AT395586B - Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-pyridin-derivates - Google Patents

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Description

AT 395 586 B
Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-nitro-phenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesters (weiterhin „Nifedipin“ genannt).
Es ist bekannt, daß Nifedipin ein wertvoller Kalciumantagonist ist und bei der Behandlung von Hochblutdruck aller Art und Herzmuskelkrankheiten verbreitete Verwendung findet (US Patentschrift Nr. 3 485 847).
Zur Herstellung von Nifedipin sind aus der Fachliteratur mehrere Verfahren bekannt geworden. A. Hantzsch [Justus Liebig: Annalen der Chemie 215.1 (1882)] beschrieb die Umsetzung von Aldehyden und 3-Ketocarbon-säureestem in Gegenwart eines Überschusses an Ammoniak. Das Verfahren wird am Reaktionsschema A
R200C-jJ^ "s-coor2 rA h Ar, 1 H A R-CHO ♦ 2 R1-CO-CH2-COOR2 * ^/Überschuss/·
Reaktionsschema A gezeigt
Nach der Methode von A. Hantzsch-Bayer [C. Bayer. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 24,1662(1891)] wird ein Aldehyd mit 2 Äquivalenten eines 3-Amino-carbonsäureesters umgesetzt Das Verfahren wird am Reaktionsschema B
Reaktionsschema B illustriert.
E. Knoevenagel [Ber. Dtsch, Chem. Ges. 21. 743 (1898)] berichtete über die Umsetzung von Yliden-carbonsäureestem und Enamino-carbonsäureestem. Das Verfahren ist am Reaktionsschema C / R-CHsCncoor2 + R^C-CH-COORjj«2
Reaktionsschema C ersichtlich.
Η. H. Fox und Mitarbeiter [J. Org. Chem. 1£, 1259 (1951)] studierte die Reaktion von Aldehyden, 3-Keto-carbonsäurcestem und Enamino-carbonsäureestem. Das Verfahren wird im Reaktionsschema D
Reaktionsschema D geschildert. -3-
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Nach der DE-OS Nr. 2 117 571 weiden Dihydropyridine so helgestellt, daß man Nitrophenyl-benzyMen-acetessigsäureester mit ß-Amino-crotonsäureestem oder Ammoniak und Acetessigsäureestem umsetzt Das Verfahren wird am Reaktionsschema E ^OOOR^ R-CH=0
♦ CH3.r,COOH2 oder CH^-CO-CHg-COOJl., + JUJ3—
R ♦
2
H
Reaktionsschema E illustriert.
Nach der Literatur wurden die obigen Methoden auch auf die Herstellung von Nifedipin bestimmt. Nach DE-PS Nr. 1 620 827 wird Nifedipin durch Umsetzung von 2-Nitro-benzaldehyd und Acetessigsämemethylester in Methanol in Gegenwart eines Überschusses an Ammoniak hergestellt. Der Nachteil dieses Verfahrens liegt darin, daß das so erhaltene Nifedipin durch mehrere Nebenprodukte verunreinigt ist In der ungarischen Patentschrift Nr. 192 546 wird das iii der DE-PS Nr. 1620 827 beschriebene Verfahren kritisch diskutiert. In dieser ungarischen Patentschrift wird Reproduzierung des Beispieles 1 der DE-PS 1 620 827 darüber berichtet daß das erhaltene Nifedipin durch 7 Nebenprodukte verunreinigt ist
Nach der ungarischen Patentschrift Nr. 192 546 wird eine verbesserte Modifizierung der obenerwähnten Knoevenagel-Synthese zur Herstellung von symmetrischen 1,4-Dihydro-pyridin-dicarbonsäureestem - u. a. Nifedipin - beschrieben. Nach der ersten Stufe der Synthese wird 2-Nitro-benzaldehyd mit Methyl-acetoacetat in Gegenwart einer katalytischen Menge - 0,01-0,7 Mol, auf 1 Mol Methyl-acetoacetat berechnet - Piperidin-acetat mit einer sehr hohen Ausbeute von 97 % zum 2-Nitro-benzyliden-acetessigsäuremethylester umgesetzt wonach dieser Ester unmittelbar oder nach Isolierung mit 3-Amino-crotonsäuremethylester umgesetzt wird. Die Ausbeute der zweiten Stufe beträgt87 %, wobei dieGesamtausbeute der beiden Stufen 84,4 % ist. Nach der Lehre der Offenbarung dieser ungarischen Patentschrift zeigt das Dünnschichtchromatogramm (mitKieselgel überzogeneMerckfertigplatten; zur Entwicklung wird ein 3:2:5 Gemisch von Chloroform, Aceton und Petroläther verwendet) des erhaltenen Nifedipins keine Nebenprodukte.
