AT392639B - Verfahren zur herstellung eines furanderivates - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines furanderivates Download PDFInfo
- Publication number
- AT392639B AT392639B AT2740/85A AT274085A AT392639B AT 392639 B AT392639 B AT 392639B AT 2740/85 A AT2740/85 A AT 2740/85A AT 274085 A AT274085 A AT 274085A AT 392639 B AT392639 B AT 392639B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- carried out
- alkali metal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ΑΤ 392 639 Β
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Furanderivates der Formel
welches als Ranitidin bekannt und in der GB-PS 1 565 966 als starker und selektiver ^-Antagonist geoffenbart ist, und der Säureadditionssalze hievon.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich um ein neues und zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung von Ranitidin der Formel (I), welches darin besteht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel RHNCH2
CIINOr, II 2 CH2SCH2CH2NHCNHMe .(Π) worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, mit einem Methylierungsmittel behandelt und gegebenenfalls das erhaltene Furanderivat der Formel (1) in ein Säureadditionssalz überführt.
Geeignete Methylierungsmittel sind Methylhalogenide, wie Methylbromid oder Methyljodid, Dimethylsulfat oder Methylsulfonester, wie Methylmethansulfonat oder Methyl-p-toluolsulfonat
Die Reaktion kann gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base oder eines Salzes, wie eines Alkalimetallmethylsulfinylmethids, durchgefühlt werden.
Geeignete Basen sind Carbonate, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Bicarbonate, z. B. Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder organische Basen, wie Pyridin oder Triäthylamin.
Wenn die Reaktion in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird, kann die Verbindung der Formel (Π) zweckmäßigerweise in Form eines Säureadditionssalzes, wie eines Hydrochloridsalzes, verwendet werden.
Wenn die Reaktion in Anwesenheit eines Alkalimetallmethylsulfinylmethidsalzes, wie des Kaliumsalzes oder insbesondere des Natriumsalzes, NaC^SfOjCHß, durchgeführt wird, wird es zweckmäßigerweise in situ aus einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid und Dimethylsulfoxid, hergestellt.
Wenn die Verbindung der Formel (Π) mit dem Methylierungsmittel allein oder in Anwesenheit einer Base umgesetzt wird, kann die Reaktion in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Amid, z. B. Dimethylformamid oder N-Methylpynolidon, oder Acetonitril oder einem Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder einem Keton, z. B. Methyläthylketon, durchgeführt werden. Wenn eine organische Base verwendet wird, kann andererseits diese zweckmäßigerweise auch als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet werden.
Die Reaktion, bei der das Alkalimetallmethylsulfinylmethidsalz Anwendung findet, kann auch in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei geeignete Lösungsmittel Dimethylsulfoxid oder ein Äther, z. B. Tetrahydrofuran, sind.
Die Methylierungsreaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von 0 bis 50 °C, vorzugsweise bei
Raumtemperatur, durchgefühlt.
Gemäß einer vorzugsweisen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Ranitidin der -2-
AT 392 639 B
Formel (I) durch Methylieren einer Verbindung der Formel (Π), worin R Methyl darstellt, hergestellt.
Wenn gewünscht, kann das Furanderivat der Formel (I), wenn es einmal erhalten ist, unter Anwendung üblich»' Verfahren in ein Säureadditionssalz, z. B. das Hydroctdorid, überführt werden. So können beispielsweise geeignete Anteile der freien Base der Formel (I) und einer Säure, z. B. Salzsäure, in (einem) geeigneten Lösungsmitteln), z. B. einem Alkohol, wie Äthanol oder Isopropanol, oder eines Esters, wie Äthylacetat, gemischt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist insofern vorteilhaft, als das Ausgangsmaterial der Formel (Π) leicht in reiner kristalliner Form erhältlich ist. Weiterhin weist das Verfahren den Vorteil auf, daß keine Entwicklung von Thiol stattfindet. Dies ist ein signifikanter Vorteil, weil es notwendig ist, die Freisetzung von Thiol in die Umgebung zu verhindern, und dies die Verwendung einer ganz speziellen Anlage erfordert, die im Betrieb teuer ist.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern. HPLC bezieht sich auf Hochleistungsflüssigchromatographie.
Beispiel 1: N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl]-2-furanmethyl]-thio]-äthyl]-N,-methyl-2-nitro-l,l-äthendiamin (a) Eine Mischung von Natriumhydrid (70 %ige Dispersion in öl, 0,15 g) und 30 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde während 3/4 h unter Stickstoff auf 70 bis 75 °C erhitzt Beim Abkühlen auf 20 °C wurde eine Lösung von 1,2 g N-[2-[[5-[(Methyl-amino)-methyl]-2-furanyl-methyl]-thio]-äthyl]-N,-methyl-2-nitro-l,l-äthendiamin (Verbindung A) in 10 ml Dimethylsulfoxid tropfenweise zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von 0,27 ml Jodmethan in 10 ml Dimethylsulfoxid, und die Lösung wurde 18 h bei 20 °C unter Stickstoff gerührt 10 ml Wasser wurden zugesetzt und die Mischung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 50 ml Dichlormethan und 50 ml 2n wässerigem Natriumcarbonat aufgeteilt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht weiter zweimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert Die vereinigten Dichloimethanextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na^Og) und eingedampft und der Rückstand (1,5 g) auf 80 g Kieselerde (Merck Nr. 7734) unter Verwendung von Dichlormethan: Äthanol: 0,88 Ammoniak 75: 8:1 als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei 0,17 g der Titelverbindung erhalten wurden. NMR und IR-Spektroskopie zeigten, daß diese Probe mit der Titelverbindung, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 15 der GB-PS 1565 966, übereinstimmte. (b) Auf ähnliche Weise ergaben Natriumhydrid (60 %ige Dispersion in Öl, 0,44 g), 60 ml Dimethylsulfoxid, 1.5 g Verbindung A und 1,02 g Methyltosylat ein Produkt, das gemäß HPLC etwa 157 mg der Titelverbindung enthielt. (c) Auf ähnliche Weise ergaben Natriumhydrid (60 %ige Dispersion in Öl, 0,44 g), 80 ml Dimethylsulfoxid, 1.5 g Verbindung A und 0,76 ml Dimethylsuifat ein Produkt, das gemäß HPLC etwa 157 mg der Titelverbindung enthielt
Beispiel 2: N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N,-methyl-2-nitro-l,l-äthendiamin (a) 1,33 g N-[2-[[[5-[(Methylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l,l-äthendiaminhydrochlorid (Verbindung B) und 0,55 g Kaliumcarbonat in 25 ml Methanol wurden mit 0,56 g Jodmethan 5 h bei 0 bis 4 °C und dann weitere 17 h bei Raumtemperatur behandelt. Gemäß HPLC enthielt die Reaktionsmischung 211 mg der Titelverbindung. (b) Auf ähnliche Weise ergaben 0,54 g Verbindung B, 0,33 g Triäthylamin, 12 ml Methanol und 0,1 ml Jodmethan eine Mischung, die gemäß HPLC etwa 50 mg der Titelverbindung enthielt (c) Auf ähnliche Weise eigaben 0,54 g Verbindung B, 0,19 g Pyridin, 12 ml Methanol und 0,1 ml Jodmethan eine Mischung, die gemäß HPLC etwa 50 mg der Titelverbindung enthielt (d) Auf älmliche Weise ergäben 0,54 g Verbindung A, 12 ml Methanol und 0,1 ml Jodmethan eine Mischung, die gemäß HPLC etwa 50 mg der Titelverbindung enthielt -3-
Claims (9)
- AT 392 639 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Ranitidin der FormelCH2SCH2CH2NHCNHMe CHNOr,II 2 II (D und der Säureadditionssalze hievon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelworin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, mit einem Methylierungsmittel behandelt und gegebenenfalls das erhaltene Furanderivat der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung (II) einsetzt, worin R Methyl ist
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Methylierungsmittel ein Methylhalogenid, Dimethylsulfat oder einen Methylsulfonester einsetzt
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man es in Anwesenheit einer Base durchfuhrt
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Pyridin oder Triäthylamin einsetzt
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man es in Anwesenheit eines Alkalimetallmethylsulfmylmethidsalzes durchführt -4- AT 392 639 B
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Alkalimetallmethylsulfmylmethidsalz in situ aus einem Alkalimetallhydrid und Dimethylsulfoxid bildet.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man es bei einer Temperatur 5 von 0 bis 50 °C durchführt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Furanderivat der Formel (I) in das Hydrochlorid überführt -5-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848423804A GB8423804D0 (en) | 1984-09-20 | 1984-09-20 | Chemical process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA274085A ATA274085A (de) | 1990-10-15 |
| AT392639B true AT392639B (de) | 1991-05-10 |
Family
ID=10567015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT2740/85A AT392639B (de) | 1984-09-20 | 1985-09-19 | Verfahren zur herstellung eines furanderivates |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61106566A (de) |
| KR (1) | KR870001166B1 (de) |
| AT (1) | AT392639B (de) |
| CA (1) | CA1237440A (de) |
| DK (1) | DK426085A (de) |
| ES (1) | ES8604918A1 (de) |
| FI (1) | FI853599L (de) |
| GB (2) | GB8423804D0 (de) |
| GR (1) | GR852283B (de) |
| IT (1) | IT1200117B (de) |
| PT (1) | PT81161B (de) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| NL8303965A (nl) * | 1982-12-08 | 1984-07-02 | Degussa | Nieuwe etheendiamine- en guanidine-derivaten; werkwijze voor het bereiden daarvan; geneesmiddelen die ze bevatten; werkwijze voor het bereiden van dergelijke geneesmiddelen; toepassing van de verbindingen voor het bereiden van geneesmiddelen en in de geneeskunde. |
-
1984
- 1984-09-20 GB GB848423804A patent/GB8423804D0/en active Pending
-
1985
- 1985-09-19 DK DK426085A patent/DK426085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-09-19 ES ES547108A patent/ES8604918A1/es not_active Expired
- 1985-09-19 JP JP60207694A patent/JPS61106566A/ja active Pending
- 1985-09-19 GR GR852283A patent/GR852283B/el unknown
- 1985-09-19 GB GB08523178A patent/GB2164647B/en not_active Expired
- 1985-09-19 PT PT81161A patent/PT81161B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-09-19 FI FI853599A patent/FI853599L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-09-19 IT IT48572/85A patent/IT1200117B/it active
- 1985-09-19 KR KR1019850006858A patent/KR870001166B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-09-19 AT AT2740/85A patent/AT392639B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-20 CA CA000491180A patent/CA1237440A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI853599L (fi) | 1986-03-21 |
| KR860002488A (ko) | 1986-04-26 |
| ES547108A0 (es) | 1986-02-16 |
| JPS61106566A (ja) | 1986-05-24 |
| KR870001166B1 (ko) | 1987-06-15 |
| GR852283B (de) | 1985-12-23 |
| PT81161B (pt) | 1988-01-22 |
| FI853599A0 (fi) | 1985-09-19 |
| GB2164647B (en) | 1988-02-03 |
| ES8604918A1 (es) | 1986-02-16 |
| GB8423804D0 (en) | 1984-10-24 |
| GB2164647A (en) | 1986-03-26 |
| PT81161A (en) | 1985-10-01 |
| ATA274085A (de) | 1990-10-15 |
| IT1200117B (it) | 1989-01-05 |
| IT8548572A0 (it) | 1985-09-19 |
| GB8523178D0 (en) | 1985-10-23 |
| DK426085A (da) | 1986-03-21 |
| CA1237440A (en) | 1988-05-31 |
| DK426085D0 (da) | 1985-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69210141T2 (de) | Herstellung von Fluoxetin und Zwischenverbindungen | |
| DE112005003227T5 (de) | Neues Verfahren zur Herstellung von Pramipexol und dem Gemisch seiner optischen Isomeren durch Reduktion mit Natriumtriacetoxyborhydrid | |
| DE2530516C2 (de) | Verfahren zur Herstellung des Thieno[3,2-c]pyridins oder Thieno[2,3-c]pyridins | |
| DE69401045T2 (de) | Stereoselektives Verfahren zur Herstellung von Beta-Anomer angereicherten 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy-geschützten 1-alkyl und aryl-sulfonat-Zwischenprodukten | |
| AT392639B (de) | Verfahren zur herstellung eines furanderivates | |
| EP0285681B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Nitroethenderivaten | |
| EP0255894A2 (de) | Pyrimidinderivate, deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Derivate enthalten | |
| DE69015831T2 (de) | Selektive Veretherung. | |
| DE3883891T2 (de) | Benzimidazol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung. | |
| DE3328986A1 (de) | Verfahren zur praktisch stereospezifischen herstellung von optisch aktiven (alpha)-aminocarbonsaeureestern | |
| CH628336A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-fluoruracil und dessen derivaten. | |
| CH641444A5 (de) | N,n'-bis(n-cyano-n'-alkynyl)methanimidamidyl)cystamine sowie verfahren zu ihrer herstellung. | |
| EP0082804A1 (de) | 2-Amino-1-(1,3-dioxolan-4-yl)-ethanol-Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung zur Weiterverarbeitung | |
| DD277275A5 (de) | Verfahren zur herstellung von acyl-derivaten von hydroxypyrimidinen | |
| DE1958514A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsaeureamiden | |
| DE69309293T2 (de) | 2-substituierte adenosine mit a-2 rezeptor affinität | |
| DE2501861C2 (de) | 3,4,6-Tri-O-acyl-2-desoxy-2-nicotinoylamino-1-O-nicotinoyl-β-D-glucopyranosen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE3135840C1 (de) | 2-Azido-3-benzyloxy-propionsaeure-benzylester und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE3100364A1 (de) | Verfahren zur herstellung von furanderivaten | |
| EP0139859A2 (de) | 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2820411C2 (de) | 4"-Sulfonylamino-oleandomycinderivate und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sowie diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel | |
| DE3317159C2 (de) | ||
| DE2112778A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Cyan-3,4,5,6-tetrahalogenbenzoesaeurealkylestern | |
| DE2026040A1 (de) | Imidazolnbosylcyclophosphate | |
| AT398565B (de) | Verfahren zur herstellung von n,n-dimethylaminomethylaryl- oder n,n-dimethylaminomethylheteroarylverbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |