DE2013729A1 - - Google Patents

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DE2013729A1
DE2013729A1 DE19702013729 DE2013729A DE2013729A1 DE 2013729 A1 DE2013729 A1 DE 2013729A1 DE 19702013729 DE19702013729 DE 19702013729 DE 2013729 A DE2013729 A DE 2013729A DE 2013729 A1 DE2013729 A1 DE 2013729A1
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DE
Germany
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amide
amides
hypobromite
reaction
cyclized
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DE19702013729
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English (en)
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J G Maillard
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Laboratoires Jacques Logeais SA
Original Assignee
Laboratoires Jacques Logeais SA
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE 2 Ω 13729
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 11.3.1970 Kl/Ax/Hz
Laboratolres Jacques Logeais, 71» Avenue de Clamart, 92 Issy-les-Moulineaux (Frankreich).
Yerfahren_zur_Herstellung_von_Oxazolldinonderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Oxazolidinone^ insbesondere von (Piperidin-4· spiro) 5-oxazolidinonen-2.
Einige dieser Derivate haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. Andere sind vorteilhaft in organischen Synthesen, insbesondere als Zwischenprodukte für die Herstellung von aktiven Derivaten.
Ein Verfahren zur Herstellung von (Piperidin-^ spiro) 5-oxazolidinonen-2 der in Fig. 1 dargestellten Formel (I1) ist bereits bekannt. Dieses Verfahren besteht darin, daß man Benzyl-i-cyan-4 hydroxy-4—piperidin, dessen Hydroxylgruppe durch Anlagerung an Dihydropyran geschützt ist, mit einem Organomagnesiumhalogenid der Formel RpMgX umsetzt, das gebildete Magnesiumderivat hydrolysiert und das Produkt der Hydrolyse hydriert, wobei man ein i-Benzyl-4-; hydroxy-4-aminomethylpiperiiJi.n erhält, das durch den Rest Rg am Methylrest substituiert ist, dieses Amin mit einem Carbony!derivat»z.B. einem Kohlensäurediester, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (I1) erhält, in der R^ ein Benzylrest ist, und dann in diese Verbindung den
009851/2212
ft · · · I
gewünschten Substituenten R^ durch Hydrierung und gegebenenfalls Umsetzung mit einem Alkylhalogenid oder -tosylat R^X einführt·
Obwohl dieses Verfahren eine gewisse Zahl von Stufen umfaßt und lang ist, werden mit ihm befriedigende Ausbeuten erhalten.
Es wurde nun ein kürzeres Verfahren gefunden, mit dem höhere Ausbeuten erzielt werden. Ferner wird die Handhabung von giftiger Cyanwasserstoffsäure, die für die Bildung des als Ausgangsprodukt dienenden Benzyl-i-cyan-4· hydroxy-4 piperidine notwendig ist, nunmehr Vermieden·
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein ganz allgemeines Verfahren zur Herstellung von (Piperidin-^ spiro) 5-oxazolidinonen-2 der in Pig· 2 dargestellten Formel (I), in der R ein Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein Alkylrest oder Aralkylrest, und R1 ein Wasserstoff atom oder ein Kohlenwasser Stoffrest, insbesondere ein Alkylrest oder Arylreet ist. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Piperidon, das an seinem Stickstoffatom durch den Rest R substituiert ist, mit einen Nitril der Formel CHgR'-CN umsetzt, das erhaltene Hydroxynitril durch eine wenigstens sum Schluß in einem alkalischen Medium durchgeführte Umsetzung mit Wasserstoffperoxyd und dann durch eine Reduktion des gebildeten N-Oxyds in das entsprechende Amid umwandelt und das Amid zum gewünschten Oxazolidinonderivat cyclisiert.
Nachstehend werden ausführlicher die verschiedenen Stufen des Verfahrens gemäß der Erfindung in Verbindung mit Fig. erläutert·
Di· erste Stufe besteht aus der Kondensation eines Piperidone mit einem Nitril CH2R'-CN. Biese Kondensation kann in flüssigen Ammoniak in Gegenwart eines Alkaliamids, vor alle« Lithiumamid, durchgeführt werden· Vorteilhaft wird daa Keton im Unterschuß sowohl gegenüber dem Nitril als auch gegenüber dem Lithiumamid verwendet. Die beiden letz-
009851/2 2 12
« « I · t I I t # I r
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ι * ι ti t
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teren Verbindungen werden ihrerseits in stöchiometrisehen Mengen verwendet. Beispielsweise können 5 üol Nitril pro Mol Piperidon verwendet werden.
Die zweite Stufe des Verfahrens besteht aus der Umwandlung des aus der ersteh Stufe kommenden Hydroxynitrils (II) in das entsprechende Amid (IV) · Diese Umwandlung kann durch Umsetzung des Hydroxynitrils (II) mit Wasserstoffperoxyd erfolgen· Wenn von vornherein in einem alkalischen Medium gearbeitet wird, gelangt man direkt zur Umwandlung der Nitrilfunktion in das Amid und zur Bindung eines Wasserstoff atoms an den Stickstoff des Piperidinringes.
Wenn zuerst in eaurem Medium gearbeitet wird, bewirkt man nur die letzte dieser Modifikationen, und es ist zweckmäßig, vorzugsweise nach Isolierung des gebildeten N-Oxyds (III), wieder in ein alkalisches Medium überzugehen, um ebenfalls die Amidfunktion zu erhalten. In jedem Fall ist es notwendig, diese Reaktion oder Reaktionen in alkalischem Medium zu beenden, z.B. bei einem p^-Wert über etwa 10, um das Amid (IV) und nicht nur das N-Oxyd (III) zu erhalten.
Das Verfahren wird bei mäßigen Temperaturen, z.B. bei etwa
200C durchgeführt, um die Zersetzung des Wasserstoffper oxyde zu vermeiden.
Da gewisse Hydroxynitrile (II) in Wasser schwer löslich
sind, kann die Reaktion in einem Wasser-Alkohol-liedium ■■ durchgeführt werden, das für die Auflösung günstiger ist. j
£8 ist zweckmäßig, anschließend die eingeführte N-Oxyd- j funktion zu entfernen« Zu diesem Zweck kann man die N-Oxydfunktion des Amide (IV) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. einem Borhydrid, durch katalytisch^ Hydrierung usw. reduzieren. Das technisch bevorzugte Reduktionsmittel . ist Natriumbisulf it, bei dessen Verwendung das Reaktionsgemisch gut gekühlt werden muß, um die durch die exotherme Reaktion gebildete Wärme abzuführen.
0 0 9 8 5 1/2212
Die letzte Stufe des Verfahrens besteht in der Cyclisierung des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Amide (V) zum gewünschten Oxazolidinonderivat (I).
Diese Cyclisierung kann vorgenommen werden, indem man das Amid in wässrigem Medium mit einem Alke.lihypobromit, z.B. Natriumhypobromit, bei einer Temperatur zwischen 20 und 10O0C umsetzt, wobei man im wesentlichen äquimolare Anteile der beiden Reaktionsteilnehmer oder einen leichten Überschuß des Hypobromits verwendet.
Beispiel 1
R - C6H5GH2 R1 - C2H5
1« Stufe: Herstellung der Verbindung (II).
In 1300 ml flüssiges Ammoniak, das 0,1 g kristallisiertes Eieen(III)-nitrat enthält, werden 7 g (1 g-Atom) feinteiliges Lithium gelöst. Nach einstündigem Rühren wird eine graue Lithiumamidsuspension erhalten. Zur Suspension werden nacheinander eine Lösung von 69 g (1 Mol) Butyronitril in 60 ml Äther und eine Lösung von 37,8 g (0,2 Mol) 1-Benzyl-4-piperidon in 100 ml Äther gegeben. Man rührt 1 Stunde, gibt 1 Mol NH4CI EU, dampft das Ammoniak ab und nimmt in 100 ml Wasser und 100 ml Äther auf. Die Ätherphase wird ■it Wasser gewaschen und destilliert. Der Rückstand wird fraktioniert. Hierbei werden 37 g (71#) einer Flüssigkeit vom Siedepunkt I50 bis 155°C/O,2 mm Hg erhalten, die langsam kristallisiert.
