱物並依序使用水、ACN、以及Et2O洗滌之，並於真空下乾燥以得到3.8克(67%)之化合物24，MP：246℃(DSC)。其濾液亦使之放置隔夜以結晶析出。過濾其沉澱物，並依序使用水、ACN、以及Et2O洗滌之，乾燥後可得到額外的1.35克(24%)之化合物24，MP：244℃(DSC)。C23H22N8O2。
或者，化合物24也可如下列製備方法所製備：於5℃下，將溶於1,4-二惡烷(3.18毫升；12.7毫莫耳)之4M HCl溶液，逐滴加入溶於ACN(26毫升)之化合物14(700毫克；1.27毫莫耳)溶液中。將反應混合物於50℃下加熱4小時，並使用DCM/MeOH(9/1)稀釋之。使用10%之K2CO3水溶液，於0℃下鹼化該反應混合物。使用DCM/MeOH(9/1)混合物萃取水層數次。將有機層混合，使用MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得到中間殘留物(0.7克，黃色固體)，其係由ACN回收，過濾其沉澱物並乾燥之以得到0.44克(78%，黃色固體)之化合物24，MP>260℃(Kofler)。C23H22N8O2‧0.15H2O‧0.015CH2Cl2‧0.056二惡烷。
轉換例1a
化合物115HCl之製備
於5℃下，將溶於1,4-二惡烷(0.44毫升；1.74毫莫耳)之4M HCl溶液，逐滴加入溶於ACN(4毫升)之化合物117(0.1克；0.18毫莫耳)溶液中。將反應混合物於50℃下加熱6小時後冷卻至室溫。過濾沉澱物，使用Et2O洗滌並乾燥，以得到70毫克(72%)之化合物115，MP：130℃(膠狀，Kofler)。C23H21FN8O2‧0.65H2O‧2.14HCl。
類似的化合物155 1.91HCl之製備。
轉換例1b
化合物215之製備
於5℃下，將6N之HCl溶液，加入溶於二惡烷(10毫升)之化合物216(1.1克；1.58毫莫耳)溶液中。將反應混合物於100℃下加熱小時。將反應混合物倒入冰水中，並使用3N之NaOH溶液鹼化之。使用EtOAc萃取產物，並使用食鹽水洗滌，且使用MgSO4乾燥之，過濾並於減壓下濃縮。殘留物 (1克)係使用矽膠層析法進行純化(15-40μm，40克，移動相：DCM/MeOH/NH4OH：97/3/0.1至95/5/0.1)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥以得到0.587克(77%)之中間化合物，其於Et2O中結晶析出。過濾沉澱物並乾燥之以得到0.517克(67%)之化合物215，MP：140℃(膠狀，kofler)。
類似的化合物291之製備，其 係由化合物292開始。
類似的化合物295之製備， 其係由化合物296開始。
轉換例2
化合物26之製備
將溶於DMSO(10毫升)中之化合物22(422毫克；1.05毫莫耳)、2-溴-3-甲氧基吡啶(180毫克，0.95毫莫耳)、以及三乙胺(1.6毫升，11.5毫莫耳)溶液於氮氣氛下脫氣10分鐘。接著將二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(135毫克，0.19毫莫耳)以及碘化銅(I)(18.3毫克，0.09毫莫耳)加入該反應混合物中並於90℃下攪拌40分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水以及EtOAc中，使用矽藻土墊(pad of celite®)過濾。使用EtOAc萃取水層，以及使用食鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，過濾 並於減壓下濃縮。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(5μm，移動相：由100% DCM至0.5% NH4OH，95% DCM，5% MeOH之梯度)。收集所需的產物組分，並於減壓下濃縮以得到116毫克(24%)之化合物26。此化合物係於Et2O中研磨，將沉澱物過濾後乾燥，以得到52.6毫克之化合物26(MP：190℃)。
轉換例3
化合物95及化合物96 之製備
此反應係由兩倍的化合物23(1克；2.17毫克)的量來進行，且將不同批次混合以進行純化。
於N2氣氛以及5℃下，將溶於DCM(11.94毫升；11.94毫莫耳)之1M BBr3溶液逐滴加入溶於DCM(55毫升)之化合物23(1克；2.17毫莫耳)溶液中。使該溶液回溫至室溫並攪拌1小時又30分鐘。使用DCM稀釋該反應混合物，並加入30%之NaOH水溶液至鹼性的pH值，將反應混合物蒸發至乾燥。將來自兩批次所得之粗產物混合，其所得之殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則的SiOH，20-45μm，450克；移動相：由0.5% NH4OH，97% DCM，3% MeOH至0.5% NH4OH，93% DCM，7% MeOH之梯度)。收集產物組分並蒸發至乾燥，以得到兩種組分：
-組分1：310毫克之化合物，其係使用ACN回收。濾出沉澱物，使用Et2O洗滌之並乾燥。將所得之固體(274毫 克)於15毫升之ACN以及1.5毫升之MeOH中回流。冷卻該溶液。過濾沉澱物，依序使用ACN以及Et2O洗滌之，並乾燥後得到274毫克(13%)之化合物95，MP：218℃(DSC)。
-組分2：105毫克之化合物，其係使用ACN回收。濾出沉澱物，使用Et2O洗滌之，並乾燥以得到86毫克(4%)之化合物96，MP：192℃(膠狀，Kofler)。
類似的化合物122之製備， 其係由化合物3開始。
轉換例3a
化合物103之製備
於N2氣氛以及5℃下，將溶於DCM(8.70毫升；8.70毫莫耳)之1M BBr3溶液逐滴加入溶於DCM(40毫升)之化合物24(700毫克；1.58毫莫耳)溶液中。使該溶液緩慢回溫至室溫並攪拌1小時又30分鐘。使用DCM稀釋該反應混合物。加入30%之NaOH水溶液至鹼性的pH值，將反應混合物蒸發至乾燥。粗產物(10克)係使用矽膠層析法進行純化(乾填(70-200μm，20克)不規則的SiOH，15-45μm，70克；移動相：97% DCM，3% MeOH)。收集組分並蒸發至乾燥。不純殘留物(240毫克)係以非掌性SFC(2-乙基吡啶，6μm，150x21.2mm，流動相：80% CO2，20% MeOH)純化。收集產物的組分並蒸發至乾燥。殘留物(102毫克)係於ACN中結晶析出。過濾其沉 澱物，並使用Et2O洗滌之，乾燥後得到86毫克(13%)之化合物103，MP：172℃(膠狀，Kofler)。
轉換例4
化合物162以及163之製備
於N2氣氛以及5℃下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.204克，0.96毫莫耳)，以及乙酸(0.015毫升，0.25毫莫耳)加入溶於1,2-二氯乙烷(10mL)之化合物67(0.265克；0.6毫莫耳)及3-氧雜環丁酮(0.036毫升，0.6毫莫耳)溶液中。將該反應混合物於60℃下隔夜攪拌，倒入冰水中，並使用10%之K2CO3水溶液鹼化之，且使用DCM萃取。使用MgSO4乾燥有機層並蒸發溶劑至乾燥。殘留物(268毫克)係使用矽膠層析法進行純化(球型二氧化矽，5μm，150x30.0mm，移動相：由0.2% NH4OH，98% DCM，2% MeOH至1.2% NH4OH，88% DCM，12% MeOH之梯度)。收集產物的組分並將溶劑蒸發以得到兩種組分：
-組分1：0.033克之化合物，其係於Et2O中結晶析出，以得到51毫克(17%)之化合物162(MP：183℃(DSC))。
-組分2：0.068克之化合物，其係於Et2O中結晶析出，以得到20毫克(6%)之化合物163(MP：183℃(DSC))。
類似的化合物221以及 化合物222之製備，其係由化合物 168開始。
轉換例4a
化合物164之製備
於N2氣氛以及5℃下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.144克，0.86毫莫耳)，以及乙酸(0.011毫升，0.18毫莫耳)加入溶於1,2-二氯乙烷(7mL)之化合物68(0.187克；0.43毫莫耳)及3-氧雜環丁酮(0.026毫升，0.43毫莫耳)溶液中。將該反應混合物於60℃下隔夜攪拌，倒入冰水中，並使用10%之K2CO3水溶液鹼化之，且使用DCM萃取。使用MgSO4乾燥有機層，過濾並蒸發至乾燥。殘留物(0.154克)係使用矽膠層析法進行純化(球型二氧化矽，5μm，150x30.0mm，移動相：由0.2% NH4OH，98% DCM，2% MeOH至1% NH4OH，90% DCM，10% MeOH之梯度)。收集產物的組分並將溶劑蒸發以得到 0.032克之化合物，其係於Et2O中結晶析出。過濾沉澱物並乾燥之以得到0.016克(7%)之化合物164，MP：218℃(DSC)。
轉換例4b
化合物290之製備
將化合物236(280毫克；0.69毫莫耳)、3-氧雜環丁酮(62μl，1.04毫莫耳)、以及AcOH(22μl，0.38毫莫耳)溶於1,2-二氯乙烷(26毫升)中，並於50℃下加熱24小時。將反應混合物冷卻至室溫，並加入三乙醯氧基硼氫化鈉(220毫克，1.04毫莫耳)。將反應混合物於60℃下加熱2小時。將該反應混合物於10%之K2CO3水溶液以及DCM之間分層。使用DCM萃取水層一次。合併有機層，並使用MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(球型二氧化矽，5μm，150x30.0mm，移動相：由70%庚烷，2% MeOH(+10% NH4OH)，28% EtOAc至0%庚烷，20% MeOH(+10% NH4OH)，80% EtOAc之梯度)。將產物的組分蒸發至乾燥以得到34毫克(21%)之化合物290，MP：66℃(kofler)。
轉換例5
化合物235之製備
於N2氣氛以及5℃下，將乙醯氯(24μl；0.33毫莫耳)加入溶於DCM(5毫升)之中間產物236(122毫克；0.3毫莫 耳)以及Et3N(64μl；0.45毫莫耳)中。該反應混合物係於10℃下攪拌3小時，接著倒入冰水中，並使用DCM萃取。使用MgSO4乾燥有機層，過濾並蒸發至乾燥。殘留物(0.13克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則SiOH，15-40μm，12克，移動相：97% DCM，3% MEOH)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥。殘留物(0.1克)係於Et2O中結晶析出。過濾黃色沉澱物，並於真空下乾燥以得到87毫克(65%)之化合物235，MP：193℃(DSC)。
類似的化合物242之製備， 其係由化合物168開始。
類似的化合物243之製備， 其係由化合物167開始。
轉換例6
化合物104之製備
於室溫下，將三氟乙酸(0.49毫升；6.56毫莫耳)加入溶於DCM(7毫升)之化合物105(0.085克；0.14毫莫耳)之 溶液中。將該混合物於室溫下攪拌2小時。將該溶液倒入冰水中，使用NH4OH鹼化，並使用DCM萃取之。使用MgSO4乾燥有機層，過濾並蒸發至乾燥。殘留物(70毫克)係使用矽膠層析法進行純化(穩定的二氧化矽，5μm，50x30.0mm，移動相：由0.2% NH4OH，98% DCM，2% MeOH至1.3% NH4OH，87% DCM，13% MeOH之梯度)。收集產物的組分，並蒸發至乾燥。殘留物(46毫克)係於Et2O中結晶析出。過濾沉澱物並乾燥之以得到0.027克之化合物104(36%)，MP：60℃(膠狀，kofler)。
類似的化合物227之 製備，其係由化合物228開始。
類似的化合物262之製 備，其係由化合物263開始。
類似的化合物299之製備， 其係由化合物300開始。
轉換例7
化合物106‧2HCl之製備
於5℃下，將溶於iPrOH(0.88毫升，4.36毫莫耳)之5/6N之HCl溶液加入溶於MeOH(6毫升)之化合物108(0.38克；0.73毫莫耳)溶液中。將該反應混合物於室溫下攪拌6小時。將該反應混合物濃縮，接著使用Et2O回收殘留物。過濾沉澱物並於真空下乾燥以得到0.348克(92%)之化合物106，MP：250℃(DSC)。C21H21F2N7O2‧2HCl‧0.39H2O。
類似的化合物1211.89 HCl 之製備，其係由化合物107開始。
轉換例8
化合物230之製備
將化合物231(0.1克，0.228毫莫耳)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.053克，0.342毫莫耳)、DMAP(0.003克，0.023毫莫耳)、Et3N(0.082毫升，0.57毫莫耳)、以及乙醇胺(0.028毫升，0.456毫莫耳)於DCM中混合。所得之紅色懸浮物係於室溫下隔夜攪拌。使用DCM稀釋該反應混合物。其有機層係依序使用3N的HCl水溶液以及飽合之 NaHCO3水溶液洗滌，使用MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。 殘留物(0.06克)係使用矽膠層析法進行純化(不規則SiOH，15-45μm，12克，移動相：由97% DCM，3% MeOH，0.3% NH4OH至90% DCM，10% MeOH，1% NH4OH之梯度)。收集產物的組分並蒸發至乾燥，以得到6.6毫克(6%)之化合物230，MP：258℃(Kofler)。
類似的化合物249之製 備，其係由化合物231開始。
類似的化合物263之製 備，其係由化合物231開始。
轉換例9
化合物231之製備
將鋰氫氧化物單水合物(56毫克，2.34毫莫耳)加入溶於THF(5毫升)以及水(2毫升)之混合物中之化合物214(0.212克；0.47毫莫耳)溶液中。將該反應混合物於室溫下 隔夜攪拌，並使用3N之HCl水溶液中和之。使該反應混合物於水以及EtOAc之間分層。該有機層係使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發至乾燥。殘留物係使用ACN回收，以得到0.188克(91%)之化合物231，MP：>260℃(Kofler)。
轉換例10
化合物244之製備
於室溫下，將硼氫化鈉(60毫克，1.577毫莫耳)加入於MeOH(30毫升)中之化合物225(660毫克；1.314毫莫耳)懸浮液中。於此溫度下將反應混合物攪拌2小時，接著使用冰水急冷，並使用DCM萃取。傾析有機層，使用MgSO4乾燥，過濾並蒸發溶劑至乾燥。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則SiOH，15-40μm，24克，移動相：由100% DCM，0% MeOH至95% DCM，5% MeOH之梯度)。收集產物的組分並蒸發至乾燥。使用Et2O回收殘留物。濾出沉澱物後乾燥，以得到59毫克(9%)之化合物244，MP：101℃(膠體，Kofler)。
轉換例11
化合物282之製備
於室溫下，將(苯並***-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽(454毫克，1.03毫莫耳)加入溶於THF(8毫升)之 化合物229(0.383克；0.789毫莫耳)、乙醇胺(0.115毫升，1.58毫莫耳)、以及DIPEA(0.261毫升，1.58毫莫耳)之混合物中。將該混合物隔夜攪拌後，倒入冰水中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑。殘留物(0.36克)係使用矽膠層析法進行純化(球狀二氧化矽，5μm，150x30.0mm，流動相：由0.2% NH4OH，2% MeOH，98% DCM至1.2% NH4OH，12% MeOH，88% DCM之梯度)。混合產物的組分並蒸發溶劑。殘留物係以Et2O回收。過濾沉澱物並乾燥之以得到0.111克(28%)之化合物282(28%)，MP：104℃(膠體，Kofler)。
類似的化合物283 之製備， 其係由化合物284開始。
轉換例12
化合物194之製備
於N2氣氛以及5℃下，將NaH(59毫克；1.476毫莫耳)加入溶於DMF(10毫升)之化合物53(470毫克；0.984毫莫耳)溶液中。該反應混合物係於5℃下攪拌30分鐘，接著逐滴加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基矽烷(232μl，1.08毫莫耳。使反應混合物於室溫下隔夜攪拌，接著以冰水急冷，並使用EtOAc萃取。傾析有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸 發至乾燥。將溶於THF(4.45毫升；4.45毫莫耳)之十二烷基硫酸鈉(4.45毫升，4.45毫莫耳)溶液(1M)加入溶於THF(27毫升)之先前所得之殘留物中。使該反應混合物係於室溫下隔夜攪拌，接著倒入冰中，並使用EtOAc萃取。使用食鹽水洗滌有機層，且使用MgSO4乾燥之，過濾並蒸發溶劑。殘留物係使用矽膠層析法進行純化(不規則SiOH，15-40μm，30克，移動相：0.1% NH4OH，4% MeOH，96% DCM)。收集產物的組分，並蒸發溶劑以得到130毫克(26%)之化合物194，MP：102℃(膠體，Kofler)。
轉換例13
化合物23之鹽類製備
(a)化合物23之硫酸鹽之製備
於50℃下，將溶於乙醇(3.5毫升)之濃縮硫酸(24μL；0.434毫莫耳)溶液緩慢的加入溶於C(6.5毫升)之化合物23的自由鹼(100毫克；0.217毫莫耳)之溶液中，使所得之溶液冷卻至室溫並隔夜攪拌。蒸發該溶液至乾燥，其殘留物係於冰水浴下於ACN(2毫升)中結晶析出。過濾其沉澱物，使用Et2O洗滌並乾燥之以得到69毫克(47%)之化合物23硫酸鹽，MP：198℃(膠狀，kofler)，C23H21FN8O2‧2H2SO4‧1H2O‧0.06 Et2O‧0.03 DMF。
(b)化合物23之鹽酸鹽之製備
於50℃下，將預冷之溶於EtOH(3.5毫升)之濃鹽酸(36μL；0.434毫莫耳)溶液，緩慢的加入溶於ACN(6.5毫升)之化合物23之自由鹼(100毫克；0.217毫莫耳)之溶液中，使 所得之溶液冷卻至室溫並隔夜攪拌。蒸發該溶液至乾燥，其殘留物係使用ACN(2毫升)回收。過濾沉澱物，使用Et2O洗滌並乾燥，以得到92毫克(78%)之化合物23鹽酸鹽，MP：216℃(DSC)。C23H21FN8O2‧1.76HCl‧H2O。
(c)化合物23之磷酸鹽之製備
於50℃下，將預冷之溶於EtOH(3.5毫升)之17M磷酸(26μL；0.434毫莫耳)溶液，緩慢的加入溶於ACN(6.5毫升)之化合物23的自由鹼(100毫克；0.217毫莫耳)之溶液中，使所得之溶液冷卻至室溫並隔夜攪拌。過濾沉澱物，依序使用ACN及Et2O洗滌後並乾燥，以得到78毫克(51%)之化合物23磷酸鹽，MP：175℃(膠狀，kofler)。C23H21FN8O2‧2.5H2PO4。
(d)化合物23之乳酸鹽之製備
於50℃下，將預冷之溶於EtOH(3.5毫升)之85%乳酸(CAS50-21-5)(41μL；0.434毫莫耳)溶液，緩慢的加入溶於ACN(6.5毫升)之化合物23的自由鹼(100毫克；0.217毫莫耳)之溶液中，使所得之溶液冷卻至室溫並隔夜攪拌。蒸發該溶液至乾燥，其殘留物係使用ACN(2毫升)回收。過濾沉澱物，使用Et2O洗滌並乾燥，以得到74毫克(60%)之化合物23乳酸鹽，MP：118℃(DSC)。C23H21FN8O2‧C3H6O3‧H2O。
(e)化合物23之富馬酸鹽之製備
於50℃下，將預冷之溶於EtOH(3.5毫升)之富馬酸(50毫克；0.434毫莫耳)溶液，緩慢的加入溶於ACN(6.5毫升)之化合物23的自由鹼(100毫克；0.217毫莫耳)之溶液中，使所得之溶液冷卻至室溫並隔夜攪拌。過濾沉澱物，依序使用ACN及Et2O洗滌後並乾燥，以得到70毫克(60%)之化合物23富馬酸鹽，MP：186℃(DSC)。C23H21FN8O2‧0.5C4H4O4‧H2O。
化合物24之鹽類製備
(f)化合物24之硫酸鹽之製備
將化合物24之自由鹼(150毫克；0.339毫莫耳)於EtOH(10毫升)以及ACN(5毫升)混合物中稀釋，並將反應混合物回流至溶解。將溶液冷卻至10℃，接著將溶於EtOH(150μL)之濃縮硫酸溶液(36μL；0.68毫莫耳)加入該反應混合物中，並靜置過夜。過濾沉澱物，使用Et2O洗滌之，並在真空下乾燥以得到155毫克(81%)之化合物24硫酸鹽，MP：266℃(DSC)。C23H21FN8O2‧1.03H2SO4‧1.17H2O。
(g)化合物24之磷酸鹽之製備
將化合物24之自由鹼(150毫克；0.339毫莫耳)於EtOH(10毫升)中稀釋，並將反應混合物回流至溶解。將溶液冷卻至10℃，接著將溶於EtOH(0.5毫升)之85%磷酸溶液(47μL；0.68毫莫耳)加入該反應混合物中，並靜置4天。過濾沉澱物，使用Et2O洗滌之，並在真空下乾燥以得到133毫克(71%)之化合物24磷酸鹽，MP：253℃(DSC)。C23H21FN8O2‧1.13H3PO4‧0.06 Et2O。
(h)化合物24之DL-酒石酸鹽之製備
將化合物24之自由鹼(150毫克；0.339毫莫耳)於EtOH(10毫升)中稀釋，並將反應混合物回流至溶解，將溶液冷卻至10℃。於50℃下，將溶於EtOH(5毫升)之DL-酒石酸酸溶液(102毫克；0.678毫莫耳)加入前面的溶液中，並靜置該反應混合物4天。過濾沉澱物，使用Et2O洗滌之，並在真空 下乾燥以得到163毫克(70%)之化合物24DL-酒石酸鹽，MP：176℃(kofler)。C23H21FN8O2‧1.4C4H6O6‧1.8H2O。
(i)化合物24之富馬酸鹽之製備
將化合物24之自由鹼(150毫克；0.339毫莫耳)於EtOH(10毫升)中稀釋，並將反應混合物回流至溶解，將溶液冷卻至10℃。將溶於EtOH(5毫升)之富馬酸溶液(78.7毫克；0.678毫莫耳)加入前面的溶液中，並靜置該反應混合物4天。 過濾沉澱物，使用Et2O洗滌之，並在真空下乾燥以得到114毫克(61%)之化合物24富馬酸鹽，MP：222℃(DSC)。 C23H21FN8O2‧0.9C4H4O4‧0.25H2O。
(i)化合物24之鹽酸鹽之製備
將溶於1,4-二惡烷(4.6毫升，18.195毫莫耳)之4M鹽酸溶液逐滴加入冷卻之溶於ACN(36毫升)之化合物14(1克；1.819毫莫耳)溶液中。將反應混合物於50℃下加熱18小時，再冷卻至室溫。過濾沉澱物，使用Et2O洗滌並乾燥以得到570毫克(65%)之化合物24鹽酸鹽。100克的殘留物係於MeOH(4毫升)中再結晶，濾出該固體並於真空下乾燥以得到68毫克之化合物24鹽酸鹽，MP：>260℃(K)。C23H21FN8O2‧1.34HCl‧0.86H2O。
以下化合物係使用適當的可選擇之起始物質，並根據上述實施例之反應操作程序中的一者所製備。
表中「=CoX(或=BX)」係表示該化合物之製備係於轉換例X(或方法BX)中所示。
表中「~CoX(或~BX)」係表示該化合物係根據轉換例X(或方法BX)而被製備。
如本技術領域之通常知識者所認知的，使用所指出之操作程序所合成之化合物，可以溶劑化物之形式存在，例如，水合物、及/或含有殘留溶劑或少量雜質。以鹽的形式而被分離出之化合物，可以是整數之化學計量(即單一、或二-鹽)，或者可以是中間的化學計量。
分析部分
液相色譜/氣相色譜/核磁共振譜(LC/GC/NMR)：
表A1之LC/GC數據係如下列所定義。
一般程序A
LC之測定係使用超高效液相色譜(UPLC)，Acquity(水)系統，其係包括具有脫氣裝置之二元泵、自動進樣器、二極管陣列檢測器(DAD)、以及管柱，其係於下列各方法中指明，該管柱係保持40℃的溫度。由管柱流出並帶到MS檢測器中。MS檢測劑係配置電噴霧電離源。Quattro(三重四極桿質譜儀，Waters製造)之毛細管針之電壓為3kV，且源頭溫度係保持在130℃。使用氮氣作為霧化器的氣體。數據的採樣係使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx系統進行。
方法1
除了一般程序A外：反相UPLC係使用Waters Acquity BEH(橋接乙烯基矽氧烷/二氧化矽混合型)進行，使用C18管柱(1.7μm，2.1 x 100mm)，且流速為0.343毫升/分鐘。兩種移動相(移動相A：95%之7mM醋酸銨/5%乙腈；移動相B：100%乙腈)係於84.2% A以及15.8% B(持續0.49分鐘)於2.18分鐘內至10.5% A以及89.5% B，且保持1.94分鐘後於0.73分鐘內回到初始條件，並保持0.73分鐘的梯度條件下運行。使用2μl之進樣量。錐電極為20V之正、負電離模式。質譜係藉由使用0.1秒的掃描間延遲，於0.2秒內掃描100至1000而取得。
一般程序B
LC之測定係使用超高效液相色譜(UPLC)，H-Class(水)系統，其係包括具有脫氣裝置之四元泵、自動進 樣器、二極管陣列檢測器(DAD)、以及管柱，其係於下列各方法中指明，該管柱係保持40℃的溫度。由管柱流出並帶到MS檢測器中。MS檢測劑係配置電噴霧電離源。SQD2(簡易四極桿質譜儀，Waters製造)之毛細管針之電壓為3kV，且源頭溫度係保持在130℃。使用氮氣作為霧化器的氣體，數據的採樣係使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx系統進行。
方法2
除了一般程序B外：反相UPLC係使用Waters Acquity BEH(橋接乙烯基矽氧烷/二氧化矽混合型)進行，使用C18管柱(1.7μm，2.1 x 100mm)，且流速為0.343毫升/分鐘。兩種移動相(移動相A：95%之7mM醋酸銨/5%乙腈；移動相B：100%乙腈)係於84.2% A以及15.8% B(持續0.49分鐘)於2.18分鐘內至10.5% A以及89.5% B，且持續1.94分鐘後於0.73分鐘內回到初始條件，並保持0.73分鐘的梯度條件下運行。使用2μl之進樣量。錐電極為20V之正、負電離模式，質譜係藉由使用0.05秒的掃描間延遲，於0.15秒內掃描100至1000而取得。
DSC：表A1中所記載的許多化合物之熔點(MP)係以DSC1 Stare系統(Mettler-Toledo)測定。熔點的測定係於10℃/分鐘的梯度下做測量。最高溫度為350℃，數值為峰值。
旋光度(OR)：旋光度係由旋光儀341 Perkin Elmer所測定。
偏振光通過樣品的路徑長度為1分米(decimeter)，且樣品濃度為每100毫升0.250~0.500克。
[α]dT：(紅色旋轉×100)/(1.000分米x濃度)。其中d是鈉D線(589奈米)，T是溫度(℃)。
-Co.33：[α]d：-10.78°(c 0.306 w/v %,DMF,20℃)
-Co.34：[α]d：+8.86°(c 0.271 w/v %,DMF,20℃)
-Co.52[α]d：+48.03°(589nm,c 0.279 w/v %,DMF,20℃)
-Co.53：[α]d：-18.15°(589nm,c 0.336 w/v %,DMF,20℃)
-Co.49：[α]d：-117.78°(589nm,c 0.343 w/v %,DMF,20℃)
-Co.48：[α]d：-27.31°(589nm,c 0.3735 w/v %,DMF,20℃)
-Co.47：[α]d：+82.72°(589nm,c 0.272 w/v %,DMF,20℃)
-Co.46：[α]d：-46.92°(589nm,c 0.3325 w/v %,DMF,20℃)
-Co.45：[α]d：+16.12°(589nm,c 0.3785 w/v %,DMF,20℃)
-Co.192：[α]d：+26.85°(589nm,c 0.406 w/v %,DMF,20℃)
-Co.193：[α]d：-84.89°(589nm,c 0.2945 w/v %,DMF,20℃)
-Co.59：[α]d：低精確度
-Co.58：[α]d：低精確度
-Co.54：[α]d：+108.08°(589nm,c 0.198 w/v %,DMF,20℃)
-Co.62：[α]d：-31,87°(589nm,c 0,251 w/v %,DMF,20℃)
-Co.63：[α]d：+31°(589nm,c 0,2645 w/v %,DMF,20℃)
-Co.78：[α]d：低精確度
-Co.79：[α]d：低精確度
-Co.87：[α]d：+67.18°(589nm,c 0.262 w/v %,DMF,20℃)
-Co.88：[α]d：-23.68°(589nm,c 0.228 w/v %,DMF,20℃)
-Co.89：[α]d：+67.88°(589nm,c 0.33 w/v %,DMF,20℃)
-Co.92：[α]d：-68.09°(589nm,c 0.3525 w/v %,DMF,20℃)
-Co.97：[α]d：+18.15°(589nm,c 0.303 w/v %,DMF,20℃)
-Co.123：[α]d：-30.89°(589nm,c 0.3075 w/v %,DMF,20℃)
-Co.124[α]d：+23.82°(589nm,c 0.319 w/v %,DMF,20℃)
-Co.158：[α]d：+23.58°(589nm,c 0.335 w/v %,DMF,20℃)
-Co.159[α]d：-158.03°(589nm,c 0.274 w/v %,DMF,20℃)
-Co.160：[α]d：-24.04°(589nm,c 0.312 w/v %,DMF,20℃)
-Co.161：[α]d：+147.79°(589nm,c 0.272 w/v %,DMF,20℃)
-Co.218：[α]d：-137.19°(589nm,c 0.199 w/v %,DMF,20℃
-Co.90：[α]d：-20.09°(589nm,c 0.3185 w/v %,DMF,20℃)
-Co.91：[α]d：-34.93°(589nm,c 0.292 w/v %,DMF,20℃)
-Co.93：[α]d：+20.07°(589nm,c 0.294 w/v %,DMF,20℃)
-Co.94：[α]d：+36.67°(589nm,c 0.3 w/v %,DMF,20℃)
NMR數據：下列的NMR實驗係於環境溫度下使用Bruker Avance500以及Bruker Avance DRX400光譜儀以進行，使用內部的氘鎖以及配置用於500MHz之反向三共振(1H，13C，15NTXI)探針，以及用於400MHz之反向雙共振(1H，13C，SEI)探針。化學位移(δ)係以每百萬分之一(PPM)報導。
化合物3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),8.64(s,1H),8.27(s,1H),8.07(br.s,1H),7.14(t, J =8.0Hz,1H),6.68(br.s,1H),3.94-4.13(m,11H),2.77(t, J =7.4Hz,2H),2.29(s,3H).
化合物1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.95(s,1H),8.61(s,1H),8.25(s,1H),7.92(d, J =9.2Hz,1H),6.78(d, J =9.2Hz,1H),6.62(d, J =2.2Hz,2H),6.55(t, J =2.2Hz,1H),4.12(t, J =6.9Hz,2H),3.94(s,3H),3.77(s,6H),2.82(t, J =6.9Hz,2H),2.69(spt, J =6.2Hz,1H),1.77(br.s,1H),0.95(d, J =6.2Hz,6H).
化合物2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.98(s,1H),8.61(s,1H),8.25(s,1H),8.00(d, J =9.2Hz,1H),6.53-6.92(m,3H),4.10(t, J =7.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.89(s,3H),3.79(s,3H),2.81(t, J =7.0Hz,2H),2.69(spt, J =6.1Hz,1H),1.62(br.s,1H),0.94(d, J =6.1Hz,6H).
化合物23
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.82(br.s,1H),9.03(s,1H),8.63(s,1H),8.27(s,1H),8.07(d, J =9.1Hz,1H),6.80-7.16(m,3H),6.77(dd, J =6.7,3.0Hz,1H), 6.59(dd, J =5.5,3.0Hz,1H),5.27(br.s,2H),3.93(s,3H),3.86(s,3H),3.69(s,3H).
化合物24
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.72(br.s,1H),9.02(s,1H),8.61(s,1H),8.25(s,1H),8.03(d, J =9.2Hz,1H),7.08(s,2H),6.92(d, J =9.2Hz,1H),6.66(d, J =2.2Hz,2H),6.52(t, J =2.2Hz,1H),5.43(s,2H),3.93(s,3H),3.73(s,6H).
化合物52
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(s,1H),8.62(s,1H),8.26(s,1H),8.03(d,J=9.1Hz,1H),7.81(s,1H),6.82(br.s.,2H),6.65-6.78(m,1H),3.72-4.12(m,12H),2.05-2.27(m,3H),1.80(br.s.,1H)
化合物53
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.72(s,1H),8.54(s,1H),8.24(s,1H),7.83(s,1H),7.54(d,J=10.1Hz,1H),6.61(dd,J=1.58,10.09Hz,1H),6.37-6.43(m,1H),6.06-6.13(m,1H),4.70(dd,J=6.9,12.6Hz,1H),4.56(dd,J=6.9,12.6Hz,1H),4.14-4.23(m,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H),3.72(s,3H),2.28-2.40(m,1H),1.95-2.15(m,3H)
化合物47
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.78(s,1H),8.57(s,1H),8.26(s,1H),7.85(s,1H),7.61(d,J=9.8Hz,1H),6.69(t,J=7.9Hz,1H),6.57(d,J=9.8Hz,1H),4.60-4.77(m,2H),4.13-4.24(m,1H),3.94(s,3H),3.86(s,6H),2.27-2.40(m,1H),1.97-2.14(m,3H)
化合物46
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(s,1H),8.62(s,1H),8.26(s,1H),8.03(d,J=9.1Hz,1H),7.81(s, 1H),6.79-6.91(m,2H),6.66-6.78(m,1H),3.74-4.16(m,12H),2.05-2.26(m,3H),1.80(br.s.,1H)
化合物55
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.78(s,1H),8.57(s,1H),8.24(s,1H),7.60(d,J=10.1Hz,1H),6.68(t,J=8.0Hz,1H),6.57(d,J=10.1Hz,1H),4.50-4.61(m,2H),3.95(s,3H),3.86(s,6H),3.34-3.42(m,4H),2.18(t,J=8.0Hz,2H),1.92-2.02(m,2H),1.81-1.91(m,2H)
化合物86
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 13.84(s,1H),9.03(s,1H),8.62(s,1H),8.46(br.s.,1H),8.26(s,1H),8.07(d,J=9.1Hz,1H),6.82-7.03(m,1H),6.78(d,J=3.5Hz,1H),6.70(br.s.,1H),5.36(br.s.,2H),3.82-3.97(m,6H),3.72(s,3H)
化合物95
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.80(br.s.,1H),9.67(s,1H),9.02(s,1H),8.63(s,1H),8.26(s,1H),8.06(d,J=9.1Hz,1H),7.02(s,1H),6.71-6.90(m,2H),6.57(d,J=4.4Hz,1H),6.39(d,J=2.2Hz,1H),4.22-6.00(m,2H),3.93(s,3H),3.81(s,3H)
化合物111
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),8.63(s,1H),8.27(s,1H),8.04(d,J=9.1Hz,1H),7.89(br.s.,1H),6.59-6.93(m,3H),4.03-4.57(m,5H),3.95(s,3H),3.89(s,3H),3.79(s,3H)
化合物221
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.99(s,1H),8.62(s,1H),8.26(s,1H),8.00(d,J=9.1Hz,1H),6.81(dd,J=2.8,6.6Hz,1H),6.71-6.77(m,2H),4.60(t,J=6.6Hz,2H), 4.28(t,J=6.6Hz,2H),4.06(br.s.,2H),3.94(s,3H),3.86-3.91(m,4H),3.78(s,3H),2.76(br.s.,2H),2.54-2.67(m,1H)
化合物242
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(s,1H),8.62(s,1H),8.26(s,1H),8.09(t,J=5.52Hz,1H),8.03(d,J=9.14Hz,1H),6.82(dd,J=3.0,6.8Hz,1H),6.73-6.80(m,1H),6.70(dd,J=3.0,5.2Hz,1H),3.98-4.15(m,2H),3.94(s,3H),3.98(s,3H),3.79(s,3H),3.37-3.47(m,2H),1.74(s,3H)
藥理部分
生物測定A
FGFR1(酵素性試驗測定)
最終反應體積為30μL，FGFR1(人類)(25奈克/毫升)係於化合物(最終為1%DMSO)的存在下，與50mM之HEPES(pH7.5)、6mM之MnCl2、1mM之DTT、0.1mM之Na3VO4、0.01%之Triton-X-100、500nM之Btn-Elt3、以及5μM之ATP培育。於室溫下培育60分鐘後，使用2.27nM之EU-抗P-Tyr、7mM之EDTA、31.25nM之SA-XL-665、以及0.02%之BSA來終止反應，並於室溫下存在60分鐘。高通量時差性螢光共振能量轉移的分析(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer)之信號(ex340nm.Em 620nm,em 655nm)係隨後被量測，且量測結果係以RFU(相對螢光單位)表示。在此分析中，測定不同化合物濃度(10μM至0.1nM之範圍)的抑制效用，並用以計算IC50(M)以及pIC50(-logIC50)之數值。
FGFR2(酵素性試驗)
最終反應體積為30μL，FGFR2(人類)(150奈克/毫升)係於化合物(最終為1%DMSO)的存在下，與50mM之HEPES(pH7.5)、6mM之MnCl2、1mM之DTT、0.1mM之Na3VO4、0.01%之Triton-X-100、500nM之Btn-Flt3、以及0.4μM之ATP培育。於室溫下培育60分鐘後，使用2.27nM之EU-抗P-Tyr、7mM之EDTA、31.25nM之SA-XL-665、以及0.02%之BSA來終止反應，其於室溫下存在60分鐘。高通量時差性螢光共振能量轉移的分析(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer)之信號(ex340nm.Em 620nm,em 655nm)係隨後被量測，且量測結果係以RFU(相對螢光單位)表示。 在此分析中，測定不同化合物濃度(10μM至0.1nM之範圍)的抑制效用，並用以計算IC50(M)以及pIC5o(-logIC50)之數值。
FGFR3(酵素性試驗)
最終反應體積為30μL，FGFR3(人類)(40奈克/毫升)係於化合物(最終為1%DMSO)的存在下，與50mM之HEPES(pH7.5)、6mM之MnCl2、1mM之DTT、0.1mM之Na3VO4、0.01%之Triton-X-100、500nM之Btn-Flt3、以及25μM之ATP培育。於室溫下培育60分鐘後，使用2.27nM之EU-抗P-Tyr、7mM之EDTA、31.25nM之SA-XL-665、以及0.02%之BSA來終止反應，其於室溫下存在60分鐘。高通量時差性螢光共振能量轉移的分析(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer)之信號(ex340nm.Em 620nm,em 655nm)係隨後被量測，且量測結果係以RFU(相對螢光單位)表示。 在此分析中，測定不同化合物濃度(10μM至0.1nM之範圍)的抑制效用，並用以計算IC50(M)以及pIC50(-logIC50)之數值。
FGFR4(酵素性試驗)
最終反應體積為30μL，FGFR4(人類)(60奈克/毫升)係於化合物(最終為1%DMSO)的存在下，與50mM之HEPES(pH7.5)、6mM之MnCl2、1mM之DTT、0.1mM之Na3VO4、0.01%之Triton-X-100、500nM之Btn-Flt3、以及5μM之ATP培育。於室溫下培育60分鐘後，使用2.27nM之EU-抗P-Tyr、7mM之EDTA、31.25nM之SA-XL-665、以及0.02%之BSA來終止反應，其於室溫下存在60分鐘。高通量時差性螢光共振能量轉移的分析(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer)之信號(ex340nm.Em 620nm,em 655nm)係隨後被量測，且量測結果係以RFU(相對螢光單位)表示。 在此分析中，測定不同化合物濃度(10μM至0.1nM之範圍)的抑制效用，並用以計算IC50(M)以及pIC50(-logIC50)之數值。
KDR(VEFGR2)(酵素性試驗)
最終反應體積為30μL，KDR(人類)(150奈克/毫升)係於化合物(最終為1%DMSO)的存在下，與50mM之HEPES(pH7.5)、6mM之MnCl2、1mM之DTT、0.1mM之Na3VO4、0.01%之Triton-X-100、500nM之Btn-Flt3、以及3μM之ATP培育。於室溫下培育120分鐘後，使用2.27nM之EU抗P-Tyr、7mM之EDTA、31.25nM之SA-XL-665、以及0.02%之BSA來終止反應，其室溫下存在60分鐘以。高通量時差性螢光共振能量轉移的分析(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer)之信號(ex340nm.Em 620nm,em 655nm)係隨後被量測，且量測結果係以RFU(相對螢光單位)表示。在此分析中，測定不同化合物濃度(10μM至0.1nM之範圍) 的抑制效用，並用以計算IC50(M)以及pIC50(-logIC50)之數值。
Ba/F3-FGFR1(minus(MIN)IL3或plus IL3)(細
胞增殖試驗)
100nl之化合物係使用DMSO稀釋並於添加50μl之細胞培養基(無酚紅的RPMI-1640、10%FBS、2mM的L-谷胺醯胺、以及50微克/毫升之建大霉素)前噴於384孔盤上，每孔中含有20000的Ba/F3-FGFR1-轉染的細胞。將細胞置放於37℃以及5%CO2之培養箱中。24小時後，於各孔中加入10μl之Alamar Blue溶液(0.5mM之K3Fe(CN)6、0.5mM之K4Fe(CN)6、0.15mM之刃天青(Resazurin)、以及100mM之磷酸鹽緩衝液)，並於使用螢光多孔盤分析儀測定RFU’s(相對螢光單位)(ex540nm,em 590nm)前，於37℃及5%CO2之培養箱中培養4小時。
在此試驗中，係測定不同的化合物濃度(10μM至0.1nM之範圍)的抑制效用，並用以計算IC50(M)以及pIC50(-logIC50)之數值。
同樣的實驗係於10奈克/毫升小鼠IL3的存在下進行，以作為反向篩選。
Ba/F3-FGFR3(minus(MIN)IL3或plus IL3)(細胞增殖
試驗)
100nl之化合物係使用DMSO稀釋並於添加50μl之細胞培養基(無酚紅的RPMI-1640、10%FBS、2mM的L-谷胺醯胺、以及50微克/毫升之建大霉素)前噴於384孔盤上，每孔中含有20000的Ba/F3-FGFR3-轉染的細胞，將細胞置放於37℃以及5%CO2之培養箱中。24小時後，於各孔中加入10μl之Alamar Blue溶液(0.5mM之K3Fe(CN)6、0.5mM之 K4Fe(CN)6、0.15mM之刃天青(Resazurin)、以及100mM之磷酸鹽緩衝液)，並於使用螢光多孔盤分析儀測定RFU’s(相對螢光單位)(ex540nm,em 590nm)前，於37℃及5%CO2之培養箱中培養4小時。
在此試驗中，係測定不同的化合物濃度(10μM至0.1nM之範圍)的抑制效用，並用以計算IC50(M)以及pIC50(-logIC50)之數值。
同樣的實驗係於10奈克/毫升小鼠IL3的存在下進行，以作為反向篩選。
Ba/F3-KDR(minus(MIN)IL3或plus IL3)(細胞增殖試
驗)
100nl之化合物係使用DMSO稀釋並於添加50μl之細胞培養基(無酚紅的RPMI-1640、10%FBS、2mM的L-谷氨胺胺、以及50微克/毫升之建大霉素)前噴於384孔盤上，每孔中含有20000的Ba/F3-KDR-轉染的細胞，將細胞置放於37℃以及5%CO2之培養箱中。24小時後，於各孔中加入10μl之Alamar Blue溶液(0.5mM之K3Fe(CN)6、0.5mM之K4Fe(CN)6、0.15mM之刃天青(Resazurin)、以及100mM之磷酸鹽緩衝液)，並於使用螢光多孔盤分析儀測定RFU’s(相對螢光單位)(ex540nm,em 590nm)前，於37℃及5%CO2之培養箱中培養4小時。
在此試驗中，係測定不同的化合物濃度(10μM至0.1nM之範圍)的抑制效用，並用以計算IC50(M)以及pIC50(-logIC50)之數值。
同樣的實驗係於10奈克/毫升小鼠IL3的存在下進行，以作為反向篩選。
Ba/F3-Flt3(minus(MIN)IL3或plus IL3)(細胞增殖試驗)
100nl之化合物係使用DMSO稀釋並於添加50μl之細胞培養基(無酚紅的RPMI-1640、10%FBS、2mM的L-谷胺醯胺、以及50微克/毫升之建大霉素)前噴於384孔盤上，每孔中含有20000的Ba/F3-Flt3-轉染的細胞，將細胞置放於37℃以及5%CO2之培養箱中，24小時後，於各孔中加入10μl之Alamar Blue溶液(0.5mM之K3Fe(CN)6、0.5mM之K4Fe(CN)6、0.15mM之刃天青(Resazurin)、以及100mM之磷酸鹽緩衝液)，並於使用螢光多孔盤分析儀測定RFU’s(相對螢光單位)(ex540nm,em 590nm)前，於37℃及5%CO2之培養箱中培養4小時。
在此試驗中，係測定不同的化合物濃度(10μM至0.1nM之範圍)的抑制效用，並用以計算IC50(M)以及pIC50(-logIC50)之數值。
同樣的實驗係於10奈克/毫升小鼠IL3的存在下進行，以作為反向篩選。
Ba/F3-FGFR4(minus(MIN)IL3或plus IL3)(細胞增殖實驗)
100nl之化合物係使用DMSO稀釋並於添加50μl之細胞培養基(無酚紅的RPMI-1640、10%FBS、2mM的L-谷胺醯胺、以及50微克/毫升之建大霉素)前噴於384孔盤上，每孔中含有20000的Ba/F3-FGFR4-轉染的細胞，將細胞置放於37℃以及5%CO2之培養箱中，24小時後，於各孔中加入10μl之Alamar Blue溶液(0.5mM之K3Fe(CN)6、0.5mM之K4Fe(CN)6、0.15mM之刃天青(Resazurin)、以及100mM之磷酸鹽緩衝液)，並於使用螢光多孔盤分析儀測定RFU’s(相對螢 光單位)(ex540nm,em 590nm)前，於37℃及5%CO2之培養箱中培養4小時。
在此試驗中，係測定不同的化合物濃度(10μM至0.1nM之範圍)的抑制效用，並用以計算IC50(M)以及pIC50(-logIC50)之數值。
本發明之化合物於上述試驗中所得之數據係列於表A2中。

Claims (47)

  1. 一種如化學式(I-A)或式(I-B)所示之化合物： 包括任何其互變異構物或立體異構物；其中每一R2係各自獨立選自羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、羥基鹵代C1-4烷基、羥基鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基，其中，每一C1-4烷基可選擇性地被一或兩個羥基取代、羥基鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基、R13、經R13取代之C1-4烷基、經-C(=O)-R13取代之C1-4烷基、經R13取代之C1-4烷氧基、經-C(=O)-R13取代之C1-4烷氧基、-C(=O)-R13、經-NR7R8取代之C1-4烷基、經-C(=O)-NR7R8取代之C1-4烷基、經-NR7R8取代之C1-4烷氧基、經-C(=O)-NR7R8取代之C1-4烷氧基、-NR7R8、以及-C(=O)-NR7R8；或是當兩個R2基團連接於相鄰的碳原子時，其一起形成以下式所示之基團：-O-(C(R17)2)p-O-；-X-CH=CH-；或 -X-CH=N-；其中R17係表示氫或氟，p係表示1或2，以及X表示O或S；Y係表示-E-D；D係表示一3至12環員之單環或雙環之碳環、或一3至12環員之單環或雙環之雜環，該雜環包括至少一雜原子係選自N、O、或S，其中，該碳環或該雜環係各自獨立選擇性地被1、2、或3個R1基團取代；E係表示一個鍵；R1係表示氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(=O)-O-C1-6烷基、C2-4烯基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性的精一或兩個羥基取代、-NR4R5、經-O-C(=O)-取代之C1-6烷基、經-NR4R5取代之C1-6烷基、-C(=O)-NR4R5、-C(=O)-C1-6烷基-NR4R5、經-C(=O)-NR4R5取代之C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、R6、經R6取代之C1-6烷基、-C(=O)-R6、經-C(=O)-R6取代之C1-6烷基、經R6取代之羥基C1-6烷基、經-Si(CH3)3取代之C1-6烷基、經-P(=O)(OH)2取代之C1-6烷基、或經P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基；R3係表示羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、經-NR10R11取代之C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、選擇性的經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之鹵代C1-6烷基、羥基C2-6烯基、羥基C2-6炔基、羥基鹵代C1-6烷基、氰 基C1-6烷基、經羧基取代之C1-6烷基、經-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)-取代之C1-6烷基、經C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代之C1-6烷基、經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性地被一或兩個羥基或-O-C(=O)-C1-6烷基所取代、經C1-6烷氧基取代之C2-6烯基、經C1-6烷氧基取代之C2-6炔基、經R9取代且選擇性的經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基、經羥基以及R9取代之C1-6烷基、經R9取代之C2-6烯基、經R9取代之C2-6炔基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、經-NR10R11取代之C2-6烯基、經-NR10R11取代之C2-6炔基、經羥基以及-NR10R11取代之C1-6烷基、經一或兩個鹵素以及-NR10R11取代之C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、經-O-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、R13、經P(=O)(OH)2或經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基所取代之C1-6烷基；R4及R5係各自獨立代表氫、C1-6烷基、經-NR14R15取代之C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中C1-6烷基係選擇性地被一或兩個羥基取代、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、-C(=O)-NR14R15-、-C(=O)-O-C1-6烷基、-C(=O)-R13、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基 取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、R13、或經R13取代之C1-6烷基；R6係表示C3-8環烷基、C3-8烷烯基、苯基、4至7員之單環雜環基，其包括至少一選自N、O、或S之雜原子；所述之C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、4至7員之單環雜環，其包括至少一選自N、O、或S之雜原子，係選擇性的各自獨立經1、2、3、4、或5個取代基所取代，每一取代基係各自獨立係選自氰基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羥基、羧基，羥基C1-6烷基，鹵素，鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、經-NR14R15取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR14R15取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、或經NH-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；R7及R8係各自獨立表示氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、或C1-6烷氧基C1-6烷基；R9係表示C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、萘基、或3至12員之單環或雙環之雜環基，其包括至少一選自N、O、或S之雜原子，所述之C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、萘基、或3至12員之單環或雙環之雜環基係選擇性地且各自獨立的經1、2、3、4或5個取代基所取代，每一取代基係選自由=O、C1-4烷基、羥基、羧基、羥基C1-4烷基、氰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷基-O-C(=O)-、經C1-4烷基-O-C(=O)-取代之C1-4烷基、C1-4烷基-C(=O)-、 C1-4烷氧基C1-4烷基，其中每一C1-4烷基係選擇性地經一或兩個羥基所取代、鹵基、鹵代C1-4烷基、羥基鹵代C1-4烷基、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、經-NR14R15取代之C1-4烷基、經-C(=O)-NR14R15取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(=O)2-C1-4烷基、-S(=O)2-鹵代C1-4烷基、-S(=O)2-NR14R15、經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-4烷基、經-NH-S(=O)2-C1-4烷基取代之C1-4烷基、經-NH-S(=O)2-鹵代C1-4烷基取代之C1-4烷基、經-NH-S(=O)2-NR14R15取代之C1-4烷基、R16、-C(=O)-R13、經R13取代之C1-4烷基、選擇性地經R16取代之苯基、苯基C1-6烷基，其中苯基係選擇性地經R16取代、一5或6員之芳香單環雜環基，係包括至少一選自N、O、或S之雜原子，其中所述之雜環基係選擇性地經R16所取代，或者當兩個R9取代基係連接於相同的原子時，其可一同形成一4至7員之飽和單環雜環基，其包括至少一選自N、O、或S之雜原子；R10以及R11係各自獨立表示氫、羧基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、經-NR14R15取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR14R15取代之C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性的經一或兩個羥基所取代、R6、經R6取代之C1-6烷基、-C(=O)-R6、-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-羥基C1-6烷基、-C(=O)-鹵代C1-6烷基、-C(=O)-羥基鹵代C1-6烷基、經-Si(CH3)3取代之C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經羧基取代之C1-6烷基、或 經-NH-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；R12係表示氫、或選擇性地經C1-4烷氧基取代之C1-4烷基；R13係表示C3-8環烷基、或飽和之4至6員之單環雜環基，其包括至少一係選自N、O、或S雜原子，其中所述之該C3-8環烷基或該單環雜環基係選擇性地經1、2、或3個取代基所取代，且每一取代基係選自鹵素、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、=O、氰基、-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基、或-NR14R15；R14以及R15係各自獨為氫、或鹵代C1-4烷基、或選擇性地經取代基取代之C1-4烷基，其取代基係選自羥基、C1-4烷氧基、胺基、或單或二(C1-4烷基)胺基；R16係為羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR14R15、或-C(=O)NR14R15；n係各自獨立為一0、1、2、3、或4之整數；其之一N-氧化物、其之一藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物係如化學式(I-A)所示。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物係如化學式(I-B)所示。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中D係選擇性地為經取代之吡唑基。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中D係經C1-6烷基取代之吡唑基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中D係苯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2係各自獨立選自羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、R13、經R13取代之C1-4烷氧基、-C(=O)-R13、經-NR7R8取代之C1-4-烷基、經-NR7R8取代之C1-4-烷氧基、或-C(=O)-NR7R8。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中R2係表示C1-4烷氧基或鹵素。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3係為C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、經-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基係選擇性地經一或兩個羥基所取代、經R9取代之C1-6烷基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、經羥基以及-NR10R11取代之C1-6烷基、經一或兩個鹵素以及-NR10R11取代之C1-6烷基、經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、經羧基取代之C1-6烷基、經-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經羥基以及R19取代之C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、經C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、經C(=O)-R9取代之C1-6烷基、經R9取代之炔基、羥基C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、或R13。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中n係為一等於2、3、或4之整數；且每一R2係為C1-4烷氧基或鹵素；R3係為羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、經R9取代之C1-6烷基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基係選擇性地經一或兩個羥基所取代，或經-O-C(=O)-C1-6烷基所取代、經R9取代之C2-6炔基、C2-6炔基；Y係為-E-D，其中E係為一鍵，且D係為經C1-6烷基取代之吡唑基；R10以及R11 係為氫或C1-6烷基；R9係為一選擇性地經取代的5員芳香族雜環基或一選擇性地經取代的6員芳香族雜環基。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之化合物，其中R2係為CH3O-或氟。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中n係為一等於2、3、或4的整數；且R2係為C1-4烷氧基、鹵素、羥基、C1-4烷基、或-C(=O)-NR7R8；R3係為C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、經羧基取代之C1-6烷基、經C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經R9取代之C1-6烷基、經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基、經羥基以及R9取代之C1-6烷基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性地經一或兩個羥基取代，或經-O-C(=O)-C1-6烷基取代、經R9取代之C2-6炔基、C2-6炔基；Y係為-E-D，其中E係為一鍵且D係為一選擇性地經取代的單環6員碳環基或一選擇性地經取代之5或6員之單環雜環基。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之化合物，其中R2係為CH3O-、氟、氯、羥基、甲基、或-C(=O)-NH-CH3；R3係為甲基、乙基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、經羧基取代之C1-6烷基、經C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經R9取代之C1-6烷基、經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基、經羥基以及R9取代之C1-6烷基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性地經一或兩個羥基取代，或經-O-C(=O)-C1-6烷基取代、經R9取代之C2-6炔基、C2-6炔基；Y係為-E-D，其中E係為一鍵且D係為一選擇性地經取代之5或6員飽和或芳香族之雜環基。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之化合物，其中D係經C1-6烷基取代之吡唑基。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中n係為一等於2、3、或4的整數；且R2係為C1-4烷氧基、鹵素、羥基、C1-4烷基、或-C(=O)-NR7R8；R3係為C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、經羧基取代之C1-6烷基、經C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經R9取代之C1-6烷基、經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基、經羥基以及R9取代之C1-6烷基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性地經一或兩個羥基取代，或經-O-C(=O)-C1-6烷基取代、經R9取代之C2-6炔基、C2-6炔基；Y係為-E-D，其中E係為一鍵且D係為一選擇性地經取代的單環6員碳環基或一選擇性地經取代之5或6員之單環雜環基，；以及R1係為C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性地經一或兩個羥基取代、經-NR4R5取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、R6、經R6取代之C1-6烷基；R9係為一選擇性地經取代之4員飽和雜環基、一選擇性地經取代之5員飽和雜環基、一選擇性地經取代之5員芳香族雜環基、一選擇性地經取代之6員雜環基、一選擇性地經取代之6員芳香族雜環基、一選擇性地經取代之雙環雜環基、或C3-6環烷基；R10以及R11係為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、-C(=O)-C1-6烷基、或R6；R6係為一4員單環飽和雜環基、或一6員之單環飽和雜環基、或一5員單環芳香族雜環基；R4以及R5係為氫；R7以及R8係各自獨立為氫或C1-6烷基；R14以及R15係各自獨立為選擇性地經羥基取代之氫或C1-4烷基。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之化合物，其中R2係為CH3O-、氟、氯、羥基、甲基、或-C(=O)-NH-CH3；R3係為甲基、乙基、羥基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、經羧基取代之C1-6烷基、經C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經R9取代之C1-6烷基、經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基、經羥基以及R9取代之C1-6烷基、經-NR10R11取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一C1-6烷基可選擇性地經一或兩個羥基取代，或經-O-C(=O)-C1-6烷基取代、經R9取代之C2-6炔基、C2-6炔基；Y係為-E-D，其中E係為一鍵且D係為一選擇性地經取代之5或6員飽和或芳香族之雜環基。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之化合物，其中D係經C1-6烷基取代之吡唑基。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物係由化學式(I-C)或(I-D)所示： 包括任何其互變異構物或立體異構物之形式；其中 n、R2、以及R3係如申請專利範圍第1項所述；一N-氧化物、一藥學上可接受之其鹽類或其溶劑化物。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中R2係為C1-4烷氧基或鹵素或羥基；R3係為經R9取代之C1-4烷基或者R3係為經-NR10R11取代之C1-4烷基，其中R10以及R11其中之一係為氫，而另一係為C1-6烷基，、或為-C(=O)-C1-6烷基，、或R6；n係為2、3、或4。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中R2係為CH3O-、氟、或羥基；R3係為經R9取代之-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，其中R9係為一選擇性地經取代之芳香族5員單環雜環基或者R9係為一選擇性地經取代之5員飽和單環雜環基、或者R3係為經-NR10R11取代之-CH2CH2-，其中R10以及R11其中之一係為氫，而另一係為-CH3或-CH(CH3)2、或為-C(=O)-CH3、或R6，其中R6係為一選擇性地經取代之4員飽和雜環基。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之化合物，其中R9係為未經取代之咪唑基或為未經取代之***基、或者R9係為一選擇性地經取代之2-吡咯烷酮基或2-噁唑烷酮基。
  22. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物 係為、其之一N-氧化物、其之一藥學上可 接受之鹽類、或其之一溶劑化物。
  23. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物 係為、其之一N-氧化物、其之一一藥學上 可接受之鹽類、或其之一溶劑化物。
  24. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物 係為、其之一N-氧化物、其之一藥學上可接 受之鹽類、或其之一溶劑化物。
  25. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其之一藥學上可接受之鹽類、或其之一溶劑化物。
  26. 一種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1至25項任一項所述之化學式(I-A)或(I-B)所示之化合物。
  27. 一種用於治療用途之如申請專利範圍第1至25項任一項所述之化合物。
  28. 一種用於預防或治療由FGFR激酶介導的疾病或症狀之如申請專利範圍第1至25項任一項所述之化合物。
  29. 一種用於預防或治療癌症之如申請專利範圍第1至25項任一項所述之化合物。
  30. 如申請專利範圍第29項所述之化合物，其中該癌症係選自***癌、膀胱癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、以及肝癌。
  31. 如申請專利範圍第30項所述之化合物，其中該癌症係選自非小細胞肺癌。
  32. 如申請專利範圍第29項所述之化合物，其中該癌症係選自多發性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、子宮內膜癌、***癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、大腸癌、以及口腔鱗狀上皮細胞癌。
  33. 如申請專利範圍第29項所述之化合物，其中該癌症係選自肺癌、鱗狀細胞癌、肝癌、腎癌、乳癌、結腸癌、大腸癌、及***癌。
  34. 如申請專利範圍第29項所述之化合物，其中該癌症係多發性骨髓瘤。
  35. 如申請專利範圍第34項所述之化合物，其中該癌症係t(4；14)易位正向的多發性骨髓瘤。
  36. 如申請專利範圍第29項所述之化合物，其中該癌症係膀胱癌。
  37. 如申請專利範圍第36項所述之化合物，其中該癌症係FGFR3染色體易位的膀胱癌。
  38. 如申請專利範圍第36項所述之化合物，其中該癌症係FGFR3點突變的膀胱癌。
  39. 如申請專利範圍第29項所述之化合物，其中該癌症係FGFR1、FGFR2、FGFR3、或FGFR4變體的腫瘤。
  40. 如申請專利範圍第29項所述之化合物，其中該癌症係FGFR2或FGFR3的增益功能的變體的腫瘤。
  41. 如申請專利範圍第29項所述之化合物，其中該癌症係FGFR1的過度表現的腫瘤。
  42. 一種如申請專利範圍第1至25項任一項所述之化合物之用途，係用於製造一種治療或預防FGFR激酶介導的疾病或症狀藥物。
  43. 一種如申請專利範圍第1至25項任一項所述之化合物之用途，係用於製造一種治療或預防癌症藥物。
  44. 一種用於治療癌症之如申請專利範圍第1至25項中任一項所述之化合物，其中該化合物係與一或多種抗癌藥物結合使用。
  45. 一種用於治療癌症之如申請專利範圍第1至25項中任一項所述之化合物，其中該化合物係與一或多種抗癌藥物結合使用，且一種或多種抗癌藥物包括一激酶抑制劑。
  46. 一種產品，包括如申請專利範圍第1至25項中任一項所述之化合物作為第一活性成分，以及包括一或多種抗癌藥物作為其他活性物質；該產品係作為同時、分開、或連續使用於治療患有癌症之病患之結合製劑。
  47. 一種如申請專利範圍第47項所述之產品，其中一或多種抗癌藥物包括一激酶抑制劑。
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