DE602005004144T2

DE602005004144T2 - Octahydropyrroloä3,4-cüpyrrolderivate und deren verwendung als antivirale mittel

Info

Publication number: DE602005004144T2
Application number: DE602005004144T
Authority: DE
Inventors: Eun Kyung San Jose LEE; Chris Richard Palo Alto MELVILLE; David Mark Sunnyvale ROTSTEIN
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2004-06-09
Filing date: 2005-06-01
Publication date: 2009-01-29
Anticipated expiration: 2025-06-02
Also published as: DK1761542T3; JP2008501743A; WO2005121145A3; BRPI0511982A; CA2569910A1; EP1761542B1; PT1761542E; AU2005251891A1; ES2297727T3; WO2005121145A2; IL179534A0; EP1761542A2; MXPA06014404A; CN101001860A; NO20070137L; ATE382623T1; RU2006146608A; TW200701981A; ZA200609837B; DE602005004144D1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf Octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-Derivate, die bei der Behandlung einer Vielzahl von Störungen nützlich sind, einschließlich denen, in die die Modulation von CCR5-Rezeptoren impliziert ist. Spezieller bezieht sich die vorliegende Erfindung auf 3-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propylamin- und [3-(Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-propyl]-phenyl-amin-Verbindungen und verwandte Derivate, auf Zusammensetzungen, die diese enthalten, auf Verwendungen dieser Derivate und auf Verfahren zur Herstellung der Verbindungen. Störungen, die durch die vorliegenden Derivate behandelt oder verhindert werden können, umfassen HIV und genetisch verwandte Retrovirusinfektionen (und das resultierende erworbene Immunschwächesyndrom, AIDS), Krankheiten des Immunsystems und Entzündungskrankheiten.
A-M. Vandamme et al. (Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1998 9: 187-203) offenbaren derzeitige klinische HAART-Behandlungen von HIV-1-Infektionen bei Menschen, einschließlich mindestens Dreifachkombinationstherapien. Die hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) besteht traditionell aus einer Kombinationstherapie mit Nukleosidumkehrtranskriptaseinhibitoren (NRTI), Nicht-Nukleosidumkehrtranskriptaseinhibitoren (NNRTI) und Proteaseinhibitoren (PI). Diese Verbindungen inhibieren biochemische Verfahren, die für die Virusreplikation erforderlich sind. Bei mitwirkenden mit Arzneimittel unerfahrenen Patienten reduziert HAART wirksam die Mortalität und Progression von HIV-1 zu AIDS. Während HAART die Prognose für HIV-infizierte Personen dramatisch veränderte, bleiben viele Nachteile für die derzeitige Therapie bestehen, einschließlich hochkomplexen Dosierungsregimen und Nebenwirkungen, die sehr schwer sein können (A. Carr und D. A. Cooper, Lancet 2000 356 (9239): 1423-1430). Außerdem beseitigen diese Arzneimittelkombinationstherapien nicht HIV-1, und die Langzeitbehandlung führt normalerweise zu Arzneimittelmehrfachresistenz, wodurch ihr Nutzen bei der Langzeittherapie eingeschränkt ist. Die Entwicklung von neuen Arzneimitteltherapien zur Bereitstellung besserer HIV-1-Behandlung behält Priorität.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung modulieren die Aktivität der Chemokin-CCR5-Rezeptoren. Die Chemokine sind eine große Familie der entzündungsfördernden Peptide, die ihre pharmakologische Wirkung durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren ausüben. Der Name „Chemokin" ist eine Kontraktion von „chemotaktischen Zytokinen". Die Chemokine sind eine Familie chemotaktischer Leukozytenproteine, die Leukozyten an verschiedene Gewebe anziehen können, was eine essentielle Reaktion auf Entzündung und Infektion ist. Menschliche Chemokine umfassen ungefähr 50 kleine Proteine mit 50-120 Aminosäuren, die strukturell homolog sind (M. Baggiolini et al., Annu. Rev. Immunol. 1997 15: 675-705).
Modulatoren des CCR5-Rezeptors können bei der Behandlung von verschiedenen Entzündungskrankheiten und -zuständen und bei der Behandlung von Infektion durch HIV-1 und genetisch verwandte Retroviren nützlich sein. Als chemotaktische Leukozytenfaktoren spielen Chemokine eine unerläßliche Rolle bei der Anziehung von Leukozyten an verschiedene Gewebe des Körpers, ein Verfahren, das für sowohl die Entzündung als auch die Reaktion des Körpers auf die Infektion essentiell ist. Da Chemokine und ihre Rezeptoren für die Pathophysiologie von Entzündungs- und Infektionskrankheiten von zentraler Bedeutung sind, sind Mittel, die aktiv die Aktivität von Chemokinen und ihren Rezeptoren modulieren, bevorzugt antagonisieren, bei der therapeutischen Behandlung von solchen Entzündungs- und Infektionskrankheiten nützlich. Der Chemokinrezeptor CCR5 ist im Zusammenhang mit der Behandlung von Entzündungs- und Infektionskrankheiten von besonderer Bedeutung. CCR5 ist ein Rezeptor für Chemokine, speziell für die von aktivierten Makrophagen gebildeten Cytokine (MIP), als MIP-1a und MIP-1b bezeichnet, und für ein Protein, das bei der Aktivierung reguliert und normal T-Zellen-exprimiert und sekretiert wird (RANTES).
HIV-1 infiziert Zellen der Monozyten-Makrophagen-Abstammung und Helfer-T-Zellen-Lymphozyten durch die Nutzung einer Interaktion hoher Affinität des Virushüllenglykoproteins (Env) mit dem CD-4-Antigen. Das CD-4-Antigen scheint jedoch ein notwendiges, aber nicht ausreichendes Erfordernis für den Zelleintritt zu sein, und zumindest ein anderes Oberflächenprotein war erforderlich, um die Zellen zu infizieren (E. A. Berger et al., Ann. Rev. Immunol. 1999 17: 657-700). Es wurde in der Folge herausgefunden, daß zwei Chemokinrezeptoren, entweder der CCR5- oder der CXCR4-Rezeptor, zusammen mit CD4 Co-Rezeptoren waren, die für die Infektion von Zellen durch den Human-Immunodefizienz-Virus (HIV-Virus) erforderlich sind. Die zentrale Rolle des CCR5 bei der Pathogenese von HIV erschloß sich durch die epidemiologische Identifikation der starken eine Krankheit modifizierenden Wirkungen des natürlich vorkommenden Null-Allels CCR5 Δ32. Die Δ32-Mutation weist eine 32-Basenpaar-Deletion in dem CCR5-Gen auf, was zu einem verkürzten Protein, Δ32 genannt, führt. In bezug auf die allgemeine Population sind Δ32/Δ32-Homozygoten bei exponierten/nicht-infizierten Individuen überaus üblich, was auf die Rolle von CCR5 beim HIV-Zelleintritt schließen läßt (R. Liu et al., Cell 1996 86 (3): 367-377; M. Samson et al., Nature 1996 382 (6593): 722-725).
Das HIV-1-Hüllprotein besteht aus zwei Untereinheiten: gp120, der Oberflächenuntereinheit, und gp41, der Transmembranuntereinheit. Die zwei Untereinheiten sind nicht-kovalent verbunden und bilden Homotrimere, die die HIV-Hülle aufbauen. Jede gp41-Untereinheit enthält zwei helixartige Heptadwiederholungsregionen, HR1 und HR2, und eine hydrophobe Fusionsregion an dem C-Terminus.
Die CD-4-Bindungsstelle an dem gp120 von HIV scheint mit dem CD4-Molekül auf der Zelloberfläche zu interagieren, die eine Konformationsänderung in gp 120 induziert, was eine kryptische CCR5-(oder CXCR-4-)Bindungsstelle erzeugt oder exponiert, und unterliegt Konformationsänderungen, die das Binden von gp120 an den CCR5- und/oder CXCR-4-Zelloberflächenrezeptor erlauben. Die bivalente Interaktion bringt die Virusmembran in unmittelbare Nähe zu der Targetzellmembran, und die hydrophobe Fusionsregion kann in die Targetzellmembran insertieren. Eine Konformationsänderung in gp41 erlaubt den Kontakt zwischen dem äußeren Blättchen der Targetzellmembran und der Virusmembran, was eine Fusionspore produziert, wodurch die Virus-RNA in das Zytoplasma injiziert wird. Folglich sollte ein Mittel, das die Bindung zwischen gp120 und Chemokinrezeptoren inhibieren kann, die Infektion bei gesunden Individuen verhindern oder verlangsamen und Virusprogression bei infizierten Patienten verlangsamen oder stoppen (B. Tomkowicz und R. G. Collman, Expert Opin. Ther. Targets 2004 8(2): 65-78; J. P. Moore und R. W. Doms, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2003 100 (19): 10598-10602).
Die Virusfusion und der Zelleintritt sind ein komplexes Mehrschrittverfahren, und jeder Schritt ergibt das Potential für die therapeutische Intervention. Diese Schritte umfassen (i) CD-40-gp120-Interaktionen, (ii) CCR5- und/oder CXCR-4-Interaktionen und (iii) gp41- vermittelte Membranfusion. Jeder dieser Schritte ergibt eine Möglichkeit für die therapeutische Intervention beim Vorbeugen oder Verlangsamen der HIV-Infektion.
Es wurde herausgefunden, daß RANTES, ein natürlicher Ligand für den CCR5-Rezeptor, und ein Analogon, chemisch modifiziert an dem N-Terminus, Aminooxypentan-RANTES, den HIV-Eintritt in die Zellen blockiert. (G. Simmons et al., Science 1997 276: 276-279). Es wurde gezeigt, daß andere Verbindungen die Replikation von HIV inhibieren, einschließlich lösliches CD4-Protein und synthetische Derivate (Smith, et al., Science 1987 238: 1704-1707), Dextransulfat, die Farbstoffe Direct Yellow 50, Evans Blue und bestimmte Azofarbstoffe ( US-Pat. Nr. 5,468,469 ). Es wurde gezeigt, daß einige dieser Virostatika durch Blockieren der Bindung von gp120, dem Hüllprotein von HIV, an sein Target, dem CD4-Glykoprotein der Zelle, fungieren.
T20 (Entuvirtide) ist ein 36-Aminosäure-Peptid, das den Resten 643-678 in der HR2-Domäne von gp41 entspricht. T-20 bindet ein transitorisches Zwischenprodukt, das infolge der Interaktion von gp120 mit der Targetzelle, die die Virusfusion inhibiert, gebildet wird, wodurch die Virusreplikation unterdrückt wird. (J. M. Kilby et al., New Eng. J. med. 1998 4(11): 1302-1307). T-20 ist zur klinischen Verwendung zugelassen.
Zusätzlich zu dem Potential für CCR5-Modulatoren bei der Behandlung von HIV-Infektionen ist der CCR5-Rezeptor ein wichtiger Regulator der Immunfunktion, und Verbindungen der vorliegenden Erfindung können sich bei der Behandlung von Störungen des Immunsystems als wertvoll erweisen. Die Behandlung von Festorgantransplantatabstoßung, Graft-versus-Host-Krankheit, Arthritis, Rheumatoidarthritis, entzündlicher Darmerkrankung, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Asthma, Allergien oder multipler Sklerose durch Verabreichen an einen Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, einer wirksamen Menge einer CCR5-Antagonisten-Verbindung der vorliegenden Erfindung ist ebenso möglich.
Die pharmakokinetischen Herausforderungen, die mit großen Molekülen, Proteinen und Peptiden verbunden sind, führten zur Etablierung von Programmen, um Antagonisten mit niedrigem Molekulargewicht von CCR5 zu identifizieren. Die Bemühungen, Chemokinmodulatoren zu identifizieren, wurden untersucht (W. Kazmierski et al. Biorg Med. Chem. 2003 11: 2663-76; L. Agrawal und G. Alkhatib, Expert Opin. Ther. Targets 2001 5(3): 303-326; Chemokine CCRS antagonists incorporating 4-aminopiperidine scaffold, Expert Opin. Ther. Patents 2003 13 (9): 1469-1473; M. A. Cascieri und M. S. Springer, Curr. Opin. Chem. Biol. 2000 4: 420-426, und darin zitierte Referenzen).
Das Programm von Takeda war das erste, das zur Verwirklichung mit der Identifikation von TAK-779 führte (M. Shiraishi et al., J. Med. Chem. 2000 43(10): 2049-2063). Schering stellte Sch-351125 in klinischen Phase-I/II-Studien vor und berichtete von einer Verbesserung einer wirksameren Folgeverbindung, Sch-417690 in Phase-I-Studien. (S. W. McCrombie et al., WO 00066559 ; B. M. Baroudy et al. WO 00066558 ; A. Palani et al., J. Med Chem. 2001 44(21): 3339-3342; J. R. Tagst et al., J. Med Chem. 2001 44(21): 3343-3346; J. A. Esté, Cur. Opin. Invest. Drugs 2002 3(3): 379-383).
Merck offenbarte die Herstellung von (2S)-2-(3-Chlorphenyl)-1-N-(methyl)-N-(phenylsulfonyl)amino]-4-[spiro(2,3-dihydrobenzothiophen-3,4'-piperidin-1'-yl)butan-S-oxid (1) und verwandte Derivate, trisubstituierte Pyrrolidine 2 und substituierte Piperidine 3 mit guter Affinität für den CCR5-Rezeptor und wirksamer HIV-Aktivität (P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11: 265-270; P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11: 2469-2475; P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11: 2475-2479; J. J. Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11: 2741-22745; D. Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11: 3099-3102).
WO 0039125 (D. R. Armour et al.) und WO 0190106 (M. Perros et al.) offenbaren heterocyclische Verbindungen, die wirksame und selektive CCR5-Antagonisten sind. UK-427857 hat klinische Versuche vorangetrieben und zeigt Aktivität gegen HIV-1-Isolate und Laborstämme (M. J. Macartney et al., 43. Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. (September 14-17, 2003, Abstract H-875).
Aufgrund ihrer Rigidität und der leichten Funktionalisierung haben sich bicyclische und tricyclische Amine als nützliche Gerüste in der Arzneimittelkonstruktion erwiesen. Verbindungen, die auf dem 3,7-Diazabiyclo[3.3.0]octan (4: R' = R'' = H) basieren, sind zur Verwendung in einer Vielzahl von medizinischen Anwendungen bekannt, einschließlich unter anderem als Migränemittel (wie in WO 98/06725 und WO 97/11945 beschrieben); Antibiotika (wie in WO 97/10223 und WO 96/25691 beschrieben), Neuroleptika (wie in WO 95/15327 und WO 95/13279 beschrieben); Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren (wie in WO 96/07656 beschrieben); Thrombininhibitoren (wie in Helv. Chim. Acta 2000 83: 855, Chem. & Biol. 1997 4: 287 und Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1995 34: 1739 beschrieben); und Anxiolytika (J. Med. Chem. 1989 32: 1024). Außerdem wurden Verbindungen, die auf 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]octan basieren, bei der Behandlung von Magen-Darm-Störungen ( DE 39 30 266 A1 ) des glutaminergen Systems verwendet. WO 00/55143 offenbart Diaminverbindungen, einschließlich 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]octan-Verbindungen, die mit einem Oxazolon verbunden sind, wobei die Verbindungen α-1-Adenorezeptormodulatoren sind. EP 1 122 257 (F. Ito et al.) offenbart Benzimidazolverbindungen, die mit einer Vielzahl von bicyclischen Diaminverbindungen, einschließlich Diazabicyclooctanen, verbunden sind, wobei die Verbindungen ORL-1-Rezeptoragonisten sind. Der ORL-1-Rezeptor ist ein Opioidrezeptorsubtyp.
WO 96/07656 (J. M. Schaus und R. D. Titus) offenbart Aralkyl-substitutierte 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]octan-Verbindungen mit selektiver Wiederaufnahmeinhibitoraktivität. WO 97/11945 (A. Madin) offenbart 3-substituierte 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]octan-Verbindungen, die weiter an der 7-Stellung substituiert sein können, mit selektiver 5-HT_1D⎕-Aktivität. WO 01/44243 (D. Peters et al.) offenbart neue Heteroaryl-3-substituierte Diazabicycloalkan-Verbindungen, die gegebenenfalls an der 7-Stellung subsituiert sein können, die Muskarin- und Nikotin-Rezeptormodulatoren sind, die bei der Behandlung von Krankheiten nützlich sind, welche mit der Degeneration des cholinergen Systems verbunden sind. Die bevorzugten Ausführungsformen umfassen 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]octan-Verbindungen 4, worin R' eine Heteroarylgruppe ist und R'' Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder eine fluoreszierende Gruppe ist.
WO 02/07523 A1 (R. Colon-Cruz et al.) offenbart 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]octan-Verbindungen, die Antagonisten der Chemokin-CCR2- und -CCR3-Rezeptoren sind. Es wird angenommen, daß MCP-1 der natürliche Ligand für den CCR2-Rezeptor ist, und die Interaktion des Liganden mit dem Rezeptor die Histaminfreisetzung, Calciumeinstrom, cAMP-Aktivierung, Integrinexpression erhöht und als ein chemotaktischer Faktor für Monozyten und Makrophagen fungiert. Verbindungen, die in der Erfindung offenbart sind, wurden als für die Behandlung von Krankheiten der Monozyten-, Lymphozyten- und Leukozytenakkumulation und spezieller Atherosklerose, Restenose, Gingivitis, Psoriasis, Rheumatoidarthritis, Glomerulonephritis, Crohn-Krankheit, Enzephalomyelitis und Transplantatabstoßung nützlich beansprucht. Die bevorzugten Ausführungsformen umfassen Verbindungen mit der generischen Formel 5.
WO 02/060902 A1 (M. Bjorsne et al.) offenbart 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]octan-Verbindungen, die bei der Behandlung von Herzarrhythmien nützlich sind. Die bevorzugten Ausführungsformen umfassen Verbindungen mit der generischen Formel 6.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung gemäß Formel I, Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, die durch die Verabreichung einer Verbindung gemäß Formel I, die ein CCR5-Antagonist ist, gelindert werden, und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Krankheiten, enthaltend eine Verbindung gemäß Formel I, die ein CCR5-Antagonist ist, gemischt mit einem Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsmittel.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist (i) eine Verbindung der Formel (I)
worin
X¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -C(=O)R³, -S(=O)₂R³ und -C(O)OR³;
X² aus aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -C(=O)R⁴, -S(=O)₂R⁴, Benzyl oder -CH₂(Pyridin-3-yl), wobei das Benzyl gegebenenfalls mit Halogen oder C_1-3-Alkyl substituiert ist;
einer von R¹ und R²:

(i) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy;
(ii) Heteroaryl ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyridinyl-N-oxid, Pyrimidinyl und Thiazolyl, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl und C_1-6-Alkoxy; und

¹

²

³

(i) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus (a) C_1-10-Alkyl, (b) C_1-10-Heteroalkyl, (c) C_1-6-Halogenalkyl, (d) C_1-6-Alkoxy, (e) C_1-6-Thioalkyl, (f) Amino, (g) C_1-6-Alkylamino, (h) C_1-10-Dialkylamino (g) C_1-6-Acylamino, (i) Carbamoyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl oder N,N-C_1-6-Dialkylcarbamoyl, (j) Ureido, (k) Nitro, (l) Cyano, (m) Halogen, (n) C_1-6-Alkylsulfonyl, (o) Sulfamoyl, N-C_1-6-Alkylsulfamoyl oder N,N-C_1-6-Dialkylsulfamoyl, (p) C_1-6-Alkylsulfonamido oder gegebenenfalls substituiertem Phenylsulfonamido, (q) gegebenenfalls substituiertem Phenoxy, (r) gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy und (s) -Y(CH₂)_nR¹¹, worin R¹¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Cyano, -CO₂R¹², -CONR¹²R¹³, -SO₂N¹²R¹³, -NHSO₂R¹² und -NHSO₂NR¹²R¹³, (t) CO₂R¹², (u) C_1-6-Acyloxy, (v) C_1-6-Alkylcarbonyl und (w) C_1-6-Halogenalkoxy;
(ii) Phenyl-C_1-6-alkyl, worin Phenyl wie oben in (i) beschrieben ist;
(iii) Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyridinyl-N-oxid, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2,4-Dimethyl-6-oxo-6H-pyranyl und Thienyl, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, Phenyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Acetyl, Nitro, Cyano, Amino, C_1-3-Alkylamino, C_1-3-Dialkylamino, N-Morpholino, Sulfamoyl und Halogen,
(iv) Heteroaryl-C_1-6-alkyl, wobei Heteroaryl wie oben beschrieben ist,
(v) einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus IIa–f, Oxetanyl,
Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, Isothiazolidinyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl und N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, Carbamoyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, Pyridinyl und Phenylamino, und zwei Wasserstoffe an einem Kohlenstoff, der an einen Stickstoff gebunden ist, durch Sauerstoff (Oxo) ersetzt sein können, wobei:

⁸

_1-6

_1-3

_1-6

⁹

¹⁵

⁷

₂

¹⁰

⁹

(i) C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Acyloxy, Hydroxyl, Phenyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino und Aminocarbonylpyridyl, wobei das Aminocarbonylpyridyl gegebenenfalls das N-Oxid sein kann, und Aminobenzoyl, wobei der Phenyl- oder Benzoylrest gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, Hydroxyl, Halogen und C_1-3-Alkoxy,
(ii) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sulfamoyl, Acetylamino, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl und C_1-6-Alkoxy,
(iii) NH₂, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino,
(iv) C(=O)NH₂, C(=O)OC_1-6-Alkyl oder C(O)OH,
(v) 1H-Indol-3-carbonyl,
(vi) Furyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-N-oxid,
(vii) N-Acetylpiperidin-4-yl,
(viii) Furfuryl,
(ix) C_3-8-Cycloalkyl,
(x) C_1-6-Halogenalkyl,
(xi) Phenyl-C_1-3-alkyl und
(xii) C_1-6-Alkoxy;

¹⁰

(i) C_1-6-Alkyl,
(ii) C_1-3-Halogenalkyl,
(iii) C_3-8-Cycloalkyl und
(iv) NH₂, C_1-3-Alkylamino, C_1-3-Dialkylamino;
(vi) Heterocyclus-C_1-6-alkyl, wobei Heterocyclus wie oben definiert ist;
(vii) Wasserstoff;
(viii) C_1-10-Alkyl, gegebenenfalls bei jedem Auftreten unabhängig mit einem bis drei Substituenten substituiert, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_1-6-Acyloxy, C_1-6- Alkoxycarbonyl, C_1-6-Acylamino, NR^14aR^14b, Cyano, C_1-6-Alkylsulfonyl, Phenyl, N-Methyl-methyl-sulfonamido, N-Piperidinyl, N-Pyrrolidinyl, Imidazolyl, 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl, Carbamoyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl und gegebenenfalls substituiertem Phenyl, wie in R³ (i) oben definiert;
(ix) C_3-7-Cycloalkyl oder [3.1.0]Bicyclohexyl, 4-Oxo-cyclohexyl oder 3-Oxo-cyclobutyl, wobei das Cycloalkyl gegebenenfalls mit 1 bis 4 Fluor, Cyano, Hydroxyl, C_1-3-Alkyl oder Phenyl substituiert ist;
(x) C_1-3-Alkyl-C_3-7-cycloalkyl, wobei das Cycloalkyl gegebenenfalls mit 1 bis 4 Fluor, C_1-3-Alkyl oder Phenyl substituiert ist;
(xi) NR^14aR^14b und
(xii) C(=O)OR^14c;

⁴

(i) Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus einem Phenylsubstituenten (i)(a) bis (i)(w), wie in R³ beschrieben, C_1-6-Halogenalkoxy, Pyridinyl, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethyl-pyrrolidin-1-yl, 3-Methyl-5-oxo-4,5-dihydro-pyrazol-1-yl und NR^14aR^14b, worin R^14a und R¹⁴b zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, (CH₂), oder [(CH₂)₂X³(CH₂)₂], -NMe(CH₂)₂OH sind; (b) 2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl, (c) Benzofuran-4-yl, (d) 2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl, (e) Chinolin-8-yl, (f) 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl, (g) N-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl, (h) N-Boc-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl, (i) 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-8-yl, (j) N-Boc-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-8-yl, (k) Isochinolin-7-yl, (l) 1H-Indol-5-yl, (m) 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl und (n) 6-Fluor-benzo[1,3]dioxin-8-yl und (o) Chinolin-6-yl;
(ii) Phenyl-C_1-6-alkyl, wobei Phenyl wie oben beschrieben ist;
(iii) Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, 2-Azetidin-1-yl, Pyridinyl-N-oxid, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Furyl, Thiozolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalin-2-yl, Indazol, Benzofuranyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzofuranyl, 2,4-Dimethyl-6-oxo-6H-pyranyl, Benzo[b]thiophenyl, 4,5,6,7-Tetrahydroindazol, 1,4,5,6-Tetrahydrocyclopentylpyrazolyl, Imidazo[2,1-b]thiazolyl, 6-Fluor-4H-benzo[1,3]dioxin-8-yl, Cinnolin-4-yl und Thienyl, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus Substituenten (i)(a) bis (i)(w), wie für R³ oben beschrieben, Benzyl, Pyridinyl, 2-Methyl-thiazolyl, Acetyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, Aminobenzyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Carbamoyl, Nitro, Cyano, Sulfamoyl, -OCH₂CO₂R^14c, -SCH₂CO₂R^14c und Halogen;
(iv) Heteroaryl-C_1-6-alkyl, wobei Heteroaryl wie oben beschrieben ist;
(v) einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus IIa–f, wie in (v) von R³ oben beschrieben, Furyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, N-Benzyl-morpholin, N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl, 4,5-Dihydro-pyrazolyl und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Acetyl, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino und Phenylamino, und zwei Wasserstoffe an einem Kohlenstoff, der an einen Stickstoff gebunden ist, durch Sauerstoff (Oxo) ersetzt sein können;
(vi) Heterocyclus-C_1-6-alkyl, wobei Heterocyclus wie oben definiert ist;
(vii) Wasserstoff;
(viii) C_1-10-Alkyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, Acyloxy, C_1-6-Acylamino, NR^14aR^14b, Cyano, C_1-6-Alkylsulfonyl, N-Methylmethyl-sulfonamido, Phenyl, N-Piperidinyl, N-Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Carbamoyl und C_1-6-Alkoxycarbonyl;
(ix) C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 4 Fluor, C_1-3-Alkyl oder Phenyl;
(x) C_1-3-Alkyl-C_3-7-cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 4 Fluor, C_1-3-Alkyl oder Phenyl, und
(xi) NR^14aR^14b;

⁵

_1-6

₂

¹²

¹³

^5a

_1-6

⁶

_1-10

_1-6

_1-36

_1-3

⁷

¹²

¹³

_1-6

¹²

¹³

_2-5

^14a

^14b

³

₂

_r

₂

³

₂

^14c

_1-6

¹⁵

₂

₃

₂

_s

¹⁶

₂

_t

₂

₃

₂

₆

₅

₂

₆

₄

³

_p

^14c

¹²

Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung von Krankheiten, die durch das Human-Immunodefizienz-Virus vermittelt werden, bei Menschen nützlich. Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können ebenso für die Behandlung von Störungen, die durch einen CCR5-Antagonisten gelindert werden, einschließlich Atemwegserkrankungen, einschließlich akutem Atemnotsyndrom (ARDS), Bronchitis, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, cystischer Fibrose, Asthma, Emphysem, Rhinitis und chronischer Sinusitis verwendet werden. Die Zustande, die ausgelöst, beeinflußt werden oder in irgendeiner anderen Weise mit T-Zellen-Trafficking in unterschiedlichen Organen korrelieren, können mit Verbindungen der Erfindung behandelt werden. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die Behandlung solcher Zustande nützlich sein, und insbesondere, aber nicht beschränkt auf folgende, für die eine Korrelation mit CCR5 oder CCR5-Chemokinen etabliert wurde: entzündliche Darmerkrankung, einschließlich Crohn-Krankheit und Colitis ulcerosa, multiple Sklerose, Rheumatoidarthritis, Transplantatabstoßung, insbesondere, aber nicht beschränkt auf Nieren- und Lungen-Homotransplantate, Endometriose, Diabetes Typ I, Nierenerkrankungen, chronische Pankreatitis, entzündliche Lungenstörungen oder chronisches Herzversagen. Für gegenwärtige Übersichten von möglichen Anwendungen von Chemokinen und Chemokinrezeptorblockern siehe: Cascieri, M. A. und Springer, M. S., The chemokine/chemokine receptor family: potential and Progress for therapeutic intervention, Curr. Opin. Chem. Biol. 2000 4(4): 420-7; A. E. I. Proudfoot The Strategy of Blocking the Chemokine System to Combat Disease, Immunol. Rev. 2000 177: 246-256.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind (ii) eine Verbindung gemäß Formel I
worin:
einer von R¹ und R²:
Phenyl, gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und C_1-6-Alkyl; Heteroaryl ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl und Thiazolyl, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Halogenalkyl; und
der andere von R¹ und R² Wasserstoff ist;
R⁵ Wasserstoff, C_1-6-Alkylmethoxymethyl oder C_1-3-Hydroxyalkyl ist;
R^5a Wasserstoff, Hydroxyl oder C_1-6-Alkyl ist;
R⁶ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_1-3-Hydroxyalkyl ist;
X¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -C(=O)R³, -S(=O)₂R³ und -C(=O)OR³;
X² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -C(=O)R⁴, -S(=O)₂R⁴ oder Benzyl, wobei das Benzyl gegebenenfalls mit Halogen oder C_1-3-Alkyl substituiert ist;
R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -C(CH₃)NH₂, -CH₂CH₂N(Ethyl)₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -N(Isopropyl)₂, -NCH₃-Benzyl, -NHCH₂COOCH₂CH₃, -CH₂NHCOCH₃, CH₂CH₂CONH₂, -C(NH₂)CH₂C(CH₃)₂, -CH(NH₂)CH(CH₃)₂, -CH₂CN, -C_1-6-Alkyl-OH, -CH₂CH₂COOCH₃, -C(CH₃)₂COOCH₃, -CH₂OCOCH₃, -CH₂SO₂CH₃, -CH₂(CH₃)SO₂CH₃,
Heteroalkyl, wobei das Heteroalkyl gegebenenfalls mit -NHCOCH₃ substituiert ist,
-(CH₂)_t-C_3-8-Cycloalkyl, wobei t 0 bis 2 ist und
das -C_3-8-Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C_1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, Cyano, Oxo, Phenyl,
-(CHR^m)_u-Phenyl, worin R^m H, Hydroxyl oder C_1-6-Alkyl ist, u 0 bis 3 ist und
das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus:
C_1-10-Alkyl, C_1-10-Heteroalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Cyano, Halogen, C_1-6-Alkylsulfonyl, -SO₂NH₂, -NHCOCH₃ oder -COOCH₃,
-(CH₂)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyridinyl-N-oxid, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2,4-Dimethyl-6-oxo-6H-pyranyl und Thienyl,
worin v 0 bis 3 und
das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, Phenyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Acetyl, Nitro, Cyano, Amino, C_1-3-Alkylamino, C_1-3-Dialkylamino, N-Morpholino, Sulfamoyl und Halogen,
einem -(CHR^m)_w-Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus IIa–f, Oxetanyl,
Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, Isothiazolidinyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl und N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl,
worin Rⁿ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, w 0 bis 3 ist und
der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, Carbamoyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, Pyridinyl und Phenylamino, und zwei Wasserstoffe an einem Kohlenstoff, der an einen Stickstoff gebunden ist, durch Sauerstoff (Oxo) ersetzt sein können, wobei:
R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Heteroalkyl, Phenyl-C_1-6-alkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Pyrimidin-2-yl, COR⁹, COCHR¹⁵NHR⁷ oder SO₂R¹⁰ ist;
R⁹ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Furanyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-5-Cycloalkyl, C_1-6-Alkylamino, -COO-C_1-6-Alkyl, -COOH, -CH₂OCH₂OOH, -CH₂CH₂COOH ist;
R¹⁰ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Dialkylamino, C_3-8-Cycloalkyl ist;
R⁷ Wasserstoff oder Boc ist;
R¹⁵ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist;
-NH-(CH₂)_x-Phenyl, worin x 0 oder 1 ist und
das Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Halogen, -OCF₃, Heteroalkyl, Halogenalkyl, Acetyl, Dialkylamin, Cyano, -COOH, COOCH₂CH₃,
-NH(CH₂)_y-Heteroaryl, worin y 0 oder 1 ist und
das Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl,
einem -NH-Heterocyclus, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus -COCF₃, COOCH₂-Phenyl,
-NH(CH₂)_z-C_3-8-Cycloalkyl, worin z 0 oder 1 ist;
R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-6-Alkyl, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂NCH₃SO₂CH₃, -CH(CH(CH₃)₂)NHCOCH₃,
-(CH₂)_eC_3-8-Cycloalkyl, worin e 0 bis 2 ist und das Cycloalkyl gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl,
einem C_3-8-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, CO-C_1-6-Alkyl, Oxo, Benzyl
oder
-(CHR^f)_f-Phenyl, wobei R^f Wasserstoff oder -NHCOCH₃ ist, f 0 oder 1 ist und
das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, C_1-10-Hete roalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Cyano, Halogen, C_1-6-Alkylsulfonyl, NO₂, -CO-C_1-6-Alkyl, -COOCCH₃, COOC(CH₃)₃, -NHSO₂CH₃, NH₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₃)CH₂CH₂OH, -NHCOCH₃, -OCF₃, -OCH₂COOH, Pyridin-4-yl,
(CH₂)_g-Heteroaryl, worin g 0 oder 1 ist, wobei das Heteroaryl aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Furanyl, Thiophenyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl
wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Oxo, Oxido, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Methoxy-Phenyl, Halogenalkyl, -NH₂, -N(CH₃)₂, -NHCH₂-Phenyl, -NHCOCH₃, Cyano, -SO₂NH₂, -SO₂CH₃, -OCH₂COOCH₃, -OCH₂COOH, -SCH₂COOH, -COCH₃, -COOC(CH₃)₃, -COOC(CH₃)₃, -COOCH₂CH₃, -OOOH, Pyridin-4-yl,
Benzyl, Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Halogen, C_1-6-Alkoxyl, -COOCH₃;
-(NR^h)-(CH₂)_h-Phenyl, worin R^h Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, h 0 oder 1 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, und
pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Stereoisomere davon.

