CH628336A5 - Verfahren zur herstellung von 5-fluoruracil und dessen derivaten. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracil und dessen Derivaten aus dem entsprechenden Cytosin bzw. dessen N1-Derivaten.

Für die Herstellung von 5-Fluoruracilverbindungen, die bekanntlich als Cytostatica des Antimetaboliten-Typus oder als Zwischenprodukte für die Synthese solcher Mittel bekannt sind, ist ein Verfahren bekannt, das in der direkten Fluorierung von Uracil mit Fluor (vgl. US-PS Nr. 3 682 917) besteht.

Aufgrund von umfangreichen Versuchen zwecks Entwicklung eines vorteilhaften Verfahrens für die Herstellung von 5-Fluoruracilverbindungen wurde nun festgestellt, dass die Fluorierung von Cytosinverbindungen unter Verwendung von Fluor oder Fluor-fluorosulfonat die entsprechenden 5-FIuor-uracilverbindungen in ausgezeichneter Ausbeute liefert. Wenn auch die Fluorierung von Cytosin mit Trifluormethylhypofluorit zu 5-Fluorcytosin [MJ. Robins et al.: J.Chem.Soc., Chem. Comm., 18, (1972)] bekannt ist, ist bisher die direkte Herstellung irgendwelcher fluorierter Uracilverbindungen aus einer entsprechenden Cytosinverbindung durch Fluorierung nicht bekannt geworden.

Erfindungsgemäss wird eine 5-Fluoruracilverbindung der Formel:

(II)

worin R Wasserstoff oder einen Saccharidrest darstellt, durch Umsetzung einer Cytosinverbindung der Formel:

65

(I)

mit Fluor oder Fluor-fluorosulfonat in einem wässrigen Medium hergestellt.

Als Ausgangsverbindungen der Formel I kann man Cytosin selbst oder ein Derivat davon, welches in der ^-Stellung einen Saccharidrest enthält, in freier oder in Salzform verwenden. Beispiele von Saccharidresten umfassen die Reste von Pentosen, z.B. Ribose, Desoxyribose, Arabinose, Lyxose oder Xy-

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lose, oder von Hexosen, wie z.B. Flucose oder Fructose. Der Saccharidrest enthält üblicherweise mindestens eine Hydroxylgruppe, wobei eine solche Hydroxylgruppe vorzugsweise vor der Verwendung bei der vorliegenden Umsetzung in eine geschützte Hydroxylgruppe übergeführt wird. Die Uberführung der Hydroxylgruppe in eine geschützte Hydroxylgruppe kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Hilfe von Schutzgruppen, wie Acetyl-, Benzoyl-, Isopropylidengruppen usw., geschehen.

Die vorliegende Umsetzung erfolgt in einem wässrigen Medium, das aus Wasser allein oder aus einer Mischung von Wasser mit mindestens einem anderen Lösungsmittel bestehen kann. Als Lösungsmittel kommen anorganische Säuren, wie z.B. Schwefelsäure oder Fluorwasserstoffsäure, organische Säuren, wie z.B. Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Polyfluorpropion-säure, Alkohole, wie z.B. Äthanol oderTrifluoräthanol, haloge-nierte Ketone, wie z.B. Hexafluoraceton-hydrat, oder haloge-nierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Trichlortrifluoräthan, in Frage. Man wird mit Vorteil mit Wasser allein arbeiten. Die Gegenwart von Wasser im Reaktionssystem ist allerdings bei Beginn der Umsetzung nicht erforderlich. So kann man beispielsweise dem Reaktionssystem, das ein anderes Lösungsmittel enthalten kann oder nicht, im Verlaufe der Reaktion Wasser zusetzen, um in einem wässrigen System arbeiten zu können.

Gemäss einer typischen Arbeitsweise für die Durchführung der vorliegenden Erfindung wird eine Cytosinverbindung der Formel I in einem wässrigen Medium gelöst oder suspendiert, worauf man Fluor oder Fluor-fluorosulfonat als Fluorierungs-mittel in die entstandene Lösung oder Suspension einleitet. Fluor-fluorosulfonat ist bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck ein gasförmiges Material und kann leicht durch Umsetzung von Fluor mit Schwefelsäureanhydrid hergestellt werden. Fluor oder Fluor-fluorosulfonat können als solche oder in verdünnter Form zusammen mit einem inerten Gas, wie z.B. Stickstoff, Argon oder Kohlendioxyd, zur Anwendung gelangen. Die Menge an diesen Fluorierungsmitteln, die für die Durchführung der Umsetzung benötigt wird, liegt normalerweise bei ungefähr 1 bis 6 Mol pro Mol der Cytosinverbindung der Formel I. Verwendet man Fluor, so wird die Gegenwart eines Hydrogensulfitions, welches beispielsweise aus Natriumhydrogensulfit oder Kaliumhydrogensulfit in Freiheit gesetzt wird, in einer äquimolaren Menge oder in einer geringeren Menge, bezogen auf die Cytosinverbindung der Formel I, bevorzugt, da die Umsetzung dann ein besseres Reaktionsresultat liefert.

Die Umsetzung erfolgt überlicherweise bei Zimmertemperatur. Ist indessen der in der Cytosinverbindung der Formel I vorhandene Saccharidrest oder die in einem solchen Saccharidrest vorhandene Hydroxylgruppe oder Schutzgruppe unter sauren Bedingungen nicht genügend beständig, wie dies beispielsweise im Falle von 2'-Desoxyribose der Fall ist, so ist es zweckmässig, die Umsetzung bei einer niedrigeren Temperatur als Zimmertemperatur durchzuführen. Für die Beendigung der Umsetzung innerhalb einer kürzeren Zeitdauer kann eine höhere Temperatur zur Anwendung gelangen. Gewünschtenfalls kann man die Temperatur von Beginn der Umsetzung bis zur Beendigung derselben allmählich steigern.

Der Fortschritt der Umsetzung kann festgestellt werden, indem man den Verbrauch der Cytosinverbindung der Formel I beobachtet oder die Änderung im Ultraviolettabsorptionsspektrum des Reaktionsgemisches verfolgt. Erfolgt die Umsetzung unter relativ milden Bedingungen, beispielsweise bei einer Temperatur, welche niedriger ist als Zimmertemperatur, wird man häufig feststellen, dass die Menge an erzeugter 5-Fluoruracil-verbindung der Formel II im Verhältnis zur Menge der verbrauchten Cytosinverbindung der Formel I gering, ist. Dies ist eine Folge der Bildung eines Zwischenproduktes. In einem solchen Falle kann man die Ausbeute an gewünschter 5-Fluorura-cilverbindung der Formel II dadurch erhöhen, dass man das Reaktionsgemisch derart erhitzt, dass die gebildete Zwischenverbindung in eine 5-Fluoruracilverbindung der Formel II über-5 geführt wird. Vorzugsweise erfolgt das Erhitzen des Reaktionsgemisches, das üblicherweise stark sauer ist und demzufolge einen pH-Wert von weniger als ungefähr 1 aufweist, nach Einstellung des pH-Wertes des Reaktionsgemisches durch Zugabe einer wässrigen alkalischen Lösung auf ungefähr 1 bis 9. Die Erio hitzungstemperatur ist zweckmässig etwas höher als diejenige, die bei der Umsetzung mit dem besagten Fluorierungsmittel zur Anwendung gelangt, und liegt im allgemeinen bei ungefähr 60 bis 100 °C. Die Umsetzung ist normalerweise innerhalb von 1 bis 6 Stunden beendet. Ein Erhitzen unter stark alkalischen 15 Bedingungen oder während allzu langer Zeit ist nicht günstig, weil auf diese Weise gewisse Nebenprodukte entstehen. Erfolgt das Erhitzen bei einer Temperatur von weniger als ungefähr 60 °C, so stellt man fest, dass die Umwandlung in eine 5-Fluor-uracilverbindung der Forme! II langsam verläuft.

20 Für die Gewinnung der erzeugten 5-Fluoruracilverbindung der Formel II wird das Reaktionsgemisch beispielsweise durch Destillation eingeengt und der Rückstand in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umkristallisieren aus Wasser oder einem organischen Lösungsmittel wie Äthanol, oder durch Chromato-25 graphie über Ionenaustauscherharzen gereinigt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist für die gleichzeitige Fluorierung und Desaminierung von Cytosinverbindungen der Formel I vorteilhaft, indem man mit Leichtigkeit die entsprechenden 5-Fluoruracilverbindungen der Formel II in hohen 30 Ausbeuten erhält.

Praktische und zur Zeit bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung finden sich in den nachstehenden Beispielen, in denen man die Dünnschichtchromatographie so durchführt, dass man eine Mischung von Äthylacetat, Aceton 35 und Wasser im Gewichtsverhältnis 7:4:1 als Lösungsmittel für die Entwicklung unter Verwendung von Silicagel 60 F254 (erhältlich bei E. Merck A.G.) als Träger durchführt. Die Papierchromatographie erfolgt unter Verwendung der oberen Phase einer Mischung von n-Butanol, Essigsäure und Wasser im Ge-40 wichtsverhältnis 4:1:5 als Lösungsmittel für die Entwicklung und von Toyo Roshi Nr. 51 als Filterpapier.

Beispiel 1

Ein aus «Daiflon»-Harz (Polytrifluorchloräthylen der Firma 45 Daikin Kogyo, Co., Ltd.) hergestellter Kolben, welcher mit einem Rührwerk, einer Kühlvorrichtung, einer Gaseinlassleitung und einem Thermometer versehen ist, wird mit einer Lösung von 1,11 g (10 mMol) Cytosin in 50 ml Wasser beschickt und so lange bei 18 bis 20 °C Fluorgas (34%; verdünnt mit Stickstoff) so eingeblasen, bis das Cytosin vollständig verbraucht ist. Die Umsetzung ist nach 60 Minuten beendet, wobei die Gesamtmenge an verbrauchtem Fluor 35 mMol beträgt. Das Reaktionsgemisch (pH <1) wird durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt und hierauf 55 während 4 Stunden auf 80 °C erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Erhitzen unter vermindertem Druck wird das zurückbleibende, blassgelbe, feste Produkt mit Äthanol extrahiert und aus Wasser umkristallisiert, wobei man 0,85 g 5-Fluoruracil erhält. Ausbeute: 65 % ; Schmelzpunkt 282 bis 60 283 °C (Zersetzung).

UV-Absorptionsspektrum: 266 nm; 269 nm.

Dünnschichtchromatographie: Rf 0,60.

65 Papierchromatographie: Rf0,54.

Beispiel 2

Die Umsetzung und die Behandlung erfolgen in der gleichen

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4

Weise wie in Beispiel 1, wobei aber der pH-Wert des Reak- Beispielll tionsgemisches nach der Fluorierung auf 6 eingestellt und her- In eine Lösung von 1,11 g (10 mMol) Cytosin in 100 ml nach das Gemisch während 5 Stunden auf 60 °C erwärmt wird. Wasser bläst man so lange Fluor-fluorosulfonat (60 % ; verdünnt Auf diese Weise erhält man 0,25 g 5-Fluoruracil in einer Aus- mit Stickstoff) ein, bis das Cytosin vollständig verbraucht ist. beutevonl9%. 5 Die Umsetzung ist nach 75 Minuten beendet. Die Gesamtmen ge an Fluor-fluorosulfonat beträgt 15 mMol. Das Reaktionsge-Beispiel 3 misch (pH= 1,0) wird durch Zugabe von Natriumhydroxyd auf

Die Umsetzung und die Behandlung erfolgen in der gleichen einen pH-Wert von 8,0 eingestellt und während 3 Stunden auf Weise wie in Beispiel 1, wobei man das Reaktionsgemisch nach 80 °C erhitzt, wobei der pH-Wert auf 6,2 fällt. Das Reaktions-der Fluorierung während 4 Stunden auf 80 °C erhitzt, ohne aber io gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und das ver-zuvor den pH-Wert einzustellen. Auf diese Weise erhält man bleibende, blassgelbe, feste Material mit Äthanol gewaschen 0,72 g 5-Fluoruracil in einer Ausbeute von 55%. und aus Wasser umkristallisiert, wobei man 1,14 g 5-Fluoruracil in einer Ausbeute von 87,7% erhält.

Beispiel 4 15 Beispiel 12

Die Umsetzung und die Behandlung erfolgen in der gleichen Die Umsetzung und die Behandlung erfolgen in der gleichen Weise wie in Beispiel 1, wobei man aber das Reaktionsgemisch Weise wie in Beispiel 11, wobei man das Reaktionsgemisch nach der Fluorierung auf einen pH-Wert von 10 einstellt und nach der Fluorierung während 4 Stunden auf 80 °C erhitzt, ohne hierauf während 4 Stunden auf 80 °C erhitzt. Auf diese Weise zuvor den pH-Wert einzustellen. Auf diese Weise erhält man erhält man 0,46 g 5-Fluoruracil in einer Ausbeute von 35 %. 20 0,94 g 5-Fluoruracil in einer Ausbeute von 72,3 %.

