DE2543252A1

DE2543252A1 - Phenylsulfinylalkylamidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende heilmittel

Info

Publication number: DE2543252A1
Application number: DE19752543252
Authority: DE
Inventors: Victor Lafon
Original assignee: Laboratoire L Lafon SA
Current assignee: Cephalon France SAS
Priority date: 1974-09-30
Filing date: 1975-09-27
Publication date: 1976-04-08
Also published as: US4013776A; JPS6216938B2; JPS51125228A; FR2285859A1; CH602618A5; CA1040206A; FR2285867B1; CA1073925A; DE2543184A1; JPS6110524A; JPS6034935A; BE833843A; BE833580A; DE2543252C2; IE41724B1; IE41849B1; FR2285860B1; IE41724L; JPS51125237A; BE833927A

Description

Phenylsulfinylalkylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Heilmittel

Die Erfindung betrifft Phenylsulfinylalkylamxdine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Heilmittel. Diese Verbindungen sind in der Therapie insbesondere als angstlösende, auf das zentrale Nervensystem wirkende Mittel und/oder als schmerzstillende und entzündungshemmende Mittel anwendbar.

Im folgenden werden unter dem Ausdruck "Amidine und ihre Derivate" nicht nur die Verbindungen mit einer Amidingruppe verstanden, sondern auch die Verbindungen, die eine von der Amidingruppe abgeleitete Gruppe oder ein Homolog enthalten, d.h. die Amidoximgruppe, Hydroxylamidgruppe und zyklische Amidingruppen wie 2-A-Imidazolinyl und 2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl)-Gruppen, wobei die letzteren zyklischen Gruppen auch substituiert sein können, wie unten weiter ausgeführt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Phenylsulfinylalkylamxdine und ihre Derivate, die der allgemeinen Formel

609315/1390

SO-AIk-A I

in der R, eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen, insbesondere H, F, Cl, Br, CF_, C_1-4 N0_ und Methylendioxy-, Alk einen geradkettigen oder verzweigten C_o_ .-Kohlenwasserstoffrest, und A Ci=NH)NH₀, C C=NH)NHOH, C(=0)NHOH und

bedeutet, wobei Z CH₃CH₂ oder CH₃CH CH₃ und R CH₃COOH, CH(CH₃)COOH und C(CH
dieser Verbindungen.

CH(CH₃)COOH und C(CH₃) COOH sind, sowie die Additionssalze

Unter Additionssalze werden hier sowohl die Ammoniumsalze als auch die durch Anlagerung von Säuren entstandenen Salze verstanden.

Die Verbindungen der Formel 1 können nach einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß daß man mit Hilfe von H₃O in Anwesenheit von Essigsäure ein Sulfidderivat der Formel

-AIk-A II

in der R, Alk und A die angegebenen Bedeutungen besitzen, oxydiert.

60-98 16/139 0

Vorzugsweise wird die Oxydation des Sulfids II mit konzentriertem Wasserstoffperoxid, d.h. mit Wasserstoffperoxid von mindestens Ho Volumenteilen (dies entspricht Wasser, das mindestens 33 Gew.-% H₃O₂ enthält) ausgeführt. Im Verlaufe dieser Oxydation muß man die Bildung einer relativ großen Menge der entsprechenden Sulfonylverbindung vermeiden. Praktisch erhält man im wesentlichen nur das genannte SuIfony!derivat, wenn man bei loo°C 1 h lang oder mehr mit Wasserstoffperoxidlösung von Ho bis 12o Volumenteilen arbeitet. Um nur das SuIfinylderivat zu erhalten, arbeitet man entweder 1 h lang bei 5o C, kühlt dann gegebenenfalls ab und hält das Reaktionsgemisch einige Stunden lang (insbesondere 1 bis 3 h) bei Raumtemperatur (15 bis 25°C) oder man arbeitet bei 37 bis 45°C (einer Temperatur, die im allgemeinen im Reaktionsgemisch sich selbst einstellt, da die Reaktion exotherm ist), kühlt dann ab und hält 3 bis 15 h lang auf Raumtemperatur (15 bis 25°C). Man ersieht aus den unten gegebenen Beispielen, daß man etwa stöchiometrische Mengen an Sulfid II und H„0 einsetzen kann.

Die Additionssalze von Säuren, die aus den Basen der Formel I hergestellt werden können, werden nach an sich bekanntem Verfahren erhalten, beispielsweise durch Reaktion der freien Base mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure. Unter den anwendbaren Säuren seien insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acety!salicylsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure genannt. Die be-" vorzugten Verbindungen der Formel I sind die, in denen R, H, F, Cl oder CF_, A -C(=CH)CH_O, -C(=NH)NHOH, -C (=0) NHOH

und Alk (CH₀)„ und (CH_)_ sind.

Die Verbindungen der Formel II können nach an sich bekannten Verfahren durch Anwendung klassischer Reaktionsmethoden hergestellt werden. In dem folgenden Schema I werden die verschiedenen Reaktionsmechanismen abgebildet, die die Synthese der Sulfide II, die neue Zwischenprodukte darstellen, aus einem ggf. substituierten Thiophenol und dann die Herstellung der SuIfiny!derivate I aus den genannten Sulfiden gestatten.

2 B 4 :> 2 5 2

ORIGINAL !NSPHCTED

Die Reaktionsmechanismen des Schema I können je nach den Bedürfnissen der einzelnen Synthese modifiziert werden. So ist es nicht nötig, zur Herstellung der Amidine, Amidoxime und cyclischen Amidine den aus dem Phenylthioalkylnitril erhaltenen Iminoester zu isolieren. Man kann den Iminoester in situ herstellen. Ferner kann die Reaktion zur Einführung einer Gruppe R (anders als Wasserstoff) in 1-Stellung des cyclischen Amidingruppe mit einem anderen Halogenderivat als ClR, beispielsweise mit BrR durchgeführt werden.