Nach den obenerwähnten bekannten Verfahren - insbesondere bei den Synthesen des Hantzsch-Typs - ist während der ganzen Reaktionsdauer freies Ammoniak anwesend, wobei unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden und das Endprodukt verunreinigende Nebenprodukte gebildet werden können. Mit Rücksicht darauf, daß die verschiedenen Pharmakopöen gegenüber dem in der Therapie zu verwendenden Nifedipin immer steigernde Forderungen stellen, bestelltem großes Bedürihisnach derHerstellung von hochreinem, von Nebenprodukten freiem Nifedipin.
Die Verwirklichung des in der ungarischen Patentschrift Nr. 192 546 beschriebenen Verfahrens im Betrieb hat ökonomische Nachteile. Es ist nämlich von ökonomischer Hinsicht nicht günstig, daß der kostspielige 3-Amino-crotonsäuremethylester die Hälfte der verwendeten Esterkomponente ausmacht. Ein weiterer Nachteil liegt in der langen Gesamtreaktionszeit. In dererstenStufenimmtdieBildungdes2-Nitro-benzyliden-acetessigsäuremethylesters 16 Stunden in Anspruch, wobei in der zweiten Stufe die genannte Ylidenverbindung mit einer Reaktionszeit von 36 Stunden zu Nidefipin überführt wird. Die Gesamtieaktionszeit beträgt also 52 Stunden. Der als Ausgangsstoff verwendete 3-Amino-crotonsäuremethylester muß in einem separaten Schritt hergestellt werden und dieser Ester ist verhältnismäßig kostspielig.
Ziel der Erfindung ist die Ausarbeitung eines auch im Betrieb wirtschaftlich durchführbaren Herstellungsverfahrens von Nifedipin, wobei die Reaktionsdauer verkürzt und ein von Verunreinigungen freies reines Produkt erhalten wird.
Dieses Ziel wird erfindungsgemäß erreicht, indem man eine Verbindung der Formel ΠΑ -4-
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mit Methyl-acetoacetat der Formel m ch3-co-ch2-cooch3 (ΙΠ)
und gegebenenfalls mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel IV
:N /H/p (IV) (worin Z die Gruppe der Formel (c) (C) ch3-c=cooch3 bedeutet, k = 1 und die beiden Symbole p für 0 stehen; oder Z eine 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppe oder ein Carbonat-, Hydrocarbonat- oder Hydroxyd-Anion darstellt, k = 1 und die beiden Symbole p für 1 stehen; oder k=0, eines der Symbole p für 0 und das andere für 1 steht) in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
Es wird angenommen, daß die erfindungsgemäße Reaktion wie folgt abläuft:
1 Mol der Verbindung der Formel IIA wird mit 3 Molen Acetessigsäuremethylester und 1 Mol 3-Amino-ciotonsäuremethylester umgesetzt. Do* 3-Aminocrotonsäuremethylester kann auch aus Acetessigsäuremethylester und Ammoniakin situ hergestellt werden.ZudiesemZweckkannvorteilhafteine wäßrige Ammoniumhydroxydlösung oder metanolisches Ammoniak eingesetzt weiden. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch verwirklicht. Als Reaktionsmedium kann irgendwelches inertes organisches Lösungsmittel eingesetzt werden, welches unter den verwendeten Reaktionsbedingungen mit den Reaktanten nicht reagiert. Es können polare protische Lösungsmittel z. B. Wasser; Alkohole (z. B. Methanol, Äthanol usw.); Amide (z. B. Formamid, Acetamid usw.); oder dipolare aprotische Lösungsmittel (z. B. Acetonitril, Aceton, Dimethylsulfoxyd, -5-
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Nitrobenzol usw.) Verwendung finden. Nach ein»- besonders günstigen Ausfühningsform wird in Methanol als Medium gearbeitet. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb von breiten Grenzen variiert werden. Die Temperatur liegt im allgemeinen zwischen >10 °C und+120 °C, vorteilhaft 5-100 °C, insbesondere 25-80 °C. Die Reaktionszeit istin Abhängigkeit von der Temperatur etwa 12-60 Stunden, vorzugsweise25-55 Stunden. DieReaktion verläuft im 5 allgemeinen binnen 36 Stunden mit hohen Aysbeuten.
Man kann vorteilhaft so verfahren, daß man einer mit Methanol gebildeten Suspension von 1 Mol der Verbindung der Formel ΠΑ 3 Mole Acetessigsäuremethylester und 1 Mol 3-Amino-crotonsäuremethylester zufügt. Das Reaktionsgemisch wird 36 Stunden lang zum Sieden erhitzt
Die gebildete Verbindung der Formel ΠΑ kann auch ohne Isolierung, im selben Apparat in Nifedipin überführt 10 werden.
Nach Reaktionsablauf kann das gebildete Nifedipin aus dem Reaktionsgemisch mit sehr einfachen Methoden isoliert werden. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das ausgeschiedene Nifedipin filtriert, in Essigsäure unter Erwärmen gelöst, mit Wasser ausgefällt, filtriert gewaschen und getrocknet Das erhaltene Produkt entspricht den Kriterien der Pharmakopöen ohne weitere Umkristallisierung oder andere Reinigung. 15 Die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung ΠΑ ist neu und kann durch Umsetzen von 2-Nitro-benzaldchyd mit einem Ammoniumsalz der allgemeinen Formel Rj-COONH^ (worin Rj Wasserstoff oder C^-Alkyl darsiellt) und Methanol hergestellt werden.
Die Cj_4 Alkylgruppe kann z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl sein. Als Ammoniumsalz der allgemeinen Formel Rj-COONffy kann vorzugsweise Ammoniumacetat verwendet weiden. Das als Reaktion·* 20 komponente verwendete Methanol kann auch im Überschuß eingesetzt werden, wobei er auch als Reaktionsmcdium dient Die Reaktionstempeiatur kann innerhalb von breiten Grenzen variieren und liegt im allgemeinen zwischen -10 °C und +80 °C, vorteilhaft 15-40 °C. Die Reaktion läuft verhältnismäßig kurz ab (1,5-7 Stunden) und die gewünschte Verbindung der Formel ΠΑ kann mit einer ausgezeichneten Ausbeute binnen etwa 7 Stunden erhalten werden. 25 Die Reaktion kann erwünschtenfalls auch in anderen inerten, mit den Ausgangsstoffen nicht reagierenden Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Die erhaltene Verbindung der Formel ΠΑ kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden isoliert werden. Das Produkt kann einfach durch Abkühlung des Reaktionsgemisches, Abtrennung des festen Reakuonv produktes durch Filtrieren oder Zentrifugierung und darauffolgendes Waschen und Trocknung isoliert werden. Man 30 kann auch so verfahren, daß man die Verbindung der Formel ΠΑ im selben Apparat ohne Isolierung unmittelbar zu
Nifedipin überführt.
Es wurde gefunden, daß die Verbindung der Formel IIA mit ausgezeichneten Ausbeuten und in soreinem Zustand gebildet wird, daß diese unmittelbar und ohne Umkristallisienmg zu Nifedipin umgewandelt werden kann, wobei letzteres den Fordemissen der Pharmakopöen entspricht. 35 Es wurde überraschenderweise gefunden, daß falls man 2-Nitro-benzaldehyd in demselben organischen Lö sungsmittel-Methanol - mit verschiedenen Ammoniakquellen behandelt, in Abhängigkeit von der Ammoniakquellc verschiedene Verbindungen ΠΑ, IIB und IIC gebildet werden. Der Zusammenhang zwischen der chemischen Struktur der gebildeten Verbindungen und der verwendeten Ammoniakquelle ist der Tabelle I zu entnehmen. 40 Tabelle!
