NL8900569A

NL8900569A - Werkwijze voor de bereiding van 1,4-dihydro-pyridinederivaten.

Info

Publication number: NL8900569A
Application number: NL8900569A
Authority: NL
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1988-03-08
Filing date: 1989-03-08
Publication date: 1989-10-02
Also published as: FI891111A0; GR1002248B; GR890100133A; CY1760A; GB8905270D0; DK113189D0; ES2012687A6; GB2216521B; AT395586B; FI891111A; BE1003199A5; CZ285313B6; DE3907508A1; ATA52589A; SE469659B; SE8900813D0; AU3112989A; KR890014477A; PL159098B1; US5126457A

Description

*

NL 35806-Kp/vD

$

Werkwijze voor de bereiding van 1,4-dihydro-pyridinederivaten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe en verbeterde werkwijze voor de bereiding van een 1,4-dihydropyridinederivaat, op nieuwe tussenprodukten ten ge-bruike bij de bereiding ervan, alsmede op een werkwijze voor 5de bereiding van de nieuwe tussenprodukten.

In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op nieuwe en verbeterde methoden voor de bereiding van dimethyl- l,4-dihydri-2,6-dimethyl-4- (2' -nitrofenyl) -pyridine-3,5-dicar-boxylaat met formule 1 van het formuleblad (hierna als 10 "nifedipine" genoemd).

Bekend is, dat nifedipine een waardevolle calcium-antagonist is, die op ruime schaal wordt toegepast voor de behandeling van hypertensie van alle soorten en hartspieraan-doeningen (Amerikaans octrooischrift nr. 3.485.847).

15 Er zijn diverse methoden bekend voor de bereiding van nifedipine. A. Hantzsch [Justus Liebigs Annalen der Chemie 215, 1 (1882)] beschreef een algemene methode voor de bereiding van 1,4-dihydro-pyridinederivaten door reactie van een aldehyde met een 3-keto-carbonzuurester in aanwezigheid 20 van een overmaat ammoniak. De reactie wordt geïllustreerd door reactieschema A van het reactieschemablad.

Een andere methode van A. Hantzsch-Beyer [C. Beyer,

Bere. Dtsch. Chem. Ges. 24, 1662 (1891)] wordt weergegeven door reactieschema B van het reactieschemablad.

25 Volgens deze methode wordt een aldehyde tot reactie gebracht met twee equivalenten van een enaminocarbonzuur-ester. E. Knoevenagel [Ber. Dtsch. Chem. Ges. 31, 743 (1898)] heeft gevonden de reactie van ylideencarbonzuuresters en ena-minocarbonzuuresters. Deze reactie wordt weergegeven door re-30 actieschema C van het reactieschemablad .

H.H. Fox en medewerkers [J. Org. Chem. 16, 1259 (1951)] heeft bestudeerd de reactie van aldehyden, 3-keto-carbonzuuresters en enaminocarbonzuuresters. De reactie wordt weergegeven in reactieschema D van het reactieschemablad.

35 Volgens DOS No. 2,117,571 worden dihydropyridinen 8900569.' - 2 - bereid door reactie van een nitrofenylbenzylideenacetoace-taat met een 3-aminocrotonzuurester of met ammonia en een acetoacetaat* De reactie wordt geïllustreerd door reactie-schema E van het reactieschemablad.

5 De bovengenoemde methoden werden toegepast voor de bereiding van nifedipine. Volgens het Duitse octrooischrift nr. 1.620.827 wordt derhalve nifedipine bereid door reactie van 2-nitro-benzaldehyde met methylacetoacetaat in methanol in aanwezigheid van een overmaat ammonia. Deze methode levert 10 echter roodbruine nifedipine op, die verontreinigd is met diverse bijprodukten. Het Hongaarse octrooischrift nr. 192.546 beschrijft een kritische evaluatie van deze methode en het is daarin beschreven, dat bij nawerken van Voorbeeld 1 van het Duitse octrooischrift nr. 1.620.827 nifedipine wordt verkre-15 gen, die verontreinigd is met 7 bijprodukten.

Het Hongaarse octrooischrift nr. 192.546 heeft betrekking op een gemodificeerde en verbeterde vorm van de bovengenoemde Knoevenagel-synthese, die wordt toegepast voor de bereiding van symmetrische 1,4-dihydropyridinedicarboxyla-20 ten met inbegrip van nifedipine.

In de eerste stap van de synthese wordt 2-nitro-benzaldehyde tot reactie gebracht met methylacetoacetaat in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid (0,01-0,7 mol, tot 1 mol methylacetoacetaat) piperidine-acetaat onder op-25 levering van methyl-2-nitrobenzylideenacetoacetaat in een hoge opbrengst van ca. 97%. Dit produkt wordt na of zonder isolatie met methyl-3-aminocrotonaat omgezet. De opbrengst van de tweede trap is 87%, terwijl de totale opbrengst van beide trappen 84,4% bedraagt. Volgens de beschrijving van het 30 geciteerde Hongaarse octrooischrift blijkt na dunnelaag-chromatografie van de aldus verkregen nifedipine dat deze geen bijprodukten bevat (Merck-type plaat bekleed met kiezel-gel; ontwikkeld met een 3:2:5 mengsel van chloroform, aceton en petroleumether).

35 In verloop van de eerdere procedures - in het bij zonder in geval van het Hantzsch-type synthese - blijkt wanneer er tijdens de volledige reactieduur ammonia aanwezig is ongewenste reacties kunnen plaatsvinden, terwijl bijprodukten, 8900569- - 3 -

die het eindprodukt verontreinigen, kunnen worden gevormd. I

Aangezien de vereisten van Pharmacopoeia tegen nifedipine I

zeer hoog zijn terwijl kwaliteitsstandaards voor genees- I

middelen meer en meer toenemen is er grote behoefte aan de I

5 bereiding van nifedipine met hoge zuiverheid, vrij van I

verontreinigingen. I

De op industriële schaal toepassen van de in het I

Hongaarse octrooischrift nr. 192.546 beschreven methode heeft I

diverse nadelen. Uit economisch oogpunt is het ongunstig dat I

10 de halve hoeveelheid van de gebruikte estercomponent in de I

reactie uit kostbaar methyl-3-aminocrotonaat bestaat. Een I

ander nadeel is de lange totale reactieduur. In de eerste I

trap beloopt de reactietijd voor de vorming van het methyl- I

2-nitrobenzylideenacetoacetaat 16 uur, terwijl in de tweede I

15 trap de ylideenverbinding in nifedipine wordt omgezet in een I

reactie, die 36 uur in beslag neemt. De totale reactieduur I

bedraagt derhalve 52 uur. Het gebruikte methyl-3-aminocroto- J

naat dient afzonderlijk te worden bereid en is duurder. I

Een doel van de onderhavige uitvinding is het ver- I

20 schaffen van een economische methode op industriële schaal I

voor de bereiding van nifedipine, waarbij de reactieduur I

wordt bekort en een zuiver produkt, vrij van verontreini- I

gingen, wordt verkregen. I

De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding is I

25 geschikt voor de economische en industriële schaalproduktie I

in een hoge opbrengst van nifedipine van hoge zuiverheid. I

Volgens de onderhavige uitvinding gaat het om een I

werkwijze voor de bereiding van dimethyl-l,4-dihydro-2,6- I

dimethyl-4-(2,-nitro-fenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylaat met I

30 formule 1 van het formuleblad, met het kenmerk, dat I

a) een verbinding met de algemene formule 2 van het I

formuleblad, (waarin η 1 of 3 is; wanneer η 1 is, dan stelt R I

een groep met de formule (a) van het formuleblad voor I

of (b) van het formuleblad I

35 en wanneer n 3 is dan stelt R waterstof voor) wordt omgezet ]

met methylacetoacetaat met formule 3 van het formuleblad en I

eventueel met een aminoverbinding met de algemene formule 4 I

van het formuleblad (waarin Z een groep met de formule (c) I

89 0056 9.

,. - 4 - van het formuleblad voorstelt, k 1 is en beide symbolen p 0 zijn; of stelt Z een C1-5 rechte of vertakte alkanoyloxygroep voor of een carbonaat, hydrocarbonaat of hydroxyanion, k is 1, terwijl beide symbolen p 1 zijn; of k is 0, één van beide 5 symbolen p 0 en de andere 1) in een inert oplosmiddel; of b) 2-nitrobenzaldehyde en methylacetoacetaat met formule 3 van het formuleblad en waterig ammoniumhydroxide met elkaar tot reactie worden gebracht in aanwezigheid van een inert oplosmiddel in één trap bij een temperatuur van 10 101-120eC onder een druk van 2,0-6,0 bar.

Volgens een uitvoeringsvorm van de werkwijze a) wordt als uitgangsmateriaal 1-methoxy-l-(2'-nitro-fenyl)-N-(2'-nitro-fenyl)-methyleenmethaanamine met formule 2A van het formuleblad gebruikt; dit is een verbinding met de algemene 15 formule 2 van het formuleblad, waarin R een groep met de formule (a) is, terwijl η 1 is. De reactie wordt weergegeven door reactieschema F van het reactieschemablad.

In verloop van de reactie wordt 1 mol van de verbinding met formule 2A van het formuleblad tot reactie ge-20 bracht met 3 mol methylacetoacetaat en 1 mol methyl-3-amino-crotonaat. De laatste component kan ook in situ worden bereid door tot reactie brengen van methylacetoacetaat met ammonia. Voor dit doel kan waterig ammoniumhydroxide of methanolisch ammonia worden gebruikt. De reactie kan worden 25 uitgevoerd in een inert oplosmiddel of oplosmiddelmengsel.

Als reactiemedium kan elk geschikt inert oplosmiddel worden gebruikt, dat onder de toegepaste reactie-omstandigheden geen interactie met de uitgangsmaterialen aangaat. Zo kunnen derhalve polaire protische oplosmiddelen (bijv. water; alco-30 holen, bijv, methanol, ethanol enz. amiden, bijv. formamide, aceetamide enz.) of dipolaire aprotische oplosmiddelen (bijv. acetonitril, aceton, dimethylsulfoxide, nitrobenzeen enz.) worden gebruikt. Het werken in methanol als medium verdient in het bijzonder de voorkeur. De reactie kan worden uitge-35 voerd in een breed temperatuurstrajeet, bij voorkeur bij een temperatuur tussen -10eC en +120eC, met voordeel bij 5-100eC. in het bijzonder bij 25-80*C. De reactietijd hangt af van de temperatuur en kan 12-60 uur, bij voorkeur 25-55 uur bedragen.

8900569.

- s - , I

De reactie verloopt in het algemeen volledig binnen 36 uur I

onder oplevering van hoge opbrengsten. I

Er lean aldus te werk worden gegaan, dat aan een I

suspensie 1 mol van de verbinding met formule 2A van het I

5 formuleblad in methanol, 3 mol methylacetoacetaat en vervol- I

gens 1 mol methyl-3-aminocrotonaat worden toegevoegd, waarna I

het reactiemengsel gedurende 36 uur wordt gekookt. I

Er kan ook zo te werk worden gegaan, dat de verbin- I

ding met formule 2A van het formuleblad wordt omgezet in ni- I

10 fedipine zonder isoleren ervan in hetzelfde apparaat. I

Na voltooiing van de reactie kan nifedipine uit het I

reactiemengsel worden geïsoleerd onder toepassing van eenvou- I

dige methoden. Het reactiemengsel wordt afgekoeld, de neerge- I

slagen nifedipine wordt afgefiltreerd, in warm azijnzuur op- I

15 gelost, met water neergeslagen, gewassen en gedroogd. Het I

produkt voldoet aan de vereisten van Pharmacopoeia, waarbij I

bovendien omkristallisatie niet nodig is. I

Volgens een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze I

a) volgens de uitvinding wordt als uitgangsmateriaal l-(2'- I

20 nitro-fenyl) -Ν,Ν'-bis- (2 '-nitro-fenyl) -methyleen-methaandiamine I

gebruikt met formule 2B van het formuleblad. Dit is een I

verbinding met formule 2 van het formuleblad, waarin η 1 is I

en R een groep met formule (b) voorstelt. De reactie wordt I

geïllustreerd aan de hand van reactieschema G van het reac- I

25 tieschemablad I

In verloop van de reactie wordt 1 mol van de ver- I

binding met formule 2B van het formuleblad tot reactie ge- I

bracht met 5 mol methylacetoacetaat en 1 mol methyl-3-amino- I

crotonaat. Dit is een verbinding met de algemene formule 4 I

30 van het formuleblad, waarin Z een groep met formule (c) voorstelt, k 1 is en beide symbolen p 0 voorstellen. De laatstgenoemde component kan ook in situ worden bereid door het met elkaar in reactie brengen van methylacetoacetaat en ammonia.

Voor dit doel kan een waterig ammoniumhydroxide of een metha-35 nolisch ammonia worden gebruikt. De reactie kan worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel of oplosmiddelmengsel. Als re-actiemedium kan elk inert oplosmiddel worden gebruikt onder voorbehoud, dat het oplosmiddel onder de heersende reactie- 6900563.' - 6 - omstandigheden met het uitgangsmateriaal geen interactie aangaat. Hierbij kunnen de in verband met de toepassing van het uitgangsmateriaal met formule 2A van het formuleblad genoemde inerte oplosmiddelen worden gebruikt. Het werken in een me- i 5 thanolisch medium Verdient in het bijzonder de voorkeur. De reactie kan worden uitgevoerd in een breed temperatuursinter-val. De reactietemperatuur kan variëren tussen -10 tot +120eC, bij voorkeur bij 5-100*0, in het bijzonder bij 25-80*C. De reactieduur is afhankelijk van de temperatuur, waar-10 bij de reactie in het algemeen 12-60 uur, bij voorkeur 25-55 uur in beslag neemt. De reactie wordt in het algemeen beëindigd binnen 36-40 uur in een hoge opbrengst.

Men kan ook zo te werk gaan, dat de verbinding met de formule 2B van het formuleblad in nifedipine wordt omgezet 15 zonder isolatie ervan en wel in hetzelfde apparaat.

Na voltooiing van de reactie kan nifedipine uit het reactiemengsel worden geïsoleerd onder toepassing van eenvoudige methoden. Men kan bij voorkeur zo te werk gaan, dat de neergeslagen nifedipine wordt afgefiltreerd, gewassen en het 20 verkregen produkt wordt gedroogd. Er kan ook zo te werk worden gegaan, dat nifedipine bij voorkeur in azijnzuur wordt opgelost onder verwarming, gevolgd door neerslaan van het produkt door toevoeging van water. De aldus verkregen nifedipine voldoet aan de vereisten van Pharmacopooeia, terwijl 25 omkristallisatie niet nodig is.

Volgens een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze a) wordt als uitgangsmateriaal trimeer 2-nitrobenzaldimine met formule 2C van het formuleblad gebruikt. Deze verbinding komt ook in monomere vorm voor en is een verbinding met de 30 algemene formule 2 van het formuleblad, waarin n 3 is en R waterstof voorstelt. De reactie wordt geïllustreerd aan de hand van reactieschema H van het reactieschemablad.

In verloop van de reactie wordt 1 mol van een verbinding met formule 2C van het formuleblad tot reactie ge-35 bracht met 6 mol methylacetoacetaat. De reactie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel, dat onder de heersende omstandigheden geen interactie aangaat met de uitgangsmaterialen. Als reactiemedium wordt een oplosmiddel of oplosmiddel- 8900569.

*· I

mengsel, genoemd in verband met. de toepassing van het uit- I

gangsmateriaal met formule 2A gebruikt. Men kan in het bij- I

zonder werken in methanol als medium. De reactietemperatuur I

kan binnen ruime grenzen variëren. Men kan in het algemeen I

5 werken bij een temperatuur tussen -10°C en +120°C, bij voor- I

keur bij 5-100*C, in het bijzonder bij 25-80°C. De reactieduur I

is afhankelijk van de temperatuur, terwijl de reactie in het I

algemeen 12-60 uur, bij voorkeur 25-55 uur in beslag neemt. I

De meeste voorkeur verdienende reactietijd beloopt 36-50 uur. I

10 Men kan ook zo te werk gaan, dat de verbinding met I

formule 2C van het formuleblad in nifedipine wordt omgezet I

zonder isolatie ervan en wel in hetzelfde apparaat. I

De aldus verkregen nifedipine kan uit het reactie- I

mengsel worden geïsoleerd door toepassing van eenvoudige me- I

15 thoden. Men kan ook zo te werk gaan, dat het reactiemengsel I

wordt afgekoeld, de nifedipine door filtratie of centrifugeren I

wordt afgezonderd, of de nifedipine wordt opgelost in warm I

azijnzuur, gevolgd door neerslaan door toevoeging van water, I

wassen en drogen. De aldus verkregen nifedipine voldoet aan I

20 de vereisten van Pharmacopoeia. I

De uitgangsmaterialen met de algemene formule 2 van I

het formuleblad zijn nieuwe verbindingen, die tot nu toe in I

de stand der techniek niet beschreven zijn. I

Overeenkomstig een ander aspect van de onderhavige I

25 uitvinding gaat het om een werkwijze voor de bereiding van I

verbindingen met de algemene formule 2 van het formuleblad, met het kenmerk, dat A) voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin η 1 is en R een 30 groep met formule (a) voorstelt 2-nitro-benzaldehyde wordt omgezet met een ammoniumzout met de algemene formule R1-COONH4 (waarin Ri waterstof of C1-4 alkyl voorstelt) en methanol; of B) voor de bereiding van de verbindingen met de 35 algemene formule 2 van het formuleblad, waarin η 1 is en R de groep met de formule (b) voorstelt 2-nitro-benzaldehyde wordt omgezet met een ammoniumzout met de algemene formule R1-COONH4 (waarin R^ de bovenvermelde betekenissen heeft) of 6900669.

m ' I - 8 - met ammoniumhydroxide; of C)voor de bereiding van de verbindingen met de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin n 3 is en R waterstof voorstelt 2-nitro-benzaldehyde wordt omgezet met 5 ammonia in een inert oplosmiddel; en de aldus verkregen verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad desgewenst van het reactiemengsel wordt afgezonderd.

Volgens de bovengenoemde methode A) wordt 2-nitro-10 benzaldehyde omgezet met een ammoniumzoutmet de algemene formule R1-COONH4 en methanol. kan een rechte of vertakte al-kylgroep zijn met 1-4 koolstofatomen (bijv. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl enz.). Als ammoniumzout met de algemene formule R1-COONH4 wordt bij voorkeur ammoniumacetaat 15 gebruikt. De als reagens gebruikte methanol kan ook bij voorkeur in overmaat worden gebruikt, in welk geval deze bovendien als reactiemedium dient. De reactie kan worden uitgevoerd binnen een breed temperatuurstraject. Men kan te werk gaan bij een temperatuur tussen -10eC en +80°C, bij voorkeur 20 15-40°C. De reactie wordt binnen een naar verhouding korte tijd beëindigd, d.w.z. binnen lh - 7 uur. De gewenste verbinding met formule 2A van het formuleblad wordt in uitstekende opbrengsten verkregen in een reactieduur van ca. 7 uur.

De reactie kan ook in een ander inert oplosmiddel 25 worden uitgevoerd, dat onder de heerstende omstandigheden geen interactie met de uitgangsmaterialen aangaat.

De aldus verkregen verbinding met formule 2A van het formuleblad kan uit het reactiemengsel onder toepassing van bekende methoden worden geïsoleerd. Het produkt kan heel 30 eenvoudig worden geïsoleerd door afkoeling van het reactiemengsel, filtreren of centrifugeren en vervolgens wassen en drogen. Men kan ook zo te werk gaan, dat de verbinding met de formule 2A van het formuleblad rechtstreeks in de nifedipine wordt omgezet zonder isoleren ervan en wel in hetzelfde appa-35 raat.

Volgens methode B) wordt 2-nitrobenzaldehyde omgezet met een ammoniumzout met algemene formule R1-COONH4 of ammoniumhydroxide. Als ammoniumzout met de algemene formule 8900569:

R2—COONH4 gebruikt men bij voorkeur ammoniumacetaat. De reac- I

tie van 2-nitro-benzaldehyde met ammoniumacetaat kan in een 1

inert oplosmiddel als medium worden uitgevoerd. Voor dit doel I

kan gebruik worden gemaakt van elk inert oplosmiddel, dat I

5 onder de heerstende omstandigheden geen interactie aangaat I

met de uitgangsmaterialen. Zo kunnen bij voorkeur polaire I

protische oplosmiddelen (bijv. water; alifatische alcoholen I

met tenminste twee koolstofatomen, zoals ethanol, isopropanol I

enz.; amiden, bijv. formamide, aceetamide enz.) of dipolaire I

10 aprotische oplosmiddelen (bijv. acetonitril, aceton, I

dimethylsulfoxide, nitrobenzeen enz.) worden gebruikt. De re- I

actie kan bij voorkeur worden uitgevoerd in isopropanol als I

medium. I

Men kan ook te werk gaan door 2-nitro-benzaldehyde I

15 te laten reageren met ammoniumhydroxide. Als reactiemedium I

gebruikt men bij voorkeur methanol. I

De reactie van methode B) kan binnen een breed tem- I

peratuurstraject worden uitgevoerd. De reactie kan bij voor- I

keur worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen -10“C en I

20 +80*C, in het bijzonder bij 15-40*0. De reactie neemt naar I

verhouding een korte periode in beslag en duurt in het alge- I

meen 6-7 uur. De verbinding met formule 2B van het formule- I

blad wordt in uitstekende opbrengsten verkregen bij een reac- I

tietijd van ca. 7 uur. I

25 De aldus verkregen verbinding met formule 2B van I

het formuleblad kan onder toepassing van bekende en eenvou- I

dige methoden worden geïsoleerd, bijv. zoals beschreven in I

samenhang met het isoleren van de verbinding met formule 2Ά I

van het formuleblad. I

30 Hen kan ook aldus te werk gaan, dat de verbinding I

met formule 2B van het formuleblad rechtstreeks in nifedipine I

wordt omgezet zonder isoleren ervan en wel in hetzelfde appa- I

raat. I

Volgens methode C) wordt 2-nitro-benzaldehyde tot I

35 reactie gebracht in een inert oplosmiddel met ammonia. Men I

gaat bij voorkeur zo te werk, dat een oplossing van 2-nitro- I

benzaldehyde en methanol tot reactie wordt gebracht met een I

methanolische ammoniumoplossing. De reactie kan echter ook in I

8900569.' ! ! - 10 - een inert oplosmiddel worden uitgevoerd, een oplosmiddel, dat onder de heersende omstandigheden geen interactie met de uitgangsmaterialen aangaat. Zo kunnen de in verband met de toepassing van het uitgangsmateriaal met formule 2B van het for-5 muleblad (methode B) genoemde oplosmiddelen worden gebruikt.

De reactie kan worden uitgevoerd in een breed tem-peratuursinterval. Mén kan werken bij een temperatuur tussen -10eC en +80eC, bij voorkeur bij 15-40°C. De reactie neemt in het algemeen 5-25 uur in beslag.

10 De verbinding met formule 20 van het formuleblad kan onder toepassing van eenvoudige methoden, bijv. zoals beschreven in verband met methode A) worden geïsoleerd. Men kan ook zo te werk gaan, dat de verbinding met formule 2C van het formuleblad in nifedipine wordt omgezet zonder isoleren ervan 15 en wel in hetzelfde apparaat.

Gevonden is, dat de verbindingen met de algemene formule 2 van het formuleblad in uitstekende opbrengsten kun-worden bereid en in zodanige zuiverheid, dat zij rechtstreeks kunnen worden omgezet zonder omkristalliseren in zeer zuivere 20 nifedipine, die voldoet aan de vereisten en kwaliteitsstandaards van Pharmacopoeia.

Op verrassende wijze is gebleken, dat wanneer 2-ni-trobenzaldehyde in hetzelfde organische oplosmiddel - in methanol -, wordt omgezet dat dan de structuur van de gevormde 25 verbinding met de algemene formule 2 afhangt van het karakter van de ammoniabron. De relatie tussen de ammoniabron en de structuur van de verkregen verbinding met de algemene formule 2 is in de onderstaande Tabel weergegeven.

TABEL

30 ammoniabron structuur van het verkregen produkt opbrengst ammoniumacetaat 2A 98% ammoniumhydroxide 2B 92% watervrii ammonia_2C_75%

De gebruikte uitgangsmaterialen (2-nitrobenzalde-35 hyde, ammoniumzouten met de algemene formule R1-COONH4, ammoniumhydroxide, methanol) zijn commercieel verkrijgbare produk-ten.

Volgens methode b) wordt nifedipine bereid door tot 8900569.

- 11 - reactie brengen van 2-nitro-benzaldehyde met methylacetoace-taat met formule 3 van het formuleblad en waterig ammonium-hydroxide in aanwezigheid van een inert oplosmiddel in één trap, bij een temperatuur van 101-120*C onder een druk van 5 2,0-6,0 bar.

Gevonden is, wanneer 2-nitrobenzaldehyde, methyl-acetoacetaat en ammoniumhydroxide tot reactie worden gebracht in aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel onder een druk van 2,0-6,0 bar bij een temperatuur van 101-10 120°C de reactie in één trap zeer snel plaatsvindt en wel in een korte tijdsperiode onder oplevering van een zuiver pro-dukt, dat voldoet aan de vereisten van Pharmacopoeia zonder zuivering ervan.

Op bais van het bekende uit de stand der techniek 15 was het niet voorspelbaar en het is derhalve verrassend dat de reactie met ammonia onder druk bij 101-12O'C een produkt met een zodanig hoge zuiverheid oplevert. Gevonden is verras-senderwijze, dat bij verhoging van de temperatuur tot het bovenvermelde traject dat dan de hoofdreactie, die tot de 20 vorming van nifedipine leidt bij een geschikte snelheid plaatsvindt, terwijl de nevenreacties, die resulteren in de vorming van de bijprodukten, niet sneller worden en zelfs praktisch niet voorkomen binnen de korte reactieduur. Het is bijzonder verrassend dat in aanwezigheid van ammonia bijpro-25 dukten van de zogenoemde respectievelijk diamide- en monoami-destructuur niet gevormd worden zelfs niet wanneer de reactie plaatsvindt in aanwezigheid van een aanzienlijke overmaat ammonia (2,0 mol).

Volgens methode b) van de werkwijze volgens de on-30 derhavige uitvinding worden bij voorkeur 2-4 mol methylaceto-acetaat en 1-3 mol ammonia (in de vorm van een waterig ammo-niumhydroxide-oplossing) gebruikt op 1 mol 2-nitro-benzaldehyde. Men kan bijzonder voordelig te werk gaan door gebruik te maken van 2,2 - 3,5 mol methylacetoacetaat en 1,04 - 2,00 35 mol waterig ammoniumhydroxide op 1 mol 2-nitro-benzaldehyde. De concentratie van de ammoniumhydroxide-oplossing bedraagt bij voorkeur 20-30 gew.%, in het bijzonder 25 gew.%.

Methode b) is een eentrapsreactie, waarbij geen 8900569.

-12- methyl-3-aminocrotonaat nodig is. De reactie vindt plaats in aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel. Het verdient de voorkeur gebruik te maken van een lagere alifatische alcohol, in het bijzonder methanol.

5 Volgens een bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van methode b) wordt een mengsel van 2-nitrobenzaldehyde, methyl-acetoacetaat, een waterige ammoniumhydroxide-oplossing en een inert organisch oplosmiddel (bij voorkeur methanol) onder druk verhit tot 101-120°C. Er kan gewerkt worden onder een 10 druk van 2,0-6,0 bar, in het bijzonder 2,0-3,0 bar. De reactie vindt plaats binnen een zeer korte tijdsperiode en duurt ca. 2-5 uur.

Het reactiemengsel kan op eenvoudige wijze worden opgewerkt. De reactie blijkt na enige uren bij 101-120°C te 15 zijn voltooid, waarna het reactiemengsel wordt afgekoeld - in het algemeen tot 0-5°C -, waarna de neergeslagen nifedipine wordt geïsoleerd via filtratie of centrifugeren en met methanol gewassen.

Het aldus verkregen produkt voldoet aan de vereisten 20 van Pharmacopoeia, terwijl geen verdere zuivering vereist is.

De werkwijze is bijzonder geschikt voor de produk-tie op industriële schaal.

De voordelen van de onderhavige uitvinding kunnen als volgt worden samengevat: 25 Methode a)

In verloop van die bekende methoden, die niet gebaseerd zijn op Hantzsch-type reacties (d.w.z. wanneer naast de β-ketocarbonzuuresters ook duurdere enaminocarbonzuuresters worden gebruikt), maakt de genoemde dure enaminocarbonzuur-30 estercomponent exact de helft van de totale hoeveelheid van de gebruikte esteruitgangsmaterialen uit. Zo wordt derhalve volgens de in het Hongaarse octrooischrift nr. 192.546 beschreven methode 1 mol methyl-3-aminocrotonaat gebruikt op 1 mol methylacetoacetaat.

35 Aan de andere kant worden volgens de methode a) van de onderhavige uitvinding enaminocarbonzuuresters (methyl-3-aminocrotonaat) gebruikt hetzij helemaal niet (in geval dat het uitgangsmateriaal formule 2C van het formuleblad heeft) * 8900569.

- 13 - hetzij in een hoeveelheid, die slechts 1/6 is van die van de totaal gebruikte estercomponenten (in geval dat het uitgangsmateriaal formule 2B van het formuleblad heeft) of slechts 1/4 van die van de totaal gebruikte estercomponenten (in ge-5 val dat het uitgangsmateriaal formule 2A van het formuleblad heeft).

De reactietijd is korter dan in geval van de in het Hongaarse octrooischrift nr. 192.546 beschreven methode. In de eerste trap van de bekende synthese bedraagt de voor de 10 vorming van het ylidinederivaat benodigde tijd 16 uur, terwijl de uitgangsmaterialen van methode a) volgens de uitvinding praktisch kwantitatief en sneller worden gevormd binnen ca. 7 uur (zie in het bijzonder reactieschema's G en F). De omzetting van de verbinding met de algemene formule 2 van het 15 formuleblad in nifedipine vereist praktisch dezelfde tijd als de tweede trap van de methode, die is beschreven in het Hongaarse octrooischrift nr. 192.546 (omzetting van het yli-deen tussenprodukt in nifedipine).

Het is verrassend en onvoorspelbaar, dat ondanks 20 het ingewikkelde reactiemechanisme de nieuwe syntheseroute volgens methode a) zulke uitstekende opbrengsten oplevert aan zeer zuivere nifedipine, die geschikt is voor farmaceutische doeleinden zonder verdere kristallisatie en zuiveringsbewer-kingen.

25 Methode b) - eentrapsreactie; - zeer korte reactietijd van enkele uren; - er wordt geen methyl-3-aminocrotonaat gebruikt; - zeer hoge goede opbrengsten; 30 - hoge zuiverheid.

Het is onverwacht, dat onde de gebruikte reactie-omstandigheden ammonia geen ongewenste nevenreacties induceert en dat er geen bijprodukten van de diamine- of monoamidestruc-tuur worden gevormd. De genoemde nevenreacties worden onder-35 drukt zelfs wanneer de reactie in aanwezigheid van een grote overmaat ammonia wordt uitgevoerd.

Verdere bijzonderheden van de onderhavige uitvinding zijn te vinden in de Voorbeelden zonder echter de be- 89 00569.

- 14 - schermingsomvang van de uitvinding daartoe te beperken.

VOORBEELD I

Aan een suspensie van 315,3 g (1 mol) l-methoxy-l-(2'-nitro-fenyl)-N-(2'-nitro-fenyl)-methyleen-methaanamine en 5 11 methanol werd 348,3 g (3 mol methylacetoacetaat en daarna 115,1 g (1 mol methyl-3-amino-crotonaat toegevoegd. Het reac-tiemengsel werd gedurende 36 uur tot koken verhit, waarna het mengsel werd afgekoeld. Het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd, droog gezogen, in azijnzuur onder verwarming opge-10 lost, waarna het produkt met water werd neergeslagen. Het produkt werd afgefiltreerd met methanol gewassen en gedroogd. Hierbij werd 572 g nifedipine verkregen in een opbrengst van 82,6%, smeltpunt: 172-174°C.

Het aldus verkregen produkt werd opgelost in chloro-15 form en vervolgens onderworpen aan een dunnelaag chromatogra-fie op HPTLC Kiezelgel 60 platen in een bad, dat diisopropyl-ether bevatte, gedurende 2 uur. Het chromatogram liet geen extra (vreemde) vlekken zien.

Het uitgangsmateriaal kan als volgt worden bereid: 20 151,1 g (1 mol) 2-nitro-benzaldehyde werd opgelost in 250 ml methanol waarna 80 g (1,04 mol) ammoniumacetaat onder roeren werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 15 min bij 40eC geroerd en daarna nog eens 7 uur bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd afgekoeld, waarna 25 het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd. Hierbij werd 154,5 g l-methoxy-l-(2'-nitro-fenyl)-N-(2'-nitro-fenyl)-methyleen-methaanamine verkregen, hetgeen overeenkwam met een opbrengst van 98%, smeltpunt: 117-118 eC«

30 VOORBEELD II

Er werd 31,5 g (0,1 mol) l-methoxy-l-(2#-nitro-fenyl)-N-(2'-nitro-fenyl)-methyleen-methaanamine gesuspendeerd in 100 ml methanol, waarna 46,45 g (0,4 mol) methylacetoacetaat werd toegevoegd, waarna druppelsgewijs ammoniumhydroxide, 35 dat overeenkwam met een equivalente hoeveelheid ammonia, werd toegedruppeld. Het reactiemengsel werd gedurende 14 uur tot koken verhit en daarna afgekoeld. Het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd, met koud methanol gewassen en vervolgens 8900568.

- 15 - met water en tenslotte gedroogd. Hierbij werd 49,2 g nifedipine verkregen, opbrengst 71%, smeltpunt: 170-172eC.

VOORBEELD III

Aan een mengsel van 31.5 g (0,1 mol) 1-methoxy-l-5 - (2#-nitro-fenyl) -N- (2' -nitro-fenyl) -methyleen-methaanamine en 68 ml methanol werd eerst 46,45 g (0,4 mol methylacetoacetaat toegevoegd en vervolgens een methanolische ammonia-oplossing met daarin 1,7 g (0,1 mol) ammonia. Het reactiemengsel werd gedurende 36 uur tot koken verhit en daarna afgekoeld. Het 10 neergeslagen produkt werd af gefiltreerd, droog gezogen, in azijnzuur onder verwarming opgelost, met water neergeslagen, gefiltreerd, met water gewassen en gedroogd. Hierbij werd 51,2 g nifedipine verkregen in een opbrengst van 74%, smeltpunt: 171-175*C.

15 VOORBEELD IV

Aan een suspensie van 433,4 g (1 mol) l-(2'-nitro-fenyl) -N, N' -bis- (2' -nitro-fenyl) -methyleen-methaandiamine en 1,5 1 methanol werd 580,6 g (5 mol) methylacetoacetaat en 115,1 g (1 mol) methyl-3-aminocrotonaat onder roeren toege-20 voegd. Het reactiemengsel werd gedurende 46 uur tot koken verhit en daarna afgekoeld. Het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd, droog gezogen, onder verwarming in azijnzuur opgelost, met water neergeslagen, gefiltreerd en gedroogd. Hierbij werd 810,2 g nifedipine verkregen, opbrengst 78,5%, 25 smeltpunt: 173-174'C.

Het uitgangsmateriaal kan als volgt worden bereid: a) Er werd aan 500 ml isopropanol eerst 151,1 g (1 mol) 2-nitro-benzaldehyde en vervolgens 80 g (1,04 mol) ammo-niumacetaat toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 15 30 min bij 40eC geroerd en vervolgens bij kamertemperatuur gedurende 7 uur. Het reactiemengsel werd afgekoeld, waarna het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd. Hierbij werd 141,6 g l-(2'-nitro-fenyl)-N,N'-bis-(2'-nitro-fenyl)-methyleen-methaandiamine verkregen in 35 een opbrengst van 98%, smeltpunt: 124-127°C.

b) Aan een oplossing van 15,1 g (0,1 mol) 2-nitro-benzaldehyde en 40 ml methanol werd onder roeren een ammonium-hydroxide-oplossing, die 1,7 g (0,1 mol) ammonia bevatte, toe- 8900569.

- 16 - gevoegd. De oplossing werd bij kamertemperatuur gedurende 25 uur geroerd en vervolgens afgekoeld, waarna het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd, met methanol gewassen en gedroogd. Hierbij werd 13,3 g l-(27-nitro-fenyl)-N,N7-bis-(27-nitro-5 fenyl)-methyleen-methaandiamine verkregen in een opbrengst van 92%, smeltpunt: 123-126eC.

VOORBEELD V

Aan een suspensie van 43,3 g (0,1 mol) l-(27-nitro-fenyl) -N, N7-bis- (27-nitro-fenyl) -methyleen-methaandiamine en 10 140 ml methanol werd 69,7 g (0,6 mol) methylacetoacetaat en 8,7 ml van een 25%7s ammoniumhydroxide-oplossing onder roeren toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 42 uur bij 45°C geroerd en vervolgens afgekoeld. Het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd, in azijnzuur onder verwarming opgelost, met 15 water neergeslagen en gedroogd. Hierbij werd 79,0 g nifedipine verkregen in een opbrengst van 76%, smeltpunt: 172-173'C.

VOORBEELD VI

Er werd 9 g (0,02 mol trimeer 2-nitrobenzaldehyde-imine en 14 g (0,12 mol methylacetoacetaat opgelost in 25 ml 20 methanol. Het reactiemengsel werd gedurende 25 uur tot koken geroerd en vervolgens afgekoeld. De neergeslagen kristallen werden opgelost in azijnzuur onder verwarming, vervolgens met water neergeslagen, gekoeld, gefiltreerd, gewassen met water en methanol en gedroogd. Hierbij werd 12,4 g nifedipine ver-25 kregen in een opbrengst van 60%, smeltpunt: 170-173°C.

Het uitgangsmateriaal kan als volgt worden bereid:

Aan een oplossing van 15,1 g (0,1 mol) 2-nitrobenz-aldehyde en 40 ml methanol werd een methanolische oplossing van 1,7 g (0,1 mol) ammonia druppelsgewijs onder roeren toe-30 gevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 20 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens werd het mengsel afgekoeld, het neergeslagen produkt werd gefiltreerd, met methanol gewassen en gedroogd. Hierbij werd 11,3 g trimeer 2-nitro-benzaldehyde-imine verkregen in een opbrengst van 75,3%, 35 smeltpunt: 117-119"C.

VOORBEELD VII

In een 1 1 glazen reactor werden 60,4 g (0,4 mol) 2-nitro-benzaldehyde, 102,1 g (0,88 mol) methylacetoacetaat, 8900569.

- 17 - * 28,25 g (0,415 mol) van een 25%'s waterige ammoniumhydroxide-oplossing en 150 ml methanol ingewogen. De reactor werd afgesloten, waarna het reactiemengsel bij een temperatuur van 101-103'C tot koken werd verhit bij een druk van 2,0-2,2 bar 5 gedurende 5 uur. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot 0-5'C, waarna het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd en met methanol gewassen. Hierbij werd 110,5 g nifedipine verkregen in een opbrengst van 79,8 g%, smeltpunt 171,5-175*0.

Volgens een dunnelaag chromatografie konden er geen 10 nevenprodukten worden waargenomen. De dunnelaag chromatografie werd uitgevoerd op commercieel verkrijgbare Merck dunne platen, bekleed met Kiezelgel. Een 3:2:5 mengsel van chloroform, aceton en petroleumether werd gebruikt voor het ontwikkelen van het dunnelaag chromatogram. Volgens een 15 meer moderne HPLC analyse (USP XXI, Supplement 3, blz. 2018; geldig vanaf 1 januari 1986) bleek het nifedipinegehalte van het produkt 98,39% te bedragen. De kwaliteit van het produkt voldoet aan de vereisten van het bovengenoemde Pharmacopoeia zonder verdere zuivering.

20 VOORBEELD VIII

De in Voorbeeld Vil beschreven methode werd herhaald, behalve dat de reactie werd uitgevoerd bij een temperatuur van 120*C en een druk van 6,0 bar gedurende 3 uur.

Hierbij werd 110,7 g nifedipine verkregen in een opbrengst 25 van 80,0%. Smeltpunt: 172-175*0. Het produkt voldeed aan de vereisten van USP XXI zonder zuivering.

VOORBEELD IX

De in Voorbeeld 7 beschreven procedure werd herhaald, behalve dat 0,4 mol 2-nitro-benzaldehyde, 0,8 mol van 30 een 25%'s waterige ammoniumhydroxide-oplossing en 0,88 mol methylacetoacetaat werden gebruikt. Hierbij werd 111,4 g nifedipine verkregen in een opbrengst van 80,5%. Het produkt voldeed aan de vereisten van USP XXI zonder verdere zuivering. Smeltpunt: 172-175*0.

35 VOORBEELD X

De in Voorbeeld VII beschreven procedure werd herhaald, behalve dat 0,4 mol 2-nitrobenzaldehyde, 0,415 mol van een 25%'s waterige ammoniumhydroxide-oplossing en 1,40 mol m 8900S6S.

- 18 - ethylacetoacetaat werden gebruikt. Hierbij werd 112,1 g nifedipine verkregen in een opbrengst van 81%, smeltpunt: 172-175°C. Het produkt voldeed aan de vereisten van USP XXI zonder verdere zuivering.

5 VOORBEELD XI

In een geëmailleerde 250 1 autoclaaf werden 25 kg (0,165 kmol) 2-nitrobenzaldehyde, 53 kg (0.456 kmol) methyl-acetoacetaat, 16 kg (0,235 kmol) van een 25%'s waterige ammoniumhydroxide-oplossing en 80 1 methanol ingewogen. Het 10 apparaat werd afgesloten, waarna het reactiemengsel gedurende 5 uur werd geroerd bij een temperatuur van 101-103eC en een druk van 2,0-2,2 bar. Het reactiemengsel werd vervolgens af-gekoeld tot 0-5eC, waarna het neergeslagen nifedipine werd afgefiltreerd en met methanol gewassen. Hierbij werd 44,4 kg 15 nifedipine verkregen in een opbrengst van 77,5%. Volgens TLC was het produkt uniform. Volgens HPLC bleek het nifedipine-gehalte 98,24% te bedragen. Het produkt voldeed aan de vereisten van USP XXI zonder verdere zuivering. Smeltpunt: 171,5-175eC.

8900569 .

Claims

19. I CONCLUSIES I

1. Werkwijze voor de bereiding van dimethyl-1,4- I dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-nitro-fenyl)-pyridine-3,5-dicar- I boxylaat met formule 1 van het formuleblad, m e t h e t I kenmerk , dat I 5 a) een verbinding met de algemene formule 2 van I het formuleblad (waarin η 1 of 3 is; wanneer η 1 is, dan I stelt R een groep met formule (a) van het formuleblad voor, I of (b) van het formuleblad I en wanneer n 3 is, dan stelt R waterstof voor) wordt omgezet I 10 met methylacetoacetaat met formule 3 van het formuleblad en I eventueel met een aminoverbinding met de algemene formule 4 I van het formuleblad (waarin Z een groep met de formule (c) I voorstelt, I k 1 is en beide symbolen p 0 zijn; of stelt Z een Ci_5 rechte I 15 of vertakte alkanoyloxygroep voor of een carbonaat, hydrocar- I bonaat of hydroxyanion, k is 1, terwijl beide symbolen p 1 I voorstellen; of stelt k 0 voor, één van beide symbolen p 0 I is, terwijl de andere 1 is) in een inert oplosmiddel; of I b) wordt 2-nitrobenzaldehyde tot reactie gebracht I 20 met methylacetoacetaat met formule 3 van het formuleblad en I een waterig ammoniumhydroxide in aanwezigheid van een inert J oplosmiddel in één trap bij een temperatuur van 101-120eC onder een druk van 2,0-6,0 bar.

2. Werkwijze volgens conclusie la, m e t h e t I 25kenmerk, dat als uitgangsmateriaal een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad wordt gebruikt, waarin R een groep met formule (a) voorstelt, terwijl η 1 is, I d.w.z. de 1-methoxy-l-(2'-nitrofenyl)-N-(2'-nitro-fenyl)-methyleen-methaanamine met formule 2A van het formuleblad 30 3. Werkwijze volgens conclusie 2, m e t het kenmerk, dat 1 mol van de verbinding met formule 2a van het formuleblad tot reactie wordt gebracht met 3 mol methylacetoacetaat en 1 mol van een verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad, waarin Z een groep 35 met formule (c) voorstelt, k = 1 en beide symbolen p 0 voorstellen, d.w.z. met methyl-3-aminocrotonaat. 8900 569. - 20 -

4. Werkwijze volgens conclusie 3, m e t het kenmerk , dat het methyl-3-aminocrotonaat met formule 4 van het formuleblad in situ wordt gevormd door reactie van methylacetoacetaat met ammonia.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, m e t het kenmerk , dat waterig ammoniumhydroxide wordt gebruikt of een methanolisch ammonia.

6. Werkwijze volgens conclusie 2, m e t het kenmerk , dat een verbinding met formule 2A van het for- 10 muleblad met methylacetoacetaat en methyl-3-aminocrotonaat tot reactie wordt gebracht zonder isolatie ervan.

7. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 2-6, met het kenmerk, dat als inert oplosmiddel methanol wordt 'gebruikt.

8. Werkwijze volgens één der conclusies 2-7, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen -10eC en +120°C.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, m e t het kenmerk , dat de reactie wordt uitgevoerd bij een tempe- 20 ratuur van 5-100°C, bij voorkeur bij 25-80°C.

10. Werkwijze volgens conclusie la, m e t het kenmerk , dat als uitgangsmateriaal een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad wordt gebruikt, waarin R een groep met formule (b) voorstelt en η 1 is, d.w.z. 25 de l-(2'-nitro-fenyl)-N,N,-bis-(2,-nitro-fenyl)-methyleen-methaandiamine met formule 2B van het formuleblad.

11. Werkwijze volgens conclusie 10, m e t het kenmerk , dat 1 mol van de verbinding met de algemene formule 2B tot reactie wordt gebracht met 5 mol methylaceto- 30 acetaat en 1 mol methyl-3-aminocrotonaat (verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad, waarin Z een groep met formule (c) voorstelt, k 1 is en beide symbolen p 0 voorstellen) .

12. Werkwijze volgens conclusie 11, m e t het 35 kenmerk, dat methyl-3-aminocrotonaat in situ wordt gevormd door reactie van methylacetoacetaat met ammonia.

13. Werkwijze volgens conclusie 12, m e t het kenmerk, dat waterig ammoniumhydroxide of methanolisch 8900569. - 21 - ammonia wordt gebruikt.

14. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk , dat de verbinding met formule 2B van het formuleblad zonder isoleren ervan tot reactie wordt gebracht met 5 methylacetoacetaat en methyl-3-aminocrotonaat.

15. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 10-14, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in een lager alifatisch alcohol, bij voorkeur in methanol of isopropanol.

16. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 10-15, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen -10eC en 120°C.

17. Werkwijze volgens conclusie 16, m e t het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij 5-100ec, 15 bij voorkeur bij 25-80#C.

18. Werkwijze volgens conclusie la, met het kenmerk ,dat als uitgangsmateriaal trimeer 2-nitro-benzaldimine wordt gebruikt met formule 2C van het formuleblad, d.w.z. een verbinding met de algemene formule 2 van het 20 formuleblad, waarin R waterstof is en n 3 is.

19. Werkwijze volgens conclusie 18, m e t het kenmerk, dat 1 mol van de verbinding met formule 2C tot reactie wordt gebracht met 6 mol methylacetoacetaat.

20. Werkwijze volgens conclusie 19, m e t h e t 25 kenmerk , dat als inert oplosmiddel methanol wordt gebruikt.

21. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 18-20, met het kenmerk, dat de verbinding met formule 2C zonder isoleren ervan tot reactie wordt gebracht 30 met methylacetoacetaat.

22. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 18-21, met het kenmerk, dat de reactie wordt uit-voerd bij een tempratuur tussen -10“C en +120°C.

23. Werkwijze volgens conclusie 22,met het 35 kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij 5-100 eC, bij voorkeur bij 25-80‘C,

24. Werkwijze volgens conclusie lb), met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een tempe- 89 00 56 9 Λ k__ ' ' . ! - 22 - ratuur van 100-105eC en een druk van 2,0-2,5 bar.

25. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 23 en 24, met het kenmerk, dat een 20-30 gew.%'s waterige ammoniumhydroxide-oplossing wordt gebruikt.

26. Werkwijze volgens conclusie 25, m e t het kenmerk , dat een 25 gew.%'s ammoniumhydroxide-oplossing wordt gebruikt.

27. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 24-26, met het kenmerk, dat 2-4 mol methylaceto- 10 acetaat en 1-3 mol waterig ammoniumhydroxide worden gebruikt en wel betrokken op 1 mol 2-nitrobenzaldehyde.

28. Werkwijze volgens conclusie 27, m e t het kenmerk , dat 2,2-3,5 mol methylacetoacetaat en 1,04 - 2,00 mol waterig ammoniumhydroxide worden gebruikt op 1 mol 15 2-nitrobenzaldehyde.

29. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 24-28, met het kenmerk, dat de reactie gedurende 2-5 uur wordt uitgevoerd.

30. Verbindingen met de algemene formule 2 van het 20 formuleblad (waarin η 1 en 3 is, en wanneer η 1 is dat dan R een groep met formule (a) en (b) voorstelt en wanneer n 3 is dat dan R waterstof is).

31. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 2 van het formuleblad (waarin R en n 25 de in conclusie 30 gedefinieerde betekenissen hebben), m e t het kenmerk, dat A) voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin η 1 is en R een groep met de formule (a) voorstelt, 2-nitrobenzaldehyde 30 tot reactie wordt gebracht met een ammoniumzout met de algemene formule R1-COONH4 (waarin R^ waterstof of C1-.4 alkyl voorstelt) en methanol; of B) voor de bereiding van de verbindingen met de algemene formule 2, waarin η 1 is en R de groep met de for- 35 mule (b) voorstelt, 2-nitrobenzaldehyde tot reactie wordt gebracht met een ammoniumzout met de algemene formule R1-COONH4 (waarin R^ de bovenvermelde betekenissen heeft) of met ammoniumhydroxide; of 89 0 056 9. - 23 - C) voor de bereiding van de verbindingen met de algemene formule 2, waarin n 3 is en R waterstof voorstelt, 2-nitrobenzaldehyde tot reactie wordt gebracht met ammonia in een inert oplosmiddel; 5 en desgewenst de aldus verkregen verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad uit het reactiemengsel wordt ge-isoleerd. 8900569.