Andere Vorteile und Eigenschaften der Erfindung gehen aus den folgenden Beispielen hervor. Darin sind die Temperaturen in

C ausgedrückt, der Ausdruck Äther ohne nähere Kennzeichnung bedeutet Diäthylather und z.B. der Ausdruck Isopropylather bedeutet den Dxisopropylather.

Sämtliche in den Beispielen beschriebene Verbindungen sind in den nachfolgenden Tabellen enthalten. Tabelle I betrifft die cyclischen Amidinoderivate, Tabelle II die Derivate mit A = Ct=NH)NH₃, C(=NH)NHOH und C(=0)NHOH. Die Tabellen I bis und II bis betreffen die Sulfide II, die jeweils bei der Synthese der Verbindungen der Tabelle I und II als Zwischenverbindungen anfallen.

Tabelle I

R,

SO—Alk

Beispiel	^Rl	Alk	Z	R	Base oder Säureaddi tionssalz	P⁰C	CKLrNumrer
1 * 2	. 4-Cl 3-CF₃	CH₂CH₂	CH₂CH₂	H H	HCl HCl	142-144 109-110	CRL 40065 CRL 40094
3 ;	H	CH₂CH₂	CH₂CH₂	CH₂COOH	freie Base	110-112	CRL 40111
-P-	4-Cl	CH₂CH₂	CH₂CH₂ ,	CH₂COOH	freie Base	132-133	CRL 40112
5	4-Cl	CH₂CH₂	CH₂CH₂	CH(CE₃)COOH	freie Base	119-120	CRL 40113
6	H	CH₂CH₂	CH₂CH₂	H	HCl	115-116	CRL 4019

-fr-GO INJ

Tabelle I bis

—Alk'

/λ

C. tJL.

tr

Zwischenprodukt	^Rl	AIk	Z	^R Base oder Säureaddi tionssalz	F°C
" A"¹	4-Cl	CH₂CH₂	CH₂CH₂	H HCl	130-132
A-2	3-CF₃	CH₂CH₂	CH₂CH₂	H HCl	137
A-3-.	H	CH₂CH₂	CH₂CH₂	CH₂COOH freie Base	60-62
A-4	4-Cl	CH₂CH₂	CH₂CH₂	CH COOH freie Base	98-99
A-5	4-Cl	CH₂CH₂	CH₂CH₂	CH(CH₃)COOH freie Base	92-93!
A-6	H	CH₂CH₂	CH₂Ch₂ "	H HCl	128-130

fsj

„Λ,

Tabelle II

SO-AIk-A

«Τ¹

Cu tr,

Beispiel	4-F	Alk	A	Base oder . ιSäureaddi- itionssalz	F⁰C	CRL-Nunmer
7	4-F	CH₂CH₂CH₂	CC=NH)NHOH	HCl	186-188	CRL 40218
8	4-Cl	CH₂CH₂	CC=NH)NHOH	HCl	146-148 (dec)	CRL 40220
9	4-F	CH₂CH₂CH₂	CC=NH)NHOH	HCl	178-180	CRL 40266
10	H ·	CH₂CH₂CH₂	CC=NH)NH₂	HCl ■	138 ,	CRL 40267
11	H	CH₂CH₂CH₂	CC=NH)NHOH	HCl	152	CRL 40268
12	4-F	CH₂CH₂CH₂	CC=O)NHOH	freie Base	61-62	CRL 40216
13	4-F		CC=O)NHOH	freie Base	109-110	CRL 40217
14	4-Cl	CH₂CH₂	CC=O)NHOH	freie Base	133	CRL 40219
15	CH₂CH₂CH₂	CC=O)NHOH	freie Base	126-127	CRL 40265

VO I

Tabelle II bis

-AIk-A

C;

tr. to-

Zwischenprodukt	^Rl	Alk	A	Base oder Säureaddi tionssalz	F⁰C .
A-7	4-F	CH₂CH₂CH₂	CC=NH)NHOH	freie Base HCl	104 75-76
A-8	4-F	CH₂CH₂	CC=NH)NHOH	freie Base HCl	86 136-138
A-9 ,·	4-Cl	. CH₂CH₂CH₂	CC=NH)NHOH	freie Base HCl	99 88-89
A-IO	4-F	CH₂CH₂CH₂	CC=NE)NH₂	HCl	71
A-IJ.	H	CH₂Cu₂(JH₂	CCNH)NHOH	freie Base HCl	yo-yi 77-78
A-12	H	CH₂CH₂CH₂	CC=O)NHOH	freie Base	78-79
A-13	4-F	CH₂CH₂CH₂	CC=O)NHOH	freie Base	96
A-14	4-F	CH₂CH₂	CC=O)NHOH	freie Base	. 93
A-15	4-Cl	CH₂CH₂CH₂	CC=O)NHOH	freie Base	76-77

cn

CO ro cn NJ

-η- 2S43252

Beispiel 1

2_^2-(i^Chlorpheny 1 sulf inyl)-ä thy V-tf-imidazolinchlorhydrat.

so-ch_-ch_-c J . ^HC1

² ^L

CRL-Nummer 4oo65

a) 3- (p-Chlorphenylthio)propionitril.

Unter Rühren bei 7o bis 80⁰C gibt man Io ml (o,13 Mol) ß-Chlorpropionitril zu einer Lösung von 17,4 g (o,12 Mol) p-Chlorthiophenol und 4,8 g Natriumhydroxidpastillen in 5o ml Wasser. Man hält 1/2 h lang bei 80 C. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Äther, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 22,5 g 3-(p-Chlorphenylthio)-propionitril. F = 53-54°C.

- Λ2

b) 2-/2- (p-Chlorphenylthio) -äthy_l/-£-A -imidazolinchlorhydrat.

Eine Lösung von 22,5 g (o,114 Mol) 3-(p-Chlorphenylthio)-propionitril in 2oo ml Äther und 12 ml Äthanol sättigt man mit trockenem gasförmigem HCl. Man läßt 48 h lang bei 5 C stehen und zentrifugiert. Man erhält 2o g des Iminoester-Chlorhydrats. F = lo8-llo°C.

Zu 19 g (0,068 Mol) des genannten Iminoester-Chlorhydrats, in loo ml Äthanol gelöst, gibt man 4,2 g (o^v,o7 Mol) Äthylend'iamin zu und erhitzt 2 h lang am Rückfluß. Man dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Wasser auf, und fügt bis pH 1 konzentrierte Salzsäure zu. Man filtriert über Aktivkohle und fällt in der Kälte mit konzentrierter NaOH. Man filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 14,5 g freie Base. F = 68-7o C, die man in das Chlorhydrat überführt, F = 13o-132°C.

c) CRL-Nummer 4oo65

Man gibt 3,2 ml (o,o32 Mol) Wasserstoffperoxidlösung von llo Volumenteilen zu einer Lösung von 8,9 g 2-/2-(p-Chlorphenylthio)-äthyl/-ZA -imidazolinchlorhydrat in 3o ml Essigsäure. Nach 1 h bei 5o C und Stehenlassen über Nacht dampft man im Vakuum zur- Trockne ein. Man nimmt mit Aceton auf, filtriert und kristallisiert aus Isopropanol um. Man erhält die Verbindung CRL 4oo65 mit 4o %-iger Ausbeute. Sie liegt in Form von kleinen weißen Nadeln vor, die bei 142-144°C schmelzen. Sie ist in Wasser und Äthanol löslich, unlöslich in Aceton und Äther.

Beispiel 2

2-/2- (m-Trifluormethylphenylsulfinyl)-äthyiy-/A -imidazolin-chlorhydrat

;N

SO-CH₂-CH-C

, HCl

CRL-Nummer 4oo9 4

a) 3-(3-Triflourmethylphenylthio)-propioniminoäthylesterchlorhydrat.

Eine Lösung von 15,9 g (o,o9 Mol) 3-Trifluormethylthiophenol und 3,8g (o,o95 Mol) NaOH-Pastillen in loo ml Wasser erhitzt man auf 65 bis 7o C und gibt unter Rühren tropfenweise 8,5 g (o,o9 5 Mol) ß-Chlorpropionitril zu. Man erhitzt 1/4 h lang am Rückfluß, kühlt ab, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser und trocknet. So erhält man 3-(3-Trifluormethylphenylthio)-propionitril, das man nicht abtrennt. Man filtriert das Magnesiumsulfat, fügt zum Filtrat Io ml Äthanol zu und sättigt mit trockenem gasförmigen HCL bei 0°C. Man läßt 48 h lang stehen und filtriert. Man erhält 25,6 g des gewünschten Iminoäthylester-chlorhydrats (9o %), F = 92°C.

t> ^:J si SI b / 1 3 9 ü

_ — A 2

b) 2-/2-(3-Trifluormethylphenylthio)-äthyV-/A -imidazolin-

chlorhydrat.

Man gibt 4,8 g (5,4 ml = o,o8 Mol) Äthylendiamin zu einer Lösung von 25 g (0,08 Mol) 2 (m-Trifluormethylphenylthio)propioniminoäthylester-chlorhydrat in loo ml Äthanol. Man erhitzt 2 h lang am Rückfluß, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Wasser, in dem einige Tropfen konzentrierter Salzsäure enthalten sind, auf. Man filtriert über Aktivkohle, fällt die Base mit konzentrierter Natronlauge aus, filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält so 16,3 g der freien Base, F = 71-72 C. Man löst die Base in Äthylacetat, filtriert über Aktivkohle, gibt zum Filtrat äthanolische Salzsäure und zentrifugiert. Man erhält 16,4 g (66%). F = 137°C.

c) CRL-Nummer 4oo94

5,2 ml (o,o52 Mol) Wasserstoffperoxid von Ho Volumenteilen gibt man bei 2o C zu einer Lösung von 16,2 g (o,o52 Mol) des vorher erhaltenen Chlorhydrats in 5o ml Essigsäure. Es tritt eine Erwärmung auf, man hält 1 h lang bei 5o C und dampft unter Vakuum ab. Man nimmt den Rückstand mit loo ml Wasser auf, filtriert über Aktivkohle und dampft im Vakuum ein. Man erhält loo ml Äthylacetat und zentrifugiert. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man CRL-Nummer 4oo94 mit 44 %-iger Ausbeute in Form von kleinen cremefarbenen Plättchen. Es ist in Wasser und in Alkoholen löslich, wenig löslich in Aceton in der Kälte, unslöslich in Äther und Äthylacetat. F = lo9-llo°C.

IHSPECTED

ti ν ϊ)

25A3252

Beispiel 3

-£2-/2- (Phenylsulfinyl)-äthyV-/^ -imidazolin-1-ylj- -essigsaure

CH₂COOH

CRL-Nummer 4olll

Eine Suspension von lo,4 g (o,o5 Mol) 2-/2-(Phenylthio)-äthyl_7-Δ -imidazolin und lo,6 g (o,l Mol) Natriumcarbonat in 5 ml Wasser erhitzt man auf 7o bis 80 C und gibt unter Rühren 5 g (o,o53 Mol) Chloressigsäure, in Io ml Wasser gelöst, zu. Man neutralisiert mit Natriumcarbonat und erhitzt anschließend Io min lang unter Rühren auf 80 C. Die kalte Lösung wird mit konzentrierter HCl angesäuert. Man filtriert und wascht mit ein wenig kaltem Wasser. So erhält man in 7o %-iger Ausbeute die £2-/2- (Phenylthio)-äthyl_:7-^-iinidazolin-l-y'i-essigsäure_/ F = 62-63°C.

Man oxydiert 15,6 g (0,06 Mol) dieser Säure, in 60 ml Essigsäure gelöst, mit 6 ml Wasserstoffperoxidlösung von Ho Volumenteilen. Man dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Isopropyläther auf und zentrifugiert. Man erhält das CRL-Nummer 4olll mit 60 %-iger Ausbeute, F = llo-112°C.

Beispiel 4

■Γ2-/2- (p-Chlorphenylsulfinyl)-äthy_l7-A -imidazolin-1-ylj -essigsäure.

l-J ^V\\_SO-CH₂-CH₂-C

CH₂-COOH

CRL-Nummer 4oll2

Man tropft eine Lösung von 4 g (o,o42 Mol) Chloressigsäure und 5g (o,o5 Mol) Natriumcarbonat bei 7o bis 8o C in eine Suspension von 9,6 g (o,o4 Mol) 2-/2-(p-Chlorphenylthio)-äthyl.7-A²-imidazolin und 8,5 g (0,08 Mol) Na₂CO₃ in 5o ml Wasser. Man erhitzt noch Io min auf 80 C. Man kühlt die Lösung ab und säuert min konzentrierter HCl an. Man filtriert, wäscht mit kaltem Wasser und trocknet. Man erhält so die /2-/2-(p-Chlorphenylthio) -äthyl/-A -imidazolin-l-y]2 essigsaure, F = 98-99°C.

Man oxydiert 12 g (o,o4 Mol) dieser Säure, gelöst in 4o ml Essigsäure, mit 4 ml Wasserstoffperoxidlösung von Ho Volumenteilen. Man dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit kaltem Wasser auf, filtriert, trocknet und wäscht mit ein wenig Isopropylather. Man kristallisiert aus Isopropanol um und erhält so CRL-Nummer 4oll2 mit 56 %-iger Ausbeute, F = 132-133°C.

Beispiel 5

α-{2-/2- (p-ChlorphenylsulfinyD-äthyV-Z^-imidazolin-l-yn} -

propionsäure.

Ν—

CU,-CH-COOH

Bei 7o bis 80 C erhitzt man eine Suspension von 12 g (o,o5 Mol) 2-/2-(p-Chlorphenylthio)-äthyl/-A -imidazolin und lo,6 g (o,l Mol) Natriumcarbonat in 60 ml Wasser und gibt unter Rühren eine Lösung von 8 g (o,o52 Mol)ct-Brompropionsäure und 5,4 g (o,o52 Mol) Natriumcarbonat in 2o ml Wasser zu. Man hält Io min lang bei 80 C, kühlt ab und fällt mit konzentrierter Salzsäure. Man filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält so die od.- -(2-/2- (p-Chlorphenylthio) -äthyl7-A²-imidazolin-1-yU·-essigsäure, F = 92-93°C.

t L- ü ϊ ί t? / 1 3 U

Man oxydiert 9,5 g (o,o31 Mol) dieser Säure, in 3o ml Essigsäure gelöst, mit 3,1 ml (o,o31 Mol) Wasserstoffperoxid von Ho Volumenteilen. Nach 1 h bei 5o C dampft man unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung auf, filtriert, fällt mit konzentrierter Salzsäure, zentrifugiert und trocknet. Man kristallisiert aus Äthylacetat-Petroläther (5o : 5o) um und erhält so die Verbindung CRL-Nummer 4oll3 mit einer Ausbeute von 5o %. F = 119-12o°C.

Beispiel 6

2-/2- (Phenylsulfinyl)-äthyl/-A -imidazolinchlorhydrat.

SO-CH_nCH₀-A > ^HC1

CRL-Nummer 4ol9

— — λ2

a) 2-/2-(Phenylthio)-äthyl/-/λ-imidazolin-chlorhydrat.

Man erwärmt eine Lösung von 13,2 g (o,12 Mol) Thiophenol und 4,8 g (o,12 Mol) NaOH in loo ml Wasser auf 8o°C und fügt Io ml (o,13 Mol) ß-Chlorpropionitril zu, rührt noch Io min lang bei 8o C und läßt abkühlen. Man extrahiert zweimal mit loo ml Äther, wäscht mit verdünnter Natronlauge, verdünnter Salzsäure, mit Wasser und trocknet. Zu dieser Ätherlösung gibt man 8 ml Äthanol und sättigt mit trockenem gasförmigems HCl. Man läßt 48 h lang in der Kälte stehen und dampft unter Vakuum ein.

Der Rückstand (3o g) wird in 9o ml Äthanol gelöst; dann gibt man Io ml Äthylendiamin zu und erhitzt 2 h lang am Rückfluß. Man filtriert das ausgefallene Äthylendiamin-Chlorhydrat ab und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man mit verdünnter Salzsäure auf, extrahiert mit Äther, fällt mit konzentrierter Natronlauge aus, filtriert und trocknet.

6 C· d S ! i? /■ 1 J ύ U

2h U

Man erhält das Chlorhydrat, indem man die Base (F = 8o°C), in Xthylacetat gelöst, mit äthanolischer Salzsäure behandelt. Man erhält so 22 g 2-/2- (Phenylthio) -äthy3jA²-imidazolinchlorhydrat mit 75 %-iger Ausbeute, F = l28-13o°C. b) CRL-Nummer 4ol9

Man oxydiert 12,1 g (o,o5 Mol) des so erhaltenen Chlorhydrats, in 5o ml Essigsäure gelöst, mit 5 ml (o,o5 Mol) Wasserstoffperoxid. Man dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Aceton auf und filtriert. Man nimmt den Niederschlag mit der geringsten Menge leicht angesäuerten Wassers auf, filtriert, dampft unter Vakuum ein und kristallisiert aus Äthanol-Aceton-Gemisch um. Man erhält das 2-/2-(Phenyl-

— λ2

sulfinyl)-äthyl/-/A -imidazolin-chlorhydrat mit 55 %-iger Ausbeute. Es liegt in Form von "weißen, cremefarbigen", sehr hygroskopischen Kristallen vor. F = 115-116 C.

Beispiel 7
4-p-Fluorphenylsulfinyl-butyramidoxim-chlorhydrat.

SO-CH₂ - CH₂ - CH₂ - C , HCl

^NH - OH

CRL-Nummer 4o2l8

a) 4-p-Fluorphenylthio-butyramidoxim-chlorhydrat Man erwärmt eine Lösung von Io g (o,o78 Mol) p-Fluorthiophenol und 3,2 g (0,08 Mol) Natriumhydroxid in Pastillen in loo ml Wasser auf 7o C. Unter Rühren gibt man tropfenweise 8,3 g (o,o8 Mol) -y-Chlorbutyrnitril zu. Nach Io min am Rückfluß und 1 h Ruhen extrahiert man mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft unter Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man eine Hydroxylaminlösung, die aus lo,5 (o,15 Mol) Hydroxylaminchlorhydrat, 15 g Kaliumbicarbonat in 15 ml Wasser und 6o ml Butanol hergestellt wurde. Man erhitzt das Gemisch 3 h lang unter Rühren am Rückfluß. Nach Stehenlassen über Nacht filtriert

iNSPECTED

2 λ -^i,: ο /

man die Base ab und erhält 11 g Produkt, F = Io4 C.

Man erhält das Chlorhydrat, indem man eine Lösung der Base in Äthylacetat mit äthanolischer Salzsäure ansäuert. F = 75-76°C.

b) CRL-Nummer 4o2l8

Man oxydiert 11,15 g (o,o42 Mol) 4-p-Fluorphenylthiobutyramidoxim-chlorhydrat, in 42 ml Essigsäure gelöst, mit 4,2 ml Wasserstoffperoxidlösung von Ho Volumenteilen. Nach anfänglicher Erwärmung läßt man 3 h zusammen stehen und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 5o ml Aceton auf und filtriert. Man erhalt die Verbindung CRL-Nummer 4o2l8 mit 55 %-iger Ausbeute in Form von kleinen weißen Kristallen. Sie ist in Wasser und Alkoholen löslich, in Aceton, Äther und Benzol unlöslich, F = 186-188°C.

Beispiel 8

3-p-Fluorphenylsulfinyl-propionamidoxim-chlorhydrat

SO - CH₂ - CH₂ - C , HCl

^H - OH

CRL-Nummer 4o22o

a) 3-p-Fluorphenylthio-propionamidoxim-chlorhydrat Man erwärmt unter Rühren eine Lösung von Io g (o,o78 Mol) p-Fluorthiophenol und 3,2 g (0,08 Mol) Natriumhydroxid in rotulis in loo ml Wasser auf 7o C und gibt tropfenweise 8 g (o,o9 Mol) ß-Chlorpropionitril zu. Man erhitzt noch Io min lang am Rückfluß und extrahiert nach dem Abkühlen mit Äther, wäscht mit Wasser und trocknet. Der so erhaltene E.ster wird in 5o ml Butanol gelöst und 4 h -lang zusammen mit einer Hydroxylamin lösung, die aus 7g (o,l Mol) Hydroxylaminchlorhydrat, Io g Kalimbicarbonat und 15 ml Wasser hergestellt Würde, am

6 O α 3 1 b / 1 3 S ü omeiNAL inspected

25432S2

Rückfluß erwärmt. Man säuert dann mit konzentrierter Salzsäure an und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit Äther, verwirft die Ätherphase, filtriert die wässrige Phase über Aktivkohle und fällt die Base mit Natriumcarbonat aus. Man filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält lo,l g Produkt vom F= 86 C.

Man erhält das Chlorhydrat (F = 136-138°C) durch Ansäuern einer Lösung der Base in Äthylacetat mit äthanolischer Salzsäure.

b) CRL-Nummer 4o22o

Man oxydiert 11,5 g (o,o46 Mol) 3-p-Fluorphenylthio-propionamidoxim-chlorhydrat, in 46 ml Essigsäure gelöst, mit 4,6 ml Wasserstoffperoxid von Ho Volumenteilen. Nach anfänglicher Erwärmung (etwa 4o C) läßt man 2 h ruhen, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Aceton auf, filtriert und kristallisiert aus Methanol um. Man erhält die Verbindung CRL-Nummer 4o22o mit 58 %-iger Ausbeute. Das Produkt liegt in Form von kleinen weißen Krista
Zersetzung schmelzen.

kleinen weißen Kristallen vor, die bei 146 - 148 C unter

Beispiel 9

4-(p-Chlorphenylsulfinyl)-butyramidoxim-chlorhydrat

.-// VV- SO - (CH₀), - C^ ,HCl

2'3

" -NH - OH

CRL-Nummer 4o266

a) 4-(p-Chlorphenylthio)-butyramidoxim-chlorhydrat Unter Rühren erwärmt man ein Gemisch von 29 g (o,2 Mol) p-Chlorthiophenol und 8 g Natriumhydroxid in rotulis in 2oo ml Wasser auf 8o C. Man gibt tropfenweise 22 g (o,21 Mol)Y-Chlor-.butyronitril zu und erhitzt 1/4 h lang am Rückfluß. Man kühlt ab, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Das zurück-

- 2ο -

bleibende öl (42 g, ο,2 Mol) wird, in I8o ml Butanol gelöst, zu einer Lösung von 21 g (o,3 Mol) Hydroxylammoniumchlorid und 3o g Kaliumbicarbonat in 4o ml Wasser gegeben. Man erhitzt das Gemisch 5 h lang am Rückfluß und dampft das Butanol unter Vakuum ab. Man gibt 1 1 Wasser zu, zentrifugiert, wäscht mit Wasser, dann zweimal mit 5o ml Isopropyläther, trocknet und kristallisiert aus Isopropanol um.

Man erhält 34,5 g das Base (F = 99°C), die man durch Zugabe von ätherischer Salzsäure zur Lösung der Base in Äthylacetat in das Chlorhydrat umwandelt. Man erhält 38 g (68 %) Chlorhydrat, F = 88 - 89°C.

b) CRL-Nummer 4o266

2o,5 g (o,o75 Mol) des vorstehend erhaltenen Chlorhydrats, in 75 ml Essigsäure gelöst, werden mit 6,9 ml Wasserstoffperoxid von 12o Volumenteilen während 1 h bei 5o C oxydiert. Man läßt über Nacht stehen, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Aceton auf, zentrifugiert und kristallisiert aus Propanol um. Man erhält die Verbindung CRL -4o266 mit 58 %-iger Ausbeute in Form eines weißen Pulvers. F = 178-18o°C

Beispiel Io

4- (p-Fluorphenylsulfinyl)-butyramidin-chlorhydrat

CRL-Nummer 4o26 7

a) 4-(p-Fluorphenylthio)-butyroiminoäthylester-chlorhydrat Eine Lösung von 14,5 g (o,o75 Mol) 4- (p-Fluorphenylthio)-butyronitril und 8 ml Äthanol in 75 ml Äther sättigt man bei O C mit trockenem gasförmigem HCl. Man läßt 24 h in der Kälte stehen, zentrifugiert und wäscht mit Äther. Man erhält 17 g Iminoäthylester (Ausbeute 82 %), F = lo3-lo4°C).

fcL Si ί i Ϊ/.1 3 9 0

2 H 4 :i 2 5 2

b) 4-(p-Fluorphenylthio)-butyramidin-chlorhydrat

In der Kälte(etwa O⁰C) werden 17 g (o,o61 Mol) des vorstehend erhaltenen Iminoester-Chlorhydrats, in loo ml Äthanol gelöst, mit trockenem gasförmigem NH, gesättigt. Man läßt 24 h lang
in der NEU-Atmosphäre, dampft in Alkohol im Vakuum ab, nimmt
mit loo ml Äther auf und zentrifugiert. Man erhält 15 g Sulfid (Ausbeute 96 %)', F= 71°C.

c) CRL-Nummer 4o267

Während 1 h oxydiert man bei 5o°C 15 g (0,06 Mol) 4-(p-Fluorphenylthio)-butyramidin-chlorhydrat, in 5o ml Essigsäure gelöst, mit 5,6 ml Wasserstoffperoxidlösung von 12o Volumenteilen, Man läßt über Nacht stehen, dampft unter Vakuum ab, nimmt mit Aceton auf, zentrifugiert und kristallisiert aus Isopropanol
um. Man erhält die Verbindung CRL 4o267 mit 76 %-iger Ausbeute in Form von kleinen weißen Kristallen, F = 138 C.

Beispiel 11

4-(Phenylsulfinyl)-butyramidoxim-chlorhydrat

,NH

SO - (CH₀), - C , HCl

2 3 ν

^x NH -. OH

CRL-Nummer 4o26 8

a) 4-(Phenylthio)-butyramidoxim-chlorhydrat
Man gibt tropfenweise 22 g (o,21 Mol) y-Chlorbutyronitril
zu einer bei 8o C gerührten Lösung von 22 g (o,2 Mol) Thiophenol und 8g (o,2 Mol) NaOH in 2oo ml Wasser. Man erhitzt
1/4 h lang am Rückfluß, kühlt ab, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ab."

Das zurückbleibende Öl, das aus 35,4 g (o,2 Mol) 4-Phenylthiobutyronitril besteht, wird in 18o ml Butanol gelöst und zu
einer Lösung von o,3 Mol Hydroxylamin in 4o ml Wasser gegeben.

ö *· a ^ is/ IJSü

Man erhitzt 4 h lang am Rückfluß, dampft unter Vakuum ein, gibt 1 1 Wasser zu, zentrifugiert, wäscht mit Wasser, dann mit Isopropylather. Man erhält die freie Base (F = 9o-91 C) Diese Base wird in Äthylacetat gelöst und durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure in das Chlorhydrat überführt. Man erhält 22 g (Ausbeute 44 %), F - 77-78°C.

b) CRL-Nummer 4o268

18,5 g (o,o75 Mol) des voranstehend beschriebenen Chlorhydrats, gelöst in 75 ml Essigsäure, werden mit 7 ml Wasserstoffperoxid von 12o Volumenteilen oxydiert. Man dampft die Essigsäure im Vakuum ab, nimmt mit loo ml Aceton auf und zentrifugiert. Man kristallisiert aus dem Äthanol-Aceton-Gemisch um und erhält die Verbindung CRL-Nummer 4o26 8 mit 38 %-iger Ausbeute. Das Produkt liegt in Form eines weißen Pulvers vor, F = 152°C.

Beispiel 12 4-Phenylsulfinyl-butyrohydroxamsäure

SO - CH. - CH₀ - CH₀ - C

NH-OH

CRL-Nummer 4o216

a) 4-Phenylthio-butyrohydroxamsäure

Man mischt 8,1 ml (o,o78 Mol) Thiophenol, 15,6 g (0,08 Mol) Äthyl-Y-brombutyrat in 5o ml Äthanol, gibt 3,2 g Natriumhydroxid in 4o mlninzu, läßt nach anfänglicher Erwärmung 1 h lang ruhen, dampft in Alkohol ab, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft den Äther unter Vakuum ab. Man gibt den so erhaltenen Ester in eine HydroxyI-.aminlösung, die in der Kälte mit 7 g (o,l Mol) Hydroxylammoniumchlorid und lo,8 g (o,2 Mol) Natriummethylat in loo ml Methanol hergestellt wurde. Nach 48-stündigem Kontakt dampft

man unter Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit_ 2oo ml Wasser auf, filtriert über Aktivkohle, fällt das FiI-trat mit konzentrierter Salzsäure aus, zentrifugiert und trocknet. Man kristallisiert aus Isopropanol um und erhält 8 g (66 %) vom F = 78-79°C.

