SE469659B - Foerfarande foer framstaellning av 1,4-dihydropyridinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1,4-dihydropyridinderivatInfo
- Publication number
- SE469659B SE469659B SE8900813A SE8900813A SE469659B SE 469659 B SE469659 B SE 469659B SE 8900813 A SE8900813 A SE 8900813A SE 8900813 A SE8900813 A SE 8900813A SE 469659 B SE469659 B SE 469659B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- compound
- general formula
- nitrophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
469 saa 2 av l,4-dihydropyridinderivat genom att en aldehyd får re- agera med en 3-ketokarboxylsyraester vid närvaro av ett överskott av ammoniak. Reaktionen åskàdliggöres genom reaktionsschemat A.
R-cno + 2 Rl-co-cnz-coonz +.- :m3 (excess) --- ' 5 reaktionsschema A En annan generell metod enligt A. Hantsch-Beyer (Û. Bayer, Ber. Dtsch. Chem. Ges. gg, 1662 (l89l27 visas genom reaktionsschemat B.
' R-cno + 2 Rl-çaczæ-coonz Râoâø I I 000112 m2 1 N H1 H , reaktionsschema B 10 Enligt denna metod får en aldehyd reagera med två ekvivalenter av en enaminokarboxylsyraester. E. Knoeve- nagel Åšer. Dtsch. Chem. Ges. ål, 745 (l898l? genomförde reaktionen mellan ylidenkarboxylsyraestrar och enamino- karboxylsyraestrar. Reaktionen àskådliggöres i reaktions- l5 schemat C.
/CORI R ooc- coonz R-cn=c + Rl-clkcu-coong ---v- 2 | [ 000112 mi? Rl n H1 11 reaktionsschema C 5 469 V59 H.H. Fox et al. ÄÜ. Org. Chem. lë, 125? (l95llf studerade reaktionen mellan aldehyder, 5-keto-karboxylsy- raestrar och enamino-karboxylsyraestrar. Reaktionen vi- sas i reaktionsschemat D.
I R - n?ooc *~ 000122 R-cno + R -co-ozï -coon + n Aeon-coon --:-- - | | 1 2 2 1 Å 2 R _, I 'U l N 1 H 2 5 reaktionsschema D Enligt DCS nr 2 117 571 framställes dihydropyridi- ner genom att ett nitrofenylbensyliden-acetoacetat får reagera med en 3-amino-krotonsyraester eller med ammoniak och ett acetoacetat. Reaktionen åskådliggöres i reaktions- lO schemat E.
/COORl R-CH=C + CH3~§;CH-COORZ vagy ÜH3-CO~CH2-COOR2 + NH3-fi- CO CHB 2 R 32099... I lv-CCORZ Ugc" N m3 H -c-ï-I-I* reaktionsschema E De ovan nämnda metoderna användes för framställning av nifedipin. Enligt den tyska patentskriften nr 1 620 827 framställes således nifedipin genom att 2-nitro-bensaldehyd 15 får reagera med metylacetoacetat i metanol vid närvaro av ett överskott av ammoniak. Förfarandet ger emellertid röd- brun nifedipin som är kontaninerad med ett flertal bipro- dukter. Den ungerska patentskriften nr 192 546 innehåller en kritisk värdering av detta förfarande och det avslöjas 20 därvid att vid reproducering av exempel 1 i den tyska pa- Ai 'fb 10 15 20 25 50 55 9 659 L* tentskriften l 620 827 erhålles nífedipin som är kontami- nerad med sju biprodukter.
Det ungerska patentet 192 546 hänför sig till en modifierad och förbättrad typ av den ovan nämnda syntesen enligt Knoevenagel applicerad på framställningen av sym- metriska 1,4-dihydro-pyridindikarboxylat inkluderande ni- fedipin.
I det första steget i syntesen får 2-nitrobensal- dehyd reagera med metylaoetoacetat vid närvaro av en kata- lytisk mängd (0,0l - 0,7 mol, relaterad till l mol av me- tylacetoacetat) av piperidinacetat så att man erhåller me- tyl-2-nitrobensylidenacetoacetat med ett högt utbyte på ca 97 %. Denna produkt får reagera efter eller utan iso- lering med metyl-5-aminokrotonat. Utbytet i det andra steget är 87 %, varvid det totala utbytet för båda stegen uppgår till 84,4 %. Enligt beskrivningen i den nämnda ungerska patentskriften uppvisar tunnskiktskromatogrammet för nifedipin som sålunda erhålles inga biprodukter (plat- ta av Merck-typ belagd med kiselgel; framkallad med en blandning med förhållandet 5 : 2 : 5 mellan kloroform, aceton och petroleumeter).
Under loppet av de tidigare förfarandena, speci- ellt i fallet med syntesen enligt typen Hantzsch, kan oönskade reaktioner äga rum om fri ammoniak finns närva- rande under hela reaktionsperioden och biprodukter som kontaminerar slutprodukten kan bildas. Eftersom kraven hos farmakopén gentemot nifedipin är mycket höga och kva- litetskraven på läkemedel ökar alltmera finns det ett stort behov för framställning av nifedipin med hög renhet som är fri från föroreningar.
Användning i industriell skala av det förfarande som beskrivas i den ungerska patentskriften 192 546 har flera nackdelar. Ur ekonomisk synpunkt är det ofördelak- tigt att halva den mängd esterkomponent som användes vid En an- nan nackdel är den långa totala reaktionstiden. I det första steget uppgår reaktionstiden för bildande av me- tyl-2-nitrobensylidenacetoacetatet till l6 timmar medan reaktionen utgöres av dyr metyl-5-aminokrotonat. 469 659 i det andra steget ylidenföreningen omvandlas till nifedi- pin vid en reaktion som kräver 56 timmar. Den totala re- aktionstiden uppgår således till 52 timmar. Netyl-5-ami- nikrotonatet som användes måste framställas separat och 5 är dyrare. Ändamålet med föreliggande uppfinning är att åstad- komma ett ekonomiskt förfarande för framställning av nife- dipin i industriell skala, varigenom reaktionstiden avkor- tas och en ren produkt som är fri från föroreningar erhål- lO les.
Förfarandet enligt uppfinningen är lämpat för pro- duktion i industriell skala med god ekonomi och högt ut- byte av nifedipin med hög renhet.
