DE69015831T2

DE69015831T2 - Selektive Veretherung.

Info

Publication number: DE69015831T2
Application number: DE69015831T
Authority: DE
Inventors: Chitoshi Hatanaka; Satoru Oi
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-01-21
Filing date: 1990-01-18
Publication date: 1995-07-27
Anticipated expiration: 2010-01-19
Also published as: KR900011751A; DE69015831D1; CA2008125A1; EP0379968A2; HU900204D0; US5008405A; EP0379968B1; JPH02275874A; ATE116978T1; EP0379968A3; JP2830268B2; HUT53628A; HU208533B

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäure-Derivaten, die als Oxidationsschutzmittel für Nahrungsmittel und als Mittel zum Verbessern und Verhindern von funktionellen Störungen des Kreislauf- und des Verdauungssystems nützlich sind.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Als Verfahren zur Herstellung eines Ascobinsäurederivates, in dem die Hydroxygruppe in der Position 2 substituiert ist, sind zum Beispiel die folgenden Verfahren bekannt gewesen:
(1) Ein Verfahren, in dem nach dem Schutz der Hydroxygruppen in den Positionen 3, 5 und 6 der Ascorbinsäure die Hydroxygruppe in Position 2 substituiert wird und dann hydrolisiert und/oder reduziert wird, um das angezielte Ascorbinsäure-Derivat zu erhalten (siehe EP-A-0 146 121 und EP-A-0 202 589);
(2) Ein Verfahren, in dem nach dem Schutz der Hydroxygruppe in Position 6 der Ascorbinsäure die Hydroxygruppe in Position 2 substituiert wird oder beide Hydroxygruppen in den Positionen 2 und 6 gleichzeitig substituiert werden [siehe Tanaka et al., Yakugaku Zasshi, 86, S. 376 (1966)];
(3) Ein Verfahren, in dem nach dem Schutz der Hydroxygruppen in den Positionen 5 und 6 der Ascorbinsäure mit Isopropylidengruppen die Hydroxygruppe in Position 2 phosphoryliert wird und dann die Isopropylidengruppen entfernt werden [Chen H. Lee et al., Carbohydrate Research, 67, 127 - 138 (1978)];
(4) Ein Verfahren, in dem nach dem Schutz der Hydroxygruppen in den Positionen 5 und 6 der Ascorbinsäure mit Isopropyliden die Hydroxygruppe in Position 2 durch eine Sulfogruppe substituiert wird und anschließend das Ergebnis einer Säure-Hydrolyse unterworfen wird, um die Isopropylidengruppen zu entfernen [siehe Paul A. Seib et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1220 (1974)]; und
(5) Ein Verfahren, in dem nach dem Schutz der Hydroxygruppe in Stellung 3 der 5,6-O-Isopropylidenascorbinsäure die Hydroxygruppe in Position 2 mit einem Alkylhalogenid alkyliert wird und vom Ergebnis dann die Schutzgruppe abgespalten wird [siehe Kato et al., J. Med. Chem., 31, 793 - 798 (1988)].
Um eine Alkylgruppe in die Position 2 von Ascorbinsäure mit dem Ziel einzuführen, ein 2-O-Alkylascorbinsäure-Derivat zu erhalten, ist als allgemeines Verfahren ein Verfahren eingesetzt worden, in dem zuerst beide Hydroxygruppen in den Positionen 5 und 6 geschützt werden, um die Löslichkeit in einem organischen Lösungsmittel zu erhöhen, und dann die Hydroxygruppe in Position 3, die saurer und reaktiver als die Hydroxygruppe in Position 2 ist, geschützt wird, gefolgt von der Einführung einer Alkylgruppe in die Hydroxygruppe in Position 2. Vom industriellen Standpunkt aus ist das obige Verfahren jedoch ökonomisch und verfahrenstechnisch unvorteilhaft, da die Reste, die nicht die Struktur der Zielverbindung ausmachen, als die Schutzgruppen eingeführt werden. Weiterhin wird die Alkylierung in Position 2 mit einem Alkylhalogenid von einer Nebenreaktion begleitet, in der die Hydroxygruppe in Stellung 3 ebenfalls teilweise alkyliert wird, sogar wenn sie geschützt wird, was zu einer unzureichenden Ausbeute führt.

AUFGABEN DER ERFINDUNG

Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein industriell vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäure-Derivaten durch direkte Alkylierung oder Alkenylierung der Hydroxygruppe in Position 2 von Ascorbinsäure oder von Ascorbinsäure, die in Position 5 und 6 geschützt ist, verfügbar zu machen.
Diese Aufgabe wird den Fachleuten genauso wie die anderen Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung aus der folgenden Beschreibung klar.

KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Nach der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (IV) verfügbar gemacht:
wobei R&sup0; Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine Gruppe der Formel
ist (worin X zwei Wasserstoffatome oder einen Acetal- oder Ketalrest darstellt) und R¹ eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 22 Kohlenstoffatomen ist, die mit Phenyl oder Alkoxy mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I):
wobei R&sup0; wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (II):
R¹ - Y (II),
wobei R¹ wie oben definiert ist und Y Halogen oder wahlweise substituiertes Sulfonyloxy ist, in Gegenwart einer Verbindung der Formel (III):
ROZ (III),
wobei R Wasserstoff oder ein primäres, sekundäres oder tertiäres Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist und Z ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall ist.
Die vorliegende Erfindung macht darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (V) verfügbar:
wobei R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I'):
wobei Ro'
ist (worin X wie in Anspruch 1 definiert ist),
mit einer Verbindung der Formel (II):
R¹-Y (II),
worin R¹ und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart einer Verbindung der Formel (III):
ROZ (III),
worin R und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel (IV'):
zu erhalten, worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist und X wie oben definiert ist und, wenn X ein Acetal oder Ketal ist, das Hydrolisieren der Verbindung der Formel (IV').

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

In den obigen Formeln kann das durch R&sup0; dargestellte Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein Alkyl entweder mit einer unverzweigten oder einer verzweigten Kette sein. Beispiele dafür umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Der durch R¹ dargestellte Alkylrest der Alkylgruppe mit bis zu 22 Kohlenstoffatomen, die durch Phenyl oder Alkoxy mit 1 bis 22 Kohlenstoffatome substituiert sein können, kann ein Alkyl mit einer entweder unverzweigten oder verzweigten Kette mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele dafür umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n- Pentyl und n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n- Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl, n-Icosyl, n-Heneicosyl und n-Docosyl.
Bevorzugt hat das Alkyl 9 bis 20 Kohlenstoffatome. Insbesondere wird ein geradkettiges Alkyl mit 14 bis 20 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
Der durch R¹ dargestellte Alkenylteil der Alkenylgruppe mit bis zu 22 Kohlenstoffatomen, der mit Phenyl oder Alkoxy mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, kann ein Alkenyl mit entweder einer unverzweigten oder verzweigten Kette sein. Beispiele dafür umfassen Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl, Undecenyl, Dodecenyl, Tridecenyl, Tetradecenyl, Pentadecenyl, Hexydecenyl, Heptadecenyl, Octadecenyl, Nonadecenyl und Icosenyl.
Das obige Alkoxy mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen kann ein Alkoxy mit entweder einer unverzweigten oder verzweigten Kette sein. Beispiele dafür umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, n-Pentyloxy, n-Hexyloxy, n-Decyloxy, n-Tetradecyloxy, n-Octahexyloxy und n-Octadecyloxy.
In den obigen Formeln umfaßt der durch X dargestellte Acetalrest zum Beispiel den, der durch die Formel:
R²-CH<
dargestellt wird, wobei R² ein Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder p-Methoxyphenyl ist. Der Ketalrest umfaßt zum Beispiel den, der durch die Formel:
dargestellt wird, wobei R³ und R&sup4; dieselben oder verschieden und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind oder R³ zusammen mit R&sup4; -(CH&sub2;)a- bildet (wobei a 4 oder 5 ist).
Das obige Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen umfaßt zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl.
In den obigen Formeln umfaßt das durch Y dargestellte Halogenid Chlor, Brom und Iod. Unter diesen ist Iod bevorzugt.
Der Substituent der durch Y dargestellten wahlweise substituierten Sulfonyloxy-Gruppe umfaßt ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel die mit Bezug auf die Gruppe R&sup0; dargestellten) und Aryl (z.B. Phenyl, p-Tolyl, p-Nitrophenyl, p-Chlorphenyl). Beispiele für die wahlweise substituierte Sulfonyloxy-Gruppe umfassen Sulfonyloxy, Alkylsulfonyloxy wie Methysulfonyloxy, Ethylsulfonyloxy, Propylsulfonyloxy und dergleichen und Arylsulfonyloxy wie Phenylsulfonyloxy, p- Tolylsulfonyloxy, p-Nitrophenylsulfonyloxy und p-Chlorphenylsulfonyloxy. Unter diesen ist die Arylsulfonyloxy-Gruppe besonders bevorzugt.
In den obigen Formeln umfassen die durch R dargestellten promären, sekundären oder tertiären Alkyle mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen primäre Alkyle mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl), sekundäre Alkyle mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen (z.B. Isopropyl und Isobutyl) und tertiäre Alkyle mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen (z.B. tertiär- Butyl, tertiär-Amyl).
Das Alkalimetall von Z umfaßt Lithium (Li), Natrium (Na) und Kalium (K) und das Erdalkalimetall umfaßt Calcium (Ca) und Magnesium (Mg). Unter diesen ist das Alkalimetall bevorzugt. Anstelle des Alkoxids mit der Formel (III) kann eine einfache Substanz des durch Z dargestellten Metalls oder ein Hydrid von Z verwendet ohne irgendwelche Umstände verwendet werden, da sie in einem Reaktionssystem in RO-Z umgewandelt wird.
In der vorliegenden Erfindung wird die Reaktion vorzugsweise ausgeführt, indem ein primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohol als Reaktions-Lösungsmittel verwendet wird. Beispiele dafür umfassen primäre Alkohole wie Methylalkohol, Ethylalkohol, n-Propylalkohol und n-Butylalkohol, sekundäre Alkohole wie Isopropylalkohol und Isobutylalkohol und tertiäre Alkohole wie t-Butylalkohol und t-Amylalkohol. Diese primären, sekundären und tertiären Alkohole können allein oder in Kombination davon verwendet werden. Zusammen mit den obigen primären, sekundären oder tertiären Alkoholen können andere Lösungsmittel verwendet werden. Beispiele dafür umfassen Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglycoldimethylether, Acetonitril, Toluol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Sie können auf geeignete Weise mit dem Alkohol vermischt werden, indem die Löslichkeit der Verbindungen (I) und (II) in Betracht gezogen wird.
In der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise die Verbindung (II) in einer Menge von 0,5 bis 3,0 molaren Equivalenten, insbesondere 0,8 bis 2,0 molaren Equivalenten, bezogen auf die Verbindung (I), verwendet.
Vorzugsweise wird die Menge an Verbindung (III) in einer Menge von 1,5 bis 3,0 molaren Equivalenten, insbesondere 1,8 bis 2,2 inolaren Equivalenten, bezogen auf die Verbindung (I), verwendet.
Die bevorzugte Reaktionstemperatur für die Reaktion der Verbindungen (I) und (II) liegt im allgemeinen im Bereich von 10 ºC bis zum Siedepunkt des Reaktions-Lösungsmittels. Insbesondere wird die Reaktion auf geeignete Weise bei 40 bis 80 ºC ausgeführt.
Die Reaktionszeit hängt von den Reaktionsbedingungen wie der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit auf geeignete Weise 1 bis 4 Stunden, wenn die Reaktion bei 40 bis 80 ºC durchgeführt wird.
Um die Reaktion glatt durchzuführen, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Inertgases (z.B. Stickstoffgas, Heliumgas, Argongas) durchgeführt.
Nachstehend wird die Hydrolyse der Verbindungen (IV-1) [die Verbindung mit der Formel (IV), worin R&sup0; durch die Formel
(worin X ein Acetal- oder Ketalrest ist) dargestellt wird] erklärt.
Bevorzugt wird nach der 2-Alkylierung die Reaktionsmischung 1 bis 2 Stunden lang bei 10 und 80 ºC der Hydrolyse unterworfen, falls notwendig, unter Zugabe von Wasser, in Gegenwart eines Säure-Katalysators wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Camphersulfonsäure oder einem Kationenaustauscher- Harz.
Wahlweise wird die 2-alkylierte Verbindung von der Reaktionsmischung der 2-Alkylierung abgetrennt und dann hydrolisiert. In diesem Fall wird die Reaktion 1 bis 2 Stunden lang bei 10 bis 80 ºC bevorzugt in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dichlorethan oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel dieser organischen Lösungsmittel in Gegenwart des obigen Säure-Katalysators durchgeführt.
Die so hergestellten Ascorbinsäure-Derivate (IV) und (V) können mit bekannten Trennungs- und Reinigungsmitteln (z.B. Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel, Polystyrolharz, aktivierter Kohlenstoff, Extraktion und Umkristallisation) isoliert und gesammelt werden.
Die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele erläutern die vorliegende Erfindung weiter im Detail.

