BR112013013435B1 - composto, composição farmacêutica, uso de um composto,e, processo para a preparação de um composto - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, MÉTODO PARA A PROFILAXIA OU TRATAMENTO DE UM ESTADO OU CONDIÇÃO DE DOENÇA MEDIADOS POR UMA CINASE DE FGFR, E, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO A invenção diz respeito a novos compostos derivados de - quinoxalina, às composições farmacêuticas que compreendam os ditos compostos, aos processos para a preparação dos ditos compostos e ao uso dos ditos compostos no tratamento de doenças, por exemplo, câncer.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção diz respeito a novos compostos derivados de quinoxalina, às composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos, aos processos para a preparação dos ditos compostos e ao uso dos ditos compostos no tratamento de doenças, por exemplo, câncer.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com um primeiro aspecto da invenção são fornecidos os compostos da fórmula (I):
Figure img0001
que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica deste, em que n representa um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3 ou 4; R1 representa hidrogênio, alquila Ci-6, alquenila C2-4, hidróxi- alquila C1.6, haloalquila C1-6, hidroxialo-alquila C1-6, ciano-alquila C1-4, alcóxi Ci-6 alquila Ci_6 em que cada alquila Ci_6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C1-6 substituído com -NR4R5, alquila Ci-6 substituído com -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2 -alquila C1.6, -S(=O)2- haloalquila Ci-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila Ci. 6, alquila Ci_6 substituído com -S(=O)2 -haloalquila C1.6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R16, alquila Ci_6 substituído com -NH-S(=O)2- alquila Ci_6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila Ci-6 substituído com -NRI2-S(=O)2-NRI4R15, R6, alquila C1-6 substituído com R6, alquila Ci_6 substituído com -C(=O)-R6, hidróxi-alquila Ci_6 substituído com R6, alquila Ci-6 substituído com -Si(CHs)3, alquila Ci-6 substituído com - P(=O)(OH)2 OUalquila Ci-6 substituído com -P(=O)(Oalquila €1-0)2; cada Rla é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, hidroxialquila C1-4, alquila C1-4 substituído com amino ou mono- ou di(alquila examino ou -NH(cicloalquila C3-8), cianoalquila C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4 e alquila C1-4 substituído com um ou mais átomos de flúor; cada R2 é independentemente selecionado de hidroxila, halógeno, ciano, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi C1-4, hidroxialquila C1-4, hidroxialcóxi C1-4, haloalquila C1-4, haloalcóxi C1-4, hidroxialoalquila C1-4, hidroxialoalcóxi C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1.4, haloalcóxi C1-4 alquila C1-4, alcóxi Ci_4 alquila C1-4 em que cada alquila C1-4 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, hidroxialo C1-4 alcoxialquila C1-4, R13, alquila C1-4 substituído com R13, alquila C1-4 substituído com -C(=O)-R13, alcóxi C1-4 substituído com R13, alcóxi C1-4 substituído com -C(=O)-R13, -C(=O)-R13, alquila C1-4 substituído com - NR7R8, alquila C1-4 substituído com -C(=O)-NR7R8, alcóxi Cl-4 substituído com -NR7R8, alcóxi C1 -4 substituído com -C(=O)-NR7R8, -NR7R8 e -C(=O)- NR7R8; OU quando dois grupos R2 são ligados aos átomos de carbono adjacentes eles podem ser tomados juntos para formar um radical da fórmula: -O-(C(R17)2)P-O-; -X-CH=CH-; ou -X-CH=N-; em que R17 representa hidrogênio ou flúor, p representa 1 ou 2 e X representa O ou S; R3a representa -NR10Rn, hidroxila, alcóxi C1-6, hidroxialcóxi C1-6, alcóxi C1-6 substituído com -NR10Rn, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)- alquila Ci-6, hidroxialquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6, hidroxialquenila C2-6, hidroxialquinila C2-6, hidroxialoalquila Cl- 6, cianoalquila Ci-6, alquila C1-6 substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-alquila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com -C(=O)-O- alquila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com alcóxi Ci-6 alquila Ci-6-O-C(=O)-, alquila Ci-6 substituído com alcóxi Ci-6 alquila Ci-6-C(=O)-, alquila Ci-6 substituído com -O-C(=O)-alquila Ci_6, alcóxi Ci-6alquila Ci-6 em que cada alquila Ci-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila Ci_6, alquenila C2-6 substituído com alcóxi Ci-6, alquinila C2-6 substituído com alcóxi C1-6, alquila C1-6 substituído com R9 e opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R9, alquila Ci-6 substituído com hidroxila e R9, alquenila C2-6 substituído com R9, alquinila C2-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10Rn, alquenila C2-6 substituído com -NR10Rn, alquinila C2-6 substituído com -NR10Rn, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10Rn, alquila C1-6 substituído com um ou dois halógenos e -NR10Rn, - alquila Ci 6-C(RI2)=N-O-R12, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NRl0R", alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-NRl0R", -S(=O)2-alquila C1-6, - S(=O)2-haloalquila Ci-6, -S(=O)2 -NR14R15, alquila Ci_6 substituído com - S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila Ci-6 substituído com -S(=O)2- NR14R15, alquila Ci-6 substituído com - NRl2-S(=O)2-alqiiila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2- haloalquila C1-6, alquila Ci.6 substituído com -NRI2-S(=O)2-NRI4R15, R13, alquila C1-6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com - P(=O)(Oalquila €1-0)2; R3b representa hidrogênio ou hidroxila; contanto que se R3a representa -NR10Rn, então R3b representa hidrogênio; ou R3a e R3b são tomados juntos para formar =0, para formar =NR10, para formar ciclopropila junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, para formar =CH-alquila C0-4 substituído com R3c, ou para formar
Figure img0002
em que o anel A é um heterociclo monocíclico de 5 a 7 membros saturado que contém um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroátomo não sendo posicionado na posição alfa da ligação dupla, em que o anel A está sendo opcionalmente substituído com ciano, alquila C1.4, hidróxi-alquila CM, H2N-alquila CM,(alquila CM) NH-alquila C1.4, (alquila Ci-4)2N-alquila CM, haloalquila CM) NH-alquila CM, alcóxi CMalquila CM, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH (alquila CM), -C(=O)-N(alquila CM)2; R3C representa hidrogênio, hidroxila, alcóxi CM, R9, -NR10Rn, ciano, -C(=O)-alquila CM OU -CH(OH)-alquila CMÍ R4 e R5 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CM, hidroxialquila CM, haloalquila CM, hidroxialoalquila CM, alcóxi Ci-6 alquila CM em que cada alquila CM pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, -S(=O)2-alquila CM, -S(=O)2-haloalquila CM, - S(=O)2-NRI4R15,alquila CM substituído com -S(=O)2-a]quila CM,alquila CM substituído com -S(=O)2-haloalquila CM,alquila CM substituído com -S(=O)2- NR14R15, alquila CM substituído com -NH-S(=O)2-alquila CM,alquila CM substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila CM,alquila CM substituído com -NH- S(=O)2-NR14R15, R13OUalquila CM substituído com R13; R6 representa cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, heterociclila monocíclico de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; o dito cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, heterociclila monocíclico de 4 a 7 membros, opcionalmente e cada um independentemente sendo substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada substituinte independentemente sendo selecionado de ciano, alquila CM, cianoalquila Cl-6, hidroxila, carboxila, hidroxialquila CM, halógeno, haloalquila CM, hidroxialoalquila CM, alcóxi CM, alcóxi CM alquila CM,alquila CM-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)- NR14R15, alquila CM substituído com -NR14R15, alquila Ci_6 substituído com -C(=O)-NR14R15, - S(=O)2-alqiiila Ci-6, -S(=O)2-haloalquila Ci-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila Ci_6 substituído com -S(=O)2-alquila Ci_6, alquila Ci_6 substituído com -S(=O)2- haloalquila Ci_6, alquila Ci-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila Ci_6 substituído com -NH-S(=O)2- alquila Ci_6, alquila Ci-6 substituído com -NH- S(=0)2-haloalquila Ci-6 ou alquila Ci-6 substituído com -NH-S(=O)2-NRI4R15; R7 e R8 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Ci-6, hidroxialquila Ci-6, haloalquila Ci-6, hidroxialoalquila Ci_6 ou alcóxi C1-6 alquila CUÓ; R9 representa cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, naftila, ou heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, naftila, ou heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros cada um opcionalmente e cada um independentemente sendo substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada substituinte independentemente sendo selecionado de =0,alquila C1.4, hidroxila, carboxila, hidroxialquila C1-4, ciano, cianoalquila C1-4, alquila C1.4- O-C(=O)-, alquila C1-4 substituído com alquila Ci-4-O-C(=O)-, alquila C1-4- C(=OJ-, alcóxi C1-4 alquila C1-4 em que cada alquila C1-4 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, halógeno, haloalquila C1-4, hidroxialoalquila C1-4, -NR14R15, -C(=O)-NRI4R15, alquila Ci_ 4 substituído com -NR14R15, alquila C1-4 substituído com -C(=O)-NRI4R15, alcóxi Ci-4, -S(=O)2-alquila C1.4, -S(=O)2 -haloalquila C1.4, -S(=O)2-NRI4R15, alquila C1-4 substituído com -S(=O)2-NRI4R15, alquila C1-4 substituído com - NH-S(=O)2-alqiiila C1-4, alquila C1-4 substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila C1-4, alquila C1-4 substituído com -NH-S(=O)2-NRI4R15, R13, -C(=O)-R13, alquila C1-4 substituído com R13, fenila opcionalmente substituído com R16, fenilalquila Ci-6 em que o fenila é opcionalmente substituído com R16, um heterociclila monocíclico aromático de 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S em que o dito heterociclila é opcionalmente substituído com R16; ou quando dois dos substituintes de R9 são ligados ao mesmo átomo, eles podem ser tomados juntos para formar um heterociclila monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; R10 e R11 cada um independentemente representa hidrogênio, carboxila, alquila Ci-6, cianoalquila Ci e, alquila Ci-6 substituído com - NR14R15, alquila Ci-6 substituído com -C(=O)-NRI4R15, haloalquila Ci-6, hidroxialquila Ci-6, hidroxialoalquila Ci-6, alcóxi Ci-6, alcóxi Ci-6 alquila Ci-6 em que cada alquila Ci-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, R6, alquila Ci-6 substituído com R6, -C(=O)-R6, -C(=OJ- alquila Ci-6, -C(=O)-hidroxialqiiila Ci-6, -C(=O)-haloalquila Ci-6,-C(=O)- hidroxialoalquila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com -Si(CH3)3, -S(=O)2-alquila Ci-6, -S(=O)2-haloalqiiila Ci-6, -S(=O)2- NR14R15, alquila Ci-6 substituído com -S(=O)2-alquila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com -S(=O)2-haloalqiiila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila Ci-6 substituído com - NH-S(=O)2-alqiiila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com -NH-S(=O)2- haloalquila Ci-6 ou alquila Ci-6 substituído com -NH-S(=O)2-NRI4R15; R12 K representa hidrogênio ou alquila C1-4 opcionalmente substituído com alcóxi C1-4; R13 representa cicloalquila C3-8 ou um heterociclila monocíclico de 4 a 6 membros saturado que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito cicloalquila C3-8 ou heterociclila monocíclico são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado de halógeno, hidroxila, alquila C1-6, -C(=O)-alquila C1-6, alcóxi C1.6, ou -N814815; R14 e R15 cada um independentemente representam hidrogênio, ou haloalquila C1-4, ou alquila Ci_4 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de hidroxila, alcóxi CM, amino ou mono-ou di(alquila Ci^amino; R16 K representa hidroxila, halógeno, ciano, alquila C1-4, alcóxi C14, -NR14R15OU -C(=O)NRI4R15; os seus N-óxidos, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou os seus solvatos.
Em uma forma de realização são fornecidos os compostos da fórmula (I°):
Figure img0003
que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica deste, em que n representa um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3 ou 4; R1 representa hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-4, hidroxialquila C1.6, haloalquila C1-6, hidroxialoalquila C1-6, alcóxi Ci_6alquila Ci-6 em que cada alquila Ci_6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C1-6 substituído com -NR4R5, alquila C|..6 substituído com -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquila C1-6, -S(=O)2-haloalquila Q. 6, -S(=O)2-NRI4R15,alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, alquila Ci-6 substituído com -S(=O)2-haloalqiiila Ci_6, alquila C1-6 substituído com - S(=O)2-NRI4R15,alquila Ci_6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila C1.6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-haloalqiiila C1-6, alquila Ci_6 substituído com -NRI2-S(=O)2-NRI4R15, R6, alquila Ci.6 substituído com R6, alquila Ci_6 substituído com -C(=O)-R6, hidroxialquila Ci_6 substituído com R6, alquila Ci. 6 substituído com -Si(CH3)3, alquila Ci_6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com -P(=O)(Oalquila €1-0)2; cada R2 é independentemente selecionado de halógeno, ciano, alquila CM, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi CM, hidroxialquila CM, hidroxialcóxi CM, haloalcóxi CM, hidroxialoalquila CM, hidroxialo-alcóxi CM, alcóxi CMalquila CM, haloalcóxi CMalquila CM, alcóxi CMalquila Cn 4 em que cada alquila CM pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, hidroxialoalcóxi CMalquila CM, R13, alquila CM substituído com R13, alquila CM substituído com -C(=O)-R13, alcóxi CM substituído com R13, alcóxi CM substituído com -C(=O)-R13, -C(=O)-R13, alquila CM substituído com -NR7R8, alquila CM substituído com -C(=O)- NR7R8, alcóxi CM substituído com -NR7R8, alcóxi CM substituído com - C(=O)-NR7R8, -NR7R8OU -C(=O)-NR7R8; R3a representa -NR10Rn, hidroxila, alcóxi CM, hidroxialcóxi C1-6, alcóxi CM substituído com -NR10Rn, alquila CM, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila CM, hidroxialquila CM,hidroxialquenila C2-6, hidroxialquinila C2-6, hidroxialoalquila CM, cianoalquila CM, alquinila C2-6 substituído com carboxila, alquila CM substituído com -C(=O)-alquila CM, alquila CM substituído com -C(=O)-O-alqiiila CM,alquila CM substituído com alcóxi CMalquila CM-O-C(=O)-,alquila CM substituído com alcóxi CM alquila CM-C(=O)-,alquila CM substituído com -O-C(=O)-alquila CM, alcóxi CMalquila CM em que cada alquila CM pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquenila C2-6 substituído com alcóxi CM, alquinila C2-6 substituído com alcóxi CM,alquila CM substituído com R9, alquila CM substituído com -C(=O)-R9, alquila CM substituído com hidroxila e R9, alquenila C2-6 substituído com R9, alquinila C2-6 substituído com R9, alquila CM substituído com -NR10R", alquenila C2-6 substituído com -NR10Rn, alquinila C2-6 substituído com -NR10Rn, alquila CM substituído com hidroxila e -NR10Rn, alquila CM substituído com um ou dois halógenos e -NR10Rn, -alquila CM-C(R12)=N-O-R12,alquila CM substituído com - C(=O)-NRl0R'', alquila CM substituído com -O-C(=O)-NRl0R'', -S(=O)2- alquila Ci_6, -S(=O)2-haloalquila CM, -S(=O)2-NR14R15, alquila Ci_6 substituído com -S(=O)2- alquila CM,alquila Ci_6 substituído com -S(=O)2- haloalquila Ci_6, alquila Ci_6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila Ci-6 substituído com -NR12-S(=O)2- alquila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com -NH- S(=O)2 -haloalquila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com -NRI2-S(=O)2-NRI4R15, R13, alquila Ci_6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila CM substituído com - P(=O)(Oalquila CI-Ó)2; R3b representa hidrogênio ou hidroxila; contanto que se R3a representa -NR10Rn, então R3b representa hidrogênio; ou R3a e R3b são tomados juntos para formar =0, para formar =NR'°, para formar ciclopropila junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, para formar =CH-alquila Co-4 substituído com Rac, ou para formar
Figure img0004
em que o anel A é um heterociclo saturado de 5 a 7 membros monocíclico que contém um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroátomo não sendo posicionado na posição alfa da ligação dupla, em que o anel A está sendo opcionalmente substituído com ciano, alquila CM, hidroxialquila CM, H2N-alquila CM,(alquila CM) NH-alquila CM,(alquila Ci_4)2N-alquila CM, haloalquila C1-4) NH-alquila CM, alcóxi CMalquila CM, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH (alquila CM), -C(=O)-N (alquila Cl-4)2; Rac representa hidrogênio, hidroxila, alcóxi CM, R9, -NR10Rn, ciano, -C(=O)-alqiiila CM OU -CH(OH)-alquila CM; R4 e R5 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila CM, hidroxialquila CM, haloalquila CM, hidroxialoalquila CM, alcóxi CMalquila CM em que cada alquila CM pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, -S(=O)2-alquila CM, -S(=O)2-haloalquila Ci-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila Ci-6 substituído com -S(=O)2-alquila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com -S(=O)2-haloalqiiila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com -S(=O)2- NR14R15, alquila Ci-6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com -NH-S(=O)2-NR14R15, R13 ou alquila Ci_6 substituído com R13; R6 representa cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, heterociclila monocíclico de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; o doto cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, heterociclila monocíclico de 4 a 7 membros, opcionalmente e cada um independentemente é substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada substituinte independentemente sendo selecionado de ciano, alquila C1-6, cianoalquila C1-6, hidroxila, carboxila, hidroxialquila C1-6, halógeno, haloalquila C1-6, hidroxialoalquila C1-6, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6, alquila Ci.6-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NRI4R15, alquila Ci-6 substituído com -NR14R15, alquila C1-6 substituído com -C(=O)NRI4R15, -S(=O)2-alqiiila C1-6, -S(=O)2-haloalqiiíla Ci-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NRI4R15, alquila C1-6 substituído com - NH-S(=O)2-alqiiila C1-6, alquila Cl-6 substituído com -NH-S(=O)2- haloalquila C1-6 ou alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-NRI4R18; R7 e R8 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, hidroxialoalquila C1-6 ou alcóxi C1-6 alquila C1-6; R9 representa cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, naftila, ou heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, 0 dito cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, naftila, ou heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros cada um opcionalmente e cada um independentemente sendo substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada substituinte independentemente sendo selecionado de =0, alquila C1-4, hidroxila, carboxila, hidroxialquila C1-4, ciano, ciano-alquila C1-4, alquila C1-4- O-C(=OJ-, alquila C1.4 substituído com alquila Ci.4-O-C(=O)-, alquila C1-4- C(=OJ-, alcóxi C1-4 alquila C1-4 em que cada alquila C1-4 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, halógeno, haloalquila C1-4, hidroxialoalquila C1-4, -NR14R15, -C(=O)-NRI4R15, alquila Ci_ 4 substituído com - NR14R15, alquila C1-4 substituído com -C(=O)-NRI4R15, alcóxi Ci-4, -S(=O)2-alquila C1-4, -S(=O)2-haloalqiiila C1.4, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-4 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-4 substituído com - NH-S(=O)2-alquila C1-4, alquila C1-4 substituído com -NH-S(=O)2-haloalqiiila C1-4, alquila C1-4 substituído com -NH-S(=O)2-NRI4R15, R13, -C(=O)-R13, alquila C1-4 substituído com R13, fenila opcionalmente substituído com R16, fenilalquila C1-6 em que o fenila é opcionalmente substituído com R16, um heterociclila monocíclico aromático de 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S em que o dito heterociclila é opcionalmente substituído com R16; ou quando dois dos substituintes de R9 são ligados ao mesmo átomo, eles podem ser tomados juntos para formar um heterociclila monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; R10 e R11 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6, cianoalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR14R15, haloalquila C1-6, hidroxialquila C1-6, hidroxialoalquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, R6, alquila C1-6 substituído com R6, -C(=O)-R6, - C(=O)-alquila C1-6, -C(=O)-hidroxialquila C1-6, -C(=O)-haloalqiiila C1-6, - C(=O)-hidroxialoalquila Ci_6, alquila C1-6 substituído com -Si(CH3)3, -S(=O)2- alquila Ci_6, -S(=O>2- haloalquila Ci_6, -S(=O)2-NRI4R15, alquila Ci_6substituído com -S(=O)2-alquila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com -S(=O)2- haloalquila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com -S(=O)2-NRI4R15, alquila Ci-6 substituído com -NH-S(=O)2-alqiiila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com -NH- S(=O)2- haloalquila Ci-6 ou alquila Ci-6 substituído com -NH-S(=O)2-NR14R15; R12 representa hidrogênio ou alquila C1-4 opcionalmente substituído com alcóxi C1-4; R13 representa cicloalquila C3-8 ou um heterociclila monocíclico de 4 a 6 membros saturado que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito cicloalquila C3-8 ou heterociclila monocíclico são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado de halógeno, hidroxila, alquila C1-6, -C(=O)-alquila C1-6, alcóxi C1-6, ou -NR14R15; R14 e R15 cada um independentemente representa hidrogênio, ou haloalquila C1-4, ou alquila C1-4 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de hidroxila, alcóxi C1-4, amino ou mono-ou di(alquila Cilamino; R16 representa hidroxila, halógeno, ciano, alquila C1-4, alcóxi C14, -NR14R15OU -C(=O)NRI4R15; os seus N-óxidos, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou os seus solvatos. WO 2008/141065, WO 2004/006355, WO 2006/092430, WO 2008/003702, WO 01/68047, WO 2005/007099, W 02004/098494, WO 2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947, WO2011/135376 e WO 00/42026 que cada uma divulga uma série de derivados de heterociclila.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A menos que o contexto indique de outro modo, referências às fórmulas (I ) ou (I) em todas as seções deste documento (incluindo os usos, métodos e outros aspectos da invenção) incluem referências a todas as outras sub-fórmulas (por exemplo, I-a, I’-a, I”-a, F”-a, I-b, I’-b, I”-b, F”-b, I-c, F-c, I”-c, F”-c, I-d, I’-d, I”-d, F”-d, I-e ), sub-grupos, preferências, formas de realização e exemplos como aqui definidos.
O prefixo “Cx.y” (onde x e y são números inteiros) como aqui usado refere-se ao número de átomos de carbono em um dado grupo. Assim, um grupo alquila Ci-6 que contém de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila C3-8 que contém de 3 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi C1-4 que contém de 1 a 4 átomos de carbono e assim por diante.
Os termos ‘halo’ ou ‘halógeno’ como aqui usados referem-se a um átomo flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os termos ‘alquila C1-4’, ou ‘alquila Cl-6’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado saturado que contém de 1 a 4 ou 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de estes grupos incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila ou hexila e os seus semelhantes.
O termo ‘alquila CW como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado saturado que contém de 0 a 4 átomos de carbono, em que quando o grupo alquila contém zero átomos de carbono o mesmo é ausente, mas o substituinte R3c ainda estará presente como requerido para completar a valência do átomo ao qual o mesmo está ligado.
Os termos ‘alquenila C2-4’ ou ‘alquenila C2-6’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado que contém de 2 a 4 ou 2 a 6 átomos de carbono e que contém uma ligação dupla de carbono carbono.
Os termos ‘alquinila C2-4’ ou ‘alquinila C2-6’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado tendo de 2 a 4 ou 2 a 6 átomos de carbono e que contém uma ligação tripla de carbono carbono.
Os termos ‘alcóxi C1-4’ ou ‘alcóxi CI-Ô’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo O-alquila C1-4 ou um grupo -O-alquila C1-6 em que alquila C1-4 e alquila C1-6 são como aqui definidos. Os exemplos de estes grupos incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi e os seus semelhantes.
Os termos ‘alcóxi C1-4 alquila C1-4’ ou ‘alcóxi C1-6 alquila CI-Ô’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo alquila Ci-4-O-alquila C1-4 ou um grupo alquila C1-6 -O-alquila C1-6 em que alquila C1-4 e alquila C1-6 são como aqui definidos. Os exemplos de estes grupos incluem metoxietila, etoxietila, propoximetila, butoxipropila e os seus semelhantes.
O termo ‘cicloalquila C3-8’ como aqui usado refere-se a um anel de hidrocarboneto monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Os exemplos de estes grupos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila e os seus semelhantes.
O termo ‘cicloalquenila C3-8’ como aqui usado refere-se a um anel de hidrocarboneto monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono tendo uma ligação dupla de carbono carbono.
Os termos ‘hidroxialquila C1-4’ ou ‘hidroxialquila CI-Ô’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo alquila C1-4 ou grupo alquila C1-6 como aqui definidos em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila. Os termos ‘hidroxialquila C1-4’ ou ‘hidroxialquila CI-Ô’ portanto incluem monoidroxialquila C1-4, monoidroxialquila C1-6 e também poliidroxialquila Ci_ 4 e poliidroxialquila C1-6. Podem ter um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos com um grupo hidroxila, assim o hidroxialquila C1-4 ou hidroxialquila C1-6 pode ter um, dois, três ou mais grupos hidroxila. Os exemplos de estes grupos incluem hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila e os seus semelhantes.
Os termos ‘haloalquila C1-4’ ou ‘haloalquila C1.6 como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo alquila Ci-4 ou alquila C1-6 como aqui definidos em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halógeno. Os termos ‘haloalquila C1-4’ ou ‘haloalquila Cl-6’ portanto incluem monoaloalquila C1-4, monoaloalquila C1-6 e também polialoalquila C1-4 e polialoalquila C1-6. Pode haver um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos com um halógeno, assim o haloalquila C1-4 ou haloalquila C1-6 podem ter um, dois, três ou mais halógenos. Os exemplos de estes grupos incluem fluoroetila, fluorometila, trifluorometila ou trifluoroetila e os seus semelhantes.
Os termos ‘hidroxialoalquila C1-4’ ou ‘hidroxialoalquila CiV como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo alquila C1-4 ou alquila C1-6 como aqui definidos em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halógeno. Os termos ‘hidroxialoalquila C1-4’ ou ‘hidroxialoalquila CiV portanto referem-se a um grupo alquila C1-4 ou alquila C1-6 em que um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um halógeno.
Os termos ‘hidroxialcóxi C1-4’ ou ‘hidroxialcóxi CI-Ó’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo O- alquila C1-4 ou um grupo -O-alquila C1-6 em que o grupo alquila C1-4 e grupo alquila C1-6 são como definidos acima e um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila C1-4 ou grupo alquila C1-6 são substituídos com um grupo hidroxila. Os termos ‘hidroxialcóxi C1-4’ ou ‘hidroxialcóxi CI-Ô’ portanto incluem monoidroxialcóxi C1-4, monoidróxi-alcóxi C1-6 e também poliidroxialcóxi C1-4 e poliidroxialcóxi Ci-6- Podem ter um, dois, três ou mais 16 átomos de hidrogênio substituídos com um grupo hidroxila assim o hidroxialcóxi C1-4 ou hidroxialcóxi C1-6 podem ter um, dois, três ou mais grupos hidroxila. Os exemplos de estes grupos incluem hidroximetóxi, hidroxietóxi, hidroxipropóxi e os seus semelhantes.
Os termos ‘haloalcóxi C1-4’ ou ‘haloalcóxi Ci-e’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo O- alquila C1-4 ou um grupo -O-alquila C1-6 como aqui definidos em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halógeno. Os termos ‘haloalcóxi C1-4’ ou haloalcóxi CI-Ó’ portanto incluem monoaloalcóxi C1-4, monoaloalcóxi C1-6 e também polialoalcóxi C1-4 e polialoalcóxi C1-6. Podem ter um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos com um halógeno, assim que o haloalcóxi C1-4 ou haloalcóxi C1-6 podem ter um, dois, três ou mais halógenos. Os exemplos de estes grupos incluem fluoroetilóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi e os seus semelhantes.
O termo ‘hidroxialoalcóxi C1-4’ como aqui usado como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo O-alquila C1-4 em que o grupo alquila C1-4 é como aqui definido e em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halógeno. O termo ‘hidroxialoalcóxi C1.4’ portanto refere-se a um grupo O-alquila C1-4 em que um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um halógeno.
O termo ‘haloalcóxi C1-4 alquila C1-4’ como aqui usado como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo alquila C1-4 -O-alquila Ci-4 em que alquila C1-4 é como aqui definido e em que em um ou ambos dos grupos alquila C1-4 um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halógeno. O termo haloalcóxi C1-4 alquila Ci_4 portanto refere-se a um grupo alquila C1-4 -O-alquila Ci_4 em que em um ou ambos dos grupos alquila C1-4 um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um halógeno e em que alquila C1-4 é como aqui definido. Preferivelmente, em um dos grupos alquila CM um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halógeno. Preferivelmente, haloalcóxi C1-4 alquila C1-4 significa alquila C1-4 substituído com haloalcóxi C1-4.
O termo ‘hidroxialoalcóxi C1-4 alquila C1-4’ como aqui usado refere-se a um grupo alquila Ci-4-O-alquila C1-4 em que alquila C1-4 é como aqui definido e em que em um ou ambos dos grupos alquila C1-4 um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halógeno. Os termos ‘hidroxialo C1-4 alcoxialquila C1-4’ portanto refere-se a um grupo alquila Ci-4-O-alquila C1-4 em que em um ou ambos dos grupos alquila C1-4 um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um halógeno e em que alquila C1-4 é como aqui definido.
O termo ‘hidroxialquenila C2-6 como aqui usado refere-se a um grupo alquenila C2-6 em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e em que alquenila C2-6 é como aqui definido.
O termo ‘hidroxialquenila C2-6’ como aqui usado refere-se a um grupo alquinila C2-6 em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e em que alquinila C2-6 é como aqui definido.
O termo fenilalquila C1-6 como aqui usado refere-se a um grupo alquila C1-6 como aqui definido que é substituído com um grupo fenila.
Os termos cianoalquila CM OU cianoalquila CM como aqui usados referem-se a um grupo alquila CM OU grupo alquila CM como aqui definidos que são substituídos com um grupo ciano.
O termo “heterociclila” como aqui usado deve, a menos que o contexto indique de outro modo, inclui sistemas de anel tanto aromáticos quanto não aromáticos. Assim, por exemplo, o termo “grupo heterociclila” inclui dentro do seu escopo sistemas de anel de heterociclila aromáticos, não aromáticos, não saturados, parcialmente saturados e completamente saturados. No geral, a menos que o contexto indique de outro modo, estes grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos e podem conter, por exemplo, de 3 a 12 membros no anel, mais usualmente de 5 a 10 membros no anel. Referência a 4 a 7 membros no anel incluem 4, 5, 6 ou 7 átomos no anel e referência a 4 a 6 membros no anel incluem 4, 5, ou 6 átomos no anel. Os exemplos dos grupos monocíclicos são grupos que contêm de 3, 4, 5, 6, 7 e 8 membros no anel, mais usualmente de 3 a 7 e preferivelmente de 5, 6 ou 7 membros no anel, mais preferivelmente de 5 ou 6 membros no anel. Os exemplos dos grupos bicíclicos são aqueles que contêm de 8, 9, 10, 11 e 12 membros no anel e mais usualmente de 9 ou 10 membros no anel. Quando referência é aqui feita aos grupos heterociclila, o anel de heterociclila, a menos que o contexto indique de outro modo, pode ser opcionalmente substituído (isto é, não substituído ou substituído) por um ou mais substituintes como aqui debatido.
Os grupos heterociclila podem ser grupos heteroarila tendo de 5 a 12 membros no anel, mais usualmente de 5 a 10 membros no anel. O termo “heteroarila” é aqui usado para indicar um grupo heterociclila tendo caráter aromático. O termo “heteroarila” abrange sistemas do anel policíclico (por exemplo bicíclico) em que um ou mais anéis não aromáticos, contanto que pelo menos um seja aromático. Em tais sistemas policíclicos, o grupo pode ser ligado pelo anel aromático, ou por um anel não aromático.
Os exemplos de grupos heteroarila são grupos monocíclicos e bicíclicos que contêm de cinco a doze membros no anel e mais usualmente de cinco a dez membros no anel. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico de cinco membros ou seis membros ou uma estrutura bicíclica formada de anéis de cinco e seis membros fundidos ou anéis de seis membros fundidos, ou anéis de cinco membros fundidos. Cada anel pode conter até cerca de cinco heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente o anel de heteroarila conterá até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemplo um heteroátomo único. Em uma forma de realização, o anel de heteroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis de heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não básico como no caso de um nitrogênio do indol ou pirrol. No geral o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, que incluem quaisquer substituintes de grupo amino do anel, será menor do que cinco.
Os exemplos dos grupos heteroarila de cinco membros incluem mas não são limitados aos grupos de pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, isotiazol, pirazol, triazol e tetrazol.
Os exemplos dos grupos heteroarila de seis membros incluem mas não são limitados a piridina, pirazina, piridazina, pirimidina e triazina.
Um grupo heteroarila bicíclico pode ser, por exemplo, um grupo selecionado de: a) um anel de benzeno fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; b) um anel de piridina fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; c) um anel de pirimidina fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; d) um anel de pirrol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; e) um anel de pirazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; f) um anel de imidazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; g) um anel de oxazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; h) um anel de isoxazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; i) um anel de tiazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; j) um anel de isotiazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; k) um anel de tiofeno fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; l) um anel de furano fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; m) um anel de cicloexila fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; e n) um anel de ciclopentila fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel.
Os exemplos particulares dos grupos heteroarila bicíclicos que contêm um anel fundido de cinco membros a um outro anel de cinco membros incluem mas não são limitados a imidazotiazol (por exemplo, imidazo[2,l-b]tiazol) e imidazoimidazol (por exemplo, imidazo[l,2- a] imidazol).
Os exemplos particulares dos grupos heteroarila bicíclicos que contêm de um anel fundido de seis membros a um anel de cinco membros incluem mas não são limitados aos grupos benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, benzisoxazol, benztiazol, 21 benzisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por exemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina (por exemplo, pirazolo[l,5-a]pirimidina), triazolo- pirimidina (por exemplo, [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina), benzodioxol, imidazo-piridina e pirazolopiridina (por exemplo, pirazolo[l,5-a]piridina).
Os exemplos particulares dos grupos heteroarila bicíclicos que contêm dois anéis de seis membros fundidos incluem mas não são limitados aos grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxan, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, naftiridina e pteridina.
Os exemplos de grupos heteroarila policíclicos que contêm um anel aromático e um anel não aromático incluem, grupos tetraidro- isoquinolina, tetraidroquinolina, diidrobenztieno, diidrobenzfurano, 2,3- diidrobenzo-[l,4]dioxina, benzo[l,3]dioxol, 4,5,6,7-tetraidrobenzo-furano, tetraidrotriazolopirazina (por exemplo, 5,6,7,8-tetraidro[l,2,4]-triazolo-[4,3- a]pirazina), indolina e indano.
Um anel de heteroarila que contém nitrogênio deve conter pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Cada anel pode, além disso, conter até cerca de quatro outros heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente o anel de heteroarila conterá até 3 heteroátomos, por exemplo 1, 2 ou 3, mais usualmente até 2 nitrogénios, por exemplo um nitrogênio único. Os átomos de nitrogênio nos anéis de heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não básico como no caso de um nitrogênio do indol ou pirrol. No geral o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, que incluem quaisquer substituintes de grupo amino do anel, será menor do que cinco.
Os exemplos de grupos heteroarila que contém nitrogênio incluem, mas não são limitados a, piridila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furazanila, pirazolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, triazolila (por exemplo, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazol, benztiazolila e benzisotiazol, indolila, 3H-indolila, isoindolila, indolizinila, isoindolinila, purinila (por exemplo, adenina [6-aminopurina], guanina [2-amino-6- hidroxipurina]), indazolila, quinolizinila, benzoxazinila, benzo-diazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila.
Os exemplos de grupos heteroarila policíclicos que contém nitrogênio que contêm um anel aromático e um anel não aromático incluem tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila e indolinila.
O termo “grupo não aromático” abrange, a menos que o contexto indique de outro modo, sistemas do anel não saturado sem caráter aromático, sistemas do anel de heterociclila parcialmente saturado ou completamente saturado. Os termos “não saturado” e “parcialmente saturado” referem-se aos anéis em que a(s) estrutura(s) do(s) anel(eis) contêm átomos que compartilham mais do que uma ligação de valência isto é, o anel contém pelo menos uma ligação múltipla por exemplo, uma ligação C=C ou N=C. O termo “completamente saturado” refere-se aos anéis onde não existe nenhuma ligação múltipla entre os átomos do anel. Os grupos de heterociclila saturados incluem piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina. Os grupos de heterociclila parcialmente saturados incluem pirazolinas, por exemplo 2- pirazolina e 3-pirazolina.
Os exemplos de grupos de heterociclila não aromáticos são grupos tendo de 3 a 12 membros no anel, mais usualmente de 5 a 10 membros no anel. Estes grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos, por exemplo e tipicamente ter de 1 a 5 heteroátomos como membros no anel (mais usualmente 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos como membros no anel), usualmente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os grupos de heterociclila podem conter, por exemplo, porções de éter cíclico (por exemplo, como em tetraidrofurano e dioxano), porções de tioéter cíclico (por exemplo, como em tetraidrotiofeno e ditiano), porções de amina cíclica (por exemplo, como em pirrolidina), porções de amida cíclica (por exemplo, como em pirrolidona), tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, uréias cíclicas (por exemplo, como em imidazolidin-2-ona) porções de éster cíclico (por exemplo, como em butirolactona), sulfonas cíclicas (por exemplo, como em sulfolano e sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas e combinações destes (por exemplo, tiomorfolina).
Os exemplos particulares incluem morfolina, piperidina (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), piperidona, pirrolidina (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3- pirrolidinila), pirrolidona, azetidina, pirano (2H-pirano ou 4H-pirano), diidrotiofeno, diidropirano, diidrofurano, diidrotiazol, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, dioxano, tetraidropirano (por exemplo, 4-tetraidro piranila), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazina e N-alquil piperazinas tais como N-metil piperazina. No geral, os grupos de heterociclila não aromáticos preferidos incluem grupos saturados tais como piperidina, pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina e N-alquil piperazinas.