Beispiel 5 Beispiel 13

Die Umsetzung und die Behandlung erfolgen in der gleichen In eine Lösung von 11,1 g Cytosin in einer Mischung von 80 Weise wie in Beispiel 1, wobei man aber das Reaktionsgemisch ml Trifluoressigsäure und 10 ml Wasser, welche auf 10 °C ge-nach der Fluorierung auf einen pH-Wert von 6,0 einstellt und 2s halten wird, bläst man unter Rühren Fluor-fluorosulfonat ein. hierauf das Reaktionsgemisch während 14 Stunden auf 80 °C Das Cytosin ist innerhalb von 90 Minuten vollständig vererhitzt. Auf diese Weise erhält man 0,18 g 5-Fluoruracil in einer braucht. Die Gesamtmenge an verwendetem Fhior-fluorosulfo-Ausbeute von 14 %. nat liegt bei 18 mMol. Das Reaktionsgemisch wird während 4

Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf in der Beispiel 6 30 gleichen Weise wie in Beispiel 11 behandelt, wobei man 10,4 g

In eine Lösung von 1,11g Cytosin (10 mMol) in 50 ml 5-Fluoruracil in einer Ausbeute von 80% erhält.

Wasser bläst man so lange Fluorgas bei 40 bis 50 °C ein, bis das

Cytosin vollständig verbraucht ist. Die Umsetzung ist nach 35 Beispiel 14

Minuten beendet. Die Gesamtmenge an verbrauchtem Fluor In einer Lösung von 11,1g Cytosin in 50 ml Fluorwasser-

beträgt 20 mMol. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stun- 35 stoff, welche auf 5 °C gehalten wird, bläst man unter Rühren den auf 80 °C erhitzt und das Lösungsmittel durch DestUlieren Fluor-fluorosulfonat ein. Nach 2 Stunden ist das Cytosin vollunter vermindertem Druck entfernt. Das verbleibende, blass- ständig verbraucht, und die Gesamtmenge an verwendetem braune, feste Material wird mit Äthanol extrahiert und aus Was- Fluor-fluorosulfonat liegt bei 0,21 Mol. Das Reaktionsgemisch ser umkristallisiert, wobei man 0,87 g 5-Fluoruracil in einer wird dann erhitzt, um den Fluorwasserstoff abzudestillieren.

Ausbeute von 67 % erhält. 40 Dann versetzt man mit 100 ml Wasser und erhitzt das entstan dene Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss. Eine wässri-Beispiel 7 ge Calciumhydroxydlösung wird hierauf hinzugegeben, um ei-

Die Umsetzung und die Behandlung erfolgen in der gleichen nen pH-Wert von 6 zu erzielen. Die dabei ausgefällten Bestand-Weise wie in Beispiel 1, wobei man eine Lösung von 1,11 g (10 teile werden durch Filtrieren eliminiert. Das Filtrat wird ge-mMol) Cytosin und 1,56 g (15 mMol) Natriumhydrogensulfit in 45 kühlt, und die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrie-50 ml Wasser verwendet. Auf diese Weise erhält man 0,98 g ren gesammelt. Auf diese Weise erhält man 9,9 g 5-Fluoruracil 5-Fluoruracil in einer Ausbeute von 75,4%. in einer Ausbeute von 76,2%.

Beispiel 8

Die Umsetzung und die Behandlung erfolgen in der gleichen so Beispiel 15

Weise wie in Beispiel 1, wobei man eine Lösung von 1,47 g In eine Lösung von 11,1 g Cytosin in 100 ml ln-Schwefel-

Cytosinhydrochlorid in 50 ml Wasser verwendet. Auf diese säure, welche auf 20 °C gehalten wird, bläst man unter Rühren

Weise erhält man 9,86 g 5-Fluoruracil in einer Ausbeute von Fluor-fluorosulfonat (60% ; verdünnt mit Stickstoff) ein. Das 66 %. Cytosin ist nach 1V2 Stunden vollständig verbraucht, und die

55 Gesamtmenge an Fluor-fluorosulfonat beträgt 0,2 Mol. Das Re-Beispiel 9 aktionsgemisch wird während 3 Stunden auf 90 °C erhitzt. Dann

Die Umsetzung und die Behandlung erfolgen in der gleichen wird eine wässrige Calciumhydroxydlösung hinzugegeben, um Weise wie in Beispiel 1, wobei man eine Lösung von 1,11 g (10 den pH-Wert auf 6 einzustellen. Die dabei ausgefällten Be-mMol) Cytosin in einer Mischung von 30 ml Essigsäure und 20 standteile werden durch Filtrieren eliminiert. Das Filtrat wird ml Wasser verwendet. Auf diese Weise erhält man 0,78 g 60 gekühlt, und die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Fil-5-Fluoruracil in einer Ausbeute von 60%. trieren gesammelt, wobei man 8,1 g 5-Fluoruracil in einer Aus beute von 62,3 % erhält.

Beispiel 10

Die Umsetzung und die Behandlung erfolgen in der gleichen Beispiel 16

Weise wie in Beispiel 1, wobei man eine Lösung von 1,11g 65 In eine Lösung von 2,43 g Arabinocytosin (10 mMol) in 30 Cytosin in 100 ml 2,2,2-Trifluoräthanol verwendet und Fluor- ml Wasser, welche auf 5 °C gehalten wird, wird Fluorgas (34%; gas bei 20 °C einbläst. Auf diese Weise erhält man 0,72 g verdünnt mit Stickstoff) eingeblasen. Die Umsetzung ist nach 60

5-Fluoruracil in einer Ausbeute von 55%. Minuten beendet, und die Gesamtmenge an verwendetem Fluor

5

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beträgt 35 mMol. Das Reaktionsgemisch (pH 1,0) wird durch Zugabe von Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 8,0 eingestellt, während 4 Stunden auf 80 °C erhitzt und hierauf durch eine mit Aktivkohle in Form von Kügelchen beschickte Säule geleitet und anschliessend mit ln-Ammoniakwasser eluiert. Die 5 das gewünschte, in 5-Stellung fluorierte Produkt enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, und der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,35 g 5-Fluorarabinouracil. Ausbeute: 51,5%; Schmelzpunkt 195,5 bis 197 °C. 10

UV-Absorptionsspektrum: Ä.|"2 269,5 nm;Ä£10,5 268 nm. Dünnschichtchromatographie: Rf 0,55.

Papierchromatographie: Rf 0,50.

15

Beispiel 17

In eine Lösung von 2,43 g Arabinocytosin (10 mMol) in 30 ml Wasser, welche auf 5 °C gehalten wird, wird Fluorfluorosul-fonat (50%; verdünnt mit Stickstoff) eingeblasen, wobei man die Temperatur innerhalb von 2 Stunden allmählich auf Zim- 20 mertemperatur ansteigen lässt. Die Gesamtmenge an verwendetem Fluor-fluorosulfonat beträgt 20 mMol. Das Reaktionsgemisch (pH 1,0) wird durch Zugabe einer wässrigen Natriumhy-droxydlösung auf einen pH-Wert von 8,0 eingestellt, hierauf während 3 Stunden auf 80 °C erhitzt und schliesslich durch eine 25 mit Aktivkohlekügelchen beschickte Säule geleitet, worauf man mit ln-Ammoniakwasser eluiert. Die das gewünschte, in 5-Stel-lung fluorierte Produkt enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, worauf der Rückstand aus Äthanol kristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man 1,65 g 5 -Fluorarabino- so uracil in einer Ausbeute von 62,9%. Schmelzpunkt 195,5 bis 197 °C.

Stunden allmählich auf Zimmertemperatur ansteigen. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillieren unter vermindertem Druck wird der Rückstand in einer Mischung von Wasser und Äthanol (im Volumenverhältnis 1:2) gelöst und die so erhaltene Lösung durch Zugabe von wässriger Calciumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat während 3 Stunden auf 80 °C erhitzt. Nach dem Kühlen versetzt man mit konzentriertem Ammoniakwasser, um einen pH-Wert von 11 zu erzielen. Das entstandene Gemisch wird über Nacht stehen gelassen und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert, wobei man 1,99 g 5-Fluoruridin in einer Ausbeute von 76% erhält.

Beispiel 20

Wie in Beispiel 19 wird 3',5'-Diacetyl-2'-desoxycytidin (3,11 g; 10 mMol) fluoriert. Das Reaktionsgemisch wird mit ln-Ammoniakwasser auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und dann während 3 Stunden auf 70 °C erhitzt. Nach dem Kühlen wird die wässrige Schicht mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt mit der organischen Schicht vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst, filtriert und zur Trockne eingeengt. Diese Arbeitsweise wird dreimal wiederholt. Hierauf wird das erhaltene Produkt im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhält man 3',5'-Diacetyl-2'-desoxy-5-fluoruracil (1,19 g). Ausbeute 36%; Schmelzpunkt 150 bis 153 °C.

