AR049209A1 - Derivados de octahidro pirrolo[3,4-c]pirrol y su uso como antiviral - Google Patents

Abstract

Los antagonistas de receptor de quimioquinas, en particular los compuestos de 3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano de la formula (1) son antagonistas de receptores CCR5 de quimioquinas, que son utiles para tratar o prevenir una infeccion del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o para tratar el SIDA o el ARC. Se proporciona además métodos para tratar enfermedades que se alivian con antagonistas de CCR5. Incluye composiciones farmacéuticas y métodos para la utilizacion de los compuestos en el tratamiento de estas enfermedades. Incluye además procesos para la obtencion de los compuestos de la formula (1). Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), en la que: X1 se elige entre el grupo formado por -C(=O)R3, -S(=O)2R3 y -C(=O)OR3; X2 se elige entre el grupo formado por -C(=O)R4, -S(=O)2R4, bencilo y -CH2(piridin-3-ilo), dicho bencilo está opcionalmente sustituido por halogeno o alquilo C1-3; uno de R1 y R2 es: i) fenilo opcionalmente sustituido de una a cuatro veces por sustituyentes elegidos con independencia de su aparicion entre el grupo formado por halogeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; ii) heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, N-oxido de piridinilo, pirimidinilo y tiazolilo, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alcoxi C1-6; el otro de R1 y R2 es hidrogeno; R3 se elige entre el grupo formado por: i) fenilo opcionalmente sustituido de una a cuatro veces por sustituyentes elegidos con independencia de su aparicion entre el grupo formado por: alquilo C1-10; heteroalquilo C1-10; haloalquilo C1-6; alcoxi C1-6; tioalquilo C1- 6; amino; alquilamino C1-6; di(alquil C1-6)amino; acilamino C1-6; carbamoilo, N-(alquil C1-6)-carbamoilo o N,N-di(alquil C1-6)-carbamoilo; ureido; nitro; ciano; halogeno; alquilsulfonilo C1-6; sulfamoilo, N-(alquil C1-6)-sulfamoilo o N,N-di(alquil C1-6)-sulfamoilo; (alquil C1-6)-sulfonamido o fenilsulfonamido opcionalmente sustituido; fenoxi opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; y -Y(CH2)nR11 en el que R11 se elige entre el grupo formado por ciano -CO2R12, - CONR12R13, -SO2NR12R13, -NHSO2R12 y -NHSO2NR12R13; CO2R12; aciloxi C1-6; (alquil C1-6)-carbonilo; y haloalcoxi C1-6; ii) fenil-alquilo C1-6 en el que fenilo tiene el significado descrito anteriormente en (i); iii) heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, N-oxido de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,4-dimetil-6-oxo-6H-piranilo y tienilo, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia de su aparicion entre el grupo formado por alquilo C1-10, fenilo, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, (alcoxi C1-6)-carbonilo, carbamoilo, acetilo, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-3, di(alquil C1-3)amino, N-morfolino, sulfamoilo y halogeno; iv) heteroaril-alquilo C1-6 en el que el heteroarilo tiene el significado definido anteriormente; v) heterociclo elegido entre el grupo formado por los compuestos de formula (2) a (7), oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, isotiazolidinilo, piperazinilo, imidazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y N-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo, dicho heterociclo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos con independencia de su aparicion entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, (alquil C1-6)-carbonilo, carbamoilo, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, piridinilo y fenilamino y dos hidrogenos sobre un carbono unido a un nitrogeno pueden reemplazarse por oxígeno (oxo), en el que: R8 es hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilo C1-6, pirimidin-2-ilo, COR9, COCHR15NHR7 o SO2R10; R9 se elige entre el grupo formado por: i) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alcoxi C1-3, aciloxi C1-3, hidroxilo, fenilo, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino y aminocarbonilpiridilo, en el que dicho aminocarbonilpiridilo puede ser opcionalmente el N-oxido y el aminobenzoilo, en el que dicho resto fenilo o dicho resto benzoílo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1- 6)amino, hidroxilo, halogeno y alcoxi C1-3; ii) fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por sulfamoilo, acetilamino, halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alcoxi C1-6; iii) NH2, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino; iv) C(=O)NH2, C(=O)O-alquilo C1-6 o C(=O)OH; v) 1H-indol-3-carbonilo; vi) furilo, piridinilo o N-oxido de piridinilo; vii) N-acetilpiperidin-4-ilo; viii) furfurilo; ix) cicloalquilo C3-8; x) haloalquilo C1-6; xi) fenil-alquilo C1-3; y xii) alcoxi C1-6; R10 se elige entre el grupo formado por: i) alquilo C1-6; ii) haloalquilo C1-3; iii) cicloalquilo C3-8; y iv) NH2, alquilamino C1-3, di(alquil C1-3)amino; vi) heterociclo-alquilo C1-6 en el que el heterociclo tiene el significado definido anteriormente; vii) hidrogeno; viii) alquilo C1-10 sustituido con independencia de su aparicion de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia de su aparicion entre el grupo formado por hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, aciloxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, acilamino C1-6, NR14aR14b, ciano, alquilsulfonilo C1-6, fenilo, N-metil-metil-sulfonamido, N-piperidinilo, N-pirrolidinilo, imidazolilo, 2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2- ilo, carbamoilo, alcoxi C1-6-carbonilo y fenilo opcionalmente sustituido del modo definido anteriormente para R3 en el apartado (i); ix) cicloalquilo C3-7 o [3.1.0]biciclohexilo, 4-oxo-ciclohexilo o 3-oxo-ciclobutilo, dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por fluor, ciano, hidroxilo, alquilo C1-3 o fenilo; x) alquil C1-3-cicloalquilo C3-7, dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces por fluor, alquilo C1-3 o fenilo; xi) NR14aR14b; y xii) C(=O)OR14c; R4 se elige entre el grupo formado por: i) arilo elegido entre el grupo formado por: a) fenilo opcionalmente sustituido de una a cuatro veces por sustituyentes elegidos con independencia de su aparicion entre el grupo formado por un sustituyente fenilo de (i) del modo descrito para R3, haloalcoxi C1-6, piridinilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2,5-dimetil-pirrolidin-1-ilo, 3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazol-1-ilo y NR14aR14b en el que R14a y R14b junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos forman (CH2)r o [(CH2)2X3(CH2)2], -NMe(CH2)2OH; b) 2,3-dihidrobenzofuran-4-ilo; c) benzofuran-4-ilo; d) 2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo; e) quinolin-8-ilo; f) 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilo; g) N-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin- 5-ilo; h) N-Boc-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilo; i) 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilo; j) N-Boc-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ilo; k) isoquinolin-7-ilo; l) 1H-indol-5-ilo; m) 2-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilo; y n) 6-fluor- benzo[1,3]dioxin-8-ilo; y o) quinolin-6-ilo; ii) fenil-alquilo C1-6 en el que el fenilo tiene el significado definido anteriormente; iii) heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, 2-azetidin-1-ilo, N-oxido de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalin-2-ilo, indazol, benzofuranilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzofuranilo, 2,4-dimetil-6-oxo-6H-piranilo, benzo[b]tiofenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indazol, 1,4,5,6-tetrahidrociclopentilpirazolilo, imidazo-[2,1-b]tiazolilo, 6-fluor-4H-benzo[1,3]dioxin-8-ilo, cinolin-4-ilo y tienilo, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia de su aparicion entre el grupo formado por alquilo C1-10, fenilo opcionalmente sustituido de una a cuatro veces por sustituyentes elegidos con independencia de su aparicion entre el grupo formado por sustituyentes de (i) ya definidos anteriormente para R3, bencilo, piridinilo, 2-metil-tiazolilo, acetilo, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, aminobencilo, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, carboxilo, carbamoilo, nitro, ciano, sulfamoilo, -OCH2CO2R14c, -SCH2CO2R14c y halogeno; iv) heteroaril-alquilo C1-6, en el que heteroarilo tiene el significado definido anteriormente; v) heterociclo elegido entre el grupo formado por los compuestos de formula (2) a (7) ya descrito anteriormente para (v) de R3, furilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, imidazolinilo, N-bencil-morfolina, N-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ilo, 4,5-dihidro-pirazolilo y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, dicho heterociclo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos con independencia de su aparicion entre el grupo formado por alquilo C1-6, acetilo, hidroxi, alquil C1-6-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, carbamoilo, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino y fenilamino y dos hidrogenos sobre un carbono unido a un nitrogeno pueden reemplazarse por oxígeno (oxo); vi) heterociclo-alquilo C1-6, en el que heterociclo tiene el significado definido anteriormente; vii) hidrogeno; viii) alquilo C1-10 sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia de su aparicion entre el grupo formado por hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, aciloxi, acilamino C1-6, NR14aR14b, ciano,