Em um anel de heterociclila não aromático que contém nitrogênio o anel deve conter pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Os grupos heterocíclicos podem conter, por exemplo porções de amina cíclica (por exemplo, como em pirrolidina), amidas cíclicas (tais como um pirrolidinona, piperidona ou caprolactama), sulfonamidas cíclicas (tais como um isotiazolidina 1,1-dióxido, [l,2]tiazinano 1,1-dióxido ou [l,2]tiazepano 1,1-dióxido) e combinações destes. Os exemplos particulares de grupos heterociclila não aromáticos que contêm nitrogênio incluem aziridina, morfolina, tiomorfolina, piperidina (por exemplo, 1-piperidinila, 2- piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), pirrolidina (por exemplo, 1- pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), pirrolidona, diidrotiazol, imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-l,2,5-tiadiazina, 2- pirazolina, 3-pirazolina, pirazolidina, piperazina e N-alquila piperazinas tais como N-metil piperazina.
Os grupos heterociclila podem ser sistemas de anel fundido policíclico ou sistemas de anel ligados em ponte tais como os análogos de oxa e aza de bicicloalcanos, tricicloalcanos (por exemplo, adamantina e oxa- adamantano). Para uma explicação da distinção entre sistemas de anel fundidos e ligados em ponte, ver Advanced Organic Chemistry,por Jerry March, 4o Edição, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992.
Os grupos heterociclila podem ser cada um não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos substituintes. Por exemplo, grupos heterociclila podem ser não substituídos ou substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes. Onde o grupo de heterociclila é monocíclico ou bicíclico, tipicamente o mesmo são não substituídos ou tem 1, 2 ou 3 substituintes.
O termo ‘arila’ como aqui usado refere-se aos grupos aromáticos de carbociclila que incluem grupos fenila, naftila, indenila e tetraidronaftila.
Em uma forma de realização R1 representa hidrogênio, alquila Ci-6, alquenila C2-4, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, hidroxialoalquila Ci. 6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C1-6 substituído com - NR4R6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquila C1.6, - S(=O)2-haloalquila Ci_6, -S(=O)2-NR14R15, alquila Ci_6 substituído com - S(=O)2-alquila Ci_6, alquila Ci-6 substituído com -S(=O)2-haloa]quila Ci_6, alquila Ci-6 substituído com -S(=O)2-NRI4R15, alquila Ci_6 substituído com - NH-S(=O)2-alqiiila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila Cl-6, alquila Ci-6 substituído com -NRI2-S(=O)2-NRI4R15 R6, alquila Ci_6 substituído com R6, alquila Ci-6 substituído com -C(=O)-R6, hidroxialquila Ci. 6 substituído com R6, alquila Ci-6 substituído com -Si(CH3)3, alquila Ci-6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila Ci-6 substituído com -P(=O)(Oalquila Ci-óh-
Em uma forma de realização R1 representa hidrogênio, alquila Ci-6, alquenila C2-4, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila Ci. 6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C1-6 substituído com -NR4R5, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquila Ci_6, -S(=O)2-NRI4R15, alquila Ci_6 substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH- S(=O)2-alqiiila C1-6, R6, alquila C1-6 substituído com R6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R6, hidroxialquila C1-6 substituído com R6, ou alquila C1-6 substituído com -Si(CH3)3.
Em uma forma de realização R1 representa hidrogênio.
Em uma forma de realização R1 representa alquila C1-6. R1 pode representar -CH3, -CD3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, - CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2. Em uma forma de realização R1 representa -CH3. Em uma outra forma de realização R1 representa -CD3.
Em uma forma de realização R1 representa alquenila C2-4. R1 pode representar -CH2-CH=CH2.
Em uma forma de realização R1 representa hidroxialquila C1-6. R1 pode representar -CH2CH2OH, - CH2C(CH3)2OH ou CH2CHOHCH2OH.
Em uma forma de realização R1 representa haloalquila C1-6. R1 pode representar -CH2CH2F, CH2CH2CH2C1 ou CH2CH2Br.
Em uma forma de realização R1 representa alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila Ci_6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila. R1 pode representar - CH2CH2OCH3.
Em uma forma de realização R1 representa alquila Ci-6 substituído com -NR4R5.
Em uma forma de realização quando R1 representa alquila Ci-6 substituído com -NR4R5, R4 e R5 cada um representa hidrogênio. R1 pode representar -CH2CH2NH2 ou -CH2CH2CH2NH2.
Em uma outra forma de realização quando R1 representa alquila Ci-6 substituído com -NR4R5, um de R4 e R5 representa hidrogênio e o outro representa alquila Ci-6, por exemplo -CH3. R1 pode representar - CH2CH2NHCH3.
Em uma outra forma de realização quando R1 representa alquila C1-6 substituído com -NR4R5, um de R4 e R5 representa hidrogênio e o outro representa -S(=O)2-NRI4R15 onde R14 e R15 cada um representa alquila Ci-4 opcionalmente substituído com hidroxila, por exemplo -CH3. R1 pode representar -CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2.
Em uma outra forma de realização quando R1 representa alquila C1-6 substituído com -NR4R5, um de R4 e R5 representa hidrogênio e o outro representa -S(=O)2-alqiiila C1-6. R1 pode representar -CH2CH2NH- S(=O)2CH3.
Em uma forma de realização R1 representa alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR4R5.
Em uma forma de realização quando R1 representa alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR4R5, R4 e R5 cada um representa alquila C1.6, por exemplo -CH3. R1 pode representar -CH2C(=O)N(CH3)2.
Em uma outra forma de realização quando R1 representa alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR4R5, um de R4 e R5 representa hidrogênio e o outro representa alquila C1-6, por exemplo -CH3. R1 pode representar -CH2C(=O)NHCH3 ou -C(CH3)2C(=O)NHCH3.
Em uma outra forma de realização quando R1 representa alquila Ci-6 substituído com -C(=O)-NR4R5, um de R4 e R5 representa hidrogênio e o outro representa hidroxialquila Ci-6, por exemplo -CH2CH2OH. R1 pode representar -C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH ou CH2C(=O)NHCH2CH2OH.
Em uma outra forma de realização quando R1 representa alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR4R5, um de R4 e R5 representa hidrogênio e 0 outro representa alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila Ci_ 6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, por exemplo -CH2CH2OCH3. R1 pode representar -CH <'(=()) NHCH2 CH2OCH3 ou -C(CH3)2C(=O)NH-CH2CH2OCH3.
Em uma outra forma de realização quando R1 representa alquila Ci.θ substituído com -C(=O)-NR4R5, um de R4 e R5 representa hidrogênio e o outro representa alquila C1-6 substituído com R13. R13 pode representar um heterociclila monocíclico saturado de 5 membros que contém pelo menos um heteroátomo de nitrogênio, por exemplo pirrolidina. R1 pode representar -CH2-C(=O)- NH-CH2-CH2-(pirrolidin-l-ila).
Em uma outra forma de realização quando R1 representa alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR4R5, um de R4 e R5 representa hidrogênio e 0 outro representa alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila Ci-6. R1 pode representar -CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=O)2-CH3.
Em uma forma de realização R1 representa -S(=O)2-alqiiila Ci_ 6. R1 pode representar -S(=O)2-CH3.
Em uma forma de realização R1 representa -S(=O)2-NRI4R15. R14 e R15 cada um pode representar alquila C1-4 opcionalmente substituído com hidroxila, por exemplo R14 e R15 ambos podem representai' - CH3. R1 pode representar -S(=O)2-N(CH3)2.
Em uma forma de realização R1 representa alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alqiiila Ci-6. R1 pode representar -CH2CH2 S(=O)2- CH3.
Em uma forma de realização R1 representa alquila Ci_6 substituído com -NH-S(=O)2-alqiiila Ci-6. R1 pode representar -CH2CH2 NHS(=O)2-CH3.
Em uma forma de realização R1 representa R6. R6 pode representar um heterociclila monocíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, que pode ser opcionalmente substituído.
Em uma forma de realização quando R1 representa R6, R6 representa piperidinila, por exemplo 4- piperidinila.
Em uma forma de realização quando R1 representa R6, R6 representa tetraidropiranila, por exemplo 2-tetraidropiranila.
Em uma outra forma de realização quando R1 representa R6, R6 representa azetidinila substituído por um grupo hidroxialquila Ci-6. O grupo hidroxialquila C1-6 pode ser -CH2CH2OH. R6 pode representar
Figure img0005
Em uma outra forma de realização quando R1 representa R6, R6 representa piperidinila substituído por um grupo alquila Ci6-O-C(=O)-. O grupo alquila Ci_6-O-C(=O)- pode ser (CH3)3C-O-C(=O)-. R6 pode representar 4-piperidinila substituído no átomo de nitrogênio com (CH3)3C-O-C(=O)-. Em uma outra forma de realização quando R1 representa R6, R6 representa piperidinila substituído por um grupo -S(=O)2- alquila Ci_6. O grupo -S(=O)2- alquila Ci_6 pode ser -S(=O)2CH3. R6 pode representar 4-piperidinila substituído no átomo de nitrogênio com -S(=O)2CH3.
Em uma forma de realização R1 representa alquila Ci_6 substituído com R6. R6 pode representar um heterociclila monocíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, que pode ser opcionalmente substituído. R6 pode representar pirrolidinila, tiofenila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, tetraidropiranila. R1 pode representar metila ou etila cada um substituído com 4-piperidinila, 4-piperazinila, 1-pirrolidinila ou 4-tetraidropiranila. R1 pode representar propila substituído com morfolinila onde o morfolinila é liogado ao propila através de Heteroátomo N. Em uma outra forma de realização o heterociclila pode ser substituído por um substituinte selecionado de halógeno, alquila Ci-6, hidroxila, hidroxialquila Ci-6, alcóxi Ci-6, alquila Ci-6- O-C(=0)-. O substituinte pode ser -Cl, -CH3, -OH, -CH2CH2OH, - CH2CH2CH2OH, -OCH3, (CH3)3C-OC(=O)-. R1 pode representar metila, etila ou propila cada um substituído com 4-piperidinila substituído no átomo de nitrogênio com (CH3)3C-O-C(=OJ-, 4-piperidinila substituído no átomo de nitrogênio com - CH3, 4-piperazinila substituído no átomo de nitrogênio com (CHs^C-O- C(=OJ-, 4-piperazinila substituído no átomo de nitrogênio com -CH2CH2OH, 4-piperazinila substituído no átomo de nitrogênio com -CH2CH2CH2OH, 1- piperidinila substituído na posição 1 por -OH, ou 1 -piperidinila substituído na posição 1 por -O-CH3. Em uma outra forma de realização o heterociclila pode ser substituído por dois substituintes selecionados de hidroxila, alcóxi C1-6, alquila Ci-6-O-C(=O)-. O substituinte pode ser -OH, -OCH3, (CHs^C-O- C(=O)-. R1 pode representar metila substituído com 4-piperidinila substituído no átomo de nitrogênio com (CH3)3C-O-C(=Oj- e na posição 4 por -OH.
Em uma forma de realização R1 representa alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R6. R6 pode representar um heterociclila monocíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, que pode ser opcionalmente substituído. R6 pode representar piperazinila ou pirrolidinila.
Em uma forma de realização quando R1 representa alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R6, R6 representa piperazinila. R1 pode representar - C(CH3)2-C(=O)-(piperazin-4-ila).
Em uma outra forma de realização quando R1 representa alquila Ci-6 substituído com -C(=O)-R6. R6 representa piperazinila substituído por um grupo alquila Ci-6-O-C(=O)-, por exemplo (CH3)3C-O-C(=O)-. R1 pode representar -C(CH3)2-C(=O)-(piperazin-4-ila) substituído no átomo de nitrogênio na posição 1 por (CH3)3C-O-C(=O)-.
Em uma outra forma de realização quando R1 representa alquila Ci-6 substituído com -C(=O)-R6, R6 representa pirrolidinila substituído por um grupo hidroxila. R1 pode representar -CH2- C(=O)-(pirrol idin-1 -ila) substituído na posição 3 por -OH.
Em uma forma de realização R1 representa hidroxialquila C1-6 substituído com R6, R6 pode representar um heterociclila monocíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, que pode ser opcionalmente substituído. R6 pode representar piperidinila, por exemplo 1-piperidinila. R1 pode representar - CH2CHOHCH2- piperidin-l-ila.
Em uma forma de realização R1 representa alquila C1-6 substituído com -Si(CH3)3. R1 pode representar -Q-ESiCCHsV
Em uma forma de realização cada Rla representa hidrogênio.
Em uma forma de realização cada R2 é independentemente selecionado de halógeno, ciano, alquila C1-4, alquenila C2-4, alcóxi C1-4, hidroxialquila C1-4, hidroxialcóxi C1.4, haloalcóxi C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4, R13, alcóxi C1-4 substituído com R13, -C(=O)-R13, alquila C1-4 substituído com NR7R8, alcóxi C1-4 substituído com NR7R8, -NR7R8 ou -C(=O)-NR7R8.
Em uma forma de realização um ou mais R2 representam halógeno, por exemplo flúor, cloro ou bromo.
Em uma forma de realização um ou mais R2 representam ciano.
Em uma forma de realização um ou mais R2 representam alquila CM, por exemplo -CH3.
Em uma forma de realização um ou mais R2representam alquenila C2-4, por exemplo -CH=CH2.
Em uma forma de realização um ou mais R2representam alcóxi CM, por exemplo CH3O-, (CINCHO-, CH3CH2O-, CD3O-.
Em uma forma de realização um ou mais R2representam hidroxialquila C1-4, por exemplo -CH2OH.
Em uma forma de realização um ou mais R2representam hidroxialcóxi CM, por exemplo - OCH2CH2OH.
Em uma forma de realização um ou mais R2representa haloalcóxi CM, por exemplo -OCH2CH2F ou -O-CHF2.
Em uma forma de realização um ou mais R2representam alcóxi CMalquila CM, por exemplo - CH2CH2OCH3.
Em uma forma de realização um ou mais R2representam R13. R13pode representar um heterociclila monocíclico saturado de 5 membros que contém dois heteroátomos de oxigênio, por exemplo dioxolanila, particularmente 2-dioxolanila.
Em uma forma de realização um ou mais R2 representam alcóxi CM substituído com R13. R13 pode representar cicloalquila C3-8, por exemplo ciclopropila. Um ou mais R2 podem representar - OCH2C3H5.
Em uma forma de realização um ou mais R2 representam - C(=O)-R13. R13 pode representar um heterociclila monocíclico saturado de 5 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio, por exemplo pirrolidinila. R2 podem representar -C(=O)-( 1 -pirrolidinila).
Em uma forma de realização um ou mais R2 representam alquila CM substituído com -NR7R8. Em uma forma de realização R7 e R8 cada um representa hidrogênio. Um ou mais R2 podem representar - CH2NH2. Em uma outra forma de realização R7 e R8 cada um pode independentemente representar alquila CM, por exemplo -CH2CH3 ou -CH3. Um ou mais R2 podem representar -CH2N(CH2CH3)2, - CH2N(CH3)2 ou CH2N(CH2CH3)(CH3).
Em uma forma de realização um ou mais R2 representa alcóxi Ci-4 substituído com -NR7R8. Em uma forma de realização um de R7 e R8 representa hidrogênio e o outro representa alquila Ci-6, por exemplo -CH3. Um ou mais R2 podem representar -OCH2CH2NHCI-U Em uma forma de realização R7 e R8 cada um representa hidrogênio. Um ou mais R2 podem representar - OCH2CH2NH2.
Em uma forma de realização um ou mais R2 representam - NR7R8. Em uma forma de realização um de R7 e R8 representa hidrogênio e o outro representa alquila C1-6, por exemplo -CH3.
Em uma forma de realização um ou mais R2 representa - C(=O)-NR7R8. Em uma forma de realização um de R7 e R8 representa hidrogênio e o outro representa alquila C1-6, por exemplo -CH3.
Em uma forma de realização n é 0, 1 ou 2. Em uma forma de realização n é igual a 0.
Em uma forma de realização n é igual a 1. R2 pode estar na posição 3. R2 pode representar (i) haloalcóxi C1.4, por exemplo -O-CHF2; (ii) alcóxi C1-4, por exemplo CH3O- ou (CHOCHO-; (iii) ciano; ou (iv) -NR7R8, por exemplo -NHCH3.
Em uma forma de realização n é igual a 2. Um R2 pode estar na posição 3 e o outro pode estar na posição 5: (i) cada R2 pode representar alcóxi C1-4, por exemplo cada R2 pode ser CH3O-, ou o R2 na posição 3 pode ser (CHOCHO- e o R2 na posição 5 pode ser CH3O-, ou o R2 na posição 3 pode ser CH3O- e o R2 na posição 5 pode ser CD3O-; (ii) o R2 na posição 3 pode representar halógeno, por exemplo flúor, cloro ou bromo e o R2 na posição 5 pode representar alcóxi C1-4, por exemplo CH3O-, CD3O- ou CH3CH2O-; (iii) o R2 na posição 3 pode representar alquila C1.4, por exemplo -CH3 e o R2 na posição 5 pode representar alcóxi C1-4, por exemplo CH3O-; (iv) o R2 na posição 3 pode representar ciano e 0 R2 na posição 5 pode representar alcóxi C1-4, por exemplo CH3O-; (v) o R2 na posição 3 pode representar alquila C1-4 substituído com NR7R8, por exemplo - CH2NH2 ou -CH2N(CH3)2 ou -CH2N(CH2CH3)2 ou -CH2N(CH2CH3)(CH3) e o R2 na posição 5 pode representar alcóxi C1-4, por exemplo CH3O-; (vi) o R2 na posição 3 pode representar alcóxi C1-4, por exemplo CH3O- e o R2 na posição 5 podem representar -C(=O)-NR7R8, por exemplo -C(=O)NHCH3 ou -C(=O)NH2; (vii) o R2 na posição 3 pode representar hidroxialcóxi C1-4, por exemplo - OCH2CH2OH e 0 R2 na posição 5 pode representar alcóxi C1-4, por exemplo CH3O- (viii) o R2 na posição 3 podem representar -C(=O)-R13, por exemplo -C(=O)-(pirrolidin-l -ila) e o R2 na posição 5 pode representar alcóxi Ci-4, por exemplo CH3O-; (ix) o R2 na posição 3 pode representar alcóxi C1-4 substituído com R13, por exemplo - OCthCsHs e o R2 na posição 5 pode representar alcóxi C1-4, por exemplo CH3O-; (x) o R2 na posição 3 pode representar alcóxi C1-4, por exemplo CH3O- e o R2 na posição 5 pode representar alcóxi C1-4 substituído com NR7R8, por exemplo - OCH2CH2NHCH3 ou - OCH2CH2NH2; (xi) o R2 na posição 3 pode representar alcóxi C1-4, por exemplo CH3O- e o R2 na posição 5 pode representar alquenila C2-4, por exemplo -CH=CH2; (xii) o R2 na posição 3 pode representar alcóxi CM, por exemplo CH3O- e 0 R2 na posição 5 pode representar alcóxi CMalquila CM, por exemplo -CH2CH2OCH3; (xiii) o R2 na posição 3 pode representar R13, por exemplo 2- dioxolanila e o R2 na posição 5 pode representar alcóxi CM, por exemplo CH3O-; (xiv) o R2 na posição 3 pode representar hidroxialcóxi CM, por exemplo - OCH2CH2OH e o R2 na posição 5 pode representar halógeno, por exemplo flúor; (xv) o R2 na posição 3 pode representar haloalcóxi CM, por exemplo -OCH2CH2F e o R2 na posição 5 pode representar alcóxi CM, por exemplo CH3O-; (xvi) o R2 na posição 3 pode representar halógeno, por exemplo flúor e o R2 na posição 5 podem representar -C(=O)-NR7R8, por exemplo -C(=O)NHCH3; (xvii) 0 R2 na posição 3 pode representar alcóxi CM, por exemplo CH3O- e o R2 na posição 5 pode representar halógeno, por exemplo flúor; ou (xviii) o R2 na posição 3 pode representar representa hidroxialquila CM, por exemplo - CH2OH e o R2 na posição 5 pode representar alcóxi CM, por exemplo CH3O-.
Em uma forma de realização n é igual a 2. Um R2 pode estar na posição 3 e o outro pode estar na posição 5. Cada R2 pode representar alcóxi CM, por exemplo cada R2 pode ser CH3O-, (CHshCHO-, CH3CH2O-, CD3O-. Em uma forma de realização ambos R2 são por exemplo CH3O-, ou CD3O-. Em uma forma de realização ambos R2 são CH3O-.
Em uma forma de realização n é igual a 2. Um R2 pode estar na posição 4 e o outro pode estar na posição 5. Cada R2 pode representar alcóxi CM, por exemplo cada R2 pode ser CH3O-.
Em uma forma de realização n é igual a 2. Um R2 pode estar na posição 5 e o outro pode estar na posição 6. Cada R2 pode representar alcóxi Ci-4, por exemplo cada R2 pode ser CH3O-.
Em uma forma de realização n é igual a 2. Um R2 pode estar na posição 2 e o outro pode estar na posição 5: (i) cada R2 pode representar alcóxi C1-4, por exemplo cada R2 pode ser CH3O-; ou (ii) o R2 na posição 2 pode ser halógeno, por exemplo cloro e o R2 na posição 5 pode representar alcóxi C1-4, por exemplo CH3O-.
Em uma forma de realização n é igual a 3. Um R2 pode estar na posição 2, um pode estar na posição 3 e um pode estar na posição 5: (i) o R2 na posição 2 pode representar halógeno, por exemplo cloro, o R2 na posição 3 e na posição 5 cada um pode representar alcóxi C1-4, por exemplo cada um destes R2 pode ser CH3O-; ou (ii) o R2 na posição 2 pode representar alquila C1-4, por exemplo -CH3, o R2 na posição 3 e na posição 5 cada um pode representar alcóxi C1-4, por exemplo cada um destes R2 pode ser CH3O-. R3a podem representar -NR10Rn’ hidroxila, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, hidroxialoalquila C1-6, haloalquila C1.6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C1-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com - NR10Rn, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -N10Rnalquila C1-6 substituído com um ou dois halógenos e -NR10Rn, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6, alquila Ci-θ substituído com -O-C(=O)-NRl0Rl', alquila C1-6 substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)- NR10Rn, alquila Ci-6 substituído com -NRl2-S(=O)2-alqiiila C1-6, alquila Ci_6 substituído com -NRI2-S(=O)2-NRI4R15alquila C1-6 substituído com hidroxila e R9, -alquila C| 6-C(RI2)=N-O-R12, alquila C1-6 substituído com -C(=O)- NR10Rn, alquila Ci-6 substituído com -C(=O)-R9, alquinila C2-6 substituído com R9, hidroxialcóxi C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, R13 ou alquila Ci_6 substituído com alcóxi C1-6 alquila Ci-6-C(=O)-.
Em uma forma de realização R3a é -NR10Rn, hidroxila, hidroxialquila C1-6, cianoalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10Rn, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10Rn, alquila C1-6 substituído com -C(=O)- NR10Rn.
Em uma forma de realização R3a representa -NR10Rn. Em uma forma de realização um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa alquila Ci.θ substituído com -NR14R15. Um de R14 e R15 pode representar hidrogênio e o outro pode representar alquila C1-4. R3a podem representar -NHCH2CH2NHCH(CH3)2.
Em uma forma de realização R10 e R11 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR14R15OU haloalquila C1-6.
Em uma forma de realização R3a representa hidroxila.
Em uma forma de realização R3a representa alquila C1-6. R3a pode representar -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3 ou -CH2CH(CH3)2.
Em uma forma de realização R3a representa hidroxialquila C1-6. R3a pode representar -CH2CH2OH, - CH2CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3, - CH2CHOHCH2CH3, -CH2CHOHCH(CH3)2, - CH2CH2C(OH)(CH3)2, - CH2CHOHCH2OH ou -CH2C(CH3)2θH. Em uma forma de realização R3a representa -CH2CH2OH.
Em uma forma de realização R3a representa haloalquila C1-6. R3a podem representar -CH2CH2CH2CI ou - CH2CH2CH2CH2CI.
Em uma forma de realização R3a representa hidroxialoalquila C1-6, por exemplo R3a podem representar -CH2CHOHCF3.
Em uma forma de realização R3a representa alquila Ci-6 substituído com -C(=O)-alqiiila Ci-6, por exemplo R3a pode representar CH3- C(=O)-CH2-, (CH3)2CH-C(=O)-CH2- Em uma forma de realização R3a representa CH,-C(=O)-CH2-.
Em uma forma de realização R3a representa alcóxi Ci_6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila. R3a podem representar - CH2CH2OCH3, - CH2CH2OCH2CH3 OU -CH2CHOHCH2OCH3.
Em uma forma de realização R3a representa alquila C1-6 substituído com R9.
Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Cu 6 substituído com R9, R9 representa cicloalquila C3-8 opcionalmente substituído, por exemplo ciclopropila ou ciclopentila. R3a pode representar - CH2-C3H5 ou -CH2C5H9.
Em uma forma de realização onde 0 cicloalquila C3-8 é ciclopropila o mesmo é substituído por um hidroxialquila C1-4, por exemplo - CH2OH.
Em uma outra forma de realização onde o cicloalquila C3-8 é ciclopropila o mesmo é substituído por um alquila Ci-6-O-C(=O)-, por exemplo CH2CH2-O-C(=O)--
Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Ci_ 6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído que contém um heteroátomo de nitrogênio e um de oxigênio, por exemplo isoxazolila. Em uma forma de realização o heterociclila é substituído com um ou dois grupos alquila C1-4, por exemplo os grupos -CH3. R3a pode representar metila substituído com 5- isoxazoíla substituído na posição 3 com -CH3 ou metila substituído com 3- isoxazoíla substituído na posição 5 com -CH3.
Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Ci_ 6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros opcionalmente substituído que contém um heteroátomo de nitrogênio e um de oxigênio, por exemplo morfolinila. R3 pode representar etila ou propila substituído por 4-morfolinila.
Em uma forma de realização o heterociclila é substituído com um ou dois grupos alquila CM,por exemplo grupos -CH3. R3a pode representar etila ou propila substituído por 4-morfolinila substituído nas posições 2 e 6 por -CH3.
Em uma outra forma de realização o heterociclila é substituído com fenilalquila CM, em que o fenila é opcionalmente substituído com R16, por exemplo -CH2-C6H5. R3 pode representar metila substituído por 2- morfolinila substituído na posição 4 por -CH2-C6H5.
Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Ci_ 6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico saturado ou um aromático de 3, 4, 5 ou 6 membros que contém um ou dois heteroátomos de oxigênio, por exemplo óxido de etileno, trióxido de etileno, tetraidrofuranila, dioxolanila, tetraidropiranila ou furanila. R3a pode ser metila substituído com 2-tetraidrofuranila, 2-dioxolano, óxido de etileno, 2-furanila ou 4-tetraidropiranila,
Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Ci. 6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclicosaturado ou um aromático de 3, 4, 5 ou 6 membros que contém um ou dois heteroátomos de oxigênio, por exemplo oxiranila (óxido de etileno, epóxido). O heterociclila pode ser substituído por alquila CM- R3a pode ser
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Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Ci_ 6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila de 4 membros opcionalmente substituído que contém um heteroátomos de oxigênio, por exemplo oxetanila e o heterociclila podem ser substituídos com um grupo alquila C1-4, por exemplo -CH3. R3a pode ser metila substituído com 3- oxetanila substituído na posição 3 por -CH3.
Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Ci_ 6 substituído com R9, R9 representa um heterociclo monocíclico aromático de 6 membros opcionalmente substituído que contém um ou dois átomos de nitrogênio, por exemplo piridinila ou pirazinila. R3a pode representar metila substituído com 3-piridinila ou 2-pirazinila.
Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Ci_ 6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico aromático de 6 membros opcionalmente substituído que contém um heteroátomo de nitrogênio, por exemplo piridinila, substituído com um halógeno, por exemplo cloro ou bromo. R3a pode representar metila substituído com 3-piridinila substituído na posição 6 por cloro ou 2-piridinila substituído na posição 6 por bromo.
Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Ci_ 6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros opcionalmente substituído que contém dois átomos de nitrogênio, por exemplo piperazinila substituído com R13, por exemplo o dito R13 representa piperidinila sendo substituído com um alquila CM-C(=O)-, por exemplo -C(=O)-CH3. R3a pode representar etila substituído com 1- piperazinila substituído na posição 4 com 4-piperidinila substituído na posição 1 com -C(=O)-CH3.
Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Ci_ 6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico parcialmente saturado de 6 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído. R3a pode representar etila ou propila substituído com 1,2,3,6-tetraidropiridina.
Em uma outra forma de realização quando R3a representa alquila C1-6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico saturado de 4 membros opcionalmente substituído que contém um heteroátomo de nitrogênio, por exemplo azetidinila. O heterociclila pode ser substituído por exemplo com um ou dois halógenos, por exemplo flúor. R3a pode representar propila substituído com 1-azetidinila substituído na posição 3 por dois átomos de flúor. O heterociclila também pode ser substituído com um grupo hidroxila. R3a pode representar propila substituído por 1-azetidinila substituído na posição 3 por um -OH.
Em uma outra forma de realização quando R3a representa alquila CM substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico saturado de 5 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio, por exemplo pirrolidinila. R3a pode representar etila ou propila substituído com 1- pirrolidinila ou 2-pirrolidinila. O heterociclila pode ser substituído. Por exemplo o heterociclila é substituído com: a) um ou dois halógenos, por exemplo flúor. R3a pode representar propila substituído com 1-pirrolidinila substituído na posição 3 com um ou dois átomos de flúor; b) um haloalquila CM, por exemplo -CH2CI. R3a pode representar propila substituído com 1-pirrolidinila substituído na posição 2 com -CH2CI; c) um grupo hidroxila. R3a pode representar etila ou propila substituído com 1-pirrolidinila substituído na posição 3 com -OH; d) um grupo =0. R3a pode representar etila ou propila substituído com 1-pirrolidinila substituído na posição 2 com =0; e) um grupo -S(=O)2-alquila CM e o alquila CMpode ser - CH3. R3a pode representar propila substituído com 1-pirrolidinila substituído na posição 3 com -S(=O)2-CHa; f) um grupo -NR14R15. Em uma forma de realização R14 e R15 cada um representa hidrogênio. R3 pode representar etila ou propila substituído com 1-pirrolidinila substituído na posição 3 com -NH2. Em uma outra forma de realização R14 e R15 cada um independentemente representa alquila C1-4 opcionalmente substituído com hidroxila, por exemplo -CH3. R3 pode representar etila substituído com 1-pirrolidinila substituído na posição 3 com -N(CH3)2. Em uma outra forma de realização um de R14 e R15 é hidrogênio e o outro é alquila C1-4 opcionalmente substituído com hidroxila, por exemplo -CH3. R3 pode representar propila substituído com 1-pirrolidinila substituído na posição 3 com -NHCH3; g) um ou dois grupos alquila C1-4, por exemplo -CH3 ou - CH(CH3)2. R3a pode representar etila ou propila substituído com 1- pirrolidinila substituído na posição 2 com -CH3, 1-pirrolidinila substituído na posição 2 e na 5 com -CH3 ou 1-pirrolidinila substituído na posição 2 com dois -CH3; h) um grupo carboxila. R3a pode representar etila substituído com 1-pirrolidinila substituído na posição 2 com -C(=O)OH; i) um hidroxialquila C1.4, por exemplo -CH2OH, -C(CH3)2OH ou -CH2CH2OH. R3a pode representar etila ou propila substituído com 1- pirrolidinila substituído na posição 2 com -CH2OH; j) R13. Em uma forma de realização R13 representa um heterociclila monocíclico saturado de 6-membros que contém um heteroátomo de nitrogênio. Em uma outra forma de realização R13 representa um heterociclila monocíclico saturado de 6-membros que contém um nitrogênio e um heteroátomo de oxigênio. Em uma outra forma de realização R13 representa um heterociclila monocíclico saturado de 6-membros que contém um nitrogênio e um heteroátomo de oxigênio e o heterociclila é substituído, por exemplo substituído com dois grupos alquila C1-6, por exemplo dois grupos -CH3. R3a pode representar propila substituído com 1- pirrolidinila substituído na posição 3 por 1-piperidinila, ou propila substituído com 1-pirrolidinila substituído na posição 3 por 4-morfolinila substituído nas posições 2 e 6 por -CH3; k) um grupo ciano. R3a pode representar etila ou propila substituído com 1-pirrolidinila substituído na posição 3 com -CN; l) um ciano-alquila C1-4, por exemplo -CH2CN. R3 pode representar propila substituído com 1-pirrolidinila substituído na posição 2 com -CH2CN; m) um alquila C1-4 substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila Ci-4 por exemplo -CH2NH-S(=O)2-CF3. R3a pode representar propila substituído com 1-pirrolidinila substituído na posição 2 com -CH2NH-S(=O)2- CF3; ou n) um alquila Ci-6-O-C(=O)-, por exemplo (CHg^C-O-C (=O)- ou CH3-O-C(=O)-. R3a pode representar metila ou etila substituído por 2- pirrolidinila substituído na posição 1 por (CFF)3C-O-C(=O)- ou substituído por 1-pirrolidinila substituído na posição 2 por CH3-O-C(=O)-.
Em uma outra forma de realização quando R3a representa etila substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico saturado de 5 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio, por exemplo 1- pirrolidinila e o pirrolidinila é substituído com um grupo =0 na posição 2.
Em uma outra forma de realização quando R3a representa alquila C1-6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio, por exemplo piperidinila. R3a pode representar metila, etila ou propila substituído por 4-piperidinila ou 1-piperidinila. O heterociclila pode ser substituído. Por exemplo o heterociclila é substituído com: a) um ou dois halógenos, por exemplo flúor. R3a pode representar etila substituído com 1-piperidinila substituído na posição 4 com dois átomos de flúor; b) um grupo hidroxila. R3a pode representar metila ou etila substituído com 1-piperidinila substituído na posição 4 com um -OH ou 4- piperidinila substituído na posição 4 com um -OH; c) um grupo -NR14R15. Em uma forma de realização R14 e R15cada um representa hidrogênio. R3a pode representar etila substituído com 1- piperidinila substituído na 3 posição ou na posição 4 com -NH2. Em uma outra forma de realização R14 e R15 cada um independentemente representa alquila C1-4 opcionalmente substituído com hidroxila, por exemplo -CH3. R3a pode representar etila substituído com 1-piperidinila substituído na posição 4 com -N(CH3)2; d) um ou dois grupos alquila C1-4, por exemplo -CH3 ou - CH(CH3)2. R3a pode representar metila, etila ou propila substituído com 1- piperidinila substituído na posição 2 com -CH3, 1-piperidinila substituído na posição 2 e na 6 com -CH3, 4-piperidinila substituído na posição 1 com - CH(CH3)2, 4-piperidinila substituído na posição 1 com -CH3, 1-piperidinila substituído na posição e 3 na 5 com -CH3; e) um hidroxialquila C1-4, por exemplo -CH2OH, -C(CH3)2OH ou -CH2CH2OH. R3a pode representar etila substituído com 1-piperidinila substituído na posição 4 com -C(CH3)2OH, 1-piperidinila substituído na posição 4 com -CH2CH2OH; 1-piperidinila substituído na posição 4 com - CH2OH; f) um grupo ciano. R3a pode representar etila ou propila substituído com 1-piperidinila substituído na posição 3 com -CN; g) um alquila Ci6-O-C(=O)-, por exemplo CH3CH2-O-C(=O)-, (CH3)3C-O-C(=O)- OU CH,-O-C(=O)-. R3a pode representar metila ou etila substituído com 1-piperidinila substituído na posição 4 com CH3CH2-O- C(=OJ-, 4-piperidinila substituído na posição 1 com (CH,),C-O-C(=O)-; h) um alquila Ci.6-O-C(=O)-, por exemplo (CH,)3C-O-C(=O)- e um grupo hidroxila. R3a pode representar metila substituído com 4- piperidinila substituído na posição 4 com -OH e na posição 1 com (CH3)3C- O-C(=O)-; i) um alquila C| 6-O-C(=O)-, por exemplo (CH3)3C-O-C(=O)- e um grupo alcóxi C1-4, por exemplo -OCH3. R3a pode representar metila substituído com 4-piperidinila substituído na posição 4 com -OCH3 e na posição 1 com (CH3)sC-O-C(=O)-; j) um grupo alcóxi C1-4, por exemplo -OCH3. R3a pode representar metila ou etila substituído com 1-piperidinila substituído na posição 4 com -OCH3 ou 4-piperidinila substituído na posição 4 com -OCH3; k) um grupo haloalquila C1-4, por exemplo -CF3. R3a pode representar propila substituído com 1-piperidinila substituído na posição 4 com -CF3; ou l) um -C(=O)-NR14R15 onde R14 e R15 ambos representam hidrogênio. R3a pode representai' etila substituído com 1-piperidinila substituído na posição 3 com -C(=O)-NH2.
Em uma outra forma de realização quando R3a representa alquila C1-6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila bicíclico que contém um anel de benzeno fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel. Em uma forma de realização o heterociclila bicíclico contém um anel de benzeno fundido a um anel de 5 membros que contém 1 heteroátomo no anel. Em uma forma de realização o heteroátomo do anel é um heteroátomo de nitrogênio. Em uma forma de realização o heterociclila bicíclico é substituído com dois grupos =0 no anel de 5 membros que contém um heteroátomo do anel. R3a pode representar etila, propila ou butila substituído com isoindolil-l,3,-diona ou dois (por exemplo, isoindol-2-il-l,3-diona ou dois, também conhecidos como ftalamidila).
Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Ci_ 6 (por exemplo etila ou propila) substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico opcionalmente substituído que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S. Em uma forma de realização R9 representa um heterociclo saturado monocíclico de 4, 5 ou 6 membros substituído com dois substituintes que são ligados ao mesmo átomo e que são tomados juntos para formar um heterociclila monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; Por exemplo R3a pode representar etila substituído com 2-oxa-6-aza- espiro[3,3]heptano ou R3a pode representar etila substituído com 1-piperidila substituído na posição 4 por 1,4- dioxolano por exemplo, para formar 1, 4- dioxa-8-azaespiro[4,5]decano.