Beispiel 1

5,6-O,O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure (14 g, 0,065 mol) wurden im Stickstoff-Strom zu einer Mischung aus Methanol (200 ml) und Natriummethoxid (25 g, 28 Gew.-% Methanollösung, 0,12 mol) gegeben und durch Erhitzen gelöst. Anschließend wurde Octadecylbenzolsulfonat (26,7 g, 0,065 mol) dazugegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei ungefähr 60 ºC gerührt und es wurde 2 N Salzsäure (60 ml) zur Reaktionsmischung gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Dann wurde Wasser (300 ml) zugegeben und die Mischung wurde auf 20 bis 25 ºC abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 11,7 g 2-O- Octadecyl-L-Ascorbinsäure erhalten wurde (Ausbeute: 42 %).
Schmelzpunkt: 127 - 128 ºC
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub4;&sub4;O&sub6;:
Gefunden: C, 67,39 %; H, 10,59 %
Berechnet: C, 67,26 %; H, 10,35 %
NMR: 0,85 (3H, m), 1,26 (32H, m ), 3,51 (2H, m), 3,91 (3H, m), 4,75 (lH, d, 1 Hz)
Die physikalischen Eigenschaften der 2-O-Octadecyl-L-Ascorbinsäure in den folgenden Beispielen waren dieselben wie die oben beschriebenen.

Beispiel 2

Kalium-t-butoxid (1 g, 9 mmol) wurde in einem Stickstoffstrom zu Isopropylalkohol (30 ml) gegeben und darin gelöst. Zu der Lösung wurde 5,6-O,O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure (1,1 g, 5 mmol) gegeben und durch Erhitzen gelöst. Dann wurde Octadecylbenzolsulfonat (2,5 g, 6 mmol) zur Lösung gegeben und zwei Stunden lang bei ungefähr 60 ºC gerührt. 2 N Salzsäure (10 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurden Methylenchlorid (30 ml) und Wasser (30 ml) zur Reaktionsmischung gegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert (30 ml). Der Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 0,96 g 2-O-Octadecyl-L-ascorbinsäure erhalten wurde (Ausbeute: 44,8 %).

Beispiel 3

Kalium-t-butoxid (1 g, 9 mmol) wurde in einem Stickstoffstrom zu t-Butylalkohol gegeben (30 ml) und darin gelöst. Zu der Lösung wurde 5,6-O,O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure (1,1 g, 5 mmol) gegeben und durch Erhitzen gelöst. Dann wurde octadecylbenzolsulfonat (2,5 g, 6 mmol) zur Lösung gegeben und zwei Stunden lang bei ungefähr 60 ºC gerührt. 2 N Salzsäure (10 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurden Methylenchlorid (30 ml) und Wasser (30 ml) zur Reaktionsmischung gegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert (30 ml). Der Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 0,56 g 2-O-Octadecyl-L-ascorbinsäure erhalten wurde (Ausbeute: 26,1 %).

Beispiel 4

Kalium-t-butoxid (1 g, 9 mmol) wurde in einem Stickstoffstrom zu t-Butylalkohol gegeben (30 ml) gegeben und darin gelöst. Zu der Lösung wurde 5,6-O,O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure (1,1 g, 5 mmol) gegeben und durch Erhitzen gelöst. Dann wurde Octadecylbenzolsulfonat (2,05 g, 5 mmol) zur Lösung gegeben und zwei Stunden lang bei ungefähr 60 ºC gerührt. 2 N Salzsäure (10 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurden Methylenchlorid (30 ml), Ethylacetat (30 ml) und Wasser (30 ml) zur Reaktionsmischung gegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert (30 ml). Der Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 0,77 g 2-O-Octadecyl-L-ascorbinsäure erhalten wurde (Ausbeute: 35,9 %).

Beispiel 5

Natriumhydrid (0,5 g, 60 % in Öl, 10 mmol) wurde in einem Stickstoffstrom zu Methanol (15 ml) gegeben und darin gelöst. Zu der Lösung wurde 5,6-O,O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure (1,1 g, 5 mmol) gegeben und durch Erhitzen gelöst. Dann wurde Octadecylbenzolsulfonat (2,05 g, 5 mmol) zur Lösung gegeben und zwei Stunden lang bei ungefähr 60 ºC gerührt. 2 N Salzsäure (10 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurden Methylenchlorid (30 ml), Ethylacetat (30 ml) und Wasser (30 ml) zur Reaktionsmischung gegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert (30 ml). Der Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC) bestimmt, wodurch bestätigt wurde, daß 1,08 g 2-O-Octadecyl-L- ascorbinsäure (Ausbeute: 50,2 %) enthalten war.
Bedingungen für die HPLC
Säule: Unisil QC8 5 um, 4 x 150 mm
Mobile Phase: 0,02 M KH&sub2;PO&sub4;, 0,001 % Na&sub2;S&sub2;O&sub3; : CH&sub3;CN = 35 : 65 enthaltend, pH-Wert 3

Beispiel 6

Natriumhydrid (0,45 g, 11 mmol) wurde in einem Stickstoffstrom zu einer Mischung aus Methanol (15 ml) und Wasser (0,5 ml) gegeben und darin gelöst. Zu der Lösung wurde 5,6- O,O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure (1,1 g, 5 mmol) gegeben und durch Erhitzen gelöst. Dann wurde Octadecylbenzolsulfonat (2,05 g, 5 mmol) zur Lösung gegeben und zwei Stunden lang bei ungefähr 60 ºC gerührt. 2 N Salzsäure (10 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurden Methylenchlorid (30 ml), Ethylacetat (30 ml) und Wasser (30 ml) zur Reaktionsmischung gegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert (30 ml). Der Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch HPLC unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 5 beschrieben bestimmt, wodurch 0,87 g 2-O-Octadecyl-L-ascorbinsäure (Ausbeute: 40,6 %) erhalten wurde.

