DE69210141T2 - Herstellung von Fluoxetin und Zwischenverbindungen - Google Patents

Herstellung von Fluoxetin und Zwischenverbindungen

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Description

    HERSTELLUNG VON FLUOXETIN UND ZWISCHENVERBINDUNGEN
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-3-[(4-trifluormethyl)phenoxy]-3-phenylpropylamin (Fluoxetin), das auch unter dem generischen Namen Fluoxetin bekannt ist, und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, sowie eine neue in dem vorstehenden Verfahren verwendete Gruppe von Zwischenprodukten.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG UND STAND DER TECHNIK
  • Fluoxetin, wie nachstehend in Formel I gezeigt,
  • wird in Form des Hydrochloridsalzes als wirksamer Antidepressionsarzneistoff verwendet. Seine pharmakologische Aktivität wird auf seine Fähigkeit zurückgeführt, ein starker und selektiver Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitor zu sein.
  • Fluoxetin und ein Verfahren für die Herstellung von Fluoxetin und dessen pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen wurden in US-A-4 314 081 bzw. US-A-4 194 009 beschrieben und US-A-4 018 895 beschreibt seine Verwendung bei der Behandlung von Depressionen. In allen diesen Patenten wurde das gleiche Herstellungsverfahren beschrieben.
  • In jenem Verfahren wird 3-Dimethylaminopropiophenon (Formel II) zu seinem Hydrochloridsalz freigesetzt und mit Diboran zu 3-Dimethylamino-1-phenyl-1-propanol (Formel III)
  • reduziert.
  • Die Verbindung der Formel III wird mit HCl und Thionylchlorid behandelt unter Herstellung des Chlorderivats (Formel IV)
  • welches anschließend unter Rückfluß unter alkalischen Bedingungen mit 4-Trifluormethylphenol (Formel V)
  • fünf Tage zu N,N-Dimethyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-3-phenylpropylamin (Formel VI) erhitzt wird
  • Schließlich wird die Verbindung der Formel VI in einer Zwei-Schritt-Reaktion entmethyliert: In einem ersten Schritt wird die Verbindung mit Bromcyan und in einem zweiten Schritt mit einem Gemisch von KOH/Ethylenglycol für 20 Stunden bei 130ºC umgesetzt. Das so erhaltene rohe Fluoxetin wird als Oxalat- oder Maleatsalz ausgefällt.
  • Dieses Verfahren hat einige Nachteilen, die wichtigsten sind:
  • a) Geringe Gesamtausbeuten; die Ausbeute von Verbindung II für Fluoxetinoxalat beträgt nur etwa 32%.
  • b) Das substituierte Phenol (Formel V), das einen notwendigen Baustein darstellt, ist kommerziell nicht erhältlich.
  • c) Das Bromcyan, das in diesem Verfahren verwendet wird, ist hoch toxisch.
  • d) Lange Zeit und extreme Reaktionsbedingungen sind sowohl für die Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit der Verbindung der Formel V als auch für die Entmethylierung der Verbindung der Formel VI zu Fluoxetin erforderlich.
  • Einige Jahre später beschrieben Robertson et al., J. Labelled Compd. Radiopharm., 24, 1397 (1987) ein verwandtes Verfahren, welches einige von diesen Nachteilen überwindet. In diesem Verfahren wird die Verbindung der Formel III direkt mit dem kommerziell erhältlichen 4-Chlorbenzotrifluorid (Formel VII)
  • zu der Verbindung der Formel VI gekuppelt. Eine andere Anderung besteht darin, daß Bromcyan durch den weniger toxische Chlorameisensäurephenylester ersetzt wird, der darüber hinaus die Reaktionszeit und -temperatur der Entmethylierung der Verbindung der Formel VI vermindert.
  • Dieses Verfahren hat jedoch andere Nachteile:
  • a) Das so erhaltene Fluoxetin ist so unrein, daß es durch präparative HPLC gereinigt werden muß. Dies ist eine sehr kostenaufwendige Technik und meistens unmöglich im großtechnischen Produktionsmaßstab auszuführen.
  • b) Das Verfahren liefert in den wässerigen Abfall, der aus der Entmethylierungsreaktion der Verbindung der Formel VI abgezogen wird, Phenol, was ein ökologisches Hauptproblem ist.