Ammoniakquelle Chemische Formel Ausbeute 45 Ammoniumacetat ΠΑ 98% Ammoniumhydroxyd IIB 92% Wasserfreies Ammoniak nc 75% 50
Die Formeln der Verbindungen ΠΒ und IIC sind nachstehend angegeben:
(ΠΒ) -6- 55
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,02 NH NH te;CH^ 2. m
Die verwendeten Ausgangsstoffe (2-Nitro-benzaldehyd, Ammoniumsalze der allgemeinen Formel R^-COONH^, Ammoniumhydroxyd, Methanol) sind Handelsproduke.
Die Vorteile des erflndungsgemäßen Verfahrens können nachstehend wie folgt zusammengefaßt werden:
Bei den bekannten Methoden, welche nichtdem Hantzsch-Typ angehören (d. h. neben den ß-Keto-carbonsäureestem auch mehr kostspielige Enamino-carbonsäureester verwendet werden), macht der genannte kostspielige Enamino-carbonsäureester die Hälfte der Gesamtmenge der Esterkomponente aus. Nach dem in der ungarischen Patentschrift Nr. 192546beschriebenen Verfahren wird 1 Mol3-Amino-crotonsäuremethylester,auf 1 Mol Acetessigsäuremethyl-ester berechnet, verwendet. Dagegen werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren weit weniger Enamino-carbonsäureester (3-Amino-crotonsäuremethylester) verwendet
Die Reaktionsdauer istkürzer als bei dem in der ungarischen PatentschriftNr. 192 546beschriebenen Verfahren. In der ersten Stufe der bekannten Synthese nimmt die Bildung des Ylidenderivates 16 Stunden in Anspruch, dagegen werden bei der ersten Stufe des erflndungsgemäßen Verfahrens die Ausgangsstoffe der allg. Formel Π schneller, binnen etwa 7 Stunden gebildet. Die Überführung des Ausgangsstoffes der Formel HA zu Nifedipin dauert etwa so lange wie die zweite Stufe der bekannten Methode (Umwandlung des Ylidenderivates in Nifedipin).
Es ist überraschend und war nicht voraussehbar, daß trotz des komplizierten Reaktionsmechanismus das erfindungsgemäße Verfahren Nifedipin mit ausgezeichneten Ausbeuten in so reiner Form liefert, daß es zu pharmazeutischen Zwecken ohne weitere Reinigung geeignet ist.
Mit den nachfolgenden Beispielen wird die Erfindung noch näher erläutert
Beispiel 1
Einer Suspension von 315,3 g (1 Mol) 1-Methoxy- l-(2'-nitro-phenyl)-N-(2'-nitro-phenyl)-methylen-methanamin und 1 Liter Methanol werden zuerst 348,3 g (3 Mole) Methyl-acetoacetat und danach 115,1 g (1 Mol) Methyl-3-amino-crotonat unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 36 Stunden langzum Sieden erhitzt und danach abgekühlt Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, zurTrockne gesaugt, in Essigsäure unter Erwärmen gelöst und mit Wasser ausgefällt Das erhaltene Produkt wird filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet Es werden 572 g von Nifedipin erhalten, Ausbeute 82,6 %, F.: 172-174 °C.
Das erhaltene Produkt wird in Chloroform gelöst. Das in einem Diisopropyläther enthaltende Bad an HPTLC Kieselgel 60 Dünnschichtplatten entwickelte Dünnschichtchromatogramm zeigt keine fremde Flecke.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: 151,1 g (1 Mol) 2-Nitro-benzaldehyd werden in 250 ml Methanol gelöst, worauf unter Rühren 80 g (1.04 Mol) Ammoniumacetat zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird zuerst bei 40 °C 15 Minuten lang und danach bei Raumtemperatur 7 Stunden lang gerührt Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 154,5 g des l-Methoxy-l-(2'-nitro-phenyl)-N-(2'-nitro-phenyl)-methylen-methanamins erhalten, Ausbeute 98 %, F = 117-118 °C.