Beispiel 7

Natriumhydrid (0,4 g, 60 % in Öl, 10 mmol) wurde in einem Stickstoffstrom zu Ethylalkohol (30 ml) gegeben und darin gelöst. Zu der Lösung wurde 5,6-O,O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure (1,1 g, 5 mmol) gegeben und durch Erhitzen gelöst. Dann wurde Octadecylbenzolsulfonat (2,05 g, 5 mmol) zur Lösung gegeben und zwei Stunden lang bei ungefähr 60 ºC gerührt. 2 N Salzsäure (10 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurden Methylenchlorid (30 ml), Ethylacetat (30 ml) und Wasser (30 ml) zur Reaktionsmischung gegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert (30 ml). Der Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch HPLC unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 5 beschrieben bestimmt, wodurch bestätigt wurde, daß 1,01 g 2- O-Octadecyl-L-ascorbinsäure (Ausbeute: 46,9 %) enthalten war.

Beispiel 8

5,6-O,O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure (1,1 g, 5 mmol) wurde in einem Stickstoffstrom zu einer Mischung aus Methanol (15 ml) und Natriummethoxid (2 g, 28 Gew.-% Methanollösung, 10 mmol) gegeben und durch Erhitzen gelöst. Dann wurde Octadecylbenzolsulfonat (2,05 g, 5 mmol) zur Lösung gegeben und zwei Stunden lang bei ungefähr 60 ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser (30 ml) zur Reaktionsmischung gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert (30 ml). Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Isopropylether umkristallisiert, wodurch 1,22 g 5,6-O,O-Isopropyliden-2-O-octadecyl-L-ascorbinsäure (Ausbeute: 52 %) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 81 - 82 ºC
NMR: 0,86 (3H, m), 1,25 (32H, m), 1,36 (3H, s), 1,41 (3H, s), 3,80 - 4,30 (5H, m), 4,68 (1H, d, 1 Hz)

Beispiel 9

5,6-O,O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure (1,1 g, 5 mmol) wurde in einem Stickstoffstrom zu einer Mischung aus Methanol (15 ml) und Natriummethoxid (2 g, 28 Gew.-% Methanollösung, 10 mmol) gegeben und darin gelöst. Dann wurde 1-Iodoctadecan (1,9 g, 5 mmol) zur Lösung gegeben und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei ungefähr 60 ºC gerührt. 2N Salzsäure (5 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurden Methylenchlorid (30 ml), Ethylacetat (30 ml) und Wasser (30 ml) zur Reaktionsmischung gegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert (30 ml). Der Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch HPLC bestimmt, wodurch bestätigt wurde, daß 0,6 g 2-O- Octadecyl-L-ascorbinsäure (Ausbeute: 28 %) enthalten war.

Beispiel 10

5,6-O,O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure (1,1 g, 5 mmol) wurde in einem Stickstoffstrom zu einer Mischung aus Methanol (15 ml) und Natriummethoxid (2 g, 28 Gew.-% Methanollösung, 10 mmol) gegeben und darin gelöst. Dann wurde 1-Bromoctadecan (1,7 g, 5 mmol) zur Lösung gegeben und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei ungefähr 60 ºC gerührt. 2N Salzsäure (5 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurden Methylenchlorid (30 ml), Ethylacetat (30 ml) und Wasser (30 ml) zur Reaktionsmischung gegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert (30 ml). Der Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch HPLC bestimmt, wodurch bestätigt wurde, daß 0,46 g 2-O- Octadecyl-L-ascorbinsäure (Ausbeute: 21,6 %) enthalten war.

Beispiel 11

5,6-O,O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure (1,1 g, 5 mmol) wurde in einem Stickstoffstrom zu einer Mischung aus Methanol (15 ml) und Natriummethoxid (2 g, 28 Gew.-% Methanollösung, 10 mmol) gegeben und darin gelöst. Dann wurde Octadecyl-p- chlorbenzolsulfonat (2,23 g, 5 mmol) zur Lösung gegeben und die Mischung wurde eine Stunde lang bei ungefähr 60 ºC gerührt. 2N Salzsäure (5 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurden Methylenchlorid (30 ml), Ethylacetat (30 ml) und Wasser (30 ml) zur Reaktionsmischung gegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert (30 ml). Der Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch HPLC bestimmt, wodurch bestätigt wurde, daß 0,94 g 2-O-Octadecyl-L-ascorbinsäure (Ausbeute: 43,9 %) enthalten war.

Beispiel 12

5,6-O,O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure (579 g, 2,68 mol) wurde in einem Stickstoffstrom zu einer Mischung aus Methanol (6 Liter) und Natriummethoxid (1,034 kg, 28 Gew.-% Methanollösung, 5,36 mol) gegeben und darin gelöst. Dann wurde Tetradecylbenzolsulfonat (1,015 kg, 2,86 mol) zur Lösung gegeben und die Mischung wurde ungefähr 3 Stunden lang bei 50 bis 60 ºC gerührt. 2N Salzsäure (2,9 l) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Dazu wurde Wasser (8 Liter) gegeben und auf 20 ºC oder weniger abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurde durch Filtration gesammelt, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 315 g 2-O-tetradecyl-L-ascorbinsäure (Ausbeute: 31,6 %) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 125 - 126 ºC
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub6;0&sub6;:
Gefunden: C, 64,30 %; H, 9,92 %
Berechnet: C, 64,49 %; H, 9,74 %
NMR: 0,85 (3H, m), 1,25 (24H, m), 3,51 (2H, m), 3,90 (3H, m), 4,74 (lH, d, 1 Hz)

Beispiel 13

5,6-O,O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure (560 g, 2,59 mol) wurde in einem Stickstoffstrom zu einer Mischung aus Methanol (8,4 Liter) und Natriummethoxid (999 g, 28 Gew.-% Methanollösung, 5,18 mol) gegeben und darin gelöst. Dann wurde Pentadecylbenzolsulfonat (954,6 g, 2,59 mol) zur Lösung gegeben und die Mischung wurde ungefähr 2,5 Stunden lang bei 50 bis 60 ºC gerührt. 2N Salzsäure (2,8 l) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Dazu wurde Wasser (8 Liter) gegeben und auf 20 ºC oder weniger abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurde durch Filtration gesammelt, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 409 g 2-O-Pentadecyl-L-ascorbinsäure (Ausbeute: 40,8 %) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 125 - 126 ºC
Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub8;0&sub6;:
Gefunden: C, 65,33 %; H, 10,01 %
Berechnet: C, 65,26 %; H, 9,91 %
NMR: 0,85 (3H, m) 1,26 (26H, m), 3,45 (2H, m), 3,86 (3H, m), 4,73 (lH, d, 1 Hz)

Beispiel 14:

5,6-O,O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure (540 g, 2,50 mol) wurde in einem Stickstoffstrom zu einer Mischung aus Methanol (8,1 Liter) und Natriummethoxid (965 g, 28 Gew.-% Methanollösung, 5,00 mol) gegeben und darin gelöst. Dann wurde Hexadecylbenzolsulfonat (956,5 g, 2,50 mol) zur Lösung gegeben und die Mischung wurde ungefähr 2,5 Stunden lang bei 50 bis 60 ºC gerührt. 2N Salzsäure (2,7 l) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Dazu wurde Wasser (8,1 Liter) gegeben und auf 20 ºC oder weniger abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurde durch Filtration gesammelt, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 400 g 2-O-Hexadecyl-L-ascorbinsäure (Ausbeute: 40,0 %) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 125 - 126 ºC
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub4;&sub0;0&sub6;:
Gefunden: C, 66,07 %; H, 10,23 %
Berechnet: C, 65,97 %; H, 10,07 %
NMR: 0,86 (3H, m), 1,24 (28H, m), 3,59 (2H, m), 3,94 (3H, m), 4,75 (lH, d, 1 Hz)

Beispiel 15

5,6-O,O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure (2,16 g, 10 mmol) wurde in einem Stickstoffstrom zu einer Mischung aus Methanol (30 ml) und Natriummethoxid (4,0 g, 28 Gew.-% Methanollösung, 20 mmol) gegeben und darin gelöst. Dann wurde Heptadecylbenzolsulfonat (4,0 g, 10 mmol) zur Lösung gegeben und die Mischung wurde ungefähr 2 Stunden lang bei 60 ºC gerührt. 2N Salzsäure (10 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Dazu wurde Wasser (30 ml) gegeben und auf 20 ºC oder weniger abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurde durch Filtration gesammelt, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 1,52 g 2-O-Heptadecyl-L-ascorbinsäure (Ausbeute: 36,7 %) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 127 - 129 ºC
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub4;&sub2;0&sub6;:
Gefunden: C, 66,58 %; H, 10,35 %
Berechnet: C, 66,63 %; H, 10,21 %
NMR: 0,86 (3H, m), 1,27 (30H, m), 3,54 (2H, m), 3,86 (3H, m), 4,75 (lH, d, 1 Hz)

Beispiel 16

5,6-O,O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure (2,16 g, 10 mmol) wurde in einem Stickstoffstrom zu einer Mischung aus Methanol (30 ml) und Natriummethoxid (4,0 g, 28 Gew.-% Methanollösung, 20 mmol) gegeben und darin gelöst. Dann wurde Icosylbenzolsulfonat (4,4 g, 10 mmol) zur Lösung gegeben und die Mischung wurde ungefähr 2 Stunden lang bei 60 ºC gerührt. 2N Salzsäure (10 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Dazu wurde Wasser (30 ml) gegeben und auf 20 ºC oder weniger abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurde durch Filtration gesammelt, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 1,86 g 2-O-Icosyl- L-ascorbinsäure (Ausbeute: 40,7 %) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 126 - 128 ºC
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6; H&sub4;&sub8;0&sub6;:
Gefunden: C, 68,61 %; H, 10;72 %
Berechnet: C, 68,38 %; H, 10,59 %
NMR: 0,85 (3H, m), 1,23 (36H, m), 3,45 (2H, m), 3,86 (3H, m), 4,70 (lH, d, 1 Hz)