  • Einige weitere Verfahren werden in der Literatur beschrieben, jedoch leiden sie alle unter signifikanten Nachteilen, wie der Notwendigkeit von katalytischen Reduktionen oder katalytischen Dehydrierungen, wie beispielsweise in dem Verfahren von EP-A-391 070 beschrieben. EP-A-380 924 beinhaltet einen schwierigen Reduktionsschritt, welcher unter Verwendung des relativ teuren und gefährlichen Mittels (LiAlH&sub4;) durchgeführt wird. Ein anderes Verfahren wird von Srebnik et al., J. Org. Chem 53, 2916 (1988) beschrieben, hat jedoch den Nachteil, daß es Hochdruckreaktionen erfordert.
    • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-3-[(4- trifluormethyl)phenoxy]-3-phenylpropylamin (Fluoxetin) und einem Säureadditionssalz davon bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Dimethylamino-1-phenyl-1-propanol in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel
  • X- -O-R VIII
  • worin X Halogen darstellt und R eine Alkylgruppe oder eine Halogenalkylgruppe bedeutet, umgesetzt wird, nach Neutralisation von freigesetztem HX eine Verbindung der Formel IX ergibt
  • worin R die gleiche Bedeutung wie vorstehend aufweist, daß die Verbindung der Formel IX unter basischen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel X hydrolysiert wird
  • und daß die Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XI
  • worin Y ein Chlor- oder Fluoratom darstellt, zu Fluoxetin umgesetzt wird, das, falls erwünscht, durch an sich bekannte Verfahren in ein Säureadditionssalz umgewandelt wird.
    • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
  • Das neue Verfahren verwendet einen neuen Weg zur Synthese von Fluoxetin. Das Verfahren wird gekennzeichnet durch die nachstehenden Schritte:
    • Schritt A
  • Das 3-Dimethylamino-1-phenyl-1-propanol (vorstehend als Verbindung III beschrieben) ist ein leicht erhältlicher Stoff. Ein möglicher Weg, es aus 3-Dimethylaminopropiophenonhydrochlorid zu erhalten, wird in US-A-4 314 081 beschrieben. Die Verbindung der Formel III wird mit einem Halogenameisensäureester der Formel VIII
  • X- -O-R VIII
  • behandelt, worin X ein Halogenatom darstellt und R eine Alkylgruppe darstellt. Ein Beispiel für eine solche Verbindung ist Chlorameisensäureethylester. Wenn die Reaktion bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart einer Säureakzeptorverbindung durchgeführt wird, die die im Verlauf der Reaktion gebildete Säure (HX) neutralisiert, wird eine Verbindung der Formel IX erhalten.
  • Ein Beispiel fur eine Verbindung IX ist N-Methyl-N- (3-ethoxycarbonyloxy-3-phenyl)propylcarbaminsäureethylester (Formel IX, worin R=C&sub2;H&sub5;).
  • Die Umsetzung der Verbindung III mit einer Verbindung der Formel VIII (X und R sind wie vorstehend definiert) ist eine Mehrschrittreaktion, die in einem inerten Lösungsmittel unter Bereitstellung der Verbindung der Formel IX durchgeführt wird. Die Reaktion verläuft am besten in Toluol unter Rückfluß, wobei Wasser im Verlauf der Reaktion kontinuierlich abdestilliert wird. Geringere Temperaturen (etwa 80ºC) sind jedoch ebenfalls hinreichend, in diesem Fall wird das Wasser am Ende der Umsetzung beispielsweise durch Phasentrennung entfernt. Für die Umsetzung zur Gewinnung der Verbindung der Formel IX muß die entstehende Säure HX neutralisiert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Triethylamin, Natriumhydroxid und dergleichen, ausgeführt. Natriumbicarbonat erwies sich zur Verwendung als Säureakzeptor als besonders zweckmäßig.
  • In einer anderen Ausführungsform wird kein Säureakzeptor bei der Reaktion der Verbindung III mit Verbindung VIII verwendet und dort wird zuerst eine Verbindung der Formel XII
  • gebildet, die nach Neutralisation der Säure und Zugabe einer weiteren Menge der Verbindung der Formel VIII in die Verbindungen der Formel IX umgewandelt wird.
  • Diese beiden Ausführungsformen bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Theoretisch werden zwei Äquivalente der Verbindung der Formel VIII gebraucht. Es wurde jedoch gefunden, daß der praktische Bereich 2,5-3,5 Äquivalente der Verbindung der Formel VIII ist, die bevorzugte Menge ist etwa 3 Äquivalente.
  • Am Ende der Umsetzung werden die Salze durch Waschen mit Wasser entfernt. Spuren von nicht umgesetzten Verbindungen der Formeln III und XII werden durch Säurewaschen entfemt und die Verbindung der Formel IX wird durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel IX sind neu.
    • Schritt B
  • Die so erhaltene Verbindung der Formel IX (siehe Schritt A) wird unter basischen Bedingungen hydrolysiert. Sowohl Carbonat- als auch Carbamatgruppen werden in diesem Schritt entfernt und 3-Methylamino-1-phenyl-1-propanol (Formel X) wird erhalten.
  • Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel IX wird durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumhydroxid, bewirkt. Die Umsetzung verläuft leicht in wässerigen Alkoholen, wie beispielsweise wässerigem Ethanol, Isopropanol und n-Butanol. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Hydrolyse leicht eintritt und beispielsweise nach 3 Stunden unter Rückfluß in wässerigem Ethanol (82ºC) beendet sein kann, was zu der guten Ausbeute und Reinheit des Produkts beiträgt. Die Verbindung der nachstehenden Formel XIII, worin R = Et, ist gegen Hydrolyse bei 130ºC unter ähnlichen Bedingungen vergleichsweise stabil.
  • Im Gegensatz dazu wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren die Verbindung der Formel IX bei Temperaturen unter 100ºC hydrolysiert.
  • Alternativ kann die Hydrolyse einer Verbindung der Formel IX als eine Zwei-Schritt-Reaktion durchgeführt werden.
  • In einem ersten Schritt wird das Carbonat teilweise unter milden Bedingungen hydrolysiert, gefolgt von Reinigung durch Säulenchromatographie unter Gewinnung einer Verbindung der Formel XIV, worin R eine Alkylgruppe darstellt.
  • In einem zweiten Schritt wird die Verbindung der Formel XIV weiterer Hydrolyse unterzogen unter Gewinnung einer Verbindung der Formel X.
  • Jede Art der Hydrolyse zur Umwandlung einer Verbindung der Formel IX in die Verbindung der Formel X liegt im Schutzbereich der Erfindung.
    • Schritt C
  • 3-Methylamino-1-phenyl-1-propanol (Formel X) wird unter Verwendung bekannter Verfahren zu Fluoxetin (Formel 1) umgewandelt. Somit wird durch ein Verfahren das durch Umsetzung der Verbindung der Formel X mit Natriumhydrid in N,N-Dimethylacetamid gebildete Anion mit 4-Chlorbenzotrifluorid zu Fluoxetin umgesetzt. Gegebenenfalls kann ebenfalls das teurere 4-Fluorbenzotrifluorid unter milderen Bedingungen verwendet werden.
    • Schritt D
  • Fluoxetinhydrochlorid wird durch Einwirken von gasförmigem HCl auf eine Lösung von Fluoxetin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, isoliert. Das sich ergebende Produkt wird durch Filtration gesammelt.
  • Andere Additionssalze können durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
    • Schritt E
  • Das rohe Fluoxetinhydrochlorid wird in heißem Wasser (gegebenenfalls mit Aktivkohle behandelt und heiß filtriert) umkristallisiert und die Lösung abgekühlt. Reines Fluoxetinhydrochlond fällt aus und wird durch Filtration gesammelt.
  • Diese Art der Reinigung durch Umkristallisation ist bekannten Verfahren, wie Fällung aus Ether (GB-A-2 060 618) oder Umkristallisation aus dem toxischen Acetonitril (Sharpless, J. Org. Chem. 53, 9081 (1988)) überlegen.
  • Die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung erreichten Vorteile können wie nachstehend kurz zusammengefaßt werden:
  • 1. Gute Ausbeuten (von II zu Fluoxetinhydrochlorid -66%, bezogen auf Verbindung II) werden erhalten, was gegenüber den Ausbeuten, die man mit bekannten Verfahren erhält, ausgezeichnet ist.
  • 2. Hochreines Fluoxetinhydrochlorid wird erhalten.
  • 3. Beträchtlich weniger toxische Reagenzien werden in dem Verfahren verwendet.
  • 4. Praktisch keine ökologischen Probleme erwachsen aus der Verwendung der Verbindung VIII, worin R eine Alkylgruppe oder eine Halogenalkylgruppe darstellt.
  • 5. Mildere Reaktionsbedingungen werden in dem Verfahren angewendet.