b) CRL-Nummer 4o2l6

Man oxydiert 7,6 g (o,o36 Mol) 4-Phenylthio-butyrohydroxamsäure, in 36 ml Essigsäure gelöst, mit 3,6 ml (o,o36 Mol) Wasserstoffperoxidlösung von Ho Volumenteilen. Man dampft unter Vakuum zur Trockne ein, und zieht das Wasser ab, indem man mehrere Male mit wasserfreiem Äthanol aufnimmt und abdampft. Man kristallisiert aus Äthylacetat um und erhält so die Verbindung CRL 4o2l6 mit 38 %-iger Ausbeute. Dies Produkt liegt in Form von kleinen beigen Kristallen vor, F = 61-62 C.

Beispiel 13

4-(p-Fluorphenylsulfinyl)-butyrohydroxamsaure

-SO - CH„ - CH₀ - CH₀ - C

NH - OH

CRL-Nummer 4o217

a) 4-(p-Fluorphenylthio)-butyrohydroxamsaure

Bei O⁰C gibt man Io g (o,o78 Mol) p-Fluorthiophenol zu einer Lösung von 4,3 g (o,o8 Mol) Natriummethylat in 25 ml Methanol/ rührt und gibt tropfenweise bei 2o°C eine Lösung von 15,6 g' (o,o8 Mol) Äthyl-if-brombutyrat in 2o ml Methanol zu. Die Temperatur des Gemischs erreicht am Ende der Zugabe 4o°C. Man erwärmt 2 h lang am Rückfluß, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Äther auf, wäscht mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser, trocknet und dampft unter Vakuum ein.

Man stellt eine Lösung von 7 g (o,l Mol) Hydroxylammoniumchlorid in loo ml Methanol her, gibt bei lo°C eine kalte Lösung von lo,8 g (o,2 Mol) Natriummethylat in 4o ml Methanol zu, filtriert und fügt 18 g (o,o75 Mol) Äthyl-4-(p-Fluorphenylthio)-butyrat zu. Man läßt 24 h lang im Kontakt stehen, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit 25o ml Wasser auf, filtriert über Aktivkohle und fällt mit konzentrierter HCl. Man filtriert, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Äthylacetat um. Man erhält 12,8 g (74 %), F = 96°C.

b) CRL-Nummer 4o2l7

Man oxydiert lo,5 g (o,o46 Mol) 4-(p-Fluorphenylthio)-butyrhydroxamsäure, in 45 ml Essigsäure gelöst, mit 4,6 ml Wasserstoffperoxidlösung von Ho Volumenteilen. Nach 1 h bei 5o°C läßt man über Nacht stehen, und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt mit Äthylacetat auf und zentrifugiert. So erhält man die Verbindung CRL 4o217 mit 62 % Ausbeute in Form von kleinen beigen Kristallen. F = Io9-llo C.

Beispiel 14

3-(p-Fluorphenylsulfinyl)-propiohydroxamsäure

SO - CH₀ - CH. -^{2 2}

- OH

CRL-Nummer 4o219

a) 3-(p-Fluorphenylthio)-propiohydroxamsäure Man gibt Io g (o,o78 Mol) p-Fluorthiophenol zu einer Lösung von 4,5 g (o,oo83 Mol) Natriummethylat in 25 ml Methanol und dann tropfenweise eine 'Lösung von 14,5 g (0,08 Mol) Äthyl-3-brompropionat in 2o ml Methanol hinzu. Man erwärmt 2 h lang am Rückfluß, zieht den Alkohol unter Vakuum ab, nimmt mit Äther auf, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft den Äther ab. Man behandelt 24 h lang mit einer Lösung von Hydroxylamin

bu i) ΰ ι b/. i iα υ

in Methanol, die aus 7,7 g (o,ll MoI) Hydroxylainmoniumchlorid und 12 g (ο,22 Mol) Natriummethylat in 15o ml Methanol hergestellt wurde, bei 2o°C. Man dampft das Methanol unter Vakuum ein, gibt 2oo ml Wasser zu, extrahiert mit Äther und fällt die Hydroxamsäure mit konzentriertem HCl aus. Man zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet und erhält Io g (62 %) . F= 93°C.

b) CRL-Nummer 4o219

Man oxydiert 9,85 g (o,o46 Mol) 3-(p-Fluorphenylthio)-propiohydroxamsäure, in 46 ml Essigsäure gelöst, durch Zugabe von 4,6 ml Wasserstoffperoxidlösung von Ho Volumenteilen. Man läßt 3 h lang in Kontakt, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Äthylacetat auf, filtriert und kristallisiert aus Äthanol um.

Man erhält die Verbindung 4o219 mit 52 %-iger Ausbeute. Dies Produkt liegt in Form von kleinen weißen Kristallen vor, F = 133°C.

Beispiel 15

4-(p-Chlorphenylsulfinyl)-butyrhydroxamsäure

SO - (CH₂)₃ - C.

