DE2708143C3 - 3-Carboxyphenylessigsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

3-Carboxyphenylessigsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE2708143C3
DE2708143C3 DE19772708143 DE2708143A DE2708143C3 DE 2708143 C3 DE2708143 C3 DE 2708143C3 DE 19772708143 DE19772708143 DE 19772708143 DE 2708143 A DE2708143 A DE 2708143A DE 2708143 C3 DE2708143 C3 DE 2708143C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
water
acid
carboxyphenyl
mol
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19772708143
Other languages
English (en)
Other versions
DE2708143A1 (de
DE2708143B2 (de
Inventor
Fritz Walter 8035 Gauting Lange
Heinrich Dipl.-Chem. Dr. 6940 Weinheim Miele
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ruetgers Germany GmbH
Original Assignee
Ruetgerswerke AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ruetgerswerke AG filed Critical Ruetgerswerke AG
Priority to DE19772708143 priority Critical patent/DE2708143C3/de
Priority to GR54734A priority patent/GR64425B/el
Priority to NL7713112A priority patent/NL7713112A/xx
Priority to ES464851A priority patent/ES464851A1/es
Priority to BE184549A priority patent/BE863209A/xx
Priority to YU32578A priority patent/YU32578A/xx
Priority to AT134078A priority patent/AT353777B/de
Priority to GB773278A priority patent/GB1555849A/en
Publication of DE2708143A1 publication Critical patent/DE2708143A1/de
Publication of DE2708143B2 publication Critical patent/DE2708143B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2708143C3 publication Critical patent/DE2708143C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/14—Monocyclic dicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/49—Polycyclic acids containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/72—Polycyclic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

in der R' einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atornen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 C-Ringatomen darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel Vl
CH-COOH
(D
bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel VI
(VI)
worin R' die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, in wäßrigem Medium hydrolysiert.
55
in der R' einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 -4 C-Atomen oder eine gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, und insbesondere die Methylgruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 C-Ringatomen darstellt. Die Verbindungen der Formel I besitzen bei geringer Toxizität wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wie antihypertensive, aniiinikrobiel-Ie und antiarithritische Eigenschaften.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich
COOH
IO
(VI)
worin R' die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, in wäßrigem Medium hydrolysiert. Diese Reaktion wird vorzugsweise durch Erhitzen eines Produktes der allgemeinen Formel VI in Wasser in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Kalium- oder Natriumhydroxid, durchgeführt
Für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Vi ist in der Literatur ein Verfahren beschrieben [vergl. E. R. Biehl, H. M. Li, J. Org. Chem. 31, 602 (1966)], nach dem man o-Chlorbenzoesäure in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von frisch hergestelltem Natriumamid mit entsprechenden «-aktiven Hydrogenkomponenten, z. B. Propionitril oder Butyronitril, umsetzt. Dieses Verfahren, das zu einem Isomerengemisch führt, ist jedoch für technische Ansatzgrößen viel zu aufwendig. Auch hinsichtlich der Ausbeute (49 - 71 %) ist es höchst unbefriedigend.
Da für die pharmazeutische Einsatzfähigkeit der 3-Carboxyphenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I eine hohe Reinheit angestrebt wird, sollen schon die Verbindungen der Formel VI möglichst rein und isomerenfrei auf technisch einfache und wirtschaftlieh vorteilhafte Weise herstellbar sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Vi, worin R' die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, werden deshalb in vorteilhafter Weise nach der deutschen Anmeldung P 27 08 142.1 der Rütgerswerke AG durch partielle Verseifung und anschließende Decarboxylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel V hergestellt,
Die vorliegende Erfindung betrifft 3-Carboxyphenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I
COOH
(V)
worin R verschieden oder vorzugsweise gleich ist und eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise die Methylgruppe und insbesondere die Äthylgruppe bedeutet, und worin R' die gleiche Bedeutung wie in Formel VI hat.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die nach Verseifung mit wäßriger Lauge und anschließendem Ansäuern erhaltene feste oder ölige Substanz nach Abtrennen der wäßrigen Phase mit Xylol bis zum Siedepunkt erhitzt. Als Xylol kann dabei reines o-, m- oder p-Xylol oder aber auch ein Gemisch der Isomeren verwendet werden.
Als besonders vorteilhaft hat sich dabei erwiesen, die zu verseifende Substanz in einem Wasser/Methanol-Gemisch = 1 : 1 zu suspendieren und bei 20-250C die
hinreichende Menge ca. 10— 15-proz. wäßriger Natronlauge zuzutropfen und bis zur völligen Klärung des Gemisches zu rühren. Im Prinzip kann aber auch eine andere Lauge gewählt werden, z. B. Kalilauge. Anschließend wird das Gemisch mit Säure, ζ. Β. Salzsäure, auf pH 1 gestellt, die entstandene feste oder ölige Substanz nach dem Abtrennen von der wäßrigen Phase mit Wasser gewaschen und dann unter Rühren mit Xylol erhitzt, am Ende bei Siedetemperatur, und vor dem Auskristallisieren aus dem Lösungsmittel durch Filtration anorganische (z. B. Kochsalz) und organische Verunreinigungen entfernt
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V erhält man durch Umsatz der Alkali-3-carbalkoxyphenyIcyanessigsäureester der allgemeinen Formel IV
Die Verbindungen der Formel III erhält man aus den entsprechenden 3-Carbalkoxybenzylchloriden der allgemeinen Formel II
COOR
(IV)
worin X = Na oder K bedeuten und R die gleiche Bedeutung wie in Formel V hat, bei Temperaturen zwischen 70 und 1500C, vorzugsweise bei 120-1300C, mit Alkylierungsmitteln vom Typ der Dialkylsulfate, z. B. Dimethyl- und Diäthylsulfat oder der Alkyl- und Cycloalkylhalogenide, z. B. Butylbromid und Cyclohexylbromid. Als Lösungsmittel eignen sich solche, die nicht in das Reaktionsgeschehen eingreifen und den für den Ablauf der Reaktion hinreichend hohen Siedepunkt haben, z. B. Äthanol, Butanol, Xylol, Mesitylen, Pseudocumol, Diäthylcarbonat, Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäuretriamid. Naoh Behandeln mit Wasser und Entfernen des Lösungsmittels können die Umsetzungsprodukte destillativ gereinigt werden.
Die Alkali-S-carbalkoxyphenylcyanessigsäureester der allgemeinen Formel IV, in der X und R die dort angegebene Bedeutung besitzen, können aus dem 3-Cyanomethylbenzoesäuremethyl- bzw. -äthylester der allgemeinen Formel III
(ΠΙ)
in der R die gleiche Bedeutung wie in Formel V hat, nach den üblichen Methoden der Carbalkoxylierung von Nitrilen, die ein aktives Wasserstoffatom haben, hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von Dimethyl- oder Diäthylcarbonat in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, insbesondere Natrium- bzw. Kaliummethylat oder -äthylat, durchgeführt. Das C-Alkalisalz der Verbindungen der allgemeinen Formel IV fällt als unlösliches, gelbes Kristallisat an, es kann abfiltriert und durch Waschen mit z. B. Diäthylcarbonat gereinigt werden. Auf diese Weise werden die Verbindungen IV völlig frei vom Ausgangsmaterial III erhalten, das die späteren Endprodukte verunreinigen könnte.
COOR
CH2Cl
worin R die in Formel V angegebene Bedeutung hat, durch Umsatz mit Natrium- bzw. Kaliumcyanid in einem niederen Alkohol. Besonders vorteilhaft wird die Nitrilierung in einem solchen Alkohol durchgeführt, dessen Rest R dem R der Formel II entspricht, z. B. nitriliert man Carbäthoxybenzylchlorid bevorzugt in Äthanol und das Carbomethoxybenzylchlorid in Methanol. Auf diese Weise wird eine Umesterung und die Bildung von Gemischen vermieden. Grundsätzlich kann man jedoch auch umgekehrt verfahren, ohne daß die Qualität des späteren Endproduktes gemindert wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R die dort angegebene Bedeutung hat, können nach den aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden [vergl. C. T. Morgan, Ch. R. Porter, J. ehem. Soc. (London) 1926,1256-62, DRP 234 913 oder A. F. Titley, ]. ehem. Soc. 1928,2571 - 2583}
jo Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Vorbemerkung
Die Dünnschichtchromatogramme werden an Kiese!- J5 gel-Platten F 254/3Ö6 der Firma Woelm durchgeführt.
Lsm: Methanol;
Lfm: Benzol: Dioxan : Eisessig = 90 : 25 :4
Aufgetragene Substanzmenge: ca. 200 γ.
Beispiel 1
2-(3-Carboxyphenyl)-prcpionsäure
a)3-Cyanomethylbenzoesäuremethylester
> 108 g (2,2 Mol) Natriumcyanid und 1000 ml Methanol werden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Dazu tropft man bei dieser Temperatur innerhalb 1 Stunde 369 g (2 Mol) 3-Chlormethylbenzoesäuremethylester. Man rührt 20 Stunden bei Rückflußtemperatur nach (dabei kräftige
■5o Dunkelfärbung und Kochsalzabscheidung), destilliert das überschüssige Methanol soweit ab, daß der Rückstand gerade noch rührbar ist, gibt 500 ml Toluol und 1 I Wasser zu, rührt gut durch, trennt die Phasen, und rührt die organische mit Wasser cyanidfrei, trocknet mit wasserfreiem Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von ca. 1500C. Nun wird der Rückstand an der Hochvakuumpumpe destilliert.
K-Po,o67 mbai-: 126 — 128° C
b0 Ausbeute: 297-308 g = 85-88% d. Th.
Reinheit:95 -96% (Gaschromatografie)
b)3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester
b5 'Ί g (6,6 Mol) Natriumcyanid und 1200 ml Äthanol wei üen unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Dazu tropft man innerhalb von 1 '/z Stunden 1191g (6 Mol) 3-Chlormethylbenzoesäureäthylester. Nach beendeter
Zugabe hält man 15 Stunden am Rückfluß, wobei sich unter leichter Braunfärbung des Gemisches Kochsalz abscheidet Nun destilliert man den Alkohol soweit ab, daß das Gemisch gerade noch rührbar ist (der Alkohol kann beim nächsten Ansatz wieder eingesetzt werden), nimmt den Rückstand in 1 I Toluol und 3 I Wasser auf, trennt die Phasen und wäscht die organische mit Wasser cyanidfrei. Nun wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei 1500C Badtemperatur. Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum.
Kpo.O39mbar: 122-1260C
Ausbeute: 1020-1055g=90-93%d.Th.
Wasserklare, etwas viskose Flüssigkeit, die zu einem Festkörper vom Schmp.=34—35° C erstarrt '3
Gaschromatografisch ermittelter Gehalt: 97 — 98%.
c) Natriumverbindung des (3-CarbäthoxyphenyI)-cyanessigsäureäthylesters
Man löst 35 g (1,5 g-Atome) Natrium in 700 ml Äthanol und destilliert so lange Alkohol ab, bis im Sumpf eine Temperatur von 1100C erreicht ist. Dazu tropft man nun unter fortwährendem Abdestillieren von Äthanol ein Gemisch aus 900 ml Diäthylcarbonat und 189 g (1 Mol) 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester. Bald beginnt sich ein gelber Festkörper abzuscheiden, dessen Menge mit zunehmender Reaktionsdauer immer größer wird. Nach beendeter Zugabe des Gemisches destilliert man so lange Lösungsmittel ab, bis im Sumpf und am Destillationsübergang 123—125° C erreicht sind; dabei ist es notwendig, zwischenzeitlich ca. 500 ml Diäthylcarbonat zuzutropfen, um das Gemisch rührfähig zu halten. Man kühlt nun auf Raumtemperatur, saugt ab und wäscht zunächst mit 250 ml Diäthylcarbonat, das 5ϊ man durch Waschen mit ca. 500 ml Xylol verdrängt. Es resultiert das hellgelbe, kristalline und luftbeständige C-Natriumsalz des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters, das xylolfeucht zur Weiterverarbeitung eingesetzt wird.
d)2-Cyano-2-(3-carbäthoxyphenyl)-propionsäureäthylester
Das nach Stufe c) hergestellte Natriumsalz wird in 500 ml Xylol aufgeschlämmt und unter Rühren bei 4r> 120-125°C mit 189 g (146 ml, 1,5 Mol) Dimethylsulfat (man kann auch die äquivalente Menge Methyljodid einsetzen) tropfenweise versetzt Man läßt 10 Stunden bei der angegebenen Temperatur nachrühren, kühlt auf Raumtemperatur, versetzt mit 500 ml Wasser und w trennt die Phasen. Die organische wird lmal mit 500 ml Wasser angerührt. Man destilliert nun das Lösungsmittel ab, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei ca, 1600C Badtemperatur.
Rohausbeute: 245 - 250 g = 90- 91 % d. Th., bezogen auf « den in Stufe c) eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.
Die Reinigung erfolgt durch Destillation an der Hochvakuumpumpe:
Kpo.O4mbar: 138-140°C h"
Ausbeute: 237-243 g = 86-88,5% d. Th., bezogen auf den in Stufe c) eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.
Der 2-Cyano-2-(3-carbüthoxyphenyl)-propionsäure- hi äthylcster ist eine wasserkkire bis ganz schwach gelbstichige Flüssigkeit, deren gaschromatografisch ermittelter Gehalt bei 98% liegt. Nach einiger Zeit erstarrt das Produkt zu einer festen Masse vom Schmp.=40-41°C.
e)2-(3-Carboxyphenyl)-propionitril
275 g (1 Mol) 2-Cyano-2-(3-carbäthoxyphenyl)-propionsäureäthylester werden in 275 ml Wasser und 275 ml Methanol suspendiert Bei 20-250C (äußere Kühlung) tropft man eine Lösung von 88 g (2,2 Mol) Ätznatron in 500 ml Wasser zu und rührt bei der angegebenen Temperatur bis zur völligen Klärung der Lösung (ca. 15 Stunden). Man behandelt die Reaktionslösung mit 20 g A-Kohle und stellt sie bei 20-400C mit cone. Salzsäure auf pH 1; dabei entweichen geringe Mengen Kohlendioxid. Das zunächst sich ölig abscheidende Produkt kristallisiert bald durch, es wird abgesaugt, mit 250—500 ml Wasser gewaschen, mit 300 ml Xylol Übergossen und unter Rühren das Wasser ausgekreist; dabei geht der organische Anteil des Festkörpers unter leichter Kohlendioxidentwicklung in Lösung, während anwesendes Kochsalz ungelöst bleibt. Nach beendeter Wasserauskreisung gibt man weitere 400 ml Xylol zu, erhitzt kurz zum Rückfluß, läßt auf 120— 125°C kommen, filtriert und läßt das Filtrat unter Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen; dabei kristallisiert das 2-(3-Carboxyphenyl)-propionitril aus. Man saugt ab, wäscht mit 300 ml Xylol und 500 ml Hexan und trocknet Dei ca. 8O0C im Vakuum.
Ausbeute: 163 - 166,5 g = 93 - 95% d. Th.
Schmp.: 146-147°C
SZ: 308,5; berechnet: 310
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß bis ganz schwach beige.
f)2-(3-Carboxyphenyl)-propionsäure
(Endstufe)
175 g (1 Mol) 2-(3-Carboxyphenyl)-propionitriI werden mit einer Lösung aus 140 g (2,5 Mol) KOH in 600 ml Wasser 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Dabei entweicht ein lebhafter Ammoniakstrom. Man kühlt auf Raumtemperatur, behandelt mit 20 g Α-Kohle und stellt unter Rühren durch Zugabe von ca. 300 ml cone. Salzsäure auf pH 1, saugt ab, wäscht mit destilliertem Wasser chloridfrei und trocknet bei 8O0C im Vakuum.
Ausbeute: 183 - 185 g = 94,3-95,3% d. Th.
Schmp.: 157-158° C
Säurezahhgefunden: 577,8; berechnet: 578
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß
Beispiel 2
2-(3-Carboxyphenyl)-buttersäure
a)2-Cyano-2-(3-carbäthoxyphenyl)-buttersäureäthylester
Das nach Stufe Ic) hergestellte Natriumsalz des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters wird nach Stufe Id) anstelle von Dimethylsulfat mit 231 g=197 ml (1,5 Mol) Diäthylsulfat umgesetzt und wie beschrieben aufgearbeitet.
Rohausbeute: 274 g = 94,8% d.Th. Nach Destil
lation ander
Hochvakuumpumpe: 260 g = 90% d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.
KpüXMmhan 142-144°C
Farbloses bis schwach gelbstichiges Öl.
b)2-(3-Carboxyphenyl)-butyronitril
289 g (1 Mol) des nach Stufe 2a) hergestellten Esters werden unter den Bedingungen der Stufe Ie) verseift und aufgearbeitet. Man erhält 176-179,5 g = 93-95% d. Th. 2-(3-Carbc ■ vphenylj-butyronitril
Schmp.: 128-12^C
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß bis ganz leicht beige.
c)2-(3-Carboxyphenyl)-buttersäure
(Endstufe)
189 g (1 Mol) des nach Stufe 2b) hergestellten 2-(3-Carboxyphenyl)-butyronitrils werden nach Stufe If) verseift und aufgearbeitet. Man erhält 2OOg = 96°/o d. Th. 2-(3-Carboxyphenyl)-buttersäure.
Schmp.: 181-182° C
Säurezahl: gefunden: 539,8; berechnet: 539
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß.
2(1
Beispiel 3
2-(3-Carboxyphenyl)-valeriansäure
a)2-Cyano-2-(3-carbäthoxy phenyl)-valeriansäureäthylester
Das nach Stufe Ic) hergestellte Natriumsalz des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters wird analog Stufe Id) weiterverarbeitet, jedoch verwendet man anstelle von Dimethylsulfat 184,5 g (1,5 Mol) 1-Brompropan (man kann auch die äquivalente Menge 1-Jodpropan einsetzen); die Nachrührzeit bei 120 -125° C beträgt 36 Stunden.
Rohausbeute an 2-Cyano-2-(3-carbäthoxyphenyl)-vaIeriansäureäthylester: 257 g = 85% d. TK bezogen auf nach Stufe Ic) eingesetzten 3-Cyanmethylbenzoesäureäthylester.
K.po.O133mbar: 132 —135" C
Farblose, etwas viskose Flüssigkeit.
b)2-(3-Carboxyphenyl)-valeronitril
303 g (1 Mol) des nach Stufe 3a) hergestellten Esters werden unter den Bedingungen der Stufe Ie) verseift und aufgearbeitet. Man erhält schließlich 182,5-186,5 g = 90-92% d.Th. 2-(3-Carboxyphenyl)-valeronitril.
Schmp.: 134-135° C
Säurezahl: gefunden: 281: berechnet: 276
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß.
c) 2-(3-Carboxyphenyl)-valerisansäure
(Endstufe)
203 g (1 Mol) des nach Stufe 3b) hergestellten 2-(3-Carboxyphenyl)-valeronitrils werden nach Stufe If verseift und aufgearbeitet
Ausbeute: 200 - 204 g=90-92% d Th.
Schmp.: 158-159°c
Säurezahl: gefunden:505;berechnet:5024
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß.
55 Beispiel 4
2-(3-Carboxyphenyl)-capronsäure
a)2-Cyano-2-(3-carbäthoxyphenyl)-capronsäureäthyiester
Man setzt das nach Stufe Ic) hergestellte Natriumsalz des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters nach den Bedingungen der Stufe Id) um, anstelle von Dimethylsulfat verwendet man jedoch 206 g (1.5 Mol) Butylbromid. Die Nachrührzeit beträgt 36 Stunden.
Rohausbeute: 286 - 289 g = 90 - 93% d. Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.
Man destilliert an der Hochvakuumpumpe und sammelt die Fraktion mit dem
Kpo.oi33n,b.r: 137-!40°C
Ausbeute: 253 - 260 g = 80 - 82% d. Th., bezogen auf
eingesetzten 3-Cyanmethylbenzoesäure-
äthylester.
Farbloses, etwas viskoses öl.
b)2-(3-Carboxyphenyl)-capronitril
317 g (1 Mol) nach Stufe 4a) hergestellten Esters werden nach den Bedingungen der Stufe Ie) verseift und aufgearbeitet. Man erhält 173,5- 185 g = 80 -85% d. Th. 2-(3-CarboxyphenyI)-capronitril.
Schmp.: 134-135° C
Säurezahl: gefunden:261;berechnet:258
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß.
c)2-(3-Carboxyphenyl)-capronsäure
(Endstufe)
217 g (1 Mol) des nach 4b) hergestellten Nitrils werden unter den Bedingungen gemäß If) verseift. Die Aufarbeitung wird insofern geändert, das man die mit Kohle behandelte Verseifungslösung bei Raumtemperatur unter Rühren in vorgelegte überschüssige, halbkonzentrierte Salzsäure wesentlich gefördert. Arbeitet man umgekehrt, fällt die 2-(3-Carboxyphenyl)-capronsäure zuerst klumpig und klebrig an und schließt erhebliche Mengen anorganischen Salzes ein, das sich dann nur schwer auswaschen läßt. Man wäscht mit destilliertem Wasser chloridfrei und trocknet bei 80° C im Vakuum.
Ausbeute: 219-228 g = 93-95% d.Th.
Schmp.: 123° C
Säurezahl: gefunden 472;berechnet:474.25
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß.
Beispiel 5
2-(3-Carboxyphenyl)-3-methyl-buttersäure
a)2-Cyano-2-(3-carbäthoxyphenyl)-3-methyI-
buttersäureäthylester
Die gemäß Ic) hergestellte Natriumverbindung des (S-Carbäthoxyphenyl^cyanessigsäureäthylesters wird wie bei Id) beschrieben mit 184,5 g (1,5 Mol) 2-Brompropan umgesetzt Man läßt 36 Stunden nachrühren und arbeitet dann wie beschrieben auf.
Rohausbeute: 250-258 g=823—85% d-Th, bezogen auf eingesetzten 3-Cyanmethylbenzoesäureäthylester.
137-140° C
Ausbeute: 237-243 g = 78-80% d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.
Farblose, etwas viskose Flüssigkeit.
b) 2-(3-Carboxyphenyl)-3-methyl-butyronitril
303 g (1 Mol) des nach 4b) hergestellten Esters werden unter den Bedingungen der Stufe Ie) verseift und aufgearbeitet, jedoch gibt man zur xylolischen in Lösung des 2-(3-Carboxyphenyl)-3-methyl-butyronitrils bei ca. 60°C unter Rühren 500 ml Hexan und läßt dann erst uf.ier Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen, bei der man weitere 3 Stunden rührt. Dann erfolgt die weitere Aufarbeitung wie bei Ie), indem man hier nur ι > mit Hexan wäscht.
Ausbeute: 162,5-172,5g = 80-85%d. Th.
Schmp.: 116-117°C
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß bis ganz schwach beige.
c)2-(3-Carboxyphenyl)-3-methyl-buttersäure
(Endstufe)
203 g (1 Mol) gemäß 5b) hergestellten Nitrils werden unter den Bedingungen der Stufe 1 f) verseift und nach der in 4b) beschriebenen Variante aufgearbeitet.
Ausbeute: 204-211 g = 92-95%d.Th.
Säurezahl: 498,5; berechnet: 502,5
DC: 1 Komp. »
Schmp.: 178-179°C
Beispiel 6
(S-CarboxyphenylJ-cyclohexylessigsäure
a)Cyano-(3-carbäthoxyphenyl)-cyclohexylessigsäureäthylester
Die nach der Vorschrift gemäß Ic) hergestellte Natriumverbindung des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters wird unter den Bedingungen der Stufe Id) und einer Nachrührzeit von 48 Stunden mit 245 g (1,5 Mol) Bromcyclohexan umgesetzt und aufgearbeitet.
Rohausbeute: 297-308 g = 86,7-90% d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.
175-1800C
279-285 g = 80-83% d.Th, bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.
Farbloses, etwas dickflüssiges öl.
Kpo.0133 mbar
Ausbeute:
b)(3-Carboxyphenyl)-cydohexyl-acetonitril
343 g (1 Mol) Cyano-{3-carbäthoxyphenyl)-cyclohexylessigsäureäthylester werden mit 350 ml Methanol gemischt und unter Rühren in eine Lösung von 88 g (22 Mol) Ätznatron in 500 ml Wasser bei 20—30° C eingetragen. Man läßt 24 Stunden bei der angegebenen Temperatur rühren, gibt 500 ml Wasser zu und stellt mit cone. Salzsäure auf pH 1; dabei scheidet sich ein zähes öl ab. Die wäßrige Phase wird abgegossen, der Rückstand mit 500 ml Wasser ausgerührt, das Waschwasser abgegossen und aus dem Rückstand mit 500 ml Xylol alles Wasser ausgekreist Man filtriert heiß (ca. 110—120cC) von ungelösten anorganischen Salzen, rührt unter Abkühlen und gibt bei beginnender
45
50
55
60 Kristallisation 500 ml Hexan zu. Insgesamt rührt man 3 Stunden bei Zimmertemperatur, saugt ab, wäscht zuerst mit einem Xylol/Hexan-Gemisch = 1 :1 (400 ml) und schließlich mit Hexan. Man trocknet bei 600C im Vakuum.
Schmp.: 143-144°C (leichtes Sintern bei 135"C)
DC: 1 Komp.
Säurezahl: 235, berechnet 230,5
c)(3-Carboxyphenyl)-cyclohexylessig5äure
(Endstufe)
243 g (1 Mol) (3-Carboxyphenyl)-cyclohexylacetonitril werden 72 Stunden mit einer Lösung aus 224 g (4 Mol) Kaliumhydroxid in 700 mi Wasser am Rückfluß gerührt. Man verdünnt mit 250 ml Wasser, behandelt mit 25 g Α-Kohle und tropft die Lösung unter Rühren bei 20 — 25° C in ein Gemisch aus 500 ml cone. Salzsäure und 500 ml Wasser. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 1 Stunde, saugt ab und wäscht mit Wasser chlorionenfrei. Das Trocknen erfolgt bei 80—1000C im Vakuum.
Ausbeute: 249-254 g = 95-97% d.Th.
Schmp.: 214-215°C
DC: 1 Komp.
Säurezahl: 425; berechnet 427,5
Weiße Kristalle.
Beispiel 7
2-(3-Carboxyphenyl)-propionsäure
a)2-(3-Carboxy-phenyl)-propionitril
Man löst 35 g (1,5 g-Atome) Natrium in 700 ml Methanol und destilliert so lange Alkohol ab, bis im Sumpf eine Temperatur von 9O0C erreicht ist. Dazu tropft man unter fortwährendem Abdestillieren von Methanol ein Gemisch aus 800 ml Dimethylcarbonat und 175 g (1 Mol) 3-Cyanomethylbenzoesäuremethylester (siehe Stufe la). Bald beginnt sich ein gelber Festkörper abzuscheiden. Nach beendeter Zugabe des Gemisches destilliert man so lange Lösungsmittel ab, bis im Sumpf und am Destillationsübergang 90° C erreicht sind; dabei ist es notwendig, zwischenzeitlich ca. 500 ml Dimethylcarbonat zuzutropfen, um das Gemisch rührfähig zu halten. Man kühlt nun auf Raumtemperatur, saugt ab, wäscht zunächst mit 250 ml Dimethylcarbonat, dann mit 500-600ml Xylol. Es resultiert eine hellgelbe, kristalline, luftbeständige Masse, die xylolfeucht zur Weiterverarbeitung eingesetzt wird.
Das C-Natriumsalz des (3-Carbmethoxyphenyl)-cyanessigsäuremethyiesters wird in 50ö mi Xyioi aufgeschlämmt und unter Rühren bei 120-1250C mit 189 g= 146 ml (13 Mol) Dimethylsulfat tropfenweise versetzt Man läßt 10 Stunden bei der angegebenen Temperatur nachrühren, kühlt auf Raumtemperatur, versetzt mit 500 ml Wasser und trennt die Phasen. Die organische wird mit 500 ml Wasser ausgerührt; danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei ca. 160° C Badtemperatur.
Rohausbeute: 210-215 g=85-87% d.Th.
Ausbeute:
65 205-210 g=83-85% d-Th, bezogen auf ein eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäuremethylester.
Der destillierte Ester wird in einem Gemisch aus 250 ml Methanol und 250 ml Wasser susoendiert Dazu
tropft man bei 20-250C eine Lösung von 75 g (1,87 Mol) Ätznatron in 250 ml Wasser. Man rührt bei der angegebenen Temperatur bis zur völligen Klärung (ca. 15 Stunden). Man behandelt die Reaktionslösung mit 20g Α-Kohle und stellt sie bei 20-400C mit cone. Salzsäure auf pH 1; dabei entweichen geringe Mengen Kohlendioxid. Das Produkt scheidet sich zunächst ölig ab, wird aber bald kristallin; es wird abgesaugt, mit 250-50OmI Wasser gewaschen, mit 300 ml Xylol Übergossen und unter Rühren das Wasser ausgekreist. Dabei geht unter leichter Kohlendioxidentwicklung bis auf anwesendes Kochsalz alles in Lösung. Nach beendeter Wasserauskreisung gibt man weitere 350 ml Xylol zu, erhitzt kurz zum Sieden, läßt auf 120-125° C kommen, filtriert und läßt das Filtrat unter Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen. Dabei kristallisiert 2-(3-Carboxyphenyl)-propionitril aus. Man saugt ab, wäscht mit je 400 ml Xylol und Hexan und trocknet bei ca. 80° C im Vakuum.
Ausbeute: 138,5-141,5 g=79 -81% d.Th., bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäuremethylester.
Schmp.:
DC:
l:arbe:
146-147°C
1 Komp.
weiß bis schwach beige.
b)2-(3-Carboxylphenyl)-propionsäure
(Endstufe)
Das erhaltene 2-(3-Carboxyphenyl)-propionitril wird mit einer Lösung aus 112 g (2 Mol) Atzkali in 500 ml Wasser 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dabei entweicht ein lebhafter Strom von Ammoniak. Man kühlt auf Raumtemperatur, behandelt mit 20 g A-Kohle und stellt unter Rühren durch Zugabe von ca. 250 ml cone. Salzsäure auf pH 1, saugt ab, wäscht mit destilliertem Wasser chloridfrei und trocknet bei 80°C im Vakuum.
Ausbeute: 144_149g = : 74-770/0 d.xh., bezogen auf
eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäure-
methylester.
Schmp.: 157-158°C
Säurezahl: 577; berechnet: 578
DC: 1 Komp.
Farbe: weiß.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 3-Carboxyphenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I
COOH
CH-COOH
(D
DE19772708143 1977-02-25 1977-02-25 3-Carboxyphenylessigsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2708143C3 (de)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772708143 DE2708143C3 (de) 1977-02-25 1977-02-25 3-Carboxyphenylessigsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
GR54734A GR64425B (en) 1977-02-25 1977-11-08 Derivatives of 3-carboxyphenylesacetic acid and method for the preparation thereof
NL7713112A NL7713112A (nl) 1977-02-25 1977-11-29 3-carboxyfenylazijnzuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, werkwijze voor de berei- ding van een geneesmiddel en gevormd geneesmid- del.
ES464851A ES464851A1 (es) 1977-02-25 1977-12-07 Procedimiento para la preparacion de derivados de acidos 3- carboxifenilaceticos.
BE184549A BE863209A (fr) 1977-02-25 1978-01-23 Derives de l'acide 3-carboxyphenylacetique et procede pour les preparer
YU32578A YU32578A (en) 1977-02-25 1978-02-13 Process for preparing 3-carboyphenyl-acetic acid derivatives
AT134078A AT353777B (de) 1977-02-25 1978-02-24 Verfahren zur herstellung von neuen 3-carboxy- phenylessigsaeuren
GB773278A GB1555849A (en) 1977-02-25 1978-02-27 Carboxyphenlactic acid dervitives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772708143 DE2708143C3 (de) 1977-02-25 1977-02-25 3-Carboxyphenylessigsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2708143A1 DE2708143A1 (de) 1978-08-31
DE2708143B2 DE2708143B2 (de) 1980-06-26
DE2708143C3 true DE2708143C3 (de) 1981-11-19

Family

ID=6002132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19772708143 Expired DE2708143C3 (de) 1977-02-25 1977-02-25 3-Carboxyphenylessigsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (8)

Country Link
AT (1) AT353777B (de)
BE (1) BE863209A (de)
DE (1) DE2708143C3 (de)
ES (1) ES464851A1 (de)
GB (1) GB1555849A (de)
GR (1) GR64425B (de)
NL (1) NL7713112A (de)
YU (1) YU32578A (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100598271B1 (ko) * 1999-12-20 2006-07-07 에스케이 주식회사 3-(1-시아노알킬)벤조산의 제조방법
WO2002014262A1 (fr) * 2000-08-11 2002-02-21 Kaken Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de l'acide 2,3-diphenylpropionique ou leurs sels, medicaments ou inhibiteurs d'adhesion cellulaire en contenant, et leur utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
YU32578A (en) 1982-10-31
NL7713112A (nl) 1978-08-29
DE2708143A1 (de) 1978-08-31
DE2708143B2 (de) 1980-06-26
ES464851A1 (es) 1978-08-01
ATA134078A (de) 1979-05-15
GB1555849A (en) 1979-11-14
GR64425B (en) 1980-03-21
BE863209A (fr) 1978-05-16
AT353777B (de) 1979-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2147023C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1H- Tetrazol-Verbindungen
EP0380712B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlordiphenylaminessigsäurederivaten
DE2708143C3 (de) 3-Carboxyphenylessigsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH420150A (de) Verfahren zur Herstellung von 10-Aminoalkyl-5,5-dialkylacridanen
DE2708142C3 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylacetonitrilen und neue Phenylacetonitrile
EP0816343B1 (de) Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht racemischer (4-Aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäuren
EP0184981A1 (de) Neue Pyrrolinone und deren Zwischenprodukte
DE1965981B2 (de) 9-phenyl-10-oxopiperazino eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu-indole und verfahren zu ihrer herstellung
EP0115811B1 (de) 2,4-Dichlor-5-thiazolcarboxaldehyd und ein Verfahren zu seiner Herstellung
DE1545806C3 (de)
DE1144713B (de) Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Carbonsaeureamiden
AT259557B (de) Verfahren zur Herstellung von 3- Aminoisoxazolen
AT163638B (de) Verfahren zur Herstellung von Methylchlorphenoxyalkylcarbonsäureverbindungen
AT204041B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten
DE1768582A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxyessigsaeure
AT254890B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten und ihren Salzen
DE2613838A1 (de) Verfahren zum erzeugen der eckige klammer auf o-(2,6-dichloranilino)- phenyl eckige klammer zu -essigsaeure und von salzen derselben
DE1445620C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Oxadiazolderivaten
DE1543941C (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Oxa-2-methyl-3-aminocarbonyl-4-thia-cyclohex-2-en-4-oxiden oder 4,4-dioxiden
DE1126400B (de) Verfahren zur Herstellung von Gelbfarbstoffbildnern
DE2247309A1 (de) Verfahren zur herstellung von aromatischen o-hydroxycarbonsaeurealkylestern
DE1470080A1 (de) 1-Niedrig-Alkyl-5-nitroimidazol-2-carboxamide,ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Heilmittel
DE2315258A1 (de) Verfahren zur herstellung von phenothiazinylacetonitrilen
DE1032257B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Hydantoine
CH562814A5 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
OAP Request for examination filed
OD Request for examination
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee