FI92056C - Menetelmä 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92056C FI92056C FI891111A FI891111A FI92056C FI 92056 C FI92056 C FI 92056C FI 891111 A FI891111 A FI 891111A FI 891111 A FI891111 A FI 891111A FI 92056 C FI92056 C FI 92056C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- general formula
- year
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
92056
Menetelmå 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi T&nSn keksinnfin kohteena ovat uusi ja parannettu menetelmå 1,4-dihydropyridiinijohdannaisen valmistamiseksi seka uudet vSlituotteet, joita voidaan kSyttaa sen valmistamiseksi.
Etenkin keksinnfin kohteena ovat uudet ja parannetut menetel-mSt kaavan I
C^J-LnOg (I) h,cooo^/\|-cooch3 H3C-lt nJLoHj
H
mukaisen dimetyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2·-nitro-fenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaatin valmistamiseksi. Yhdistetta kutsutaan seuraavassa nifedipiiniksi.
On tunnettua, etta nifedipiini on arvokas kålsium-antagonisti, jota kaytetaan laajalti kaikentyyppisten hypertensioiden ja sydanlihassairauksien hoitoon (US-patentti 3,485,847).
:* Tunnetaan useita menetelmia nifedipiinin valmistamiseksi. A.
Hantzsch [Justus Liebigs Annalen der Chemie 215, 1 (1882)] on esittanyt yleisen menetelman 1,4-dihydropyridiini-johdannaisten valmistamiseksi, jonka menetelman mukaan aldehyd! saatetaan reagoimaan 3-ketokarboksyylihappoesterin kanssa ammoniakin ylimaar3n iasn3ollessa. Reaktio on esitet-: ty reaktiokaaviossa A.
• · 2 92056 R?00CliirC00R2 R-CHO + 2 R^-CO-CHg-COORg + NEU (ylimaarå) -»- 0 0
RiS li /** R-j 1 H 1
reaktiokaavio A
A. Hantzsch-Beyerin [C. Beyer, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 24, 1662 (1891)] eras toinen yleinen menetelma on esltetty reak-tiokaaviossa B.
R-CHO + 2 R-, -CfcCH-COORp -Κ200°γ/|]"ΟΟΟΗ2 1k2 2 ” A N > %
2 H
reaktiokaavio B
TamMn menetelman mukalsestl aldehydi saatetaan reagoimaan enamlno-karboksyyllhappoesterln kahden ekvlvalentln kanssa.
E. Knoevenagel [Ber. Dtsch. Chem. Ges. 31, 743 (1898)] on esittanyt ylideeni-karboksyylihappoestereiden ja enamino-karboksyyllhappoesterelden reaktion. T3ma reaktlo on esltetty kaavlossa C.
n-on=o' 1 + R1-o=on-coon2 —*. R2ooc‘[j|Tcoon2 COOR2 lin
H
; reaktiokaavio C
Η. H. Fox et al. [J. Org. Chem. 16, 1259 (1951)] on tutkinut aldehydlen, 3-ketokarboksyyllhappoesterelden ja enamlno-karboksyyllhappoesterelden reaktlota. Reaktlo on esltetty reaktlokaavlossa D.
• · 92056 3 Η n0ooc-Tfs'rrCooii0 R-CHO + R1-C0-CH2-C00R2 + R^^CH-COORjp ->- 2 | 2 W"2 ’
)I
reaktiokaavio D
Julkaisun DE-hakemusjulkaisun 2,117,571 mukaisesti dihydro-pyridiinit valmistetaan siten, etta nitrofenyylibentsylideeni-asetoasetaatti saatetaan reagoimaan β-aminokrotonihappoeste-rin tai ammoniakin ja asetoasetaatin kanssa. Reaktio on esi-tetty reaktiokaaviossa E.
/c°oR1 R-CH=C CH3-C='JH-COOR2 vagy CH^-CO-CHg-COOllj, + JUI^— '''COCPLj *H2
R
__ R200C-|j^||^C00R2 H3C*iLHJ^CH3
H
reaktiokaavio E
··< : Ylia olevia menetelmia sovelletaan nifedipiinin valmistami- seksi. Siten DE-patentin 1,620,827 mukaisesti nifedipiini valmistetaan siten, etta 2-nitrobentsaldehydi saatetaan reagoimaan metyyliasetoasetaatin kanssa metanolissa ammoniakki-ylimaardn lasnMollessa. Menetelma tuottaa kuitenkin punaisen-; ruskean nifedipiinin, jossa on epdpuhtautena useita sivu- • · tuotteita. HU-patentissa 192,546 on annettu kriittinen arvi-ointi tasta menetelmasta ja siina esitetaan, etta kaytta-mana DE-patentin 1,620,827 esimerkin 1 menetelmaa saadaan nifedipiini, jossa on ep3puhtautena 7 sivutuotetta.
HU-patentti 192,546 koskee ylia esitetyn Knoevenagel- synteesin muunnettua ja parannettua muotoa, jota sovelletaan • · · 92056 4 symmetristen 1,4-dihydropyridiinidikarboksylaattien, mukaan-lukien nifedipiinin valmistukseen.
Synteesin ensimmaisessa vaiheessa 2-nitrobentsaldehydi saa-tetaan reagoimaan metyyliasetoasetaatin kanssa piperidiini-asetaatin katalyyttisen maaran lasnaollessa (0/01...0,7 moo-lia/l mooli metyyliasetoasetaattia), jolloin saadaan metyyli--2-nitrobentsylideeni-asetoasetaatti suurella, n. 97 %:n saannolla. T3ma tuote saatetaan reagoimaan eristamisen jai-keen tai eristamatta metyyli-3-aminokrotonaatin kanssa.
Toisen vaiheen saanto on 87 % ja molempien vaiheiden koko-naissaanto on 84,4 %. Esitetyn unkarilaisen patentin seli-tyksen mukaisesti n3in saadun nifedipiinin ohutkerroskroma-togrammissa ei esiinny sivutuotteita (Merck-tyyppinen levy, paailystetty piihappogeelilia, kehitetty kloroformin, aseto-nin ja petrolieetterin 3:2:5-seoksella).
Aikaisemmissa menetelmissa - etenkin Hantzsch-tyyppisessa synteesissa - mikali vapaata ammoniakkia on lasna koko reak-tiojakson ajan, voi tapahtua ei-toivottuja sivureaktioita ja voi muodostua sivutuotteita, jotka saastuttavat lopputuot-teen. Koska Pharmacopoeian (farmakopean) vaatimukset nifedipiinin suhteen ovat hyvin korkeita ja laakeaineiden laatu-vaatimukset ovat jatkuvasti kasvamassa, on olemassa suuri tarve valmistaa erittain puhdasta nifedipiinia, joka on va-:· paa epapuhtauksista.
HU-patentissa 192,546 esitetyn menetelman teolliseen kayttdiin liittyy useita epakohtia. Taloudellisuuden kannalta on epa-edullista, etta puolet reaktiossa kaytetysta esterikomponen-tista muodostuu kalliista metyyli-3-aminokrotonaatista.
: Eraana toisena haittana on pitka kokonaisreaktioaika.
Ensimmaisessa vaiheessa reaktioaika metyyli-2-nitrobentsyli-deeniasetoasetaatin muodostamiseksi on 16 tuntia, kun taas toisessa vaiheessa ylideeniyhdiste muunnetaan nifedipiiniksi reaktiossa, joka kestaa 36 tuntia. N8in kokonaisreaktioaika on 52 tuntia. Kaytetty metyyli-3-aminokrotonaatti on valmis-·· tettava erikseen ja on kalliimpi.
92056 5 T3man keksinnOn tehtav3n3 on saada aikaan taloudellinen teollisuusmittakaavan mukainen menetelma nifedipiinin val-mistamiseksi, jolloin reaktioaikaa lyhennetaan ja saadaan puhdas, epapuhtauksista vapaa tuote.
*
Taman keksinndn mukainen menetelma sopii erittain puhtaan nifedipiinin valmistamiseksi taloudellisesti ja suurella saannolla teollisuusmittakaavassa.
T8man keksinnttn mukaisesti saadaan aikaan menetelma kaavan I mukaisen dimetyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2'-nitro-fenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksylaatin valmistamiseksi, jonka menetelman mukaan
yleisen kaavan II
CH=I7-R (II> 110p L 2 J a mukainen yhdiste, jossa n on l tai 3 ja jos n on l, silloin R merkitsee kaavan (a)
(5V
'—' OCH3 (a) tai (b) CH=H-CH—^ \ (b) ~H02 ' />ζ
mukaista ryhmaa ja jos n on 3, silloin R merkitsee vetya, saatetaan reagoimaan kaavan III
CH3-CO-CH2-COOCH3 (III) 92056 6 mukaisen metyyliasetoasetaatin kanssa ja, kaytettSessM kaavan
(II) mukaista yhdistetta, jossa kaavassa n on 1, yleisen kaavan IV
/]!(p H
/ z /k -(IV)
/l'/p H
mukaisen aminoyhdisteen kanssa, jossa kaavassa Z on kaavan (c) CH3-C=CH-COOCH3 (c) mukainen ryhmM, k on 1 ja kumpikin symboli p on O, tai Z merkitsee hydroksianionia, k on 1 ja kumpikin symboli p on 1, tai k on O, toinen symboleista p on O ja toinen on 1, inertissa liuottimessa.
Menetelmån eråån toteutusmuodon mukaisesti lahtoaineena kåy-tetåån kaavan IIA
<^)-0H - N - OH <IIA> 1,02 1ί02 mukaista 1-metoksi-l-(2’-nitrofenyyli)-N-(2·-nitrofenyyli)-metyleenimetaaniamiinia. TMma on yleisen kaavan II mukainen yhdiste, jossa R on kaavan (a) mukainen ryhmå ja a on 1. Reaktio on esitetty reaktiokaaviossa F.
7 92056
QyCH^ r·· v -CH=N-CH-<^ ^ + 3 CII3-CO-CH2-COOCH3 + ΟΙ^-^ΟΗ-ΟΟΟΟΙ^ iro2 \=/ JJH-, 1I09 _ .
2 tai /--s 1ΠΙ3+ CH3-CO-C1I2'-COOOH3 ^O^ro2
—+» I^COOC-^V'Y-COOClLj + 3 h20 + CILjOH
2 HjcJL^JUhj
H
reaktiokaavio F
Reaktiossa 1 mooli kaavan IIA mukaista yhdistetta saatetaan reagoimaan metyyli-asetoasetaatin 3 moolin ja metyyli-3-ami-no-krotonaatin 1 moolin kanssa. viimeksi mainittu komponentti voidaan valmistaa myds in situ saattamalla metyyliaseto-asetaatti reagoimaan ammoniakin kanssa. TShan tarkoitukseen voidaan kayttaa vesipitoista ammoniumhydroksidia tai metano-lista ammoniakkia. Reaktio voidaan suorittaa inertissa liuottimessa tai liuotinseoksessa. ReaktiovSliaineena voi-- daan kayttaa jotain sopivaa inerttia liuotinta, joka ei vai- kuta lahtOaineisiin kaytetyissa reaktio-olosuhteissa. Siten voidaan kayttaa polaarisia proottisia liuottimia (esim. vet-ta, alkoholej a, esim. metanolia tai etanolia, amidej a, esim. formamidia tai asetamidia) tai dipolaarisia aproottisia liuottimia (esim. asetonitriilia, asetonia, dimetyyli-sulfoksidia tai nitrobentseenia). On hyvin edullista kayttaa vaiiaineena metanolia. Reaktio voidaan suorittaa laajalla lampdtila-alueella, etenkin -10...+120eC:ssa, edullisesti 5...100eC:ssa, erityisesti 25...80*C:ssa. Reaktioaika vaih-telee 13mp0tilan mukaan ja se voi olla 12...60 tuntia, edullisesti 25...55 tuntia. Reaktio on yleensa paattynyt 36 tunnissa suurilla saannoilla.
92056 8
Edullisesti voidaan toimia siten, etta lisataan suspensioon, jossa on 1 mooli kaavan IIA mukaista yhdistetta metanolissa, 3 moolia metyyliasetoasetaattia ja sitten reaktioseos kuu-mennetaan kiehumaan 36 tunnin ajaksi.
Voidaan toimia myOs siten, etta kaavan IIA mukainen yhdiste muunnetaan nifedipiiniksi eristamatta samassa laitteessa.
Kun reaktio on paattynyt, nifedipiini voidaan eristaa reak-tioseoksesta yksinkertaisilla menetelmilia. Reaktioseos jaahdytetaan, saostunut nifedipiini suodatetaan pois, liuo-tetaan lampimaan etikkahappoon, saostetaan vedelia, pestaan ja kuivatetaan. Tuote tayttaa Pharmacopoeian vaatimukset eika mitaan uudelleenkiteyttamista tarvita.
Menetelman eraan toisen toteutusmuodon mukaisesti lMht6-aineena kaytetaan kaavan IIB mukaista l-(2'-nitrofenyyli)-N,N'-bis-(2'-nitrofenyyli)-metyleenimetaanidiamiinia. T8ma yhdiste on kaavan II mukainen yhdiste, jossa n on 1 ja R on kaavan (b) mukainen ryhma. Reaktio on esitetty reaktiokaa-viossa G.
9 92056 ;ro2 ^ \θΗ·Η» _ ch—/ y +5 ciij-co-ci^-coociij + cir3· y c-i - •oo':)! ,—r— /Λ«*/ W ' .....s \ J< H0o \={ * tai UO ----------^ ini3+CH3-a*- CHg-COOC'H 3 διιο2 + »j H„0 COOCII3 CH3
H
reaktiokaavio G Reaktiossa 1 mooli kaavan IIB
V V-OH » H - OH - H - CH-^ \ (IIB) ^'°2 (^jfI,02 "°2 mukaista yhdistetta saatetaan reagoimaan metyyliasetoasetaa-tin 5 moolin ja metyyli-3-aminokrotonaatin 1 moolin kanssa.
, T3m8 on kaavan IV mukainen yhdiste, jossa Z on kaavan (c) mukainen ryhmfl, k on 1 ja kumpikin symboli p on 0. Viimeksi mainittu komponentti voidaan valmistaa myds in situ saatta-malla metyyliasetoasetaatti ja ammoniakki reagoimaan keske-n£3n. T3h3n tarkoitukseen voidaan kSyttaa ammoniumhydroksi-din vesiliuosta tai metanolista ammoniakkia. Reaktio voidaan 92056 10 suorittaa inertissS liuottimessa tal liuotinseoksessa. Reak-tiovaiiaineena voidaan kayttaa jotain InerttlM liuotinta, joka ei valkuta lahtdaineisiin reaktio-olosuhteissa. Voidaan kayttaa kaavan IIA mukaisen lahtdaineen kaytdn yhteydessa esitettyja inertteja liuottimia. ErittMin edullisesti kayte-taan metanolista vaiiainetta. Reaktio voidaan suorittaa laa-jalla lampOtila-alueella. Reaktioiampdtila voi olla -10... +120*C, edullisesti 5...100*C, erityisesti 25 — 80*C. Reak-tioaika vaihtelee lampdtilan mukaan ja reaktio kestaa yleensM 12 — 60 tuntia, etenkin 25...55 tuntia. Reaktio pMMtetaan yleensa suurilla saannoilla 36...40 tunnissa.
Voidaan toimia myds siten, etta kaavan IIB mukainen yhdiste muunnetaan nifedipiiniksi eristamatta samassa laitteessa.
Kun reaktio on paattynyt, nifedipiini voidaan eristaa reak-tioseoksesta yksinkertaisilla menetelmilia. Etenkin voidaan toimia siten, etta suodatetaan saostunut nifedipiini, pes-taan ja kuivatetaan tuote. Voidaan myds toimia edullisesti siten, etta nifedipiini liuotetaan etikkahappoon lammittaen ja saostetaan tuote lisaamaiia vetta. Nain saatu nifedipiini tayttaa Pharmacopoeian vaatimukset eika mitaan uudelleenki-teyttamista tarvita.
Menetelrndn vieia eraan toteutusmuodon mukaisesti lahtdainee-na kaytetaan kaavan lie I'll· 3 =5 NOH \ WOp ' UOz in I ill I V- (IIC) GH^ - (!> mukaista trimeerista 2-nitrobentsaldimiinia. T3ma yhdiste esiintyy myds monomeerisessa muodossa ja se on yleisen kaa-\ van II mukainen yhdiste, jossa n on 3 ja R merkitsee vetya.
Reaktio on esitetty reaktiokaaviossa H.
92056 11 ςτ
ΗΝ . HH
I I NO + 6 CH3-CO-CH2-COOCH3- ocy-tf S'°2 + é Ho0 cooch3 2 0¾
H
reaktiokaavio H
Reaktlossa l mooli kaavan IIC mukaista yhdistetta saatetaan reagoimaan metyyli-asetoasetaatin 6 moolin kanssa. Reaktio suoritetaan inertissa liuottimessa, joka ei vaikuta lahtfiai-neisiin kaytetyissa reaktio-olosuhteissa. ReaktiovMliaineena ' * voidaan kayttaa kaavan IIA mukaisen lahtdaineen kaytdn yh- teydessa esitettyM liuotinta tal lluotinseosta. Erittain edullisesti vMliaineena kaytetaan metanolia. ReaktioiampiSti-la vol vaihdella laajalla alalla. Yleensd voidaan tyOsken-nelia -10...+120*C:ssa, edullisesti 5...100eC:ssa, etenkin 25...80*C:ssa. Reaktioaika riippuu lampdtilasta ja reaktio kestaa yleensa 12...60 tuntia, etenkin 25...55 tuntia. Erittain edullinen reaktioaika on 36...50 tuntia.
Voidaan toimia myds siten, etta kaavan IIC mukainen yhdiste muunnetaan nifedipiiniksi eristamatta samassa laitteessa.
Nain saatu nifedipiini voidaan eristaa reaktioseoksesta yk-sinkertaisilla menetelmilia. voidaan toimia siten, etta 92056 12 reaktioseos jaahdytetaan, nifedipiini erotetaan suodattamal-la tai linkoamalla tal nifedipiini liuotetaan lamplmaan etikkahappoon, saostetaan lisaamaiia vetta, pestaan ja kui-vatetaan. Nain saatu nifedipiini tayttaa Pharmacopoeian vaa-timukset.
Yleisen kaavan II mukaiset lahtfiaineet ovat uusia yhdistei-ta, joita ei ole viela alalla esitetty.
Taman keksinndn mukaisesti saadaan edelleen aikaan menetelma yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa menetelmassa A) yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n on 1 ja R merkitsee kaavan (a) mukaista ryhmaa, 2-nitrobentsaldehydi saatetaan reagoimaan yleisen kaavan Κχ-COONH4 mukaisen ammoniumsuolan (jossa kaavassa Ri on vety tai Ci_4~alkyyli) ja metanolin kanssa, tai B) yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on 1 ja R merkitsee kaavan (b) mukaista ryhmaa, 2-nitrobentsaldehydi saatetaan reagoimaan yleisen kaavan R1-COONH4 mukaisen ammoniumsuolan kanssa (jossa kaavassa tahteelia Ri on ylia esitetty merkitys) isopropanolissa tai ammoniumhydroksidin kanssa metanollssa, tai C) yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on 3 ja R merkitsee vetyS, 2-nitrobentsaldehydi saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa inertissa 1iuottimes-sa, ja haluttaessa eristetaan n3in saatu yleisen kaavan II mukainen yhdiste reaktioseoksesta.
Y113 olevan menetelmSn A) mukaisesti 2-nitrobentsaldehydi saatetaan reagoimaan yleisen kaavan R1-COONH4 mukaisen ammoniumsuolan ja metanolin kanssa. Ri voi olla suora tai haa-rautunut, 1-4 hiiliatomia sisMltava alkyyliryhma (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli tai n-butyyli). Yleisen kaavan R1-COONH4 mukaisena ammoniumsuolana voidaan kayttaa edulllsesti ammoniumasetaattia. L3htfiaineena kaytet- 92056 13 tyd metanolla voidaan kMyttaa myfis edulllsestl ylimaarana, jolloln se toimii myfis reaktiovailalneena. Reaktlo voidaan suorlttaa laajalla lampOtila-alueella. Voidaan tyOskennelia -10...+80eC:ssa, etenkin 15...40*C:ssa. Reaktlo suorltetaan suhteellisen lyhyessa ajassa, se kestaa n. 1,5...7 tuntla. Haluttu kaavan IIA mukainen yhdlste saadaan erlnomalsln saannoln n. 7 tunnin reaktloaj assa.
Reaktlo voidaan suorlttaa myOs jossakin tolsessa inertissa liuottimessa, joka el vaikuta lahtOaineisiin kaytetylssa olosuhtelssa.
NMln saatu kaavan IIA mukainen yhdlste voidaan erlstSS reak-tloseoksesta tunnetuilla menetelmilia. Tuote voidaan eristaa hyvln ykslnkertalsestl jaahdyttamaiia reaktioseos, suodatta-malla tal linkoamalla ja sltten pesemaiia ja kuivattamalla. Voidaan myfis tolmla siten, etta kaavan IIA mukainen yhdlste muunnetaan suoraan eristamatta nifedipiiniksi samassa lait-teessa.
Menetelman B) mukaisesti 2-nitrobentsaldehydi saatetaan reagoimaan kaavan R1-COONH4 mukaisen ammoniumsuolan tal am-moniumhydroksidin kanssa. Yleisen kaavan R1-COONH4 mukaisena ammoniumsuolana voidaan kayttaa edulllsestl ammoniumasetaat-tia. 2-nitrobentsaldehydin ja ammoniumasetaatin reaktio voidaan suorlttaa k&yttamail3 vSliaineena inerttia liuotin-ta. TShSn tarkoitukseen voidaan kSyttSS mitS tahansa inerttia liuotinta, joka el vaikuta lahtOaineisiin kaytetyissa reaktio-olosuhteissa. Siten voidaan kayttaa edulllsestl po-laarisia proottisia liuottimia (eslm. vetta, vahintaan 2 hiiliatomia sisaitavia alkoholeja, kuten etanolia tal isopropanolia, amidej a, eslm. formamidia tal asetamidia) tal dipolaarisia aproottisia liuottimia (eslm. asetonitriilia, asetonia, dimetyylisulfoksidia tal nitrobentseenia). Reaktio voidaan suorlttaa edulllsestl kaytt&naiia vMliaineena isopropanolia.
. voidaan toimia myOs siten, etta 2-nitrobentsaldehydi saate taan reagoimaan ammoniumhydroksidin kanssa. ReaktiovHli-aineena voidaan kMyttMM edullisesti metanolia.
92056 14
Menetelman B) reaktio voldaan suorittaa laajalla lampdtila-alueella. Reaktlo voldaan suorittaa edulllsestl -10... +80°C:ssa, etenkin 15...40°C:ssa. Reaktlo suorltetaan suh-teelllsen lyhyessa ajassa ja se kestaa yleensa 6...7 tuntla. Kaavan IIB mukainen yhdlste saadaan erlnomalsln saannoin n.
7 tunnln reaktloajassa.
N8in saatu kaavan IIB mukainen yhdlste voldaan eristaa reak-tloseoksesta tunnetuilla ja ykslnkertalsllla menetelmilia, eslm. kaavan IIA mukalsen yhdlsteen erlstyksen yhteydessfl esitetylia tavalla.
Voldaan myds toimia siten, etta kaavan IIB mukainen yhdlste muunnetaan suoraan erlstamMtta nlfedlpllnlksi samassa lait-teessa.
Menetelman C) mukaisestl 2-nitrobentsaldehydi saatetaan reagolmaan lnertlssa lluottlmessa ammonlakln kanssa. voldaan tolmla edulllsestl siten, etta 2-nltrobentsaldehydln ja me-tanolin lluos saatetaan reagolmaan metanolisen ammonium-lluoksen kanssa. Reaktlo voldaan kultenkln suorittaa myds jossakln lnertlssa lluottlmessa, joka el valkuta lahtOalnel-siln kaytetylssa reaktlo-olosuhtelssa. Siten voldaan kayttaa kaavan IIB (menetelma B) mukalsen lahtdaineen kSytOn yhtey-dessa esltettyja liuottimia.
‘ Reaktlo voldaan suorittaa laajalla lampfitila-alueella. Vol daan tydskennella -10...+80°C:ssa, etenkin 15...40°C:ssa. Reaktlo kestaa yleensa 5...25 tuntla.
Kaavan IIC mukainen yhdlste voldaan eristaa ykslnkertalsllla menetelmilia, eslm. menetelman A) yhteydessa esitetylia tavalla. Voldaan myOs tolmla siten, etta kaavan IIC mukainen yhdlste muunnetaan nifedipiiniksi eristamatta samassa lait-teessa.
On todettu, etta ylelsen kaavan II mukaiset yhdisteet voldaan valmlstaa erlnomalsln saannoin ja nlln puhtalna, etta • ne voldaan muuntaa suoraan uudelleenkiteyttamatta erittain 15 j 2uS6 puhtaaksi nifedipiiniksi, joka tayttaa Pharmacopoelan vaatl-mukset ja laatustandardit.
Yliattaen on todettu, etta jos 2-nltrobentsaldehydi saate-taan reagolmaan samassa orgaanisessa lluottimessa - metano-llssa -, muodostuneen ylelsen kaavan II mukaisen yhdisteen rakenne riippuu kaytetyn ammoniakkiiahteen luonteesta. Ammoniakkil Sht een ja saadun yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen rakenteen vSlinen suhde on esitetty taulukossa I.
Taulukko I
Ammoniakkiiahde Tuotteen rakenne Saanto ammoniumasetaatti IIA 98 % ammoniumhydroksidi IIB 92 % vesipit. ammoniakki IIC 75 % K3ytetyt lahtfiaineet (2-nitrobentsaldehydi, yleisen kaavan R1-COONH4 mukaiset ammoniumsuolat, ammoniumhydroksidi, metanoli) ovat kaupallisesti saatavia tuotteita.
Taman keksinndn edut voidaan esittaa tiivistettyina seuraa-vasti:
Tunnetuissa menetelmissa, jotka eivat ole Hantzsch-tyyppisiM reaktioita (s.o. jos β-ketokarboksyylihappoestereiden lisaksi kaytetaan myCs kalliimpia enamino-karboksyylihappoeste- • ' reita), kallis enamino-karboksyylihappoesterikomponentti muodostaa tarkalleen puolet kaytettyjen esteriiahtOaineiden koko maarasta. Siten HU-patentissa 192,546 esitetyn menetel-man mukaisesti kaytetaan 1 mooli metyyli-3-aminokrotonaattia metyyliasetoasetaatin 1 moolia kohden.
Toisaalta tamSn keksinnCn menetelman a) mukaisesti enamino-karboksyylihappoestereita (metyyli-3-aminokrotonaattia) ei kayteta joko ollenkaan (kaavan IIC mukaisen lahtdaineen ol-lessa kyseessa) tai sen maara on ainoastaan kuudesosa kaytettyjen esterikomponenttien koko maarasta (kaavan IIB mukaisen lahtaaineen ollessa kyseessa) tai neljasosa kaytetty- 92056 16 jen esterikomponenttien koko maarasta (kaavan IIA mukaisen lahtdaineen ollessa kyseessS).
Reaktioaika on lyhyempi kuin HU-patentissa 192,546 esite-tyssfl menetelmassa. Tunnetun synteesin ensimmaisessa vai-heessa ylidiinijohdannaisen muodostus kestaa 16 tuntia, kun taas taman keksinndn menetelman a) lahtdaineet muodoste-taan kaytannfillisesti katsoen kvantitatiivisesti ja nopeam-min n. 7 tunnissa (ks. etenkin reaktiokaavioita G ja F). Yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen muunto nifedipiiniksi vaatii suunnilleen saman ajan kuin HU-patentissa 192,546 esitetyn menetelman toinen vaihe (ylideeni-vSlituotteen muunto nifedipiiniksi).
On yliattavaa ja ennalta odottamatonta, etta huolimatta monimutkaisesta reaktiomekanismista uusi menetelman a) muka inen synteesi saa aikaan tailaisin erinomaisin saannoin erittain puhdasta nifedipiinia, joka sopii farmaseuttisiin tarkoituksiin ilman ylimaaraisia kiteytys- ja puhdistus-vaiheita.
Taman keksinnfin muut yksityiskohdat on esitetty esimerkeissa rajoittamatta suojan piiria naihin esimerkkeihin.
Esimerkkl 1
Suspensioon, jossa on 315,3 g (1 mooli) l-metoksi-l-(2'-nit-rofenyyli)-N-(2'-nitrofenyyli)-metyleenimetaaniamiinia j a 1 1 metanolia, lisataan 348,3 g (3 moolia) metyyliasetoase-taattia ja taman jaikeen 115,1 g (1 mooli) metyyli-3-amino-krotonaattia. Reaktioseos kuumennetaan kiehumaan 36 tunnik-si, minka jaikeen se jaahdytetaan. Saostunut tuote suodate-* taan, imetaan kuivaksi, liuotetaan etikkahappoon lammittaen ja tuote saostetaan vedelia. Tuote suodatetaan, pestaan me-tanolilla ja kuivatetaan. N3in saadaan 572 g nifedipiinia, saanto 82,6 %, sp. 172...174°C.
Nain saatu tuote liuotetaan kloroformiin ja alistetaan 2 tunnin ajaksi ohutkerroskromatografiaan HPTLC Kieselgel 92056 17 60-levyillS hauteessa, joka slsaitaa di-isopropyylieetteria. Kromatogrammissa el esllnny mitaan ylimaaraisia (vleraita) tSplia.
Lahtfialne voldaan valmistaa seuraavastl: 151,1 g (1 mooll) 2-nitrobentsaldehydia lluotetaan 250 ml:aan metanolla, minka jaikeen lisataan sekolttaen 80 g (1,04 moolla) ammonlumasetaattla. Reaktloseosta sekoltetaan 40*C:ssa 15 mlnuutln ajan Ja sltten huoneen lampdtilassa 7 tunnin ajan. Reaktloseos jaahdytetaan, saostunut tuote suodatetaan, pestaan vedelia ja kulvatetaan. N3in saadaan 154.5 g l-metoksi-l-(2,-nitrofenyyli)-N-(2'-nitrofenyyli)-metyleenlmetaanlamllnla, saanto 98 %, sp. 117...ll8eC.
Eslmerkkl 2 31.5 g (0,1 moolla) l-metoksi-i-(2,-nitrofenyyli)-N-(2'-nitrofenyyli)-metyylenimetaaniamiinia suspendoidaan 100 ml:aan metanolla. Lisataan 46,45 g (0,4 moolla) metyyliase-toasetaattla ja sltten lisataan tlpolttaln ammoniumhydroksi-dla, joka slsaitaa ekvlvalenttlsen m33ran ammonlakkla. Reaktloseos kuumennetaan klehumaan 14 tunnlksl, sltten se jaahdy tetaan. Saostunut tuote suodatetaan, pestaan kylmaiia metanol illa ja vedelia ja kulvatetaan. N3in saadaan 49,2 g ni-fedipiinia, saanto 71 %, sp. I70...l72ec.
Eslmerkkl 3
Seokseen, jossa on 31,5 g (0,1 moolla) l-metoksi-l-(2'-nit-rofenyyli)-N-(2'-nitrofenyyli)-metyleenimetaaniamiinia j a 68 ml metanolia, lisataan ensin 46,45 g (0,4 moolla) metyyli-asetoasetaattia ja sltten metanolista ammoniakkiliuosta, joka slsaitaa l,7 g (0,1 moolla) ammonlakkla. Reaktloseos kuumennetaan klehumaan 36 tunnlksl, sltten se jaahdytetaan. Saostunut tuote suodatetaan, imetaan kuivaksi, lluotetaan etikkahappoon lammittaen, saostetaan vedelia, suodatetaan, pestaan vedelia ja kulvatetaan. N3in saadaan 51,2 g nifedi-* piinia, saanto 74 %, sp. 171...175°C.
92056 18
Eslmerkkl 4
Suspensioon, jossa on 433,4 g (1 mooli) 1-(2'-nitrofenyyli)-N,Ν'-bis-(2'-nitrofenyyli)metyleenimetaanidiamiinia ja 1,5 1 metanolia, lisataan sekoittaen 560,6 g (5 moolia) metyyliasetoasetaattia ja 115,1 g (1 mooli) metyyli-3-aminokrotonaattia. Reaktioseos kuumennetaan kiehumaan 46 tunniksi, sitten se jaahdytetaan. Saostunut tuote suodate-taan, imetaan kuivaksi, liuotetaan etikkahappoon lfimmittMen, saostetaan vedelia, suodatetaan ja kuivatetaan. Nain saadaan 810,2 g nifedipiinia, saanto 78,5 %, sp. 173...174*C.
Lahtfiaine voidaan valmistaa seuraavasti: a) 500 ml:aan isopropanolia lisataan ensin 151,1 g (1 mooli) 2-nitrobentsaldehydia ja sitten 80 g (1,04 moolia) ammonium-asetaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 40eC:ssa 15 minuutin ajan ja sitten huoneen lMmpdtilassa 7 tunnin ajan. Reaktioseos jaahdytetaan, saostunut tuote suodatetaan, pestaan vedelia ja kuivatetaan. N3in saadaan 141,6 g 1—(2·-nitrofenyyli )-N,N'-bis-(2'-nitrofenyyli)-metyleenimetaanidiamiinia, saanto 98 %, sp. 124 — 127°C.
b) Liuokseen, jossa on 15,1 g (0,1 moolia) 2-nitrobents-aldehydia ja 40 ml metanolia, lisataan sekoittaen ammonium-hydroksidiliuos, joka sisaitaa 1,7 g (0,1 moolia) ammoniak-kia. Liuosta sekoitetaan huoneen lampOtilassa 25 tunnin ajan, sitten se jaahdytetaan, saostunut tuote suodatetaan, pestaan metanolilla ja kuivatetaan. N3in saadaan 13,3 g 1-(2'-nitrofenyyli)-N,N'-bis-(2'-nitrofenyyli)metyleenimetaanidiamiinia, saanto 92 %, sp. 123...126°C.
Esimerkki 5
Suspensioon, jossa on 43,3 g (0,1 moolia) 1-(2'-nitrofenyyli )-N,Ν'-bis-(2'-nitrofenyyli)metyleenimetaanidiamiinia ja 140 ml metanolia, lisataan sekoittaen 69,7 g (0,6 moolia) metyyliasetoasetaattia ja 8,7 ml 25 %:sta ammoniumhydroksi-diliuosta. Reaktioseosta sekoitetaan 45eC:ssa 42 tunnin 92056 19 ajan, sitten se jaahdytetaan. Saostunut tuote suodatetaan, liuotetaan etikkahappoon lammittSen, saostetaan vedelia ja kuivatetaan. NMin saadaan 79,0 g nifedipiinia, saanto 76 %, Sp. 172...173°C.
Eslmerkkl 6 9 g (0,02 moolia) trimeerista 2-nitrobentsaldehydi-imiinia ja 14 g (0,12 moolia) metyyliasetoasetaattia liuotetaan 25 ml:aan metanolia. Reaktioseosta sekoitetaan keittaen 25 tun-nin ajan, sitten se jaahdytetaan. Saostuneet kiteet liuotetaan etikkahappoon lammittaen, saostetaan vedelia, jaahdytetaan, suodatetaan, pestaan vedelia ja kuivatetaan. N3in saadaan 12,4 g nifedipiinia, saanto 60 %, sp. 170...173*C.
Lahtdaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 15,1 g (0,1 moolia) 2-nitrobentsaldehy-dia ja 40 ml metanolia, lisataan tipoittain sekoittaen metanol inen liuos, joka sisaitaa 1,7 g (0,1 moolia) ammoniakkia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lampdtilassa 20 tunnin ajan, sitten se jaahdytetaan, saostunut tuote suodatetaan, pestaan metanolilla ja kuivatetaan. N3in saadaan 11,3 g trimeerista 2-nitrobentsaldehydi-imiinia, saanto 75,3 %, sp.
117...119*0.
Claims (10)
1. Menetelmå kaavan I Ct H3 COO C ^y^\-COOCH^ »3οΛ „ JLcii3 H mukaisen dimetyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2'-nitro-fenyyli)pyridiini-3,5-dikarbosylaatin valmistamiseksi, tunnettu siita, etta saatetaan yleisen kaavan II Q—« (ii> 1,02 J a U mukainen yhdiste, jossa kaavassa n on 1 tai 3; ja jos n on 1, silloin R merkitsee kaavan (a) /"Cl \ “ (a) 0CH3 tai kaavan (b) {b) H02 Ho"2 mukaista ryhmaå, ja jos n on 3, silloin R merkitsee vetyS, 92056 21 reagoimaan kaavan III CH3-CO-CH2-COOCH3 (111) mukaisen metyyliasetoasetaatin kanssa ja, kåytettåesså kaavan (II) mukaista yhdistetta, jossa kaavassa n on 1, yleisen kaavan IV % H
2 QW*' 6’”' mukaista trimeeristå 2-nitrobentsaldimiinia, s.o. yleisen kaavan II mukaista yhdistetå, jossa R on vety ja n on 3.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siitå, ettå reaktio suoritetaan 5 - 100 °C:n, edullisesti 25 - 80 °C:n låmpotilassa.
3. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelma, tunnettu siitå, ettå låhtoaineena kåytetåån yleisen kaavan II mukaista yhdistettå, jossa R on kaavan (a) mukainen ryhmå ja n on 1, ' . s.o. kaavan IIA <0_c„. Η - (ha, N=TI02 iio2 92056 22 mukaista 1-metoksi-l-(2'-nitrofenyyli)-N-(2'-nitrofenyyli)-metyleenimetaaniamiinia.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå 1 mooli kaavan IIA mukaista yhdistettå saatetaan reagoimaan metyyliasetoasetaatin kanssa, jota yhdistetta on 3 moolia, ja yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Z on kaavan (c) mukainen ryhmå, k = 1 ja kumpikin symboli p on 0, s.o. metyyli-3-aminokrotonaatti, jota viimek-si mainittua yhdistettå on 1 mooli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå låhtoaineena kåytetåån yleisen kaavan II mukaista yhdistettå, jossa R on kaavan (b) mukainen ryhmå ja n on 1, s.o. kaavan IIB ff \-CK « N - CH - N - CH-^ \ ^»2 (*jp02 i% <IIB) mukaista l-(2/-nitrofenyyli)-N,N,-bis-(2'-nitrofenyyli)-metyleenimetaanidiamiinia.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå 1 mooli kaavan IIB mukaista yhdistettå saatetaan reagoimaan metyyliasetoasetaatin kanssa, jota yhdistettå on 5 moolia, ja yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Z on kaavan (c) mukainen ryhmå, k on 1 ja kumpikin symboli p on 0, s.o. metyyli-3-aminokrotonaatti, jota viimek-si mainittua yhdistettå on 1 mooli.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå reaktio suoritetaan alemmassa alifaattisessa alkoholissa, edullisesti metanolissa.
7 Z 7k — <IV> XH mukaisen aminoyhdisteen kanssa, jossa kaavassa Z on kaavan (c) ch3-c=ocooch3 (c) mukainen ryhmå, k on 1 ja kumpikin symboli p on 0, tai Z merkitsee hydroksianionia, k on 1 ja kumpikin symboli p on 1, tai k on 0, toinen symboleista p on 0 ja toinen on 1, inertisså liuottimessa.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå låhtdaineena kåytetåån kaavan IIC 92056 23 3 q— * >-o (no N to>9 N mi tjti ]jom
9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelma, tunnettu siitå, etta l mooli kaavan IIC mukaista yhdistettå saatetaan reagoimaan metyyliasetoasetaatin 6 moolin kanssa.
10. Yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa n on 1 ja 3 ja jos n on 1, silloin R merkitsee kaavan (a) ja (b) mukaista ryhmMS, ja jos n on 3, silloin R merkitsee vetyS. 92056 24
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU881112A HU200320B (en) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Process for production of derivatives of azometine |
| HU111188A HU201912B (en) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Process for producing dihydropyridine-carboxylic acid esters |
| HU111288 | 1988-03-08 | ||
| HU111188 | 1988-03-08 | ||
| HU405588A HUT54647A (en) | 1988-08-02 | 1988-08-02 | Process for producing nifedipine |
| HU405588 | 1988-08-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI891111A0 FI891111A0 (fi) | 1989-03-08 |
| FI891111A FI891111A (fi) | 1989-09-09 |
| FI92056B FI92056B (fi) | 1994-06-15 |
| FI92056C true FI92056C (fi) | 1994-09-26 |
Family
ID=27269951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI891111A FI92056C (fi) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | Menetelmä 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5126457A (fi) |
| JP (1) | JPH01316358A (fi) |
| KR (1) | KR0131338B1 (fi) |
| AT (1) | AT395586B (fi) |
| AU (1) | AU615521B2 (fi) |
| BE (1) | BE1003199A5 (fi) |
| CA (1) | CA1340193C (fi) |
| CH (1) | CH677490A5 (fi) |
| CY (1) | CY1760A (fi) |
| CZ (1) | CZ285313B6 (fi) |
| DE (1) | DE3907508A1 (fi) |
| DK (1) | DK113189A (fi) |
| ES (1) | ES2012687A6 (fi) |
| FI (1) | FI92056C (fi) |
| FR (1) | FR2628421B1 (fi) |
| GB (2) | GB2216521B (fi) |
| GR (1) | GR1002248B (fi) |
| IL (1) | IL89536A0 (fi) |
| NL (1) | NL8900569A (fi) |
| PL (1) | PL159098B1 (fi) |
| SE (1) | SE469659B (fi) |
| YU (1) | YU47689B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4011695A1 (de) * | 1990-04-11 | 1991-10-17 | Bayer Ag | Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU640019B2 (en) * | 1990-05-22 | 1993-08-12 | Unichema Chemie Bv | Lubricants |
| DE19727350C1 (de) * | 1997-06-27 | 1999-01-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Nifedipin |
| LV12200B (lv) * | 1997-07-03 | 1999-04-20 | Gunārs DUBURS | Antidiabētisks līdzeklis |
| HUP9900353A3 (en) * | 1999-02-15 | 2002-01-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing asymmetric esters of 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acids |
| CN103204814A (zh) * | 2010-09-02 | 2013-07-17 | 常州市第四制药厂有限公司 | 硝苯地平的制备及其杂质分离方法与应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2863920A (en) * | 1956-07-26 | 1958-12-09 | Gen Aniline & Film Corp | Process of preparing hydrobenzamide |
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| DE2210667A1 (de) * | 1972-03-06 | 1973-09-20 | Bayer Ag | Kondensiert aromatisch substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS4936682A (fi) * | 1972-08-16 | 1974-04-05 | ||
| GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
| DE2335466A1 (de) * | 1973-07-12 | 1975-01-30 | Bayer Ag | Alkoxyalkyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DD120019A1 (fi) * | 1975-04-11 | 1976-05-20 | ||
| US4012032A (en) * | 1975-11-28 | 1977-03-15 | International Business Machines Corporation | Document reproduction having output means with plural outputs operable in a plurality of modes |
| DE2639257A1 (de) * | 1976-09-01 | 1978-03-02 | Bayer Ag | Aminoalkylidenamino-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| ES537914A0 (es) * | 1984-11-23 | 1985-11-01 | Coma Julia Concepcio | Procedimiento de obtencion del dimetil ester del acido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridindicarboxilico |
| EP0191724A3 (de) * | 1985-01-15 | 1986-12-03 | Sandoz Ag | 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE3501855A1 (de) * | 1985-01-22 | 1986-07-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 5-aryl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| PL141347B1 (en) * | 1985-10-10 | 1987-07-31 | Inst Przemyslu Farmaceutic | Method of obtaining chromatographically pure 4-/2-nitrophenyl/-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-1,4-dihydropyridine |
-
1989
- 1989-02-28 GR GR890100133A patent/GR1002248B/el unknown
- 1989-03-03 CH CH799/89A patent/CH677490A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-06 YU YU46689A patent/YU47689B/sh unknown
- 1989-03-08 CZ CS891454A patent/CZ285313B6/cs unknown
- 1989-03-08 BE BE8900247A patent/BE1003199A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 PL PL1989278134A patent/PL159098B1/pl unknown
- 1989-03-08 JP JP1053968A patent/JPH01316358A/ja active Pending
- 1989-03-08 FR FR8903043A patent/FR2628421B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-08 NL NL8900569A patent/NL8900569A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-03-08 US US07/321,293 patent/US5126457A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-08 CA CA000593128A patent/CA1340193C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-08 DE DE3907508A patent/DE3907508A1/de not_active Withdrawn
- 1989-03-08 FI FI891111A patent/FI92056C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 GB GB8905270A patent/GB2216521B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 KR KR1019890002844A patent/KR0131338B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 IL IL89536A patent/IL89536A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 SE SE8900813A patent/SE469659B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 AT AT0052589A patent/AT395586B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 DK DK113189A patent/DK113189A/da unknown
- 1989-03-08 ES ES8900848A patent/ES2012687A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 AU AU31129/89A patent/AU615521B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-04-24 GB GB9108770A patent/GB2243608B/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-15 CY CY176094A patent/CY1760A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7394785B2 (ja) | ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体分割による（４ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミドを調製する方法 | |
| EP2133330B1 (en) | Atropisomer of pyrrole derivative | |
| HRP980440A2 (en) | Process for the preparation of a dihydropyridine derivative | |
| FI92056C (fi) | Menetelmä 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP1613591B1 (en) | Process to prepare 1,4-dihydropyridine intermediates and derivatives thereof | |
| CA2383751C (en) | Intermediates for the production of quinolone carboxylic acid derivatives | |
| KR101530924B1 (ko) | 타르타르산을 사용한 트리아진 유도체 거울상이성질체의 분리 | |
| AU728090B2 (en) | Intermediates for the preparation of 2-imidazoline-5-ones | |
| CN106518865B (zh) | 一种1-烯基中氮茚衍生物的制备方法 | |
| FR2862965A1 (fr) | Nouveaux derives de phenoxyacetamides et leur utilisation pour la preparation de diphenylamides. | |
| US6316628B1 (en) | L-tartrate of trans-(-)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxymethylpiperidine compound and process for preparing the same | |
| EP2258676B1 (en) | Stable vinamidinium salt and nitrogen-containing heterocyclic ring synthesis using the same | |
| EP0322691B1 (en) | Process for producing 1-acyl-2-pyrazoline derivatives | |
| RU2780560C1 (ru) | Способ получения (1r,2s)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и его фармацевтически приемлемой соли | |
| US5216157A (en) | 1,4,Dihydro-pyridine intermediates | |
| US5561234A (en) | 1-(7-chloroquinolin-4-yl)pyrazole-3-carboxamide N-oxide derivatives, method of preparing them, and their pharmaceutical compositions | |
| JP2005289894A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| JP2003104985A (ja) | キナゾリン誘導体の製造方法 | |
| CA2409614C (en) | Separation of the enantiomers of piperidone derivatives with simultaneous racemisation in situ of the unwanted enantiomer | |
| JPH0253774A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン―スレオニン誘導体 | |
| KR20190033945A (ko) | 테트라하이드로아이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| LU86785A1 (fr) | Procede de preparation d'encainide | |
| JPH01250355A (ja) | １―アシル―２―ピラゾリン誘導体の製造法 | |
| US20040039203A1 (en) | Process for the preparation of 1,5-disubstituted-3-amino-1,2,4,-triazoles and substituted aminoguanidines as intermediate compounds | |
| CA2156788A1 (en) | Use of 6-amino-1,4-dihydropyridines as medicaments for treatment of the central nervous system, and processes for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYOER |