DE2820411C2

DE2820411C2 - 4"-Sulfonylamino-oleandomycinderivate und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sowie diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel

Info

Publication number: DE2820411C2
Application number: DE2820411A
Authority: DE
Inventors: Arthur Adam Dr. Gales Ferry Conn. Nagel
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1977-05-11
Filing date: 1978-05-10
Publication date: 1983-05-11
Also published as: RO75819A; NO145384B; FI67709B; AR219529A1; ES469648A1; IE780953L; IT7823229A0; JPS5633400B2; AT357263B; DK148845B; CH631461A5; PH15382A; GB1590162A; DD135907A5; YU108278A; IL54688A; LU79638A1; CA1098123A; IT1094816B; CS199728B2

Description

Die Erfindung betrifft 4"-Sulfonylamino-oleandomycinderivate der allgemeinen Formel

N(CHj)₂

H₃C

CH₃ \

NHSO₂R

OCH₃

worin entweder

R₁ den Acetylrest und

R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den 2,2,2-Trifluoräthylrest, den Phenylrest, einen durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Hydroxy-, Methoxy-, Cyano-, Carboxamido-, Nitro-, Amino-, Carbomethoxy-, Carbobenzyloxy-, Carboxy-, Trifluormethyl-, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Acetamidogruppe monosubstituierten Phenylrest, einen durch Chloratome, die Nitro-, Amino-, Methoxy- oder Methylgruppe disubstituierten Phenylrest, den Trichlorphenyl-, HydΓoxydichloφhenyl-, Benzyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Chlorthienyl-, Pyridyl-, 2-Acetamido-5-thiazolyl-, 2-Acetamido-4-methyl-5-thiazolyl-, 2-Benzimidazolyl-, Dimethyl-2-pyrimidinyl-, Pyrryl-, od(!r Furyl-Rest, einen durch eine Carbomethoxy- oder Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituierten Thienyl-, Pyrryl- oder Furylrest oder den l-Methyl-5-carbomethozy-3-pyrrylrest bedeutet oder
R₁ ein Wasserstoffatom bedeuten und
R einen durch ein Chlor- oder Fluovitom oder die Methylgruppe substituierten Phenylrest darstellt, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sowie diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel.

Bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R einen Thienylrest oder einen durch eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Carbomethoxygruppe substituierten Thienylrest darstellt.

Oleandomycin, seine Herstellung in Fermentationsbrühen und seime Verwendung als antibakterielles Mittel wurden zuerst in der US-Patentschrift 27 57 123 beschrieben. Die natürlich vorkommende Verbindung besitzt bekanntlicherweise folgende Struktur:

H₃C

HO

H₃O

HO

CH₃ O

CH,

CH₃

H,C

CH₃X

CH₃

OCH₃

In den US-Patentschriften 38 84 902 und 39 83 103 sind 4"-Erythromycinsulfonester bzw. N-Sulfonylerythromycylamine beschrieben, welche von den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen verschiedene, biologische Profile besitzen.

Verschiedene, synthetische Modifikationen von Oleandomycin sind bekannt, insbesondere solche, bei denen eine bis drei der freien Hydroxylgruppen, die in den 2', 4" und 11-Stellungen vorliegen, als Acetylester verestert s,nd. Weiterhin sind in der US-Patenschrift 30 22 219 ähnliche Modifikationen beschrieben, bei denen der Acetylrest in den zuvorgenannten Estern durch einen anderen Rest ersetzt sind, vorzugsweise durch nichtverzweigte, niedere Alkanylreste. mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Obwohl die erfmdungsgemäßen Verbindungen verwandt sind mit bekannten Macrolidantibiotika, besitzen sie überraschenderweise ein anderes Wirkungsspektrum und erheblich gesteigerte Wirksamkeiten gegenüber bestimmten Mikroorganismen.

Das in Versuchen erhaltene Ergebnis der antibakteriellen Wirksamkeit ist aus den Tabellen IJ bis XXI ersichtlich, während die Tabelle I die MIC-Werte (minimale Hemmkonzentration) eines aus der DE-OS 24 21 488 bekannten Suifatesters als Vergleiche enthält.

Es war nicht zu erwarten gewesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein breiteres Wirkungsspektrum und eine erheblich bessere Wirkung auf einen gramnegativen Mikroorganismus aufweisen würden.

CH₃ \

CH₃

	01A005	OSO₂CH₃
	01A052	H₃C OCH₃
Mikroorganismus	01A109 R	MIC, μg/ml
(1) Staph. aur.	01A110R	1,56
(2) Staph. aur.	01A111 R	1,56
(3) Staph. aur.	O1AO87RR	>50
(4) Staph. aur.	01A400R	>50
(5) Staph. aur.	02A006	0,39
(6) Staph. aur.	02C203	>50
(7) Staph. aur.	O2CO2O R	50
(8) Strp. fae.	05 AOOl	0,39
(9) Strp. pyog.	06 AOOl	0,20
(10) Strp. pyog.	51A229	>50
(11) Myco. smeg.	51A266	>50
(12) B. sub.	51A125 R	0,20
(13) E. coli	52A104	>50
(14) E. coli	53A009	>50
(15) E. coli	53A031 R	>50
(16) Ps. aerug.	57C064	>50
(17) Klebs. pn.	57G001	>50
(18) Kleb. pn.	58B242	>50
(19) Prot mira.	58D009	—
(20) Prot. morg.	58DO13-C	>50
(21) Salm, chol-su.	59A001	-
(22) SaI. typhm.	63A017	>50
(23) SaI. typhm.	67A040	-
(24) Past multo.	67B003	124
(25) Serr. mar.	66C000	>50
(26) Ent aero.		>50
(27) Ent cloa.		>50
(28) Neiss. sie.
	12^

9	II	28	ho	20	41	1
Tabelle
		HO

R₁O

CH₃ O ^₀/ CH₃

CH₃

CH₃ \

NHSO₂R

OCH

Mikroorganismus	01A005	MlC, μ8/ΓΠΐ
	01A052	R = P-ClC₆H₄-
	01A109 R	R, = CH₃CO
	01A110 R	(Beispiel 3)
(1) Staph. aur.	01A111 R	1,025
(2) Staph. aur.	01A087 RR	0,025
(3) Staph. aur.	01A400R	6,25
(4) Staph. aur.	02A006	>50
(5) Staph. aur.	02C203	0,025
(6) Staph. aur.	02C020 R	>50
(7) Staph. aur.	05 AOOl	0,025
(8) Strp. fae.	06 AOOl	0,39
(9) Strp. pyog.	51A22P	<0,025
(10) Strp. pyog.	51A266	6,25
(11) My co. smeg.	51A125 R
(12) B. sub.	52A104
(13) E. coli	53A009
(14) E. coli	53A031 R	6,25
(15) E. coli	57C064
(16) Ps. aerug.	57G001	25
(17) Klebs. pn.	58B242	6,25
(18) Klebs. pn.	58D009
(19) Prot mira.	58D013-C	>50
(20) Prot morg.	59A001
(21) SaIm. chol-su.	63A017
(22) Sal. typhm.	67A040	6,25
(23) Sal. typhm.	67B003
(24) Past multo.	66C000	0,39
(25) Serr. mar.	>50
(26) Ent aero.	12.5
(27) Ent cloa.
(28) Neiss. sic.	<0,025

11

Tabelle III

H₁C

R₁O

H₁C

H₃C

NHSO₂R 12

OCH₃

Mikroorganismus	?	01A005	MIC, μξ/ω\
¹	01A052	(Beispiel 40
	01A109R	R = P-BrC₆H₄
; (1) Staph. aur.	01A110	R, = CH₃CO -
',\ (2) Staph. aur.	01A111 R	£0,10
■\ (3) Staph. aur.	01A087 RR	£0,10
' (4) Staph. aur.	01A400R	12,5
ι (5) Staph. aur.	02A006	25
Ί (6) Staph. aur. I (7) Staph. aur.	02C203	£0,10
Ϊ (8) Strp. fae.	02C020 R	£0,10
jf (9) Strp. pyog.	05 AOOl	£0,10
I (10) Strp. pyog.	06A001	0,39
fei (11) Myco. smeg.	51A229	<0.10
(12) B. sub.	51A266	-
(13) E. coli	51A125 R	-
(14) E. coli	52A104	£0,10
(15) E. coli	53A009	12^
(16) Ps. aerug.	53A031 R	6,25
(17) Klebs. pn.	57C064	6,25
(18) Klebs. pn.	57G001	25
(19) ProL mira.	58B242	124
(20) ProL morg.	58D009	50
(21) Salm, chol-su.	58D013-C	200
(22) Sal. typhm.	25
(23) Sal. typhm.	3,12
	3,12
	6,25

(Beispiel 7) R = C₆H₅-R₁ = CH₃CO

(Beispiel 29)

R = P-CH₃C₆H₄-

R₁ = H

£0,10 0,20 >200
>200
£0,10 0,39 0,20 1,56 0,20

£0,10 124 6,25 6,25 50 124 25 200 200 6,25 6,25 6,25

0,78 0,39

>200

>200 0,20 12,5 0,78 6,25 0,39

>200

£0,10

50

>200

100

>200

25

124

	13	H	28 2041	1	(Beispiel 7)	14	(Beispiel 29)
				R = C₆H₅ -		R = P-CH₃C₆H₄-
roitscUung				R, = CH₃CO-		R, =H
Mikroorganismus		MIC, ,ug/ml		0,78	1,56
		(Beispiel 40	50	>200
		R = P-BrC₆H₄-	12,5	200
	59 AOOl	R, = CiI₃CO-	50	100
(24) Past, multo.	63A017	0,39	^0,10	<0,10
(25) Sen. mar.	67A040	50
(26) Ent. aero.	67BO03	12,5
(27) Ent. cloa.	66C0O0	50
(28) Neiss. si;.		^0,10
Tabelle IV
	ΝίΓΗΛ

CH

	01A005	\/ NHSO,	R	(Beispiel 20g)
	01A052	OCH₃		R = 2,4-(NO₂)JC₆H₃-
Mikroorganismus	01A109R	MIC, μΕ/ml		R₁ = CH3CO-
	01A110	(Beispiel 22)	(Beispiel 200	0,39
	01A111 R	R = 2-HO-3,5-Cl₂- C₆H₂-	R = 2-O₂N-4-CH₃OC₆H₃-	0,39
	01AO87 RR	R₁ = CH₃CO -	R₁ = CH₃CO -	>200
(1) Staph. aur.	01A400 R	0,39	0,20	>200
(2) Staph. aur.	02A006	0,39	0,20	0,39
(3) Staph. aur.	02C203	>200	6,25	200
(4) Staph. aur.	02C020 R	>200	>200	0,39
(5) Staph. aur.	0,39	<,003	124
(6) Staph. aur.	>200	>200	0,20
(7) Staph. aur.	146	0,20	-
(8) Strp. fae.	50	1,56
(9) Strp- pyog.	0,78	<,003
(10) Strp. pyog.	—	—

15

Mikroorganismus

MIC, Hg/ml

(Beispiel 22)

R = 2-HO-3,5-Cl₂-C₆H₂ -

Ri = CH₃CO - (Beispiel 200

R = 2-O₂N-4-CH₃OC₆H₃- R, = CH₃CO -

(Beispiel 20g)

R = 2,4-(NO₂)JC₆H₃-

R₁ =CH3CO-

(11) Myco. smeg.

(12) B. sub.

(13) E. coli

(14) E. coli
(Ii) E. coli

(16) Ps. aenig.

(17) Klebs. pa.

(18) Klebs. pn.

(19) Prot. mim.

(20) Prot. more.

(21) Salm, chol-su.

(22) SaI. typhm.

(23) SaI. typhm.

(24) Past multo.

(25) Serr. mar.
(26^¹ Ent. aero.
(27) Ent. cloa.
(23) Neiss. sie.

05A001

06A001

51A229

51A266

51\125R

52A104

53A0O9

53A031 R

57C064

57GOO1

58B242

58D009

58DO13-C

59 AOOl

63A017

67A04Ü

67B003

66C0OO

1,56 0,78 100 50

>200

50

>200

50

100

6,25

124 >200 200 >200 0,78 0,78
<,003
25
6,25
25
200
25
100
200
50
6,25
6,25
12,5
1,56
200
25
50
<,003

0,78

<,003

50 100

50 >200

124 100 200 100

50

25

12,5

1,56 >200 100

50

<,003

308 119/229

N

H₃C J

\ /

Mikroorganismus

17

H

O

O
\

01A005

28 20411

(Beispiel IS)

18

I

N

ϊ
O

\

01A052

R = P-NCC₆H₄ -

I

Tabelle V

I CH₃ O

01A109R

R, = CH₃CO -

I

H₃C'' \
*

V

01A110

N(CHj)₂

0,20

(Beispiel 16) |

H₃C'' ₍

(1) Staph. aur.

\/

01A111 R

I

0,20

R = P-CF₃C₆H₄- t

D

(2) Staph. aur.

/ CH₃

01A087 RR

-A

200

R₁ = CH₃CO - |j

(3) Staph. aur.

JS

01A4O0 R

X 1

>200

3,12 I

(4) Staph. aur.

CH₃ \

02A0O6

0,20

0,78 J

(5) Staph. aur.

02C203

>200

200 I

(6) Staph. aur.

02C020 R

0,20

200 ρ

(7) Staph. aur.

05 AOOl

3,12

0,78 I

(8) Strp. fae.

06A001

^0,10

>200 I

(9) Strp. pyog.

51A229

-

3,12 I

(10) Strp. pyog.

51A266

ο _ΓΗ

>200

6,25 I

(11) Myco. smeg.

51A125R

\/ NHSO₂R

^0,10

1,56 i

(12; E. sub.

52A1O4

OCH₃

50

I

(13) E. coli

53A0O9

MlC, μ&/ηι1

50

200 '$

(14) E. coli

53A031 R

(Beispiel 12)

50

0,39 I

(15) E. coli

57C064

R = P-HOC₆H₄-

200

>200 $

(16) Ps. aerug.

57GOO1

Ri = CH₃CO -

25

>200 I

(17)Klebs. pn.

58B242

1,56

50

>200 γ-

(18) Klebs. pn.

58DOO9

1,56

>200

>200 v.

(19) Prot. mira.

58DO13-C

>200

200

>200

(20) Prol. morg.

>200

25

>2oo ,;

(21) SaIm. chol-su.

3,12

25

>200 ·

(22) Sal. typhm.

25

12,5

>200

(23) Sal. typhm.

3,12

>200

6,25

>200 ^:

<0,10

>200

-

>200

0,39

25

50

200

25

50

>200

12,5

50

	19	28 20	411	20	(Beispie! 15)	I	(Beispiel 16)
				R -P-NCC₆R,-	■	R = P-CF₃C₆H,-
				R₁ = CH₃CO -		R, = CH₃CO -
Fortsetzung		MIC, (ig/ml	1,56		25
Mikroorganismus'		(Beispiel 12)	200		>200
		R = P-HOC₆H₄-	100	>200
	59A001	R₁ = CH₃CO -	200	>200
	63A017	3,12	<0,10	—
(24) Past multo.	67A040	200
(25) Serr. mar.	67BOO3	100
(26) Ent aero.	66C000	>200
(27) Ent cloa.		^0,10
(28) Neiss. sie.
Tabelle VI

CH₃

	01A005	\/ NHSO₂	R	(Beispiel 7 b)	(Beispiel 17)
	01A052	OCH₃		R = C₆H₅CH₂-	R = CF₃CH₂-
Mikroorganismus	01A109 R	MIC, μ&/ΤΏ\		R, = CH₃CO -	R, = CH₃CO -
	01A110	(Beispiel 6b)	0,78	1,56
	01A111R	R = P-I-C₄HoC₆R, -	0,78	1,56
	01A087 RR	R₁ = CH₃CO -	>200	>200
(1) Staph. aur.	01A400 R	3,12	>200	>200
(2) Staph. aur.	02A006	3,12	0,39	1,56
(3) Staph. aur.	02C203	100	12,5	6,25
(4) Staph. aur.	02C020 R	100	0,39	1,56
(5) Staph. auf.	0,78	6,25	12,5
(6) Staph. aur.	3,12	0,20	0,78
(7) Staph. aur.	0,78	-	-
(8) Strp. fae.	3,12
(9) Strp. pyog.	0,39
(10) Strp. pyog.	-

1	Fortsetzung	21	28 20 41	1	22	(Beispiel 7 b)	(Beispiel 17)
	Mikroorganismus				R = C₆H₅CH₂-	R = CF₃CH₂-
%					R, - CHjCO -	R, = CH₃CO -
/j;			MIC, (ig/ml	>200	>200
			(Beispiet 6b)	^0,10	^0,10
_λ	(11) Myco. smeg.		R = P-I-G₁H₉C₆H₄-	200	100
	(12) B. sub.	05 AOOl	R, = CH₃CO-	200	200
	(13) E. coli	06A001	200	200	200
-7;	(14) E. coli	51A229	^0,10	>200	>200
	(15) E. coli	51A266	100	200	>200
I	(16) Ps. aerug.	51A125 R	100	>200	>200
3	(17) Klebs. pn.	52A104	>200	>200	>200
	(18) Klebs. pn.	53A0O9	>200	>200	>200
	(19) Prot. mira.	53A031 R	>200	200	50
	(20) Protmorg.	57C064	>200	200	50
	(21) SaIm. chol-su.	57GOO1	>200	100	50
	(22) Sal. typhm.	58B242	>200	3,12	6,25
	(23) Sal. typhm.	58D009	>200	>200	>200
	(24) Past, multo.	58D013-C	>200	200	>200
	(25) Serr. mar.	59 AOOl	>200	>200	>200
	(26) Ent. aero.	63A017	6,25	<0,10	<0,10
	(27) Ent. cloa.	67AO40	>2G0
	(28) Neiss. sic.	67B003	>200
		66C000	>200
	1,56

Tabelle VII

CH₃

CH₃ \

NHSO₂R

OCH₃

Mikroorganismus	01A005	MIC. ug/ml	(Beispiele)	(Beispiel 20d)
	01A052	(BsispieUb)	R = Hi-CIC₆H₄-	R = 3-NO₂ - 4-CIC₆H₃ -
	01A109 R	R = P-FC₆H₄-	R₁ = CH₃CO -	R₁ = CH₃CO -
	Ol AIlO	R, = CH₃CO -	<0,10	<0,10
(1) Staph. aur.	01 AIII R	0,39	<0,10	<0,10
(2) Staph. aur.	OIAO87 RR	0,39	6,25	12,5
(3) Str.ph. aur.	01A400 R	100	>200	200
(4) Staph. aur.	02A006	>200	<0,10	^0,10
(5) Staph. aur.	02C203	0,20	3,12	1,56
(6) Staph. aur.	O2CO2O R	3,12	<0,10	^0,10
(7) Staph. aur.	05 AOOl	0,20	3,12	1,56
(8) Strp. fae.	06A001	3,12	<0,10	^0,10
(9) Strp. pyog.	51A229	<0,10	-	-
(10) Strp. pyog.	51A266	-	>200	>200
(11) Myco. smeg.	51A125 R	>200	^0,10	£0,10
(12) B. sub.	52A104	<0_T10	100	12,5
(13) E. coli	53A009	50	50	6,25
(14) E.coli	53AO31	6,25	50	124
(15) E. coli	57C064	6,25	50	25
(16) Ps. aerug.	57GO01	25	50	12^
(17) Klebs.pn.	58B242	25	50	25
(18) Klebs.pn.	58D009	25	200	100
(19) Protmira.	58DO13-C	100	200	100
(20) Protmorg.	50	25	124
(21) Salm, chol-su.	6^5	25	124
(22) SaI. typhm.	6,25	50	6,25
(23) SaI. typhm.	25

	25	28 20	411	26	(Beispiel 20d)	'i
					R = 3-NO₂-4-CIC₆H₃-
Fortsetzung					R\| = CH₃CO-	¹V
Mikroorganismus		MIC, _:j[g/ml		0,39
		(Beispiel 4b)	(Beispiel 4c)	iOO
		R = P-FC₆H₄ -	R = M-CIC₆H₄-	25
	59AOO1	R, = CH₃CO-	R, - CH₃CO -	25
(24) Past, multo.	63A017	0,78	1,56	<0,10
(25) Serr. mar.	67A040	50	100
(26) Ent. aero.	67B0O3	25	50
(27) Ent. cloa.	66COOO	50	50
(28) Neiss. sic.		<0,10	^0,10
Tabelle VIII

N(CH₃),

R₁O

H₃C

CH₃ \

	01A005	\X NHSO₂R	(Beispiel 21)	(Beispiel 23 a) jj
	01A052	OCH₃	R = 2,3,4-Cl₃ - C₆H₂	R = m-H₂NC₆H₄- f
Mikroorganismus	01A109 R	MIC. .üg/ml	R₁ = CH₃CO -	R₁ = CH₃CO -
	01 Al 10	(Beispiel 19)	0,20	1,56
	01A111 R	R = 3,4-Cl₂C₆H₃ -	^0,10	1,56
	01A087 RR	R₁ = CH₃CO -	6,25	>200
(1) Staph. aur.	01A400R	<0,10	25	>200
(2) Staph. aur.	02A006	<0,10	<0,10	0,78
(3) Staph. aur.	02C203	6,25	3,12	6,25
(4) Staph. aur.	02C020 R	50	<0,10	0,78
(5) Staph. aur.	<0,10	0,78	12^
(6) Staph. aur.	0,78	<0,10	0^9
(T) Staph. aur.	^0,10	-	-
(8) Strp.fae.	0,78
(9) Strp. pyog.	<0,10
(10) Strp.pyog.	-

Γ-	Ιο,^Λ,Μ,	27	28 20	411	28	(Beispiel 21)	(Beispiel 23a)
ϊ	Mikroorganismus				R - 2,3,4-Cl₃ - C₆H₂	R = ITi-H₂NC₆H₄-
*Ι--*			MlC, μ§/ΓΠΐ	R, = CHjCO -	R₁ = CHjCO -
1			(Beispiel 19)	>200	>200
Rf			R = 3,4-CI₂C₆H₃ -	<0,10	£0,10
	(11) Myco. smeg.	05 AOOl	R, = CH₃CO -	50	100
I	(12) B. sub.	06 AOOl	>200	6,25	100
ρ	(13) E. coli	51A229	£0,10	50	200
	(14) E. coli	51A266	12,5	100	200
	(15) E. coli	51A125 R	6,25	25	100
	(16) Ps. aerug.	52A104	12,5	50	100
	(17) Klebs. pn.	53A009	12,5	!00	>200
I ■	(18) Klebs. pn.	53A031 R	25	50	>200
!■ν	ΠΟΪ Prnt mira		25	6,25	50
-Z	(20) Prot. morg.	57GOO1	200	6,25	50
(-' · { f	(21) SaIm. chol-su.	58B242	100	12,5	25
	(22) Sal. typhm.	58DOO9	6,25	0,39	1,56
	(23) Sal. typhm.	58DO13-C	3,12	50	200
I	(24) Past, multo.	59 AOOl	6,25	50	100
	(25) Serr. mar.	63A017	0,20	50	200
Ι.-	(26) Ent. aero.	67A040	100	£0,10	£0,10
	(27) Ent. cloa.	67BOO3	12,5
.	(28) Neiss. sic.	66COOO	50
		£0,10

Trbelle IX

	01A005	\/ NHSO₂R	(Beispiel 23b)	(Beispiel 4a)
	O1AO52	OCH₃	R = P-H₂NC₆H₄-	R = P-IC₆H₄-
Mikroorganismus	01A109R	MIC, μ8/πι1	R, = CH₃CO -	R, = CH₃CO -
	01A110	(Beispiel 9a)	0,39	<0,10
	01A111 R	R = rn-CH₃OCOC₆H₄-	0,39	£0,10
	O1AO87 RR	R₁ = CH₃CO -	>200	3,12
(1) Staph. aur.	01A400 R	0,78	>200	100
(2) Staph. aur.	02A006	0,78	<0,10	<0,10
(3) Staph. aur.	02C203	50	1,56	£0,10
(4) Staph. aur.	02C020 R	>200	0,39	<0,10
(5) Staph. aur.	05A001	0,20	6,25	<0,10
(6) Staph. aur.	06A001	0,78	0,39	£o,io
(7) Staph. aur.	51A229	0,78	-	-
(8) Strp. fae.	51A266	3,12	100	25
(9) Strp. pyog.	51A125 R	<0,10	0,20	£0,10
(10) Strp. pyog.	52A104	-	25	3,12
(11) Myco. smeg.	53A009	100	6,25	3,12
(12) B. sub.	53A031 R	<0,10	12,5	12,5
(13) E. coli	57C064	50	50	50
(14) E. coli	57G001	50	200	25
(15) E. coli	58B242	50	200	25
(16) Ps. aerug.	58D009	100	>200	200
(17) Klebs. pn.	58D013-C	25	>200	50
(18) Klebs. pn.	100	6,25	1,56
(19) Protmira.	>200	12,5	6,25
(20) Protmorg.	200	25	6,25
(21) Salm, chol-su.	25
(22) Sal.typhm.	50
(23) Sal.typhm.	25

31

32

Mikroorganismus

MlC, ug/ml	(Beispiel 23 b)
(Beispiel 9a)	R = P-H₂NC₆H₄
R = In-CH₃OCOC₆H₄-	Rl = CH₃CO -
R, = CHjCO -	1,56
1,56	200
200	50
100	200
200	<0,10
0,20

(Beispiel 4 a) R = P-IC₆H₄-R, = CH₃CO-

(24) Pastmulto.

(25) Sen. mar.

(26) Ent aero.

(27) Ent cloa.

(28) Neiss. sic.

59AOO1 63A017 67A040 67BOO3 66C000

200 25 50 0,20

TabeUe X

N(CH₃),

R₁O

H₃C

CH₃ \

HSO₃R

	01A005	OCH₃	(Beispiel Ha)	(Beispiel lib)
Mikroorganismus	01A052	MlC, μg/ml	R ^m-O₂NC₆H₄-	R = E-O₂NC₆H₄-
	01A109 R	(Beispiel 11)	R, - CH₃CO -	R₁ - CH₃CO -
	OlAllÖ	R = 0-O₂NC₆H₄-	0,20	£0,10
	01A1U R	R, = CH₃CO -	0,20	£0,10
(1) SUph. aur.	O1AO87 RR	0,78	100	12,5
(2) SUph. aur.	01A400R	0,78	>2Ö0	>200
(3) SUph. aur.	O2AOO6	200	<0,10	£0,10
(4) SUph. aur.	02C203	>2ÖÖ	1,56	1,56
(5) SUph. aur.	02C020 R	£0,10	<0,10	0,20
(6) SUph. aur.	3,12	12,5	1,56
(7) SUph. aur.	£0,10	<0,10	£0,10
(8) Strp. fae.	3,12	-	-
(9) Strp. pyog.	£0,10
(10) Strp. pyog.	-

Fortseumig

MikroorEanismus	05A001	MIC, (ig/rol	(Beispiel Ha)
	06A001	(Beispiel 11)	R = Oi-O₂NC₆H₄
	51A229	R = 0-O₂NC₆H₄-	R₁ = CH₃CO -
	51A266	R, = CH₃CO-	<0,10
(11) Myco. smeg.	51A125 R	124	<0,10
(12) B. sub.	52A104 "	<o,io	25
(13) E. coli	53A009	200	124
(14) E. coli	53A031 R	25	12,5
(15) E. coli	57C064	25	200
(16) Ps. aerug.	57GOO1	50	25
(17) Klebs. pn.	58B242	25	50
(18) Klebs. pn.	58DOO9	25	200
(19) ProLmira.	58D013-C	200	200
(20) Prot morg.	59A0O1	25	25
(21) SaIm. chol-su.	63A017	12,5	25
(22) Sal. typhm.	67A040	12,5	6,25
(23) Sal. typhm.	67BOO3	3,12	0,39
(24) Pastmulto.	66C0OO	0,78	100
(25) Serr. mar.	200	50
(26) Ent. aero.	12,5	50
(27) Ent. cloa.	50	<0,10
(28) Neiss. sic.	£0,10

(Beispiel lib) R = P-O₂NC₆H₄-R₁ = CH₃CO-

£0,10 6,25

12,5

50 6,25 6,25 100

50 3,12

12,5 6,25 0,39 100 6,25

<0,10

	Mikroorganismus	35	H O	O	I CH₃ O	O	01AC05	28 20 41	-	O „„	1	36	(Beispiel 2Oe)
			< /		01A052						R = 2-NO₂-4-CIC₆H₃-
Tabelle XI				01A109 R		V			Ri - CH₃CO -
				01A110	N(CH₃J₂ I	Nv/ NHSO₂I			£0,i0
	(1) Staph. aur.	ζ CH₃ V		01A111 R		OCH₃			£0,10
	(2) Staph. aur.	A \ CH₃ \		O1AO87 RR		MIC, pig/ml			>200
	(3) Staph. aur.		01A400 R	O ^CHj	(Beispiel 4 d)			>200
	(4) Staph. aur.		02A006		R = 0-ClC₆H₄-			£0,10
H₃C Y	(5) Staph. aur.	02C203		R₁ = CH₃CO -			>200
N	(6) Staph. aur.	02C020 R	0,20			£0,10
	(7) Staph. aur.	05 AOOl	0,20			6,25
H₃C'' \	(8) Strp. fae.	06A001	200			£0,10
°v	(9) Strp. pyog.	51A229	>200			-
Ϊ O	(10) Strp. pyog.	51A266	0,20			200
	(11) Myco. smeg.	51A125 R	>200			£0,10
	(12) B. sub.	52A104	0,20		100
	(13) E. coli	53AOO9	3,i2	(Beispiel 2 a)	50
(14) E. coli	53A031 R	0,20	R /~~V-C S	50
(15) E. coli	57C064	-	R₁ = CH₃CO -	100
(16) Ps. aerug.	57GO01	200	0,20	25
(17) Klebs. pn.	58B242	£0,10	£0,10	100
I (18) Klebs.pn.	58DOO9	12,5	200	100
il (19) Prot. mira.	12,5	>200	50
I (20) Prot. morg.	12,5	0,20	50
I (21) Salm, chol-su.	100	>200	6,25
1 (22) SaI. typhm.	25	0,20
	25	3,12
	>200	£0,10
50	-
6,25	200
	£0,10
6,25	200
12,5
12,5
100
25
25
>200
>200
12,5
6,25

i

Fortsetzung

I/

H₃Cj

R₁O

H₃Ci

Y
O

Mikroorganismus

37

H

\

O

ΛΧ

O

01A005

R

28 20 41

X

1

I X
\y/ NHSO₂R

(Beispiel 2d)

38

(Beispiel 2Oe)

I

Mikroorganismus

H₃C'

X

CH₃X

01A052

^xo^{x CH3}

OCH₃

^{R =}-^C>

I R - 2-NO₂ -4-CIC₆H₃-

I ,^CH> P

01A109 R

MIC, μ&/π\\

R, = CH₃CO -

R₁ = CH₃CO -

I

01A110

MIC, _Fg/ml

(Beispiel 23)

0,J9

12,5

β

(1) Staph. aur.

01A111 R

(Beispiel 4d)

(Beispiel 2a)

R = 3-H₂N-4-CIC₆H₃-

0,39

1,56

(23) SaL typhm.

(2) Staph. aur.

y

01A087 RR

R = 0-ClC₆H₄-

R =_y~V__C

^Ri = CH₃CO-

>200

100

■!

(24) Pastmulto.

(3) Staph. aur.

58D013-C

CH₃

U1A400

Rl = CH₃CO -

/⁰V CKj

R, = CH₃CO -

0,20

>200

50

β

(25) Serr. mar.

(4) Staph. aur.

59A001

3,12

6,25

£0,10

0,2C

100

'ψ

(26) Ent aero.

(5) Staph. aur.

63A017

0,78

200

3,12

—

ι

(27) Entcloa.

(6) Staph. aur.

67A040

100

>200

0,20

(28) Neiss. sic.

(7) Staph. aur.

67BOO3

25

^0,1O

Tabelle XII

66COOO

25

>200

1,56

£j

—

^0.1O

N(CHj)₂

I

/\

(Beispiel 1)

R =<">-

R, = CH₃CO -

0,20

>20O

>200

^0,10

3,12

0,39

Mikroorganismus

MIC,;

(Beispiel 23)

R = 3-H₂N-4-CIC₆Hj-

^R) = CH₃CO-

(Beispiel 2d)

R₁ = CHjCO -

(Beispiel 1)

R₁ = CH₃CO -

(8) Strp. fae.	02A006	0,78	3,12	1,56
(9) Strp. pyog.	02C203	<0,10	^0,10	^0,10
(10) Strp. pyog.	02C020 R	-	-	-
(11) Myco. smeg.	05 AOOl	3,12	6,25	6,25
(12) B. sub.	06 AOOl	^0,10	<0,10	^0,10
(13) E. coli	51A229	50	50	50
(J 4) E. ccü	5! A266	3,12	?S	12.5
(15) E. coli	51A125 R	50	50	12,5
(16) Ps. aerug.	52A104	50	200	100
(17) Klebs. pn.	53AOO9	50	50	25
(18) Klebs. pn.	53A031 R	50	50	50
(19) Prot. mira.	57C064	>200	>200	>200
(20) Prot. morg.	57GOO1	100	>200	>200
(21) Salm, chol-su.	58B242	25	25	6,25
(22) SaI. typhm.	58DOO9	25	25	3,12
(23) SaI. typhm.	58DO13-C	12,5	25	3,12
(24) Past, multo.	59 AOOl	0.20	1,56	0,78
(25) Serr. mar.	63A017	100	100	50
(26) Ent. aero.	67A040	100	100	50
(27) Ent. cloa.	67BOO3	100	50	50
(28) Neiss. sie.	66C000	0,20	^0,10	OJO

Tabelle XIII

CH₃ \

NHSO₂R

OCH₃

Mikroorganismus	01A005	MIC, *g/ml	(Beispiel 20a)	(Beispiel 6a)
	01A052	(Beispiel 5)	R = 2,5-CI₂C₆H₃ -	R = P-CH₃OC₆H₄ -
	01A109 R	R = 0-CH₃C₆H₄-	R, = CH₃CO -	R, = CH₃CO -
	01A110	R, = CH₃CO -	0,39	0,78
(1) Staph. aur.	01A111 R	0,20	<0,10	0,78
(2) Staph. aur.	01A087 RR	0,20	50	>200
(3) Staph. aur.	01A400 R	200	>200	>200
(4) Staph. aur.	02AOO6	>200	<0,10	0,39
(5) Staph. aur.	02C203	<0,10	3,12	25
(6) Staph. aur.	02C020 R	1,56	<0,10	25
(7) Staph. aur.	05 AOOl	0,20	1,56	25
(8) Strp. fae.	06A001	1,56	0,20	0,20
(9) Strp. pyog.	51A229	<0,10	-	-
(10) Strp. pyog.	51A266	-	0,20	0,20
(11) My co. smeg.	51A125 R	0,39	0,78	<0,10
(12) B. sub.	52A104	<0,10	25	25
(13) E. coli	53A009	25	12,5	124
(14) E. coli	53A031 R	6,25	12,5	12,5
(15) E. coli	57C064	12,5	200	50
(16) Ps. aerug.	57G001	100	50	25
(17) Klebs. pn.	58B242	25	100	25
(18) Klebs. pn.	58D009	50	200	>200
(19) Protmira.	58D013-C	200	12,5	>200
(20) Protmorg.	100	6,25	6,25
(21) SaIm. chol-su.	6,25	3,12	124
(22) SaI. typhm.	6,25	6,25	124
(23) SaI. typhm.	6,25

	43	28 20	411	(Beispie! 20a)	44	(Beispie! 6a)
!■■.msci/ι,πρ				R = 2,5-Cl₂C₆H₃ -		R = P-CH₃OC₆H₄ -
Mikroorganismus		MIC, μg/ml		Rl = CHjCO -		R₁ = CH₃CO-
		(Beispiel 5)	1,56		0,39
		R = 0-CHjC₆H₄-	200		>200
	59AOO1	R, = CH₃CO-	200		>200
(24) Past, multo.	63A017	0,39	100		25
(25) Serr. mar.	67A040	100	0,78		^0,10
(26) Ent. aero.	67B003	100
(27) Ent. cloa.	66C0OO	50
(28) Neiss. sie.		0,20
Tabelle XIV
		H N(CHj)₂
		\ i
	O /\

i O

CH₃ O

CHj \

NHSO₂R

OCH₃

Mikroorganismus	01A005	MIC. ag/ml	(Beispiel 4 e)	(Beispiele) H
	01A052	(Beispiel 6 c)	R = 0-FC₆H₄-
	01A109 R	R = 0-CH₃OC₆H₄-	Ri=CH₃CO-	Ri = CH₃CO -
	01 Al 10	^Ri = CH₃CO -	^0,10	3,12
(1) Staph.aur.	01 Al 11 R	0ß9	0^0	1,56
(2) Staph-aur.	01A087 RR	0,78	100	>200
(3) Staph.aur.	01A400 R	100	>200	>200
(4) Stapkaur.	02A006	>200	0^9	3,12
(5) Staph.aur.	0,39	25	12^
(6) Stapkaur.	3,12	0^9	3,12
(7) Stapkaur.	OpS*	1,56	12,5
(8) Strp.fae.	3,12

	45	28 20	411	(Beispiele)	46	(Beispiele)
						H VJ
Mikroorganismus		MlC, μg/ml		R = 0-FC₆H₄-	^r - ζχ >-
		(Beispiel 6c)	R, = CH₃CO-	R₁ = CH₃CO-
			<0,10	0,39
		R - 0-CH₁OC₆H₄	-	-
	02C203	^R, = CH₃CO-	>200	50
(9) Strp. pyog	02C020 R	<0,10	^0,10	25
(10) Strp. pyog.	05 AOOl	-	50	50
(11) Myccv smeg.	06 AOOl	3,12	12,5	50
(12) B. sub.	51A229	<0,10	12,5	50
(13) E. coli	51A266	25	200	200
(14) E. coli	51A125 R	25	12,5	25
(15) E. coli	52A104	25	50	50
(16) Ps. ,.erug.	53AOO9	200	-	>200
(17) Klebs. pn.	53A031 R	25	100	>200
(18) Klebs. pn.	57C064	50	6,25	25
(19) Prot. mira.	57GOO1	>200	3,12	12,5
(20) Prot. morg.	58B242	50	12,5	6,25
(21) Salm, chol-su.	58DOO9	12,5	1,56	0,78
(22) SaI. typhm.	58D0 U-C	6,25	50	>200
(23) SaI. typhm.	59 AOOl	12,5	12,5	50
(24) Past, multo.	63A017	0,39	50	100
(25) Serr. mar.	67A040	100	<0,10	0,39
(26) Ent. aero.	67BOO3	25
(27) Ent. cloa.	66C000	100
(23) Neiss. sie.	<0,10

Tabelle XV

48

CH,\

NHSO₂R

OCH₃

Mikroorganismus

MlC, (Beispiel 24)

(Beispiel 2Sc)

CH₃

(Beispiel 2 g)

R -

	01A005	R₁ = CH₃CO -	Ri = CH₃CO -	R₁ - CH₃CO -
(1) Staph. aur.	01A052	£0,10	£0,10	0,20
(2) Staph. aur.	01A109 R	£0,10	£0,10	0,20
(3) Staph. aur.	01A110	>200	>200	>200
(4) Staph. aur.	01A111 R	>200	>200	>200
(5) Staph. aur.	01A087 RR	£0,10	£0,10	£0,10
(6) Staph. aur.	01A400R	0,39	6,25	0,39
(7) Staph. aur.	02A006	£0,10	0,20	0,20
(8) Strp. fae.	02C2O3	1,56	1,56	3,12
(9) Strp. pyog.	02C020 R	-	£0,10	£0,10
(10) Strp. pyog.	05 AOOl	50	100	200
(11) My co. smeg.	06 AOOl	-	100	>200
(12) ß. sub.	51A229	£0,10	£0,10	0,20
(13) E. coli	51A266	25	25	12,5
(14) E. Goli	51A125 R	12,5	100	25
(15) E, CQli	52A1O4	25	100	50
(16) Ps. aerug.	53AOO9	200	200	200
(17) Klebs. pn.	S3AO31 R	12,5	50	12,5
(18) Klebs. pn.	57C064	25	50	50
(19) Prot. mira.	57GOO1	100	200	200
(20) Prot. morg.	58B242	50	100	200
(21) Salm, chol-su.	6,25	25	12,5

49

50

Fortset/une Mikroorganismus

MIC, (ig/ml (Beispiel 24)

(Beispiel 25 c)

CH₃

NHSO₂R

OCH₃

Mikroorganismus

(Beispiel 2g)

	58D009	R₁ = CH₃CO -	R₁ = CH₃CO -	r ~ TT \	Rl = CH₃CO -
(22) SaL typhm.	58D013-C	6,25	12^	6,25
(23) SaL typhm.	59A001	3,12	6,25	6,25
(24) Past multo.	63A017	0,78	3,12	0,39
(25) Sen. mar.	67A040	50	100	50
(26) Ent. aero.	67B003	25	100	50
(27) Ent. cloa.	66C000	25	100	100
(28) Neiss. sie.	XVI	0,78	£0,10	0,78
Tabelle	TT ¹VT i

(1) Staph. aur.

(2) Staph. aur.

(3) S'.'.ph. aur.

(4) Staph. aur.

(5) Staph. aur.

01A005 O1AO52 01A109R 01A110 01 AU 1 R

MlC, μΐΙπΑ	(Beispiel 7a)
(Beispiel 20b)	R=[Y
R - 2,4-Cl₂C₆H₃ -	R₁ = CH₃CQ
Rl = CHjCO -	£0.10
0,20	£0,10
0.20	6,25
25	200
50	£0.10
£0,10

Mikroorganismus

MIC, μΒ/ml (Beispiel 20 b)

R = 2,4-CI₂C₆H₃-R₁ = CH₃CO -

(Beispiel 7a)

R, = CH₃CO -

(6) Staph, aur.	01A087 RR	100	<0,10
(T) Staph. aur.	01A400R	<0,10	<0,10
(8) Strp.fae.	02A006	3,12	1,56
(9) Strp. pyog.	02C203	<0,10	<0,10
(10) Strp. pyog.	02C020 R	-	-
(11) My co. smeg.	05A001	6,25	3,12
(12) B. sub.	06A001	<0,10	<0,10
(13) £. coli	51A229	50	25
(14) E. coli	51A266	50	25
(15) E. coli	51A125 R	50	25
(16) Ps. aerug.	52A104	50	25
(17) Klebs. pn.	53AOO9	25	25
(18) Klebs. pn.	53A031 R	50	100
(19) Protmira.	57C064	>200	200
(20) Prot. morg.	57GOO1	200	>200
(21) SaIm. chol-su.	58B242	25	12,5
(22) Su'. typhm.	58DOO9	6,25	6,25
(23) Sal. typhm.	5?DO13-C	6,25	25
(24) Past, multo.	59A001	1,56	0,20
(25) Serr. mar.	63A017	100	100
(26) Ent. aero.	67A040	25	25
(27) Ent. cloa.	67B003	25	100
(28) Neiss. sic.	66C000	<0,10	^0,10

Tabelle XVH

H₃C H₃C

CH,\

HSO₂R

OCH₃

Mikroorganismus	01A005	MIC, pg/ml	(Beispiel 25 a)
	01A052	(Beispiel 2 k)	R = <~>-CH,
	01A109 R	R = f~\	R, = CH₃CO -
	01A110	Rl = CH₃CO -	0,39
(1) Staph. aur.	01A111 R	0,39	0,39
(2) Staph. aur.	01A087 RR	0,39	100
(3) Staph. aur.	01A400 R	>200	>200
(4) Staph. aur.	02A006	>200	0,20
(5) Staph. aur.	02C203	0,20	>200
(6) Staph. aur.	02C020 R	>200	0,39
(7) Staph. aur.	05 AOOl	0,20	6,25
(8) Stry fae.	06 AOOl	3,12	0,39
(9) Strp. pyog.	51A229	£0,10	>200
(10) Strp. pyog.	51A266	-	>200
(11) Myco. smeg.	51A125R	ioa	£0,10
(12) B. sub.	52A104	3,12	100
(13) E. coli	53AOO9	25	100
(14) E. coli	53AO31 R	50	IOC
(15) E. coli	57C064	50	>200
(16) Ps. aerug.	57GOO1	>200	100
(17) Klebs. pn.	58B242	50	200
(18) Klebs. pn.	58DO09	100	>200
(19) Prot. mira.	200	>200
(20) Prot. morg.	20U	25
(21) SaIm. chol-su.	12,5	25
(22) SaI. typhm.	12,5

-	f-ortsotzuiij!	28	20411	56
Mikroorganismus
		MlC, μΐ/π\\ (Beispiel 2k)	(Beispiel 2Sa)
	ο' R, = CH₃CO -	R = <J~)>-CH₃ R, = CH₃CO-

(23) SaI. typhm.	58DO13-C
(24) Past, multo.	59 AOOl
(25) Serr. mar.	63 AOI7
(26) Ent. aero.	67AW0
(27) Ent. cloa.	67BOO3
(28) Neiss. sic.	66C0O0
Tabelle XVIII

6,25 3,12

50

25
100
1.56

N(CH,),

HjC

R₁O

H₃C

Ci",

H₃C

CH₃ \

25

3,12 200 200 >200 1,56

NHSO₂R

OCH₃

Mikroorganismus

MIC, ug/ml

(Beispiel 27 a) (Beispiel 25 e)

R = —if~V- CO₂CH₃ R = <f~S—CH₃

	01A005	R₁ = CH₃CO -	R₁ = CH₃CO-
(1) Staph. aur.	01A052	0,20	0,39
(2) Staph. aur.	01A109 R	0,20	0,20
(3) Staph. aur.	01A110	25	50
(4) Staphuaur.	01A111 R	>200	>200
(5) Staph. aur.	OIAO87 RR	<0,10	0^0
(6) Staph. aur.	01A400R	25	Ip6
(T) Staph. aur.	0^9	0,20

Mikroorganismus	02A0O6	MIC, ag/ml	... '4
	O2C2O3	(Beispiel 27.-)	(Beispiel 2Se) \|
	O2CO2O R	R--<>	-CO₂CH₃ R = <f VcH₃ § s 1
	05 AOOl	R, = CH₃CO-	Ri=CH₃CO- I
(8) Strp. fae.	06 AOOl	6,25	3.12 1
(9) Strp. pyog.	51A229	^0,10	<0,10 \\
(10) Strp. pyog.	Sl A266	>200	>200 "j
(U) Myco. smeg.	51A125 R	12,5	50 _;j
(12) B. sub.	52A104	^0,10	0,20 ,1
(13) E. coli	53A0O9	100	25 i
(H) E. eoü	53A031 R	100	25 j
(15) E. coli	57C064	100	50 1
(16) Ps. aerug.	57GOO1	>200	200 '
(17) Klebs. pn.	58B242	50	25 ^]
(18) Klebs. pn.	58DOO9	100	100 ^[
(19) Prot. mira.	58DO13-C	>200	200 j
(20) Prot. morg.	59AOO1	>200	ioo I
(21) Salm, chol-su.	63AO17	50	25 ■■''
(22) SaI. typhm.	67A040	50	25 j
(23) SaI. typhm.	67B003	25	12,5 '--\
(24) Past, multo.	66C0O0	3,12	3,12 i
(25) Serr. mar.	200	200 j
(26) Ent. aero.	100	50 "\
(27) Ent. cloa.	200	100 :;
(28) Neiss. sic.	1,56	1,56 ^;5j

59

Tabelle XIX

H₃C

R₁O H₃C

H₃C

CH₃ \.

O	Mikroorganismus	01A005	's	25	(Beispiel 2 k)
		01A052			R -/"S-
		01A109 R			N
		01A110			H
	01A111 R
	01A087 RR			R, = CH₃CO -
	01A400 R		3,12
(1) Staph.au..	02A006		3,12
(2) Staph. aur.	02C203		>200
(3) Staph. aur.	02C020R		>200
(4) Staph. aur.	05A001		3,12
(5) Staph. aur.	06A001		>200
(6) Staph. aur.	51A229		6,25
(7) Staph. aur.	51A266		25
(8) Strp. fae.	51A125 R		0,39
(9) Strp. pyog.	52A104		>200
(10) Strp. pyog.	53A009		>200
(11) Myco. smeg.	53A031 R		0,39
(12) B. sub.	57C064		>200
(13) E. coli	57G001		>200
(14) E. coli	58B242		100
(15) E. coli			>200
(16) Ps. aerug.			100
(17) Klebs.pn.		>200.
(18) Klebs.pn.		>200
(19) Protmira.		>200
(20) Protmorg.		100
(21) Salm, chol-su.


	/ \/ ^J

	X Χ/ NHSO₂R
	OCH₃
	MIC, μg/ml
	(Beispiel 2i)
	*R = \~\-* CO₂CH₃**
	N
	I
CH₃
R₁ = CH₃CO -
0,39
<0,10
6,25
>200
^0,1O
>200
0,39
3,12
0,20
0,20
1,56
<0,10
50
50
50
100
50
200
>200'
-

61

.ct/unj.

Tabelle XX

⁰V

Staph. aur.

SaI. typhm.

J CH

58DO09

T

28:

N(CH₃)₂
I

O

CH₃

(Beispiel 6d)

R, = CH₃CO -

62

Mikroorganismus

H₃C T

Staph. aur.

SaI. typhm.

58DO13-C

³ ο \

\

P-QC₆H₄- R = P-CH₃C₆H₄-

<0,10

Staph. aur.

Past, multo.

/

59AOO1

/

1

0,20

Staph. aur.

Serr. mar.

63A017

\
CH₃

H

>200

(Beispiel 2k)

R₁O

Ent. aero.

67A040

O
' \

CH₃
/

0,20

>200

R = <C~\-

H₃C

^H>^c"'o
\

Em. cioa.

ν \

07BÖÖ3

3 \
O
\/

\

H
/

0,20

Neiss. sic.

Y ^th
O

66COOO

/

NHSO₂R

R 200

H

H
\

\

OCH₃

200

(22)

ho
\/

R, - CH₃CO-

(23)

MIC

(Beispiel 28)

50

(24)

Mikroorganismus

R =

25

(25)

6,25

(26)

Ri =

>200

Ul)

200

(28)

2ÖÖ

(D

01AG05

6,25

(2)

01A052

(3)

01A109

20411

(4)

OlAllC

Fort

)

MlC. VnI

'Beispiel 2i)
ν

R =<V-COjCH₃

^XN^X

I

CH₃

R, = CH₃CO -

25

(Beispiel 26)

1,56

R =<^^-CO₂C

200

H

100

R₁ = CH₃CO -

iöö

1,56

0,78

25

>200

63

Mikroorganismus

MlC, (ig/ml (Beispiel 28)

R = P-ClC₆H₄-R₁ = H (Beispiel 6d)

R = P-CH₃C₆H₄-

R, = CH₃CO -

(Beispiel 26)

R = /"S-CO₂C

H Ri = CH₃CO-

(5)	Staph. aur.	01A111 R	<0,10
(6)	Staph. aur.	01A087 RR	3,12
C7)	Staph. aur.	01A400 R	0,39
(8)	Strp. fae.	02A006	3,12
(9)	Strp. pyos-	02C203	0,39
(10)	Strp. pyog.	02C020 R	-
(H)	Myco. smeg.	05 AOOl	200
(12)	B. sub.	06A001	<0,10
(13)	E. coli	51A229	25
(14)	E. coli	51A266	50
(15)	E. coli	51A125 R	50
(16)	Ps. aerug.	52A104	100
(17)	KJebs. pn.	53AOO9	25
(18)	Klebs. pn.	53AO31 R	25
(19)	Prot mira.	57C064	200
(20)	Prot. morg.	57GOO1	200
(21)	SaIm. chol-su.	58B242	25
(22)	Sal. typhm.	58DOO9	25
(23)	Sal. typhm.	58DO13-C	3,12
(24)	Past, multo.	59 AOOl	0,78
(25)	Serr. mar.	63 AOl 7	200
(26)	Ent. aero.	67A040	100
(27)	Ent. cloa.	67B0O3	100
(28)	Neiss. sic.	66C0O0	^0,10

0,20 0^9 0,20 6,25 0,78

3,12 <0,10 25 25 25 100 50 50

>200 >200 100 25 6,25 1,56

200
0,78

0,78

>200

1,56

6^5

<0,10

0,39 1,56 100 50 100 100 50

>200

25

1,56

200 100

100 0,39

	TabeUe XXI	V	Mikroorganismus	28	H	O \	01A005	20411	66
65		Il O			\		01A052
N ο k			O O		01A109R	N(CHj)₂
*s/^s* H₃C T			I CH₃ O		01A110	I
H₃C'' \		/ CH₃		01A111 R	Cx
A				01A087 RR
H₃Cl,	(1) Staph. aur.	A^X-		01A400 R
(2) Staph. aur.	^/XCH,\		02AOO6
(3) Staph. aur.		O2C2O3
(4) Staph. aur.	02C020 R
(5) Staph. aur.	05 AOOl
(6) Staph. aur.	06 AOOl	ο _rH
(7) Staph. aur.	51A229	\y/ NHSO₂R
(8) Strp. fae.	51A266	OCH₃	(Beispiel 2Sd) 1
(9) Strp. pyog.	51A125 R	MIC, μ(ζ/πι1	I
(10) Strp. pyog.	52A1O4	(Beispiel 27b)	R =<^^C₂H₅ I
(11) Myco. smeg.	53AOO9	CO₂CH₃	S U
(12) B. sub.	53A031 R	R = <f>	R, = CH₃CO - S3
(13) E. coli	57C064	S	»1 0,20 $
(14) E. coli	57GO01	R, = CH₃CO -	0,20 §
(15) E. coli	58B242	0,20	>200 I
(16) Ps. aerug.	58DOO9	£0,10	>200 I
(17) Klebs. pn.	200	£0,10 I
(18) Klebs. pn.	200	>200 I
(19) Prot. mira.	£0,10	£0,10 i]
(20) Prot. morg.	0,20	3,12 ι!
(21, SaIm. chol-su.	£0,10	£0,10 Q >2oo ;
(22) Sal. typhm.	1,56	£0,10 ·>;!
£0,10	£0,10 I
200	50 j
£0,10	25 :c:
£o,io	50 ;.:
50	200
25	25
50	ioo j;
50	>200 i
25	100
50	25
200	25 :■;
100
12,5
12,f

	KortM-'l/ung	58D013-C	28 20411	68
67	Mikroorganismus	59A001
	63A017
	67A040	MIC, (ig/m!	(Beispiel 2Sd)
	67BOO3	(Beispiel 27b)	^VCH
(23) SaL typhm.	66C00O	CO₂CH₃	R, = CH₃CO -
(24) Pastmulto.	R, = CH₃CO -	25
(25) Serr. mar.	12,5	50
(26) Ent aero.	25	200
(27) Ent cloa.	100	100
(28) Neiss. sic.	5C	200
	100	0,39
	0,20

Die erfindungsg^maBen Verbindungen zeigen eine in vitro Aktivität gegenüber einer Vielzahl von grampositiven Mikroorganismen, wie Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes, und gegenüber bestimmten gramnegativen Mikroorganismen, wie solchen mit sphärischer oder ellipsoider Gestalt (Cocci). Ihre Aktivität ist leicht durch in vitro Tests gegenüber verschiedenen Mikroorganismen in einem Hirn-Herz-Infusionsmedium nach der üblichen Zweifachreihenverdünnungstechnik nachweisbar. Ihre in vitro Aktivität macht sie für die örtliche Anwendung zum Beispiel in Form von Salben, Cremes und für Sterilisationszwecke, z. B. für Geräte in Krankenräumen, geeignet

Für die Anwendung in vitro, z.i/. für die örtliche Anwendung, ist es oftmals geeignet, die betreffende Verbindung mit einem phannazeutis, h annehmbaren Träger, wie einem pflanzlichen oder mineralischen Öl oder einer Feuchthaltecreme zusammenzumischen. In gleicher Weise können die erfindungsgemäßen Verbindungen in flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkohol, Glykolen oder Mischungen hiervon oder in anderen pharmazeutisch annehmbaren, inerten Medien aufgelöst oder dispergiert werden. Für solche Zwecke ist es im allgemeinen annehmbar, Konzentrationen an dem Wirkstoff von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, einzusetzen.

Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegenüber gramnegativen Mikroorganismen auf oralem und/oder parenteralem Applikationsweg bei Tieren und Menschen aktiv. Ihre in vivo Aktivität ist hinsichtlich der empfänglichen Organismen beschränkter und wird nach der üblichen Methode bestimmt, welche in dem Impfen von Mäusen mit praktisch gleichem Gewicht mit dem Testorganismus und die anschließende orale oder subkutane Behandlung der Tiere mit der Testverbindung besteht.

In der Praxis werden beispielsweise 10 Mäuse intraperitoneal mit geeignet verdünnten Kulturen geimpft, welche annähernd das 1-fache bis 10-fache der LDioo enthalten, d. h. der niedrigsten Konzentration an Organismen zur Herbeiführung von 100% Todesfallen.

Kontrolltests werden gleichzeitig bei Mäusen durchgeführt, welche Impfungen mit niedrigeren Verdünnungen als Probe einer möglichen Schwankung der Virulenz des Testorganismus erhalten. Die Testverbindung wird 0,5 Stunden nach dem Impfen appliziert, dies wird 4 Stunden, 24 Stunden und 48 Stunden später wiederholt Die überlebenden Mäuse werden für vier Tage nach der letzten Behandlung weiter gehalten, und die Anzahl der überlebenden Tiere wird bestimmt.

Bei der Anwendung in vivo können die erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen oral parenteral appliziert werden, z.B. durch subkutane oder intramuskuläre Injektion bei einer Dosierung von etwa 1 mg/kg bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Ein günstiger Dosierungsbereich beträgt etwa 2 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und der bevorzugte Bereich beträgt etwa 2 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Für die parenteral Injektion geeigneter Träger können entweder wäßrige Träger sein wie Wasser, isotonische Salzlösung, isofonische Dextroselösung, Ringer-Lösung, oder nichtwäßrige Träger wie fette Öle oder pflanzliche Öle (Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl), Dimethylsulfoxid oder andere nichtwäßrige Träger, welche die therapeutische Wirksamkeit der Präparation nicht beeinträchtigen und in dem angewandten Volumen oder der angewandten Menge nicht toxisch sind, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit. Zusätzlich können Mittel hergestellt werden, welche für eine zu einem beliebigen Zeitpunkt erfolgende Präparation von Lösungen vor der Applikation geeignet sind. Solche Zusammensetzungen können flüssige Verdünnungsmittel wie beispielsweise Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit, PufFermittel und anorganische Salze enthalten. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen mit Konzentrationswerten von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 90 Gcw.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in üblicher Weise durch Umsetzung eines 4"-Aminooleandomycins der Formel

H₃C

R₁O

H₃C

CH₃

NH,

OCH₃

worin R, die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Sulfonylchlorid der Formel RSO₂Q, in der R -Jie obige Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines Säure abfangenden Mittels und eines reaktionsinerten Lösungsmittels hergestellt.

In der Praxis wird 1 Mol des 4"-Amino-oleandomycins mit 1 Mol des Sulfonylchlorids plus einem 2 bis 3%igen Überschuß dieses Säurechlorids in Kontakt gebracht. Das Säure abfangende Mittel kann: eine anorganische cder organische Verbindung sein und wird in einer Menge von 1 Mol plus einem Überschuß von 4-6% eingesetzt.

Als Abfangmittel eignen sich Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxide, -hydride oder -carbonate oder auch ein tertiäres, organisches Amin. Zusätzlich können auch sekundäre Amine, wie Diisopropylamin, die ausreichend sterisch gehindert sind, so daß sie mit dem betreffenden Sulfonylchlorid nicht reagieren können, ebenfalls verwendet werden. Bevorzugt sind tertiäre Amine, insbesondere Triäthylamin.

Das reaktionsinerte Lösungsmittel sollte ein solches sein, da·} in nennenswerter Weise die Reaktionsteilnehmer solubilisiert und nicht mit einem der Reaktionsteilnehmer oder den gebildeten Produkten in Reaktion tritt. Bevorzugt sind polare Lösungsmittel, welche mit Wasser mischbar oder auch nicht mischbar sein können. Besonders bevorzugt sind Methylenchlorid und Aceton-Wasser.

Da ein Erhitzen des Amino-oleandomycins zu einer gewissen Zersetzung führt, wird es bevorzugt, das Verfahren bei Ö-25°C durchzuführen. Besonders bevorzugt arbeitet man bei Umgebungstemperatur oder Zimmertemperatur.

Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und hängt von der Reaktionstemoeratur, der Konzentration und der Reaktionsfähigkeit der Reaktionsteilnehmer ab. Wenn d'e Reaktion bei Zimmertemperatur durchgeführt wird, ist

35

40

45

50

60 die Reaktion im wesentlichen in 2 bis 48 Stunden abgeschlossen.

Das Reaktionsgemisch kann nach dem Abschluß der Reaktion in einer der beiden folgenden an sich bekannten Weisen aufgearbeitet werden. Die erste Aufarbeitungsmethode besteht in der Zugabe des Reaktionsgemisches zu Wasser, anschließendes Abtrennen des mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, welches das Verfahrensprodukt enthält, sowie dessen anschließende Entfernung zur Gewinnung des Rohproduktes. Bei Verwendung eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels als reaktionsinertes Lösungsmittel wird das Verfahrensprodukt aus dem mit Wasser versetzten Reaktionsgemisch unter Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie Methyisnchlorid, extrahiert.

Die zweite Aufarbeitungsmethode besteht im Einengen des Reaktionsgemisches zur Trockne, woran sich die Extraktion des Verfahrensproduktes aus dem aus der Abfangbase und dem Halogenwasserstoff-Nebenprodukt herrührenden Salz unter Verwendung von Aceton anschließt. Der Acetonextrakt kann zur Gewinnung des Rohproduktes konzentriert werden.

Das Rohprodukt oder eine Acetonlösung desselben wird durch Chromatographie auf Kieselerdegel, in an sich bekannter Weise, oder durch Umfcristallisation gereinigt.

Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden Aminoverbindungen bestehen wegen der zu ihrer Herstellung angewandten Synthesemethode aus zwei entsprechenden 4"-epimeren Aminen. Daher bestehen die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfal's aus einem Epimeren-Gemisch. Diese beiden Epimeren liegen in unterschiedlichen Verhältnissen vor. Falls das isolierte Produkt überwiegend aus einem der Epimeren besteht, kann dieses Epimere durch wiederholte Umkristallisation aus einem Lösungsmittel bis zu einem konstanten

Schmelzpunkt gereinigt werden. Das andere Epimere, nämlich das in geringeren Mengen in dem ursprünglich isolierten, festen Material vorliegende Epimere, ist das überwiegend vorliegende Produkt in der Mutterlauge. Es kann hieraus nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden, beispielsweise durch Eindampfen der Mutterlauge und wiederholte Umkristallisation des Rückstandes bis zu einem Produkt von konstantem Schmelzpunkt oder mittels Chromatographie.

Obwohl das Epimerengemisch nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden gespalten werden kann, ist es aus praktischen Gründen vorteilhaft, dieses Gemisch, so wie es aus der Reaktion isoliert wird, einzusetzen. Jedoch ist es häufig vorteilhaft, das Gemisch der Epimeren durch wenigstens eine Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, durch Durchführung einer Säulenchromatographie, durch Lösungsmittelverteilung oder durch Verreiben in einem Lösungsmittel zu reinigen. Diese Reinigung, obwohl sie nicht notwendigerweise die Epimeren spaiiei, eniferni soicne Fremdmaierialien wie Ausgangsmateriidien und nicht erwünschte Nebenprodukte.

Beide Epimeren zeigen jedoch den gleichen Typ an Aktivität als antibakterielle Mittel.

Für die Herstellung pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze eignen sich zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, BromwasserstofFsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Gluconsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Pyroglutaminsäure und Laurylschwefelsäure.

Beispiel 1

ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin

Zu 30 ml trockenem Methylenchlorid werden 2,9 g = 4,0 mmol ll-Acetyl-^-deoxy-^-amino-oleandomycin, 740 mg = 4,1 mmol 2-ThienylsuIfonyIchlorid und 0,58 ml = 4,2 mmol Triäthylamin hinzugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser eingegossen, anschließend wird es mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der zuriickbleibende Schaum wird durch Chromatographie über einer Kieselerdegelsäure unter Verwendung von Aceton als Lösungsmittel und Eluat gereinigt.

Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei

ιυ i,3 g der Tiieivcrbiriduiig emaiicii weiden.

NMR («5, CDCl₃):

2,03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,16 (3H)s und 6,8-7,8 (3H)m.

Beispiel 2

Bei Verwendung von ll-Acetyl-4"-deoxy-4"- aminooleandomycin und dem entsprechenden Sulfonylchlorid uiiJ unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

73

H₃C

74

N(CH₃),

NHSO₂R

OCH,

NMR (ό, CDCI₃)

CH₃

CH₃CNH-<^ ^ S

CH₃

2,08 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,67 (2H)m; 3,23 (3H)s und 6,87 und 7,45 (2H)s.

2,09 (3H)s; 2,42 (6H)s; 2,70 (2H)m
und 3,26 (3H)s.

2,0 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,40 (3H)s; 2,66 (2H) d; 3,33 (3 H) 3 und 7,86 (lH)s.

2,03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2.66 (2H)d; 3,03 (3H)s und 7,40-9,16 (4 H) m.

2,06 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,71 (2H)s; 3,28 (3H)s und 7,36-7^6 und 7,66-7,92 (4H)m.

2,08 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2^9 (6H)s; 2,65 (2H)s; 3,01 (3H)s und 7,11 (l)s.

ortM.'1/iim;

g)

h)

NMR (<5. CDCI₁)

2,07 (3H)s; 2,32 (6H)s; 2,67 (2H)s; 3,20 (3H)s;
7,32 (lH)m; 7,43 (lH)m und 8,02 (IH)m.

2,06 (3H)s; 2,29 (6H)s; 2,64 (2H)m; 3,26 (3H)s;
6,52 (1 H)m; 6,77 (lH)m und
7,29(1 H) m.

i) CH₃O₂C

k)

2,07 (3H)s; 2,62 (6H)s; 3,25 (3H)s; 3,83 (3H)s;

1 QS HHIs iinH 7 1() OWIm

2,08 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2,68 (2H)m; 3,25 (3H)s;
6,74 (lH)m; 7,48 (lH)m und 8,00 (IH)m.

Beispiel 3

ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-chlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin

Zu einer Lösung von 2,91 g = 4,0 mmol 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin und 528 μΐ = 4,2 mmol Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid werden in Portionen 865 mg = 4,1 mmol p-Chlorphenylsulfonylchlorid hinzugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird mit 10 ml Aceton behandelt. Die Suspension wird Filtriert, und das Filtrat wird über 160 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat chromatographiert. Die Fraktionen 51 bis 63, welche jeweils 10 ml umfassen, werden aufgefangen und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 857 mg der reinen Titelverbindung erhalten wurden.

Die Fraktionen 42 bis 52 und 64 bis 92 ergaben 1,21 g der weniger reinen Titelverbindung.

30 NMR («5, CDCl₃):

2,13 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,73 (2H)d; 3,13 (3H)s und 7,3-8,2 (4 H) q.

In gleicher Weise ergaben 20 g 1 l-Acetyl-4"- deoxy-35 4"-amino-oleandomycin, 7,24 g p-Chlorphenylsulfonylchlorid und 5,36 g Triäthylamin in einem Lösungsmittelsystem aus 350 ml Aceton und 350 ml Wasser 17,1 g der obigen Titelverbindung, die aus dem Reaktionsgemisch auskristallisierte; F. 202-203,5⁰C. Eine 40 Analysenpobe wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.

Beispiel 4

45 Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 4 und unter Verwendung des entsprechenden Sulfonylchlorides und von ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-aminooleandomycin als Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

50

77

78

H₃C

NHSO₃R

OCH₃

NMR (δ, CDCl₃)

Br

2,08 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,70 (2H)d; 3,11 (3H)s und 7,5-8,2 (4H)q.

2,08 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2,66 (2H) d; 3,06 (3H)s und 7,0-8,4 (4 H) m.

2,03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,10 (3H)s und 7,3-8,0 (4H) m.

2,03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,23 (3H)s und 7,2-8,4 (4H)m.

2,13 (3H)s; 2,35 (6H)s; 2,70 (2H)d; 2,90 (3H)s und 7,0-8,2 (4H)m.

2,10 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,10 (3H)s und 7,5-7,93 (4H) m.

Beispiel 5
ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(o-tolylsulfonyIamino)-

Tolylsulfonylchlorid und 0,58 ml = 4,2 mmol Triethylamin in 30 ml Methylenchlorid wird bei Zimmer-65 temperatur 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser abgeschreckt, und die abge-Eine Lösung von 2,9 g = 4,0 mmol ll-Acetyl-4"- trennte, organische Schicht wird mit einer gesättigten deoxy-4"-amino-oleandomycin, 780 mg = 4,1 mmol o- NaCl-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat

oleandomycin

getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der zurückbleibende, gelbe Schaum wird Ober 200 g Kieselerdegel in einer Säule mit einem Durchmesser von 3 cm chromatographiert Das Produkt wird aus der Säule mit Aceton eluiert und in Fraktionen von 10 ml aufgefallen. Die das reine ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(o-tolysulfonylamino)-oleandomycin enthaltenden Fraktionen, was durch DQnnschichtchromatographie überprüft wird, werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Oockne eingeengt, wobei 1,3 g der Titelverbindung erhalten wurden.

NMR (<5, CDCl₃):

2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,46 (2H)d; 2,73 (3H)s und 7,1-8,2 (4H)m.

Beispiel 6

Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wird wiederholt, wobei als Ausgangsmaterialien das entsprechende Sulfonylchlorid und ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-aminooleandomycin verwendet wurden. Man erhielt die folgenden Verbindungen:

H₃C

CH₃ \

HSO₂R

OCH₃

NMR (<5, CDCl₃)

a) b)

c) d)

CH₃O

2,03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,06 (3H)s; 3,83 (3H)s und 6,8-8,2 (4H)m.

2,03 (3 H) s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,06 (3H)s und 7,3-8,0 (4H) m.

2,08 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 2,83 (3H)s; 4,03 (3H)s und 6,8-8,2 (4H)m.

2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,43 (3H)s; 3,10 (3H)s; 2,66 (2 H) d; 7,23 -7,40 (2 H) d und 7,76-7,93 (2H)d.

Beispiel 7 Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid, die in ein«m

1 l-AcetyW-deoxy^-phenylsulfonylamino- ^^lbed, ^l*™^***** J²² S* ~ ⁴·¹. ^⁰!

oleandomycin " Beow'su^ooylchlond hinzugegeben. Nach 10 min wird

das Bad weggenommen, und das Reaktionsgemisch

Zu einer Lösung von 2,91 g - 4,0 mmol 1 l-Acetyl-4"- wird bei Zimmertemperatur über Nacht geführt. Das deoxy-4"-amino-oleandomycin und 424 mg « 4,2 mmol Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser abgeschreckt,

und die organische Schiebt wird mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird das rohe Produkt erhalten, das weiter durch Chromatographie über 160 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat gereinigt wird. Die Fraktionen 61-93 (jeweils 10 ml), welche die reine Titelverbindung enthalten, wie durch Dünnschichtchromatographie bestimmt wird, werden miteinander vereinigt und zur Trockne unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,5 g der Titelverbindung erhalten wurden.

NMR(J₁CDQ₃):

2,06 (3H)s; 2^0 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,06 (3H)s und 7,3-8,2 (5H) m.

Weiterhin werden entsprechend der obigen Arbeitsweise bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen erhalten:

a) 1 l-Acetji-4"-deoxy-4"-(2-naphthylsulfonylamino)-oleandomycin

NMR (Ä. CDCl₃);

2,03(3H)s;2₎26(6H)s;2,65(2H)d;2,96(3H) und 7,4-8,6 (7H)m und

b) 1 l-AcetyW-deoxy-^-benzylsulfonylaminooleandomycin

NMR (δ, CDCl₃):

2,00 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)d;
3,46 (3H)s; 4,33 (2H)s und 7,36 (5H)s.

Beispiele

ll-AcetyW'-deoxy-^-GP-benzyloxycarbonylphenylsulfonylamino)-oleandomycin

Eine Lösung von 2,55 g = 3,5 mmol 11-Acetyl-4"-deoxy4"-amino-oleandomycin, 1,12 g = 3,6 mmol p-Benzyloxycarbonylphenylsulfonylchlorid und 379 mg = 3,75 mmol Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in 10 ml Aceton verrieben. Die Feststoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird über 280 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat bei Fraktionsgrößen von 10 ml chromatographiert Die Fraktionen 90-203, welche entsprechend der dünnschichtchromatographischen Untersuchung den größten Anteil der reinen Titelverbindung enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1,25 g der Titelverbindung erhalten wurden.

NMR (<5, CDQ₃):

2,04 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d: 3.01 (3H)s: 5,48 (2H)s; 7,50 (5H)s und 8,03-843 (4H)m.

Beispiel 9

Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 11 und Verwendung des entsprechenden Sulfonylchlorids und von ll-AcetyW-deoxy^-amino-oleandomycin wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

83

84

H₃C

NHSO₂R

OCH₃

NMR (<5, CDCl₃)

a)

b)

O = C

OCH₂*

2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,03 (3H)s; 3,96 (3H)s und 7,9-9,0 (4H)m.

2,05 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,65 (2H)d; 3,01 (3H)s; 5,43 (2H)d; 7,46 (5 H)s und 7,33-8,70 (4H)m.

C)

d)

C =

CH₃O

2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,06 (3H)s; 4,0 (3H)s und 7,8-8,4 (4H)m.

2,10 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,70 (2H)d; 3,0 (3H)s und 4,10 (3H)s.

Beispiel IC ll-Acetyl-4"-deoxy-

4" - deoxy · 4" - (p - benzyloxycarbonylphenylsulfonylamino)-oleandomycin (hergestellt gemäß Beispiel 8) enthält, wird in einer WasserstofTatmosphäre bei einem 65 Anfangsdruck von 3,5 bar bei Zimmertemperatur 2 Stunden geschüttelt, eine zusätzliche Menge von eine Suspension von 400 mg 10%-Palladium-auf- 250 mg Katalysator wird dann zugesetzt, und die Reak-Holzkohle in 40 ml Äthylacetat, das 800 mg 11-Acetyl- tion weitere 2 Stunden fortgeführt. Der verbrauchte

4"-(p-carboxyphenylsulfonylamino)-oleandomycin

Katalysator wird abfiltriert, w»d das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei 450 mg der Titelverbipdung erbalten wurden,

NMR (δ, COCi₃):

2,06 (3H) s; 2,86 (6H) s; 2,68 (2H) d; 3,30 (3H) s und 7,5-8,4 (4H) m,

Beispiel 11

1 l-Acetyl-4"-deoxy- 4"{o-nitrophenylsulfonylamino)-oleandomycin

5 g = 6,8 mmol ll-Acetyl-4"-deoxy4"-amino-oleandomycin, 1,5 g = 7,0 mmol o-Nitrobenzolsulfonylchlorid und 0,98 ml Triäthylamin werden in 50 ml Methy-Ienchlorid zusammengegeben und bei Zimmertemperatur 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem gleichem Volumen an Wasser rasch versetzt, und die organische Phase wird mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt ein Rohprodukt in Form eines Schaumes. Dieses Produkt wird durch Chromatographieren über 140 g Kieselerdegel in einer Säule mit einem Durchmesser von 3 cm unter Verwendung von Aceton als Eluat gereinigt Die Fraktionen 20-30, die jeweils 50 ml umfassen, werden aufgefangen, miteinander vereinigt und zur Trockne eingeengt, wobei 3,4 g der Titelverbindung erhalten wurden.

NMR (<5, CDCl₃):

2,10 (3H) s; 2,33 (6H) s; 4,36 (2H) d; 2,90 (3H) s und 7,4-8,4 (4H) m.

In der oben beschriebenen Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen, die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) 11 - Acetyl-4"-deoxy-4"-(m-nitrophenylsulfonylamino)-oleandomycin

NMR (δ, CDa₃):

2,06 (3H) s; 2,30 (6H) s;2,66 (2H) d;3,06 (3H) s und 7,4-9,0 (4H) m und

b) 11 - Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-nitrophenylsulfonylamino)-oleandomycin

NMR (δ, CDCl₃):

2,1.0 (3H) s; 2,35 (6H) s; 2,68 (2H) d; 3,06 (3H) s und 8,0-8,6 (4H) m.

Beispiel 12

ll-Acetyl-4"-deoxy-

4"-(p-hydroxyphenylsulfonylamino)-

oleandomycin

Eine Lösung von 2,55 g = 3,5 mmol ll-Acetyl-4"-deoxy - 4"- amino - oleandomycin, 701 mg = 3,65 mmol p-Hydroxyphenylsulfonylchlorid und 51,8 μΐ Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit 10 ml Aceton behandelt. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert, und das Filtrat wird über 200 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat chromatographiert. Die Fraktion 116-175, welche entsprechend der Dünnschichtchrcmatographie das reine Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck

zur Trockne konzentriert, wobei 550 mg der Titelverbindung erhalten wurden,

NMR (,δ, CDCl₃);

2,0 (3H) s; 2,33 (6H) s; 2,68 (2H) d; 3,06 (3H) s und 6,6-8,0 (4H) m.

Beispiel 13

ll-AcetyM^deoxy-^-On-carboxyamidophenylsulfonylamino)-oleandomycin

Zu 20 ml Methylenchlorid, die 2,91 g = 4,0 mmol ll-Aceryl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin und 434 mg = 4,2 mmol Triäthylamin enthalten, werden 898 mg

is =4,1 mmol m-Carboxamidophenylsulfonylchlorid hinzugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird 48 Stunden gerührt Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit 25 ml Aceton behandelt Das Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert, und das Filtrat wird über 160 g Kieselerdegel chromatographiert Die jeweils 50 ml enthaltenden Fraktionen werden aufgefangf,.* und mittels Dünnschichtchromatographie zur Bestimmung der Reinheit des Produkts untersucht Die Fraktionen 66-93 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 800 mg der Titelverbindung erhalten wurden.

NMR (<5, CDCl₃):

2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,70 (2H)s; 3,10 (3H)s und 7,4-9,0 (4 H) m.

Beispiel 14

ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-acetamidophenylsulfonylamino)-oleandomycin

Eine Lösung von 2,91g = 40 mmol ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleanoomycin, 955 mg = 4,1 mmol p-acetamidophenylsulfonylchlorid und 424 mg = 4,2 mmol Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verminderten Druck zu einem Schaum eingeengt, der dann mit 10 ml Aceton behandelt wird. Das unlösliche Triätyhlaminhydrochlorid wird abfiltriert, und das Filtrat wird auf 160 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton ab Eluat chromatographiert. Die Fraktionen 42-86, welche nach der Dünnschichtchromatographie den größten Anteil des reinen Produktes enthielten, werden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei 1,2 g der Titelverbindung erhalten wurden.

NMR (δ, CDCl₃):

2,06 (3H)s; 2,23 (3H)s; 2,35 (6H)s; 2,70 (2H)s; 3,13 (3H)s und 7,6-8,2 (4H) m.

Beispiel 15

ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-cyanophenylsuIfonylamino)-oleandomycin

Eine Lösung von 2,55 g = 3,5 mmol ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 734 mg = 3,65 mmol p-Cyanobenzolsulfonylchlorid und 518 μΐ = 3,75 mmol Triäthylamin in 25 ml Methylenehlorid wifd bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit 10 ml Aceton behandelt. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert, urd das Filtrat wird auf 120 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat und Auffangen von Fraktionen von jeweils 10 ml chromatogra-

phiert. Die Fraktionen 47-83 werden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 281 mg der Tiltelverbindung erhalten wurden.

NMR ((5, CDCl₃):

2,10 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,71 (2H)d; 3,06 (3H)s und 7,7-8,4 (4 H) m.

Beispiel 16

11 - Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-trifluormethylphenylsulfonylamino)-oleandomycin

Zu einer Lösung von 2,5.5 g = 3,5 mmol 1 l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin und 518 μΐ =3,75 mmol Triethylamin in 25 ml Methylenchlorid werden 891 mg = 3,65 mmol p-Trifluormethylphenylsulfonylchlorid hinzugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit i5 mi Äcciuri vcrficbcfi. Die FcStSiGuC WCitiCn abfiltriert, und das Filtrat wir 1 über Kieselerdegel chromatographiert, wobei 287 tng der Titelverbindung erhalten wurden.

NMR («5, CDCl₃):

2,03(3H)s;2,31(6H)s;263(2H)d;3,40(3H)sund 7.15-8,3 (4H)m.

Beispiel 17

ll-AcetyW-deoxy-4"-(2,2,2-trifluoräthylsulfonylamino)-oleandomycin

Eine Lösung von 2,55 g = 3,5 mmol ll-AcetyI-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 666 mg = 3,65 mmol 2,2,2-Trifluorätnylsulfonylchlorid und 379 mg = 3.75 mmol Triäthylamin in 25 ml Mtthylenchlorid wird 30 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zusätzliche Mengen von 333 mg des Sulfonylchlorids und von 270 ·μ1 Triäthylamin werden hinzugegeben, und es wird weitere 4 Stunden gerührt.

Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit 20 ml Aceton behandelt. Die Feststoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird auf 100 mg Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat und Auffangen in 10-ml-Fraktionen chromatographiert. Die Fraktionen 50-80 werden vereinigt und konzentriert, wobei 385 mg der Titelverbindung erhalten wurden.

NMR (<5, CDCl₃):

2,06 (3H)s; 2,26 (6H)s; 2,60 (2H) d und 3,36 (3H)s.

Beispiel 18

11 - Acetyl-4"-deoxy-4"-(methylsulfonylamino)-oleandomycin

Eine Lösung von 2,91g = 4,0 mmol ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oieandomycin 467 mg = 4,1 mmol Methylsulfonylchlorid und 424 mg = 4,2 mmol Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird

ι ο unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit 20 ml Aceton behandelt. Das Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert, und das das Produkt enthaltende Filtrat wird über 180 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Lösungsmittel und Auffangen in 6-ml-Fraktionen Chromatographien. Die Fraktionen 67-133 werden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei 1,2 g der Titelverbindung erhalten wurden.

NMR (δ, CDCl₃):

2.06 (3H)s; 2.28 (6H)s: 3.06 (3H)s: 2.61 (2H)d und 8,40 (3H)s.

Beispiel 19

1 l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3,4-dichlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin

2,9 g = 4,0 mmol 1 l-Acetyl-4"-deoxy-4"-aminooleandomycin, 1,0 = 4,1 mmol 3,4-Dichlorphenylsulfonylchlorid .tnd 0,57 ml = 4,2 mmol Triäthylamin werden in 30 ml Methylenchlorid zusammengegeben, und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser rasch versetzt (abgeschreckt), und die organische Phase wird mit einer gesättigten NaCI-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird über 150 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat Chromatographien. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen, was durch Dünn-Schichtchromatographie angezeigt wird, werden vereinigt und zur Trockne konzentriert, wobei 1,3 g der Titelverbindung erhalten wurden.

NMR ((5, CDCl₃):

2,0(3H)s;2,30(6H)s;2,6O(2H)d;3,06(3H)sund 7,2-8,1 (3H)m.

Beispiel 20

Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 19 so und bei Verwendung der entsprechenden Reagenzien als Ausgangsmaterialien werden die im folgenden angegebenen Verbindungen hergestellt:

89

N(CHj)₂

90

OCHj

NMR (<5, CDCI₃)

CH₃

NO₂

CH₃O

2,0 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,70 (2H)d; 3,33 (3H)s und 7,3-8,6 (3 H) m.

2,10 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,30 (3H)s und 7,2-8,4 (3 H) m.

2,03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (3H)s; 3,20 (3H)s und 7,1-8,1 (3H)m*).

2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,70 (2H)d; 3,13 (3H)s und 7,4-8,6 (3H)m.

2,06 (3H)s; 2,40 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,25 (3H)s und 7,2-8,6 (3H)m*).

2,06 (3H)s; 2^3 (6H)s; 2,63 (2H)d; 2,81 (3H)s; 3,63 (3H)s und 7,0-8,2 (3H)m*).

Fortsetzung

NMR (<$, CDCI₃)

NO₂

g) O₂N

*) NMR: DMSO/CDCl·,.

2,06 (3H)s; 2,36 (6H)s und 8,4-9,0 (3H)m*).

Beispiel 21

ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2,3,4-trichlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin

Eine Lösung von 2,9 g = 4,0 mmol 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 1,15 g = 4,1 mmol 2,3.4-Triuiiurpheiiyisuifufiyii;hluiid uiid 0,57- mi = 4,2 mmol Triethylamin in 30 ml Methylenchlorid wird bei Zimtnertemperatur 18 Stunden gerührt. Die organische Schicht wird mit Wasser (1 x 50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (1 x 50 ml) gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird über 150 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Lösungsmittel chromatographiert, wobei jeweils Fraktionen von 7 ml aufgefangen werden. Die Fraktionen 60-100 werden vereinigt und konzentriert, wobei 800 mg der Titelverbindung erhalten wurden.

NMR (<5, CDCl₃):

2,06 (3 H) s; 2,33 (6 H) s; 2,63 (2 H) d; 3,2 (3 H) s und 7,2-8,2 (2 H) m.

Beispiel 22

ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-hydroxy-3,5-dichlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin

Die Arbeitsweise von Beispiel 21 wird wiederholt, wobei als Ausgangsmatenalien 2,55 g = 3,5 mmol ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 945 mg = 3,65 mmol 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenylsulfonylchlorid und 518 μΐ = 3,75 mmol Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid verwendet werden und nach dem Chromatographieren über 220 g Kieselerdegel 483 mg der Titelverbindung erhalten wurden.

NMR (<S, CDCVDMSO):

2,03 (3H)s; 2,50 (6H)s; 3,05 (3H)s und 7,2-7,8 (2H) m.

Beispiel 23

1 l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-amiiK>4-chlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin

Eine Suspension von 500 mg 10% PaUadium-auf-HoJzkohle in 50 ml Äthylacetat, das 1,0 g 11-AcetyM"-d^iS

Aceton als Eluat und Auffangen von 50-ml-Fraktionen chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 450 mg der Titelverbtndung erhalten wurden.

NMR (δ, CDCl,):

2,03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,16 (3H)s und 7,2-8,0 (3 H) m.

In gleicher Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Nitroverbindung von Beispiel Ii die fol genden Verbindungen hergestellt:

a) I l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(m-aminophenylsulfonylamino)-oleandomycin

NMR (δ, CDCl₃):

2,03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)<i; 3,10 (3H)s und 7,0-7,8 (4H)m und

b) 1 l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-aminophenylsulfonylamino)-oleandomycin

NMR ((J, CDCl₃):

2,06 (3 H) s; 2,31 (6 H)s; 3,02 (3H)s und 6,4-7,8 (4 H) dd.

30

35

45

pyyV domycin enthält, wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfängsdruck von 3,5 atm bei Zimmertemperatur über Nacht geschüttelt Der verbrauchte Katalysator wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt Der zurückbleibende, weiße Schaum wird über 160 g Kieselerdegel unter Verwendung von 40

Beispiel 24

ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-methyl-2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin

Zu 100 g = 0,13 mol ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-aminooleandomycin in 900 ml Methylenchlorid werden 593 ml Triätyhlamin hinzugegeben, und die Lösung wird 10 Minuten gerührt. Anschließend werden 41,9 g = 0,213 mol 3-Methyl-2-thieriylsulfonylchlorid in 300 ml Methylenchlorid tropfenweise während einer Zeitspanne von 1 Stunde hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur für 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu 21 Wasser hinzugegeben, die organische Schicht wird abgetrennt und anschließend mit Wasser (2 x 250 ml) und einer NaCl-Lösung (1X 250 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird über einer

ω 1,5 kg Kieselerdegel enthaltenden Säule von 105 x 6,5 cm chromatographiert Das Produkt, das mit Aceton eluiert wird, wird in Ehiatfraktionen von 2,31 bis 61 gesammelt Die Fraktionen werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck

es unter Bildung eines Schaumes entfernt Die Behandlung des zurückbleibenden Schaumes mit Diätbyl-5laer ergibt 66,4 g der nietverbindung mit F. 184-185°C.

94

NMR (δ, CDCl₃):

2,04 (3H)s; 2,41 (6H)s, 2,46 (3H)s; 2,62 (2H)m; 3,02 (3H)s; 6,84 und 7,32 (2H).

Zu 2 g der vorgenannten, freien Base in 15 nil Äthylacetat werden 0,12 ml Phosphorsäure hirzugegeben, und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 20 Minuten beginnt die Bildung von Kristallen, und nach 2 Stunden wird filtriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei 1,3 g 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-methyl-2-thieny!sulfonylaniino)-oleandomycin-phosphat erhalten werden.

Beispiel 25

Die Arbeitsweise von Beispiel 24 wird wiederholt,

wobei als Ausgangsmaterialien das entstehende SuI-fonylchlorid und ll-AcetyW-deoxy^-amino-oleandomycin verwendet werden, um die folgenden, analo-

io gen Verbindungen zu erhalten:

N(CHj)₂

CU.

NHSO₂R

OCH₃

NMR (<5, CDCl₃)

a)

b)

c)

d)

2,08 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,38 (3H)s; 2,68 (2H)m; 3,27 (3H)s; 6,08 und 6,92 (2H).

2,08 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,68 (2H)m; 3,30 (3H)s; 3,71 (3H)s; 6,44-6,70 (lH)m und 7,18-7,39 (2K)m.

2,03 (3HK 2,25 (3H)s; 2,51 (6H)s; 2,61 (2H)m; 3,15 (3H)!,; 7,07 (lH)m und 7,38 (lH)m.

2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,65 (2H)m; 3,22 (3H)s; 6,73 und 7,45 (2H).

2,08 (3H)s; 2,34 (6H)s; 2,54 (3H)s; 2,67 (2H)s; 3,25 (3H) s; 6,73 und 7,46 (2H).

Beispiel 26

11 - Acetyl-4"-deoxy-4"-(5-carbomethoxy-2-pvrrylsulfonylamino)-o!eandomycin

Eine Lösung von 2^6 g = 0,0041 mol ll-AcetyW-deoxy-4"-amino-oleandomycin und 0,62 ml Triäthylamin in 50 ml trockenem Methylenchlorid, die auf Eisbadtemperatur abgekühlt ist, wird portionsweise mit 1,0 g = 0,0044 mol 2-Carbomethoxy-5-pyrrylsulfonylchlorid behandelt Das Reaktionsgemisch wird sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und für 3,5 Stunden gerührt, dann wird es in 200 ml Wasser eingegossen. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wird auf 9,5 mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung eingestellt, und die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eigibt 3,8 g der rohen Titelverbindung in 10

15

Form eines weißen Schaums.

Dieser Schaum wird anschließend über einer Kieselerdegel-Säule von 3,25 cm X 38 cm unter Verwendung als Eluat Chromatographien. Die Fraktionen 40-220, die jeweils aus etwa 10-12 ml bestanden, wurden aufgefangen und vereinigt Die Entfernung des Eluatlösungsmittels im Vakuum ergibt 3,4 g der Titelverbindung in Form eines weißen Schaumes.

NMR (<5, CDCl₃):

2,05 (3H)s; 2,58 (6H)s; 2,67 (2H)m; 3,25 (3H)s; 3,90 (3H)s; 7,20 (lH)m und 7,52 (lH)m.

Beispiel 27

Die Arbeitsweise von Beispiel 26 wird wiederholt, wobei das entsprechende Sulfonylchlorid und 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin als Ausgangsraaterialien verwendet werden, um die folgenden, analogen Verbindungen zu erhalten.

N(CH₁),

CH₃CO

H₃C

CH₃ \

NHSO₂R₁

OCH₃

NMR (<5, CDCl₃)

a)

b)

c)

CH₃O₂C

2,09 (3H)s; 2,32 (6H)s; 2,69 (2H)m; 3,22 (3H)s;
3,95 (3 H) s; 7,61 und 7,75 (2H).

2,11 (3H)s; 2,34 (6H)s; 2,70 (2H)m; 3,24 (3H)s;
3,94 (3H)s; 8,06 und 8,28 (2H).

2,08 (3H)s; 2,29 (6H)s; 2,67 (2H)s; 3,18 (3H)s;
3.94 (3H)s; 7,02 und 7,20 (2H).

Beispiel 28

4"-Deoxy-4"-(p-chlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin

Eine Lösung von 3,0 g 4"-Deoxy-4"-amino-olsandomycin, 865 mg p-Chlorphenylsulfonylchlorid und 424 mg Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit 20 ml Aceton behandelt Das unlösliche Tnäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert, und das FQtrat wird über 180 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Elutionslösungsmittel und Auffangen von 50-ml-Fraktionen chromatographiert Die Fraktionen 18—27 werden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1,10 g der Titelverbindung erhalten wurden.

NMR (δ, CDCl₃):

2,33 (6H); 2,83 (2H)d; 3,06 (3H)s und 7,2-8,4 (4H) m.

a) Nach einer ähnlichen Arbeitsweise wird weiterhin 4" -Deoxy-4"- (2 -thienylsulfonylamino) -oleandomycin hergestellt

NMR (δ, CDd₃):

2,29 (6H)s; 2,88 (2H)m; 3,2 (3H)s; 5,6 (lH)m und 7,33 (3H)m.

ίο Beispiel 30

1 l-Acetyl-4Meoxy-4"-(2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin-hydrochlorid

Zu 8,7 g n-Acetyl-4%ieojqr4"<2-tWenylsuIfonylis amino)-oleandomycin in 50 ml trockenem Athylacetat werden 10 ml einer 1N Lösung von Chlorwasserstoff in Athylacetat hinzugegeben. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, und das zurückbleibende Monohydrochlorid wird mit Äther verrieben und filtriert

Beispiel 29

4"-Deoxy-4"-(p-toluolsulfonyIamino)-oleandomycin

Nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 28 werden 3Og = 4,0 mmol 4"-Deoxy-4"-amino-oleandomycin, 782 mg = 4,1 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid und 424 mg = 4,2 mmol Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt Beim Aufarbeiten wird das Rohprodukt über 180 g Kieselerdegel unter Auffangen von 10-ml-Fraktionen chromatographiert Die Fraktionen 90-148 werden vereinigt und zur Trockne eingeengt, wobei 1,04 g der Vitelverbindung erhalten wurden.

NMR (δ, CDQ₃):

2,33 (6H)s; 2,46 (3H)s; 2,83 (2H)d; 3,10 (3H)s und 7,10-8,0 (4 H) m.

Beispiel 31

ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-thienylsulfonylaniino)-oleandomycin-phosphat

Zu einer Lösung von 15,OgIl-J* thienylsulfonylamino)-cleandomycin in 100 ml Äthylacetatwerden 1,0 ml Phosphorsäure hinzugegeben. Die erhaltene Suspension wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt Die Feststoffe werden abfiltriert, mit Athylacetat gewaschen und getrocknet wobei 12,5 g der Titelverbindung mit F. 168°C (Zers.) erhalten wurden.

In einer ähnlichen Weise werden hergestellt: 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-methyl-2-tbienyIsulfonylamino)-oleandomycin-phosphat, F. 184-188°Cund 11-Acetyl-4" - deoxy - 4" - (p - chlorphenylsulfonylamino) - oleandomycin-phosphat, F. 204-205⁰C.

Claims

Patentansprüche: 1. 4"-Sulfonylamino-oleandomycinderivate der allgemeinen Fonnel

N(CH₃),

HO

R₁O

H₃C

CH₃ \

HSO₂R

OCH₃

worin entweder

R₁ den Acetylrest und

R einen Alkylrest mit 1 bis 3 KohlenstofTatomen, den 2,2,2-Trifluoräthylrest, den Phenylrest, einen durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Hydroxy-, Methoxy-, Cyano-, Carboxamido-, Nitro-, Amino-.Carbomethoxy-, Carbobenzyloxy-, Carboxy-, Trifluormethyl-, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Acetamidogruppe monosubstituierten Phenylrest, einen durch Chloratome, die Nitro-, Amino-, Methoxy- oder Methylgruppe disubstituierten Phenylrest, den Trichlorphenyl-, Hydroxydichlorphenyl-, Benzyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Chlorthienyl-, Pyridyl-, 2-Acetamido-5-thiazolyl-, 2-Acetamido-4-me thyl-5-thiazolyl-, 2-Benzimidazolyl-, Dimethyl-2-pyrimidinyl-, Pyrryl-, oder Furyl-Rest, einen durch eine Carbomethoxy- oder Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituierten Thienyl-, Pyrryl- oder Furylrest oder den 1-Methyl-S-carbomethoxy-3-pyrrylrest bedeutet oder

R₁ ein Wasserstoffatom bedeuten und R einen durch ein Chlor- oder Fluoratom oder die Methylgruppe substituierten Phenylrest darstellt,

sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. Antibakterielle Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche pharmazeutische Trägerstoffe.