  • Die Erfindung wird im weiteren durch die nachstehenden Beispiele, die diese nicht begrenzen, erläutert.
    • Beispiel 1
  • Eine Lösung von 3-Dimethylamino-1-phenyl-1-propanol (50 g) in Toluol (400 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt. Chlorameisensäureethylester (39 g) wurde allmählich innerhalb 90 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde für weitere 90 Minuten erhitzt, abgekühlt und filtriert. N,N-Dimethyl-3-ethoxycarbonyloxy-3-phenylpropylaminhydrochlorid (XII) (70,5 g) wurde gesammelt und getrocknet. Ausbeute 85,6%.
  • Massenspektrum: m/e=251 (stimmt mit der Struktur überein)
  • NMR: 1,28 ppm, t, 3H, OCH&sub2;CH&sub3;; 2,48 ppm, m, 2H, CH- CH&sub2;; 2,80 ppm, s, 6H, N-(CH&sub3;)&sub2;; 3,10 ppm, m, 2H, -CH-CH&sub2;-CH&sub2;- N; 4,15 ppm, m, 2H, OCH&sub2;CH&sub3;; 5,69 ppm, dd, 1H, PhCH-CH&sub2;; 7,35 ppm, m, 5H, Ph.
    • Beispiel 2
  • Ein Gemisch von 3-Dimethylamino-1-phenyl-1-propanol (37,1 g), Natriumbicarbonat (20,8 g) und Toluol (150 ml) wurde zum Rückfluß gebracht. Eine Dean-Stark-Azeotropfalle wurde zur Entfernung des Wassers, welches während der Reaktion gebildet wurde, verwendet. Chlorameisensäureethylester (67,4 g) wurde langsam tropfenweise während 3,25 Stunden zugegeben. Das Gemisch wurde für weitere 1,5 Stunden gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt, um alle Feststoffe zu lösen. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit einem Gemisch von Wasser (80 ml) und 32%iger HCl (20 ml) gewaschen. Die Phasen wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde erneut wieder mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Toluol wurde unter Gewinnung von 70 g Öl verdampft. Das Öl wurde mit HPLC untersucht und enthielt 80,3% N-Methyl-N- (3-ethoxycarbonyloxy-3-phenyl)propylcarbaminsäureethylester (Verbindung IX, worin R = Et). Ausbeute 88%. Dieses Öl ist für den nächsten Schritt geeignet. Reine Proben wurden durch Hochvakuumtrocknen erhalten.
  • Massenspektrum: m/e=309 (stimmt mit der Struktur überein)
  • NMR: 1,25 ppm, m, 6H, OCH&sub2;CH&sub3;; 2,18 ppm, m, 2H, CH- CH&sub2;-CH&sub2;; 2,86 ppm, s, 3H, N-CH&sub3;; 3,32 ppm, m, 2H, CH-CH&sub2;-CH&sub2;; 4,14 ppm, m, 4H OCH&sub2;CH&sub3;; 5,56 ppm, dd, 1H, PHCH-CH&sub2;; 7,35 ppm, m, 5H, Ph.
    • Beispiel 3
  • N-Methyl-N-(3-methoxycarbonyloxy-3-phenyl)propylcarbaminsäuremethylester (Verbindung IX, worin R=Methyl) wurde in 49%iger Ausbeute gemäß Beispiel 2 unter Verwendung von Chlorameisensäuremethylester anstelle von Chlorameisensäureethylester erhalten.
  • Massenspektrum: m/e=281 (stimmt mit der Struktur überein)
  • NMR: 2,0-2,2 ppm, m, 2H, CH-CH&sub2;CH&sub2;; 2,90 ppm, s(breit), 3H, N-CH&sub3;; 3,2-3,4 ppm, m, 2H, CH-CH&sub2;-CH&sub2;; 3,66 ppm, s, 3H, NCOOCH&sub3;; 3,74 ppm, s, 3H, OCOOCH&sub3;; 5,54 ppm, m, 1H, PHCH; 7,34 ppm, m, 5H, Ph.
    • Beispiel 4
  • N-Methyl-N-(3-isobutoxycarbonyloxy-3-phenyl)propyl- carbaminsäureisobutylester (Verbindung IX, worin R=Isobutyl) wurde in 72%iger Ausbeute gemäß Beispiel 2 unter Verwendung von Chlorameisensäureisobutylester anstelle von Chlorameisensäureethylester hergestellt.