Beispiel 17

5, 6-O,O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure (112,4 g, 0,52 mol) wurde in einem Stickstoffstrom zu einer Mischung aus Methanol (1,5 l) und Natriummethoxid (200 g, 28 Gew.-% Methanollösung, 1,04 mol) gegeben und darin gelöst. Dann wurde Dodecylbenzolsulfonat (170 g, 0,52 mol) zur Lösung gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 56 bis 60 ºC gerührt. 2N Salzsäure (0,5 l) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde auf ungefähr ein Drittel ihres Anfangsvolumens konzentriert. Zum Konzentrat wurde Wasser (0,3 l) gegeben und mit Ethylacetat extrahiert (0,5 Liter x 3). Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der konzentrierte Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 40,0 g 2-O-Dodecyl-L- ascorbinsäure (Ausbeute: 22,3 %) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 124 - 125 ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub2;0&sub6;:
Gefunden: C, 62,67 %; H, 9,35 %
Berechnet: C, 62,77 %; H, 9,34 %
NMR: 0,85 (3H, m), 1,24 (20H, m), 3,43 (2H, m), 3,85 (3H, m), 4,73 (lH, d, 1 Hz)

Beispiel 18

5,6-O,O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure (2,2 g, 10 mmol) wurde in einem Stickstoffstrom zu einer Mischung aus Methanol (30 ml) und Natriummethoxid (4,0 g, 28 Gew.-% Methanollösung, 20 mmol) gegeben und darin gelöst. Dann wurde (3-Phenyl)propylbenzolsulfonat (2,7 g, 10 mmol) zur Lösung gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 60 ºC gerührt. 2N Salzsäure (12 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Zum Rückstand wurde Wasser (50 ml) gegeben und mit Ethylacetat extrahiert (50 ml x 2). Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das entstandene Rohprodukt wurde einer Chromatographie an Kieselgel (100 g) unterworfen (Entwicklungs- Lösungsmittel: Ethylacetat - n-Hexan (1 : 1) und weiterhin aus Ethylacetat - Isopropylether (1 : 1) umkristallisiert, wodurch 0,88 g 2-O-(3-Phenyl)propyl-L-ascorbinsäure (Ausbeute: 29,9 %) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 107 - 108 ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;0&sub6;:
Gefunden: C, 61,07 %; H, 6,14 %
Berechnet: C, 61,22 %; H, 6,16 %
NMR: 1,92 (2H, m), 2,67 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,83 (lH, m), 3,92 (2H, t, 7 Hz), 4,77 (lH, d, 3 Hz)

Beispiel 19

5,6-O,O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure (1,1 g, 5 mmol) wurde in einem Stickstoffstrom zu einer Mischung aus Methanol (15 ml) und Natriummethoxid (2,0 g, 28 Gew.-% Methanollösung, 10 mmol) gegeben und darin gelöst. Dann wurde (2-Octadecyl)ethylbenzolsulfonat (2,3 g, 5 mmol) zur Lösung gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 60 ºC gerührt. 2N Salzsäure (5 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Zum Rückstand wurde Wasser (50 ml) gegeben und mit Ethylacetat extrahiert (100 ml x 2). Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das entstandene Rohprodukt wurde aus Ethylacetat und weiterhin aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 0,68 g 2-O-(Octadecyloxy)ethyl-L-ascorbinsäure (Ausbeute: 27 %) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 81 - 82 ºC
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub8;0&sub7;:
Gefunden: C, 65,79 %; H, 10,50 %
Berechnet: C, 66,07 %; H, 10,24 %
NMR: 0,85 (3H, m), 1,26 (32H, m), 3,06 - 3,85 (10 H, m) , 3,95 (2H, m) , 4,74 (lH, d, 1,3 Hz)

Referenzbeispiel 1

5,6-Isopropyliden-3-O-ethoxymethyl-L-ascorbinsäure (6,7 g, 24 mmol) wurde zu N,N-Dimethylformamid (90 ml) gegeben und darin gelöst. Zur Lösung wurden Octadecylbenzolsulfonat (12,1 g, 29 mmol) und Kaliumcarbonat (6,8 g, 48 mmol) gegeben und 3 Stunden lang bei ungefähr 45 ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt , es wurde Wasser (150 ml) dazugegeben und der pH-Wert wurde mit 2 N Salzsäure auf 7,5 eingestellt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (140 ml x 2) extrahiert und die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 17,6 g 5,6-Isopropyliden-3-O- ethoxymethyl-2-O-octadecyl-L-ascorbinsäure als ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in Ethylalkohol gelöst (28 ml), 1 N Salzsäure (9,4 ml) wurde dazugegeben und die Mischung wurde ungefähr eine Stunde lang unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, Ethylacetat (80 ml) wurde zum Rückstand gegeben und die Mischung wurde erhitzt, wobei eine Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde abgekühlt und eine Stunde lang bei ungefähr 10 ºC gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einem gemischten Lösungsmittel aus Toluol (90 ml) und Ethylacetat (22 ml) umkristallisiert, wodurch 4,86 g 2-O-Octadecyl-L-ascorbinsäure (Ausbeute: 46,2 %) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 127 - 128 ºC
NMR: 0,85 (3H, m), 1,26 (32H, m), 3,51 (2H, m), 3,91 (3H, m), 4,75 (lH, d, 1 Hz)

Referenzbeispiel 2

5,6-Isopropyliden-3-O-ethoxymethyl-L-ascorbinsäure (1,37 g, 5 mmol) wurde zu Methanol (15 ml) gegeben und darin gelöst. Octadecylbenzolsulfonat (2,05 g, 5 mmol) und Natriummethoxid (1 g, 28 Gew.-% Methanollösung, 5 mmol) wurden zur Lösung gegeben und 2 Stunden lang bei ungefähr 50 ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, Wasser (30 ml) wurde dazugegeben und der pH-Wert wurde mit 2 N Salzsäure auf 7,5 eingestellt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert (25 ml x 2) und die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 3,6 g 5,6-Isopropyliden-3-ethoxymethyl-2-O-octadecyl-L-ascorbinsäure als ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in Ethylalkohol (10 ml) gelöst, 1 N Salzsäure (1,8 ml) wurde dazugegeben und die Mischung wurde ungefähr eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und Ethylacetat (10 ml) wurde zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde wiederum erhitzt, wodurch eine Lösung erhalten wurde, und sie wurde abgekühlt und eine Stunde lang bei ungefähr 10 ºC gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und wurden aus einem gemischten Lösungsmittel aus Toluol (8 ml) und Ethylacetat (2 ml) umkristallisiert, wodurch 0,86 g 2-O-Octadecyl-L-ascorbinsäure erhalten wurde (Ausbeute 40,2 %).
Wie zuvor beschrieben kann nach der vorliegenden Erfindung die Hydroxygruppe in Position 2 der Ascorbinsäure einer Substitutions-Reaktion unterworfen werden, ohne die Hydroxygruppe in Position 3 zu schützen. Daher ist das Verfahren der vorliegenden Erfindung in industrieller Hinsicht ökonomisch und verfahrenstechnisch vorteilhaft, da es weniger Reaktionsstufen beinhaltet. Weiterhin gibt es bei der Substitutions- Reaktion der Hydroxygruppe in Position 2 eine geringere Wahrscheinlichkeit dafür, daß das Verfahren der vorliegenden Erfindung durch die Nebenreaktion begleitet wird, bei der die Hydroxygruppe in Position 3 teilweise substituiert wird. Daher können Ascorbinsäure-Derivate, bei denen die Hydroxygruppe in Position 2 substituiert ist, vorteilhaft in einem industriellen Maßstab hergestellt werden.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV)

wobei R&sup0; Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine Gruppe der Formel

ist (worin X zwei Wasserstoffatome oder einen Acetal- oder Ketalrest darstellt) und R¹ eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 22 Kohlenstoffatomen ist, die mit Phenyl oder Alkoxy mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I):

wobei R&sup0; wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (II):

R¹ - Y (II),

wobei R¹ wie oben definiert ist und Y Halogen oder wahlweise substituiertes Sulfonyloxy ist, in Gegenwart einer Verbindung der Formel (III):

ROZ (III),

wobei R Wasserstoff oder ein primäres, sekundäres oder tertiäres Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist und Z ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion in Gegenwart eines primären, sekundären oder tertiären Alkohols durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion in Gegenwart eines Inertgases durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von 10 ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Reaktion 1 bis 4 Stunden lang bei 40 bis 80 ºC durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (II) in einer Menge von 0,5 bis 3,0 molaren Equivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (I), verwendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (III) in einer Menge von 1,5 bis 3,0 molaren Equivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (I), verwendet wird.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

wobei R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I'):

wobei Ro'

ist (worin X wie in Anspruch 1 definiert ist),

mit einer Verbindung der Formel (II):

R¹-Y (II),

worin R¹ und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart einer Verbindung der Formel (III):

ROZ (III),

worin R und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel (IV'):

zu erhalten, worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist und X wie oben definiert ist und, wenn X ein Acetal oder Ketal ist, das Hydrolisieren der Verbindung der Formel (IV').

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei eine Hydrolyse im Sauren durchgeführt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Hydrolyse 1 bis 2 Stunden lang bei 10 bis 80 ºC durchgeführt wird.