NH-OH

CRL-Nummer 4o265

a) Äthyl-4-(p-chlorphenylthio)-butyrat Bei O C gibt man 14,5 g (o,l Mol) p-Chlorthiophenol zu einer Lösung von 5,4 g (o,l Mol) Natriummethylat in 5o ml Methanol, dann, unter Rühren, bei 2o°C tropfenweise 19,5 g (o,l Mol)Äthyl-γ-brombutyrat in 4o ml Methanol gelöst, hinzu. Man erhitzt 2 h lang am Rückfluß, zieht unter Vakuum ab, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft den Äther ab. Man erhält 24 g (93 %) eines weißen Öls.

b) 4- (p-Chlorphenylthio)-butyrhydroxamsäure

Man stellt eine Hydroxylaminlösung mit Hilfe von lo,5 g (o,15 Mol) Hydroxylammoniumchlorid in 15o ml Methanol gelöst, her, zu der man eine Lösung von 13,5 g (o,25 Mol) Natriummethylat in loo ml Methanol zugibt. Man filtriert das Natriumchlorid ab und gibt zum Filtrat 24 g (o,o92 Mol) Äthyl-4-(p-chlorphenylthio)-butyrat. Man läßt 24 h lang im Kontakt, zieht den Alkohol im Vakuum ab, nimmt mit 25o ml Wasser auf, filtriert und fällt die Säure mit konzentrierter Salzsäure aus. Man zentrifugiert, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Benzol um. Man erhält 22 g (96 %) des Produkts vom F = 76-77°C.

c) CRL-Nummer 4o26 5

In eine Lösung von 19,6 g (0,08 Mol) des vorstehend beschriebenen Sulfids in 8o ml Essigsäure gibt man 8 ml Wasserstoffperoxidlösung von Ho Volumenteilen. Nach 1-stündigem Erwärmen auf 5o C und Stehenlassen über Nacht dampft man unter Vakuum ein, gibt loo ml Äthylacetat hinzu, zentrifugiert und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält so die Verbindung 4o265 mit 8o %-iger Ausbeute in Form von feinen weißen Nadeln, F = 126-127°C.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Therapie insbesondere als schmerzstillende, entzündungshemmende und/oder auf das zentrale Nervensystem einwirkende Mittel anwendbar. Sie alle wirken analgetisch, wobei die schmerzstillende Wirkung bei den einzelnen Produkten unterschiedlich ist. Manche dieser Verbindungen zeigen außer der schmerzstillenden Wirkung andere interessante Eigenschaften. So wirkt das Produkt des Beispiels 6 (CRL 4ol9) das einen DL-5o, oral bei Mäusen von 35o mg/kg aufweist, auch nach dem Carragenin-Ödem-Test als entzündungshemmende Substanz und das Produkt des Beispiels 7 (CRL 4o218) ist ein das zentrale Nervensystem stimulierendes Mittel, das als angstlösendes Mittel wirkt. Auch die Verbindungen der Beispiele 12, 13 und 14 wirken auf das zentrale Nervensystem.

25 4 3 2 S 7

Daher werden erfindungsgemäß Heilmittel zur Verfügung gestellt, die in Verbindung mit einem physiologisch unbedenklichen Träger mindestens eine Substanz der Formel I oder eins deren nichttoxischen Additionssalze als Wirksubstanz enthalten.

ii ib/ ί39ϋ

Claims

Pat entansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Phenylsulfinylalkylamidinen der allgemeinen Formel

SO-AIk-A I

in der R₁ eine oder mehrere gleiche oder verschiedene

Gruppen, insbesondere H, F, Cl, Br, CF₃, eine C_1-4 C₁ .-Alkoxy-, N0„, eine Methylendioxygruppe,

Alk einen geradkettigen oder verzweigten C-.-Kohlenwasserstoffrest und A Cf=NH)NH₃, C(=NH)NH0H, C(=0)NHOH und

et^ Z

bedeutet, wobei Z CH„CH₂ oder CH.CH CH. und R H, CH-COOH, CH(CH₃)COOH und C(CH₃) COOH sind, sowie ihre Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sulfid der Formel

S-AIk-A

in der R,, Alk und A die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe von H„0„ in Gegenwart von Essigsäure oxydiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mit Wasserstoffperoxidlösung von mindestens Ho Volumenteilen bei einer Temperatur von gleich oder niedriger als 5o C durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II einsetzt, in der

R₁ H, F, Cl, CF₃, Alk CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ und

A -C(=NH)NH₂, -Ci=NH)NHOH₇ -C<=0)NHOH und

bedeuten,

wobei R H, CH₂COOH oder CH(CH₃)COOH ist.

4. Phenylsulfinyl-alky!amidine der Formel

SO-AIk-A

in der

R eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen-, insbesondere H, F, Cl, Br, CF , C .-Alkyl-, C .-Alkoxy-, NO₂ oder Methylendioxy-,

Alk einen geradkettigen oder verzweigten C„_.-Kohlenwasserstoff rest , und _TT A C(=NH)NH₂, C(=NH)NHOH,C(=O)NHOH und-<C Z

bedeuten, wobei

Z CH₂CH₃ oder

und

R H, CH₂COOH, CH(CH₃)COOH oder C(CH₃)₂COOH sind, sowie ihre Additionssalze.

5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R H, F, Cl, CF ,

JL O *

Alk CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, und

A -C(=NH)NH₂, -C(=NH)NHOH, -C(=0)NHOH und-

- 3ο -

bedeutet, wobei

R H, CH₂COOH, CH(CH₃)COOH ist, sowie die Additionssalze

6. 2-/2- (Phenyls-ulfinyl) -äthyiy-^*imidazolin und seine Additionssalze.

7. 4-(p-Fluorphenylsulfinyl)-butyramidoxim und seine Additionssalze .

8. -£2-/2- (p-ChlorphenylsulfinylJ-athyV-^-imidazolin-l-yl).-essigsäure.

. 9 . 4- (p-Fluorphenylsulfinyl)-butyrhydroxamsäure.

Io. Heilmittel, enthaltend als Wirksubstanz eine Verbindung nach Anspruch 4 bis 9 oder eins ihrer nichttoxischen Additionssalze neben physiologisch unbedenklichen Trägerstoffen.

11.. Zwischenverbindung bei der Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 4 bis 9, gekennzeichnet durch die allgemeine

Formel

/7 Λ

S-AlK-A ^1Z

in der R₁, Alk und A die angegebenen Bedeutungen besitzen, und ihr Additionssalz.

609815/1390