UV-Absorptionsspektrum: XJJ" 2 268 nm. Dünnschichtchromatographie: Rf 1,0.

Papierchromatographier: Rf 0,58 (Äthylacetat).

Beispiel 18 35

Die Umsetzung und die Behandlung erfolgen in der gleichen Weise wie in Beispiel 16 unter Verwendung von 10 mMol Cyti-din anstelle von Cytosin. Auf diese Weise erhält man 1,22 g 5-Fluoruridin in einer Ausbeute von 46,6% ; Schmelzpunkt 183 bis 185 °C.

40

UV-Absoprtionsspektrum: /. 2 268 nm; 10,0 268 nm. Dünnschichtchromatographie: Rf 0,40.

Papierchromatographie: Rf 0,37.

Beispiel 19 45

In eine Lösung von 2',3',5'-Triacetylcytidin (3,69 g; 10 mMol) in 50 ml Chloroform, welche auf 10 °C gehalten wird,

bläst man Fluor-fluorosulfonat (60% ; verdünnt mit Stickstoff) ein. Gleichzeitig lässt man die Temperatur innerhalb von l'A

Beispiel 21

In eine Lösung von 2 ',3 ',5'-Tribenzoylcytidinhydrochlorid (1,77 g ; 3 mMol) in einer Mischung von Chloroform und Äthanol (Mischungsverhältnis 3:1 Vol.-Teile; 100 ml), welche auf 18 °C gehalten wird, wird Fluor-fluorosulfonat (50%; verdünnt mit Stickstoff) eingeblasen. Die Reaktion ist nach 2 Stunden beendet, und die Gesamtmenge an verwendetem Fluor beträgt 10 mMol. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Ammoniakwasser auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und dann während 4 Stunden auf 70 °C erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit heissem Toluol extrahiert, der Toluolextrakt filtriert und das Filtrat eingeengt und gekühlt. Auf diese Weise erhält man 1,07 g 2',3',5'-Tribenzoyl-5-fluoruridin in einer Ausbeute von 75,2%. Schmelzpunkt 210 bis 214 °C.

C

Claims (12)

1. 628 336
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass R Wasserstoff bedeutet.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracil und5-Fluor-uracil-Derivaten der Formel:

   0

   HN

   0

   A

   P

   (II)
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass R einen Saccharidrest, vorzugsweise den Rest einer Pent- 35 ose oder Hexose, darstellt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

   dass die Hydroxylgruppen im Rest der Pentose oder Hexose geschützte Hydroxylgruppen, wobei die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppen vorzugsweise die Acetyl- oder Benzoylgruppe4<> ist, sind.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass das wässrige Medium aus Wasser allein oder aus einer Mischung von Wasser mit mindestens einer anorganischen Säure, einer organischen Säure, einem Alkohol, einem halogenierten 45 Keton und/oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise aus Wasser, besteht.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass das Wasser im wässrigen Medium seit Beginn der Umsetzung zugegen ist. 50
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass das Wasser im wässrigen Medium im Verlaufe der Reaktion zugegeben wird.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass das Fluor bzw. das Fluor-fluorosulfonat für die Umsetzung 55 in verdünnter Form mit einem inerten Gas, vorzugsweise Stickstoff, verwendet wird.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass die Cytosinverbindung in Form eines Salzes verwendet wird. 60
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

    dass das Fluor bzw. das Fluor-fluorosulfonat in einer Menge von nicht weniger als 1 Mol pro Mol Cytosinverbindung verwendet wird.

    10

    ÎT' I

    R

    dass das Reaktionsgemisch nach erfolgter Umsetzung auf eine Temperatur erhitzt wird, die höher ist als diejeniqe, die während der Umsetzung mit dem Fluor bzw. dem Fluorfluorosulfonat angewandt wird.

    13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur beim Erhitzen zwischen 60 und 100 °C liegt.

    14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Erhitzen während 1 bis 6 Stunden erfolgt.

    15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Erhitzen bei einem pH-Wert von 1 bis 9 geschieht.

    worin R Wasserstoff oder einen Saccharidrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Cytosinverbindung der Formel:

    (I)

    20

    25

    in einem wässrigen Medium mit Fluor oder Fluor-fluorosulfonat 30 umsetzt.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

    dass die Umsetzung unter Verwendung von Fluor in Gegenwart eines Hydrogensulfits erfolgt.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,