Em uma outra forma de realização quando R3a representa alquila Ci-6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído que contém um heteroátomo de enxofre, por exemplo tiofenila. R3a pode representar metila substituído com 2-tiofenila. Em uma forma de realização o heterociclila monocíclico aromático de 5 membros que contém um heteroátomo de enxofre é substituído com um cloro. R3a pode representar metila substituído com 2- tiofenila substituído na posição 5 com cloro.
Em uma outra forma de realização quando R3a representa alquila Ci-6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído que contém um enxofre e um heteroátomo de nitrogênio, por exemplo tiazolila. O heterociclila de 5 membros pode ser substituído com por exemplo um alquila C1-4, por exemplo -CH3. R3a pode representar metila substituído com 4-tiazolila substituído na posição 2 com -CH3.
Em uma outra forma de realização quando R3a representa alquila C1-6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico saturado 6 membros que contém dois átomos de nitrogênio, por exemplo piperazinila. R3a pode representar etila ou propila substituído com 1- piperazinila. O heterociclila pode ser substituído. Por exemplo o heterociclila é substituído com a) um alquila CM-C(=O)-, por exemplo CH3-C(=O)-. R3a pode representar etila substituído com 1-piperazinila substituído na posição 4 com CH3-C(=O)-; b) um hidroxialquila C1-4, por exemplo -CH2CH2OH. R3a pode representar etila substituído com 1 -piperazinila substituído na posição 4 com - CH2CH2OH; c) um alquila C1-4, por exemplo -CH3. R3a pode representar etila ou propila substituído com 1-piperazinila substituído nas posições 3 e 5 com -CH3 ou 1-piperazinila substituído na posição 4 com -CH3; d) um =0. R3a pode representar etila substituído com 1- piperazinila substituído na posição 3 com =0; ou e) um -C(=O)-R13. R13 pode ser cicloalquila C3-8, por exemplo ciclopropila. R3a pode representar etila substituído com 1-piperazinila substituído na posição 4 com -C(=OJ- C3H5.
Em uma outra forma de realização quando R3a representa alquila C1-6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros que contém quatro átomos de nitrogênio, por exemplo tetrazolila. R3 pode representar etila substituído com 5-tetrazolila.
Em uma outra forma de realização quando R3a representa alquila Ci_6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros que contém um oxigênio e dois átomos de nitrogênio, por exemplo 1, 3, 4-oxadiazolila. O heterociclila pode ser substituído. Por exemplo o heterociclila pode ser substituído com um grupo - NR14R15, onde cada um de R14 e R15 é hidrogênio. Alternativamente um de R14 e R15 pode ser hidrogênio e o outro pode representar alquila C1-4 opcionalmente substituído com hidroxila, por exemplo -CH2CH2OH. R3a pode representar metila substituído com 2-(l, 3, 4-oxadiazolila) substituído na posição 5 com -NH2 ou 2-(l, 3, 4-oxadiazoíla) substituído na posição 5 com - NH-CH2CH2OH.
Em uma outra forma de realização quando R3a representa alquila C1-6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído que contém dois átomos de nitrogênio, por exemplo pirazolila ou imidazolila. R3a pode representar metila, etila ou propila substituído com 1-pirazoíla ou 2-imidazoíla. O heterociclila pode ser substituído. Por exemplo o heterociclila pode ser substituído com um alquila C1-4, por exemplo -CH3 ou -CH2CH3. R3a pode representar metila, etila ou propila substituído com 1-imidazolila substituído na posição 2 com -CH3, 3-pirazolila substituído nas posições 1 e 5 com -CH3, 1-imidazolila substituído nas posições 2 e 5 com -CH3, 1-imidazolila substituído nas posições 2 e 4 com -CH3, 2-imidazolila substituído na posição 1 com -CH3 ou 2-imidazolila substituído na posição 1 com -CH2CH3
Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Cu 6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído que contém dois átomos de nitrogênio, por exemplo imidazolila. O heterociclila pode ser substituído. Por exemplo o heterociclila é substituído com -S(=O)2-NRI4R15. R14 e R15 cada um pode representar alquila C1-4 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de hidroxila, alcóxi C1-4, amino ou mono-ou di(alquila Cu 4)amino, por exemplo -CH3. R3a pode representar metila substituído com 2- imidazoíla substituído na posição 1 com -S(=O)2-N(CH?,)2.
Em uma outra forma de realização quando R3a representa alquila Ci-6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído que contém três átomos de nitrogênio, por exemplo triazolila. R3 pode representar metila substituído com 4-(l, 2, 3-triazolila). O heterociclila pode ser substituído. Por exemplo o heterociclila é substituído com a) um ou dois hidroxiCi.,4alquila grupo, por exemplo - CH2CH2OH. R3a pode representar metila substituído com 4-(l, 2, 3-triazolil) substituído na posição 1 com -CH2CH2OH ou 4(1,2,3-triazolil) substituído na posição 2 com -CH2OH; b) um alquila C1-4 substituído com 0 grupo alquila Ci_6-O- C(=OJ-, por exemplo -CH2-C(=O)OCH2CH3. R3a pode representar metila substituído com 4-(l, 2, 3-triazolila) substituído na posição 1 com -CH2- C(=O)-OCH2CH3.
Em uma outra forma de realização quando R3a representa alquila C1-6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico saturado de 5 membros que contém um nitrogênio e um heteroátomo de oxigênio, por exemplo oxazolidinila. O heterociclila pode ser substituído, por exemplo substituído com um =0. R3a pode representar etila ou propila substituído com 3-oxazolidinila substituído na posição 2 com =0.
Em uma outra forma de realização quando R3a representa alquila C1-6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros que contém um nitrogênio e um heteroátomo de enxofre, por exemplo tiomorfolinila. O heterociclila pode ser substituído, por exemplo substituído com dois grupos =0 no heteroátomo de enxofre. R3a pode representar propila substituído com 4-tiomorfolinila substituído na posição 1 por dois grupos =0.
Em uma outra forma de realização quando R3a representa alquila C1-6 substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico saturado de 7 membros que contém dois átomos de nitrogênio, por exemplo homopiperazinila. R3a pode representar etila substituído com 1- homopiperazinila.
Em uma outra forma de realização quando R3a representa alquila C1-6 substituído com R9, R9 representa fenila ou naftila, em particular fenila. R3a podem representar -CHO-CÓHS. Quando R9representa fenila ou naftila, em particular fenila, o grupo fenila ou naftila pode ser substituído, por exemplo por um cloro. R3a pode representar metila substituído com fenila substituído nas posições 2, 3 ou 4 com cloro.
Em uma forma de realização R3a representa cianoalquila C1-6, por exemplo -CH2CN, -CH2CH2CN ou -CH2CH2CH2CN. Em uma forma de realização R3a representa -CH2CN ou -CH2CH2CN.
Em uma forma de realização R3a representa alquila C1-6 substituído com hidroxila, halo ou -NR10Rn. Em uma outra forma de realização R3a representa alquila C1-6 substituído com hidroxila ou -NR10Rn. Ainda em uma outra forma de realização R3a representa alquila C1-6 substituído com -NR10Rn.
Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Ci_ 6 substituído com -NR10Rn, R10 e R11 têm os seguintes significados: a) cada um de R10 e R11 representa hidrogênio. R3a pode representai- -CH2CH2NH, -CH2CH2CH2NH2 ou -CH2CH2CH2CH2NH2; b) um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa alquila C1-6, por exemplo -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2- R3a pode representar -CH2NHCH3, - CH2CH2NHCH3, - CH2CH2CH2NHCH3, CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2, - CD2-CD2-NHCH(CH3)2 OU - CH2CH2CH2NHCH(CH3)2; c) cada um de R10 e R11 independentemente representa alquila C1-6, por exemplo -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. R3a pode representar - CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)2, - CH2CH2N (CH2CH3)(CH(CH3)2); d) um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa haloalquila C1-6, por exemplo -CH2CF3, -CH2CHF2 ou -CH2CH2F. R3a pode representar -CH2CH2NHCH2CF3 - CH2CH2CH2NHCH2CF3, CH2CH2NHCH2CHF2 ou -CH2CH2NHCH2CH2F; e) um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa - C(=O)-alquila Ci-6, por exemplo -C(=O)-Me. R3a pode representar - CH2CH2NH-C(=O)-CH3; f) um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa - S(=O)2-alquila C1-6, por exemplo -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3 ou -S(=O)2- CH(CH3)2. R3a podem representar - CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3 OU CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2; g) um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa - S(=O)2-NRI4R15, onde R14 e R15 cada um representa alquila C1-4 opcionalmente substituído com hidroxila, por exemplo -CH3. R3a pode representar -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2 ou -C^CHA'FFNH-SM)):- N(CH3)2; h) um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa hidroxialquila C1-6, por exemplo -CH2CH2OH. R3a pode representar - CH2CH2NHCH2CH2OH; i) um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa - C(=O)- hidroxialoalquila C1-6, por exemplo -C(=O)-C(OH)(CH3)CF3. R3a pode representar - CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3 ou -CH2CH2NH- C(=O)-C(OH)(CH3)CF3; j) um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa - C(=O)-R6. R6 pode representar cicloalquila C3-8, por exemplo ciclo-propila. R3a podem representar -CH2CH2NHC(=O)-C3Hs. Alternativamente, R6 pode representar um heterociclila monocíclico saturado de 6-membros que contém um heteroátomo de nitrogênio, por exemplo piperidinila. O heterociclila pode ser substituído, por exemplo substituído por um grupo alquila C1-6, por exemplo -CH3 para formar N-metil piperidinila. R3a podem representar - CH2CH2NH-C(=O)- (piperidin-3-ila) onde o piperidinila é substituído na posição 1 por -CH3; k) um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa cianoalquila C1-6, por exemplo -CH2CH2CN. R3a pode representar - CH2CH2NHCH2CH2CN; l) um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa R6. R6 pode representar cicloalquila C3-8, por exemplo ciclopropila ou ciclopentila, ou R6 pode representar um heterociclila monocíclico saturado de 6-membros que contém um heteroátomo de nitrogênio, por exemplo piperidinila. O heterociclila pode ser substituído, por exemplo substituído com quatro grupos alquila Ci-6, por exemplo -CH3 para formar por exemplo 2,2,6,6-tetrametil-piperidinila. R3a pode representar -CH2CH2NHC3H5, - CH2CH2NHC5H9 ou -CH2CH2NH-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ila). Ou, o heterociclila pode ser substituído por um -S(=O)2NR14R15, por exemplo - S(=O)2NH2. R3a pode representar -CH2CH2NH-(piperidin-4-ila) onde o piperidinila é substituído na posição 1 por -S(=O)2NH2; m) um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa alquila C1-6 substituído com R6. R6 pode representar cicloalquila C3-8, por exemplo ciclopropila. R3a pode representar - CH2CH2NHCH2C3H5. Alternativamente R6 pode representar um heterociclila monocíclico saturado de 5 membros que contém um heteroátomo de oxigênio. R3a pode representar - CH2CH2NHCH2-(tetraidrofuran-2-ila); n) um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa - C(=O)-haloalquila C1-6, por exemplo -C(=O)-CF3. R3a podem representar - CH2CH2NHC(=O)-CF3 OU - CH2CH2CH2NHCX=O)-CT3: o) um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa alquila C1-6 substituído com -Si(CH3)3. R3a pode representar - CH2CH2NHCH2Si(CH3)3; p) um de R10 e R11 representa alquila C1-6 e o outro representa alquila C1-6 substituído com R6. R6 pode representar fenila. Em uma forma de realização um de R10 e R11 representa -CH3 e o outro representa -CFE-CÓFE. R3a pode representar -CFECFENCCF^CFE-CÓHS. OU q) um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa alquila C1-6 substituído com -NR14R15. Um de R14 e R15 pode representar hidrogênio e o outro pode representar alquila C1-4, por exemplo -CH(CH3)2- R3apode representar -CH2NHCH2CH2NHCH(CH3)2
Em uma forma de realização R10 e R11 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6, alquila C1.6 substituído com -NR14R15OU haloalquila Ci-6.
Em uma forma de realização R3a representa -CH2CH2NH2, - CH2CH2CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2N (CH3)2, - CH2CH2NHCH2CF3OU - CH2NHCH2CH2NHCH(CH3)2.
Em uma forma de realização R10 representa hidrogênio ou alquila C1-6, por exemplo hidrogênio, -CH3, - CFECHj ou -CH(CH3)2. Em uma forma de realização R10 é hidrogênio.
Em uma forma de realização R11 representa hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, -C(=O)-alquila C1-6, -S(=O)2-alquila C1-6, -S(=O)2- NR14R15, hidroxialquila C1-6, -C(=O)-hidroxialoalquila C1-6, -C(=O)-R6, cianoalquila C1-6, R6, -C(=O)-R6, alquila C1-6 substituído com R6, -C(=O)- haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -Si(CH3)3.
Em uma forma de realização R11 representa hidrogênio, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CF3, - CH2CHF2, -CH2CH2F, -C(=O)-CH3, - S(=O)2-CH!. -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)2, -S(=O)2-N(CH3)2, - CH2CH2OH, -O(=O)-C(OH)(CH3)CF3, -C(=O)- ciclopropila, - CH2CH2CN, ciclopropila, ciclopentila, 2,2,6,6-tetrametil-piperidinila, -Q-EQHs, -CH2- tetraidrofuranila, -C(=O)-(1 -metil-piperidin-3-ila), -C(=O)-CF3, CH2Si(CH3)3, -CH2-C6H5.
Em uma forma de realização R3a representa -CH2CH2NH2, - CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, - CH2CH2 CH2NHCH3, <H2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2 CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3) (CH(CH3)2), -CH2CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CHF2 ou -CH2CH2NHCH2CH2F, - CH2CH2NH-C(=O)-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH- S(=O)2-CH3,-CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2, -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2, -CH2CH2 CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2, - CH2CH2NHCH2CH2OH, -CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3, CH2CH2NH-C(=O)- C(OH)(CH3)CF3, -CH2CH2NH-C(=O)-C3H5, - CH2CH2NHCH2CH2CN, CH2CH2NHC3H5, - CH2CH2NHC5H9, -CH2CH2- NHCO-(piperidin-3-ila) onde o piperidin-3-ila é substituído na posição 1 com -CH3, -CH2CH2NHCH2C3H5, -CH2CH2NHCH2(tetraidrofuran-2-ila), - CH2CH2NHC(=O)-CF3, -CH2CH2 CH2NHC(=O)-CF3, -CH2CH2NH-(2,2,6,6- tetrametil-piperidin-4-ila), -CFECFENHCFESiCCFE^, -CFECFENCCF^CFE- C6H5
Em uma forma de realização R3a representa alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10Rn.
Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Ci- 6 substituído com hidroxila e -NR10Rn, cada um de R10 e R11 representa hidrogênio. R3a pode representar -CH2CHOHCH2NH2.
Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Ci. 6 substituído com hidroxila e - NR10Rn, um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa alquila C1-6, por exemplo -CH3, -CH(CH3)2. R3a pode representar -CH2C(CH3)(OH)CH2NHCH(CH3)2, CH2CHOHCH2NHCH3 ou -CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2. Em uma forma de realização R3a representa -CH2C(CH3)(OH)CH2NHCH(CH3)2.
Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Ci. 6 substituído com hidroxila e - NR10Rn, um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa haloalquila C1-6, por exemplo -CH2CF3. R3a pode representar -CH2CHOHCH2NHCH2CF3.
Em uma forma de realização R3a representa alquila C1-6 substituído com um ou dois halo átomos e - NR10Rn. Em uma forma de realização cada um de R10 e R11 representa hidrogênio. R3a pode representar - CH2CHFCH2NH2.
Em uma forma de realização R3a representa alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6. R3 pode representar -CH2C(=O)-O- CH3, -CH2C(=O)-O-CH2CH3 OU -CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3. Em uma forma de realização R3a representa CfEC^Oj-O-CH,, ou -CfEC^Oj-O-CfECH,.
Em uma forma de realização R3a representa alquila Ci-6 (por exemplo metila) substituído com alcóxi Ci-6 alquila Ci-6-C(=O)-. R3a representa-CH2-C(=O)-CH2OCH3.
Em uma forma de realização R3a representa alquila Ci-6 substituído com -C(=O)-NRl0R'1
Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Ci_ 6 substituído com -C(=O)-NRl0R'R10 e R11 têm os seguintes significados: a) R10 e R11 cada um representa hidrogênio. R3a pode representar -CH2C(=O)NH2; b) um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa alquila Ci-6, por exemplo, -CH3 ou -CH(CH3)2. R3a pode representar - CH2C(=O )NHCH ! OU -CH2C(=O)NHCH(CH3)2; c) um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, por exemplo -CH2CH2OCH3. R3a pode representar -CH2C(=O)-NHCH2CH2OCH3; d) um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa alquila C1-6 substituído com R6. R6 pode ser um heterociclo monocíclico saturado de 5-membros que contém um heteroátomo de nitrogênio, por exemplo pirrolidinila. Alternativamente R6 pode ser um heterociclo monocíclico que aromático de 5 membros contém dois átomos de nitrogênio, por exemplo imidazolila. R3a pode representar -CH2C(=O)-NH-CH2CH2- (Pirrolidin-l-ila) ou -CH2C(=O)- NH-CH2CH2-(imidazol-2-ila); e) um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa hidroxialquila C1-6, por exemplo -CH2CH2OH. R3a pode representar - CH2C(=O)-NHCH2CH2OH; OU f) um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa alquila C1-6 substituído com -NR14R15 onde R14 e R15 são ambos hidrogênio. R3a pode representar -CH2C(=O)- NHCH2CH2N H2.
Em uma forma de realização R3a representa - CH2C(=O)NHCH(CH3)2.
Em uma forma de realização R3a representa alquila Ci-6 substituído com carboxila. R3a pode representai' -CH2C(=O)OH ou - CH2CH2C(=O)OH.
Em uma forma de realização R3a representa alquila Ci-6 substituído com -O-C(=O)-NRl0R'Em uma forma de realização um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa alquila Ci-6, por exemplo -CH3. R3a pode representar -CH2CH2-O-C(=O)-NHCH3.
Em uma forma de realização R3a representa alquila Ci-6 substituído com -NRl2-S(=O)2-alqiiila Ci-6. Em uma forma de realização R12 representa hidrogênio. R3a pode representar -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, - CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2OU CH2CH2NH-S(=O)2- CH2CH3.
Em uma forma de realização R3a representa alquila Ci-6 substituído com -NRI2S(=O)2-NRI4R15. Em uma forma de realização R12 representa hidrogênio e R14 e R15 cada um representa -CH3. R3a pode representar -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2 ou - CH2CH2CH2NH-S(=O)2- N(CH3)2.
Em uma forma de realização R3a representa alquila Ci-6 substituído com hidroxila e R9.
Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Ci_ 6 substituído com hidroxila e R9, R9 representa um heterociclila monocíclico saturado de 5 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio, por exemplo pirrolidinila. R3a pode representar propila substituído com -OH e 1- pirrolidinila.O heterociclila pode ser substituído. Por exemplo o heterociclila é substituído com a) dois halógenos, por exemplo dois átomos de flúor. R3a pode representar propila substituído com -OH e 1-pirrolidinila onde o 1- pirrolidinila é substituído na posição 3 com dois átomos de flúor; ou b) um grupo ciano. R3a pode representar propila substituído com -OH e 1-pirrolidinila onde o 1-pirrolidinila é substituído na posição 3 com um grupo ciano.
Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Ci_ 6 substituído com hidroxila e R9, R9 representa um heterociclo monocíclico saturado de 6 membros que contém um nitrogênio e um heteroátomo de oxigênio, por exemplo morfolinila. R3a pode representar propila substituído com -OH e 4-morfolinila.
Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Q. 6 substituído com hidroxila e R9, R9 representa um heterociclo monocíclico saturado de 6 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio, por exemplo piperidinila. R3a pode representar propila substituído com -OH e 1- piperidinila.
Em uma forma de realização quando R3a representa alquila Ci. 6 substituído com hidroxila e R9, R9 representa um heterociclila bicíclico opcionalmente substituído que contém um heteroátomo de nitrogênio o dito heterociclila bicíclico pode ser substituído por exemplo com dois grupos =0. R3a pode representar propila substituído com hidroxila e isoindol-l,3-diona.
Em uma forma de realização R3a representa -alquila Ci-6- C(RI2)=N-O-R12. R12 independentemente pode ser escolhido de hidrogênio e alquila C1-4 opcionalmente substituído com alcóxi C1-4, por exemplo -CH3 ou - CH(CHa)2 OU CH2OCH3 R3a podem representar -CH2C(CH3)=N-O-H, - CH2C(CH2OCH3)=N-O-H OU -CH2C(CH(CH3)2) =N-O-H.
Em uma forma de realização R3a representa alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R9. R9 pode representar um heterociclo monocíclico saturado de 5- membros que contém um heteroátomo de nitrogênio, por exemplo pirrolidinila. R3a podem representar -CH2-C(=O)-R9 e R9 é 1- pirrolidinila.
Em uma forma de realização R3a representa alquinila C2-6 substituído com R9. R9 pode representar um heterociclo monocíclico aromático de 5-membros que contém dois átomos de nitrogênio, por exemplo imidazolila. O heterociclila pode ser substituído, por exemplo substituído com um alquila C1-4, por exemplo -CH3. R3a pode representar -CH2-OC -(2- imidazolila) em que o 2-imidazolila é substituído na posição 1 com -CH3 ou CH2-C=C -(5-imidazolila) em que o 5-imidazolila é substituído na posição 1 com -CH3.
Em uma forma de realização R9 é um heterociclila monocíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heterociclila monocíclico opcionalmente sendo substituído com 1 substituinte selecionado de =0 ou alquila C1-4.
Em uma forma de realização R3a representa alquilóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila. R3a pode representar - CH2CHOHCH2 OCH3.
Em uma forma de realização R3a representa alquenila C2-6. R3a pode representar -CH2-CH=CH2.
Em uma forma de realização R3a representa alquinila C2-6. R3a podem representar -CH2-OC-H
Em uma forma de realização R3a representa R13.
Em uma forma de realização quando R3a representa R13, R13 representa um heterociclo monocíclico saturado de 4 membros que contém um heteroátomo de oxigênio. R3a pode representar 3-oxetanila.
Em uma outra forma de realização quando R3a representa R13, R13 representa um cicloalquila C3-8 opcionalmente substituído. Por exemplo 0 cicloalquila C3-8 pode ser substituído com um NR14R15 onde um de R14 e R15 representa hidrogênio e o outro representa alquila C1-4 opcionalmente substituído com hidroxila, por exemplo -CH(CH3)2. R3a pode representar cicloexanila substituído na posição 4 com -NH-CH(CH3)2-
Em uma forma de realização R14 e R15 cada um independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-4.
Em uma forma de realização R3a representa alquila C1-6 substituído com R9, em que R9 é um heterociclila substituído saturado com R13, em que R13 é um heterociclila saturado que é opcionalmente substituído, por exemplo substituído com -C(=O)-alqiiila C1-6. Em uma forma de realização R9 é piperazinila substituído com R13, em que R13 é piperidinila substituído com -C(=O)-alqiiila C1-6.
Em uma forma de realização R3b representa hidrogênio.
Em uma forma de realização R3b representa hidroxila.
Em uma forma de realização R3a representa hidroxila e R3b representa hidrogênio.
Em uma forma de realização R3a e R3b são tomados juntos para formar =0, para formar =NR10, para formar ciclopropila junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, para formar =CH- alquila Co- 4 substituído com R3c, ou para formar
Figure img0007
em que o anel A é um heterociclo monocíclico de 5 a 7 membros saturado que contém um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroátomo não sendo posicionado na posição alfa da ligação dupla, em que o anel A está sendo opcionalmente substituído com ciano, alquila CM, hidroxialquila C1-4, H2N- alquila CM,(alquila Ci-4)NH-alquila CM,(alquila CM^N-alquila CM, (haloalquila Ci-4)NH-alquila CM, alcóxi CMalquila CM, -C(=O)-NH2, - C(=O)-NH(alquila CM), -C(=O)-N(alquila CI_4)2.
Em uma forma de realização R3a e R3b são tomados juntos para formar =0, para formar ciclopropila junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, para formar =CH- alquila Co-4 substituído com Rac, ou para formar
Figure img0008
em que o anel A é um heterociclo saturado de 5 a 7 membros monocíclico que contém um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroátomo não sendo posicionado na posição alfa da ligação dupla.
Em uma forma de realização R3a e R3b são tomados juntos para formar =0.
Em uma forma de realização R3a e R3b são tomados juntos para formar ciclopropila junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados.
Em uma forma de realização R3a e R3b são tomados juntos para formar =CH-alqiiila Co-4 substituído com Rac. R3c tem o seguinte significado: a) R3c pode representar ciano. R3a e R3b podem ser tomados juntos para formar =CH-CN; b) R3c podem representar -C(=O)-alquila Ci-6. F3a e R3b podem ser tomados juntos para formar =CHC(=O)-CH3; c) R3C pode representar hidroxila. R3a e R3b podem ser tomados juntos para formar =CHCH2OH.
Em uma forma de realização R3c representa hidroxila, alcóxi Ci-6, R9, -NR10Rn, ciano, -C(=OJ- alquila Ci-6 ou -CH(OH)- alquila Ci-6.
Em uma forma de realização R3c representa hidroxila, - NR10Rn’ciano, ou -C(=O)-alqiiila Ci-6.
Em uma forma de realização R3a e F3b são tomados juntos para formar =CH-alqiiila Co-4 na configuração Z.
Em uma forma de realização R3c representa -NR10Rn
Em uma forma de realização R10 e R11 cada um independentemente representa alquila Ci-6, por exemplo - CH3. R3a e R3b podem ser tomados juntos para formar =CHCH2N(CH3)2.
Em uma forma de realização um de R10 e R11 representa hidrogênio e 0 outro representa alquila C1-6, por exemplo -CH(CH3)2, R3a e R3b podem ser tomados juntos para formar =CHCH2NHCH(CH3)2.
Em uma forma de realização um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa haloalquila Ci-6, por exemplo -CH2CF3. R3a e R3b podem ser tomados juntos para formar =CHCH2NHCH2CF3.
Em uma forma de realização R10 e R11 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6, alquila C1.6 substituído com -NR14R15OU haloalquila C1-6.
Em uma forma de realização R14 e R15 cada um independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-4.
Em uma forma de realização R3a e R3b são tomados juntos para formar
Figure img0009
' em que o anel A é um heterociclo monocíclico de 5 a 7 membros saturado que contém um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroátomo não sendo posicionado na posição alfa da ligação dupla. O anel A pode representar um heterociclo saturado de 6 membros monocíclico que contém um heteroátomo de nitrogênio, por exemplo piperidin-3-ila.
Em uma forma de realização R3c representa hidrogênio.
Em uma outra forma de realização o composto da fórmula (I) como aqui definido é selecionado a partir dos compostos que seguem ou é um dos seguintes compostos que seguem: {(Z)-3 - (3,5-Dimetóxi-fenil)-3 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)- quinoxalin-6-il] -alil} dimetil-amina; {(Z)-3 - (3,5-Dimetóxi-fenil)-3 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)- quinoxalin-6-il] -alil} isopropil-amina; {(Z)-3 - (3,5-Dimetóxi-fenil)-3 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)- quinoxalin-6-il]-alil}-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina; {(S)-3-(3,5-Dimetóxi-fenil)-3-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)- quinoxalin-6-il]-prtopil}isopropil-amina; {3 - (3,5-Dimetóxi-fenil)-3 - [3 - (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)- quinoxalin-6-il]prtopil}isopropil-amina; um N-óxido destes, um sal destes farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste.
Em uma outra forma de realização o composto da fórmula (I) como aqui definido é selecionado dos compostos 10, 8, 14, 19a e 29 (ver Tabela Al ).
De acordo com um outro aspecto da invenção são fornecidos os compostos da fórmula (I):
Figure img0010
que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica deste, em que n representa um número inteiro igual a 0, 1, ou 2; R1 representa alquila Ci^; R2 representa Cl,4alcoxi; R3a representa -NR10Rn, hidroxila, hidróxi-alquila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com -C(=O)- alquila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com R9, cianoalquila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com -NR10Rn, alquila Ci_6 substituído com hidroxila e -NR19Rn, alquila Ci-6 substituído com -C(=O)-O-alquila Ci-6, alquila Ci_6 substituído com -C(=O)- NR10Rn; R3b representa hidrogênio ou hidroxila; ou R3a e R3b são tomados juntos para formar =0, para formar ciclopropila junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, para formar =CH-alqtiila Co-4 substituído com R3c, ou para formar
Figure img0011
em que o anel A é um heterociclo saturado monocíclico de 5 a 7 membros que contém um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroátomo não sendo posicionado na posição alfa da ligação dupla, em que o anel A está sendo opcionalmente substituído com ciano, alquila C1-4, hidroxialquila C1-4, H2N-alquila C1-4, H(alquila Ci-4)N-alquila C1-4, (alquila Ci-4)2N-alquila C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4, -C(=O)-NH2, - C(=O)-NH(alquila C1.4), -C(=O)-N(alquila Ci_4)2; R3C representa hidroxila, alcóxi C1-6, R9, -NR10Rn, ciano, - C(=O)-alquila C1-6; R6 representa cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, heterociclila monocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; o dito cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, heterociclila monocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, opcionalmente e cada um independentemente sendo substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada substituinte independentemente sendo selecionado de ciano, alquila Ci_6, cianoalquila C1-6, hidroxila, carboxila, hidroxialquila C1-6, halógeno, haloalquila C1-6, hidroxialoalquila Ci_6, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 alquila Ci_6, alquila Ci.6-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alquila Ci_6 substituído com -NR14R15, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR14R15, - S(=O)2-alquila Ci_6, -S(=O)2-haloalquila Ci_6, -S(=O)2-NR14R15, alquila Ci-6 substituído com -S(=O)2-alquila Ci-6, alquila Ci_6 substituído com -S(=O)2- haloalquila Ci-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila Ci-6 substituído com -NH-S(=O)2-alqiiila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH- S(=O)2-haloalquila C1-6 ou alquila Ci_6 substituído com -NH-S(=O)2-NR14R15; R9 representa cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila ou um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, arila ou um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros cada um opcionalmente e cada um independentemente são substituídos com 1 a 5 substituintes, cada substituinte independentemente sendo selecionado de =0, alquila C1-4, hidroxila, carboxila, hidroxialquila Ci_ 4, ciano, ciano-alquila C1-4, alquila CM-OC(=O)-,alquila C1-4 substituído com alquila Ci-6-O-C(=O)-, alquila CM-C(=O)-, alcóxi C1-4 alquila C1-4 em que cada alquila C1-4 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, halógeno, haloalquila C1-4, hidroxialoalquila C1-4, -NR14R15, - C(=O)-NRI4R15,alquila C1-4 substituído com -NR14R15, alquila C1-4 substituído com -C(=O)-NRI4R15, alcóxi C1-4, -S(=O)2-alquila C1-4, -S(=O)2- haloalquila C1-4, -S(=O)2NRI4R15, alquila C1-4 substituído com -S(=O)2- NR14R15, alquila C1-4 substituído com - NH-S(=O)2-alquila C1-4, alquila C1-4 substituído com -NH-S(=O)2-haloalqiiila C1-4, alquila C1-4 substituído com - NH-S(=O)2-NRI4R15, R13, -C(=O)-R13, alquila C1-4 substituído com R13, fenila opcionalmente substituído com R16, fenilalquila C1-6 em que o fenila é opcionalmente substituído com R16, um heterociclila monocíclico aromático de 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S em que o dito heterociclila é opcionalmente substituído com R16; ou quando dois dos substituintes de R9 são ligados ao mesmo átomo, eles podem ser tomados juntos para formar um heterociclila monocíclico saturado de 4, 5, 6 ou 7membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; R10 e R11 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6, cianoalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR14R15, haloalquila C1-6, hidroxialquila C1-6, hidroxialoalquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila Ci_6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, R6, alquila Ci-6 substituído com R6, -C(=O)-R6, - C(=O)-alquila Ci-6, -C(=O)-hidroxialquila CM, -C(=O)-haloalquila CM,- C(=O)-hidroxialoalqiiila CM,alquila Ci-6 substituído com -Si(CH3)3, -S(=O)2- alquila Ci-6, -S(=O)2-haloalquila CM, -S(=O)2- NR14R15, alquila Ci-6 substituído com -S(=O)2-alquila Ci_6, alquila Ci-6 substituído com -S(=O)2- haloalquila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila Ci-6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila CM,alquila Ci-6 substituído com -NH- S(=O)2- haloalquila Ci-6 ou alquila Ci-6 substituídos com -NH-S(=O)2- NR14R15; R12 representa hidrogênio ou alquila CM opcionalmente substituído com alcóxi CM; R13 representa cicloalquila C3-8 ou um heterociclila monocíclico de 4 a 6 membros saturado que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito cicloalquila C3-8 ou heterociclila monocíclico são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado de halógeno, hidroxila, alquila CM, -(C=O)-alqiiila CM, alcóxi CM, OU -NR14R15; R14 e R15 cada um independentemente representa hidrogênio, ou haloalquila CM, OUalquila CM opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de hidroxila, alcóxi CM, amino ou mono-ou di(alquila CM)amino; R16 representa hidroxila, halógeno, ciano, alquila CM, alcóxi CM, -NR14R15 OU - C(=O)NRI4R15; um N-óxido destes, um sal destes farmaceuticamente aceitável ou um solvato destes.
De acordo ainda com um outro aspecto da invenção são fornecidos os compostos da fórmula (I):
Figure img0012
que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica deste, em que n representa um número inteiro igual a 0 ou 2; R1 representa metila; R2 representa alcóxi C1-4, por exemplo CH3O-; R3a representa -NR10Rn, por exemplo -NHCH2CH2NHCH(CH3)2, hidroxila, hidroxialquila C1-6, por exemplo -CH2CH2OH, alquila C1-6 substituído com - C(=O)-alquila C1-6, por exemplo CH3-C(=O)-CH2-, alquila C1-6 substituído com R9, por exemplo metila substituído com óxido de etileno através da posição 2 do óxido de etileno, em que o óxido de etileno é substituído na posição 2 com -CH3, etila substituído com 1-pirrolidinila que é substituído na posição 2 com =0, cianoalquila C1-6, por exemplo -CH2CN ou -CH2CH2CN, alquila C1-6 substituído com -NR10Rn, por exemplo CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2- CH2CH2N (CH3)2, -CH2CH2NHCH2CF3, OU - CH2NHCH2CH2NHCH(CH3)2, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10Rn, por exemplo - CH2C(CH3)(OH)CH2NHCH(CH3)2, alquila Ci_6 substituído com -C(=O)-O- alquila C1-6, por exemplo -CH2C(=O)-O-CH3 ou - CH2-C(=O)-O-CH2CH3, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR10Rn, por exemplo - CH2C(=O)NHCH(CH3)2; R3b representa hidrogênio ou hidroxila; R3a e R3b são tomados juntos para formar: =0; ciclopropila junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados; =CH-alquila Co-4 substituído com R3c, por exemplo =CH-CN, =CH-C(=O)-CH3, =CHCH2OH, =CH-CH2N(CH3)2, =CH-CH2NCH (CH3)2, ou =OH-CH2NHCH2CF3; OU
Figure img0013
em que o anel A representa piperidin-3-ila; um N-óxido destes, um sal destes farmaceuticamente aceitável ou um solvato destes.
Em uma forma de realização o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (I-a):
Figure img0014
que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica deste; e um N-óxido deste, um sal deste farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste, em que n, R1 e R2 são como aqui definidos.
Em uma forma de realização o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (I’-a):
Figure img0015
que inclui qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica deste; e um N-óxido deste, um sal deste farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste, em que n e R2 são como aqui definidos.
Em uma forma de realização o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (I”-a)
Figure img0016
que inclui qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica deste; e um N-óxido deste, um sal deste farmaceuticamente aceitável 10 ou um solvato deste, em que R2 é como aqui definido.
Em uma forma de realização o composto da fórmula (I) é o composto da fórmula (I’”-a)
Figure img0017
e um N-óxido deste, um sal destes farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste.
Em uma forma de realização o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (I-b):
Figure img0018
que inclui qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica deste; e um N-óxido deste, um sal deste farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste, em que n, R1, R2 e R3c são como aqui definidos.
Em uma forma de realização o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (I’-b):
Figure img0019
que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica deste; e um N-óxido deste, um sal deste farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste, em que n, R2 e R3c são como aqui definidos.
Em uma forma de realização o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (I”-b)
Figure img0020
que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica deste; e um N-óxido deste, um sal deste farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste, em que R2 e R3c são como aqui definidos.
Em uma forma de realização o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (I’”-b)
Figure img0021
que inclui qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica deste; e um N-óxido deste, um sal deste farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste, em que R3c é como aqui definido.
O composto das fórmulas (I’-b), (I”-b) ou (I’”-b) pode estar na configuração E ou Z, preferivelmente na configuração Z.
Um subgrupo preferido dos os compostos das fórmulas (I-b), (I’-b), (I”-b) ou (I’”-b) são aqueles compostos que têm a seguinte geometria na ligação dupla como mostrado nas (E-b'), (I”-b’)e (I’”-b’) abaixo:
Figure img0022
Em uma forma de realização o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (I-c):
Figure img0023
que inclui qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica deste; e um N-óxido deste, um sal deste farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste, em que n, R1, R2 e R3a são como aqui definidos.
Em uma forma de realização o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (I’-c):
Figure img0024
que inclui qualquer forma estereoquimicamente isomérica deste; e um N-óxido deste, um sal deste farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste, em que n, R2 e R3a são como aqui definidos.
Em uma forma de realização o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (I”-c)
Figure img0025
que inclui qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica deste; e um N-óxido deste, um sal deste farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste, em que R2 e R3a são como aqui definidos.
Em uma forma de realização o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (I’”-c)
Figure img0026
que inclui qualquer forma estereoquimicamente isomérica deste; e um N-óxido deste, um sal deste farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste, em que R3a é como aqui definido.
Em uma forma de realização o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (I-d):
Figure img0027
que inclui qualquer forma estereoquimicamente isomérica deste; e um N-óxido deste, um sal deste farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste, em que n, R1, R2 e R3a são como aqui definidos.
Em uma forma de realização o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (F-d):
Figure img0028
que inclui qualquer forma estereoquimicamente isomérica deste; e um N-óxido deste, um sal deste farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste, em que n, R2 e R3a são como aqui definidos.
Em uma forma de realização o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (I”-d)
Figure img0029
que inclui qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica deste; e um N-óxido deste, um sal deste farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste, em que R2 e R3a são como aqui definidos.
Em uma forma de realização o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (I’”-d)
Figure img0030
que inclui qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica deste; e um N-óxido deste, um sal deste farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste, em que R3a é como aqui definido.
Para se evitar dúvidas, deve ser entendido que cada preferência, forma de realização e exemplo gerais e específicos para um substituinte podem ser combinados com cada preferência, forma de realização e exemplo gerais e específicos para um ou mais, preferivelmente, todos os outros substituintes como aqui definidos e que todas as tais formas de realização são abrangidos por este pedido.
Métodos para a Preparação dos Compostos da Fórmula (I)
Nesta seção, como em todas as outras seções deste pedido a menos que o contexto indique de outro modo, referências à fórmula (I) também incluem todos os outros subgrupos e seus exemplos como aqui definidos.
No geral, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados 5 de acordo com o Esquema de reação 1 que segue. Esquema 1
Figure img0031
No esquema 1, um intermediário da fórmula (II) é reagido com uma solução de glioxalato de etila, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol e os seus semelhantes que 10 resultam em um intermediário da fórmula (III). O intermediário da fórmula (III) é ainda reagido com um agente que introduz o grupo de partida, tal como por exemplo oxicloreto de fósforo, que resulta em um intermediário da fórmula (IV), que é ainda reagida com um intermediário da fórmula (V) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tetracis(trifenilfosfino)paládio (0), uma base adequada, tal como por exemplo Na2COs e um solvente adequado ou mistura de solvente tal como por exemplo éter dimetílico de etileno glicol e água, para dar um composto da fórmula (I- a). Os compostos da fórmula (I-a) também podem ser preparados pela reação de um intermediário da fórmula (VI) em que W3 representa um grupo adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo e os seus semelhantes, com bis(pinacolato)diboro na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo PdCE e um ligando adequado, tal como por exemplo 1,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno, na presença de um sal, tal como por exemplo acetato de potássio e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano, seguido pela reação do intermediário resultante da fórmula (VII) com um intermediário da fórmula (VIII) em que W2 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, cloro e os seus semelhantes, na presença de um catalisador, tal como por exemplo diclorobis(trifenil-fosfino)paládio, uma base adequada, tal como por exemplo Na2CÜ3 e um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano. Um composto da fórmula (I-a) também pode ser preparado pela reação de um intermediário da fórmula (VI) com um intermediário da fórmula (XIII) na presença de CO como um reagente, um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), um ligando adequado, tal como por exemplo tricicloexilfosfina, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno. Esquema 2
Figure img0032
No esquema 2, os intermediários da fórmula (VI) são reagido com um intermediário da fórmula (IX) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), uma base adequada, tal como por exemplo acetato de potássio e brometo de tetrabutilamônio como a base sólida e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida, para dar um composto da fórmula (I-b). Os compostos da fórmula (I-b) também podem ser preparados pela reação de um intermediário da fórmula (VI) com um intermediário da fórmula (X) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), um ligando adequado, tal como por exemplo tri-o-tolilfosfina, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, que resulta em um intermediário da fórmula (XI), que pode ser depois reagido com um intermediário da fórmula (XII) em que W4 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), uma base adequada, tal como por exemplo acetato de potássio e brometo de tetrabutilamônio como a base sólida e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida. Esquema 3
Figure img0033
No esquema 3, um intermediário da fórmula (XVII) preferivelmente na sua forma salina, por exemplo, forma salina de HCI e (XVIII) é reagida com paraformaldeído na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol, depois um agente adequado de P-O-P para introduzir um grupo protetor adequado P, tal como por exemplo -C(=O)-O-C(CH3)3 em que P-O-P é (CH3)3C-O-C(=O)-O- C(=O)-O-C(CH3)3 ), é adicionado na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano, que resulta em um intermediário da fórmula (XVI), que é ainda reagido com p-toluenossulfonidrazida na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol, para dar um intermediário da fórmula (XV). O intermediário da fórmula (XV) é depois ainda reagido com um intermediário da fórmula (VI) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), um ligando adequado, tal como por exemplo 2- dicicloexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil-l,l’bifenila uma base adequada, tal como por exemplo terc-butóxido de lítio e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano, que resulta em um intermediário da fórmula (XIV), os isômeros E e Z dos que podem ser separados pelas técnicas de separação apropriadas tais como cromatografia de coluna. O intermediário da fórmula (XIV) pode ser depois convertido em um composto da fórmula (I-b-1) pela desproteção na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo HC1 e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol. Um composto da fórmula (I-b-2) é preparado pela reação de um intermediário da fórmula (XX) com p-toluenossulfonidrazida na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo ácido clorídrico e um solvente adequado, tal como por exemplo éter dietílico e água, que resultam em um intermediário da fórmula (XIX), os isômeros E e Z dos que podem ser separados pelas técnicas de separação apropriadas tais como cromatografia de coluna. O intermediário da fórmula (XIX) pode ser depois reagido com um intermediário da fórmula (VI) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (0), um ligando adequado, tal como por exemplo 2- dicicloexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil- l,l’-bifenila uma base adequada, tal como por exemplo terc-butóxido de lítio e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano, que resulta em um composto da fórmula (I-b-2). Um composto da fórmula (I-b-3) é preparado pela reação de um intermediário da fórmula (XXI) com um agente de redução adequado, tal como por exemplo hidreto de diisobutilalumínio e um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano. O intermediário da fórmula (XXI) é preparado pela reação de um intermediário da fórmula (VI) com um intermediário da fórmula (XXII) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), um ligando adequado, tal como por exemplo tri-o-tolilfosfina, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila. Esquema 4
Figure img0034
No esquema 4, um composto da fórmula (I-b-3) é reagido com um agente que introduz o grupo de partida, tal como por exemplo cloreto de metanossulfonila, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano, que resulta em um intermediário da fórmula (XXII) em que W5 representa um grupo 15 de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, cloro, que é depois ainda reagido com NHRI 1 na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, para dar um composto da fórmula (I-b-1). Esquema 5
Figure img0035
No esquema 5, um composto da fórmula (I-c-1) é preparado pela reação de um intermediário da fórmula (XXI) com magnésio na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano e um álcool, por exemplo, metanol e os seus semelhantes. Um composto da fórmula (I-c-2) 5 é preparado pela reação de um intermediário da fórmula (XXIV) com cianeto de potássio na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida. O intermediário da fórmula (XXIV) é preparado pela reação de um composto da fórmula (I-c-3) com cloreto de metanossulfonila na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina e um 10 solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila. (I-c-3) pode ser preparado pela redução de (I-b-3) por exemplo usando LÍAIH4, em um solvente aprótico tal como THF. O intermediário da fórmula (XXIV) é convertido em um composto da fórmula (I-c-4) pela reação com HR9na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida. Esquema 6
Figure img0036
No esquema 6, um composto da fórmula (I-a) é reagido com 5 iodeto de trimetilsulfoxônio na presença de uma base adequada, tal como por exemplo terc butóxido de potássio e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetoximetano e sulfóxido de dimetila que resulta em um intermediário da fórmula (XXV), que pode ser convertido em um composto da fórmula (I-d-1) pela reação com NHR10Rn na presença de um solvente 10 adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol e os seus semelhantes. Esquema 7
Figure img0037
No esquema 7, um intermediário da fórmula (XII) como definido acima e (XXVI) em que P representa um grupo protetor adequado como definido acima, é reagido com butillítio em hexano na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano, éter dietílico ou 5 misturas destes que resulta em um intermediário da fórmula (XXVII), que é ainda reagido com p-toluenossulfonidrazida na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol, para dar um intermediário da fórmula (XXVIII). O intermediário da fórmula (XXVIII) é depois ainda reagido com um intermediário da fórmula (VI) na presença de 10 um catalisador adequado, tal como por exemplo tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), um ligando adequado, tal como por exemplo 2-dicicloexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil -l,l’-bifenila, uma base adequada, tal como por exemplo terc-butóxido de lítio e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano, que resulta em um intermediário da fórmula (XXIX). O intermediário da fórmula (XXIX) é depois convertido em um intermediário da fórmula (XXX) pela hidrogenação na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo paládio em carvão vegetal e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol. O intermediário da fórmula (XXX) pode ser depois convertido em um composto da fórmula (I-e) pela reação com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido clorídrico, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol.
Os compostos da fórmula (I) também podem ser preparados de acordo com as reações descritas acima mas partindo do intermediário da fórmula (VI’) abaixo preparado de acordo com o Esquema 8. Esquema 8
Figure img0038
No esquema 8, a etapa 1 é realizada na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tetracis(trifenilfosfina)-paládio 15 (0) e um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno. para a etapa 2, as reações podem ser aplicadas como descrito acima partindo de um intermediário da fórmula (VI). É considerado estar dentro do conhecimento da pessoa habilitada na técnica para reconhecer em que condição e para qual definição de Rla um grupo de proteção é apropriado na etapa assim como na etapa 2.
No geral, é considerado estar dentro do conhecimento da pessoa habilitada na técnica para reconhecer em que condição e em que parte da molécula um grupo de proteção pode ser apropriado. Por exemplo, um grupo de proteção no substituinte R1 ou na porção de pirazol, no substituinte R2 ou combinações destes. A pessoa habilitada também é considerada ser capaz de reconhecer o grupo de proteção mais praticável, tal como por exemplo -C(=O)O-alquila CM OU
Figure img0039
A presente também compreende compostos deuterados. Estes compostos deuterados podem ser preparados pelo uso dos intermediários deuterados apropriados durante o processo da síntese. Por exemplo um intermediário da fórmula (XII-a)
Figure img0040
pode ser convertido em um intermediário da fórmula(XII-b)
Figure img0041
pela reação com iodometano-D3 na presença de uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de césio e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila.
Os compostos da fórmula (I) também podem ser convertidos um no outro por intermédio de reações conhecidas na técnica ou transformações de grupos funcionais.
Por exemplo, os compostos da fórmula (I) em que R3a e R3b são tomados juntos para formar =0, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa hidroxila e R3b representa hidrogênio, pela reação com um agente de redução adequado, tal como por exemplo boroidreto de sódio e os seus semelhantes, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano ou um álcool, tal como por exemplo metanol e os seus semelhantes, ou misturas destes. Os compostos da fórmula (I) em que R3a e R3b são tomados também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa NR10Rn- pela reação com NHR10Rn na presença de um agente de redução adequado, tal como por exemplo boroidreto de sódio, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol.
Os compostos da fórmula (I) em que R3a e R3b são tomados juntos para formar =CH-alqiiila Co-4 substituído com R3c podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa -CH2- alquila C0-4 substituído com R3c e R3b representa hidrogênio pela reação com magnésio na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano ou um álcool, tal como por exemplo metanol e os seus semelhantes, ou misturas destes, ou pela hidrogenação na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo paládio, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol e os seus semelhantes.
Os compostos da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com hidroxila, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com NR10Rn pela reação com NHR10Rn na presença de cloreto de metanossulfonila, uma base 87 adequada, tal como por exemplo trietilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila.
Os compostos da fórmula (I) em que R3a representa alquila Ci-6 substituído com ciano, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila C2-6 substituído com amino, pela reação com amónia na presença de Níquel e um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano.
Os compostos da fórmula (I) em que R3a representam alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com hidroxila, pela reação com aluminoidreto de lítio na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano. Os compostos da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6 e R3b representa hidrogênio, também pode ser convertido em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com -C(=O)- NR10Rn e R3b representa hidrogênio, pela reação com NHR10Rn
Os compostos da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com oxiranila, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com hidroxila e NR10Rn, pela reação com NHR10Rn na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida e um álcool, por exemplo, etanol.
Os compostos da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com -C(=O)-alquila C1-6, por exemplo, -CH2-C(=O)-CH3, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com oxiranila, pela reação com iodeto de trimetilsulfoxônio na presença de uma base adequada, tal como por exemplo terc butóxido de potássio e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetoximetano e sulfóxido de dimetila.
Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa tetraidropiranila podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio, pela reação com um ácido adequado, tal como por exemplo HCI ou ácido trifluoroacético, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano, dioxano, ou um álcool, por exemplo, metanol, isopropanol e os seus semelhantes.
Os compostos da fórmula (I) em que R1 ou R3a representam alquila C1-6-OH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 ou R3a representar alquila CI-6-Fpela reação com trifluoreto de dietilaminoenxofre na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano e na presença de quantidades catalíticas de um álcool, tal como por exemplo etanol. Do mesmo modo, um composto da fórmula (I) em que R1 ou R3a representam alquila Ci-6 substituído com R6 ou R9 em que o dito R6 ou R9 são substituídos com OH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 ou R3a representam alquila Ci-6 substituído com R6 ou R9 em que o dito R6 ou R9 são substituídos com F, pela reação com trifluoreto de dietilaminoenxofre na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
Os compostos da fórmula (I) em que R1 ou R3a representam alquila Ci-6 substituído com R6 ou R9 em que o dito R6 ou R9 são substituídos com -C(=O)-O-alquila Ci-6, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 ou R3a representam alquila Ci-6 substituído com R6 ou R9 em que o dito R6 ou R9 são substituídos com -CH2-OH, pela reação com LÍAIH4 na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano.
Os compostos da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com l,3-dioxo-2H-isoindol-2-ila, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com amino, pela reação com hidrazina monoidratada na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol.
Os compostos da fórmula (I) em que R1 ou R3a representam alquila Ci-6 substituído com amino, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 ou R3a representam alquila Ci-6 substituído com - NH-S(=O)2-alquila Ci-6, pela reação com CI-S(=O)2-alqiiila Ci-6 na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
Os compostos da fórmula (I) em que R1 ou R3a representam alquila Ci-6 substituído com halo, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 ou R3a representam alquila Ci-6 substituído com NR4R5 ou NR10Rn, pela reação com NHR4R5 ou NHR10Rn, usando tal amino em excesso grande ou na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3 e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, N,N- dimetilacetamida ou l-meti]-pirrolidinona.
Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa polialoalquila Ci-6 ou poliidroxialquila Ci-6 ou alquila Ci-6 ou -S(=O)2- NR14R15OU -S(=O)2-alquila Ci-6, pela reação com polialoalquila CI-ÓW OU poliidroxialquila Ci-6-W ou alquila Ci-6-W ou W-S(=O)2-NRI4R15 ou W- S(=O)2-alquila Ci-6, em que W representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo e os seus semelhantes, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio ou K2CO3 ou trietilamina ou 4-dimetilamino-piridina ou diisopropilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida ou acetonitrila ou dicloro-metano.
Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa alquila C1-6-OH, pela reação com W-alquila Ci_6-O- Si(CH3)2(C(CH3)3) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida.
Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio, também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa etila substituído com -S(=O)2-alquila Ci 6, pela reação com alquila Ci-6-vinilsulfona, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol ou pela reação com alquila Ci_6-2-bromoetilsu]fona na presença de um agente de desproteção adequado, ta] como por exemplo NaH e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetilformamida.
Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa
Figure img0042
na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida.
Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa alquila Ci-6 substituído com R6 em que o dito R6 é substituído com -C(=O)-O-alquila Ci-6 ou -S(=O)2-NR14R15OU em que R3a representa alquila Ci-6 substituído com Rl) em que o dito R9 é substituído com -C(=O)-O-alquila Ci-6 ou -S(=O)2- NR14R15, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que o R6 ou R9 são não substituídos, pela reação com um ácido adequado, tal como por exemplo HCI e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano, acetonitrila ou um álcool, por exemplo, álcool isopropílico. Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa alquila Ci-6 substituído com R6 em que o dito R6 é uma porção do anel que compreende um átomo de nitrogênio que é substituído com -CH2-OH ou em que R3a representa alquila C1-6 substituído com R9 em que o dito R9 é uma porção do anel que compreende um átomo de nitrogênio que é substituído com -CH2-OH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que o R6 ou R9 são não substituídos, pela reação com hidróxido de sódio, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano.
Os compostos da fórmula (I) em que R1 representam alquila C1-6 substituído com R6 ou R3a representa alquila C1-6 substituído com R9, em que o dito R6 ou o dito R9 são não substituídos, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que o dito R6 ou o dito R9 são substituídos com alquila C1-6, pela reação com W-alquila C1-6 em que W é como definido acima, na presença de uma base adequada. Tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida.
Os compostos da fórmula (I) em que R1 ou R3a representam hidroxialquila C1-6, podem ser convertidos no composto de carbonila correspondente, pela reação com periodinano de Dess-Martin, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa alquila C1-6 substituído com R6 ou R3a representam alquila C1-6 substituído com R9, em que o dito R6 ou o dito R9 são substituídos com alquila Ci-6-halo, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que o dito R6 ou o dito R9 são substituídos com alquila C1-6-CN, pela reação com cianeto de sódio, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo água ou um álcool, por exemplo, etanol.
Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa alquila C1-6 substituído com R6 em que o dito R6 é não substituído ou em que R3arepresenta alquila Ci-6 substituído com R9 em que o dito R9 é não substituído, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R6 ou R9 são substituídos com -CH3 ou -CH(CH3)2, pela reação com formaldeído ou acetona e NaBH,CN, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano ou um álcool, por exemplo, metanol.
Os compostos da fórmula (I) em que R1 contém um substituinte R6 substituído com OH ou em que R3a contém um R9 substituinte substituído com OH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que os substituintes R6 ou R9 são substituídos com alquilóxi C1-6, pela reação com W-alquila C1-6, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida.
Os compostos da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O- alquila C1-6, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com COOH, pela reação com LiOH na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano. Os ditos compostos da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com COOH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NH2 OU -C(=O)-NHCH,, pela reação com NH(Si(CH3)s)2 ou MeNH3+Cl_ na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como por exemplo l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HC1 e 1- hidroxibenzotriazol, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina e um solvente adequado tal como por exemplo diclorometano. Os compostos da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O- alquila C1-6, também pode ser convertido em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com 2-imidazolila, pela reação sob N2 com etilenodiamina e trimetilalumínio na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno e heptano. Este composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila Ci-6 substituído com 2-imidazolila, pode ser convertido em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila Ci-6 substituído com -C(=O)-NH-(CH2)2-NH2 pela reação com hidróxido de sódio.
Os compostos da fórmula (I) em que R3a representa alquila Ci-6 O substituído com , podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila Ci-6 substituído com 2 OH’s, pela reação com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido trifluoroacético, e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano ou água. Estes compostos da fórmula (I) em que R3a representa alquila Ci_6 substituído com , também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila Ci_6 substituído com OH e NR10Rn, pela reação com NH2R10Rn opcionalmente na forma salina, tal como por exemplo NHR1OR11+C1, opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio ou Na2CO3 ou trietilamina ou Kl e na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida ou um álcool, por exemplo, 1-butanol ou etanol. Os compostos da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1.3 substituído com - C(=O)-O- alquila Ci_6, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila Ci_3 substituído com -C(CH3)2-OH, pela reação com iodometano e pó de Mg, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo éter dietílico ou tetraidrofurano.
Os compostos da fórmula (I) em que R3a representa -CH2- CH=CH2, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa -CH2-CHOH-CH2-OH, pela reação com permanganate de potássio e um solvente adequado, tal como por exemplo acetona ou água.
Os compostos da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com -C(=OJ- alquila C1-4, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com -C(alquila CI-4)=N-OH, pela reação com hidroxilamina, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo piridina e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol.
Os compostos da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com NH2, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com – NH-C(=O)-R6 ou com - NH-C(=O)-alqiiila C1-6 ou com -NH-C(=O)-poliidróxi -alquila C1-6 ou com - NH-C(=O)-polialoalqiiila C1-6 ou com -NH-C(=OJ- poliidroxipolialoCvalquila, pela reação com o análogo de COOH correspondente, por exemplo, R6-COOH ou CF3-C(CH3)(OH)- COOH e os seus semelhantes, na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequado tal como 1-hidróxi-benzotriazol e l-(3-dimetilamino)-propil)carbodiimida opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina. Os ditos compostos da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com NH2, também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com NHC(=O)- CF3, pela reação com anidrido trifluoroacético, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidro-furano. Os ditos compostos da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com NH2, também pode ser convertido em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com -NH- polialoalquila C1-6, por exemplo, -NH-CH2-CH2-F, pela reação com polialoalquila C1-6-W, com W como definido acima, por exemplo, iodo-2-fluoroetano, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3 e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida ou dioxano.
Os compostos da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com ciano, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila Ci-6 substituído com tetrazolila pela reação com azida de sódio e NH4+CT na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida.
Os compostos da fórmula (I) em que R3a representa CH2- C=CH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa
Figure img0043
pela reação com azidoacetato de etila na presença de Cul e uma base adequada, tal como por exemplo diisopropilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano.
Os compostos da fórmula (I) em que R3a representa C1I<C cn, pode ser convertido em um composto da fórmula (I) em que R3a representa
Figure img0044
pela reação com azida de sódio e formaldeído, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo CUSO4 e L ascorbato de sódio, um ácido adequado, tal como por exemplo ácido acético e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano.
Os compostos da fórmula (I) em que R3a representar alquinila C2-6, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquinila C2-6 substituído com R9, pela reação com W-R9 em que W é como definido acima, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo diclorobis(trifenilfosfino)paládio, um co-catalisador adequado tal como Cul, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo sulfóxido de dimetila.
Os compostos da fórmula (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com NR'°(benzila) podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3a representa alquila Ci-6 substituído com NHR10, pela reação com cloroformiato de 1-cloroetila na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano
Os compostos da fórmula (I) em que R2 representa halo, por exemplo, bromo, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R2 representa ciano, pela reação com cianeto de zinco, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo Pd2(dba)3 e um ligando adequado, tal como por exemplo l,l-bis(difenilfosfino)ferroceno, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida.
O dito R2 substituinte sendo ciano pode ser convertido em - CH2-NH2 pela hidrogenação na presença de NH3 e Níquel.
Um outro aspecto da invenção é um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) como aqui definido, processo este que compreende: (I) reagir um intermediário da fórmula (IV) em que Wi representa um grupo de partida adequado, com um intermediário da fórmula (V) na presença de um catalisador adequado, uma base adequada e um solvente adequado ou mistura de solvente,
Figure img0045
Com R1, R2 e n como aqui definidos; (lia) reagir um intermediário da fórmula (VI) em que W3 representa um grupo de partida adequado, com um intermediário da fórmula (XIII) na presença de CO, um catalisador adequado, um ligando adequado, uma base adequada e um solvente adequado,
Figure img0046
Com R1, R2 e n como aqui definidos; (lib) reagir um intermediário da fórmula (VI’) em que W3 representa um grupo de partida adequado, com um intermediário da fórmula (XIII) na presença de CO, um catalisador adequado, um ligando adequado,
Figure img0047
Com R1, R2, Rla e n como aqui definidos; (llla) reagir um intermediário da fórmula (VII) com um intermediário da fórmula (VIII) em que W2 representa um grupo de partida adequado, na presença de um catalisador, uma base adequada e um solvente adequado,
Figure img0048
Com R1, R2 e n como aqui definidos; (Illb) reagir um intermediário da fórmula (VII’) com um intermediário da fórmula (VIII) em que W2 representa um grupo de partida adequado, na presença de um catalisador, uma base adequada e um solvente 15 adequado,
Figure img0049
Com R1, R2, Rla e n como aqui definidos; (IVa) reagir um intermediário da fórmula (VI) com um intermediário da fórmula (IX) na presença de um catalisador adequado, uma base adequada, uma base sólida adequada e um solvente adequado,
Figure img0050
Com R1, R2, R3’ e n como aqui definidos; (IVb) reagir um intermediário da fórmula (VI’) com um intermediário da fórmula (IX) na presença de um catalisador adequado, uma base adequada, uma base sólida adequada e um solvente adequado,
Figure img0051
Com R1, R2, Rla, R3c e n como aqui definidos; (Va) reagir um intermediário da fórmula (XI) com um intermediário da fórmula (XII) em que W4 representa um grupo de partida adequado, na presença de um catalisador adequado, uma base adequada, uma base sólida adequada e um solvente adequado,
Figure img0052
Com R1, R2, Race n como aqui definidos; (Vb) reagir um intermediário da fórmula (XI’) com urn intermediário da fórmula (XII) em que W4 representa um grupo de partida adequado, na presença de um catalisador adequado, uma base adequada, uma 5 base sólida adequada e um solvente adequado,
Figure img0053
Com R1, R2, Rla, R3c e n como aqui definidos; (Via) desproteger um intermediário da fórmula (XIV) na presença de um ácido adequado e um solvente adequado,
Figure img0054
Com R1, R2, R11 e n como aqui definidos; (VIb) desproteger um intermediário da fórmula (XIV’) na presença de um ácido adequado e um solvente adequado,
Figure img0055
Com R1 , R2 , R1a, R11 e n como aqui definidos; (Vila) reagir um intermediário da fórmula (XIX) com um intermediário da fórmula (VI) na presença de um catalisador adequado, um ligando adequado, uma base adequada e um solvente adequado,
Figure img0056
Com R1, R2, R10, R11 e n como aqui definidos; (Vllb) reagir um intermediário da fórmula (XIX) com um intermediário da fórmula (VI’) na presença de um catalisador adequado, um ligando adequado, uma base adequada e um solvente adequado,
Figure img0057
Com R1, R2, Rla, R10, R11 e n como aqui definidos; (Villa) reagir um intermediário da fórmula (XXI) com um agente de redução adequado e um solvente adequado,
Figure img0058
Com R1, R2 e n como aqui definidos; (VTTTb) reagir um intermediário da fórmula (XXI’) com um agente de redução adequado e um solvente adequado,
Figure img0059
Com R1, R2, Rla e n como aqui definidos; (IXa) reagir um intermediário da fórmula (XXIII) em que Ws representa um grupo de partida adequado, com NHR11na presença de um solvente adequado,
Figure img0060
Com RJ, R2, R11 e n como aqui definidos; (IXb) reagir um intermediário da fórmula (XXIII’) em que W5 representa um grupo de partida adequado, com NHR11na presença de um solvente adequado,
Figure img0061
Com R1, R2, Rla, R11 e n como aqui definidos; (Xa) reagir um intermediário da fórmula (XXI) com magnésio na presença de um solvente adequado,
Figure img0062
Com R1, R2, Rla e n como aqui definidos; (Xb) reagir um intermediário da fórmula (XXI’) com magnésio na presença de um solvente adequado,
Figure img0063
Com R1 , R2 , Rla e n como aqui definidos; (Xia) reagir um intermediário da fórmula (XXIV) com cianeto de potássio na presença de um solvente adequado,
Figure img0064
Com R1, R2 e n como aqui definidos; (Xlb) reagir um intermediário da fórmula (XXIV’) com cianeto de potássio na presença de um solvente adequado,
Figure img0065
Com R1, R2, Rla e n como aqui definidos; (Xlla) reagir um intermediário da fórmula (XXIV) com HR9na presença de uma base adequada e um solvente adequado,
Figure img0066
Com R1, R2, R9 e n como aqui definidos; (Xllb) reagir um intermediário da fórmula (XXIV’) com HR9na presença de uma base adequada e um solvente adequado,
Figure img0067
Com R1, R2, Rla, R9 e n como aqui definidos; (Xllla) reagir um intermediário da fórmula (XXV) com NHR10Rn na presença de um solvente adequado,
Figure img0068
Com R1, R2, R10, R11 e n como aqui definidos; (XlIIb) reagir um intermediário da fórmula (XXV’) com NHR10Rn na presença de um solvente adequado,
Figure img0069
com R1, R2, Rla, R10, R11 e n como aqui definidos; (XlVa) reagir um intermediário da fórmula (XXX) em que P representa um grupo protetor adequado, com um ácido adequado na 10 presença de um solvente adequado
Figure img0070
Com R1, R2 e n como aqui definidos; (XlVb) reagir um intermediário da fórmula (XXX’) em que P representa um grupo protetor adequado, com um ácido adequado na presença de um solvente adequado
Figure img0071
Com R1, R2, Rla e n como aqui definidos; (XVa) reagir um composto da fórmula (I-b-3) com um agente de redução H na presença de um solvente adequado,
Figure img0072
Com R1, R2 e n como aqui definidos; (XVb) reagir um composto da fórmula (I-b’-3) com um agente de redução H na presença de um solvente adequado,
Figure img0073
Com R1, R2, Rla e n como aqui definidos; (XVI) converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I).
Em uma outra forma de realização a invenção fornece um novo intermediário. Em uma forma de realização a invenção fornece um novo intermediário da fórmula (II)-(XXV). Em uma outra forma de realização a invenção fornece um composto da fórmula I-a, I’-a, I”-a, I’”-a, I-b, I’-b, I”-b, I’”-b, F-b’, l”-b’, l”’b’, I-c, I’-c, I”-c, I’”-c, I-d, F-d, I”-d, l”’-d, Io, I-b-1,I- b-2,I-b-3,I-c-1,I-c-2,I-c-3,I-c-4,I-d-1,1-e, I-a’, I-b’, I-b’-l, I-b’-2,1-b’-3,1- c’-l, I-c’-2,1-c’-4,1-d’-l, I-e’, l-c’-3. Sais, Solvatos ou seus Derivados Farmaceuticamente Aceitáveis
Nesta seção, como em todas as outras seções deste pedido, a menos que o contexto indique de outro modo, referências à fórmula (I) incluem referências a todos os outros subgrupos, preferências, formas de realização e seus exemplos como aqui definidos.
A menos que de outro modo especificado, uma referência a um composto particular também inclui formas iônicas, sais, solvatos, isômeros (que incluem isômeros estereoquímicos), tautômeros, N-óxidos, ésteres, pró medicamentos, isótopos e suas formas protegidas, por exemplo, como debatido abaixo; preferivelmente, as formas iônicas, ou seus sais ou tautômeros ou isômeros ou N-óxidos ou solvatos; e mais preferivelmente, as formas iônicas, ou sais ou tautômeros ou solvatos ou suas formas protegidas, ainda mais preferivelmente os seus sais ou tautômeros ou solvatos. Muitos compostos da fórmula (I) podem existir na forma de sais, por exemplo sais de adição de ácido ou, em certos casos sais de bases orgânica e inorgânica tais como sais de carboxilato, sulfonato e fosfato. Todos de tais sais estão dentro do escopo desta invenção e referências aos compostos da fórmula (I) incluem as formas salinas dos compostos. Será avaliado que referências a “derivados” incluem referências a formas iônicas, sais, solvatos, isômeros, tautômeros, N- óxidos, ésteres, pró medicamentos, isótopos e suas formas protegidas.
De acordo com um aspecto da invenção é fornecido um composto como aqui definido ou um sal, isômero estereoquímico, tautômero, N-óxido ou solvato destes. De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um composto como aqui definido ou um sal, tautômero, N-óxido ou solvato deste. De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um composto como aqui definido ou um sal ou solvato destes. Referências a compostos da fórmula (I) e seus sub-grupos como aqui definidos incluem dentro do seu escopo os sais ou solvatos ou tautômeros ou N-óxidos dos compostos.
As formas salinas dos compostos da invenção são tipicamente sais farmaceuticamente aceitáveis e os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são debatidos em Berge et al. (1977) “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 119. Entretanto, os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem ser preparados como formas intermediárias que podem ser depois convertidas em sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas que não sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, também formam parte da invenção.
Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto precursor que contém uma porção básica ou ácida pelos métodos químicos convencionais tais como os métodos descritos em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, Agosto de 2002. No geral, tais sais podem ser preparados pela reação das formas de ácido e base livres destes compostos com a base ou ácido apropriados em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; no geral, meios não aquosos tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são usados. Os compostos da invenção podem existir como mono- ou di-sais dependendo do pKa do ácido a partir do qual o sal é formado.
Os sais de adição de ácido podem ser formados com uma ampla variedade de ácidos, tanto inorgânicos quanto orgânicos. Os exemplos de sais de adição de ácido incluem sais formados com um ácido selecionado do grupo que consiste dos ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por exemplo, L-ascórbico), L-aspártico, benzenossulfônico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) canfórico, cânfor-sulfônico, (+)-(lS)-cânfor-10-sulfônico, cáprico, caproico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico, etano-l,2-dissulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glicoheptônico, D-glicônico, glicurônico (por exemplo, D- glucurônico), glutâmico (por exemplo, L-glutâmico), a-oxoglutárico glicólico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, isetiônico, láctico (por exemplo, (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiônico, maleico, málico, (-)-L- málico, malônico, (±)-DL-mandélico, metanossulfônico, naftalenossulfônico (por exemplo, naftaleno-2-sulfônico), naftaleno-1,5-dissulfônico, l-hidróxi-2- naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiônico, L-piroglutâmico, pirúvico, salicílico, 4-amino- salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tânico, (-i-)-L-tartárico tiociânico, toluenossulfônico (por exemplo, p-toluenossulfônico), undecilênico e valérico, assim como aminoácidos acilados e resinas de troca de cátion.
Um grupo particular de sais consiste de sais formados a partir dos ácidos acético, clorídrico, iodídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiônico, fumárico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, metanossulfônico (mesilato), etanossulfônico, naftalenossulfônico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malônico, glicurônico e lactobiônico. Um outro grupo de sais de adição de ácido inclui sais formados a partir dos ácidos acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-Láctico, fumárico, glicônico, glicurônico, hipúrico, clorídrico, glutâmico, DL-málico, metanossulfônico, sebácico, esteárico, succínico e tartárico.
Se o composto é aniônico, ou tem um grupo funcional que pode ser aniônico (por exemplo, -COOH pode ser -COO), então um sal pode ser formado com um cátion adequado. Os exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, mas não são limitados a, íons de metal alcalino tais como Na+ e K+, cátions de metal alacalino terroso tais como Ca2+ e Mg2+ e outros cátions tais como Al3+. Os exemplos de cátions orgânicos adequados incluem, mas não são limitados a, íon amónio (isto é, NH4+) e íons amónio substituídos (por exemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+).
Os exemplos de alguns íons amónio substituídos adequados são aqueles derivados de: etilamina, dietilamina, dicicloexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina e trometamina, assim como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um íon amónio quaternário comum é N(CH3)4+.
Onde os compostos da fórmula (I) contiverem uma função amina, estes podem formar sais de amónio quaternários, por exemplo pela reação com um agente de alquilação de acordo com métodos bem conhecidos pela pessoa habilitada. Tais compostos de amónio quaternário estão dentro do escopo da fórmula (I). Os compostos da fórmula (I) que contém uma função de amina também podem formar N-óxidos. Uma referência aqui a um composto da fórmula (I) que contém uma função amina também inclui o N- óxido. Onde um composto contém várias funções amina, um ou mais do que um átomo de nitrogênio podem ser oxidados para formar um N-óxido. Os exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogênio de um heterociclo que contém nitrogênio. N-Oxidos podem ser formados pelo tratamento da amina correspondente com um agente oxidante tal como peróxido de hidrogênio ou um per-ácido (por exemplo, um ácido peroxicarboxílico), ver por exemplo Advanced Organic Chemistry,por Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas. Mais particularmente, N- óxidos podem ser fabricados pelo procedimento de L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514) em que o composto de amina é reagido com ácido m- cloroperoxibenzoico (MCPBA), por exemplo, em um solvente inerte tal como diclorometano.
Os compostos da invenção podem formar solvatos, por exemplo com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns. Como aqui usado, o termo “solvato” significa uma associação física dos compostos da presente invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, que incluem ligação de hidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolação, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas no retículo cristalino do sólido cristalino. O termo “solvato” é intencionado a abranger solvatos tanto na fase de solução quanto isoláveis. Os exemplos não limitantes de solvatos adequados incluem os compostos da invenção em combinação com água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético ou etanolamina e os seus semelhantes. Os compostos da invenção podem exercer os seus efeitos biológicos enquanto estão em solução.
Os solvatos são bem conhecidos na química farmacêutica. Eles podem ser importantes para os processos para a preparação de uma substância (por exemplo, eem relação à sua purificação, a armazenagem da substância (por exemplo, a sua estabilidade) e a facilidade de manuseio da substância e são frequentemente formados como parte dos estágios de isolação ou purificação de uma síntese química. Uma pessoa habilitada na técnica pode determinar por meio de padões e técnicas a muito tempo usados se um hidrato ou outros solvatos formaram-se pelas condições de isolação ou condições de purificação usadas para preparar um dado composto. Os exemplos de tais técnicas incluem a análise termogravimétrica (TGA), a calorimetria de varredura diferencial (DSC), cristalografia de raio X (por exemplo, cristalografia de raio X de cristal único ou difração de raio X no pó) e RMN e Estado Sólido (SS-RMN, também conhecido como RMN Giratória de Ângulo Mágico ou MAS-RMN). Tais técnicas são na mesma medida uma parte do conjunto de ferramentas analíticas padrão do químico habilitado como RMN, IR, HPLC e MS. Alternativamente a pessoa habilitada pode deliberadamente formar um solvato usando condições de cristalização que incluem uma quantidade do solvente requerido para o solvato particular. Consequentemente os métodos padrão descritos acima, podem ser usados para estabelecer se os solvatos se formaram. Também abragidos pela fórmula (I) são quaisquer complexos (por exemplo, complexes de inclusão ou clatratos com compostos tais como ciclodextrinas, ou complexos com metais) dos compostos. Além disso, os compostos da presente invenção podem ter uma ou mais formas polimorfo (cristalina) ou formas amorfas e como tais são intencionados a estar incluído no escopo da invenção.
