DE2501861C2 - 3,4,6-Tri-O-acyl-2-desoxy-2-nicotinoylamino-1-O-nicotinoyl-β-D-glucopyranosen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
3,4,6-Tri-O-acyl-2-desoxy-2-nicotinoylamino-1-O-nicotinoyl-β-D-glucopyranosen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Description
(D
NH- CO-< >
N=N
in der R Ci- bis Ce-Alkanoyl oder Benzoyl bedeutet.
2. SAe-Tri-O-acetyl^-desoxy^-nicotinoylaminol-O-nicotinoyl-^-D-glucopyranose.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß
man in einer Verbindung der Formel
pe darstellt, mit einem organischen Nicotinsäuresalz,
beispielsweise dem Triäthylamin- oder Tetrabutylammoniumsalz, umgesetzt werden.
Diese Reaktion kann zweckmäßig in einem organisehen Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, Dimethylsuifoxid,
Dimethylformamid, einem Nitroalkan, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, bei einer Temperatur zwischen
etwa 00C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches,
durchgeführt werden, ίο Eine Verbindung der Formel II, worin X Acyloxy darstellt,
kann mit Nicotinsäure oder einem Derivat hiervon, z. B. einem Halogenid, umgesetzt werden.
Diese Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Dimethylsuifoxid, Acetonitril, bei
einer Temperatur zwischen 50° C und Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
So kann eine Verbindung der Formel II, worin X Halogen bedeutet, durch Umsetzung von N-Nicotinoyl-D-glucosamin
mit dem entsprechenden Acylhalogenid der allgemeinen Formel
RX
(H) in der
X Halogen darstellt und
R die obigen Bedeutungen hat.
inkier X Halogen oder eine gegebenenfalls geschützte
Hydroxygruppe darstellt und R die obigen Bedeutungen hat, den Rest X in an sich bekannter Weise
durch den Nicotinoyloxyrest ersetzt.
4. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung gemäß Anspruch 1
oder 2 zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthält.
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen beschriebenen Gegenstände.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen R Acetyl bedeutet.
Beispiele von Verbindungen der Formel I sind:
3,4,6-Tri-0-acetyl-2-desoxy-2-nicotinoylamino-l-O-nicotinoyN/f-D-glucopyranose;
SAe-Tri-O-propionyl^-desoxy^-nicotinoylamino-l-O-nicotinoyi-zi-D-glucopyranose:
SAö-Tri-O-benzoyl^-desoxy^-nicotinoylamino-l-O-nicotinoyl-^-D-glucopyranose.
Die in der Formel II mit X bezeichneten Halogene können Chlor, Brom, Fluor oder Jod sein, wobei Chlor
und Brom bevorzugt sind.
Die mit X bezeichneten geschützten Hydroxygruppen können Acyloxygruppen z. B. Alkanoyloxygruppen
insbesondere solche der Formel — O—R, worin R die
obige Bedeutung hat, sein.
Der Ersatz des Restes X in einer Verbindung der Formel II durch den Nicotinoylrest kann durch Umsetzung
dieser Verbindung mit einem Nicotinsäurederivat durchgeführt werden.
So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel II, in der X Halogen oder eine geschützte Hydroxygruphergestellt
werden.
Diese Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines
Äthers, z. B. Dioxan, eines Nitroalkans, z. B. Nitromethan, eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, z. B.
Chloroform, durchgeführt. Bei dieser Umsetzung ist die Temperatur nicht kritisch. Zweckmäßig wird jedoch bei
einer Temperatur zwischen 50°C und 100°C gearbeitet.
Eine Verbindung der Formel II, in der X den Hydro-
xyrest darstellt, kann durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindung der Formel II, worin X ein Halogenatom
darstellt, hergestellt werden.
Die Hydrolyse wird in Gegenwart von wenig Wasser, zweckmäßig in'Gegenwart eines organischen Lösungsmittels,
z. B. eines Äthers, eines Nitroalkans, eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, bei einer Temperatur
zwischen —300C und Raumtemperatur durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel II, in der X einen Acyloxyrest
darstellt, kann durch Umsetzung des entsprechenden 1,3,4,6-Tetra-O-acyl-D-glucosamins mit Nicotinsäure
oder einem Derivat hiervon, beispielsweise dem Anhydrid, einem Halogenid oder einem aktivierten
Ester, z. B. dem p-Nitrophenylester, hergestellt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart eines
Kondensationsmittels, z. B. Pyridin, durchgeführt. Bei dieser Umsetzung ist die Temperatur nicht kritisch,
zweckmäßig wird jedoch bei einer Temperatur zwischen 50 und 100° C gearbeitet.
Die Verbindungen der Formel I haben eine plasmalipidsenkende Wirkung. Eine vorteilhafte Eigenschaft dieser Verbindungen liegt in der langsamen Abspaltung von Nikotinsäure aus diesen Verbindungen, was zu einer langanhaltenden Erhöhung der Nikotinsäurekonzentration im Plasma führt. Daraus resultiert eine langdauernde Verminderung der Lipide im Plasma. So hält nach einmaliger Verabreichung von 3,4,6-Tri-O-acetyl-2-desoxy-2-nicotinoylamino-l-O-nicotinoyl-^-D-glucopyranose an Ratten die Senkung des Triglyceridspiegels im
Die Verbindungen der Formel I haben eine plasmalipidsenkende Wirkung. Eine vorteilhafte Eigenschaft dieser Verbindungen liegt in der langsamen Abspaltung von Nikotinsäure aus diesen Verbindungen, was zu einer langanhaltenden Erhöhung der Nikotinsäurekonzentration im Plasma führt. Daraus resultiert eine langdauernde Verminderung der Lipide im Plasma. So hält nach einmaliger Verabreichung von 3,4,6-Tri-O-acetyl-2-desoxy-2-nicotinoylamino-l-O-nicotinoyl-^-D-glucopyranose an Ratten die Senkung des Triglyceridspiegels im
25 Ol
ίο
15
20
Plasma über 13 Stunden an. Die Toxizität (LD50) dieser
Substanz an -Ratten beträgt über 6000 mg/kg, bestimmt am zehnten Tag nach fünf oralen Verabreichungen.
Die Verabreichung der Verbindungen der Formel I erfolgt zweckmäßig in einer Menge von etwa 10 bis
100 mg/kg täglich.
Die oben angegebenen Dosierungen haben jedoch lediglich beispielhaften Charakter und können je nach
den speziell vorliegenden Verhältnissen bzw. Darreichungsformen nach oben oder unten abgeändert werden.
Die zur Senkung des Lipidspiegels im Plasma dienenden pharmazeutischen Präparate können dadurch hergestellt
werden, daß man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nicht toxischen, inerten, für
die therapeutische Verabreichung geeigneten, ir. an sich in solchen Präparaten üblichen fester, oder flüssigen
Trägern zufügt. ·
Beispiele solcher Träger sind Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat,
Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole, Vaseline. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form,
z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder
Puffer.
Eine bevorzugte Darreichungsform sind Tabletten rciit einem Gehalt von etwa 100 bis 1000 mg Wirkstoff.
Eine ausgehend von 100 g N-Nicctinoyl-D-glucosarnin
und 300 ml Acetylchlorid erhaltene Lösung von SAe-Tri-O-acetyl^-desoxy^-nicotinoylamino-l-chlor-/?,-D-glucopyranose
wird mit 1,21 Methylenchlorid verdünnt und auf 1,2 1 Eiswasser gegossen. Das Gemisch
wird unter Rühren mit einer 2N Natriumcarbonatlösung auf pH 5—6 gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt,
über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trokkene eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Acetonitril
gelöst, mit einer Lösung des ausgehend von 70 g Nicotinsäure und 150 ml Triäthylamin erhaltenen Salzes
versetzt und über Nacht gerührt. Die Lösung wird eingedampft, in 11 Chloroform aufgenommen, dreimal mit
1,5 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und erneut eingedampft. Der Rückstand wird in 1,51
Äthanol gelöst, mit 20 g Aktivkohle behandelt, abgenutscht und auf 1/3 des ursprünglichen Volumens eingedampft.
Nach Kristallisieren aus der alkoholischen Lösung und zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol erhält
man 48 g (26,5%) 3,4,6-Tri-O-acetyl-2-desoxy-2-nicotinoylamino-1
-O-nicotinoyl-zi.-D-glucopyranose. F
175-1760C.
55
Eine Suspension von 10 g N-Nicotinoyl-D-glucosamin
in 30 ml Propionsäurechlorid wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und die erhaltene Lösung bis
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Methylenchlorid gelöst und auf 150 ml Eiswasser
gegossen. Nach Einstellung des Reaktionsgemisches auf pH 7 mit einer 2N Natriumbicarbonailösung, wird die
organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösung bis zur Trockene eingedampft Die Lösung
des Rückstandes in 50 ml Acetonitril wird mit Triäthylammoniumnicotinat
(aus 6,5 g Nicotinsäure und 15 ml Triäthylamin erhalten) versetzt und über Nacht
bei Zimmertemperatur gerührt Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches, wird der Rückstand in 250 ml
Methylenchlorid aufgenommen, und die organische Phase zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft Nach Kristallisation aus Äthylacetat-Isopropyläther und Umkristallisation
aus Isopropanol erhält man 33 g (16,8%) SAe-Tri-G-propionyl^-desoxy^-nicotinoylamino-1 -O
nicotinoyl-yA-D-glucopyranoEC. F 161°C.
Methylenchlorid wird mit Chlorwasserstoff gesättigt und in 5 ml der erhaltenen Lösung werden 0,5 g
l,3,4,6-Tetra-O-benzoyl-2-deso){y-2-nicotinoylamino-/?,
-D-glucopyranose (F 195— 196°C) gelöst Die Lösung wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Danach wird die Lösung bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand in 20 ml Methylenchlorid gelöst und
auf 10 ml Eiswasser gegossen. Nach Einstellung des Reaktionsgemisches auf pH 7 mit einer 2 N Natriumbicarbonatlösung,
wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösung bis zur Trockene
eingedampft. Die Lösung des Rückstandes in 10 ml Acetonitril
wird mit Triäthylammoniumnicotinat (aus 0,15 g Nicotinsäure und 3 ml Triäthylamin erhalten) versetzt
und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Eindampfen des Reaklionsgemisches, wird der Rückstand
in 25 ml Methylenchlorid aufgenommen, und die organische Phase zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Gemisch wird auf eine Kieselgelsäule (150 g) getragen
und mit Chloroform-Äthanol (19 :1) eluiert. Nach Kristallisation und Umkristallisation des reinen Produktes
aus Äthanol erhält man 0,1 g (20%) 3,4,6-Tri-O-benzoyl-2-desoxy-2-nicotinoylamino-l-0-nicotinoyl-/ii',-D-glucopyranose.
F 178° C.
Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
3,4,6-Tri-O-acetyl-2-desoxy-
2-nicotinoylamino-1 -O-nicotinoyl-
ß,- D-glucopyranose
Zitronensäure
Maisstärke
Mikrokristalline Cellulose
Carboxymethylcellulose
Magnesiumstearat
Gesamtgewicht
700 mg
Claims (1)
1. aAe-Tri-O-acyl^-desoxy^-nicotinoylaminol-O-nicotinoyl-beta-D-glucopyranosen
der allgemeinen Formel
CH2OR
O —CO
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