Elementaranalyse: % Berechnet Gefunden
0 74,38 74,40
H 8,58 8,80
H 10,84 10,89
2. Stufe: Herstellung der Verbindung (V),
25t8 g (0,1 KoI) Hydroxynitril (II) werden in II5 «1 Methanol gelöst. Zur Löeung werden 50 ml (0,1 Mol) 2n-Natriumhydroxyd und dann unter Kühlung auf 20 bis 250C 55,6 ml
009851/2212
/em Uli .
'ti / « I ■ > ■ .
(0,54 JWoI) 30%iges WasserstofXperoxyd gegeben. Das Gemisch ; wird 17 Stunden bei 18 bis 2O0C stehengelassen, worauf das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft wird. An- ; schließend werden 20 ml Wasser und dann langsam unter Ruh- | ren und sehr kräftiger.Kühlung eine 4,4n-Natriumbisulfit- j lösung (d=1,32) zugesetzt. Nach 24. Stunden bei Umgebungs- j temperatur wird mit einem Überschuß von 5n-Natriumhydroxyd J alkalisch gemacht, wobei ein gummiartiges Produkt ausge- J fällt wird. Das Produkt wird getrocknet und in siedendem I Acetonitril gelöst. Aus der filtrierten Lösung kristallisieren durch Abkühlung.21,6 g, (78,5%) des gewünschten Pro- f dukts vom Schmelzpunkt 162,5 bis 1640C (nach Umkristallisation aus Äthylacetat beträgt der Schmelzpunkt 164 bis 165°Φ j
Elementaranalyse:
Berechnet Gefunden
σ 69,50 69,44
H 8,75 8,95
N 10,14 10,20
Variante der 2. Stufe
2,5 g (0,01 Mol) des in der beschriebenen Weise erhaltenen Hydroxynitrils (II) werden in 15 ml CH5COOH und 7,5 ml 30%igem. H2O2 gelöst. Die Losung wird 2,5 Stunden bei 700C gehalten. Nach erneuter Zugabe von, 7,5 ml H2O2wird erneut 2,5 Stunden bei 70°C gehalten, worauf auf dem Wasserbad bei 400C unter vermindertem Druck eingedampft wird. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung über Harz filtri ert. Das Eluat wird neutral gewaschen, worauf 0,5n-Ammoniak durch die Säule gegeben wird. Das zur Trokkene eingedampfte Eluat ergibt 2,25 g (82?£) des N-Oxyds (III) mit einem scharfen Schmelzpunkt von 26Ö°C (Zers.).
Elementaranalyse; % Berectogt
C 70,05 70,30
H 1O325 8,20
If ' ,1O3 22 iO,28'
° BAD ORIGINAL
■■ . ' ■ 00liSii/'2i 12 ■■■■.-■.
• · I
I t · ·
Man nimmt in Wasser auf und behandelt in basischem Medium mit H2O2 und dann mit NaHSO, wie bei der anderen Variante.
Stufe 3: Herstellung der Verbindung (I).
Eine frische Lösung von Natriumhypobromit wird bei 00C aus 0,5 g Brom und 16 ml 2n-Natriumhydroxyd hergestellt. Unter Rühren werden zur Lösung bei O0C 0,74 g (0,026 Mol) des Amide (V) gegeben. Man rührt 3 Stunden bei 2 bis 100C und erhitzt 40 Minuten auf 5O0C- Der ausgefällte Feststoff wird abgenutscht, gewaschen, getrocknet und aus einem Methanol-Wasser-Gemisch (2:3) umkristallisiert. Hierbei werden 0,7 g (96%) Kristalle mit einem scharfen Schmelz
punkt von 172 C erhalten. % Berechnet 70 •03 Gefunden
Elementaranalyse: C 8 ,08 69,24
• H 10 ,22 8,16
H 2 10,02
Beispiel
CH
1. Stufe; Herstellung der Verbindung (II).
Zu einer wie in Beispiel 1 hergestellten Suspension von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak gibt man eine Lösung von 55 S (1 Mol) Propionitril in 60 ml Äther und dann eine Lösung von 37,8 g (0,2 Mol) 1-Benzyl-4-piperidon in 100 ml Äther. Man rührt das Gemisch 1 Stunde und behandelt es dann in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben. Hierbei werden 30,6 g (62,5/0 einer Flüssigkeit vom Siede-
punkt
bis '1460O erhalten, die langsam kristallisiert.
ßchmelapunfcb 80 bis 820C.
El.emenfcnrnnal.yse:
Berechnet 73,75 8,25 11,47
Gefunden ,50
73 ,46
B ,56
11
ORIGINAL INSPECTED
4 Λ
I ·
A I
2, Stufe: HerstellunR der Verbindung (V). . · ;
14,7 6 (0,06 Mol) des in der beschriebenen Weise berge- < stellten Hydroxynitrils (II) werden in 70 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird wie in vorstehenden Beispiel mit 30 el (0,06 Mol) 2n-Natriun^droxyd und 33,4 ml (0,032 Mol) 3O?eigem R2Og bei 100G tmd dann bei O0C behandelt/Nach der Zerstörung des überschüssigen WasserBtoffperoxyde und anschließender Reduktion des N-Qxyds mit NaHSO, scheidet sich ein gummiartiges Produkt ab, das durch Auflösung in Methanol, Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels zur Trokkene und anschließende Umkriataliisation aus Methyläthyl- | keton gereinigt wird. Hierbei werden 9*2 β (579t) des Amide (Y) vom Schmelzpunkt 158,5 bi»1596G erhalten.
Elementaranalyee:
Berechnet Gefunden
C 68,67 68,80
H 8,45 8,60
H 10,68 10,65
3. Stufet Herstellung der Verbindung (I).
Das in der beschriebenen Weise hergestellt® Amid (V) wird mit einer Natriumhypobromitlösung bei 2 bis 1O0G und dann bei 500G wie in Beispiel 1 behandelt. Das ausgefällte Produkt wird aus Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 16O0C. |
. ■■ '._■"■■ ϊ
Elementarana-ly se t
% Berechnet 20 Gefunden 12
C 69, 74 69, 78
H 7, 76 7, 70
N 10, 10,
Beispiel 3 RV -
1. Stufe: Herstellung" der-Verbindung; (II).
Zu einer wie in 3eispiel 1 hergestellten Suspension von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak gibt man eine Lösung von 31 g (0,25 Hol) Phenylacetonitril in 25 1 ither und dann eine Lösung von 10 g (0,05 Mol) i-Benzyl^-piperidon in . '.:.., . 00-94W /2212
Berechnet Gefunden
78,59 78,55
7,24 7,58
9,14 9,04
25 ml Äther· Nach der Aufarbeitung in der oben beschriebenen Weise und Abdampfen des Extraktionslösungsmittels erhält men ein festes Produkt, das durch Waschen mit siedendem Petroläther gereinigt wird. Schmelzpunkt 139°C· Auebeute 76#.
Elementaranalyse: %
C H H
2. Stufe: a) Herstellung der Verbindung ClV).
12 g des in der beschriebenen Weise hergestellten Hydroxynitrila (II) werden in 150 ml Methanol gelöst und mit 21 ml 2n-Natriumhydroxyd und 25,8 ml 30#igem Wasserstoffperoxyd behandelt. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur destilliert man das Methanol unter vermindertem Druck ab, neutralisiert mit HgSO^ und dampft zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in 300 ml Methanol auf, das das organische Produkt löst, während die Mineralsalze unlöslich bleiben. Das Methanol wird abgedampft, und der in Wasser gelöste Rückstand wird über das Sulfonsäureharz "Dowex 50" geleitet, worauf mit O,5n-Ammoniak eluiert wird. Nach dem Abdampfen dee Ammoniaks verbleibt ein Rückstand, der durch Auflösen in heißem absolutem Äthanol und Waschen mit Petroläther gereinigt wird. Schmelzpunkt 208 bis 2100O (Zers.).
Elementaranalyse:
Berechnet Gefunden
σ 70,56 70,40
H 7,10 7,52
H 8,25 8,25
b) Herstellung der Verbindung (V).
4 g des in der beschriebenen Weise hergestellten R-Oxyds werden in 200 ml Wasser suspendiert und mit 25 ml einer 4,4n-Natriumbisulfitlösung behandelt. Nach 16-stündiGem Rühren und Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile wird
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* I · f I
f t " ■
das PipLtra.t. alkalisch gemacht.. Hierbei wird, eine,Pajlung >iV erhalten,; di|. abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocimet und in Tetrachlorkohiens-liOff kristallisier,t .^ird. Schmelzpunkt ,1740C... * . ^ . -...·■ " -J--
Elementaranalyse: %V Berechnet Gefunden
7,46 r. " 7,70 8,04 J 8,70
5. Stufe: Herstellung dW Verbindung
Das in der oben ^eschri^ejien· Weise, her^ ι
w^rd auf· die. in Beispiel, 1 beschriebene Weise_mit- einerx , _ "* Natriumhypobromitlö sung.behandelt. Das Endprodukt wird . r ,,
nO>
aus Acetoni-tril .umkr,istallisijert.,. Schme^punkt, 2Q9-21O"P; Elementaranälyse: % Berechnet (gefunden" "
Beispiel Ά- ':·-ν?. --.·. J ,-
1 »ν Stufe: Herstellunia; der -Verbiniunp; ClI)'. ^ .^ΐ ,' "^r^-
Die Herstellung erfolgt auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise aus'Acetonitril und' i-Berizyl-4-piperidon. Das Endprodukt wird durch Destillation gereinigt. Siedepunkt 168 bis 172°C/0,3 mm Hg. Ausbeute 83%.
Elementaranalyse: % . Berechnet Gefunden
0 73,01 72,80
. H 7»88 8,06
N 12,17 12,26
2. Stufe: a). Herstellung der Verbindung ClV).
, Die Herstellung erfolgt durch Behandlung des in der beschriebenen, Weise hergestellten Hydroxynitrils:, CH); mit Wasserstoffperoxyd und Natriumhydroxyd in Methanol wie in; Beispiel 3* Schmelzpunkt 260°0 CZers.),
009851/22 1 a
• ■ » · t
• I ' I · *
Elemen.taranalyse; % Berechnet <■ Gefunden , .,^
O 63,61 63,6^ ,
H 7,63 7,72
N 10,60 10,75
b) Herstellung der Verbindung (V).
Die Herstellung erfolgt durch Reduktion des in der oben beschriebenen Weise hergestellten N-Oxyds (IV) mit Natriumbisulfit auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise. Schmelz«·
punkt 1730O· Ausbeute 7096. Berechnet Gefunden
Elementaranalyse: % 67,71 67,67
C 8,12 8,41
H 11,28 11,50
N der Verbindung (I).
3· Stufe; Herstellung
Das in der beschriebenen Weise hergestellte Amid (IV) wird mit Natriumhypobromit auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt. Das Endprodukt wird aus Benzol umkristallisiert. Schmelzpunkt 1800G. -
Beispiel ^
H- IC3H7 R1 - C2H5
1. Stufe; Herstellung der Verbindung (II).
Die Herstellung erfolgt in der in den obigen Beispielen beschriebenen Weise aus Butyronitril und 1-Isopropyl-4-piperidon. Das Endprodukt wird durch Destillation gereinigt, Siedepunkt 112 bis 1160C/0,4 mm Hg. Ausbeute 70#.
Elementaranalyse: % Berechnet Gefunden
0 68,52 68,49
H 10,54 10,70
N 13,32 13,20
2. Stufe: a) Herstellung der7 Verbindung (IV).
Die Herstellung erfolgt durch Behandlung des in der beschriebenen Weise hergestellten Hydroxynitrils (II) mit
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- 11 -
Wasserstoffperoxid und Natriumhydroxyd in Methanol wie in Beispiel 3. Stfmelrpunkt 174 bis 1760C (Zers.). Ausbeute 90%·
Elenentaranalyee: % Berechnet Gefunden
C 58,98 59,06
H 9,90 10,11
• I 11,47 11,58
b) Herstellung der Verbindung (V).
Die Herstellung erfolgt durch Reduktion des in der beschriebenen Weise hergestellten N-Oxyde (IT) durch Hydrie- | rung unter Verwendung von Palladiumkohle als Katalysator in Äthanol bei Romaldruek und Raumtemperatur. SchmelE-punkt 160°0· Ausbeute 98Jt*
Elenentaranalyse: % Berechnet Gefunden
C 65,12 62,90
H 10,59 10,59
Il 12,27 12,40
3. Stufe; Herstellunr der Verbindung (I).
Das in der beschriebenen Weise hergestellte Amid wird mit Hatriumhypobromit auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt· Bas Endprodukt wird aus Cyclohexan umkristallieiert. Schmelzpunkt 13Ö°C· Ausbeute 6096.
lyse: % Berechnet Beispiel 6 ,68 Gefunden ,40
C 63 ,80 63 ,00
E 9 ,38 10 ,44
H 12 12
H· - C2H5
CH5
1. Stufe: Herstellung der Verbindung (11)»
Die Herstellung erfolgt auf die in den obigen Beispielen beschriebene WeiBe^ans'-Butyronitril. und 1-Methyl-4~piperidon. Das mit Äther extrahierte Produkt wird in das Hydrochlorid umgewandelt· Die Base wird auf dem Ionenaustauscher-
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harz "Dowex 50" frei gemacht, mit Ammoniak eluiert und aus Cyclohexan umkristallisiert· Schmelzpunkt 98°C.
Elementaranalyse: % Berechnet Gefunden
0 65,89 . 65,80
H 9,95 10,27
H 15,37 15,5*
2. Stufe: Herstellung der Verbindung (IV)»
Die Herstellung erfolgt durch Behandlung des in der beschriebenen Weise hergestellten Hydroxynitrils (II) mit Wasserstoffperoxyd und Natriumhydroxyd in Methanol, wie in Beispiel 1 beschrieben. Auf Grund seiner guten Löslichkeit in Wasser wird das Amid (V) nicht von den darin enthaltenen Mineralsalzen befreit, sondern im rohen Zustand in die folgende'Cyclisierungsstufe eingesetzt.
3. Stufe: Herstellung: der Verbindung (I).
Das in der oben beschriebenen Weise hergestellte rohe Amid (V) wird mit Natriumhypobromit auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt. Das Produkt wird durch Überleiten über das Ionenaustauscherharze "Dowex 50" isoliert, mit Ammoniak eluiert und in Cyclohexan kristallisiert.
Schmelzpunkt 110 0C. - Gefunden
Elementaranalyse : % Berechnet 60,29
G 60,58 9,29
H 9,15 14,19
N 14,13
009851 /221 2

Claims (9)

  1. Paten tan s ρ r ü ο h e
    ) Verfahren zur Herstellung von (Piperidin-4 spiro)-5-oxazolidinonen-2 der Formel
    O - CO
    R- N
    ,in der R einen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen Alkyl- oder Aralkylrest und R1 Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffreste insbesondere einen Alkyl- oder Arylrest, bedeuten« dadurch gekennzeichnet· daß man Piperidone der \ allgemeinen Formel ., '
    worin R die obengenannte Bedeutung hat, mit Nitrilen der ' allgemeinen Formel CH2R1ON, worin R1 die obengenannte Be- | deutung hat, kondensiert, die erhaltenen Hydroxynitrile in J die entsprechenden Amide in einer wenigstens zum Schluß im alkalischen Medium verlaufenden Reaktion mit Wasserstoffperoxyd überführt, anschließend die gebildeten N-Oxyde reduziert und die Amide zu den gewünschten Oxazolidlnonderivaten cyclisiert.
  2. 2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in Gegenwart von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak durchführt, ·
  3. 3) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation mit einem Unterschuß an Piperidon durchführt.
    009851/2212
    • · * tut
    • * t ft · I ·
    - 14 -
  4. 4) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion mit Wasserstoffperoxyd In einem Lösungsmittel für die Hydroxynltrile, vorzugsweise in Wasser-Alkohol durchführt.
  5. 5) Verfahren nach Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 2O°C bei einem pH-Wert von etwa größer als 10 ablaufen läßt.
  6. 6) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die entstandenen N-Oxyde mit NatriumbisulfIt reduziert.
  7. 7) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die N-Oxyde durch katalytische Hydrierung reduziert.
  8. 8) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Amide mittels Alkalihypobromiten, vorzugsweise Natriumhypobromit, cyclisiert.
  9. 9) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Amide in wäßrigem Medium zwischen 20 und 1000C unter Verwendung entweder äqulmolarer Mengen von Amid und Hypobromit oder mit einem Überschuß an Hypobromit cyclisiert·
    009851/2212
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US4248877A (en) * 1973-06-22 1981-02-03 Sandoz Ltd. Organic compounds
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ES517622A0 (es) * 1982-11-23 1983-12-16 Faes Procedimiento de preparacion de un nuevo espirodecano.
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