Os compostos da fórmula (I) podem existir em várias formas geométricas isoméricas e tautoméricas diferentes e referências a compostos da fórmula (I) incluem todas de tais formas. Para se evitar dúvidas, onde um composto pode existir em uma de várias formas geométricas isoméricas ou tautoméricas e apenas uma é especificamente descrita ou mostrada, todas as outras não obstante são abrangidas pela fórmula (I). Outros exemplos de formas incluem, por exemplo, as formas ceto-, enol- e enolato, como, por exemplo, nos pares tautoméricos que seguem: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/álcool imino, amidina/enediaminas, nitroso/oxima, tioceto/enetiol e nitro/aci-nitro.
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Onde os compostos da fórmula (I) contêm um ou mais centros quirais e podem existir na forma de dois ou mais isômeros ópticos, referências a compostos da fórmula (I) incluem todas de suas formas isoméricas ópticas (por exemplo, enantiômeros, epímeros e diastereoisômeros), como isômeros ópticos individuais, ou misturas (por exemplo, misturas racêmicas) de dois ou mais isômeros ópticos, a menos que o contexto requeira de outro modo. Os isômeros ópticos podem ser caracterizados e identificados pela sua atividade óptica (isto é, como isômeros + e -, ou isômeros d e /) ou eles podem ser caracterizados em termos de sua estereoquímica absoluta usando a nomenclatura “R e S” desenvolvida por Cahn, Ingold e Prelog, ver Advanced Organic Chemistrypor Jerry March, 4a Edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1992, páginas 109-114 e ver também Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415. Os isômeros ópticos podem ser separados por várias técnicas que incluem cromatografia quiral (cromatografia em um suporte quiral) e tais técnicas são bem conhecidas pela pessoa habilitada na técnica. Como uma alternativa para a cromatografia quiral, os isômeros ópticos podem ser separados pela formação de sais diastereoisoméricos com ácidos quirais tais como ácido (+)-tartárico, ácido (- )-piroglutâmico, ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (- )-málico e (-)-cânforsulfônico, separando os diastereoisômeros pela 113 cristalização preferencial e depois dissociando os sais para dar o enantiômero individual da base livre.
Onde os compostos da fórmula (I) existem como duas ou mais formas isoméricas ópticas, um enantiômero em um par de enantiômeros pode exibir vantagens em relação a outros enantiômeros, por exemplo, em termos de atividade biológica. Assim, em certas circunstâncias, pode ser desejável usar como um agente terapêutico apenas um de um par de enantiômeros, ou apenas um de uma pluralidade de diastereoisômeros. Consequentemente, a invenção fornece composições que contém um composto da fórmula (I) tendo um ou mais centros quirais, em que pelo menos 55 % (por exemplo, pelo menos 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % ou 95 %) do composto da fórmula (I) está presente como um isômero óptico único (por exemplo, enantiômero ou diastereoisômero). Em uma forma de realização geral, 99 % ou mais (por exemplo, substancialmente toda) da quantidade total do composto da fórmula (I) pode estar presente como um isômero óptico único (por exemplo, enantiômero ou diastereoisômero).
Os compostos da invenção incluem compostos com uma ou mais substituições isotópicas e uma referência a um elemento particular inclui dentro do seu escopo todos os isótopos do elemento. Por exemplo, uma referência a hidrogênio inclui dentro do seu escopo 1H, 2H (D) e 3H (T). Similarmente, referências a carbono e oxigênio incluem dentro do seu escopo respectivamente 12O, 13C e 14O e 16O e 18O. Os isótopos podem ser radioativos ou não radioativos. Em uma forma de realização da invenção, o compostos não contém nenhum isótopo radioativo. Tais compostos são preferidos para o uso terapêutico. Em uma outra forma de realização, entretanto, o composto pode conter um ou mais radioisótopos. Os compostos que contém tais radioisótopos podem ser úteis em um contexto de diagnóstico.
Esteres tais como ésteres do ácido carboxílico e ésteres de acilóxi dos compostos da fórmula (I) que carregam um grupo de ácido carboxílico ou um grupo hidroxila também são abrangidos pela fórmula (I). Em uma forma de realização da invenção, a fórmula (I) inclui dentro do seu escopo ésteres de compostos da fórmula (I) que carrega um grupo de ácido carboxílico ou um grupo hidroxila. Em uma outra forma de realização da invenção, a fórmula (I) não inclui dentro do seu escopo ésteres de compostos da fórmula (I) que carregam um grupo de ácido carboxílico ou um grupo hidroxila. Os exemplos de ésteres são compostos que contém o grupo - C(=O)OR, em que R é um ester substituinte, por exemplo, um grupo alquila Ci-6, um grupo heterociclila, ou um grupo arila C5-20, preferivelmente um grupo alquila C1-6. Os exemplos particulares de grupos de éster incluem, mas não são limitados a, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 e - C(=O)OPh. Os exemplos de grupos acilóxi (éster reverso) são representados por -OC(=O)R, em que R é um substituinte acilóxi, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5-20, preferivelmente um grupo alquila C1-7. Os exemplos particulares de grupos acilóxi incluem, mas não são limitados a, -OC(=O)CH3 (acetóxi), - OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)PII e -OC(=O)CH2Ph.
Por exemplo, alguns pró medicamentos são ésteres do composto ativo (por exemplo, um éster metabolicamente instável fisiologicamente aceitável). Por “pró medicamentos” é intencionado por exemplo qualquer composto que seja convertido in vivo em um composto biologicamente ativo da fórmula (I). Durante o metabolismo, o grupo éster (- C(=O)OR) é clivado para produzir o medicamento ativo.
Tais ésteres podem ser formados pela esterificação, por exemplo, de qualquer um dos grupos ácido carboxílico (-C(=O)OH) no composto precursor, com, onde apropriado, antes da proteção de qualquer um dos outros grupos reativos presentes no composto precursor, seguido pela desproteção se requerido.
Os exemplos de tais ésteres metabólicamente instáveis incluem aqueles da fórmula -C(=O)OR em que R é: alquila Ci-6 (por exemplo, -Me, - Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); aminoalquila Ci-6 [por exemplo, aminoetila; 2-(N,N-dietilamino)etila; 2-(4-morfolino)-etila); e acilóxi-alquila - Ci-7 [por exemplo, aciloximetila; aciloxietila; pivaloiloximetila; acetoximetila; 1-acetoxietila; 1-(1 -metóxi-1-metil)etil-carboniloxietila; 1- (benzoilóxi)etila; isopropóxi-carboniloximetila; 1 -isopropóxi-carboniloxietila; cicloexilcarboniloximetila; 1 -cicloexil-carboniloxietila; cicloexilóxi- carboniloximetila; 1 -cicloexilóxi-carboniloxietila; (4-tetraidropiranilóxi) carboniloximetila; 1 -(4- tetraidro-piranilóxi)carboniloxietila; (4- tetraidropiranil)carboniloximetila; e 1 -(4-tetraidropiranil)carboniloxietila]. Também, alguns pró medicamentos são enzimáticamente ativados para produzir o composto ativo, ou um composto que, em outra reação química, produz o composto ativo (por exemplo, como na terapia de pró-medicamento de enzima direcionada a antígeno (ADEPT), terapia de pró-medicamento de enzima direcionada a gene (GDEPT) e terapia de pró-medicamento de enzima direcionada ligando (LIDEPT) etc.). Por exemplo, o pró-medicamento pode ser um açúcar derivado ou outro conjugado de glicosídeo, ou pode ser um derivado de éster de aminoácido.
Tirosina Cinases de Proteína (PTK)
Os compostos da invenção aqui descritos inibem ou modulam a atividade de certas tirosina cinases e assim os compostos serão úteis no tratamento ou profilaxia, em particular no tratamento, de estados de doença ou condições mediadas por estas tirosina cinases, em particular FGFR.
FGFR
A família do fator de crescimento de fibroblasto (FGF) de receptores da proteína tirosina cinase (PTK) regula um arranjo diverso de funções fisológicas que incluem mitogênese, cicatrização de ferimento, diferenciação de célula e angiogênese e desenvolvimento. O crescimento assim como a proliferação de célula tanto normal quanto maligna são afetadas pelas mudanças na concentração local de FGFs, as moléculas de sinalização extracelular que atuam como fatores autócrinos assim como parácrinos. A sinalização de FGF autócrino pode ser particularmente importante na progressão de cânceres dependentes de hormônio esteróide para um estado independentee de hormônio. FGFs e seus receptores são expressados em níveis aumentados em vários tecidos e linhagens de célula e acredita-se que a superexpressão contribua para o fenótipo maligno. Além disso, vários oncogenes são homólogos de genes que codificam receptores do fator de crescimento e existe um potencial para a ativação aberrante da sinalização dependente de FGF em câncer pancreático humano (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125: 1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9: 5 (639-651)).
Os dois membros prototípicos são o fator de crescimento de fibroblasto ácido (aFGF ou FGF1) e o fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF ou FGF2) e até agora, pelo menos vinte membros da família de FGF distintos foram identificados. A resposta celular para FGFs é transmitida por intermédio de quatro tipos de receptores do fator de crescimento de fibroblasto (FGFR) da tirosina cinase de proteína de transmembrana de alta afinidade numberados de 1 a 4 (FGFR1 a FGFR4).
O rompimento do caminho de FGFR1 deve afetar a proliferação de célula de tumor visto que esta cinase é ativada em muitos tipos de tumor além das células endoteliais proliferantes. A super-expressão e ativação de FGFR1 na vasculatura associada a tumor tem sugerido um papel para estas moléculas na angiogênese de tumor.
Um estudo recente tem mostrado uma ligação entre a expressão de FGFR1 e a tumorigenicidade em Carcinomas Lobulares Clássicos (CLC). CLCs são responsáveis por 10 a 15 % de todos os cânceres de mama e, no geral, carecem da expressão de p53 e Her2 enquanto retêm a expressão do receptor de estrogênio. Uma amplificação de gene de 8pl2- pl 1.2 foi demonstrada em ~50 % dos casos de CLC e isto foi mostrado estar ligado com uma expressão aumentada de FGFR1. Estudos preliminares com siRNA direcionado contra FGFR1, ou um inibidor de molécula pequena do receptor, mostrou que as linhagens de célula que abrigam esta amplificação são particularmente sensíveis à inibição deste caminho de sinalização. Rabdomiossarcoma (RMS) que é o sarcoma de tecido mole pediátrico mais comum provavelmente resulta da proliferação e diferenciação anormais durante a miogênese esqueletal. FGFR1 é super-expressado em tumores de primary rabdomiossarcoma e está associado com a hipometilação de uma ilha 5’ CpG e expressão anormal dos genes AKT1, NOG e BMP4. FGFR1 também foi ligado ao câncer pulmonar escamoso, câncer colorretal, glioblastoma, astrocitomas, câncer da próstata, câncer pulmonar de célula pequena, melanoma, câncer da cabeça e pescoço, câncer da tireóide, câncer uterino.
O receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2 tem alta afinidade para os fatores de crescimento de fibroblasto ácidos e/ou básicos, assim como os ligandos do fator de crescimento de queratinócito. O receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2 também propaga os efeitos osteogênicos potentes de FGFs durante o crescimento e diferenciação de osteoblasto. As mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2, que levam às alterações funcionais complexas, mostraram induzir ossificação anormal de suturas cranianas (craniosinostose), implicando um papel principal da sinalização de FGFR na formação óssea intramembranosa. Por exemplo, na síndrome de Apert (AP), caracterizada pela ossificação da sutura craniana prematura, a maioria dos casos são associados com mutações pontuais que engendram ganho de função no receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2. Além disso, a triagem de mutação em pacientes com craniossinostoses síndrâmicas indica que várias mutações FGFR2 recorrentes são responsáveis pelas formas severas da síndrome de Pfeiffer. As mutações 118 particulares de FGFR2 incluem W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R em FGFR2.
Diversas anomalias severas no desenvolvimento de esqueleto humano, que incluem as síndromes de Apert, Crouzon, Jackson-Weiss, Beare- Stevenson cutis gyrata e Pfeiffer são associadas com a ocorrência de mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2. A maioria, se não todos os casos de Síndrome de Pfeiffer (PS) também é causada pela mutação de novo do gene do receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2 e foi recentemente mostrado que as mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2 rompem uma das regras cardinais que controlam a especificidade de ligando. A saber, duas formas de junção mutante de receptor do fator de crescimento de fibroblasto, FGFR2c e FGFR2b, adquiriram a capacidade para se ligar aos e serem ativados pelos ligandos de FGF atípicos.
Esta perda de especificidade de ligando leva à sinalização aberrante e sugere que os fenótipos severos destas síndromes de doença resultam da ativação dependente de ligando ectópica de receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2.
As aberrações genéticas da tirosina cinase receptora de FGFR3 tal como translocações cromossômicas ou mutações pontuais resultam em receptores de FGFR3 ectopicamente expressados ou desregulados, constitutivamente ativos,. Tais anormalidades são ligados a um subconjunto de mielomas e em carcinoma da bexiga, hepatocelular, de célula escamosa oral e carcinomas cervicais. Consequentemente, inibidores de FGFR3 seriam úteis no tratamento de mieloma múltiplo, carcinomas da bexiga e cervical. O FGFR3 também é super-expressado em câncer da bexiga, em particular câncer da bexiga invasivo. FGFR3 é frequentemente ativado peela mutação no carcinoma urotelial (UC). A expressão aumentada foi associada com a mutação (85 % dos tumores mutantes mostraram expressão de alto nível) mas também 42 % dos tumores sem nenhuma mutação detectável mostraram super-expressão, que incluem muitos tumores invasivos de músculo. FGFR3 também é ligado ao câncer endometrial e da tireóide.
A super expressão de FGFR4 foi ligado ao prognóstico insuficiente nos carcinoma da próstata e da tireóide. Além disso um polimorfismo da linha germinativa (Gly388Arg) está associado com a incidência aumentada de cânceres de pulmão, mama, cólon, fígado (HCC) e próstata. Além disso, uma forma truncada de FGFR4 (que inclui o domínio da cinase) também foi descoberto estar presente em 40 % dos tumores pituitários mas não presentes em tecido normal. A superespressão de FGFR4 foi observada nos tumores hepáticos, colônicos e pulmonares. FGFR4 foi implicado nos cânceres colorretal e hepático onde a expressão do seu ligando FGF 19 é frequentemente elevado. FGFR4 também é ligado aos astrocitomas, rabdomiossarcoma.
As condições fibróticas são um problema médico maior que resulta da deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso. Isto ocorre em muitas doenças, que incluem cirrose hepática, glomerulo nefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatóide, assim como o processo natural de cicatrização de ferimento. Os mecanismos de fibrose patológica não são totalmente entendidos mas são considerados resultar das ações de várias citocinas (que incluem fator de necrose de tumor (TNF), fatores de crescimento de fibroblasto (FGF’s), fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) e fator beta de crescimento transformador. (TGFβ) envolvido na proliferação de fibroblastos e a deposição de proteínas da matriz extracelular (que incluem colágeno e fibronectina). Isto resulta na alteração da estrutura e função do tecido e na patologia subsequente.
Vários estudos pré-clínicos têm demonstrado a supra- regulagem de fatores de crescimento de fibroblasto em modelos pré-clínicos de fibrose pulmonar. TGFβl e PDGF foram relatados estar envolvidos no processo fibrogênico e outro trabalho publicado sugere a elevação de FGF’s e o aumento consequente na proliferação de fibroblasto, pode ser em resposta ao TGFβl elevado. O benefício terapêutico potencial de alvejar o mecanismo fibrótico em condições tais como fibrose pulmonar idiopática (IPF) é sugerido pelo efeito clínico relatado do agente anti-fibrótico pirfenidona. Fibrose pulmonar idiopática (também aludida como alveolite fibrosante criptogênica) é uma condição progressiva que envolve a escoriação do pulmão. Gradualmente, os sacos de ar dos pulmões tornam-se substituídos pelo tecido fibrótico, que torna-se mais espesso, causando uma perda irreversível da capacidade do tecido para transferir oxigênio para dentro da corrente sanguínea. Os sintomas da condição incluem encurtamento da respiração, tosse seca crônica, fadiga, dor no peito e perda de apetite resultando em rápida perda de peso. A condição é extremamente séria com aproximadamente 50 % de mortalidade depois de 5 anos.
Como tal, os compostos que inibem FGFR serão úteis em fornecer um meio de prevenir o crescimento e a indução de apoptose nos tumores, particularmente pela inibição da angiogênese. E portanto previsto que os compostos mortrar-se-ão úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios proliferativos tais como cânceres. Em particular tumores com mutantes de ativação de tirosina cinases receptoras ou supra-regulagem de tirosina cinases receptoras podem ser particularmente sensíveis aos inibidores. Pacientes com mutantes de ativação de qualqueer uma das isoformas das RTKs específicas aqui debatidas também podem encontrar tratamento com inibidores de RTK particularmente benéficos.
Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGFR)
As doenças proliferativas crônicas são frequentemente acompanhadas pela angiogênese profunda, que pode contribuir para ou manter um estado inflamatório e/ou proliferativo, ou que leva à destruição de tecido através da proliferação invasiva de vasos sanguíneos.
A angiogênese é no geral usada para descrever o desenvolvimento de novos ou substituição de vasos sanguíneos, ou neovascularisação. É um processo normal necessário e fisológico pelo qual a vasculatura é estabelecida no embrião. A angiogênese não ocorre, no geral, na maioria dos tecidos adultos normais, as exceções sendo os sítios de ovulação, menstruações e cicatrização de ferimento. Muitas doenças, entretanto, são caracterizadas pela angiogênese persistente e desregulada. Por exemplo, na artrite, novos vasos sanguíneos capilares invadem as juntas e destroem a cartilagem. Na diabete (e em muitas doenças oculares diferentes), novos vasos invadem a mácula ou retina ou outras estruturas oculares e podem causar cegueira. O processo de aterosclerose foi ligado à angiogênese. O crescimento e metástase de tumor foi descoberto ser dependente da angiogênese.
O reconhecimento do envolvimento da angiogênese nas principais doenças tem sido acompanhado pela pesquisa para identificar e desenvolver inibidores da angiogênese. Estes inibidores são no geral classificados em resposta aos alvos separados na cascata da angiogênese, tal como na ativação de células endoteliais por um sinal angiogênico; síntese e liberação de enzimas degradativas; migração de célula endotelial; proliferação de células endoteliais; e formação de túbulos capilares. Portanto, a angiogênese ocorre em muitos estágios e tentativas estão em andamento para descobrir e desenvolver compostos que funcionem para bloquear angiogênese nestes vários estágios.
Existem publicações que divulgam que os inibidores da angiogênese, que funcionam por diversos mecanismos, são benéficos em doenças tais como câncer e metástase, doenças oculares, artrite e hemangioma.
O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), um polipeptídeo, é mitogênico para as células endoteliais in vitro e estimula respostas angiogênicas in vivo. VEGF também foi ligado à angiogênese 122 inadequada. VEGFR(s) são tirosina cinases de proteína (PTKs). PTKs catalisam a fosforilação de resíduos de tirosina específicos nas proteínas envolvidas na função celular regulando assim o crescimento, sobrevivência e diferenciação celulares.
Três receptors de PTK para VEGF foi identificado: VEGFR-1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 ou KDR) e VEGFR-3 (Flt-4). Estes receptores estão envolvidos na angiogênese e participam na transdução de sinal. De interesse particular é VEGFR-2, que é um receptor de transmembrana de PTK expressado primariamente em células endoteliais. A ativação de VEGFR-2 pelo VEGF é uma etapa crítica no caminho da transdução de sinal que inicia a angiogênese de tumour. A expressão de VEGF pode ser constitutiva para as células de VEGF tumor e também pode ser supra-regulada em resposta a certos estímulos. Um de tais estímulos é a hipoxia, onde a expressão de VEGF é supra regulada tanto no tumor quanto nos tecidos hospedeiros associados. O ligando VEGF ativa VEGFR-2 pela ligação com o seu sítio de ligação de VEGF extracelular. Isto leva à dimerização de receptor de VEGFRs e autofosforilação de resíduos de tirosina no domínio da cinase intracelular de VEGFR-2. O domínio da cinase opera para transferir um fosfato de ATP para os resíduos de tirosina, fornecendo assim sítios de ligação para a sinalização de proteínas a jusante de VEGFR-2 levando por fim ao incio da angiogênese.
A inibição no sítio de ligação do domínio da cinase de VEGFR-2 bloquearia a fosforilação de resíduos de tirosina e serve para romper o início da angiogênese.
A angiogênese é um processo fisiológico de formação de novos vasos sanguíneos mediado pelas várias citocinas chamado de fatores angiogênicos. Embora o seu papel fisiopatológico potencial em tumores sólidos tenha sido extensivamente estudado por mais do que 3 décadas, o realce da angiogênese na leucemia linfocítica crônica (CLL) e outros distúrbios hematológicos malignos foi reconhecido mais recentemente. Um nível aumentado de angiogênese foi documentado pelos vários métodos experimentais tanto na medula óssea quanto em linfônodos de pacientes com CLL. Embora o papel da angiogênese na fisiopatologia desta doença permaneça para ser completamente elucidado, os dados experimentais sugerem que vários fatores angiogênicos desempenham um papel na progressão da doença. Marcadores biológicos da angiogênese também foram mostrados ser de relevância em prognóstico na CLL. Isto indica que inibidores de VEGFR também podem ser de benefício para pacientes com leucemias tais como CLL.
De modo que uma massa de tumor vá além de um tamanho crítico, o mesmo deve desenvolver uma vasculatura associada. Foi proposto que o alvejamento de uma vasculatura de tumor limitaria a expansão do tumor e seria uma terapia contra o câncer útil. Observações do crescimento do tumor indicaram que massas de tumor pequenas podem persistir em um tecido sem nenhuma vasculatura específica de tumor. A parada de crescimento de tumors não vascularizados foi atribuída aos efeitos da hipoxia no centro do tumor. Mais recentemente, uma variedade de fatores pró-angiogênico e anti- angiogênicos foram identificados e levaram ao conceito da “mudança angiogênica,” um processo no qual o rompimento da razão normal dos estímulos angiogênicos e inibidores em uma massa de tumor permite a vascularização autônoma. A mudança angiogênica parece ser controlada pelas mesmas alterações genéticas que direcionam a conversão maligna: a ativação de oncogenes e a perda de genes supressores de tumor. Vários fatores de crescimento atuam como reguladores positivos da angiogênese. Em primeiro lugar entre estes estão o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF) e angiogenina. As proteínas tais como trombospondina (Tsp-1), angiostatina e endostatina funcionam como reguladores negativos da angiogênese.
A inibição de VEGFR2 mas não de VEGFR1 acentuadamente rompe a mudança angiogênica, angiogênese persistente e crescimento inicial do tumor em um modelo de camundongo. Em tumors em estágio final, a resistência fenotípica ao bloqueio de VEGFR2 emergiu, conforme os tumores regrediram durante o tratamento depois de um período inicial de supressão do crescimento. Esta resistência ao bloqueio de VEGF envolve a reativação da angiogênese de tumor, independente de VEGF e associada com a indução mediada pela hipoxia de outros fatores pró-angiogênicos, que incluem membros da família de FGF. Estes outros sinais pró-angiogênicos estão funcionalmente implicados na revascularização e retomada do crescimento de tumores na fase de evasão, conforme o bloqueio de FGF comunica a progressão em face da inibição de VEGF.
Existe evidência quanto a normalização de vasos sanguíneos de glioblastoma eem pacientes tratados com um inibidor da tirosina cinase receptora pan-VEGF, AZD2171, em um estudo de fase 2. A determinação de MRI da normalização de veso em combinação com biomarcadores circulantes fornece um meio eficaz para avaliar a resposta aos agentes antiangiogênicos.
PDGFR
Um tumor maligno é o produto da proliferação de célula descontrolada. O crescimento celular é controlado por um equilíbrio delicado entre os fatores que promovem o crescimento e que inibe o crescimento. Em tecido normal a produção e atividade destes fatores resulta em células diferenciadas que crescem em uma maneira controlada e regulada que mantém a integridade e funcionamento normais do órgão. A célula maligna escapou deste controle; o equilíbrio natural é perturbado (por intermédio de uma variedade de mecanismos) e o crescimento celular desregulado, aberrante ocorre. Um fator de crescimento de importância no desenvolvimento de tumor é o fator de crescimento derivado de plaqueeta (PDGF) que compreende uma família de fatores de crescimento de peptídeo que sinalizam através dos receptores de tirosina cinase da superfície celular (PDGFR) e estimulam várias funções celulares que incluem crescimento, proliferação e diferenciação.
Vantagens de um inibidor seletivo
O desenvolvimento de inibidores da FGFR cinase com um perfil de seletividade diferenciado fornece uma nova oportunidade para o uso destes agentes alvejados em subgrupos de paciente cuja doença é induzida pela desregulagem de FGFR. Os compostos que exibem ação inibidora reduzida em cinases adicionais, particularmente VEGFR2 e PDGFR-beta, oferecem a oportunidade para se ter um efeito colateral ou perfil de toxicidade diferenciados e como tal permite um tratamento mais eficaz destas indicações. Os inibidores de VEGFR2 e PDGFR-beta são associados com toxicidades tais como hipertensão ou edema respectivamente. No caso de inibidores de VEGFR2 este efeito hipertensivo é frequentemente limitante da dose, pode ser contraindicado em certas populações de paciente e requer controle clínico.
Atividade Biológica e Usos Terapêuticos
Os compostos da invenção e seus subgrupos, têm atividade inibidora ou moduladora do receptor do fator de crescimento de fibroblasto (FGFR) e/ou atividade inibidora ou moduladora do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), e/ou atividade inibidora ou moduladora do receptor do fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR) e os quais serão úteis na prevenção ou tratamento de estados de doença ou condições aqui descritas. Além disso, os compostos da invenção e seus subgrupos, serão úteis na prevenção ou tratamento de doenças ou condições mediadas pelas cinases. Referências à prevenção ou profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição tais como câncer incluem dentro do seu escopo aliviar ou reduzir a incidência de câncer.
Como aqui usado, o termo “modulação”, como aplicado à atividade de uma cinase, é intencionado a definir uma mudança no nível de atividade biológica da cinase de proteína. Assim, modulação abrange mudanças fisiológicas que efetuam um aumento ou diminuição na atividade da cinase de proteína relevante. No último caso, a modulação pode ser descrita como “inibição”. A modulação pode surgir direta ou indiretamente e pode ser mediada por qualquer mecanismo e em qualquer nível fisiológico, que inclui por exemplo ao nível da expressão de gene (que inclui por exemplo transcrição, tradução e/ou modificação pós-traducional), ao nível da expressão de genes que codificam elementos regulatórios que atuam direta ou indiretamente sobre os níveis de atividade de cinase. Assim, a modulação pode implicar a expressão elevada/suprimida ou super- ou sub-expressão de uma cinase, que incluem a amplificação de gene (isto é, cópias de gene múltiplas) e/ou expressão aumentada ou diminuída por um efeito transcricional, assim como hiper- (ou hipo-)atividade e (des)ativação da(s) cinase(s) de proteína (que incluem a (des)ativação) pela(s) mutação(ões). Os termos “modulado”, “modulação” e “modular” devem ser interpretados consequentemente.
Como aqui usado, o termo “mediado”, como usado por exemplo, em conjunção com uma cinase como aqui descrita (e aplicada por exemplo aos vários processos fisiológicos, doenças, estados, condições, terapias, tratamentos ou intervenções) é intencionado a operar limitativamente de modo que os vários processos, doenças, estados, condições, tratamentos e intervenções para as quais o termo é aplicado são aqueles em que a cinase desempenha um papel biológico. Em casos onde o termo é aplicado a uma doença, estado ou condição, o papel biológico desempenhado por uma cinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a manifestação dos sintomas da doença, estado ou condição (ou sua etiologia ou progressão). Assim, a atividade da cinase (e em os níveis aberrantes particulares de atividade da cinase, por exemplo, super-expressão da cinase) não precisam necessáriamente ser a causa proximal da doença, estado ou condição: ao invés, é considerado que as doenças, estados ou condições mediados pela cinase incluem aqueles tendo etiologias multifatoriais e progressões complexas em que a cinase em questão está apenas parcialmente envolvida. Em casos onde o termo é aplicado ao tratamento, profilaxia ou intervenção, o papel desempenhado pela cinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a operação do tratamento, profilaxia ou resultado da intervenção. Assim, uma doença estado ou condição mediados por uma cinase inclui o desenvolvimento de resistência a qualquer medicamento ou tratamento contra o câncer particulares.
Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser úteis no alívio ou redução da incidência de câncer.
Mais particularmente, os compostos das fórmulas (I) e seus sub-grupos são inibidores de FGFRs. Por exemplo, os compostos da invenção têm atividade contra FGFR1, FGFR2, FGFR3, e/ou FGFR4 e em particular FGFRs selecionados de FGFR1, FGFR2 e FGFR3; ou em particular os compostos da fórmula (I) e seus subgrupos são inibidores de FGFR4.
Os compostos preferidos são compostos que inibem um ou mais FGFR selecionados de FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4. Os compostos preferidos da invenção são aqueles tendo valores IC50 de menos do que 0,1 pM.
Os compostos da invenção também tem atividade contra VEGFR.
Além disso muitos dos compostos da invenção exibem seletividade para o FGFR 1, 2, e/ou 3, e/ou 4 comparado com 0 VEGFR (em particular VEGFR2) e/ou PDGFR e tais compostos representam uma forma de realização preferida da invenção. Em particular, os compostos exibem seletividade em VEGFR2. Por exemplo, muitos dos compostos da invenção têm valores IC50 contra FGFR1, 2 e/ou 3 e/ou 4 que estão entre um décimo e um centésimo do IC50 contra VEGFR (em particular VEGFR2) e/ou PDGFR B. Em particular os compostos preferidos da invenção têm pelo menos 10 vezes mais atividade contra ou inibição de FGFR em particular FGFR1, FGFR2, FGFR3 e/ou FGFR4 do que VEGFR2. Mais preferivelmente os compostos da invenção têm pelo menos 100 vezes mais atividade contra ou inibição de FGFR em particular FGFR1, FGFR2, FGFR3 e/ou FGFR4 do que VEGFR2. Isto pode ser determinado usando os métodos aqui descritos.
Como uma consequência de sua atividade na modulação ou inibição das cinases de FGFR, e/ou VEGFR, os compostos serão úteis em fornecer um meio de prevenção do crescimento ou induzir a apoptose de neoplasias, particularmente pela inibição da angiogênese. E portanto previsto que os compostos mostrar-se-ão úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios proliferativos tais como cânceres. Além disso, os compostos da invenção seriam úteis no tratamento de doenças em que existe um distúrbio de proliferação, apoptose ou diferenciação.
Em particular tumores com mutantes de ativação de VEGFR ou supra-regulagem de VEGFR e pacientes com níveis elevados de lactato sérico desidrogenase pode ser particularmente sensível aos compostos da invenção. Pacientes com mutantes de ativação de qualquer uma das isoformas das RTKs específicas aqui debatidas também podem encontrar tratamento com os compostos da invenção particularmente benéficos. Por exemplo, a super-expressão de VEGFR nas células de leucemia aguda onde o progenitor clonal pode expressar VEGFR. Também, tumores particulares com mutantes de ativação ou supra-regulagem ou superexpressão de qualquer uma das isoformas de FGFR tais como FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4 pode ser particularmente sensível aos compostos da invenção e assim pacientes como aqui debatidos com tais tumores particulares também podem encontrar tratamento com os compostos da invenção particularmente benéficos. Pode ser preferido que o tratamento esteja relacionado com ou direcionado a uma forma mutada de uma das tirosina cinases receptoras, tais como aqui debatidas. Os diagnósticos de tumores com tais mutações podem ser realizadas usando técnicas conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica e como aqui descrito tal como RTPCR e FISH.
Os exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não são limitados a, um carcinoma, por exemplo um carcinoma da bexiga, mama, cólon (por exemplo, carcinomas colorretais tais como adenocarcinoma do cólon e adenoma do cólon), rim, urotelial, útero, epiderme, fígado, pulmão (por exemplo adenocarcinoma, câncer pulmonar de célula pequena e não carcinomas pulmonares de célula pequena, câncer pulmonar escamoso), esôfago, cabeça e pescoço, bexiga biliar, ovário, pâncreas (por exemplo, carcinoma pancreático exocrino), estômago, câncer gastrointestinal (também conhecido como gástrico) (por exemplo, tumores estrômicos gastrointestinais), colo do útero, endométrio, tireóide, próstata, ou pele (por exemplo carcinoma de célula escamosa ou dermatofibrossarcoma protuberante); câncer pituitário, um tumor hematopoiético de linhagem linfóide, por exemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma de célula B (por exemplo, linfoma de célula B grande difusa), linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula pilosa, ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiético de linhagem mielóide, por exemplo leucemias, leucemias mielógenas agudas e crônicas, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), distúrbio mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativa, síndrome mielodisplástica ou leucemia promielocítica; mieloma múltiplo; câncer folicular da tireóide; câncer hepatocelular, um tumor de origem mesenquimatosa (por exemplo, sarcoma de Ewing), por exemplo fibrossarcoma ou rabdomiossarcoma; um tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) ou schvanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmentoso; ceratoctantoma; câncer folicular da tireóide; ou sarcoma de Kaposi. Em particular, câncer pilmonar escamoso, câncer mamário, câncer colorretal, glioblastoma, astrocitomas, câncer da próstata, câncer pulmonar de célula pequena, melanoma, câncer da cabeça e pescoço, câncer da tireóide, câncer uterino, câncer gástrico, câncer hepatocelular, câncer do colo do útero, mieloma múltiplo, câncer da bexiga, câncer endometrial, câncer urotelial, câncer colônico, rabdomiossarcoma, câncer da glândula pituitária.
Certos cânceres são resistentes ao tratamento com medicamentos particulares. Isto pode ser devido ao tipo do tumor ou pode surgir devido ao tratamento com o composto. A este respeito, referências a mieloma múltiplo incluem mieloma múltiplo sensível a bortezomib ou mieloma múltiplo refratário. Similarmente, referências à leucemia mielógena crônica inclui leucemia mielógena crônica sensível a imitanib e leucemia mielógena crônica refratária. A leucemia mielógena crônica também é conhecida como leucemia mielóide crônica, leucemia granulocítica crônica ou CML. Do mesmo modo, leucemia mielógena aguda, também é chamada de leucemia mieloblastica aguda, leucemia granulocítica aguda, leucemia não linfocítica aguda ou AML.
Os compostos da invenção também podem ser usados no tratamento de doenças hematopoéticas de proliferação celular anormal seja pré-maligna ou estável tal como doenças mieloproliferativas. As doenças mieloproliferativas (“MPD”s) são um grupo de doenças da medula óssea em que células em excesso são produzidas. Elas estão relacionadas com e pode evoluir para, a síndrome mielodisplástica. As doenças mieloproliferativas incluem poilicitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária. Um outro distúrbio hematológico é a síndrome hipereosinofílica. doenças linfoproliferativas de célula T incluem aquelas derivadas de células matadoras naturais.
Além disso, os compostos da invenção podem ser usados para o câncer gastrointestinal (também conhecido como gástrico) por exemplo, tumores estrômicos gastrointestinais. Câncer gastrointestinal refere-se às condições malignas do trato gastrointestinal, que incluem o esôfago, estômago, fígado, sistema biliar, pâncreas, intestinos e ânus.
Assim, nas composições farmacêuticas, usos ou métodos desta invenção para o tratamento de uma doença ou condição que compreendem o crescimento celular anormal, a doença ou condição que compreende o crescimento celular anormal em uma forma de realização é um câncer.
Os subconjuntos particulares de câncers incluem mieloma múltiplo, carcinomas de bexiga, cervical, próstata e tireóide, cânceres pulmonar, mamário e colônico.
Um outro subconjunto de cânceres inclui mieloma múltiplo, de bexiga, hepatocelular, carcinoma de célula escamosa oral e carcinomas cervicais.
O composto da invenção, tendo atividade inibidora de FGFR tal como FGFR1, pode ser particularmente útil no tratamento ou prevenção de câncer de mama em particular Carcinomas Lobulares Clássicos (CLC).
Visto que os compostos da invenção têm atividade de FGFR4 eles também serão úteis no tratamento de cânceres da próstata ou pituitário, ou eles serão úteis no tratamento de câncer de mama, câncer de pulmão, câncer da próstata, câncer hepático (HCC) ou câncer pulmonar.
Em particular os compostos da invenção como inibidores de FGFR, são úteis no tratamento de mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos, câncer endometrial, câncer da próstata, câncer da bexiga, câncer pulmonar, câncer ovariano, câncer mamário, câncer gástrico, câncer colorretal e carcinoma de célula escamosa oral.
Outros subconjuntos de câncer são mieloma múltiplo, câncer endometrial, câncer de bexiga, câncer cervical, câncer da próstata, câncer pulmonar, câncer mamário, câncer colorretal e carcinomas da tireóide.
Em particular os compostos da invenção são úteis no tratamento de mieloma múltiplo (em particular mieloma múltiplo com translocação t(4;14) ou superexpressão de FGFR3), câncer da próstata (carcinomas da próstata refratário a hormônio), câncer endometrial (em particular tumores endometriais com mutações ativadoras em FGFR2) e câncer mamário (em particular câncer mamário lobular).
Em particular os compostos são úteis no tratamento de carcinomas lobulares tais como CEC (carcinoma lobular clássico).
Visto que os compostos têm atividade contra FGFR3 eles serão úteis no tratamento de mieloma múltiplo e câncer da bexiga.
Em particular os compostos são úteis para o tratamento de mieloma múltiplo positivo em translocação t(4; 14).
Em uma forma de realização os compostos podem ser úteis para o tratamento de sarcoma. Em uma forma de realização os compostos podem ser úteis para o tratamento de câncer pulmonar, por exemplo, carcinoma de célula escamosa.
Visto que os compostos têm atividade contra FGFR2 eles serão úteis no tratamento de cânceres endometrial, ovariano, gástrico, hepatocelular, uterino, colo do útero e colorretal. FGFR2 também é superexpressado em câncer ovariano epitelial, portanto os compostos da invenção podem ser especificamente úteis no tratamento do câncer ovariano tal como câncer ovariano epitelial.
