EP0110259B1 - 1,4-Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln - Google Patents

1,4-Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln Download PDF

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EP0110259B1
EP0110259B1 EP83111521A EP83111521A EP0110259B1 EP 0110259 B1 EP0110259 B1 EP 0110259B1 EP 83111521 A EP83111521 A EP 83111521A EP 83111521 A EP83111521 A EP 83111521A EP 0110259 B1 EP0110259 B1 EP 0110259B1
Authority
EP
European Patent Office
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formula
alkyl
abovementioned meaning
benzyl
compounds
Prior art date
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EP83111521A
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English (en)
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EP0110259A1 (de
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Egbert Dr. Wehinger
Horst Dr. Meyer
Stanislav Dr. Kazda
Andreas Dr. Knorr
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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Publication of EP0110259A1 publication Critical patent/EP0110259A1/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention relates to 1,4-dihydropyridine derivatives, several processes for their preparation and their use in medicaments, in particular in agents which influence the circulation.
  • the salts of the compounds of the general formula I can be easily prepared by conventional salt formation methods, e.g. by dissolving the base and adding the acid e.g. hydrogen chloride and in a known manner e.g. by filtering, isolated and cleaned if necessary.
  • the 1,4-dihydropyridine derivatives according to the invention have valuable pharmacological properties. Due to their circulatory effects, they can be used as antihypertensive agents, as peripheral and cerebral vasodilators and as coronary therapeutics and are therefore to be regarded as an enrichment of pharmacy.
  • the synthesis of the compounds according to the invention can be represented by the following formula schemes, the 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid pentyl- (2-nitrooxyethyl) ester is chosen as an example:
  • the ylidene compounds of the formula II or of the formula VI used as starting materials are known from the literature or can be prepared by methods known from the literature [cf. e.g. G. Jones “The Knoevenagel Condensation” in Org. Reactions, Vol. XV, 204 f (1967)].
  • inert organic solvents are suitable as diluents. These preferably include alcohols such as ethanol, methanol, isopropanol, ethers such as dioxane, diethyl ether, tetrahydroturan, glycol monomethyl ether, glycol dimethyl ether or dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, pyridine and hexamethyl phosphoric acid triamide.
  • alcohols such as ethanol, methanol, isopropanol
  • ethers such as dioxane, diethyl ether, tetrahydroturan
  • glycol monomethyl ether glycol dimethyl ether or dimethyl formamide
  • dimethyl sulfoxide dimethyl sulfoxide
  • acetonitrile pyridine and hexamethyl phosphoric acid triamide.
  • reaction temperatures can be varied within a wide range. In general, between 20 and 150 ° C, preferably between 20 and 100 ° C, especially at the boiling point of the solvent.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, but also at elevated pressure. Generally one works under normal pressure.
  • one mole of the ylidene compound is reacted with one mole of enaminocarboxylic acid derivative in a suitable solvent.
  • the isolation and purification of the substances according to the invention is preferably carried out in such a way that the solvent in Vacuum was distilled off and the residue obtained was recrystallized from a suitable solvent or subjected to one of the customary purification methods, such as, for example, column chromatography on suitable support materials.
  • inert organic solvents are suitable as diluents. These preferably include alcohols such as ethanol, methanol, isopropanol, ethers such as dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, glycol monomethyl ether, glycol dimethyl ether or dimethylformide, dinethyl sulfoxide, acetonitrile, pyridine and Hexamethylphosphoric triamide.
  • alcohols such as ethanol, methanol, isopropanol
  • ethers such as dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, glycol monomethyl ether, glycol dimethyl ether or dimethylformide, dinethyl sulfoxide, acetonitrile, pyridine and Hexamethylphosphoric triamide.
  • reaction temperatures can be varied within a wide range. In general, one works between 20 and 150 ° C, but preferably at the boiling point of the solvent.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, but also at elevated pressure. Generally one works under normal pressure.
  • the substances involved in the reaction are each used in molar amounts.
  • aldehydes of the formula IX which can be used according to the invention are known from the literature or can be prepared by methods known from the literature [cf. e.g. E. Mosettig, Org. Reactions VIII, 218 ff (1954)].
  • All inert organic solvents are suitable as diluents. These preferably include alcohols such as ethynol, methanol, isopropanol, ethers such as dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, glycol monomethyl ether, glycol dimethyl ether or glacial acetic acid, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, Pyridine and hexamethylphosphoric trianide.
  • alcohols such as ethynol, methanol, isopropanol
  • ethers such as dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, glycol monomethyl ether, glycol dimethyl ether or glacial acetic acid, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, Pyridine and hexamethylphosphoric trianide.
  • reaction temperatures can be varied within a wide range. In general, one works between 20 and 150 ° C, but preferably at the boiling point of the solvent.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, but also at elevated pressure. Generally one works under normal pressure.
  • the substances involved in the reaction are each used in molar amounts.
  • the leaving group L primarily represents halogen, in particular chlorine, bromine or iodine.
  • 1,4-dihydropyridine derivatives of the formula X used as starting substances are known from the literature or can be prepared by methods known from the literature (German Offenlegungsschrift 30 18 259).
  • Inorganic nitrates preferably silver nitrate or mercury (1) nitrate, serve as reactants, and the salts can be used in a molar excess of up to five times.
  • the reaction can be carried out either heterogeneously or homogeneously.
  • All organic solvents which are inert for this purpose can be used as diluents. These preferably include alcohols such as ethanol, methanol, isopropanol, ethers such as dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, glycol monomethyl ether, glycol dimethyl ether or dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, pyridine and hexamethyl phosphoric acid triamide.
  • reaction temperatures can be varied within a wide range. In general, one works between 20 and 150 ° C, but preferably at the boiling point of the solvent.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, but also at elevated pressure. Generally one works under normal pressure.
  • the compounds according to the invention can exist in sterioisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers). Both the antipodes and the racemate forms as well as the diastereomer mixtures are the subject of the invention.
  • the racemic forms, like the diastereomers, can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner (see, e.g., E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
  • the new compounds have a broad and varied range of pharmacological effects.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis and therapy of acute and chronic ischemic heart disease in the broadest sense, for the therapy of high pressure and for the treatment of cerebral and peripheral circulatory disorders.
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, capsules, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • tablets can of course also contain additives, such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate, together with various additives, such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like, in addition to the carrier substances mentioned.
  • Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
  • the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants in addition to the abovementioned auxiliaries.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • the dose is approximately oral administration 0.05 to 20 mg / kg, preferably 0.5 to 5 mg / kg body weight per day.
  • Example 2 Analogously to Example 1, by reacting 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid pentyl- (2-chloroethyl) ester with silver nitrate in acetonitrile, the 1st , 4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid pentyl- (2-nitrooxyethyl) ester, mp: 102 ° C. Yield: 33% of theory.
  • Example 2 Analogously to Example 1, by reacting 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid octyl (2-chloroethyl) ester with silver nitrate in acetonitrile, the 1st , 4-Dihydro-2,6-dinethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid octyl- (2-nitrooxyethyl) ester of mp: 96 ° C. Yield: 25% of theory.
  • Example 2 Analogously to Example 1, by reacting 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid nonyl (2-chloroethyl) ester with silver nitrate in acetonitrile, the 1st , 4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid nonyl- (2-nitrooxyethyl) ester of mp: 89 ° C. Yield: 31% of theory.
  • Example 2 Analogously to Example 1, the 1st by reaction of the 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid benzyl (2-chloroethyl) ester with silver nitrate in acetonitrile , 4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid benzyl (2-nitrooxyethyl) ester of mp: 137 ° C. Yield: 34% of theory.
  • isopropyl (2-chloroethyl) ester was reacted with silver nitrate in acetonitrile by reacting 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) pyridine-3,5-di-carboxylic acid isopropyl (2-chloroethyl) ester the 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid isopropyl (2-nitrooxyethyl) ester, mp: 114 ° C. Yield: 29% of theory.

Description

  • Die Erfindung betrifft 1,4-Dihydropyridin-derivate, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere in kreislaufbeeinflussenden Mitteln.
  • Es ist bereits bekannt geworden, daß man 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-phenyl-pyridin-3,5-dicarbonsäurediethylester erhält, wenn man 2-Benzylidenacetessigsäureethyl-ester mit B-Aminocrotonsäureethylester oder Acetessigsäureethylester und Ammoniak umsetzt [E. Knoevenagel, Der. dtsch- chem. Ges. 31, 743 (1898)].
  • Weiterhin ist bekannt, daß bestimmte 1,4-Dihydropyridine interessante pharnakologische Eigenschaften aufweisen [F. Bossert, w. Vater, Naturwissenschaften 58,578 (1971)].
  • Ebenso ist es aus der deutschen Offenlegungsschrift 28 47 236 bekannt, daß ähnliche Verbindungen als Coronarmittel und als blutdrucksenkende Mittel verwendet werden können.
  • In der älteren Europäischen Patentanmeldung Nr. 83302075.3 der Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. werden 1,4-Dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäureester beschrieben, die in 4-Position einen Nitrophenylrest tragen und deren Estergruppen in 3- und 5-Position maximal 4 C-Atome enthalten. Diese Anmeldung gilt als Stand der Technik gemäß Artikel 54 Abs. 3 EPÜ.
  • Die Erfindung betrifft 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel 1
    Figure imgb0001
    in welcher
    • R für Pyridyl, Benzoxadiazolyl oder Phenyl steht, welches I- bis 2-fach substituiert ist durch Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyano und/oder Azido,
    • R1 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils C1-C4-Alkyl oder Benzyl bedeuten,
    • R2 Wasserstoff, CI-C4-Alkyl oder Benzyl darstellt,
    • Y Sauerstoff ist,
    • A Cl-C4-Alkylen bedeutet,
    • Z -0N02 darstellt,
    • X für -COR4 mit R4 gleich C1-C4-Alkyl, oder für -COOR5 steht, wobei R5 Benzyl oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Alkylkette unterbrochen ist oder gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen und/oder durch Amino, wobei die Aminogruppe zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe C1-C4-Alkyl und Benzyl aufweist, wobei für den Fall, daß R für Nitrophenyl steht R5 mindestens 5 C-Atome enthält, oder für die Gruppe -CO-Y'-A'-Z' steht, wobei diese Gruppe mit -CO-Y-A-Z gleich oder verschieden sein kann und wobei die Definition von Y', A' und Z' der von Y, A und Z entspricht,
    • sowie deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
    • Bevorzugt seien Verbindungen der allgemeinen Formel I genannt, in welcher
    • R Nitrophenyl, der Trifluormethylphenyl bedeutet,
    • R1 und R3 jeweils Methyl darstellen,
    • R2 Wasserstoff ist,
    • Y Sauerstoff bedeutet,
    • A C1-C3-Alkyle, darstellt,
    • Z-ON02 ist,
    • X -COR4 mit R4 gleich Methyl bedeutet oder für -COOR5 steht wobei R5 geradkettiges verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Alkylkette unterbrochen, oder Benzyl därstellt, wobei für den Fall, daß R für Nitrophenyl steht, R5 mindestens 5 C-Atome enthält.
  • Es wurde weiterhin gefunden, daß man die 1,4-Dihydro-pyridinderivate der allgemeinen Formel I erhält, wenn man
    • A) Ylidenverbindungen der Formel ll,
      Figure imgb0002
      in welcher
      • R, R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit Enaminocarbonsäurederivaten der Formel 111
        Figure imgb0003
        in welcher
      • R2, R3, Y, A und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
      • gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel umsetzt, oder
    • B) Ylidenverbindungen der Formel II
      Figure imgb0004
      in welcher
      • R, R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben,
      • mit Aminen der Formel IV und β-Ketocarbonsäurederivaten der Formel V
        Figure imgb0005
        in welchen
      • R2, R3, Y, A und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
      • gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel umsetzt, oder
    • C) Yliden-ß-dicarbonylverbindungen der Formel VI
      Figure imgb0006
      in welcher
      • R, R3, Y, A und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit Enaminoverbindungen der Formel VII
        Figure imgb0007
        in welcher
      • R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben,
      • gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel zur Reaktion bringt, oder
    • D) Yliden-ß-dicarbonylverbindungen der Formel VI
      Figure imgb0008
      in welcher
      • R, R3, Y, A und Z die oben angegebene Bedeutung haben
        mit Aminen der Formel IV und Keto-Derivaten der Formel VIII
        Figure imgb0009
        in welchen
      • R2, R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben,

      gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel umsetzt, oder
    • E) Aldehyde der Formel lX
      Figure imgb0010
      in welcher
      • R die oben angegebene Bedeutung hat,

      mit Enaminoverbindungen der Formel VII
      Figure imgb0011
      in welcher
      • Rl, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, und β-Ketocarbonsäurederivaten der Formel V
        Figure imgb0012
        in welcher
      • R3, Y, A und Z die oben angegebene Bedeutung haben,

      gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel umsetzt, oder
    • F) Aldehyde der Formel IX
      Figure imgb0013
      in welcher
      • R die oben angegebene Bedeutung hat,

      mit Enaminocarbonsäurederivaten der Formel III
      Figure imgb0014
      in welcher
      • R2, R3, Y, A und Z die oben angegebene Bedeutung haben,

      und Keto-Derivaten der Formel VIII
      Figure imgb0015
      in welcher
      • R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben,

      gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel umsetzt, oder wenn man
    • G) in 1,4-Dihydropyridinderivaten der Formel X
      Figure imgb0016
      in welcher
      • R, R1, R2, R3, A, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, und
      • Leine geeignete austretende Gruppe, die beispielsweise Halogen darstellt,

      diese Gruppe L gegen den Rest -0-NO2 austauscht.
  • Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden z.B. durch Lösen der Base und Hinzufügen der Säure z.B, Chlorwasserstoff, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
  • Die erfindungsgemäßen 1,4-Dihydropyridin-Derivate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Aufgrund ihrer kreislaufbeeinflussenden Wirkung können sie als antihypertensive Mittel, als periphere und cerebrale Vasodilatatoren sowie als Coronartherapeutika Verwendung finden und sind somit als Bereicherung der Pharmazie anzusehen.
  • Je nach Art der verwendeten Ausgangsstoffe kann die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen durch folgende Formelschemata wiedergegeben werden, wobei der 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-pentyl-(2-nitrooxyethyl)-ester als Beispiel gewählt sei:
    Figure imgb0017
    Figure imgb0018
    Figure imgb0019
    Figure imgb0020
    Figure imgb0021
    Figure imgb0022
    Figure imgb0023
    • Verfahrensvariante A und C
  • Gemäß den Verfahrensvarianten A und C wird eine Ylidenverbindung der Formel II
    Figure imgb0024
    mit einem Enaminocarbonsäurederivat der Formel lll oder eine Ylidenverbindung der Formel VI
    Figure imgb0025
    mit einer Enaminoverbindung der Formel VII zur Reaktion gebracht.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ylidenverbindungen der Formel ll oder der Formel VI sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [vgl. z.B. G. Jones "The Knoevenagel Condensation" in Org. Reactions, Vol. XV , 204 f (1967)].
  • Als Beispiele seien genannt:
    • 3,-Nitrobenzylidenacetessig-säuredecylester, 2'-Trifluor'methylbenzylidenacetessig-säureisopropylester, 2'-Cyanobenzylidenacetessigsäurecyclopentylester, 2'-Chlorbenzylidenacetessigsäure-(2-methoxyethyl)-ester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure [2-(N-benzyl-N-methyl-amino)-ethyl]-ester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-nitrooxyethyl)-ester, 2',3'-Dichlorbenzylidenacetessigsäure-(2-nitrooxy-ethyl)-ester, a -Acetyl-ß-(pyridyl-3)-acrylsäuremethylester, a -Acetyl-ß-(pyridyl-3)-acrylsäure-(2-nitrooxyethyl)-ester, a-Acetyl-ß-(benz-oxadiazolyl-4)-acrylsäure-(2-nitrooxyethyl)-ester. 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-nitrooxyethyl)-amid, 2',3-Dichlorbenzylidenacetessigsäure-(2-nitro-oxyethyl)-amid, a-Acetyl-ß-(benzoxadiazolyl-4)-acetessigsäure-(2-nitrooxyethyl)-amid.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Enaminocarbonsäurederivate der Formel III und der Formel VII sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [vgl. A.G. Cope, J. Amer. Chem. Soc. 67,1017 (1945)].
  • Als Beispiele seien genannt:
    • 4-Amino-3-penten-2-on, β-Aminocrotonsäuremethylester, β-Aminocrotonsäuredecylester, β-Aminocrotonsäure-2,2,2-trifluor-ethylester, β-Aminocrotonsäure-(2-methoxyethyl)-ester, β-Aminocrotonsäurebenzylester, β-Aminocrotonsäure-(2-(Nbenzyl-N-methylamino)-ethyl)-ester, β-Aminocroton- säure-(2-nitrooxyethyl)-ester, β-Aminocrotonsäure-(3-nitrooxypropyl)-ester.
  • Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Ethanol, Methanol, Isopropanol, Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydroturan, Glykolmonomethylether, Glykoldimethylether oder Dimethylfomiamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 150°C, vorzugsweise zwischen 20 und 100°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
  • Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Mol der Ylidenverbindung mit einem Mol Enaminocarbonsäurederivat in einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht. Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt vorzugsweise derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeigneten Trägermaterialien, unterwirft.
    • Verfahrensvariante Bund D
  • Gemäß den Verfahrensvariante B und D wird eine Ylidenverbindung der Formel II mit Aminen der Formel IV und ß-Ketocarbonsäurederivaten der Formel V
    Figure imgb0026
    oder
    eine Ylidenverbindung der Formel VI mit Aminen der Formel IV und β-Ketoderivaten der Formel VIII
    Figure imgb0027
    zur Reaktion gebracht.
  • In den Formeln ll, IV, V, VI und VIII haben die Reste R, R1, R2, R3, Y, A, Z und X die oben angegebene Bedeutung.
  • Beispiele für die als Ausgangssubstanzen verwendeten Ylidenverbindungen der Formel II und der Formel VI sind bereits unter den Verfahrensvarianten A und C aufgeführt worden.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Amine der Formel IV sind bereits bekannt.
  • Als Beispiele seien genannt:
    • Amoniak, Methylanin, n-Butylamin, Isobutylamin oder Benzylamin.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten β-Ketoderivate der Formel V und der Formel VI11 sind bereits literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [z.B. D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VII/4, 230 ff (1968); Y. Oikawa, K. Sugano und O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)].
  • Als Beispiele seien genannt:
    • Acetylaceton, Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäuredecylester, Acetessigsäurecyclopentylester, Acetessigsäure-2,2,2-trifluorethylester, Acetessigsäure-(2-methoxyethyl)-ester, Acetessigsäurebenzylester, Acetessigsäure-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethyl)-ester, Acetessigsäure-(2-nitrooxyethyl)-ester, Acetessigsäure-(3-nitrooxypropyl)-ester, Acetessigsäure-(2-nitroöxyethyl)-amid.
  • Als Verdünmungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Ethanol, Methanol, Isopropanol, Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethylether, Glykoldimethylether oder Dimethylformeid, Dinethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 150° C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
  • Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils in molaren Mengen eingesetzt.
    • Verfahrensvarianten E und F
  • Gemäß den Verfahrensvariante E und F wird ein Aldehyd der Formel IX mit einer Enaminoverbindung der Formel VII und einem β-Ketocarbonsäurederivat der Formel V
    Figure imgb0028
    oder
    ein Aldehyd der Formel IX mit einem Enaminocarbonsäurederivat der Formel 111 und einem ß-Ketoderivat der Formel Vlll
    Figure imgb0029
    zur Reaktion gebracht.
  • In den Formeln IX, VII, V, 111 und VIII haben die Reste R, R1, R2, R3, Y, A, Z und X die oben angegebene Bedeutung.
  • Beispiele für die als Ausgangssubstanzen verwendeten Enaminoverbindungen der Formel VII und der Formel III sowie der ß-Ketoderivate der Formel V und der Formel Vlll sind bereits oben angeführt worden.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Aldehyde der Formel IX sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [vgl. z.B. E. Mosettig, Org. Reactions VIII, 218 ff (1954)].
  • Als Beispiele seien genannt:
    • 2-, 3- oder 4-Chlor/Brom/Fluorbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyanobenzaldehyd, 3-Azidobenzaldehyd, 2,3-, 2,4- oder 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 2-Fluor-3-chlorbenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dinitrobenzaldehyd, 2-Chlor-6-nitrobenzaldehyd, 4-Chlor-2-nitrobenzaldehyd, 2-Nitro-4-cyanobenzaldehyd, 2-Chlor-4-cyanobenzaldehyd, 3-Chlor-2-trifluormethylbenzaldehyd, Pyridin-2-, 3- oder 4-aldehyd, Benzoxadiazol-4-aldehyd.
  • . Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel im Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Ethynol, Methanol, Isopropanol, Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethylether, Glykoldimethylether oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretrianid.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
  • Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils in molaren Mengen eingesetzt.
    • Verfahrensvariante G
  • Bei der Verfahrensvariante G wird in 1,4-Dihydropyridin-derivaten der Formel X
    Figure imgb0030
    die austretende Gruppe L gegen den Rest -ON02 ausgetauscht.
  • In der Formel X haben die Reste R, Rl, R2, R3, X, Y und A die oben angegebene Bedeutung.
  • Die austretende Gruppe L steht in erster Linie für Halogen, insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.
  • Die als Ausgangssubstanzen verwendeten 1,4-Dihydropyridin-derivate der Formel X sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (Deutsche Offenlegungsschrift 30 18 259).
  • Als Beispiele seien genannt:
    • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-bromethyl)-cyclooentylester
    • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-jodethyl)-decylester
    • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-bromethyl)-benzylester
    • 1,4-Dihydro-2,6-dimethy-7-(3-hitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-bis-(2-jodethyl)-ester
    • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-chlorethyl)-(2-methoxy- ethylester
    • 1.4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-bromethyl)-methylester
    • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxadiazolyl-4)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-bromethyl)-isopropylester
    • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxadiazolyl-4-)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-bromethyl)-ethylester.
  • Als Reaktionspartner dienen anorganische Nitrate, vorzugsweise Silbernitrat oder Quecksilber(1)- nitrat, wobei die Salze in bis zu fünffach molarem Überschuß eingesetzt werden können.
  • Die Reaktion kann sowohl heterogen als auch homogen durchgeführt werden. Als Verdünnungsmittel kommen alle hierfür inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Ethanol, Methanol, Isopropanol, Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethylether, Glykoldimethylether oder Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 150° C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
  • Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
  • Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung angegeben, und die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel list nicht auf diese Verfahren beschränkt, sondern jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar.
  • Je nach Wahl der Ausgaggssubstanzen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in sterioisomeren Formen existieren, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Sowohl die Antipoden als auch die Racematformen als auch die Diastereomerengemische sind Gegenstand der Erfindung. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitli, en Bestandteile trennen (vgl. z.B. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
  • Außer den unten angeführten Herstellungsbeispielen seien folgende erfindungsgemäßen Wirkstoffe genannt:
    • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4,(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethyl)-(2-nitrooxyethyl)-ester 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxadiazolyl-4)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-nitrooxyethyl)-ester
  • Die neuen Verbindungen haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
  • Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:
    • 1. Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen nitritähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt.
      • Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
    • 2. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
    • 3. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäß wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. dem Zentralnervensystem) manifestieren. Die Verbindungen eignen sich daher besonders als Cerebraltherapeutika.
    • 4. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
    • 5. Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund dieser Eigenschaften besonders zur Prophylaxe und Therapie der akuten und chronischen ischämischen Herzkrankheit im weitesten Sinne, zur Therapie des Hochdrucks sowie zur Behandlung von cerebralen und peripheren Durchblutungsstörungen.
  • Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder von Lösungsmitteln. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
  • Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
    • Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesam-ÖI), Alkohole (z.B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emolgiermittel (z:B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsmlfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
  • Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
  • Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielumg wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. lntervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
    • Herstellungsbeispiele Beispiel 1
  • 5-Acetyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure-(2-nitrooxyethyl)-ester
    Figure imgb0031
  • Eine Lösung von 14 g (36,9 mMol) 3-Acetyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure-(2-chlorethyl)-ester und 29,5 g (174 mMol) Silbernitrat in 220 ml Acetonitril wurde 2,5 Stunden unter Lichtausschluß bei 80°C gerührt. Das ausgefallene Silberchlorid wurde abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen umd kurz mit Eiswasser gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die organische phase unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand kristallisierte beim Verreiben mit wenig Ether durch, das Rohprodukt wurde abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
  • Fp: 125-126°C, Ausbeute: 5,3 g (35 %)
    • Beispiel 2
  • Figure imgb0032
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-pentyl-(2-chlorethyl)-ester mit Silbernitrat in Acetonitril der 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-pentyl-(2-nitrooxyethyl)-ester vom Fp: 102°C erhalten. Ausbeute: 33 % der Theorie.
    • Beispiel 3
  • Figure imgb0033
  • Analog Beispiel 1 wurde durch umsetzung von 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-octyl-(2-chlorethyl)-ester mit Silbernitrat in Acetonitril der 1,4-Dihydro-2,6-dinethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-octyl-(2-nitrooxyethyl)-ester vom Fp: 96°C erhalten. Ausbeute: 25 % der Theorie.
    • Beispiel 4
  • Figure imgb0034
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-nonyl-(2-chlorethyl)-ester mit Silbernitrat in Acetonitril der 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-nonyl-(2-nitrooxyethyl)-ester vom Fp: 89°C erhalten. Ausbeute: 31 % der Theorie.
    • Beispiel 5
  • Figure imgb0035
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-decyl-(2-chlorethyl)-ester mit Silbernitrat in Acetonitril der 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-decyl-(2-nitrooxyethyl)-ester vom Fp: 96°C erhalten. Ausbeute: 22 % der Theorie.
    • Beispiel 6
  • Figure imgb0036
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-cyclopentyl-(2-chlorethyl)-ester mit Silbernitrat in cetonitril der 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-yridin-3,5-dicarbonsäure-cyclopentyl-(2-nitrooxyethyl)-ster vom Fp: 140°C erhalten. Ausbeute: 39 % der Theorie.
    • Beispiel 7
  • Figure imgb0037
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-methoxy ethyl)-(2-chlorethyl)-ester mit Silbernitrat Acetonitril der 1,4-Dihydro-2,6-dimethylti-4-(3-nitro-phenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-t2-methoxyethyl)-(2-nitrooxyethyl)-ester vom FP: 118°C erhalten. Ausbeute: 48 % der Theorie.
    • Beispiel 8
  • Figure imgb0038
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung vom 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-benzyl-(2-chlorethyl)-ester mit Silbernitrat in Acetonitril der 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-benzyl-(2-nitrooxyethyl)-ester vom Fp: 137°C erhalten. Ausbeute: 34 % der Theorie.
    • Beispiel 9
  • Figure imgb0039
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-di-carbonsäure-methyl-(2-chlorethyl)-ester mit Silbernitrat in Acetonitril der 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl-(2-nitrooxyethyl)-ester vom Fp: 123°C erhalten. Ausbeute: 34 % der Theorie.
    • Beispiel 10
  • Figure imgb0040
  • Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-di-carbonsäure-isopropyl-(2-chlorethyl)-ester mit Silbernitrat in Acetonitril der 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopro-pyl-(2-nitrooxyethyl)-ester vom Fp: 114°C erhalten. Ausbeute: 29 % der Theorie.

Claims (8)

1. 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel
Figure imgb0041
in welcher
R für Pyridyl, Benzoxadiazolyl oder Phenyl steht, welches 1- bis 2-fach substituiert ist durch Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyano und/oder Azido,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils C1-C4-Alkyl oder Benzyl bedeuten,
R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Benzyl darstellt,
Y Sauerstoff ist,
A C1-C4-Alkylen bedeutet,
Z-ON02 darstellt,
X für -COR4 mit R4 gleich C1-C4-Alkyl, oder für -COOR5 steht, wobei R5 Benzyl oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Alkylkette unterbrochen ist oder gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen und/oder durch Amino, wobei die Aminogruppe zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe C1-C4-Alkyl und Benzyl aufweist, wobei für den Fall, daß R für Nitrophenyl steht, R5 mindestens 5 C-Atome enthält, oder
für die Gruppe -CO-Y'-A'-Z' steht, wobei diese Gruppe mit -CO-Y-A-Z gleich oder verschieden sein kann und wobei die Definition von Y', A' und Z' der von Y, A und Z entspricht,
sowie deren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
2. 1,4-Dihydropyridine gemäß Anspruch 1, in welchen
R Nitrophenyl oder Trifluormethylphenyl bedeutet,
R1 und R3 Methyl darstellen,
R2 Wasserstoff ist,
Y Sauerstoff bedeutet,
A C1-C3-Alkylen darstellt,
Z-ON02 ist,
X -COR4 mit R4 gleich Methyl bedeutet oder für -COORS steht, wobei R5 geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Alkylkette unterbrochen, oder Benzyl darstellt, wobei für den Fall, daß R für Nitrophenyl steht, R5 mindestens 5 C-Atome enthält.
3. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinen der allgemeinen Formel
Figure imgb0042
in welcher
R für Pyridyl, Benzoxadiazolyl oder Phenyl steht, welches 1- bis 2-fach substituiert ist durch Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyano und/oderAzido,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils C1-C4-Alkyl oder Benzyl bedeuten,
R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Benzyl darstellt,
Y Sauerstoff ist,
A C1-C4-Alkylen bedeutet,
Z -ON02 darstellt,
X für -COR4 mit R4 gleich C1-C4-Alkyl, oder für -COORS steht, wobei R5 Benzyl oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Alkylkette unterbrochen ist oder gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen und/oder durch Amino, wobei die Aminogruppe zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe C1-C4-Alkyl und Benzyl aufweist, wobei für den Fall, daß R für Nitrophenyl steht R5 mindestens 5 C-Atome enthält, oder
für die Gruppe -CO-Y'-A'-Z' ateht, wobei diese Gruppe mit -CO-Y-A-Z gleich oder verschieden sein kann und wobei die Definition von Y', A' und Z' der von Y, A und Z entspricht,

dadurch gekennzeichnet, daß man
A) Ylidenverbindungen der Formel II
Figure imgb0043
in welcher
R, R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Enaminocarbonsäurederivaten der Formel lll,
Figure imgb0044
in welcher
R2, R3, Y, A und Z die oben angegebene Bedeutung haben,

gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel umsetzt, oder
B) Ylidenverbindungen der Formel Il
Figure imgb0045
in welcher
R, R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Aminen der Formel IV und ß-Ketocarbonsäurederivaten der Formel V
Figure imgb0046
in welchen
R2, R3, Y, A und Z die oben angegebene Bedeutung haben,

gegebenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel umsetzt, oder
C) Yliden -ß-dicarbonylverbindungen der Formel VI
Figure imgb0047
in welcher
R, R3, Y, A und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Enaminoverbindungen der Formel VII
Figure imgb0048
in welcher
R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben,

gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel zur Reaktion bringt, oder
D) Yliden-ß-dicarbonylverbindungen der Formel VI
Figure imgb0049
in welcher
R, R3, Y, A und Z die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Aminen der Formel IV und Keto -Derivaten der Formel Vlll
Figure imgb0050
in welchen
R2, R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben,

gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel umsetzt, oder
E) Aldehyde der Formel IX,
Figure imgb0051
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,

mit Enaminoverbindungen der Formel VII
Figure imgb0052
in welcher
R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben,
und ß-Ketocarbonsäurederivaten der Formel V
Figure imgb0053
in welcher
R3, Y, A und Z die oben angegebene Bedeutung haben,

gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel umsetzt, oder
F) Aldehyde der Formel IX
Figure imgb0054
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,

mit Enaminocarbonsäurederivaten der Formel lll
Figure imgb0055
in welcher
R2, R3, Y, A und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
und Keto-Derivaten der Formel VIII
Figure imgb0056
in welcher
R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben,

gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel umsetzt, oder daß man
G) in 1,4-Dihydropyridinderivaten der Formel X
Figure imgb0057
in welcher
R, R1, R2, R3, A, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und
L eine geeignete austretende Gruppe, wie Halogen darstellt, diese Gruppe L gegen den Rest -0-N02 austauscht.
4.1,4-Dihydropyridine gemäß Ansprüchen 1 und 2 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen.
5. 1,4-Dihydropyridine gemäß Ansprüchen 1 und 2 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Kreislauferkrankungen.
6. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 und 2.
7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden 1,4-Dihydropyridine mit inerten nicht-toxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen oder Lüsungsmitteln vermischt.
8. Verwendung von 1,4-Dihydropyridinen der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, zur Herstellung von Kreislaufmitteln.
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