(iii). Eine Verbindung gemäß (ii), wobei: R² Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis vier Halogen, oder Pyridinyl ist; R¹ Wasserstoff ist; R⁵ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Methoxymethyl, C_1-3-Hydroxyalkyl ist; R^5a Wasserstoff, Hydroxyl oder C_1-6-Alkyl ist; R⁶ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_1-3-Hydroxyalkyl ist; X¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -C(=O)R³, -S(=O)₂R³ und -C(=O)OR³; X² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -C(=O)R⁴, -S(=O)₂R⁴ oder Benzyl, wobei das Benzyl gegebenenfalls mit Halogen oder C_1-3-Alkyl substituiert ist; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -C(CH₃)NH₂, -CH₂CH₂N(Ethyl)₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -N(Isopropyl)₂, -NCH₃-Benzyl, -NHCH₂COOCH₂CH₃, -NH-Phenyl, -CH₂NHCOCH₃, -CH₂CH₂CONH₂, -C(NH₂)CH₂C(CH₃)₂, -CH(NH₂)CH(CH₃)₂, -CH₂CN, -C_1-6-Alkyl-OH, -CH₂CH₂COOCH₃, -C(CH₃)₂OCOCH₃, -CH₂OCOCH₃, -CH₂SO₂CH₃, -CH₂(CH₃)SO₂CH₃, Heteroalkyl, -(CH₂)_t-C_3-8-Cycloalkyl, ausgewählt aus Cyclopropanyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl, Cyclohexanyl, Cycloheptanyl und
, worin t 0 bis 2 ist und das -C_3-8-Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, Cyano, Oxo, Phenyl, -(CHR^m)_u-Phenyl, worin R^m H, Hydroxyl oder C_1-6-Alkyl ist, u 0 bis 2 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, C_1-10-Hete roalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Cyano, Halogen, C_1-6-Alkylsulfonyl, -SO₂NH₂, -NHCOCH₃ oder -COOCH₃, -(CH₂)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, Halogen, Phenyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, -NH₂, SO₂NH₂, -COCH₃, Oxo, Oxido,
einem -(CHRⁿ)_w-Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus IIa–f, Oxetanyl,
Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, Isothiazolidinyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl und N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl, worin Rⁿ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, w 0 bis 3 ist und der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, Carbamoyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, Pyridinyl und Phenylamino, und zwei Wasserstoffe an einem Kohlenstoff, der an einen Stickstoff gebunden ist, durch Sauerstoff (Oxo) ersetzt sein können, wobei: R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Heteroalkyl, Phenyl-C_1-6-alkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Pyrimidin-2-yl, COR⁹, COCHR¹⁵NHR⁷ oder SO₂R¹⁰ ist; R⁹ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Furanyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-5-Cycloalkyl, C_1-6-Alkylamino, -COO-C_1-6-Alkyl, -COOH, -CH₂OCH₂OOH, -CH₂CH₂COOH ist; R¹⁰ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Dialkylamino, C_3-8-Cycloalkyl ist; R⁷ Wasserstoff oder Boc ist; R¹⁵ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: C_1-6-Alkyl, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂NCH₃SO₂CH₃, -CH(CH(CH₃)₂)NHCOCH₃, -(CH₂)_eC_3-8-Cycloalkyl, ausgewählt aus Cyclopropanyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl und Cyclohexanyl, worin e 0 bis 2 ist und das Cycloalkyl gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, einem C_3-8-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, -CO-C_1-6-Alkyl, Oxo, Benzyl,
oder
-(CHR^f)_f-Phenyl, worin R^f Wasserstoff oder -NHCOCH₃ ist, f 0 oder 1 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, C_1-10-Heteroalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Cyano, Halogen, C_1-6-Alkylsulfonyl, NO₂, -CO-C_1-6-Alkyl, -COOCH₃, COOC(CH₃)₃, -NHSO₂CH₃, NH₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₃)CH₂CH₂OH, -NHCOCH₃, -OCF₃, -OCH₂COOH, Pyridin-4-yl,
(CH₂)_g-Heteroaryl, worin g 0 oder 1 ist, wobei das Heteroaryl aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Furanyl, Thiophenyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl,
wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Oxo, Oxido, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Methoxy-Phenyl, Halogenalkyl, -NH₂, -N(CH₃)₂, -NHCH₂-Phenyl, -NHCOCH₃, Cyano, -SO₂NH₂, -SO₂CH₃, -OCH₂COOCH₃, -OCH₂COOH, -SCH₂COOH, -COCH₃, -COOC(CH₃)₃, -COOC(CH₃)₃, -COOCH₂CH₃, -COOH, Pyridin-4-yl,
Benzyl, Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, umfassend C_1-6-Alkyl, Halogen, C_1-6-Alkoxyl, -COOCH₃; -NH-Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, und pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Stereoisomere davon.
(iv). Eine Verbindung gemäß (iii), wobei X¹ C(O)R³ ist, worin R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -C(CH₃)NH₂, -CH₂CH₂N(Ethyl)₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -N(Isopropyl)₂, -NCH₃-Benzyl, -NHCH₂COOCH₂CH₃, -NH-Phenyl, -CH₂NHCOCH₃, CH₂CH₂CONH₂, -C(NH₂)CH₂C(CH₃)₂, -CH(NH₂)CH(CH₃)₂, -CH₂CN, -C_1-6-Alkyl-OH, -CH₂CH₂COOCH₃, -C(CH₃)₂OCOCH₃, -CH₂OCOCH₃, -CH₂SO₂CH₃, -CH₂(CH₃)SO₂CH₃, Heteroalkyl, -(CH₂)_t-C_3-8-Cycloalkyl, ausgewählt aus Cyclopropanyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl, Cyclohexanyl, Cycloheptanyl oder
worin t 0 bis 2 ist und das -C_3-8-Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, umfassend: C_1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, Cyano, Oxo, Phenyl, -(CHR^m)_u-Phenyl, worin R^m H, Hydroxyl oder C_1-6-Alkyl ist, u 0 bis 2 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, C_1-10-Heteroalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Cyano, Halogen, C_1-6-Alkylsulfonyl, -SO₂NH₂, -NHCOCH₃ oder -COOCH₃, -(CH₂)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, Halogen, Phenyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, -NH₂, SO₂NH₂, -COCH₃, Oxo, Oxido,
, einem -(CHRⁿ)_w-Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus IIa–f, Oxetanyl,
Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, Isothiazolidinyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl und N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl, worin Rⁿ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, w 0 bis 3 ist und der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, Carbamoyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, Pyridinyl und Phenylamino, und zwei Wasserstoffe an einem Kohlenstoff, der an einen Stickstoff gebunden ist, durch Sauerstoff (Oxo) ersetzt sein können, wobei R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Heteroalkyl, Phenyl-C_1-6-alkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Pyrimidin-2-yl, COR⁹, COCHR¹⁵NHR⁷ oder SO₂R¹⁰ ist; R⁹ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Furanyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-5-Cycloalkyl, C_1-6-Alkylamino, -COO-C_1-6-Alkyl, -COOH, -CH₂OCH₂OOH, -CH₂CH₂COOH ist; R¹⁰ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Dialkylamino, C_3-8-Cycloalkyl ist; R⁷ Wasserstoff oder Boc ist; R¹⁵ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist.
(v). Eine Verbindung gemäß (iii), wobei X¹ S(=O)₂R³ ist, worin R³ Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Halogen.
(vi). Eine Verbindung gemäß (iii), wobei X¹ C(=O)OR³ ist, worin R³ C_1-6-Alkyl ist.
(vii). Eine Verbindung gemäß (iii), wobei X² C(=O)R⁴ ist, worin R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-6-Alkyl, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂NCH₃SO₂CH₃, -CH(CH(CH₃)₂)NHCOCH₃, -(CH₂)_eC_3-8-Cycloalkyl, worin e 0 bis 2 ist und das Cycloalkyl gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, einem C_3-8-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, be stehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, -CO-C_1-6-Alkyl, Oxo, Benzyl,
oder
-(CHR^f)_f-Phenyl, worin R^f Wasserstoff oder -NHCOCH₃ ist, f 0 oder 1 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, C_1-10-Heteroalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Cyano, Halogen, C_1-6-Alkylsulfonyl, NO₂, -CO-C_1-6-Alkyl, -COOCH₃, COOC(CH₃)₃, -NHSO₂CH₃, NH₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₃)CH₂CH₂OH, -NHCOCH₃, -OCF₃, -OCH₂COOH, Pyridin-4-yl,
(CH₂)_g-Heteroaryl, worin g 0 oder 1 ist, wobei das Heteroaryl aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Furanyl, Thiophenyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl,
wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Oxo, Oxido, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Methoxy-Phenyl, Halogenalkyl, -NH₂, -N(CH₃)₂, -NHCH₂-Phenyl, -NHCOCH₃, Cyano, -SO₂NH₂, -SO₂CH₃, -OCH₂COOCH₃, -OCH₂COOH, -SCH₂COOH, -COCH₃, -COOC(CH₃)₃, -COOC(CH₃)₃, -COOCH₂CH₃, -COOH, Pyridin-4-yl,
, Benzyl, Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, umfassend C_1-6-Alkyl, Halogen, C_1-6-Alkoxyl, -COOCH₃; -NH-Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl.
(viii). Eine Verbindung gemäß (iii), wobei X² S(=O)₂R⁴ ist, worin R⁴ Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei C_1-6-Alkyl, oder Heteroaryl ist, ausgewählt aus
und das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, umfassend C_1-6-Alkyl, Halogen, -COOCH₃ oder Phenyl.
(ix). Eine Verbindung gemäß (ii), wobei: R¹ Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und C_1-6-Alkyl, oder Heteroaryl ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl und Thiazolyl, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Halogenalkyl; R² Wasserstoff ist; R⁵ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; R^5a Wasserstoff, Hydroxyl oder C_1-6-Alkyl ist; R⁶ Wasserstoff oder C_1-3-Hydroxyalkyl ist; X¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -C(=O)R³, -S(O)₂R³; X² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -C(=O)R⁴, -S(=O)₂R⁴ oder Benzyl; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: C_1-6-Alkyl, Heteroalkyl, -Phenyl-SO₂CH₃, -(CH₂)_t-C_3-8-Cycloalkyl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopropanyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl und Cyclohexanyl, worin t 0 oder 2 ist und das C_1-8-Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxyl und Oxo, Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
worin v 0 bis 3 ist und das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis drei C_1-10-Alkyl substituiert ist, einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus IIa–f, Oxetanyl,
Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, Isothiazolidinyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl und N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl, und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, Carbamoyl, Amino, C₁_₆-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, Pyridinyl und Phenylamino, und zwei Wasserstoffe an einem Kohlenstoff, der an einen Stickstoff gebunden ist, durch Sauerstoff (Oxo) ersetzt sein können, wobei: R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Heteroalkyl, Phenyl-C_1-6-alkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Pyrimidin-2-yl, COR⁹, COCHR¹⁵NHR⁷ oder SO₂R¹⁰ ist; R⁹ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Furanyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-5-Cycloalkyl, C_1-6-Alkylamino, -COO-C_1-6-Alkyl, -COOH, -CH₂OCH₂OOH, -CH₂CH₂COOH ist; R¹⁰ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Dialkylamino, C_3-8-Cycloalkyl ist; R⁷ Wasserstoff oder Boc ist; R¹⁵ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; -NH-(CH₂)_x-Phenyl, worin x 0 oder 1 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Halogen, -OCF₃, Heteroalkyl, Halogenalkyl, Acetyl, Dialkylamin, Cyano, -COOH, COOCH₂CH₃, -NH(CH₂)_y-Heteroaryl, worin y 0 oder 1 ist und das Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, einem -NH-Heterocyclus, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus -COCF₃, COOCH₂-Phenyl, -NH(CH₂)_Z-C_3-8-Cycloalkyl, ausgewählt aus Cyclopropanyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl und Cyclohexanyl, worin z 0 oder 1 ist; R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, ausgewählt aus Cyclopropanyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl und Cyclohexanyl, und wobei das Cycloalkyl gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, umfassend C_1-6-Alkyl, einem C_3-8-Heterocyclus, ausgewählt aus Tetrahydrofuranyl und
wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl und -CO-C_1-6-Alkyl, Phenyl, und dem Phenyl, das gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, C_1-10-Heteroalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Cyano, Halogen, C_1-6-Alkylsulfonyl, NO_Z, -CO-C_1-6-Alkyl, -COOCH₃, COOC(CH₃)₃, -NHSO₂CH₃, NH₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₃)CH₂CH₂OH, -NHCOCH₃, -OCF₃, -OCH₂COOH, Pyridin-4-yl,
Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furanyl, Thiophenyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl,
wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Oxo, Oxido, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Methoxy-Phenyl, Halogenalkyl, -NH₂, -N(CH₃)₂, -NHCH₂-Phenyl, -NHCOCH₃, Cyano, -SO₂NH₂, -SO₂CH₃, -OCH₂COOCH₃, -OCH₂COOH, -SCH₂COOH, -COCH₃, -COOC(CH₃)₃, -COOC(CH₃)₃, -COOCH₂CH₃, -COOH, Pyridin-4-yl,
Benzyl, Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Halogen, C_1-6-Alkoxyl, -COOCH₃; -(NR^h)-(CH₂)_h-Phenyl, worin R^h Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, h 0 oder 1 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, und pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Stereoisomere davon.
(x). Eine Verbindung gemäß (ix), wobei X¹ C(=O)R³ ist, worin R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: C_1-6-Alkyl, Heteroalkyl, -Phenyl-SO₂CH₃, -(CH₂)_t-C_3-8-Cycloalkyl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopropanyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl und Cyclohexanyl, worin t 0 oder 2 ist und das -C_3-8-Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxyl und Oxo, Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
oder
, worin v 0 bis 3 ist und das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis drei C_1-10-Alkyl substituiert ist, einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus IIa–f, Oxetanyl,
Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, Isothiazolidinyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl und N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl, und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, Carbamoyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, Pyridinyl und Phenylamino, und zwei Wasserstoffe an einem Kohlenstoff, der an einen Stickstoff gebunden ist, durch Sauerstoff (Oxo) ersetzt sein können, wobei: R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Heteroalkyl, Phenyl-C_1-6-alkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Pyrimidin-2-yl, COR⁹, COCHR¹⁵NHR⁷ oder SO₂R¹⁰ ist; R⁹ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Furanyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-5-Cycloalkyl, C_1-6-Alkylamino, -COO-C_1-6-Alkyl, -COOH, -CH₂OCH₂OOH, -CH₂CH₂COOH ist; R¹⁰ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Dialkylamino, C_3-8-Cycloalkyl ist; R⁷ Wasserstoff oder Boc ist; R¹⁵ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; -NH-(CH₂)_x-Phenyl, worin x 0 oder 1 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Halogen, -OCF₃, Heteroalkyl, Halogenalkyl, Acetyl, Dialkylamin, Cyano, -COOH, COOCH₂CH₃, -NH(CH₂)_y-Heteroaryl, worin y 0 oder 1 ist und das Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, einem -NH-Heterocyclus, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus -COCF₃, COOCH₂-Phenyl, -NH(CH₂)_z-C_3-8-Cycloalkyl, ausgewählt aus Cyclopropanyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl und Cyclohexanyl, worin z 0 oder 1 ist.
(xi). Eine Verbindung gemäß (ix), wobei X¹ -S(=O)₂R³ ist, worin R³ Phenyl ist.
(xii). Eine Verbindung gemäß (ix), wobei X² -C(=O)R⁴ ist, worin R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, ausgewählt aus Cyclopropanyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl und Cyclohexanyl, und wobei das Cycloalkyl gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, umfassend C_1-6-Alkyl, einem C_3-8-Heterocyclus, ausgewählt aus Tetrahydrofuranyl und
wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl und -CO-C_1-6-Alkyl, Phenyl, und dem Phenyl, das gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, C_1-10-Heteroalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Cyano, Halogen, C_1-6-Alkylsulfonyl, NO₂, -CO-C_1-6-Alkyl, -COOCH₃, COOC(CH₃)₃, -NHSO₂CH₃, NH₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₃)CH₂CH₂OH, -NHCOCH₃, -OCF₃, -OCH₂COOH, Pyridin-4-yl,
Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furanyl, Thiophenyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl,
wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Oxo, Oxido, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Methoxy-Phenyl, Halogenalkyl, -NH₂, -N(CH₃)₂, -NHCH₂-Phenyl, -NHCOCH₃, Cyano, -SO₂NH₂, -SO₂CH₃, -OCH₂COOCH₃, -OCH₂COOH, -SCH₂COOH, -COCH₃, -COOC(CH₃)₃, -COOC(CH₃)₃, -COOCH₂CH₃, -COOH, Pyridin-4-yl,
Benzyl, Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, umfassend C_1-6-Alkyl, Halogen, C_1-6-Alkoxyl, -COOCH₃; -(NR^h)-(CH₂)_h-Phenyl, worin R^h Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, h 0 oder 1 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl.
(xiii). Eine Verbindung gemäß (ix), wobei X² -S(=O)₂R⁴ ist, worin R⁴ Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis vier Substituenten, umfassend C_1-6-Alkyl, Halogen, Cyano, -COOCH₃ und COOH, oder Heteroaryl ist, ausgewählt aus Isoxazolyl, Pyrazolyl, Furanyl, Pyrrolyl und Pyridinyl, und wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, umfassend C_1-6-Alkyl, Halogen, Phenyl, -N(CH₃)₂, -COOH, -COOCH₃ und -COOCH₂CH₃.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5a, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R^14a, R^14b, R^14c, R¹⁵, R¹⁶, X¹, X², X³, Y, r, s, n und p wie hierin zuvor definiert sind.
In den folgenden Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sollen alle Substituentendefinitionen die breiteste Form abdecken, wie in der Zusammenfassung der Erfindung offenbart, sofern in der Beschreibung der folgenden Ausführungsformen nicht eingeschränkt.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, wobei R¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; X¹ -C(O)R³ oder -SO₂R³ ist; X² -C(=O)R⁴ ist; und R², R⁵, R^5a und R⁶ Wasserstoff sind.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, wobei R¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; X¹ -C(=O)R³ ist; X² -C(=O)R⁴ ist; R³ ein Heterocyclus ist, wie in Abschnitt (v) von R³ definiert; und R², R⁵, R^5a und R⁶ Wasserstoff sind.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, wobei R¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; X¹ -C(=O)R³ ist; X² -C(=O)R⁴ ist; R³ ein Heterocyclus gemäß Formel IIa–IId ist, wie in Abschnitt (v) von R³ definiert; R⁴ ein Phenyl oder eine Heteroarylgruppe ist, wobei zumindest ein oder bevorzugt beide Atom(e), das/die zu dem Atom, das mit X² verbunden ist, nachbarständig ist/sind, substituierte Kohlenstoffatome ist/sind, und R², R⁵, R^5a und R⁶ Wasserstoff sind. Ein substituierter Kohlenstoff, wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen Kohlenstoff, der einen Nicht-Wasserstoff-Substituenten trägt.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, wobei R¹ 4-Methyl-3-chlor-phenyl ist; X¹ -C(=O)R³ ist; X² -C(=O)R⁴ ist; R³ ein Heterocyclus gemäß Formel IIb oder IIc ist, definiert in Abschnitt (v) von R³; R⁴ 2,6-Dimethyl-pyrimidin-5-yl, 2,6-Dimethyl-pyridin-3-yl oder 2,6-Dimethyl-phenyl ist; und R², R⁵, R^5a und R⁶ Wasserstoff sind.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, wobei R¹ 4-Methyl-3-chlor-phenyl ist; X¹ -C(=O)R³ ist; X² -C(=O)R⁴ ist; R³ ein Heterocyclus gemäß Formel IIb oder IIc ist, definiert in Abschnitt (v), wobei das Piperidinyl- oder Pyrrolidinyl-Stickstoffatom durch -C(=O)CH₃, -C(=O)C(=O)O-C_1-6-Alkyl oder -C(=O)C(=O)OH substituiert ist; R⁴ 2,6-Dimethyl-pyrimidin-5-yl, 2,6-Dimethylpyridin-3-yl oder 2,6-Dimethyl-phenyl ist; und R², R⁵, R^5a und R⁶ Wasserstoff sind.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, wobei R¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; X¹ -C(=O)NR^14aR^14b oder -S(=O)₂NR^14aR^14b ist; X² -C(O)R⁴ ist; und R², R⁵, R^5a und R⁶ Wasserstoff sind.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, wobei R¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; X¹ -C(=O)NR^14aR^14b oder -S(=O)₂NR^14aR^14b ist, wobei R^14a gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und R^14b Wasserstoff ist; X² -C(=O)R⁴ ist; und R², R⁵, R^5a und R⁶ Wasserstoff sind. Gegebenenfalls substituiertes Phenyl bezieht sich auf die Substituenten, die in der Definition in Abschnitt (i) von R³ aufgelistet sind.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, wobei R¹ 4-Methyl-3-chlor-phenyl ist; X¹ -C(=O)NR^14aR^14b oder -S(=O)2NR^14aR^14b ist, wobei R^14a Phenyl ist, substituiert durch ein Carboxyl oder C_1-6-Alkoxycarbonyl, und R^14b Wasserstoff ist; X² -C(=O)R⁴ ist; und R², R⁵, R^5a und R⁶ Wasserstoff sind. Gegebenenfalls substituiertes Phenyl bezieht sich auf die Substituenten, die in der Definition in Abschnitt (i) von R³ aufgelistet sind.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, wobei R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; X¹ -C(=O)R³ oder -SO₂R³ ist; X² -C(O)R⁴ ist; und R¹, R⁵, R^5a und R⁶ Wasserstoff sind.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, wobei R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; X¹ -C(O)R³ ist; X² -C(O)R⁴ ist; und R¹, R⁵, R^5a und R⁶ Wasserstoff sind. In dieser Ausführungsform ist R³ gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, 4-Oxo-cyclohexyl, 3-Oxo-cyclobutyl oder Tetrahydrofuranyl und ist R⁴ ein Phenyl oder eine Heteroarylgruppe, wobei zumindest ein und bevorzugt beide Atom(e), das/die zu dem Atom, das mit X² verbunden ist, nachbarständig ist/sind, substituierte Kohlenstoffatome ist/sind.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, wobei R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; X¹ -C(O)R³ ist; X² -C(O)R⁴ ist; und R¹, R⁵, R^5a und R⁶ Wasserstoff sind. In dieser Ausführungsform ist R³ Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 4 Fluoratomen, und ist R⁴ ein Phenyl oder eine Heteroarylgruppe, wobei zumindest ein und bevorzugt zwei Atom(e), das/die zu dem Atom, das mit X² verbunden ist, nachbarständig ist/sind, substituierte Kohlenstoffatome ist/sind.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, wobei R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; X¹ -C(=O)R³ ist; X² -C(O)R⁴ ist; und R¹, R⁵, R^5a und R⁶ Wasserstoff sind. In dieser Ausführungsform ist R³ Cyclopentyl, 4,4-Difluorcyclohexyl oder 3,3-Difluorcyclobutyl, und ist R⁴ 2,6-Dimethylpyrimidin-5-yl, 2,6-Dimethyl-pyridin-3-yl, 2,6-Dimethyl-phenyl oder III.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, wobei R² Phenyl ist; X¹ -C(=O)R³ ist; X² -C(=O)R⁴ ist; und R¹, R⁵, R^5a und R⁶ Wasserstoff sind. In dieser Ausführungsform ist R³ Cyclopentyl, 4,4-Difluorcyclohexyl oder 3,3-Difluorcyclobutyl und ist R⁴ 2,6-Dimethyl-pyrimidin-5-yl, 2,6-Dimethylpyridin-3-yl, 2,6-Dimethyl-phenyl oder III.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, ausgewählt aus folgenden:
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid,
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid,
[4-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo [3‚4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-piperidin-1-yl]-oxo-essigsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure,
Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure,
Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid,
Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid,
3-(3-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-ureido)-benzoesäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure,
4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-butyl}-amid und
(5-{5-[(S)-3-(Cyclopentancarbonyl-amino)-3-phenyl-propyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl}-4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-essigsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Human-Immunodefizienz-Virus-Infektion (HIV-Infektion) oder Behandlung von AIDS oder ARC bei einem Patienten, der derartigem bedarf, bereitgestellt, umfassend das Verabreichen an den Patienten, der derartigem bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5a, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R^14a, R^14b, R^14c, R¹⁵, R¹⁶, X¹, X², X³, r, s, n und p wie hierin zuvor definiert sind.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Human-Immunodefizienz-Virus-Infektion (HIV-Infektion) oder Behandlung von AIDS oder ARC bei einem Patienten, der derartigem bedarf, bereitgestellt, umfassend das Co-Verabreichen an einen Patienten, der derartigem bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5a, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R^14a, R^14b, R^14c, R¹⁵, R¹⁶, X¹, X², X³, r, s, n und p wie hierin zuvor definiert sind, und zumindest einen von HIV-Nukleosid-Umkehrtranskriptaseinhibitoren, HIV-Nicht-Nukleosid-Umkehrtranskriptaseinhibitoren, HIV-Proteaseinhibitoren oder Virusfusionsinhibitoren.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Human-Immunodefizienz-Virus-Infektion (HIV-Infektion) oder Behandlung von AIDS oder ARC, bei einem Patienten, der derartigem bedarf, bereitgestellt, umfassend das Co-Verabreichen an einen Patienten, der derartigem bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5a, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R^14a, R^14b, R^14c, R¹⁵, R¹⁶, X¹, X², X³, r, s, n und p wie hierin zuvor definiert sind, und mindestens einem von Efavirenz, Nevirapin oder Delavirdin, Zidovudin, Didanosin, Zalcitabin, Stavudin; Lamivudin, Abacavir, Adefovir und Dipivoxil, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Indinavir, Amprenavir und Lopinavir oder T-20.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers mit einem Krankheitszustand, der durch einen CCR5-Rezeptorantagonisten gelindert wird, bereitgestellt, wobei der Krankheitszustand Festorgantransplantatabstoßung, Graft-versus-Host-Krankheit, Arthritis, Rheumatoidarthritis, entzündliche Darmerkrankung, atopische Dermatitis, Psoriasis, Asthma, Allergien oder multiple Sklerose ist, umfassend das Verabreichen an einen Säuger, der derartigem bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5a, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R^14a, R^14b, R^14c, R¹⁵, R¹⁶, X¹, X², X³, r, s, n und p wie hierin zuvor definiert sind.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers mit einem Krankheitszustand, der durch einen CCR5-Rezeptorantagonisten gelindert wird, bereitgestellt, wobei der Krankheitszustand Festorgantransplantatabstoßung, Graft-versus-Host-Krankheit, Arthritis, Rheumatoidarthritis, entzündliche Darmerkrankung, atopische Dermatitis, Psoriasis, Asthma, Allergien oder multiple Sklerose ist, umfassend das Co-Verabreichen an einen Säuger, der derartigem bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5a, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R^14a, R^14b, R^14c, R¹⁵, R¹⁶, X¹, X², X³, r, s, n und p wie hierin zuvor definiert sind, und zumindest eines anderen Immunsystemmodulators.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen mit einem Krankheitszustand, der durch einen CCR5-Rezeptor antagonisten gelindert wird, bereitgestellt, wobei der Krankheitszustand Festorgantransplantatabstoßung, Graft-versus-Host-Krankheit, Arthritis, Rheumatoidarthritis, entzündliche Darmerkrankung, atopische Dermatitis, Psoriasis, Asthma, Allergien oder multiple Sklerose ist, umfassend das Co-Verabreichen an einen Säuger, der derartigem bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5a, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R^14a, R^14b, R^14c, R¹⁵, R¹⁶, X¹, X², X³, r, s, n und p wie hierin zuvor definiert sind, und zumindest eines anderen Immunsystemmodulators.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung einer Human-Immunodefizienz-Virus-Infektion (HIV-Infektion) oder Behandlung von AIDS oder ARC bereitgestellt, umfassend eine Verbindung gemäß Formel I, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5a, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R^14a, R^14b, R^14c, R¹⁵, R¹⁶, X¹, X², X³, r, s, n und p wie hierin zuvor definiert sind, gemischt mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsmittel.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Säugers mit einem Krankheitszustand, der durch einen CCR5-Rezeptorantagonisten gelindert wird, bereitgestellt, wobei der Krankheitszustand Festorgantransplantatabstoßung, Graft-versus-Host-Krankheit, Arthritis, Rheumatoidarthritis, entzündliche Darmerkrankung, atopische Dermatitis, Psoriasis, Asthma, Allergien oder multiple Sklerose ist, umfassend eine Verbindung gemäß Formel I, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5a, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R^14a, R^14b, R^14c, R¹⁵, R¹⁶, X¹, X², X³, r, s, n und p wie hierin zuvor definiert sind, gemischt mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsmittel.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, wobei R¹ Wasserstoff ist und R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist, umfassend einen reduktiven Aminierungsschritt, die Entfernung der Schätzung, wenn vorhanden, und Acylierung mit einem gewählten Acylierungsmittel, um Verbindungen bereitzustellen, die in der vorliegenden Erfindung offenbart sind.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, wobei R² Wasserstoff ist und R¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist, umfassend einen Alkylierungsschritt, die Entfernung der Schätzung, wenn vorhanden, und Acylierung mit einem gewählten Acylierungsmittel, um Verbindungen bereitzustellen, die in der vorliegenden Erfindung offenbart sind.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel Ia:
wobei
X¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -C(=O)R³, -S(=O)₂R³, -C(=O)OR³ und -C(=O)NHR³; X² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -C(=O)R⁴, -S(=O)₂R⁴ oder -CH₂-Aryl; einer von R¹ und R²:
(i) Aryl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus: (a) C_1-10-Alkyl, (b) C_1-10-Heteroalkyl, (c) C_1-6-Halogenalkyl, (d) C_1-6-Alkoxy, (e) C_1-6-Thioalkyl, (f) Amino, (g) C_1-6-Alkylamino, (h) C_1-6-Dialkylamino, (g) C_1-6-Acylamino, (i) Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, (j) Ureido, (k) Nitro, (1) Cyano, (m) Halogen, (n) C_1-6-Alkylsulfonyl, (o) Sulfamoyl, N-Alkylsulfamoyl oder N,N-Dialkylsulfamoyl, (p) Alkylsulfonamido oder gegebenenfalls substituiertem Arylsulfonamido, (q) gegebenenfalls substituiertem Aryloxy, (r) gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy und (s) -Y(CH₂)_nR¹¹, worin R¹¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Cyano, -CO₂R¹², -CONR¹²R¹³, -SO₂N¹²R¹³, -NHSO₂R¹² und -NHSO₂NR¹²R¹³, wobei R¹² und R¹³ (i) unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Heteroalkyl sind, oder (ii) R¹² und R¹³, wenn beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen C_2-5-Alkylen sein können, und Y eine direkte Bindung, -O-, -S- oder -NR¹²- ist; oder (ii) einer von R¹ und R² Heteroaryl ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyridinyl-N-oxid, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl und Thienyl, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis drei Substi tuenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe von optionalen Substituenten in (i) oben; und der andere von R¹ und R² Wasserstoff ist; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: (i) Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus (i)(a) bis (i)(s), beschrieben für R¹ und R² oben, (ii) Aryl-C_1-6-alkyl, wobei Aryl wie in (i) oben beschrieben ist, (iii) Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyridinyl-N-oxid, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolinyl, Pyrazolinyl, Oxadiazolinyl, Thiadiazolinyl, Pyrazolyl, Tetrazol, Imidazolyl, Triazolyl, Triazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Thienyl, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, Aryl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, Carbamoyl, Nitro, Cyano, Amino, C_1-3-Alkylamino, C_1-3-Dialkylamino, Morpholino und Halogen, (iv) Heteroaryl-C_1-6-alkyl, wobei Heteroaryl wie oben beschrieben ist, (v) einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus IIa–f, Furfuryl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl und 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptanyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, Carbamoyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino und Phenylamino, oder die zwei Wasserstoffe an einem Kohlenstoff, der an einen Stickstoff gebunden ist, durch Sauerstoff (Oxo) ersetzt sind, wobei: R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Heteroalkyl, COR⁹ oder SO₂R¹⁰ ist; R⁹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: (i) C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppe(n), unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Acyloxy, Hydroxyl, Phenyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, Aminocarbonylpyridyl, wobei das Aminocarbonylpyridyl gegebenenfalls das N-Oxid sein kann, und Aminobenzoyl, wobei der Phenyl- oder Benzoylrest gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxyl, Halogen und C_1-3-Alkoxy, (ii) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppe(n), unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sulfamoyl, Acetylamino, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl und C_1-6-Alkoxy, (iii) NH₂, C_1-3-Alkylamino, C_1-3-Dialkylamino, (iv) C(=O)NH₂, (v) 1H-Indol-3-carbonyl, (vi) Furyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-N-oxid, (vii) N-Acetylpiperidin-4-yl und (viii) Furfuryl; R¹⁰ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: (i) C_1-6-Alkyl, (ii) C_1-3-Halogenalkyl, (iii) C_1-3-Halogenalkoxy, (iv) C_3-8-Cycloalkyl, (v) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-3-Alkoxy, Halogen, Nitro, Acetamido, Carboxy, und (vi) Aralkyl, (vi) Heterocyclyl-C_1-6-alkyl, wobei Heterocyclyl wie oben definiert ist, (vii) Wasserstoff, (viii) C_1-10-Alkyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, Acyloxy, C_1-6-Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Sulfinyl, N-Piperidinyl, N-Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Carbamoyl und Alkoxycarbonyl, (ix) C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 4 Fluor, C_1-3-Alkyl oder Phenyl; (x) C_1-3-Alkyl-C_3-7-cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 4 Fluor, C_1-3-Alkyl oder Phenyl; R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: (i) Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus (i)(a) bis (i)(s), beschrieben für R¹ und R² oben, (ii) Aryl-C_1-6-alkyl, wobei Aryl wie oben beschrieben ist, (iii) Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Thiozolyl, Oxazolinyl, Pyrazolinyl, Oxadiazolinyl, Thiadiazolinyl, Pyrazolyl, Tetrazol, Imidazolyl, Triazolyl, Triazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indazol, 4,5,6,7-Tetrahydroindazol, 1,4,5,6-Tetrahydrocyclopentylpyrazolyl, Imidazo[2,1-b]thiazolyl und Thienyl, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, Aryl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, Carbamoyl, Nitro, Cyano und Halogen, (iv) Heteroaryl-C_1-6-alkyl, wobei Heteroaryl wie oben beschrieben ist, (v) einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Azetidinyl, Azepinyl, Furfuryl, Oxetanyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, Carbamoyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino und Phenylamino, oder die zwei Wasserstoffe an einem Kohlenstoff, der an einen Stickstoff gebunden ist, durch Sauerstoff (Oxo) ersetzt sind; (vi) Heterocyclyl-C_1-6-alkyl, wobei Heterocyclyl wie oben definiert ist, (vii) Wasserstoff, (viii) C_1-10-Alkyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, Acyloxy, C_1-6-Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Sulfinyl, N-Piperidinyl, N-Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Carbamoyl und Alkoxycarbonyl, (ix) C_3-7- Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 4 Fluor, C_1-3-Alkyl oder Phenyl, (x) C_1-3-Alkyl-C_3-7-cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 4 Fluor, C_1-3-Alkyl oder Phenyl; R⁵ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Heteroalkyl, -CO₂R¹² oder CONR¹²R¹³ ist, R⁶ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, C_1-3-Hydroxyalkyl und C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl; m 1 bis 2 ist; n 1 bis 6 ist; p 0 bis 2 ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Stereoisomere davon bereitgestellt.
Der Ausdruck „eine" Einheit, wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine oder mehrere der Einheiten; beispielsweise bezieht sich eine Verbindung auf eine oder mehrere Verbindungen oder mindestens eine Verbindung. Als solches kann der Ausdruck „ein" (oder „eine"), „ein oder mehrere" und „mindestens ein" hierin austauschbar verwendet werden.
Der Ausdruck „wie hierin zuvor definiert" bezieht sich auf die erste Definition, die in der Zusammenfassung der Erfindung bereitgestellt wird.
Der Ausdruck „optional" oder „gegebenenfalls", wie hierin verwendet, bedeutet, daß ein anschließend beschriebener Vorgang oder Umstand auftreten kann, aber nicht muß, und daß die Beschreibung Fälle umfaßt, wo der Vorgang oder die Umstände auftreten, und Fälle, in denen sie nicht auftreten. Beispielsweise bedeutet „gegebenenfalls substituiert", daß die Komponente Wasserstoff oder ein Substituent sein kann.
Es ist beabsichtigt, daß die hierin beschriebenen Definitionen unter Bildung chemisch relevanter Kombinationen aneinandergefügt werden können, wie „Heteroalkylaryl", „Halogenalkylheteroaryl", „Arylalkylheterocyclyl", „Alkylcarbonyl", „Alkoxyalkyl" und dergleichen. Der Ausdruck-(Ar)alkyl bezieht sich entweder auf ein unsubstituiertes Alkyl oder eine Aralkylgruppe. Der Ausdruck (Hetero)aryl bezieht sich entweder auf eine Aryl- oder eine Heteroarylgruppe.
Der Ausdruck „Alkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigtkettigen, gesättigten, einwertigen Kohlenwasserstoffrest, der 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck „Niederalkyl" bezeichnet einen geraden oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. „C_1-10-Alkyl", wie hierin ver wendet, bezieht sich auf ein Alkyl, bestehend aus 1 bis 10 Kohlenstoffen. Eines oder mehrere der Kohlenstoffatome kann/können gegebenenfalls durch Sauerstoff-, Schwefel-, substituierte(s) oder unsubstituierte(s) Stickstoffatom(e) ersetzt sein. Beispiele von Alkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl oder Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl. Der Ausdruck (Ar)alkyl oder (Heteroaryl)alkyl bezeichnet die Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Aryl- bzw. eine Heteroarylgruppe substituiert ist.
Wenn der Ausdruck „Alkyl" als eine Nachsilbe nach einem anderen Ausdruck verwendet wird, wie bei „Phenylalkyl" oder „Hydroxyalkyl", bezieht dieser sich auf eine Alkylgruppe, wie oben definiert, die mit ein bis zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der andren speziell genannten Gruppe. Daher bezieht sich beispielsweise „Phenylalkyl" auf eine Alkylgruppe mit ein bis zwei Phenylsubstituenten, und umfaßt daher Benzyl, Phenylethyl und Biphenyl. Ein „Alkylaminoalkyl" ist eine Alkylgruppe mit ein bis zwei Alkylaminosubstituenten. „Hydroxyalkyl" umfaßt 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)-2-methylpropyl, 2-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 2-(Hydroxymethyl), Hydroxypropyl und so weiter. Folglich wird, wie hierin verwendet, der Ausdruck „Hydroxyalkyl" verwendet, um eine Teilmenge an nachstehend definierten Heteroalkylgruppen zu definieren.
Der Ausdruck „Alkylen", wie hierin verwendet, bezeichnet einen zweiwertigen, gesättigten, linearen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten, gesättigten, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wenn nicht anders angegeben. Beispiele von Alkylenresten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methylen, Ethylen, Propylen, 2-Methyl-propylen, Butylen, 2-Ethylbutylen.
Der Ausdruck „Halogenalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine unverzweigte oder verzweigtkettige Alkylgruppe, wie oben definiert, wobei 1, 2, 3 oder mehr Wasserstoffatome durch ein Halogen substituiert sind. Beispiele sind 1-Fluormethyl, 1-Chlormethyl, 1-Brommethyl, 1-Iodmethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl, Triiodmethyl, 1-Fluorethyl, 1-Chlorethyl, 1-Bromethyl, 1-Iodethyl, 2-Florethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Iodethyl, 2,2-Dichlorethyl, 3-Brompropyl oder 2,2,2-Trifluorethyl.
Der Ausdruck „Heteroalkyl", wie hierin verwendet, bedeutet einen Alkylrest, wie hierin definiert, wobei ein, zwei oder drei Wasserstoffatome durch einen Substituenten ersetzt wurden, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OR^a, -NR^bR^c und S(O)_nR^d (wo n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), unter der Voraussetzung, daß der Anlagerungspunkt des Heteroalkylrestes ein Kohlenstoffatom ist, wobei R^a Wasserstoff, C_1-6-Acyl, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl ist; R^b und R^c unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Acyl, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl sind; und wenn n 0 ist, R^d Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl ist, und wenn n 1 oder 2 ist, R^d C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, Amino, C_1-6-Acylamino oder C_1-6-Alkylamino ist. Repräsentative Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 1-Hydroxymethylethyl, 3-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 2-Hydroxy-1-methylpropyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylsulfonylethyl, Aminosulfonylmethyl, Aminosulfonylethyl, Aminosulfonylpropyl, Methylaminosulfonylmethyl, Methylaminosulfonylethyl, Methylaminosulfonylpropyl und dergleichen.