  • Massenspektrum: m/e=365 (stimmt mit der Struktur überein)
  • NMR: 0,91 ppm, d+d, 12H, CH&sub2;-CH-(CH&sub3;)&sub2;; 1,90 ppm, m, 2H, CH2-CH-(CH&sub3;)&sub2;; 2,15 ppm, m, 2H, CH-CH&sub2;-CH&sub2;; 2,89 ppm, s, 3H, N-CH3; 3,32 ppm, m, 2H, CH-CH&sub2;-CH&sub2;; 3,90 ppm, m, 4H, COO- CH&sub2;; 5,41 ppm, dd, 1H, Ph-CH; 7,3 ppm, m, 5H, Ph.
    • Beispiel 5
  • N-Methyl-N-(3-isopropoxycarbonyloxy-3-phenyl)propylcarbaminsäureisopropylester (Verbindung IX, worin R= Isopropyl) wurde in 95%iger Ausbeute gemäß Beispiel 2 unter Verwendung von Chlorameisensäureisopropylester anstelle von Chlorameisensäureethylester hergestellt.
  • Massenspektrum: m/e=337 (stimmt mit der Struktur überein)
  • NMR: 1,24, 1,29 ppm, d+d, 12H, CH-(CH&sub3;)&sub2;; 2,0-2,2 ppm, m, 2H, CH-CH&sub2;-CH&sub2;; 2,85 ppm, s, 3H, N-CH&sub3;; 3,3 ppm, m(breit), 2H, CH-CH&sub2;-CH&sub2;; 4,85 ppm, m, 2H, COOCH(CH&sub3;)&sub2;; 5,54 ppm, dd, 1H, Ph-CH; 7,45 ppm, m, 5h, Ph.
    • Beispiel 6
  • N,N-Dimethyl-3-ethoxycarbonyloxy-3-phenylpropylaminhydrochlorid (XII) (21,3 g) wurde in Wasser (100 ml) gelöst. Toluol (100 ml) wurden zugegeben. Der Ph-Wert wurde unter Verwendung von NaOH auf 13 eingestellt und die freie Base wurde aus der Toluolphase extrahiert. Nach der Phasentrennung wurde Toluol (50 ml) zugegeben und die Lösung durch azeotrope Destillation unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle getrocknet. Chlorameisensäureethylester (29 g) wurde langsam zugegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden gekocht und abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft unter Gewinnung von 29,4 g Öl, wobei durch HPLC gezeigt wurde, daß es 82,5% der Verbindung IX (R=Et) enthielt. Ausbeute 92,4%.
    • Beispiel 7
  • Verbindung IX (R=Et) (310,3 g) wurde mit Wasser (1500 ml) und Ethanol (500 ml) vermischt. Festes Natriumhydroxid (340 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 3 Stunden erhitzt (ca. 82ºC). Die Phasen wurden abgetrennt und das Ethanol verdampft unter Gewinnung von 157 g 3-Methylamino-1- phenyl-1-propanol (X) als ein Öl, das sich nach dem Stehen verfestigte. Ausbeute 94,8%.
    • Beispiel 8
  • Verbindung IX (R=Et) (115 g) wurde zu einer Lösung von NaOH (130 g) in Wasser (450 ml) und n-Butanol (450 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden gekocht und abgekühlt. Die Phasen wurden abgetrennt. Das organische Lösungsmittel wurde sorgfältig unter Gewinnung von 55 g 3-Methylamino-1-phenyl-1-propanol (X) verdampft. Ausbeute 89,6%.
    • Beispiel 9
  • Verbindung IX (R=Et) (43,2 g, 87,4% Bestimmung) wurde mit Wasser (195 ml), Isopropanol (65 ml) und Natriumhydroxid (34,2 g) vermischt. Das Gemisch wurde für 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und auf 40ºC abgekühlt. Die Phasen wurden abgetrennt, wobei die obere organische Phase (120,5 g) 16,1% (d.h. 19,4 g) 3-Methylamino-1-phenyl-1-propanol (X) enthielt, was für den nächsten Schritt ausreichend rein war. Es konnte direkt für den nächsten Schritt nach der Entfernung des Isopropanols durch Destillation verwendet werden. Ausbeute 96,4%.
    • Beispiele 10-12
  • Unter ähnlichen Bedingungen wie jenen, angegeben in Beispiel 9, wurden die nachstehenden Verbindungen der Formel IX zu 3-Methylamino-1-phenylpropanol (X) hydrolysiert. Die Reaktionszeit und Ausbeuten sind in der Tabelle angegeben: Zeit (Stunden) Ausbeute (%)
    • Beispiel 13
  • Verbindung IX (R=ET) (20,5 g) wurde mit Wasser (112,5 ml) und Ethanol (37,5 ml) vermischt. Langsam, während die Temperatur unter 25ºC gehalten wurde, wurde festes NaOH (12,1 g) zugegeben. Nach Vermischen für 24 Stunden bei 25ºC wurden die Phasen getrennt. Aus der unteren Schicht wurde Ethanol verdampft und mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einem Gemisch von Wasser (24 ml) und 32%iger HCl (6 ml) gewaschen. Nach Phasentrennung wurden die organischen Lösungsmittel entfernt. Ein Öl (14,5 g) wurde erhalten. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie (Hexan: Essigsäureethylester 6:4) gereinigt. Das Produkt N-Carbethoxy-N-methyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamin (Verbindung der Formel XIV; R=Et) wurde als ein Öl (7,6 g) erhalten. Ausbeute 48%.
  • Massenspektrum: m/e=237 (stimmt mit der Struktur überein)
    • Beispiel 14 Herstellung von Fluoxetinhydrochlorid
  • Ein Gemisch von Dimethylacetamid (70 ml), Toluol (20 ml), 4-Chlorbenzotrifluorid (15 ml) und 3-Methylamino-1-phenyl-1-propanol (15,6 ml) wurde auf 115ºC erhitzt. Eine Suspension von Natriumhydrid (6,2 g) in Toluol (20 ml) wurde allmählich zugegeben. Das Gemisch wurde bei 115ºC für 1 Stunde gehalten und abgekühlt. Wasser (160 ml) und Toluol (160 ml) wurden zugegeben. Die Phasen wurden abgetrennt. Die getrocknete Toluolphase wurde unter Kühlen mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Fluoxetinhydrochlorid (27,6 g) wurde ausgefällt. Es wurde filtriert und getrocknet. Ausbeute 86%.
    • Beispiel 15
  • Rohes Fluoxetinhydrochlorid (55 g, hergestellt wie in diesem Bezugsbeispiel) wurde zu Wasser (155 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf ca. 60ºC erhitzt und eine homogene Lösung wurde erhalten. Aktivkohle (2,75 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 30 Minuten bei ca. 60ºC gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und die Lösung wurde allmählich auf 10ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur für eine weitere Stunde gerührt. Das Produkt wurde filtriert, mit Wasser (50 ml) gewaschen und zu reinem Fluoxetinhydrochlorid (46,8 g) getrocknet. Ausbeute 85,1%; Fp. 156,5-157ºC.

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-3-[(4-trifluormethyl)phenoxy]-3-phenylpropylamin (Fluoxetin) und Säureadditionssalzen davon, dädurch gekennzeichnet, daß 3-Dimethylamino-1-phenyl-1-propanol (III) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel VIII
X- -O-R VIII
worin X Halogen darstellt und R eine Alkylgruppe oder eine Halogenalkylgruppe bedeutet, umgesetzt wird, nach Neutralisation von freigesetztem HX eine Verbindung der Formel IX ergibt
worin R die gleiche Bedeutung wie vorstehend aufweist, die Verbindung der Formel IX unter basischen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel X hydrolysiert wird
und die Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XI
worin Y ein Chlor- oder Fluoratom darstellt, zu Fluoxetin umgesetzt wird, das, falls erwünscht, durch an sich bekannte Verfahren in ein Säureadditionssalz umgewandelt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in Formel VIII X Chlor darstellt und R Ethyl darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in Formel VIII X Chlor darstellt und R Methyl, Isopropyl oder Isobutyl darstellt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln III und VIII in Toluol durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Umsetzung unter Rückfluß ausgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln III und VIII in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei der Säureakzeptor ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin und Natriumhydroxid.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 7, wobei die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln III und VIII in zwei Stufen ausgeführt wird und ein Säureakzeptor in der zweiten Stufe zusammen mit einer weiteren Menge der Verbindung der Formel VIII zugegeben wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Hydrolyse der Verbindung IX in wässerigem Isopropanol ausgeführt wird.
10. Substituiertes Propylcarbamat der Formel
worin R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 aufweist.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R Ethyl darstellt.
12. Verbindung nach Anspruch 10, worin R Methyl, 150propyl oder Isobutyl darstellt.
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