Em uma forma de realização, os compostos podem ser úteis para o tratamento de câncer pulmonar, em particular NSCLC, carcinoma de célula escamosa, câncer hepático, câncer renal, câncer mamário, câncer colônico, câncer colorretal, câncer prostático.
Os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de cânceres com FGFR supra-regulado. Tais cânceres incluem câncer cerebral (por exemplo, gliomas), mamário, esofágico, pulmonar e colorretais.
Os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento de tumores pré-tratados com inibidor de VEGFR2 ou anticorpo VEGFR2 (por exemplo, Avastina).
Em particular os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de tumores resistentes a VEGFR2. Os inibidores e anticorpos de VEGFR2 são usados no tratamento de carcinomas da tireóide e de célula renal, portanto os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de carcinomas da tireóide e de célula renal resistentes ao VEGFR2.
Os cânceres podem ser cânceres que são sensíveis à inibição de qualquer um ou mais dos FGFRs selecionados de FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, por exemplo, um ou mais FGFRs selecionados de FGFR1, FGFR2 ou FGFR3.
Se um câncer particular é um que é sensível ou não à inibição da sinalização de FGFR ou VEGFR pode ser determinado por meio de um ensaio de crescimento celular como apresentado abaixo ou por um método como apresentado na seção com o cabeçalho “Métodos de Diagnóstico”.
Os compostos da invenção e em particular aqueles compostos tendo atividade inibidora de FGFR, ou VEGFR, podem ser particularmente úteis no tratamento ou prevenção de cânceres de um tipo associado com ou caracterizado pela presença de níveis elevados de FGFR, ou VEGFR, por exemplo os cânceres aludidos neste contexto na seção introdutória deste pedido.
Os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento da população adulta. Os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento da população pediátrica.
Foi descoberto que alguns inibidores de FGFR podem ser usados em combinação com outros agentes anticâncer. Por exemplo, pode ser benéfico combinar um inibidor que induza a apoptose com um outro agente que atue por intermédio de um mecanismo diferente para regular o crescimento celular tratando assim duas das características do desenvolvimento de câncer. Os exemplos de tais combinações são apresentados abaixo.
Os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de outras condições que resultam de distúrbios na proliferação tais como diabete melito tipo II ou não dependente de insulina, doenças autoimunes, trauma de cabeça, acidente vascular cerebral, epilepsia, doenças neurodegenerativas tais como a de Alzheimer, doença neuronar motora, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal e doença de Pick por exemplo doenças autoimunes e doenças neurodegenerativas.
One sub-grupo de estados e condições de doença para os quais os compostos da invenção podem ser úteis consiste de doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e cicatrização de ferimento.
FGFR e VEGFR também são conhecidos desempenhar um papel na apoptose, angiogênese, proliferação, diferenciação e transcrição e portanto os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento das doenças que seguem outras que não câncer; doenças inflamatórias crônicas, por exemplo lupo eritematoso sistêmico, glomerulonefrite mediada autoimune, artrite reumatóide, psoríase, doença do intestino inflamatório, diabete melito autoimune, reações de hipersensibilidade, asma, COPD, rinite e doença do trato respiratório superior; doenças cardiovasculares por exemplo hipertrofia cardíaca, restenose, aterosclerose; distúrbios neurodegenerativos, por exemplo doença de Alzheimer, demência relacionada com a AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrópica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração cerebelar; glomerulonefrite; síndromes mielodisplásticas, infartações miocárdicas associadas com lesão isquêmica, acidente vascularr cerebral e lesão de reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças hepáticas induzidas por toxina ou relacionadas com álcool, doenças hematológicas, por exemplo, anemia crônica e anemia aplástica; doenças degenerativas do sistema musculoesqueletal, por exemplo, osteoporosee e artrite, rinossinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças renais e dor do câncer.
Além disso, as mutações de FGFR2 são associadas com várias anormalidades severas no desenvolvimento esqueletal humano e assim os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de anormalidades no desenvolvimento esqueletal humano, que incluem ossificação anormal de suturas cranianas (craniossinostose), síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Beare-Stevenson cutis gyratee síndrome de Pfeiffer.
O composto da invenção, tendo atividade inibidora de FGFR tal como FGFR2 ou FGFR3, pode ser particularmente útil no tratamento ou prevenção das doenças do esqueleto. As doenças do esqueleto particulares são acondroplasia ou nanismo tanatofórico (também conhecida como displasia tanatofórica).
O composto da invenção, tendo atividade inibidora de FGFR tal como FGFR1, FGFR2 ou FGFR3, pode ser particularmente útil no tratamento ou prevenção em patologias em que a fibrose progressiva é um sintoma. As condições fibróticas em que os compostos das invenções podem ser úteis no seu tratamento incluem doenças que exibem deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso por exemplo na cirrose hepática, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatóide, assim como o processo natural de cicatrização de ferimento. Em particular os compostos das invenções também podem ser úteis no tratamento de fibrose pulmonar em particular na fibrose pulmonar idiopática.
A super-expressão e ativação de FGFR e VEGFR na vasculatura associada a tumor também sugeriu um papel para os compostos da invenção na prevenção e início do rompimento da angiogênese de tumor. Em particular os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de câncer, metástase, leucemias tais como CLL, doenças oculares tais como degeneração macular relacionada com a idade em particular a forma úmida da degeneração macular relacionada com a idade, retinopatias proliferativas isquêmicas tais como retinopatia de prematuridade (ROP) e retinopatia diabética, artrite reumatóide e hemangioma.
A atividade dos compostos da invenção como inibidores de FGFR1-4, VEGFR e/ou PDGFR A/B pode ser medida usando os ensaios apresentados nos exemplos abaixo e o nível de atividade exibido por um dado composto pode ser definido em termos dos valores ICso- Os compostos preferidos da presente invenção são compostos tendo um valor IC50 de menos do que 1 pM, mais preferivelmente de menos do que 0,1 pM.
A invenção fornece compostos que têm atividade inibidora ou moduladora de FGFR e que podem ser úteis na prevenção ou tratamento de estados ou condições de doença mediados pelas cinases de FGFR.
Em uma forma de realização, é fornecido um composto como aqui definido para o uso em terapia, para o uso como um remédio. Em uma outra forma de realização, é fornecido um composto como aqui definido para o uso na profilaxia ou tratamento, em particular no tratamento, de uma doença estado ou condição mediados por uma cinase de FGFR.
Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser úteis em aliviar ou reduzir a incidência de câncer. Portanto, em uma outra forma de realização, é fornecido um composto como aqui definido para o uso na profilaxia ou tratamento, em particular no tratamento, de câncer. Em uma forma de realização, o composto como aqui definido é para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer dependente de FGFR. Em uma forma de realização, o composto como aqui definido é para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer mediados pelas cinases de FGFR.
Consequentemente, a invenção fornece inter alia: - Um método para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença mediados por uma cinase de FGFR, método este que compreende administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula (I) como aqui definido. - Um método para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença como aqui descritos, método este que compreende administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula (I) como aqui definido. - Um método para a profilaxia ou tratamento de câncer, método este que compreende administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula (I) como aqui definido. - Um método para aliviar ou reduzir a incidência de um estado ou condição de doença mediados por uma cinase de FGFR, método este que compreende administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula (I) como aqui definido. - Um método de inibir uma cinase de FGFR, método este que compreende contatar a cinase com um composto que inibe a cinase da fórmula (I) como aqui definido. - Um método de modular um processo celular (por exemplo divisão celular) pela inibição da atividade de uma cinase de FGFR usando um composto da fórmula (I) como aqui definido. - Um composto da fórmula (I) como aqui definido para o uso como um modulador de um processo celular (por exemplo divisão celular) pela inibição da atividade de uma cinase de FGFR. - Um composto da fórmula (I) como aqui definido para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer, em particular no tratamento de câncer. - Um composto da fórmula (I) como aqui definido para o uso como um modulador (por exemplo, inibidor) de FGFR. - O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença mediados por uma cinase de FGFR, o composto tendo a fórmula (I) como aqui definida. - O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença como aqui descritos. - O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento, em particular o tratamento, de câncer. - O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para modular (por exemplo, inibir) a atividade de FGFR. - Uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido na fabricação de um medicamento para modular um processo celular (por exemplo divisão celular) pela inibição da atividade de uma cinase de FGFR. - O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de uma doença ou condição caracterizados pela supra-regulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4). - O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um câncer, o câncer sendo um que é caracterizado pela supra-regulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4). - O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente selecionado de uma sub-população que possui uma das aberrações genéticas da cinase de FGFR3. - O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente que foi diagnosticado como formando parte de uma sub-população que possui uma das aberrações genéticas da cinase de FGFR3. - Um método para a profilaxia ou tratamento de uma doença ou condição caracterizados pela supra-regulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), o método compreendendo administrar um composto da fórmula (I) como aqui definido. - Um método para aliviar ou reduzir a incidência de uma doença ou condição caracterizados pela supra-regulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), o método compreendendo administrar um composto da fórmula (I) como aqui definido. - Um método para a profilaxia ou tratamento de (ou aliviar ou reduzir a incidência de) câncer em um paciente que sofre de ou suspeito de sofrer de câncer; método este que compreende (i) submeter um paciente a um teste de diagnóstico para determinar se o paciente possui uma das aberrações genéticas do gene de FGFR3; e (ii) quando o paciente não possui a dita variante, em seguida administrar ao paciente um composto da fórmula (I) como aqui definido tendo atividade inibidora da cinase de FGFR3. - Um método para a profilaxia ou tratamento de (ou aliviar ou reduzir a incidência de) um estado ou condição de doença caracterizados pela supra-regulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4); método este que compreende (i) submeter um paciente a um teste de diagnóstico para detectar um marcador característico de supra-regulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4) e (ii) onde o teste de diagnóstico é indicativo de supra- regulagem de uma cinase de FGFR, depois disso administrar ao paciente um composto da fórmula (I) como aqui definido tendo atividade inibidora da cinase de FGFR.
Em uma forma de realização, a doença mediada pelas cinases de FGFR é uma doença relacionada com a oncologia (por exemplo, câncer). Em uma forma de realização, a doença mediada pelas cinases de FGFR é uma doença não relacionada coma oncologia (por exemplo, qualquer doença aqui divulgada excluindo câncer). Em uma forma de realização a doença mediada pelas cinases de FGFR é uma condição aqui descrita. Em uma forma de realização a doença mediada pelas Cinases de FGFR é uma condição do esqueleto aqui descrita. As anormalidades particulares no desenvolvimento do esqueleto humano, incluem ossificação anormal de suturas cranianas (craniossinostose), síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrate,síndrome de Pfeiffer, acondroplasia e nanismo tanatofórico (também conhecida como displasia thanatofórica).
Cinases Mutadas
As mutações de cinase resistentes a medicamento podem surgir em populações de paciente tratadas com inibidores da cinase. Estes ocorrem, em parte, nas regiões da proteína que se liga a ou interage com o inibidor particular usado em terapia. Tais mutações reduzem ou aumentam a capacidade do inibidor para se ligar a e inibir a cinase em questão. Isto pode ocorrer em qualquer um dos resíduos de aminoácido que interagem com o inibidor ou são importantes para sustentar a ligação do dito inibidor ao alvo. Um inibidor que se liga a uma cinase alvo sem requerer a interação com o resíduo de aminoácido mutado provavelmente não será afetado pela mutação e permanecerá um inibidor eficaz da enzima.
Um estudo em amostras de paciente com câncer gástrico mostrou a presença de duas mutações em FGFR2, Serl67Pro no exon Illa e uma mutação de sítio de junção 940-2A-G no exon 111c. Estas mutações são idênticas às mutações ativadoras da linha germinativa que causa as síndromes de craniossinotose e foram observadas em 13 % dos tecidos de câncer gástrico primário estudado. Além disso, as mutações ativadoras em FGFR3 foram observadas em 5 % das amostras de paciente testadas e a superexpressão de FGFRs foi correlacionada com um prognóstico insuficiente neste grupo de paciente.
Além disso, existem translocações cromossômicas ou mutações pontuais que foram observados em FGFR que dá origem ao ganho de função, super-expressado, ou estados biológicos constitutivamente ativos.
Os compostos da invenção portanto encontrariam aplicação particular em relação aos cânceres que expressam um alvo molecular mutado tal como FGFR. O diagnóstico de tumores com tais mutações pode ser realizado usando técnicas conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica e como aqui descritas tais como RTPCR e FISH.
Foi sugerido que as mutações de um resíduo de treonina conservado no sítio de ligação de ATP de FGFR resultaria na resistência ao inibidor. O aminoácido valina 561 foi mutado em uma metionina em FGFR1 que corresponde às mutações anteriormente relatadas encontradas em Abl (T315) e EGFR (T766) que foram mostradas conferir reesistência aos inibidores seletivos. Os dados de ensaio para FGFR1 V561M mostrou que esta mutação conferiu resistência a um inibidor da tirosina cinase comparada com aquela do tipo selvagem.
Métodos de Diagnóstico
Antes da administração de um composto da fórmula (I), um paciente pode ser triado para determinar se uma doença ou condição da qual o paciente está ou pode estar sofrendo é uma que seria suscetível ao tratamento com um composto tendo atividade contra FGFR, e/ou VEGFR.
Por exemplo, uma amostra biológica tirada de um paciente pode ser analisada para determinar se uma condição ou doença, tal como câncer, que o paciente está ou pode estar sofrendo é uma que é caracterizada por uma anormalidade genética ou expressão de proteína anormal que leva às supra-regulagem dos níveis ou atividade de FGFR, e/ou VEGFR ou à sensibilização de um caminho para a atividade de FGFR, e/ou VEGFR normais ou para a supra-regulagem destes caminhos de sinalização de fator de 142 crescimento tais como níveis de ligando do fator de crescimento ou atividade de ligando do fator de crescimento ou para a supra-regulagem de um caminho bioquímico a jusante de FGFR, e/ou ativação de VEGFR.
Os exemplos de tais anormalidades que resultam na ativação ou sensibilização do sinal de FGFR, e/ou VEGFR incluem a perda de, ou inibição de caminhos apoptóticos, supra-regulagem dos receptores ou ligandos, ou presença de variantes mutantes dos receptores ou ligandos por exemplo, variantes PTK. Os tumores com mutantes de FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4 ou supra-regulagem, em particular super-expressão of FGFR1, ou mutantes de ganho de função de FGFR2 ou FGFR3 podem ser particularmente sensíveis aos inibidores de FGFR.
Por exemplo, as mutações pontuais que engedram o ganho de função em FGFR2 foram identificados em várias condições. Em particular mutações ativadoras em FGFR2 foram identificadas em 10 % dos tumores endometriais.
Além disso, as aberrações genéticas da tirosina cinase receptora de FGFR3 tais como translocações cromossômicas ou mutações pontuais que resultam em receptores de FGFR3 ectopicamente expressados ou desregulados, constitutivamente ativos, foram identificadas e são ligadas a um subconjunto de mielomas múltiplos, carcinomas da bexiga e cervical. Uma mutação particular T674I do receptor de PDGF foi identificada em pacientes tratados com imatinib. Além disso, uma amplificação de gene de 8pl2-pl 1.2 foi demonstrada em ~50 % dos casos de câncer mamário lobular (CLC) e isto foi mostrado estar ligado com uma expressão aumentada de FGFR1. Os estudos preliminares com siRNA direcionado contra FGFR1, ou um inibidor de molécula pequena do receptor, mostraram que as linhagens de célula que abrigam esta amplificação são particularmente sensíveis à inibição deste caminho de sinalização.
Alternativamente, uma amostra biológica tirada de um paciente pode ser analisada quanto a perda de um regulador negativo ou supressor de FGFR ou VEGFR. No presente contexto, o termo “perder” abrange a deleção de um gene que codifica o regulador ou supressor, a truncagem do gene (por exemplo pela mutação), a truncagem do produto transcrito do gene, ou a inativação do produto transcrito (por exemplo, pela mutação pontual) ou sequestro por um outro produto de gene.
O termo supra-regulagem inclui expressão elevada ou super- expressão, que incluem a amplificação de gene (isto é, cópias d egene múltiplas) e expressão aumentada por um efeito transcricional e hiperatividade e ativação, que incluem a ativação pelas mutações. Assim, o paciente pode ser submetido a um teste de diagnóstico para detectar uma característica de marcador de supra-regulagem de FGFR, e/ou VEGFR. O termo diagnóstico inclui triagem. Por marcador nós incluímos marcadores genéticos que incluem, por exemplo, a medição da composição de DNA para identificar mutações de FGFR, e/ou VEGFR. O termo marcador também inclui marcadores que são característicos de supra regulagem de FGFR e/ou VEGFR, que incluem atividade de enzima, níveis de enzima, estado de enzima (por exemplo, fosforilado ou não) e níveis de mRNA das proteínas anteriormente mencionadas.
Os testes de diagnóstico e triagens são tipicamente conduzidas em uma amostra biológica selecionada de amostras de biópsia de tumor, amostras de sangue (isolação e enriquecimento de células de tumor espalhadas), biópsias de fezes, catarro, análise de cromossoma, fluido pleural, fluido peritoneal, lancetamento bucal, biópsia ou urina.
Os métodos de identificação e análise de mutações e supra- regulagem de proteínas são conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica. Os métodos de triagem podem incluir, mas não são limitados a, métodos padrão tais como transcriptase reversa-reação da cadeai da polimerase (RT- PCR) ou hibridização in situtal como hibridização in situcom fluorescência (FISH).
A identificação de um indivíduo que carrega uma mutação em FGFR e /ou VEGFR pode significar que o paciente seria particularmente adequado para o tratamento com um inibidor de FGFR e VEGFR. Os tumores podem ser preferencialmente triados quanto a presença de uma variante de FGFR e VEGFR antes do tratamento. O processo de triagem tipicamente envolverá sequenciamento direto, análise de microarranjo de oligonucleotídeo, ou um anticorpo específico de mutante. Além disso, o diagnóstico de tumores com tais mutações pode ser realizado usando técnicas conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica e como aqui descrito tal como RT-PCR e FISH.
Além disso, as formas mutantes, por exemplo de FGFR ou VEGFR2, podem ser identificadas pelo sequenciamento direto de, por exemplo, biócias de tumor usando PCR e métodos para sequenciar produtos de PCR diretamente como anteriormente aqui descrito. O técnico habilitado reconhecerá que todas de tais técnicas bem conhecidas para a detecção da super expressão, ativação ou mutações das proteínas anteriormente mencioandas podem ser aplicáveis no presente caso.
Na triage pela RT-PCR, o nível de mRNA no tumor é avaliado pela criação de uma cópia de cDNA do mRNA seguido pela amplificação do cDNA pela PCR. Métodos de amplificação de PCR, a seleção de iniviadores e condições para a amplificação, são conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica. As manipulações de ácido nucleico e PCR são realizadas pelos métodos padrão, como descritos por exemplo em Ausubel, F. M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., ou Innis, M. A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. As reações e manipulações que envolvem técnicas de ácido nucleico também são descritas em Sambrook et al., (2001), 3a Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativamente um kit comercialmente disponível para RTPCR (por exemplo Roche Molecular Biochemicals) pode ser usado, ou metodologia como apresentada nas patentes dos Estados Unidos 4.666.828, 4.683.202, 4.801.531, 5.192.659, 5.272.057, 5.882.864 e 6.218.529 e aqui incorporadas por referência. Um exemplo de uma técnica de hibridização in situpara avaliar a expressão de mRNA seria a hibridização in situcom fluorescência (FISH) (ver Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).
No geral, a hibridização in situcompreende as etapas principais que seguem: (1) fixação de tecido a ser analisado; (2) tratamento de pré-hibridização da amostra para aumentar a acessibilidade do ácido nucleico alvo e para reduzir a ligação não específica; (3) hibridização da mistura de ácidos nucleicos para o ácido nucleico na estrutura biológica ou tecido; (4) lavagens de pós-hibridização para remover fragmentos de ácido nucleico não ligados na hibridização e (5) detecção dos fragmentos de ácido nucleico hibridizados. As sondas usadas em tais aplicações são tipicamente rotuladas, por exemplo, com radioisótopos ou repórteres fluorescentes. As sondas preferidas são suficientemente longas, por exemplo, de cerca de 50, 100, ou 200 nucleotídeos a cerca de 1000 ou mais nucleotídeos, para permitir a hibridização específica com o(s) ácido(s) nucleico(s) alvo sob condições severas. Os métodos padrão para realizar FISH são descritos em Ausubel, F. M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc e Fluorescence In Situ Hibridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2a ed.; ISBN: 1-59259-760-2; Março de 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.
Os métodos para o perfil de expressão de gene são descritos por (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). Em resumo, o protocolo é como segue: o cDNA de filamento duplo é sintetizado a partir do RNA total usando um oligômero (dT)24 para a preparação da síntese do cDNA do primeiro filamento, seguido pela sínteese do cDNA do segundo filameento com inicicadores de hexâmeros aleatórios. O cDNA de filamento duplo é usado como um padrão para a transcrição in vitrode cRNA usando ribonucleotídeos biotinilados. O cRNA é quimicamente fragmentado de acordo com os protocolos descritos pela Affymetrix (Santa Clara, CA, USA) e depois hibridizados durante a noite em Arranjos de Genoma Humano.
Alternativamente, os produtos de proteína expressados a partir dos mRNAs podem ser ensaiados pela imunoistoquímica de amostras de tumor, imunoensaio de fase sólida com placas de microtítulo, Western blotting, eletroforese em gel de SDS-poliacrilamida 2-dimensional, ELISA, citometria de fluxo e outros métodos conhecidos na técnica para a detecção de proteínas específicas. Os métodos de detecção incluiriam o uso de anticorpos específicos de sítio. A pessoa habilitada reconhecerá qque todos de tais técnicas bem conhecidas para a detecção da supra-regulagem de FGFR, e/ou VEGFR, ou detecção de variantes ou mutantes FGFR, e/ou VEGFR poderiam ser aplicáveis no presente caso.
Os níveis anormais de proteínas tais como FGFR ou VEGFR podem ser medidos usando ensaios de enzima padrão, por exemplo, aqueles ensaios aqui descritos. A ativação ou super-expressão também seriam detectadas em uma amostra de tecido, por exemplo, um tecido de tumor. Pela medição da atividade da tirosina cinase com um ensaio tal como aquela da Chemicon International. A tirosina cinase de interesse seria imunoprecipitada do lisado de amostra e a sua atividade medida.
Os métodos alternativos para a medição da super expressão ou ativação de FGFR ou VEGFR que incluem as suas isoformas, incluem a medição da densidade de micro vaso. Isto pode ser por exemplo medido usando os métodos descritos por Orre e Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8). Os métodos de ensaio também incluem o uso de marcadores, por exemplo, no caso de VEGFR estes incluem CD31, CD34 e CD105.
Portanto todas estas técnicas também podem ser usadas para identificar tumores particularmente adequados para o tratamento com os compostos da invenção.
Os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de um paciente tendo um FGFR mutado. A mutação G697C em FGFR3 é observada em 62 % dos carcinomas de célula escamosa oral e causa a ativação constitutiva da atividade de cinase. As mutações ativadoras de FGFR3 também foram identificadas em casos de carcinoma de bexiga. Estas mutações foram de 6 tipos com graus variáveis de prevalência: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Além disso, um polimorfismo Gly388Arg em FGFR4 foi descoberto estar associado com a incidência e agressividade aumentadas do câncer da próstata, cólon, pulmão, fígado (HCC) e mama.
Portanto em um outro aspecto a invenção inclui o uso de um composto de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um estado ou condição de doença em um paciente que foi triado e foi determinado como sofrendo de, ou estando em risco de sofrer de, uma doença ou condição que seriam susceptíveis ao tratamento com um composto tendo atividade contra FGFR.
As mutações particulares de um paciente é triado para incluir G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q mutações no polimorfismo FGFR3 e Gly388Arg em FGFR4.
Em um outro aspecto a invenção inclui um composto da invenção para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente selecionado de uma sub-população que possui uma variante do gene FGFR (por exemplo mutação G697C em FGFR3 e polimorfismo Gly388Arg em FGFR4).
A determinação de MRI de normalização de vaso (por exemplo, usando gradiente de MRI echo, spin echo e realce de contraste para medir o volume de sangue, tamanho de vaso relativo e permeabilidade vascular) em combinação com biomarcadores circulantes (células progenitoras circulantes (CPCs), CECs, SDF1 e FGF2) também podem ser usados para identificar tumores resistentes ao VEGFR2 para o tratamento com um composto da invenção.
Composições Farmacêuticas e Combinações
Em vista das suas propriedades farmacológicas úteis, os compostos objetos podem ser formulados em várias formas farmacêuticas com propósitos de administração.
Em uma forma de realização a composição farmacêutica (por exemplo, formulação) compreende pelo menos um composto ativo da invenção junto com um ou mais carregadores, adjuvantes, excipientes, diluentes, enchedores, tampões, estabilizantes, preservantes, lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis, ou outros materiais bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica e opcionalmente outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, como o ingrediente ativo é combinado em mistura íntima com um carregador farmaceuticamente aceitável, carregador este que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração. As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma adequada para a administração oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, óptica, retal, intravaginal, ou transdérmica. Estas composições farmacêuticas estão desejávelmente na forma de dosagem unitária adequada, preferivelmente, para a administração oral, retal, percutânea, ou pela injeção parenteral. Por exemplo, na preparção das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais podem ser utilizados, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, alcoóis e os seus semelhantes no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou carregadores sólidos tal como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e os seus semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e tabletes.
Por causa da sua facilidade na administração, os tabletes e cápsulas representam as formas de dosagem unitária oral mais vantajosas, caso em que carregadores farmacêuticos sólidos são obviamente utilizados. Para as composições parenterais, o carregador usualmente compreenderá água estéril, pelo menos na parte maior, através de outros ingredientes, para auxiliar a solubilidade por exemplo, pode ser incluído. As soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas em que o carregador compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução de glicose. As suspensões injetáveis também podem ser preparadas em cujo caso carregadores líquidos apropriados, agentes de suspending e os seus semelhantes podem ser utilizados. Nas composições adequadas para a administração percutânea, o carregador opcionalmente compreende um agente realçador de penetração e/ou um agente de umectação adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos estes que não causem um efeito nocivo significante para a pele. Os ditos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas em vários modos, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um spot-on, como um unguento. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriorrmente mencionadas na forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem como usada no relatório descritivo e reivindicações aqui refere-se às unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade que contém uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carregador farmacêutico requerido. Os exemplos de tais formas unitárias de dosagem são tabletes (que incluem tabletes marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, óstias, soluções ou suspensões injetáveis, colher de chá cheia, colher de sopa cheia e os seus semelhantes e seus múltiplos segregados.
E especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas na forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem como usada no relatório descritivo e reivindicações aqui refere-se às unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o carregador farmacêuticoo requeerido. Os exemplos de tais formas unitárias de dosagem são tabletes (que incluem tabletes marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, óstias, soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá cheias, colheres de sopa cheias e os seus semelhantes e seus múltiplos segregados.
O composto da invenção é administrado em uma quantidade suficiente para exercer a sua atividade antitumor.
Aqueles habilitados na técnica podem facilmente determinar a quantidade eficaz dos resultados de teste aqui apresentados a seguir. No geral é considerado que uma quantidade terapeuticamente eficaz seria de 0,005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal e em particular de 0,005 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como sub-doses únicas, duplas, triplas, quádruplas ou mais em intervalos apropriado por todo o dia. As ditas sub-doses podem ser formuladas como formas de dosagem unitárias, por exemplo, contendo de 0,5 a 500 mg, em particular de 1 mg a 500 mg, mais em particular de 10 mg a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica preferivelmente compreenderá de 0,05 a 99 % em peso, mais preferivelmente de 0,1 a 70 % em peso, ainda mais preferivelmente de 0,1 a 50 % em peso do composto da presente invenção, e, de 1 a 99,95 % em peso, mais preferivelmente de 30 a 99,9 % em peso, ainda mais preferivelmente de 50 a 99,9 % em peso de um carregador farmaceuticamente aceitável, todas as porcentagens sendo fundamentadas no peso total da composição.
Como um outro aspecto da presente invenção, uma combinação de um composto da presente invenção com um outro agente anticâncer é considerado, especialmente para o uso como um remédio, mais especificamente para o uso no tratamento de câncer ou doenças relacionadas.
Para o tratamento das condições acima, os compostos da invenção podem ser vantajosamente utilizados em combinação com um ou mais outros agentes medicinais, mais particularmente, com outros agentes anticâncer ou adjuvantes na terapia contra o câncer. Os exemplos de agentes ou adjuvantes anticâncer (agentes que dão suporte na terapia) incluem mas não são limitados a: - compostos de coordenação da platina por exemplo cisplatina opcionalmente combinada com amifostina, carboplatina ou oxaliplatina; - compostos de taxano por exemplo paclitaxel, proteína ligadas a paclitaxel (Abraxane®) ou docetaxel; - inibidores da topoisomerase I tal como compostos de camptotecina por exemplo irinotecano, SN-38, topotecano, topotecano hcl; - inibidores da topoisomerase II tais como derivados antitumor de epipodofilotoxinas ou podofilotoxina por exemplo etoposida, fosfato de etoposida ou teniposida; - alcaloides vinca antitumor por exemplo vinblastina, vincristina ou vinorrelbina; - derivados de nucleosídeo antitumor por exemplo 5- fluorouracila, leucovorina, gencitabina, gencitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina; - agentes de alquilação tais como mostarda nitrogenada ou nitrosouréia por exemplo ciclofosfamida, clorambucila, carmustina, tiotepa, mefalan (melfalan), lomustina, altretamina, busulfan, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente em combinação com mesna, pipobroman, procarbazina, estreptozocina, telozolomida, uracila; - derivados de antraciclina antitumor por exemplo daunorrubicina, doxorrubicina opcionalmente em combinação com dexrazoxano, doxila, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epimibicina hcl, valrubicina; - moléculas que alvejam o receptor de IGF-1 por exemplo picropodofilina; - derivados de tetracarcina por exemplo tetrocarcina A; - glicocorticoiden por exemplo prednisona; - anticorpos por exemplo trastuzumab (anticorpo HER2), rituximab (anticorpo CD20), gentuzumab, gentuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alentuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, ONTO 328; - antagonistas do receptor de estrogênio ou moduladores ou inibidores do receptor de estrogênio seletivo da síntese de estrogênio por exemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno ou letrozol; - inibidores de aromatase tais como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona e vorozol; - agentes de diferenciação tais como retinóides, vitamina D ou ácido retinoico e agentes bloqueadores do metabolismo do ácido retinoico (RAMBA) por exemplo acutane; - inibidores da DNA metil transferase por exemplo azacitidina ou decitabina; - antifoliatos por exemplo premetrexed dissódico; - antibióticos por exemplo antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina; - antimetabólitos por exemplo clofarabina, aminopterina, citosina arabinosida ou metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina; - agentes indutores da apoptose e agentes antiangiogênicos tais como inibidores da Bcl-2 por exemplo YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 ou ácido decanoico; - agentes de ligação da tubulina por exemplo combrestatina, colchicinas ou nocodazol; - inibidores da cinase (por exemplo, inibidores da EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial), MTKI (inibidores da cinase de alvo múltiplo), inibidores de mTOR) por exemplo flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, tensirolimus; - inibidores da farnesiltransferase por exemplo tipifarnib; - inibidores da histona desacetilase (HDAC) por exemplo butirato de sódio, suberoilanilida hidroxamida ácida (SAHA), depsipeptídeo (FR 901228), NVPLAQ824, R306465, JNJ-26481585, trichostatina A, vorinostat; - Inibidores do caminho da ubiquitina-proteassoma por exemplo PS-341, MLN.41 ou bortezomib; - Yondelis; - inibidores da Telomerase por exemplo telomestatina; - inibidores da metaloproteinase de matriz por exemplo batimastat, marimastat, prinostat ou metastat. - Interleucinas recombinantes por exemplo aldesleucina, denileucina diftitox, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b - inibidores de MAPK - Retinóides por exemplo alitretinoína, bexaroteno, tretinoína - Trióxido de arsênico - Asparaginase - Esteróides por exemplo propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona - agonistas do hormônio que libera gonadotropina ou antagonistas por exemplo abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida - Talidomida, lenalidomida - Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademase, pegaspargase, rasburicase - Miméticos de BH3 por exemplo ABT-737 - inibidores de MEK por exemplo PD98059, AZD6244, CI- 1040 - análogos do fator estimulador de colônia por exemplo filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoietina ou análogos destes (por exemplo, darbepoetina alfa); interleucina 11; oprelvequina; zoldronato, ácido zoldrônico; fentanila; bisfosfonato; palifermin. - um inibidor do citocromo esteroidal P450 17alfa-hidroxilase- 17,20-liase (CYP17), por exemplo, abiraterona, acetato de abiraterona.
Os compostos da presente invenção também tem aplicações terapêuticas em células que sensibilizam tumor para radioterapia e quimioterapia.
Consequentemente os compostos da presente invenção podem ser usados como “radiossensibilizadores” e/ou “quimiossensibilizadores” ou podem ser dados em combinação com um outro “radiossensibilizador” e/ou “quimiossensibilizador”.
O termo “radiossensibilizador”, como aqui usado, é definido como uma molécula, preferivelmente uma molécula de peso olecular baixo, administrada aos animais em quantidades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade das células à radiação ionizante e/ou para promover o tratamento de doenças que são tratáveis com radiação ionizante.
O termo “quimiossensibilizador”, como aqui usado, é definido como uma molécula, preferivelmente uma molécula de peso molecular baixo, administrada aos animais em quantidades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade das células à quimioterapia e/ou promover o tratamento de doenças que são tratáveis com produtos quimioterapêuticos.
Diversos mecanismos para o modo de ação de radiossensibilizadores foram sugeridos na literatura que incluem: radiossensibilizadores de célula hipóxica (por exemplo, compostos de 2- nitroimidazol e compostos de benzotriazina dióxido) que imitam o oxigênio ou alternativamente comportam-se como agentes biorredutivos sob hipoxia; radiossenssibilizadores de célula não hipóxica (por exemplo, pirimidinas halogenadas) podem ser análogos de bases de DNA e preferencialmente incorporam no DNA de células cancerosas e deste modo promovem a ruptura induzida por radiação de moléculas de DNA e/ou impedem os mecanismos de reparo de DNA normais; e vários outros mecanismos potenciais de ação foram hipotecados para radiossensibilizadores no tratamento de doença.
Muitos protocolos de tratamento de câncer correntemente utilizam radiossensibilizadores em conjunção com radiação de raios x. Os exemplos de radiossensibilizadores ativados por raio x incluem, mas não são limitados aos que seguem: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromo-desoxiuridina (BUdR), 5-iododesoxiuridina (IUdR), bromodesóxi-citidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiuréia, cisplatina e análogos terapêuticamente eficazes e derivados dos mesmos.
A terapia fotodinâmica (PDT) de cânceres utiliza luz visível como o ativador de radiação do agente sensibilizante. Os exemplos de radiossensibilizadores fotodinâmicos incluem os que seguem, mas não são limitados a: derivados de hematoporfirina, Fotofrin, derivados de benzoporfirina, estanho etioporfirina, feoborbide-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, zinco ftalocianina e análogos e derivados terapeuticamente eficazes do mesmo.
Radiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, que incluem mas não são limitados a: compostos que promovem a incorporação de radiossensibilizadores às células alvo; os compostos que controlam o fluxo de produtos terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam sobre o tumor com ou sem radiação adicional; ou outros compostos terapeuticamente eficazes para o tratamento de câncer ou outras doenças.
Os quimiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, que incluem mas não são limitados a: compostos que promovem a incorporação de quimiossensibilizadores às células alvo; compostos que controlam o fluxo de produtos terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam sobre o tumor ou outros compostos terapêuticamente eficazes para o tratamento de câncer ou outra doença. Antagonistas de cálcio, por exemplo verapamil, são descobertos úteis em combinação com agentes antineoplásticos para estabelecer a quimiossensibilidade em células de tumor resistentes aos agentes quimioterapêuticos aceitos e para potenciar a eficácia de tais compostos em malignidades sensíveis a medicamento.
Em vista de suas propriedades farmacológicas úteis, os compostos das combinações de acordo com a invenção, isto é, o um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas com propósitos de administração. Os compostos podem ser formulados separadamente em composições farmacêuticas individuais ou em uma composição farmacêutica unitária que contém todos os compostos.
A presente invenção portanto também diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende o um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção juntos com um carregador farmacêutico.
A presente invenção diz respeito ainda ao uso de uma combinação de acordo com a invenção na fabricação de uma composição farmacêutica para inibir o crescimento de células de tumor.
A presente invenção diz respeito ainda a um produto que contém como primeiro ingrediente ativo um composto de acordo com a invenção e como outro ingrediente ativo um ou mais agentes anticâncer, como uma preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes que sofrem de câncer.
O um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser administrados simultaneamente (por exemplo, em composições separadas ou unitárias) ou sequencialmente em cada ordem. No último caso, os dois ou mais compostos serão administrados dentro de um período e em uma quantidade e maneira que é suficiente para garantir que um efeito vantajoso ou sinergístico seja obtido. Será avaliado que o método preferido e a ordem de administração e as respectivas quantidades de dosagem e regimes para cada composto da combinação dependerão do outro agente medicinal particular e do composto da presente invenção que são administrados, da sua via de administração, do tumor particular que é tratado e do hospedeiro particular que é tratado. O método ideal e a ordem de administração e as quantidades e regime de dosagem podem ser facilmente determinados por aqueles habilitados na técnica usando métodos convencionais e em vista da informação aqui apresentada.
A razão em peso do composto de acordo com a presente invenção e o um ou mais outros agente(s) anticâncer quando dados como uma combinação pode ser determinada pela pessoa habilitada na técnica. A dita razão e a dosagem e frequência exatas de administração dependem do composto particular de acordo com a invenção e do outro(s) agente(s) anticâncer usado(s), da condição particular que é tratada, da severidade da condição que é tratada, da idade, peso, gênero, dieta, tempo de administração e condição física geral do paciente particular, do modo de administração assim como de outras medicações que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido por aqueles habilitados na técnica. Além disso, está evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevente dos compostos da presente invenção. Uma razão em peso particular para o presente composto da fórmula (I) e um outro agente anticâncer pode variar de 1/10 a 10/1, mais em particular de 1/5 a 5/1, ainda mais em particular de 1/3 a 3/1.
O composto de coordenação da platina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 50 a 400 mg/m2, particularmente para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2 e para carboplatina em cerca de 300 mg/m2 por curso de tratamento.
O composto de taxano é vantajosamente administrado em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 75 a 250 mg/m2, particularmente parafor paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m2 e para docetaxel em cerca de 75 a 150 mg/m2 por curso de tratamento.
O composto de camptotecina é vantajosamente administrado em uma dosage de 0,1 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecano em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m2 e para topotecano em cerca de 1 a 2 mg/m2 por curso de tratamento.
O derivado de podofilotoxina antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 50 a 250 mg/m2, particularmente para etoposida em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg/m2 e para teniposida em cerca de 50 a 250 mg/m2 por curso de tratamento.
O alcalóide vinca antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, particularmente para vinblastina em uma dosagem de cerca de 3 a 12 mg/m2, para vincristina em uma dosagem de cerca de 1 a 2 mg/m2 e para vinorelbina em dosagem de cerca de 10 a 30 mg/m2 por curso de tratamento.
O derivado de nucleosídeo antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 200 a 2500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU em uma dosagem de 200 a 500 mg/m2, para gencitabina em uma dosagem de cerca de 800 a 1200 mg/m2 e para capecitabina em cerca de 1000 a 2500 mg/m2 por curso de tratamento.
Os agentes de alquilação tais como mostarda nitrogenada ou nitrosouréia são vantajosamente administrados em uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida em uma dosagem de cerca de 100 a 500 mg/m2, para clorambucila em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina em uma dosagem de cerca de 150 a 200 mg/m2 e para lomustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg/m2 por curso de tratamento.
O derivado de antraciclina antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45 mg/m2 e para idarrubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m2 por curso de tratamento.
O agente antiestrogênio é vantajosamente administrado em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg ao dia dependendo do agente particular e da condição que é tratada. Tamoxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de 5 a 50 mg, preferivelmente de 10 a 20 mg duas vezes ao dia, continuando a terapia por tempo suficiente para obter e manter um efeito terapêutico. Toremifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez ao dia, continuando a terapia por tempo suficiente para se obter e manter um efeito terapêutico. Anastrozol é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez ao dia. Droloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 20 a 100 mg uma vez ao dia. Raloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez ao dia. Exemestano é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 25 mg uma vez ao dia.
Anticorpos são vantajosamente administrados em uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, ou como conhecido na técnica, se diferente. Trastuzumab é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, particularmente de 2 a 4 mg/m2 por curso de tratamento.
Estas dosagens podem ser administradas por exemplo uma vez, duas vezes ou mais por curso de tratamento, que pode ser repetido por exemplo a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.
Os compostos da fórmula (I), os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, em particular os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e suas formas estereoisoméricas podem ter propriedades de diagnóstico valiosas em que eles podem ser usados para detectar ou identificar a formação de um complexo entre um composto rotulado e outras moléculas, peptídeos, proteínas, enzimas ou receptores.
Os métodos de detecção ou identificação podem usar compostos que são rotulados com agentes de rotulação tais como radioisótopos, enzimas, substâncias fluorescentes, substâncias luminosas, etc. Os exemplos dos radioisótopos incluem 125I, 131I, 3H e 14C. Enzimas são usualmente feitas detectáveis pela conjugação de um substrato apropriado que, por sua vez catalisa uma reação detectável. E seus exemplos incluem, por exemplo, beta-galactosidase, betaglicosidase, fosfatase alcalina, peroxidase e malato desidrogenase, preferivelmente peroxidase de rábano. As substâncias luminosas incluem, por exemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, aequorina e luciferase.
As amostras biológicas podem ser definidas como tecido corporal ou fluidos corporais. Os exemplos de fluidos corporais são fluido cerebroespinal, sangue, plasma, soro, urina, catarro, saliva e os seus semelhantes.
Vias Sintéticas Gerais
Os exemplos que seguem ilustram a presente invenção mas são exemplos apenas e não são intencionados a limitar o escopo das reivindicações de nenhum modo.
Parte Experimental
Daqui em diante, o termo ‘DCM’ significa diclorometano, ‘TEA’ significa trietilamina, ‘ACN’ significa acetonitrila, ‘EtOAc’ significa acetato de etila, ‘DMSO’ significa sulfóxido de dimetila, ‘Et20” significa éter dietílico, ‘EtOH’ significa etanol, ‘THF’ significa tetraidrofurano, DMF’ significa N,N-dimetilformamida, ‘X-Phos’ significa dicicloexil[2’,4 ,6’-tris(l- metiletil)[l,l’-bifenil]-2-il]-fosfina, ‘POCI3’ significa tricloreto fosfórico, ‘Pd2(dba)3’ significa tris(dibenzilideno)acetona dipaládio (0), ‘SFC’ significa cromatografia de fluido supercrítico. A. Preparação dos intermediários Exemplo Al
Figure img0075
a) Preparação do intermediário 1
Uma mistura de 3,4-diaminobenzofenona) (1,1 g; 5,2 mmol) e a solução a 50 % de glioxalato de etila em tolueno) (0,77 ml; 3,9 mmol) em etanol (20 ml) foi submetida ao refluxo durante a noite. O precipitado foi separado por filtração, o filtrado foi evaporado até a secura, absorvido em acetato de etila, lavado com salmoura, secado, (MgSCE), separado por filtração e o solvente foi evaporado até a secura. Este resíduo (1,09 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 15 a 40 pm, 300 g), fase móvel (Gradiente de 0,1 % de NH4OH, 98 % de DCM, 2 % de iPrOH até 0,1 % de NH4OH, 96 % de DCM, 4 % de iPrOH)]. A fração do produto foi coletada e o solvente foi evaporado, rendimento de 263 mg do intermediário 1 (27 %).
Figure img0076
b) Preparação do intermediário 2
O intermediário 1 (1,5 g; 6 mmol) em POCI3 (15 ml) foi aquecido a 80° C por 45 minutos, depois esfriado até a temperatura ambiente e evaporado até a secura. O produto bruto foi absorvido em CH2CI2 e a água foi lentamente adicionada, depois a solução foi feita básica com solução 3 N aquosa de NaOH. A camada orgânica foi secada, (MgSCE), separada por filtração e o solvente foi evaporado até a secura, produzindo 1,34 g do intermediário 2 (83 %). Exemplo A2
Figure img0077
Preparação do intermediário 3 a) 7-bromo-2(lH)-quinoxalinona (47,2 g; 210 mmol) foi adicionada ao cloreto de fósforo (470 ml). A mistura de reação foi agitada a 100° C por 2 horas, esfriada até a temperatura ambiente e evaporada até a secura. O produto bruto foi absorvido em DCM e vertido em gelo, água e pó de K2CO3. A mistura foi filtrada em celite. O celite foi lavado duas vezes com DCM. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSCE, filtrada e evaporada até a secura para dar 49 g (96 %) de 7-bromo-2-cloroquinoxalina (sólido cinza). MP = 146° C. 7-bromo-2-cloro-quinoxalina também foi alternativamente preparado usando o procedimento que segue:
O cloreto de tionila (407,5 ml; 5,59 mol), depois N,N- dimetilformamida (34,6 ml; 0,45mol) foram adicionados às gotas a uma mistura de 7-bromo-2(lH)-quinoxalinona (500 g; 2,24 mol) em tolueno (7,61 litros). A mistura de reação foi agitada a 80° C por 17 horas depois esfriada a 35° C e vertida cautelosamente em água. A mistura bi-fásica foi agitada por 30 minutos e depois decantada. A camada orgânica foi evaporada até a secura e o resíduo cristalizado em éter metil terc-butílico, filtrado e o precipitado lavado com éter metil terc-butílico e secado para dar 407 g (74,7 %) de 7- bromo-2-cloro-quinoxalina. O filtrado foi evaporado e re-cristalizado em éter metil terc-butílico para fornecer uma segunda fração de 72 g (13,2 %) de 7- bromo-2-cloro-quinoxalina. b) Sob N2, 7-bromo-2-cloro-quinoxalina (20 g; 82,1 mmol), 1- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (17,1 g; 82,1 mmol), solução aquosa 2 M de carbonato de sódio (41,1 ml; 82,1 mmol) em éter dimetílico de etileno glicol (200 ml) foram desgaseificados pela borbulhação de nitrogênio por 15 minutos. Tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (0,95 g; 0,82 mmol) foi adicionado e aquecido ao refluxo por 15 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSÜ4, filtrada e evaporada até a secura para dar 29,9 g. O composto bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH Irregular, 20 a 45 pm, 1000 g de MATREX; fase móvel 0,1 % de NH4OH, 98 % de DCM, 2 % de CH3OH). As frações puras foram coletadas e concentradas até a secura para dar 19,5 g (82 %) de 7-Bromo-2-(l -metil- lH-pirazol-4-il)-quinoxalina. MP = 172° C. 7-Bromo-2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-quinoxalina também foi alternativamente preparada usando o procedimento que segue: 7-bromo-2-cloro-quinoxalina (502 g; 2,06 mol), l-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (450,42 g; 2,16 mol), trifenilfosfina (10,82 g; 0,041 mol) e acetato de paládio (II) foram adicionados a uma mistura de carbonato de sódio (240,37 g; 2,267 mol), 1,2- dimetoxietano (5,48 litros) e água (1,13 litro). A mistura de reação foi agitada ao refluxo por 20 horas, depois l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (42,9 g; 0,206 mol) foi adicionado e a mistura de reação submetida ao refluxo até a conversão completa (4 horas). A mistura de reação foi vertida em água, agitada por 2 horas na temperatura ambiente, filtrada e o precipitado foi lavado com água. O precipitado foi depois triturado em metanol e filtrado. O precipitado foi lavado com metanol e secado para dar 532,2 g (89 %) de 7-Bromo-2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-quinoxalina (pó branco amarelado). c) 7-Bromo-2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-quinoxalina (2,5 g; 8,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,4 g; 9,6 mmol), l,l’-bis (difenil- fosfino)ferrocenodicloropaládio (II) (291 mg; 0,4 mmol) e carbonato de potássio (2,3 g; 23,9 mmol) em dioxano anidro (30 ml) foram aquecidos a 100° C por 90 minutos. A mistura foi vertida em água e a solução a 10 % aquosa de NH4CI, depois acetato de etila foi adicionado. A camada orgânica foi secada, (MgSO4), filtrada e evaporada. O produto bruto foi absorvido em pentano e o precipitado foi filtrado, produzindo 1,6 g (60 %) do intermediário 3. (número cas 1083325-88-5) Exemplo A3
Figure img0078
Preparação do intermediário 4 O experimento foi feito 9 vezes na mesma quantidade de 7- Bromo-2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-quinoxalina (1 g, 3,5 mmol) e todas as misturas de reação brutas reunidas para a purificação: 7-Bromo-2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-quinoxalina (1 g; 3,5 mmol), acrilonitrila (0,69 ml; 10,4 mmol), acetato de paládio (II) (47 % Pd) ( 39 mg; 0,17 mmol), tri-o-tolilfosfina (105 mg; 0,35 mmol) e TEA (1,4 ml; 10,4 mmol) em ACN (3 ml) foram agitados ao refluxo por 48 horas. Os 9 experimentos foram combinados para o trabalho. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite®. O Celite® foi lavado com EtOAco. O filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 15 a 40 pm, 300g), fase móvel (99 % de DCM, 1 % de MeOH)]. As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, rendimento de 2,6 g (32 %) do intermediário 4, p.f. = 179° C. Exemplo A4
Figure img0079
Preparação do intermediário 5 O terc-butóxido de potássio (1,2 g; 10,4 mmol) foi adicionado às porções a uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônio (2,3 g; 10,4 mmol) em dimetoximetano (80 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e a solução foi adicionada às gotas a uma solução do composto 2 (2,6 g; 6,9 mmol) em DMSO (30 ml) a 5o C sob fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 5o C por 1 hora, depois na temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e EtOAc foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada, (MgSOzQ, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 20 a 45 pm, 450 g), fase móvel (Gradiente de 60 % de DCM, 40 % de EtOAc a 30 % de DCM, 70 % de EtOAc)]. As frações do produto desejado foram coletadas e o solvente foi evaporado, rendimento de 700 mg (26 %) do intermediário 5. Exemplo A5
Figure img0080
Preparação do intermediário 6 Cloreto de metanossulfonila (976 pl; 12,6 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 22 (1,7 g; 4,2 mmol) e TEA (2,34 ml; 16,8 mmol) em ACN (5 ml) a 5o C sob N2. A mistura de reação foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A água foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada, (MgSCE), filtrada e 10 evaporada até a secura, rendimento de 2 g (98 %) do intermediário 6, que foi usado sem qualquer outra purificação para a etapa seguinte. Exemplo A6
Figure img0081
a) Preparação do intermediário 7
Preparação do sal em HCI de isopropilamina: solução de 5 a 6 N de ácido clorídrico em 2-propanol (7,2 ml; 39,5 mmol) cuidadosamente adicionada a uma solução de isopropilamina (2,7 ml; 31,7 mmol) em Et2O (20 ml)de 0 a 5o C. A mistura de reação foi agitada por 15 minutos, depois evaporada até a secura, rendimento de sal em HCI de isopropilamina. 3,5- dimetoxiacetofenona (5,7 g; 31,7 mmol), sal em HC1 de isopropilamina e paraformaldeído (2,37 g; 79 mmol) em EtOH (8,8 ml) foram agitados a 140° C por 12 minutos em um tubo selado. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, esta solução foi adicionada a uma solução de di-terc-butilcarbonato (13,8 g; 63,3 mmol) e TEA (13,2 ml; 95 mmol) em DCM (100 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 24 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada sucessivamente com HCI 1 N, solução aquosa a 10 % de K2CO3 e água. A camada orgânica foi secada, (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo (10,1 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 20 a 45 pm, 450 g), fase móvel (80 % de HEPTANO, 20 % de EtOAc)] produzindo 4,8 g (43 %) do intermediário 7.
Figure img0082
b) Preparação do intermediário 8
O intermediário 7 (4,2 g; 12 mmol) e p-tolueno-sulfonidrazida (2,34 g; 12,6 mmol) em EtOH (30 ml) foram agitados ao refluxo por 4 horas. O solvente foi evaporado e 0 resíduo foi absorvido em Et^O, agitado por 15 minutos e o precipitado foi separado por filtração e secado rendimento de 2,6 g (42 %) do intermediário 8. O filtrado foi evaporado e 0 resíduo (4,2 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 20 a 45 um, 450 g); fase móvel (70 % de HEPTANO, 30 % de EtOAc)] para dar um outro lote de 1,6 g (26 %) do intermediário 8. c) Preparação dos intermediários 9 e 10
Figure img0083
Intermediário 9 (Z) intermediário 10 (E) Sob N2, uma suspensão de 2-dicicloexilfosfino-2’,4’,6’-tri-i- propil-l,l’-bifenila (58,7 mg; 0,12 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)- dipaládio (56 mg; 0,06 mmol), terc-butóxido de lítio (0,71 g; 7,4 mmol) e o intermediário 8 (1,6 g, 3 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) foram agitados na temperatura ambiente por 1 a 2 minutos, depois bromo-2-(l -metil- IH-pirazol- 4-il)-quinoxalina (0,89 g; 3,1 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 110° C por 12 horas. Este experimento foi combinado com 2 experimentos idênticos (feitos em 556 mg de bromo-2-(l-metil-lH-pirazol-4- il)-quinoxalina e em 150 mg de bromo-2-(l- metil-lH-pirazol-4-il)- quinoxalina) para o trabalho. A água e o EtOAc foram adicionados. A camada orgânica foi secada, (MgSOzt), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 20 a 45 pm, 450 g), fase móvel (98 % de DCM, 2 % de MeOH)]. As frações do produto desejado foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 1,4 g (fração impura) de uma mistura do intermediário 9 e 10 e 638 mg (21 %) do intermediário 10. A fração impura (1,4 g) foi purificada pela SFC quiral [(CHIRALPAK AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvel (75 % de CO2, 25 % de EtOH)]. As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 750 mg (25 %) do intermediário 9 e 70 mg (2,3 %) do intermediário 10. Exemplo A7
Preparação dos intermediários 11 e 12
Figure img0084
intermediário 11 intermediário 12
O cloridreto de 3-dimetilaminopropiofenona (1,6 g; 5,8 mmol) foi adicionado a uma solução de p-toluenossulfonidrazida (1,1 g; 5,8 mmol) em solução de 5 a 6 N de ácido clorídrico em 2-propanol (7,2 ml), Et2Ü (4,2 ml) e água destilada (2,6 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite. A p-toluenossulfonidrazida extra (1,1 g; 5,8 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por 48 horas. A mistura foi basificada com NaOH 1 N e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, secada, (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 15 10 a 40 pm, 300 g), fase móvel (Gradiente de 0,1 % de NH4OH, 97 % de DCM, 3 % de MeOH a 0,2 % de NH4OH, 96 % de DCM, 4 % de MeOH)]. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 1,5 g (64 %) do intermediário 11 e 340 mg (14,5 %) do intermediário 12. * significa estereoquímica relativa Exemplo A8
Figure img0085
Preparação do intermediário 13 O experimento foi realizado duas vezes em (3,1 g; 13,1 mmol) do éster etílico do ácido (2E)-3-(3,5-dimetoxifenil)-2-propenoico: 7-Bromo-2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-quinoxalina (4,7 g; 16,4 mmol), o éster etílico do ácido (2E)- 3-(3,5-dimetoxifenil)-2-propenoico (3,1 g; 13,1 mmol), acetato de paládio (II) (47 % de Pd) (147 mg; 0,66 mmol), tri- o-tolilfosfina (400 mg; 1,3 mmol) e TEA (5,5 ml; 39,4 mmol) em ACN (9 ml) foram agitados ao refluxo por 36 horas.
Os experimentos combinados para o trabalho.
Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a água foi adicionada. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite®. O Celite00 foi lavado com DCM. A camada orgânica foi separada, secada, (MgSOA, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 15 a 40 pm, 400 g), fase móvel (70 % de EtOAc, 30 % de HEPTANO)]. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 16,4 g de uma mistura. A fração foi purificada mais uma vez pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 20 a 45 pm, 450 g), fase móvel (30 % de HEPTANO, 70 % de EtOAc)], produzindo 5g (43 %) do intermediário 13, p.f. = 139° C. Exemplo A9
Figure img0086
Preparação do intermediário 14 O cloreto de metanossulfonila (770 pl; 9,9 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução do composto 11 (2 g; 5 mmol), TEA (1,7 ml; 12,4 mmol) em DCM (50 ml) a 5o C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 5o C por 30 minutos, depois por 1 hora na temperatura ambiente. O TEA (1,7 ml; 12,4 mmol.) e cloreto de metanossulfonila (770 pl; 9,9 mmol) foram adicionados à mistura a 5o C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e CH2CI2 foi adicionado. A camada orgânica foi separada, secada, (MgSCU), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (2,96 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 15 a 40 pm, 90 g), fase móvel (gradiente de 95/5 DCM/MeOH a 90/10 DCM/MeOH], rendimento de 820 mg do intermediário 14 (39 %). Exemplo AIO
Figure img0087
a) Preparação do intermediário 15 n-Butillítio 1,6 M em hexano (17 ml; 27 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução agitada de l-bromo-3,5-dimetóxi-benzeno (5,9 g; 27 mmol) em THF (50 ml) a -78° C sob Nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 20 minutos depois deixada atingir 0o C depois esfriado até -78° C. Esta solução foi adicionada a uma solução do éster 1,1 -dimetiletílico do ácido 3-[(metoximetilamino)carbonil]-l-piperidinocarboxílico (6,7 g; 24,6 mmol) em Et2O (35 ml) a -78° C. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída duas vezes com EtOAc, secada, (MgSÜ4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 20 a 45 pm, 450 g de MATREX), fase móvel (85 % de HEPTANO, 15 % de EtOAc)] para dar 330 mg (3,8 %) do intermediário 15.
Figure img0088
b) Preparação do intermediário 16
O intermediário 15 (0,62 g; 1,77 mmol) e p-tolueno- sulfonidrazida (0,35 g; 1,86 mmol) em etanol (6 ml) foram agitados sucessivamente ao refluxo por 4 horas, a 60° C por 6 horas e na temperatura 5 ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado, rendimento de 900 mg (98 %) do intermediário 16.
Figure img0089
c) Preparação do intermediário 17 Sob N2, uma suspensão de 2-dicicloexilfosfino-2’,4’,6’-tri-i- propil-l,l’-bifenila (58,7 mg; 0,12 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)di- 10 paládio (56 mg; 0,06 mmol), terc-butóxido de lítio (0,71 g; 7,4 mmol) e o intermediário 16 (1,6 g; 3,08 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) foi agitada na temperatura ambiente por menos do que 2 minutos depois 7-bromo-2-(l- metil-lH-pirazol-4-il)-quinoxalina (0,89 g; 3,1 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 110° C por 12 horas. A água e EtOAc foram 15 adicionados. A camada orgânica foi secada, (MgSOzQ, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 20 a 45 pm, 450 g), fase móvel (0,1 % de NH4OH, 98 % de DCM, 2 % de MeOH)] para dar 395mg (42 %) do intermediário 17.
Figure img0090
d) Preparação do intermediário 18
O intermediário 17 (395 mg; 0,73 mmol) foi hidrogenado na temperatura ambiente em MeOH (4 ml) com Pd (10 % em carbono seco) (50 5 mg) como um catalisador na pressão atmosférica por 6 horas. O catalisador foi separado por filtração em uma almofada de Celite®. O Celite® foi lavado com CH2C12/MeOH. O filtrado foi evaporado para dar 375 mg (95 %) do intermediário 18. B. Preparação dos compostos Exemplo B1
Figure img0091
Preparação do composto 1 O intermediário 2 (1,3 g; 4,8 mmol), l-metil-4-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (1 g; 4,8 mmol), a solução aquosa 2 M de carbonato de sódio (2,4 ml; 4,8 mmol) em éter dimetílico de etileno glicol (20 ml) foram desgaseificados com N2 por 15 minutos.O Pd(PPli3)4 (0,55 g; 0,48 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi submetida ao refluxo durante a noite. A mistura foi vertida em H2O e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada, (MgSCU), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (2,2 g) foi purificado pela SFC quiral [(CH1RALPAK AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm), fase móvel (40 % de CO2, 60 % de EtOH)], rendimento de: 800 mg do composto 1 (53 %). Exemplo B2
Figure img0092
Preparação do composto 2 À uma mistura do intermediário 3 (3 g; 8,9 mmol) em THF (100 ml) foram adicionados cloreto de 3,5-dimetoxibenzoíla ( 3,6 g; 18 mmol), solução aquosa 2 M de carbonato de sódio (70 ml; 140 mmol), 10 diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II) (313 mg; 0,45 mmol) na temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada a 50° C por 2 horas, filtrada através de uma almofada de Celite®, lavada com DCM e água. A camada orgânica foi decantada e secada, (MgSCU), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 15 a 40 pm, 90 g), fase 15 móvel (0,1 % de NH4OH, 97 % de DCM, 3 % de MeOH)], rendimento de duas frações 120 mg e 60 mg do composto 2. Exemplo B3
Preparação dos compostos 3 e 4
Figure img0093
Uma mistura de 7-bromo-2-(l -metil- lH-pirazol-4-il)- quinoxalina (1 g; 3,45 mmol), 3-(3,5-dimetoxifenil)-2-propenonitrila (654 mg; 3,5 mmol), acetato de paládio (II) (47 % de Pd) (39 mg; 0,17 mmol), carbonato de potássio (1,24 g; 12,7 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (1,8 g; 5,6 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 ml) em um tubo selado foi aquecido a 140° C usando um microonda de modo único (Biotage Initiator EXP 60 ) com uma potência de saída variando de 0 a 400 W por 40 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a água foi adicionada. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite®. O Celite® foi lavado com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, secada, (MgSÜ4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 15 a 40 pm, 90 g), fase móvel (gradiente de 0 % de NH4OH, 100 % de DCM, 0 % de MeOH a 0,1 % de NH4OH, 95 % de DCM, 5 % de MeOH)] As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (245 mg) foi purificado pela cromatografia de fase reversa [(X-Bridge-C18, 5 pm, 30*150 mm), fase móvel (gradiente de 60 % de NH4HCO3 (solução a 0,5 %), 40 % de ACN a 0 % de NH4HCO3 (solução a 0,5 %), 100 % de ACN)], rendimento de 20 mg (1,5 %) composto 3 e 70 mg de resíduo que foi purificado pela SFC quiral [(CHIRALPAK AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm), fase móvel (0,3 % de isopropilamina, 60 % de CO2, 20 % de EtOH, 20 % de iPrOH)], rendimento de 33 mg (2,4 %) do composto 4. Exemplo B4 (preparação alternativa de B3)
Preparação do composto 4
Figure img0094
composto 4
O experimento foi feito 9 vezes na mesma escala de 7-bromo- 2-(l-metil-lH-pirazol-4- il)-quinoxalina (1,88 g; 6,5 mmol):
Uma mistura de 7-bromo-2-(l -metil-1 H-pirazol-4-il)- quinoxalina (1,88 g; 6,5 mmol), 3-(3,5-dimetoxifenil)-2-propenonitrila (1 g; 5,5 mmol), acetato de paládio (II) (47 % de Pd) (73 mg; 0,33 mmol), TEA (2,7 ml; 19,5 mmol) e tri-o-tolilfosfina (0,2 g; 0,65 mmol) em acetonitrila (3,9 ml) foram agitados ao refluxo durante a noite. Depois de esfriar até a ambiente, os 9 experimentos foram combinados para o trabalho. A água e DCM foram adicionados. A camada orgânica foi separada, secada em MgSCU, filtrada e evaporada para dar 24,3 g do produto bruto.
O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 20 a 45 pm, 1000 g), fase móvel (gradiente de 20 % de heptano, 80 % de AcOEt a 0 % de heptano, 100 % de AcOEt)], produzindo 5 g (21 %) do composto 4. Exemplo B5 (preparação alternativa de B2)
Figure img0095
Preparação do composto 2 7-Bromo-2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-quinoxalina (8 g; 28 mmol), ácido 3,5-dimetoxibenzenoboroico (9,4 g; 52 mmol), tricicloexil- fosfina (145 mg; 0,52 mmol), acetato de paládio (II) (47 % de Pd) (39 mg; 0,17 mmol), TEA (9,6 ml; 69 mmol) em tolueno (50 ml) sob 5 bars de CO (gás) a 100 ° C por 66 horas. Este experimento foi combinado com um experimento parecido feito em 2 g de 7-bromo-2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)- quinoxalina.A mistura foi diluída com DCM e água. A camada orgânica foi secada (MgSOd), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular 20 a 45 pm 1000 g), fase móvel (20 % de HEPTANO, 80 % de EtOAc)], rendimento de 2,65 g (20 %) do composto 2, p.f. = 162° C. Exemplo B6
Preparação dos compostos 5 e 6
Figure img0096
Uma mistura do intermediário 5 (700 mg; 1,8 mmol) e N- isopropiletilenodiamina (98 %) (4,55 ml; 36 mmol) em etanol (7 ml) foi aquecida a refluxo durante a noite em um tubo selado. O etanol foi evaporado. O resíduo (1,5 g) foi primeiro purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 20 a 45 pm, 450 g), fase móvel (0,8 % de NH4OH, 92 % de DCM, 8 % de MeOH)]. As frações do composto esperadas foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. O resíduo (467 mg) foi purificado pela SFC quiral [(AMINO, 6 pm, 150 x 21,2 mm), fase móvel (0,3 % de ISOPROPILAMINA, 60 % de CO2, 40 % de MeOH)]. As frações do composto esperadas foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi depois purificado pela SFC quiral [(CHIRALPAK AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm), fase móvel (0,3 % de ISOPROPILAMINA, 65 % de CO2, 35 % de EtOH)]. As 2 frações do compostos esperadas foram combinadas e o solvente foi evaporado para dar 125 mg de um enantiômero (primeira fração) e 130 mg de outro enantiômero (segunda fração).
A primeira fração (125 mg, 14 %) foi convertida no Sal de HCI (5 eq.) em MeOH. O Et2O foi adicionado. O precipitado foi separado por filtração e secado para dar 138 mg de um produto sólido marrom. Este produto foi basificado com uma mistura de água gelada e NH4OH. O DCM foi adicionado e a camada orgânica foi separada, secada, (MgSOzi) e o solvente foi evaporado, rendimento de 94 mg de resíduo. Este resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(Stability Silica, 5 pm, 150 x 30,0 mm), fase móvel (Gradiente de 0,2 % de NH4OH, 98 % de DCM, 2 % de MeOH a 1,1 % de NH4OH, 89 % de DCM, 11 % de MeOH)], produzindo 57 mg (6,5 %) do composto 5.
A segunda fração (130 mg, 15 %) foi convertida no Sal de HCI (5 eq.) em MeOH. O Et2O foi adicionado. O precipitado foi filtrado e secado para dar 92 mg de um sólido marrom. Este produto foi basificado com uma mistura de água gelada e NH4OH. O DCM foi adicionado e a camada orgânica foi separada, secada, (MgSÜ4) e o solvente foi evaporado, rendimento de 94 mg de resíduo. Este resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(Stability Silica, 5 pm, 150 x 30,0 mm), fase móvel (Gradiente de 0,2 % de NH4OH, 98 % de DCM, 2 % de MeOH a 1,2 % de NH4OH, 88 % de DCM, 12 % de MeOH)], rendimento de 21 mg (2,4 %) do composto 6. * significa estereoquímica relativa Exemplo B7
Figure img0097
Preparação do composto 7 O hidreto de sódio (60 % em óleo) (60 mg; 1,5 mmol) foi adicionado às porções a uma solução de 2-Pirrolidinona (0,12 ml; 1,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 5o C sob o fluxo de N2. A mistura de 5 reação foi agitada a 5o C por 1 hora, depois uma solução do intermediário 6 (0,5 mmol; 250 mg) em DMF seco (3 ml) foi adicionado às gotas a 5o C. A mistura de reação foi agitada a 5o C por 1 hora, depois durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água gelada e EtOAc foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, 10 secada, (MgSÜ4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Esférico, 10 pm, 60 g), fase móvel (0,1 % de NH4OH, 97 % de DCM, 3 % de MeOH)] para dar 63 mg de resíduo. Este resíduo foi purificado pela SFC quiral [(AMINO, 6 pm, 150 x 21,2 mm); fase móvel (0,3 % de ISOPROPILAMINA, 20 % de MeOH, 80 % de CO2)]. O 15 resíduo (43 mg, 8,7 %) foi dissolvido em MeOH e convertido em sal de ácido clorídrico com HCl/2-propanol. O Et20 foi adicionado, depois o solvente foi evaporado até a secura, rendimento de 32 mg (6,2 %) do composto 7. Exemplo B8
Figure img0098
b) Preparação do composto 8 HCI 3 M (8 ml) foi adicionado a uma solução do intermediário 9 (0,75 g; 1,38 mmol) em MeOH (20 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 60° C por 6 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura bruta foi feita básica com a solução aquosa a 10 % de K2CO3 e extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, (MgSOd), filtradas e evaporadas. O resíduo (0,58 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(Spherical SiOH, 10 pm, 60 g), fase móvel (0,5 % de NH4OH, 95 % de DCM, 5 % de MeOH)] para dar 0,55 g de resíduo que foi cristalizado a partir de ACN para dar 373 mg (61 %) do composto 8. b) Preparação do composto 9
Figure img0099
HCI 3 M (8 ml) foi adicionado a uma solução do intermediário 10 (0,64 g; 1,17 mmol) em MeOH (20 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 60° C por 6 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura bruta foi feita básica com solução aquosa a 10 % de K2CO3 extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, (MgSO4), filtradas e secadas. A fração (0,45 g) foi purificada pela cromatografia em gel de silica [(Spherical SiOH, 10 pm, 60 g), fase móvel (0,5 % de NH4OH, 95 % de DCM, 5 % de MeOH)] para dar 240 mg (46 %) da fração do produto. O sal clorídrico da fração foi preparado em MeOH e cristalizado a partir de MeOH/EfeO, produzindo 193 mg (32 %) do composto 9. Exemplo B9
Figure img0100
Preparação do composto 10 (Z)
Figure img0101
composto 34 (E)
Em um tubo selado, sob N2, uma suspensão de X-Phos (67 mg; 0,142 mmol), Pd2(dba)3 (16,3 mg; 0,018 mmol), terc-butóxido de lítio (1 g; 10,7 mmol) e o intermediário 12 (1,44 g; 3,6 mmol) em 1,4-dioxano (28 ml) foi agitada na temperatura ambiente por menos do que 2 minutos. Depois 7- bromo-2-(l -metil- lH-pirazol-4-il)-quinoxalina (1 g; 3,6 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 110° C por 12 horas. A mistura foi diluída com água e EtOAc. A camada orgânica foi secada, (MgSOO, 10 filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 20 a 45 pm, 450 g), fase móvel (Gradiente de 0,4 % de NH4OH, 98 % de DCM, 2 % de MeOH a 0,7 % de NH4OH, 94 % de DCM, 6 % de MeOH)]. A fração do produto (0,75 g) foi purificada pela SFC quiral [(AMINO, 6 pm, 150 x 21,2 mm), fase móvel (85 % de CO2, 15 % de 15 EtOH)]. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 270 mg da fração primária e 180 mg da segunda fração.
A primeira fração (270 mg) foi cristalizada a partir de Et2Ü e ACN para dar 170 mg (11 %) do composto 10 (Z). p.f. 164° C
A segunda fração (180 mg) foi cristalizada a partir de Et2O e ACN para dar 115 mg (7,5 %) do composto 34 (E). p.f. 177° C Exemplo B10 Preparação do composto 11
Figure img0102
Hidreto de diisobutilalumínio (solução a 20 % em tolueno) (6,75 ml; 1 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução do intermediário 13 (4 g; 9 mmol) em THf seco (48 ml) a 0o C sob N2. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Hidreto de diisobutilalumínio (6,75 ml; 8,1 mmol) foi adicionado às gotas à mistura a 0o C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Hidreto de diisobutilalumínio (6,75 ml; 8,1 mmol) foi adicionado às gotas à mistura a 0o C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi esfriada a -10° C e MeOH (20 ml) foi adicionada às gotas. Depois, uma solução de 10 % de NH4CI (25 ml) foi adicionada às gotas. A mistura foi diluída com EtOAc. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada, (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (3,83 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 20 a 45 pm, 450 g), fase móvel (0,1 % de NH4OH, 97 % de DCM, 3 % de MeOH)], rendimento de 2,1 g do composto 11 (58 %, sólido amarelo). Exemplo B 11
Figure img0103
Preparação do composto 12 Cianeto de potássio (2,7 g; 41,5 mmol) em DMF (15 ml) foi agitado por 20 minutos na temperatura ambiente. Uma solução do intermediário 6 (2 g; 4,1 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado à suspensão. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada, (MgSOzQ, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 20 a 45 pm, 450 g), fase móvel (Gradiente de 20 % de HEPTANO, 80 % de EtOAc to 10 10 % de HEPTANO, 90 % de EtOAc)], rendimento de 345 mg (20 %) do composto 12. Exemplo B 12
Figure img0104
Preparação do composto 13 Magnésio (3,1 g; 129 mmol) foi adicionado em uma porção a uma suspensão do intermediário 13 (5,2 g; 11,7 mmol) em MeOH (180 ml) e THF (19 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 45 minutos. A temperatura foi elevada até 35° C. A mistura de reação foi esfriada até 10° C e agitada por 1 hora. O gelo e a solução a 10 % aquosa de NH4C1 foram adicionados. A mistura de reação foi extraída com DCM, secada em MgSCU, filtrada e evaporada.
O resíduo (5,3 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 15 a 40 pm, 90 g), fase móvel (gradiente de 0 % de NH4OH, 100 % de DCM, 0 % de MeOH a 0,1 % de NH4OH, 97 % de DCM, 3 % de MeOH)]. As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 3,9 g (74 %) do composto 13. Exemplo B13
Figure img0105
Preparação do composto 14 2,2,2-Trifluoroetilamina (0,76 ml; 9,5 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário 14 (200 mg, 0,475 mmol) em ACN (2 ml). A mistura foi aquecida a 90° C em um tubo selado por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água gelada e EtOAc. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada, (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (325 mg) foi purificado pela cromatografia em gel de silica [(Sunfire Silica, 5 pm, 150 x 30,0 mm), fase móvel (Gradiente de 0 % de NH4OH, 100 % de DCM, 0 % de MeOH a 0,5 % de NH4OH, 95 % de DCM, 5 % de MeOH)], produzindo 145 mg da fração do produto (63 %) que foi cristalizado com ACN/Et2O. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado para dar 118 mg do composto 14 (51 %, sólido branco), p.f. = 145° CExemplo B 14
Figure img0106
Preparação do composto 15 (Z) HC1 3 M (5 ml) foi adicionado a uma solução do intermediário 18 (0,375 g; 0,69 mmol) em MeOH (12 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 60° C por 6 horas. Depois de esfriar até a 5 temperatura ambiente, a mistura bruta foi feita básica com solução aquosa a 10 % de K2CO3 e extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, (MgSÜ4), filtradas e evaporadas. O resíduo (340 mg) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(Stability Silica, 5 pm, 150 x 30,0 mm), fase móvel (Gradiente de 0,2 % de NH4OH, 98 % de DCM, 10 2 % de MeOH a 1 % de NH4OH, 90 % de DCM, 10 % de MeOH)] para dar 46 mg de uma fração que foi absorvida em DCM e evaporada para dar 45 mg (15 %, isômero Z, p.f. = 124° C goma) do composto 15 e 77 mg de uma segunda fração que foi absorvido em DCM e evaporada para dar 70 mg (23 %, isômero E, p.f. = 130° C, goma) do composto 41. Exemplo B 15
Preparação do composto 27 '
Figure img0107
(Mistura de E + Z) 7-Bromo-2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-quinoxalina (8,76 g; 30,3 mmol), (3E)-4-(3,5-dimetoxifenil)-3-buten-2-ona (5 g; 24,2 mmol), acetato de paládio (II) (47 % de Pd) (272 mg; 1,2 mmol), tri-o-tolilfosfina (738 mg; 2,4 mmol) e TEA (10 ml; 72,7 mmol) em ACN (35 ml) foram agitados ao refluxo (80° C) por 48 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a água foi adicionada. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite®. O Celite® foi lavado com DCM. A camada orgânica foi separada, secada, (MgSCU), filtrada e evaporada. O resíduo (13,8 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 20 a 45 pm, 450 g), fase móvel (0,1 % de NH4OH, 98 % de DCM. 2 % de iPrOH)], rendimento de 3,4 g de resíduo. Este resíduo foi purificado pela SFC quiral [(CHIRALPAK IC, 5 pm, 250 x 20 mm), fase móvel (50 % de CO2, 25 % de EtOH, 25 % de iPrOH)], rendimento de 2,1 g do composto 27 (21 %, um óleo amarelo). C. Reações de conversão Exemplo C1
Figure img0108
Preparação do composto 17 Boroidreto de sódio (414 mg; 10,95 mmol) foi adicionado às porções a uma solução do composto 2 (2,05 g; 5,5 mmol) em MeOH (15 ml) e THF (5 ml) a 5o C. A mistura de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente por 40 minutos. A água foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos. O precipitado foi separado por filtração produzindo 1,74 g (84 %) do composto 17. Exemplo C2
Figure img0109
Preparação do composto 18 Magnésio (1,7 g; 71,3 mmol) foi adicionado a uma suspensão do composto B3 (2,7 g; 6,8 mmol) em MeOH (70 ml) e THF (40 ml). A mistura de reação foi agitada por 3,5 horas. A temperatura foi elevada até 35° C. A mistura de reação foi esfriada até 10° C e agitada por 1 hora. O gelo e a solução a 10 % aquosa de NH4CI foram adicionados. A mistura de reação foi extraída com DCM, secada, (MgSOzQ, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 15 a 40 pm, 300 g), fase móvel (0,1 % de NH4OH, 98 % de DCM, 2 % de MeOH)] para dar 2,6 g da fração do produto que foi cristalizado a partir de ACN, filtrada e secada para dar 1,51 g (56 %) do composto 18, p.f. = 165° C. Exemplo C2a
Figure img0110
Preparação do composto 16 Aparas de magnésio (1,36 g, 55,7 mmol) foram adicionadas em uma porção a uma solução do composto 27 (2,1 g, 5,1 mmol) em MeOH (80 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite. O gelo e a solução a 10 % aquosa de NH4CI foram adicionados. A mistura de reação foi extraída com DCM, secada, (MgSCU), filtrada e o solvente foi parcialmente evaporado. Ar foi borbulhado na solução. O Pd/C a 10 % (0,4 g) foi adicionado e ar foi borbulhado por 1 dia. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite®. O Celite® foi lavado com CH2CI2. O filtrado foi evaporado. O resíduo (2,07 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 15 a 40 pm, 300 g), fase móvel (0,1 % de NH4OH, 97,5 % de DCM, 2,5 % de MeOH)], produzindo 1 g do composto 16 (47 %, sólido laranja, p.f. = 154° C). Exemplo C3 Preparação de
Figure img0111
O cloreto de metanossulfonila (574 pl; 7,4 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 22 (1 g; 2,5 mmol) e TEA (1,4 ml, 9,9 mmol) em ACN (3 ml) a 5o C sob N2- A mistura de reação foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. Isopropilamina (16,8 ml) foi adicionada. A mistura aquecida a 90° C em tubo selado usando um microonda de modo único (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência de saída variando de 0 a 400 W por 60 minutos. A mistura de reação foi evaporada. O resíduo foi absorvido em DCM e água. A camada orgânica foi secada, (MgSOzQ, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 20 a 45 pm, 450 g), fase móvel (0,5 % de NH4OH, 92 % de DCM, 8 % de MeOH)]. As frações foram coletadas e evaporadas produzindo 1,26 g de um resíduo que foi purificado ainda pela SFC quiral [(CHIRALPAK AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm), fase móvel (0,3 % de ISOPROPILAMINA, 40 % de iPrOH, 60 % de CO2)] para dar 439 mg de um enantiômero (composto 19) e 470 mg de outro enantiômero (composto 32).
A primeira fração (439 mg) foi convertida no sal em HCI em MeOH. O Et2O foi adicionado. O precipitado foi separado por filtração e secado para dar 410 mg de um produto sólido. Por causa de alguma degradação, este produto foi basificado com uma mistura de água gelada e a solução aquosa alO % de K2CO3. O DCM foi adicionado e a camada orgânica foi separada, secada, (MgSCU) e o solvente foi evaporado, produzindo 440 mg de resíduo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(Sunfire Silica, 5 pm, 150 x 30,0 mm), fase móvel (Gradiente de 0,2 % de NH4OH, 98 % de DCM, 2 % de MeOH a 1,3 % de NH4OH, 87 % de DCM, 13 % de MeOH)]. As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 315 mg do composto 19 (rotação óptica = +20,7 (589 nm, c = 0,28, DMF, 20° C). Este composto foi convertido em seu sal do ácido oxálico em EtOH. O precipitado foi separado por filtração e secado para dar 255 mg (18 %) do composto 19a, p.f. = 162° C.
A segunda fração (470 mg) foi convertida no sal em HCI em MeOH. O Et2O foi adicionado. O precipitado foi separado por filtração e secado para dar 400 mg de um produto sólido. Por causa de alguma degradação, este produto e seu filtrado foram reunidas e basificado com uma mistura de água gelada e a solução aquosa a 10 % de K2CO3. O DCM foi adicionado e a camada orgânica foi separada, secada, (MgSCU) e o solvente foi evaporado, produzindo 440 mg de resíduo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(Sunfire Silica, 5 pm, 150 x 30,0 mm), fase móvel (Gradiente de 0,2 % de NH4OH, 98 % de DCM, 2 % de MeOH a 1,3 % de NH4OH, 87 % de DCM, 13 % de MeOH)] As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 276 mg do composto 32 (rotação óptica = -22,7 (589 nm, c 0,26, DMF, 20° C) que foi convertido em seu sal do ácido oxálico em EtOH. O precipitado foi separado por filtração e secado para dar 217 mg (16 %) do composto 32a. p.f. = 172° C. * significa estereoquímica relativa Exemplo C4 a) Preparação do composto 20
Figure img0112
Uma solução do composto 18 (1,1 g; 2,75 mmol) foi hidrogenada na temperatura ambiente em amónia 7 N em MeOH (250 ml) e THF (50 ml) com Níquel de Raney (1,13 g) como um catalisador em um reator de vaso de pressão (Parr®) (2 bar). O ar foi borbulhado na mistura por 4 horas. O catalisador foi separado por filtração em uma almofada de Celite®. O filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, (15 a 40 pm, (90 g), fase móvel (Gradiente de 100 % de DCM, 0 % de MeOH a 85 % de DCM, 15 % de MeOH)]. As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. As frações desejadas combinados (790 mg), dissolvidas em MeOH e convertidas em sal de ácido clorídrico com HCl/2-propanol. O composto foi cristalizado a partir de MeOH. O precipitado foi agitada por 30 minutos, separado por filtração lavado com Et2O e secado, rendimento de 792 mg (61 %) do composto 20. Exemplo C5 Preparação do composto 21
Figure img0113
Composto 36 (
Figure img0114
) preparado de acordo com protocolo B13 mmol) foi hidrogenado na temperatura ambiente em MeOH (4 ml) com Pd (10 % em carbono seco) (50 mg, 0,471 mmol) como um catalisador na pressão atmosférica. Depois de 2 horas, o catalisador foi separado por filtração em uma almofada de Celite® foi lavado com CH2C12/MeOH. O filtrado foi evaporado. O resíduo (180 mg) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(Sunfire Silica, 5 pm, 150 x 30,0 mm), fase móvel (Gradiente de 0,2 % de NH4OH, 98 % de DCM, 2 % de MeOH a 1,2 % de NH4OH, 88 % de DCM, 12 % de MeOH)], produzindo 56 mg da fração do produto que foi convertida no sal de HCI (5 eq.) em MeOH. O Et2O foi adicionado. O precipitado foi filtrado e secado para dar 50 mg do composto 21 (21 %). Exemplo C6
Figure img0115
a) Preparação do composto 22 L1AIH4 (434 mg; 11,4 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 13 (3,4 g; 7,6 mmol) em THF (55 ml) de 0 a 5o C sob Nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 05° C. O EtOAc foi cuidadosamente adicionado, seguido pela água. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite®. A camada orgânica foi secada, (MgSOO, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 15 a 40 pm, 300 g), fase móvel (0,1 % de NH4OH, 3 % de MeOH, 97 % de DCM)], produzindo 1,79 g (58 %) do composto 22. Exemplo C7
Figure img0116
a) Preparação do composto 23 O Composto 13 (400 mg; 0,9 mmol) e isopropilamina (3,4 ml; 40,3 mmol) em um tubo selado foram aquecidos a 135° C usando um microonda de modo único (Biotage Initiator EXP 60 ) com uma potência de saída variando de 0 a 400 W por 5 horas (12 bars). Depois a reação foi agitada a 135° C por 12 horas em um banho de óleo. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(Sunfire Silica, 5 pm, 150 x 30,0 mm), fase móvel (Gradiente de 0 % de NH4OH, 100 % de DCM, 0 % de MeOH a 0,5 % de NH4OH, 95 % de DCM, 5 % de MeOH)]. A fração do produto desejada (91 mg, 22 %) foi cristalizada a partir de Et2O e filtrada para dar 52 mg (12 %) do composto 23. p.f. = 186° C Exemplo C8 Preparação de
Figure img0117
O Composto 2 (814 mg; 2,17 mmol) e N-isopropiletileno- diamina (98 %) (3,6 ml; 28,3 mmol) foram agitados a 140° C por 7 horas, depois a 60° C durante a noite. Depois de esfriar até 5o C, MeOH (15 ml) foi adicionado, depois boroidreto de sódio (329 mg; 8,7 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 hora a 5o C depois na temperatura ambiente por 4 horas. A água foi adicionada e a mistura bruta foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas, (MgSO4), filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(SiOH Irregular, 20 a 45 pm, 450 g), fase móvel (0,5 % de NH4OH, 95 % de DCM, 5 % de MeOH)] para dar 675 mg da fração do produto. A fração do produto foi purificada pela SFC quiral [(CHIRALPAK AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm), fase móvel (0,3 % de ISOPROPILAMINA, 70 % de CO2, 15 % de EtOH, 15 % de iPrOH)]. As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 240 mg de um enantiômero (primeira fração) e 237 mg de outro enantiômero (segunda fração).
A primeira fração (240 mg) foi convertido em seu sal em HCI com HCI em iPrOH (5-6N) em ACN. O solvente foi evaporado e o resíduo foi absorvido em Et2O, filtradas e secadas para dar 267 mg (22 %) do composto 24.
A segunda fração (237 mg) foi convertida em seu sal em HCI com HCI em iPrOH (5-6N) em ACN. O solvente foi evaporado e o resíduo foi absorvido em Et2O, filtrado e secado para dar 269 mg (22 %) do composto 39. * significa estereoquímica relativa Exemplo C9
Figure img0118
Preparação do composto 25 Uma mistura do composto 26 (180 mg; 0,418 mmol) (ver Exemplo CIO) e isopropilamina (178 pl; 2,1 mmol) em DMF (3,5 ml) foi aquecida a 100° C por 20 horas. Isopropilamina (178 pl; 2,1 mmol) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi aquecida a 120° C durante a noite. Isopropilamina (1 ml; 11,7 mmol) e etanol (1 ml) foram adicionados. A mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite e depois esfriada até a temperatura ambiente. A água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada, (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica [(Sunfire Silica, 5 pm, 150 x 30,0 mm), fase móvel (Gradiente de 0,2 % de NH4OH, 98 % de DCM, 2 % de MeOH a 1,3 % de NH4OH, 87 % de DCM, 13 % de MeOH)], produzindo, depois da evaporação das frações coletadas, 200 mg de um óleo amarelo que foi convertido no sal de HCI (5 eq.) em MeOH/ Et2O. O solvente foi evaporado para dar 200 mg (87 %) do composto 25. Exemplo CIO
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Preparação do composto 26
O terc-butóxido de potássio (182 mg; 1,6 mmol) foi adicionado às porções a uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônio (357 mg; 1,6 mmol) em dimetoximetano (15 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e a solução foi adicionada às gotas a uma solução do composto 16 (450 mg; 1,08 mmol) em DMSO (6 ml) a 5o C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 5o C por 1 hora depois na temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e EtOAc foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada, (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (473 mg) foi purificado pela SFC quiral [(CYANO, 6 pm, 150 x 21,2 mm), fase móvel (90 % de CO2, 10 % de MeOH)], rendimento de duas frações 140 mg (28 %) e 180 mg (39 %) do composto 26.
Os compostos a seguir foram preparado de acordo com os protocolos da reação de um dos Exemplos acima usando materiais de partida alternativos como apropriado.
Na Tabela Al =CoX ou =BX indicam que a preparação deste composto é descrita na Conversão X ou Método BX.
Na Tabela Al -CoX ou -BX indica que este composto é preparado de acordo com a Conversão X ou Método BX.
Na Tabela Al * significa estereoquímica relativa Tabela Al Método - ou - Ponto de Fusão 0o C - minuto - e - ácido oxálico
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Parte Analítica LC/GC/RMN Procedimento geral A
A medição de LC foi realizada usando um sistema de UPLC (Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho) Acquity (Waters) que compreende uma bomba binária com desgaseificador, um autoamostrador, um detector de arranjo de diodo (DAD) e uma coluna como especificada nos respectivos métodos abaixo, a coluna é mantida em uma temperatura de 40° C. Fluxo da coluna foi levada a um detector de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização de eletropulverização. A voltagem da agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 130° C no Quattro (espectrômetro de massa quadripolar triplo da Waters). Nitrogênio foi usado como o gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Método 1
Além do procedimento geral A: a UPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna Cl8 Waters Acquity BEH (híbrido de etilsiloxano/sílica ligado em ponte) (1,7 pm, 2,1 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,35 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 95 % de acetato amónio 7 mM/5 % de acetonitrila; fase móvel B: 100 % de acetonitrila) foram utilizados para conduzir uma condição de gradiente de 90 % de A e 10 % de B (mantendo por 0,5 minuto) a 8 % de A e 92 % de B em 3,5 minutos, mantendo por 2 min e de volta para as condições iniciais em 0,5 min, mantendo por 1,5 minuto. Um volume de injeção de 2 pl foi usado. A voltagem de cone foi de 20 V pelo modo de ionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos pela varredura de 100 a 1000 em 0,2 segundo usando uma demora intervarreduras de 0,1 segundo.
Procedimento geral B
A medição da UPLC foi realizada usando um sistema Alliance HT 2795 (Waters) que compreende uma bomba quaternária com desgaseificador, um autoamostrador, um detector de arranjo de diodo (DAD) e uma coluna como especificado nos respectivos métodos abaixo, a coluna é mantida em uma temperatura de 30° C. O fluxo da coluna foi dividido para um espectrômetro MS. O detector MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletropulverização. A voltagem da agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 100° C no LCT (Espectrofotômetro de massa de pulverização Z de Tempo de Vôo da Waters). Nitrogênio foi usado como o gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynxOpenlynx.
Método 2
Além do procedimento geral B: a UPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna Supelco Ascentis Express Cl8 (2,7 pm, 3,0 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 0,7 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 100 % de acetato de amónio 7 mM; fase móvel B: 100 % de acetonitrila) foram utilizado para conduzir uma condição de gradiente de 80 % de A e 20 % de B (mantido por 0,5 minuto) a 5 % de A e 95 % de B em 2,5 minutos, mantido por 4,5 minutos e de volta para as condições iniciais em 1,5 minuto e mantido por 1 min. Um volume de injeção de 5 pl foi usado. A voltagem de cone foi de 20 V para os modos de ionização for positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos pela varredura de 100 a 1000 em 0,4 segundo usando uma demora intervarredura de 0,3 segundo.
Dados de RMN
Os experimentos de RMN abaixo foram realizados usando um espectrômetro Bruker Avance 500 e um Bruker Avance DRX 400 na temperatura ambiente, usando trava de deutério interna e equipado com ponta de sonda de ressonância tripla reversa (1H, 13O, 15N TXI) para os 500 MHz e com ponta de sonda de ressonância dupla reversa (1H, 13O, SEI) para os 400 MHz. As mudanças químicas (δ) são relatadas em partes por milhão (ppm).
Composto 19a
NMR (DMSO-de) 8: 9,24 (s, 1H), 8,55 - 8,82 (m, 3H), 8,26 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,6,1,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,36 - 6,40 (m, 1H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,24 - 3,37 (m, 1H), 2,84 (br. s„ 2H), 2,38 - 2,47 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,1 Hz, 6H)
Composto 10
'H NMR (DMSO-dô) 6: 9,23 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 2,96 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,16 (s, 6H)
Composto 14
'H NMR (DMSO-de) 6: 9,23 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 3,17 - 3,32 (m, 4H), 2,65 - 2,75 (m, 1 H)
Composto 8
'H NMR (DMSO-de) 6: 9,22 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,56 (br. s, 1H), 6,46 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 3,21 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,69 - 2,78 (m, 1H), 1,76 (br. s, 1H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 6H)
Composto 29
!H NMR (DMSO-de) 6: 9,25 (s, 1H), 8,72 - 9,00 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (br. s., 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,58 (br. s„ 2H), 6,38 (br. s., 1H), 4,33 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,24 - 3,34 (m, 1H), 2,74 -2,89 (m, 2H), 2,53 - 2,59 (m, 2H), 1,19 (d, J = 4,1 Hz, 6H)
Parte Farmacológica Ensaios biológicos A FGFR 1 (ensaio enzimático)
Em um volume de reação final de 30 pl, FGFR1 (h) (25 ng/ml) foi incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCE, 1 mM de DTT, 0,1 mM de NaaVCb, 0,01 % de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 e 5 pM de ATP na presença do composto (1 % de DMSO final). Depois da incubação por 60 minutos na temperatura ambiente a reação foi interrompida com 2,27 nM de EU-anti P- Tyr, 7 mM de EDTA, 31,25 nM de SA-XL-665 e 0,02 % de BS A que foi presente por 60 minutos na temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) foi medido subsequentemente e os resultados são expressados em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Neste ensaio, o efeito inibidor de concentrações de composto diferentes (faixa de 10 pM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor IC50 (M) e pICóo (-logICgo).
FGFR2 (ensaio enzimático)
Em um volume de reação final de 30 pl, FGFR2 (h) (150 ng/ml) foi incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCE, 1 mM de DTT, 0,1 mM de Na3VO4, 0,01 % de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 e 0,4 pM de ATP na presença do composto (1 % de DMSO final). Depois da incubação por 60 minutos na temperatura ambiente a reação foi interrompida com 2,27 nM de EU- anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31,25 nM de SA-XL-665 e 0,02 % de BSA que foi presente por 60 minutos na temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) foi medido subsequentemente e os resultados são expressados em (Unidades de Fluorescência Relativa). Neste ensaio, o efeito inibidor de concentrações de composto diferente (faixa de 10 pM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pICso (- logICso).
FGFR3 (ensaio enzimático)
Em um volume de reação final de 30 pl, FGFR3 (h) (40 ng/ml) foi incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCE, 1 mM de DTT, 0,1 mM de Na3VO4, 0,01 % de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 e 25 pM de ATP na presença do composto (1 % de DMSO final). Depois da incubação por 60 minutos na temperatura ambiente a reação foi interrompida com 2,27 nM de EU- anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31,25 nM de SA-XL-665 e 0,02 % de BSA que foi presente por 60 minutos na temperatura ambiente. O sinal de Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) foi medido subsequentemente e os resultados são expressados em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Neste ensaio, o efeito inibidor de concentrações de composto diferentes (faixa de 10 pM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor IC50 (M) e ^iCso (- logICso).
FGFR4 (ensaio enzimático)
Em um volume de reação final de 30 pl, FGFR4 (h) (60 ng/ml) foi incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCE, 1 mM de DTT, 0,1 mM de NaaVCh, 0,01 % de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 e 5 pM de ATP na presença do composto (1 % de DMSO final). Depois da incubação por 60 minutos na temperatura ambiente a reação foi interrompida com 2,27 nM de EU-anti P- Tyr, 7 mM de EDTA, 31,25 nM de SA-XL-665 e 0,02 % de BSA que foi presente por 60 minutos na temperatura ambiente. O sinal de Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) foi medido subsequentemente e os resultados são expressados em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Neste ensaio, o efeito inibidor de concentrações de composto diferente (faixa de 10 pM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor IC50 (M) e pICso (-logICso).
KDR (VEGFR2) (ensaio enzimático)
Em um volume de reação final de 30 pl, KDR (h) (150 ng/ml) foi incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCE, 1 mM de DTT, 0,1 mM de Néi/VOd, 0,01 % de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 e 3 pM de ATP na presença do composto (1 % de DMSO final). Depois da incubação por 120 minutos na temperatura ambiente a reação foi interrompida com 2,27 nM de EU- anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31,25 nM de SA-XL-665 e 0,02 % de BS A que foi presente por 60 minutos na temperatura ambiente. O sinal de Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) foi medido subsequentemente e os resultados são expressados em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Neste ensaio, o efeito inibidor de concentrações de composto diferentes (faixa de 10 pM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor IC50 (M) e PIC93 (- logICeo).
Ba/F3-FGFR1 (menos IL3 ou mais IL3) (ensaio de proliferação celular)
Em uma placa de 384 reservatórios, 100 nl de diluição do composto em DMSO foram pulverizados antes de adicionar 50 pl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10 % de FBS, 2 mM de L-Glutamina e 50 pg/ml de Gentamicina) que contém 20000 células por reservatório de células transfectadas com Ba/F3-FGFR1. As células foram colocadas em um incubador a 37° C e 5 % de CO2. Depois de 24 horas, 10 pl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de K3Fe(CN)6, 0,5 mM de K4Fe(CN)6, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foi adicionado aos reservatórios, incubados por 4 horas a 37° C e 5 % de CO2 antes que RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) foram medidos em uma leitora de placa de fluorescência.
Neste ensaio, o efeito inibidor de concentrações de composto diferentes (faixa de 10 pM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor IC50 (M) e pICso (-logICóo).
Como um counterscreeno mesmo experimento foi realizado na presença de 10 ng/ml de 1L3 de murino.
Ba/F3-FGFR3 (menos IL3 ou mais IE3) (ensaio de proliferação celular)
Em uma placa de 384 reservatórios, 100 nl de diluição do composto em DMSO foram pulverizados antes da adição de 50 pl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10 % de FBS, 2 mM de L-Glutamina e 50 pg/rnl de Gentamicina) que contém 20000 células por reservatório de células transfectadas com Ba/F3-FGFR3. As células foram colocadas em uma incubadora a 37° C e 5 % de CO2. Depois de 24 horas, 10 pl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de K3Fe(CN)6, 0,5 mM de K4Fe(CN)6, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos reservatórios, incubados por 4 horas a 37° C e 5 % de CO2 antes que RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
Neste ensaio, o efeito inibidor de concentrações de composto diferentes (faixa de 10 pM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor IC50 (M) e pICso (-logICso).
Como um counterscreeno mesmo experimento foi realizado na presença de 10 ng/ml de murino IE3.
Ba/F3-KDR (menos IE3 ou mais IE3) (ensaio de proliferação celular)
Em uma placa de 384 reservatórios, 100 nl de diluição do composto em DMSO foram pulverizados antes da adição de 50 pl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10 % de FBS, 2 mM de E-Glutamina e 50 pg/ml de Gentamicina) que contém 20000 células por reservatório de células transfectadas com Ba/F3-KDR. As células foram colocadas em um incubador a 37° C e 5 % de CO2. Depois de 24 horas, 10 pl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de KaFefCNX 0,5 mM de K4Fe(CN)ó, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos reservatórios, incubados por 4 horas a 37° C e 5 % de CO2 antes que RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
Neste ensaio, o efeito inibidor de concentrações de composto diferentes (faixa de 10 pM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor IC50 (M) e pICso (-logICso).
Como um counterscreeno mesmo experimento foi realizado na presença de 10 ng/ml de IL3 de murino.
Ba/F3-Flt3 (menos IL3 ou mais IL3) (ensaio de proliferação celular)
Em uma placa de 384 reservatórios, 100 nl de diluição do composto em DMSO foram pulverizados antes da adição de 50 pl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10 % de FBS, 2 mM de L-Glutamina e 50 pg/ml de Gentamicina) que contém 20000 células por reservatório de células transfectadas com Ba/F3-Flt3. As células foram colocadas em uma incubadora a 37° C e 5 % de CO2. Depois de 24 horas, 10 pl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de KaFe(CN)6, 0,5 mM de K4Fe(CN)ó, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos reservatórios, incubados por 4 horas a 37° C e 5 % de CO2 antes que RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
Neste ensaio, o efeito inibidor de concentrações de composto diferentes (faixa de 10 pM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor IC50 (M) e pICso (-logICso).
Como um counterscreeno mesmo experimento foi realizado na presença de 10 ng/ml de IL3 de murino.
Os dados de pICso para os compostos da invenção nos ensaios acima são fornecidos na Tabela A2. Tabela A2
Figure img0131
Figure img0132
Ensaios Biológicos B Ensaios da Atividade Inibidora da Cinase de FGFR3, VEGFR2 e PDGFR in vitro
Enzimas (da Upstate), preparadas a 2x concentração final, foram incubadas com compostos de teste, substrato Flt3 biotinilado (biotina- VASSDNEYFYVDF) (Cell Signalling Technology Inc.) e ATP no Tampão de Ensaio apropriado (Tabela 1). A reação foi deixada prosseguir por 3 horas (FGFR3), 1 hora (VEGFR2, PDGFR-beta) na temperatura ambiente em um agitador de placa a 700 rpm antes de ser interrompida com 35 mM de EDTA, pH 8 (FGFR3, VEGFR2) ou 55 mM de EDTA, pH 8 (PDGFR-beta). 5x mistura de detecção (50 mm de HEPES pH 7,5, 0,1 % de BSA, 11,34 nM de Eu-anti-pY (PY20) (PerkinElmer) 74 nM de SA-XL665 (Cisbio) para FGFR3, 50 mM de HEPES, pH 7,5, 0,1 % de BSA, 11,34 nM de Eu-anti-pY (PY20), 187,5 nM de SA-XL665 para VEGFR2 e 50 mM de HEPES, pH 7,5, 0,1 % de BSA, 11,34 nM de Eu-anti-pY (PT66) (PerkinElmer), 375 nM de SA-XL665 (Cisbio) para PDGFR-beta) foram depois adicionados a cada reservatório e a placa selada e incubada na temperatura ambiente por uma hora em um agitador de placa a 700 rpm. A placa foi depois lida em uma leitora de placa Packard Fusion ou um BMG Pherastar ambos no modo TRF. Tabela 1: Condições de ensaio final para ensaios beta de FGFR3, VEGFR2 e PDGFR
Figure img0133
Os Tampões de ensaio de cinase foram: A: 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,01 % de Triton X-100 B: 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,01 % de TritonX-100, 0,1 mM de ortovanadato de sódio C: 20 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de MnCE, 0,01 % de Triton X-100, 1 mM de DTT, 0,1 mM de ortovanadato de sódio
Os dados de FGFR3 e VEGFR2 para os compostos da invenção nos ensaios acima são fornecidos na Tabela A3.
Ensaios de proliferação de célula Ba/F3-TEL-FGFR3 & Ba/F3 (WT)
As células Ba/F3-TEL-FGFR3 estavelmente transfectadas foram plaqueadas em placas de cultura de tecido de 96 reservatórios pretas com fundos claros em meio RPMI que contém 10 % de FBS e 0,25 mg/ml de G418 em uma densidade de 5 x 103 células/reservatório (200 pl por reservatório). As células Ba/F3 do tipo selvagem precursoras (DSMZ no.: ACC 300) foram plaqueadas em placas de cultura de tecido de 96 reservatórios pretas com fundos claros em meio RPMI que contém 10 % de FBS e 2 ng/ml de IL-3 de camundongo (R&D Systems) em uma densidade de 2,5 x 103 células/reservatório (200 pl por reservatório). As placas foram plaqueadas em um incubador durante a noite antes da adição dos compostos no dia seguinte. As diluições dos compostos foram feitas em DMSO partindo a 10 mM e foram diluídas nos reservatórios para dar uma concentração de DMSO final de 0,1 % no ensaio. Os compostos foram deixados sobre as células por 72 horas antes que as placas fossem removidas do incubador e 20 pl de Azul de Alamar ® (Biosource) foram adicionados a cada reservatório. As placas foram plaqueadas no incubador por 4 a 6 horas antes de ler as placas a 535 nm (excitação) / 590 nm (emissão) em uma leitora de placa Fusion (Packard). Onde a inibição é alta uma IC50 pode ser determinada.
Os dados para os compostos da invenção nos ensaios acima são fornecidos na Tabela A3.Tabela A3
Figure img0134

Claims (25)

1. Composto da fórmula (I):
Figure img0135
que inclui qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica deste, caracterizado pelo fato de que n representa um número inteiro igual a 0, 1 ou 2; R1 representa alquila Ci_6; cada Rla é hidrogênio,; cada R2 é alcóxi Ci_4 R3a representa -NR10Rn, hidroxila, hidroxialquila Ci-6, cianoalquila Ci_6, alquila Ci_6 substituído com R9, alquila C] 6 substituído com -NR10Rn, alquila Ci_6 substituído com hidroxila e -NR10Rn, alquila Ci-6 substituído com -C(=O)-NRl0Rl'; R3b representa hidrogênio ou hidroxila; contanto que se R3a representa -NR10Rn, então R3b representa hidrogênio; ou R3a e R3b são tomados juntos para formar =0, para formar ciclopropila junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, para formar =CH-alquila Co-4 substituído com R3c R3C-NR10Rπ or ciano; R9 representa heterociclila monocíclico de 5 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, a dita heterociclila monocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente sendo substituídos com =0; R10 e R11 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Ci-6, alquila Ci-6 substituído com -NR14R15 ou haloalquila Ci-6, R14 e R15 cada um independentemente representa hidrogênio ou alquila C 1.4; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 0 ou 2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é -CH3.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é CH3O-.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3a é alquila C1-6 substituído com - NR10Rn.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3a e R3b são tomados juntos para formar =0, para formar ciclopropila junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para formar =CH-alquila C0-4 substituído com R3c.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R9 é um heterociclila monocíclico de 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heterociclila monocíclico opcionalmente sendo substituído com =().
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3b representa hidrogênio.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de {(Z)-3-(3,5-Dimetóxi-fenil)-3-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)- quinoxalin-6-il]-alil}dimetil-amina; {(Z)-3-(3,5-Dimetóxi-fenil)-3-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)- quinoxalin-6-il]-alil}isopropil-amina; {(Z)-3-(3,5-Dimetóxi-fenil)-3-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)- quinoxalin-6-il]-alil} (2,2,2-trifluoro-etil)-amina; {(S)-3-(3,5-Dimetóxi-fenil)-3-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)- quinoxalin-6-il] -propil }isopropil-amina; {3-(3,5-Dimetóxi-fenil)-3- [3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)- quinoxalin-6-il]-propil }isopropil-amina; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9.
11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença mediados por uma cinase de FGFR.
12. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer de bexiga, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal e carcinoma de célula escamosa oral.
14. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão, carcinoma de células escamosas, câncer de fígado, câncer de rim, câncer de mama, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de próstata.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o câncer é NSCLC.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é mieloma múltiplo.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o câncer é mieloma múltiplo positivo para translocação t (4; 14).
18. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de bexiga
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de bexiga com uma translocação cromossômica de FGFR3.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de bexiga com uma mutação pontual no FGFR3.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor com um mutante de FGFR1, FGFR2, FGFR3 ou FGFR4.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor com um mutante de ganho de função de FGFR2 ou FGFR3.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor com superexpressão de FGFR1.
24. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença como aqui descritos.
25. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o processo compreende (I) reagir um intermediário da fórmula (IV) em que Wirepresenta um grupo de partida adequado, com um intermediário da fórmula (V) na presença de um catalisador adequado, uma base adequada e um solvente adequado,
Figure img0136
com R1, R2 e n como definidos na reivindicação 1; (Ila) reagir um intermediário da fórmula (VI) em que W3 representa um grupo de partida adequado, com um intermediário da fórmula (XIII) na presença de CO, um catalisador adequado, um ligando adequado,
Figure img0137
com R1, R2 e n como como definidos na reivindicação 1; (Ilb) reagir um intermediário da fórmula (VI’) em que W3 representa um grupo de partida adequado, com um intermediário da fórmula (XIII) na presença de CO, um catalisador adequado, um ligando adequado, uma base adequada e um solvente adequado,
Figure img0138
com R1, R2, Rla e n como definidos na reivindicação 1; (IHa) reagir um intermediário da fórmula (VII) com um intermediário da fórmula (VIII) em que W2 representa um grupo de partidaadequado, na presença de um catalisador, uma base adequada e um solvente adequado,
Figure img0139
com R1, R2 e n como definidos na reivindicação 1; (Illb) reagir um intermediário da fórmula (VII’) com um intermediário da fórmula (VIII) em que W2 representa um grupo de partida adequado, na presença de um catalisador, uma base adequada e um solvente adequado,
Figure img0140
com R1, R2, Rla e n como definidos na reivindicação 1; (IVa) reagir um intermediário da fórmula (VI), no qual W3 representa um grupo de partida adequado, com um intermediário da fórmula (IX) na presença de um catalisador adequado, uma base adequada, uma base sólida adequada e um solvente adequado,
Figure img0141
com R1, R2, R3’ e n como definidos na reivindicação 1; (IVb) reagir um intermediário da fórmula (VI’), no qualWs representa um grupo de partida adequado, com um intermediário da fórmula (IX) na presença de um catalisador adequado, uma base adequada, uma base sólida adequada e um solvente adequado,
Figure img0142
com R1, R2, Rla, R3C e n como definidos na reivindicação 1; (Va) reagir um intermediário da fórmula (XI) com um
Figure img0143
intermediário da fórmula (XII) em que W4 representa um grupo de partida adequado, na presença de um catalisador adequado, uma base adequada, uma base sólida adequada e um solvente adequado, com R1, R2, R3ce n como definidos na reivindicação 1; (Vb) reagir um intermediário da fórmula (XI’) com um intermediário da fórmula (XII) em que W4 representa um grupo de partida adequado, na presença de um catalisador adequado, uma base adequada, uma base sólida adequada e um solvente adequado,
Figure img0144
comR1, R2, Rla, R3c e n como definidos na reivindicação 1; (Via) desproteger um intermediário da fórmula (XIV), no qual P representa um grupo protetor adequado, na presença de um ácido
Figure img0145
com R1 , R2 , R11 e n como definidos na reivindicação 1; (VIb) desproteger um intermediário da fórmula (XIV’), no qual P representa um grupo protetor adequado, na presença de um ácido adequado e um solvente adequado,
Figure img0146
com R1 , R2 , R1a, R11 e n como definidos na reivindicação 1; (Vila) reagir um intermediário da fórmula (XIX) com um intermediário da fórmula (VI), no qual W3 representa um grupo de partida adequado, na presença de um catalisador adequado, um ligando adequado, uma base adequada e um solvente adequado,
Figure img0147
com R1, R2, R10, R11 e n como definidos na reivindicação 1; (Vllb) reagir um intermediário da fórmula (XIX) com umintermediário da fórmula (VI’), no qual W3 representa um grupo de partida adequado, na presença de um catalisador adequado, um ligando adequado,
Figure img0148
com R1 , R2 , R1a, R10, R11 e n como definidos na reivindicação 1; (IXa) reagir um intermediário da fórmula (XXIII) em que W5 representa um grupo de partida adequado, com NHR11 na presença de um solvente adequado,
Figure img0149
com R1, R2, R11 e n como definidos na reivindicação 1; (IXb) reagir um intermediário da fórmula (XXIII’) em que Ws representa um grupo de partida adequado, com NHR11 na presença de um
Figure img0150
com R1, R2, Rla, R11 e n como definidos na reivindicação 1; (Xla) reagir um intermediário da fórmula (XXIV) comcianeto de potássio na presença de um solvente adequado,
Figure img0151
com R1, R2 e n como definidos na reivindicação 1; (Xlb) reagir um intermediário da fórmula (XXIV’) com cianeto de potássio na presença de um solvente adequado,
Figure img0152
com R1, R2, Rla e n como definidos na reivindicação 1; (Xlla) reagir um intermediário da fórmula (XXIV) com HR9na presença de uma base adequada e um solvente adequado,
Figure img0153
com R1, R2, R9 e n como definidos na reivindicação 1; (Xllb) reagir um intermediário da fórmula (XXIV’) com HR9na presença de uma base adequada e um solvente adequado,
Figure img0154
com R1, R2, Rla, R9 e n como definidos na reivindicação 1; (Xllla) reagir um intermediário da fórmula (XXV) com NHR10Rπna presença de um solvente adequado,
Figure img0155
com R1, R2, R10, R11 e n como definidos na reivindicação 1; (XlIIb) reagir um intermediário da fórmula (XXV’) com NHR10Rπna presença de um solvente adequado,
Figure img0156
com R1, R2, Rla, R10, R11 e n como definidos na reivindicação 1; (XVa) reagir um composto da fórmula (I-b-3) com um 10 agente de redução H na presença de um solvente adequado,
Figure img0157
com R1, R2 e n como definidos na reivindicação 1; (XVb) reagir um composto da fórmula (I-b’-3) com um agente de redução H na presença de um solvente adequado,
Figure img0158
com R1, R2, Rla e n como definidos na reivindicação 1; (XVT) converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I).
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