Der Ausdruck „Acyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Gruppe der Formel -C(=O)R, wobei R Wasserstoff oder Niederalkyl ist, wie hierin definiert. Der Ausdruck „Alkylcarbonyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Gruppe der Formel C(=O)R, wobei R Alkyl ist, wie hierin definiert. Der Ausdruck „Arylcarbonyl", wie hierin verwendet, bedeutet eine Gruppe der Formel C(=O)R, wobei R eine Arylgruppe ist; der Ausdruck „Benzoyl", wie hierin verwendet, bedeutet eine „Arylcarbonylgruppe", wobei R Phenyl ist.
Der Ausdruck „Acylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Gruppe der Formel -NHC(=O)R, wobei R Wasserstoff oder Niederalkyl ist, wie hierin definiert.
Der Ausdruck „Acyloxy", wie hierin verwendet, bezeichnet den Rest -OC(O)R, wobei R ein Niederalkylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Acyloxyresten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Acetoxy, Propionyloxy.
Der Ausdruck „Alkoxy", wie hierin verwendet, bedeutet eine -O-Alkylgruppe, wobei Alkyl wie oben definiert ist, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, i-Propyloxy, n-Butyloxy, i-Butyloxy, t-Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy, einschließlich deren Isomere. „Niederalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxygruppe mit einer „Niederalkylgruppe", wie zuvor definiert. „C_1-10-Alkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein -O-Alkyl, wobei Alkyl C_1-10 ist.
Der Ausdruck „Alkylthio" oder „Thioalkyl" bedeutet eine -S-Alkyl-Gruppe, wobei Alkyl wie oben definiert ist, wie Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, i-Propylthio, n-Butylthio, Hexylthio, einschließlich deren Isomere. „Niederalkylthio" oder „Niederthioalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylthiogruppe mit einer „Niederalkylgruppe", wie zuvor definiert. „C_1-10-Alkylthio", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein -S-Alkyl, wobei Alkyl C_1-10 ist.
Die Vorsilbe „Carbamoyl", wie hierin verwendet, bedeutet den Rest -CONH₂. Die Vorsilbe „N-Alkylcarbamoyl" und „N,N-Dialkylcarbamoyl" bedeutet einen Rest CONHR' bzw. CONR'R'', wobei die R'- und R''-Gruppen unabhängig voneinander Alkyl sind, wie hierin definiert. Die Vorsilbe „N-Arylcarbamoyl" bezeichnet den Rest CONHR', wobei R' ein Arylrest ist, wie hierin definiert.
Die Ausdrücke „Amin", „Alkylamino" und „Dialkylamino", wie hierin verwendet, beziehen sich auf -NH₂, -NHR bzw. -NR₂, und R ist Alkyl, wie oben definiert. Die zwei Alkylgruppen, die an einen Stickstoff in einer Dialkylkomponente gebunden sind, können dieselben oder verschiedene sein. Die Ausdrücke „Aminoalkyl", „Alkylaminoalkyl" und „Dialkylaminoalkyl", wie hierin verwendet, beziehen sich auf NH₂(CH₂)_n-, RHN(CH₂)_n- und R₂N(CH₂)_n-, wobei n 1 bis 6 ist und R Alkyl ist, wie oben definiert. "C_1-10-Alkylamino", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Aminoalkyl, wobei Alkyl C_1-10 ist. Der Ausdruck „Phenylamino", wie hierin verwendet, bezieht sich auf -NHPh, wobei Ph eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist.
Der Ausdruck „Halogen" oder „Halo", wie hierin verwendet, bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck „Aryl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen einwertigen, aromatischen, carbocyclischen Rest, enthaltend 5 bis 15 Kohlenstoffatome, bestehend aus einem einzelnen Ring oder einem oder mehreren anellierten Ringen, wobei zumindest ein Ring aromatisch ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren, bevorzugt einem oder drei, Substituenten sub stituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Thio, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Niederhalogenalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl und Dialkylaminoalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl und Dialkylcarbamoyl, Arylcarbamoyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, wenn nicht anders angegeben. Alternativ können zwei nachbarständige Atome des Arylrings mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe substituiert sein. Daher kann ein bicyclischer Arylsubstituent an einen Heterocyclyl- oder Heteroarylring anelliert sein; jedoch ist der Anlagerungspunkt des bicyclischen Arylsubstituenten an dem carbocyclischen aromatischen Ring. Beispiele von Arylresten umfassen Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Anthrachinolyl, Tetrahydronaphthyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-7-yl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-yl und dergleichen.
Der Ausdruck „Arylalkyl" oder „Aralkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet den Rest R'R''-, wobei R' ein Arylrest ist, wie hierin definiert, und R'' ein Alkylenrest ist, wie hierin definiert, unter der Voraussetzung, daß der Anlagerungspunkt der Arylalkylkomponente an dem Alkylenrest sein wird. R'' ist eine Alkylenkette, umfassend 1 bis 6 Methylene. Der Ausdruck „Phenyl-C_1-6-alkyl" bezieht sich auf einen Rest R'R'', wobei R' eine Phenylgruppe ist und R'' eine Alkylenkette ist, umfassend 1 bis 6 Methylene. Beispiele von Arylalkylresten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Benzyl, Phenylethyl, 3-Phenylpropyl.
Der Ausdruck „Aryloxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine O-Arylgruppe, wobei Aryl wie oben definiert ist. Eine Aryloxygruppe kann unsubstituiert oder mit einem oder zwei geeigneten Substituenten substituiert sein. Der Ausdruck „Phenoxy" bezieht sich auf eine Aryloxygruppe, wobei die Arylkomponente ein Phenylring ist.
Der Ausdruck „Heteroaryl" oder „heteroaromatisch", wie hierin verwendet, bedeutet einen monocyclischen oder bicyclischen Rest mit 5 bis 12 Ringatomen, wobei mindestens ein aromatischer Ring vier bis acht Atome pro Ring enthält, einschließlich ein oder mehrere N-, O- oder S-Heteroatome, wobei die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind, unter der Voraussetzung, daß der Anlagerungspunkt des Heteroarylrestes ein Heteroarylring sein wird. Wie dem Fachmann allgemein bekannt, weisen Heteroarylringe weniger aromatischen Charakter als ihre Voll-Kohlenstoffgegenstücke auf. Daher kann für die Zwecke der Erfindung eine Heteroarylgruppe nur einen gewissen Grad an aromatischem Charakter aufweisen. Beispiele von Heteroarylkomponenten umfassen monocyclische, aromatische Heterocyclen mit 5 bis 6 Ringatomen und 1 bis 3 Heteroatomen, umfassend, aber nicht beschränkt auf Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolinyl, Thiadiazolyl und Oxadiaxolinyl, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren, bevorzugt einem oder zwei, Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Thio, Niederhalogenalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl und Dialkylaminoalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl und Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Arylcarbamoyl, Alkylcarbonylamino und Arylcarbonylamino. Beispiele von bicyclischen Komponenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzoxazol, Benzisoxazol, Benzothiazol und Benzisothiazol. Bicyclische Komponenten können gegebenenfalls an jedem Ring substituiert sein; jedoch ist der Anlagerungspunkt an einem Ring, der ein Heteroatom enthält.
Der Ausdruck „Heteroarylalkyl" oder „Heteroaralkyl" bedeutet den Rest der Formel R'R'', wobei R' ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest ist, wie hierin definiert, und R'' ein Alkylenrest ist, wie hierin definiert, unter der Voraussetzung, daß der Anlagerungspunkt des Heteroarylrestes an dem Alkylenrest sein wird. Beispiele von Heteroarylalkylresten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf 2-Imidazolylmethyl, 3-Pyrrolylethyl.
Der Ausdruck „Heterocyclyl" oder „Heterocyclus", wie hierin verwendet, bezeichnet einen einwertigen, gesättigten, cyclischen Rest, bestehend aus einem oder mehreren Ringen, bevorzugt einem bis zwei Ringen, mit drei bis acht Atomen pro Ring, einschließlich ein oder mehrere Ringheteroatome (ausgewählt aus N, O oder S(O)_0-2), und der gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren, bevorzugt einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederhalogenalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, wenn nicht anders angegeben. Ein bicyclischer Heterocyclus kann an einen Aryl- oder Heteroarylring anelliert sein; jedoch ist der Anlagerungspunkt an dem heterocycli schen Ring. Beispiele von heterocyclischen Resten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Hexahydroazepinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Thiomorpholinyl, Chinuclidinyl und Imidazolinyl.
Der Ausdruck „Heterocycloalkyl" (oder „Heterocyclylalkyl") bedeutet den Rest der Formel R'R'', wobei R' ein heterocyclischer Rest ist, wie hierin definiert, und R'' ein Alkylenrest ist, wie hierin definiert, und der Anlagerungspunkt des Heterocycloalkylrestes an dem Alkylenrest ist. Beispiele von Heterocycloalkylresten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf 1-Piperazinylmethyl, 2-Morpholinomethyl und dergleichen.
Der Ausdruck „Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen gesättigten carbocyclischen Ring, enthaltend 3 bis 8 Kohlenstoffatome, d. h., Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. „C_3-7-Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Cycloalkyl, bestehend aus 3 bis 7 Kohlenstoffen in dem carbocyclischen Ring.
Der Ausdruck „Cycloalkylalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf den Rest R'R''-, wobei R' ein Cycloalkylrest ist, wie hierin definiert, und R'' ein Alkylenrest ist, wie hierin definiert, unter der Voraussetzung, daß der Anlagerungspunkt der Cycloalkylalkylkomponente an dem Alkylenrest sein wird. Beispiele von Cycloalkylalkylresten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylethyl. C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl bezieht sich auf den Rest R'R'', wobei R' C_3-7-Cycloalkyl ist und R'' C_1-3-Alkylen ist, wie hierin definiert.
Der Ausdruck „Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen gesättigten, carbocyclischen Ring, enthaltend 3 bis 8 Kohlenstoffatome, d. h., Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. „C_3-7-Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Cycloalkyl, bestehend aus 3 bis 7 Kohlenstoffen in dem carbocyclischen Ring.
Der Ausdruck „Cycloalkylalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf den Rest R'R''-, wobei R' ein Cycloalkylrest ist, wie hierin definiert, und R'' ein Alkylenrest ist, wie hierin definiert, unter der Voraussetzung, daß der Anlagerungspunkt der Cycloalkylalkylkomponen te an dem Alkylenrest sein wird. Beispiele der Cycloalkylalkylreste umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylethyl. C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl bezieht sich auf den Rest R'R'', wobei R' C_3-7-Cycloalkyl ist und R'' C_1-3-Alkylen ist, wie hierin definiert.
Die Ausdrücke „Hydroxyalkyl" und „Alkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnen den Rest R'R'', wobei R' ein Hydroxyrest bzw. ein Alkoxyrest ist, und R'' ein Alkylen ist, wie hierin definiert, und der Anlagerungspunkt des Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylrestes an dem Alkylenrest sein wird.
Der Ausdruck „Alkylen", wie hierin verwendet, bezeichnet einen zweiwertigen, gesättigten, linearen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten, gesättigten, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wenn nicht anders angegeben. Beispiele von Alkylenresten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methylen, Ethylen, Propylen, 2-Methyl-propylen, Butylen, 2-Ethylbutylen.
Die Ausdrücke „Alkylsulfinyl" und „Arylsulfinyl", wie hierin verwendet, bezeichnen eine Gruppe der Formel -S(=O)R, wobei R Alkyl bzw. Aryl ist, und Alkyl und Aryl wie hierin definiert sind.
Die Ausdrücke „Alkylsulfonyl" und „Arylsulfonyl", wie hierin verwendet, bezeichnen eine Gruppe der Formel -S(=O)₂R, wobei R Alkyl bzw. Aryl ist, und Alkyl und Aryl wie hierin definiert sind.
Der Ausdruck „Sulfamoyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf den Rest -S(O)₂NH₂. Die Ausdrücke „N-Alkylsulfamoyl" und „N,N-Dialkylsulfamoyl", wie hierin verwendet, beziehen sich auf den Rest -S(O)₂NR'R'', wobei R' und R'' Wasserstoff und Niederalkyl sind bzw. R' und R'' unabhängig voneinander Niederalkyl sind. Beispiele von N-Alkylsulfamoyl-Substituenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methylaminosulfonyl, iso-Propylaminosulfonyl. Beispiele von N,N-Dialkylsulfamoyl-Substituenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Dimethylaminosulfonyl, iso-Propyl-methylaminosulfonyl. Die Vorsilbe N-Alkyl oder N,N-Dialkyl kann durch Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder einen anderen Rest ersetzt werden, um einen Fall anzugeben, wo das Amin mit einer anderen Gruppe als Alkyl substituiert ist.
Der Ausdruck „Alkylsulfonamido" bezieht sich auf den Rest -NH-S(O)₂-Alkyl. Der Ausdruck Alkyl kann durch andere chemisch relevante Reste, wie Aryl oder Heteroaryl, ersetzt werden, um z. B. Phenylsulfonamido-NH-S(O)₂-Ph anzugeben. „N-Alkylalkylsulfonamido" bezieht sich auf den Rest -NR-S(O)₂-Alkyl, wobei R eine Niederalkylgruppe ist.
Der Ausdruck „Ureido", wie hierin verwendet, bedeutet einen -N¹RC(=O)N³R'R''-Rest, wobei R, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind. Wenn die Stickstoffatome durch andere Gruppen als Wasserstoff oder Niederalkyl substituiert sind, werden Stellungsziffern N oder N' bzw. 1 und 3 verwendet, um die substituierten Stickstoffatome zu identifizieren. Der Anlagerungspunkt des Ureidorestes wird mit N oder 1 bezeichnet. Beispielsweise bezieht sich unter Verwendung dieser Nomenklatur N'-Phenylureido auf -NRC(=O)NPhR', wobei R und R' wie zuvor definiert sind. Die Stellung von spezifischen Alkylsubstituenten kann gegebenenfalls unter Verwendung derselben Nomenklatur speziell bezeichnet werden.
Der Ausdruck „Carbamat" oder „Urethan", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen ROC(=O)N³R'R''-Rest, wobei entweder R oder R' die Kernstruktur ist und der andere von R, R' und R'' wie in der Beschreibung und den Ansprüchen definiert ist. Der Ausdruck „Harnstoff", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Gruppe RR'NC(=O)NR''R''', wobei R die Kernstruktur ist, und R', R'' und R''' wie in der Beschreibung und den Ansprüchen definiert sind.
Der Ausdruck „Aminocarbonylpyridyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf den Rest -NHCOR, wobei R 2-Pyridinyl (Picolinoyl), 3-Pyridinyl (Nicotinoyl) oder 4-Pyridinyl (Isonicotinoyl) und die daraus abgeleiteten N-Oxide ist.
Die Verbindungen der Formel I zeigen Tautomerie. Tautomere Verbindungen können als zwei oder mehr interkonvertierbare Spezies existieren. Prototrope Tautomere resultieren aus der Migration eines kovalent gebundenen Wasserstoffatoms zwischen zwei Atomen. Tautomere existieren im allgemeinen im Gleichgewicht, und Versuche, einzelne Tautomere zu iso lieren, erzeugen normalerweise ein Gemisch, dessen chemische und physikalische Eigenschaften mit einem Gemisch der Verbindungen übereinstimmen. Die Position des Gleichgewichts hängt von chemischen Merkmalen innerhalb des Moleküls ab. Beispielsweise überwiegt in vielen aliphatischen Aldehyden und Ketonen, wie Acetaldehyd, die Ketoform, während in Phenolen die Enolform überwiegt. Übliche prototrope Tautomere umfassen Keto/Enol-(-C(=O)-CH-⎕-C(-OH)=CH-), Amid/Imidsäure-(-C(=O)-NH-⎕-C(-OH)=N-) und Amidin-(-C(=NR)-NH-⎕-C(-NHR)=N-)Tautomere. Die letzten beiden sind in Heteroaryl- und heterocyclischen Ringen besonders üblich, und die vorliegende Erfindung umfaßt alle tautomeren Formen der Verbindungen.
Ein Fachmann wird erkennen, daß die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten können und deshalb in zwei oder mehr stereoisomeren Formen existieren. Die Racemate dieser Isomere, die einzelnen Isomere und Gemische, angereichert in einem Enantiomer, sowie Diastereomere, wenn es zwei Chiralitätszentren gibt, und Gemische, teilweise angereichert mit spezifischen Diastereomeren, liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Ein Fachmann wird ferner erkennen, daß die Substitution des Tropanrings entweder in endo- oder exo-Konfiguration vorliegen kann, und die vorliegende Erfindung beide Konfigurationen abdeckt. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle einzelnen Stereoisomere (z. B. Enantiomere), racemischen Gemische oder teilweise getrennten Gemische der Verbindungen der Formel I und, wo geeignet, die einzelnen tautomeren Formen davon.
Die Racemate können als solche verwendet werden oder können in ihre einzelnen Isomere getrennt werden. Die Trennung kann stereochemisch reine Verbindungen oder Gemische, die in einem oder mehreren Isomeren angereichert sind, ergeben. Verfahren zur Trennung von Isomeren sind allgemein bekannt (vgl. Allinger N. L. und Eliel E. L. in „Topics in Stereochemistry", Bd. 6, Wiley Interscience, 1971) und umfassen physikalische Verfahren, wie Chromatographie unter Verwendung eines chiralen Adsorptionsmittels. Einzelne Isomere können in chiraler Form aus chiralen Präkursoren hergestellt werden. Alternativ können einzelne Isomere chemisch aus einem Gemisch durch Bilden von diasteromeren Salzen mit einer chiralen Säure, wie den einzelnen Enantiomeren von 10-Camphersulfonsäure, Camphersäure, alpha-Bromcamphersäure, Weinsäure, Diacetylweinsäure, Äpfelsäure, Pyrrolidon-5-carbonsäure und dergleichen, fraktioniertes Kristallisieren der Salze und dann Befreien einer oder beider der getrennten Basen, gegebenenfalls Wiederholen des Verfahrens, um so einen oder beide, im wesentlichen frei von der anderen, zu erhalten; d. h., in einer Form mit einer optischen Reinheit von > 95%, getrennt werden. Alternativ können die Racemate kovalent an eine chirale Verbindung (Hilfsmittel) gebunden sein, um Diastereomere herzustellen, die durch Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden können, wobei danach das chirale Hilfsmittel chemisch entfernt wird, um reine Enantiomere zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens ein basisches Zentrum, und geeignete Säureadditionssalze werden aus Säuren gebildet, die nicht-toxische Salze bilden. Beispiele von Salzen von anorganischen Säuren umfassen Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Eisulfat, Nitrat, Phosphat, Hydrogenphosphat. Beispiele von Salzen von organischen Säuren umfassen Acetat-, Fumarat-, Pamoat-, Aspartat-, Besylat-, Carbonat-, Bicarbonat-, Camsylat-, D- und L-Lactat-, D- und L-Tartrat-, Esylat-, Mesylat-, Malonat-, Orotat-, Gluceptat-, Methylsulfat-, Stearat-, Glucuronat-, 2-Napsylat-, Tosylat-, Hibenzat-, Nicotinat-, Isethionat-, Malat-, Maleat-, Citrat-, Gluconat-, Succinat-, Saccharat-, Benzoat-, Esylat- und Pamoatsalze. Für einen Überblick über geeignete Salze siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.
Der Ausdruck „Solvat", wie hierin verwendet, bedeutet eine Verbindung der Erfindung oder ein Salz davon, das ferner eine stöchiometrische oder nicht-stöchiometrische Menge eines Lösungsmittels, das durch nicht-kovalente intermolekulare Kräfte gebunden ist, umfaßt. Bevorzugte Lösungsmittel sind flüchtig, nicht-toxisch und/oder akzeptabel für die Verabreichung an Menschen in Spurenmengen.
Der Ausdruck „Hydrat", wie hierin verwendet, bedeutet eine Verbindung der Erfindung oder ein Salz davon, das ferner eine stöchiometrische oder nicht-stöchiometrische Menge an Wasser, das durch nicht-kovalente intermolekulare Kräfte gebunden ist, umfaßt.
Der Ausdruck „Clathrat", wie hierin verwendet, bedeutet eine Verbindung der Erfindung oder ein Salz davon in Form eines Kristallgitters, das Räume (z. B. Kanäle) enthält, die ein darin eingeschlossenes Gastmolekül (z. B. ein Lösungsmittel oder Wasser) aufweisen.
Der Ausdruck „Nukleosid- und Nukleotidumkehrtranskriptaseinhibitoren" („NRTI"s), wie hierin verwendet, bedeutet Nukleoside und Nukleotide und Analoga davon, die die Aktivität von HIV-1-Umkehrtranskriptase inhibieren, das Enzym, das die Umwandlung von viraler Genom-HIV-1-RNA in provirale HIV-1-DNA katalysiert. Typische geeignete NRTIs umfassen Zidovudin (AZT), erhältlich als RETROVIR^® von Glaxo-Wellcome Inc.; Didanosin (ddl), erhältlich als VIDEX^® von Bristol-Myers Squibb Co.; Zalcitabin (ddC), erhältlich als HIVID^® von Roche Pharmaceuticals; Stavudin (d4T), erhältlich als ZERIT^® von Bristol-Myers Squibb Co.; Lamivudin (3TC), erhältlich als EPIVIR^® von Glaxo-Wellcome; Abacavir (1592U89), offenbart in WO 96/30025 und erhältlich als ZIAGEN^® von Glaxo-Wellcome; Adefovir dipivoxil [Bis(POM)-PMEA], erhältlich als PREVON^® von Gilead Sciences; Lobucavir (BMS-180194), ein Nukleosidumkehrtranskriptaseinhibitor, offenbart in EP-0358154 und EP-0736533 und unter Entwicklung von Bristol-Myers Squibb; BCH-10652, ein Umkehrtranskriptaseinhibitor (in Form eines racemischen Gemisches aus BCH-10618 und BCH-10619) unter Entwicklung von Biochem Pharma; Emitricitabin [(–)-FTC], lizenziert von Emory University unter US-Pat. Nr. 5,814,639 und unter Entwicklung von Triangle Pharmaceuticals; beta-L-FD4 (ebenso beta-L-D4C genannt und beta-L-2',3'-Dicleoxy-5-fluor-cytidin genannt), lizenziert von Yale University an Vion Pharmaceuticals; DAPD, das Purinnukleosid, (–)-b-D-2,6-Diamino-purindioxolan, offenbart in EP-0656778 und lizenziert von Emory University und der University of Georgia an Triangle Pharmaceuticals; und Lodenosin (FddA), 9-(2,3-Dideoxy-2-fluor-b-D-threo-pentofuranosyl)adenin, ein säurestabiler Purinbasierter Umkehrtranskriptaseinhibitor, entdeckt von NIH und unter Entwicklung von US-Bioscience Inc.
Der Ausdruck „Nicht-Nukleosidumkehrtranskriptaseinhibitoren" („NNRTI"s), wie hierin verwendet, bedeutet Nicht-Nukleoside, die die Aktivität von HIV-1-Umkehrtranskriptase inhibieren. Typische geeignete NNRTIs umfassen Nevirapin (BI-RG-587), erhältlich als VIRAMUNE^® von Roxane Laboratories; Delaviradin (BHAP, U-90152), erhältlich als RESCRIPTOR^® von Pfizer; Efavirenz (DMP-266) ein Benzoxazin-2-on, offenbart in WO 94/03440 und erhältlich als SUSTIVA^® von Bristol-Myers Squibb Co.; PNU-142721, ein Furopyridin-thio-pyrimid unter Entwicklung von Pfizer 08807; AG-1549 (ehemals Shionogi #S-1153); 5-(3,5-Dichlorphenyl)-thio-4-isopropyl-1-(4-pyridyl)methyl-1H-imidazol-2-yl-methylcarbonat, offenbart in WO 96/10019 und unter Entwicklung von Agouron Pharmaceuticals, Inc.; MKC-442 (1-(Ethoxy-methyl)-5-(1-methylethyl)-6-(phenylmethyl)-(2,4(1H,3H)- pyrimidindion)), entdeckt von Mitsubishi Chemical Co. und unter Entwicklung von Triangle Pharmaceuticals; und (+)-Calanolid A (NSC-675451) und B, Coumarinderivate, offenbart in NIH US-Pst. Nr. 5,489,697 , lizenziert an Med Chem Research, die zusammen mit Vita-invest (+)-Calanolid A als ein oral verabreichbares Produkt entwickelt.
Der Ausdruck „Proteaseinhibitor" („PI"), wie hierin verwendet, bedeutet Inhibitoren der HIV-1-Protease, ein Enzym, das für die proteolytische Spaltung von viralen Polyproteinpräkursoren (z. B. virale GAG- und GAG-Pol-Polyproteine) in die einzelnen funktionellen Proteine, die in infektiösem HIV-1 gefunden werden, erforderlich ist. HIV-Proteaseinhibitoren umfassen Verbindungen, die eine peptidomimetische Struktur, hohes Molekulargewicht (7600 Dalton) und im wesentlichen Peptidcharakter aufweisen. Typische geeignete PIs umfassen Saquinavir (Ro 31-8959), erhältlich in harten Gelkapseln als INVIRASE^® und als weiche Gelkapseln als FORTOVASE^® von Roche Pharmaceuticals, Nutley, N. J., 07110-1199; Ritonavir (ABT-538), erhältlich als NORVIR^® von Abbott Laborstories; Indinavir (MK-639), erhältlich als CRIXIVAN^® von Merck & Co., Inc.; Nelfnavir (AG-1343), erhältlich als VIRACEPT^® von Agouron Pharmaceuticals, Inc.; Amprenavir (141 W94), AGENERASE^®, ein Nicht-Peptidproteaseinhibitor unter Entwicklung von Vertex Pharmaceuticals, Inc. und erhältlich von Glaxo-Wellcome unter einem erweiterten Zugriffsprogramm; Lasinavir (BMS-234475), erhältlich von Bristol-Myers Squibb; DMP-450, ein cyclischer Harnstoff, entdeckt von Dupont und unter Entwicklung von Triangle Pharmaceuticals; BMS-2322623, ein Azapeptid unter Entwicklung von Bristol-Myers Squibb als ein HIV-1-PI der 2. Generation; ABT-378 unter Entwicklung von Abbott; und AG-1549, ein oral aktives Imidazolcarbamat, entdeckt von Shionogi und unter Entwicklung von Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Andere Visostatika umfassen Hydroxyharnstoff, Ribavirin, IL-2, IL-12, Pentafusid. Hydroxyharnstoff (Droxia), ein Ribonukleosidtriphosphatreduktaseinhibitor, das Enzym, das in die Aktivierung von T-Zellen involviert ist, wurde an dem NCI entdeckt und unterliegt vorklinischen Studien, es wurde gezeigt, daß es eine synergistische Wirkung auf die Aktivität von Didanosin aufweist und wurde mit Stavudin untersucht. IL-2 wird in Ajinomoto EP-0142268 , Takeda EP-0176299 und Chiron US-Pst. Nr. RE 33,653 , 4,530,787 , 4,569,790 , 4,604,377 , 4,748,234 , 4,752,585 und 4,949,314 offenbart, und ist unter PROLEUKIN^® (Aldesleukin) als ein lyophilisiertes Pulver für IV-Infusion oder sc-Verabreichung unter Rekonstitution und Verdünnung mit Wasser erhältlich; eine Dosis von etwa 1 bis etwa 20 Million 1 E/Tag, Sc, ist bevorzugt; eine Dosis von etwa 15 Million 1 E/Tag, sc, ist stärker bevorzugt. IL-12 wird in WO 96/25 171 offenbart und in einer Dosis von etwa 0,5 Mikrogramm/kg/Tag bis etwa 10 Mikrogramm/kg/Tag, bevorzugt sc, verabreicht. Pentafusid (FUZEON^®) ist ein 36-Aminosäure-Synthesepeptid, offenbart in US-Pat. Nr. 5,464,933 , das durch Inhibieren der Fusion von HIV-1 an Targetmembranen fungiert. Pentafusid (3–100 mg/Tag) wird als eine kontinuierliche sc-Infusion oder -Injektion zusammen mit Efavirenz und 2 PIs an HIV-1-positive Patienten, die gegen eine Dreifachkombinationstherapie unempfindlich sind, verabreicht; die Verwendung von 100 mg/Tag ist bevorzugt. Ribavirin, 1-beta-D-Ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid, ist von ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif. erhältlich; seine Herstellung und Formulierung werden in US-Pat. Nr. 4,211,771 beschrieben.
Der Ausdruck „Virusfusionsinhibitoren", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Verbindungen, die die Fusion des freien Virusteilchens und die Einführung der Virus-RNA in eine Wirtszelle unabhängig von dem Molekularlokus der Inhibitorbindung inhibieren. Virusfusionsinhibitoren umfassen daher, sind aber nicht beschränkt auf T-20; CD-4-Bindungsliganden, einschließlich BMS-378806, BMS-488043; CCR5-Bindungsliganden, einschließlich SCH-351125, Sch-350634, Sch-417690 (Schering Plough), UK-4278957 (Pfizer), TAK-779 (Takeda), ONO-4128 (Ono), AK-602 (Ono, GlaxoSmithKline), Verbindungen 1-3 (Merck); CXCR4-Bindungsliganden KRH-1636 (K. Ichiyama et al. Proc. Nat. Acad. Sci USA 2003 100 (7): 4185-4190), T-22 (T. Murakami et al. J. Virol. 1999 73 (9): 7489-7496), T-134 (R. Arakaki et al. J. Virol. 1999 73 (2): 1719-1723). Virusfusionsinhibitoren, wie hierin verwendet, umfassen ebenso Peptid- und Protein-lösliche Rezeptoren, Antikörper, chimere Antikörper, humanisierte Antikörper.
Abkürzungen, die in dieser Anmeldung verwendet werden, umfassen: Acetyl (Ac), Essigsäure (HOAc), azo-bis-Isobutyrylnitril (AIBN), 1-N-Hydroxybenzotriazol (HOBT), Atmosphären (atm), Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC), 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (9-BBN oder BBN), Methyl (Me), tert-Butoxycarbonyl (Boc), Acetonitril (MeCN), Di-tert-butylpyrocarbonat oder boc-Anhydrid (BOC₂O), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDCl), Benzyl (Bn), m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA), Butyl (Bu), Methanol (MeOH), Benzyloxycarbonyl (Cbz oder Z), Schmelzpunkt (Smp.), Carbonyldiimidazol (CDI), MeSO₂- (Mesyl oder Ms), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), Massenspektrum (ms), Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST), Methyl-t-butylether (MTBE), Dibenzyl idenaceton (Dba), N-Carboxyanhydrid (NCA), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), N-Bromsuccinimid (NBS), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), N-Methylpyrrolidon (NMP), 1,2-Dichlorethan (DCE), Pyridinchlorchromat (PCC), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Pyridindichromat (PDC), Dichlormethan (DCM), Propyl (Pr), Diethylazodicarboxylat (DEAD), Phenyl (Ph), Di-iso-propylazodicarboxylat, DIAD, Pfund pro Quadratinch (psi), Di-iso-propyl-ethylamin (DIPEA), Pyridin (Pyr), Di-iso-butylaluminiumhydrid, DIBAL-H, Raumtemperatur, rt oder RT, N,N-Dimethylacetamid (DMA), tert-Butyldimethylsilyl oder t-BuMe₂Si (TBDMS), 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP), Triethylamin (Et₃N oder TEA), N,N-Dimethylformamid (DMF), Triflat oder CF₃SO₂-(Tf), Dimethylsulfoxid (DMSO), Trifluoressigsäure (TFA), 1,1'-Bis-(diphenylphosphino)ethan (dppe), 2,2,6,6-Tetramethylheptan-2,6-dion (TMHD), 1,1'-Bis-(diphenylphosphino)ferrocen (dppf), Dünnschichtchromatographie (DC), Ethylacetat (EtOAc), Tetrahydrofuran (THF), Diethylether (Et₂O), Trimethylsilyl oder Me₃Si (TMS), Ethyl (Et), p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (TsOH oder pTsOH), Lithiumhexamethyldisilazan (LiHMDS), 4-Me-C₆H₄SO₂- oder Tosyl (Ts), iso-Propyl (i-Pr), N-Urethan-N-carboxyanhydrid (UNCA), Ethanol (EtOH). Konventionelle Nomenklatur, einschließlich der Vorsilben normal (n), iso (i-), sekundär (sec-), tertiär (tert-) und neo, haben ihre übliche Bedeutung, wenn in einer Alkylkomponente verwendet. (J. Rigaudy und D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch eine Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, die in den nachstehend gezeigten und beschriebenen illustrativen Synthesereaktionsschemen angegeben sind. Die Ausgangsmaterialien und Reagenzien, die beim Herstellen dieser Verbindungen verwendet werden, sind im allgemeinen entweder von herkömmlichen Lieferanten, wie Aldrich Chemical Co., erhältlich oder werden durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, gemäß den Verfahrensweisen, die in den Referenzen wie Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Bande 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformation, 2. Auflage Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost und I. Fleming (Hrsg.) Bd. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky und C. W. Rees (Hrsg.) Pergamon, Oxford 1984, Bd. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry 11, A. R. Katritzky und C. W. Rees (Hrsg.) Pergamon, Oxford 1996, Bd. 1-11; und Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1-40, dargestellt sind, hergestellt. Die folgen den Synthesereaktionsschemen sind für einige Verfahren nur illustrativ, durch die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung synthetisiert werden können, und verschiedene Modifikationen dieser Synthesereaktionsschemen können vorgenommen werden und werden sich dem Fachmann in bezug auf die in dieser Anmeldung enthaltende Offenbarung erschließen.
Die Ausgangsmaterialien und die Zwischenprodukte der Synthesereaktionsschemen können, wenn gewünscht, unter Verwendung konventioneller Techniken isoliert und gereinigt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen. Diese Materialien können unter Verwendung konventioneller Mittel, einschließlich physikalischer Konstanten und Spektraldaten, charakterisiert werden.
Wenn nichts Gegenteiliges angegeben ist, werden die hierin beschriebenen Reaktionen bevorzugt unter einer inerten Atmosphäre bei Atmosphärendruck bei einem Reaktionstemperaturbereich von etwa –78°C bis etwa 150°C, stärker bevorzugt etwa 0°C bis etwa 125°C und am stärksten bevorzugt und günstigerweise bei etwa Raumtemperatur (oder Umgebungstemperatur), z. B. etwa 20°C, durchgeführt.
2-Benzyl-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol (4a) wurde durch [2,3]-dipolare Cycloaddition eines Iminylids mit N-Benzylmaleimid hergestellt, wie zuvor beschrieben (R. Colon-Cruz et al. WO 02/070523 und M. Bjorsne et al. WO 02/060902 ). Die Reduktion des Imids und selektive Debenzylierung werden, wie darin beschrieben, erreicht.
Die Herstellung einiger Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wobei R² Phenyl ist, wird in Schema 1 angegeben. Die Verfahrensweise in Schema 1 ist zur Herstellung einer Reihe von Verbindungen besonders geeignet, bei denen die Amide (oder Harnstoffe oder Sulfonamide), die mit dem Hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrroh-2-yl-Gerüst verbunden sind, variieren. Die vollständig erzeugte 1-Phenyl-1-amino-propyl-Seitenkette wird vor der Entschützung des zweiten Amins eingeführt. Die Debenzylierung des Amins erlaubt die Erzeugung des zweiten Stickstoffatoms.
Alternativ kann das Amid (oder Harnstoff oder Sulfonamid) zunächst durch Acylierung von 4a mit z. B. 2,6-Dimethylbenzoylchlorid, 2,4-Dimethyl-nicotinoylchlorid oder 4,6-Dimethylpyrimidin-5-carbonylchlorid und anschließende Debenzylierung eingeführt werden, wodurch 66, 54 bzw. 44 erhalten wurde. Die Einführung einer Boc-Gruppe und anschließende Debenzylierung ergaben 74. Die anhängenden Beispiele stellen den Nutzen dieser Verbindungen für die Herstellung von Verbindungen der Erfindung dar.
Schema 1
β-Aminoacylcarboxaldeyde 15b sind günstige synthetische Zwischenprodukte, zugänglich durch Reduktion von β-Acylaminocarbonsäuren oder -carbonsäurederivaten (15a: X = OH, OR^b oder NR^bR^c, wobei R^a ein Acylrest oder eine Schutzgruppe ist und R^b und R^c typischerweise Niederalkyl sind), siehe z. B. Beispiel 15. Die Acylierung eines ⎕-Aminoesters (14: X ist O-Alkyl) wird günstigerweise mit einem entsprechenden Acylhalogenid, Carbonsäureanhydrid oder Chlorformiat in einem Lösungsmittel, wie DCM, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Ether, THF, Dioxan, Benzol, Toluol, MeCN, DMF, Natriumhydroxidlösung oder Sulfolan, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Tem peraturen zwischen –20 und 200°C, aber bevorzugt bei Temperaturen zwischen –10 und 100°C, durchgeführt.
Schema 2
Die Acylierung kann ebenso mit der Carbonsäure in Gegenwart eines Aktivierungsmittels oder eines Dehydratisierungsmittels, z. B. in Gegenwart von Isobutylchlorformiat, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, HCl, H₂SO₄, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, P₂O₅, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder HOBt, N,N'-Carbonyldiimidazol, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/N-Methylmorpholin, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/N-Ethyldiisopropylamin, N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/CCl₄, bei Temperaturen zwischen –20 und 200°C, aber bevorzugt bei Temperaturen zwischen –10 und 100°C, durchgeführt werden.
Die Aldehyde 15b können durch Reduktion der entsprechenden Säure (15a: X = OH), des entsprechenden Esters (15a: X = OR^b) oder Amids (15a: X = NR^bR^c), wobei R^b und R^c Niederalkyl sind, durch ein Hydridreduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Alternativ kann die Reduktion eines Acylhalogenids mit einem geeigneten Übergangsmetallkatalysator, einer Wasserstoffquelle und in einem geeigneten Lösungsmittel erreicht werden. Typische Hydridreduktionsmittel sind Aluminiumhydride oder Borhydride, wie DIBAL-H, LiAl(O-tert-Bu)₃H oder Me₂CHCH(Me)₂BH. Geeignete Lösungsmittel sind inerte Lösungsmittel, wie THF, DCM oder Toluol. Ein Säurechlorid (15a: X = Cl) kann mit einem Übergangsmetallkatalysator, wie Pd/C oder Pd/BaSO₄, unter einer Wasserstoffatmosphäre mit einem Modifikator, wie 2,4-Dimethylpyridin, und in einem Lösungsmittel, wie THF oder Toluol, reduziert werden. Ein anderer Weg zu D-Acylamino-carboxyaldehyden 15b umfaßt die Oxidation eines ⎕-Acylaminoalkohols 14b, die durch eine Vielzahl von Oxidationsmitteln, z. B. Pyridin·SO₃·TEA, durchgeführt wird. Bevorzugt wird die N-acylierte Säure oder der N-acylierte Ester zu den Aldehyden mit DIBAL-H in DCM bei –78°C reduziert, wie von D. R. Armour et al. ( WO 00/38680 ) beschrieben.
Der Aldehyd 15b (R^a ist ein Acylrest oder eine Stickstoffschutzgruppe) wird in das 2-Octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-Gerüst durch reduktive Aminierung eingeführt, wodurch das Diamin 11 erhalten wird. Die reduktive Aminierung wird bevorzugt durch Kombinieren eines Amins und eines Aldehyds in Gegenwart eines Komplexmetallhydrids, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Boran/Pyridin, günstigerweise bei einem pH von 1 bis 7, durchgeführt. Das Reaktionsgemisch umfaßt gegebenenfalls ein Dehydratisierungsmittel, wie Molekularsiebe oder Ti(IV)(O-i-Pr)₄, um die Bildung des intermediären Imins bei Umgebungstemperatur oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. in Gegenwart von Pd/C, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, zu erleichtern. Es kann ebenso während der Reaktion vorteilhaft sein, wenn reaktive Gruppen während der Reaktion durch konventionelle Schutzgruppen geschützt werden, die erneut durch konventionelle Verfahren nach der Reaktion abgespalten werden. Die reduktiven Aminierungsverfahren wurden untersucht: R. M. Hutchings und M. K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis Bd. 8, I. Fleming (Hrsg.) Pergamon, Oxford 1991 S. 47-54.
Die Entfernung der verbleibenden Benzylschutzgruppe ergab das Amme 12. Die Entfernung von Benzylschutzgruppen kann ohne weiteres durch katalytische Hydrogenolyse unter Verwendung von Pd-, Pt-, Ni- oder Rh-Katalysatoren erreicht werden. Säuren werden manchmal zugegeben, um die Hydrogenolyse zu beschleunigen. Die Acylierung des freien sekundären Amins ergab 13. Alternativ kann das Stickstoffatom mit einem Aralkylhalogenid alkyliert werden, um I (X ist Aralkyl) zu erhalten, oder sulfonyliert, um Sulfonamide I (X ist SO₂R⁴) herzustellen. Die Sulfonylierung von Aminen wird typischerweise durch Behandeln eines Amins mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Pyridin oder TEA, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
Während die Herstellung von 13 die Synthese einer Verbindung der Erfindung mit einem Cyclopentylcarboxamid veranschaulicht, wird der Fachmann erkennen, daß eine Vielzahl von Amiden, Harnstoffen oder Sulfonamiden unter Verwendung eines Analogons eingeführt werden kann.
Schema 3
Eine Aminoschutzgruppe, wie das Boc-Derivat 25b, kann anstelle eines Acylrestes während der reduktiven Aminierungsverfahren (Schema 3) genutzt werden. Zahlreiche Reaktionen für die Bildung und Entfernung solcher Aminschutzgruppen sind in Standardarbeiten beschrieben, einschließlich beispielsweise „Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York, 1973; Greene, Th. und Wutts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; The Peptides, Bd. I, Schroder und Lubke, Academic Press, London und New York, 1965; Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, wobei die Offenbarungen hierin durch Verweise in ihrer Gesamtheit aufgenommen werden. Die Schutzgruppen können ausgewählt werden, die unter einer Vielzahl von Bedingungen abgespalten werden, die so gewählt sind, daß sie mit anderen funktionellen Gruppen in dem Molekül kompatibel sind. Die Einführung von Acylgruppen wird dann nach dem reduktiven Aminierungsschritt durch Entschützung des primären Amins und Acylierung mit einer Carbonsäure, wie oben beschrieben, erreicht. Harnstoffe, Carbamate und Sulfonamide sind durch die Reaktion von 26b mit Isocyanaten, Chlorformiaten bzw. Sulfonylchloriden zugänglich. Schema 3 zeigt die Einführung einer Carboxamidogruppe an den Diazabicyclooctanring vor der reduktiven Alkylierung und die Erzeugung der Aminopropylseitenkette nach der reduktiven Alkylierung.
Schema 4
Ausführungsformen der Erfindung können Alkyl-(30: R' = Me), Alkoxyalkyl-(30: R' = CH₂OMe oder CH₂OCH₂Ph) oder Hydroxymethyl-(30: R' = CH₂OH)Substituenten an dem Propylenlinker aufweisen. Ein Weg zu diesen Verbindungen ist in Schema 4 gezeigt. Die ⎕-Acylaminocarbonsäure wurde in das N-Methoxy-N-methylamid umgewandelt und mit Methyllithium umgesetzt, wodurch das Butanon 29a erhalten wurde, das in das Pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl-Gerüst durch reduktive Alkylierung, wie zuvor beschrieben, eingeführt werden konnte. Methoxymethyl- und Benzyloxymethyl-Verbindungen wurden durch analoge Verfahren hergestellt, ausgehend von Stannanorganometallverbindungen, wie in den Beispielen 27 und 28 beschrieben. Die Debenzylierung von 29d ergab die entsprechende Hydroxylmethyl-Verbindung 29c. Verbindungen, die einen Methyl- oder Dimethylsubstituenten an dem Linkerkohlenstoff, der zu dem Aminomethinkohlenstoff nachbarständig ist, tragen, wurden, wie in den Beispielen 24 und 26 beschrieben, hergestellt. Ein Beispiel der Herstellung von Verbindungen mit einem Hydroxylsubstituenten an dem Propylenlinker ist in Beispiel 35 beschrieben.
Beispiele der jeweiligen Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung und innerhalb des Umfangs der Ansprüche enthalten sind, werden in den folgenden Tabellen bereitgestellt. Diese Beispiele und Herstellungen werden für das bessere Verständnis und die Praxis der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. Sie sollen den Umfang der Erfindung nicht einschränken, sondern nur illustrativ und repräsentativ dafür sein. Die Reagenzien, die verwendet werden, um X¹ und X² einzuführen, sind kommerziell erhältlich oder können aus kommerziell erhältlichen Materialien durch veröffentlichte Verfahren hergestellt werden. Eine Untersuchung der Verbindungen, die in der Erfindung und den Arbeitsbeispielen enthalten sind, zeigt, daß die Allgemeingültigkeit der Reaktionsfolge und die Beschaffenheit der Schutzgruppen für ein spezielles Ziel optimiert werden können, ohne von den hierin erläuterten allgemeinen Verfahrensweisen abzuweichen.
Im allgemeinen basiert die Nomenklatur, die in dieser Anmeldung verwendet wird, auf AUTONOM^TM V. 4.0, einem Computersystem des Beilstein Institutes für die Erzeugung der systematischen IUPAC-Nomenklatur. Wenn es eine Abweichung zwischen einer angegebenen Struktur und einem in der Struktur angegebenen Namen gibt, soll die angegebene Struktur mehr Gewicht haben. Außerdem umfaßt, wenn die Stereochemie einer Struktur oder eines Teils einer Struktur nicht mit beispielsweise fetten oder Strichellinien angegeben wird, die Struktur oder der Teil der Struktur beide Isomere. Während Verbindungen der vorliegenden Erfindung häufig mit der (S)-Stereochemie angegeben sind, sind beide Stereoisomere in der vorliegenden Erfindung enthalten, und beide können durch identische Verfahren aus dem entsprechenden Ausgangsmaterial hergestellt werden.

Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen R² eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Tabelle 1

	Name	MS	Smp.
I-1	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(chinoxalin-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	500,3
I-2	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(3,4-dichlor-benzyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	500
I-3	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid	474	60,9-63,9
I-4	Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	447
I-5	Cyclopentancarbonsäure[(S)-1-phenyl-3-(5-phenylacetyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	460
I-6	5-[(S)-3-(Cyclopentancarbonyl-amino)-3-phenyl-propyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonsäurebenzylester	476
I-7	Cyclopentancarbonsäure{(R)-2-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-y´l]-1-phenyl-ethyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	460
I-8	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenylpropyl}-amid	464	70,1-72,5
I-9	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid	463	62,0-64,3
I-10	Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(1H-[1,2,4]triazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	437	107,0-108,0
I-11	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(4-methoxy-2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	504,8
I-12	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dichlor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	514,7
I-13	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	494,8
I-14	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dichlor-4-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	528,7
I-15	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(4-butoxy-2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	546,9
I-16	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(4-ethoxy-2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	518,8
I-17	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Salzsäure	498,7
I-18	Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	488,8
I-19	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-brom-6-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	540,7
I-20	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-difluor-4-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	512,8
I-21	Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,4,6-trimethoxybenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	536,8
I-22	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(4-chlor-2-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	510,8
I-23	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,3-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	474,8
I-24	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	474,8
I-25	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-methoxy-4-methylsulfanylbenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	522,8
I-26	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-dimethylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	489,8
I-27	Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(1H-pyrrol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	435,8
I-28	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenylpropyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	465,8
I-29	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenylpropyl}-amid	476	48,0-49,0
I-30	Cyclopentancarbonsäure-[(S)-3-(5-acetyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	384
I-31	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,2-dimethyl-propionyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	426
I-32	N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-benzolsulfonamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	518,8
I-33	Cyclopropancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	446,8
I-34	Furan-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	472,8
I-35	N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-isobutyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	448,8
I-36	N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-methyl-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	462,8
I-37	Thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	488,8
I-38	N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2,2-dimethyl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	462,8
I-39	Cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	488,9
I-40	Morpholin-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	491,8
I-41	N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-hydroxy-2-methyl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	464,8
I-42	Cyclobutancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	460,8
I-43	Pyrrolidin-1-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	475,8
I-44	N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	420,8
I-45	N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-methoxy-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	450,8
I-46	N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-hydroxy-2-phenyl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	512,8
I-47	2-Cyclopentyl-N-{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	488,8
I-48	N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-methansulfonyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	560,8
I-49	N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	482,8
I-50	Furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	472,8
I-51	1H-Pyrrol-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	471,8
I-52	5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	502,8
I-53	1-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	485,8
I-54	2-Acetylamino-N-{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	477,9
I-55	N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-sulfamoyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	561,8
I-56	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	476,9
I-57	2-Oxo-thiazolidin-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	507,8
I-58	Pyrazin-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	484,8
I-59	N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-hydroxy-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	436,8
I-60	N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-methyl-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	462,8
I-61	Tetrahydro-furan-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	476,8
I-62	2-Dimethylamino-N-{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	463,8
I-63	1-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-phenyl-harnstoff Verbindung mit Trifluoressigsäure	497,8
I-64	1-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-isopropyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	463,8
I-65	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	531,9
I-66	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	524,8
I-67	Cyclopentancarbonsäure[(S)-3-(5-isobutyryl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	412
I-68	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(3-methyl-butyryl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	426
I-69	Cyclopentancarbonsäure[(S)-3-(5-butyryl-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	412
I-70	Cyclopentancarbonsäure[(S)-3-(5-cyclopropancarbonyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	410
I-71	Cyclopentancarbonsäure[(S)-3-(5-cyclobutancarbonyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	424
I-72	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-methyl-butyryl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	426
I-73	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-ethyl-butyryl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	440
I-74	{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-pyridin-3-yl-propyl}-carbamidsäure-tert-butylester	479
I-75	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-butyl}-amid	488
I-76	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexa- hydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-pyridin-3-yl-propyl}-amid	475
I-77	Cyclopentancarbonsäure{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-butyl}-amid	488
I-78	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenylpropyl}-amid	475	68,8-73,6
I-79	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid	491	93,3-95,5
I-80	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(1-acetyl-piperidin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	495
I-81	Cyclopentancarbonsäure[(S)-3-(5-benzyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	432
I-82	Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,4,6-trifluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	499
I-83	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(1-benzyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	543
I-84	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	460
I-85	(1S,5R)-Bicyclo[3.1.0]hexan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	486
I-86	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure[(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-(3-fluor-phenyl)-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	542
I-87	N-[(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-(3-fluor-phenyl)-propyl]-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	438
I-88	(2S,3S)-1-Methyl-5-oxo-2-pyridin-3-yl-pyrrolidin-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	580,8
I-89	4-Dimethylamino-N-{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	491,9
I-90	1-Methyl-pyrrolidin-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	489,8
I-91	N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-morpholin-4-yl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	519,9
I-92	2-(2-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-N-{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	515,9
I-93	1-(Furan-2-carbonyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	585,8
I-94	N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-(5-morpholin-4-yl-tetrazol-2-yl)-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	573,8
I-95	1-Methyl-piperidin-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	503,8
I-96	1-Methyl-azepan-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	517,9
I-97	2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	551,8
I-98	3-(2-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-N-{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	529,9
I-99	N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-piperidin-1-yl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	503,9
I-100	1-Isopropyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	531,9
I-101	1-Ethyl-piperidin-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	517,9
I-102	1-Isobutyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigäsure	545,9
I-103	N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-pyrrolidin-1-yl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	489,8
I-104	1-Methyl-5-sulfamoyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-di- methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenylpropyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	564,8
I-105	(S)-1-Acetyl-pyrrolidin-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	517,8
I-106	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	515,9
I-107	Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	531,9
I-108	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-{5-(1-isobutyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	509,9
I-109	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(1-methyl-5-sulfamoyl-1H-pyrrol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl] -1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	528,8
I-110	Cyclopentancarbonsäure((S)-3-{5-[1-(furan-2-carbonyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	549,8
I-111	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(4-benzyl-morpholin-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	545,9
I-112	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(6-chlor-imidazo[2,1-b]thiazol-5-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	562,7
I-113	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	562,8
I-114	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(5-methyl-2-phenyl-2H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	527,8
I-115	Cyclopentancarbonsäure((S)-3-{5-[3-(2-chlor-phenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	561,8
I-116	Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	490,8
I-117	Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	476,8
I-118	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(5-ethyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	478,8
I-119	[(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-(3-fluor-phenyl)-propyl]-carbamidsäure-tert-butylester	496
I-120	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(4-fluor-2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid	492	61,6-66,3
I-121	2-Chlor-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-fluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	558,5
I-122	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-trifluormethyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	574,6
I-123	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-methoxy-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	536,6
I-124	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-methoxy-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	536,6
I-125	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	506,6
I-126	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3,3-dimethyl-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	500,7
I-127	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-succinamidsäure-methylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	516,6
I-128	2-Chlor-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	540,6
I-129	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-cyano-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	531,6
I-130	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2,4-difluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	542,6
I-131	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2,6-difluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	542,6
I-132	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3,4-difluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	542,5
I-133	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-fluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	524,6
I-134	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-fluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	524,5
I-135	Furan-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	496,5
I-136	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-isobutyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	472,6
I-137	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-methyl-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	486,6
I-138	3-Chlor-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-fluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	558,5
I-139	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-thiophen-2-yl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	526,5
I-140	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-trifluormethyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	574,5
I-141	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-cyano-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	531,5
I-142	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-ethoxy-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	550,5
I-143	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3,5-difluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	542,5
I-144	Thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	512,5
I-145	4-Chlor-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	540,5
I-146	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-methoxy-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	536,5
I-147	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-fluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	524,5
I-148	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3,4-dimethoxy-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	566,5
I-149	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2,2-dimethyl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	586,5
I-150	Cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	512,5
I-151	Morpholin-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	515,5
I-152	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-carbamoylameisensäureethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	502,5
I-153	Essigsäure-1-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propylcarbamoyl}-1-methyl-ethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	530,5
I-154	N{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-phenyl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	520,5
I-155	(1R,2R)-2-Phenyl-cyclopropancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	546,6
I-156	Cyclobutancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	484,6
I-157	Isoxazol-5-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	497,5
I-158	5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	576,5
I-159	4-Methyl-[1,2,3]thiadiazol-5-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	528,5
I-160	3-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-1,1-diethyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	501,6
I-161	3-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-1,1-diisopropyl-harnstoff Verbindung mit Trifluoressigsäure	529,6
I-162	3-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-1,1-dimethyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	473,6
I-163	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	444,6
I-164	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-methoxy-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	474,6
I-165	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-cyclopentyl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	526,6
I-166	Essigsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propylcarbamoyl}-methylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	502,6
I-167	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-(4-methoxy-phenyl)-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	550,6
I-168	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-cyclopentyl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	512,6
I-169	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-dimethylamino-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	549,6
I-170	3,5-Dimethyl-isoxazol-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	525,6
I-171	3-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-1-methyl-1-phenyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	535,6
I-172	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-methylsulfanyl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	490,6
I-173	3-Chlor-thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	546,5
I-174	{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-carbamidsäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	460,5
I-175	1-Benzyl-3-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-1-methyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	549,6
I-176	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dichlor-4-methansulfonyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	592
I-177	3-Acetylamino-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	563,6
I-178	4-Acetylamino-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	563,6
I-179	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	555,6
I-180	3-Amino-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	473,6
I-181	2-Amino-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	459,6
I-182	(S)-Pyrrolidin-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	499,6
I-183	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-cyano-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	469,6
I-184	Cycloheptancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	526,6
I-185	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-cyclohexyl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	526,6
I-186	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-cyclopropyl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	484,6
I-187	Furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	496,5
I-188	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-isonicotinamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	507,6
I-189	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-carbamoylbenzoesäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	564,5
I-190	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-piperidin-1-yl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	541,6
I-191	1H-Pyrrol-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	495,6
I-192	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-succinamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	501,6
I-193	1H-Indol-2-carbonsäure((S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	545,6
I-194	5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	526,6
I-195	1-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	509,6
I-196	2-Acetylamino-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	501,6
I-197	Pyridin-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	507,6
I-198	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-methylamino-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	535,7
I-199	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-methylamino-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	535,7
I-200	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-dimethylamino-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	549,7
I-201	5-Amino-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	587,7
I-202	2,2,3,3-Tetramethyl-cyclopropancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	526,7
I-203	2-Acetylamino-N{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-methylsulfanyl-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	575,7
I-204	2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	538,7
I-205	5-Amino-2H-[1,2,4]triazol-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	512,6
I-206	5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	546,5
I-207	(S)-2-Acetylamino-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-methyl-sulfanyl-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	575,6
I-208	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-diethylamino-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	529,7
I-209	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-methyl-nicotinamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	521,6
I-210	3-Methyl-furan-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	510,6
I-211	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-nicotinamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	507,5
I-212	Pyrazin-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	508,5
I-213	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	524,7
I-214	3H-Imidazol-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	496,6
I-215	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-methansulfonyl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	522,6
I-216	2-Methyl-thiazol-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	527,6
I-217	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-imidazol-1-yl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	510,7
I-218	1-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	510,7
I-219	1-Methyl-1H-imidazol-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	510,7
I-220	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dichlor-4-methylsulfanyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid	MH+ 560	67,2-72,6
I-221	5-{(S)-3-Phenyl-3-[(tetrahydro-furan-3-carbonyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonsäure-phenylamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	463,3
I-222	5-{(S)-3-Phenyl-3-[(tetrahydro-furan-3-carbonyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo 3,4-c]pyrrol-2-carbonsäure(2,6-dimethyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	491,3
I-223	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure[(S)-3-(5-benzolsulfonyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	484,2
I-224	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(thiophen-2-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	490,2
I-225	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	503,2
I-226	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	536,3
I-227	2,5-Dimethyl-4-(5-{(S)-3-phenyl-3-[(tetrahydro-furan-3-carbonyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-sulfonyl)-furan-3-carbonsäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	560,3
I-228	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	516,3
I-229	1-Methyl-5-(5-{(S)-3-phenyl-3-[(tetrahydro-furan-3-carbonyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-sulfonyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	545,3
I-230	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-cyano-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	473,3
I-231	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(1H-pyrrol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	437,4
I-232	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(5-methoxy-1H-indol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	517,4
I-233	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(pyridin-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	449,3
I-234	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	477,4
I-235	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(pyrazin-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	450,3
I-236	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(5-methyl-isoxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	453,3
I-237	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(tetrahydro-furan-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	442,4
I-238	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-acetylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	505,4
I-239	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(isochinolin-7-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	499,4
I-240	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(chinolin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	499,4
I-241	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(3,5-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid	474
I-242	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(1H-indol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	487,4
I-243	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(benzofuran-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	488,4
I-244	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(benzo[b]thiophen-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	504,4
I-245	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(1-methyl-1H-indol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	501,4
I-246	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	496,4
I-247	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methoxy-3-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	492,4
I-248	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-methylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	477,4
I-249	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-pyrazol-1-yl)-benzoyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	544,5
I-250	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(tetrahydro-furan-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	442,4
I-251	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(thiophen-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	454,4
I-252	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2-thiophen-2-yl-acetyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	468,4
I-253	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-chlor-thiophen-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	488,3
I-254	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methyl-5-phenyl-furan-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	528,4
I-255	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(5-fluor-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	480,4
I-256	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-benzoyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	531,4
I-257	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(benzo[b]thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	504,4
I-258	4-(5-{(S)-3-Phenyl-3-[(tetrahydro-furan-3-carbonyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-benzoesäure-tert-butylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	548,5
I-259	3-(5-{(S)-3-Phenyl-3-[(tetrahydro-furan-3-carbonyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-benzoesäure-tert-butylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	548,5
I-260	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	467,4
I-261	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(1H-indol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	487,4
I-262	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(benzofuran-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	488,4
I-263	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,3-dihydro-benzofuran-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	490,4
I-264	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	478,4
I-265	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	478,4
I-266	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3,3-dimethyl-butyryl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	442,4
I-267	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure[(S)-3-(5-cyclobutancarbonyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	426,4
I-268	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-cyclohexyl-acetyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	468,4
I-269	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure[(S)-3-(5-cyclopentancarbonyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	440,4
I-270	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-cyclopentyl-acetyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	454,4
I-271	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dichlor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	516,3
I-272	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-dimethylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	491,4
I-273	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	466,4
I-274	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure[(S)-3-(5-isobutyryl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	414,4
I-275	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-methyl-butyryl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	428,4
I-276	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure[(S)-1-phenyl-3-(5-propionyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	400,4
I-277	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	462,4
I-278	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	462,4
I-279	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-cyano-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	473,3
I-280	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-chlor-2-ethyl-2H-pyrazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	500,3
I-281	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-chlor-2-methyl-2H-pyrazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	486,3
I-282	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,4,5-trimethyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl }-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	496,4
I-283	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-fluor-2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	494,4
I-284	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure[(S)-3-(5-benzoyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	448,4
I-285	1-Methyl-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	526,6
I-286	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-morpholin-4-yl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	543,7
I-287	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	556,7
I-288	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-(1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-propion-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	525,7
I-289	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-(1H-tetrazol-5-yl)-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	512,7
I-290	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-furan-2-yl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	524,7
I-291	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-thiophen-2-yl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	540,7
I-292	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	535,7
I-293	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	524,7
I-294	Tetrahydro-furan-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	500,7
I-295	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-(methansulfonyl-methyl-amino)-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	551,7
I-296	4-Methoxy-thiophen-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	542,6
I-297	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3,3,3-trifluor-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	512,6
I-298	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-dimethylamino-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	487,7
I-299	2-Methyl-cyclopropancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	484,6
I-300	1-Cyano-cyclopropancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	495,6
I-301	5-Acetyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	565,6
I-302	2,4-Dimethyl-6-oxo-6H-pyran-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	552,6
I-303	4,6-Dimethyl-pyrimidin-5-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	536,6
I-304	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2,4-dimethyl-nicotinamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	535,6
I-305	(S)-2-Amino-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	473,6
I-306	(S)-2-Amino-4-methyl-pentansäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	515,6
I-307	(S)-2-Amino-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-methyl-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	501,6
I-308	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	472,5
I-309	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2,3-dimethyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	534,5
I-310	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2,6-dimethyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	534,5
I-311	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-(4-fluor-phenyl)-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	538,6
I-312	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-phenyl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	534,6
I-313	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-methansulfonyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	584,6
I-314	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-methyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	520,6
I-315	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-methyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	520,7
I-316	N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-methyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	520,7
I-317	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(3,4-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	474
I-318	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-amino-2,6-difluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	499,3
I-319	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-6-oxo-6H-pyran-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	494,3
I-320	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,4,6-trimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	492,4
I-321	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(1-acetyl-piperidin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	497,3
I-322	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure[(S)-3-(5-cyclohexancarbonyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	454,4
I-323	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(furan-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	438,3
I-324	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(furan-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	438,3
I-325	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-methansulfonyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	526,3
I-326	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	462,3
I-327	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2-trifluor-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	516,3
I-328	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	454,2
I-329	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-dimethylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	491,3
I-330	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	480,3
I-331	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	463,3
I-332	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-methyl-furan-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl }-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	452,3
I-333	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-fluor-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	480,3
I-334	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-difluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	484,3
I-335	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	482,3
I-336	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methyl-thiazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	469,3
I-337	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3‚4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	452,3
I-338	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-methoxy-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	484,2
I-339	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-acetylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	505,3
I-340	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-acetylamino-2-phenyl-acetyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	519,3
I-341	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-((S)-pyrrolidin-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	441,3
I-342	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-chlor-2-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	512,2
I-343	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(isochinolin-1-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	499,3
I-344	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(chinolin-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	499,3
I-345	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(chinolin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	499,3
I-346	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(chinolin-6-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	499,3
I-347	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(chinolin-8-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	499,3
I-348	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-carbamoyl-propionyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	443,3
I-349	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure[(S)-3-(5-cyclopropancarbonyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	412,3
I-350	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methyl-butyryl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	428,4
I-351	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-(5-{2-(methansulfonyl-methyl-amino)-acetyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	493,4
I-352	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-difluor-4-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	514,4
I-353	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,4,6-trifluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	502,4
I-354	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-4-methoxy-1-phenyl-butyl}-amid	518	61,1-84,5
I-355	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-((R)-2-acetylamino-3-methyl-butyryl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	485,3
I-356	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(1-methyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	467
I-357	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	478,2
I-358	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amidtrifluoressigsäure	493,2
I-359	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-2-methyl-sulfanyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	524,3
I-360	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-4-hydroxy-1-phenyl-butyl}-amid	504	78,9-84,9
I-361	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,4,6-trimethoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	538,5
I-362	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,3,6-trichlor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	550,3
I-363	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(5-methyl-2-phenyl-2H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	529,5
I-364	2-Oxo-imidazolidin-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	514,4
I-365	5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amidtrifluoressigsäure	519,5
I-366	2-Cyclohexyl-N-{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid-trifluoressigsäure	519,5
I-367	N-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-(4-fluor-phenyl)-acetamidtrifluoressigsäure	531,5
I-368	N-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-(4-methoxy-phenyl)-acetamidtrifluoressigsäure	543,5
I-369	1-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-isopropyl-harnstoff-trifluoressigsäure	480,5
I-370	2-Oxo-thiazolidin-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amidtrifluoressigsäure	524,4
I-371	Furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amidtrifluoressigsäure	489,4
I-372	N-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3,4-difluor-benzamidtrifluoressigsäure	535,4
I-373	1-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-phenyl-harnstoff-trifluoressigsäure	514,5
I-374	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amidtrifluoressigsäure	541,5
I-375	Tetrahydro-pyran-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amidtrifluoressigsäure	507,5
I-376	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	477,5
I-377	5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	503,4
I-378	2-Cyclohexyl-N-{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	503,5
I-379	N-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-(4-fluor-phenyl)-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	515,5
I-380	N-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-(4-methoxy-phenyl)-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	527,5
I-381	Cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	489,5
I-382	Furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	473,4
I-383	N-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	421,4
I-384	N-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3,4-difluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	519,4
I-385	1-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-phenyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	498,4
I-386	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	525,5
I-387	Tetrahydro-pyran-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	491,4
I-388	Tetrahydro-pyran-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	514,4
I-389	(R)-Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	476,5
I-390	(R)-Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	478,4
I-391	(R)-Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,4,5-trimethyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrro-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	496,4
I-392	(S)-Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	476,5
I-393	(S)-Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl }-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	477,5
I-394	(S)-Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	478,5
I-395	(S)-Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,4,5-trimethyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	496,4
I-396	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(5-methyl-3-phenyl-isoxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	529,4
I-397	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(chinolin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	499,4
I-398	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(chinolin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	499,4
I-399	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(chinolin-6-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	499,4
I-400	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(chinolin-8-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	499,5
I-401	(R)-Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	477,7
I-402	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-4-pyridin-4-yl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	551,3
I-403	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(4-cyano-2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	499,2
I-404	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-pyridin-2-yl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	475
I-405	Cyclopropancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-pyridin-2-yl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	447
I-406	5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-pyridin-2-yl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	503
I-407	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-pyridin-2-yl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	477
I-408	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-pyridin-2-yl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	525
I-409	1,1-Dioxo-hexahydro-1λ⁶-thiopyran-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	538
I-410	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[5-amino-1-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	559,4
I-411	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(1-phenyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	582,3
I-412	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[1-(4-methoxy-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	612,3
I-413	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[1-(2-methoxy-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	612,3
I-414	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[1-(4-chlor-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	616,3
I-415	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(1-p-tolyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	596,3
I-416	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[1-(4-fluor-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	600,3
I-417	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	528,3
I-418	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(5-methyl-1-p-tolyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	542,4
I-419	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	558,4
I-420	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-2-phenyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	554,4
I-421	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[4,6-dimethyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-pyrimidin-5-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	575,3
I-422	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	555,4
I-423	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-brom-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	529,2
I-424	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-fluor-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	467,3
I-425	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-chlor-pyridin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	483,3
I-426	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methoxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	479,3
I-427	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methansulfonyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	526,3
I-428	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2-trifluor-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	532,3
I-429	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	529,2
I-430	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[5-amino-1-(4-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	547,2
I-431	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[5-amino-1-(2-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	559,2
I-432	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[1-(4-chlor-phenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	562,2
I-433	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-brom-2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	556,2
I-434	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-butyl}-amid	540	71,3-72,9
I-435	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid	526	131,8-133,2
I-436	Pentansäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	463,3
I-437	Cyclobutancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	461,3
I-438	2-Cyclopentyl-N-{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	489,3
I-439	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methyl-5-trifluor-methyl-oxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	521,2
I-440	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-amino-6-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	531,3
I-441	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-4-nitro- benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amidtrifluoressigsäure	521,3
I-442	N-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	435,3
I-443	N-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	449,3
I-444	Cyclopropancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	447,3
I-445	{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-methyl-1-phenyl-propyl}-carbamidsäure-tert-butylester	493
I-446	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-3a,6a-dimethyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid	502 (M+Na) 524
I-447	5-Oxo-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid	571	93,3-94,5
I-448	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-butyl}-amid	540	71,3-72,9
I-449	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-butyl}-amid	540	86,4-87,0
I-450	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(6-chlor-2-dimethylamino-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	526,1
I-451	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-cyano-2,5-dimethyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	507,1
I-452	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-iod-2,5-dimethyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	608
I-453	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,5-dimethyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	482,1
I-454	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,5-di-tert-butyl-4-cyano-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	591,2
I-455	4-Oxo-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid	502	94,3-95,7
I-456	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-ethoxy-4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid	520
I-457	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-methyl-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	489
I-458	Cyclopropancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3‚4-c]pyrrol-2-yl]-2-methyl-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	461
I-459	5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-methyl-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	517
I-460	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3 -carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-methyl-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	539
I-461	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-brom-2,5-di-tert-butyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	646,1
I-462	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3,5-diethyl-isoxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	495,2
I-463	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-methansulfonyl-4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	554
I-464	(5-{5-[(S)-3-(Cyclopentancarbonyl-amino)-3-phenyl-propyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl}-4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-essigsäuremethylester	564
I-465	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-benzylamino-4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	581
I-466	(5-{5-[(S)-3-(Cyclopentancarbonyl-amino)-3-phenyl-propyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl}-4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-essigsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure	550
I-467	Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-6-oxo-6H-pyran-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl)-amid	492	113,0-113,7
I-468	Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,4,6-trimethyl-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	524,6
I-469	Cyclopentancarbonsäure{(R)-3-[5-(2-dimethylamino-4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	519
I-470	N-{(S)-3-[5-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3,4-difluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	520
I-471	Cyclobutancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	462
I-472	2-Cyclopentyl-N-{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	490
I-473	5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	504
I-474	2-Oxo-thiazolidin-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl }-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	509
I-475	2-Cyclohexyl-N-((S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	504
I-476	3,3-Difluor-cyclobutancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	498
I-477	3-Oxo-cyclobutancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	476
I-478	N-{(S)-3-[5-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3,4-difluor-benzol-sulfonamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	556
I-479	Cyclopropancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	448
I-480	Thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	490
I-481	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-methyl-benzofuran-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	502
I-482	Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(7-methoxy-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	531
I-483	Tetrahydro-pyran-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	492
I-484	Cyclopentancarbonsäure[(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-(3-fluor-phenyl)-propyl]-amid	494
I-485	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure[(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-(3-fluor-phenyl)-propyl]-amid	544
I-486	4-Hydroxy-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid	506,3
I-487	4-Hydroxy-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid	506,3
I-488	3,3-Difluor-cyclobutancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid	498

Verbindungen der Formel I, wobei R¹ Aryl ist, werden günstigerweise durch eine Alkylierungsfolge, angegeben in Schema 5, hergestellt. 2-Benzyl-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol (4a) wird vor der Debenzylierung acyliert, wie in Schema 1 angegeben. Die Acylierung kann durch die oben beschriebenen Standardtechniken durchgeführt werden. Die Verfahrensweisen für die Hydrogenolyse der Benzylschutzgruppe (Schritt 2), um 66 zu erhalten, sind in der Technik allgemein bekannt. In anderen Ausführungsformen der Erfindung kann 4a vor der Hydrogenolyse der Benzylgruppe, wie oben beschrieben, alkyliert oder sulfonyliert werden.
Schema 5
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-chlor-propyl)-amid (18) wurde durch die allgemeine Methodologie, offenbart von S. Imamura et al. ( WO 01/25200 ), hergestellt (Schema 5). Der Fachmann wird sofort erkennen, daß 18 aus einem Fragment besteht, das von einem Arylamin, einer Carbonsäure und einer difunktionellen Alkylenkette abgeleitete ist. Die Substitution von anderen Aryl- oder Heteroarylaminen und anderen Carbonsäuren ergibt ohne weiteres Analoga von 18 mit anderer Substitution an dem Arylring, mit Heteroarylaminen und mit anderen Acylresten.
Die Alkylierung eines Arylamins 17 (oder gegebenenfalls eines Heteroarylamins) mit 1-Brom-3-chlorpropan ergab 20. Die Reaktion kann typischerweise in Gegenwart einer Base, wie TEA, DIPEA oder DBU, oder einer anorganischen Base, wie Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃ oder Cs₂CO₃, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, und in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, DMF, DMSO, 1,4-Dioxan, THF oder Toluol durchgeführt werden. Während dies hier mit Bromchlorpropan veranschaulicht wird, können andere difunktionelle Propylenverbindungen ebenso eingesetzt werden. Alternativ kann ein Metallsalz des Amins (d. h. eine deprotonierte Form) das Nucleophil in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, DMF oder 1,4-Dioxan, sein. Bevorzugt wird die Reaktion durch Umsetzen des Amins 17 und Bromchlorpropan mit entweder K₂CO₃ oder Cs₂CO₃, gelöst in DMF oder MeCN, DBU in MeCN oder K₂CO₃ und 18-Krone-6 (1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan) in THF durchgeführt. Kaliumiodid wird häufig zugegeben, um die in-situ-Erzeugung eines Alkyliodids zu ermöglichen. Optimale Bedingungen für die Alkylierung können in Abhängigkeit der Art der Recktanten variieren, und der Fachmann kann die speziellen Reaktionsbedingungen ohne übermäßige Experimente optimieren.
Die Acylierung des resultierenden sekundären Amins 20 durch 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure oder des entsprechenden Carbonsäurechlorids oder von anderen Carbonsäuren wird durch Standardprotokolle durchgeführt, wie zuvor beschrieben. Harnstoff- und Sulfonamidanaloga werden durch Substituieren der Carbonsäure durch Isocyanat oder Sulfonylchlorid hergestellt.
Schema 6
Alternativ wird das Arylamin ausreichend deaktiviert, so daß die Alkylierung von 74 oder einem anderen Octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrolderivat direkt mit 20 ohne weitere Modifikation der Arylaminfunktionalität durchgeführt werden kann, um 31 zu erhalten, das weiter acyliert werden kann. Die Reaktion wird in Schema 6 unter Nutzung einer Boc-Schutzgruppe veranschaulicht, die unter sauren Bedingungen zur Endverarbeitung der Verbindungen der Erfindung (Umwandlung von 42a zu 42c) entfernt werden kann.
Schema 7
Die Methylierung des Propylenlinkers kann aus Butanonderivaten erreicht werden, die ohne weiteres durch Umsetzen eines Aryl- oder Heteroarylamins mit Methylvinylketon (Schema 7) erhältlich sind. Die reduktive Alkylierung von 32 und 66 (oder einem anderen hierin beschriebenen Amid) und die Acylierung von 33 verlaufen, wie zuvor beschrieben.
Die Synthese von Verbindungen, wobei R⁶ nicht Wasserstoff ist, wird in den Beispielen 37, 38, 40 und 41 veranschaulicht wird.

Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wobei R¹ eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Tabelle 2

II-1	Name	MS¹	Smp.
II-2	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	579	58,1-65,2
II-3	N-{3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4c]pyrrol-2-yl]-propyl}-N-(4-fluor-phenyl)-benzolsulfonamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	536,6
II-4	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	580	91,8-96,9
II-5	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	596	67,2-72,6
II-6	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	596
II-7	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure[3-(5-benzyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-propyl]-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid	537
II-8	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4,5-trimethyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	599,3
II-9	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	581,4
II-10	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-difluor-4-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	617,4
II-11	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	603,3
II-12	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-chlor-6-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	599,4
II-13	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dichlor-4-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	633,3
II-14	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4,6-trimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	593,4
II-15	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	570,4
II-16	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-dimethylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	594,4
II-17	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(4-chlor-2-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	615,4
II-18	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(5-acetyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	610,5
II-19	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	589	67,0-74,1
II-20	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Salzsäure	573	152,4-161,3
II-21	Furan-2-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	521,4
II-22	N-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-N-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-isobutyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	497,5
II-23	Thiophen-2-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	537,4
II-24	Cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	537,5
II-25	Morpholin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	540,5
II-26	Isoxazol-5-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	522,4
II-27	4-Methyl-[1,2,3]thiadiazol-5-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	553,4
II-28	Pyrrolidin-1-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	524,5
II-29	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3,3-dimethyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	498,5
II-30	N-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-N-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	496,4
II-31	N-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-2-cyclopentyl-N-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	537,5
II-32	3,5-Dimethyl-isoxazol-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	550,5
II-33	N-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-N-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-4-methansulfonyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	609,5
II-34	Piperidin-1-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	538,5
II-35	1-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	534,5
II-36	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(4-chlor-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	580,4
II-37	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-butyl}-amid	594	60,9-62,4
II-38	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-p-tolyl-amid	546	60,9-61,1
II-39	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-{5-[5-chlor-2-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-benzoyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-propyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	678,3
II-40	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methyl-chinolin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	616,3
II-41	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-chlor-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	668,4
II-42	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-{5-[2-(1,1-dioxo-1λ⁶-thiomorpholin-4-yl)-benzoyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	684,4
II-43	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(3-brom-2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	657,4
II-44	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	658,5
II-45	5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonsäure(2-isopropyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	608,5
II-46	5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonsäure(2,6-dimethyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	594,5
II-47	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4,6-trimethyl-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	629,5
II-48	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(thiophen-2-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	593,4
II-49	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	606,5
II-50	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	639,5
II-51	4-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-sulfonyl)-2,5-dimethyl-furan-3-carbonsäure-methylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	663,6
II-52	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	619,6
II-53	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(1-acetyl-piperidin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	600,6
II-54	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-cyano-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	576,5
II-55	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	611,6
II-56	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(2,4-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	579,6
II-57	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(furan-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	541,5
II-58	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(furan-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	541,5
II-59	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(pyridin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	552,5
II-60	3-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-benzoesäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	609,6
II-61	4-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester	637,6
II-62	Piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(2,6-di-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	537,5
II-63	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-phenyl-amid	532	60,1-61,1
II-64	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-methansulfonyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	629,2
II-65	4-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-benzoesäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	609,3
II-66	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1H-pyrrol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	540,4
II-67	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	565,4
II-68	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	619,5
II-69	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(5-methyl-thiophen-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	571,5
II-70	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1-methyl-1H-pyrrol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	554,5
II-71	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	557,5
II-72	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(pyridin-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	552,5
II-73	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-{5-(2-methylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	580,6
II-74	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-methoxy-2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	609,6
II-75	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	583,6
II-76	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	566,5
II-77	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-methyl-furan-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	555,5
II-78	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	552,5
II-79	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-fluor-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	583,6
II-80	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-difluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	587,6
II-81	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-chlor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	585,5
II-82	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3H-imidazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	541,5
II-83	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(5-methyl-isoxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	556,5
II-84	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methyl-thiazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	572,5
II-85	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	555,6
II-86	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(tetrahydro-furan-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	545,5
II-87	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-methoxy-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	587,5
II-88	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	581,5
II-89	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-dimethylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	594,6
II-90	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(isochinolin-1-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	602,5
II-91	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methyl-cyclohexancarbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	571,6
II-92	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(chinolin-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	602,5
II-93	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1H-indol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	590,5
II-94	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(benzofuran-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	591,3
II-95	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(benzo[b]thiophen-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	607,4
II-96	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1-methyl-1H-indol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	604,4
II-97	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methoxy-3-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	595,5
II-98	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(1H-indol-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	590,5
II-99	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(3-chlor-thiophen-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	591,5
II-100	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl-(3-[5-(2-methyl-5-phenyl-furan-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	631,6
II-101	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(5-fluor-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	583,6
II-102	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(1-benzyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	659,7
II-103	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(2,4,6-trimethoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	641,6
II-104	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure (3-[5-(3-chlor-2,6-dimethoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	645,6
II-105	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	645,6
II-106	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-difluor-3-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	601,6
II-107	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-fluor-6-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	637,6
II-108	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(6-chlor-2-fluor-3-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	617,6
II-109	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-chlor-6-fluor-3-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	617,5
II-110	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4,6-trifluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	605,5
II-111	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(3-chlor-2-fluor-6-tri- fluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	671,6
II-112	1-Methansulfonyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	615,6
II-113	1-Cyclopropancarbonyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	605,6
II-114	Piperidin-1,4-dicarbonsäure-4-((3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid)-1-dimethylamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	608,6
II-115	Piperidin-1,4-dicarbonsäure-4-((3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid)-1-ethylamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	608,6
II-116	1-Dimethylsulfamoyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	644,6
II-117	1-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-piperidin-4-carbonsäure-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	633,5
II-118	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-pyridin-2-yl-amid	532,5
II-119	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3,4-dichlor-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	600
II-120	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	632,5
II-121	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-{5-[5-amino-1-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-propyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	662,5
II-122	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1-phenyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	685,5
II-123	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-{5-[1-(4-methoxy-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	715,5
II-124	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-{5-[1-(2-methoxy-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	715,5
II-125	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-{5-[1-(4-chlor-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	719,5
II-126	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1-p-tolyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	699,5
II-127	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-{5-[1-(4-fluor-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	703,5
II-128	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(5-amino-1-p-tolyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	646,5
II-129	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-{5-[5-amino-1-(4-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-propyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	650,5
II-130	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	631,5
II-131	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(5-methyl-1-p-tolyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	645,5
II-132	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	645,5
II-133	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-{5-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	661,5
II-134	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzofuran-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	609,5
II-135	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-phenyl-amid	531
II-136	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-brom-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	632,3
II-137	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-acetylamino-4-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	626,4
II-138	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-fluor-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	570,3
II-139	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-chlor-pyridin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	586,3
II-140	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methoxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	582,3
II-141	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methansulfonyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	629,3
II-142	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methansulfonylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	644,3
II-143	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(2,6-dichlor-pyridin-4-yl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	617,2
II-144	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	565,3
II-145	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-cyclopentyl-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	538,3
II-146	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-thiophen-3-yl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	552,3
II-147	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-furan-2-ylmethyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	550,3
II-148	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-[1-(2,2,2-trifluor-acetyl)-piperidin-3-yl]-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	650,3
II-149	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-[1-(2,2,2-trifluor-acetyl)-piperidin-4-yl]-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	650,3
II-150	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-cyclohexylmethyl-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	566,4
II-151	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-(5-methyl-2-trifluormethyl-furan-3-yl)-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	618,3
II-152	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-phenyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	546,3
II-153	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(3-chlor-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	580,2
II-154	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-(4-fluor-phenyl)-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	564,3
II-155	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-p-tolyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	560,3
II-156	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	630,3
II-157	(3-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-ureido)-essigsäureethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	556,3
II-158	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-(4-fluor-benzyl)-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	578,3
II-159	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-(4-methoxy-benzyl)-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	590,3
II-160	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	614,2
II-161	3-(4-Acetyl-phenyl)-1-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	588,3
II-162	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(3,4-difluor-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	582,2
II-163	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-6-oxo-6H-pyran-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	598
II-164	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(4-dimethylamino-phenyl)-1{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	589,3
II-165	4-(3-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-ureido)-piperidin-1-carbonsäurebenzylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	687,3
II-166	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-(4-methoxy-phenyl)-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	576,3
II-167	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-cyclohexyl-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	552,4
II-168	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-(4-methylsulfanyl-phenyl)-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	592,3
II-169	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(2,4-dichlor-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	616,2
II-170	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	648,3
II-171	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-(4-methyl-benzyl)-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	574,4
II-172	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(3,4-dichlor-benzyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	630,3
II-173	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(4-cyano-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	571,4
II-174	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3,4-dimethyl-phenyl)-amid	559
II-175	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-3a,6a-dimethyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	608, 610
II-176	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-6-oxo-6H-pyran-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	590
II-177	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	563
II-178	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{3-[5-(5-acetyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	603,1
II-179	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	574,1
II-180	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4,5-trimethyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	592,1
II-181	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	572,1
II-182	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	638,2
II-183	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dichlor-4-methansulfonylbenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	692
II-184	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	651,2
II-185	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-2-phenyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	650,2
II-186	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(5-methyl-3-phenyl-isoxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	625,2
II-187	Cyclobutancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	509,3
II-188	Cyclopentancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	523,3
II-189	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-[1-(2,2,2-trifluor-acetyl)-piperidin-3-yl]-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	649,3
II-190	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-hydroxy-propyl}-amid	595	107,9-409,8
II-191	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-bis-hydroxymethyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	640
II-192	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-p-tolyl-amid	538
II-193	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-phenyl-amid	525
II-194	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methyl-5-trifluormethyl-oxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	624,1
II-195	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-phenyl-5-trifluormethyl-oxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	686,1
II-196	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-amino-6-trifluor-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	634,1
II-197	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-4-nitro-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid-trifluoressigsäure	624,3
II-198	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	583,4
II-199	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	569,3
II-200	N-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-N-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	483,3
II-201	N-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-N-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	497,3
II-202	Pentansäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	511,3
II-203	Cyclopropancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	495,3
II-204	3-(4-Chlor-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-1-p-tolyl-harnstoff	546	60,5-62,5
II-205	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(5-chlor-2-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	615,1
II-206	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure[3-(5-benzoyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-propyl]-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	551,2
II-207	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2,4-bis-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	687,1
II-208	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	611,2
II-209	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,3-dihydro-benzofuran-7-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	593,2
II-210	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,3-dimethoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	611,3
II-211	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-chlor-5-methylsulfanyl-benzoyl)hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	631,2
II-212	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-fluor-3-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	637,2
II-213	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(3-chlor-2-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	603,2
II-214	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,3-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	579,3
II-215	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-ethoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	595,3
II-216	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,3-difluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	587,2
II-217	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-fluor-5-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	583,3
II-218	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-chlor-4,5-difluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	621,2
II-219	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4,5-trifluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	605,2
II-220	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-difluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	587,2
II-221	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dichlor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	621,2
II-222	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,5-dichlor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	621,2
II-223	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,3-dichlor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	621,2
II-224	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,5-difluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	587,2
II-225	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-chlor-4-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	603,2
II-226	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(4-chlor-2-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	603,2
II-227	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	581,3
II-228	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-trifluormethoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	635,3
II-229	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	619,3
II-230	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	581,3
II-231	Essigsäure-2-(5-{3-[(1-acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-carbonyl)-phenylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	609,3
II-232	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-brom-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	631,2
II-233	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(5-brom-2-chlor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	665,2
II-234	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(4-acetyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	593,3
II-235	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,5-dimethoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	611,3
II-236	2-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-benzoesäure-methylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	609,3
II-237	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	687,3
II-238	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,3,4-trifluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	605,3
II-239	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-fluor-3-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	637,3
II-240	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	639,2
II-241	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	637,3
II-242	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-fluor-5-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	637,3
II-243	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-acetyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	593,3
II-244	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(4-brom-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	645,2
II-245	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-brom-3-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	645,2
II-246	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-brom-5-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	645,2
II-247	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(3-brom-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	645,2
II-248	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	687,2
II-249	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	569,3
II-250	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-fluor-4-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	637,3
II-251	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,5-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	579,3
II-252	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	619,3
II-253	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-brom-5-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	661,2
II-254	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-chlor-3-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	599,3
II-255	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-dimethylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	594,3
II-256	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-iod-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	677,2
II-257	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-ethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	579,3
II-258	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-[3-(5-{4-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-benzoyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	624,3
II-259	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(6-fluor-4H-benzo[1,3]dioxin-8-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	627,2
II-260	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,5-dibrom-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	709
II-261	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-methoxy-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	595,3
II-262	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(5-fluor-2-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	599,2
II-263	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-methoxy-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	595,2
II-264	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(5-fluor-2-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	637,2
II-265	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(cinnolin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	603,2
II-266	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethoxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	612,2
II-267	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-trifluormethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	620,2
II-268	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-methyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	566,2
II-269	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-(5-(3-methyl-pyridin-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	566,2
II-270	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-pyrimidin-2-yl-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	533
II-271	5-Oxo-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	619	68,8-72,9
II-272	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(6-chlor-2-dimethyl-amino-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	629,1
II-273	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-cyano-2,5-dimethyl-thiophen-3-carboriyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	610,1
II-274	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-iod-2,5-dimethyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	711
II-275	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,5-dimethyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	585,1
II-276	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3,6-dimethoxy-pyridazin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	613,1
II-277	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(4-brom-2,5-di-tert-butyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	749,1
II-278	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,5-di-tert-butyl-4-cyano-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	694,2
II-279	3-(4-Chlor-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-1-phenyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	532
II-280	1,1-Dioxo-hexahydro-1λ⁶-thiopyran-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-{2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	586	101,3-102,7
II-281	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-hydroxy-propyl}-amid	596	97,3-98,1
II-282	Cyclopentancarbonsäure{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-cyclohexyl}-phenyl-amid	515	108,7-109,3
II-283	Cyclopentancarbonsäure{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-phenyl-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	475	130,3-130,7
II-284	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(4-chlor-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	599,1
II-285	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(3-chlor-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	599,1
II-286	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-chlor-3-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	653,1
II-287	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(3-brom-2-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	661
II-288	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(5-chlor-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	599,1
II-289	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(3-chlor-pyridin-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	586,1
II-290	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-methyl-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	613,1
II-291	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure {3-[5-(2-chlor-4-methan-sulfonyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	663,1
II-292	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-chlor-3-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	603,1
II-293	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(4-brom-2-chlor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	665
II-294	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-cyano-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	576,1
II-295	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,2,3‚3-tetramethyl-cyclopropancarbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	571,2
II-296	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-ethyl-butyryl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	545,2
II-297	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-chlor-4-fluor-benzol-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	639
II-298	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-cyano-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrrolo{3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	612,1
II-299	{1-[4-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-piperidin-1-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamidsäure-tert-butylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	738,2
II-300	[4-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-piperidin-1-yl]-oxo-essigsäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	625,1
II-301	4-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-piperidin-1-carbonsäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	597,1
II-302	1-(2-Amino-3-methyl-butyryl)-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	638,2
II-303	1-(2-Methoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	597,2
II-304	[4-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-piperidin-1-yl]-oxo-essigsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure	611,1
II-305	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(6-chlor-2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	614	Öl
II-306	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-6-methylsulfanyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	626	Öl
II-307	Cyclopentancarbonsäure{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(4-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-amid	544
II-308	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-cyano-2-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	594
II-309	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-dimethylamino-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	595
II-310	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-dimethylamino-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	595,1
II-311	Cyclopentancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-methyl-propyl}-amid	536
II-312	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-3a,6a-dimethyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	609; 611
II-313	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-3a,6a-dimethyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	624; 626 (M+Na) 646; 648
II-314	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-dimethylamino-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	569
II-315	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-dimethylamino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	642
II-316	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-dimethylamino-pyridin-3-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	630,8
II-317	[4-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-3-chlor-phenoxy]-essigsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure	658,8
II-318	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(5-brom-2-methyl-sulfanyl-pyrimidin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	678
II-319	1-Dimethylsulfamoyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	646,3
II-320	1-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	635
II-321	1-Dimethylsulfamoyl-azetidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	618
II-322	1-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-azetidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	607
II-323	1-Methansulfonyl-azetidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	589
II-324	Cyclopentancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-hydroxy-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	538
II-325	4-Oxo-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	550
II-326	[5-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-4,6-dimethyl-pyridin-2-ylsulfanyl]-essigsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure	670
II-327	Cyclopentancarbonsäure{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-fluor-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	494
II-328	4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-fluor-phenyl)-amid	544
II-329	3-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester	625
II-330	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{2-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-ethyl}-(3-fluor-phenyl)-amid	537
II-331	2-Cyclopentyl-N-{2-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-ethyl}-N-(3-fluor-phenyl)-acetamid	494
II-332	N-{2-[5-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-ethyl}-N-(3-fluor-phenyl)-propionamid	440
II-333	N-{2-[5-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-ethyl}-N-(3-fluor-phenyl)-3-methyl-butyramid	468
II-334	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-(5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-p-tolyl-amid	547
II-335	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-p-tolyl-amid	562
II-336	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(6-dimethylamino-2-ethoxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	639
II-337	1,1-Dioxo-hexahydro-1λ⁶-thiopyran-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	587
II-338	5-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester	706
II-339	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	606
II-340	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid	648
II-341	4-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester	640
II-342	[3-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-pyrrolidin-1-yl]-oxo-essigsäuremethylester	611
II-343	5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonsäuremethyl-phenyl-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	580
II-344	5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonsäurebenzylamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	580
II-345	1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-(3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-methyl-3-phenyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure	561
II-346	1-Acetyl-azetidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	553
II-347	1-Propionyl-azetidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	567
II-348	{2-[3-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-azetidin-1-yl]-2-oxo-ethoxy}-essigsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure	627
II-349	4-[3-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-azetidin-1-yl]-4-oxo-buttersäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure	611
II-350	3-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-azetidin-1-carbonsäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	569
II-351	[3-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-azetidin-1-yl]-oxo-essigsauremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	597
II-352	1-Cyclopropancarbonyl-azetidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	579
II-353	1-Butyryl-azetidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	581
II-354	1-(2-Methoxy-acetyl)-azetidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	583
II-355	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2,2-dimethyl-propyl}-amid	609
II-356	4-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-sulfonyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester	676
II-357	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-azetidin-1-yl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid	607
II-358	4-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester	654
II-359	5-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-1,2,4-trimethyl-1H-pyrrol-3-carbonsäureethylester	654
II-360	4-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure	612
II-361	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2,6-bis-dimethylamino-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid	638
II-362	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	667
II-363	4-Oxo-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	552
II-364	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methyl-pyridin-3-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	602
II-365	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-methyl-benzofuran-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	605
II-366	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(7-methoxy-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	634
II-367	Tetrahydro-pyran-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	540
II-368	N-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-N-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	470
II-369	Cyclopropancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	496
II-370	1-Acetyl-pyrrolidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	567
II-371	1-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	621
II-372	1-Methansulfonyl-pyrrolidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	603
II-373	1-Cyclopropancarbonyl-pyrrolidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	593
II-374	3-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	583
II-375	1-Dimethylsulfamoyl-pyrrolidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	632
II-376	[3-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-pyrrolidin-1-yl]-oxo-essigsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure	597
II-377	2-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-sulfonyl)-benzoesäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	645
II-378	2-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-sulfonyl)-benzoesäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure	631
II-379	1-Methansulfonyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	617
II-380	Pyrrolidin-1,3-dicarbonsäure-3-((3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid)-1-dimethylamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	596
II-381	1-Cyclopropansulfonyl-pyrrolidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	629
II-382	1-Isobutyryl-pyrrolidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	595
II-383	1-Propionyl-pyrrolidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	581
II-384	1-(2,2,2-Trifluor-ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	607
II-385	4-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-sulfonyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure	648,3
II-386	8-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester	706
II-387	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1-methyl-1H-imidazol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	555
II-388	4-Hydroxy-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	554
II-389	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-8-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid	606
II-390	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(5-chlor-thiazol-2-yl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	572
II-391	3-[4-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]-benzoesäuremethylester	703
II-392	1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(5-chlor-thiazol-2-yl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure	572
II-393	3-(3-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-ureido)-benzoesäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure	591
II-394	3-(3-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-ureido)-benzoesäureethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure	619
II-395	1. Die beobachteten Massenspektren sind (M)⁺ oder (M+H)⁺ und stimmen mit der Verbindung überein.

DOSIERUNG UND VERABREICHUNG
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielzahl von oralen Verabreichungsdosierungsformen und Trägern formuliert werden. Die orale Verabreichung kann in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Suspensionen erfolgen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wirksam, wenn sie durch andere Verabreichungswege verabreicht werden, einschließlich kontinuierlicher (Tropfinfusion), topischer, parenteraler, intramuskulärer, intravenöser, subkutaner, transdermaler (die ein Penetrationsverstärkungsmittel umfassen kann), bukkaler, nasaler, Inhalations- und Zäpfchenverabreichung, neben anderen Verabreichungswegen. Die bevorzugte Verabreichungsweise erfolgt im allgemeinen oral unter Verwendung eines geeigneten täglichen Dosierungsregimes, das gemäß dem Krankheitsgrad und der Reaktion des Patienten auf den Wirkstoff eingestellt werden kann.
Eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze kann/können zusammen mit einem oder mehreren konventionellen Hilfsmitteln, Trägern oder Verdünnungsmitteln in die Form von pharmazeutischen Zusam mensetzungen und Einheitsdosierungen gebracht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen können aus konventionellen Inhaltsstoffen in konventionellen Anteilen bestehen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Grundbestandteile, und die Einheitsdosierungsformen können jede geeignete wirksame Menge des Wirkstoffes entsprechend des beabsichtigten täglichen Dosierungsbereiches, der eingesetzt werden soll, enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, Halbfeststoffe, Pulver, Formulierungen mit anhaltender Freisetzung, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder gefüllte Kapseln zur oralen Verwendung; oder in Form von Zäpfchen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung; oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen Verwendung eingesetzt werden. Ein typisches Präparat wird etwa 5 bis etwa 95 Gew.-% aktive Verbindung oder Verbindungen enthalten. Der Ausdruck „Präparat" oder „Dosierungsform" soll sowohl feste als auch flüssige Formulierungen der aktiven Verbindung umfassen, und ein Fachmann wird erkennen, daß ein Wirkstoff in unterschiedlichen Präparaten in Abhängigkeit des Zielorgans oder -gewebes und der gewünschten Dosis und den pharmakokinetischen Parametern existieren kann.
Der Ausdruck „Hilfsmittel", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Verbindung, die bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nützlich, im allgemeinen sicher, nicht-toxisch und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist. Der Ausdruck „Hilfsmittel", wie hierin verwendet, umfaßt sowohl ein als auch mehr als ein Hilfsmittel.
Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptables Salz" einer Verbindung bedeutet ein Salz, das pharmazeutisch akzeptabel ist, und das die gewünschte pharmakologische Aktivität der Stammverbindung besitzt. Diese Salze umfassen: (1) Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder gebildet mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glycolsäure, Pyruvinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethan-disulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carbonsäure, Glucoheptonsäure, 3-Phenyl propionsäure, Trimethylessigsäure, tert-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Glukonsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure und dergleichen; oder (2) Salze, gebildet, wenn ein saures Proton, das in der Stammverbindung vorliegt, entweder durch ein Metallion, z. B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkalmetallion oder ein Aluminiumion, ersetzt wird; oder mit einer organischen Base, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, N-Methylglucamin und dergleichen koordiniert.
Die bevorzugten pharmazeutisch akzeptablen Salze sind die Salze, gebildet aus Essigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Natrium, Kalium, Calcium, Zink und Magnesium. Es ist selbstverständlich, daß alle Referenzen auf pharmazeutisch akzeptable Salze Lösungsmitteladditionsformen (Solvate) oder Kristallformen (polymorphe Verbindungen), wie hierin definiert, desselben Säureadditionssalzes umfassen.
Feste Präparate umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Zäpfchen und dispergierbare Körnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die ebenso als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Löslichmacher, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettendesintegrationsmittel oder ein Einkapselungsmaterial fungieren. Bei Pulvern ist der Träger im allgemeinen ein fein zerteilter Feststoff, der ein Gemisch mit dem fein zerteilten Wirkstoff ist. Bei Tabletten wird der Wirkstoff im allgemeinen mit dem Träger mit der notwendigen Bindungskapazität in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert. Geeignete Träger umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Feste Präparate können zusätzlich zu dem Wirkstoff Färbemittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Löslichmacher und dergleichen enthalten.
Flüssige Formulierungen sind ebenso zur oralen Verabreichung geeignet, wobei die flüssige Formulierung Emulsionen, Sirups, Elixiere, wässerige Lösungen, wässerige Suspensionen umfaßt. Diese umfassen feste Präparate, die in flüssige Präparate kurz vor der Verwendung umgewandelt werden sollen. Emulsionen können in Lösungen, beispielsweise in wässerigen Propylenglykollösungen, hergestellt werden, oder können Emulgatoren, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazie, enthalten. Wässerige Lösungen können durch Lösen des Wirkstoffes in Wasser und Zugeben geeigneter Färbemittel, Aromastoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel hergestellt werden. Wässerige Suspensionen können durch Dispergieren des fein zerteilten Wirkstoffes in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen allgemein bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur parenteralen Verabreichung (z. B. durch Injektion, beispielsweise Bolusinjektion oder Dauerinfusion) formuliert werden und können in Einheitsdosierungsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, Infusionen mit kleinem Volumen oder in Mehrfachdosierungsbehältern mit einem zusätzlichen Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Vehikeln annehmen, beispielsweise Lösungen in wässerigem Polyethylenglykol. Beispiele von öligen oder nicht-wässerigen Trägern, Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln oder Vehikeln umfassen Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle (z. B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester (z. B. Ethyloleat), und können Formulierungsmittel, wie Konservierungs-, Benetzungs-, Emulgier- oder Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, erhalten durch aseptische Isolation des sterilen Feststoffes oder durch Lyophilisierung aus der Lösung zur Konstitution vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem Pyrogen-freiem Wasser.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur topischen Verabreichung an die Epidermis als Salben, Cremes oder Lotionen oder als transdermale Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wässerigen oder öligen Base unter Zugabe von geeigneten Verdickungsmitteln und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässerigen oder öligen Base formuliert werden und werden im allgemeinen ebenso ein oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel enthalten. Formulierungen, die zur topischen Verabreichung in den Mund geeignet sind, umfassen Pastillen, umfassend Wirkstoffe in einer aromatisierten Grundlage, normalerweise Saccharose und Akazie oder Tragant; Pastillen, umfassend den Wirkstoff in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin oder Saccha rose und Akazie; und Mundwässer, umfassend den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Verabreichung als Zäpfchen formuliert werden. Ein niedrigschmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, wird zunächst geschmolzen, und der Wirkstoff wird homogen dispergiert, beispielsweise durch Rühren. Das geschmolzene homogene Gemisch wurde dann in Formen geeigneter Größe gegossen, konnte abkühlen und sich verfestigen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur vaginalen Verabreichung formuliert werden. Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays enthalten zusätzlich zu dem Wirkstoff diese Träger, die in der Technik als geeignet bekannt sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur nasalen Verabreichung formuliert werden. Die Lösungen oder Suspensionen werden direkt in die Nasenhöhle durch konventionelle Mittel, beispielsweise mit einem Tropfer, einer Pipette oder einem Spray aufgebracht. Die Formulierungen können in einer Einzel- oder Mehrfachdosierungsform bereitgestellt werden. Im letzteren Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann dies durch Verabreichen eines geeigneten, vorbestimmten Volumens der Lösung oder Suspension an den Patienten erreicht werden. In dem Fall eines Sprays kann dies beispielsweise mittels Dosiersprühpumpe erreicht werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Aerosolverabreichung formuliert werden, insbesondere in den Atemweg, einschließlich intranasaler Verabreichung. Die Verbindung wird im allgemeinen eine kleine Teilchengröße beispielsweise in der Größenordnung von fünf (5) Mikrometern oder weniger aufweisen. Eine solche Teilchengröße kann durch in der Technik bekannte Mittel, beispielsweise durch Mikronisierung, erhalten werden. Der Wirkstoff wird in einer unter Druck gesetzten Verpackung mit einem geeigneten Treibmittel, wie einen Fluorchlorkohlenwasserstoff (FCKW), beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, oder Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, bereitgestellt. Das Aerosol kann günstigerweise ebenso ein oberflächenaktives Mittel, wie Lecithin, enthalten. Die Dosis an Arzneimittel kann durch ein Dosierventil kontrolliert werden. Alternativ können die Wirkstoffe in Form eines Trockenpulvers, beispiels weise einer Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose, Stärke, Stärkederivaten, wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP), bereitgestellt werden. Der Pulverträger wird ein Gel in der Nasenhöhle bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosierungsform, beispielsweise in Kapseln oder Patronen aus z. B. Gelatine oder Klarsichtpackungen, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann, vorliegen.
Wenn gewünscht, können Formulierungen mit enterischen Beschichtungen hergestellt werden, die für die Verabreichung des Wirkstoffes mit anhaltender oder kontrollierter Freisetzung angepaßt sind. Beispielsweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung für transdermale oder subkutane Arzneimittelabgabevorrichtungen formuliert werden. Diese Abgabesysteme sind vorteilhaft, wenn die anhaltende Freisetzung der Verbindung notwendig ist, und wenn die Patientenmitarbeit mit einem Behandlungsregime kritisch ist. Verbindungen in transdermalen Abgabesystemen sind häufig an einen hauthaftenden festen Träger gebunden. Die Verbindung von Interesse kann ebenso mit einem Penetrationsverstärker, z. B. Azone (1-Dodecylaza-cycloheptan-2-on), kombiniert werden. Die Abgabesysteme mit anhaltender Freisetzung werden subkutan in die subdermale Schicht durch Chirurgie oder Injektion insertiert. Die subdermalen Implantate kapseln die Verbindung in einer lipidlöslichen Membran, z. B. Silikongummi, oder einem biologisch abbaubaren Polymer, z. B. Polymilchsäure, ein.
Geeignete Formulierungen zusammen mit pharmazeutischen Trägern, Verdünnungsmitteln und Hilfsmitteln werden in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, herausgegeben von E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. Auflage, Easton, Pennsylvania, beschrieben. Ein Fachmann kann die Formulierungen innerhalb der Lehren der Beschreibung modifizieren, um zahlreiche Formulierungen für einen speziellen Verabreichungsweg bereitzustellen, ohne die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung instabil zu machen oder ihre therapeutische Aktivität zu gefährden.
Die Modifikation der vorliegenden Verbindungen, um sie in Wasser oder einem anderen Vehikel stabiler zu machen, kann beispielsweise durch geringe Modifikationen (Salzbildung, Veresterung usw.) erreicht werden, die dem Fachmann allgemein bekannt sind. Es ist dem Fachmann ebenso allgemein bekannt, den Verabreichungsweg und das Dosierungsregime einer speziellen Verbindung zu modifizieren, um die Pharmakokinetik der vorliegenden Ver bindungen hinsichtlich der maximalen vorteilhaften Wirkung bei Patienten umgehen zu können.
Der Ausdruck „therapeutisch wirksame Menge", wie hierin verwendet, bedeutet eine Menge, die erforderlich ist, um die Symptome der Krankheit eines Individuums zu verringern. Die Dosis wird auf die einzelnen Anforderungen in jedem speziellen Fall angepaßt. Diese Dosis kann innerhalb breiter Grenzen in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, wie der Schwere der Krankheit, die behandelt werden soll, dem Alter und dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten, anderen Medikamenten, mit denen der Patient behandelt wird, dem Verabreichungsweg und der Verabreichungsform und den Präferenzen und der Erfahrung des involvierten Arztes, variieren. Zur oralen Verabreichung sollte eine tägliche Dosis zwischen etwa 0,01 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag in der Einzeltherapie und/oder Kombinationstherapie geeignet sein. Eine bevorzugte tägliche Dosis liegt zwischen etwa 0,1 und etwa 500 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt 0,1 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht und am stärksten bevorzugt 1,0 und etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Daher würde für die Verabreichung an eine Person von 70 kg der Dosisbereich etwa 7 mg bis 0,7 g pro Tag betragen. Die tägliche Dosis kann als eine Einzeldosis oder in geteilten Dosen, typischerweise zwischen 1 und 5 Dosen pro Tag, verabreicht werden. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleineren Dosen initiiert, wie weniger als die optimale Dosis der Verbindung sind. Danach wird die Dosis in kleinen Inkrementen erhöht, bis die optimale Wirkung für den einzelnen Patienten erreicht ist. Der Fachmann zum Behandeln der hierin beschriebenen Krankheiten wird in der Lage sein, ohne übermäßige Untersuchungen und im Vertrauen auf sein persönliches Wissen, seine Erfahrung und die Offenbarungen dieser Anmeldung, eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung für eine bestehende Krankheit und den Patienten zu ermitteln.
In Ausführungsformen der Erfindung kann die aktive Verbindung oder ein Salz in Kombination mit einem anderen Virostatikum, wie einem Nukleosidumkehrtranskriptaseinhibitor, einem anderen Nicht-Nukleosidumkehrtranskriptaseinhibitor, HIV-Proteaseinhibitor und/oder einem Virusfusionsinhibitor, verabreicht werden. Wenn die aktive Verbindung oder ihr Derivat oder Salz in Kombination mit einem anderen Virostatikum verabreicht wird, kann die Aktivität gegenüber der Stammverbindung erhöht werden. Wenn die Behandlung eine Kombinationstherapie ist, kann diese Verabreichung gleichzeitig oder nacheinander in bezug auf die der Nukleosidderivate erfolgen. Die „gleichzeitige Verabreichung", wie hierin verwendet, umfaßt daher die Verabreichung der Mittel zur gleichen Zeit und zu unterschiedlichen Zeiten. Die Verabreichung von zwei oder mehr Mitteln zur gleichen Zeit kann durch eine Einzelformulierung, die zwei oder mehr Wirkstoffe enthält, oder durch im wesentlichen gleichzeitige Verabreichung von zwei oder mehr Dosierungsformen mit einem einzelnen Wirkstoff erreicht werden.
Außerdem umfaßt die Behandlung einer HIV-Infektion, wie hierin verwendet, ebenso die Behandlung oder Prophylaxe einer Krankheit oder eines Zustandes, der mit der HIV-Infektion verbunden oder dadurch vermittelt wird, oder der klinischen Symptome davon.
Die pharmazeutischen Präparate sind bevorzugt Einheitsdosierungsformen. In dieser Form wird das Präparat in Einheitsdosen unterteilt, die entsprechende Mengen des Wirkstoffes enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann ein verpacktes Präparat sein, wobei die Verpackung diskrete Mengen des Präparats enthält, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Ebenso kann die Einheitsdosierungsform eine Kapsel, Tablette, ein Lachet oder eine Pastille selbst sein, oder kann die entsprechende Zahl von irgendeiner dieser in verpackter Form sein.
Beispiel 1
Cyclopentancarbonsäure-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid (I-3; Schema 1)
Schritt 1 – Eine Lösung aus 2-Benzyl-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol (4a, 1,22 g, 4,97 mmol) in DCM (20 ml) wurde zu einer Lösung aus Cyclopentancarbonsäure-(3-oxo-1-phenyl-propyl)-amid (10, 1,0 g, 4,97 mmol) in Toluol (8 ml), enthaltend HOAc (0,34 ml), zugegeben. Natriumtriacetoxyborhydrid (1,26 g, 5,96 mmol) wurde in zwei Teilen im Abstand von 0,5 h zugegeben und die Reaktion für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer 0,5 M KOH-Lösung (30 ml) gequencht und das Product mit DCM (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 4% (10% Ammoniumhydroxid in Methanol) in DCM gereinigt, wodurch 11 einer viskosen Flüssigkeit (0,62 g, 29% der Theorie) erhalten wurden: ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,46-1,64 (m, 2H), 1,65-1,94 (m, 7H), 1,96-2,11 (m, 1H), 2,23-2,44 (m, 4H), 2,45-2,83 (m, 9H), 3,59 (q, 2H, J = 18,2, 12,8 Hz), 5,11 (q, 1H, J = 6,2, 5,8 Hz), 7,07-7,39 (m, 10H), 7,93 (d, 1H, J = 7,1 Hz); ms (ES+) m/z 432 (M+H)⁺.
Schritt 2 – Palladiumhydroxid (0,2 g) und Ammoniumformiat (2,92 g, 0,046 mol) wurden zu einer Lösung aus Cyclopentancarbonsäure-[3-(5-benzyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid (11, 2,0 g, 0,004 mol) in EtOH (50 ml) zugegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluß für 2 h erhitzt und durch ein CELITE^®-Pad filtriert. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert und das Rohprodukt durch Flashsäulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH = 60:10:1), wodurch 12 erhalten wurde: ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,4-1,8 (m, 11H), 2,15-2,42 (m, 6H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 2H), 4,33 (q, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H), 8,2 (dd, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 25,96, 26,00, 30,15, 30,45, 35,60, 39,07, 39,35, 39,62, 39,90, 40,18, 40,46, 40,74, 41,37, 43,43, 44,61, 51,02, 52,14, 54,02, 60,20, 60,30, 126,64, 126,82, 128,51, 144,46, 174,81; ms (ES+) m/z 341 (M+H)⁺.
Schritt 3 – Zu einer Lösung aus Cyclopentancarbonsäure-[3-(hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid (12, 0,20 g, 0,585 mmol) in Dichlormethan bei RT wurde 2,6-Dimethylbenzoesäure zugegeben. Zu der resultierenden Lösung wurden nacheinander EDCI (0,14 g, 0,760 mmol), HOBt (0,10 g, 0,760 mmol) und Diisopropylethylamin (0,3 ml, 1,755 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%iger NaHCO₃-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Kieselgel (5% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, wodurch 13 erhalten wurde: Smp. 60,9–63,9°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,4-1,9 (m, 10H), 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,5 (dd, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,15-7,35 (m, 6H), 8,0 (d, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 18,85, 18,98, 25,96, 26,00, 30,12, 30,42, 35,73, 39,05, 39,33, 39,60, 39,88, 41,69, 44,56, 50,49, 51,05, 52,37, 53,11, 60,37, 126,64, 126,67, 126,89, 127,53, 127,61, 128,31, 128,52, 133,05, 138,25, 144,39, 167,72, 174,81; ms (ES+) m/z 473 (M+H)⁺; Anal. (C₃₀H₃₉N₃O₃ – 0,15 M CH₂Cl₂) C; ber., 74,45; gefunden, 74,55; H; ber., 8,14; gefunden, 7,74; N; ber., 8.64; gefunden, 8,95.
Beispiel 2
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl} (II-1)
Schritt 1 – 1-Chlor-3-iodpropan (3,0 ml, 28,49 mmol) und Cäsiumcarbonat (18,0 g, 56,49 mol) wurden zu einer Lösung aus 2-Chlor-4-aminotoluol (4 g, 28,49 mmol) in DMF (8 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Wasser (15 ml) wurde zu dem Gemisch zugegeben und die resultierende Lösung wurde mit Hexan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser erneut gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Kieselgel (5% EtOAc/Hexan) gereinigt, wodurch 20 erhalten wurde: ¹H NMR (CHCl₃) δ 1,5 (s, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 6,4 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,0 (d, 1H).
Schritt 2 – Eine Lösung aus (3-Chlor-4-methyl-phenyl)-(3-chlor-propyl)-amin (20, 3,20 g, 14,70 mmol) in CH₂Cl₂ (100 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Nachdem das Gemisch mit Triethylamin (4,9 ml, 35,28 mmol) und 1-Acetyl-piperidin-4-carbonylchlorid (5,57 g, 29,40 mmol) behandelt wurde, wurde es für 5 h bei 0°C gerührt. Gesättigtes NaHCO₃ wurde zu dem Gemisch zugegeben, und das Gemisch wurde für 20 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und das Gemisch mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2 N HCl und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und durch Flashsäulenchromatographie auf Kieselgel (5% MeOH/EtOAc) gereinigt, wodurch 18 erhalten wurde: ¹H NMR (CHCl₃) δ 1,55-1,8 (br, 4H), 2,0 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 6,97 (dd, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,32 (d, 1H); ¹³C NMR (CHCl₃) δ 20,19, 21,68, 28,94, 31,17, 39,64, 42,64, 48,03, 126,63, 128,79, 132,47, 135,79, 137,12, 141,27, 169,27, 174,58; ms (ES+) m/z 370 (M+H).
Schritt 3 – Zu einer Lösung aus 2-Benzyl-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol (4b, 1,03 g, 5,11 mmol) in DCM (30 ml) bei RT wurden 2,6-Dimethylbenzoesäure (1,53 g, 10,22 mmol), BOP-Cl (2,60 g, 10,22 mmol), DMAP (1,24 g, 10,22 mmol) und Et₃N (1,5 ml, 10,22 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und mit 5% NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen. Die resultierende Lösung wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH/4000:10:1) gereinigt, wodurch 16 erhalten wurde: ms (ES+) m/z = 235 (M+H)⁺.
Schritt 4 – Palladiumhydroxid (0,13 g) und Ammoniumformiat (2,45 g, 0,038 mol) wurden zu einer Lösung aus (5-Benzyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-(2,6-dimethyl-phenyl)-methanon (16, 1,30 g, 3,88 mmol) in EtOH (30 ml) zugegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluß für 2 h erhitzt und durch ein CELITE^®-Pad filtriert. Die flüchtigen Lösungsmittel wurden durch Eindampfung im Vakuum entfernt, und das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Kieselgel (CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH/120:10:1) gereinigt, wodurch 66 erhalten wurde: ¹H NMR (CHCl₃) δ 2,13 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,65 (dd, 1H), 2,2-2,95 (m, 3H), 3,08-3,25 (m, 2H), 3,35 (dd, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (q, 1H); ms (ES+) m/z 245 (M+H).
Schritt 5 – 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-chlor-propyl)-amid (17, 0,22 g, 0,61 mmol) und (2,6-Dimethyl-phenyl)-(hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-methanon (18, 0,15 g, 0,61 mmol) wurden in MeCN (15 ml) gelöst. K₂CO₃ (0,25 g, 1,84 mmol) und Kaliumiodid (0,11 g, 0,67 mmol) wurden zu dem Gemisch zugegeben, und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluß über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Kieselgel (5% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, wodurch 19 erhalten wurde: Smp. 58,1–65,2°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,5-1,65 (m, 6H), 1,95 (s, 3H), 2,12 (d, 6H), 2,23-2,52 (m, 12H), 2,68-2,85 (m, 4H), 3,2-3,25 (m, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,6-3,7 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,43 (d, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 18,84, 18,93, 19,60, 21,53, 26,64, 28,37, 29,04, 39,05, 39,33, 39,61, 39,88, 41,63, 45,23, 47,46, 50,62, 52,37, 53,13, 60,18, 60,60, 127,42, 127,52, 127,57, 128,29, 128,62, 132,43, 132,96, 133,05, 134,13, 135,64, 138,24, 141,63, 167,65, 168,18, 173,47; ms (ES+) m/z 578 (M+H); Anal. (C₃₃H₄₃ClN₄O₃ – 0,2 M CH₂Cl₂) C; ber., 66,89; gefunden, 66,70; H; ber., 7,34; gefunden, 7,10; N; ber., 9,40; gefunden, 9,50.
Beispiel 3
2-Acetylamino-N-{3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid (I-196)
Schritt 1 – Eine Lösung aus 4a (6,25 g, 31 mmol) in DCM (200 ml) wurde zu 35 (1,0 g, 4,97 mmol) zugegeben. Zu dem resultierenden Gemisch wurde NaBH(OAc)₃ (9,86 g, 47 mmol) in zwei Teilen zugegeben und die Reaktion für 18 h bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit einer Lösung aus 5% NaHCO₃ (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit DCM/3,5% MeOH (enthaltend 10% NH₄OH) gereinigt, wodurch 6,8 g (46%) von 36a als viskose Flüssigkeit erhalten wurden: ms (ES+) m/z 436 (M+H)⁺.
Schritt 2 – Palladiumhydroxid (0,2 g) und Ammoniumformiat (6,3 g, 0,100 mol) wurden zu einer Lösung aus 36a (4,36 g, 0,010 mol) in EtOH (200 ml) zugegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluß für 2 h erhitzt und durch ein CELITE^®-Pad filtriert. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wodurch 3,5 g (100%) von 36b erhalten wurden: ms (ES+) m/z 346 (M+H)⁺.
Schritt 3 – Zu einer Lösung aus 36b (3,5 g, 10,0 mmol) in DMF (100 ml) bei RT wurde 2-Chlor-6-fluorbenzoesäure (1,75 g, 10,0 mmol) zugegeben. Zu der resultierenden Lösung wurden nacheinander EDCI (2,0 g, 10,0 mmol), HOBt (1,35 g, 10,0 mmol) und NaHCO₃ (3,4 g, 40,0 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und der Rest wurde in DCM (100 ml) gelöst. Die organischen Verbindungen wurden mit 2%iger HCl, Wasser, gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Kieselgel (3,5% MeOH/DCM) gereinigt, wodurch 3,3 g (66%) von 37a erhalten wurden: ms (ES+) m/z 502 (M+H)⁺.
Schritt 4 – Zu einer Lösung aus 37a (3,3 g, 6,6 mmol) in DCM (50 ml) wurde eine Lösung aus etherischer HCl (100 ml, 1 N in Ether) zugegeben. Die Reaktion wurde für 18 h gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch 3,6 g (110%) von 37b·HCl als weißer Feststoff erhalten wurden: ms (ES+) m/z 401 (M+H)⁺.
Schritt 5 – Acetylamino-essigsäure (6,1 mg, 52,5 μmol) wurde in den Reaktionsbehälter eingewogen, und harzgebundenes Carbodimid (78 mg, 2,0 Äqu.) wurde zugegeben. HOBt (60 μmol, 1,7 Äqu. in 10% DMF in DCM, 1,0 ml) wurde zugegeben, und die Reaktionen wurden für 1 h geschüttelt. Eine Lösung aus 37b·HCl in DCM (35 μmol, 500 μl, mit 30 μl DIEA) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde für 72 h geschüttelt. Das Harz wurde filtriert, mit DCM (3 × 1,0 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rest wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wodurch I-196 erhalten wurde: ms (ES+) m/z 501 (M+H)⁺.
Beispiel 4
N-{3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-phenyl-propionamid (I-312)
I-312 wurde in derselben Weise wie Beispiel 3 synthetisiert, außer daß in Schritt 5 Acetylamino-essigsäure durch 2-Methylphenylessigsäure ersetzt wurde, wodurch I-312 erhalten wurde, das als das TFA-Salz isoliert wurde: ms (ES+) m/z 534 (M+H)⁺.
Beispiel 5
1-{3-[5-(2,4-Dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]- 1-phenyl-propyl}-3-phenyl-harnstoff (I-373)
Schritt 1 – Zu einer Lösung aus 36b (0,456 g, 1,1 mmol) in DMF (10 ml) bei RT wurde 2,4-Dimethyl-3-pyridincarbonsäure-N-oxid (0,184 g, 1,1 mmol) zugegeben. Zu der resultierenden Lösung wurden nacheinander EDCI (0,221 g, 1,2 mmol), HOBt (0,149 g, 1,1 mmol) und NaHCO₃ (0,370 g, 4,4 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt, dann unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rest wurde in DCM (25 ml) gelöst. Die organischen Verbindungen wurden mit 2%iger HCl, Wasser, gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Kieselgel (3,5% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, wodurch 0,360 g (66%) von 38a erhalten wurden: ms (ES+) m/z 495 (M+H)⁺.
Schritt 2 – Zu einer Lösung aus 38a (0,36 g, 0,73 mmol) in DCM (20 ml) wurde eine Lösung aus HCl (1 N in Ether, 20 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde für 18 h gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch 0,31 g (100%) von 38b·HCl als weißer Feststoff erhalten wurden: ms (ES+) m/z 395 (M+H)⁺.
Schritt 3 – Phenylisocyanat (8,1 mg, 75 μmol) wurde in den Reaktionsbehälter eingewogen, und 38b·HCl (50 μmol) in DCM (500 μl, enthaltend 60 μl DIEA) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde für 18 h geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rest wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wodurch I-373 erhalten wurde: ms (ES+) m/z 514 (M+H)⁺.
Beispiel 6
2-Cyclohexyl-N-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol- 2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid, TFA-Salz (I-378)
Schritt 1 – Hergestellt, wie in Schritt 1 von Beispiel 5 beschrieben, außer daß 2,4-Dimethyl-3-pyridincarbonsäure-N-oxid durch 2,4-Dimethyl-3-pyridincarbonsäure ersetzt wurde, wodurch 0,643 g (61%) von 39a erhalten wurden: ms (ES+) m/z 479 (M+H)⁺.
Schritt 2 – Hergestellt, wie in Schritt 2 von Beispiel 5 beschrieben, außer daß 39a aus Schritt 1 verwendet wurde, wodurch 0,790 g (100%) von 39b·HCl-Salz erhalten wurden:
ms (ES+) m/z 379 (M+H)⁺.
Schritt 3 – Cyclohexylessigsäure (10,6 mg, 75 μmol) wurde in den Reaktionsbehälter eingewogen, und 39b·2HCl (50 μmol) in DCM (500 μl, enthaltend 60 μl DIPEA) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde für 18 h geschüttelt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rest wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wodurch I-378 als ein TFA-Salz erhalten wurde: ms (ES+) m/z 503 (M+H)⁺.
Beispiel 7
Tetrahydro-furan-3-carbonsäure-{3-[5-(4,6-dimethyl-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-5-carbonyl)- hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid, TFA-Salz (I-422)
Schritt 1 – Zu einer Lösung aus 40a (5,85 g, 13,4 mmol) in DCM (50 ml) wurde eine Lösung aus HCl (1 N in Ether, 50 ml) zugegeben und die Reaktion für 18 h gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch 6,3 g (100%) 40b·HCl als weißer Feststofferhalten wurden: ms (ES+) m/z 336 (M+H)⁺.
Schritt 2 – Zu einer Lösung aus 40b·HCl (6,3 g, 13,4 mmol) in DMF (50 ml) bei RT wurde Tetrahydro-3-furancarbonsäure (1,29 ml, 13,4 mmol) zugegeben. Zu der resultierenden Lösung wurden nacheinander EDCI (2,7 g, 14,1 mmol), HOBt (1,81 g, 13,4 mmol) und NaHCO₃ (4,5 g, 53,6 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und der Rest wurde in DCM (25 ml) gelöst. Die organische Phase wurde mit 2%iger HCl, Wasser, gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Kieselgel (3,5% MeOH/DCM) gereinigt, wodurch 5,23 g (90% der Theorie) von 41a erhalten wurden: ms (ES+) m/z 434 (M+H)⁺.
Schritt 3 – Palladiumhydroxid (0,2 g) und Ammoniumformiat (3,0 g, 46 mmol) wurden zu einer Lösung aus 41a (2,0 g, 4,6 mmol) in EtOH (100 ml) zugegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluß für 5 h erhitzt und durch ein CELITE^®-Pad filtriert. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wodurch 1,40 g (89%) 41b erhalten wurden: ms (ES+) m/z 344 (M+H)⁺.
Schritt 3 – 4,6-Dimethyl-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-5-carbonsäure (18,7 mg, 75 μmol, hergestellt wie in T. Gebhard et al. J. Med. Chem. 2004 47(8): 1939-1955 und WO 2002081449 A1 beschrieben) wurde in einen Reaktionsbehälter eingewogen, und harzgebundenes Carbodiimid (120 mg, 2,0 Äqu.) wurde zugegeben. HOBt (85 μmol, in 10%igem DMF in DCM, 1,0 ml) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde für 18 h geschüttelt. Eine Lösung aus 41b (50 μmol) in DCM (500 μl, enthaltend 60 μl DIEA) wurde zugegeben. Das Schütteln der Reaktion wurde für 18 h fortgesetzt. Das Harz wurde filtriert und mit DMF (1,0 ml) und DCM (2 × 1,0 ml) gewaschen. Der Rest wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wodurch I-422 erhalten wurde: ms (ES+) m/z 555 (M+H)⁺.
Beispiel 8
1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-cyclohexylmethyl-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff, TFA-Salz (II-149)
Schritt 1 – Zu einer Lösung aus 44 (0,90 g, 3,7 mmol) in MeCN (80 ml) wurden nacheinander 20 (0,887 mg, 4,1 mmol), KI (0,681 g, 4,1 mmol) und DIPEA (1,3 ml, 7,4 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C für 18 h erhitzt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 3,5% MeOH/DCM (enthaltend 0,4% Ammoniak) gereinigt, wodurch 1,06 g (67%) von 45 erhalten wurden: ms (ES+) m/z 426 (M+H)⁺.
Schritt 2 – Ein Kolben wurde mit Cyclohexanaminmethylisocyanat (7,5 mg, 52,5 μmol) beschickt, und 45 (35 μmol) in DCM (500 μl) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde für 18 h geschüttelt. Der Rest wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wodurch II-149 erhalten wurde: ms (ES+) m/z 566 (M+H)⁺.
Beispiel 9
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-{3-[5-(2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid (II-339)
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-[3-(hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl)-propyl]-amid (42b) wurde durch die Verfahrensweisen, beschrieben in Beispiel 2, hergestellt, außer daß 4a zunächst mit 18 alkyliert wurde, wie in Schritt 4 beschrieben, und die Benzylschutzgruppe durch katalytische Hydrogenolyse entfernt wurde, wie in Schritt 3 beschrieben.
Schritt 1 – Zu einer Lösung aus 42b (0,1 g, 0,224 mmol), boc-5-Hydroxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (62 mg, 0,224 mmol, Arch Corp. Katalog #AR02230), EDCI (51 mg, 0,268 mmol) und HOBt (41 mg, 0,268 mmol) in DMF (2 ml) bei RT wurde DIPEA (80 μl, 0,336 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 16 h gerührt, dann zwischen EtOAc und Wasser geteilt. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit EtOAc rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch SiO₂-Chromatographie unter Elution mit einem Gradienten von 100% DCM (2 min isokrate Laufzeit) zu einem 1:1-Gemisch DCM einer Lösung aus DCM/MeOH/NH₄OH (80/10/1) über 20 Minuten bei einer Fließgeschwindigkeit von 25 ml/min gereinigt, wodurch 0,142 g (90%) von 46a als hellrosafarbener Schaum erhalten wurden: ¹³C NMR (CDCl₃) δ 20,19, 21,77, 26,62, 27,20, 28,74, 28,89, 29,56, 39,78, 41,09, 41,28, 42,47, 45,93, 48,47, 50,99, 53,00, 54,34, 60,27, 60,75, 80,31, 124,34, 126,71, 128,88, 131,62, 132,39, 135,64, 136,88, 141,53, 155,20, 168,99, 169,15, 174,30; ms (ES+) m/z 706 (M+H)⁺.
Schritt 2 – Zu einer Lösung aus 46a (0,11 g, 0,156 mmol) in DCM (2,5 ml) bei RT wurde TFA (0,5 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 2 h gerührt, dann eingedampft. Der Rest wurde durch SiO₂-Chromatographie unter Elution mit einem Gradienten von 100% DCM bis 100% einer Lösung aus DCM/MeOH/NH₄OH (80/10/1) über 20 Minuten gereinigt, dann wurde diese Zusammensetzung für weitere 10 min bei einer Fließgeschwindigkeit von 25 ml/min gehalten, wodurch 0,060 g (64%) von 46b erhalten wurden:
¹H NMR (CD₃OD) δ 1,51-1,78 (m, 6H), 2,30-2,56 (m, 11H), 2,61 (dd, 1H, J = 9,8 Hz), 2,69-2,98 (m, 6H), 3,00-3,14 (m, 3H), 3,42 (dd, 1H, J = 12,6 Hz), 3,58 (dd, 1H, J = 15,3 Hz), 3,63-3,93 (m, 5H), 4,02 (m, 2H), 4,43 (bd, 1H, J = 12 Hz), 7,03-7,26 (m, 4H), 7,37-7,47 (m, 2H); ¹³C NMR (CD₃OD) δ 20,19, 21,54, 26,90, 28,05, 29,78, 30,37, 41,28, 42,34, 42,54, 43,52, 44,29, 47,16, 50,27, 52,30, 54,21, 55,72, 61,91, 125,38, 127,75, 128,40, 128,93, 130,11, 132,08, 133,77, 137,16, 138,32, 138,85, 171,40, 171,83; ms (ES+) m/z 606 (M+H)⁺.
Schritt 3 – Eine Lösung aus 46b (30 mg, 49,5 μmol), Pyridin (0,5 ml) und Ac₂O (0,5 ml) wurde bei RT für 16 h gerührt, dann mit MeOH (2 ml) verdünnt. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 1 h gerührt, dann eingedampft und mit Toluol co-eingedampft. Der Rest wurde durch SiO₂-Chromatographie unter Elution mit einem Gradienten von 100% DCM zu einer 1:1-Lösung aus DCM und DCM/MeOH/NH₄OH (80/10/1) über 20 Minuten bei einer Fließgeschwindigkeit von 25 ml/min gereinigt, wodurch 22 mg (66%) II-339 erhalten wurden:
¹H NMR (CD₃OD) δ 1,51-1,78 (m, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,19 und 2,16 (2s, 3H), 2,28-2,55 (m, 8H), 2,60 (m, 1H), 2,73-2,96 (m, 5H), 3,04 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,55-3,90 (m, 7H), 4,43 (bd, 1H, J = 12 Hz), 4,71 (d, 2H, J = 15 Hz), 7,16 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), zwei Protonensignale sind unter den deuterierten Methanolsignalen versteckt; ¹³C NMR (CD₃OD) 6 19,77, 21,12, 21,42, 21,66, 26,81, 27,59, 29,37, 29,95, 40,62, 40,85, 41,92, 42,08, 43,13, 44,82, 45,16, 46,74, 52,00, 53,78, 55,42, 61,05, 61,51, 125,37, 125,52, 127,90, 128,00, 128,46, 128,71, 129,71, 133,35, 135,46, 135,81, 136,21, 138,01, 142,38, 170,66, 171,42, 172,21, 176,17; ms (ES+) m/z 648 (M+H)⁺.
Beispiel 10
3-[4-(5-(3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexa hydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]-benzoesäuremethylester (II-390)
Schritt 1 – Zu einer Suspension aus 3-Hydrazinobenzoesäure (1,52 g, 9,99 mmol) (CAS # 38235-71-1) in Wasser (20 ml) und HOAc (20 ml) bei RT wurde 50 (2 g, 9,99 mmol, hergestellt gemäß der Verfahrensweise, die in Org. Prep. Proc. Int. 2001 34 (4): 357-409 beschrieben ist) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 30 min vor dem Gießen in 400 ml eines 1:1-Gemisches aus eiskaltem Wasser und EtOAc gerührt. Die wässerige Schicht wurde einmal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässerigem NaHCO₃ gewaschen, bis das wässerige Extrakt basisch blieb. Die organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rest wurde direkt ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet. Zu dem Rest, gelöst in DCM (100 ml), wurde Trimethylsilyldiazomethan (5 ml von 2 M in Hexanlösung, 10 mmol) bei RT zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 30 min gerührt, dann durch Zugabe von Methanol gequencht. Das Gemisch wurde bei RT für 30 min gerührt, dann eingedampft. Der Rest wurde durch SiO₂-Chromatographie unter Elution mit einem Hexan/EtOAc-Gradienten (100% Hexan für 2 Minuten, dann ein Gradient von 20% EtOAc über 20 Minuten, was für weitere 10 Minuten gehalten wurde) bei einer Fließgeschwindigkeit von 55 ml/min gereinigt, wodurch 1,09 g (33%) von 52a erhalten wurden: ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,59 (s, 9H), 2,48 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,54-7,64 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,09 (m, 1H); ms (ES+) m/z 331 (M+H).
Schritt 2 – Zu einer Lösung aus 52a (1,088 g, 3,293 mmol) in DCM (50 ml) und Triethylsilan (5 ml) wurde TFA (5 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 48 h gerührt, dann eingedampft, wodurch 0,9 g (99% der Theorie) von 52b erhalten wurden:
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,27 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 7,58 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,87-7,95 (m, 2H); ms (ES+) m/z 502 (M+H)⁺.
Schritt 3 – Diisopropylethylamin wurde bei RT zugegeben. Zu einer Lösung aus 42b (75 mg, 0,168 mmol), 52b (51 mg, 0,185 mmol), EDCI (39 mg, 0,201 mmol), HOBt (31 mg, 0,201 mmol) und DMF (1,5 ml) wurde DIPEA (0,15 ml, 0,839 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 16 h gerührt, dann zwischen EtOAc und Wasser geteilt. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch SiO₂-Chromatographie unter Elution mit einem Gradienten von 100% DCM (1 min isokratisch) zu einer 1:1-Lösung aus DCM und DCM/MeOH/NH₄OH (80/10/1) über 20 Minuten, gefolgt von 2:8 für 10 min bei einer Fließgeschwindigkeit von 25 ml/min gereinigt, wodurch 66 mg (51% der Theorie) von II-390 erhalten wurden: ¹H NMR (CD₃OD) δ 1,45-1,78 (m, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,31-2,53 (m, 9H), 2,53-2,73 (m, 2H), 2,77-2,97 (m, 3H), 3,58-3,78 (m, 6H), 3,84 (bd, 1H, J = 10 Hz), 3,94 (s, 3H), 4,42 (bd, 1H, J = 12 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 6, 2 Hz), 7,38 (1H, J = 2 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,11 (m, 2H); ¹³C NMR (CD₃OD) d 12,26, 12,99, 20,18, 24,54, 28,02, 29,76, 30,35, 41,25, 42,32, 43,54, 47,14, 50,28, 52,22, 53,43, 54,22, 55,24, 61,41, 61,90, 118,72, 127,55, 128,39, 130,09, 130,69, 131,13, 131,30, 133,24, 133,75, 136,62, 138,31, 140,79, 140,93, 142,75, 149,05, 166,81, 167,77, 171,82, 176,56; ms (ES+) m/z 703 (M+H)⁺.
Beispiel 11
4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid (I-435)
Schritt 1 – Zu dem Gemisch aus 35 (0,20 g, 0,82 mmol, CAS 135865-78-0) und 44 (0,18 g, 0,75 mmol) in DCM (10 ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (0,24 g, 1,12 mmol) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde bei RT für 3 h gerührt. Das Gemisch wurde mit DCM verdünnt und mit gesättigtem NaHCO₃ gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit DCM:MeOH:NH₄OH (140:10:1) gereinigt, wodurch 0,29 g (80%) von 53a erhalten wurden: ms (ES+) m/z 480 (M+H).
Schritt 2 – Methanolische HCl (10 ml, 1,25 M) wurde zu 53a (0,29 g, 0,60 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 50°C für 2 h erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch 53b erhalten wurde, das im nächsten Schritt ohne zusätzliche Reinigung verwendet wurde.
Schritt 3 – Zu einer Lösung aus 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure (0,13 g, 0,78 mmol) in Toluol (5 ml) wurde Thionylchlorid (66 μl, 0,90 mmol) zugegeben. Sie wurde unter Rückfluß für 2 h erhitzt. Das Lösungsmittel und der Überschuß an Thionylchlorid wurden eingedampft, und das restliche Säurechlorid wurde mit DCM (4 ml) und Toluol (2 ml) verdünnt. Die Säurechloridlösung wurde zu einem Gemisch aus 53b in gesättigtem Na₂CO₃ (5 ml) und H₂O (3 ml) zugegeben und bei RT für 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H₂O verdünnt und mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit DCM:MeOH:NH₄OH (120:10:1) gereinigt, wodurch 0,16 g (50%) von I-435 erhalten wurden: Smp. 131,8–133,2°C; ms (ES+) m/z 526 (M+H).
Beispiel 12
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid (II-3)
Zu einer Lösung aus 18 (0,35 g, 1,15 mmol), 54 (0,18 g, 0,76 mmol) und MeCN (10 ml) wurden K₂CO₃ (0,31 g, 2,30 mmol) und KI (0,25 g, 1,53 mmol) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluß über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit DCM:MeOH:NH₄OH (150:10:1) gereinigt, wodurch 0,25 g (57%) von II-3 erhalten wurden: Smp. 81,5–83,6°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,3-1,6 (m, 8H), 1,95 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,65-2,85 (m, 5H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,4-3,8 (m, 6H), 4,2-4,3 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,15-7,25 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,3 (d, 1H); ms (ES+) m/z 580 (M+H); Anal. (C₃₂H₄₂ClN₅O₃·0,3 M CH₂Cl₂) C; ber., 65,78; gefunden, 65,74; H; ber., 7,38; gefunden, 7,30; N; ber., 12,07; gefunden, 11,58.
Beispiel 13
Cyclopentancarbonsäure{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo- [3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid (I-29)
Zu einer Lösung aus 12 (0,24 g, 0,70 mmol) in DCM (10 ml) wurden 4,6-Dimethyl-pyrimidin-5-carbonsäure (55, 0,12 g, 0,84 mmol), EDCI (0,17 g, 0,91 mmol), HOBt (0,12 g, 0,91 mmol) und DIPEA (0,36 ml, 2,10 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT für 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem NaHCO₃ gewaschen, und die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄). Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit DCM:MeOH:NH₄OH (150:10:1) gereinigt, wodurch 0,27 g (81%) von I-29 erhalten wurden: Smp. 48,0–49,0°C; ms (ES+) m/z 476 (M+H); Anal. (C₂₈H₃₇N₅O₂, 0,2 M CH₂Cl₂) C; ber., 68,76; gefunden, 68,61; H; ber., 7,65; gefunden, 7,51; N; ber., 14,22; gefunden, 14,28.
Beispiel 14
(S)-4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure[3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexa hydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-(3-fluor-phenyl)-propyl]-amid (I-485)
Schritt 1 – Zu einer Lösung aus 56 (562 mg, 2,1 mmol, hergestellt wie in WO 2004/018425 beschrieben) und 44 (518 mg, 2,1 mmol) in DCM (20 ml), enthaltend HOAc (0,31 ml), wurde NaBH(OAc)₃ (579 mg, 2,73 mmol) in 1 Teil zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 18 h bei RT gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 10% K₂CO₃ (20 ml) gequencht und das Rühren für 30 min fortgesetzt. Das Produkt wurde zweimal mit DCM (25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Siliciumdioxid unter Elution mit DCM/5% MeOH (enthaltend 2% NH₄OH) gereinigt, wodurch 821 mg (79% der Theorie) von 57a als weißer Schaum erhalten wurden: ms (ES+) m/z 498 (M+H)⁺.
Schritt 2 – Eine Lösung aus 57a (821 mg, 1,65 mmol), gelöst in 10 M HCl in MeOH (40 ml), wurde bei 65°C für 2 h erhitzt. Das MeOH wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rest vorsichtig zwischen DCM (35 ml) und einer 20%igen K₂CO₃-Lösung geteilt. Die wässerige Schicht wurde mit DCM (2 × 35 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, wodurch 641 mg (98%) von 57b als viskose Flüssigkeit erhalten wurden: ms (ES+) m/z 398 (M+H)⁺.
Schritt 3 – Zu einer Lösung aus 57b (98 mg, 0,25 mmol) in DCM (4 ml) bei RT wurde 4,4-Difluorcyclohexancarbonsäure (49 mg, 0,30 mmol) zugegeben. Zu der resultierenden Lösung wurden nacheinander EDCI (61,4 mg, 0,32 mmol), HOBt (43 mg, 0,32 mmol) und DIPEA (0,13 ml, 0,74 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄), dann im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf Siliciumdioxid unter Elution mit DCM/7,5% MeOH (enthaltend 2% NH₄OH) flashchromatographiert, wodurch 113 mg (84%) von I-485 als weißer Schaum erhalten wurden: ms (ES+) m/z 544 (M+H)⁺.
Beispiel 15
5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-pyridin-2-yl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure (I-406)
Schritt 1 – Zu einem kalten (0°C) Gemisch aus Na₂CO₃ (418 mg, 3,95 mmol) in THF:H₂O (2:1) wurde in einem Teil (S)-3-Amino-3-pyridin-2-yl-propionsäuremethylesterdihydrochlorid (58a, 200 mg, 0,79 mmol; hergestellt wie für das isomere 3-Pyridylanalogon in J. Org. Chem. 2002 67: 7819 beschrieben) zugegeben. Eine Lösung aus (BOC)₂O (189 mg, 0,86 mmol) in THF (2 ml) wurde in 1 Teil zugegeben und die Reaktion bei 0°C für 1 h, dann bei RT für 2 h gerührt. Das Produkt wurde mit EtOAc (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Siliciumdioxid unter Elution mit DCM/5,0% MeOH (enthaltend 2% NH₄OH) gereinigt, wodurch 157 mg (71%) von 58b als viskose Flüssigkeit erhalten wurden: ms (ES+) m/z 281 (M+H)⁺.
Schritt 2 – Zu einer Lösung aus 58b (561 mg, 2,0 mmol) in DCM (20 ml), abgekühlt auf –78°C, wurde DIBAL-H (4,0 ml einer 1,0 M DCM-Lösung, 4,0 mmol) tropfenweise bei einer Rate zugegeben, um die Temperatur unter –70°C zu halten. Nach 1 h wurde die Reaktion durch die Zugabe von MeOH (5 ml) und H₂O (1 ml) bei –78°C gequencht, konnte sich dann auf RT erwärmen. Das Gemisch wurde durch ein CELITE^®-Pad filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Siliciumdioxid unter Elution mit DCM/6,0% MeOH (enthaltend 2% NH₄OH) gereinigt, wodurch 416 mg (83%) von 59 als viskose Flüssigkeit erhalten wurden; ms (ES+) m/z 251 (M+H)⁺.
Schritt 3 – Zu einer Lösung aus 59 (220 mg, 0,88 mmol) und 44 (215 mg, 0,88 mmol) in DCM (10 ml), enthaltend HOAc (0,13 ml), wurde NaBH(OAc)₃ (224 mg, 1,05 mmol) in 1 Teil zugegeben, und die Reaktion wurde für 5 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugeben einer 10%igen K₂CO₃-Lösung (10 ml) gequencht und für weitere 30 min gerührt. Das Produkt wurde mit DCM (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Siliciumdioxid unter Elution mit DCM/7,5% MeOH (enthaltend 2% NH₄OH) gereinigt, wodurch 304 mg (72%) von 60a als viskose Flüssigkeit erhalten wurden: ms (ES+) m/z 479 (M+H)⁺.
Schritt 4 – Eine Lösung aus 60a (304 mg, 0,64 mmol) in 10 M HCl und MeOH (10 ml) wurde bei 65°C für 2 h erhitzt. Das MeOH wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rest vorsichtig zwischen DCM (35 ml) und einer 20%igen K₂CO₃-Lösung (20 ml) geteilt. Die wässerige Schicht wurde mit DCM (2 × 35 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, wodurch 60b als viskose Flüssigkeit (254 mg) erhalten wurde, die in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde: ms (ES+) m/z 379 (M+H)⁺.
Schritt 5 – Zu 5-Methyl-2-thiophencarbonsäure (10,7 mg, 0,075 mmol) und HOBt (1,0 ml, 0,06-M-Lösung in DCM:DMF, 9:1) wurde harzgebundenes Carbodiimid (81 mg) zugegeben, und das Gemisch wurde für 18 h gerührt. Eine Lösung aus 60b (500 μl einer 0,1-M-Lösung in DCM) wurde zugegeben, und das Rühren wurde für 18 h fortgesetzt. Das Reakti onsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wodurch I-406 erhalten wurde: ms (ES+) m/z 503 (M+H)⁺.
Beispiel 16
(3S,3'S)-Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid (I-390)
Schritt 1 – Zu einem Gemisch aus Tetrahydro-3-furancarbonsäure (1,55 g, 13,34 mmol) und (S)-3-Amino-3-phenylpropansäureethylesterhydrochlorid (63, 3,06 g, 13,34 mmol) in 50 ml DCM bei RT wurden nacheinander EDCI (3,42 g, 16,01 mmol), HOBt (2,16 g, 16,01 mmol) und DIPEA (11,62 ml, 66,74 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 5%igen NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer Chiralcel-OD-H-Säule unter Elution mit 20% 2-Propanol/Hexanen gereinigt, wodurch 1,5 g (3S,3'S)-3-Phenyl-3-[(tetrahydro-furan-3-carbonyl)-amino]-propionsäureethylester (64a) erhalten wurden; Retentionszeit: 14:71 min, Smp. 84,6–85,9°C, ms (ES+) m/z = 291 M⁺.
Schritt 2 – DIBAL-H (1 M-Lösung in DCM, 7,5 ml, 7,5 mmol) wurde auf –78°C abgekühlt und tropfenweise zu einer Lösung aus 64a (1,1 g, 3,7 mmol) und DCM (20 ml), abgekühlt auf –78°C, unter Rühren zugegeben. Das Rühren wurde für 2 h bei –78°C fortgesetzt, dann wurde 2 N Salzsäure (1 ml) tropfenweise bei –78°C zugegeben, und das Gemisch konnte sich auf RT erwärmen. Weitere 2 N HCl (20 ml) wurden zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die wässerige Phase dreimal mit DCM (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Chromatographie unter Elution mit EtOAc/DCM (0 bis 100% EtOAc) gereinigt, wodurch 0,33 g von 65 erhalten wurden: ms (ES+) m/z = 248 (M+H)⁺.
Schritt 3 wurde, wie in Schritt 3 von Beispiel 14 beschrieben, durchgeführt, wodurch I-390 erhalten wurde; ms (ES+) m/z = 476 (M+H)⁺.
Beispiel 17
1-Dimethylsulfamoyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid (I-115)
Schritt 1 – Zu einem gerührten Gemisch aus Boc-isonipecotinsäure (67, 2,12 g, 9,22 mmol), Pyridin (1,9 ml, 23,6 mmol) und DCM (13 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre und bei RT wurde SOCl₂ (0,8 ml, 11 mmol) zugegeben. Nach 25 min wurde eine Lösung aus 20 (2,21 g, 10,16 mmol), TEA (4,5 ml, 32,33 mmol) und DMAP (0,12 g, 0,92 mmol) in DCM (16 ml) tropfenweise zugegeben und das Rühren für 72 h fortgesetzt. 5% HCl (20 ml) wurden tropfenweise zugegeben, die Schichten getrennt und die wässerige Schicht dreimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Chromatographie unter Elution mit einem EtOAc/Hexan-Gradienten (0 bis 30%) gereinigt, wodurch 2,2 g von 68 erhalten wurden: ms (ES+) m/z = 451 (M+Na)⁺.
Schritt 2 – Zu einer Lösung aus 68 (0,52 g, 1,2 mmol) und 66 (0,3 g, 1,2 mmol), gelöst in MeCN (30 ml), wurden K₂CO₃ (0,33 g, 2,4 mmol) und Kaliumiodid (0,22 g, 1,32 mmol) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluß über Nacht erhitzt. Weiteres 68 (0,2 g, 0,46 mmol) wurde zugegeben und das Erhitzen für 6 h fortgesetzt. Ein dritter aliquoter Teil von 68 (0,2 g, 0,46 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion für weitere 18 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit MeOH (enthaltend 10% NH₄OH)/DCM (0 bis 4%) gereinigt, wodurch 0,244 g von 69a erhalten wurden: ms (ES+) m/z 637 (M+H)⁺.
Schritt 3 – Zu 69a (0,24 g, 0,37 mmol), gelöst in DCM (9 ml), wurde TFA (1 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Die Lösungsmittel wurden eingedampft, und der Rest in Toluol suspendiert und erneut eingedampft (2 ×). Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit MeOH (enthaltend 10% NH₄OH)/DCM (0 bis 7%) gereinigt, wodurch 0,194 g 69b erhalten wurden: ms (ES+) 537 (M+H)⁺.
Schritt 4 – Zu einer RT-Lösung aus 69b (0,019 g, 0,035 mmol) und DIPEA (0,02 ml, 0,105 mmol) in 1 ml DCM wurde Dimethylsulfamoylchlorid (0,01 g, 0,07 mmol) zugegeben und das Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wodurch II-115 erhalten wurde: ms (ES+) m/z 644 (M+H)⁺.
Beispiel 18
3-(4-Chlor-phenyl)-1-{3-[(3aS,6aR)-5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-1-p-tolyl-harnstoff (II-203)
Schritt 1 – Zu einer Lösung aus 61 (0,20 g, 1,13 mmol) und 54 (0,18 g, 0,75 mmol), gelöst in MeCN (10 ml), wurden K₂CO₃ (0,20 g, 1,51 mmol) und Kaliumiodid (0,18 g, 1,13 mmol) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluß über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Kieselgel (DCM:MeOH:NH₄OH/130:10:1) gereinigt, wodurch 0,16 g (54%) von 71 erhalten wurden: ms (ES+) m/z 393 (M+H).
Schritt 2 – Zu einer Lösung aus 71 (0,16 g, 0,41 mmol) in DCM (5 ml) wurden 1-Chlor-4-isocyanato-benzol (0,09 g, 0,62 mmol) und TEA (0,13 ml, 0,91 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT für 2 h gerührt, wurde dann mit DCM verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Kieselgel (CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH/200:10:1) gereinigt, wodurch 0,19 g (Ausbeute 83%) von II-203 erhalten wurden: Smp. 60,5–62,5°C, ms (ES+) m/z 546 (M+H).
Beispiel 19
3-(3-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-ureido)-benzoesäureethylester; Verbindung mit Trifluor essigsäure (II-393) und 3-(3-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin- 5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-propyl}-ureido)-benzoesäure (II-392)
Schritt 1 – Zu einer Lösung aus 20 (1,77 g, 8,12 mmol) und 44 (2,0 g, 8,12 mmol), gelöst in MeCN (10 ml), wurden NaHCO₃ (1,36 g, 16,24 mmol) und KI (1,34 g, 8,12 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluß über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit MeOH (enthaltend 10% NH₄OH)/DCM (0 bis 4%) gereinigt, wodurch 2,7 g von 70 erhalten wurden: ms (ES+) m/z 428 (M+H)⁺.
Schritt 2 und 3 – Eine Lösung aus Ethyl-3-isocyanatobenzoat und 70 und THF wurden über Nacht bei RT geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, was II-393 ergab, das durch SiO₂-Chromatographie gereinigt wurde. Das Rohprodukt wurde in MeOH (1 ml) gelöst und mit einer 10%igen Lösung aus NaOH (Überschuß) extrahiert. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit TFA angesäuert, die Lösungsmittel wurden eingedampft, das Rohprodukt wurde in 5% MeOH/DCM gelöst, filtriert und konzentriert, wodurch die Carbonsäure II-392 erhalten wurde: ms (ES+) m/z 591 (M+H)⁺.
Beispiel 20
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-{5-(2-brom-3-methyl-benzoyl)hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid (II-244)
Ein Gemisch aus 2-Brom-3-methyl-benzoesäure (62, 0,016 g, 0,075 mmol), harzgebundenem Carbodiimid (0,078 g, 0,15 mmol) und HOBt (0,012 g, 0,085 mmol) in DCM:DMF (1 ml, 10:1) wurde für 18 h geschüttelt. Eine Lösung aus 42b (0,022 g, 0,05 mmol) und DIPEA (0,03 ml, 0,17 mmol) und DCM (1 ml) wurde zugegeben. Das Schütteln wurde für 24 h fortgesetzt, das Harz filtriert und mit DMF (1 ml) und zweimal mit DCM (1 ml) gewaschen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wodurch II-244 erhalten wurde: ms (ES+) m/z 644 (M+H)⁺.
Beispiel 21
[4-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-piperidin-1-yl]-oxo-essigsäure, Hydrochloridsalz (II-303)
Schritt 1 – Zu einem Gemisch aus 4,6-Dimethyl-pyrimidin-5-carbonsäure (0,85 g, 5,58 mmol, T. J. Kress et. al. Heterocycles 1994 38: 1375) und 4a (1,13 g, 5,58 mmol, C. J. Ohnmacht et al. J. Heterocycl. Chem. 1983 20: 321) in DCM (25 ml) bei RT wurden nacheinander EDCI (1,43 g, 6,7 mmol), HOBt (0,9 g, 6,7 mmol) und DIPEA (3,9 ml, 22,34 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%iger NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit MeOH (enthaltend 10% NH₄OH)/DCM (0 bis 4%) gereinigt, wodurch 1,5 g (5-Benzyl-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl)-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-yl)-methanon erhalten wurden: ms (ES+) m/z 337 (M+H)⁺. Zu einer Lösung des Amids aus dem vorhergehenden Schritt (1,5 g, 4,45 mmol) in MeOH (50 ml) wurde Ammoniumformiat (2,81 g, 44,58 mmol) zugegeben. Palladium auf Aktivkohle, das zuvor mit MeOH benetzt wurde, wurde langsam zugegeben und das Gemisch unter Rückfluß für 8 h erhitzt. Der Katalysator wurde filtriert und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit MeOH (enthaltend 10% NH₄OH)/DCM (0 bis 4%) gereinigt, wodurch 0,941 g von 44b erhalten wurden: ms (ES+) m/z 247 (M+H)⁺.
Schritt 2 – Zu einer Lösung aus 18 (0,6 g, 1,39 mmol) und 44 (0,31 g, 1,27 mmol) und MeCN (20 ml) wurden DIPEA (0,44 ml, 2,54 mmol) und KI (0,23 g, 1,39 mmol) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluß über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit MeOH (enthaltend 10% NH₄OH)/DCM (0 bis 4%) gereinigt, wodurch 0,347 g von 72a erhalten wurden: ms (ES+) m/z 639 (M+H)⁺.
Schritt 3 – Zu einer Lösung aus 72a, gelöst in DCM (9 ml), wurde TFA (1 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Die Lösungsmittel wurden eingedampft und der Rest in Toluol suspendiert und erneut eingedampft (2 ×). Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit einem Gradienten von DCM/MeOH (enthaltend 10% NH₄OH) (0 bis 4% MeOH) gereinigt, wodurch 0,347 g von 72b erhalten wurden: ms (ES+) m/z 539 (M+H)⁺.
Schritt 4 – Zu einem Gemisch aus 72b (0,3 g, 0,55 mmol) und Methyloxalylchlorid (0,057 ml, 0,61 mmol) in DCM (5 ml) bei RT wurde DIPEA (0,145 ml, 0,83 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt, dann mit 5%iger NaHCO₃-Lösung gewaschen, mit DCM (5 ×) rückextrahiert, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit MeOH (enthaltend 10% NH₄OH)/DCM (0 bis 4%) gereinigt, wodurch 0,304 g von II-299 erhalten wurden: Smp. 60,3–62°C; Anal. ber. für C₃₂H₄₁ClN₆O₅ (enthaltend 0,15 mol CH₂Cl₂): C, 60,53; H, 6,53; N, 13,17. Gefunden: C, 60,59; H, 6,49; N, 12,99; ms (ES+) m/z 625 (M+H)⁺.
Schritt 5 – Zu einer Lösung aus II-299 (0,194 g, 0,31 mmol) in MeOH (3 ml) wurde eine Lösung aus NaOH (0,019 g, 0,47 mmol) in Wasser (1 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Lösungsmittel wurden mit einem Stickstoffstrom eingedampft, erneut in MeOH gelöst, mit HCl (1 M-Lösung in Ethylether) angesäuert, für 15 min bei RT gerührt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in DCM gelöst, für 15 min gerührt und filtriert, wodurch NaCl entfernt wurde. Cyclohexan wurde zugegeben und die ölige Phase abgetrennt. Die Lösungsmittel wurden dekantiert und das Produkt im Vakuum getrocknet, wodurch 0,12 g von II-303 erhalten wurden: Smp. 172,4–175,2°C; Anal. ber. für C₃₁H₃₉ClN₆O₅ (enthaltend 1 mol HCl und 0,55 mol CH₂Cl₂) C, 54,58; H, 5,97; N, 12,10. Gefunden: C, 54,66; H, 5,88; N, 12,03; ms (ES+) m/z 611 (M+H)⁺.
Beispiel 22
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-azetidin-1-yl-pyridin-3-carbonyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid (II-356)
Zu einem Gemisch aus 42b (0,063 g, 0,138 mmol) und 2-Chlornicotinoylchlorid (73, 0,027 g, 0,15 mmol) in DCM (3 ml) bei RT wurde DIPEA (0,05 ml, 0,27 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rest, wie erhalten, enthielt 74a und wurde mit einer Lösung aus Azetidin (0,1 ml, Überschuß) in THF (2 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C unter Rühren für 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit MeOH (enthaltend 10% NH₄OH)/DCM (0 bis 4%) gereinigt. Das gewonnene Material wurde in DCM gelöst, und Cyclohexan wurde zugegeben, was zur Abtrennung eines Öls führte. Die Lösungsmittel wurden dekantiert und das Produkt im Vakuum getrocknet, wodurch 0,045 g von II-356 erhalten wurden: Smp. 72,9–74°C; Anal. ber. für C₃₃H₄₃ClN₆O₃ (enthaltend 0,5 mol C₆H₁₂ und 0,5 mol H₂O): C, 65,69; H, 7,66; N, 12,77. Gefunden: C, 65,99; H, 7,47; N, 12,61; ms (ES+) m/z 607 (M+H)⁺.
Beispiel 23
(5-{(5-[(S)-3-(Cyclopentancarbonyl-amino)-3-phenyl-propyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-carbonyl}-4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-essigsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure (I-466)
Schritt 1 – Eine Lösung aus (BOC)₂O (15,7 g, 72 mmol) in THF (20 ml) wurde zu einer Lösung aus 4a (12 g, 59,3 mmol) in THF (100 ml) bei RT zugegeben, und die resultierende Lösung wurde für 18 h gerührt, im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in EtOAc (100 ml) gelöst, und die organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO₃ (25 ml), 1 M Zitronensäure (25 ml) und Salzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf SiO₂ unter Elution mit 10% EtOAc/DCM gereinigt, wodurch 11,7 g (65%) von 74 erhalten wurden: ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,46 (s, 9H), 2,37-2,40 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,76-2,79 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,51-3,57 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 7,23-7,31 (m, 5H); ms (ES+) m/z 303 (M+H)⁺.
Schritt 2 – Palladiumhydroxid (0,1 g) wurde zu einer Lösung aus 74 (1,0 g, 3,3 mmol) in EtOH (50 ml) zugegeben. Die Lösung wurde unter Atmosphärendruck über Nacht hydriert und durch ein CELITE^®-Pad filtriert. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wodurch 0,6 g (85%) von 75 erhalten wurden: ms (ES+) m/z 213 (M+H)⁺.
Schritt 3 – Eine Lösung aus 75 (0,6 g, 2,82 mmol), Dimethylsulfamoylchlorid (0,3 ml, 2,82 mmol), 4,6-Dimethyl-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonsäure (0,56 g, 2,82 mmol), N,N-Dimethylbutylamin (1,16 ml, 8,4 mmol) und DMAP (34 mg, 0,000282 mol) in DMF (5 ml) wurde bei 65°C über Nacht gerührt. DMF wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in EtOAc (30 ml) gelöst, mit gesättigtem NaHCO₃ (25 ml), 1 M Zitronensäure (25 ml), Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf SiO₂ unter Elution mit 20% MeOH/DCM gereinigt, wodurch 0,6 g (54%) von 76a erhalten wurden: ms (ES+) m/z 393 (M+H)⁺.
Schritt 4 – Eine Lösung aus 76a (1 g, 2,54 mmol) in DCM (15 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, und MCPBA (1,3 g, 7,6 mmol) wurde in Teilen zugegeben. Das Rühren wurde für 2 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM (15 ml) verdünnt, mit gesättigtem NaHCO₃ (25 ml), Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 10% MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt, wodurch 0,34 g (31%) von 76b erhalten wurden: ms (ES+) m/z 425 (M+H)⁺.
Schritt 5 – Das Carbamat 76b (0,12 g, 0,00028 mol) wurde in 50% TFA/DCM (5 ml) gelöst und bei RT für 1 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rest wurde im Vakuum für 5 h bei 40°C getrocknet, wodurch 0,12 g von 77 erhalten wurden: ms (ES+) m/z 325 (M+H)⁺.
Schritt 6 – Cyclopentancarbonsäure(3-oxo-1-phenyl-propyl)-amid (12, 0,41 g, 1,68 mmol) wurde zu einer Lösung aus 77·TFA-Salz (0,51 g, 1,18 mmol) in DCM (5 ml) zugegeben, und NaBH(OAc)₃ (0,35 g, 1,65 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde bei RT für 18 h gerührt, mit EtOAc (25 ml) verdünnt, mit gesättigtem NaHCO₃ (25 ml), Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 10% MeOH/DCM gereinigt, wodurch 0,4 g (61%) von 78 erhalten wurden: ms (ES+) m/z 554 (M+H)⁺.
Schritt 7 – Zu einem Gemisch aus 78 (0,14 g, 2,51 mmol) und Cs₂CO₃ (0,16 g, 5,0 mmol) in DMF (2 ml) wurde Benzylglycolat (0,05 g, 3 mmol) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei 70°C für 8 h gerührt. DMF wurde im Vakuum entfernt, und der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 10% MeOH/DCM gereinigt, wodurch 0,1 g (62%) 79 erhalten wurde; ms (ES+) m/z 640 (M+H)⁺.
Schritt 8 – Palladium auf Kohlenstoff (20 mg) wurde zu einer Lösung aus 79 (0,1 g, 0,15 mmol) in EtOH (20 ml) zugegeben. Die Lösung wurde unter Atmosphärendruck über Nacht hydriert und durch ein CELITE^®-Pad filtriert. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wodurch 78 mg (91%) von I-466 erhalten wurden: Smp. 117,3–119,0°C, ms (ES+) m/z 550 (M+H)⁺.
Beispiel 24
Cyclopentancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-methyl-propyl}-amid (II-310)