Beispiel 2 31,5 g (0,1 Mol) 1-Methoxy-l-(2'-nitro-phenyl)-N-(2'-nitro-phenyl)-methylen-methanamin werden in 100 ml Methanol suspendiert. Der Suspension werden unter Rühren46,45 g (0,4 Mol) Methyl-acetoacetat zugefügt, wonach eine äquivalente Menge Ammoniak enthaltendes Ammoniumhydroxyd tropfenweise zugegeben wird. DasReaktions-gemisch wird 14 Stunden lang zum Sieden erhitzt und dann abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit kaltem Methanol und Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 49,2 g von Nifedipin erhalten. Ausbeute 71 %,F.: 170-172 °C. -7-

Claims (9)

  1. AT395586B IsisiteU Einem Gemisch von31,5g(0,l Mol) l-Methoxy-l-^'-nitro-phenyO-N-^'-nitro-phenyO-methylen-methanamin und 68 ml Methanol werden unter Rühren46,45g (0,4 Mol) Methyl-acetoacetat zugegeben, worauf eine methanolische Ammoniaklösung mit einem Gehalt an Ammoniak von 1,7 g (0,1 Mol) tropfenweise zugegeben wird. Das 5 Reaktionsgemisch wird 36 Stunden lang zum Sieden erhitzt und danach abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, zur Trockne gesaugt, in Essigsäure unter Erwärmen gelöst, mit Wasser ausgefällt und getrocknet. Es werden 51,2 9 Nifedipin erhalten, Ausbeute 74 %, F.: 171-173 °C. 10 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,-nitro-phenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- dimethylesters de Formel I, 20 25
    30 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel ΠΑ 35
    (ΠΑ) 40 mit Mediyl-acetoacetat der Formel ΙΠ (ΠΙ) CH3-CO-CH2-COOCH3 45 und gegebenenfalls mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel IV 50 :N H / \u/H/p (IV) (worin Z die Gruppe der Formel (c) -8- 55 AT 395 586 B (c) ch3-c=ch-cooch3 bedeutet, k = 1 und die beiden Symbole pfürO stehen; oder Z eine 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppe oder ein Carbonat, Hydrocarbonat- oder Hydroxyd-Anion darstellt, k= 1 und die beiden Symbole p für 1 stehen; oder k=0, eines der Symbole p für 0 und das andere für 1 steht) in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol der Verbindung der Formel IIA mit 3 Molen Methyl-acetoacetat und 1 Mol 3-Amino-crotonsäuremethylester (Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin Z die Gruppe der Formel (c) bedeutet, k = 1 und p = 0) umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den 3-Amino-crotonsäuremethylester aus Methyl-acetoacetat und Ammoniak in situ bildet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man wäßriges Ammoniumhydroxyd oder methanolisches Ammoniak verwendet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel ΠΑ mit dem Methyl-acetoacetat und dem 3-Amino-crotonsäure-methylester ohne Isolierung umsetzt.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man dieUmsetzung in Methanol als Medium durchführt.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -10 °C und 120 °C durchführt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei 5 bis 100 °C-vorzugsweise bei 25 bis 80 °C - durchführt 9. l-Methoxy-l-(2’-nitro-phenyl)-N-(2’-nitro-phenyl)-methylen-methanamin der Formel IIA
    (DA).
  9. 10. Verfahren zur Herstellung da* Verbindung ΠΑ nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Nitro-benzaldehyd mit einem Ammoniumsalz der allgemeinen Formel Rj-COONH4 (worin Rj Wasserstoff oder C i _4~Alkyl darstellt) und Methanol umsetzt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel IIA aus dem Reaktionsgemisch isoliert. -9-
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