Enligt uppfinningen åstadkommas ett förfarande för 15 framställning av dimetyl-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2'- -nitrofenyl)-pyridin-5,5-dikarboxylat med formeln I, var- vid a) en förening med den allmänna formeln II CH=N~R (I I) N02 n (där n är l eller 5; om n är l betecknar R en grupp med 20 formeln (a) 102 <:H~ ock <8) eller (b) ___. ___- . G omm-ek / \ (D) NO _ 2 N02 ...nu OR \{'.) 10 15 20 25 30 35 (TI och om n är 3 betecknar R väte) bringas att reagera med metylacetoacetat med formeln III CH - CO - CH - COOCH (III) 3 2 3 och valfritt med en aminoförening med den allmänna formeln IV H (IV) (där Z är en grupp med formeln (c) CH3 - ? = CH - COOCH3 (c) k är 1 och båda symbolerna p är O; eller Z betecknar en C1_5 rak eller grenad alkanoyloxigrupp eller ett karbonat, vätekarbonat eller hydroxianjon, k är l och båda symbolerna p är 1; eller k är 0, varvid den ena av de båda symbolerna p är 0 och den andra är 1) i ett inert lösningsmedel.
Enligt en utföringsform av förfarandet användes l-metoxi-l-(2'-nitrofenyl)-N-(2'-nitrofenyl)-metylen- metanamin med formeln IIA (PCHB 'CH = N ~ CH H02 No (IIA) såsom utgångsmaterial. Detta är en förening med den allmänna formeln II där R är en grup med formeln (a) och n 7 469 6.59 är 1. Reaktionen visas i reaktionsschemat F. . h... ...... .. . .. ? 3 _ 1 ®_cfl___lq_cfl_ / \ - + 3 0113-00-0112-0000113 + c113- 1111:, 2 _. _01' /"'-"_"'_"' "\ NH3+ CH -CO-CH2~COOCH3 3 + 3 H 0 + CH30H reaktionsschema F Under loppet av reaktionen får 1 mol av föreningen med formeln IIA reagera med 5 mol av metylacetoacetat och 5 l mol av metyl-5-aminokrotonat. Den senare föreningen kan också framställas in situ genom att metylacetoacetat får reagera med ammoniak. För detta ändamål användes ut- spädd ammoniumhydroxid eller metanolhaltig ammoniak. Re- aktionen kan utföras i ett inert lösningsmedel eller lös- lO ningsmedelsblandning. Såsom reaktionsmedium kan användas godtyckligt lämpligt inert lösningsmedel som inte växel- verkar med utgàngsmaterialen under de reaktionsbetingel- ser som användes. Således kan användas polära protiska lösningsmedel (exempelvis vatten; alkoholer, exempelvis l5 metanol, etanol osv; amider, exempelvis formamid, acet- amid ' eller dipolära aprotiska lösningsmedel (exem- pelvis acetonitril, aceton, dimetylsulfoxid, nitrobensen).
Man föredrar mycket gärna att arbeta i metanol så- som medium. Reaktionen kan utföras inom ett brett tempe- 2O raturomrâde, företrädesvis vid en_temperatur mellan - 1o° c een + 12o° c, lämpligen viaß _ 1oo° c, speciellt vid 25 - 800 C. Reaktionstiden beror på temperaturen och kan uppgå till 12 - 60 timmar, företrädesvis 25 - 55 tim- 469 10 15 20 659 mar. Reaktionen slutföras vanligtvis inom 56 timmar med höga utbyten.
Man kan lämpligen förfara på så sätt att till en suspension av l mol av föreningen med formeln IIA i meta- nol tillsättes E mol av metylacetoacetat och därefter l mol av metyl-5-aminokrotonat, varefter reaktionsblandning- en upphettas till kokning under 56 timmar. ' Man kan också förfara på så sätt att föreningen .med formeln IIA omvandlas till nifedipin utan isolering i samma apparatur.
När reaktionen fullbordats kan nifedipin isoleras ur reaktionsblandningen medelst enkla metoder. Reaktions- blandningen kyles, utfälld nifedipin bortfiltreras, upp- löses i varm ättiksyra, utfälles med vatten, tvättas och torkas. Produkten uppfyller kraven enligt farmakopé och ingen rekristallisation krävas.
Enligt en ytterligare utföringsform av förfarandet användes såsom utgàngsmaterial l-(2'-nitrofenyl)-N,N'- -bis-(2'-nitrofenyl)-metylenmetandiamin med formeln IIB.
Denna är en förening med formeln II där n är 1 och R är en grupp med formeln (b). Reaktionen åskådliggöres i re- aktionsschemat G. 9 3,69 659 102 c11=11\ en + 5 CIIB-qçæcnz-COOCHB +_ fnry--rrmøz1--;f=oof:n¿,--« ' - , 1111,., 1-4 Han N02 eller N02 _ /______.'_.._._:-__-_1__\ 11113-«-c113-c,o-LHZ-(nOLHB N02 ----3- + b H 0 3. H cooc ,coocn 4 3 3 H30 N 0113 H reaktionsschema G Under förloppet av reaktionen får l mol av före- ningen med formeln IIB CH = N ~ CH ~ N = CH (115) ¶O . 2 N02 . N02 reagera med 5 mol av metylacetoacetat och l mol av metyl- 5 -5-aminokrotonat. Detta är en förening med den allmänna formeln IV där Z är en grupp med formeln (C), k är 1 och båda symbolerna p är O. Den senare komponenten kan också framställas in situ genom att metylacetoacetat och ammo- niak får reagera. För detta ändamål kan användas utspëdd 10 ammoniumhydroxid eller metanolhaltig ammoniak. Reaktio- nen kan utföras i ett inert lösningsmedel eller blandning av lösningsmedel. Såsom reaktionsmedium kan användas god- 10 469 659 tyckligt inert lösningsmedel som inte växelverkar med ut- gångsmaterialet under reaktionsbetingelserna. De inerta lösningsmedel som uppräknats i samband med användningen av utgångsmaterialet med formeln IIA kan användas. Det 5 är speciellt lämpligt att arbeta i metanolhaltigt medium.
Reaktionen kan utföras inom ett brett temperaturintervall.
Reaktionstemperaturen kan variera mellan - 100 C och + 1200 C, och vara företrädesvis 5 - 1000 C, speciellt 25 - 80° C. Reaktionstiden beror på temperaturen och re- l0 aktionen tar vanligtvis l2 - 60 timmar, företrädesvis 25 - 55 timmar. Reaktionen fullbordas vanligtvis med ett högt utbyte inom 56 - 40 timmar.
Man kan också förfara på så sätt att föreningen med formeln IIB omvandlas till nifedipin utan isolering 15 i samma apparatur.
Sedan reaktionen avslutats kan nifedipin isoleras från reaktionsblandningen med hjälp av enkla metoder.
Man förfar lämpligen på så sätt att det nifedipin som ut- fällts filtreras, tvättas och produkten torkas. Man kan 20 också lämpligen förfara på så sätt att nifedipin upplöses i ättiksyra under uppvärmning och produkten utfälles ge- nom tillsättning av vatten. Det nifedipin som sålunda erhålles uppfyller kraven enligt farmakopë och ingen re- kristallisation krävas. 25 Enligt ännu en utföringsform av förfarandet an- vändes trimer 2-nitrobensaldimin med formeln IIC NH C11/ \<'II 3 ©- c1¶=mi I l i _ - 10 ;,>_ m1 uu N02 “~ 011/ H i \ m2 / såsom utgångsmaterial. Denna förening förekommer även i monomer form och är en förening med den allmänna formeln ll 469 659 II där n är 5 och R betecknar väte. Reaktionen åskådlig- göres i reaktionsschemat H.
N02 on ,/ ~\ HN' NH 6 00 on 000011 _ - - --v- I \ N02 + CHB 2 3 en 0 \ N X H 2 N02 __ 3 - + 6 H20 f Hßoooc I \ 0000113 H3 C CHB N H reaktionsschema H Under förloppet av reaktionen får l mol av en fö- 5 rening med formeln IIC reagera med 6 mol av metylaceto- acetat. Reaktionen utföres i ett inert lösningsmedel som inte växelverkar med utgångsmaterialen under de reaktions- betingelser som användes. Såsom reaktionsmedium kan an- vändas ett lösningsmedel eller en blandning av lösningsme- l0 del som omnëmnts i samband med användningen av utgàngsma- terialet med formeln IIA. Nan kan arbeta speciellt för- delaktigt i metanol såsom medium. Reaktionstemperaturen kan variera inom vida gränser. Han kan arbeta allmänt vid en temperatur mellan - lO° C och + 1200 C, företrädes- l5 vis vid 5 - 1000 C, speciellt lämpligt vid 25 - 800 C.
Reaktionstiden beror på temperaturen och reaktionen tar vanligtvis 12 - 60 timmar, företrädesvis 25 - 55 timmar. .få CA 10 15 20 25 50 55 659 12 Den speciellt föredragna reaktionstiden uppgår till 56 - 50 timmar. ' Nan kan också förfara så att man omvandlar före- ningen med formeln IIC till nifedipin utan isolering i samma apparatur.
Det nifedipin som sålunda erhålles kan isoleras från reaktionsblandningen medelst enkla metoder: Man för- far på så sätt att man kyler reaktionsblandningen, separe- rar nifedipin genom filtrering eller centrifugering eller upplöser nifedipin i varm ättiksyra, eller genom tillsätt- ning av vatten, tvättar och torkar. Det nifedipin som så- lunda erhålles uppfyller villkoren enligt farmakopê.
Utgångsmaterialen med den allmänna formeln II är nya föreningar som inte är tidigare beskrivna.
Enligt en ytterligare aspekt på föreligaande upp- finning åstadkommas ett förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln II, varvid A) för framställning av en förening med den allmänna for- meln II, där n är l och R betecknar en grupp med for- meln (a), 2-nitrobensaldehyd bringas att reagera med ett ammoniumsalt med den allmänna formeln Rl-COONH4 (där Bl är väte eller Cl_4-alkyl) i metanol; eller B) för framställningen av föreningarna med den allmänna formeln II, där n är l och R betecknar gruppen med formeln (b), bringas 2-nitrobensaldehyd att reagera med ett ammoniumsalt med den allmänna formeln Rl-COONH4 (där Rl är såsom anges ovan) i isopropanol eller med ammoniumhydroxid i metanol; eller C) för framställningen av föreningarna med den allmänna formeln II, där n är 5 och R betecknar väte, bringas 2-nitrobensaldehyd att reagera med ammoniak i ett inert lösningsmedel; och, om så önskas, isoleras föreningen med den allmänna formeln II som sålunda erhålles ur reaktionsblandningen.
Enligt det ovan angivna förfarandet A) bringas 2-nitrobensaldehyd att reagera med ammoniumsalt med den allmänna formeln R1-CCONH4 och metanol. Rl kan vara en rak eller grenad alkylgrupp med l - 4 kolatomer (exempel- fp 10 15 20 25 BO 35 - l 15 469 659 vis metyl, etyl, Q-propyl, iggpropyl, 3-butyl). Så- som ammoniumsalt med den allmänna formeln Rl-COONH4 använ- des företrädesvis ammoniumacetat. Metanol som användes såsom reaktant kan också lämpligen användas i ett över- skott, varigenom den också verkar såsom reaktionsmedium.
Reaktionen kan utföras inom ett brett temperaturområde.
Man kan arbeta vid en temperatur mellan - 100 C och + 800 C, företrädesvis vid 15 - 400 C. Reaktionen utföres inom en förhållandevis kort tid och det tar Den önskade föreningen med formeln llà erhålles med utmärk- ta utbyten inom en reaktionsperiod om ca 7 timmar.
Reaktionen kan också utföras i andra inerta lösnings- l,5 - 7 timmar. medel som inte växelverkar med utgângsmaterialen under de betingelser som användes.
Föreningen med formeln IIA som sålunda erhålles kan isoleras från reaktionsblandningen medelst kända metoder.
Produkten kan isoleras mycket enkelt genom att reaktions- blandningen kyles, filtreras eller centrifugeras samt tvättas och torkas därefter. Nan kan också förfara på så sätt att man omvandlar föreningen med formeln IIA di- rekt utan isolering till nifedipin i samma apparatur.
Enligt förfarandet B) bringas 2-nitrobensaldehyd att reagera med ett ammoniumsalt med formeln Rl-CCONH¿ eller ammoniumhydroxid. Såsom ammoniumsalt med den all- männa formeln Rl-COGNH4 användes företrädesvis ammonium- acetat. Reaktionen mellan 2-nitrobensaldehyd och ammoni- umacetat kan utföras i ett inert lösninfismedel såsom me- dium. För detta ändamål kan godtyckligt inert lösnings- medel användas som inte växelverkar med utgångsmaterialen under de reaktionsbetingelser som användes. Således kan företrädesvis användas polära protiska lösninysmedel (ex- empelvis vatten; alifatiska alkoholer med åtminstone två kolatomer, såsom etanol, iggpropanol; amider- exem- pelvis formamid, acetamid)_eller dipolära aprotiska lösningsmedel (exempelvis acetonitril, aceton, dimetyl- sulfgxiå, nitrobensen). Reaktionen kan företrädesvis utföras í isgpropanol såsom medium.
Man kan också förfara på så sätt att 2-nitrobens- 469 659 1” lO 15 20 25 EO 55 aldehyd bringas att reagera med emmoniumhydroxid. Såsom reaktionsmedium kan företrädesvis användas metanol.
Reaktionen enligt förfarandet B) kan utföras inom ett brett temperaturomràde. Reaktionen kan företrädesvis fullbordas vid en temperatur mellan - 100 C och + 800 C, företrädesvis vid 15 _ 4o° c. en förhållandevis kort tidsperiod och tar vanligtvis 6 - 7 timmar. Föreningen med formeln IIB erhålles med utmärk- ta utbyten vid en reaktionstid av ca 7 timmar.
Reaktionen äger rum under Föreningen med formeln IIB som sålunda erhålles isoleras medelst kända och enkla metoder, exempelvis så- som beskrivits i samband med isoleringen av föreningen med formeln IIA.
Man kan också förfara på så sätt att man omvandlar föreningen med formeln IIB till nifedipin utan isolering i samma apparatur.
Enligt förfarandet C) bringas 2-nitrobensaldehyd att reagera med ammoniak i ett inert lösningsmedel. kan kan förfara lämpligen på så sätt att en lösning av 2-nit- robensaldehyd och metanol brin as att reagera med metanol- haltig ammoniumlösning. Reaktionen kan emellertid utfö- ras i godtyckligt inert lösningsmedel som inte växelverkar med utgångsmaterialen under de betingelser som användes.
De lösningsmedel som uppräknas i samband med användningen av utgångsmaterialet med formeln IIB (förfarandet B) kan sålunda användas.
Reaktionen kan utföras inom ett brett temperatur- intervall. Han kan arbeta vid en temperatur mellan - 100 C och + 800 C, företrädesvis vid 15 - #00 C. vanligtvis 5 - 25 timmar.
Föreningen med formeln EIC kan isoleras medelst Reaktionen tar enkla metoder, exempelvis såsom beskrivits i samband med förfarandet A). Man kan också förfara på så sätt att man omvandlar föreningen med formeln IIC till nifedipin utan isolering i samma apparatur.
Det har konstaterats att föreningarna med den all- månne formeln II kan framställas med utmärkta utbyten och med sådan renhet att de kan omvandlas direkt utan rekris- l0 15 20 25 50 15 469 659 tallisation till högrent nifedipin som uppfyller kraven och kvalitetsbetingelserna i farmakopên.
Det har överraskande konstaterats att om 2-nitro- bensaldehyd får reagera i samma organiska lösningsmedel - i metanol - beror strukturen hos föreningen med den all- männa formeln II på typen av ammoniakkälla som användes.
Sambandet mellan ammoniakkällan och strukturen hos före- ningen med den allmänna formeln II som erhålles framgår av tabell I. ïabell I Ammoniakkälla Produktens struktur Utbyte Ammoniumacetat IIA 98 % Ammoniumhydroxid IIB 92 % Vattenfri ammoniak IIC 75 % De utgàngsmaterial som användes (2-nitrobensalde- hyd, ammoniumsalter med den allmänna formeln Bl-COONH4, ammoniumhydroxid, metanol) är kommersiellt tillgängliga produkter.
Enligt förfarandet b) framställes nifedipin genom att 2-nitrobensaldehyd bringas att reagera med metylace- toacetat med formeln III och vattenfri ammoniumhydroxid i närvaro av ett inert lösningsmedel i ett enda steg, vid en temperatur av l0l - 1200 C under ett tryck av 2,0 - 6,0 bar.
Det har konstaterats att om 2-nitrobensaldehyd, metylacetoacetat och ammoniumhydroxid får reagera i när- varo av ett inert, organiskt lösningsmedel under ett tryck av 2,0 - 6,0 bar vid en temperatur av l0l ~ l20° C så sker reaktionen mycket snabbt i ett enda steg under en mycket kort tidrymd och en ren produkt erhålles som upp- fyller kraven i farmakopên utan rening.
På grundval av kunskaperna i känd teknik förutsäga det inte och det är överraskande att reaktionen med ammo- niak under tryck vid l0l - l20° C ger en produkt med så hög renhet. Det har konstaterats på ett överraskande sätt lO 15 20 25 50 55 \O 6559 16 att vid förhöjning av temperaturen till det ovannämnda intervallet sker huvudreaktionen som leder till bildandet av nifedipin med lämplig hastighet, medan som resulterar i bildandet av biprodukter bare och uppträder till och med praktiskt taget inte under den korta reektionstid som användes. Det är speciellt överraskande att vid närvaro av ammoniak biprodukter av s.k. diamid- respektive monoamidstruktur inte bildas även om reaktionen utföres i närvaro av ett avsevärt överskott av ammoniak (2,0 mol). sidoreaktionerna inte blir snab- Enligt steget b) av förfarandet enligt uppfinning- en användes lämpligen 2 - 4 mol av metylacetoacetat och l - 5 mol av ammoniak (i form av en utspädd ammoniumhydr- oxidlösning), relaterad till l mol av 2-nitrobensaldehyd.
Man kan förfara speciellt fördelaktigt genom att använda 2,2 - 5,5 mol av metylacetoacetat och 1,04 - 2,00 mol av utspädd ammoniumhydroxid, relaterad till l mol av 2-nitro- bensaldehyd. en kan lämpligen vara 20 - 30 vikt-5, speciellt 25 vikt-%.
Steget b) är en enstegsreaktion och inget metyl-5- -aminokrotonat kräves. ett inert, organiskt lösningsmedel.
Koncentrationen av ammoniumhydroxidlösning- Reaktionen utföres i närvaro av Man föredrar att an- vända en lägre alifatisk alkohol, speciellt metanol.
Enligt en speciellt föredragen utföringsform av processen b) upphettas en blandning av 2-nitrobensaldehyd, metylacetoacetat, en utspädd ammoniumhydroxidlösning och ett inert, organiskt lösningsmedel (företrädesvis meta- nol) till 101 - 1200 C under tryck. Nan kan arbeta under ett tryck av 2,0 - 6,0 bar, speciellt 2,0 - 3,0 bar. Re- aktíonen sker inom en mycket kort tidsperiod och tar ca 2 - 5 timmar.
Reaktíonsblandningen kan upparbetas på ett mycket enkelt sätt. Sedan reaktionen fullbordats efter några timmar vid 101 - 1200 C kyles reaktionsblandningen, van- iigtvis till o - 5° c, utfäiia nifeaipin isoleras genom filtrering eller centrifugering samt tvättas med metanol.
Den sålunda erhållna produkten uppfyller kraven i farmakopên och ingen ytterligare rening krävas. 10 15 20 25 50 55 17 469 659 Processen är mycket lämplig för framställning i industriell skala.
Fördelarna med föreliggande uppfinning kan samman- fattas på följande sätt: Eësäazas§§-2l Vid de kända metoder som inte är reaktioner av Hantzsch-typ (dvs om förutom 8-ketokarboxylsyraestrar ock- så användes dyrare enaminokarboxylsyraestrar) utgör nämnda dyra enamino-karboxylsyraesterkomponent exakt hälften av den totala mängden av de ester-utaångsmaterial som använ- des. Således användes i enlighet med det förfarande som beskrives i den ungerska patentskriften 192 546 l mol av metyl-3-aminokrotonat relaterat till l mol av metylaceto- acetat. Ä andra sidan användes vid förfarandet a) enligt uppfinningen enamino-karboxylsyraestrar (netyl-š-aminokro- tonat) antingen inte alls (i fallet med utgångsmaterialet med formeln IIC) eller mängden av desamma uppgår endast till en sjättedel av mängden av de totala esterkomponen- terna (i fallet med utgånqsmaterialet med formeln IIB) eller endast till en fjärdel av mängden av de totala es- terkomponenterna (i fallet med utgängsmaterialet med for- meln IIA).
Reaktionstiden är kortare än vad som är fallet i fråga om förfarandet som beskrivas i den ungerska patent- skriften 192 546. I det första steget i dessa kända syn- teser kräver bildandet av ylidinderivat 16 timmar medan utgångsmaterialen vid förfarandet a) enligt föreliggande uppfinning bildas i praktiken kvantitativt och snabbare, inom ca 7 timmar (se speciellt reaktionsschemorna G och F). Omvandlingen av föreningen med den allmänna formeln II till nifedipin kräver ungefär samma tid som det andra stegetwdd det förfarande som beskrivas i den unfierska pa- tentskriften 192 546 (omvandling av ylidinmellanprodukten till nifedipin).
Det är överraskande och oförutsebart att trots den komplicerade reaktionsmekanismen den nya syntesvägen en- ¿> Qx \O 10 15 20 25 Gl 59 18 ligt förfarandet ger med sådana utmärkta utbyten högrent nifedipin som är lämpat för farmaceutiska ändamål utan ytterligare kristallisations- och reningssteg.
Ytterligare detaljer med föreliggande uppfinning framgår av exemplen utan att uppfinningens ram är begränsad till dessa exempel.
Exempel 1 Till en suspension av 315,3 g (1 mol) av l-metoxi- -1-(2'-nitrofenyl)-N-(2'-nitrofenyl)-metylenmetanamin och 1 liter av metanol tillsättes 348,3 g (3 mol) av metylaceto- acetat och därefter 115,1 g (1 mol) av metyl-3-aminokrotonat. reaktionsblandningen upphettas till kokning under 36 timmar varefter den kyles. Den utfällda produkten filtreras, suges torr, upplöses i ättiksyra under uppvärmning och produkten fälles ut med vatten. Produkten filtreras, tvättas med metanol och torkas. Sålunda erhålles 572 g av nífedipin med utbytet 82,6 % och smältpunkten 172-174°C.
Den sålunda erhållna produkten upplöses i kloroform och tunnskiktskromatografi utföres på plattor av HPTLC kiselgel 60 i ett bad som innehåller diisopropyleter under 2 timmar. Kromatogrammet uppvisar inga ytterligare (främmande) fläckar.
Utgångsmaterialet kan framställas på följande sätt: 151,1 g (1 mol) av 2-nitrobensaldehyd upplöses i 10 l5 20 25 55 19 469 659 250 ml metanol, varefter 80 Q (1,04 mol) ammoniumacetat tillsättes under omröring. Reaktionsblandningen cmröres vid 400 C under 15 minuter och därefter vid rumstempera- tur under 7 timmar. Reaktionsblandningen kyles, den ut- fëllda produkten filtreras, tvättas med vatten och tor- kas. Sålunda erhålles 154,5 g av 1~metoxi-l-(2'-nitrc- fenyl)-N-(2'-nitrofenyl)-metylenmetanamin med utbytet 98 m och smäitpunkten 117 - 11a° c.
Examzel 2 51,5 g (0,1 mol) av 1-metoxi-1-(2'-nitrofeny1)-H- -(2'-nitrofenyl)-metylenmetanamin suspenderas i 100 ml metanol. 46,45 g (0,4 mol) av metylacetoacetat tillsät- tes, varefter ammoniumhydroxid som innehåller en ekviva- lent mängd ammoniak tillsättes droppvis. Reaktionsbland- ningen upphettas till kokning under 14 timmar och kyles därefter. Den utfëllda produkten filtreras, tvättas med kall metanol och vatten och torkas. Sålunda erhålles 49,2 g av nifedipin med utbytet 71 % och smëltpunkten 170 - 172° C. axameei 2 Till en blandning av 51,5 n (0,1 mol) av l-metoxi- -1-(2'-nitrofenyl)-N-(2'-nitrofenyl)-metylenmetanamin och 68 ml metanol tillsättes först 46,45 Q (0,4 mol) av me- tylacetoacetat och därefter en metanolhaltig ammoniaklös- ning som innehåller 1,7 g (0,1 mol) ammoniak. Reaktions- blandningen upphettas till kokning under 56 timmar och kyles därefter. Den utfëllda produkten filtreras, suqes torr, upplöses i ättiksyra under uppvärmning, utfälles med vatten, filtreras, tvättas med vatten och torkas. Så- lunda erhålles 51,2 g nifedipin med utbytet 74 % och smält- punkten 171 - 1750 C. Éxâmëel E Till en suspension av 455,4 g (1 mol) av l-(2'- -nitrofenyl)-N,N'-bis-(2'-nitrofenyl)-metylenmetandiamin och 1,5 liter av metanol tillsättes under omröring 580,6 g (5 mol) av metylacetoacetat och 115,1 g (1 mol) av me- 46,9 659 20 10 15 20 50 55 55 tyl-5-aminokrotonat. Reaktionsblandningen upphettas till kokning under 46 timmar och kyles därefter. Den utfällda produkten filtreras, sugas torr, upplöses i ättiksyra un- der uppvärmning, fällas ut med vatten, filtreras och tor- kas. Sålunda erhålles 810,2 2 nifedipin med utbytet 78,5 % och smältpunkten 175 - 1740 C.
Utgånasmaterialet kan framställas på följande sätt: a) Till 500 ml isopropanol tillsättes först 151,1 g (1 mol) av 2-nitrobensaldehyd och därefter 80 g (l,04 mol) av ammoniumacetat. Reaktionsblandningen omröres vid 40° C under 15 minuter och sedan vid rumstemperatur under 7 timmar. dukten filtreras, tvättas med vatten och torkas.
Reaktionsblandningen kyles, den utfëllda pro- Sålunda erhålles 14l,6 g av 1-(2'-nitrofenyl)-K,E'-bis-(2'-nitro- fenyl)-metylenmetandiamin; utbyte 98 %; smältpunkt 124 - 127° c. b) Till en lösning av 15,1 2 (0,1 mol) av 2-nit- robensaldehyd och 40 ml metanol tillsättes under omröring en ammoniumhydroxidlösning som innehåller 1,7 g (0,1 mol) av ammoniak. Lösningen omröres vid rumstemperatur under 25 timmar och kyles sedan, den utfällda produkten filtre- ras, tvättas med metanol och torkas. Sålunda erhålles 15,5 g av 1-(2'-nitrofenyl)-ä,š'-bis-(2'-nitrofeny1)-me- tylenmetandiamin; utbyte 92 5; smältpunkt 125 - 1260 C. Éxâmßel ä Till en suspension av 45,5 g (0,1 mol) av 1-(2'- -nitrofenyl)-W,fl'-bis-(2'-nitrofenyl)-metylenmetandiamin och 140 ml av metanol tillsättes under omröring 69,7 g (0,6 mol) av metylacetoacetat och 8,7 ml av en 25 %-ig ammoniumhydroxidlösning. Reaktionsblandningen omröres vid 45° C under 45 timmar och kyles sedan. Den utfëllda produkten filtreras, upplöses i ïttiksyra under uppvärm- ning, utfälles med vatten och torkas. Sålunda erhålles 79,0 g nifeaipin; utbyte 76 a; smëitpunkt 172 _ 175° c.
Exempel 6 9 g (0,02 mol) av trimer 2-nitrobensaldehydimin och 14 g (0,l2 mol) av metylacetoacetat upplöses i 25 ml 10 15 20 25 50 55 21 469 659 metanol. Reaktionsblandningen omröres under kokning un- der 25 timmar och kyles sedan. De utfällda kristallerna upplöses i ättiksyra under uppvärmning, utfälles med vat- ten, kyles, filtreras, tvättas med vatten och metanol och torkas. Sålunda erhålles 12,4 g nifedipin; utbyte 60 5; smältpunkt 170 _ 175° c.
Utgångsmaterialet kan framställas på följande sätt: Till en lösning av 15,1 3 (0,1 mol) av 2-nitrobens- aldehyd och 40 ml av metanol tillsättes droppvis under om- röring en metanolhaltig lösning av 1,7 g (0,1 mol) av am- moniak. Reaktionsblandningen omröres vid rumstemperatur under 20 timmar och kyles sedan, den utfällda produkten filtreras, tvättas med metanol och torkas. Sålunda erhšl- les 11,5 g av trimer 2-nitrobensaldehydiming utbyte 75,5 %; smältpunkt 117 - 1190 C.
Exsmeel Z I en glasreaktor med rymden 1 liter inväges 60,4 g (0,4 mol) av 2-nitrobensaldehyd, 102,1 g (O,88 mol) av me- tylacetoacetat, 28,25 g (0,415 mol) av en 25 %-ig utspädd ammoniumhydroxidlösning och 150 ml metanol. Reaktorn för- slutes, varefter reaktionsblandningen upphettas till kok- ning vid en temperatur av 101 - 1050 C och ett tryck av 2,0 - 2,2 bar under 5 timmar. Reaktionsblandningen kyles till o - 5° c, den utfäliae produkten filtreras een tvät- tas med metanol. Sålunda erhålles 110,5 g nifedipin; utbyte 79,8 %; emäitpunkt 171,5 - 175° c.
Inga biprodukter kan konstateras vid tunnskiktskro- matografi. Tunnskiktskromatografin utföres på kommersi- ellt tillgängliga tunna plattor enligt Eerck som är över- dragna med kiselgel. En blandning med förhållandet 5 ' : 2 : 5 mellan kloroform, aceton och petroleumeter använ- des för att framkalla tunnskiktskromatogrammet. Enligt en färskareHPLC-analys (USP XXI, supplement 5, sid. 2018, giltig från 1 januari 1986) uppgår produktens nifedipin- halt till 98,59 %. Kvalitén hos produkten uppfyller kra- ven i farmakopên utan ytterligare rening. -lë- Ch 10 15 20 25 50 55 O\ 0"! 9 22 Exemeel ê Man förfar i likhet med exempel 7 med undantag av att reaktionen utföres vid en temperatur av l20° C och ett tryck av 6,0 bar under 5 timmar. Sålunda erhålles 110,7 g nifedipin; utbyte 80,0 ü; smältpunkt 172 - 1750 C.
Produkten uppfyller kraven enligt USP XXI utan rening.
Exemeel 2 Man förfar såsom beskrivits i exempel 7 med undan- tag av att 0,4 mol av 2-nitrobensaldehyd, 0,8 mol av en 25 %-ig utspädd ammoniumhydroxidlösning och 0,88 mol av metylacetoacetat användes. fedipin med utbytet 80,5 %. enligt USP XXI utan ytterligare rening. - 175° 0.
Sålunda erhålles 111,4 g ni- Produkten uppfyller kraven Smältpunkt 172 Exâmšel lo- Han förfar såsom beskrivits i exempel 7 med undan- tag av att 0,4 mol av 2-nitrobensaldehyd, 0,415 mol av en 25 %-ig utspädd ammoniumhydroxidlösning och 1,40 mol armetylacetoacetat användes. Sålunda erhålles 112,1 g nifeaipin med utbytet ei a och smäitpunkeen 172 - 175° c.
Produkten uppfyller kraven enligt USP EXI utan ytterliea- re rening. ëX§m2el ll- In i en emalierad autoklav med rymden 250 liter in- vägas 25 kg (O,l65 kmol) av 2-nitrobensaldehyd, 55 g (O,456 kmol) av metylacetoacetat, 16 kg (C,255 kmol) av en 25 %-ig utspädd amnoniumhydroxidlësning och 80 liter metanol. Apparaturen slutes och reaktionsblandningen om- rëres vid en temperatur av 101 - 1050 C och ett tryck av 2,0 - 2,2 bar under 5 timmar. Reaktionsblandningen kyles sedan till o _ 5° c, ufifäiid nifeaipin filtreras och tvät- Sålunda erhålles 44,4 kg niíedipin med utbytet 77,5 %. Enligt tunnskiktskromatografi är produk- ten likformig. Enligt HPLC uppgår halten nifedipin till 98,24 %. Produkten uppfyller kraven enligt Lä? XXI utan ytterligare rening. Smältpunkt 171,5 - 1750 C. tas med metanol.
Claims (8)
1. Förfarande för framställning av dimetyl-l,4-dihydro- 2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat med formeln I 2 IxBCoøGíT-CoQCHB (I) H3 N :m3 k ä n n e t e c k n a t av att en förening med den all- männa formeln II CH=N~R (II) N02 n (där n är 1 eller 3; om n är 1 betecknar R en grupp med formeln (a) 02 fsfl ~ 00x13 (a) eller (b) m. cnmi-QHQ "N02 m2 (b) och om n är 3 representerar R väte) bringas att reagera med metylacetoacetat med formeln III CH3 - CO - CH2 - COOCH3 (III) 59 »w och valfritt med en aminoförening med den allmänna formeln IV /H/pd n / Z /k -'---N/ (iv) /n/P H (där Z är en grupp med formeln (c) CH3 - ? = CH - COOCH3 (C) k är 1 och båda symbolerna p är 0; eller Z betecknar en Cl_5 rak eller grenad alkanoyloxigrupp eller ett karbonat, vätekarbonat eller hydroxianjon, varvid k är 1 och båda symbolerna p är 1; eller k är 0, varvid den ena av symbolerna p är 0 och den andra är 1 i ett inert lösningsmedel.
2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att såsom utgångsmaterial användes en förening med den allmänna formeln II, där R är en grupp med formeln (a) och n är l, dvs. 1-metoxi-l-(2'-nitrofenyl)-N-(2'-nitrofeny1)- metylenmetanamin med formeln IIA (RCIIB CH = N ~ CH _ (IIA) NO ” . 2 N02
3. Förfarande enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t av att 1 mol av föreningen med formeln IIA bringas att reagera med 3 mol av metylacetoacetat och 1 mol av en före- ning med den allmänna formeln IV, där Z är en grupp med formeln (c), k = 1 och båda symbolerna p är O, dvs. med metyl-3-aminokrotonat. 4: 469 659
4. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att såsom utgångsmaterial användes en förening med den allmänna formeln II, där R är en grupp med formeln (b) och n är 1, dvs. 1-(2'-nitrofenyl)-N,N'-bis-(2'-nitrofenyl)- metylenmetandiamin med formeln IIB ou a N - cH - N = on (IIB) (O 2 N02 N02
5. Förfarande enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t av att 1 mol av föreningen med den allmänna formeln IIB bringas att reagera med 5 mol av metylacetoacetat och 1 mol av metyl-3-aminokrotonat (förening med den allmänna formeln IV, där Z är en grupp med formeln (c), k är 1 och båda symbolerna p är 0).
6. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att såsom utgångsmaterial användes trimer 2-nitrobensaldimin med formeln IIC / \ mami = ca gi /I \ 102 10? nu m4 T (IIC) \ cn/ 2 ~\ I N02 / dvs. en förening med den allmänna formeln II där R är väte och n är 3.
7. Förfarande enligt krav 6, k ä n n e t e c k na t av att 1 mol av föreningen med formeln IIC bringas att reagera med 6 mol av metylacetoacetat.
8. Föreningar med den allmänna formeln II enligt krav 1 där n är 1 och 3, och om n är 1 betecknar R en grupp med formeln (a) och (b) och om n är 3 betecknar R väte.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU881112A HU200320B (en) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Process for production of derivatives of azometine |
HU111188A HU201912B (en) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Process for producing dihydropyridine-carboxylic acid esters |
HU405588A HUT54647A (en) | 1988-08-02 | 1988-08-02 | Process for producing nifedipine |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8900813D0 SE8900813D0 (sv) | 1989-03-08 |
SE8900813L SE8900813L (sv) | 1989-09-09 |
SE469659B true SE469659B (sv) | 1993-08-16 |
Family
ID=27269951
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8900813A SE469659B (sv) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | Foerfarande foer framstaellning av 1,4-dihydropyridinderivat |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5126457A (sv) |
JP (1) | JPH01316358A (sv) |
KR (1) | KR0131338B1 (sv) |
AT (1) | AT395586B (sv) |
AU (1) | AU615521B2 (sv) |
BE (1) | BE1003199A5 (sv) |
CA (1) | CA1340193C (sv) |
CH (1) | CH677490A5 (sv) |
CY (1) | CY1760A (sv) |
CZ (1) | CZ285313B6 (sv) |
DE (1) | DE3907508A1 (sv) |
DK (1) | DK113189A (sv) |
ES (1) | ES2012687A6 (sv) |
FI (1) | FI92056C (sv) |
FR (1) | FR2628421B1 (sv) |
GB (2) | GB2216521B (sv) |
GR (1) | GR1002248B (sv) |
IL (1) | IL89536A0 (sv) |
NL (1) | NL8900569A (sv) |
PL (1) | PL159098B1 (sv) |
SE (1) | SE469659B (sv) |
YU (1) | YU47689B (sv) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4011695A1 (de) * | 1990-04-11 | 1991-10-17 | Bayer Ag | Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
AU640019B2 (en) * | 1990-05-22 | 1993-08-12 | Unichema Chemie Bv | Lubricants |
DE19727350C1 (de) * | 1997-06-27 | 1999-01-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Nifedipin |
LV12200B (lv) * | 1997-07-03 | 1999-04-20 | Gunārs DUBURS | Antidiabētisks līdzeklis |
HUP9900353A3 (en) * | 1999-02-15 | 2002-01-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing asymmetric esters of 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acids |
CN103204814A (zh) * | 2010-09-02 | 2013-07-17 | 常州市第四制药厂有限公司 | 硝苯地平的制备及其杂质分离方法与应用 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2863920A (en) * | 1956-07-26 | 1958-12-09 | Gen Aniline & Film Corp | Process of preparing hydrobenzamide |
DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
DE2210667A1 (de) * | 1972-03-06 | 1973-09-20 | Bayer Ag | Kondensiert aromatisch substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
JPS4936682A (sv) * | 1972-08-16 | 1974-04-05 | ||
GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
DE2335466A1 (de) * | 1973-07-12 | 1975-01-30 | Bayer Ag | Alkoxyalkyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DD120019A1 (sv) * | 1975-04-11 | 1976-05-20 | ||
US4012032A (en) * | 1975-11-28 | 1977-03-15 | International Business Machines Corporation | Document reproduction having output means with plural outputs operable in a plurality of modes |
DE2639257A1 (de) * | 1976-09-01 | 1978-03-02 | Bayer Ag | Aminoalkylidenamino-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
ES537914A0 (es) * | 1984-11-23 | 1985-11-01 | Coma Julia Concepcio | Procedimiento de obtencion del dimetil ester del acido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridindicarboxilico |
EP0191724A3 (de) * | 1985-01-15 | 1986-12-03 | Sandoz Ag | 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
DE3501855A1 (de) * | 1985-01-22 | 1986-07-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 5-aryl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
PL141347B1 (en) * | 1985-10-10 | 1987-07-31 | Inst Przemyslu Farmaceutic | Method of obtaining chromatographically pure 4-/2-nitrophenyl/-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-1,4-dihydropyridine |
-
1989
- 1989-02-28 GR GR890100133A patent/GR1002248B/el unknown
- 1989-03-03 CH CH799/89A patent/CH677490A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-06 YU YU46689A patent/YU47689B/sh unknown
- 1989-03-08 CZ CS891454A patent/CZ285313B6/cs unknown
- 1989-03-08 BE BE8900247A patent/BE1003199A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 PL PL1989278134A patent/PL159098B1/pl unknown
- 1989-03-08 JP JP1053968A patent/JPH01316358A/ja active Pending
- 1989-03-08 FR FR8903043A patent/FR2628421B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-08 NL NL8900569A patent/NL8900569A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-03-08 US US07/321,293 patent/US5126457A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-08 CA CA000593128A patent/CA1340193C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-08 DE DE3907508A patent/DE3907508A1/de not_active Withdrawn
- 1989-03-08 FI FI891111A patent/FI92056C/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 GB GB8905270A patent/GB2216521B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 KR KR1019890002844A patent/KR0131338B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 IL IL89536A patent/IL89536A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 SE SE8900813A patent/SE469659B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 AT AT0052589A patent/AT395586B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 DK DK113189A patent/DK113189A/da unknown
- 1989-03-08 ES ES8900848A patent/ES2012687A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 AU AU31129/89A patent/AU615521B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-04-24 GB GB9108770A patent/GB2243608B/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-15 CY CY176094A patent/CY1760A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6603006B2 (en) | Intermediate for the synthesis of amlodipine, a process for the preparation thereof and corresponding use | |
US4824953A (en) | Multi-step process for producing 5-hydroxy-N-(6-oxo-piperidyl-methyl)-2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-benzamide and derivatives | |
SE469659B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av 1,4-dihydropyridinderivat | |
JPS62238236A (ja) | アルコキシサリチル酸誘導体の製造方法 | |
HU196375B (en) | Process for producing in a given case substituted 2-//1-carbamoyl-1,2-dimethyl-propyl/-carbamoyl/-3-quinclin-carboxylic acid, nicotinic acid andbenzic acid | |
US4400520A (en) | Novel process for preparing isoindoline derivatives | |
US5216157A (en) | 1,4,Dihydro-pyridine intermediates | |
US4555573A (en) | Certain 6-benzamidomethyl-2(1H)-pyridone derivatives | |
JP2815969B2 (ja) | 3‐アミノフェノール誘導体およびその製造法 | |
JPH01197470A (ja) | 非対称ジヒドロピリジン類の製造方法 | |
JP4553338B2 (ja) | アミノアクリル酸誘導体およびその製造方法 | |
US4656285A (en) | Compound 2-acetamidomethyl-6-methoxy-pyridine | |
US4789746A (en) | Process for the preparation of the (+)-antipode of (E)-1-cyclohexyl-4,4-dimethyl-3-hydroxy-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-pent-1-ene | |
DE3515094C2 (sv) | ||
US5476940A (en) | 3-substituted quinoline-5-carboxylic acids | |
MXPA02004873A (es) | Procedimiento para la obtencion de benzofuranonoximas. | |
WO2018091979A1 (en) | A process for preparation of quinophthalone derivatives | |
JPH05117214A (ja) | ジフエニルアミン誘導体の製造法 | |
JPH10204084A (ja) | 3−(3−ピリジルメチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2(1h)−キナゾリノン誘導体の製造方法及び中間体化合物 | |
JPH06199808A (ja) | 5−シクロヘキシルメチルヒダントイン誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
WO2020010587A1 (zh) | β-膦酰基烯胺衍生物及其制备方法 | |
JPS62158257A (ja) | 5−アミノピラゾ−ル−4−カルボキシレ−ト系化合物の製造方法 | |
JPH02149562A (ja) | 相間移動触媒を用いた1,4−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 | |
JPH1029981A (ja) | ヘキサヒドロピリダジン類の製造方法 | |
JPH03161471A (ja) | インドール‐3‐カルボニトリル類の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8900813-0 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8900813-0 Format of ref document f/p: F |