MX2014004855A - Piridopirazinas anticancerigenas via la inhibicion de cinasas del receptor del factor de crecimiento de fibroblasto (fgfr). - Google Patents

Piridopirazinas anticancerigenas via la inhibicion de cinasas del receptor del factor de crecimiento de fibroblasto (fgfr).

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Olivier Alexis Georges Querolle
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Abstract

La invención se refiere a nuevos compuestos derivados de piridopirazina, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procesos para la preparación de tales compuestos y al uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, cáncer.

Description

PIRIDOPIRAZINAS ANTICANCERIGENAS VIA LA INHIBICION DE CINASAS DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTO (FGFR) Campo de la Invención La invención se refiere a nuevos compuestos derivados de piridopirazina, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procesos para la preparación de tales compuestos y al uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, cáncer.
Breve Descripción de la Invención De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) : (I-B) incluyendo cualquiera de sus formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, en donde cada R2 está seleccionado, de modo independiente, REF: 247581 de hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de Ci_4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2_4, alcoxi de Ci_4, hidroxialquilo de Ci_4, hidroxialcoxi de Ci_4/ haloalquilo de Ci_ / haloalcoxi de Ci-4, hidroxihaloalquilo de Ci_4, hidroxihaloalcoxi de Ci_4, alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci_4/ haloalcoxi de C1_4-alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4-alquilo de Ci_4, en donde cada alquilo de Ci_4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihaloalcoxi de Ci_ -alquilo de Ci_4, R13, alquilo de Ci_4 sustituido con R13, alquilo de Ci_4 sustituido con -C(=0)-R13, alcoxi de Cx_4 sustituido con R13, alcoxi de Ci_ 4 sustituido con -C(=0)-R13, -C(=0)-R13, alquilo de Ci_4 sustituido con -NR7R8, alquilo de Ci_4 sustituido con -C(=0)-NR7R8, alcoxi de Ci_4 sustituido con -NR7R8, alcoxi de Ci? sustituido con -C (=0) -NR7R8, -NR7R8 y -C (=0) -NR7R8 ; o cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un radical de la fórmula: -0-(C(R17)2)p-0-; -X-CH=CH-; o -X-CH=N-; en donde R17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 ó 2 y X representa O o S; Y representa -CR18=N-OR19 o -E-D; D representa un carbociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros del anillo o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde tal carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1; E representa un enlace, - (CR22R23) n-, alquendiilo de C2-4-opcionalmente sustituido con R22, alquindiilo de C2-4-opcionalmente sustituido con R22 , -C0- (CR22R23) s- , - (CR22R23) a-C0-, -NR22- (CR22R23)S-, - (CR22R23) s-NR22-, -0- (CR22R23) s- , (CR22R23)s-0-, -S(0)m-(CR22R23)s-, - (CR22R23)g-S(0)ra-, -(CR22R23)S-CO-NR22- (CR22R23) s- o - (CR22R23) a-NR 2-CO- (CR22R23) s-; R1 representa hidrógeno, halo, ciano, alquilo de Cx_ 6, alcoxi de Ci_6, -C(=0)-0- alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-4, hidroxialquilo de Ci_6/ haloalquilo de Ci_6, hidroxihaloalquilo de Ci-6, cianoalquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6, en donde cada alquilo de C^s puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -NR4R5, alquilo de Ci-6 sustituido con -0-C(=0)- alquilo de Ci-6l alquilo de Ci_6 sustituido con -NR4R5, -C (=0) -NR4R5, -C (=0) -alquilo de Ci_6-NR4R5, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR4R5, -S(=0)2-alquilo de Ci_s, -S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15, R6, alquilo de d-6 sustituido con R6 , - C(=0)-R6, alquilo de Ci_6 sustituido con -C(=0)-R6, hidroxialquilo de Ci_6 sustituido con R6, alquilo de Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo de Cx_6 sustituido con -P(=0) (OH)2 o alquilo de Ci-6 sustituido con -P (=0) (O-alquilo de Cx-6)2; R3 representa hidroxilo, alcoxi de Ci-6, hidroxialcoxi de Ci_6, alcoxi de Ci_s sustituido con -NR^R11, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6 alquinilo de C2-6/ haloalquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con -0-C(=0)-alquilo de Ci-6/ hidroxialquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con -0-C (=0) -alquilo de Ci_6, hidroxialquenilo de C2-6, hidroxialquinilo de 2-6, hidroxihaloalquilo de Ci_6, cianoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con carboxilo, alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -alquilo de Ci_6/ alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -0-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci_6 sustituido con alcoxi de Ci_6-alquilo de C^-O-C (=0) -, alquilo de Ci_6 sustituido con alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6-C (=0) - , alquilo de Cx_6 sustituido con -0-C (=0) -alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci_s, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C (=0) -alquilo de Ci_6, alquenilo de C2_6 sustituido con alcoxi de 0?_6, alquinilo de C2-6 sustituido con alcoxi de Ci-6, alquilo de Ci_6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -0-C (=0) -alquilo de Ci-6, alquilo de Ci_6 sustituido con -C(=0)-R9, alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo de C2-6 sustituido con R9, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, alquilo de Ci_6 sustituido con -NRioRn^ alquenilo de C2_6 sustituido con -NR10R1:L, alquinilo de C2_6 sustituido con -NR10R1:L, alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:L, alquilo de Ci_6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R1:L, -alquilo de Ci_ 6-C (R12) =N-0-R12, alquilo de Ci_s sustituido con -C (=0) -NR^R11, alquilo de Ci_6 sustituido con -0-C (=0) -NR10R1:L , -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, -S (=0)2-haloalquilo de Ci_6, -S (=0) 2-NR14R1 , alquilo de C1-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de x-ß, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6/ alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo de Cx-6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR1R15, R13, alquilo de Ci_6 sustituido con -P(=0) (0H)2 o alquilo de Ci-6 sustituido con -P (=0) (0-alquilo de Ci_6)2; R4 y R5 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR14R1S, hidroxialquilo de i-6, haloalquilo de Ci_6, hidroxihaloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci-6, en donde cada alquilo de C -6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S (=0) 2-alquilo de C1-6, -S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6, -S (=0) 2-NR14R15, -C(=0)-NR14R15, -C(=0)-0- alquilo de Ci_6, -C(=0)-R13, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo de Ci-6, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15 , alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15, R13 o alquilo de Ci_6 sustituido con R13; R6 representa cicloalquilo de C3_8, cicloalquenilo de C3_8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; tal cicloalquilo de C3_8, cicloalquenilo de C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno sustituido, de modo independiente, con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes , estando cada sustituyente seleccionado, de modo independiente, de ciano, alquilo de Ci_6, cianoalquilo de Ci-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo de Ci_6, halógeno, haloalquilo de C\s, hidroxihaloalquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6, alcoxi de Ci_6-alquilo de Cx-6, alquilo de Ci_6-0-C (=0) -, NR14R15, -C ( =0) -NR14R15 , alquilo de Cx_6 sustituido con -NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR14R15, -S (=0) 2-alquilo de Ci_s, -S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo de Cx-6, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-s (=0) 2-haloalquilo de Ci_6 o alquilo de Ci_6 sustituido con - NH-S(=0)2-NR14R15; R7 y R8 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo de Ci_6, hidroxialquilo de Ci_6, haloalquilo de Ci-6, hidroxihaloalquilo de Ci_6 o alcoxi de Ci_6-alquilo de Cx-s ; R9 representa cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C3_8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, tal cicloalquilo de C3_ 8 cicloalquenilo de C3_8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno opcional e independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado, de modo independiente, de =0, alquilo de Ci_4, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo de C1-4, ciano, cianoalquilo de Ci_4, alquilo de Ci_4-0-C (=0) -, alquilo de Ci_4 sustituido con alquilo de Ci_4-0-C (=0) -, alquilo de Ci_4-C (=0) - , alcoxi de C-4-alquilo de Ci_4, en donde cada alquilo de Ci_4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo de Ci_ , hidroxihaloalquilo de Ci_4, -NR14R15, -C (=0) -NR14R15 , alquilo de Ci_4 sustituido con -NR14R15, alquilo de Ci_4 sustituido con -C (=0) -NR14R15, alcoxi de Ci_4, -S (=0) 2-alquilo de Ci_ , -S (=0) 2-haloalquilo de Ci_4, -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci_4 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15 , alquilo de C1-.4 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci_4, alquilo de Ci-4 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo de Ci_4, alquilo de C1-4 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR1 R15, R13 , -C(=0)-R13, alquilo de Ci_4 sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenilalquilo de Ci_6, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S en donde tal heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 están unidos al mismo átomo, pueden tomarse juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; R10 y R11 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, carboxilo, alquilo de cianoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -NR14R15, haloalquilo de Ci_6, hidroxialquilo de Ci_6, hidroxihaloalquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6, alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6, en donde cada alquilo de Ci-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo de Ci_6 sustituido con R6 , C(=0)-R6, -C(=0) -alquilo de Ci_6, -C (=0) -hidroxialquilo de Ci_ 6/ -C (=0) -haloalquilo de C^-g, -C (=0) -hidroxihaloalquilo de Ci_ 6, alquilo de Cx.6 sustituido con -Si(CH3)3, -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, -S (=0) 2-haloalquilo de d-e, -S (=0) 2-NR14R15 , alquilo de Ci_ 6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de (_?-6, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo de Ci-6, alquilo de Ci_6 sustituido con carboxilo o alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15 ; R12 representa hidrógeno o alquilo de Ci_4 opcionalmente sustituido con alcoxi de .-4; R13 representa cicloalquilo de C3-8 o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde tal cicloalquilo de C3_8 o heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, de halógeno, hidroxilo, alquilo de Ci_6/ haloalquilo de i-6, =0, ciano, -C (=0) -alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6 o -NR14R15; R14 y R15 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno o haloalquilo de Ci_4 o alquilo de Ci_ 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi de Ci_4, amino o mono- o di (alquilo de Ci_ 4) amino; R1S representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci_4# -NR1R15 o -C (=0) NR14R15 ; R18 representa hidrógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3_8, alquilo de Ci_4 sustituido con cicloalquilo de C3_8; R19 representa hidrógeno; alquilo de Ci_6; cicloalquilo de C3_8; alquilo de Ci_6 sustituido con -O-R20; - (CH2)r-CN; -(CH2)r-CONR20R21; - (CH2) rl-NR20R21 ; - (CH2) ri-NR20COR21; - (CH2) n-NR20- (CH2) s-S02-R21; - (CH2) rl-NH-SO2-NR20R21; - (CH2) rl-NR20CO2R21; - (CH2) r-SO2NR20R21; fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, de halógeno, alquilo de Ci_4, alquiloxi de C1-4-, ciano o amino; un heterociclo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, estando tal heterociclo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, de halógeno, alquilo de Ci_ , alquiloxi de Ci_4, ciano o amino; en donde tal alquilo de Cx-6 y cicloalquilo de C3-8, puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R20; R20 y R21 representan, de modo independiente, hidrógeno, alquilo de Ci_6, alcanol de Cx-6- (CH2) n-0-alquilo de Ci_6 o cuando se unen a un átomo de nitrógeno R20 y R21 se pueden tomar juntos para formar con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado monocíclico de 4 , 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de O, S o N; R22 y R23 representan, de modo independiente, hidrógeno, alquilo de Ci-S o hidroxialquilo de C!_6; m representa, de modo independiente, un número entero igual a 0 , 1 ó 2 ; n representa, de modo independiente, un número entero igual a 0, 1, 2, 3 ó 4; s representa, de modo independiente, un número entero igual a 0, 1, 2, 3 ó 4; r representa, de modo independiente, un número entero igual a l, 2, 3 ó 4 ; rl representa, de modo independiente, un número entero igual a 2 , 3 ó 4 ; sus N-óxidos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos .
Los documentos WO 1999/17759, WO 2006/092430, WO 2008/003702, WO 01/68047, WO 2005/007099, WO 2004/098494, WO 2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947, WO 00/42026, WO 2008/138878, WO 2004/104003, WO 2004/104002, WO 2007/079999, WO 2007/054556, WO 2010/084152, US 2005/0272736, US 2005/0272728, US 2007/0123494, WO 2011/135376 describen cada uno una serie de derivados de heterociclilo .
Descripción Detallada de la Invención A menos que el contexto indique otra cosa, las referencias a la fórmula (I) en todas las secciones de este documento (incluyendo los usos, métodos y otros aspectos de la invención) incluyen referencias a todas las otras sub-fórmulas (por ejemplo, I-A, I-B, I-C, I-D) , subgrupos, preferencias, modalidades y ejemplos tal como se definen en la presente.
El prefijo "Cx_y" (donde x e y son números enteros) tal como se usa en la presente se refiere a la cantidad de átomos de carbono en un grupo dado. Así, un grupo alquilo de Ci_6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de C3_6 contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de Ci_4 contiene de 1 a 4 átomos de carbono, etc.
El término 'halo' o 'halógeno' tal como se usa en la presente se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión 'alquilo de Ci_4 o 'alquilo de Ci_6 tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que contiene de l a 4 ó l a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo y similares .
La expresión 'alquenilo de C2-4 o 'alquenilo de C2-6 tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene de 2 a 4 ó 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un enlace doble de carbono-carbono.
La expresión 'alquinilo de C2-4 o 'alquinilo de C2-6 tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 4 ó 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un enlace triple de carbono-carbono.
La expresión ' alcoxi de Ci_4 o ' alcoxi de Ci_6 ' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo -O-alquilo de Ci_4 o un grupo -O-alquilo de Ci-6, en donde alquilo de Cx_4 y alquilo de Ci_6 son tal como se definen en la presente. Los ejemplos de tales grupos incluyen metoxi , etoxi , propoxi, butoxi y similares.
La expresión ? alcoxi de Ci_4-alquilo de Ci- ' o ? alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6 ' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo de C1_4-0-alquilo de Ci_4 o un grupo alquilo de Ci_6-0-alquilo de Ci_6 / en donde alquilo de Ci_4 y alquilo de Ci_6 son tal como se definen en la presente. Los ejemplos de tales grupos incluyen metoxietilo, etoxietilo, propoximetilo, butoxipropilo y similares.
La expresión 4 cicloalquilo de C3-8 tal como se usa en la presente se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo y similares .
La expresión ' cicloalquenilo de C3-a' tal como se usa en la presente se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un enlace doble de carbono-carbono.
La expresión ' hidroxialquilo de Ci_4 ' o 'hidroxialquilo de Ci_6 ' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo de Ci_ 4 o alquilo de x-e tal como se define en la presente en donde uno o más que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un grupo hidroxilo. Las expresiones 'hidroxialquilo de Ci-4 ' o 'hidroxialquilo de Ci_6 ' incluyen, en consecuencia, monohidroxialquilo de Ci_4 , monohidroxialquilo de Ci_6 alquilo y también polihidroxialquilo de Ci_4 y polihidroxialquilo de Ci_6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno reemplazados por un grupo hidroxilo, de modo que el hidroxialquilo de o hidroxialquilo de Ci_6 puede tener uno, dos, tres o más grupos hidroxilo. Los ejemplos de tales grupos incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo y similares .
La expresión 'haloalquilo de Ci_4 ' o 'haloalquilo de Ci_6 ' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo de Ci- o alquilo de Ci_6 tal como se define en la presente en donde uno o más que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un halógeno. La expresión 'haloalquilo de Cx_4 ' o ' haloalquilo de Ci_6 ' incluyen, por ello, monohaloalquilo de i-4, monohaloalquilo de Ci-6 y también polihaloalquilo de Ci_4 y polihaloalquilo de Ci-6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de átomos de hidrógeno reemplazados por un halógeno, de modo que el haloalquilo de Ci_4 o haloalquilo de Ci_6 puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Los ejemplos de tales grupos incluyen fluoroetilo, fluorometilo, trifluorometilo o trifluoroetilo y similares .
La expresión ' hidroxihaloalquilo de Ci_ ' o ' hidroxihaloalquilo de Ci_6' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo de Cx-4 o alquilo de Ci_6 tal como se define en la presente en donde uno o más que un átomo de hidrógeno están reemplazados por un grupo hidroxilo y uno o más que un átomo de hidrógeno están reemplazados por un halógeno. La expresión 'hidroxihaloalquilo de Ci_4' o 'hidroxihaloalquilo de Ci_6' se refiere, en consecuencia, a un grupo alquilo de Ci_4 o alquilo de Ci_6 en donde uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno.
La expresión ' hidroxialcoxi de Ci_4' o ' hidroxialcoxi de Ci_6' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo -0-alquilo de Ci-4 o un grupo -0-alquilo de Ci_6 en donde el grupo alquilo de Ci_4 y alquilo de Ci_6 es como se definió con anterioridad y uno o más que un átomo de hidrógeno del grupo alquilo de Ci_4 o alquilo de Ci_6 está reemplazado por un grupo hidroxilo. La expresión 'hidroxialcoxi de Ci_4' o 'hidroxialcoxi de Ci-6' incluyen, por ende, monohidroxialcoxi de Ci_4, monohidroxialcoxi de Ci_6 y también polihidroxialcoxi de Ci_4 y polihidroxialcoxi de Ci_6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno reemplazados por un grupo hidroxilo, de modo que el hidroxialcoxi de Ci_4 o hidroxialcoxi de Ci_6 puede tener uno, dos, tres o más grupos hidroxilo. Los ejemplos de tales grupos incluyen hidroximetoxi , hidroxietoxi , hidroxipropoxi y similares.
La expresión 'haloalcoxi de Ci_4' o 'haloalcoxi de Ci-6' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo -0-alquilo de Ci-4 o un grupo -0-alquilo de Ci_6 tal como se define en la presente en donde uno o más que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un halógeno. Las expresiones 'haloalcoxi de Ci_4' o 'haloalcoxi de Ci-S' incluyen, por ello, monohaloalcoxi de Ci_4, monohaloalcoxi de Ci_6 y también polihaloalcoxi de Ci_ y polihaloalcoxi de Ci_6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno reemplazados por un halógeno, de modo que el haloalcoxi de C]._4 o haloalcoxi de Ci_6 puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Los ejemplos de tales grupos incluyen fluoroetiloxi , difluorometoxi o trifluorometoxi y similares .
La expresión ? hidroxihaloalcoxi de Ci_4' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo -O-alquilo de Cx-4, en donde el grupo alquilo de Ci_ 4 es tal como se define en la presente y en donde uno o más que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un grupo hidroxilo y uno o más que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un halógeno. La expresión 'hidroxihaloalcoxi de Ci_ ' se refiere, en consecuencia, a un grupo -O-alquilo de C1-4 en donde uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno.
La expresión x haloalcoxi de Ci_4-alquilo de Ci_4' tal como se usa en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo de Ci_4-0-alquilo de Ci_4 en donde el alquilo de Ci_4 es tal como se define en la presente y en donde en uno o los dos de los grupos alquilo de Ci_4 uno o más que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un halógeno. La expresión 'haloalcoxi de Ci_4-alquilo de Ci_4' se refiere, en consecuencia, a un grupo alquilo de C^-O-alquilo de Ci_4 en donde en uno o los dos de los grupos alquilo de Ci_4 uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno y en donde el alquilo de CX-i es tal como se define en la presente. Con preferencia, en uno de los grupos alquilo de C1-4 uno o más que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un halógeno. Con preferencia, haloalcoxi de Ci_4-alquilo de Ci_4 implica alquilo de Cx-4 sustituido con haloalcoxi de Ci_4.
La expresión 'hidroxihaloalcoxi de Ci_4-alquilo de C1-4' tal como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo de Ci_4-0-alquilo de Ci_ , en donde el alquilo de Ci_4 es tal como se define en la presente y en donde en uno o los dos grupos alquilo de Ci_4 uno o más que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un grupo hidroxilo y uno o más que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un halógeno. Las expresiones * hidroxihaloalcoxi de Ci_4-alquilo de C1_ ' se refiere, en consecuencia, a un grupo alquilo de Cx_4-0-alquilo de Ci_4, en donde en uno o los dos grupos alquilo de Cx-4 uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno y en donde el alquilo de Ci_ es tal como se define en la presente.
La expresión ? hidroxialquenilo de C2-6' tal como se usa en la presente se refiere a un grupo alquenilo de C _6 en donde uno o más que un átomo de hidrógeno están reemplazados por un grupo hidroxilo y en donde el alquenilo de C2-e es tal como se define en la presente.
La expresión ' hidroxialquinilo de C2-6' tal como se usa en la presente se refiere a un grupo alquinilo de C2_6 en donde uno o más que un átomo de hidrógeno están reemplazados por un grupo hidroxilo y en donde el alquinilo de C2-6 es tal como se define en la presente.
La expresión fenilalquilo de Ci_6 tal como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo de tal como se define en la presente que está sustituido con un grupo fenilo .
La expresión cianoalquilo de Ci_4 o cianoalquilo de Ci-6 tal como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo de Ci_4 o alquilo de Ci_6 tal como se define en la presente que está sustituido con un grupo ciano.
La expresión "heterociclilo" tal como se usa en la presente puede incluir, a menos que el contexto indique otra cosa, sistemas tanto aromáticos como no aromáticos. Así, por ejemplo, la expresión "grupo heterociclilo" incluye dentro de su alcance sistemas de anillos heterociclilo aromáticos, no aromáticos, insaturados, parcialmente saturados o completamente saturados. En general, a menos que el contexto indique otra cosa, tales grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos y pueden contener, por ejemplo, 3 a 12 miembros del anillo, más usualmente 5 a 10 miembros del anillo. La referencia a 4 a 7 miembros del anillo incluyen 4, 5, 6 ó 7 átomos en el anillo y la referencia a 4 a 6 miembros del anillo incluyen 4, 5 ó 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos monocíclicos son grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 y 8 miembros del anillo, más usualmente 3 a 7 y con preferencia 5, 6 ó 7 miembros del anillo, con mayor preferencia 5 ó 6 miembros del anillo. Los ejemplos de grupos bicíclicos son aquellos que contienen 8, 9, 10, 11 y 12 miembros del anillo y más usualmente 9 ó 10 miembros del anillo. Cuando se hace una referencia en la presente a grupos heterociclilo, el anillo heterociclilo puede ser, a menos que el contexto indique otra osa, opcionalmente sustituido (es decir, no sustituido o sustituido) con uno o varios sustituyentes tal como se trató en la presente.
Los grupos heterociclilo pueden ser grupos heteroarilo con 5 a 12 miembros del anillo, más usualmente de 5 a 10 miembros del anillo. La expresión "heteroarilo" se usa en la presente para denotar un grupo heterociclilo con carácter aromático. La expresión "heteroarilo" comprende sistemas de anillos policíclicos (por ejemplo, bicíclicos) , en donde uno o varios anillos son no aromáticos, siempre que al menos un anillo sea aromático. En tales sistemas policíclicos, el grupo se puede unir por medio de un anillo aromático o por medio de un anillo no aromático.
Los ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros del anillo y más usualmente de cinco a diez miembros del anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de cinco miembros o seis miembros o una estructura bicíclica formada de anillos se cinco y seis miembros fusionados o dos anillos de seis miembros fusionados o miembros de cinco miembros fusionados. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente cinco heteroátomos típicamente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más típicamente hasta 3 heteroátomos, más usualmente hasta 2, por ejemplo, un heteroátomo individual. En una modalidad, el anillo heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno del anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina o esencialmente no básicos como en el caso de un nitrógeno de indol o pirrol. En general, la cantidad de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluso cualquier sustituyente del grupo amino del anillo, será inferior a cinco.
Los ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen, pero sin limitación, grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol .
Los ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen, pero sin limitación, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y triazina.
Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado de: a) un anillo benceno fusionado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo; b) un anillo piridina fusionado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo; c) un anillo pirimidina fusionado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo ; d) un anillo pirrol fusionado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo; e) un anillo pirazol fusionado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo; f) un anillo imidazol fusionado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo; g) un anillo oxazol fusionado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo; h) un anillo isoxazol fusionado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo; i) un anillo tiazol fusionado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo; j ) un anillo isotiazol fusionado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo; k) un anillo tiofeno fusionado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo; 1) un anillo furano fusionado con un anillo de 5 miembros que contiene 2 ó 3 heteroátomos del anillo; m) un anillo ciclohexilo fusionado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo; y n) un anillo ciclopentilo fusionado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo .
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de cinco miembros fusionado con otro anillo de cinco miembros incluyen, pero sin limitación, imidazotiazol (por ejemplo, imidazo[2,l-b]tiazol) y imidazoimidazol (por ejemplo, imidazo[l,2-a] imidazol) .
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros fusionado con un anillo de cinco miembros incluyen, pero sin limitación, grupos benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol , benzoxazol, isobenzoxazol , benzisoxazol , benztiazol, benzisotiazol , isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina (por ejemplo, pirazolo [1 , 5-a] pirimidina) , triazolopirimidina (por ejemplo, [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidina) , benzodioxol , imidazopiridina y pirazolopiridina (por ejemplo, pirazolo [1 , 5-a] piridina) .
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos de seis miembros incluyen, pero sin limitación, grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, naftiridina y pteridina.
Los ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contienen un anillo aromático y no aromático incluyen grupos tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, dihidrobenztieno, dihidrobenzofurano, 2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxina, benzo [1 , 3] dioxol , 4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano, tetrahidrotriazolopirazina (por ejemplo, 5,6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] pirazina) , indolina e indano.
Un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno debe contener al menos un átomo de nitrógeno del anillo. Cada anillo puede contener, además, hasta aproximadamente cuatro otros heteroátomos típicamente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 3 heteroátomos, por ejemplo, 1, 2 ó 3, más usualmente hasta 2 nitrógenos, por ejemplo, un nitrógeno individual. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos como en el caso de un imidazol o piridina o esencialmente no básicos como en el caso de un nitrógeno de indol o pirrol. En general, la cantidad de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier sustituyente del grupo amino del anillo, será inferior a cinco.
Los ejemplos de grupos heteroarilo que contienen nitrógeno incluyen, pero sin limitación, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo) , tetrazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazol , benztiazolilo y benzisotiazol , indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, indolizinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, adenina [6-aminopurina] , guanina [2-amino-6-hidroxipurina] ) , indazolilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo .
Los grupos heteroarilo policíclicos que contienen nitrógeno con un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo e indolinilo .
La expresión "grupo no aromático" comprende, a menos que el contexto indique otra cosa, sistemas de anillos insaturados sin carácter aromático, sistemas de anillos parcialmente saturados y completamente saturados. Las expresiones "insaturado" y "parcialmente saturado" se refieren a anillos en los que las estructuras de anillos contienen átomos que comparten más de un enlace de valencia, es decir, el anillo contiene al menos un enlace múltiple, por ejemplo, un enlace C=C, C= o N=C. La expresión "completamente saturado" se refiere a anillos en los que no hay enlaces múltiples entre átomos de anillos. Los grupos heterociclilo saturados incluyen piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina. Los grupos heterociclilo parcialmente saturados incluyen pirazolinas, por ejemplo, 2-pirazolina y 3-pirazolina .
Los ejemplos de grupos heterociclilo no aromáticos son grupos que tienen de 3 a 12 miembros del anillo, más usualmente 5 a 10 miembros del anillo. Estos grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, y típicamente tienen de 1 a 5 heteroátomo miembros del anillo (más usualmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos miembros del anillo), usualmente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heterociclilo pueden contener, por ejemplo, restos de éter cíclico (por ejemplo, as en tetrahidrofurano y dioxano) , restos de tioéter cíclico (por ejemplo, como en tetrahidrotiofeno y ditiano) , restos de amina cíclica (por ejemplo, como en pirrolidina) , restos de amida cíclica (por ejemplo, como en pirrolidona) , tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, ureas cíclicas (por ejemplo, como en imidazolidin-2-ona) , restos de éster cíclico (por ejemplo, como en butirolactona) , sulfonas cíclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno) , sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas y sus combinaciones (por ejemplo, tiomorfolina) .
Los ejemplos particulares incluyen morfolina, piperidina (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo) , piperidona, pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo) , pirrolidona, azetidina, pirano (2H-pirano o 4H-pirano) , dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol , tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo, 4-tetrahidropiranilo) , imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazina y N-alquilpiperazinas tales como, N-metilpiperazina . En general, los grupos heterociclilo no aromáticos preferidos incluyen grupos saturados tales como, piperidina, pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina y N-alquilpiperazinas.
En un anillo heterociclilo no aromático que contiene nitrógeno, el anillo debe contener al menos un átomo de nitrógeno del anillo. Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo, restos de amina cíclica (por ejemplo, como en pirrolidina) , amidas cíclicas (tales como, una pirrolidinona, piperidona o caprolactama) , sulfonamidas cíclicas (tales como un 1,1-dióxido de isotiazolidina, 1,1-dióxido de [1 , 2] tiazinano o 1,1-dióxido de [1 , 2] tiazepan) y sus combinaciones. Los ejemplos particulares de grupos heterociclilo no aromáticos que contienen nitrógeno incluyen aziridina, morfolina, tiomorfolina, piperidina (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo) , pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo) , pirrolidona, dihidrotiazol , imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-1,2,5-tiadiazina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-alquilpiperazinas tales como, N-metilpiperazina .
Los grupos heterociclilo pueden ser sistemas de anillos fusionados policíclicos o sistemas de anillos en puente tales como los análogos de oxa y aza de bicicloalcanos , tricicloalcanos (por ejemplo, adamantano y oxa-adamantaño) . Para una explicación de la distinción entre sistemas de anillos fusionados y en puente, ver Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a Edición, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992.
Los grupos heterociclilo pueden estar cada uno no sustituidos o sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes . Por ejemplo, los grupos heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes . Cuando el grupo heterociclilo es monocíclico o bicíclico, típicamente no está sustituido o tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes .
El término "carbociclilo" tal como se usa en la presente, a menos que el contexto indique otra cosa, ha de incluir sistemas de anillos tanto aromáticos como no aromáticos. Así, por ejemplo, la expresión "grupo carbociclilo" incluye dentro de su alcance sistemas de anillos carbociclilo aromáticos, no aromáticos, insaturados, parcialmente saturados y completamente saturados. En general, a menos que el contexto indique otra cosa, estos grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos y pueden contener, por ejemplo, 3 a 12 miembros del anillo, más usualmente 5 a 10 miembros del anillo. La referencia a 4 a 7 miembros del anillo incluye 4, 5, 6 ó 7 átomos en el anillo y la referencia a 4 a 6 miembros del anillo incluyen 4, 5 ó 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos monocíclicos son grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 y 8 miembros del anillo, más usualmente 3 a 7 y con preferencia, 5, 6 ó 7 miembros del anillo, con mayor preferencia, 5 ó 6 miembros del anillo. Los ejemplos de grupos bicíclicos son aquellos que contienen 8, 9, 10, 11 y 12 miembros del anillo y más usualmente 9 ó 10 miembros del anillo. Cuando se hace referencia en la presente a grupos carbociclilo, el anillo carbociclilo, a menos que el contexto indique otra cosa, puede estar opcionalmente sustituido (es decir, no sustituido o sustituido) con uno o varios sustituyentes tal como se trata en la presente.
El término carbociclilo comprende arilo, cicloalquilo de C3_8, cicloalquenilo de C3-8.
El término arilo tal como se usa en la presente se refiere a grupos aromáticos carbociclilo que incluyen grupos fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo .
Ya sea que se usen antes o después en la presente, estos sustituyentes se pueden seleccionar, de modo independiente, de una lista de numerosas definiciones, todas posibles combinaciones que son químicamente posibles. Ya sea que se usen antes o después en la presente, ese sustituyente particular está también sustituido con dos o más grupos tales como, por ejemplo, hidroxihaloalquilo de Ci_4# hidroxihaloalcoxi de Ci_4( todas posibles combinaciones químicamente posibles.
En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I-A) .
En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I-B) .
En una modalidad, Y representa -CR18=N-OR19. En particular en donde R18 y R19 representan alquilo de Ci_6.
En una modalidad, Y representa -E-D, en donde E representa un enlace.
En una modalidad, Y representa un carbociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros del anillo o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde tal carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1.
En una modalidad, Y representa un carbociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros del anillo o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde tal carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1.
En una modalidad, Y representa un carbociclilo monocíclico o bicíclico aromático de 3 a 12, en particular aromático de 5 a 12 miembros del anillo o un heterociclilo monocíclico o bicíclico aromático de 3 a 12, en particular aromático de 5 a 12 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde tal carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1.
En una modalidad, Y representa un carbociclilo monocíclico o bicíclico aromático 3 a 12 (por ejemplo, 5 a 10) miembros del anillo, en donde tal carbociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1.
En una modalidad, Y representa fenilo o naftilo, en donde tal fenilo o naftilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1.
En una modalidad, Y representa un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde tal heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1.
En una modalidad, Y representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 a 12 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde tal grupo^ heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1.
En una modalidad, Y representa un heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde tal heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1.
En una modalidad, Y representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde tal heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1.
En una modalidad, Y representa un heterociclilo monocíclico de 5 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde tal heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1.
En una modalidad, Y representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde tal heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1.
En una modalidad, Y representa pirazolilo (por ejemplo, pirazol— -ilo) , en donde tal pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3 ) grupos R1.
En una modalidad, Y representa un heterociclilo monocíclico de 6 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde tal heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1.
En una modalidad, Y representa un heterociclilo monocíclico aromático de 6 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde tal heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1.
En una modalidad, Y representa un heterociclilo bicíclico de 12 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde tal heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1 .
En una modalidad, Y representa un heterociclilo aromático bicíclico de 12 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde tal heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1 . una modalidad Y representa en donde R1 representa hidrógeno, alquilo de Ci_6 , alquenilo de C2-4, hidroxialquilo de Ci_6 , haloalquilo de Cx-6, hidroxihaloalquilo de Ci_6 , cianoalquilo de Ci_4 , alcoxi de Ci_ 6-alquilo de Ci_6 , en donde cada alquilo de 0?-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR R5 , alquilo de Ci_s sustituido con -C (=0) -NR4R5 , -S (=0) 2-alquilo de Ci_6 , -S(=0)2-haloalquilo de Cx_6 , -S (=0) 2-NR14R15 , alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de C!_6 , alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6 , alquilo de C!_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14Rls , alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S(=0)2- alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S(=0)2-haloalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15, R6 , alquilo de Ci_6 sustituido con R6, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-R6, hidroxialquilo de 0?.6 sustituido con R6, alquilo de Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo de Ci_6 sustituido con -P(=0) (0H)2 o alquilo de Ci_6 sustituido con -P (=0) (O-alquilo de C^Ja; y cada Rla está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo de Ci_4, hidroxialquilo de Ci_4, alquilo de Ci_4 sustituido con amino o mono- o di (alquilo de Ci_ )amino o -NH (cicloalquilo de C3_s) , cianoalquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4-alquilo de Ci_4 y alquilo de Ci_4 sustituido con uno o varios átomos de flúor. En una modalidad, Rla está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno y alquilo de Ci_4. En una modalidad, Rla es hidrógeno. una modalidad, Y representa R1 representa hidrógeno, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-4, hidroxialquilo de Ci_6, haloalquilo de Ci-6, hidroxihaloalquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6-alquilo de C]_6, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR4R5, alquilo de C-6 sustituido con -C (=0) -MR4R5 , -S ( =0) 2-alquilo de d.e, -S(=0)2-haloalquilo de Ci_6, -S (=0) 2-NR14R15 , alquilo de Ci_ 6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo de 0?-6, alquilo de C±-6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15 , alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0)2-NR14R15, R6, alquilo de Ci_6 sustituido con R6, alquilo de Ci_6 sustituido con -C(=0)-R6, hidroxialquilo de Ci_ 6 sustituido con R6, alquilo de Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo de Cxs sustituido con -P(=0) (0H)2 o alquilo de Cx-6 sustituido con -P(=0) (0-alquilo de C1_6)2.
En una modalidad, E representa un enlace, alquendiilo C2_ opcionalmente sustituido con R22, -C0- (CR22R23)S-, - (CR22R23)s-C0-, -NR22- (CR22R23) s-, - (CR22R23) S-NR22- , -0- (CR22R23) s-, - (CR22R23) g-CO-NR22- (CR22R23) s- o - (CR22R23 ) s-NR22-CO- (CR22R3)S-.
En una modalidad, E representa un enlace, alquendiilo C2_4, -C0- (CR2 R23) s- , - (CR22R23) S-C0- , -NR22-(CR22R23)S-, - (CR22R23)S-NR22-, - (CR22R23) s-C0-NR22- (CR22R23) s- o -(CR R23) s-MR22-CO- (CR22R23) s- .
En una modalidad, E representa alquendiilo de C2-4, -C0- (CR22R23)S-, - (CR22R23)s-CO-, -NR22- (CR2 R23) 8- , -(CR22R23)S-NR22- , -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- o - (CR22R23 ) s-NR22-CO-(CR2 R23) s-.
En una modalidad, E representa un enlace.
En una modalidad, Y representa -E-D, en donde E es distinto de un enlace.
En una modalidad, Y representa -E-D, en donde E es distinto de un enlace y D representa cualquiera de los siguientes : - un carbociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros del anillo o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde tal carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1; - un carbociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros del anillo o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde tal carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1; - fenilo o naftilo, en donde tal fenilo o naftilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1; - un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde tal heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1; - un heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde tal heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1; - un heterociclilo monocíclico de 5 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde tal heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1; - un heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde tal grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1; - un heterociclilo monocíclico de 6 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde tal heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1 un heterociclilo monocíclico aromático de 6 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde tal heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1; - un heterociclilo bicíclico de 12 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde tal heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1; - un heterociclilo aromático bicíclico de 12 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde tal heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1; - en donde R1 representa hidrógeno, alquilo de Cx-6l alquenilo de C2-4, hidroxialquilo de Ci_6 , haloalquilo de Ci_6 , hidroxihaloalquilo de Ci_6 , cianoalquilo de Ci_4, alcoxi de Cx-6-alquilo de C^, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR4R5, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR4R5, -S (=0) 2-alq ilo de Ci-6, -S (=0) 2-haloalquilo de C^, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_ 6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci_6 , alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6 , alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con - NH-S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH- 5 (=0) 2-haloalquilo de Ci_6 , alquilo de Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR1 R15 , R6 , alquilo de Ci_6 sustituido con R6 , alquilo de Ci_6 sustituido con -C(=0) -R6 , hidroxialquilo de Ci_ 6 sustituido con R6 , alquilo de Ci_6 sustituido con -Si( CH3 ) 3 , alquilo de Ci_6 sustituido con -P(=0) (0H)2 o alquilo de Ci_6 sustituido con -P(=0) (0-alquilo de Ci_6)2; y cada Rla está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo de Ci_4, hidroxialquilo de Ci_4 , alquilo de Ci_4 sustituido con amino o mono- o di (alquilo de Ci_4)amino o -NH (cicloalquilo de C3-8 ) , cianoalquilo de Ci_4 , alcoxi de Ci_4-alquilo de Ci_4 y alquilo de Ci_4 sustituido con uno o varios átomos de flúor; - en donde R1 representa hidrógeno, alquilo de Ci_s , alquenilo de C2-4 , hidroxialquilo de -i-&, haloalquilo de Ci_6 , hidroxihaloalquilo de Ci_6 , alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6 , en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR4R5 , alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR4R5 , -S(=0)2-alquilo de Ci_6 , -S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6 , -S (=0) 2 -NR14R1 , alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci_6 , alquilo de Ci^s sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6 , alquilo de d_6 sustituido con -S (=0) 2 -NR14R15 , alquilo de Cx.6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci_6 , alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0) 2- aloalquilo de Ci_6 , alquilo de Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15 , R6 , alquilo de Ci_6 sustituido con R6 , alquilo de sustituido con -C(=0) -R6 , hidroxialquilo de Ci_ 6 sustituido con R6 , alquilo de Ci_6 sustituido con -Si( CH3 ) 3 , alquilo de Ci_6 sustituido con -P(=0) (0H)2 o alquilo de Ci_6 sustituido con -P(=0) (0-alquilo de Ci_6)2.
En una modalidad, D es distinto de pirazolilo, en particular D es piperidinilo, piridinilo, fenilo, pirolilo, imidazolilo, triazolilo, pirolopiridinilo, 1,3-benzodioxolilo, indolilo, tiazolilo, ciclopentilo, azetidinilo, morfolinilo, tetrazolilo, oxazolilo, piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo, 2,5-dihidropirolilo, pirimidinilo, pirolidinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, estando tales anillos opcionalmente sustituidos. Tales sustituyentes ópticos pueden representar halo, ciano, alquilo de Ci_6 , alcoxi de Ci_5 , -C (=0) -0-alquilo de Ci_6, hidroxialquilo de Ci_6 , -NR4R5 , alquilo de Ci_6 sustituido con -0-C(=0)- alquilo de Ci_6 , alquilo de Ci_6 sustituido con -NR4R5 , -C (=0) -NR4R5 , -C (=0) -alquilo de Ci_6-NR4R5 , R6 , alquilo de C;i _6 sustituido con R6 .
En una modalidad, E es distinto de un enlace y D es distinto de pirazolilo, en particular D es piperidinilo, piridinilo, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolopiridinilo, 1 , 3-benzodioxolilo, indolilo, tiazolilo, ciclopentilo, azetidinilo, morfolinilo, tetrazolilo, oxazolilo, piperazinilo, 1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo, 2,5-dihidropirolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, estando tales anillos opcionalmente sustituidos.
En una modalidad, E es un enlace y D es 4-pirazolilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, E es un enlace y D está sustituido con 4-pirazolilo en la posición 1 con alquilo de Ci-6, por ejemplo, metilo.
En una modalidad, E es un enlace y D es 1-pirazolilo o 2-pirazolilo, ambos pueden estar opcionalmente sustituidos .
En una modalidad, E es distinto de un enlace y D es 1-pirazolilo o 2-pirazolilo, ambos pueden estar opcionalmente sustituidos.
En una modalidad, E es distinto de un enlace y D es pirazolilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, E es un enlace y D es un carbociclilo opcionalmente sustituido de 6 miembros o un heterociclilo saturado o aromático opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros tales como, por ejemplo, un fenilo opcionalmente sustituido, pirazolilo, pirrolilo, piridinilo, morfolino, piperazinilo o piperidinilo; más en particular, D es un pirazolilo opcionalmente sustituido; más en particular aún, D es pirazolilo sustituido con alquilo de Ci_6.
En una modalidad, R1 representa hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-4, hidroxialquilo de Ci_6, haloalquilo de Ci_6, hidroxihaloalquilo de Ci_6, cianoalquilo de Ci_4, alcoxi de C^-alquilo de C^, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de Ci_6 sustituido con -NRR5, alquilo de QL-6 sustituido con -C (=0) -NR4R5, -S ( =0) 2-alquilo de Ci_6 -S (=0)2-haloalquilo de d-6, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de C-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH- 5 (=0) 2-haloalquilo de Ci_6 alquilo de Cx-s sustituido con -NR1 -S (=0) 2-NR14R15, R6, alquilo de Ci_6 sustituido con R6 , alquilo de Ci_6 sustituido con -C(=0)-R6, hidroxialquilo de Ci_ 6 sustituido con R6, alquilo de Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3/ alquilo de C-6 sustituido con -P(=0) (0H)2 o alquilo de Ci_6 sustituido con -P(=0) (0-alquilo de Ci_6)2.
En una modalidad, R1 representa hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-4/ hidroxialquilo de Ci_6, haloalquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR4R5, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR4R5 , -S (=0) 2-alquilo de Ci-6, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con -S(=0)2- alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S(=0)2-alquilo de Ci_6, R6, alquilo de Ci_6 sustituido con R6, alquilo de C]._6 sustituido con -C(=0)-R6, hidroxialquilo de Ci_6 sustituido con R6 o alquilo de Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3.
En una modalidad, R1 representa hidrógeno.
En una modalidad, R1 representa alquilo de Ci_6, hidroxialquilo de C^6, hidroxihaloalquilo de Ci_6< alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci_6, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR4R5, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, R6, alquilo de Ci_6 sustituido con R6, más en particular, R1 representa alquilo de Ci-6. En una modalidad, R1 representa metilo.
En una modalidad, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, de hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de Ci_4, alquenilo de C2-4, alcoxi de Ci-4, hidroxialquilo de Ci_4, hidroxialcoxi de Ci_4, haloalquilo de C!_ , haloalcoxi de Ci_4, alcoxi de Ci_4-alquilo de Ci_4, R13, alcoxi de Ci_4 sustituido con R13, -C(=0)-R13, alquilo de Ci_4 sustituido con NR7R8, alcoxi de Ci_4 sustituido con NR7R8, -NR7R8 y -C (=0) -NR7R8 ; o cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un radical de la fórmula -0- (C (R17) 2) P-0- en donde R17 representa hidrógeno o flúor y p representa 1 ó 2.
En una modalidad, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, de hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alcoxi de Ci_4, hidroxialquilo de Ci-4, hidroxialcoxi de Ci_4, haloalcoxi de Cx-4, alcoxi de Ci_4-alquilo de Ci-4, R13, alcoxi de Ci_4 sustituido con R13, -C(=0)-R13, alquilo de Cx-4 sustituido con NR7R8, alcoxi de Ci_4 sustituido con NR7R8, -NR7R8 o -C (=0) -NR7R8.
En una modalidad, uno o varios R2 representa alcoxi de Ci-4, por ejemplo, CH30-, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro, hidroxilo, alquilo de Ci_4/ por ejemplo, metilo o -C(=0)-NR7R8, en particular uno o varios R2 representa alcoxi de Ci-4, por ejemplo, CH30- o halógeno, por ejemplo, fluoro.
En una modalidad, uno o varios R2 representa alcoxi de Ci_4, por ejemplo, CH30- .
En una modalidad, n es igual a 0. En una modalidad, n es igual a l. En una modalidad, n es igual a 2. En una modalidad, n es igual a 3. En una modalidad, n es igual a 4.
En una modalidad, n es igual a 2, 3 ó 4, en particular n es igual a 3 ó 4.
En una modalidad, n es igual a 2 y un R2 está presente en la posición 3 y el otro está presente en la posición 5.
En una modalidad, n es igual a 2 y un R2 está presente en la posición 3 y el otro está presente en la posición 5 y cada R2 representa alcoxi de Ci_4, por ejemplo, cada R2 representa CH30- .
En una modalidad, n es igual a 3 y un R2 está presente en la posición 2, un R2 está presente en la posición 3 y un R2 está presente en la posición 5.
En una modalidad, n es igual a 3 y un R2 está presente en la posición 3 y representa alcoxi de Ci_4, por ejemplo, CH30-; un R2 está presente en la posición 5 y representa alcoxi de Ci_ , por ejemplo, CH30-; un R2 está presente en la posición 2 y representa halógeno, por ejemplo, fluoro .
En una modalidad, n es igual a 4 y un R2 está presente en la posición 2, un R2 está presente en la posición 3, un R2 está presente en la posición 5 y un R2 está presente en la posición 6.
En una modalidad, n es igual a 4 y un R2 está presente en la posición 3 y representa alcoxi de Ci_4 , por ejemplo, CH30-; un R2 está presente en la posición 5 y representa alcoxi de por ejemplo, CH30-; un R2 está presente en la posición 2 y representa halógeno, por ejemplo, fluoro y un R2 está presente en la posición 6 y representa halógeno, por ejemplo, fluoro.
En una modalidad, R3 representa alquilo de Ci_6, hidroxialquilo de Ci_6, hidroxihaloalquilo de Ci_6, hidroxialquinilo de C2-e, haloalquilo de Ci_6, haloalquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, sustituido) con -0-C (=0) -alquilo de 0?_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -C(=0)- alquilo de Ci_6 , alcoxi de (-Ve-alquilo de Ci_6 , en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6 , en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C (=0) -alquilo de Ci_6 , alquilo de Ci_6 sustituido con R9 , alquilo de Ci_6 sustituido con -NR^R11 , alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y -NR-.R11 , aiqUji0 ¿e Q1 6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R1:L , alquilo de 0?-.6 sustituido con -C (=0) -0-alquilo de Ci-6 , alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR10R11 / alquilo de Ci-6 sustituido con carboxilo, alquilo de Ci_6 sustituido con -0-C (=0) -NR10R1 :L , alquilo de C^g sustituido con -NR12-S (=0) 2-alquilo de Ci_6 , alquilo de Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15 , alquilo de Ci_6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -0-C (=0) -alquilo de Ci_6 / alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9 , -alquilo de Ci_6-C (R12 ) =N-0-R12 , -S (=0) 2-NR14R15 , alquilo de Cx_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Cx-6, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR10R11 , alquilo de Ci_6 sustituido con -C(=0) -R9 , alquenilo de C2_s sustituido con R9 , alquinilo de C2-6 sustituido con R9, hidroxialcoxi de Ci_6 , alquenilo de C2~e, alquinilo de C2_6 , R13 , alquilo de Ci-6 sustituido con alcoxi de Ci_6-alquilo de C1_6-C(=0)- o alquilo de Ci-6 sustituido con -P (=0) (0-alquilo de Ci_s ) 2 .
En una modalidad, R3 representa alquilo de Ci_6, hidroxialquilo de Ci_6 , hidroxihaloalquilo de Ci_6 , haloalquilo de Ci-6, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci-ß, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de Ci_6 sustituido con R9, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR10Rn, alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:L, alquilo de Ci_5 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R1:1" alquilo de Ci_6 sustituido con -C(=0)-0-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR10R1:L , alquilo de Ci_6 sustituido con carboxilo, alquilo de Ci_6 sustituido con -0-C (=0) -NR10R11, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, -alquilo de Ci_6-C (R12) =N-0-R12 , alquilo de Cx-g sustituido con -C (=0) -NR10R11, alquilo de x-6 sustituido con -C(=0)-R9, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, hidroxialcoxi de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-e, R13 o alquilo de Ci_6 sustituido con alcoxi de Ci_s-alquilo de Ci_6-C(=0)-.
En una modalidad, R3 representa alquilo de x-6, hidroxialquilo de Ci_6/ haloalquilo de Ci_6, haloalquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con -0-C (=0) -alquilo de Ci_6, hidroxihaloalquilo de Ci_6, hidroxialquinilo de C2-&, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -alquilo de Ci-6/ alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C (=0) -alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con R9, cianoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR^R11, alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:L, alquilo de Ci_6 sustituido con uno o dos halo átomos y -NR10R11, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -O-alquilo de (- _6, alquilo de Ci_6 sustituido con alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6-C(=0)-, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR10R1:L, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con carboxilo, alquilo de 0?_6 sustituido con -0-C (=0) -NR10R11, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR12-S ( =0) 2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con R9 Y sustituido con -0-C (=0) -alquilo de Ci_ 6, alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, -alquilo de Ci-6-C (R12) =N-0-R12, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -C(=0)-R9, alquenilo de C2_6 sustituido con R9( alquinilo de C _6 sustituido con R9, alquiloxi de Ci_6-alquilo de Ci_6, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_ 6, R13 o alquilo de Ci_6 sustituido con -P(=0) (0-alquilo de Ci_ 6)2.
En una modalidad, R3 representa alquilo de Ci_6, hidroxialquilo de Ci_6, hidroxihaloalquilo de Ci_6, haloalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de Ci_6 sustituido con R9, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR10R11/ alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:L, alquilo de Ci_6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R1:L, alquilo de Ci_6 sustituido con -C(=0)-0-alquilo de Cx-&, alquilo de Ci_6 sustituido con -0-C(=0) -NR10R1:L, alquilo de Ci_6 sustituido con carboxilo, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR12-S ( =0) 2-alquilo de Ci_6/ alquilo de Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR1 R15, alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, -alquilo de Ci_6-C (R12) =N-0-R12 , alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR10R1:L , alquilo de Ci_6 sustituido con -C(=0) -R9, alquinilo de C2_6 sustituido con R9, hidroxialcoxi de ? -ß, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_e o R13.
En una modalidad, R3 representa alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con -0-C(=0)-alquilo de C!_6, hidroxialquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con -0-C (=0) -alquilo de Ci-6, hidroxihaloalquilo de Ci_6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci_6, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C (=0) -alquilo de C!_6, alquilo de 0?_6 sustituido con R9, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, alquilo de C!-6 sustituido con -NR10R11 o alquilo de Ci_6 sustituido con -0-C(=0) -NR10R11.
En una modalidad, R3 representa hidroxialquilo de Cx-6, hidroxihaloalquilo de Ci_6, alquilo de Ci-6 sustituido con R9, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR10R1:1, alquinilo de C2-6 sustituido con R9 o alquinilo de C2_6 · En una modalidad, R3 representa alquilo de Ci_6, hidroxialquilo de Ci_6/ hidroxihaloalquilo de Ci_6, cianoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con carboxilo, alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -O-alquilo de Cx-6, alquilo de Ci_6 sustituido con R9, alquilo de 0?_6 sustituido con -C(=0)-R9, alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR10R11, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR10R11, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci-6, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C (=0) -alquilo de Ci_6/ alquinilo de C2_6 sustituido con R9 o alquinilo de C2-6 · En una modalidad, R3 representa hidroxialquilo de Ci_6, haloalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con R9, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR10R1:L, alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6 o alquinilo de C2-6.
En una modalidad, R3 representa hidroxialquilo de Ci_6, hidroxihaloalquilo de Ci_6, alquilo de Cx_6 sustituido con R9, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR10R11, alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci-ß, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C (=0) -alquilo de Ci_6, alquinilo de C2_6 sustituido con R9 o alquinilo de C2_6.
En una modalidad, R3 representa hidroxialquilo de Ci-6, hidroxialcoxilo de (-?_6 , hidroxihaloalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con R9 , alquilo de Ci_6 sustituido con -NR10R1:L, alquinilo de C2_6 o alquinilo de C2_6 sustituido con R9.
En una modalidad, R3 representa alquinilo de C2_6. R puede representar -CH2C=C-H.
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo de Ci-6 (por ejemplo, alquilo de C^) sustituido con R3. R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, por ejemplo, imidazolilo, pirimidinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo de Ci_6 (por ejemplo, alquilo de Ci_4) sustituido con R9, en donde R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, pirimidinilo o pirazinilo .
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo de Ci-4 (por ejemplo, metilo) sustituido con R9, en donde R9 representa imidazolilo no sustituido (por ejemplo, imidazol-2-ilo) , pirimidinilo no sustituido (por ejemplo, pirimidin-2-ilo) , pirazinilo no sustituido o imidazolilo sustituido con -S(0)2-N(CH3)2.
En una modalidad, R3 representa alquinilo de C2~e (por ejemplo, -CH2-C=C-) sustituido con R . R puede representar un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, piridinilo. El heterociclilo puede estar sustituido, por ejemplo, sustituido con un sustituyente de alcoxilo Ci_4, por ejemplo, -OCH3. R3 puede representar -CH2-C=C- (3-metoxi-piridin-2-ilo) .
En una modalidad, R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo, halo y/o -NR10R1:L . En una modalidad, R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo, halo o NR10R1:L, en donde el grupo alquilo de Ci_6 es un grupo alquilo de cadena lineal, por ejemplo, 2-etilo, n-propilo, n-butilo.
En otra modalidad, R3 representa alquilo de C^s sustituido con hidroxilo o -NR10R1:L .
En una modalidad, R3 representa hidroxialquilo de Ci_6 . R3 puede representar -CH2CH20H o -CH2CH2CH2OH .
En una modalidad, R3 representa hidroxihaloalquilo de Ci-6 , por ejemplo, R3 puede representar -CH2CHOHCF3 .
En una modalidad, R3 representa alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_5 , en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, por ejemplo, R3 puede representar -CH2CHOHCH2OCH3.
En una modalidad, R3 representa alquilo de Ci_6 (por ejemplo, alquilo de C!_4 ) sustituido con R9 o alquilo de Ci_6 sustituido con -NR10R1:L. En particular, R3 representa alquilo de Ci-6 (por ejemplo, alquilo de Ci_4) sustituido con R9, en donde R9 representa un heterociclo saturado opcionalmente sustituido de 5 miembros tales como, por ejemplo, pirrolidinonilo u oxazolidinonilo o un heterociclo aromático opcionalmente sustituido de 5 miembros tales como, por ejemplo, imidazolilo o triazolilo o R3 representa alquilo de x-6 sustituido con -NR10R1:1", en donde R10 y R11 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, -C (=0) -alquilo de Ci_6 o R6.
En otra modalidad más, R3 representa alquilo de 0?-6 sustituido con -NR10R1:L.
En una modalidad, R3 representa alquilo de Ci_4 sustituido con -NR10R1:L. En una modalidad, R3 representa -NRioRn sustituido con alquilo de Ci_4, en donde el grupo alquilo de Ci_4 es un grupo alquilo de cadena lineal por ejemplo, 2-etilo, n-propilo. En una modalidad, R3 representa alquilo de Ci-4 sustituido con -NR10R1:L, en donde el grupo alquilo de Ci_4 es un grupo etileno (-CH2CH2-) .
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo de Ci_6 (por ejemplo, 2-etilo, n-propilo) sustituido con -NR10R11, en donde R10 y R11 están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo de Cx-6 y haloalquilo de Cx-6 (por ejemplo, hidrógeno, iso-propilo o -CH2CF3) .
En una modalidad, cuando R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con -NR10R1:L y uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo de Ci_6, por ejemplo, -CH3 o -CH(CH3)2- R3 puede representar -CH2CH2NHCH3 o -CH2CH2NHCH(CH3) 2; En una modalidad, R3 representa -CH2CH2NHCH (CH3) 2. En una modalidad, R9 está seleccionado de: un cicloalquilo de C3-8 opcionalmente sustituido, un heterociclilo monocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 miembros, un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido. un heterociclilo monocíclico saturado o aromático de 3 , 4, 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos de oxígeno, un heterociclilo de 4 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de oxígeno, un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico de 6 miembros parcialmente saturado que contiene un heteroátomo de nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido, un heterociclilo monocíclico saturado de 4 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico saturado de 5 miembros que contiene un heteroatomo de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, un heterociclilo bicíclico que contiene un anillo benceno fusionado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos , un heterociclo saturado monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros sustituido con dos sustituyentes que están unidos al mismo átomo y que se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, un heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido aromático de 5 miembros que contiene un heteroátomo de azufre, un heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido aromático de 5 miembros que contiene un átomo de azufre y un heteroátomo de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros que contiene cuatro heteroátomos de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros que contiene un átomo de oxígeno y dos heteroátomos de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido aromático de 5 miembros que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido aromático de 5 miembros que contiene tres heteroátomos de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico saturado de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un heteroátomo de oxígeno, un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un heteroátomo de azufre , un heterociclilo monocíclico saturado de 7 miembros que contiene dos heteroátomos de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico saturado de 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un heteroátomo de oxígeno y fenilo o naftilo, en particular fenilo.
En una modalidad, R9 representa un heterociclo saturado opcionalmente sustituido de 4 miembros tales como, por ejemplo, oxetanilo; un heterociclo saturado opcionalmente sustituido de 5 miembros tales como, por ejemplo, pirrolidinonilo, tetrahidrofuranilo u oxazolidinonilo ; un heterociclo aromático opcionalmente sustituido de 5 miembros tales como, por ejemplo, imidazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo o pirazolilo; un heterociclo saturado opcionalmente sustituido de 6 miembros tales como, por ejemplo, tetrahidropiranilo o morfolino; un heterociclo aromático opcionalmente sustituido de 6 miembros tales como, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo; un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido tales como, por ejemplo, bencimidazolilo o imidazotetrahidropiridinilo (3H- imidazo [4 , 5-c] 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidropiridinilo) ; o cicloalquilo de C3-g tales como, por ejemplo, ciclopropilo . En una modalidad, R9 representa un heterociclo aromático opcionalmente sustituido de 5 miembros tales como, por ejemplo, imidazolilo o un heterociclo aromático opcionalmente sustituido de 6 miembros tales como, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo. Los sustituyentes opcionales pueden representar alcoxi de Ci_4 o -S (=0) 2-NR14R15.
En una modalidad, R9 representa un heterociclo saturado opcionalmente sustituido de 5 miembros tales como, por ejemplo, pirrolidonilo u oxazolidinonilo o un heterociclo aromático opcionalmente sustituido de 5 miembros tales como, por ejemplo, imidazolilo o triazolilo.
En una modalidad, R9 representa un heterociclo aromático opcionalmente sustituido de 5 miembros tales como, por ejemplo, imidazolilo. Los sustituyentes opcionales puede representar -S (=0) 2-NR14R15.
En una modalidad, R9 representa un heterociclo aromático opcionalmente sustituido de 6 miembros tales como, por ejemplo, piridinilo o pirimidinilo . Los sustituyentes opcionales puede representar alcoxi de Ci_4.
En una modalidad, R9 representa un heterociclo aromático o saturado opcionalmente sustituido de 5 miembros tales como, por ejemplo, imidazolilo, pirolidinilo, oxazolidinilo . Los sustituyentes opcionales puede representar =0, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S en donde tal heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16 ; o -S (=0)2-NR14R15.
En una modalidad, R9 representa cicloalquilo de C3_6 tales como, por ejemplo, ciclopropilo, un heterociclilo saturado de 3 miembros tales como, por ejemplo, oxiranilo, un heterociclo saturado opcionalmente sustituido de 5 miembros tales como, por ejemplo, pirolidinonilo, un heterociclo opcionalmente sustituido de 6 miembros aromático o saturado tales como, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo o morfolinilo, un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido tales como, por ejemplo, 1H-isoindol-1 , 3-diona . Los sustituyentes opcionales puede representar =0, alcoxi de Ci_4, alquilo de C^-t sustituido con -NR14R15, hidroxialquilo de Ci_4 o alquilo de C!_4-C(=0)-.
En una modalidad, los sustituyentes opcionales de R9 son hidroxilo, oxo, alquilo de Ci_4, por ejemplo, metilo, hidroxialquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4-alquilo de Ci_4, halógeno, -NR1R15, alquilo de Ci_4 sustituido con -NR14R15, alcoxi de Ci_4 , -S (=0) 2-NR14R15, en particular oxo.
En una modalidad, R10 representa hidrógeno o alquilo de Ci-6- En una modalidad, R10 es hidrógeno.
En una modalidad, R11 representa hidrógeno, alquilo de Ci_6, haloalquilo de Ci_6 , -C (=0) -alquilo de Ci_6 , -S(=0)2-alquilo de Ci_6 , -S (=0) 2-NR14R15, hidroxialquilo de Ci_6 , -C(=0)-hidroxihaloalquilo de Ci_6 , -C(=0)-R6, cianoalquilo de Ci_6 , R6, -C(=0)-R6, alquilo de Ci_6 sustituido con R6, -C(=0)-haloalquilo de Ci-6 , alquilo de Ci_6 sustituido con -Si( CH3 ) 3 , alquilo de Ci_6 sustituido con -NR1R15, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR14R15, alcoxi de Cx-6 l hidroxihaloalquilo de Ci_5 , carboxilo o alcoxi de Ci_6-alquilo de d-e.
En una modalidad, R10 y R11 representan hidrógeno, alquilo de Ci_6 , hidroxialquilo de Ci_6 , -C (=0) -alquilo de Ci_6 o R6. En una modalidad, R10 y R11 representan hidrógeno o alquilo de Ci_6 .
En una modalidad, R6 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que está opcionalmente sustituido. Por ejemplo, piperazinilo o morfolinilo o tetrahidropiranilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci_6 o alquilo de Ci-g-O-C (=0) - .
En una modalidad, Rs representa un heterociclilo de 6 miembros monocíclico aromático que está opcionalmente sustituido. Por ejemplo, piridinilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci_6 o alquilo de Ci_6-0-C (=0) - .
En una modalidad, R6 representa un heterociclo saturado monocíclico de 4 miembros tales como, por ejemplo, oxetanilo; o un heterociclilo saturado monocíclico de 6 miembros tales como, por ejemplo, piperidinilo o un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros tales como, por ejemplo, imidazolilo.
En una modalidad, R4 y R5 representan hidrógeno.
En una modalidad, R7 y Rs representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo de Ci_6, por ejemplo, metilo .
En una modalidad, R12 representa hidrógeno o alquilo de Ci_4 opcionalmente sustituido con alquiloxi de Ci_4.
En una modalidad, R13 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N o 0.
En una modalidad, R14 y R15 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo de Ci_4 opcionalmente sustituido con hidroxilo. En una modalidad, R14 y R15 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo de Ci_4.
En una modalidad, R22 y R23 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno.
En una modalidad de la invención, n representa un número entero igual a 2, 3 ó 4; y cada R2 representa alcoxi de Ci-4, por ejemplo, CH30- o halógeno, por ejemplo, fluoro; R3 representa hidroxialquilo de Ci_6, hidroxihaloalquilo de Ci_6, alquilo de Ci-6 sustituido con R9, alquilo de <_ 6 sustituido con -NR10R1:L, alcoxi de Ci_s-alquilo de Ci_6, en donde cada alquilo de Ci_s puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C (=0) -alquilo de Ci_6, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, alquinilo de C2-e; Y representa -E-D, en donde E representa un enlace y D representa opcionalmente sustituido pirazolilo.
En una modalidad de la invención, n representa un número entero igual a 2 , 3 ó 4 ; y cada R2 representa alcoxi de Ci-4, por ejemplo, CH30- o halógeno, por ejemplo, fluoro; R3 representa hidroxialquilo de Ci_6, hidroxihaloalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con R9, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR10R11, alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C (=0) -alquilo de Ci_6, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, alquinilo de C2- ; Y representa -E-D, en donde E representa un enlace y D representa pirazolilo sustituido con alquilo de ^s; R10 y R11 representan hidrógeno o alquilo de Ci_6; R9 representa un heterociclo aromático opcionalmente sustituido de 5 miembros tales como, por ejemplo, imidazolilo o un heterociclo aromático opcionalmente sustituido de 6 miembros tales como, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo.
En una modalidad de la invención, n representa un número entero igual a 2 , 3 ó 4 ; y cada R2 representa alcoxi de Ci_4, por ejemplo, CH30-, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro, hidroxilo, alquilo de Ci_4, por ejemplo, metilo o -C(=0)-NR7R8, por ejemplo, -C (=0) -NH-CH3 ; R3 representa alquilo de Cx-6, por ejemplo, metilo o etilo, hidroxialquilo de Ci_6, hidroxihaloalquilo de Ci-6, cianoalquilo de Cx-6, alquilo de Ci_ e sustituido con carboxilo, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -0-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci_6 sustituido con R9, alquilo de Ci_6 sustituido con -C(=0)-R9, alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR^R11, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR^R11 , alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Cx-6, alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C (=0) -alquilo de Ci_6, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, alquinilo de C2-&; Y representa -E-D, en donde E representa un enlace y D representa un carbociclilo monocíclico opcionalmente sustituido de 6 miembros, por ejemplo, fenilo o un heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros, por ejemplo, un heterociclilo saturado o aromático opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros tales como, por ejemplo, pirazolilo, pirrolilo, piridinilo, morfolino, piperazinilo o piperidinilo, en particular, D representa pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6/ más en particular, D representa pirazolilo sustituido con alquilo de Cx-.6.
En una modalidad de la invención, n representa un número entero igual a 2, 3 ó 4; y cada R2 representa alcoxi de i_4, por ejemplo, CH30-, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro, hidroxilo, alquilo de Ci-4, por ejemplo, metilo o -C(=0)-NR7R8, por ejemplo, -C (=0) -NH-CH3 ; R3 representa alquilo de Ci_6, por ejemplo, metilo o etilo, hidroxialquilo de Ci_6, hidroxihaloalquilo de Ci_6, cianoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_ 6 sustituido con carboxilo, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -0-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con R9, alquilo de C;L_6 sustituido con -C(=0)-R9, alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR10R11 , alquilo de sustituido con -C (=0) -NR^R11, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6-alquilo de 0?-6, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C (=0) -alquilo de Ci_6, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, alquinilo de C2-6; Y representa -E-D, en donde E representa un enlace y D representa un carbociclilo monocíclico opcionalmente sustituido de 6 miembros, por ejemplo, fenilo o un heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros, por ejemplo, un heterociclilo saturado o aromático opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros tales como, por ejemplo, pirazolilo, pirrolilo, . piridinilo, morfolino, piperazinilo o piperidinilo, en particular, D representa pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci_6, más en particular, D representa pirazolilo sustituido con alquilo de Ci_6; R1 representa alquilo de Ci_6, hidroxialquilo de Ci_6, hidroxihaloalquilo de Ci_6, alcoxi de Cx-e-alquilo de Ci_6, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de Cx-6 sustituido con -NR4R5, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, R6, alquilo de C^s sustituido con R6, más en particular, R1 representa alquilo de Ci_6, por ejemplo, metilo; R9 representa un heterociclo saturado opcionalmente sustituido de 4 miembros tales como, por ejemplo, oxetanilo; un heterociclo saturado opcionalmente sustituido de 5 miembros tales como, por ejemplo, pirrolidinonilo, tetrahidrofuranilo u oxazolidinonilo; un heterociclo aromático opcionalmente sustituido de 5 miembros tales como, por ejemplo, imidazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo o pirazolilo; un heterociclo saturado opcionalmente sustituido de 6 miembros tales como, por ejemplo, tetrahidropiranilo o morfolino; un heterociclo aromático opcionalmente sustituido de 6 miembros tales como, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo; un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido tales como, por ejemplo, bencimidazolilo o imidazotetrahidropiridinilo (3H imidazo [4 , 5-c] , 5 , 6 , 7-tetrahidropiridinilo) ; o cicloalquilo de C3-6 tales como, por ejemplo, ciclopropilo, más en particular, R9 representa un heterociclo saturado opcionalmente sustituido de 5 miembros tales como, por ejemplo, pirrolidinonilo u oxazolidinonilo o un heterociclo aromático opcionalmente sustituido de 5 miembros tales como, por ejemplo, imidazolilo o triazolilo; R10 y R11 representan hidrógeno, alquilo de Ci_6, hidroxialquilo de Ci_6, -C(=0)-alquilo de Ci-6 o R6; en particular R10 y R11 representan hidrógeno, -C (=0) -alquilo de Ci_6 o R6; Rs representa un heterociclo saturado monocíclico de 4 miembros tales como, por ejemplo, oxetanilo; o un heterociclilo saturado monocíclico de 6 miembros tales como, por ejemplo, piperidinilo; o un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros tales como, por ejemplo, imidazolilo; R4 y R5 representan hidrógeno; R7 y R8 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo de Ci_6, por ejemplo, metilo, R14 y R15 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo de ??_4 opcionalmente sustituido con hidroxilo .
En una modalidad, Y es -E-D, en donde E es un enlace y D es un heterociclilo de 5 ó 6 miembros monocíclico aromático, en donde tal heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1 y en donde se aplica uno o varios de los siguientes : n es 2 ; R2 es alquiloxi de Cx-6; R2 está ubicado en la posición 3 y 5.
En una modalidad, Y es -E-D, en donde E es un enlace y D es piperidinilo, piridinilo, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolopiridinilo, 1,3-benzodioxolilo, indolilo, tiazolilo, ciclopentilo, azetidinilo, morfolinilo, tetrazolilo, oxazolilo, piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo, 2,5-dihidropirolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, estando tales anillos opcionalmente sustituidos, más en particular, D es piperidinilo, piridinilo, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolopiridinilo, 1, 3-benzodioxolilo, indolilo, tiazolilo, ciclopentilo, azetidinilo, morfolinilo, tetrazolilo, oxazolilo, piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo, 2,5-dihidropirolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, estando tales anillos opcionalmente sustituidos y n es 2, más en particular aún, D es piperidinilo, piridinilo, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolopiridinilo, 1 , 3-benzodioxolilo, indolilo, tiazolilo, ciclopentilo, azetidinilo, morfolinilo, tetrazolilo, oxazolilo, piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo, 2,5- dihidropirolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, estando tales anillos opcionalmente sustituidos; n es 2, es alquiloxi de Ci_6, más en particular, D es piperidinilo, piridinilo, fenilo, pirolilo, imidazolilo, triazolilo, pirolopiridinilo, 1/3-benzodioxolilo, indolilo, tiazolilo, ciclopentilo, azetidinilo, morfolinilo, tetrazolilo, oxazolilo, piperazinilo, 1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo, 2,5-dihidropirolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, estando tales anillos opcionalmente sustituidos; n es 2, R2 es alquiloxi de Ci_6 y tal R2 está ubicado en la posición 3 y 5.
En una modalidad se proporcionan compuestos de la fórmula (I) : incluyendo cualquiera de sus formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, en donde cada R2 está seleccionado, de modo independiente, de alcoxi de Ci_4 , por ejemplo, CH30- o halógeno, por ejemplo, fluoro; Y representa -E-D; D representa un carbociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros del anillo o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, por ejemplo, pirazolilo, en donde tal carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1 ; E representa un enlace; R1 representa alquilo de Ci_6 , por ejemplo, metilo; R3 representa - hidroxialquilo de Ci_6 , por ejemplo, -CH2CH2OH o -CH2CH2CH2OH, hidroxihaloalquilo de Ci_6 , por ejemplo, CH2CHOHCF3 , - alquilo de Ci_6 sustituido con R9 , por ejemplo, -CH2- sustituido con imidazol-2-ilo, -CH2- sustituido con imidazol-2-ilo sustituido en la posición 1 con -S (O) 2-N(CH3) 2, -CH2- sustituido con pirimidin-2-ilo, -CH2- sustituido con pirazin-2-ilo, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR10R1:L , por ejemplo, -CH2CH2NHCH3 o -CH2CH2NHCH (CH3) 2 , - alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6 , en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, por ejemplo, -CH2CHOHCH2OCH3 , - alquinilo de C2_6 sustituido con R9, por ejemplo, -CH2 c=c (3-metoxi-piridin-2-ilo) o - alquinilo de C2-s, por ejemplo, -CH2C=C-H; y n representa, de modo independiente, un número entero igual a 2 , 3 ó 4 ; sus N-óxidos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos.
En una modalidad se proporcionan compuestos de la fórmula (I) incluyendo cualquiera de sus formas tautoméricas estereoquímicamente isoméricas; en donde n, R2 y R3 son tal como se definen en presente ; sus N-óxidos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos .
En una modalidad se proporcionan compuestos de la fórmula (I-C) o la fórmula (I-D) incluyendo cualquiera de sus formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, en donde : R2 representa alcoxi de Ci_4 (por ejemplo, CH30-) o halógeno (por ejemplo, fluoro) ; y R3 representa hidroxialquilo de Ci_6 (por ejemplo, -CH2CH2OH o -CH2CH2CH2OH) , alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo (por ejemplo, -CH2CHOHCH2OCH3) , hidroxihaloalquilo de Ci_5 (por ejemplo, CH2CHOHCF3) , alquilo de Ci_6 (por ejemplo, alquilo de Ci_4) sustituido con R9 (por ejemplo, en donde R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, por ejemplo, opcionalmente sustituido imidazolilo, pirimidinilo o pirazinilo) , alquilo de Ci_6 (por ejemplo, alquilo de Ci_4) sustituido con -NR10R1:L en donde R10 y R11 están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo de Ci_6 y haloalquilo de Ci_6 (por ejemplo, hidrógeno, iso-propilo o -CH2CF3) , alquinilo de C2_6 (por ejemplo, -CH2-C=C—H j Q a]_quinilo de C2_6 (por ejemplo, -CH2-C=C-) sustituido con R9 (por ejemplo, R9 representa un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, piridinilo) ; sus N-óxidos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos .
En una modalidad se proporcionan compuestos de la fórmula (I-C) o la fórmula (I-D) incluyendo cualquiera de sus formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, en donde : R2 representa alcoxi de Ci_4 (por ejemplo, CH30-) o halógeno (por ejemplo, fluoro) ; y R3 representa hidroxialquilo de Ci_6 (por ejemplo, -CH2CH2OH o -CH2CH2CH2OH) , alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo (por ejemplo, -CH2CHOHCH2OCH3) , hidroxihaloalquilo de Ci_s (por ejemplo, CH2CHOHCF3) , alquilo de Ci_4 (por ejemplo, metilo) sustituido con R9 (por ejemplo, en donde R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, por ejemplo, imidazolilo no sustituido (por ejemplo, imidazol-2-ilo) , pirimidinilo no sustituido (por ejemplo, pirimidin-2-ilo) , pirazinilo no sustituido o imidazolilo sustituido con -S (0) 2-N (CH3) 2) , alquilo de Ci_4 (por ejemplo, -CH2CH2-) sustituido con -NR10R1:L, en donde uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo de Ci-e, por ejemplo, -CH3 o -CH(CH3)2 (por ejemplo, R3 representa -CH2CH2 HCH3 o -CH2CH2NHCH (CH3) 2) , alquinilo de C2_6 (por ejemplo, -CH2C=C-H) o alquinilo de C2_6 (por ejemplo, -CH2-C=C-) sustituido con R9 (por ejemplo, -CH2 C=C (3-metoxi-piridin-2-ilo) ; sus N-óxidos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos .
En una modalidad se proporcionan compuestos de la fórmula (I-C) o la fórmula (I-D) incluyendo cualquiera de sus formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, en donde : R2 representa alcoxi de Ci_4 (por ejemplo, CH30-) o halógeno (por ejemplo, fluoro) o hidroxilo; R3 representa alquilo de Ci_4 (por ejemplo, -CH2- o -CH2-CH2-CH2-) sustituido con R9 (por ejemplo, en donde R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 miembros, por ejemplo, imidazolilo no sustituido (por ejemplo, imidazol-2-ilo) o triazolilo no sustituido (por ejemplo, triazol-3-ilo) o R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado opcionalmente sustituido de 5 miembros, por ejemplo, 2-pirrolidinonilo (por ejemplo, 2-pirrolidinon-5-ilo o 2-pirrolidinon-l-ilo) o 2-oxazolidinonilo (por ejemplo, 2-oxazolidinon-5-ilo) ) o R3 representa alquilo de Ci_4 (por ejemplo, -CH2CH2-) sustituido con -NR10R1:1 en donde uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo de Ci_6, por ejemplo, -CH3 o -CH(CH3)2 (por ejemplo, R3 representa -CH2CH2NHCH3 o -CH2CH2NHCH(CH3 ) 2 ) o -C (=0) -alquilo de Ci-6, por ejemplo, -C(=0)-CH3 (por ejemplo, R3 representa -CH2CH2NH-C(=0)-CH3) o R6 (por ejemplo, en donde R6 representa un heterociclo saturado opcionalmente sustituido de 4 miembros (por ejemplo, oxetanilo) ) ; n es 2,3 ó 4; sus N-óxidos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos .
En una modalidad se proporcionan compuestos de la fórmula (I-C) incluyendo cualquiera de sus formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, en donde: R2 representa alcoxi de (por ejemplo, CH30-) o halógeno (por ejemplo, fluoro) ; R3 representa alquilo de Ci_4 (por ejemplo, -CH2-) sustituido con R9 (por ejemplo, en donde R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 miembros, por ejemplo, imidazolilo no sustituido (por ejemplo, imidazol-2-ilo) ) o R3 representa alquilo de Ci_4 (por ejemplo, -CH2CH2-) sustituido con -NR10R1:L en donde uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo de Ci-6, por ejemplo, -CH3 (por ejemplo, R3 representa -CH2CH2NHCH3) ; en particular R3 representa alquilo de Ci_4 (por ejemplo, -CH2-) sustituido con R9 (por ejemplo, en donde R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 miembros, por ejemplo, imidazolilo no sustituido (por ejemplo, imidazol-2-ilo) ) ; n es 2, 3 ó 4, en particular 3; sus N-óxidos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos .
En una modalidad se proporcionan compuestos de la fórmula (I-C) incluyendo cualquiera de sus formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, en donde: R2 representa alcoxi de Ci_4 (por ejemplo, CH30-) o halógeno (por ejemplo, fluoro) ; y R3 representa hidroxialquilo de Ci_6 (por ejemplo, -CH2CH2OH o -CH2CH2CH2OH ) , alcoxi de Cx-g-alquilo de Ci_6 , en donde cada alquilo de Cx-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo (por ejemplo, CH2CHOHCH2OCH3) , hidroxihaloalquilo de Ci_6 (por ejemplo, CH2CHOHCF3) , alquilo de Ci-6 (por ejemplo, alquilo de Ci_4) sustituido con R9 (por ejemplo, en donde R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, por ejemplo, opcionalmente sustituido imidazolilo, pirimidinilo o pirazinilo) , alquilo de C1-6 (por ejemplo, alquilo de Ci_4) sustituido con -NR10R1:L en donde R10 y R11 están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo de Ci_6 y haloalquilo de Ci_6 (por ejemplo, hidrógeno, iso-propilo o -CH2CF3) , alquinilo de C2_6 (por ejemplo, -CH2C=C-H) o alquinilo de C2-6 (por ejemplo, -CH2-C=C-) sustituido con R9 (por ejemplo, R9 representa un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo, piridinilo) ; sus N-óxidos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos .
En una modalidad se proporcionan compuestos de la fórmula (I-D) incluyendo cualquiera de sus formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, en donde: R2 representa alcoxi de Ci_4 (por ejemplo, CH30-) o halógeno (por ejemplo, fluoro) ; y R3 representa alquilo de Ci_6 (por ejemplo, alquilo de Ci_4) sustituido con -NR10R1:L en donde R10 y R11 están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo de Ci_6 y haloalquilo de Ci_6 (por ejemplo, hidrógeno, iso-propilo o -CH2CF3) (por ejemplo, R3 representa -CH2CHNHCH3 o -CH2CH2NHCH (CH3) 2) ; sus N-óxidos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos.
En una modalidad el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I-C) : en donde n, R1, R2 y R3 son tal como se definen en resente .
En una modalidad el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I-C) : en donde n, R1, R2 y R3 son tal como se definen en la presente.
En una modalidad, la presente invención se refiere a cualquiera de los siguientes compuestos uno de sus N-óxidos, una de sus sa farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos .
En una modalidad, la presente invención refiere a cualquiera de los siguientes compuestos uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a cualquiera de los siguientes compuestos uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a cualquiera de los siguientes compuestos uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos.
Para evitar dudas, se ha de entender que cada preferencia general y específica, modalidad y ejemplo para un sustituyente se puede combinar, de ser posible, con cada preferencia, modalidad y ejemplo general y específico para uno o varios, con preferencia, todos los otros sustituyentes tal como se define en la presente y todas esas modalidades están comprendidas por esta solicitud.
Métodos para la Preparación de los Compuestos de la Fórmula (I) En esta sección, como en todas las otras secciones de esta solicitud a menos que el contexto indique otra cosa, las referencias a la fórmula (I) también incluyen todos los otros subgrupos y sus ejemplos tal como se define en la presente.
En general, los compuestos de la fórmula (I-A) , en donde Y es D (E es un enlace) , estando representados tales compuestos por la fórmula (I-Aa) , se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 1.
Esquema de Reacción 1 En el Esquema de Reacción 1, un intermediario de la fórmula (IV) se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula (V) en presencia de un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, acetato de paladio (II) , una base apropiada como ter-butóxido de sodio o Cs2C03í un ligando apropiado tales como, por ejemplo, 1 , 1 ' - [1 , 11 -binaftalen] -2 , 2 ' -diilbis [1, 1-difenilfosfina] y un solvente apropiado o mezcla de solventes tales como, por ejemplo, dioxano o etilenglicoldimetiléter y agua o N-metil-pirrolidona o dioxano y N-metil-pirrolidona, dando como resultado un intermediario de la fórmula (VI) . 0, de modo alternativo, un intermediario de la fórmula (IV) se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula (V) en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, n-propanol y opcionalmente en presencia de un ácido apropiado como, por ejemplo, ácido clorhídrico. O, de modo alternativo, un intermediario de la fórmula (IV) se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula (V) en presencia de bis (trimetilsilil) amida de potasio en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida . Tal intermediario de la fórmula (VI) se puede hacer reaccionar luego con un intermediario de la fórmula (VII) , en donde W3 representa un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo y en donde Rx y Ry representan alquilo de Ci_4 y Rz representan alquilo de Ci_4 o fenilo, por ejemplo, Rx y Ry representan CH3 y Rz representa C(CH3)3 o fenilo, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida o ?,?-dimetilacetamida, dando como resultado un intermediario de la fórmula (VIII) . Este tipo de reacción también se puede realizar para introducir un grupo -alquilo de Ci-g-O-Si (Rx) (Ry) (Rz) en un anillo R9 apropiado dentro de la definición de R3 o en un resto D apropiado. El intermediario resultante se puede hacer reaccionar luego con fluoruro de tetrabutilamonio en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano , para dar como resultado un compuesto de la fórmula (I) , en donde el anillo R9 apropiado está sustituido con hidroxialquilo de Ci_6 o el resto D apropiado está sustituido con hidroxialquilo de Ci_6. Los intermediarios de la fórmula (VIII) o intermediarios de la fórmula (VIII) , en donde el sustituyente R1 lleva un grupo protector apropiado, también se pueden preparar por reacción de un intermediario de la fórmula (IV) o un intermediario de la fórmula (IV) , en donde el sustituyente R1 lleva un grupo protector apropiado con un intermediario de la fórmula (XXIII' ), en donde R3d' representan -alquilo de Ci_6-0-Si(Rx) (Ry) (Rz) en presencia de un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, acetato de paladio (II) , un ligando apropiado tales como, por ejemplo, -2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) - 1, 1' -binaftilo racémico o 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1' -bifenilo, una base apropiada como, por ejemplo, Cs2C03 y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, 1 , 2-dimetoxietano o dioxano. Los intermediarios de la fórmula (VIII) se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa -alquilo de Ci_6-OH, estando representados tales compuestos por la fórmula (I-Aa-a) o compuestos de la fórmula (I-Aa) , en donde el sustituyente R1 lleva un grupo protector apropiado, por reacción con fluoruro de tetrabutilamonio en presencia de un solvente apropiado, como, por ejemplo, tetrahidrofurano . Este tipo de reacción también se puede realizar en presencia de un ácido apropiado tales como, por ejemplo, ácido acético o HC1 y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano. De modo alternativo, un intermediario de la fórmula (VI) puede reaccionar con un intermediario de la fórmula (VII'), en donde W3 representa un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo, y similares, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida o N, N-dimetilacetamida, dando como resultado un intermediario de la fórmula (XXV) que se puede desproteger luego en presencia de un ácido apropiado tales como, por ejemplo, HC1 y n solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol o isopropanol, para dar un compuesto de la fórmula (I-Aa-a) . Los compuestos de la fórmula (I-Aa-a) o compuestos de la fórmula (I-Aa-a) , en donde el sustituyente R1 lleva un grupo protector apropiado se pueden hacer reaccionar con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletanamina o N, N-dimetil-4-aminopiridina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano o tetrahidrofurano, para dar como resultado un intermediario de la fórmula (IX) (derivado de mesilato) o un intermediario de la fórmula (IX' ) (derivado de cloruro) o intermediarios de la fórmula (IX) o (IX' ) , en donde el sustituyente R1 lleva un grupo protector apropiado. En particular, este tipo de reacción se usa para preparar los intermediarios de la fórmula (IX) o (IX' ) , en donde alquilo de Ci_6 representa alquilo de C3_6. Para algunas variantes de intermediarios de la fórmula (IX) o (IX' ) , por ejemplo, en donde alquilo de Ci_6 representa alquilo de Ci-2, se puede preferir realizar la reacción en condiciones no básicas. Los intermediarios de la fórmula (IX) o (IX' ) se puede hacer reaccionar luego con un intermediario de la fórmula (X) para obtener un compuesto de la fórmula (la) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con NR10R1:L, estando representados tales compuestos por la fórmula (I-Aa-b) o compuestos de la fórmula (I-Aa-b) , en donde el sustituyente R1 lleva un grupo protector apropiado. Esta reacción se puede llevar a cabo opcionalmente en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, trietilamina, K2C03, Na2C03 o hidruro de sodio y opcionalmente un solvente apropiado tales como, por ejemplo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, N, N-dimetilformamida, 1-metil-pirrolidinona, un alcohol apropiado, por ejemplo, 1-butanol, y similares. Este tipo de reacción también se puede realizar con una sal apropiada del intermediario de la fórmula (X) , por ejemplo, sal de HCl del intermediario de la fórmula (X) o se puede llevar a cabo en presencia de yoduro de potasio. De esta forma, se pueden obtener compuestos en donde R3 representa yodoalquilo de Ci_6. Los compuestos de la fórmula (Ia-b) , en donde el sustituyente R1 lleva un grupo protector apropiado, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I-Aa-b) por reacción con un ácido apropiado tales como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano .
Los intermediarios de la fórmula (IX) también pueden reaccionar con un anillo que contiene nitrógeno apropiado dentro de la definición de R9, estando representado tal anillo por la fórmula (XXI) o una sal apropiada de un intermediario de la fórmula (XXI) , en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, acetonitrilo, 1-metil-2-pirrolidinona o un alcohol, por ejemplo, 1-butanol, opcionalmente en presencia de yoduro de potasio o una base apropiada como, por ejemplo, Na2C03, K2C03 o trietilamina, dando como resultado un compuesto de la fórmula (I-Aa-d) . Los intermediarios de la fórmula (IX) también pueden reaccionar con un intermediario de la fórmula (X-a) , en donde P representa un grupo protector apropiado tales como, por ejemplo, -C (=0) -0-C (CH3) 3 , en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, dimetilacetamida, dando como resultado un intermediario de la fórmula (XXX) que se puede desproteger en un compuesto de la fórmula (I-Aa-b-1) en presencia de un ácido apropiado tales como, por ejemplo, HCl o ácido trifluoroacético y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano o un alcohol, por ejemplo, metanol. Los intermediarios de la fórmula (XXX) también se pueden preparar por reacción de un intermediario de la fórmula (VI) con un intermediario de la fórmula W6-alquilo de Ci-g-NR10?, en donde 6 representa un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo, y similares u -0-S (=0) 2-CH3 y P es como se definió con anterioridad, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado, por ejemplo, N, -dimetilformamida o N, -dimetilacetamida . De modo alternativo compuestos de la fórmula (I-Aa-d) o (I-Aa-b-1) también se pueden preparar por reacción respectivamente un intermediario de la fórmula (VI) con un intermediario de la fórmula W6-alquilo de Ci_6-Nciclo o W6-alquilo de Ci_6-NHR10 en donde W6 es como se definió con anterioridad.
Los intermediarios de la fórmula (VI) pueden reaccionar con W6-R3d en donde W6 representa un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo, cloro, y similares u -0-S (=0) 2-CH3 o p-toluensulfonato y R3d representa alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido tales como, por ejemplo, -CH2-C3H5, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio, Cs2C03, ter-butóxido de potasio o hidróxido de potasio, opcionalmente un agente de transferencia de fase apropiado tales como, por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida , N,N-dimetilacetamida, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrof rano, agua o acetonitrilo , dando como resultado un compuesto de la fórmula (I-Aa-c) . De este modo, los compuestos de la fórmula (I-Aa-c) , en donde R3 representa -S (=0) 2- (CH3) 2 también se pueden preparar por reacción de un intermediario de la fórmula (VI) con cloruro de dimetilsulfamollo, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, NaH y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N, -dimetilformamida . Este tipo de reacción también se puede usar para preparar un intermediario, en donde el resto R3d está protegido por un grupo protector apropiado tales como, por ejemplo, trifenilmetilo o -CH2-0-CH2-CH2-Si (CH3) 3, que se puede desproteger luego en un compuesto de la fórmula (I-Aa-c) en presencia de un ácido apropiado tales como, por ejemplo, HCl o ácido trifluoroacético, en un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano o acetonitrilo o por reacción con un agente de transferencia de fase apropiado tales como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano . Este tipo de reacción también se puede usar para preparar un compuesto de la fórmula (I-Ba) (ver en la presente más adelante) .
Los compuestos de . la fórmula (I-Aa-c) , en donde R3d representa -CH2-C (OH) (R' ) (R' ' ) , en donde R' representa alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido y R' ' representa hidrógeno o alquilo de opcionalmente sustituido, estando representados tales compuestos por la fórmula (I-Aa-c-1) , se pueden preparar por reacción el intermediario de la fórmula (VI) con un intermediario de la fórmula (XXII) en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio, Cs2C03 o hidróxido de potasio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida , acetonitrilo o agua. Este tipo de reacción también se puede usar para preparar un compuesto de la fórmula (I-E-b).
Este tipo de reacción también se puede (I-Bb) usar para introducir un grupo -CH2-C(0H) (R' ) (R' ' ) en un resto D.
Los compuestos de la fórmula (I-Aa-b) , en donde R11 es alquilo de Ci_6 sustituido con amino, estando representados tales compuestos por la fórmula (I-Aa-b-2) , también se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 1A.
En el Esquema de Reacción 1A, un compuesto de la fórmula (I-Aa-b-1) se hace reaccionar con N- (haloalquilo de Ci_6) ftalimida en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, carbonato de potasio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, acetonitrilo, dando como resultado un intermediario de la fórmula (XXXVI) que se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I-Aa-b-2) por reacción con hidrazina en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol .
Los compuestos de la fórmula (I-Aa) , en donde R3 representa opcionalmente sustituido alquinilo de C2-e , estando representados tales compuestos por la fórmula (I-Aa-k) , se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción de reacción IB.
Esquema de Reacción IB (VI) (I-Aa-k) En el Esquema de Reacción IB, un intermediario de la fórmula (VI) se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula n-R3e en donde R3e representa alquinilo de C2-& opcionalmente sustituido y Wn representa un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro u -0-S (=0) 2-CH3, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, NaH y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida . El intermediario Wn-R3e en donde Wn representa -0-S (=0) 2-CH3, se pueden preparar por reacción el correspondiente derivado de alcohol con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, trietilamina o 4-dimetilaminopiridina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano .
Los compuestos de la fórmula (I-Aa-k) , en donde R3e representa alquinilo de C2-6 sustituido con hidroxilo, estando representados tales compuestos por la fórmula (I-Aa-k-1) , se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 1C.
Esquema de Reacción 1C En el Esquema de Reacción 1C, un intermediario de la fórmula (VI) se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula (XXXVIII) en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, NaH y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, dando como resultado un intermediario de la fórmula (VIII'), que se convierte en un compuesto de la fórmula (I-Aa-k-1) por reacción con un ácido apropiado tales como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano . Esta reacción también se puede realizar con fluoruro de tetrabutilamonio en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
De modo alternativo, en lugar de un intermediario de la fórmula (XXXVIII) , también se puede usar halo-alquinil C2_6-0-Si (Rx) (Ry) (Rz) .
Los compuestos de la fórmula (I-Aa-k) , en donde R3e representa alquinilo de C2-6» estando representados tales compuestos por la fórmula (I-Aa-k-2) , se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción ID.
Esquema de Reacción ID En el Esquema de Reacción ID, un compuesto de la fórmula (I-Aa-k-2) se prepara por desprotección de un intermediario de la fórmula (XXXXII) en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, K2C03 y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol, y similares. Tal intermediario de la fórmula (XXXXII) se puede preparar por reacción de un intermediario de la fórmula (VI) con W13-alquinilo de C2-6-Si (CH3) 3 , en donde Wi3 es un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halógeno, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, NaH y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida .
Los compuestos de la fórmula (I-Aa) , en donde R3 representa etilo sustituido con -P(=0) (O-alquilo de Ci_6)2, estando representados tales compuestos por la fórmula (I-Aa-1) , se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 1E.
En el Esquema de Reacción 1E, un intermediario de la fórmula (VI) se hace reaccionar con di (alquilo de Ci_ 6) vinilfosfonato en presencia de un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, tri-N-butilfosfina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, acetonitrilo dando como resultado un compuesto de la fórmula (Ia-1) .
Los intermediarios de la fórmula (IV) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 2.
Esquema de Reacción 2 En el Esquema de Reacción 2, se aplican las siguientes condiciones de reacción: 1: en presencia de un grupo saliente apropiado introduciendo un agente tales como, por ejemplo, N-bromosuccinimida y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, cloroformo (Wa representa un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, un halo, por ejemplo, cloro . 2: en presencia de un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, bis (tri-ter-butil-fosfina) paladio (0) , una base apropiada como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida . 3 : en presencia de un ácido apropiado tales como, por ejemplo, HBr/ácido acético. 4 : en presencia de un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, tetraquis (trifenilfosfina) paladio, una base apropiada como, por ejemplo, Na2C03 y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, 1 , 2-dimetoxietano y agua. 5: en presencia de un grupo saliente apropiado introduciendo un agente tales como, por ejemplo, P0C13.
Los intermediarios de la fórmula (IV) también se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 2A.
Esquema de Reacción 2A En el Esquema de Reacción 2A, se aplican las siguientes condiciones de reacción: 1: en presencia de P0C13 y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N, -dimetilformamida o 1,2-dicloroetano . 2: en presencia de un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, tetraquis (trifenilfosfina) paladio, una base apropiada como, por ejemplo, a2C03 y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, 1 , 2-dimetoxietano y agua, éter dimetílico. 0 bien 3: en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano .
En general, compuestos de la fórmula (I-B) , en donde Y es D (E es un enlace) , estando representados tales compuestos por la fórmula (I-Ba) , se pueden preparar de acuerdo con las siguientes reacciones en el Esquema de Reacción 3.
Esquema de Reacción 3 (VItP) En el Esquema de Reacción 3, un intermediario de la fórmula (VI) puede reaccionar con W6-R3 en donde W6 representa un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo, y similares u -0-S(=0)2-CH3 o p-toluensulfonato, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidróxido de potasio o hidruro de sodio y opcionalmente un agente de transferencia de fase apropiado tales como, por ejemplo, bromuro de tetrabu ilamonio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano y agua o N, N-dimetilformamida, dando como resultado un compuesto de la fórmula (I-Ba) .
Los intermediarios de la fórmula (VIII) pueden reaccionar con fluoruro de tetrabutilamonio, en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano , dando como resultado un compuesto de la fórmula (I-Aa-a) . Este tipo de reacción también puede utilizarse para preparar un compuesto de la fórmula (I-Ba-a) .
Los intermediarios de la fórmula (VIII' ) # en donde D es un resto del anillo que contiene un átomo de nitrógeno, se puede hacer reaccionar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 4.
En el Esquema de Reacción 4, el resto de D'N representa un resto -D en donde el resto del anillo D contiene un átomo de nitrógeno. Los intermediarios de la fórmula (VIII')/ en donde D representa D'NH, estando representados tales intermediarios por la fórmula (VIII '-a), se pueden convertir en un intermediario de la fórmula (VIII'-b) por reacción con Wi2-alquilo de Ci_6-halo en donde 12 representa un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, NaH y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida. Tales intermediarios de la fórmula (VIII '-b) se pueden convertir en un intermediario de la fórmula (VIII' -c) por reacción con R6 en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, K2C03 y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, acetonitrilo . Si en un intermediario de la fórmula (VIII' -c) el R6 lleva un grupo hidroxilo como en un intermediario de la fórmula (VIII'-c-l), entonces tal grupo hidroxilo puede estar protegido por un grupo protector apropiado P tales como, por ejemplo, -O-C (=0) -alquilo de Ci_6, por reacción con alquilo de Ci-6-C (=0) -W12 , en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano, dando como resultado un intermediario de la fórmula (VIII' -c-2) que se pueden convertir en un intermediario de la fórmula (XXXIX) por reacción con fluoruro de tetrabutilamonio en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano . Tal intermediario de la fórmula (XXXIX) se puede convertir en un intermediario de la fórmula (XXXX) , en donde Ru representa -S02CH3, por reacción con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano. En particular, este tipo de reacción se usa para preparar intermediarios de la fórmula (XXXX) , en donde alquilo de Ci_6 representa alquilo de C3_6. Para algunas variantes de intermediarios de la fórmula (XXXX) , por ejemplo, en donde alquilo de Ci_6 representa alquilo de Ci_2, se puede preferir realizar la reacción en condiciones no básicas. Los intermediarios de la fórmula (XXXX) se pueden convertir en un intermediario de la fórmula (XXXXI) por reacción con un intermediario de la fórmula (X) en un solvente apropiado tales como, por ejemplo, acetonitrilo . Tal intermediario de la fórmula (XXXXI) se puede desproteger luego en un compuesto de la fórmula (I-Aa-b-4) en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, K2C03 y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol, y similares. Se considera dentro del conocimiento del experto en el arte el reconocimiento de que otros restos del anillo D se aplican a las reacciones descritas.
Los intermediarios de la fórmula (VIII') también se pueden hacer reaccionar para preparar compuestos de la presente invención de acuerdo con los esquemas de reacción tal como se presenta en el Esquema de Reacción 1. Se considera dentro del conocimiento del experto reconocer en qué condición y para cuyas definiciones de R1 en el resto del anillo D puede ser apropiado un grupo protector para llevar a cabo las reacciones. Por ejemplo, un grupo hidroxilo dentro de la definición de R1 se puede proteger con un resto de te . -butildimetilsililo; un grupo NH dentro de la definición de R1 se puede proteger con un grupo -C (=0) -0-C (CH3) 3. También se considera dentro del alcance del conocimiento del experto reconocer reacciones apropiadas de desprotección.
Los compuestos de la fórmula (I-Aa-c) también se pueden preparar, de modo alternativo, de acuerdo con el Esquema de Reacción de reacción de abajo 5.
Esquema de Reacción 5 (I-Aa-c) En el Esquema de Reacción 5, un intermediario de la fórmula (IV) se hace reaccionar con R3d-NH2 en presencia de un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, acetato de paladio (II) , una base apropiada como, por ejemplo, ter-butóxido de sodio y un ligando apropiado tales como, por ejemplo, 1,1'-[1 , 11 -binaftalen] -2 , 2 ' -diilbis [1 , 1-difenilfosfina] , dando como resultado un intermediario de la fórmula (XX) que se hace reaccionar en una siguiente etapa con un intermediario de la fórmula (XIV) en presencia de un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, acetato de paladio (II) o Pd2(dba)3 (tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0)), un ligando apropiado tales como, por ejemplo, 2-diciclohexilfosfino-tris-isopropil- bifenilo o 1, 1 ' - [1 , 1 ' -binaftalen] -2 , 2 ' -diilbis [1, 1-difenilfosfina] , una base apropiada como, por ejemplo, ter-butóxido de sodio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, etilenglicoldimetiléter .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 es alquilo de Ci_6 sustituido con 5-amino-l,3,4-oxadiazolilo o con 1, 3 , 4-oxadiazolilo o con 2 (3H) -1, 3 , 4-oxadiazolonilo se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción de reacción 6.
Esquema de Reacción 6 En el Esquema de Reacción 6, un compuesto de la fórmula (I-Ac-1) se hace reaccionar con NH2-NH2 en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol dando como resultado un intermediario de la fórmula (XXXI) que luego se hace reaccionar en una siguiente etapa con W8-CN, en donde W8 representa un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, NaHC03 y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, agua o dioxano. Los intermediarios de la fórmula (XXXI) luego se puede hacer reaccionar tal como se describe en la etapa 1 en el esquema de reacción anterior en presencia de 1 , 1' -carbonildiimidazol y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, dioxano. 0 intermediarios de la fórmula (XXXI) se pueden hacer reaccionar tal como se describe en la etapa 2 en el esquema de reacción anterior en presencia de ortoformiato de trimetilo. El intermediario resultante luego se puede hacer reaccionar tal como se describe en la etapa 3 en el esquema de reacción anterior en presencia de xileno.
El Esquema de Reacción de reacción 6A describe la preparación de los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 es alquilo de Ci_6 sustituido con 5-metil-l , 2 , 4-oxadiazolilo .
Esquema de Reacción 6A el Esquema de Reacción 6A, se aplican las siguientes condiciones de reacción: 1: en presencia de hidroxilamina HC1, una base apropiada como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol. 2; en presencia de etóxido de sodio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 es alquilo de Ci_6 sustituido con 3, 3-dimetil-morfolina se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción de reacción de abajo 7.
Esquema de Reacción 7 En el Esquema de Reacción 7, un compuesto de la fórmula (I-Ac-3) se hace reaccionar con 2-amino-2-metil-l-propanol en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, NaH y en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida dando como resultado un intermediario de la fórmula (XXXII) cuyo resto de NH2 se protege por medio de un grupo protector apropiado P tales como, por ejemplo, -C (=0) -0-C (CH3) 3, por reacción con por ejemplo, dicarbonato de di-ter-butilo en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, dioxano y una base apropiada como, por ejemplo, NaHC03, dando como resultado un intermediario de la fórmula (XXXIII) . En una siguiente etapa, tal intermediario se hace reaccionar con cloruro de metansulfonilo en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano y una base apropiada como, por ejemplo, trietilamina dando como resultado un intermediario de la fórmula (XXXIV) . En particular, este tipo de reacción se usa para preparar intermediarios de la fórmula (XXXIV) , en donde alquilo de Ci_6 representa alquilo de C3_6. Para algunas variantes de intermediarios de la fórmula (XXXIV) , por ejemplo, en donde alquilo de Cx-6 representa alquilo de C±-2 se puede preferir realizar la reacción en condiciones no básicas. Los intermediarios de la fórmula (XXXIV) se convierten en un intermediario de la fórmula (XXXV) por reacción con un ácido apropiado tales como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano. El intermediario de la fórmula (XXXV) se convierte en un compuesto de la fórmula (I-Ac-4) por reacción con una base apropiada como, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina y trietilamina en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol.
Como ya se mostró con anterioridad, los compuestos de la fórmula (I) o algunos de los intermediarios antes descritos se pueden preparar desprotegiendo los correspondientes compuestos protegidos. Otras reacciones de protección-desprotección se muestran en el siguiente esquema de reacción 8.
Esquema de Reacción 8 En el Esquema de Reacción 8, el resto Y'N representa un resto -E-D, en donde el resto del anillo D contiene un átomo de nitrógeno. Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa hidroxialquilo de Ci_6 se pueden preparar desprotegiendo un intermediario de la fórmula (XXVI) en presencia de un ácido apropiado tales como, por ejemplo, HCl o ácido trifluoroacético o un agente apropiado de desililación tales como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio y un solvente apropiado, tales como un alcohol, por ejemplo, metanol o tetrahidrofurano (etapa 2) . Los intermediarios de la fórmula (XXVI) se pueden preparar por reacción un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 es hidrógeno con un intermediario de la fórmula (XXIV) , en donde W9 representa un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo, y similares y P representa un grupo protector apropiado tales como, por ejemplo, -Si (CH3)2 (C(CH3)3) o en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio o K2C03 y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N,N-dimet ilformamida o acetonitrilo (etapa 1) .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa alquilo de Ci_6 sustituido con -C(=0)-R6 en donde R6 es un anillo que contiene nitrógeno apropiado ligado al resto de C(=0) a través del átomo de nitrógeno se pueden preparar por reacción de un intermediario de la fórmula (XXIX) con un intermediario de la fórmula (XXI) en presencia de reactivos apropiados de acoplamiento de péptidos tales como 1-hidroxi-benzotriazol y 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida HCl (etapa 5) . Los intermediarios de la fórmula (XXIX) se pueden preparar por reacción de un intermediario de la fórmula (XXVIII) con LiOH en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano o agua (etapa 4) . Los intermediarios de la fórmula (XXVIII) se pueden preparar como se representa en la etapa 3 con un intermediario de la fórmula (XXVII) , en donde 9 es como se definió con anterioridad, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N, -dimetilformamida .
La Etapa 6 representa la preparación de los compuestos de la fórmula (I) a partir de un intermediario de la fórmula (XXIX) por reacción con NHR4R5 en presencia de reactivos apropiados de acoplamiento de péptidos tales como 1-hidroxi-benzotriazol y HCl 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida y una base apropiada como trietilamina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano .
Otras reacciones de protección-desprotección también se pueden usar tal como se destaca en el siguiente esquema de reacción 9.
Esquema de Reacción 9 En el Esquema de Reacción 9, se aplican las siguientes condiciones de reacción: 1: en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida . 2 : en presencia de un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, acetato de paladio (II) , una base apropiada como, por ejemplo, ter-butóxido de sodio, un ligando apropiado tales como, por ejemplo, 1, 11 - [1, 1 ' -binaftalen] -2, 2 ' -diilbis [1 , 1-difenilfosfina] y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, dioxano o etilenglicoldimetiléter. 3 : en presencia de un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, acetato de paladio (II) , una base apropiada como, por ejemplo, ter-butóxido de sodio, un ligando apropiado tales como, por ejemplo, 1, 1 ' - [1, 1 ' -binaftalen] -2 , 2 ' -diilbis [1, 1-difenilfosfina] y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, dioxano o etilenglicoldimetiléter. 4 : en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano . 5: en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, K2C03 y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, l-metil-2-pirrolidinona . 6 : en presencia de monohidrato de hidrazina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol. 7: en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, K2C03 y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano .
Los compuestos de la fórmula (I-A) también se pueden preparar tal como se destaca en el siguiente esquema de reacción 10.
Esquema de Reacción 10 En el Esquema de Reacción 10, se aplican las siguientes condiciones de reacción: 1: en presencia de cianuro de zinc, un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, tetraquis (trifenilfosfina) paladio, un ligando apropiado tales como, por ejemplo, trifenilfosfina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, acetonitrilo 2 : en presencia de un agente de cloración tales como, por ejemplo, P0C13 3: en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, n-propanol 4: en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio, Cs2C03 o hidróxido de potasio y un agente de transferencia de fase apropiado tales como, por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N, -dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 2-metiltetrahidrofurano, agua o acetonitrilo 5: en presencia de cloruro de amonio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida 6-7: primera hidrólisis de CN en el ácido de acuerdo con métodos conocidos en el arte, seguido de reacción del ácido resultante con NH(CH3) (OCH3) en presencia de un agente de acoplamiento apropiado tales como, por ejemplo, clorhidrato de N-3- (etilcarbonimidoil) -Nl,Nl-dimetil-l, 3-propandiamina (1:1) , un agente de acoplamiento peptídico apropiado como, por ejemplo, hidroxibenzotriazol y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano o diclorometano 8: reacción con un reactivo de Grignard apropiado en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano 9 : en presencia de piridina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol 10: hidrólisis de CN en el ácido de acuerdo con métodos conocidos en el arte 11 : en presencia de un agente de acoplamiento apropiado tales como, por ejemplo, N-3- (etilcarbonimidoil) -NI , Nl-dimetil-1 , 3-propandiamina, clorhidrato (1:1), un agente de acoplamiento peptídico apropiado tales como, por ejemplo, hidroxibenzotriazol y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano o diclorometano. Rx representa - (CR22R23)S-D. 12: en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio, Cs2C03 o hidróxido de potasio y un agente de transferencia de fase apropiado tales como, por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 2-metiltetrahidrofurano, agua o acetonitrilo Los compuestos de la fórmula (I-A) también se pueden preparar tal como se destaca en el siguiente esquema de reacción 11.
Esquema de Reacción 11 En el Esquema de Reacción 11, se aplican las siguientes condiciones de reacción: 1: en presencia de un agente de cloración tales como, por ejemplo, P0C13 2: en presencia de un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) y yoduro de cobre, opcionalmente un ligando apropiado tales como, por ejemplo, trifenilfosfina, una base apropiada como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida 3 : en presencia de un solvente apropiado tales como, por e emplo, un alcohol, por ejemplo, n-propanol 4: en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio, Cs2C03 o hidróxido de potasio y un agente de transferencia de fase apropiado tales como, por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, 2-metiltetrahidrofurano, agua o acetonitrilo 5: en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidróxido de sodio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol. 6: en presencia de un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, cobre sulfate y L-ascorbato de sodio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, dioxano y ácido acético Los compuestos de la fórmula (I-A) también se pueden preparar tal como se destaca en el siguiente esquema de reacción 12.
Esquema de Reacción 12 En el Esquema de Reacción 12, se aplican las siguientes condiciones de reacción: Rx representa - (CR22R23) S-D y R' representa R22 o un grupo protección apropiado tales como, por ejemplo, bencilo 1 : en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, carbonato de cesio, y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida 2 : en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, n-propanol . De modo alternativo, esta reacción también se podría llevar a cabo en presencia de un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, acetato de paladio (II) , una base apropiada como ter-butóxido de sodio o Cs2C03, un ligando apropiado tales como, por ejemplo, 1, 11 - [1, 11 -binaftalen] -2 , 2 ' -diilbis [1, 1-difenilfosfina] y un solvente apropiado o mezcla de solventes tales como, por ejemplo, dioxano o etilenglicoldimetiléter y agua o N-metil-pirrolidona 3: en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio, Cs2C03 o hidróxido de potasio y un agente de transferencia de fase apropiado tales como, por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 2-metiltetrahidrofurano, agua o acetonitrilo 4 : desprotección de acuerdo con métodos conocidos en el arte en caso de que R' sea un grupo protector apro iado .
Se ha de considerar dentro del conocimiento del experto en el arte reconocer cuáles de las reacciones descritas con anterioridad para los compuestos de (I-A) también son aplicables para los compuestos de la fórmula (I-B) .
Se considera dentro del conocimiento del experto en el arte el reconocimiento en qué condición y en qué parte de la molécula puede ser apropiado un grupo protector. Por ejemplo, el grupo protector en el sustituyente R1 o en el resto D o grupo protector en el sustituyente R3 o en el sustituyente R2 o sus combinaciones. El experto también se considera capaz de reconocer el grupo protector más viable tales como, por ejemplo, -C (=0) -O-alquilo de Ci_4 o o -Si (CH3) 2 (C (CH3) 3 ) o -CH2-0-CH2CH2-0-CH3 o -CH2-CH2-0-Si(CH3) 2-C(CH3) 3. El experto en el arte también se considera capaz de reconocer las condiciones de reacción de desprotección más viable tales como, por ejemplo, ácidos apropiados, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o sales apropiados tales como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio . También se hace referencia a los ejemplos descritos en la Parte experimental posterior.
El experto en el arte también se considera capaz de reconocer que, cuando R1 representa C (=0) -morfolinilo, tal R1 se puede preparar a partir de -C (=0) -NH-CH2-CH2- -CH2-CH2-0-S02-4-metilfenilo, en presencia de hidruro de sodio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida . O bien, cuando R1 representa -NH-C(=0)-morfolinilo, tal R1 se puede preparar a partir de -NH-C(=0)-0-C(CH3)3 en presencia de morfolina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, l-metil-2-pirrolidinona . 0 bien, cuando R1 representa hidroxilalquilo de Ci_6, por ejemplo, -CH2-CH2-OH, tal R1 se puede preparar a partir del correspondiente intermediario de alcoxicarbonilo, por ejemplo, -CH2-C (=0) -0-CH2-CH3, en presencia de Dibal-H 1 en hexano y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano .
La presente invención también comprende compuestos deuterados . Estos compuestos deuterados se pueden preparar usando los intermediarios deuterados apropiados durante el proceso de síntesis. Por ejemplo, un intermediario de la fórmula (IV-a) uede convertir en un intermediario de la fórmula (IV-b) (0C(D¾ ,)nVWs p*or reacción con y1odometano-D3 en pyresencia de una base apropiada como, por ejemplo, carbonato de cesio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, acetonitrilo .
Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden convertir en otras reacciones conocidas en el arte o transformaciones del grupo funcional.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa tetrahidropiranilo, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 representa hidrógeno, por reacción con un ácido apropiado tales como, por ejemplo, HC1 o ácido trifluoroacético, en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano, dioxano o un alcohol, por ejemplo, metanol, isopropanol, y similares .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representan monohaloalquilo, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representan alquilo de Ci_6 sustituido con un resto del anillo tal como se define en la presente con anterioridad por el intermediario de la fórmula (XXI ) y ligar con el resto alquilo de Ci_6 por el átomo de nitrógeno, por reacción con un intermediario de la fórmula (XXI ) opcionalmente en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, trietilamina o K2C03 o hidruro de sodio y opcionalmente en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida o l-metil-2-pirrolidinona . Para el resto R3, este tipo de reacción se usa en particular para preparar compuestos en donde alquilo de Ci_6 representa alquilo de C3_6. Para algunas variantes de los compuestos, por ejemplo, en donde el alquilo de Ci-6 representa alquilo de ci-2/ se puede preferir realizar la reacción en condiciones no básicas.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representa alquilo de Ci-6-OH, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representan alquilo de Ci_6-F por reacción con trifluoruro de dietilaminoazufre en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano y en presencia de cantidades catalíticas de un alcohol tales como, por ejemplo, etanol . Del mismo modo, un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representan alquilo de Ci_6 sustituido con R6 o R9 en donde tales R6 o R9 están sustituidos con OH, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representan alquilo de Ci_6 sustituido con R6 o R9 en donde tales R6 o R9 están sustituidos con F, por reacción con trifluoruro de dietilaminoazufre en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano.
Los compuestos de la fórmula (I), en donde R1 o R3 representan alquilo de C!_6 sustituido con R6 o R9 en donde tales Rs o R9 están sustituidos con -C (=0) -O-alquilo de Ci_6, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representan alquilo de Ci_6 sustituido con R6 o R9 en donde tales R6 o R9 están sustituidos con -CH2-0H, por reacción con LiAlH4 en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con 1 , 3-dioxo-2H-isoindol-2-ilo, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con amino, por reacción con monohidrato de hidrazina en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representan alquilo de Ci_6 sustituido con amino, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Cx-6, por reacción con Cl-S (=0) 2-alquilo de CX-6 en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con halo, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 o R3 representan alquilo de sustituido con NR4R5 o NR10R1:L, por reacción con NHRR5 o NHR10R11, usando tal amino en gran exceso o en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, K2C03 y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, acetonitrilo, N, -dimetilacetamida o 1-metil-pirrolidinona .
Para el resto R3, este tipo de reacción se usa en particular para preparar compuestos en donde alquilo de Ci_6 representa alquilo de C3_6. Para algunas variantes de los compuestos, por ejemplo, en donde alquilo de Ci_6 representa alquilo de Ci_2, se puede preferir realizar la reacción en condiciones no básicas .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa hidrógeno, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 representa polihaloalquilo de Ci-6 o polihidroxialquilo de Ci_6 o alquilo de o -S (=0) 2-NR14R15 o -S (=0) 2-alquilo de Ci-6, por reacción con polihaloalquilo de Ci_6-W o polihidroxialquilo de C S-VI o alquilo de Ci_6-W o W-S (=0) 2-NR14R15 o W-S (=0) 2-alquilo de X- , en donde W representa un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo, y similares, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio o K2C03 o trietilamina o 4-dimetilamino-piridina o diisopropilamina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo o diclorometano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa hidrógeno también se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 representa alquilo de Ci_6-0H, por reacción con W-alquilo de Gi_6-0-Si (CH3) 2 (C (CH3) 3) en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa hidrógeno, también se pueden convertir en compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 representa etilo sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci_6 , por reacción con alquilo de Ci_6-vinilsulfona, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol o por reacción con alquilo de Ci_6- 2-bromoetilsulfona en presencia de un agente de desprotonación apropiado tales como, por ejemplo, NaH y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, dimetilformamida .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa hidrógeno también se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 representa -CH2-CH0H- CH2 I>Q , por reacción con en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N,N- dimetilformamida, en donde ) representa un anillo que contiene nitrógeno apropiado dentro de la definición de R6.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa alquilo de Ci_6 sustituido con R6 en donde tal R6 está sustituido con -C (=0) -0-alquilo de Ci_s o -S (=0) 2-NR14R15 o en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con R9 en donde tal R9 está sustituido con -C (=0) -O-alquilo de Ci_6 o -S (=0) 2-NR14R15, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde el R6 o R9 no está sustituido, por reacción con un ácido apropiado tales como, por ejemplo, HC1 y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, dioxano, acetonitrilo o un alcohol, por ejemplo, alcohol isopropílico . Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa alquilo de Ci-6 sustituido con R6 en donde tal R6 es un resto del anillo que comprende un átomo de nitrógeno que está sustituido con -CH2-0H o en donde R3 representa alquilo de Cx_6 sustituido con R9 en donde tal R9 es un resto del anillo que comprende un átomo de nitrógeno que está sustituido con -CH2-0H, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde el R6 o R9 no está sustituido, por reacción con hidróxido de sodio, en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa alquilo de Ci_6 sustituido con R6 o R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con R9, en donde tal R6 o tal R9 no está sustituido, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde tal R6 o tal R9 está sustituido con alquilo de Ci-6, por reacción con W-alquilo de Ci_6 en donde W es como se definió con anterioridad, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de la fórmula (I), en donde R1 o R3 representan hidroxialquilo de Ci_6, se pueden convertir en el correspondiente compuesto de carbonilo, por reacción con periodinano de Dess-Martin, en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa alquilo de Ci_6 sustituido con R6 o R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con R9, en donde tal R6 o tal R9 está sustituido con alquilo de Ci-6-halo, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde tal R6 o tal R9 está sustituido con alquilo de 0?_6-0?, por reacción con cianuro de sodio, en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, agua o un alcohol, por ejemplo, etanol .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa alquilo de Ci_6 sustituido con R6 en donde tal R6 no está sustituido o en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con R9 en donde tal R9 no está sustituido, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R6 o R9 está sustituido con -CH3 o -CH(CH3)2, por reacción con formaldehído o acetona y NaBH3CN, en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo, metanol .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 contiene a R6 sustituyente sustituido con OH o en donde R3 contiene a R9 sustituyente sustituido con OH, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde el sustituyente R6 o R9 está sustituido con alquiloxi de Ci_6, por reacción con W-alquilo de Ci_6, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 contiene un sustituyente R6 sustituido con alquiloxi de Ci_6 o en donde R3 contiene un sustituyente R9 sustituido con alquiloxi de Ci_6, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde el sustituyente R6 o R9 está sustituido con -OH por reacción con un ácido apropiado tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 contiene un sustituyente R6 sustituido con halo o en donde R3 contiene un sustituyente R9 sustituido con halo se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde el sustituyente R6 o R9 está sustituido con -NR14R15 por reacción con NHR14R15 en un solvente apropiado tales como, por ejemplo, 1-metil-pirrolidinona .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de C-6 sustituido con -C (=0) -0-alquilo de Ci-6, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_s sustituido con COOH, por reacción con LiOH en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano. Tales compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con COOH, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con -C(=0)-NH2 o -C(=0)-NHCH3 o -C (=O)NR10R11, por reacción con NH (Si (CH3) 3) 2 o MeNH3+Cl" o NHR10R1:1 en presencia de reactivos apropiados de acoplamiento de péptidos tales como, por ejemplo, HCl de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol , una base apropiada como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorómetaño o N, N-dimetilformamida . Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -O-alquilo de Ci_6, también se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con 4,5-dihidro-imidazol-2-ilo, por reacción bajo N2 con etilenodiamina y trimetilaluminio en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tolueno y heptano. Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Cx-6 sustituido con COOH, también se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -N (CH3) (0CH3) por reacción con dimetilhidroxilamina, en presencia de carbonildiimidazol y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con , se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con 2 OH , por reacción con un ácido apropiado tales como, por ejemplo, ácido trifluoroacético y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, dioxano o agua. Estos compuestos de la fórmula (I), en donde R representa alquilo de Ci_6 sustituido con , también se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de x-6 sustituido con OH y NR10R11 , por reacción con NH2R10R1:L opcionalmente en forma salina tales como, por ejemplo, NHR10R11+C1" , opcionalmente en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio o Na2C03 o trietilamina, un aditivo apropiado como, por ejemplo, KI y en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida o un alcohol, por ejemplo, 1-butanol o etanol .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci~3 sustituido con -C ( =0 ) -O-alquilo de Ci_6 , se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 representa alquilo de Ci_3 sustituido con -C ( CH3 ) 2-OH , por reacción con yodometano y Mg en polvo, en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, éter dietílico o tetrahidrofurano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Cl-5 sustituido con -C (=0) -0-alquilo de Ci_6, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con -OH, por reacción con LiAlH4 en un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_s sustituido con -OH, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_5 sustituido con -0-C (=0) -alquilo de Cx-6 por reacción con Cl-C (=0) -alquilo de Ci_6 en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, NaH y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa -CH2-CH=CH2, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa -CH2-CH0H-CH2-0H, por reacción con permanganato de potasio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, acetona o agua.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con -C (=0) -alquilo de Ci_ 4, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con -C (alquilo de Ci-4 ) =N-0H, por reacción con hidroxilamina, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, piridina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con NH2 , se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-C ( =0)-Rs o con -NH-C (=0) -alquilo de Ci_6 o con -NH-C (=0) -polihidroxialquilo de Ci-6 o con -NH-C ( =0 ) -polihaloalquilo de Ci_6 o con -NH-C ( =0 ) -polihidroxipolihaloalquilo de Ci_s , por reacción con el correspondiente análogo de COOH , por ejemplo, R6-C00H o CF3-C ( CH3 ) ( OH) -C00H , y similares, en presencia de reactivos apropiados de acoplamiento de peptidos tales como 1-hidroxi-benzotriazol y 1- (3-dimetilamino) propil) carbodiimida opcionalmente en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, trietilamina . Tales compuestos de la fórmula (I), en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con NH2 , también se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de C!_6 sustituido con NH-C ( =0 ) -CF3 , por reacción con anhídrido trifluoroacético, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano . Tales compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con NH2 , también se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-polihaloalquilo de Ci_6 , por ejemplo, -NH-CH2-CH2-F , por reacción con polihaloalquilo de Ci_6-W, con W tal como se definió con anterioridad, por ejemplo, yodo-2-fluoroetano, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, K2C03 y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o dioxano. Tales compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con NH2 también se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-R6 o -N(R6)2 en donde R6 representa por ejemplo, oxetano, por reacción con el R6 apropiado en presencia de un agente de reducción apropiado tales como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio, un ácido apropiado tales como, por ejemplo, ácido acético y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, 1 , 2-dicloroetano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con ciano, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con tetrazolilo por reacción con azida sódica y NH4+C1~ en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa -CH2-C=CH t se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I), en donde R representa # por reacción con azidoacetato de etilo en presencia de Cul y una base apropiada como, por ejemplo, diisopropilamina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa -CH2-C=CH / se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa por reacción con azida sódica y formaldehído, en presencia de un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, CuS04 y L-ascorbato de sodio, un ácido apropiado tales como, por ejemplo, ácido acético y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, dioxano.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representan alquinilo de C2-g, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquinilo de C2-6 sustituido con R9, por reacción con W-R9 en donde W es como se definió con anterioridad, en presencia de un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, diclorobis (trifenilfosfina) paladio, un co-catalizador apropiado tales como Cul, una base apropiada como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, dimetilsulfóxido .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 comprende R9 sustituido con halo, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 comprende R9 sustituido con -NR14R15 por reacción con NHR14R15 en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, l-metil-2-pirrolidinona.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 comprende alquinilo de C2_6, se pueden hidrogenar en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 comprende alquilo de C2-6 en presencia de un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, paladio sobre carbón y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, acetato de etilo.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 comprende alquinilo de 2-6, se pueden hidrogenar en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 comprende alquenilo de C2_6 en presencia de un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, catalizador de Lindlar y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, acetato de etilo.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de CX-6 sustituido con -P(=0) (O-alquilo de Ci_6) 2 se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con -P(=0) (OH) 2 por reacción con bromotrimetilsilano en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde el sustituyente R9 está sustituido con =0, se pueden convertir en el correspondiente sustituyente R9 reducido por reacción con un agente de reducción apropiado tales como, por ejemplo, LÍAIH4 en un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con -C(=0)-R9 se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9 por reacción con un agente de reducción apropiado tales como, por ejemplo, borohidruro de sodio, en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 comprende -NHR10 se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 comprende -NR10- (C=0) -opcionalmente sustituido alquilo de Ci_6, por reacción con el correspondiente W-(C=0)- alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido en donde W representa un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro, y similares, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, trietilamina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, acetonitrilo o diclorometano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con NR10 (bencilo) , se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 representa alquilo de Ci_6 sustituido con NHR10, por reacción con 1-cloroetilcloroformiato en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa piperidina no sustituida, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 representa 1-metil-piperidina, por reacción con yodometano en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, carbonato de potasio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, acetonitrilo .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 representa hidrógeno se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 representa opcionalmente sustituido alquilo de Ci_6, por reacción con opcionalmente sustituido alquilo de Ci_6-W, en donde W representa un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo, y similares, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, carbonato de potasio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, acetonitrilo.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R2 representa halo, por ejemplo, bromo, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R2 representa ciano, por reacción con cianuro de zinc, en presencia de un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, Pd2(dba)3 y un ligando apropiado tales como, por ejemplo, 1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno, en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N, N-dimeti 1formamida .
Tal sustituyente R2 que es ciano se puede convertir en -CH2-NH2 por hidrogenacion en presencia de NH3 y níquel.
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R2 representa -OCH3 se pueden convertir en compuestos de la fórmula (I) , en donde R2 representa -OH por reacción con tribromuro de boro en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R2 representa -OH se pueden convertir en compuestos de la fórmula (I) , en donde R2 representa -OCH3 por reacción con metilyodo en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, carbonato de potasio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida .
Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R2 representa hidrógeno, se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (I) , en donde R2 representa -CH0H-CF3 por reacción con trifluoroacetaldehído metil hemicetal .
Para las reacciones de conversión, también se hace referencia a los ejemplos descritos en la Parte experimental en la presente más abajo. Otro aspecto de la invención es un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la presente, que comprende: (i) desprotección de un compuesto de la fórmula (XXX) , en donde P representa un grupo protector apropiado tales como, por ejemplo, un grupo butiloxicarbonilo (- C02C(CH3)3) en presencia de un ácido apropiado tales como, por ejemplo, HC1 o ácido trifluoroacético; (ii) la reacción de un compuesto de la fórmula (IX) (IX) : Ru es-0-(S=0)2-CH3 (IX') : Ru es Ct O una de sus formas protegidas, con una amina apropiadamente sustituida o uno de sus derivados reactivos tales como, por ejemplo, NHR10R1:L (X) , NHR10P (X-a) o ?-?F (XXI) , por ejemplo, en un recipiente sellado, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio y/o en presencia o ausencia de un solvente tales como acetonitrilo, N, N-dimetilformamida o ?,?-dimetilacetamida; o (iii) la reacción de un compuesto de la fórmula o una de sus formas protegidas, con un compuesto de l fórmula W6-alquilo de C;i_6-NR10P en donde P representa un grupo protector apropiado y W6 representa un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo, y similares u -0-S (=0) 2-CH3, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, seguido de eliminación de P y opcionalmente eliminación de cualquier grupo protector presente; o (iv) la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) : o una de sus formas protegidas, con un compuesto de la fórmula W6-alquilo de Cx-g- HR10 en donde W6 representa un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo, y similares u -0-S (=0) 2-CH3, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente apropiado, por ejemplo, N, -dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida; (v) la reacción de un compuesto de la fórmula (XXXVI) (XXXVI) con hidrazina en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol; (vi) la reacción de un compuesto de la fórmula (IX-1) , en donde Ru representa -0-S (=0) 2-CH3, (IX-l) con un intermediario de la fórmula (X) en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, acetonitrilo; (vii) la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) con un intermediario de la fórmula Wn-R3b en donde R3b representa alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido y Wn representa un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro u -0-S (=0) 2-CH3 , en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, NaH y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N,N-dimeti 1formamida ; (viii) la reacción de un compuesto de la fórmula (VIII' ), en donde Rx y Rz representan alquilo de Ci_4 y Rz representan alquilo de Ci_4 o fenilo, (VIH*) con un ácido apropiado tales como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano; (viii) desprotección un compuesto de la fórmula (XXXXII) (XXXXII) en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, K2C03 y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol , y similares; (ix) la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) (VI) con di (alquilo de Ci_6) vinilfosfonato en presencia de un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, tri-N-butilfosfina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, acetonitrilo; (x) desprotección de un compuesto de la fórmula (XXXXI) , en donde el resto D'N representa un resto D en donde el resto D contiene un átomo de nitrógeno (XXXXI) en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, K2C03 y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol, y similares; (xi) la reacción de un compuesto de la fórmula (XXXI) (xxxo con W8-CN, en donde W8 representa un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, NaHCC>3 y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, agua o dioxano; (xii) la reacción de un compuesto de la fórmula (XXXV) con una base apropiada como, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina y trietilamina, en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol; (xiii) desprotección de un compuesto de la fórmula (XXVI) , en donde P representa un grupo protector apropiado tales como, por ejemplo, -O-Si (CH3) 2 (C (CH3) 3) o en donde Y'N representa un resto -E-D en donde resto del anillo D contiene un átomo de nitrógeno o-p i alquilo de Ct f (XXVI) en presencia de un ácido apropiado tales como, por ejemplo, HCl o ácido trifluoroacético o un agente de desililacion apropiado tales como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio y un solvente apropiado, tales como un alcohol, por ejemplo, metanol o tetrahidrofurano; (xiv) la reacción de un compuesto de la fórmula (XXIX) , en donde Y'N representa un resto -E-D en donde el resto del anillo D contiene un átomo de nitrógeno, con un compuesto de la fórmula (XXI) (XXIX) en presencia de reactivos apropiados de acoplamiento de péptidos tales como 1-hidroxi-benzotriazol y HCl de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida; (xv) la reacción de un compuesto de la fórmula (XXIX) , en donde Y'N representa un resto -E-D en donde el resto del anillo D contiene un átomo de nitrógeno (XXIX) con NHR4R5 en presencia de reactivos apropiados de acoplamiento de péptidos tales como 1-hidroxi-benzotriazol y 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida HC1 y una base apropiada como trietilamina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, diclorometano; (xvi) reacción del siguiente compuesto con NHR7R8 en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, K2C03 y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano; (xvii) desprotección del siguiente compuesto en presencia de monohidrato de hidrazina y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol; (xvii) reacción de un intermediario de la fórmula (VI) con W6-R3d en donde W6 representa un grupo saliente apropiado tales como, por ejemplo, halo, por ejemplo, bromo, cloro, y similares u -O-S (=0) 2-CH3 o p-toluensulfonato y R3d representa alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido tales como, por ejemplo, -CH2-C3H5, en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio, Cs2C03, ter-butóxido de potasio o hidróxido de potasio, opcionalmente un agente de transferencia de fase apropiado tales como, por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio y un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, agua o acetonitrilo, en donde las variables son tal como se definen en la presente; y opcionalmente conversión posterior de un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) · Otra modalidad es un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula (VI) en donde: un compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula (V) en presencia de un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, acetato de paladio (II) , una base apropiada como ter-butóxido de sodio o Cs2C03/ un ligando apropiado tales como, por ejemplo, 1,1'-[i, 1 ' -binaftalen] -2,2 '-diilbis [1, 1-difenilfosfina] y un solvente apropiado o mezcla de solventes tales como, por ejemplo, dioxano o etilenglicoldimetiléter y agua.
De modo alternativo un compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula (V) en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, isopropanol y opcionalmente en presencia de un ácido apropiado tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico.
De modo alternativo, un compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula (V) en presencia de un agente de desprotección apropiado tales como, por ejemplo, bis (trimetilsilil ) amida de litio, en presencia de un solvente apropiado tales como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano .
En otra modalidad, la invención proporciona un nuevo intermediario. En una modalidad, la invención proporciona un nuevo intermediario tal como se describe en la presente. En otra modalidad la invención proporciona a novel intermediario de la fórmula (VI) o formula (IX) .
En una modalidad, la presente invención también se refiere a un compuesto que tiene la siguiente fórmula: sus formas estereoquímicamente isoméricas; en donde Y representa -CR18=N-OR19 o -D' o -E'-D; D' representa un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde tal carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1; en donde E ' representa - (CR22R23) n- , alquendiilo de C2-4 opcionalmente sustituido con R22, alquindiílo C2-4opcionalmente sustituido con R22, -C0- (CR22R23) g- , - (CR22R23) s-CO-, -NR22-(CR22R23)S-, - (CR2R23) S-NR22- , -O- (CR22R23) s- , (CR22R23)s-0-, -S(0)m-(CR22R23)s-, -(CR22R3)s-S(0)m-, -(CR2R23)S-CO-NR22- (CR22R23) s- o - (CR2R23) s-NR2-CO- (CR22R23) g-; y en donde D, R2 y n son como se definen para un compuesto de la fórmula (I) anterior; uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos.
Sus Sales, Solvatos o Derivados Farmacéuticamente Aceptables En esta sección, así como en todas las otras secciones de esta solicitud, a menos que el contexto indique otra cosa, las referencias a la fórmula (I) incluyen referencias a todos los otros subgrupos, preferencias, modalidades y ejemplos de ellos tal como se define en la presente A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular también incluye formas iónicas, sales, solvatos, isómeros, tautómeros, N-óxidos, ásteres, profármacos, isótopos y formas protegidas de ellos, por ejemplo, tal como se trata más abajo; con preferencia, las formas iónicas o sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de ellos; y con mayor preferencia, las formas iónicas o sales o tautómeros o solvatos o formas protegidas de ellos, aún con mayor preferencia las sales o tautómeros o solvatos de ellos. Muchos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en forma de sales, por ejemplo, sales por adición de ácidos o, en ciertos casos, sales de bases orgánicas e inorgánicas tales como, sales de carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención y las referencias a compuestos de la fórmula (I) incluyen las formas salinas de los compuestos. Se apreciará que las referencias a "derivados" incluyan referencia a formas iónicas, sales, solvatos, isómeros, tautómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos, isótopos y formas protegidas de ellos .
De acuerdo con un aspecto de la invención, se provee un compuesto tal como se define en la presente o una de sus sales, tautómeros, N-óxidos o solvatos. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un compuesto tal como se define en la presente o una de sus sales o solvatos. Las referencias a los compuestos de la fórmula (I) y sus subgrupos tal como se definen en la presente incluyen dentro de su alcance las sales o solvatos o tautómeros o N-óxidos de los compuestos.
Las formas salinas de los compuestos de la invención son típicamente sales farmacéuticamente aceptables y los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se tratan en Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol . 66, pp . 1-19. Sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables también se pueden preparar como las formas intermediarias que se pueden convertir luego en sales farmacéuticamente aceptables. Estas formas salinas farmacéuticamente no aceptables que pueden ser de utilidad, por ejemplo, en la purificación o la separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la invención.
Las sales de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto principal que contiene un resto básico o ácido por medio de métodos químicos convencionales tales como los métodos descritos en Pharmaceutical Salte: Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl (Editor) , Camille G. Wermuth (Editor) , ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, agosto de 2002. En general, estas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con la base o el ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se usan medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Los compuestos de la invención pueden existir como mono- o di-sales según el pKa del ácido del que se forma la sal.
Las sales por adición de ácidos se pueden formar con una amplia variedad de ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. Los ejemplos de sales por adición de ácidos incluyen sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, 2 , 2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico) , L-aspártico, bencensulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) alcanfórico, alcanfor-sulfónico, (+) - (1S) -alcanfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etan-1 , 2-disulfónico, etansulfónico, 2-hidroxietansulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico) , glutámico (por ejemplo, L-glutámico) , a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico (por ejemplo, (+) -L-láctico, (±) -DL-láctico) , lactobiónico, maleico, málico, (-) -L-málico, malónico, (+) -DL-mandélico, metansulfónico, naftalensulfónico (por ejemplo, naftalen-2-sulfónico) , naftalen-1 , 5-disulfónico, l-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, L-piroglutámico, pirúvico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, (+) -L-tartárico, tiociánico, toluensulfónico (por ejemplo, p-toluensulfónico) , undecilénico y valérico, así como aminoácidos acilados y resinas de intercambio catiónico.
Un grupo particular de sales consiste en sales formadas a partir de ácido acético, clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiónico, fumárico, bencensulfónico, toluensulfónico, metansulfónico (mesilato) , etansulfónico, naftalensulfónico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, glucurónico y lactobiónico. Otro grupo de sales por adición de ácido incluye sales formadas a partir de ácido acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-Láctico, fumárico, glucónico, glucurónico, hipúrico, clorhídrico, glutámico, DL-málico, metansulfónico, sebácico, esteárico, succínico y tartárico.
Si el compuesto es aniónico o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -C00") , luego una sal se puede formar con un catión apropiado. Los ejemplos de cationes inorgánicos apropiados incluyen, pero sin limitación, iones de metal alcalino tales como, Na+ y K+, cationes de metal alcalinotérreos tales como, Ca2+ y Mg2+ y otros cationes tales como, Al3+. Los ejemplos de cationes orgánicos apropiados incluyen, pero sin limitación, ion amonio (es decir, NH4+) e iones amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) .
Los ejemplos de algunos iones amonio sustituidos apropiados son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos tales como, lisina y arginina. Un ejemplo de un ion amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen una función amino, pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo, por reacción con un agente de alquilación de acuerdo con métodos bien conocidos por un experto en la técnica. Estos compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la fórmula (I) . Los compuestos de la fórmula (I) que contiene una función amino también pueden formar N-óxidos . Una referencia en la presente a un compuesto de la fórmula (I) que contiene una función amino también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amino, uno o varios más que un átomo de nitrógeno se pueden oxidar para formar un N-óxido. Los ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos se pueden formar por tratamiento de la correspondiente amina con un agente oxidante tales como peróxido de hidrógeno o un per-ácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico) , ver, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a Edición, Wiley Interscience . Más en particular, los N-óxidos se pueden preparar por medio del procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. (1977) , 7, 509-514) en el que el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA) , por ejemplo, en un solvente inerte como diclorometano .
Los compuestos de la invención pueden formar solvatos, por ejemplo, con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes. Tal como se usa en la presente, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o varias moléculas de solventes. Esta asociación física implica diversos grados de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertas instancias, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o varias moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" pretende incluir tanto solvatos en fase de solución o aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos apropiados incluyen compuestos de la invención en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina y similares. Los compuestos de la invención pueden ejercer sus efectos biológicos mientras están en solución.
Los solvatos son bien conocidos en la química farmacéutica. Pueden ser importantes para los procesos de preparación de una sustancia (por ejemplo, en relación con su purificación, el almacenamiento de la sustancia (por ejemplo, su estabilidad) y la facilidad de manipulación de la sustancia y forman parte a menudo de las etapas de aislamiento o purificación de una síntesis química. Un experto en la técnica puede determinar por medio de técnicas estándar y utilizadas desde hace mucho si un hidrato u otro solvato se formaron por condiciones de aislamiento o condiciones de purificación usadas para preparar un compuesto dado. Los ejemplos de tales técnicas incluyen análisis termogravimétricos (TGA) , calorimetría diferencial de barrido (DSC) , cristalografía por rayos X (por ejemplo, cristalografía por rayos C de cristal único o difracción de polvos por rayos X) y NMR en estado sólido (SS- MR, también conocido como Magic Angle Spinning NMR o MAS-NMR) . Estas técnicas son parte de las herramientas analíticas estándar del químico versado como NMR, IR, HPLC y MS . De modo alternativo, el experto puede formar deliberadamente un solvato usando condiciones de cristalización que incluyen una cantidad del solvente requerido para el solvato en particular. Según esto, los métodos estándar descritos con anterioridad se pueden usar para establecer si se formaron los solvatos. También están comprendidos por la fórmula (I) los complejos (por ejemplo, complejos de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas o complejos con metales) de los compuestos.
Por otra parte, los compuestos de la presente invención pueden tener una o varias formas polimorfas (cristalinas) o amorfas y como tales pretenden estar incluidos dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en una cantidad de diferentes formas geométricas y tautoméricas y las referencias a compuestos de la fórmula (I) incluyen todas esas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas geométricas isoméricas o tautoméricas y sólo una se describe o muestra específicamente, todas las demás están comprendidas, sin embargo, por la fórmula (I) . Otros ejemplos de formas tautoméricas incluyen, por ejemplo, las formas ceto, enol y enolato como, por ejemplo, en los siguientes pares tautoméricos : ceto/enol (ilustrado más abajo), imina/enamina, amida/ iminoalcohol , amidina/endiaminas , nitroso/oxima, tiocetona/enotiol y nitro/aci-nitro.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen uno o varios centros quirales y pueden existir en forma de dos o más isómeros ópticos, las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen todas sus formas isoméricas ópticas (por ejemplo, enantiómeros , epímeros y diaestereoisómeros) , ya sea como isómeros ópticos individuales o mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) o dos o más isómeros ópticos, a menos que el contexto requiera otra cosa. Los isómeros ópticos se pueden caracterizar e identificar por su actividad óptica (es decir, como isómeros + y - o isómeros d y 1) o se pueden caracterizar en términos de su estereoquímica absoluta usando la nomenclatura "R y S" desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, ver Advanced Organic Chemistry de Jerry March, 4a Edición, John ilei & Sons, New York, 1992, páginas 109-114 y ver también Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl . , 5 , 385-415. Los isómeros ópticos se pueden separar por medio de una cantidad de técnicas incluyendo cromatografía quiral (cromatografía sobre soporte quiral) y estas técnicas son bien conocidas por el experto en el arte. Como una alternativa a la cromatografía quiral, los isómeros ópticos se pueden separar formando sales diaestereoisoméricas con ácidos quirales tales como, ácido (+) -tartárico, ácido (-) -piroglutámico, ácido (-) -di-toluoil-L-tartárico, ácido (+) -mandélico, ácido (-)-málico y ácido (-) -alcanforsulfónico, " separando los diaestereoisómeros por cristalización preferencial y luego disociando las sales para dar el enantiómero individual de la base libre.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) existen como dos o más formas isoméricas ópticas, un enantiómero en un par de enantiómeros puede exhibir ventajas respecto del otro enantiómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica. Así, en ciertas circunstancias, puede ser deseable usar como un agente terapéutico sólo uno de un par de enantiómeros o sólo uno de una pluralidad de diaestereoisómeros. Conforme a ello, la invención proporciona composiciones que contienen un compuesto de la fórmula (I) con uno o varios centros quirales, en donde al menos el 55% (por ejemplo, al menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95%) del compuesto de la fórmula (I) está presente como un isómero óptico (por ejemplo, enantiómero o diaestereoisómero) . En una modalidad general, 99% o más (por ejemplo, sustancialmente todos) de la cantidad total del compuesto de la fórmula (I) puede estar presente como un isómero óptico individual (por ejemplo, enantiómero o diaestereoisómero) . Cuando se identifica una forma isomérica específica (por ejemplo, configuración S o isómero E) , esto implica que dicha forma isomérica está sustancialmente libre de otros isómeros, es decir, dicha forma isomérica está presente en al menos 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% o más (por ejemplo, sustancialmente todos) de la cantidad total del compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos con una o varias sustituciones isotópicas y una referencia a un elemento particular incluyen dentro de su alcance todos los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia al hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D) y 3H (T) . De modo similar, las referencias al carbono y al oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 14C y 160 y 180. Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. En una modalidad de la invención, los compuestos no contienen isótopos radiactivos. Estos compuestos se prefieren para uso terapéutico. En otra modalidad, sin embargo, el compuesto puede contener uno o varios radioisótopos. Los compuestos que contienen tales radioisótopos pueden ser de utilidad en un contexto diagnóstico.
Los ásteres tales como, ésteres de ácido carboxílico y ésteres de aciloxi de los compuestos de la fórmula (I) que llevan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo también están comprendidos por la fórmula (I) . En una modalidad de la invención, la fórmula (I) incluye dentro de su alcance ésteres de los compuestos de la fórmula (I) que llevan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo. En otra modalidad de la invención, la fórmula (I) no incluye dentro de su alcance ésteres de los compuestos de la fórmula (I) que llevan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo. Los ejemplos de ésteres son compuestos que contienen el grupo -C(=0)OR, en donde R es un sustituyente de éster, por ejemplo, un grupo alquilo de Ci_6, un grupo heterociclilo o un grupo arilo de C5-2o/ con preferencia un grupo alquilo de Ci_6. Los ejemplos particulares de grupos éster incluyen, pero sin limitación, -C(=0)0CH3, C(=0)OCH2CH3, -C(=0)OC(CH3)3 y -C(=0)0Ph. Los ejemplos de grupos aciloxi (éster inverso) están representados por -OC(=0)R, en donde R es un sustituyente de aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo de Ci_7, un grupo heterociclilo de C3_2o o un grupo arilo de C5_2o/ con preferencia un grupo alquilo de Ci_7. Los ejemplos particulares de grupos aciloxi incluyen, pero sin limitación, -0C(=O)CH3 (acetoxi) , OC(=0) CH2CH3, -0C (=0) C (CH3) 3, -0C (=0) Ph y -0C (=0) CH2Ph .
Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente lábil y fisiológicamente aceptable) . Por "profármacos" se entiende, por ejemplo, cualquier compuesto que se convierte in vivo en un compuesto biológicamente activo de la fórmula (I) . Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=0)OR) se separa para obtener el fármaco activo. Estos ésteres se pueden formar por esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos ácido carboxílico (-C(=0)OH) en el compuesto principal, de ser apropiado, con protección previa de cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto principal, seguido de desprotección, si se requiere.
Los ejemplos de tales ésteres metabólicamente lábiles incluyen aquellos de la fórmula -C(=0)0R en donde R es: alquilo de Ci_6 (por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu) ; aminoalquilo de Ci_6 [por ejemplo, aminoetilo; 2- (N, -dietilamino) etilo; 2- (4-morfolino) etilo) ; y aciloxi-alquilo de Ci_7 [por ejemplo, aciloximetilo; aciloxietilo; pivaloiloximetilo; acetoximetilo; 1-acetoxietilo; 1- (1-metoxi-l-metil) etil-carboniloxietilo; 1-(benzoiloxi) etilo; isopropoxi-carboniloximetilo; 1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo; 1-ciclohexil-carboniloxietilo; ciclohexiloxi-carboniloximetilo; 1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo; (4-tetrahidropiraniloxi) carboniloximetilo; l-(4- tetrahidropiraniloxi) carboniloxietilo; (4-tetrahidropiranil) carboniloximetilo; y l-(4-tetrahidropiranil) carboniloxietilo] . Además, algunos profármacos se activan enzimáticamente para obtener el compuesto activo o un compuesto que, después de otra reacción química, da como resultado el compuesto activo (por ejemplo, como en la terapia de profármaco enzimática dirigida a antígeno (ADEPT, por sus siglas en inglés) , terapia de profármaco enzimática dirigida a gen (GDEPT, por sus siglas en inglés) y terapia con profármaco enzimático dirigida a ligando (LIDEPT, por sus siglas en inglés), etc.). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado de glucósido o puede ser un derivado de éster de aminoácido .
Proteínas Tirosina Cinasas (PTK, por sus siglas en inglés) Los compuestos de la invención descritos en la presente inhiben o modulan la actividad de determinadas tirosina cinasas, y por lo tanto los compuestos serán útiles en el tratamiento o prevención, en particular en el tratamiento, de estados o afecciones de enfermedad mediadas por tales tirosina cinasas, en particular el FGFR.
FGFR La familia FGF (factor del crecimiento de los fibroblastos, factor del crecimiento de los fibroblastos) de los receptores PTK (proteína tirosina cinasa) regula un variado conjunto de funciones fisiológicas que incluyen la mitogénesis, curación de heridas, diferenciación, angiogénesis y desarrollo de células. Tanto el crecimiento normal como maligno de las células así como su proliferación son afectados por cambios en la concentración local de FGF, que son moléculas de señalización extracelulares que actúan como factores tanto autocrinos como también paracrinos . La señalización de FGF autocrino puede ser en particular importante en la progresión de cánceres dependientes de hormonas esteroides hacia un estado independiente de hormonas . Los FGF y sus receptores se expresan con niveles crecientes en diversos tejidos y cepas de células, y se cree que la sobreexpresión contribuye al fenotipo maligno. Por otra parte, una cantidad de oncogenes son homólogos de genes que codifican receptores del factor del crecimiento, y existe un potencial para la activación aberrante de la señalización dependiente de FGF en el cáncer pancreático humano (Knights y otros., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. y otros. Current Cáncer Drug Targets 2009 9:5 (639-651) ) .
Los dos miembros prototípicos son el factor de crecimiento para fibroblastos ácidos (aFGF o FGF1) y el factor básico del crecimiento de fibroblastos (bFGF o FGF2) , y hasta la fecha, al menos veinte miembros distintos de la familia FGF han sido identificados. La respuesta celular a los FGF se transmite a través de cuatro tipos de receptores del factor del crecimiento de los fibroblastos de proteína tirosina cinasa transmembrana de alta afinidad (FGFR) numerados de 1 a 4 (FGFRl a FGFR4) .
La disrupción de la trayectoria FGFRl debería afectar a la proliferación de células tumorales dado que esta cinasa se activa en muchos tipos de tumores, además de la proliferación de células endoteliales . La sobreexpresión y la activación de FGFRl en la vasculatura asociada con los tumores han sugerido un papel de estas moléculas en la angiogénesis tumoral .
Un estudio reciente ha demostrado una relación entre la expresión de FGFRl y el carácter tumorigénico en los carcinomas lobulares clásicos (CLC) . Los CLC representan el 10-15% de todos los cánceres de mama y, en general, carecen de la expresión de p53 y de her2, y al mismo tiempo conservan la expresión del receptor de estrógeno. Se comprobó una amplificación de gen de 8pl2-pll.2 en aproximadamente el 50% de los casos de CLC, y se comprobó que esto estaba vinculado con un incremento en la expresión de FGFRl. Los estudios preliminares con AR si contra FGFRl, o un inhibidor de pequeña molécula del receptor, mostraron que las cepas de células que albergan esta amplificación son en particular sensibles a la inhibición de esta trayectoria de señalización. El rabdomiosarcoma (RMS, por sus siglas en inglés) es el sarcoma de tejidos blandos pediátrica más común y resulta probablemente de la proliferación y diferenciación anormales durante la miogénesis esquelética. El FGFR1 está sobreexpresado en los tumores de rabdomiosarcoma primarios, y está asociado con la hipometilación de una isla 5' CpG y con la expresión anormal de los genes AKT1, NOG, y BPF4. FGFR1 también se ligó a cáncer de pulmón escamoso, cáncer colorectal, glioblastoma, astrocitomas , cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, cáncer uterino.
El receptor 2 del factor del crecimiento de los fibroblastos tiene una elevada afinidad para los factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y/o básicos, así como para los ligandos del factor de crecimiento queratinocíticos . El receptor 2 del factor del crecimiento de los fibroblastos también propaga los potentes efectos osteogénicos de los FGF durante el crecimiento y diferenciación de los FGF. Las mutaciones en el receptor del factor del crecimiento de los fibroblastos, que conduce a alteraciones funcionales complejas, demostraron inducir una osificación anormal de las suturas craneanas ( (craniosinostosis) , lo que implica un rol importante de la señalización de FGFR en la formación ósea intramembrana . Por ejemplo, en el síndrome de Apert (AP) , caracterizado por una osificación prematura de las suturas craneanas, la mayoría de los casos están asociados con alteraciones puntuales que generan una ganancia de función en el receptor 1 del factor del crecimiento de los fibroblastos. Además, la detección sistemática en pacientes con craniosinostosis sindrómicas indica que una cantidad de mutaciones de FGFR2 recurrentes explica formas severas del síndrome de Pfeiffer. Las mutaciones particulares de FGFR2 incluyen W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R en FGFR2.
Varias anormalidades en el desarrollo esquelético humano, que incluyen Apert, Crouzon, Jackson-Weiss, Beare-Stevenson cutis gyrata, y Pfeiffer, están asociadas con la ocurrencia de mutaciones en el receptor 2 del factor del crecimiento de los fibroblastos. La mayoría, o la totalidad de los casos del síndrome de Pfeiffer (PS, Pfeiffer Syndrome) también son causados por la mutación de novo del gen del receptor 2 del factor del crecimiento de los fibroblastos, y se ha comprobado recientemente que las mutaciones en el receptor 2 del factor del crecimiento de los fibroblastos quiebran una de las reglas principales que gobiernan el carácter específico de los ligandos. A saber, dos formas de desdoblamiento mutantes del receptor del factor del crecimiento de los fibroblastos, FGFR2c y FGFR2b, han adquirido la capacidad de ligarse a, y de ser activados por, ligandos de FGF atípicos. Esta pérdida de carácter específico de ligando conduce a una señalización aberrante, y sugiere que los diversos fenotipos de estos síndromes de enfermedad resultan de la activación, dependiente del ligando ectópico, del receptor 2 del factor del crecimiento de los fibroblastos.
Las aberraciones genéticas del receptor tirosina FGFR cinasa 3 tales como las traslocaciones cromosómicas o mutaciones de punto resultan en receptores FGFR3 expresados ectópicamente o desregulados, constitutivamente activos. Tales anormalidades están asociados a un subconjunto o múltiples mielomas y de carcinomas de vejiga, hepatocelulares , o de células escamosas orales y cervicales. Por lo tanto, los inhibidores de FGFR3 serían útiles en el tratamiento de múltiples carcinomas de mieloma, de vejiga y cervicales. El FGFR3 también se sobreexpresa en el cáncer de vejiga, en particular en el cáncer de vejiga invasivo. El FGFR3 es frecuentemente activado por mutación en el carcinoma urotelial (UC, carcinoma urotelial) . Se ha asociado una expresión acrecentada con la mutación (el 85% de los tumores mutantes mostró una expresión de elevado nivel) , pero también el 42% de tumores sin mutación detectable mostraron una sobreexpresión, inclusive muchos tumores que invaden los músculos.
Se ha asociado la sobreexpresión de FGFR4 con una pobre prognosis en ambos carcinomas, de próstata y de tiroides. Además de un polimorfismo de cepa germinal (Gly388Arg) , está asociado con una mayor incidencia de cánceres de pulmón, mama, colon, hígado (HCC) y próstata. Además, se ha descubierto que una forma truncada de FGFR4 (que incluye el dominio de las cinasas) se halla presente en el 40% de los tumores pituitarios pero no se halla presente en el tejido normal. Se ha observado la sobreexpresión de FGFR4 en los tumores de hígado, colon y pulmón. Se ha involucrado el FGFR4 en el cáncer colorectal y de hígado, donde la expresión de su ligando FGF19 es frecuentemente elevada. FGFR4 también está ligado a astrocitomas , rabdomiosarcoma .
Las afecciones fibróticas son un problema médico serio y resultan de la deposición anormal o excesiva de tejido fibroso. Esto tiene lugar en muchas enfermedades, que incluyen la cirrosis de hígado, glomerulonefritis , fibrosis pulmonar, fibrosis sistémica, artritis reumatoide, así como en el proceso natural de la curación de las heridas. Los mecanismos de la fibrosis patológica no se entienden por completo, pero se cree que son el resultado de las acciones de diversas citoquinas (las que incluyen el factor de la necrosis de los tejidos (TNF, tumor necrosis factor), los factores del crecimiento de los fibroblastos (FGF, factores del crecimiento de los fibroblastos) , el factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF, factor de crecimiento derivado de plaqueta) y el factor beta del crecimiento de transformación (?T?ß, factor beta de crecimiento de transformación) , que interviene en la proliferación de los fibroblastos y en la deposición de proteínas de matriz extracelular (lo que incluye colágeno y fibronectina. Esto tiene como resultado la alteración de la estructura y función de los tejidos, y la subsiguiente patología .
Una cantidad de estudios preclínicos ha demostrado la regulación ascendente de los factores del crecimiento de los fibroblastos en los modelos preclínicos de fibrosis pulmonar. Se ha informado que el TGF l y PDGF intervienen en el proceso fibrogénico, y otros trabajos publicados sugieren que la elevación de FGF y el consiguiente incremento de la proliferación de fibroblastos, pueden ser una respuesta a una elevada TGFpl. El potencial beneficio terapéutico de apuntar al mecanismo fibrótico en condiciones tales como la fibrosis pulmonar idiopática (IPF, fibrosis pulmonar idiopática) ha sido sugerido por el efecto clínico informado del agente antifibrótico pirfenidona. La fibrosis pulmonar idiopática (que también lleva la designación de alveolitis fibrosante criptogénica) es una condición progresiva en la que interviene una cicatrización de los pulmones. Gradualmente los sacos de aire de los pulmones se van reemplazando con tejido fibrótico, que se hace más espeso, lo que causa una pérdida irreversible de la capacidad del tejido de transferir oxígeno al torrente sanguíneo. Los síntomas de la condición incluyen falta de aliento (falta de aire) , tos seca crónica, fatiga, dolor en el pecho y pérdida de apetito con rápida pérdida de peso corporal. La condición es sumamente sería, y tiene una mortalidad de aproximadamente el 50% después de 5 años .
Como tales, los compuestos que inhiben FGFR serán útiles para proveer un medio para impedir el crecimiento o la inducción de la apoptosis en los tumores, en particular por el hecho de inhibir la angiogénesis . Por ello se prevé que los compuestos demostraran ser útiles en el tratamiento o prevención de los trastornos proliferantes tales como los cánceres. Los tumores particulares con mutantes activantes de tirosina cinasas receptoras o la regulación ascendente de tirosina cinasas receptoras pueden ser sensibles a los inhibidores. Los pacientes con mutantes activantes de cualquiera de las isoformas de los RTK específicos expuestos en la presente, también pueden encontrar que un tratamiento con inhibidores RTK es en particular beneficioso.
Factor del Crecimiento Endotelial Vascular (VEGFR, por sus siglas en inglés) Las enfermedades proliferantes crónicas están frecuentemente acompañadas de una angiogénesis profunda, que puede contribuir o mantener a mantener un estado inflamatorio y/o proliferativo, o que conduce a la destrucción de los tejidos debido a la proliferación invasiva de vasos sanguíneos .
Por lo general se utiliza la angiogénesis para describir el desarrollo de vasos sanguíneos nuevos o reemplazados, o la neovascularización. Se trata de un proceso necesario y fisiológicamente normal mediante el que se establece la vasculatura en el embrión. Por lo general, la angiogénesis no se produce en los tejidos adultos normales, salvo excepciones tales como los sitios de ovulación, menstruación y curación de heridas. Sin embargo, muchas enfermedades se caracterizan por una angiogénesis persistente y regulada ascendentemente. Por ejemplo, en la artritis, los vasos sanguíneos capilares nuevos invaden la articulación y destruyen el cartílago. En la diabetes (y en muchas enfermedades diferentes de los ojos), los tejidos nuevos invaden la mácula o retina u otras estructuras oculares, y pueden ocasionar ceguera. El proceso de la aterosclerosis se ha relacionado con la angiogénesis. Se ha comprobado que el crecimiento de los tumores y las metástasis dependen de la angiogénesis .
El reconocimiento de la angiogénesis en enfermedades importantes está acompañado por investigaciones para identificar y desarrollar inhibidores de la angiogénesis. Por lo general estos inhibidores se clasifican en respuesta a objetivos discretos en la cascada de angiogénesis, tales como la activación de células endoteliales por una señal angiogénica; la síntesis y liberación de enzimas de degradación; la migración de células endoteliales; la proliferación de células endoteliales; y la formación de túbulos capilares. Por ello, la angiogénesis tiene lugar en muchas etapas y se están efectuando tentativas para descubrir y desarrollar compuestos que funcionen de manera de bloquear la angiogénesis en tales diversas etapas.
Hay publicaciones que enseñan que los inhibidores de la angiogénesis, que funcionan por intermedio de diversos mecanismos, son beneficiosos en enfermedades tales como cáncer y metástasis, enfermedades oculares, artritis y hemangioma .
El VEGF (Factor del crecimiento vascular endotelial) , un polipéptido, es mitogénico para las células endoteliales in vitro y estimula respuestas angiogénicas in vivo. También se ha relacionado el VEGF con una angiogénesis inadecuada. Los VEGFR(s) son proteína tirosina cinasas (PTK) . Las PTK catalizan la fosforilación de radicales tirosina específicas en proteínas que intervienen en la función de las células, por lo que regulan el crecimiento de las células, y supervivencia y diferenciación.
Se han identificado tres receptores PTK para VEGF: VEGFR-1 (Flt-1) ; VEGFR-2 (Flk-1 o KDR) y VEGFR-3 (Flt-4) .
Estos receptores intervienen en la angiogénesis y participan en la transducción de las señales. Es de particular interés el VEGFR-2, que es un PTK de receptor transmembrana expresado primariamente en las células endoteliales . La activación de VEGFR-2 por VEGF es un paso crítico en la trayectoria de transducción de las señales que da inicio a la angiogénesis de los tumores. La expresión de VEGF puede ser constitutiva con respecto a las células tumorales y también puede regularse ascendentemente en respuesta a determinados estímulos. Uno de tales estímulos es la hipoxia, en la que la expresión de VEGF es regulada ascendentemente tanto en las células de tumor como en las células huésped asociadas. El ligando VEGF activa el VEGFR-2 por el hecho de ligarse con su sitio de ligazón de VEGF extracelular . Esto conduce a la dimerización de receptor de los VEGFR y a la autofosforilación de los radicales tirosina en el dominio de cinasa intracelular de VEGFR- 2. El dominio de cinasa opera de manera de transferir un fosfato desde ATP a los radicales tirosina, con lo que se proveen sitios de ligazón para las proteínas de señalización de VEGFR-2, lo que en última instancia conduce a la iniciación de la angiogénesis.
La inhibición del sitio de ligación del dominio de las cinasas de VEGFR-2 bloquearía la fosforilación de los radicales tirosina y serviría para anular la iniciación de la angiogénesis.
La angiogénesis es un proceso fisiológico de formación de nuevos vasos sanguíneos mediado por diversas citoquinas que reciben la denominación de factores angiogénicos . Si bien su rol potencialmente pato fisiológico ha sido ampliamente estudiado durante más de tres décadas, el acrecentamiento de la angiogénesis en la leucemia linfocítica crónica (CLL, por sus siglas en inglés) y en otros trastornos hematológicos malignos ha sido reconocido más recientemente. Se ha documentado un nivel incrementado de angiogénesis mediante diversos métodos experimentales en pacientes tanto de medula ósea como de nodos linfáticos con CLL. Si bien el rol de la angiogénesis en la pato fisiología de esta enfermedad todavía no está complejamente claro, los datos experimentales sugieren que varios factores angiogénicos desempeñan un papel en el avance de la enfermedad. Los marcadores biológicos de la angiogénesis también mostraron ser importantes en la prognosis de CLL. Esto indica que los inhibidores de VEGFR también pueden ser beneficiosos para pacientes con leucemias tales como CLL.
Para que una masa tumoral adquiera un tamaño superior a un tamaño crítico, debe desarrollar una vasculatura asociada. Se ha propuesto que apuntar a la vasculatura de un tumor limitaría la expansión del tumor y sería una terapia útil contra el cáncer. Las observaciones efectuadas en el crecimiento de los tumores han indicado que pueden persistir pequeñas masas tumorales en un tejido sin ninguna vasculatura específica para el tumor. La detención del crecimiento de los tumores no vascularizados ha sido atribuida a los efectos de hipoxia en el centro del tumor. En tiempos más recientes se ha identificado una variedad de factores proangiogénicos y antiangiogénicos , lo que ha conducido al concepto de "conmutación angiogénica" , que es un proceso en el que la alteración de la relación normal entre los estímulos angiogénicos y los inhibidores en una masa tumoral permite una vascularización autónoma. La conmutación angiogénica parece estar gobernada por las mismas alteraciones genéticas que impulsan la conversión maligna: la activación de oncogenes y la pérdida de genes supresores de los tumores. Varios factores del crecimiento actúan como reguladores positivos de la angiogénesis . Los más destacados entre los mismos son el VEGF (factor del crecimiento endotelial vascular) , el bFGF (factor básico del crecimiento de los fibroblastos (bFGF) , y la angiogenina. Las proteínas tales como la trombospondina (Tsp-1) , angiostatina, y endostatina funcionan como reguladores negativos de la angiogénesis .
La inhibición de VEGFR2 pero no de VEGFR1 destruye marcadamente la conmutación angiogénica, la angiogénesis persistente, y el crecimiento tumoral inicial en un modelo ratón. En los tumores de etapa tardía, emergió la resistencia fenotípica al bloqueo de VEGFR2 , ya que los tumores presentan una regresión durante el tratamiento después de un periodo inicial de supresión del crecimiento. Esta resistencia al bloqueo por VEGF implica una reactivación de la angiogénesis del tumor, independientemente del VEGF y asociada con la inducción, mediada por FGF, lo que incluye miembros de la familia de los FGF. Estas otras señales, proangiogénicas , intervienen funcionalmente en la revascularización y el nuevo crecimiento de tumores en la fase de evasión, ya que el bloqueo por FGF perjudica la progresión frente a la inhibición de VEGF.
Existe una evidencia de la normalización de los vasos sanguíneos de glioblastoma en pacientes tratados con un inhibidor de receptor tirosina cinasa pan-VEGF, el AZD2171, en un estudio de dos fases. La determinación por MRI de la normalización de los vasos, en combinación con biomarcadores circulantes, provee un medio efectivo para evaluar la respuesta a los agentes antiangiogénicos .
PDGFR Un tumor maligno es el producto de una proliferación incontrolada de células. El crecimiento de las células es controlado por un delicado equilibrio entre factores que promueven el crecimiento y factores que inhiben el crecimiento. En el tejido normal la producción y actividad de estos factores tiene como resultado células diferenciadas que crecen de manera controlada y regulada y que mantienen la integridad y funcionamiento normales del órgano. La célula maligna ha eludido este control; el equilibrio natural ha sido perturbado (a través de varios mecanismos) y tiene lugar un crecimiento no regulado de células aberrantes. Un factor de crecimiento importante en el crecimiento de los tumores es el PDGF (factor del crecimiento derivado de las plaquetas) que comprende una familia de factores de crecimiento de péptidos que señalan a través de receptores de tirosina cinasa de superficie celular (PDGFR) y estimulan diversas funciones celulares que incluyen crecimiento, proliferación, y diferenciación.
Ventajas de un inhibidor selectivo El desarrollo de inhibidores cinasa de FGFR con un perfil de selectividad diferenciado provee una nueva oportunidad para utilizar estos agentes apuntados en subgrupos de pacientes cuya enfermedad está impulsada por la desregulación de FGFR. Los compuestos que presentan una reducida acción inhibidora sobre cinasas adicionales, en particular VEGFR2 y PDGFR-beta, ofrecen la oportunidad de tener un efecto lateral o perfil de toxicidad diferenciados, y como tales permiten un tratamiento más efectivo de estas indicaciones. Los inhibidores de VEGFR2 y PDGFR-beta están asociados con toxicidades tales como hipertensión o edema, respectivamente. En el caso de los inhibidores de VEGFR2 este efecto hipertensivo presenta frecuentemente un efecto limitador sobre la dosis aplicable, puede ser contraindicado en determinadas poblaciones de pacientes y requiere una administración clínica.
Actividad Biológica y Usos Terapéuticos Los compuestos de la invención, y los subgrupos de los mismos, tienen una actividad inhibidora o moduladora sobre el receptor del factor del crecimiento de los fibroblastos (FGFR) y/o un actividad inhibidora o moduladora sobre el receptor del factor del crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y/o una actividad inhibidora o moduladora sobre el receptor del factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR) , y serán útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades o afecciones descritas en la presente. Además los compuestos de la invención, y los subgrupos de los mismos, serán útiles para prevenir o tratar las enfermedades o condiciones mediadas por las cinasas. Dentro de sus alcances, las referencias a la prevención o prevención o tratamiento de un estado de enfermedad o afección tales como cáncer incluyen el alivio o reducción de la incidencia del cáncer.
Tal como se lo utiliza en la presente, el término "modulación" aplicado a la actividad de una cinasa, tiene por objeto definir un cambio en el nivel de la actividad biológica de la proteína cinasa. Por lo tanto, la modulación abarca cambios fisiológicos que tienen como efecto un incremento o disminución en la actividad de la proteína cinasa relevante. En este último caso, la modulación puede describirse como una "inhibición". La modulación puede presentarse directa o indirectamente, puede ser mediada por cualquier mecanismo y en cualquier nivel fisiológico, que incluyen por ejemplo a nivel de la expresión de genes (que incluyen por ejemplo la transcripción, translación y/o modificación postraducción) , al nivel de la expresión de genes que codifican elementos reguladores que actúan directamente o indirectamente sobre los niveles de actividad de cinasa. Por lo tanto, la modulación puede implicar una expresión elevada/suprimida o la sobre o subexpresión de una cinasa, lo que incluye la amplificación de genes (es decir, múltiples copias de genes) y/o una expresión incrementada o disminuida por un efecto transcripcional , así como una actividad hiper- (o hipo-) y la (des) activación de la(s) proteína cinasa (s) (lo que incluye la (des) activación) por una o más mutaciones. Los términos (s) "modulado/a/os/as", "que modula (n) " y "modul (n) " han de interpretarse de manera acorde .
Tal como se la utiliza en la presente, el término "mediado" utilizado por ejemplo en conjunción con una cinasa como se describe en la presente (y aplicada por ejemplo a diversos procesos fisiológicos, enfermedades, estados, afecciones, terapias, tratamientos o intervenciones) tiene por objeto operar de manera tal que los diversos procesos, enfermedades, estados, condiciones, tratamientos e intervenciones a los cuales se aplica el término son aquellos en los que la cinasa desempeña un rol biológico. El rol biológico desempeñado por una cinasa puede ser directo o indirecto, y puede ser necesario y/o suficiente para la manifestación de los síntomas de la enfermedad, estado o afección (o su etiología o progresión) . Por lo tanto, no es necesario que la actividad de la cinasa (en particular los niveles aberrantes de la actividad de la cinasa, por ejemplo una sobreexpresión de cinasa) sea la causa proximal de la enfermedad, estado o afección: en cambio, se considera que las enfermedades, estados o afecciones mediadas por cinasa tengan etiologías multifactoriales y progresiones complejas en las que la cinasa en cuentón solo interviene parcialmente. En aquellos casos en que el término se aplica a un tratamiento, prevención o intervención, el rol desempeñado por la cinasa puede ser directo o indirecto, y puede ser necesario y/o suficiente para la operación del tratamiento, prevención o resultado de la intervención. Por lo tanto, una enfermedad, estado o afección mediados por una cinasa incluyen el desarrollo de una resistencia contra cualquier fármaco o tratamiento particular contra el cáncer.
Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser útiles para aliviar o reducir la incidencia de cáncer.
Más en particular, los compuestos de las fórmulas (I) y los subgrupos de los mismos son inhibidores de FGFR. Por ejemplo, los compuestos de la invención tienen una actividad contra FGFR1, FGFR2 , FGFR3 y/o FGFR4 , y en particular contra FGFR seleccionados entre GFR1, FGFR2 y FGFR3; o en particular los compuestos de la fórmula (I) y los subgrupos de los mismos son inhibidores de FGFR4.
Los compuestos preferidos son compuestos que inhiben uno o más FGFR seleccionados entre FGFR1, FGFR2, FGFR3 , y FGFR4. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos que tienen valores de IC50 inferiores a 0.1 µ?.
Los compuestos de la invención también tienen una actividad contra VEGFR.
Por otra parte, muchos de los compuestos de la invención presenta una selectividad para los FGFR 1, 2 y/o 3 y/o 4 a diferencia de VEGFR (en particular VEGFR2) y/o PDGFR, y tales compuestos representan una modalidad preferida de la invención. En particular, los compuestos presentan una selectividad con respecto a VEGFR2. Por ejemplo, muchos compuestos de la invención tienen valores de IC50 con respecto a FGFR1, 2 y/o 3 y/o 4 que son de entre un décimo y un centesimo del IC50 contra VEGFR (en particular VEGFR2) y/o PDGFR B. En modalidades particulares preferidas los compuestos de la invención tienen una actividad de por lo menos 10 veces contra o inhibición de FGFR en particular FGFR1, FGFR2, FGFR3 y/o FGFR4 , mayor que el VEGFR2. Es más preferible que los compuestos de la invención tengan una actividad de por lo menos 100 veces contra o inhibición de FGFR en particular FGFR1 , FGFR2, FGFR3 y/o FGFR4 mayor que contra VEGFR2. Esto puede determinarse mediante los métodos descritos en la presente.
Como consecuencia de su actividad para modular o inhibir las FGFR y/o VEGFR cinasas, los compuestos serán útiles para proveer un medio para prevenir el desarrollo o para inducir la apoptosis de neoplasias, en particular por el hecho de inhibir la angiogénesis . Por ello se prevé que los compuestos demostrarán ser útiles para tratar o prevenir los trastornos proliferativos tales como los cánceres. Además, los compuestos de la invención podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales hay un trastorno de proliferación, apoptosis o diferenciación.
En tumores particulares con mutantes activantes de VEGFR o regulación ascendente de VEGFR, los pacientes con elevados niveles de suero lactato deshidrogenasa pueden ser en particular sensibles a los compuestos de la invención. Los pacientes con mutantes activantes de cualquiera de las isoformas de los RTK específicos expuestos en la presente también encontraran que un tratamiento con los compuestos de la invención es en particular beneficioso. Por ejemplo, la sobreexpresión de VEGFR en células de leucemia aguda en las cuales el progenitor clonal puede expresar VEGFR. Asimismo, los tumores particulares con mutantes activantes o regulación ascendente o sobreexpresión de cualquiera de las isoformas de FGFR tales como FGFR1, FGFR2 o FGFR3 o FGFR4 puede ser en particular sensibles a los compuestos de la invención y por lo tanto los pacientes mencionados arriba con tales tumores particulares también pueden encontrar que un tratamiento con los compuestos de la invención es en particular beneficioso. Puede ser preferible que el tratamiento se relacione o esté orientado a una forma mutada de una o más de las tirosina cinasas receptoras, como se expuso en la presente. El diagnóstico de los tumores con tales mutaciones podría ser llevado a cabo mediante técnicas conocidas de la persona expertas en la materia tales como RTPCR y FISH.
Los ejemplos de cánceres que pueden ser tratados (o inhibidos) incluyen, pero a título de limitación, un carcinoma, por ejemplo un carcinoma de la vejiga, mama, colon (por ejemplo carcinoma colorectal tal como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), ríñones, útero urotelial, epidermis, hígado, pulmones (por ejemplo adenocarcinoma, cáncer de las células pequeñas de los pulmones y carcinomas de las células no pequeñas de los pulmones, cáncer de pulmón escamoso) , de esófago, de cabeza y cuello, vesícula, ovarios, páncreas (por ejemplo carcinoma pancreático exocrino) , de estómago, cáncer gastrointestinal (también conocido como cáncer gástrico) , (por ejemplo tumores estrómicos gastrointestinales) , cáncer de cuello de útero, endometrio, tiroides, próstata, o piel (por ejemplo carcinoma de células escamosas o dermatofibrosarcoma protuberans) ; cáncer de pituitaria, un tumor hematopoyético de cepa linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma de las células B (por ejemplo linfoma de las células B grandes difusas) , linfoma de las células B, linfoma de Hodgkin, linfoma de células vellosas, o linfoma de Burkett; un tumor hematopoyético o de cepa mieloide, por ejemplo leucemia, leucemias mielogenas agudas y crónicas, leucemia mielomonocítica crónica (CMML, por sus siglas en inglés) , trastorno mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico, o leucemia promielocítica; mieloma múltiple; cáncer folicular tiroideo; cáncer hepatocelular, un tumor de origen mesenquimal (por ejemplo, el sarcoma de Ewing) , por ejemplo fibrosarcoma o rabdomiosarcoma ; un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tales como glioblastoma multiforme) o schwanoma,- melanoma; seminoma; teratocarcinoma ; osteosarcoma; xeroderma pigmentosa; queratoctantoma; cáncer folicular tiroideo; o sarcoma de Kaposi. En particular, cáncer de pulmón escamoso, cáncer de mama, cáncer colorectal, glioblastoma, astrocitomas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, cáncer uterino, cáncer gástrico, cáncer hepatocelular, cáncer de cuello, mieloma múltiple, cáncer de vejiga, cáncer de endometrio, cáncer urotelial, cáncer de colon, rabdomiosarcoma, cáncer de la glándula pituitaria .
Determinados cánceres presentan una resistencia contra su tratamiento con determinados fármacos. Esto puede deberse al tipo de tumor o puede presentarse debido al tratamiento con el compuesto. En este aspecto, las referencias a mieloma múltiple incluyen mieloma múltiple sensible a bortezomib o mieloma múltiple refractario. De manera similar, las referencias a leucemia mielógena incluyen la leucemia mielógena crónica sensible a imitanib y la leucemia mielógena crónica refractaria. La leucemia mielógena crónica se conoce también como leucemia mielógena crónica, leucemia granulocítica crónica o CML. De manera similar, la leucemia mielógena aguda, también denominada leucemia mieloblástica aguda, leucemia granulocítica aguda o leucemia no linfocítica aguda o AML.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades hematopoyéticas de proliferación de células anormales, tanto premalignas como estables, tales como las enfermedades mieloproliferativas .
Las enfermedades mieloproliferativas (PFD, por sus siglas en inglés) son un grupo de enfermedades de la medula ósea en la que se producen células en exceso. Están relacionadas con, y pueden evolucionar en forma de, síndrome mielodisplásico, Las enfermedades mieloproliferativas incluyen la policitemia vera, la trombocitemia esencial y la mielofibrosis primaria. Otro trastorno hematológico es el síndrome hipereosinofílico . Las enfermedades linfoproliferativas de células T incluyen aquellas derivadas de células Aniquiladoras naturales.
Por otra parte, los compuestos de la invención pueden utilizarse para el cáncer gastrointestinal (también conocido como cáncer gástrico) , por ejemplo para tumores estrómicos gastrointestinales. La expresión "cáncer gastrointestinal" se refiere a condiciones malignas del tracto gastrointestinal, que incluyen el esófago, estómago, hígado, sistema biliar, páncreas, intestinos, y ano.
Por lo tanto, en las composiciones farmacéuticas, usos o métodos de esta invención para tratar una enfermedad o afección que comprende el desarrollo de células anormales, en los que la enfermedad o afección que comprende el desarrollo de células anormales es un cáncer.
Los subconjuntos particulares de cánceres incluyen mieloma múltiple, cáncer de vejiga, cáncer de cuello de útero, carcinomas de próstata y tiroides, pulmones, mama, y de colon.
Otro subconjunto de cánceres incluye mieloma múltiple, carcinoma de vejiga, hepatocelular, de células orales escamosas y de cuello de útero.
El compuesto de la invención, que tiene FGFR tales como una actividad inhibidora del FGFR1, puede ser en particular útil en el tratamiento o prevención del cáncer de mama, en particular en los carcinomas lobulares clásicos (CLC, por sus siglas en inglés) .
Dado que los compuestos de la invención tienen una actividad de FGFR4 también serán útiles en el tratamiento de cánceres de próstata o de pituitaria, o serán útiles en el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de los pulmones, cáncer de próstata, cáncer de hígado (HCC) o cáncer de pulmón .
En particular, los compuestos de la invención como inhibidores de FGFR, son útiles en el tratamiento del mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de pulmones, cáncer de los ovarios, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer colorectal, y carcinoma de células escamosas orales .
Otros subconjuntos de cáncer son el mieloma múltiple, cáncer de endometrio, cáncer de vejiga, cáncer de cuello de útero, cáncer de cáncer de próstata, cáncer de los pulmones, cáncer de mama, cáncer colorectal y los carcinomas de tiroides.
En particular, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de mieloma múltiple (en particular múltiple mieloma con una traslocación(4;14) o sobre expresión de FGFR3) , cáncer de próstata (carcinomas de próstata refractarios a hormonas) , cáncer de endometrio (en particular tumores de endometrio con tumores activantes en FGFR2) y cáncer de cáncer de mama (en particular cáncer de mama lobular) .
En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de carcinomas lobulares tales como CLC (carcinoma lobular clásico) .
Dado que los compuestos tienen una actividad contra FGFR3 , serán útiles en el tratamiento de mieloma múltiple y cáncer de vejiga.
En particular, los compuestos son útiles para el tratamiento del mieloma de traslación t(4;14) positivo.
En una modalidad, os compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de sarcoma. En una modalidad, los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de cáncer de los pulmones, por ejemplo sarcoma de células escamosas.
Dado que los compuestos tienen una actividad contra FGFR2, serán útiles en el tratamiento de los cánceres de endometrio, ovárico, gástrico, hepatocelular, uterino, de cuello y colorectal . El FGFR2 también se sobreexpresa en el cáncer epitelial ovárico, por lo que los compuestos de la invención pueden ser especialmente útiles en el tratamiento de cáncer de los ovarios tal como el cáncer epitelial ovárico .
En una modalidad, los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de cáncer de los pulmones, en particular el NSCLC, el carcinoma de células escamosas, cáncer de hígado, cáncer de los ríñones, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorectal, cáncer de próstata.
En una modalidad, los compuestos pueden ser de utilidad para el tratamiento de cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón tales como NSCLC, cáncer de mama, cáncer gástrico y cáncer hepático (HCC (cáncer hepatocelular) ) .
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de tumores pretratados con inhibidor de VEGFR2 o con anticuerpo de VEGFR2 (por ejemplo Avastina) .
En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de tumores resistentes a VEGFR2. Los inhibidores y anticuerpos de VEGFR2 se utilizan en el tratamiento de carcinomas de células de tiroides y renales, por lo que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de carcinomas de células tiroides y renales resistentes a VEGFR2.
Los cánceres pueden ser cánceres que son sensibles a la inhibición de uno o más cualesquiera FGFR seleccionados entre FGFR1 , FGFR2 , FGFR3 , FGFR4 , por ejemplo, uno o más FGFR seleccionados entre FGFR1, FGFR2 o FGFR3.
El que un cáncer en particular cáncer sea sensible a ser inhibido por señalización de FGFR o VEGFR puede determinarse mediante un ensayo de crecimiento de células indicado en lo que sigue o mediante un método detallado en el Capítulo titulado "Métodos de Diagnóstico" .
Los compuestos de la invención, y en particular aquellos compuestos que tienen FGFR, o un actividad inhibidora de VEGFR, pueden ser en particular útiles en el tratamiento o prevención de cánceres de un tipo asociado con o caracterizado por la presencia de elevados niveles de FGFR, o de VEGFR, por ejemplo los cánceres a los cuales se hizo referencia en el contexto del capítulo de introducción de esta solicitud.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de la población adulta. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de la población pediátrica.
Se ha descubierto que algunos inhibidores de FGFR pueden utilizarse en combinación con otros agentes. Por ejemplo, puede ser beneficioso combinar un inhibidor anticancerígeno que induce apoptosis con otro agente que actúa por intermedio de otro mecanismo de manera de regular el desarrollo de las células de manera de tratar dos de los rasgos características del cáncer en desarrollo. En lo que sigue se indican ejemplos de tales combinaciones.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de otras condiciones que resultan de trastornos en la proliferación tales como la diabetes mellitus de tipo II o no dependiente de la insulina, enfermedades autoinmunes, trauma de cabeza, accidente cerebrovascular, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, parálisis supranuclear progresiva, degeneración cortico basal y enfermedad de Pick, por ejemplo enfermedades autoinmunes y enfermedades neurodegenerativas .
Un subgrupo de enfermedades, estados y condiciones en los que los compuestos de la invención pueden ser útiles consisten en enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y curación de heridas.
También es sabido que el FGFR, y VEGFR desempeñan un papel en la apoptosis, angiogénesis , proliferación, diferenciación y transcripción y que por ello los compuestos de la invención también podrían ser útiles en el tratamiento de las siguientes enfermedades que no son cáncer, por ejemplo lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis autoinmune mediada , artritis reumatoide, enfermedad de los intestinos inflamatorios, psoriasis, diabetes mellitus autoinmune, reacciones de eczema por hipersensibilidad, asma, COPD, rinitis, y la enfermedad del tracto respiratorio superior; las enfermedades cardiovasculares por ejemplo hipertrofia cardiaca, restenosis, aterosclerosis ; los trastornos neurodegenerativos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia relacionada con SIDA, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar; glomerulonefritis ; síndromes mielodisplásicos , infartos de miocardio asociados con lesiones isquémicas, accidente cerebrovascular y lesión por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o alcohol, enfermedades hematológicas , por ejemplo, anemia crónica y anemia aplásica; enfermedades degenerativas del sistema musculoesqueletal , por ejemplo osteoporosis y artritis, rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis, enfermedades renales y dolor por cáncer .
Además, las mutaciones de FGFR2 están asociadas con varias anomalías severas en el desarrollo del esqueleto humano y por lo tanto los compuestos de la invención podrían ser útiles en el tratamiento de las anormalidades en el desarrollo del esqueleto humano, lo que incluyen la osificación anormal de las suturas craneanas (craniosinostosis) , síndrome de Apert (AP) , síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss , síndrome de cutis gyrate de Beare-Stevenson, y síndrome de Pfeiffer.
El compuesto de la invención, que tiene FGFR tales como una actividad inhibidora de FGFR2 o FGFR3 , puede ser en particular útil en el tratamiento o prevención de las enfermedades esqueletales . Enfermedades esqueletales particulares son la acondroplastia o el enanismo tanatofórico (también conocido como displasia tanatofórico) .
El compuesto de la invención, que tiene FGFR tales como una actividad inhibidora de FGFR1 , FGFR2 o FGFR3 , puede ser en particular útil en el tratamiento o prevención en patologías en las cuales la fibrosis progresiva es un síntoma. Las condiciones fibróticas en las cuales los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento incluyen enfermedades que presentan una deposición anormal o excesiva de tejido fibroso por ejemplo en cirrosis de hígado, glomerulonefritis , fibrosis pulmonar, fibrosis sistémica, artritis reumatoide, así como en el proceso natural de la curación de las heridas. En particular, los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de la fibrosis de los pulmones, en particular en la fibrosis pulmonar idiopática.
Se ha sugerido que la sobreexpresión y activación de FGFR y VEGFR en la vasculatura asociada con tumores, también desempeña un rol para los compuestos de la invención en la prevención y disrupción de la angiogénesis de los tumores. En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, metástasis, leucemias tales como CLL, enfermedades oculares tales como la degeneración macular relacionada con la edad, retinopatías proliferantes isquémicas tales como la retinopatía de premadurez (ROP, por sus siglas en inglés) y la retinopatía diabética, artritis reumatoide y hemangioma.
La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de FGFR1-4, VEGFR y/o PDGFR A/B puede medirse mediante los ensayos indicados en los siguientes ejemplos, y el nivel de actividad presentado por un dado compuesto puede definirse en términos del valor de IC50. Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos compuestos que tienen un valor de IC50 inferior a 1 µ?, más preferentemente inferior a 0.1 µ?.
La invención provee compuestos que tienen una actividad de inhibición o modulación sobre el FGFR, y que pueden ser útiles para prevenir o tratar enfermedades, estados o afecciones mediadas por cinasas FGFR.
En una modalidad se provee un compuesto definido en la presente para su uso en la terapia, para su empleo como un medicamento. En otra modalidad se provee un compuesto definido en la presente para su uso en la prevención o tratamiento, en particular en el tratamiento de una enfermedad, estado o afección mediados por una cinasa FGPR.
Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser útiles para aliviar o reducir la incidencia de cáncer. Por ello, en otra modalidad se provee un compuesto definido en la presente para su uso en la prevención o tratamiento, en particular el tratamiento, de cáncer. En una modalidad, el compuesto definido en la presente está destinado a ser utilizado en la prevención o tratamiento de un cáncer dependiente de FGFR. En una modalidad, el compuesto definido en la presente está destinado a ser utilizado en la prevención o tratamiento de un cáncer mediado por las cinasas FGFR.
Por ello, la invención provee Inter alia: — un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad, estado o afección mediados por una FGFR cinasa, el cual método comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de la fórmula (I) definida en la presente ; — un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad, estado o afección descritos en la presente, el cual método comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de la fórmula (I) definida en la presente; — un método para la prevención o tratamiento de cáncer, el cual método comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de la fórmula (I) definida en la presente ; — un método para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad, estado o afección mediados por una FGFR cinasa, el cual método comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de la fórmula (I) definida en la presente ; — un método para inhibir una FGFR cinasa, el cual método comprende poner en contacto la cinasa con un compuesto que inhibe la cinasa, de la fórmula (I) definida en la presente; — un método para modular un proceso celular (por ejemplo una división celular) mediante la inhibición de una FGFR cinasa por lo que se utiliza un compuesto de la fórmula (I) definida en la presente; — un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente para su uso como un modulador de un proceso celular (por ejemplo una división celular) para lo cual se inhibe la actividad de una FGFR cinasa; — un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente destinado a su uso en la prevención o tratamiento de cáncer, en particular el tratamiento de cáncer; — un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente destinado a su uso como un modulador (por ejemplo un inhibidor) de FGFR; — el uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente para la producción de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad, estado o afección mediados por una FGFR cinasa, teniendo el compuesto de la fórmula (I) definida en la presente; — el uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente para la producción de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad, estado o afección descritos en la presente; — el uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente para la producción de un medicamento para la prevención o tratamiento, en particular el tratamiento, de cáncer; — el uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente para la producción de un medicamento para modular (por ejemplo, inhibir) la actividad de FGFR; — el uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente en la producción de un medicamento para modular un proceso celular (por ejemplo una división de células) para lo que se inhibe la actividad de una FGFR cinasa; — el uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente para la producción de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección, caracterizado por la regulación ascendente de una FGFR cinasa (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4) ; — el uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente para la producción de un medicamento para la prevención o tratamiento de un cáncer, siendo el cáncer uno que se caracteriza por una regulación ascendente de una FGFR cinasa (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4) . — el uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente para la producción de un medicamento para la prevención o tratamiento de cáncer en un paciente seleccionado entre a subpoblación que posee aberraciones genéticas de FGFR cinasa; — el uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente para la producción de un medicamento para la prevención o tratamiento de cáncer en un paciente del que se diagnosticado que forma parte de una subpoblación que posee aberraciones genéticas de FGFR quinasa3; — un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección caracterizado por una regulación ascendente de una FGFR cinasa (por ejemplo FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4) , comprendiendo el método administrar un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente; — un método para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o afección, caracterizado por la regulación ascendente de una FGFR cinasa (por ejemplo FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4) , comprendiendo el método administrar un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente; — un método para la prevención o tratamiento de (o para aliviar o reducir la incidencia de) cáncer en un paciente que sufre o del que se sospecha que sufre de cáncer, el cual método comprende (i) someter un paciente a una prueba de diagnóstico a efectos de determinar si el paciente tiene una aberración genética de gen de FGFR3, e: (ii) si el paciente tiene dicha variante, administrar seguidamente al paciente un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente que tiene un actividad inhibidora de la FGFR3 cinasa ; — un método para la prevención o tratamiento de (o para aliviar o reducir la incidencia de) una enfermedad, estado o afección, caracterizado por la regulación ascendente de una FGFR cinasa (por ejemplo FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4) ; el cual método comprende (i) someter un paciente a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico de la regulación ascendente de una FGFR cinasa (por ejemplo FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4) ; e (ii) si el test de diagnóstico indica una regulación ascendente de una FGFR cinasa, administrar seguidamente al paciente un compuesto de la fórmula (I) definido en la presente que tiene un actividad inhibidora de la FGFR cinasa.
En una modalidad, la enfermedad mediada por las FGFR cinasas es una enfermedad relacionada con oncología (por ejemplo cáncer) . En una modalidad, la enfermedad mediada por las FGFR cinasas es una enfermedad no relacionada con oncología (por ejemplo cualquier enfermedad revelada en la presente que excluya cáncer) . En una modalidad la enfermedad mediada por las FGFR cinasas es una condición descrita en la presente. En una modalidad la enfermedad mediada por las FGFR es una condición esquelética descrita en la presente. Las anormalidades particulares en el desarrollo del esqueleto humano incluyen la osificación anormal de las suturas del cráneo (craniosinostosis) , el síndrome de Apert (AP) , el síndrome de Crouzon, el síndrome de cutis gyrate de Beare-Stevenson, el síndrome de Pfeiffer, la acondroplastia y el enanismo tanatofórico (también conocido como displasia tanatofórica) .
Cinasas mutadas Pueden surgir mutaciones de cinasa resistentes a los fármacos en las poblaciones de poblaciones tratadas con inhibidores de cinasas. Las mismas se presentan, en parte, en las regiones de la proteína que se ligan a, o interactúa con, el inhibidor particular utilizado en la terapia. Tales mutaciones reducen o incrementan la capacidad del inhibidor de ligarse a la cinasa en cuestión y de inhibir la misma. Esto puede suceder en cualquiera de los radicales aminoácidos que interactúan con el inhibidor o que son importantes para soportar la unión de tal inhibidor al objetivo. Un inhibidor que se ligue a una cinasa apuntada sin requerir la interacción con el aminoácido mutado quedara probablemente sin afectar por la mutación y seguirá siendo un inhibidor efectivo de la enzima.
Un estudio en muestras de pacientes con cáncer gástrico mostró la presencia de dos mutaciones en FGsFR2, Serl67Pro en el exón Illa y una mutación en el sitio de empalme 940-2A-G en el exón lile. Estas mutaciones son idénticas a las mutaciones activadoras de cepas germinales que causan los síndromes de craniosinostosis , y se observaron en el 13% de los tejidos de cáncer gástrico primario estudiados. Además se observaron mutaciones activadoras en FGFR3 en 5% de las muestras de pacientes ensayadas, y la sobreexpresión de FGFR ha sido correlacionada con una pobre prognosis en este grupo de pacientes.
Además hay traslocaciones cromosomales o mutaciones de punto que se han observado en FGFR que dan origen a estados biológicos con ganancia de función, sobreexpresados , o constitutivamente activos.
Por ello los compuestos de la invención hallarían una aplicación particular en relación a cánceres que expresan un objetivo molecular mutado tal como FGFR. El diagnóstico de los tumores con tales mutaciones podría llevarse a cabo utilizando técnicas conocidas de la persona expertas en la materia y como se describe en la presente, tales como las técnicas RTPCR y FISH.
Se ha sugerido que las mutaciones de un radical treonina conservado en el sitio ATP de ligazón de FGFR resultarían en una resistencia al inhibidor. Se ha mutado el aminoácido valina 561 en metionina en FGFRl que corresponde a las mutaciones previamente informadas halladas en Abl (T315) y EGFR (T766) que han demostrado conferir una resistencia a inhibidores selectivos. Los datos de ensayo para FGFRl V561M han demostrado que esta mutación confirió una resistencia a un inhibidor de tirosina cinasa inhibidor a diferencia de una del tipo salvaje.
Métodos de diagnóstico Antes de la administración de un compuesto de la fórmula (I) , es posible someter a detección sistemática un paciente para determinar si una enfermedad o afección de la cual el paciente está sufriendo o se sospecha que puede estar sufriendo sería apta para su tratamiento con un compuesto que tiene una actividad contra FGFR y/o VEGFR.
Por ejemplo, es posible analizar una muestra biológica tomada de un paciente a efectos de determinar si una condición o enfermedad, tal como cáncer, del que sufre un paciente o del que puede estar sufriendo, es una condición o enfermedad que se caracteriza por una anormalidad genética o una expresión de proteína anormal que conduce a una regulación ascendente de los niveles de actividad de FGFR y/o VEGFR o a la sensibilización de una trayectoria a una actividad normal de FGFR y/o VEGFR, o a una regulación ascendente de estas trayectorias de señalización de factores tales como niveles de ligando del factor de crecimiento o de regulación ascendente de una trayectoria bioquímica corriente abajo de la activación de FGFR y/o VEGFR.
Los ejemplos de tales anomalías que resultan en la activación o sensibilización de la señal de FGFR y/o VEGFR incluyen la pérdida o inhibición de trayectorias apoptóticas, la regulación ascendente de los receptores o ligandos, o la presencia de variantes de mutantes de los receptores o ligandos, por ejemplo variantes de PTK. Los tumores con mutantes de FGFR1, FGFR2 o FGFR3 o FGFR4 o regulación ascendente, particular una sobreexpresión de FGFRl, o mutantes con ganancia de función de FGFR2 o FGFR3 , pueden ser en particular sensibles a los inhibidores de FGFR.
Por ejemplo, en una cantidad de condiciones se han identificado mutaciones de punto que generan una ganancia de función en FGFR2. En particular, se han identificado mutaciones de activación en FGFR2 en el 10% de los tumores de endometrio .
Además, se han identificado aberraciones genéticas del receptor FGFR3 de tirosina cinasa tales como traslocaciones cromosómicas o mutaciones de punto que resultan en receptores FGFR 3 ectópicamente expresados o desregulados, constitutivamente activos, y los mismos están ligados a un subconjunto de mielomas múltiple, carcinomas de vejiga y de cuello de útero. Se ha identificado una mutación particular T674I del receptor PDGF en pacientes tratados con imatinib. Por otra parte, se comprobó una amplificación de gen de 8pl2-pll.2 en aproximadamente el 50% de casos de cáncer de mama lobular (CLC) , y esto demostró estar ligado con una expresión acrecentada de FGFR1. Los estudios preliminares con ARNsi dirigido contra FGFR1, o contra un inhibidor de pequeña molécula del receptor, mostraron que las cepas de células que alojan esta amplificación son en particular sensibles a la inhibición de esta trayectoria de señalización.
Como alternativa es posible analizar una muestra biológica tomada de un paciente para establecer la pérdida de un regulador negativo o supresor de FGFR o VEGFR. En este contexto, el término "pérdida" abarca la supresión de un gen que codifica el regulador o supresor, el truncamiento del gen (por ejemplo por mutación) , el truncamiento del producto transcripto del gen, o la desactivación del producto transcripto (por ejemplo por mutación de punto) o el secuestro por otro producto gen.
La expresión "regulación ascendente" incluye una expresión elevada o sobreexpresión, lo que incluyen una amplificación de gen (es decir múltiples copias de gen) y una expresión acrecentada por un efecto transcripcional , e hiperactividad y activación, lo que incluye la activación por mutaciones. Por lo tanto, es posible someter el paciente a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico de regulación ascendente de FGFR y/o VEGFR. El término "diagnóstico" incluye una detección sistemática. En el término "marcador" incluimos marcadores genéticos que incluyen, por ejemplo, la medición de una composición de ADN para identificar mutaciones de FGFR y/o VEGFR. El término "marcador" también incluye marcadores que son característicos de regulación ascendente de FGFR y/o VEGFR, lo que incluye actividad de enzima, niveles de enzima, estado de enzima (por ejemplo fosforilado o no) y niveles de ARNm para las proteínas mencionadas arriba.
Los ensayos y las selecciones de diagnóstico se llevan típicamente a cabo sobre una muestra biológica seleccionada entre muestras de biopsia de tumores, muestras de sangre (aislación y enriquecimiento de células tumorales desechadas), biopsias de materia fecal, esputos, análisis de cromosomas, fluido " pleural, muestras bucales, biopsia de orina. Los métodos de identificación y análisis de mutaciones y de regulación ascendente de proteínas son conocidos de la persona expertas en la materia. Los métodos de detección sistemática podrían incluir a título no limitativo, métodos estándar tales reacción inversa de cadena polimerasa transcriptasa (RT-PCR, por sus siglas en inglés) o la hibridación in situ tal como hibridación con fluorescencia in situ (FISH, por sus siglas en inglés) .
La identificación de una persona portadora de una mutación en FGFR, y /o VEGFR puede significar que el paciente sería en particular adecuado para su tratamiento con un inhibidor de FGFR, y /o VEGFR. Es preferible que sea posible someter los tumores a una detección sistemática para establecer la presencia de un FGFR, y /o de una variante de VEGFR antes del tratamiento. El proceso de la detección sistemática puede típicamente implicar un secuenciado directo, análisis de micro conjuntos de oligonucleótidos , o un anticuerpo específico para mutante. Por otra parte, sería posible llevar a cabo el diagnóstico de tumores con tales mutaciones para lo cual se utilizan técnicas conocidas de la persona expertas en la materia y descritas en la presente tales como RT-PCR y FISH.
Además, es posible identificar formas mutantes de por ejemplo FGFR o VEGFR2 , mediante secuenciado directo de, por ejemplo, biopsias de tumores para lo cual se utilizan PCR y métodos para secuenciar los productos de PCR directamente como arriba descrito. La persona expertas en la materia podrá reconocer que en el caso de la presente podría aplicarse la totalidad de tales técnicas bien conocidas para la detección de la sobreexpresión, activación o mutaciones de las proteínas mencionadas arriba.
En la detección sistemática mediante RT-PCR, se evalúa el nivel del ARNm en el tumor mediante la creación de una copia de ADNc del ARNm seguido por amplificación del ADNc por PCR. Los métodos de amplificación por PCR, la selección de los cebadores, y las condiciones para la amplificación, son conocidos de la persona expertas en la materia. Las manipulaciones de ácidos nucleicos y de PCR se llevan a cabo mediante métodos estándar descritos por ejemplo en Ausubel, F.M. y otros., eds . (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., o Innis, M.A. y otros., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications , Academic Press, San Diego. Las reacciones y manipulaciones en las que intervienen ácidos nucleicos también han sido descritas en Sambrook y otros. , (2001) , 3a Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Como alternativa para el RT-PCR puede utilizarse un kit disponible en el comercio (por ejemplo Roche Molecular Biochemicals) , o una metodología como la indicada en las Patentes de los EE.UU. Nos. 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, y 6,218,529, incorporadas en la presente a título de referencia. Un ejemplo de una técnica de hibridación in situ para evaluar la expresión de ARNm sería la hibridación in situ por fluorescencia (FISH) (Véase Angerer (1987) Meth. Enzymol . , 152: 649).
En términos generales, la hibridación in situ comprende los siguientes tres pasos principales: (1) fijación del tejido a ser analizado; (2) tratamiento de prehibridación de la muestra a efectos de incrementar la accesibilidad del ácido nucleico apuntado, y para reducir la unión no específica; (3) hibridación de la mezcla de ácidos nucleicos en la estructura biológica o tejido; (4) lavados posthibridación para remover los fragmentos de ácidos nucleicos no ligados en la hibridación, y (5) detección de los fragmentos de ácidos nucleicos hibridados . Las sondas utilizadas en tales aplicaciones están típicamente etiquetadas, por ejemplo, con radioisótopos de informantes fluorescentes. Las sondas preferidas son suficientemente largas, por ejemplo, son de aproximadamente 50, 100 ó 200 nucleótidos a aproximadamente 1,000 o más nucleótidos, para permitir la hibridación especifica con el /los ácidos nucleicos apuntados bajo condiciones estrictas. Se describen métodos estándar para llevar a cabo FISH en: Ausubel, F.M. y otros., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization : Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cáncer, Methods and Protocols, 2a ed. ; ISBN: 1-59259-760-2; Marzo 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.
Se describen métodos para el perfilado de la expresión de genes en: (DePrimo y otros. (2003) , BMC Cáncer, 3:3) . En pocas palabras, el protocolo es como sigue: se sintetiza ADN bicatenario a partir de ARN total para lo cual se utiliza un oligómero (dT) 24 para cebar la primera síntesis de ADNc monocatenario, seguido por la síntesis del ADNc catenario con cebadores hexámero aleatorios. Se utiliza el ADNc bicatenario como un templado para la transcripción in vitro de ARNc para lo cual se utilizan ribonucleótidos biotinilados . El ARNc se fragmenta químicamente de acuerdo con protocolos descritos por Affymetrix (Santa Clara, CA, Estados Unidos) , y seguidamente se híbrida durante la noche sobre Conjuntos Human Genome Arrays .
Como alternativa es posible ensayar los productos proteína expresados procedentes de los ARNm mediante inmunohistoquímica de muestras de tumores, inmunoensayo de fase sólida con placas de micro titulación, Western blotting, electroforesis bidimensional de gel sobre SDS-poliacrilamida, ELISA, citometría de flujo y otros métodos conocidos en la especialidad para la detección de proteínas específicas. Los métodos de detección incluirían el uso de anticuerpos específicos para sitio. La persona expertas en la materia reconocerá que en el caso de la presente podría aplicarse la totalidad de tales técnicas, bien conocidas, para la detección de la regulación ascendente de variantes y mutantes de FGFR y/o VEGFR, o para la detección de FGFR y/o VEGFR.
Los niveles anormales de proteínas tales como FGFR o VEGFR pueden medirse mediante ensayos de enzima estándar, por ejemplo, los ensayos descritos en la presente. La activación o sobreexpresion también podría detectarse en una muestra de tejido, por un tejido de tumor. La medición de la actividad de tirosina cinasa podría efectuarse mediante un ensayo tal como el de Chemicon International. La tirosina cinasa de interés se inmunoprecipitaría a partir del lisado de la muestra, y se mediría su actividad.
Los métodos alternativos para la medición de la sobreexpresion o activación de FGFR o VEGFR, lo que incluye las isoformas de los mismos, incluyen la medición de la densidad de los microvasos. La misma puede medirse por ejemplo mediante métodos descritos por Orre y Rogers (Int J Cáncer (1999), 84(2) 101-8). Los métodos de ensayo también incluyen el uso de marcadores, por ejemplo, en el caso del VEGFR los mismos incluyen CD31, CD34 y CD105.
Por ello todas estas técnicas también podrían utilizarse para identificar tumores en particular aptos para su tratamiento con los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención son en particular útiles para el tratamiento de un paciente que tiene un FGFR mutado. La mutación G697C en FGFR3 se observa en el 62% de los carcinomas de células escamosas orales y causa la activación constitutiva de la actividad de la cinasa. En casos de vejiga también se han identificado mutaciones de FGFR3. Estas mutaciones eran de 6 tipos con variados grados de prevalencia: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Además se ha descubierto que hay un polimorfismo Gly388Arg en FGFR4 asociado con una mayor incidencia y agresividad en cáncer de próstata, colon, pulmones, hígado (HCC) y de mama.
Por ello en otro aspecto la invención se incluye el uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad, estado o afección en un paciente que ha sido objeto de una detección sistemática y del que se ha determinado que sufre, o está en riesgo de sufrir, una enfermedad o afección que sería apto para un tratamiento con un compuesto que tiene una actividad contra FGFR.
Las mutaciones particulares para las cuales se somete un paciente a una detección sistemática incluyen las mutaciones G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q en FGFR3 y el polimorfismo Gly388Arg en FFR4.
En otro aspecto la invención incluye un compuesto de la invención destinado a su uso en la prevención o tratamiento de cáncer en un paciente seleccionado entre una subpoblación que tiene una variante del gen FGFR (por ejemplo la mutación G697C en FGFR3 y el polimorfismo Gly388Arg en FGFR4) .
La determinación mediante MRI de la normalización de los vasos (por ejemplo mediante eco de gradiente de MRI, eco de spin, y refuerzo de contraste para medir el volumen de sangre, tamaño relativo de los vasos, y permeabilidad vascular) en combinación con biomarcadores circulantes (células progenitoras circulantes (CPC) , CEC, SDF1, y FGF2) también pueden utilizarse para identificar tumores resistentes a VEGFR2 para su tratamiento con un compuesto de la invención.
Composiciones Farmacéuticas y sus Combinaciones En vista de sus propiedades farmacéuticas útiles, los compuestos en cuestión pueden ser formulados en diversas formas farmacéuticas para fines de administración.
En una modalidad la composición farmacéutica (por ejemplo la formulación) comprende por lo menos un compuesto activo de la invención junto con uno o más vehículos, adyuvantes, excipientes, diluyentes, cargas, reguladores de pH, estabilizantes, agentes de conservación, lubricantes, farmacéuticamente aceptables, u otros materiales bien conocidos de la persona expertas en la materia y opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención en calidad del ingrediente activo en una mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, cuyo vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas que dependen de la forma de la preparación deseada para la administración. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en cualquier forma adecuada para su administración oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, rectal, intravaginal o transdérmica . Es deseable que estas composiciones farmacéuticas se encuentren en formas de dosis unitarias, preferentemente para su administración oral, rectal, percutánea o parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosis orales, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como almidones, azucares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y similares en el caso de polvos, pildoras, capsulas y comprimidos.
Debido a la facilidad de su administración, los comprimidos y capsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso en el que obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales , el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, por lo menos en gran parte, para ayudar en la solubilidad, por ejemplo, puede incluir soluciones inyectables, por ejemplo es posible preparar formas en las que el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También es posible preparar suspensiones salinas en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos adecuados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para su administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente que refuerce la penetración y/o un agente de humectación adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, los cuales aditivos no han de tener un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Tales aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser una ayuda para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo, en forma de un parche transdérmico, como exacto, como un ungüento. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma de dosis unitarias para facilidad de administración y uniformidad de uso. Las formas de dosis unitarias atizadas en le descripción y en las reivindicaciones de la presente se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de dosis unitarias abarcan los comprimidos (que incluyen comprimidos ranurados o recubiertos) , cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas de té, cucharaditas , y similares, y los múltiples segregados de los mismos.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de uso. Tal como se la utiliza en la presente descripción y en las reivindicaciones adjuntas, la expresión "forma de dosis unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada de manera de producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido, Los ejemplos de tales formas de dosis unitarias incluyen los comprimidos (los que incluyen comprimidos acanalados o recubiertos) , capsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas de té, cucharaditas y similares, y los múltiples segregados de los mismos.
El compuesto de la invención se administra en una cantidad suficiente para ejercer su actividad antitumoral.
Las personas expertas en la materia podrían determinar la cantidad efectiva a partir de los resultados de test presentados en lo que sigue. En términos generales se considera que una cantidad terapéuticamente activa sería de 0.005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular de 0.005 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser adecuado administrar la dosis requerida en forma de subdosis individuales, a razón de cuatro o más veces a intervalos adecuados a lo largo del día. Tales subdosis puede formularse como formas de dosis unitarias, por ejemplo, que contienen de 0.5 a 500 mg, en particular de 1 mg a 500 mg, más en particular de 10 mg a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria En función del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferentemente de 0.05 a 100 a 99% en peso, mas preferiblemente de 0.1 a 70% en peso, aún más preferentemente de 0.1 a 50% en peso del compuesto de la presente invención, y, de 1 a 99.5% en peso, más preferiblemente de 40 a 99.9% en peo, aún más preferentemente de 50 a 99.9% en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, todos los porcentajes en base al peso total de la composición.
Como otro aspecto de la presente invención, se considera una combinación de un compuesto de la presente invención con otro agente anticancerígeno, especialmente destinado a su uso como un medicamento, más específicamente para su uso en el tratamiento de cáncer o enfermedades relacionadas .
Para el tratamiento de las condiciones anteriores, los compuestos de la invención se pueden emplear ventajosamente en combinación con uno o varios otros agentes medicinales, más en particular, con otros agentes anticancerígeno o adyuvantes en la terapia contra el cáncer. Los ejemplos de agentes anticancerígenos o adyuvantes (agentes de soporte en la terapia) incluyen, pero sin limitación : - compuestos de coordinación de platino, por ejemplo, cisplatino opcionalmente combinado con amifostina, carboplatino u oxaliplatino; compuestos de taxano, por ejemplo, paclitaxel, partículas unidas a proteína de paclitaxel (Abraxane™) o docetaxel ; inhibidores de topoisomerasa I tales como, compuestos de camptotecina, por ejemplo, irinotecano, SN-38, topotecano, HC1 de topotecano; inhibidores de topoisomerasa II tales como, epipodofilotoxinas antitumorales o derivados de podofilotoxina, por ejemplo, etopósido, fosfato de etopósido o tenipósido; alcaloides vinca antitumorales, por ejemplo, vinblastina, vincristina o vinorelbina ; derivados nucleosídicos antitumorales, por ejemplo, 5-fluorouracilo, leucovorina, gemcitabina, HCl de gemcitabina, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina; agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea, por ejemplo, ciclofosfamida, clorambucilo, carmustina, tiotepa, mefalano (melfalano) , lomustina, altretamina, busulfano, dacarbazina, estramustina, ifosfamida, opcionalmente en combinación con mesna, pipobromano, procarbazina, estreptozocina, telozolomida, uracilo; derivados antitumorales de antraciclina, por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina opcionalmente en combinación con dexrazoxano, doxilo, idarubicina, mitoxantrona, epirubicina, HCl de epirubicina, valrubicina; moléculas que se dirigen al receptor de IGF-1, por ejemplo, picropodofilina; - derivados de tetracarcina, por ejemplo, tetrocarcina A; - glucocorticoides , por ejemplo, prednisona; anticuerpos, por ejemplo, trastuzumab (anticuerpo de HER2) , rituximab (anticuerpo de CD20) , gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetano, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 328; antagonistas del receptor de estrógeno o moduladores selectivos de estrogenos o inhibidores de la síntesis de estrogenos, por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno o letrozol; inhibidores de la aromatasa tales como, exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona y vorozol; agentes diferenciadores tales como retinoides, vitamina D o ácido retinoico y agentes bloqueadores del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA, por sus siglas en inglés) , por ejemplo, acutano; inhibidores de ADN metiltransferasa, por ejemplo, azacitidina o decitabina; antifolatos, por ejemplo, premetrexed disódico; antibióticos, por ejemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina; antimetabolitos , por ejemplo, clofarabina, aminopterina, arabinósido de citosina o metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina; agentes inductores de apoptosis y agentes antiangiogénicos tales como inhibidores de Bcl-2, por ejemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 o ácido decanoico; - agentes de unión con tubulina, por ejemplo, combrestatina, colchicinas o nocodazol; inhibidores de cinasa (por ejemplo, inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial) , MTKI (inhibidores de cinasas multisitio) , 5 inhibidores de mTOR) , por ejemplo, flavoperidol , mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus ; inhibidores de farnesiltransferasa, por ejemplo, tipifarnib; - inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) , por ejemplo, butirato de sodio, ácido de suberoilanilida hidroxamida (SAHA) , depsipéptido (FR 901228), VP-LAQ82 , R306465, JNJ-26481585 , tricostatina A, vorinostat; j<- - Inhibidores de la vía de ubiquitina- proteasoma, por ejemplo, PS-341, MLN.41 o bortezomib; Yondelis; - inhibidores de telomerasa, por ejemplo, telomestatina; Q - inhibidores de metaloproteinasa de matriz, por ejemplo, batimastat, marimastat, prinostat o metastat. interleucinas recombinantes , por ejemplo, aldesleucina, denilecuina diftitox, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, peginterferón alfa 2b 5 - inhibidores de MAPK retinoides, por ejemplo, alitretinoína , bexaroteno, tretinoína trióxido de arsénico asparaginasa esteroides, por ejemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato) , dexametasona agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, por ejemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida talidomida, lenalidomida mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, rasburicasa miméticos de BH3 , por ejemplo, ABT-737 inhibidores de MEK, por ejemplo, PD98059, AZD6244, CI-1040 análogos del factor estimulante de colonias, por ejemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoyetina o sus análogos (por ejemplo, darbepoyetina alfa); interleucina 11; oprelvekin; zoldronato, ácido zoldrónico; fentanilo; bisfosfonato; palifermina. un inhibidor esteroide de citocromo P450 17alfa-hidroxilasa-17 , 20-liasa (CYP17) , por ejemplo, abiraterona, acetato de abiraterona.
Los compuestos de la presente invención también tienen aplicaciones en la sensibilización de células tumorales para la radioterapia y quimioterapia.
Por ello los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como "radiosensibilizadores " y/o "quimiosensibilizadores" , o se los puede administrar en combinación con otro "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador" .
El término "radiosensibilizador", tal como se lo utiliza en la presente, se refiere a una molécula, preferentemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para incrementar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o para promover el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse con radiación de ionizante.
El término "quimiosensibilizador", tal como se lo utiliza en la presente, se refiere a una molécula, preferentemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para incrementar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o para promover el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse con quimioterapéutica.
En la bibliografía especializada se ha sugerido varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizadores, que incluyen: radiosensibilizadores de células hipóxicas (por ejemplo, compuestos de 2-nitroimidazol y compuestos de dióxido de benzotriazina) que mimetizan oxígeno o como alternativa se comportan como agentes bio-reductores bajo hipoxia; radiosensibilizadores de células no hipóxicas (por ejemplo, pirimidinas halogenadas) que pueden ser análogos de bases de ADN y preferentemente se incorporan en el ADN de células de cáncer y por ello promueven la ruptura, inducida por radiación, de las moléculas de ADN y/o previenen los mecanismos normales para la reparación del ADN; y diversos otros mecanismos potenciales se han sugerido para los radiosensibilizadores en el tratamiento de enfermedades.
En la actualidad muchos protocolos para el tratamiento de cáncer emplean radiosensibilizadores en conjunción con la radiación de rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activados mediante rayos X incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: metronidazol , misonidazol, desmetilimisonidazol , pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR) , 5-yododesoxiuridina (IUdR) , bromodeoxiciidina, fluordeoxiuridina (FudR) , hidroxiurea, cisplatino, y análogos terapéuticamente efectivos y sus derivados.
En la terapia fotodinámica (PDT, por sus siglas en inglés) de cánceres se emplea luz visible como el activador de radiación del agente de sensibilización. Los ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, pero no se limitan a ellos: derivados de hematoporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbide-a, bacterioclorofil-a, naftalocianinas , ftalocianinas , ftalocianina de cinc, y análogos terapéuticamente efectivos y sus derivados.
Los radiosensibilizadores pueden administrarse en conjunción con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos adicionales, que incluyen pero no se limitan a: compuestos que promueven la incorporación de los radiosensibilizadores en las células apuntadas; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células apuntadas; agentes quimioterapéuticos que actúan con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente efectivos para tratar cáncer u otras enfermedades .
Los quimiosensibilizadores puede administrarse en conjunción con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos adicionales que incluyen pero no se limitan a: compuestos que promueven la incorporación de quimiosensibilizadores en las células apuntadas; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células apuntadas; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor u otros compuestos terapéuticamente efectivos para tratar cáncer u otra enfermedad. Los antagonistas de calcio, por ejemplo el verapamil, han demostrado ser útiles en combinación con agentes antineoplásicos para establecer una quimiosensibilidad en células tumorales que son resistentes a los agentes quimioterapéuticos aceptados y para potenciar la eficacia de tales compuestos en condiciones malignas que son sensibles a los fármacos.
En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los componentes de las combinaciones de acuerdo con la invención, es decir el uno o más agentes médicos y el compuesto de acuerdo con la presente invención pueden ser formulados en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Los componentes pueden formularse por separado en forma de composiciones farmacéuticas individuales o en forma de una composición farmacéutica unitaria que contiene todos los componentes.
Por ello la presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende el uno o más agentes médicos y el compuesto de acuerdo con la presente invención junto con un vehículo farmacéutico.
Además, la presente invención se refiere al uso de una combinación de acuerdo con la invención en la producción de una composición farmacéutica para inhibir el desarrollo de células tumorales.
La presente invención se refiere también a un producto que contiene a título de primer ingrediente activo un compuesto de acuerdo con la invención a título de otro ingrediente activo uno o más agentes anticancerígeno, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial, en el tratamiento de pacientes que sufran de cáncer.
El uno o más agentes médicos y el compuesto de acuerdo con la presente invención puede ser administrados simultáneamente (por ejemplo en composiciones separadas o unitarias) o secuencialmente en cualquier orden. En este último caso, el dos o más compuestos se administran dentro de un intervalo de tiempo y en una cantidad que es suficiente para asegurar que se logra un efecto ventajoso o sinérgico. Debe tener presente que el método y orden de administración preferidos, y las respectivas cantidades de dosificación y regímenes para cada componente de la combinación dependerán del otro agente médico en particular y del compuesto de la presente invención que se administra, de su vía de administración, el tumor particular sometido a tratamiento y del huésped particular que se está tratando. El método y orden de administraciones óptimas y las cantidades y régimen de dosificación pueden ser determinados fácilmente por la persona expertas en la materia mediante el uso de métodos convencionales, en vista de la información expuesta en la presente.
La relación ponderal entre el compuesto de acuerdo con la invención y el uno o más agentes anticancerígeno agente (s), si se da en forma de una combinación, puede ser determinada por una persona expertas en la materia. Dicha relación y dosis y frecuencia exactas de la administración dependen del compuesto en particular de acuerdo con la invención y del o de los otros agentes anticancerígeno utilizados, de la condición particular que se está tratando, la gravedad de la condición que se está tratando, la edad, peso, seco, dieta, momento de la administración y condición física general del paciente particular, modo de administración así como otra medicación que el individuo puede estar tomando, como es bien sabido de la persona expertas en la materia. Por otra parte, es evidente que es posible disminuir o aumentar la cantidad diaria efectiva en función de la respuesta del sujeto tratado y/o de la evaluación del médico que prescribe los compuestos la presente invención. Una relación ponderal particular para el presente compuesto de la fórmula y otro agente anticancerígeno puede hallarse en el intervalo de 1/10 a 10/1, más en particular entre 1/5 y 5/1, y más en particular entre 1/3 y 3/1.
El compuesto de coordinación platino se administra de manera ventajosa en una dosificación de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial del cuerpo, por ejemplo de 50 a 400 mg/m2, en particular para cisplatino en una dosificación de aproximadamente 75 mg/m2 y para carboplatino a razón de aproximadamente 300 mg/m2 por curso de tratamiento.
El compuesto taxano se administra de manera ventajosa con una dosificación de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial del cuerpo, por ejemplo de 75 a 250 mg/m2, en particular para paclitaxel con una dosificación de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para docetaxel de aproximadamente 75 a 150 mg/m2 por curso de tratamiento .
El compuesto camptotecina se administra de manera ventajosa con una dosificación de 0,1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial del cuerpo, por ejemplo de 1 a 300 mg/m2, en particular para irinotecano con una dosificación de aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para topotecano de aproximadamente 1 a 2 mg/m2 por curso de tratamiento .
El derivado antitumoral podofilotoxina se administra de manera ventajosa con una dosificación de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial del cuerpo, por ejemplo de 50 a 250 mg/m2, en particular para etopósido con una dosificación de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para tenipósido de aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por curso de tratamiento.
El alcaloide antitumoral vinca se administra de manera ventajosa con una dosificación de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial del cuerpo, en particular para vinblastina con una dosificación de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para vincristina con una dosificación de aproximadamente 1 a 2 mg/m2, y para vinorelbina en una dosificación de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por curso de tratamiento.
El derivado antitumoral nucleosídico se administra de manera ventajosa con una dosificación de 200 a 2.500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial del cuerpo, por ejemplo de 700 a 1500 mg/m2, en particular para 5-FU con una dosificación de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina con una dosificación de aproximadamente 800 a 1,200 mg/m2 y para capecitabina de aproximadamente 1,000 a 2,500 mg/m2 por curso de tratamiento.
Los agentes alquilantes tales como mostaza de nitrógeno o nitrosourea se administran de manera ventajosa con una dosificación de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial del cuerpo, por ejemplo de 120 a 200 mg/m2, en particular para ciclofosfamida con una dosificación de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para clorambucilo con una dosificación de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg, para carmustina con una dosificación de aproximadamente 150 a 200 mg/m2, y para lomustina con una dosificación de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 por curso de tratamiento .
El derivado antitumoral antraciclina se administra de manera ventajosa con una dosificación de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial del cuerpo, por ejemplo de 15 a 60 mg/m2, en particular para doxorubicina con una dosificación de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para daunorubicina con una dosificación de aproximadamente 25 a 45mg/m2, y para idarubicina con una dosificación de aproximadamente 10 a 15 mg/m2 por curso de tratamiento.
El agente antiestrógeno se administra de manera ventajosa con una dosificación de aproximadamente 1 a 100 mg por día en función del agente particular y de la condición que se está tratando. El tamoxifeno se administra de manera ventajosa oralmente con una dosificación de 5 a 50 mg, preferentemente de 10 a 20 mg dos veces por día, continuándose la terapia un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El toremifeno se administra de manera ventajosa oralmente con una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez por día, continuándose la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El anastrozol se administra de manera ventajosa oralmente con una dosificación de aproximadamente 1 mg una vez por día. El droloxifeno se administra de manera ventajosa oralmente con una dosificación de aproximadamente 20-100 mg una vez por día. El raloxifeno se administra de manera ventajosa oralmente con una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez por día. El exemestano se administra de manera ventajosa oralmente con una dosificación de aproximadamente 25 mg una vez por día.
Los anticuerpos se administran de manera ventajosa con una dosificación de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial del cuerpo, o como se conoce en la especialidad, si fuese diferente. El trastuzumab se administra de manera ventajosa con una dosificación de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial del cuerpo, en particular de 2 a 4 mg/m2 por curso de tratamiento .
Estas dosificaciones pueden administrarse por ejemplo una vez, dos veces o más veces por curso de tratamiento, que puede repetirse por ejemplo cada 7, 14, 21 ó 28 días.
Los compuestos de la fórmula (I) , las sales de adición farmacéuticamente aceptables, en particular las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisoméricas de los mismos, pueden tener valiosas propiedades para el diagnóstico, por cuanto pueden utilizarse para detectar o identificar la formación de un complejo entre un compuesto etiquetado y otras moléculas, pép idos, proteínas, enzimas o receptores.
En los métodos de detección o identificación pueden utilizarse compuestos que están etiquetados con agentes etiquetadores tales como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias luminosas, etc. Los ejemplos de radioisótopos incluyen 125I, 131I, 3H y 14C. Las enzimas se hacen usualmente detectables por conjugación de un substrato adecuado que a su vez cataliza una reacción detectable . Los ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, beta-galactosidasa, beta-glucosidasa, fosfatasa alcalina, peroxidasa y malato deshidrogenasa, preferentemente peroxidasa de rábano picante. Las sustancias luminosas incluyen, por ejemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, aequorina y luciferasa.
Por definición, las muestras biológicas son tejidos corporales o fluidos corporales. Los ejemplos de fluidos corporales incluyen fluido cerebroespinal, plasma, suero, orina, esputos, saliva y similares.
Rutas Sintéticas Generales Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero se trata de ejemplos solamente que de ninguna manera tienen por finalidad de limitar los alcances de las reivindicaciones .
Parte experimental De ahora en más, el término ' CH3CN' o 'ACN' significa acetonitrilo, 1 DCM' o ' CH2CI2' significa diclorómetaño, vK2C03' significa carbonato de potasio, *Na2C03' significa carbonato de sodio, ' Cs2C03' significa carbonato de cesio, xMgS04' significa sulfato de magnesio, ' MeOH' o 4CH3OH' significa metanol, ' EtOAc ' significa acetato de etilo, * EtOH' significa etanol, ? Et3N' significa trietilamina, ' THF' significa tetrahidrofurano, lPOCl3' significa tricloruro fosfórico, 'Ní^Cl' significa cloruro de amonio, 'NaCl' significa cloruro de sodio, ' aOH' significa hidróxido de sodio, "???' significa hidróxido de potasio, XDMF' significa N, -dimetilformamida , xNaH' significa hidruro de sodio al 60% en aceite mineral, 'NaHCC significa hidrógeno-carbonato de sodio, ? TFA' significa ácido trifluoroacético, 'DMAP' significa 4-dimetilaminopiridina, x aBH4 ' significa borohidruro de sodio, 'LiCl' significa cloruro de litio, 4Pd(PPh3) ' o 'tetraquis' significa tetraquis (trifenilfosfina) paladio, ,PdCl2(dppf) . DCM' significa complejo de dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) -diclorometano, '??,???' significa hidróxido de amonio, 'iPrOH' significa 2-propanol, 'DiPE' significa éter diisopropiletílico, *C02' significa dióxido de carbono, vEt20' significa éter dietílico, 4HC1' significa ácido clorhídrico, vBBr3' significa tribromuro de boro, ' Si02 ' o ' SiOH' significa sílice, ?2' significa nitrógeno, 'LiAlHi' significa hidruro de litio y aluminio, ¾P. F.' significa punto de fusión, 'ta' significa temperatura ambiente, Boc20' significa dicarbonato de di-ter-butilo, '1120' significa agua, '??^?? significa bicarbonato de amonio, ? DME' significa etilenglicoldimetiléter, '??' significa hidrógeno potencial, 'nBuLi' significa n-butil-litio, VNPF' significa l-metil-2-pirrolidinona, 'CHCls' significa cloroformo, 'SFC significa cromatografí líquida supercrítica, ,Pd(PtBu3)2' significa bis (tri-ter-butil-fosfina) paladio (0), 'DIPEA' significa N,N-diisopropiletilamina, 'DCE' significa 1 , 2-dicloroetano, ????' significa 1-hidroxibenzotriazol , 'EDCI significa clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida, *XFos' significa 2-Diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropilbifenilo, ,Pd2(dba)3' significa Tris (dibencilidenacetona) dipaladio y 'DSC significa calorimetría diferencial de barrido.
Algunos compuestos de la presente invención se obtuvieron en formas salinas o hidratos o contienen algunas cantidades de solvente. De ahora en más en la presente, estos compuestos se informan como determinados en base al análisis elemental.
A. Preparación de los intermediarios Ejemplo Al a) Preparación del intermediario 1 Bajo una corriente de N2, se anadió N- bromosuccinimida (121 g; 679 mmol) gota a gota a una mezcla de 6-cloro-2-pirazinamina (88 g; 679 mmol) en CHC13 (1000 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vertió en agua y se añadió DCM. La capa orgánica se lavó, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil: 91% de éter de petróleo, 9% de EtOAc) . Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó para obtener 40 g (28%) del intermediario 1. b) Preparación del intermediario Bajo una corriente de N2, se añadió Pd(PtBu3)2 (3 g; 5.9 mmol) a una mezcla del intermediario 1 (41.6 g; 200 mmol), éster metílico del ácido acrílico (20.6 g; 240 mmol) en trietilamina (50 mi) y N, iV-dimetilformamida (300 mi) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas, luego se vertió en agua y se añadió EtOAc . La capa orgánica se lavó, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil: 80% de petróleo, 20% de EtOAc). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó para obtener 25 g (59%) del intermediario 2.
El intermediario 2 también se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento: 2-Amino-3-bromo-6-cloropirazina (212779-21-0) (39,78 g; 191 mmol) se diluyó en dioxano seco (400 mi) y DiPEA (53,3 mi; 305 mmol). La solución se desgasificó con N2. A continuación, se añadieron tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (3,50 g; 3,82 mmol), tetrafluoroborato de tri-ter-butil-fosfonio (2,77 g; 9,54 mmol) y acrilato de metilo (34,23 mi; 382 mmol) . La mezcla se calentó a 120°C durante 5 h 30. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron una solución acuosa saturada de NaHC03 y EtOAc . A continuación, la mezcla se decantó. La capa orgánica se secó sobre MgS0 / se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se extrajo con éter diisopropílico. El precipitado se filtró para dar 35,67 g (87%, sólido marrón) del intermediario 2. c) Preparación del intermediario 3 Una mezcla del intermediario 2 (1.56 g; 7.32 mmol) en una solución de ácido bromhídrico en ácido acético (20 mi) se calentó a 45°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó para dar 1,66 g del intermediario 3 que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
De modo alternativo, en un recipiente de base redonda, el intermediario 2 (100 g; 468,1 mmol) se diluyó en una solución al 33% de ácido bromhídrico en ácido acético (7 L) . La mezcla se agitó a 40-50°C durante 3 horas. El solvente se evaporó y el residuo se lavó con éter metiléter-butílico para dar 110 g (92%) del intermediario 3. d) Preparación del intermediario 4 Bajo una corriente de N2, se añadió tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0.9 g, 0.75 mmol) a una mezcla del intermediario 3 (1.7 g, 7.4 mmol), éster pinacólico del ácido l-metilpirazol-4-borónico (1.7 g, 8.1 mmol), carbonato de sodio (1.6 g, 14.7 mmol) en DME (40 mi) y agua (10 mi). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche. El solvente se evaporó, luego el residuo se trituró con éter metiléter-butílico, se filtró y se secó para dar 1.45 g (87%) del intermediario 4. Se usó sin ulterior purificación en la siguiente etapa. e) Preparación del intermediario 5 Una mezcla del intermediario 4 (1.56 g, 6.38 mmol) en P0C13 (15 mi) se agitó y se calentó a 70°C durante 1 hora. El solvente se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil 50% de DCM, 50% de EtOAc) . Las fracciones deseadas se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 0,72 g (45%) del intermediario 5.
El intermediario 5 también se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento: Se añadió P0C13 (6,4 mi; 68,65 mmol) gota a gota durante un período de 10 minutos a una suspensión del intermediario 4 (3,9 g; 17,16 mmol) y DMF (2,66 mi; 34,33 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (75 mi) a 80°C. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió lentamente en una solución acuosa al 10% de K2C03 y se extrajo con DCM/MeOH. La capa orgánica se decantó, se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y se secó hasta sequedad para dar 3.1 g (73%) del intermediario 5.
El intermediario 5 también se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento: Una mezcla de 6-cloropiridin-2 , 3-diamina (CAS 40851-95-4) (10 g; 69,65 mmol), 2-bromo-l- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) etan-l-ona (CAS 706819-66-1) (14,1 g; 69,65 mmol) y DIPEA (24 mi; 139,3 mmol) en ACN (280 mi) se calentó a 90°C durante 18 horas. El calentamiento se detuvo y se añadió Mn02 (18,2 g; 208,95 mmol) en porciones (cuidadosamente) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Mn02 se eliminó por filtración a través de una almohadilla de celite® y el filtrado se concentró. El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 10.4 g (61%) del intermediario 5.
El intermediario 5 también se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento: a) preparación del intermediario 5a Se añadió P0C13 (18,3 mi; 195,47 mmol) gota a gota a una suspensión del intermediario 3 (15 g; 48.87 mmol) y DMF (7.57 mi; 97.74 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (561 mi) previamente calentado a 80°C. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió lentamente en una solución acuosa saturada de NaHC03. DC se añadió y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM/MeOH (8/2). La capa orgánica se decantó, se lavó con agua, se secó sobre MgS04 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se extrajo con Et20. El precipitado se filtró y se secó para dar 9.05 g (76%) del intermediario 5a que se usó directamente en la siguiente etapa sin ulterior purificación. b) Una solución del intermediario 5a (20 g; 81.81 mmol) , éster pinacólico del ácido 1-metilpirazol-4-borónico (13.6 g; 65.45 mmol), Na2C03 acuoso 2 M (205 mi) en 1,2-dimetoxietano (798 mi) se desgasificaron bajo N2. Pd(PPh3)4 (4.73 g; 4.09 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc . La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite que se lavó con DCM . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se extrajo con ACN, se filtró y se secó para dar 15.32 g (76%) del intermediario 5.
El intermediario 5 también se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento: Una solución de 3 , 6-dicloropirido [2 , 3 , b] pirazina (CAS : 1350925-22-2) (12 g; 60 mmol) , éster pinacólico del ácido l-metilpirazol-4-borónico (12,40 g; 60 mmol), en carbonato de sodio acuoso 2 M (90 mi) y 1 , 2-dimetoxietano (400 mi) se desgasificó con N2 durante 15 minutos. A continuación, el Pd(PPh3)4 (3,5 g; 3 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa saturada de NaHC03 y se añadió EtOAc . La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de ® celite . El filtrado se extrajo dos veces con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad.
El residuo se cristalizó en ACN. El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 5 g (34%) del intermediario 5.
El filtrado se evaporó hasta sequedad, luego se extrajo con una mezcla de ACN/Et20. El precipitado se filtró para dar 2,3 g adicionales (16%) del intermediario 5.
Ejemplo A2 Preparación del intermediario 6 A una solución del intermediario 5 (2 g, 8.14 mmol) en n-propanol (70 mi) se añadió 3 , 5-dimetoxianilina (2.5 g, 16.3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua helada. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo (3.6 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µp? 80 g, gradiente de fase móvil 97.5% de DCM, 2.5% de MeOH, 0.1% de NH4OH al 97% de DCM, 3% de MeOH, 0.1% de NH4OH) . Las fracciones puras se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para obtener 2.76 g del intermediario 6 (P. F.: 174°C (Kofler) ) .
Preparación análoga del intermediario 12 Preparación análoga del intermediario 14 Preparación análoga del intermediario 16 Preparación análoga del intermediario 17 Preparación análoga del intermediario 26 partiendo del intermediario 27 Preparación análoga del intermediario 47 partiendo del intermediario 27 Preparación análoga del intermediario 54 partiendo del intermediario 55 Preparación análoga del intermediario 61 partiendo del intermediario 62 Preparación análoga del intermediario 68 partiendo del intermediario 6 Preparación análoga del intermediario 71 partiendo del intermediario 7 Preparación análoga del intermediario 73 partiendo del intermediario 5 Preparación análoga del intermediario 74 partiendo del intermediario 75 Preparación análoga del intermediario 86 partiendo del intermediario Preparación análoga del intermediario 95 partiendo del intermediario S Preparación análoga del intermediario 117 partiendo del intermediario 119 Preparación análoga del intermediario 134 partiendo del intermediario 90 Ejemplo A2A Preparación del intermediario 129 Una solución de HCl 4 N en 1,4-dioxano (0.2 mi; 0.8 mmol) se añadió a una solución del intermediario 5 (1.96 g; 7.97 mmol) y 3 , 5-dimetoxi-2-metil-anilina (2 g; 11.96 mmol) en n-propanol (49 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche y se enfrió hasta temperatura ambiente. Una solución acuosa al 10% de K2C03 se añadió y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (4 veces) . La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgS04 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en ACN . El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 2.29 g (76%) del intermediario 129. P. F. : 146°C (kofler) .
Preparación del intermediario 7 La reacción se llevó a cabo dos veces en las mismas cantidades del intermediario 5 (7,5 g; 30,53 mmol) : A una solución del intermediario 5 (15 g; 61.06 mmol) en n-propanol (375 mi) se añadió 2-fluoro-3 , 5-dimetoxianilina (10.45 g; 61.06 mmol), luego HC1 4 M en 1,4-dioxano (1.53 mi; 6.11 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó. El precipitado se extrajo en una solución acuosa al 10% de K2C03 y se agitó durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó con agua tres veces, se secó, se disolvió con DCM/ eOH (8/2) y se evaporó hasta sequedad. El residuo se extrajo en ACN. El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 19.58 g (84%) del intermediario 7.
Preparación análoga del intermediario 133 a partir del intermediario 90 Ejemplo A3 Preparación del intermediario 7 A una solución del intermediario 5 (1.3 g; 5.29 mmol) en n-propanol (60 mi) se añadió 2-fluoro-3 , 5-dimetoxibencenamina (1.8 g; 10.6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua helada y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µp? 300 g, fase móvil: 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones de producto deseado se recolectaron y se concentraron para obtener 800 mg (43%) del intermedi 60% en aceite mineral) se añadió en porciones a una solución del intermediario 6 (0.17 g, 0.47 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mi) a 5°C. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos. A continuación, una solución de (2-bromoetoxi) -ter-butildimetilsilano (0.2 mi, 0.94 mmol) se añadió gota a gota a 5°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción luego se vertió en agua helada y se añadió EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 0.22 g (91%) del intermediario 8.
Preparación análoga del intermediario partir del intermediario Preparación análoga del intermediario 15 Preparación del intermediario 9a Bajo una corriente de N2, NaH (0.127 g, 3.2 mmol, 60% en aceite mineral) se añadió en porciones a una solución del intermediario 6 (0.5 g, 1.4 mmol) en ?,-V-dimetilformamida (15 mi) a 5°C. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos. A continuación, una solución de (3-bromopropoxi) -ter-butildimetilsilano (0.66 mi, 2.8 mmol) se añadió gota a gota a 5°C. La reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción luego se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 887 mg de una mezcla del intermediario 9a y 9b. La mezcla se usó sin ulterior purificación en la siguiente etapa.
Preparación análoga del intermediario 10a a partir del intermediario 12 Ejemplo A5 Preparación alternativa del intermediario 12 Una solución del intermediario 5 (200 mg; 0.81 mmol) , 2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxibencenamina (308 mg; 1.63 mmol) y Cs2C03 (1.33 g; 4.07 mmol) en NPF (1.2 mi) y dioxano (12 mi) se desgasificó a temperatura ambiente bajo una corriente N2. Después de 10 minutos, [+-]-2,2'-bis [difenilfosfino] -1 , 1 ' -binaftaleno (105 mg; 0.16 mmol) y acetato de paladio (II) (18 mg; 0.081 mmol) se añadieron y la mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 30 minutos usando potencia de microondas. La mezcla de reacción luego se vertió en agua helada y EtOAc . La solución se filtró a través ® de una almohadilla de Celite , se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 pm 24 g, gradiente de fase móvil del 97.5% de DCM, 2.5% de MeOH, 0.1% de NH4OH al 97% de DCM, 2% de MeOH, 0.1% de NH4OH) . Las fracciones de producto deseado se recolectaron y el solvente se evaporó para obtener 35 mg (11%) del intermediario 12.
Ejemplo A6 Preparación del intermediario 18 Se añadieron Et3N (6 mi; 41.69 mmol), cloruro de p-toluensulfonilo (7.95 g; 41.69 mmol) y DMAP (424 mg; 3.47 mmol) sucesivamente a una solución de (R)-(-)5- (hidroximetil) -2-pirrolidinona (CAS 66673-40-3) (4 g; 34.743 mmol) en DCM (60 mi) a 5°C bajo una corriente de N2 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una solución acuosa de HCl 1 N se añadió. La mezcla se extrajo con DCM (3 veces) . La capa orgánica se secó sobre MgS04/ se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µp?, 80 g; fase móvil: 98% de DCM, 2% de MeOH, 0.2% de NH4OH) . Las fracciones puras se recolectaron y se evaporaron para dar 6.8 g (72%) del intermediario 18.
Ejemplo A7 Preparación del intermediario 19 Una solución de bis (trimetilsilil) amida de potasio 0.5 M en tolueno (12.2 mi; 6.11 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 2 , 6-cloro-3-metoxifenilamina (0.78 g; 4.07 mmol) en THF (20 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. A continuación, intermediario 5 (1 g; 4.07 mmol) se añadió en porciones a 0°C, después de 30 minutos se añadió DMF (20 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo agua, salmuera, luego se añadió EtOAc y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La capa orgánica se separó, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera luego se secó MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Sílice Esférico, 5 µp?, 150 x 30.0 mm; fase móvil: gradiente del 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron para dar 0.85 g (52%) del intermediario 19.
Preparación del intermediario 12 Se añadió Bis (trimetilsilil) amida de potasio 1 M en THF (71 mi; 70 mmol) gota a gota a 0°C a una solución de 2,6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenilamina (8.9 g; 46.9 mmol) en DMF (220 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. A continuación, el intermediario 5 (12 g; 39 mmol) se añadió en porciones a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y salmuera. EtOAc se añadió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se filtró a través de una almohadilla de Celites. El filtrado se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se extrajo con Et20, el precipitado se filtró y se secó para dar 14 g (90%) del intermediario 12.
Preparación análoga del intermediario 20 a partir del intermed Preparación análoga del intermediario 22 Bajo N2 a 10°C, el NaH (33 mg; 0.83 mmol) se añadió a una solución del intermediario 6 (300 mg; 0.83 mmol) en D F (10 mi) . La solución se agitó a 10°C durante 30 minutos. A continuación, una solución de 1H-1,2,4-Triazol-3-metanol , 1- (trifenilmetil) - , 3-metansulfonato (CAS: 163009-16-3) (540 mg; 1.29 mmol) en DMF (5 mi) se añadió gota a gota y la solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se enfrió y la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con agua, se decantó, se secó sobre MgS04 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µp?, 450 g; fase móvil: 0.3% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 0.45 g (79%) del intermediario 21.
Preparación análoga del intermediario 23 Preparación análoga del intermediario 24 Preparación análoga del intermediario 112 a partir del intermediario 6 y el intermediario 113 Preparación análoga del intermediario 116 a partir del intermediario 7 y el intermediario 113.
Ejemplo A8a Preparación del intermediario 70 NaH (88 mg; 2.21 mmol) se añadió bajo N2 a 10°C a una solución del intermediario 6 ((400 mg; 1.1 mmol) en DMF (5 mi) . La solución se agitó a 10°C durante 30 minutos. 5- clorometil-2-tritil-2H-tetrazol (CAS 160998-59-4) (619 mg; 1.72 mmol) se añadió en porciones y la solución se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se enfrió, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 0.76 g (100%) del intermediario 70.
Preparación análoga del intermediario 43 intermediario 82. (1.06 g; 2.89 mmol) se diluyó en DCM (30 mi) . A continuación, a temperatura ambiente, se añadieron Et3N (2.07 mi; 14.48 mmol) seguido de Boc20 (760 mg; 3.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió en agua y DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para obtener un crudo que se extrajo con Et20 para dar después de filtrar 990 mg (82%) del intermediario 25 (polvo anaranjado) . P. F. : 160°C (goma, Kofler) .
Ejemplo A9A Preparación del intermediario 140 (metansulfoniloxi) azetidina (CAS: 141699-58-3) (850 mg; 3.38 mmol) una solución del intermediario 26 (826 mg, 1.86 mmol) y Cs2C03 (1.47 g; 4.51 mmol) en ACN (16 mi). La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 100°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-45 µp?, 12 g; fase móvil: gradiente del 99% de DCM, 1% de eOH al 97% de DC , 3% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 147 mg (15%) del intermediario 140.
Ejemplo A10 Preparación del intermediario 27 Una mezcla del intermediario 5a (7.5 g; 30.68 mmol) y 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -4- (4, 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (CAS 1003846-21-6) (9.39 g; 33.75 mmol) en una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (76 mi; 153.39 mmol) y DME (310 mi) se desgasificó con N2 durante 15 minutos, luego se añadió Pd(Ph3)4 (1.77 g; 1.53 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se vertió en una solución saturada de NaHC03 y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en ACN. El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 3.06 g (32%) del intermediario 27. El filtrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-45 µt?, 120 g; fase móvil: gradiente del 100% de DCM, 0% de MeOH al 99% de DCM, i% de MeOH) . Las fracciones se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 4.21 g (43%) del intermediario 27 (rendimiento general: 75%).
Preparación análoga del intermediario 55 a partir del intermediario 5a análoga del intermediario 72 del intermediario 5a Ejemplo A10 b-1 Preparación del intermediario 62 Una solución del intermediario mmol) y 3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxoborolan-2-il ) - piridina (1.1 g; 5.10 mmol) en Na2C03 2 M (12.7 mi) y DME (51 mi) se desgasificaron con N2 durante 15 minutos. PdCl2 (dppf) .DCM (373 mg; 0.51 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgS0 , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (1.7 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µt?, 30 g; fase móvil: 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 330 mg (27%) del intermediario 62.
Preparación análoga del intermediario 75 a partir del intermediario ón análoga del intermediario a partir del intermediario 5a Ejemplo All Preparación del intermediario 29 Cloruro de metansulfonilo (0.229 mi; 2.96 mmol) se añadió gota a gota a una solución de éster ter-butílico del ácido 2-hidroximetil-l , ,6, 7-tetrahidro-imidazo [4 , 5- c]piridin-5-carboxílico (CAS 1251000-69-7) (0.250 g; 0.99 mmol) y Et3N (0.69 mi; 4.94 mmol) en DCM (10 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 2 horas . La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó para dar 0.237 g (72%) del intermediario 29. El producto se usó sin purificación en la siguiente etapa.
Ejemplo A11A Preparación del intermediario 113 Cloruro de metansulfonilo (0.75 mi; 9.666 mmol) se añadió gota a gota a 5°C bajo una corriente de N2 a una solución de 1- (trifenilmetil) -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-metanol (CAS 88529-86-6) (2.2 g; 6.444 mmol) y Et3N (1.34 mi; 9.666 mmol) en DCM/THF 50/50 (45 mi) . La mezcla de reacción se agitó a menos de 0°C durante 1 hora, se vertió en hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 2.4 g (89%) del intermediario 113.
Ejemplo A12 a) Preparación del intermediario 33 Cloruro de dimetilsulfamoílo (2,16 mi; 19.98 mmol) se añadió a una solución de 4-metil-5-imidazolcarboxaldehído (CAS 68282-53-1) (2 g; 18.16 mmol) y Et3N (4.16 mi; 29.06 mmol) en ACN (20 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g fase móvil: 99% de DCM, 1% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 2.35 g (60%) del intermediario 33. b) Preparación del intermediario 32 NaBH4 (491 mg; 12.98 mmol) se añadió a una solución del intermediario 33 (2.35 g; 10.81 mmol) en MeOH (20 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente 2 horas, se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgS04/ se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se extrajo en Et20, luego se filtró y se secó para dar 1.09 g (46%) del intermediario 32. c) Preparación del intermediario 31 Et3N (8.24 mi; 57.58 mmol), metansulfonilo (2.67 mi; 34.55 mmol) y cloruro de litio (3.66 g; 86.37 mmol) se añadieron sucesivamente a una solución del intermediario 32 (5.91 g; 28.79 mmol) en THF (145 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción \ se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 6,76 g del intermediario 31. La mezcla cruda se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Ejemplo A13 a) Preparación del intermediario 34 Cloruro de dimetilsulfamoílo (3.09 mi; 28.62 mmol) se añadió a una solución de 3-carboxaldehído pirazol (2.5 g; 26.02 mmol) y Et3N (5.96 mi; 41.63 mmol) en ACN (25 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-45 µp?, 80 g; fase móvil: 99% de DCM, 1% de MeOH) . Las fracciones puras se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 4.42 g (84%) del intermediario 34. b) Preparación del intermediario 35 NaBH4 (987.41 mg; 26.1 mmol) se añadió en porciones una solución del intermediario 34 (4.42 g; 21.75 mmol) en eOH (50 mi) a 5°C. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente 2 horas, se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se secó sobre gS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se extrajo con Et20; el precipitado se filtró y se secó para dar 3.04 g (68%) del intermediario 35. c) Preparación del intermediario 36 Et3N (4.24 mi; 29.63 mmol) , cloruro de metansulfonilo (1.38 mi; 17.78 mmol) y cloruro de litio (1.88 g; 44.45 mmol) se añadieron sucesivamente a una solución del intermediario 35 (3.04 g; 14.82 mmol) en THF (75 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 3.82 g del intermediario 36 que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Ejemplo A14 a) Preparación del intermediario 37 NaH (214 mg; 5.35 mmol) se añadió en porciones a una solución de 4-pirazolcarboxilato de etilo (CAS 37622-90-5) (0.5 g; 3.93 mmol) en DMF (5 mi) bajo una corriente de N2 a 5°C. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos, luego cloruro de dimetilsulfamoílo (424 µ?; 3.93 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-45 µp?, 25 g; fase móvil: 99% de DCM, 1% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 720 mg (82%) del intermediario 37. b) Preparación del intermediario 38 El intermediario 37 (720 mg; 2.91 mmol) en THF mi) se añadió gota a gota a una suspensión de LiAlH4 (221 mg; 5.82 mmol) en THF (6 mi) a temperatura ambiente y se agitó durante todo el fin de semana. La mezcla de reacción se neutralizó sucesivamente con agua (220 µ?) , NaOH (220 µ?) y agua (660 µ?) , luego se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 229 mg (38%) del intermediario 38. c) Preparación del intermediario 39 Et3N (0,32 mi ; 2.23 mmol) , metansulfonilo (0.104 mi; 1.34 mmol) y cloruro de litio (142 mg; 3.35 mmol) se añadieron sucesivamente a una solución del intermediario 38 (229 mg; 1.12 mmol) en THF (5 mi) a 5°C bajo una corriente de N2 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 245 mg (98%) del intermediario 39. El residuo se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Ejemplo A15 a) Preparación del intermediario 40 Cloruro de dimetilsulfamoílo (CAS 13360-57-1) (1,81 mi; 16,78 mmol) se añadió a una solución de 2-metil-lH-imidazol-4-carbaldehído (CAS 35034-22-1) (1.68 g; 15.26 mmol) y Et3N (3.49 mi; 24.41 mmol) en ACN (17 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica luego se secó MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 \im, 24 g; fase móvil: 100% de DCM) . Las fracciones puras se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 1,36 g (41%) del intermediario 40. b) Preparación del intermediario 41 NaBH4 (284 mg; 7.51 mmol) se añadió en porciones a una solución del intermediario 40 (1.36 g; 6.26 mmol) en MeOH (15 mi) a 5°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en hielo agua, se extrajo con DCM, se secó sobre MgS04/ se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se extrajo con Et20; el precipitado se filtró y se secó para dar 795 mg (58%) del intermediario 41. c) Preparación del intermediario 42 Et3N (1.04 mi; 7.25 mmol), cloruro de metansulfonilo (0.337 mi; 4.35 mmol) y LiCl (461.13 mg; 10.9 mmol) se añadieron sucesivamente a una solución del intermediario 41 (795 mg; 3.62 mmol) en THF (18 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 844 mg (98%) del intermediario 42 que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación en la preparación del compuesto 138.
Ejemplo Al 6 a) Preparación del intermediario 44 Una solución de 1- [ [2- (Trimetilsilil) -etoxi] -metil] -lH-imidazol-2-carboxaldehido (CAS 101226-42-0) (2.25 g; 9.94 mmol) en eOH (29 mi) se enfrió hasta -20°C y se trató en porciones con NaBH (0.45 g; 11.9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se neutralizó por adición de una solución acuosa de NH4CI y se extrajo con DC . La capa orgánica se secó sobre MgSC , se filtró y el solvente se evaporó para dar 2.13 g (94%) del intermediario 44. b) Preparación del intermediario 45 Cloruro de metansulfonilo (1.07 mi; 13.8 mmol) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 44 (2.1 g; 9.2 mmol) y Et3N (1.92 mi; 13.8 mmol) en DCM (31 mi) a 0°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó a menos de 0°C durante 1 hora, se vertió en hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó al vacio a temperatura ambiente para dar 2.27 g (100%) del intermediario 45 que se usó sin ulterior purificación en la siguiente etapa, c) Preparación del intermediario 46 NaH (0,13 g; 3.27 mmol) se añadió en porciones al intermediario 47 (1.14 g; 3.27 mmol) en DMF (11 mi) bajo una corriente de N2 a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1.5 horas, luego se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil) -etoximetilo (0.58 mi; 3.27 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se neutralizó con hielo y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (1.62 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 80 g; fase móvil: gradiente del 100% de DCM, 0% de MeOH al 96% de DCM, 4% de MeOH. Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 0.77 g (49%) del intermediario 46. d) Preparación del intermediario 48 NaH (125 rag; 3.13 mmol) se añadió bajo N2 a 10°C a una solución del intermediario 46 (750 mg; 1.57 mmol) en DMF (10 mi). La solución se agitó a 10°C durante 30 minutos. El intermediario 45 (601 mg; 2.44 mmol) se añadió en porciones y la solución se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se enfrió, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µ??, 80 g; fase móvil: gradiente del 0% de NH40H, 0% de MeOH, 100% de DCM al 0.1% de NH40H, 5% de .MeOH, 95% de DCM) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 0.78 g (72%) del intermediario 48.
Preparación análoga del intermediario 66 Preparación análoga del intermediario 94 intermediario 45 Preparación análoga del intermediario 97 partir del intermediario 108 Preparación análoga del intermediario 115 a partir del intermediario 83 y a partir del intermediario 45 Preparación análoga del intermediario 145 a partir del intermediario 146 y a partir del intermediario 45 Ejemplo A17 Preparación del intermediario 49 Una solución acuosa al 30% de NaOH (1.99 mi; 19.9 mmol) se añadió gradualmente a una solución de cloruro de p-toluensulfonilo (2.6 g; 13.6 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (CAS 56-37-1) (0.194 g; 0.85 mmol) en tolueno (5 mi) a 5°C. 3-Oxetanmetanol (CAS 6246-06-6) (0.915 mi; 11.35 mmol) se añadió gota a gota a menos de 10°C. La mezcla de reacción se agitó a menos de 10°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con DCM (3 veces) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó para dar 2.49 g (91%) del intermediario 49.
Ejemplo A18 Preparación del intermediario 50 NaH (107 mg; 2,68 mmol) se añadió a una solución del intermediario 7 (510 mg; 1.34 mmol) en DMF (10 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos y una solución del intermediario 53 (554 mg; 2.02 mmol) en DMF (5 mi) se añadió a 5°C bajo una corriente de N2 durante un período de 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-45 µ??, 24 g; fase móvil: gradiente del DCM 99%, MeOH 1% a DCM 98%, MeOH 2%) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 200 mg (24%) del intermediario 50.
Ejemplo A19 a) Preparación del intermediario 51 NaH (724 mg; 18.11 mmol) se añadió en porciones a una solución de 2-imidazolcarboxaldehído (1.16 g; 12.07 mmol) en DMF (58 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos y (2-bromoetoxi ) -ter-butildimetilsilano (3.11 mi; 14.49 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante todo el fin de semana. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se secó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-45 µt?, 40 g; fase móvil: DCM 99%, MeOH 1%). Las fracciones puras se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 940 mg (31%) del intermediario 51. b) Preparación del intermediario 52 NaBH4 (168 mg; 4.43 mmol) se añadió en porciones a una solución del intermediario 51 (940 mg; 3.70 mmol) en MeOH (10 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 2 horas, se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se extrajo con Et20. El precipitado se filtró y se secó para dar 597 mg (63%) del intermediario 52. c) Preparación del intermediario 53 Et3N (666 µ?; 4.66 mmol) , cloruro de metansulfonilo (216 µ?; 2,79 mmol) y LiCl (296 mg; 6.99 mmol) se añadieron sucesivamente a una solución del intermediario 52 (597 mg; 2.33 mmol) en THF (12 mi) a 5°C bajo una corriente de N2 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 554 mg (87%) del intermediario 53 que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Ejemplo A20 Preparación del intermediario 56 NaH (149 mg; 3.71 mmol) se añadió en porciones a 5°C bajo N2 a una solución de p-toluensulfonato de (S)-5-(Hidroxi-metil) -2-pirrolidinona (CAS 51693-17-5) (1 g; 3.71 mmol) y yodometano (277 µ?; 4.46 mmol) en THF (20 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con salmuera y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se decantó, se lavó con agua, luego salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 30 µ??, 30 g; fase móvil: gradiente del 100% de DCM, 0% de eOH al 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron para dar 390 mg (37%) del intermediario 56.
Ejemplo A21 Preparación del intermediario 57 NaH (149 mg; 3.71 mmol) se añadió en porciones a 5°C bajo N2 a una solución del intermediario 18 (1 g; 3.71 mmol) y yodometano (277 µ?; 4.46 mmol) en THF (20 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con salmuera y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se decantó, se lavó con agua, luego salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 30 µt?, 30 g; fase móvil: gradiente del 100% de DCM, 0% de MeOH al 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones puras se recolectaron y se evaporaron para dar 377 mg (36%) del intermediario 57.
Ejemplo A22 a) Preparación del intermediario 59 NaH (30 mg; 0.74 mmol) se anadió a 0°C a una solución de cloruro de 2- (trimetilsilil) -etoximetilo (0.13 mi; 0.74 mmol) y p-toluensulfonato de (S) -5- (Hidroxi-metil) -2-pirrolidinona (CAS 51693-17-5) (0,2 g; 0.74 mmol) en THF (5 mi) . La mezcla de reacción se agitó 3 horas a 0°C, luego se dividió en agua y EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.4 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 24 g; fase móvil: 98% de DC , 2% de MeOH) . Las fracciones de producto se evaporaron hasta sequedad para dar 0.142 g (48%, aceite incoloro) del intermediario 59. b) Preparación de intermediarios 67 y 58 Intermediario 67 Intermediario 58 NaH (14.9 mg; 0.37 mmol) se añadió a una solución del intermediario 6 (0.09 g; 0.25 mmol) en DMF (2.25 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos y una solución del intermediario 59 (0.149 g; 0.37 mmol) en DMF (1 mi) se añadió. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se dividió en agua y EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.2 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µ??, 24 g; fase móvil: gradiente del 98% de DCM, 2% de MeOH al 95% de DCM, 5% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 0.076 g (52%, aceite anaranjado) del intermediario 67 y 0.05 g (20%, aceite anaranjado, pureza: 60% en base a 1H NMR) del intermediario 58.
Ejemplo A23 Preparación del intermediario 63 y 64 Intermediario 63 e Intermediario 64 Clorhidrato de hidroxilamina (26 mg; 0.37 mmol) se añadió a una suspensión del compuesto 187 (100 mg; 0.25 mmol) y Et3N (52 µ?; 0.37 mmol) en EtOH (3 mi). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante la noche. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.08 g (74%) de una mezcla intermediario 63 y el intermediario 64 (70/30 en base a 1H NMR) .
Preparación análoga del intermediario 139 a partir del compuesto 298 Ejemplo A24 Preparación del intermediario Monohidrato de hidrazina (1.22 mi, 31.2 mol) se añadió a una solución del compuesto 189 (0.7 g, 1.56 mmol) en EtOH (70 mi) . La mezcla se agitó durante la noche a reflujo. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el precipitado se filtró, se lavó con EtOH y se secó para dar 0.56 g (83%) del intermediario 65, que se usó sin ulterior purificación para la siguiente etapa.
Preparación análoga del intermediario 106 a partir del compuesto 234 Ejemplo A25 Preparación del intermediario 76 y 77 Intermediario 76 e Intermediario 77 Cs2C03 (0.3 g; 0.9 mmol) se añadió a una solución del compuesto 71 (0.2 g; 0.45 mmol) y (2-Bromoetoxi) -ter-butildimetilsilano (0.22 mi; 0.99 mmol) en D F (15 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con agua, luego salmuera, se secó sobre MgS04í se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (609 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 24 g; fase móvil: 0.1% de NH4OH, 3% de MeOH, 97%). Las fracciones que contiene el producto se recolectaron y se evaporó. El residuo (388 mg) se purificó nuevamente por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférico, 5 µp?, 150 x 30.0 ram; fase móvil: gradiente del 71% de heptano, 1% de MeOH (+10% de NH40H) , 28% de EtOAc al 0% de heptano, 20% de MeOH (+10% de NH4OH) , 80% de EtOAc) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 0.080 g (29%) del intermediario 76 y 0.175 g (64%) del intermediario 77.
Ejemplo A26 a) Preparación del intermediario 79 NaH (235 mg; 5.88 mmol) se añadió en porciones a una suspensión de l-Tritil-lH-imidazol-4-metanol (CAS 33769-07-2) (1 g; 2.94 mmol) en DMF (10 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos y bromoetano (219 µ? ; 2.94 mmol) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua, luego se disolvió en ACN y se evaporó hasta sequedad. El residuo se extrajo dos veces en EtOH y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-45 µ??, 24 g; fase móvil: gradiente del 99% de DCM, 1% de MeOH al 97% de DCM, 3% de MeOH, 0.1% de NH4OH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 675 mg (62%) del intermediario 79. b) Preparación del intermediario 80 Una solución de nBuLi 1.6 M en hexano (1.17 mi; 1.87 mmol) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 79 (575 mg; 1.56 mmol) en THF (11 mi) a -78°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 10 minutos, luego DMF (846 µ? ; 10.92 mmol) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos, se dejó calentar hasta 0°C durante un período de 3 horas, se neutralizó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-45 µp?, 12 g; fase móvil: 99% de DCM, 1% de MeOH) . Las fracciones puras se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 556 mg (90%) del intermediario 80.
NaBH4 (64 mg; 1.68 mmol) se añadió en porciones a una solución del intermediario 80 (556 mg; 1.40 mmol) en MeOH (5 mi) a 5°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió agua helada y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se extrajo con Et2Ü. El precipitado se filtró y se secó para dar 530 mg (95%) del intermediario 81 que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. metansulfonilo (124 µ? ; 1.60 mmol) y LiCl (169.15 mg; 3.99 mmol) se añadieron sucesivamente a una solución del intermediario 81 (530 mg; 1.33 mmol) en THF (10 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 610 mg del intermediario 82 que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Ejemplo A27 Preparación de intermediarios 83 y 84 Intermediario 83 e intermediario 84 El intermediario 26 (2.08 g, 4.68 mmol), metansulfonato de oxetan-3-ilo (CAS: 148430-81-3) (1.14 g; 7.49 mmol) y carbonato de cesio (2.29 g; 7.02 mmol) en DMF (35 mi) se agitaron en un tubo sellado a 100°C durante 6 horas. La mezcla se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5 g de carga seca de SiOH irregular 70-200 µp?, SiOH irregular, 15-45 µp?, 25 g; fase móvil: gradiente del 98% de DCM, 2% de MeOH al 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 2 fracciones Fracción 1 : mg de un compuesto que disolvió en ACN, se cristalizó en CAN. El precipitado se filtró, se lavó con ACN, luego Et20 y se secó para dar 27 mg (1%) intermediario 84. P. F.: 187-188°C (Kofler) .
Fracción 2: 550 mg de intermediario impuro se purificó por SFC aquiral (AMINO 6 ]x 150 x 21.2 mm; fase móvil 0,3% de ISOPROPILAMINA, 75% de C02 , 25% de MeOH). Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 420 mg (21%) del intermediario 83.
Ejemplo A28 Preparación del intermediario 87 Et3N (1,4 mi; 9.7 mmol) se añadió a una solución de 2- (hidroximetil) -N, N-dimetil-lfí-imidazol-l-sulfonamida (CAS 935862-80-9) (1 g; 4.87 mmol) en THF (25 ml) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 5°C bajo N2 y se añadieron cloruro de metansulfonilo (0.45 ml ; 5.85 mmol) seguido de bromuro de litio (1.27 g; 14.62 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (1.43 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 24 g; fase móvil: 99% de DCM, 1% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron para dar 0.92 g (70%) del intermediario 87.
Ejemplo A29 Preparación del intermediario 90 Una solución de 3 , 6-dicloropirido [2 , 3 , b] irazina (CAS: 1350925-22-2) (14 g; 69.99 mmol) , morfolina (12.32 ml ; 139.98 mmol), Et3N (19.4 ml ; 139.98 mmol) en DCM (500 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se añadió agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo (17 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 im, 450 g; fase móvil: 40% de heptano, 10% de MeOH ( +10% de NH40H) , 50% de AcOEt) . Las fracciones de producto se mezclaron y el solvente se evaporó para dar 2 fracciones: Fracción 1: 9.7 g (55%) del intermediario 90 Fracción 2 : 4.9 g de intermediario impuro que se purificó por SFC aquiral (fase estacionaria: Chiralpak IA 5 m 250*20 mm; fase móvil: 55% de C02, 45% de MeOH) para obtener 3,3 g adicionales (19%) del intermediario 90.
Ejemplo A30 Preparación del intermediario Una solución del intermediario 65 (316 mg; 0.73 mmol) en ortoformiato de trimetilo (CAS 149-73-5) (80 mi; 731.24 mmol) se calentó a reflujo (100°C) durante la noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad para dar 350 mg del intermediario 91 que se usó directamente en la siguiente etapa .
Ejemplo A31 Preparación de intermediarios 92 y 93 NaH (50.26 mg; 1.26 mmol) se añadió en porciones a una solución de a 93/7 mezcla del compuesto 46 y el compuesto 45 (400 mg; 0.21 mmol) en DMF (8 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos, luego se añadió (2-bromoetoxi) -ter-butildimetilsilano (198 µ?; 0.92 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 415 mg (78%) de una mezcla de intermediarios 92 y 93 que se usó sin ulterior purificación en la siguiente etapa. En esta mezcla, también había cantidades del compuesto 218 y 219.
Preparación análoga del intermediario 111 (mezcla) a partir del compuesto 53 Intermediario 111 Ejemplo A32 a) Preparación de intermediarios 98 y 99 Intermediario 98 e Intermediario 99 Et3N (3.75 mi; 26.2 mmol) y cloruro de dimetilsulfamoílo (CAS 13360-57-1) (2.26 mi; 21 mmol) se añadieron a una solución de 5- [[[(1.1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] metil] -lH-imidazol (CAS 127056-45-5) (3.71 g; 17.5 mmol) en ACN (38 mi). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, fase móvil: gradiente del 100% de DCM, 0% de MeOH al 99% de DCM, 1% de MeOH) . Las fracciones de producto se mezclaron y el solvente se evaporó para dar 2,52 g (45%) del intermediario 98 y 1,11 g (20%) del intermediario 99. b) Preparación del intermediario 100 Se añadió gota a gota nBuLi 1.6 M en hexano (5.85 mi; 9.35 mmol) a una solución del intermediario 98 (2.49 g; 7.79 mmol) en THF (52 mi) a -78°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C y se añadió DMF (3.8 mi; 49.1 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C dejando que la temperatura calentara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa al 10% de NH4C1, luego se añadieron agua y EtOAc. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 120 g; fase móvil: gradiente del 100% de DCM, 0% de MeOH al 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones de producto se mezclaron y el solvente se evaporó para dar: 1.1 g (41%) del intermediario 100. c) Preparación del intermediario 101 Se añadió borohidruro de sodio (122 mg; 3.22 mmol) a una solución del intermediario 100 (1.12 g; 3.22 mmol) en MeOH (32 mi) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se extrajo por DIPE y heptanos, se filtró y se secó para dar 0.9 g (80%) del intermediario 101. d) Preparación del intermediario añadieron iEt3N (0.369 mi; 2.58 mmol) , cloruro de metansulfonilo (0.12 mi; 1.55 mmol) y LiCl (0.164 g; 3.86 mmol) sucesivamente a una solución del intermediario 101 (0.45 g; 1.29 mmol) en THF (10 mi) a 5°C bajo una corriente de N2 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 0.47 g (100%) del intermediario 102 que se usó sin ulterior purificación para la siguiente etapa.
Ejemplo A33 Preparación de intermediarios 103, 104 y 105 intermediario 104 intermediario 103 e intermediario 105 Cs2C03 (533,61 mg; 1.64 mmol) , luego (2-bromoetoxi) -ter-butildimetilsilano (211 µ?; 0.98 mmol) se añadieron a una solución del intermediario 26 (300 mg; 0.82 mmol) en ACN (6 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-45 µp?, 24 g; fase móvil: gradiente del 99% de DCM, 1% de MeOH al 96% de DCM, 4% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 10 mg (2%) del intermediario 105, 70 mg (13%) del intermediario 103 y 124 mg (29%) del intermediario 104.
Ejemplo A34 (a) Preparación del intermediario Se añadió Borohidruro de sodio (3,2 g; 85.89 mmol) en porciones a una solución de éster lH-Imidazol-2-carboxílico-4-bromo-l- [ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil] etílico (CAS 954125-17-8) (25 g; 71.57 mmol) en etanol (500 mi) a 5°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 18.65 g (85%) del intermediario 109. (b) Preparación del intermediario 108 Et3N (466 µ?; 3.255 mmol) , cloruro de metansulfonilo (151 µ? ; 1.953 mmol) y LiCl (207 mg; 4.882 mmol) se añadieron sucesivamente a una solución del intermediario 109 (500 mg; 1.627 mmol) en THF (10 mi) a 5°C bajo una corriente de N2 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 539 mg (100%) del intermediario 108 que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Ejemplo A35 Preparación del intermediario 110 Óxido de isobutileno (155 µ? ; 1.73 mmol) se añadió a una solución del intermediario 26 (700 mg; 1.58 mmol) y Cs2C03 (1.03 g; 3.15 mmol) en ACN (10.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-45 µp?, 24 g; fase móvil: gradiente del 99% de DCM, 1% de MeOH al 96% de DCM, 4% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 192 mg (28%) del intermediario 110.
Ejemplo A36 a) Preparación del intermediario 118 (cis) Una solución de 3 , 6-dicloropirido [2 , 3-b] pirazina g; 5 mmol) , 2 , 6-dimetilpiperazina (0.81 mi; 7 mmol) , trietilamina (1.39 mi; 10 mmol) en DCM (86 mi) se agitó a 0°C durante 4 horas, luego a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se añadió agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 1.38 g del intermediario 118 (85%) que se usó sin ulterior purificación en la siguiente etapa. b) Preparación de intermediario 119 (cis) Dicarbonato de di-ter-butilo (1,3 g; 5.96 mmol) se añadió en porciones a una solución del intermediario 118 (1.38 g; 4.97 mmol) y -V,iV-diisopropiletilamina (2 mi; 11.43 mmol) en dioxano (35 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 80°C durante 3 horas, luego la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (2.41 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (irregular 15-40 µ?t?, 40 g, fase móvil: 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones de producto se mezclaron y se concentraron a presión reducida para obtener 700 mg (37%) del intermediario 119.
Ejemplo A37 a) Preparación de intermediario 120 Una mezcla del intermediario 5 (1.54 g; 6.28 mmol) y éster etílico del ácido 5-amino-3-fluorobenzoico (CAS 850807-08-8) (2.3 g; 12.56 mmol) en n-propanol (30 mi) se calentó a 100°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en ACN; el precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó al vacío para dar 285 mg (12%) del intermediario 120. P. F. b) Preparación NaH (61 mg; 1.529 mmol) se añadió a 5°C bajo una corriente de N2 a una solución del intermediario 120 (300 mg; 0,765 mmol) en DMF (10 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos. 2- (clorometil) -N, N-dimetil-lJí-imidazol-l-sulfonamida (CAS 935862-81-0) (0.31 g; 1.376 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua fría, se acidificó con una solución acuosa 6 N de HCl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (500 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µ??, 24 g; fase móvil: 0.1% de NH40H, 3% de eOH, 97% de DCM) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 250 mg (56%) intermediario 121. c) Preparación del intermediario 122 Una mezcla del intermediario 121 (200 mmol) , hidróxido de litio monohidrato (25 mg; 1.04 mmol) en THF (8 mi) y agua (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó con una solución acuosa 3 N de HCl . El precipitado se filtró, se lavó con agua, luego Et20 y se secó al vacío para dar 200 mg (cuantitativos) del intermediario 122.
Ejemplo A38 a) Preparación del Trietilamina (1.4 mi; 9.78 mmol), cloruro de p-toluensulfonilo (1.86 g; 9.78 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (99 mg; 0.815 mmol) se añadieron sucesivamente a una solución de 3- [ [ (1.1-dimetiletil ) dimetilsilil] oxi] -5- (hidroximetil) -, (3R, 5S) -2-pirrolidinona (CAS 1311406-99-1) (2 g; 8.15 mmol) en DCM (20 mi) a 5°C bajo una corriente de N2 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa al 10% de K2C03. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (400 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp\, 24 g; fase móvil: gradiente del 100% de DCM, 0% de MeOH al 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 2,48 g del intermediario 124 (76%) . b) Preparación de intermediarios 125 y 126 intermediario 125 intermediario 126 NaH (105 mg; 2.629 mmol) se añadió a una solución del intermediario 7 (500 mg; 1.314 mmol) en DMF (15 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La reacción se agitó a 5°C durante 15 minutos. Una solución del intermediario 124 (1 g; 2.629 mmol) en DMF (5 mi) se añadió durante un período de 2 horas y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera (dos veces) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (1.4 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 300 g; fase móvil: 0,1% de NH4OH, 5% de iPrOH, 95% de DCM) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 300 mg (37%) del intermediario 125 y 540 mg (56%) del intermediario 126.
Preparación análoga de intermediarios 127 y 128 Intermediario 127 e Intermediario 128 a partir del intermediario 6 y el intermediario 124 Ejemplo A39 a) Preparación del intermediario 130 Se añadió bromuro de metilmagnesio (36.91 mi; 36.91 mmol) gota a gota a 5°C bajo una corriente de N2 a una solución de 2-formil-iV,iV-dimetil-lH-imidazol-l-sulfonamida (CAS 167704-98-5) (5 g; 24.60 mmol) en Et20 (250 mi). La reacción se dejó elevar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió en agua y EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04í se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 5.09 g (66%) del intermediario 130 (70% de pureza en base a Preparación del intermediario Et3N (6.65 mi; 46.43 mmol) , cloruro de metansulfonilo (2.16 mi; 27.86 mmol) y cloruro de litio (2.95 g; 69.64 mmol) se añadieron sucesivamente a 5°C bajo una corriente de N2 a una solución del intermediario 130 (5.09 g; 23.21 mmol) en THF (127 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-45 µp?, 80 g; fase móvil: 100% de DCM) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 3.26 g (84%) del intermediario 131.
Ejemplo A40 Preparación del intermediario 132 Cloruro de metansulfonilo (0.13 mi; 1.64 mmol) se añadió gota a gota a 5°C bajo una corriente de N2 a una solución del compuesto 145 (0.275 g; 0.55 mmol) y trietilamina (0.31 mi; 2.18 mmol) en DCM (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 2 horas, se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad a temperatura ambiente para dar 376 mg del intermediario 132 que se usó sin purificación para la siguiente etapa.
E emplo A41 a) Preparación del intermediario NaH (1.55 g; 38.65 mmol) se añadió gota a gota a 5°C bajo una corriente de N2 a una solución de 4,4,5,5-tetrametil-2- (lH-pirazol-4-il) -1, 3 , 2-dioxaborolano (5 g; 25.77 mmol) en DMF (40 mi) . La reacción se agitó a 5°C durante 1 hora, luego una solución de N- (3-bromopropil) -ftalimida (11 g; 41.23 mmol) en DMF (10 mi) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (dos veces) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (11.8 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µp?, 450 g; fase móvil: 62% de heptano, 3% de MeOH, 35% de AcOEt) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 2.8 g (29%) del intermediario 135. b) Preparación del intermediario 136 Una solución del intermediario 5a (1.6 g; 6.48 mmol), intermediario 135 (2.6 g; 6.48 mmol) en una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (16 mi; 32.4 mmol) y 1.2-dimetoxietano (65 mi) se desgasificó con N2 durante 15 minutos. A continuación, se añadió PdCl2 (dppf) .DCM (0.474 g; 0.65 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h 30, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua, se filtró sobre una almohadilla de celite® y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (2.6 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µp?, 450 g; fase móvil: gradiente del 0.1% de NH40H, 1% de MeOH, 99% de DCM al 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 1 g (37%) del intermediario 136.
Preparación del intermediario Una solución de HCl 4 M en 1,4-dioxano (0.06 mi; 0.24 mmol) se añadió a una solución del intermediario 136 (1 g; 2.39 mmol) en n-propanol (15 mi). 2-fluoro-3.5-dimetoxianilina (0.82 g; 4.78 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se alcalinizó con una solución acuosa de NH4OH y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (1.84 g) se disolvió en DCM. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.81 g (61%) del intermediario 137. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 40 g; fase móvil: 0.1% de NH4OH, 2% de MeOH, 98% de DCM) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 0.479 g adicionales (36%) del intermediario 137. d) Preparación del intermediario El intermediario 137 (1.2 g, 2.17 mmol) y monohidrato de hidrazina (1 mi, 21.7 mmol) en EtOH (8 mi) se calentaron a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 1 g del intermediario 138 que se usó sin ulterior purificación en la siguiente etapa.
Ejemplo A42 a) Preparación del intermediario 141 NaH (1.88 g; 47.2 mmol) se añadió a una solución de éster metílico del ácido 1H- [1 , 2 , 4] triazol-3-carboxílico (5 g; 39.3 mmol) en DMF (60 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 20 minutos seguido de 1 hora a 70°C. 1- (Ter-butoxicarbonil) -3- (metansulfoniloxi ) azetidina (CAS: 141699-58-3) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 48 horas. La solución se enfrió hasta 0°C y el material insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se diluyó con DCM y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil: éter de petróleo/acetato de etilo 1/5) para dar 2 g (18%) del intermediario 141. b) Preparación del intermediario 142 Borohidruro de sodio (1.07 g; 28.3 mmol) se añadió a 0°C a una solución del intermediario 141 (2 g; 7.09 mmol) en MeOH (50 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, luego se calentó a reflujo durante 40 horas. La reacción se enfrió hasta 0°C y agua (50 mi) se añadió lentamente. La solución se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil: DCM/MeOH 30/1) para dar 0.781 g (43%) del intermediario 142 c) Preparación del intermediario 143 Cloruro de metansulfonilo (0.27 mi; 3.461 mmol) se añadió gota a gota a 5°C bajo una corriente de N2 a una solución del intermediario 142 (440 mg; 1.73 mmol) y trietilamina (0.72 mi; 5.191 mmol) en DCM (15 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgS04/ se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 500 mg (87%) del intermediario 143 que se usó sin ulterior purificación en la siguiente etapa. d) Preparación del intermediario NaH (168 mg; 4.2 mmol) se añadió a una solución del intermediario 7 (798 mg; 2.1 mmol) en DMF (21 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos. Una solución del intermediario 143 (1.21 g; 3.66 mmol) en DMF (7 mi) se añadió a 5°C bajo una corriente de N2 durante un período de 2 horas y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera (dos veces) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp\, 40 g; fase móvil: 0.5% de NH40H, 5% de MeOH, 95% de DCM) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 560 mg (60%) del intermediario 144.
Ejemplo A43 Preparación del intermediario 146 Éter glicidilisopropílico (207 µ? ; 0.164 mmol) se añadió a una solución del intermediario 26 (500 mg; 1.37 mmol) y carbonato de cesio (889.36 mg; 2.73 mmol) en ACN (7.5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de 10% K2C03 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular 15-45 µp?, 24 g; Grace; fase móvil: gradiente del 98% de DCM, 2% de MeOH, 0.2% de NH40H al 97% de DC , 3% de MeOH, 0.3% de NH4OH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (200 mg) se cristalizó en ACN. El precipitado se filtró, se lavó con ACN, luego Et20 y se secó para obtener 44 mg del intermediario 146 (7%) . P. F. : 150°C (kofler) . El licor madre se evaporó para dar 156 mg adicionales (24%) del intermediario 146.
B. Preparación de los compuestos Ejemplo Bl Preparación del compuesto 1 a una solución del intermediario 6 (498 mg; 1.37 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (15 mi) y agua (1 mi) se añadieron a temperatura ambiente, 1-butanaminio, ?,?,?-tributil-bromuro (1:1) (111 mg; 0.34 mmol) y KOH (1.36 g; 20.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 hora y clorhidrato de N- (2-cloroetil) -2-propanamina (304 mg; 1.9 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 22 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5 µp\, fase móvil, gradiente del 0.2% de NH40H, 98% de DCM, 2% de eOH al 1.1% de NH40H, 88% de DCM, 11% de MeOH) . La fracción de producto deseado se recolectó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se extrajo en E 2Ü para obtener 128 mg (21%) del compuesto 1.
Preparación análoga del compuesto 2 Ejemplo B2 Preparación del compuesto 3 y compuesto 4 A una solución del intermediario 12 (716 mg; 1.8 mmol) en tetrahidro-2-metilfurano (15 mi) y agua (1 mi) se añadieron a temperatura ambiente, 1-butanaminio, ?,?,?-tributil-, bromuro (290 mg; 2.7 mmol) y KOH (1.8 g; 27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 hora y clorhidrato de N- (2-cloroetil ) -metilamina (252 mg; 2.7 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a 50°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 ]xm 300 g; fase móvil, gradiente del 0.5% de NH40H, 95% de DCM, 5% de MeOH al 0.5% de NH40H, 90% de DCM, 10% de MeOH). Las fracciones de producto deseado se recolectaron, se concentraron y el residuo (1.3 g) se purificó por SFC aquiral (fase móvil 0.3% de isopropilamina, 82% de C02, 18% de MeOH) . Las dos fracciones de producto deseado se recolectaron, se evaporaron hasta sequedad para proporcionar la Fracción 1 (83 mg, 10%) y la Fracción 2 (226 mg, 26%) .
Fracción 1 (se extrajo en Et20 para obtener 42 mg del compuesto 4 (P. F.:174°C (DSC)).
Fracción 2 se extrajo en Et20 para obtener 154 mg del compuesto 3 (P. F. : 134°C (DSC)) C22H23F2N7O2.0.97H20, 0.027Et2O.
De modo alternativo, el compuesto 3 y 4 también se prepararon de la siguiente manera: Una solución de KOH (12.4 g; 188 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (200 mi) se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Agua (20 mi), intermediario 12 (5 g; 12.6 mmol) seguido de bromuro de tetrabutilamonio (1.62 g; 5 mmol) se añadieron a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 hora y se añadió clorhidrato de (2-cloroetil) -metilamina (3.3 g; 25 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida.
El residuo (5.6 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 um, 450 g; fase móvil: gradiente del 0.1% de H40H, 90% de DCM, 10% de MeOH al 0.5% de ¾??, 90% de DCM, 10% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 0.6 g (10%) del compuesto 4 y 2 g de un residuo intermediario que se cristalizó en Et20 para dar 1.64 g (29%) del compuesto 3. P. F. : 159°C (DSC) . C22H23F2 702. 0.09 Et20. 0.02 DCM.
Preparación análoga de los compuestos 107 y 108 a partir del intermediario 30 compuesto 107 y compuesto 108 Preparación análoga del compuesto 236 y 237 a partir del intermediario 6 Agua (0.5 mi), intermediario 17 (0.17 g; 0.51 mmol) seguido de bromuro de tetrabutilamonio (41 mg; 0.13 mmol) se añadieron a temperatura ambiente a una mezcla de hidróxido de potasio (0.50 g; 7.63 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, luego se agitó a 50°C durante 1 hora y se añadió clorhidrato de (2-cloroetil) -metilamina (CAS 4535-90-4) (0.119 g; 0.92 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 50°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH Esférica, 10 µp?, 60 g; fase móvil: gradiente del 0.5% de H4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH al 0.5% de H40H, 95% de DCM, 5% de MeOH) . Las fracciones puras se recolectaron y se evaporaron para dar 30 mg (15%) que se extrajo Et20 y se evaporó para dar 29 mg (14%) del compuesto 44 , P. F. : 80°C (goma, Kofler) .
Ejemplo Prepara y compuesto 6 A una solución del intermediario 12 (400 mg; 1.0 mmol) en tetrahidro-2-metilfurano (10 mi) y agua (0.66 mi) se añadieron a temperatura ambiente, 1-butanaminio, ?,?,?-tributil-bromuro (81 mg; 0.25 mmol) y KOH (994 mg; 15.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora y se añadió clorhidrato de N- (2-cloroetil) -2-propanamina (222 mg; 1.4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 22 horas a 50°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µt? 90 g; fase móvil, 0.5% de NH40H, 95% de DCM, 5% de MeOH) . Las fracciones deseadas se recolectaron, se concentraron y el residuo (165 mg) se purificó por SFC aquiral (20 \i 430 g, fase móvil 0.3% de isopropilamina, 75% de C02, 25% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron como fracción 1 (120 mg) y fracción 2, para dar 16 mg (3%) del compuesto 6. La fracción 1 se extrajo en Et20 para obtener 107 mg (22%) del compuesto 5 (P. F. : 183°C (DSC) ) .
Preparación análoga de acuerdo con el procedimiento B2 o B3 de los compuestos 37 y 2 a partir del intermediario 7 compuesto 37 y compuesto 2 Preparación análoga de acuerdo con el procedimiento B2 o B3 de los compuestos 38 y 39 a partir del intermediario compuesto 38 y compuesto 39 Preparación análoga de acuerdo con el procedimiento B2 o B3 de los compuestos 67 y 68 a partir del intermediario compuesto 67 y compuesto 68 Preparación análoga de acuerdo con el procedimiento B2 o B3 de los compuestos 69 y 70 a partir del intermediario 20 compuesto 69 y compuesto 70 Preparación análoga de acuerdo con el procedimiento B2 o B3 de los compuestos 81 y 82 a partir del intermediario compuesto 81 y compuesto 82 Preparación análoga de acuerdo con el procedimiento B2 o B3 de los compuestos 83 y 84 a partir del intermediario i9 Compuesto 83 y compuesto 84 Preparación análoga de acuerdo con el procedimiento B2 o B3 de los compuestos 167 y 168 a partir del intermed compuesto 167 y compuesto Ejemplo B4 OH Preparación del compuesto 7 A una solución del intermediario 6 (352 mg; 0.97 mmol) en DMF (10 mi) , se añadió bajo N2 a 5°C, NaH (39 mg; 0.97 mmol, 60% en aceite mineral). La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 45 minutos, luego 2- (metoximatil) -oxirano (0.082 mi; 0.92 mmol) se añadió gota a gota a 5°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5°C, luego se dejó llegar a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua helada y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5 µp?; fase móvil, gradiente del 100% de DCM al 0.8% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de eOH) . Las fracciones deseadas se recolectaron y se purificaron por SFC aquiral (2 etilpiridina 6 µp\, fase móvil, 0.3% de isopropilamina, 78% de C02/ 22% de MeOH). La fracción de producto se recolectó y el solvente se evaporó, para dar 46 mg (10%) del compuesto 7 (P. F.:65°C (Kofler) ) .
Preparación análoga del compu Ejemplo B4a Preparación del compuesto preparación del compuesto 30 NaH (56 mg; 1.39 mmol) se añadió a una solución del intermediario 7 (560 mg; 1.47 mmol) en DMF (25 mi) bajo N2 a 5°C. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos, luego 1.2-epoxi-3.3 , 3-trifluoropropano (CAS 359-41-1) (0.12 mi; 1.39 mmol) se añadió gota a gota a 5°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5°C, luego se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo (929 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférico, 5 µt?, 150 x 30.0 mm; fase móvil: gradiente del 71% de heptano, 1% de MeOH, 28% de EtOAc al 0% de heptano, 20% de MeOH, 80% de EtOAc) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 23 mg (3%) del compuesto 29, P. F. : goma a 100°C (kofler) y 66 mg (9%) del compuesto 30. P. F.: 202°C (kofler) Ejemplo B4b Preparación del compuesto 31 A una solución del intermediario 7 (1 g; 2.51 mmol) en DMF (25 mi) se añadió bajo N2 a 5°C, NaH 60% en aceite mineral (95.4 mg; 2.38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 45 minutos, luego 1 , 2-epoxi-3 , 3 , 3-trifluoropropano (0.21 mi; 2.38 mmol) se añadió gota a gota a 5°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5°C, durante la noche a temperatura ambiente y 3 horas a 50°C. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 / se filtró y se concentró a presión reducida.
El residuo (1.69 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 30 g; fase móvil: 20% de heptanos, 80% de EtOAc) . Las fracciones de producto se mezclaron y el solvente se concentró para obtener 92 mg de una fracción de intermediario que se purificó por SFC aquiral (2 ETILPIRIDINA 6 µp? 150 x 21.2 mm; fase móvil: 80% de C02, 20% de MeOH) para dar 40 mg de un compuesto que se cristalizó en Et20. El precipitado se filtró y se secó para obtener 35 mg (3%) del compuesto 31. P. F. : 200°C (kofler) NaH (99 mg; 2.46 mmol) se añadió a una solución del intermediario 6 (940 mg; 2.59 mmol) en DMF (25 mi) bajo N2 a 5°C. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos, luego se añadió 1 , 2-epoxi-3 , 3 , 3-trifluoropropano (0.21 mi; 2.46 mmol) gota a gota a 5°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5°C, luego se dejó llegar a temperatura ambiente. La reacción luego se agitó a 50 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (1.41 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µt?; fase móvil 0.1% de NH4OH, 98% de DC , 2%MeOH al 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones puras se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (0.59 g) se purificó por SFC aquiral (DIETILAMINOPROPILO, 5 µt?, 150 x 21.2 mm; fase móvil: 93% de C02, 7% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 219 mg (18%) del compuesto 8.
Se purificaron 300 mg del compuesto 32 (obtenido de 7.4 mmol del intermediario 6) por SFC quiral (CHIRALPAK AD-H, 5 im, 250 x 20 mm; fase móvil: 60% de C02, 40% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 2 fracciones: Fracción A: 135 mg que se cristalizaron en Et20 para dar 112 mg (3%) del compuesto 33. P. F. : 208°C (DSC) Fracción B: 147 mg que se cristalizaron en Et20 para dar 127 mg (4%) del compuesto 34. P. F. : 208°C (DSC) .
Ejemplo B4d Preparación del compuesto 50 preparación del compue NaH (201 mg; 5.02 mmol) se añadió a una solución del intermediario 12 (2 g; 5.02 mmol) en DMF (35 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos, luego se añadió una solución de éter glicidilmetílico (0.42 mi; 4.77 mmol) en DMF (15 mi) se añadió gota a gota a 5°C. La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µ??, 300 g; fase móvil: 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones puras se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 250 mg de fracción 1 (impura) y 60 mg de fracción 2 (impura) .
Fracción 1 se purificó por SFC aquiral (2 ETILPIRIDINA, 6 µ?t?, 150 x 21.2 mtn; fase móvil 80% de C02, 20% de MeOH) . El residuo se extrajo en ACN y se cristalizó en ACN. El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 78 mg (3%) del compuesto 50. P. F.: 162-163°C (Kofler) .
Fracción 2 se purificó por SFC aquiral (2 ETILPIRIDINA, 6 µp?, 150 x 21.2 mm; fase móvil 80% de C02, 20% de MeOH) . El residuo se extrajo en ACN y se cristalizó en ACN. El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 28 mg (1%) del compuesto 51. P. F.: 180°C (Kofler) .
Ejemplo B4e Preparación del compuesto 59, 58 y 60 compuesto 59 compuesto 58 compuesto 60 Y compuesto 57 NaH (105 mg; 2.63 mmol) se añadió a una solución del intermediario 7 (1 g; 2.63 mmol) en DMF (15 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos, luego una solución de éter glicidilmet ílico (0.22 mi; 2.50 mmol) en DMF (5 mi) se añadió gota a gota a 5°C. La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 um, 300 g; fase móvil: gradiente del 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH al 0.1% de NH40H , 96% de DCM, 4% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 2 fracciones : Fracción A: 243 mg del compuesto 57 que se purificó por SFC quiral (CHIRALPAK AD-H, 5 µp?, 250 x 20 mm; fase móvil: 60% de C02, 40% de iPrOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron para dar 51 mg (4%) del compuesto 58; P. F.: 94-95°C (Kofler) ; y 51 mg (4%) del compuesto 59; P. F. : 94-95°C (Kofler) .
Fracción B: 227 mg de of compuesto 60 que se purificó por SFC aquiral (2 ETILPIRIDINA 6 µp? 150 x 21.2 mm; fase móvil 85% de C02 , 15% de eOH. Las fracciones de producto se mezclaron y el solvente se evaporó. El residuo resultante se extrajo en EtjO. El precipitado se filtró y se secó para dar 76 mg (6%) del compuesto 60. P. F.: 114°C (kofler) Preparación análoga de los compuestos 61, 62, 63 y 64 a partir del intermediario 12 compuesto 61 compuesto 62 Ejemplo B4el Preparación del compuesto 75 y 79 Compuesto 75 compuesto 76 Compuesto 77 compuesto 78 y compuesto 79 NaH (210 mg; 5.26 mmol) se añadió a una solución del intermediario 7 (2 g; 5.26 mmol) en DMF (35 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos, luego se añadió una solución de éter glicidilisopropílico (0.63 mi; 5.00 mmol) en DMF (15 mi) se añadió gota a gota a 5°C. La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µ??, 300 g; fase móvil: 0.3% de NH40H, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 2 fracciones: Fracción 1: 600 mg de un residuo intermediario que se purificó por SFC aquiral (2-ETILPIRIDINA, 6 µp?, 150 x 21.2 mm; fase móvil: 90% de C02, 10% de MeOH). Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 2 fracciones: o Fracción A: 271 mg que se cristalizaron en ACN para dar, después de filtrar y secar, 171 mg (7%) del compuesto 77 (P. F. : 96-97°C, Kofler) o Fracción B: 82 mg que se extrajeron en Et20 para obtener después de lavado de Et20, filtración y secado 59 mg (2%) del compuesto 76. P. F.: 137-138°C (Kofler).
Fracción 2: 1.35 g de un residuo impuro que se purificó por SFC aquiral (2-ETILPIRIDINA, 6 µp?, 150 x 21.2 mm; fase móvil: 85% de C02, 15% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó hasta sequedad. El compuesto resultante (404 mg) se cristalizó en ACN. El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 390 mg (15%) del compuesto 75 P. F. : 148-149°C (Kofler) .
El compuesto 75 se purificó por SFC quiral (CHIRALPAK AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvil: 60% de C02, 40% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron para dar 2 fracciones: o Fracción C: 169 mg de un compuesto que se disolvió en ACN y se cristalizó en ACN. El precipitado se lavó con Et20 y se secó para dar 92 (4%) mg del compuesto 78 (P. F. : 143-144°C, Kofler) o Fracción D: 161 mg de un compuesto que se disolvió en ACN y se cristalizó en ACN. El precipitado se lavó con Et20 y se secó para dar 86 mg (3%) del compuesto (P. F. : 142°C, Kofler) .
Ejemplo B5 Preparación del compuesto 9 Bajo N2, NaH (142 mg; 3.55 mmol, 60% en aceite mineral) se añadió a una solución del intermediario 7 (450 mg; 1.2 mmol) en DMF (10 mi) a 5°C. La mezcla de reacción se agitó 30 minutos a 5°C y una solución de 2- ( clorometil ) irimidina (390.5 mg; 2.4 mmol) en DMF (5 mi) se añadió. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción luego se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µp? 150 g, fase móvil 40% de heptano, 50% de EtOAc, 10% de MeOH (+10% de NH40H) ) . Las fracciones deseadas se recolectaron, se concentraron a presión reducida para proporcionar 430 mg (77%) del compuesto 9. Este compuesto se extrajo en Et20, un sólido se filtró y se secó para obtener 305 mg del compuesto 9 (P. F.: 227°C (DSC)) .
Preparación análoga del compuesto a partir del intermediario 12 análoga del compuesto 11 a partir del intermediario 12 análoga del compuesto 12 a partir del intermediario 6 análoga del compuesto 13 a partir del intermediario 7 Preparación análoga del compuesto 14 a partir del intermediario 6 Preparación análoga del compuesto 15 a partir del intermediario 12 Preparación análoga del compuesto 28 a partir del intermediario 14 análoga del compuesto 43 a partir del intermediario 16.
Preparación análoga del compuesto 66 a partir del intermediario 19 Preparación análoga del compuesto 72 a partir del intermediario 6 Preparación análoga del compuesto 74 a partir del intermediario 20 Preparación análoga del compuesto a partir del intermediario 7 Preparación análoga del compuesto a partir del intermediario 22 Preparación análoga del compuesto a partir del intermediario 29 análoga del compuesto 110 a partir del intermediario Preparación análoga del compuesto a partir del intermediario 7 Preparación análoga del compuesto 131 partir del intermediario 7 Preparación análoga del compuesto 132 a partir del intermediario Preparación análoga del compuesto 136 a partir del intermediario 7 ón análoga del compuesto 138 a partir del intermediario 7 Preparación análoga del compuesto 153 a partir del intermediario 54 Preparación análoga del compuesto 174 Preparación análoga del compuesto 176 a partir del intermediario 60 Preparación análoga del compuesto 177 a partir del intermediario 7 Preparación análoga del compuesto Preparación análoga del compuesto 199 Preparación análoga del compuesto 203 a partir del intermediario 74 Preparación análoga del compuesto 210 a partir del intermediario 83 Preparación análoga del compuesto 212 a partir del intermediario 86 y ermediario 87 Preparación análoga del compuesto 216 a partir del intermediario 89 Preparación análoga del compuesto 220 a partir del intermediario 7 Preparación análoga del compuesto 224 Preparación análoga del compuesto 241 Preparación análoga del compuesto 260 (cis) a partir del intermediario 117 análoga del compuesto 274 a partir del intermediario 129 Preparación análoga del compuesto 281 intermediario 131 Preparación análoga del compuesto partir del intermediario intermediario 131 Preparación análoga del compuesto 292 partir del intermediario 133 análoga del compuesto 294 partir del intermediario 134 análoga del compuesto 296 a partir del intermediario 138 Ejemplo B5a Preparación de los compuestos 102 y 101 Compuesto 102 y compuesto 101 NaH (49 mg; 1.22 mmol) se añadió a una solución del intermediario 25 (0.38 g; 0.82 mmol) en DMF (8 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 5°C y una solución de 2- (clorometil ) -N, N-dimetil-lH-imidazol-l-sulfonamida (CAS 935862-81-0) (0.219 g; 0.98 mmol) en DMF (2 mi) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se dividió en agua y EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 40 g; fase móvil: gradiente del 99% de DCM 1% de MeOH 0.1% de NH4OH al 95% de DCM 5% de MeOH 0.5% de NH4OH) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 0.294 g (55%) del compuesto 102 (aceite anaranjado) y 83 mg (14%) del compuesto 101 (aceite amarillo) .
Ejemplo B5b Preparación de los compuestos 254 y 255 compuesto 254 compuesto 255 NaH (100 mg; 2.51 mmol) se añadió a una solución del intermediario 12 (500 mg; 1.255 mmol) en DMF (11 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos. A continuación, una solución de yodometano (195 µ? ; 3.138 mmol) en DMF (4 mi) se añadió a 5°C bajo una corriente de N2 durante un período de 2 horas y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera (dos veces) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (530 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférica, 5 µp? 150 x 30.0 mm; fase móvil: gradiente del 98% de DCM, 2% de MeOH, 0.2% de NH40H al 92% de DCM, 8% de MeOH, 0.8% de NH4OH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 2 fracciones : Fracción 1: 90 mg de un compuesto que se cristalizó en ACN/Et20. El precipitado se filtró y se secó para dar 60 mg del compuesto 255 (11%), P. F. = 199°C (Kofler) .
Fracción 2: 300 mg de un compuesto que se cristalizó en 7ACN/Et20. El precipitado se filtró y se secó para dar 230 mg del compuesto 254 (44%), P. F. = 210°C (Kofler) .
Preparación análoga del compuesto 256 y 257 a partir del intermediario 12 A una solución de una mezcla del intermediario 10a y 10b (429 mg; 0.75 mmol) en THF (10 mi) se añadió gota a gota a temperatura ambiente , 1-butanaminio , N, N, N-tributilfluoruro (0.9 mi; 0.90 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua helada y EtOAc y la mezcla se alcalinizó con una solución acuosa de K2C03 (10%) . La mezcla de reacción se extrajo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5 µt?, . fase móvil, gradiente del 100% de DCM, al 0.8% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH) . Dos fracciones de producto se recolectaron y se concentraron a presión reducida para obtener 91 mg (26%) del compuesto 17 como fracción 1 y 117 mg (34%) del compuesto 16 como fracción 2. Fracción 1 se extrajo en Et20, se trituró, se filtró y se secó para obtener 38 mg del compuesto 17 (P. F. : 206°C (DSC)) . Fracción 2 se extrajo en Et20, se trituró, se filtró y se secó para obtener 53 mg del compuesto 16 (P. F. : 208°C (DSC)) .
Preparación análoga del compuesto 18 y compuesto 19 Preparación análoga del compuesto 20 Preparación análoga del compuesto 21 Preparación análoga del compuesto 145 8 Ejemplo B6a Preparación del compuesto 204 Una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (0.31 mi; 1 mmol) se añadió a una solución del intermediario 76 (0.08 g; 0.13 mmol) en THF (3 mi) a 10°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en agua fría, se alcalinizó con una solución acuosa al 10% de K2C03 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de K2C03, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (10 mg) se extrajo con Et20 y se evaporó para dar 0.006 g (9%) del compuesto 204.
Preparación análoga del compuesto 205 a partir del intermediario 77 Ejemplo B6b Preparación de los compuestos 218 y 219 Una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (3.26 mi; 3.26 mmol) se añadió a una solución de intermediarios 92 y 93 (415 mg; 0.65 mmol) en THF (20 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µt?, 30 g; fase móvil: 0.1% de NH40H, 3% de MeOH, 97% de DCM) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 2 fracciones: - Fracción 1: 80 mg (23%) del compuesto 218; P.
F. : 130°C (goma, Kofler) Fracción 2: 136 mg de un compuesto impuro que se purificó por SFC aquiral (2 ETILPIRIDINA, 6 µp?, 150 x 21.2 mm; fase móvil: 85% de C02, 15% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 18 mg (5%) del compuesto 219 P. F. : 112°C (goma, Kofler) .
Preparación análoga de los compuestos 247 y 53 a partir del intermediario 111 compuesto 247 y compuesto 53 Ejemplo B6c Preparación del compuesto 233 Una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1.03 mi; 1.03 mmol) se añadió a una solución del intermediario 103 (70 mg; 0.10 mmol) en tetrahidrofurano (1 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa al 10% de K2C03 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04í se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférica, 5 µp?, 150 x 30.0 mm; fase móvil: gradiente del 0.2% de NH40H, 2% de MeOH, 98% de DCM al 1% de NH4OH, 10% de MeOH, 90% de DCM) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 29 mg (62%) del compuesto 233. P. F.: 194°C (Kofler) .
Ejemplo B6d Preparación del compuesto 269 Una mezcla del intermediario 126 (450 mg; 0.74 mmol) y una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (3.7 mi; 3.702 mmol) en THF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se neutralizó con una solución acuosa al 10% de K2C03. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgS04/ se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (420 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 40 g; fase móvil: 95% de DCM, 5% de MeOH, 0.5% de NH4OH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (354 mg) se cristalizó en ACN. El precipitado se filtró y se secó para dar 324 mg (89%) del compuesto 269. P. F.: goma a 160°C (kofler) .
Preparación análoga del compuesto 270 a partir del intermediario 125 ón análoga del compuesto 271 a partir del intermediario 127 ón análoga del compuesto 272 a partir del intermediario 128 Ejemplo B7 Preparación del intermediario 13 y compuesto 22 intermediario 13 y compuesto 22 Bajo N2, a una solución del intermediario 6 (980 mg; 2.7 mmol) en D F (20 mi) se añadió a 5°C, NaH (217 mg; 5.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 5°C y 3-bromo-l- (trimetilsilil) -1-propino (0.97 mi; 6.2 mmol) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora 30 minutos a 5°C. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAC. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido (1.22 g) es una mezcla del intermediario 13 y compuesto 22. La mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µp? 300 g) . Fase móvil, 60% de heptano, 5% de MeOH, 35% de EtOAc) . Las fracciones deseadas se recolectaron y se evaporaron para obtener 644 mg (59%) del compuesto 22.
Ejemplo B8a Preparación de los compuestos 45 y 46 compuesto 45 y compuesto 46 NaH (841 mg; 21.03 mmol) se añadió a una solución del intermediario 7 (2 g; 5.26 mmol) en DMF (35 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos. Una solución de p-toluensulfonato de (S)-5-Hidroxi-metil) -2-pirrolidinona (CAS 51693-17-5) (2.1 g; 7.89 mmol) en D F (15 mi) se añadió a 5°C bajo una corriente de N2 durante un períodos de 4 horas y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µt?, 50 g; fase móvil: gradiente del 0.1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH al 0.2% de NH40H, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron para dar 169 mg (7%) del compuesto 45, P. F. : 127°C (goma, Kofler) y 157 mg (6%) del compuesto 46. P. F.: 131°C (goma, Kofler) .
Preparación análoga del compuesto 158 y 159 a partir del intermediario 7 y el intermediario 56 compuesto 158 y compuesto 159 Preparación análoga del compuesto 192 y 193 a partir del intermediario 12 y el intermediario 18 Compuesto 192 y compuesto 193 Preparación análoga del compuesto 285 y 286 a partir del intermediario 110 compuesto 285 y compuesto 286 Ejemplo B8al Preparación del NaH (552 mg ; solución del intermediario 6 (2 g; 5.52 mmol) en DMF (35 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos. Una solución de p-toluensulfonato de (S) -5- (Hidroxi-metil) -2-pirrolidinona (CAS 51693-17-5) (3.7 g; 13.80 mmol) en DMF (15 mi) se añadió a 5°C bajo una corriente de N2 durante un período de 2 horas y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µ??, 450 g; fase móvil: gradiente del 30% de heptano, 15% de MeOH, 55% de EtOAc al 30% de heptano, 18% de MeOH, 52% de EtOAc) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (375 mg; 15%) se cristalizó en ACN/Et20 para dar 302 mg (12%) del compuesto 49. P. F.: 182°C (Kofler) .
Preparación análoga del compuesto 300 NaH (502 mg; 12.55 mmol) se añadió a una solución del intermediario 12 (2 g; 5.02 mmol) en DMF (35 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos. Una solución de p-toluensulfonato de (S) -5- (Hidroxi-metil) -2-pirrolidinona (CAS 51693-17-5) (2 g; 7.53 mmol) en DMF (15 mi) se añadió a 5°C bajo una corriente de N2 durante un período de 1 hora y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 300 g; fase móvil: 0.3% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron para dar 478 mg (19%) del compuesto 47, P. F.: 169°C (Kofler) y 1 g (40%) del compuesto 48. P. F.: 134°C (goma, Kofler) .
Ejemplo B8c Preparación del compuesto 52 y compuesto 53 compuesto 52 y compuesto 53 NaH (79 mg; 1.97 mmol) se añadió a una solución del intermediario 7 (500 mg; 1.31 mmol) en DMF (10 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos. Una solución del intermediario 18 (531 mg; 1.97 mmol) en DMF (5 mi) se añadió a 5°C bajo una corriente de N2 durante un período de 1 hora y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche .
La mezcla de reacción se neutralizó con agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférico, 5 µ??, 150 x 30.0 mm; fase móvil: gradiente del 70% de heptano, 2% de MeOH (+10% de NH4OH) , 28% de EtOAc al 0% de heptano, 20% de MeOH (+10% de NH4OH) , 80% de EtOAc) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron para dar 140 mg (22%) , que se cristalizó en ACN/DiPE, se filtró y se secó para dar 96 mg (15%) del compuesto 53. P. F.: 176°C (Kofler) y 208 mg (33%) del compuesto 52. P. F . : 190°C (Kofler) .
Preparación análoga de los compuestos 160 y 161 a partir del intermediario 7 y el intermediario 57.
Ejemplo B8cl Preparación del compuesto 54 NaH (83 mg; 2.07 mmol) se añadió a una solución del intermediario 6 (500 mg; 1.38 mmol) en DMF (12 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos. Una solución del intermediario 18 (557 mg; 2.07 mmol) en DMF (3 mi) se añadió a 5°C bajo una corriente de 2 durante un período de 1 hora y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSC , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférico, 5 um, 150 x 30.0 mm; fase móvil: gradiente del 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH al 1.3% de NH4OH, 87% de DCM, 13% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 20 mg (3%) del compuesto 54. P. F. : 125°C (goma, Kofler) .
Ejemplo B8d Preparación de los compuestos 55 y 56 Compuesto 55 y compuesto 56 NaH (113 mg; 2.82 mmol) se añadió a una solución del intermediario 12 (750 mg; 1.88 mmol) en D F (18 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos. Una solución de 1- [3- [ (metilsulfonil) oxi] propil] -2-pirrolidinona (625 mg; 2.824 mmol) en DMF (5 mi) se añadió a 5°C bajo una corriente de N2 durante un período de 1 hora y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante el fin de semana. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04/ se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µp?, 450 g; fase móvil: 95% de DCM, 5% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 215 mg (22%) que se cristalizó en ACN para dar 169 mg (17%) del compuesto 55; P. F. : 227°C (Kofler) y 207 mg (21%) del compuesto 56. P. F.: 99°C (goma, Kofler).
Preparación análoga de los compuestos 119 y 120 a partir del intermediario 7.
Preparación análoga de los compuestos 133 y 134a partir del intermediario 6 compuesto 133 y compuesto 134 Preparación análoga de los compuestos 150 y 151 a partir del intermediario 6. compuesto 150 y compuesto 151 Preparación análoga de los compuestos 156 y 157 a partir del intermediario 7 compuesto 156 y compuesto 157 Ejemplo B8e Preparación de los compuestos 111 y 112 Bajo N2, NaH (0.289 g; 7.22 mmol) se añadió a una solución del intermediario 7 (0.915 g; 2.41 mmol) en D F (8 mi) a 0°C y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El 4-metilbencensulfonato de (S)-(2- oxooxazolidin-4-il)metilo (CAS 154669-49-5) (0.784 g; 2.89 mmol) se añadió y la solución se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre gS04, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo (1.1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 300 g; fase móvil: 42% de heptano, 8% de MeOH, 50% de EtOAc) . La fracción de producto se recolectaron y se evaporaron para dar 2 fracciones : Fracción 1: 98 mg de un compuesto que se extrajo con Et20. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.093 g (8%) del compuesto 112. P. F.: 207°C (DSC).
Fracción 2: 215 mg de un compuesto impuro que se purificó por cromatografía en fase inversa (X-Bridge-C18, 5 µp?, 30*150 mm; fase móvil: gradiente del 85% de NH4HCO3 0.5%, 15% de ACN al 0% de NH4HCO3 0.5%, 100% de ACN) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (0.13 g) se cristalizó en Et20. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.108 g (9%) del compuesto 111. P. F.: 202°C (DSC).
Preparación análoga de los compuestos 123 y 124 a partir del intermediario 7 y 4-metilbencensulfonato de (R) - (2-oxooxazolidin-4-il) metilo compuesto 123 y compuesto 124 Ejemplo B9 Preparación del compuesto 71 TFA (3.3 mi; 43.31 mmol) se añadió a una solución del intermediario 21 (0.45 g; 0.66 mmol) en DCM (15 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se alcalinizó con una solución acuosa al 10% de K2C03 y se extrajo con DC . La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférico, 5 \i , 150 x 30.0 mm; fase móvil: gradiente del 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH al 1% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo (185 mg) se cristalizó en ACN y Et20. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.125 g (43%) del compuesto 71. P. F. : 238°C (DSC) Preparación análoga del compuesto 85 a partir del intermediario 23. análoga del compuesto 86 a partir del intermediario 24. análoga del compuesto 206 a partir del intermediario 78 Ejemplo B9a Preparación del compuesto 140 Una solución de HCl 4 M en 1,4-dioxano (2.63 mi; 10.5 mmol) se añadió a una solución del intermediario 43 (740 mg; 1.05 mmol) en ACN (26 mi). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de K2C03 y se extrajo con DC . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.76 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférico, 5 µ??, 150 x 30.0 mm; fase móvil: gradiente del 0.5% de NH40H, 95% de DCM, 5% de MeOH al 1.8% de NH4OH, 82% de DCM, 18% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.214 g) se cristalizó en MeOH. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.106 g (22%) del compuesto 140. P. F.: 149°C (goma, Kofler) .
Preparación análoga del compuesto 197 a partir del intermediario 70 Ejemplo B10 Preparación de los compuestos 87 y 88 compuesto 87 y compuesto 88 Una solución de KOH (2.4 g; 36 mmol) en 2- metiltetrahidrofurano seco (40 mi) y agua (4 mi) se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. El intermediario 22 (1 g; 2.32 mmol) seguido de bromuro de tetrabutilamonio (309 mg; 0.96 mmol) se añadieron. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 hora y p-toluensulfonato de (S)-(+)-5- (hidroximetil) -2-pirrolidinona (CAS 51693-17-5) (1.3 g; 4.8 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a 50°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.85 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µ??, 300 g; fase móvil: 0.1% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó para obtener 2 fracciones : - Fracción 1: 86 mg de un compuesto intermediario que se cristalizó en Et20 para dar 50 mg del compuesto 87. P. F.: 160°C (kofler) .
Fracción 2: 95 mg de un compuesto intermediario que se cristalizó en Et20 para dar 75 mg de compuesto impuro 88. El precipitado y la capa madre se disolvieron en DCM y la solución se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se purificó por SFC aquiral (DIETILAMINOPROPILO, 5 µp?, 150 x 21.2 mm; fase móvil: 80% de C02/ 20% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (31 mg) se cristalizó en Et20 para dar 22 mg (2%) del compuesto 88. P. F. : 175°C-180°C (Kofler) .
Ejemplo Bll Preparación de los compuestos 89, 90 y 91 Una solución de KOH (1.97 g; 29.91 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano seco (40 mi) y agua (4 mi) se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. El intermediario 19 (800 mg; 1.99 mmol) seguido de bromuro de tetrabutilamonio (257 mg; 0.80 mmol) se añadieron a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 hora y p-toluensulfonato de (S) - (+) -5- (hidroximetil ) -2-pirrolidinona (CAS 51693-17-5) (1.07 g; 3.99 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se calentó en un reactor sellado a 120°C usando un microondas de cavidad multimodal (sistema CEM MARS) con una potencia de salida que va de 0 a 400 W durante 1 h 30. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo (1.2 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 300 g; fase móvil: 0.5% de NH40H, 95% de DCM, 5% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 2 fracciones : Fracción 1: 225 mg de un compuesto que se cristalizó en Et20 para dar 168 mg (17%) del compuesto 89. P. F.: 183°C (DSC) Fracción 2 : 250 mg de un compuesto que se cristalizó en Et20. El precipitado se filtró y se secó al vacío. El residuo resultante (0.192 g) se purificó por SFC quiral (CHIRALPAK AD-H, 5 µt?, 250 x 20 mm; fase móvil: 60% de C02, 40% de iPrOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 0.072 g (7%) del compuesto 90 (P. F. : 160°C, goma, Kofler) y 0.075 g (8%) del compuesto 91 (P. F. : 160°C, goma, Kofler) .
Preparación análoga de los compuestos 92, 93 y 94 a partir del intermediario 19 compuesto 92 compuesto 93 compuesto 94 Ejemplo B12 Preparación del compuesto 97 Una solución de KOH (1.84 g; 27.82 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano seco (25 mi) y agua (5 mi) se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. El intermediario 22 (800 mg; 1.86 mmol) seguido de bromuro de tetrabutilamonio (239 mg; 0.74 mmol) se añadieron. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 hora y se añadió áster (R) -5-oxopirrolidin-2-ilmetílico del ácido toluen-4-sulfónico (CAS 128899-31-0) (1 g; 3.71 mmol) . La mezcla de reacción se calentó en un reactor sellado a 120°C usando un microondas de cavidad multimodal (sistema CEM MARS) con una potencia de salida que va de 0 a 400 W durante 1 h 30. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre gS04, se filtró y se concentró a presión reducida.
El residuo (1.2 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 40 g; fase móvil: 96% de DCM, 4% de MEOH, 0.1% de NH4OH) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 80 mg (8%) de un compuesto que se cristalizó en Et20 para dar, después de filtrar, 59 mg (6%) del compuesto 97. P. F.: 150°C (Kofler) .
Ejemplo B13 Preparación de los compuestos 35 y 36 compuesto 35 y compuesto 36 NaH (105 mg; 2.63 mmol) se añadió a una solución del intermediario 7 (500 mg; 1.31 mmol) en DMF (10 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 5°C y una solución de 4- (clorometil) -N, W-dimetil-lH-imidazol-l-sulfonamida (CAS 161017-64-7) (472 mg; 2.11 mmol) en DMF (3 mi) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µp?; fase móvil: 40% de heptano, 10% de MeOH, 50% de EtOAc) . Las fracciones puras se recolectaron y se concentraron para dar 70 mg (9%) del compuesto 35 y 590 mg (79%) del compuesto 36. P. F.: 100°C (goma, Kofler) .
Preparación análoga del compuesto 113 usando intermediario 36.
Preparación análoga del compuesto 126 y compuesto 127 a partir del intermediario 7 y el intermediario 39 a partir del intermediario 7 Preparación análoga del compuesto 180 y compuesto 181 a partir del intermediario 7 Preparación análoga del compuesto 184 y compuesto 185 a partir del intermediario 7 análoga del compuesto 195 y compuesto 196 a partir del intermediario 7 Ejemplo B14 Preparación y compuesto NaH (46 mg; 1.15 mmol) se añadió a una solución del intermediario 6 (208 mg; 0.57 mmol) en DMF (5 mi) bajo N2 a 10°C. La solución se agitó a 10°C durante 30 minutos y 2H-Piran-2-metanol tetrahidro-2- (4-metilbencensulfonato) (CAS 75434-63-8) (241 mg; 0.89 mmol) se añadió en porciones. La solución se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente, durante la noche, se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.69 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférico, 5 µp?, 150 x 30.0 mm; fase móvil: gradiente del 0.2% de NH40H, 98% de DC , 2% de MeOH al 0.8% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 2 fracciones : Fracción 1: 110 mg de un compuesto que se cristalizó en acetona y Et20. El precipitado se filtró y se secó para dar 83 mg (31%) del compuesto 129. P. F. : 137°C (Kofler) .
Fracción 2 : 12 mg de un compuesto impuro que se purificó por SFC aquiral (amino, 6 µp?, 150 x 21.2 mm; fase móvil: gradiente del 0.3% de isopropilamina, 82% de C02, 18% de MeOH al 0.3% de isopropilamina, 70% de C02, 30% de eOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 8 mg (3%) del compuesto 130 (94% de pureza en base a LC/MS).P. F. : 210°C (kofler) Preparación análoga de los compuestos 143 y 144 a partir del intermediario 7 y el intermediario 49 Ejemplo B14a Preparación del compuesto 139 NaH (87 mg; 2.19 mmol) se añadió bajo N2 a 10°C a una solución del intermediario 7 (208 mg; 0.55 mmol) en DMF (5 mi). La solución se agitó a 10°C durante 30 minutos. 4-metilbencensulfonato de tetrahidro-2H-piran-2-ilmetilo (CAS 75434-63-8) (443 mg; 1.64 mmol) se añadió en porciones y la solución se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04l se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.25 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférico, 5 µp?, 150 x 30.0 mm; fase móvil: gradiente del 0% de NH4OH, 0% de MeOH, 100% de DCM al 0.8% de H40H, 92% de DCM, 8% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 0.024 g (9%) del compuesto 139. P. F. : 94°C (Kofler) .
Preparación análoga del compuesto 142 a partir del intermediario 6 y 149 Preparación análoga del compuesto 187 a partir del intermediario 7 análoga del compuesto a partir del intermediario 6 análoga del compuesto 214 a partir del intermediario 7 Preparación análoga del compuesto 234 a partir del intermediario 7 emplo B15 Preparación del compuesto 141 Una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (6.53 mi; 6.53 mmol) se añadió a una solución del intermediario 48 (450 mg; 0.65 mmol) en THF (47 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03, luego con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (1.13 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 pm, 450 g; fase móvil: 0.5% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.128 g) se extrajo con ACN. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.088 g (31%, sólido amarillo) del compuesto 141. P. F. : 285°C (DSC) .
Preparación análoga del compuesto 248 a partir del intermediario 67.
Preparación análoga del compuesto 190 Preparación análoga del compuesto 238 Preparación análoga del compuesto 302 partir del intermediario 145 (la reacción se llevó a cabo en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio a temperatura ambiente) Ejemplo B16 Preparación del compuesto 146 NaH (41 mg; 1.04 mmol) se añadió a una solución del intermediario 6 (250 mg; 0.69 mmol) en DMF (5 mi) a 5°C bajo una corriente de N2 y la mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos. Una solución de 4- (2-cloroetil) morfolina (CAS 3240-94-6) (155 mg; 1.04 mmol) en DMF (3 mi) se añadió a 5°C bajo una corriente de N2 durante un período de 1 hora y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (460 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µt?, 30 g; fase móvil: 0.5% de NH4OH, 97% de DC , 3% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 2 fracciones: Fracción 1: 107 mg de un compuesto que se disolvió en ACN. La solución se enfrió en un baño de hielo y una solución 4 N de HCl en 1,4-dioxano se añadió. La sal clorhidrato se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 109 mg (28%) del compuesto 146. P. F.: 143°C (goma, Kofler) . C25H29N703. 1.66HC1. 2.11H20 Fracción 2: 167 mg de un compuesto impuro que se purificó por SFC aquiral (CYANO, 6 µp?, 150 x 21.2 mm; fase móvil: 0.3% de isopropilamina, 82% de C02, 18% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se disolvió en ACN. La solución se enfrió en un baño de hielo y una solución 4 N de HCl en 1,4-dioxano se añadió. La sal clorhidrato se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 72 mg (17%) del compuesto 147. P. F. : 162°C (goma, Kofler) . C25H29N703. 2.76HC1. 2.41H20.
Preparación análoga de compuesto 148 compuesto 149 a partir del intermediario Ejemplo B17 Preparación del NaH (161 mg; 4.02 mmol) se añadió en porciones a una solución del intermediario 12 (0.8 g; 2.01 mmol) en D F (25 mi) bajo N2 a 5°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 5°C y una solución de 3-bromometil-tetrahidro-furano (484 mg; 4.02 mmol) en DMF (5 mi) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera (dos veces) , se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µt?, 40 g; fase móvil: 0.1% de NH4OH, 3% de MeOH, 97% de DCM) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron para dar 0.15 g (15%) de un compuesto intermediario que se cristalizó en Et20 para dar 48 mg (5%) del compuesto 154. P. F.: 226°C (Kofler) .
Preparación análoga del compuesto 226 a partir del intermediario 7 Ejemplo B17a Preparación de los compuestos 169, 170, 171 y 172 compuesto 169 compuesto 170 compuesto 171 compuesto 172 NaH (109 mg; 2.73 mmol) se añadió en porciones a una solución del intermediario 7 (260 mg; 0.68 mmol) en DMF (5 mi) a 5°C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 5°C y una solución de 3-bromometil-tetrahidro-furano (CAS 165253-29-2) (450 mg; 2.73 mmol) en DMF (3 mi) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió EtOAc. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera (dos veces) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.35 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 30 g; fase móvil: 40% de heptano, 8% de MeOH, 52% de EtOAc) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 2 fracciones: Fracción 1: 56 mg (18%) del compuesto 169 (P. F. : 80°C, goma, kofler) Fracción 2: 80 mg de un compuesto que se extrajo con Et20 para dar, después de filtrar, 70 mg (22%) del compuesto 170. P. F. : 80°C (goma, Kofler) . 52 mg del compuesto 170 se purificaron por SFC quiral (CHIRALPAK AD-H, 5 µt?, 250 x 20 mm; fase móvil: 50% de C02, 50% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 2 fracciones adicionales: o Fracción 3: 26 mg del compuesto 171. PF : 172°C (kofler) o Fracción 4: 26 mg del compuesto 172. PF : 170°C (kofler) Ejemplo B18 Preparación del compuesto 173 Una solución de KOH (1.74 g; 26.36 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano seco (15 mi) se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Agua (2.5 mi) , intermediario 12 (700 mg; 1.76 mmol) seguido de bromuro de tetrabutilamonio (142 mg; 0.44 mmol) se añadieron. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora y bromoacetonitrilo (0.22 mi; 3.16 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 50 °C, se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera (dos veces) , se secó sobre MgS04í se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.8 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 50 g; fase móvil: 0.1% de NH40H, 3% de MeOH, 97% de DCM) . El residuo resultante (0.4 g) se purificó otra vez por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférico, 5 µt?, 150 x 30.0 mm; fase móvil: gradiente del 0.1% de NH40H, 99% de DCM, 1% de MeOH a 0.7% de NH40H, 93% de DCM, 7% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron para dar 65 mg de un compuesto que se cristalizó en Et20 para dar 44 mg (6%) del compuesto 173, P. F. : 250°C (Kofler) .
Preparación análoga del compuesto Una solución del intermediario 91 (350 mg; 0.74 mmol) en xileno (40 mi) se calentó a reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférica, 5 µp?, 150 x 30.0 mm; fase móvil: gradiente del 0.1% de NH40H, 1% de MeOH, 99% de DCM al 0.8% de NH4OH, 8% de MeOH, 92% de DCM) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (75 mg) se extrajo en ACN. El precipitado se filtró, se lavó con ACN, luego Et20 y se secó para dar 48 mg (15%) del compuesto 217. P. F.: 240°C (Kofler) .
Ejemplo B20 Preparación del compuesto 251 Una solución de HCl 4 N en 1,4-dioxano (0.84 mi; 3.349 mmol) se añadió a una solución del intermediario 112 (319 mg; 0.335 mmol) en ACN (8 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa fría al 10% de K2C03 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 24 g; fase móvil: gradiente del 95% de DCM, 5% de MeOH, 0.1% de NH4OH al 95% de DCM, 5% de MeOH, 0.5% de NH4OH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (120 mg, 81%) se reunió con 50 mg provenientes de otro lote (realizado con 415 mg del intermediario 112) . El residuo resultante se cristalizó en ACN. El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 120 mg (29% en base a los 2 lotes) del compuesto 251 (81%), P. F. = 247°C (Kofler) .
Preparación análoga del compuesto 258 a partir del intermediario 116 Ejemplo B21 Preparación de los compuestos 207 y 208 compuesto 207 y compuesto 208 El intermediario 26 (300 mg; 0.82 mmol), óxido isobutileno (3 mi; 33.62 mmol) y Cs2C03 (267 mg; 0.82 mmol) se calentaron a 100°C en un tubo sellado durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférico, 5 µt?, 150 x 30.0 mm; fase móvil: gradiente del 0.2% de NH40H, 2% de eOH, 98% de DCM al 1% de NH40H, 10% de MeOH, 90% de DCM) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 2 fracciones: Fracción 1: 13 mg (3%) del compuesto 207 (P. F. : 154°C, Kofler) Fracción 2 : 139 mg de un compuesto que se cristalizó en ACN, para dar 98 mg (22%) del compuesto 208. P. F. : 124°C (goma, Kofler) .
Preparación análoga de los compuestos 245 y 246 a partir del intermediario 7 Preparación análoga de los compuestos 276 y 277 a partir del intermediario 6 compuesto 276 y compuesto 277 Preparación análoga de los compuestos 278 y 279 a partir del intermediario 12 compuesto 278 y compuesto 279 Ejemplo B21a Preparación del compuesto Éter glicidilisopropílico (87 µ? ; 0.689 mmol) se añadió a una solución del intermediario 47 (200 mg; 0.574 mmol) y carbonato de cesio (299.2 mg; 0.92 mmol) en ACN (3 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad.
El residuo (0.25 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase estacionaria: estabilidad de Sílice 5 µt? 150 x 30.0 mm; fase móvil: gradiente del 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH al 1% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH) . Las fracciones de producto se mezclaron y el solvente se evaporó para dar un compuesto intermediario que se trató con una solución de HCl 4 N en dioxano. El solvente se concentró para dar 48 mg del compuesto 250, P. F. : goma a 96°C (kofler) . C3oH4ON606. 0.98 HCl. 0.9 H20. 0.05 C4H802 Ejemplo B21b Preparación del compuesto 252 y el intermediario compuesto 252 intermediario 114 Éter glicidilisopropílico (51 µ? ; 0.41 mmol) se añadió a una solución del intermediario 26 (150 mg; 0.34 mmol) y carbonato de cesio (219.9 mg; 0.68 mmol) en ACN (2 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas, se vertió en agua helada y se extrajo con AcOEt . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 30 g; fase móvil: gradiente del 0.1% de NH40H, 99% de DCM, 1% de MeOH al 0.3% de NH40H, 97% de DCM, 3% de eOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar: Fracción A: 38 mg de un intermediario impuro que se cristalizó en ACN. El precipitado se filtró, se lavó con ACN, luego Et20 y se secó para obtener 26 mg de (16%) del intermediario 114, P. F.: goma a 100°C (kofler) Fracción B: 32 mg de compuesto impuro 252 que se purificó por SFC aquiral (fase estacionaria: 2 ETILPIRIDINA 6 µp? 150 x 21.2 mm; fase móvil: 80% de C02, 20% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 22 mg (11%) del compuesto 252, P. F.: 60°C (kofler), goma.
Ejemplo B22 Preparación del compuesto 186 Una solución al 21% de etóxido de sodio en EtOH (0.971 mi; 2.6 mmol) se añadió a una mezcla del intermediario 63 y el intermediario 64 (0.113 g; 0.26 mmol) en EtOH (10 mi) y EtOAc (0.102 mi) . La mezcla se calentó a reflujo durante la noche, se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.18 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 30 g; fase móvil: 0.3% de NH40H, 3% de MeOH, 97% de DCM) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó en Et20 y ACN. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.053 g (44%) del compuesto 186, P. F . : 177°C (Kofler) .
Preparación análoga del compuesto 297 a partir del intermediario 139 Ejemplo B23 Preparación del compuesto Bromuro de cianógeno (0.012 g; 0.12 mmol) seguido de una solución de NaHC03 (0.01 g; 0.12 mmol) en agua (0.6 mi) se añadieron a una mezcla del intermediario 65 (0.05 g; 0.12 mmol) en 1,4-dioxano (1 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se extrajo con Et20. El precipitado se filtró y se secó, luego se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 30 g; fase móvil: 0.5% de NH40H, 6% de MeOH, 94% de DCM) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 0.033 g de un compuesto que se cristalizó en Et20 y ACN. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.025 g (47%) del compuesto 188, . P. F. : 246°C (Kofler) .
Ejemplo B23a Preparación del compuesto 229 Una mezcla del intermediario 65 (0.55 g; 1.27 mmol) y 1.1' -carbonildiimidazol (0.267 g; 1.65 mmol) en 1,4-dioxano (10 mi) se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla se vertió en hielo y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 0.59 g (99%) del compuesto 229 que se usó sin ulterior purificación para la siguiente etapa. P. F. : 232°C (kofler) Preparación análoga del compuesto 284 a partir del intermediario 106 Ejemplo B24 Preparación del compuesto 239 Ter-butóxido de potasio (118 mg ; 1.05 mmol) se añadió a una solución del intermediario 7 (0.2 g; 0.526 mmol) en THF (22 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 5°C y 2-bromoacetamida (109 mg; 0.789 mmol) se añadió en porciones. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre gS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.28 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférica, 5 ym, 150 x 30.0 mm, fase móvil: gradiente del 0.2% de NH4OH, 2% de MeOH, 98% de DCM al 1.2% de NH40H, 12% de MeOH, 88% de DCM) . Las fracciones de producto se mezclaron y el solvente se evaporó. El residuo se extrajo por Et20. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.114 g (48%) del compuesto 239. P. F. : goma a 145°C (kofler) .
Ejemplo B25 Preparación de los compuestos 267 y 268 compuesto 267 y compuesto 268 NaH (60 mg; 1.506 mmol) se añadió a una solución del intermediario 12 (300 mg; 0.753 mmol) en DMF (9 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos. Una solución de bromometilciclopropano (353 mg; 1.311 mmol) en DMF (1 mi) se añadió durante un período de 2 horas y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera (dos veces) , se secó sobre gS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (410 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp? 30 g; fase móvil: 98% de DCM, 2% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 2 fracciones : Fracción 1: 35 mg de un compuesto que se cristalizó en ACN/DiPE para dar 29 mg del compuesto 267 (9%) (P. F. : 195°C, kofler) Fracción 2 : 162 mg de un compuesto que se cristalizó en ACN/DiPE para dar 129 mg del compuesto 268 (38%) P. F.: 212°C (kofler).
Ejemplo B26 Preparación del compuesto 261 HOBT (29 mg; 0.218 mmol) , luego EDCIi (41.7 mg; 0.218 mmol) se añadieron en porciones a 10°C a una solución del intermediario 122 (100 mg; 0.181 mmol) en DMF (10 mi) y Et3N (51 µ? ; 0.363 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Una solución de metilamina 2 M en THF (272 µ?; 0.544 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas. HOBT adicional (29 mg; 0.218 mmol), EDCI (41.7 mg; 0.218 mmol), Et3N (51 µ? ; 0.363 mmol) y una solución de metilamina 2 M en THF (272 µ? ; 0.544 mmol) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó durante 72 horas más. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 30 g; fase móvil: 0.5% de NH4OH, 4% de MeOH, 96% de DCM) para dar 16 mg (19%) del compuesto 261. M.P, 180°C (kofler) .
Ejemplo B27 a) Preparación de mezcla del intermediario 123 y compuesto 266 Intermediario 123 compuesto 266 Se añadió 2 -bromoet i 1-met i 1 sul fona (306 mg; 1.64 mmol) a una solución del intermediario 26 (500 mg; 1.37 mmol) y Cs2C03 (667.02 mg; 2.05 mmol) en ACN (8 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa al 10% de K2C03 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-45 µp?, 24 g; fase móvil: 97% de CH2C12, 3% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad llevando a una mezcla 1/1 del intermediario 123 y compuesto 266 que se usó sin ulterior purificación en la siguiente etapa . b) Preparación de los compuestos 265 y 266 compuesto 265 y compuesto 266 Se añadió NaH (25.39 mg; 1.06 mmol) a una solución de una mezcla del intermediario 123 y compuesto 266 (500 mg; 0.53 mmol) en DMF (15 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 5°C y una solución de 2- (clorometil ) -N, N-dimetil-lfí-imidazol-l-sulfonamida (CAS 935862-81-0) (250 mg; 1.12 mmol) en DMF (10 mi) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférica, 5 µt?, 150 x 30.0 mm; fase móvil: gradiente del 0.2% de NH4OH, 2% de MeOH, 98% de DCM al 1% de NH40H, 10% de MeOH, 90% de DCM) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 159 mg (46%) del compuesto 265 y 115 mg de un compuesto intermediario que se cristalizó en ACN para obtener 83 mg del compuesto 266 (27%) . P. F. : 180°C (kofler) .
Ejemplo B28 Preparación del compuesto 275 Se añadió 2-bromoetilmetilsulfona (129 mg; 0.689 mmol) a una solución del intermediario 47 (200 mg; 0.574 mmol) y carbonato de cesio (374 mg; 1.15 mmol) en ACN (3 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa al 10% de K2C03 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférica, 5 µp?, 150 x 30.0 miti; fase móvil: gradiente del 0.2% de NH4OH, 2% de MeOH, 98% de DCM al 1% de NH4OH, 10% de MeOH, 90% de DCM . Las fracciones de producto se mezclaron y el solvente se evaporó hasta sequedad para dar 46 mg de un compuesto impuro que se purificó por SFC aquiral (2-etilpiridina, 6 i , 150 x 21.2 mm; fase móvil: 82% de C02 , 18% de MeOH) . Las fracciones de producto se mezclaron y el solvente se evaporó para dar 0.036 g (11%) del compuesto 275. P. F. : 172°C (kofler) .
Ejemplo B29 Preparación del compuesto 289 Una mezcla del intermediario 132 (0.317 g; 0.55 mmol) y una solución 2 M de metilamina en THF (10.9 mi; 21.76 mmol) se calentó en un tubo sellado a 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.242 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 24 g; fase móvil: 0.5% de NH4OH, 5% de MeOH, 95% de DCM) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se cristalizó en ACN. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.049 g del compuesto 289 (17%). P. F.: 92°C (goma, kofler) .
Ejemplo B30 Preparación del compuesto 301 Se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (2.27 mi; 9.08 mmol) gota a gota a una solución del intermediario 144 (560 mg; 0.908 mmol) en ACN. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con DCM y se vertió en una solución acuosa fría al 10% de K2C03. La capa orgánica se decantó, se lavó con agua, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.62 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 40 g; fase móvil: 0.5% de NH40H, 5% de MeOH, 95% de DCM) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo resultante (415 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µ?t?, 30 g; fase móvil: 1% de NH4OH, 92% de DCM, 7% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se extrajo con Et20. El precipitado se filtró y se secó para dar 137 mg de (29%) de compuesto 301 P. F. : 126°C (kofler) C. Preparación de los compuestos Conversión 1 Preparación del compuesto 23 A una solución del compuesto en ACN (13 mi) se añadió gota a gota a 5°C, HCl (4 M en Dioxano) (1.54 mi; 6.2 mmol). La mezcla de reacción luego se calentó a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se extrajo con DCM y agua y se alcalinizó con una solución acuosa de amoníaco. La solución acuosa se extrajo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5 µp?, fase móvil, gradiente del 0.1% de NH40H, 99% de DCM, 1% de MeOH al 1% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH) . Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró en Et20, se filtró y se secó para obtener 170 mg (60%) del compuesto 23 (P. F. : 228°C (DSC) ) .
De modo alternativo, el compuesto 23 también se preparó de la siguiente manera: La reacción se llevó a cabo tres veces en las mismas cantidades del compuesto 13 (7.34 g; 12.93 mmol) . Se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (32.31 mi; 129.25 mmol) gota a gota a 5°C a una solución del compuesto 13 (7.34 g; 12.93 mmol) en ACN (250 mi) . La mezcla de reacción luego se calentó a 50°C durante 6 horas y se enfrió. Los 3 lotes se mezclaron; el precipitado se filtró y se agitó en K2C03 acuoso al 10% durante la noche. El precipitado nuevamente se filtró, se lavó con agua, luego ACN, se disolvió en DCM/MeOH (9/1) y se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante (16.28 g) se solubilizó calentando a reflujo en ACN (950 mi) y se cristalizó dejando que la temperatura llegara a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con ACN, luego Et20 y se secó para dar g de 9.3 g (51%) del compuesto 23. P . F. = 226°C (DSC), C23H2aFN802 . 0.13 CH3CN.
El filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo (6.7 g) se solubilizó calentando a reflujo en ACN (300 mi) y se cristalizó dejando que la temperatura llegue a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con ACN, luego Et20 y se secó para dar 1.92 g adicionales (11%) del compuesto 23. P. F. = 226°C (DSC), C23H21FN8O2. 0.1 CH3CN El filtrado se evaporó hasta sequedad para dar 4.67 g de una fracción adicional de compuesto (impuro) 23, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µp?, 450 g; fase móvil: 96% de DCM, 4% de MeOH, 0.1% de NH4OH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 3.35 g de compuesto adicional 23 (18%) que se solubilizó calentando a reflujo en ACN (250 mi) y se cristalizó dejando que la temperatura llegue a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con CAN, luego Et20 y se secó para dar 2.33 g (13%) de compuesto adicional 23. P. F. : 231°C (DSC) El filtrado se evaporó hasta sequedad para dar 770 mg de compuesto impuro 23.
De modo alternativo, el compuesto 23 también se preparó de la siguiente manera.
El experimento se llevó a cabo a partir de 2 lotes del compuesto 13 (6.69 g; 11.78 mmol) : Se añadió HC1 4 M en 1,4-dioxano (30 mi; 120 mmol) gota a gota a 5°C a una solución del compuesto 13 (6.69 g; 11.78 mmol) en ACN (235 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 6 horas. Los 2 lotes se combinaron. Después de enfriar, el precipitado se filtró y se agitó en una solución saturada de K2C03 al 10% durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó con agua, luego ACN y se disolvió en DCM/MeOH (9/1) . El solvente se evaporó y el residuo se extrajo en ACN, se filtró, se lavó con Et20 y se secó. El residuo resultante se disolvió en DCM/MeOH (8/2) (350 mi) y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se evaporó hasta cristalización. El sólido se filtró y se lavó con ACN, luego Et20 y se secó para obtener 8.94 g (76%) del compuesto 23 (P. F.: 132°C, DSC). C23H2iF 802. 2.02H2O.
El filtrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 300 g; fase móvil: 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones puras se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 740 mg adicionales (7%) del compuesto 23.
Preparación análoga del compuesto 135 a partir del compuesto 136 Preparación análoga del compuesto a partir del compuesto 138 Preparación análoga del compuesto 152 a partir del compuesto 153 Preparación análoga del compuesto 25 Preparación análoga del compuesto 27 a partir del compues Preparación análoga del compuesto 41 a partir del compuesto 36 análoga del compuesto 42 a partir del compuesto 43 análoga del compuesto 65 partir del compuesto 66 Preparación análoga del compuesto 73 a partir del compuesto 7 Preparación análoga del compuesto 98 a partir del compuesto 9 áloga del compuesto 100 a partir del compue Preparación análoga del compuesto 109 a partir del compuesto Preparación análoga del compuesto 118 partir del compuesto Preparación análoga del compuesto a partir del compuesto 126 Preparación análoga del compuesto 175 a partir del compue Preparación análoga del compuesto 182 a partir del compuesto 183 Preparación análoga del compuesto 190a a partir del compuesto 191 Preparación análoga del compuesto 198 a partir del compuesto 199 Preparación análoga del compuesto 200 a partir del compuesto Preparación análoga del compuesto 202 a partir del compuesto 20 Preparación análoga del compuesto 209 a partir del compuesto 21 Preparación análoga del compuesto 211 a partir del compues Preparación análoga del compuesto 223 a partir del compuesto Preparación análoga del compuesto 240 a partir del compue Preparación análoga del compuesto 232 a partir del intermed Preparación análoga del compuesto 259 (cis) a partir del compue Preparación análoga del compuesto 264 a partir del compuesto 2 Preparación análoga compuesto 273 a partir del compuesto 274 Preparación análoga del compuesto 280 a partir del compuesto 281 Preparación análoga del compuesto 287 a partir del compuesto 288 Preparación análoga del compuesto a partir del compuesto 294 El compuesto 24 se preparó de la siguiente manera: A una solución del compuesto 14 (545 mg; 0.99 mmol) en ACN (20 mi) se añadió gota a gota, a 5°C, HCl 4 M en 1,4-dioxano (2.5 mi; 9.9 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 18 horas y luego se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se extrajo con DC , se lavó con 2C03 acuoso al 10% y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo (488 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µ??, 30 g; fase móvil: 0.1% de NH40H , 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones de producto se mezclaron y se concentraron para dar 230 mg de un compuesto intermediario que se extrajo en Et20. El precipitado se filtró, se disolvió en DCM y agua. La mezcla se alcalinizó con una solución al 30% de amoníaco. La capa acuosa se extrajo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 121 mg de una fracción de intermediario que se extrajo en Et20. El precipitado se filtró para obtener 108 mg (24%) del compuesto 24. P. F.: 228°C (Kofler) .
De modo alternativo, el compuesto 24 se preparó de la siguiente manera: El experimento se llevó a cabo a partir de 2 lotes del compuesto 14 (3.55 g; 6.46 mmol): HC1 4 M en 1,4-dioxano (16.1 mi; 64.6 mmol) se añadió gota a gota a 5°C a una solución del compuesto 14 (3.55 g; 6.46 mmol) en ACN (140 mi). La mezcla de reacción luego se calentó a 50°C durante 18 horas. Las dos mezclas de reacción se combinaron y se enfriaron hasta 40°C, luego se vertieron en agua helada, se alcalinizaron con una solución al 30% de amoníaco, se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos y se dejaron cristalizar durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó con agua, ACN y Et20, luego se secó al vacío para dar 3.8 g (67%) del compuesto 24. P. F.: 246°C (DSC) . El filtrado también se dejó cristalizar durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó con agua, ACN y Et20 para dar después de secar, 1.35 g adicionales (24%) del compuesto 24. P. F.: 244°C (DSC), C23H22N8O2.
De modo alternativo, el compuesto 24 también se preparó de la siguiente manera.
A una solución del compuesto 14 (700 mg; 1.27 mmol) en ACN (26 mi) se añadió gota a gota a 5°C, HCl 4 M en 1,4-dioxano (3.18 mi; 12.7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 4 horas y luego diluyó con DCM/MeOH (9/1) . La mezcla de reacción se alcalinizó a 0°C con solución acuosa al 10% de K2C03. La capa acuosa se extrajo varias veces con una mezcla de DCM/MeOH (9/1) .
Las capas orgánicas se mezclaron, se secaron sobre gS04, se filtraron y se concentraron para obtener un residuo intermediario (0.7 g, sólido amarillo) que se extrajo con ACN. El precipitado se filtró, se secó para dar 0.44 g (78%; sólido amarillo) del compuesto 24. P. F. > 260°C (kofler) . C23H22N802. 0.15H2O. 0.015 CH2C12. 0.056 dioxano.
Conversión la Preparación del compuesto 115 Una solución de HCl 4 M en 1,4-dioxano (0.44 mi; 1.74 mmol) se añadió gota a gota a 5°C a una solución del compuesto 117 (0.1 g; 0.18 mmol) en ACN (4 mi) . La mezcla de reacción luego se calentó a 50°C durante 6 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 70 mg (72%) del compuesto 115. P. F. : 130°C (goma, Kofler). C23H21FN802. 0.65H2O. 2.14HC1 Preparación análoga del compuesto 155 ,1.91 HCl Conversión Ib Preparación del compuesto Se añadió HCl acuoso 6 N (2 mi) a una solución del compuesto 216 (1.1 g; 1.58 mmol) en dioxano (10 mi) a 5°C. La mezcla de reacción luego se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se alcalinizó con NaOH 3 N. El producto se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo (1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µp?, 40 g; fase móvil: DCM/MeOH/NH4OH : 97/3/0.1 a 95/5/0.1). Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 0.587 g (77%) de un compuesto intermediario que se cristalizó en Et20. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.517 g (67%) del compuesto 215. P. F. : goma a 140°C (kofler) .
Preparación análoga del compuesto 291 a partir del compuesto 292 Preparación análoga del compuesto Conversión 2 Preparación del compuesto 26 Una solución del compuesto 22 (422 mg; 1.05 mmol), 2-bromo-3-metoxipiridina (180 mg; 0.95 mmol) y trietilamina (1.6 mi; 11.5 mmol) en DMSO (10 mi) se desgasificó bajo N2 durante 10 minutos. A continuación, diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (135 mg; 0.19 mmol) y yoduro de cobre (I) (18.3 mg; 0.09 mmol) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada y EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de Celite°. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5 µ??, fase móvil, gradiente del 100% de DCM al 0.5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH) . Las fracciones de producto deseado se recolectaron, se concentraron a presión reducida para proporcionar 116 mg (24%) del compuesto 26. Este compuesto heptano se trituró en Et20, el precipitado se filtró y se secó para obtener 52.6 mg del compuesto 26 (P. F. :190°C) .
Conversión 3 Preparación del compuesto 95 La reacción se llevó a cabo dos veces en la misma cantidad del compuesto 23 (1 g; 2.17 mmol) y los lotes se mezclaron para purificación.
Una solución de 1 BBr3 en DCM (11.94 mi; 11.94 mmol) se añadió gota a gota a una solución del compuesto 23 (1 g; 2.17 mmol) en DCM (55 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h 30. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, una solución acuosa de NaOH al 30% se añadió hasta pH básico y la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. Los productos crudos provenientes de los 2 lotes se mezclaron y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 µp?, 450 g; fase móvil: gradiente del 0.5% de NH40H, 97% de DCM, 3% de MeOH al 0.5% de NH0H, 93% de DCM, 7% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 2 fracciones : Fracción 1: 310 mg de un compuesto que se extrajo en ACN. El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó. El sólido resultante (274 mg) se calentó a reflujo en 15 mi de ACN y 1.5 mi de MeOH. La solución se enfrió. El precipitado se filtró, se lavó con ACN, luego Et20 y se secó para obtener 274 mg (13%) del compuesto 95. P. F.: 218°C (DSC) .
Fracción 2: 105 mg de un compuesto que se extrajo en ACN. El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 86 mg (4%) del compuesto 96. P. F. : 192°C (goma, Kofler) .
Preparación análoga del compuesto 122 a partir del compuesto 3 Conversión 3a Preparación del compuesto 103 Una solución de BBr3 1 M en DCM (8.70 mi; 8.70 mmol) se añadió gota a gota a una solución del compuesto 24 (700 mg ; 1.58 mmol) en DCM (40 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La solución se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h 30. La mezcla de reacción se diluyó con DCM. Una solución acuosa al 30% de NaOH se añadió hasta pH básico y la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El producto crudo (10 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (carga seca (70-200 µp\, 20 g) SiOH irregular, 15-45 µp?, 70 g; fase móvil: 97% de DCM, 3% de MeOH) . Las fracciones se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo impuro (240 mg) se purificó por SFC aquiral ( 2-ETILPIRIDINA, 6 µp?, 150 x 21.2 mm; fase móvil: 80% de C02 , 20% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (102 mg) se cristalizó en AC . El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 86 mg (13%) del compuesto 103. P. F.: 172°C (goma, Kofler) .
Conversión 4 Preparación de los compuestos 162 y 163 Se añadieron triacetoxiborhidruro de sodio (0.204 g; 0.96 mmol) y ácido acético (0.015 mi; 0.25 mmol) a una solución del compuesto 67 (0.265 g; 0.6 mmol) y 3-oxetanona (0.036 mi; 0.6 mmol) en 1.2-dicloroetano (10 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche, se vertió en hielo agua, se alcalinizó con una solución acuosa al 10% de K2C03 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (268 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférico 5 µp\, 150 x 30.0 mm; fase móvil: gradiente del 0.2% de NH40H, 98% de DCM, 2% de MeOH al 1.2% de NH4OH, 88% de DCM, 12% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 2 fracciones : Fracción 1: 0.033 g de un compuesto que se cristalizó en Et20 para dar 51 mg (17%) del compuesto 162 (P. F. : 183°C, DSC) Fracción 2: 0.068 g de un compuesto que se cristalizó en Et20 para dar 20 mg (6%) del compuesto 163. P. F. : 182°C (DSC) .
Preparación análoga del compuesto 221 partir del compuesto 168 Conversión 4a Preparación del compuesto 164 Se añadieron triacetoxiborhidruro de sodio (0.144 g; 0.68 mmol) y ácido acético (0.011 mi; 0.18 mmol) a una solución del compuesto 68 (0.187 g; 0.43 mmol) y 3-oxetanona (0.026 mi; 0.43 mmol) en 1.2-dicloroetano (7 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche, se vertió en hielo agua, se alcalinizó con una solución acuosa al 10% de K2C03 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.154 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférico, 5 µt?, 150 x 30.0 mm; fase móvil: gradiente del 0.2% de NH40H, 98% de DCM, 2% de MeOH al 1% de NH40H, 90% de DCM, 10% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 0.032 g de un compuesto que se cristalizó en Et20. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.016 g (7%) del compuesto 164. P. F . : 218°C (DSC).
Conversión 4b Preparación del compuesto 290 Una solución del compuesto 236 (280 mg; 0.69 mmol) , 3-oxetanona (62 µ? ; 1.04 mmol) y AcOH (22 µ? ; 0.38 mmol) en 1.2-dicloroetano (26 mi) se calentó a 50°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y triacetoxiborohidruro de sodio (220 mg; 1.04 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió en una solución acuosa al 10% de K2C03 y DCM. La capa acuosa se extrajo once con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04í se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférica, 5 µp?, 150 x 30.0 tnra; fase móvil: gradiente del 70% heptanos, 2% de MeOH (+10% de NH40H) , 28% de EtOAc al 0% de heptanos, 20% de MeOH (+10% de NH4OH) , 80% de EtOAc) . Las fracciones de producto se evaporaron hasta sequedad para obtener 34 mg (21%) del compuesto 290 P. F. : goma a 66 °C (kofler) .
Conversión 5 Preparación del compuesto 235 Se añadió cloruro de acetilo (24 µ? ; 0.33 mmol) a una solución del compuesto 236 (122 mg; 0.3 mmol) y Et3N (64 µ?; 0.45 mmol) en DCM (5 mi) bajo N2 a 5°C. La mezcla de reacción se agitó a 10°C durante 3 horas, se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.13 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µt?, 12 g; fase móvil: 97% de DCM, 3% de MEOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (0.1 g) se cristalizó en Et20. El precipitado amarillo se filtró y se secó al vacío para dar 87 mg (65%) del compuesto 235. P. F. : 193°C (DSC).
Preparación análoga del compuesto 242 a partir del compuesto 168 Preparación análoga del compuesto 243 Se añadió ácido trifluoroacético (0.49 mi; 6.56 mmol) a una solución del compuesto 105 (0.085 g; 0.14 mmol) en DCM (7 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se vertió en agua helada, se alcalinizó por NH40H y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgS04 se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (70 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Estabilidad 5 µt? 150 x 30.0 mm, fase móvil: gradiente del 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH al 1.3% de NH40H, 87% de DCM, 13% de eOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (46 mg) se cristalizó en Et20. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.027 g del compuesto 104 (36%). P. F. : goma a 60°C (Kofler) .
Preparación análoga del compuesto 227 a partir del compuesto 228 Preparación análoga del compuesto a partir del compuesto 263 del compuesto 299 a partir del compuesto 300 Conversión 7 Preparación del compuesto 106 A 5°C, una solución de HCl 5/6 N en iPrOH (0.88 mi; 4.36 mmol) se añadió a una solución del compuesto 108 (0.38 g; 0.73 mmol) en MeOH (6 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró, luego el residuo se extrajo con Et20. El precipitado se filtró y se secó al vacío para dar 0.348 g (92%) del compuesto 106. P. F. : 250°C (DSC). C2iH2iF2 702. 2HC1. 0.39H2O Preparación análoga del compuesto 121 a partir del compuesto 107 Conver Preparación del compuesto 230 Compuesto 231 (0.1 g; 0.228 mmol), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.053 g; 0.342 mmol), DMAP (0.003 g; 0.023 mmol), Et3N (0.082 mi; 0.57 mmol) y etanolamina (0.028 mi; 0.456 mmol) se mezclaron en DCM . La suspensión roja resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa 3 N de HC1, luego una solución acuosa saturada de NaHC03 , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.06 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-45 µt?, 12 g; fase móvil: gradiente del 97% de DCM, 3% de MeOH, 0.3% de NH40H al 90% de DCM, 10% de MeOH, 1% de NH40H) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 6.6 mg (6%) del compuesto 230 P. F.: 258°C (Kofler) .
Preparación análoga del compuesto 249 a partir del compuesto 231 Preparación análoga del compuesto 263 31 Se añadió Hidróxido de litio monohidrato (56 mg; 2.34 mmol) a una solución del compuesto 214 (0.212 g; 0.47 mmol) en una mezcla de THF (5 mi) y agua (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se neutralizó con una solución acuosa de HCl 3 N. La mezcla de reacción se dividió en agua y EtOAc . La capa orgánica se secó sobre MgS04 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se extrajo con ACN para obtener 0.188 g (91%) del compuesto 231. P. F. : > 260°C (Kofler) .
Conversión 10 Preparación del compuesto Se añadió Borohidruro de sodio (60 mg; 1.577 mmol) a una suspensión del compuesto 225 (660 mg; 1.314 mmol) en MeOH (30 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 2 horas, se neutralizó con agua helada y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 µp?, 24 g; fase móvil: gradiente del 100% de DCM, 0% de MeOH al 95% de DCM, 5% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo resultante (0.1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférica, 5 µp?, 150 x 30.0 mm; fase móvil: gradiente del 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1.2% de NH4OH, 88% de DCM, 12% de MeOH) . Las fracciones de producto se recolectaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se extrajo con Et20. El precipitado se filtró y se secó para dar 59 mg (9%) del compuesto 244. P. F. : goma a 101°C (Kofler) .
Conversión 11 Preparación del compuesto 282 Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tris (dimetilamino) fosfonio (454 mg; 1.03 mmol) se añadió a temperatura ambiente a una mezcla del compuesto 229 (0.383 g; 0.789 mmol) , etanolamina (0.115 mi; 1.58 mmol) y DIPEA (0.261 mi; 1.58 mmol) en THF (8 mi) . La mezcla se agitó durante la noche, se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.36 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice Esférica, 5 µp?, 150 x 30.0 mm; fase móvil: gradiente del 0.2% de NH4OH, 2% de MeOH, 98% de DCM al 1.2% de NH4OH, 12% de MeOH, 88% de DCM) . Las fracciones de producto se mezclaron y el solvente se evaporó. El residuo se extrajo por Et20. El precipitado se filtró y se secó para dar 0.111 g (28%) del compuesto 282 (28%) . P. F. : 104°C (goma, kofler) .
Preparación análoga del compuesto 283 NaH (59 mg; 1.476 mmol) se añadió en porciones a una solución del compuesto 53 (470 mg; 0.984 mmol) en DMF (10 mi) a 5°C bajo una corriente de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos, luego (2-bromoetoxi) -ter-butildimetilsilano (232 µ?; 1.08 mmol) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se neutralizó con agua helada y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad.
Una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (4.45 mi; 4.45 mmol) se añadió a una solución del residuo obtenido previamente en THF (27 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 30 g; fase móvil: 0.1% de NH4OH, 4% de MeOH, 96% de DCM) . Las fracciones de producto se recolectaron y el solvente se evaporó para dar 130 mg (26%) del compuesto 194, P. F. : 102°C (goma, Kofler) .
Conversión 13 Preparación salina del compuesto 23 a) Preparación de sal de sulfato del compuesto 23 Una solución de ácido sulfúrico concentrado (24 µ?; 0.434 mmol) en etanol (3.5 mi) se añadió lentamente a una solución de base libre del compuesto 23 (100 mg; 0.217 mmol) en C (6.5 mi) a 50°C y la solución resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche . La solución se evaporó hasta sequedad y el residuo se cristalizó en un baño de hielo en ACN (2 mi) . El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 69 mg (47%) del compuesto 23 en forma de una sal de sulfato, P. F. : 198°C (goma, Kofler) . C23H21F 8O2. 2H2S04. 1H20. 0.06 Et20. 0.03 DMF. b) Preparación de sal de ácido clorhídrico del compuesto 23 Una solución pre-enfriada de ácido clorhídrico concentrado (36 µ? ; 0.434 mmol) en EtOH (3.5 mi) se añadió lentamente a una solución de base libre del compuesto 23 (100 mg; 0.217 mmol) en ACN (6.5 mi) a 50°C y la solución resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se evaporó hasta sequedad y el residuo se extrajo con ACN (2 mi) . El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 92 mg (78%) del compuesto 23 en forma de una sal de ácido clorhídrico. P. F. : 216°C (DSC). C23H2iFN802. 1.76HC1. H20 c) Preparación de sal de fosfato del compuesto 23 Una solución pre-enfriada de ácido fosfórico 17 M (26 µ? ; 0.434 mmol) en EtOH (3.5 mi) se añadió lentamente a una solución de base libre del compuesto 23 (100 mg; 0.217 mmol) en AC (6.5 mi) a 50°C y la solución resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó con ACN, luego Et20 y se secó para dar 78 mg (51%) del compuesto 23 en forma de una sal de fosfato. P. F. : 175°C (goma, Kofler) . C23H2iFN802. 2.5H3P04 d) Preparación de sal de lactato del compuesto 23 Una solución pre-enfriada de ácido láctico al 85% (CAS 50-21-5) (41 µ? ; 0.434 mmol) en EtOH (3.5 mi) se añadió lentamente a una solución de base libre del compuesto 23 (100 mg; 0.217 mmol) en ACN (6.5 mi) a 50°C y la solución resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se evaporó hasta sequedad y el residuo se extrajo con ACN (2 mi) . El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 74 mg (60%) del compuesto 23 en forma de una sal de lactato, P. F. : 118°C (DSC). C23H21FN802. C3H603. H20. e) Preparación de sal de fumarato del compuesto 23 Una solución pre-enfriada de ácido fumárico (50 mg; 0.434 mmol) en EtOH (3.5 mi) se añadió lentamente a una solución de base libre del compuesto 23 (100 mg; 0.217 mmol) en ACN (6.5 mi) a 50°C y la solución resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó con ACN, luego Et20 y se secó para dar 70 mg (60%) del compuesto 23 en forma de una sal de fumarato, P. F. : 186°C (DSC). C23H2iFN802. 0.5C4H4O4. ¾0.
Preparación de la sal del compuesto 24 f) Preparación de sal de sulfato del compuesto 24 La base libre del compuesto 24 (150 mg; 0.339 mmol) se diluyó en una mezcla de EtOH (10 mi) y ACN (5 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta disolución. La solución se enfrió hasta 10°C, luego se añadió una solución de ácido sulfúrico concentrado (36 µ? ; 0.68 mmol) en EtOH (150 µ?) y la mezcla de reacción se dejó reposar durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó al vacío y para dar 155 mg (81%) del compuesto 24 en forma de una sal de sulfato. P. F. : 266°C (DSC). C23H22N802. 1.03H2SO4. 1.17H20 g) Preparación de sal de fosfato del compuesto 24 La base libre del compuesto 24 (150 mg; 0.339 mmol) se diluyó en EtOH (10 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta disolución. La solución se enfrió hasta 10°C, luego se añadió una solución de ácido fosfórico al 85% (47 µ?; 0.68 mmol) en EtOH (0.5 mi) y la mezcla se dejó reposar durante 4 días. El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó al vacío para dar 133 mg (71%) del compuesto 24 en forma de una sal de fosfato. P. F. : 253°C (DSC). C23H22 8O2. 1.13H3P04. 0.06 Et20 h) Preparación de DL- sal de tartrato del compuesto 24 La base libre del compuesto 24 (150 mg; 0.339 mmol) se diluyó en EtOH (10 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta disolución y la solución se enfrió hasta 10°C. Una solución de ácido DL-tartárico (102 mg; 0.678 mmol) en EtOH (5 mi) a 50°C se añadió a la solución previa y la mezcla de reacción se dejó reposar durante 4 días. El precipitado se filtró, se lavó con Et20, se secó al vacío y para dar 163 mg (70%) del compuesto 24 en forma de una sal de DL-tartrato. P. F.: 176°C (Kofler) . C23H22N802. 1.4C4H606. 1.8H20 i) Preparación de sal de fumarato del compuesto 24 La base libre del compuesto 24 (150 mg; 0.339 mmol) se diluyó en EtOH (10 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta disolución y la solución se enfrió hasta 10°C. Una solución de ácido fumárico (78.7 mg; 0.678 mmol) en EtOH (5 mi) a 50°C se añadió a la solución previa y la mezcla de reacción se dejó reposar durante 4 días. El precipitado se filtró, se lavó con Et20, se secó al vacío y para dar 114 mg (61%) del compuesto 24 en forma de una sal de fumarato. P. F . : 222°C (DSC). C23H22N802. 0.9C4H404. 0.25H2O j ) Preparación de sal de ácido clorhídrico del compuesto 24 una solución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4- dioxano (4.6 mi; 18.195 mmol) se añadió gota a gota a una solución enfriada del compuesto 14 (1 g; 1.819 mmol) en ACN (36 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 18 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar 570 mg (65%) del compuesto 24 en forma de una sal de clorhidrato 100 mg del residuo se recristalizó en MeOH (4 mi) . El sólido se filtró y se secó al vacío para dar 68 mg del compuesto 24 en forma de una sal de clorhidrato. P. F.> 260°C (K) C23H22 8O2. 1.34HC1. 0.86H2O.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con protocolos de reacción de uno de los Ejemplos anteriores usando materiales de partida alternativos de ser apropiado.
En la tabla =CoX (o =BX) indica que la preparación de este compuesto se describe en la Conversión X (o Método BX) .
En la tabla ~CoX (o ~BX) indica que este compuesto se prepara de acuerdo con la Conversión X (o Método BX) .
Tal como comprenderá un experto en el arte, los compuestos sintetizados usando los protocolos indicados pueden existir como un solvato, por ejemplo, hidrato, y/o contener solvente residual o impurezas menores. Los compuestos aislados como una forma salina pueden ser estequiométricos enteros, es decir, mono- o di-sales o estequiometría del intermediario.
Tabla Al: Compuestos y datos fisicoquímicos o o O O Ol o o o n CD IV) oo IV) IV5 n ? (3) 00 00 O o o <-/l Oí O O O O Compuesto o o N° So o W -p- -p- s> oo -vi o co + + CO Método LC/ GC/ MS O o í O O O i o © o O O ro o Parte analítica LC/GC/NMR Los datos de LC/GC informados en la Tabla Al se determinaron de la siguiente manera.
Procedimiento general A La medición de LC se llevó a cabo usando un sistema UPLC (cromatografía líquida de ultra-rendimiento) Acquity (Waters) que comprende una bomba binaria con desgasificador, un automuest eador, un detector de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los respectivos métodos de abajo, la columna se mantiene a una temperatura de 40°C. El flujo de la columna se llevó a un detector MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización por electronebulización . El voltaje de la aguja capilar era de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 130°C en Quattro (espectrómetro de masa cuadripolar triple de Waters) . Se usó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLinx-Openlinx .
Método 1 Además del procedimiento general A: se llevó a cabo UPLC en fase inversa en una columna aters Acquity BEH (híbrido en puente de etilsiloxano/sílice) C18 (1.7 µp\, 2.1 x 100 mm) con una tasa de flujo de 0.343 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 95% de 7 m de acetato de amonio / 5% de acetonitrilo; fase móvil B: 100% de acetonitrilo) se emplearon para correr la condición de gradiente del 84.2% de A y 15.8% de B (mantenido durante 0.49 minutos) al 10.5% de A y 89.5% de B en 2.18 minutos, mantenido durante 1.94 min y nuevamente a las condiciones iniciales en 0.73 min, mantenido durante 0.73 minutos. Se usó un volumen de inyección de 2 µ? . El voltaje de cono era de 20 V para modo de ionización positivo y negativo. Los espectros de masa se adquirieron por barrido de 100 a 1000 en 0.2 segundos usando una demora entre barridos de 0.1 segundos .
Procedimiento general B La medición de LC se llevó a cabo usando un sistema UPLC (cromatografía líquida de ultra-rendimiento) clase H (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador , un automuestreador, un detector con disposición de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los respectivos métodos de abajo, la columna se mantiene a una temperatura de 40°C. El flujo de la columna se llevó al detector MS . El detector MS se configuró con una fuente de ionización por electronebulización . El voltaje de la aguja capilar era de 3. kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 130°C en el SQD2 (espectrómetro de masa cuadripolar simple de Waters) . Se usó nitrógeno como el gas de nebulización. La adquisición de datos se llevó a cabo con un sistema de datos aters-Micromass MassLinx-Openlinx .
Método 2 Además del procedimiento general B: se llevó a cabo UPLC en fase inversa en una columna Waters Acquity BEH (híbrido en puente de etilsiloxano/sílice) C18 (1.7 µt?, 2.1 x 100 mm) con una tasa de flujo de 0.343 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 95% de 7 mM de acetato de amonio / 5% de acetonitrilo; fase móvil B: 100% de acetonitrilo) para correr una condición de gradiente del 84.2% de A y 15.8% de B (mantenido durante 0.49 minutos) a 10.5% de A y 89.5% de B en 2.18 minutos, mantenido durante 1.94 min y nuevamente las condiciones iniciales en 0.73 min, mantenidas durante 0.73 minutos. Se usó un volumen de inyección de 2 µ?. El voltaje del cono era de 20 V para modo de ionización positivo y negativo. Los espectros de masa se adquirieron por barrido de 100 a 1000 en 0.15 segundos usando una demora entre barridos de 0.05 segundos.
DSC; Para una cantidad de compuestos informados en la Tabla Al, se determinaron los puntos de fusión (p. f.) con un sistema DSC1 Stare (Mettler-Toledo) . Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 10°C/minuto. La temperatura máxima era de 350°C. Los valores son valores pico .
OR: Se midió la rotación óptica (OR, por sus siglas en inglés) con un polarímetro 341 Perkin Elmer.
La luz polarizada se pasó a través de una muestra con una longitud de ruta de 1 decímetro y la concentración de una muestra de 0.250 a 0.500 gramos per 100 mililitros. [a] dT : (rotación roja x 100) / (1.000 dm x concentración) . d es línea D de sodio (nanómetro 589) .
T es temperatura (°C) Co. 33: [a]d: -10.78 0 (c 0.306 % p/v, D F, 20°C) - Co. 34 : [ ]d: +8.86 ° (c 0.271 % p/v, DMF, 20°C) Co. 52 [a]d: +48.03 ° (589 nm, c 0.279 % p/v, DMF, 20°C) Co. 53: [ ]d: -18.15 ° (589 nm, c 0.336 % p/v, DMF, 20°C) Co. 49: [ ]d: -117.78 ° (589 nm, c 0.343 % p/v, DMF, 20°C) Co. 48: [0i]d: -27.31 ° (589 nm, c 0.3735 % p/v, DMF, 20°C) - Co. 47: [a]d: +82.72 0 (589 nm, c 0.272 % p/v, DMF, 20°C) Co. 46: [ ]d: -46.92 0 (589 nm, c 0.3325 % p/v, DMF, 20°C) Co,45: [ ]d: +16.12 0 (589 nm, c 0.3785 % p/v, DMF, 20°C) Co. 192: [a]d: +26.85 ° (589 nm, c 0.406 % p/v, DMF, 20°C) Co. 193: [a]d: -84.89 ° (589 nm, c 0.2945 % p/v, DMF, 20°C) - Co. 59: [oí]d: precisión baja Co. 58: [a]d: precisión baja Co. 54: [o¡]d: +108.08 0 (589 nm, c 0.198 % p/v, DMF, 20°C) Co. 62: [a]d: -31.87 ° (589 nm, c 0.251 % p/v, DMF , 20°C) Co. 63: [a]d: +31 ° (589 nm, c 0.2645 % p/v, DMF, 20°C) Co. 78: [a]d: precisión baja Co. 79: [a]d: precisión baja - Co. 87: [a]d: +67.18 ° (589 nm, c 0.262 % p/v, DMF, 20°C) Co. 88: [ ]d: -23.68 0 (589 nm, c 0.228 % p/v, DMF, 20°C) Co. 89: [a]d: +67.88 0 (589 nm, c 0.33 % p/v, DMF, 20°C) Co. 92: [a]d: -68.09 0 (589 nm, c 0.3525 p/v, DMF, 20°C) Co. 97: [a]d: +18.15 ° (589 nm, C 0.303 % p/v, DMF , 20°C) Co 123: [a]d: -30.89 ° (589 nm, c 0.3075 p/v, DMF, 20°C) Co 124 [a]d: +23.82 ° (589 nm, c 0.319 % p/v, DMF, 20°C) Co 158: [a]d: +23.58 ° (589 nm, c 0.335 p/v, DMF, 20°C) Co 159 [a]d: -158.03 ° (589 nm, c 0.274 p/v, DMF, 20°C) Co, 160: [a]d: -24.04 ° (589 nm, c 0.312 p/v, DMF, 20°C) Co, 161: [ ]d: +147.79 ° (589 nm, c 0.272 % p/v, DMF, 20°C) Co. 218: [ ]d: -137.19 ° (589 nm, c 0.199 % p/v, DMF, 20°C Co. 90: [a]d: -20.09 0 (589 nm, c 0.3185 p/v, DMF, 20°C) Co. 91: [ct]d: -34.93 0 (589 nm, c 0.292 % p/v, DMF, 20°C) Co. 93: [a]d: +20.07 ° (589 nm, c 0.294 % p/v, DMF, 20°C) - Co. 94: [a]d: +36.67 ° (589 nm, c 0.3 % p/v, DMF, 20°C) Datos de NMR Los experimentos de NMR de abajo se llevaron a cabo usando un espectrómetro Bruker Avance 500 y un espectrómetro Bruker Avance DRX 400 a temperatura ambiente, usando bloqueo de deuterio interno y equipado con una cabeza de sonda de resonancia triple inversa (¾, 13C, 15N TXI) para 500 MHz y con cabeza de sonda de resonancia doble inversa ^H, 13C, SEI) para 400 MHz. Los desplazamientos químicos (d) se informan como partes por millón (ppm) .
Compuesto 3 XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.04 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.07 (br.s, 1H) , 7.14 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 6.68 (br.s, 1H) , 3.94-4.13 (m, 11H) , 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.29 (s, 3H) .
Compuesto 1 XH NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) d 8.95 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 9.2 Hz , 1H) , 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 2H) , 6.55 (t, J = 2.2 Hz, 1H) , 4.12 (t, J- = 6.9 Hz, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.77 (s, 6H) , 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.69 (spt, J = 6.2 Hz, 1H) , 1.77 (br.s, 1H) , 0.95 (d, J = 6.2 Hz, 6H) .
Compuesto 2 XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 8.98 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 9.2 Hz , 1H) , 6.53-6.92 (m, 3H) , 4.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 2.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.69 (spt, J = 6.1 Hz, 1H) , 1.62 (br.s, 1H) , 0.94 (d, J = 6.1 Hz, 6H) .
Compuesto 23 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.82 (br.s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.80 - 7.16 (m, 3H) , 6.77 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 1H) , 6.59 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H) , 5.27 (br.s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H) .
Compuesto 24 Hí NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.72 (br.s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.08 (s, 2H) , 6.92 (d, J" = 9.2 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 2.2 Hz, 2H) , 6.52 (t, J = 2.2 Hz, 1H) , 5.43 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.73 (s, 6H) .
Compuesto 52 ¾ NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.02 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 6.82 (br. S., 2H) , 6.65 - 6.78 (m, 1H) , 3.72 - 4.12 (m, 12H) , 2.05 - 2.27 (m, 3H) , 1.80 (br. S., 1H) Compuesto 53 ? NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.72 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.24 (S, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 6.61 (dd, J = 1.58, 10.09 Hz, 1H) , 6.37 - 6.43 (m, 1H) , 6.06 - 6.13 (m, 1H) , 4.70 (dd, J = 6.9, 12.6 Hz, 1H) , 4.56 (dd, J = 6.9, 12.6 Hz, 1H) , 4.14 - 4.23 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 2.28 - 2.40 (m, 1H) , 1.95 - 2.15 (m, 3H) Compuesto 47 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 6.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 4.60 -4.77 (m, 2H) , 4.13 - 4.24 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.86 (s, 6H) , 2.27 - 2.40 (m, 1H) , 1.97 - 2.14 (m, 3H) Compuesto 46 ¾ NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.02 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 6.79 - 6.91 (m, 2H) , 6.66 - 6.78 (m, 1H) , 3.74 - 4.16 (m, 12H) , 2.05 - 2.26 (m, 3H) , 1.80 (br. S., 1H) Compuesto 55 XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 10.1 Hz , 1H) , 6.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 4.50 - 4.61 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.86 (s, 6H) , 3.34 - 3.42 (m, 4H) , 2.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.92 - 2.02 (m, 2H) , 1.81 - 1.91 (m, 2H) Compuesto 86 XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 13.84 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.62 (S, 1H) , 8.46 (br. S., 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.82 - 7.03 (m, 1H) , 6.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 6.70 (br. S., 1H) , 5.36 (br. S., 2H) , 3.82 - 3.97 (m, 6H) , 3.72 (s, 3H) Compuesto 95 1H NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 11.80 (br. S., 1H) , 9.67 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.71 - 6.90 (m, 2H) , 6.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 6.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 4.22 - 6.00 (m, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) Compuesto 111 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.04 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.89 (br. S., 1H) , 6.59 - 6.93 (m, 3H) , 4.03 - 4.57 (m, 5H) , 3.95 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) Compuesto 221 XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.99 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.81 (dd, J = 2.8, 6.6 Hz, 1H) , 6.71 - 6.77 (m, 2H) , 4.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 4.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 4.06 (br. S., 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.86 - 3.91 (m, 4H) , 3.78 (s, 3H) , 2.76 (br. S., 2H) , 2.54 - 2.67 (m, 1H) Compuesto 242 XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 9.01 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.26 (S, 1H) , 8.09 (t, J = 5.52 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 9.14 Hz, 1H) , 6.82 (dd, J = 3.0, 6.8 Hz , 1H) , 6.73 - 6.80 (m, 1H) , 6.70 (dd, J = 3.0, 5.2 Hz, 1H) , 3.98 - 4.15 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 3.37 - 3.47 (m, 2H) , 1.74 (s, 3H) Parte farmacológica Ensayo biológico A FGFR1 (Ensayo enzimático) En un volumen de reacción final de 30 µ?, se incubó FGFR1 (h) (25 ng/ml) con HEPES 50 mM 7.5, MnCl2 6mM, DTT 1 mM, Na3V04 0.1 mM, Triton-X-100 al 0.01%, Btn-Flt3 500 nM y ATP 5 µ? en la presencia de compuesto (concentración final al 0.1% en DMSO) . Después de incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente se detuvo la reacción con EU-anti P-Tyr 2.27 nM, EDTA 7 mM, SA-XL-665 31.25 nM y BSA al 0.02% BSA que se halla presente durante 60 minutos a temperatura ambiente. Seguidamente se midió la señal TR-FRET (Transferencia de Energía de Resonancia por Fluorescencia Resuelta en el Tiempo) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) , y los resultados se expresan en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativas) . En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 nM) , y se lo utilizó para calcular un valor IC50 (M) y p!C50 (- loglCso) · FGFR2 (ensayo enzimático) En un volumen de reacción final de 30 µ?, se incubó FGFR2 (h) (150 ng/ml) con HEPES 50 mM 7.5, MnCl2 6mM, DTT 1 mM, Na3V04 0.1 mM, Triton-X-100 al 0.01%, Btn-Flt3 500 nM y ATP 0.4 µ? en la presencia de compuesto (concentración final al 0.1% en DMSO) . Después de incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente se detuvo la reacción con EU-anti P-Tyr 2.27 nM, 7 mM EDTA, SA-XL-665 31.25 nM y BSA AL 0.02% que se halla presente durante 60 minutos a temperatura ambiente. Seguidamente se midió la señal TR-FRET (Transferencia de Energía de Resonancia por Fluorescencia Resuelta en el Tiempo) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) , y los resultados se expresan en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa) . En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 nM) , y se lo utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pIC50 (-logICso) · FGFR3 (ensayo enzimático) En un volumen de reacción final de 30 µ?, se incubó FGFR3 (h) (40 ng/ml) con HEPES 50 mM p 7.5, MnCl2 6mM, DTT 1 mM, Na3V04 0.1 mM, Triton-X-100 al 0.01%, Btn-Flt3 500 nM y ATP 25 µ? ATP en la presencia de cmp8 (concentración final 0.1% en DMSO) . Después de incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente se detuvo la reacción con EU-anti P-Tyr 2.27 nM, EDTA 7 mM, SA.XL-665 31.25 nM y BSA al 0.02% que se hallaba presente durante 60 minutos a temperatura ambiente. Seguidamente se midió la señal TR-FRET (Transferencia de Energía de Resonancia por Fluorescencia Resuelta en el Tiempo) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) , y los resultados se expresan en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa) . En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 n ) , y se lo utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pIC50 (-logICso) · FGFR4 (ensayo enzimático) En un volumen de reacción final de 30 µ?, se incubó FGFR4 (h) (60 ng/ml) con HEPES 50 mM pH 7.5, MnCl2 6 mM, DTT 1 mM, Na3V04 0.1 mM, Triton-X-100al 0.01%, Btn-Flt3 500 nM y ATP 5 en la presencia de compuesto (concentración final en DMSO: 1%) . Después de incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente se detuvo la reacción con EU-anti-P-Tyr 2.27 nM, DTA 7 mM, SA-XL-665 31.25 nM y BSA al 0.02% BSA que se hallaba presente durante 60 minutos a temperatura ambiente. Seguidamente se midió la señal TR-FRET (Transferencia de Energía de Resonancia por Fluorescencia Resuelta en el Tiempo) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) , y los resultados se expresan en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa) . En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 ??) , y se lo utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pIC50 (-logICso) · KDR (VEGFR2) (ensayo enzimático) En un volumen de reacción final de 30 µ?, se incubó KDR (h) (150 ng/ml) con HEPES 50 mM pH 7.5, MnCl2 6mM, DTT 1 mM, Na3V04 0.1 mM, Triton-X-100 al 0.01%, Btn-Flt3 500 nM y ATP 3 µ? en la presencia de compuesto (concentración final en el DMSO: 1%) . Después de incubación durante 120 minutos a temperatura ambiente se detuvo la reacción con EU-anti P-Tyr 2.27 nM, EDTA 7 mM, SA-XL-665 31.25 nM y BSA al 0.02% que se hallaba presente durante 60 minutes a temperatura ambiente. Seguidamente se midió la señal TR-FRET (Transferencia de Energía de Resonancia por Fluorescencia Resuelta en el Tiempo) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) , y los resultados se expresan en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa) . En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 uM a 0.1 nM) , y se lo utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pIC50 (-logIC50) .
Ba/F3-FGFR1 (menos IL3 o más IL3) (ensayo de proliferación celular) En una placa de 384 pocilios se rociaron 100 ni de dilución de compuesto en DMSO antes de añadir 50 µ? de un medio para el cultivo de células (RPMI-1640 libre de fenol rojo, FBS al 10%, L-Glutamina 2 mM y 50 µg/ml de gentamicina) que contenía 20.000 células por depresión de células transfectadas con Ba/F3-FGFR1. Se colocaron las células en una incubadora a 37°C y bajo C02 al 5%. Después de 24 horas se añadieron 10 µ? de solución Alamar Blue (K3Fe(CN)6 0.5 mM, iFe ( CN ) 6 0.5 mM, Resazurina 0.15 mM y tampón fosfato 100 mM) a las pocilios, se incubó durante 4 horas a 37°C y bajo C02 al 5%, antes de medirse las RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa, Unidades Relativas de Fluorescencia) en una lectora de placas por fluorescencia (ex. 540 nm., em. 590 nm.) .
En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 nM) , y se lo utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pIC50 (-loglCgo) .
Para la contra-detección sistemática se llevó a cabo el mismo experimento en la presencia de 10 ng/ml de IL3 murino.
Ba/F3-FGFR3 (menos IL3 o más IL3) (ensayo de proliferación celular) En una placa de 384 pocilios se rociaron 100 ni de dilución de compuesto en DMSO antes de añadir 50 µ? de un medio para el cultivo de células (RPMI-1640 libre de fenol rojo, FBS al 10%, L-Glutamina 2 mM y 50 µg/ml de gentamicina) que contenía 20.000 células por depresión de células transfectadas con Ba/F3-FGFR3. Se colocaron las células en una incubadora a 37°C y bajo C02 al 5%. Después de 24 horas, se añadieron 10 µ? de solución Alamar Blue ( K3Fe ( CN ) 6 0.5 mM, KiFe ( CN) 6 0.5 mM, Resazurina 0.15 mM y tampón fosfato 100 mM) a las pocilios, se incubó durante 4 horas a 37°C y bajo C02 al 5%, antes de medirse las RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa, Unidades Relativas de Fluorescencia) en una lectora de placas por fluorescencia (ex. 540 nm. , em. 590 nm.) .
En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ a 0.1 nM) , y se lo utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pIC50 (-logIC5o) · Para la contra-detección sistemática se llevó a cabo el mismo experimento en la presencia de 10 ng/ml de IL3 murino.
Ba/F3-KDR (menos IL3 o más IL3) (ensayo de proliferación celular) En una placa de 384 pocilios se rociaron 100 ni de dilución de compuesto en DMSO antes de añadir 50 µ? de un medio para el cultivo de células (RPMI-1640 libre de fenol rojo, FBS al 10%, L-Glutamina 2 mM y 50 ug/ml de gentamicina) que contenía 20.000 células por depresión de células transfectadas con Ba/F3-KDR. Se colocaron las células en una incubadora a 37°C y bajo C02 al 5%. Después de 24 horas se añadieron 10 µ? de solución Alamar Blue (K3Fe(CN)6 0.5 mM, KFe(C )6 0.5 mM, Resazurina 0.15 mM y tampón fosfato 100 mM) a las pocilios, se incubó durante 4 horas a 37°C y bajo C02 al 5%, antes de medirse las RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa, Unidades Relativas de Fluorescencia) en una lectora de placas por fluorescencia (ex. 540 nm. , em. 590 nm.) .
En este ensayo, se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 uM a 0.1 nM) , y se lo utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pIC50 (-logICso) · Para la contra-detección sistemática se llevó a cabo el mismo experimento en la presencia de 10 ng/ml de IL3 murino Ba/F3-Flt3 (menos IL3 o más IL3) (ensayo de proliferación celular) En una placa de 384 pocilios se rociaron 100 ni de dilución de compuesto en DMSO antes de añadir 50 µ? de un medio para el cultivo de células (RPMI-1640 libre de fenol rojo, FBS al 10%, L-Glutamina 2 mM y 50 ug/ml de gentamicina) que contenía 20.000 células por depresión de células transfectadas con Ba/F3-Flt3. Se colocaron las células en una incubadora a 37°C y bajo C02 al 5%. Después de 24 horas se añadieron 10 µ? de solución Alamar Blue (K3Fe(CN)6 0.5 mM, K4Fe(C )6 0.5 mM, Resazurina 0.15 mM y tampón fosfato 100 mM) a las pocilios, se incubó durante 4 horas a 37°C y bajo C02 al 5%, antes de medirse las RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa, Unidades Relativas de Fluorescencia) en una lectora de placas por fluorescencia (ex. 540 nm. , em. 590 nm.) .
En este ensayo se determinó el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 µ? a 0.1 nM) , y se lo utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pic50 (-logICso) · Para la contra-detección sistemática se llevó a cabo el mismo experimento en la presencia de 10 ng/ml de IL3 murino.
Ba/F3-FGFR4 (ensayo de proliferación celular) En una placa de 384 cavidades, se rociaron 100 ni de la dilución del compuesto en DMSO antes de añadir 50 µ? de medio de cultivo celular (RPMI-1640 libre de rojo fenol, 10% de FBS, 2 mM de L-glutamina y 50 pg/ml de gentamicina) con 20000 células por cavidad de células transfectadas de Ba/F3-FGFR4. Las células se colocaron en una incubadora a 37°C y 5% de C02. Después de 24 horas, se añadieron 10 µ? de solución de Alamar Blue (0.5 mM de K3Fe(CN)6, 0.5 mM de K4Fe(CN)6, 0.15 mM de resazurina y 100 mM de tampón fosfato) a las cavidades, se incubó durante 4 horas a 37°C y 5% de C02 antes de medir las RFU (unidades de fluorescencia relativas) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) en un lector de placas de fluorescencia.
En este ensayo, se determinó el efecto de inhibición de las diferentes concentraciones de compuestos (rango 10 µ? a 0.1 nM) y se usó para calcular un valor IC50 (M) y pIC50 (-loglCgo) - En la Tabla A2 se proveen datos correspondientes a los compuestos de la invención utilizados en los ensayos arriba descritos .
Tabla A2 (si los datos se generaron varias veces para un compuesto o se ensayaron diferentes lotes, se informan los valores promedio) 5 15 5 15 5 15 5 15 5 15 5 15 5 15 5 15 5 15 5 15 5 15 5 15 5 15 5 15 5 15 5 15 5 15 5 15 5 15 5 15 5 15 5 15 5 15 5 10 15 5 15 5 15 5 15 5 15 5 15 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (29)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula (I-A) o (I-B) : incluyendo cualquiera de sus formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, caracterizado porque cada R2 está seleccionado, de modo independiente, de hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de Ci_4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, alcoxi de Ci-4, hidroxialquilo de Ci-4, hidroxialcoxi de Ci_4, haloalquilo de Cx_ , haloalcoxi de Ci_4, hidroxihaloalquilo de Ci_4, hidroxihaloalcoxi de Ci_4, alcoxi de Ci_4-alquilo de Ci_4, haloalcoxi de C1_4-alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4-alquilo de Ci_4, en donde cada alquilo de Ci_4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihaloalcoxi de Ci_4-alquilo de Ci-4, R13, alquilo de sustituido con R13, alquilo de Ci_4 sustituido con -C(=0)-R13, alcoxi de Ci_4 sustituido con R13, alcoxi de Ci_ 4 sustituido con -C(=0)-R13, -C(=0)-R13, alquilo de Ci_4 sustituido con -NR7R8, alquilo de Ci_4 sustituido con -C(=0)-NR7R8, alcoxi de Ci_4 sustituido con -NR7R8, alcoxi de sustituido con -C (=0) -NR7R8, -NR7R8 y -C (=0) -NR7R8 ; o cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un radical de la fórmula: -0-(C(R17)2)p-0-; -X-CH=CH-; o -X-CH=N-; en donde R17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 ó 2 y X representa 0 o S; Y representa -CR18=N-OR19 o -E-D; D representa un carbociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros del anillo o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros del anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde tal carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos R1; E representa un enlace, - (CR22R23) n- , alquendiilo de C2-4 opcionalmente sustituido con R22, alquindiílo C2-4opcionalmente sustituido con R22, -C0- (CR22R23) s- , -(CR22R23)S-C0-, -NR22-(CR22R23)S-, - (CR22R23) 3-NR22-, -0- (CR2R23) s- , (CR22R23)s-0-, -S(0)m-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-S(0)m-, -(CR22R23)S-CO-NR22-(CR22R23)s- o - (CR22R23) s-NR22-CO- (CR22R23) s-; R1 representa hidrógeno, halo, ciano, alquilo de Ci_ 6, alcoxi de Ci_6, -C(=0)-0- alquilo de Cx_6, alquenilo de C2_4, hidroxialquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci_6, hidroxihaloalquilo de Ci-6, cianoalquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_6-alquilo de Cx-6, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -NR4R5, alquilo de Ci_6 sustituido con -0-C(=0)- alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR R5 , -C (=0) -NR4R5 , -C (=0) -alquilo de Ci_6-NR4R5, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR4R5, -S(=0)2-alquilo de Ci_6, -S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci-6, alquilo de Cx-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo de Cx-6, alquilo de Ci_s sustituido con -NR12-S (=0)2-NR1 R15, R6, alquilo de Ci_6 sustituido con R6, -C(=0)-R6, alquilo de Cx_6 sustituido con -C(=0)-R6, hidroxialquilo de Cx_6 sustituido con R6, alquilo de Ci_6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo de Cx-6 sustituido con -P(=0)(0H)2 o alquilo de Cx_s sustituido con -P (=0) (0-alquilo de Cx_6)2; R3 representa hidroxilo, alcoxi de x_6, hidroxialcoxi de Cx_s, alcoxi de Cx_6 sustituido con -NR10R1:L, alquilo de Ci_6> alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, haloalquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con -0-C(=0)-alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con -0-C (=0) -alquilo de Ci_6; hidroxialquenilo de C2_6, hidroxialquinilo de C2_6, hidroxihaloalquilo de Cx-6, cianoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con carboxilo, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -alquilo de Ci_6, alquilo de CX-6 sustituido con -C (=0) -0-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con alcoxi de Cx-6-alquilo de C^-O-C (=0) -, alquilo de Ci_6 sustituido con alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6-C(=0)-, alquilo de Ci_6 sustituido con -0-C (=0) -alquilo de Ci_6í alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci_6, en donde cada alquilo de C -6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C (=0) -alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6 sustituido con alcoxi de C!_6, alquinilo de C2-6 sustituido con alcoxi de Ci-6, alquilo de Ci_6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -0-C (=0) -alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -C(=0)-R9, alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo de C2-e sustituido con R9, alquinilo de C2_6 sustituido con R9, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR10R11, alquenilo de C2_6 sustituido con -NR10R1:l, alquinilo de C2-6 sustituido con -NR^R11 , alquilo de Cx-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, alquilo de Ci_6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R1:L, -alquilo de Ci_ 6-C(R12) =N-0-R12, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR^R11, alquilo de Ci_6 sustituido con -0-C ( =0) -NR10R1:L, -S ( =0) 2-alquilo de Ci_6 , -S ( =0) 2-haloalquilo de Ci_6 , -S ( =0) 2-NR14R15, alquilo de Cx-6 sustituido con -S ( =0 ) 2-alquilo de Ci_6 , alquilo de Ci_6 sustituido con -S ( =0) 2-haloalquilo de Ci_6 , alquilo de Cx-6 sustituido con -S ( =0) 2-NR14R15 , alquilo de Ci_6 sustituido con -NR12-S ( =0) 2-alquilo de Ci_6 , alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S ( =0) 2-haloalquilo de Cx-6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR12-S ( =0)2-NR14R15, R13, alquilo de Ci_6 sustituido con -P(=0) (OH) 2 o alquilo de 0?-6 sustituido con -P(=0) (0-alquilo de d-eJa; R4 y R5 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo de Ci_6 , alquilo de Ci_6 sustituido con -NR14R15, hidroxialquilo de Ci-6 , haloalquilo de Ci_6 , hidroxihaloalquilo de Ci_s , alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6 en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, -S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6 , -S (=0) 2-NR14R15, -C(=0)-NR14R15, -C(=0)-0- alquilo de Ci_6 , -C(=0)-R13, alquilo de C -s sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci_6 , alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo de Ci_s , alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH— S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6 , alquilo de 0?_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15, R13 o alquilo de Ci_6 sustituido con R13; R6 representa cicloalquilo de C3_8 / cicloalquenilo de C3_8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S; tal cicloalquilo de C3_8, cicloalquenilo de C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno sustituido, de modo independiente, con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes , estando cada sustituyente seleccionado, de modo independiente, de ciano, alquilo de Ci_6 , cianoalquilo de Ci_6 , hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo de Ci_6 , halógeno, haloalquilo de Ci_6 , hidroxihaloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci_6 , alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6 , alquilo de Ci_6-0-C (=0) -, NR14R15, -C ( =0) -NR14R15 , alquilo de Ci_6 sustituido con -NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR14R15, -S (=0) 2-alquilo de Ci_6 , -S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6 , -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_s sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci_6 , alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo de x-5, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Cx-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci_6 , alquilo de Ci_s sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6 o alquilo de x-6 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15; R7 y R8 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci_6 , haloalquilo de Ci_6, hidroxihaloalquilo de Ci_6 o alcoxi de Ci_6-alquilo de R9 representa cicloalquilo de C3_8, cicloalquenilo de C3_8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, tal cicloalquilo de C3_ 8, cicloalquenilo de C3_8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno opcional e independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado, de modo independiente, de =0, alquilo de Ci_4, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo de Cx-4, ciano, cianoalquilo de Ci_4, alquilo de C^-O-C (=0) -, alquilo de Ci_4 sustituido con alquilo de Ci_4-0-C (=0) - , alquilo de C1_4-C(=0)-, alcoxi de Ci_ 4-alquilo de Cx-if en donde cada alquilo de Cj._4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo de Ci_4, hidroxihaloalquilo de Ci_4, NR1 R15, -C ( =0) -NR14R15 , alquilo de Ci_4 sustituido con -NR14R15, alquilo de Ci_4 sustituido con -C (=0) -NR14R15, alcoxi de Ci_4, -S (=0) 2-alquilo de Ci_4, -S (=0) 2-haloalquilo de Ci_4í -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci_4 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_4 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci_4, alquilo de Ci_4 sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo de Ci_4, alquilo de Cx-4 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15, R13, -C(=0)-R13, alquilo de Ci_4 sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenilalquilo de Ci_6, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S en donde tal heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 están unidos al mismo átomo, pueden tomarse juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; R10 y R11 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno, carboxilo, alquilo de Cx-6, cianoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR14R15 , haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci_6, hidroxihaloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci_6, alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo de Ci_6 sustituido con R6, C(=0)-R6, -C (=0) -alquilo de Ci_6í -C (=0) -hidroxialquilo de Ci_ 6/ -C (=0) -haloalquilo de Ci_6 , -C (=0) -hidroxihaloalquilo de Ci_ 6, alquilo de Cx-6 sustituido con -Si(CH3)3, -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, -S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6, -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_ 6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6í alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_s sustituido con -NH-S (=0) 2-haloalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con carboxilo o alquilo de Ci_6 sustituido con -NH-S (=0) 2-NR14R15; R12 representa hidrógeno o alquilo de Ci_4 opcionalmente sustituido con alcoxi de C]_4; R representa cicloalquilo de C3-8 o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde tal cicloalquilo de C3_8 o heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, de halógeno, hidroxilo, alquilo de Ci_6, haloalquilo de Ci_6, =0, ciano, -C (=0) -alquilo de Ci_6, alcoxi de C -6 o -NR14R15; R14 y R15 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno o haloalquilo de Ci_4 o alquilo de Ci_ 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi de Ci_4, amino o mono- o di (alquilo de Ci_ 4 ) amino ; R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de C!-4, alcoxi de C^, -NR14R15 o -C (=0) NR14R15; R18 representa hidrógeno, alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3_8, alquilo de Cx-4 sustituido con cicloalquilo de C3_8; R19 representa hidrógeno; alquilo de Ci_6; cicloalquilo de C3_8; alquilo de Ci-6 sustituido con -O-R20; - (CH2)r-CN; -(CH2)r-CONR20R21; - (CH2) rl-NR 0R21 ; - (CH2) ri-NR20COR21; -(CH2 ) n-NR20- (CH2) s-S02-R21; - (CH2) rl-NH-SO2-NR20R21; - (CH2) rl- NR20CO2R21; - (CH2) r-SO2NR20R21; fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, de halógeno, alquilo de Ci_4, alquilo de Ci-4-oxi, ciano o amino; un heterociclo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, estando tal heterociclo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, de halógeno, alquilo de Ci-4, alquilo de Ci-4-oxi, ciano o amino; en donde tal alquilo de Ci_6 y cicloalquilo de C3_8, puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R20 R20 y R21 representan, de modo independiente, hidrógeno, alquilo de Ci_6, alcanol de Ci_6, - (CH2 ) n_0-alquilo de Ci-6 o cuando se unen a un átomo de nitrógeno R20 y R21 se pueden tomar juntos para formar con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado monocíclico de 4 , 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de O, S o N; R22 y R23 representan, de modo independiente, hidrógeno, alquilo de Ci_6 o hidroxialquilo de Ci_6; m representa, de modo independiente, un número entero igual a 0, 1 ó 2 ; n representa, de modo independiente, un número entero igual a 0, 1, 2, 3 ó 4; s representa, de modo independiente, un número entero igual a 0, 1, 2, 3 ó 4 ; r representan, de modo independiente, un número entero igual a l, 2, 3 ó 4; rl representan, de modo independiente, un número entero igual a 2 , 3 ó 4 ; uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos .
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula (I-A) .
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula (I-B) .
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y representa -CR18=N-OR19.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Y es -E-D.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque E representa un enlace, alquendiilo de C2-4, -C0- (CR22R23) s-, - (CR22R23) S-C0-, -NR22- (CR22R23) s- , - (CR22R23) S-NR22-, - (CR22R23) s-CO-NR22- (CR22R23) s- o - (CR22R23) s-NR2-CO- (CR2R23) s- .
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque E representa un enlace .
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque D es pirazolilo opcionalmente sustituido.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 está seleccionado, de modo independiente, de hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de 0?-4, alquenilo de C2-4, alcoxi de Ci-4, hidroxialquilo de Ci-4 , hidroxialcoxi de Ci-4 , haloalcoxi de Ci-4, alcoxi de C^-alquilo de Ci_4 , R13 , alcoxi de Ci_4 sustituido con R13 , -C(=0) -R13 , alquilo de Ci_4 sustituido con NR7Ra , alcoxi de Ci_4 sustituido con NR7R8 , -NR7R8 o -C («OJNR7R8 .
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R2 representa alcoxi de Ci_4 o halógeno.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 representa alquilo de ??_6 , hidroxialquilo de Cx-g , hidroxihaloalquilo de Cx-6, haloalquilo de Ci_6 , alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -alquilo de Ci_6 , alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci-6 , caracterizado porque cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de Ci_6 sustituido con R9 , alquilo de Ci_6 sustituido con -NR10R1:l , alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:L , alquilo de x-e sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11 , alquilo de CX-6 sustituido con -C (=0) -0-alquilo de Ci_6 , alquilo de Ci_6 sustituido con -O-C (=0) -NR^R11 , alquilo de Ci_6 sustituido con carboxilo, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR12-S (=0) 2-NR14R15, alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, -alquilo de Ci_6-C (R12) =N-0-R12 , alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR^R11, alquilo de Ci_6 sustituido con -C(=0)-R9, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, hidroxialcoxi de Ci_6, alquenilo de C2- , alquinilo de C2-6 o R13.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n representa un número entero igual a 2, 3 ó 4 ; y cada R2 representa alcoxi de Cx-4, por ejemplo, CH30- o halógeno, por ejemplo, fluoro; R3 representa hidroxialquilo de Ci_6, hidroxihaloalquilo de C±-6, alquilo de Ci_6 sustituido con R9, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR10R1:L, alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6, en donde cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C (=0) -alquilo de Ci_6, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, alquinilo de C2-6; Y representa -E-D, en donde E representa un enlace y D representa pirazolilo sustituido con alquilo de Ci_6; R10 y R11 representan hidrógeno o alquilo de Ci_6; R9 representa un heterociclo aromático opcionalmente sustituido de 5 miembros tales como, por ejemplo, imidazolilo o un heterociclo aromático opcionalmente sustituido de 6 miembros tales como, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n representa un número entero igual a 2, 3 ó 4 ; y cada R2 representa alcoxi de Ci_4, por ejemplo, CH30-, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro, hidroxilo, alquilo de Cx-i, por ejemplo, metilo o -C (=0) -NR7R8, por ejemplo, -C (=0) -NH-CH3 ; R3 representa alquilo de Cx-6, por ejemplo, metilo o etilo, hidroxialquilo de Ci_6, hidroxihaloalquilo de Ci_6, cianoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_ 6 sustituido con carboxilo, alquilo de Cx-6 sustituido con -C (=0) -0-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci-6 sustituido con R9, alquilo de Ci_6 sustituido con -C(=0)-R9, alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxilo y R9, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR10R1:L , alquilo de Ci_6 sustituido con -C (=0) -NR10R1:L, alquilo de Ci-6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6, en donde cada alquilo de Ci_s puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C (=0) -alquilo de Ci_6, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, alquinilo de C2-6; Y representa -E-D, en donde E representa un enlace y D representa un carbociclilo monocíclico opcionalmente sustituido de 6 miembros, por ejemplo, fenilo o un heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros, por ejemplo, un heterociclilo saturado o aromático opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros tales como, por ejemplo, pirazolilo, pirrolilo, piridinilo, morfolino, piperazinilo o piperidinilo, en particular, D representa pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6, más en particular, D representa pirazolilo sustituido con alquilo de Ci_6.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R1 representa alquilo de Ci_6/ hidroxialquilo de Ci_6, hidroxihaloalquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6-alquilo de Cx-6, caracterizado porque cada alquilo de Ci_6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de Ci_6 sustituido con -NR4R5, alquilo de Ci_6 sustituido con -S (=0) 2-alquilo de Ci_6, R6, alquilo de Ci_6 sustituido con R6,- R9 representa un heterociclo saturado opcionalmente sustituido de 4 miembros, un heterociclo saturado opcionalmente sustituido de 5 miembros, un heterociclo aromático opcionalmente sustituido de 5 miembros, un heterociclo saturado opcionalmente sustituido de 6 miembros, un heterociclo aromático opcionalmente sustituido de 6 miembros, un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido o cicloalquilo de C3-6; R10 y R11 representan hidrógeno, alquilo de Ci_6, hidroxialquilo de Ci_6, -C(=0)-alquilo de Ci_6 o R6; R6 representa un heterociclo saturado monocíclico de 4 miembros o un heterociclilo saturado monocíclico de 6 miembros o un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros; R4 y R5 representan hidrógeno; R7 y R8 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo de CV6, R14 y R15 representan cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo de Ci_ opcionalmente sustituido con hidroxilo.
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula (I-C) o (I-D) incluyendo cualquiera de sus formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas; en donde n, R2 y R3 son como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones precedentes; uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos.
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R2 representa alcoxi de Ci_4 (por ejemplo, CH30-) o halógeno (por ejemplo, fluoro) o hidroxilo; R3 representa alquilo de Ci_4 (por ejemplo, -CH2- o -CH2-CH2-CH2-) sustituido con R9 (por ejemplo, caracterizado porque R9 representa un heterociclilo monocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 miembros, por ejemplo, imidazolilo no sustituido (por ejemplo, imidazol-2-ilo) o triazolilo no sustituido (por ejemplo, triazol-3-ilo) o R9 representa un heterociclilo monocíclico saturado opcionalmente sustituido de 5 miembros, por ejemplo, 2-pirrolidinonilo (por ejemplo, 2-pirrolidinon-5-ilo o 2-pirrolidinon-l-ilo) o 2-oxazolidinonilo (por ejemplo, 2-oxazolidinon-5-ilo) ) o R3 representa alquilo de Ci_4 (por ejemplo, -CH2CH2-) sustituido con -NR10R1:L, en donde uno de R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa alquilo de C-s, por ejemplo, -CH3 o -CH(CH3)2 (por ejemplo, R3 representa -CH2CH2NHCH3 o -CH2CH2NHCH (CH3 ) 2 ) o -C (=0) -alquilo de C^g, por ejemplo, -C(=0)-CH3 (por ejemplo, R3 representa -CH2CH2NH-C(=0)-CH3) o R6 (por ejemplo, en donde R6 representa un heterociclo saturado opcionalmente sustituido de 4 miembros (por ejemplo, oxetanilo) ) ; n es 2, 3 ó 4.
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos.
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos.
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de sus N-óxidos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos.
20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
21. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I-A) o (I-B) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.
22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para usarse en terapia.
23. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para usarse en la prevención o el tratamiento de un estado patológico o afección mediada por una FGFR cinasa.
24. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para usarse en la prevención o tratamiento de cáncer.
25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, para usarse en el tratamiento de cáncer, en donde el cáncer está seleccionado de cáncer de próstata, cáncer de ve iga, cáncer de pulmón tales como NSCLC, cáncer de mama, cáncer gástrico y cáncer hepático.
26. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un estado patológico o afección mediada por una FGFR cinasa.
27. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de cáncer.
28. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un estado patológico o condición tal como se describe en la presente .
29. Un método para la prevención o el tratamiento de un estado patológico o afección mediada por una FGFR cinasa, caracterizado porque comprende la administración a un sujeto que lo necesita de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.
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