Schritt 1 – 1-Brom-3-chlor-2-methyl-propan (0,17 ml, 1,45 mmol) und TEA (0,24 ml, 1,71 mmol) wurden zu einer Lösung aus (2,6-Dimethyl-phenyl)-(hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl)-methanon (66, 358 mg, 1,47 mmol) in DMF (6 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit einem DCM:MeOH:NH₄OH-Gradienten (98:1,4:0,14 bis 96:3,5:0,35 über 40 min) gereinigt, wodurch 82 (224 mg, 46%) erhalten wurde: ms (LCMS) m/z 335 (M+H).
Schritt 2 – Zu einer Lösung aus 82 (224 mg, 0,67 mmol), gelöst in DMF (3 ml), wurden KI (120 mg, 0,72 mmol), 3-Chlor-4-methyl-phenylamin (105 mg, 0,74 mmol) und DIPEA (0,12 ml, 0,69 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C für 4 h gerührt. Das Gemisch konnte sich auf RT abkühlen, wurde mit Wasser verdünnt und mit DCM extrahiert. Die vereinigten DCM-Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit einem CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH-Gradienten (99:0,7:0,07) gereinigt, wodurch 83 (146 mg, 49%) als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde: ms (LCMS) m/z 440 (M+H).
Schritt 3 – Cyclopentancarbonylchlorid (0,07 ml, 0,06 mmol) und DIPEA (0,02 ml, 0,11 mmol) wurden zu einer Lösung aus 83 (28,5 mg, 0,06 mmol) in Toluol (1 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 50°C für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, wurde mit Wasser verdünnt und mit DCM extrahiert. Die vereinigten DCM-Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit einem DCM:MeOH:NH₄OH-Gradienten (99:0,7:0,07 bis 96:3,5:0,35 über 50 min) gereinigt, wodurch II-310 (14 mg, 40%) erhalten wurde: ¹H NMR (CDCl₃) δ 0,9 (d, 3H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,6-1,85 (m, 5), 2,1-2,5 (m, 15H), 2,65-2,9 (m, 3H), 3,22-3,3 (m, 1H), 3,4-3,9 (m, 4H), 6,95-7,4 (m, 3H), 7,1-7,3 (m, 3H); ms (ES+) m/z 536 (M+H).
Beispiel 25
Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol- 2-yl]-1-phenyl-butyl}-amid (I-75)
Schritte 1 und 2 – Zu einer Lösung aus (S)-3-Amino-3-phenylpropansäureethylesterhydrochlorid (84, 5,0 g, 21,76 mmol) in H₂O (50 ml), gesättigtem Na₂CO₃ (50 ml), DCM (50 ml) und Toluol (20 ml) wurde Cyclopentylcarbonsäurechlorid (2,9 ml, 23,93 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Gemisch wurde mit DCM extrahiert und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest, enthaltend 85a, wurde erneut in H₂O (50 ml) gelöst, und THF (50 ml) LiOH·H₂O (2,73 g, 65,06 mmol) wurde zugegeben. Nach 3 h wurde das Gemisch mit Ether gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 2 N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft, wodurch 5,56 g (97%) von 85b erhalten wurden; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,5-1,65 (m, 2H), 1,65-1,95 (m, 6H), 2,55 (t, 1H), 2,8-3,0 (qd, 2H), 5,4-5,5 (m, 1H), 6,4-6,45 (d, 1H), 7,2-7,45 (m, 5H).
Schritt 3 – N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (0,92 g, 9,50 mmol), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (3,61 g, 9,50 mmol) und DIPEA (5,5 ml, 31,68 mmol) wurden zu einer Lösung aus 85b (2,07 g, 7,92 mmol) in DCM (80 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt, in 2 N NaOH-Lösung gegossen und für 10 min gerührt. Die organische Schicht wurde mit H₂O, 2 N HCl und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohpro dukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit n-Hexan:EtOAc (1:2) gereinigt, wodurch 1,24 g von 85c (Ausbeute 51%) erhalten wurden: ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,55-1,65 (m, 2H), 1,65-1,95 (m, 6H), 2,65 (q, 1H), 2,8 (dd, 1H), 3,1 (s, 3H) 3,1-3,2 (dd, 1H), 3,45 (s, 3H), 5,43 (m, 1H), 7,15-7,45 (m, 5H), 7,4 (d, 1H).
Schritt 4 – Zu einer Lösung aus 85c (1,06 g, 3,50 mmol) in THF (15 ml) wurde tropfenweise bei –78°C MeMgCl (3,7 ml, 3 M in THF) zugegeben. Das Gemisch wurde auf RT über 3 h erwärmt und wurde bei RT eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 N K₂HPO₄ gequencht, mit Et₂O extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit n-Hexan:EtOAc (1:1) gereinigt, wodurch 0,89 g (98%) von 85d erhalten wurden.
Schritt 5 – Zu einer Lösung aus (2,6-Dimethyl-phenyl)-(hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-methanon (66, 0,12 g, 0,52 mmol) in DCM (7 ml) und THF (7 ml) wurde Cyclopentancarbonsäure(3-oxo-1-phenyl-butyl)-amid (85d, 0,15 g, 0,57 mmol) zugegeben. Titantetraisopropoxid (0,34 ml, 1,15 mmol) wurde zu dem Gemisch zugegeben. Nach 30 mm n wurde NaBH(OAc)₃ (0,16 g, 0,78 mmol) zugegeben und das Gemisch bei RT für 4 h gerührt. Gesättigtes NaHCO₃ wurde zu dem Gemisch zugegeben und für 10 min gerührt. Das Gemisch wurde mit DCM extrahiert, und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Chromatographie auf Kieselgel unter Elution mit DCM:MeOH:NH₄OH (150:10:1) gereinigt, wodurch I-75 erhalten wurde: ms (ES+) m/z 488 (M+H); Anal. (C₃₁H₄₁N₃O₂·0,3 M H₂O) C; ber., 75,51; gefunden, 75,53; H; ber., 8,50; gefunden, 8,29; N; ber., 8,52; gefunden, 8,53.
Beispiel 26
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin- 5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2,2-dimethyl-propyl}-amid (II-354)
Schritt 1 – Das Dess-Martin-Reagens (1,12 g, 2,64 mmol) wurde zu einer Lösung aus 3-Brom-2,2-dimethyl-propan-1-ol (87, 0,37 ml, 3,00 mmol) in DCM (20 ml), gehalten bei 0°C, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 1 h gerührt. Das Eisbad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde bei RT für weitere 30 min gerührt. Et₂O (40 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch auf 20 ml eines 9:1-Gemisches aus wässerigem gesättigtem NaHCO₃ und wässerigem gesättigtem Na₂S₂O₃ gegossen. Das Gemisch wurde gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde (10 Minuten). Die Schichten wurden getrennt, und die Et₂O-Schicht wurde mit gesättigtem wässerigem NaHCO₃ (2 ×) und Wasser (2 ×) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, wodurch 88 (393 mg) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
Schritt 2 – Eine Lösung aus 3-Brom-2,2-dimethyl-propionaldehyd (88, 393 mg, 23,8 mmol) und 44 (620 mg, 25,2 mmol) in DCM (6 ml) wurde mit HOAc (0,2 ml, 34,9 mmol) und NaBH(OAc)₃ (530 mg, 25,0 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei RT gerührt und dann durch die Zugabe von wässerigem NaOH (2 M, 2,4 ml, 0,48 mmol) gequencht. Das Gemisch wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigten DCM-Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit einem CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH-Gradienten (99:0,7:0,07 bis 96:3,5:0,35 über 50 min) gereinigt, wodurch 89 (95 mg, 10%) erhalten wurde: ms (LCMS) m/z 397 (M+H).
Schritt 3 – Eine Lösung aus 89 (95 mg, 0,24 mmol) in MeCN (1 ml) wurde mit 3-Chlor-4-methyl-phenylamin (76 mg, 0,53 mmol) und TEA (0,035 ml, 0,25 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C über Nacht gerührt. Das Gemisch konnte sich auf RT abkühlen, wurde mit Wasser verdünnt und mit DCM extrahiert. Die vereinigten CH₂Cl₂-Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit einem CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH-Gradienten (99:0,7:0,07 bis 96:3,5:0,35 über 50 min) gereinigt, wodurch 90 (25 mg, 23%) erhalten wurde: ms (LCMS) m/z 456 (M+H).
Schritt 4 – 1-Acetyl-piperidin-4-carbonylchlorid (24 mg, 0,13 mmol) und TEA (0,02 ml, 0,14 mmol) wurden zu einer Lösung aus 90 (25 mg, 0,054 mmol) in DCM (2 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit DCM extrahiert. Die vereinigten DCM-Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit einem CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH-Gradienten (98:1,4:0,14 bis 93:6:0,6 über 50 min) gereinigt, wodurch II-354 (9 mg, 27%) erhalten wurde: ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,75 (s, 6H), 1,2-1,6 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,1 (s, 2H), 2,2-2,5 (m, 16H), 2,65-2,85 (m, 4H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 4H), 4,2-4,3 (m, 1H), 7,25-7,5 (m, 3H), 8,95 (s, 1H); ms (ES+) m/z 609 (M+H).
Beispiel 27
Cyclopentancarbonsäure{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]- 4-methoxy-1-phenyl-butyl}-amid (I-354)
Schritt 1 – Zu einer Lösung aus Tributyl-methoxymethyl-stannan (0,71 g, 2,14 mmol, T. S. Kaufman Syn. Lett. 1997 12: 1377-1378) in THF (5 ml) wurde n-BuLi (1,4 ml, 1,5 M in Hexan) tropfenweise bei –78°C zugegeben, und die Reaktion wurde für 10 min bei –78°C gerührt. Eine Lösung aus 92a (0,22 g, 0,71 mmol) in THF (3 ml) wurde zu dem Gemisch langsam zugegeben, und nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 30 min bei –78°C gerührt. Ges. NH₄Cl wurde zu dem Gemisch zugegeben und bis auf RT erwärmt. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit n-Hexan:EtOAc (2:1) gereinigt, wodurch 0,13 g (62%) von 92b erhalten wurden: ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,42 (s, 9H), 2,85-3,1 (dd, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 5,1 (br, 1H), 5,38 (br, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).
Schritt 2 – Methanolische HCl (17 ml, 1,25 M) wurde zu 92b (0,31 g, 1,05 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 50°C für 2 h erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde in einem Gemisch aus gesättigtem Na₂CO₃ (4 ml), H₂O (2 ml), DCM (2 ml) und Toluol (1 ml) gelöst, und das resultierende Gemisch wurde mit Cyclopentylcarbonsäurechlorid (0,18 ml, 1,48 mmol) behandelt. Nach dem Rühren über Nacht wurde die Lösung mit DCM extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit n-Hexan:EtOAc (1:1) gereinigt, wodurch 0,23 g (76%) von 93 erhalten wurden. Smp. 89,5–92,2°C; ms (ES+) m/z 290 (M+H).
Schritt 3 – Zu einer Lösung aus 93 (0,15 g, 0,63 mmol) in DCE (7 ml) und THF (7 ml) wurde 66 (0,18 g, 0,63 mmol) zugegeben. Titantetraisopropoxid (0,41 ml, 1,39 mmol) wurde zu dem Gemisch zugegeben, und nach 30 min wurde NaBH(OAc)₃ (0,20 g, 0,95 mmol) zugegeben und die Reaktion bei RT über Nacht gerührt. Gesättigtes NaHCO₃ wurde zu dem Gemisch zugegeben und das Rühren für 10 min fortgesetzt. Das Gemisch wurde durch ein CELITE^®-Pad filtriert und mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit 5% MeOH/EtOAc gereinigt, wodurch 0,32 g (50%) von II-354 erhalten wurden: ms (ES+) m/z 517 (M+H); Anal. (C₃₂H₄₃N₃O₃·0,15 M DCM) C; ber., 72,80; gefunden, 72,55; H; ber., 8,23; gefunden, 8,22; N; ber., 7,92; gefunden, 7,93.
Beispiel 28
Cyclopentancarbonsäure{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-4-hydroxy-1-phenyl-butyl}-amid (I-360)
Die Schritte 1 bis 3 wurden, wie in Beispiel 27 beschrieben, durchgeführt, außer daß Benzyl-oxymethyl-tributyl-stannan anstelle von Methoxymethyl-tributyl-stannan in Schritt 1 verwendet wurde.
Schritt 4 – Zu einer Lösung aus 96 (0,21 g, 0,35 mmol) und EtOH (6 ml) wurden 2 N HCl (2 ml) und Pd/C (0,02 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT über Nacht unter H₂-Atmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch ein CELITE^®-Pad filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH (120:10:1) gereinigt, wodurch 0,10 g (56%) von I-360 erhalten wurden: Smp. 78,9–84,9°C; ms (ES+) m/z 504 (M+H).
Beispiel 29
4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure {3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo{3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-butyl}-amid (I-448)
Die Bildung des N-Boc-Derivats von 84 wurde unter Verwendung von Standardprotokollen durchgeführt. Die Schritte 2 und 3 wurden, wie für die Schritte 4 und 5 von Beispiel 25 beschrieben, durchgeführt, außer daß die N-Schutzgruppen Boc und Benzyl in dem vorliegenden Beispiel waren. Siliciumdioxidchromatographie von 98a unter Elution mit DCM:Me OH:NH₄OH (150:10:1) ergab 0,72 g (57%): ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,9-0,95 (m, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,45-1,7 (m 1H), 1,8-2,2 (m, 1H), 2,25-2,38 (m, 4H), 2,45-2,7 (m, 6H), 3,55 (q, 2H), 4,6-4,75 (1H), 7,25-7,32 (m, 10H).
Schritt 4 – Palladium auf Kohlenstoff (0,07 g) und Ammoniumformiat (1,01 g, 16,01 mmol) wurden zu einer Lösung aus 98a (0,72 g, 1,60 mmol) in MeOH (30 ml) zugegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluß für 2 h erhitzt und durch ein CELITE^®-Pad filtriert. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert und das Rohprodukt durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit DCM:MeOH:NH₄OH (90:10:1) gereinigt, wodurch 98b erhalten wurde.
Schritt 5 – Zu einer Lösung aus [3-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-butyl]-carbamidsäure-tert-butylester 98b (0,22 g, 0,63 mmol) in DCM (10 ml) wurden 4,6-Dimethyl-pyrimidin-5-carbonsäure (0,11 g, 0,76 mmol), EDCI (0,16 g, 0,82 mmol), HOBt (0,11 g, 0,82 mmol) und DIPEA (0,33 ml, 1,90 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem NaHCO₃ gewaschen, und die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄). Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH (160:10:1) gereinigt, wodurch 0,30 g (95%) von 99a erhalten wurden.
Schritt 6 – Methanolische HCl (5 ml, 1,25 M) wurde zu 99a (0,30 g, 0,61 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 50°C für 2 h erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH (120:10:1) gereinigt, wodurch 0,17 g (70%) von 99b erhalten wurden.
Schritt 7 – Zu einer Lösung aus 99b (0,17 g, 0,43 mmol) in DCM (10 ml) wurden 4,4-Difluorcyclohexancarbonsäure (0,08 g, 0,51 mmol), EDCI (0,10 g, 0,56 mmol), HOBt (0,07 g, 0,56 mmol) und DIPEA (0,22 ml, 1,29 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem NaHCO₃ gewaschen, und die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄). Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit DCM:MeOH:NH₄OH (150:10:1) gereinigt, wodurch 0,22 g (95%) von I-448 erhalten wurden: Smp. 86,4–87,0°C; ms (ES+) m/z 540 (M+H).
Beispiel 30
Cyclopentancarbonsäure{3-[5-(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-sulfonyl)hexahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid (I-113)
Zu einer Lösung aus 12 (0,012 g, 0,035 mmol), DIPEA (0,02 ml, 0,105 mmol) und DCM (1 ml) bei RT wurde 5-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-sulfonylchlorid (100, 0,018 g, 0,07 mmol) zugegeben und das Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt: ms (ES+) m/z 562 (M+H)⁺, wodurch I-113 erhalten wurde.
Beispiel 31
4-Acetyl-piperidin-1-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methyl-pyridin-3-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid (II-363)
Schritt 1 – Benzylmercaptan (664 mg, 0,63 ml, 5,34 mmol) wurde in 8,5 ml DMF unter einer Atmosphäre von N₂ gelöst. NaH (214 mg, 60% als eine Öldispersion, 5,34 mmol) wurde portionsweise unter Rühren zugegeben, dann für weitere 15 min gerührt. Zu der Lösung wurde 3-Brom-2-methyl-pyridin (102a, 707 mg, 4,11 mmol) in einem Teil zugegeben und das Gemisch in einem Ölbad bei 130°C für 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt und zwischen H₂O (50 ml) und Hexan (50 ml) geteilt. Die Hexanschicht wurde abgetrennt, mit H₂O (50 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, dann im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit EtOAc:Hexan (1:2) gereinigt, wodurch 522 mg (44%) von 102b als viskose Flüssigkeit erhalten wurden: ms (ES+) m/z 216 (M+H)⁺.
Schritt 2 – Eine Lösung aus 102b (414 mg, 1,92 mmol) in Eis-HOAc (8,3 ml) und H₂O (0,83 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Chlorgas wurde durch das Gemisch für 15 min hindurchgeperlt, dann für weitere 20 min gerührt. Das Gemisch wurde mit DCM (50 ml) verdünnt, mit Salzlösung, gesättigter NaHCO₃-Lösung, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Siliciumdioxid unter Elution mit EtOAc:Hexan (1:2) gereinigt, wodurch 285 mg (76%) von 102c als hellgelbe Flüssigkeit erhalten wurden: ms (ES+) m/z 191 (M+).
Schritt 3 – Eine Lösung aus 102c (47 mg, 0,25 mmol), DIPEA (35 mg, 0,05 ml, 0,27 mmol) und 42b (100 mg, 0,22 mmol) in DCM (3,5 ml) wurde für 2 h gerührt, dann im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Siliciumdioxid unter Elution mit DCM/8% MeOH (enthaltend 2% NH₄OH) gereinigt, wodurch 133 mg (99%) II-363 als eine viskose Flüssigkeit erhalten wurden.
Beispiel 32
N-{3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-N-(4-fluor-phenyl)-benzolsulfonamid (II-2)
Zu einer Lösung aus 66 (0,012 g, 0,05 mmol) in MeCN (1 ml) bei RT wurden N-(4-Fluor-phenyl)-N-(3-iod-propyl)-benzolsulfonamid (102, 0,025 g, 0,06 mmol) und K₂CO₃ (0,01 g, 0,075 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C für 48 h geschüttelt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit DCM (5 ml) verdünnt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wodurch II-2 erhalten wurde: ms (ES+) m/z = 536 (M+H)⁺.
Beispiel 33
N-{3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}- benzolsulfonamid (I-32)
Eine Lösung aus 103 (35 μmol) in DCM wurde zu Benzolsulfonylchlorid (9,3 mg, 53 μmol) zugegeben, und DIPEA (30 μl) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde für 18 h geschüttelt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und durch präparative HPLC gereinigt, wodurch II-32 erhalten wurde: ms (ES+) m/z 518 (M+H)⁺.
Beispiel 34
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-chlor-4-fluor-benzolsulfonyl)hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid (II-296)
Zu einer Lösung aus 42b (0,016 g, 0,035 mmol) und DIPEA (0,02 ml, 0,105 mmol) in DCM (1 ml) bei RT wurde 2-Chlor-4-fluorbenzolsulfonylchlorid (104, 0,016 g, 0,07 mmol) zugegeben und das Gemisch über Nacht bei RT geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wodurch II-296 erhalten wurde: ms (ES+) m/z 639 (M+H)⁺.
Beispiel 35
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)- hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-hydroxy-propyl}-amid (II-189)
Schritt 1 – Eine Lösung aus 3-Chlor-4-methyl-phenylamin (3,0 g, 21,18 mmol) und 2-Chlormethyl-oxiran (0,83 ml, 10,59 mmol) und EtOH (30 ml) wurde unter Rückfluß über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit n-Hexan:EtOAc (5:1) gereinigt, wodurch 2,23 g (90%) von 105 erhalten wurden: ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,25 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,6-3,75 (m, 2H), 4,0-4,15 (m, 1H) 6,45 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H).
Schritt 2 – Zu einer Lösung aus 105 (0,12 g, 0,52 mmol) und 66 (0,11 g, 0,47 mmol) und MeCN (10 ml) wurden K₂CO₃ (0,13 g, 0,94 mmol) und KI (0,09 g, 0,56 mmol) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluß über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit DCM:MeOH:NH₄OH (120:10:1) gereinigt, wodurch 0,13 g (62%) von 106 erhalten wurden.
Schritt 3 – Zu einer Lösung aus 106 (0,13 g, 0,29 mmol) in DCE (5 ml) wurden 1-Acetyl-piperidin-4-carbonylchlorid (0,16 g, 0,82 mmol) und Pyridin (0,94 ml, 1,17 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde bei 50°C über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit DCM verdünnt und mit gesättigtem NaHCO₃ gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH (150:10:1) gereinigt, wodurch 0,12 g (68%) von II-189 erhalten wurden: Smp. 107,9–109,8°C; ms (ES+) m/z 595 (M+H).
Beispiel 36
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-butyl}-amid (II-36)
Schritt 1 – Zu einem Gemisch aus 3-Chlor-4-methyl-phenylamin (2,5 g, 17,65 mmol) und Trifluormethansulfonimid (0,33 g, 1,20 mmol) in MeCN (20 ml) wurde Methylvinylketon (1 ml, 12,05 mmol) bei RT zugegeben. Nach 1 h wurden Kieselgel und Na₂CO₃ (200 mg) zu dem Gemisch zugegeben, und es wurde im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit n-Hexan:EtOAc (4:1) gereinigt, wodurch 1,3 g (51%) von 107 erhalten wurden: NMR (CDCl₃) δ 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,93 (br, 1H), 6,4 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,98 (d, 1H);
Schritt 2 – Zu einer Lösung aus 107 (1,3 g, 6,14 mmol) in DCM (30 ml) wurden 1-Acetyl-piperidin-4-carbonylchlorid (3,49 g, 18,42 mmol) und TEA (3 ml, 22,09 mmol) bei 0°C zugegeben. Nach 20 min wurde die Lösung bei 40°C über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde mit DCM verdünnt und nacheinander mit H₂O, 2 N HCl, gesättigtem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit 5% MeOH/EtOAc gereinigt, wodurch 1,28 g (957%) von 108 erhalten wurden: ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,6-1,85 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,68 (t, 2H), 2,85 (t, 1H), 3,28 (d, 1H), 3,85-3,95 (m, 2H), 4,5 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,33 (d, 1H).
Schritt 3 – Zu einer Lösung aus 108 (0,17 g, 0,48 mmol) in THF (7 ml) wurde eine Lösung aus 54 (0,10 g, 0,40 mmol) in DCM (7 ml) zugegeben. Titantetraisopropoxid (0,26 ml, 0,89 mmol) wurde zu dem Gemisch zugegeben. Nach dem Rühren für 40 min wurde NaBH(OAc)₃ (0,13 g, 0,61 mmol) zu dem Gemisch zugegeben und das Rühren bei RT über Nacht fortgesetzt. Gesättigtes NaHCO₃ wurde zu dem Gemisch zugegeben, und es wurde für 10 min gerührt. Das Gemisch wurde durch ein CELITE^®-Pad filtiert, und das Filtrat wurde mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde über (MgSO₄) getrocknet und durch SiO₂-Säulenchromatographie unter Elution mit DCM:MeOH:NH₄OH (150:10:1) gereinigt, wodurch 0,15 g (64%) von II-36 erhalten wurden: Smp. 60,9–62,4°C; ms (ES+) m/z 594 (M+H).
Beispiel 37
Cyclopentancarbonsäure{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-3a,6a-dimethyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid (I-446)
Schritt 1 – Butyllithium 2,5 M in Hexanen (2 ml, 5 mmol) wurde tropfenweise bei 0°C zu einer Suspension aus 110 (0,35 g, 3 mmol, hergestellt wie in J. Org. Chem. 1996, 61: 8897-8903 beschrieben), in THF (8 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 0°C für 15 min gerührt, dann wurde 2,6-Dimethyl-benzoylchlorid (0,421 g, 3 mmol) in THF (2 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 15 min gerührt, dann durch Zugabe von MeOH (7 ml) gequencht und eingedampft. Der Rest wurde zwischen EtOAc und Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit einem Gradienten von 100% DCM bis zu einer 1:1-Lösung aus DCM und DCM/MeOH/NH₄OH 80/10/1 gereinigt, wodurch 52 mg (8%) von 111 erhalten wurden: ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,01 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,83 (d, 1H, J = 12 Hz), 2,90 (d, 1H, J = 12 Hz), 2,95 (d, 1H, J = 12 Hz), 2,96 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,09 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,54 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,84 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,03 (bd, 2H, J = 9 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 9,8 Hz); ms (ES+) m/z 273 (M+H)⁺.
Schritt 2 – Ein Gemisch aus 11 (52 mg, 0,191 mmol), Aldehyd 10 (56 mg, 0,228 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (81 mg, 0,382 mmol) und HOAc (30 μl, 0,524 mmol) in DCM (5 ml) wurde bei RT für 48 h gerührt, bevor es zwischen DCM und einer Lösung aus 5% wässerigem NaHCO₃ geteilt wurde. Die wässerige Schicht wurde dreimal mit DCM rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch SiO₂-Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit einem Gradienten von DCM (100%) zu einer 6:4-Lösung aus DCM und DCM/MeOH/NH₄OH (80/10/1) gereinigt, wodurch (I-446) (50 mg, 54% der Theorie) erhalten wurde. ^1H NMR (DMSO-d₆) δ soll hinzugefügt werden; ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 18,86, 18,99, 25,96, 26,01, 30,13, 30,43, 35,74, 41,69, 44,57, 50,50, 51,06, 52,37, 53,12, 60,37, 126,64, 126,68, 126,89, 127,54, 127,61, 128,32, 128,53, 133,06, 138,25, 144,40, 167,72, 174,81; ms (ES+) m/z 502 (M+H)⁺.
Beispiel 38
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(5-chlor-thiazol-2-yl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)- hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid (II-389)
Schritt 1 – Zu einer Lösung aus 5-Chlor-thiazol-2-ylaminhydrochlorid (115, 216 mg, 1,26 mmol) in DCM (3 ml) wurden 1-Acetyl-piperidin-4-carbonylchlorid (43, 282 mg, 1,49 mmol) und TEA (0,41 ml, 2,92 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 12 h bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht, und das Gemisch wurde mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄), konzentriert und durch SiO₂-Chromatographie auf (100% EtOAc) gereinigt, wodurch 93 mg (26%) von 114 erhalten wurden: ¹H NMR (CDCl₃, 1H nicht beobachtet) δ 1,66-2,04 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,54-2,71 (m, 1H), 2,72-2,84 (m, 1H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,85-3,99 (m, 1H), 4,54-4,65 (m, 1H), 7,23 (s, 1H).
Schritt 2 – Zu einer Lösung aus (2,6-Dimethyl-phenyl)-(hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-methanon (111, 964 mg, 3,95 mmol) in DMF (7 ml) wurde 1-Chlor-3-iod-propan (0,6 ml, 5,58 mmol) und Cs₂CO₃ (1,7 g, 5,21 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Wasser wurde zu dem Gemisch zugegeben und die resultierende Lösung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit einem DCM:MeOH:NH₄OH-Gradienten (99:0,7:0,07 bis 96:3,5:0,35 über 50 min) gereinigt, wodurch 0,828 g (65%) von 113 erhalten wurden: ms (LCMS) m/z 321 (M+H).
Schritt 3 – 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(5-chlor-thiazol-2-yl)-amid (114, 79 mg, 0,28 mmol) wurde in DMF (3 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. NaH (29 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde auf 50°C für 2 h erhitzt. Eine Lösung aus 113 (88 mg, 0,28 mmol) und DMF (0,6 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 90°C für 9 h gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit DCM extrahiert. Die vereinigten DCM-Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, wodurch 20,5 mg (13%) von II-389 als ein TFA-Salz erhalten wurden: ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,4-1,6 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,05-2,22 (m, 9H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,9-3,0 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 7H), 3,5-3,9 (m, 7H), 4,15-4,2 (m, 2H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,6 (s, 1H); ms (ES+) m/z 572 (M+H).
Beispiel 39
(S)-Cyclopropancarbonsäure{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-methyl-1-phenyl-propyl}-amid (I-458)
Schritt 1 – Eine Lösung aus (2R,3S,αR)-3-[Benzyl-(1-phenyl-ethyl)-amino]-2-methyl-3-phenyl-propionsäuremethylester (116, 1,00 g, 2,58 mmol, hergestellt wie in J Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994 1129 beschrieben) und MeOH:EtOAc:10%iger HCl-Lösung (25 ml), enthaltend Pd(OH)₂-C (0,50 g), wurde für 24 h hydriert (1 atm). Das Reaktionsgemisch wurde durch ein CELITE^®-Pad filtriert, wodurch der Katalysator entfernt wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rest zwischen Et₂O (40 ml) und gesättigter NaHCO₃-Lösung (25 ml) geteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert, wodurch 408 mg (80%) von 117a als hellgelbe Flüssigkeit erhalten wurden: ms (ES+) m/z 194 (M+H)⁺.
Schritt 2 – Eine Lösung aus (2R,3S)-3-Amino-2-methyl-3-phenyl-propionsäuremethylester (117a, 400 mg, 2,06 mmol) in THF (5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Eine kalte Lösung aus NaOH (166 mg, 4,14 mmol) in H₂O (3,75 ml) wurde zu der obigen Lösung zugegeben, gefolgt von einer Lösung aus (BOC)₂O in THF (2,5 ml), und das Gemisch wurde bei RT für 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert, wodurch 117b als wachsartiger Feststoff erhalten wurde: ms (ES+) m/z 237 (M-C₄H₈)⁺.
Schritt 3 – Zu einer Lösung aus 117b (355 mg, 1,21 mmol) in DCM (20 ml), abgekühlt auf –78°C, wurde DIBAL-H (2,42 ml einer 1 M DCM-Lösung, 2,42 mmol) tropfenweise bei einer Rate zugegeben, um die Temperatur unter –70°C zu halten. Nach 2 h wurde die Reaktion durch die langsame Zugabe von MeOH (2 ml) gequencht und konnte sich dann auf RT erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein CELITE^®-Pad filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Siliciumdioxid unter Elution mit EtOAc:Hexan (1:3) gereinigt, wodurch 118 als weißer Feststoff erhalten wurde: ¹H-NMR zeigte, daß dieses Material ein 1:1,38-Verhältnis von Diastereomeren hat.
Schritt 4 – Zu einer Lösung aus 118 (197 mg, 0,75 mmol) und 54 (184 mg, 0,75 mmol) in DCM (16 ml), enthaltend HOAc (0,11 ml), wurde NaBH(OAc)₃ (191 mg, 0,90 mmol) in 1 Teil zugegeben, und die Reaktion wurde für 18 h bei RT gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe einer 10%igen K₂CO₃-Lösung (10 ml) gequencht und für 20 min gerührt. Das Produkt wurde mit DCM (2 × 20 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Siliciumdioxid unter Elution mit DCM/7,5% MeOH (enthaltend 2% NH₄OH) gereinigt, wodurch 290 mg (79%) von 119 als gebrochen weißer Schaum erhalten wurden:
ms (ES+) m/z 493 (M+H)⁺.
Schritt 5 – Eine Lösung aus 119a (258 mg, 0,52 mmol), gelöst in 10 M HCl, in MeOH (8 ml) wurde bei 65°C für 2 h erhitzt. Das MeOH wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rest vorsichtig zwischen DCM (25 ml) und einer 20%igen K₂CO₃-Lösung (15 ml) geteilt. Die wässerige Schicht wurde mit DCM (2 × 20 ml) rückextrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, wodurch 194 mg (95%) von 119b als viskose Flüssigkeit erhalten wurden: ms (ES+) m/z 393 (M+H)⁺.
Schritt 6 – Zu einer Lösung aus 119b (500 μl einer 0,1 M DCM-Lösung, 0,050 mmol) und DIPEA (0,03 ml) wurde Cyclopropancarbonylchlorid (6,8 μl, 7,8 mg, 0,075 mmol) zugegeben und das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Strom aus N₂ konzentriert und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wodurch I-458 erhalten wurde: ms (ES+) m/z 461 (M+H)⁺.
Beispiel 40
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-3a,6a-dimethyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid (II-174)
Schritt 1 – Ein Gemisch aus 110 (1,2 g, 8 mmol), 18 (0,75 g, 2 mmol), KI (0,55 g, 3 mmol) und K₂CO₃ (0,825 g, 6 mmol) in DMF (30 ml) wurde bei 80°C für 16 h gerührt, bevor es zwischen Wasser und EtOAc geteilt wurde. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über (MgSO₄) getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit einem Gradienten von 100% DCM zu einer 1:9-Lösung aus DCM und DCM/MeOH/NH₄OH 60/10/1 gereinigt, wodurch 0,100 g (3%) von 126 erhalten wurden:
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,53-2,46 (m, 15H), 2,56 (d, 2H, J = 9 Hz), 2,67 (d, 2H, J = 9 Hz), 2,78-2,95 (m, 3H), 3,48 (s, 6H), 4,52 (db, 1H, J = 15 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 9,3 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 3 Hz); ms (ES+) m/z 608 (M+H)⁺.
Schritt 2 – DIPEA (73 μl, 0,42 mmol) wurde bei RT zu einer Lösung aus 126 (100 mg, 0,21 mmol), 2,4-Dimethyl-3-pyridylcarbonsäure (32 mg, 0,21 mmol), EDCI (48 mg, 0,25 mmol) und HOBt (34 mg, 0,25 mmol) in DMF (1 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 16 h gerührt, dann zwischen EtOAc und Wasser geteilt. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch SiO₂-Flashchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von 100% DCM zu einem 1:1-Gemisch aus DCM einer Lösung aus DCM/MeOH/NH₄OH (80/10/1) über 20 Minuten, gefolgt von einer 8/2 DCM/MeOH-Lösung für 10 min (15 ml/min) gereinigt, wodurch 87 mg (64%) von II-174 erhalten wurden: ¹H NMR (CD₃OD) δ 0,90-3,34 (m, 35H), 3,39-3,84 (m, 4H), 3,92 (m, 1H), 4,52 (bd, 1H, J = 12 Hz), 6,97 (m, 2H), 7,17 (bs, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 3 Hz); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 19,10, 19,18, 20,19, 20,82, 21,14, 21,77, 22,52, 22,62, 27,05, 28,71, 29,22, 39,76, 41,07, 45,91, 48,41, 49,35, 49,38, 50,12, 50,69, 53,36, 58,30, 60,95, 67,41, 67,72, 123,02, 123,10, 126,69, 128,83, 132,40, 133,10, 135,64, 136,91, 141,50, 143,49, 143,58, 149,17, 149,22, 153,88, 154,06, 167,45, 169,19, 174.
Beispiel 41
1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin- 3-carbonyl)-3a,6a-bis-hydroxymethyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid (II-190)
Schritt 1 – Formaldehyd (37 Gew.-% in Wasser) wurde tropfenweise über 3 h zu einer refluxierenden Suspension aus N-Benzylglycin (10 g, 60,37 mmol) und Dimethylacetylendicarboxylat (3,7 ml, 30,19 mmol) in 200 ml Toluol zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde gerührt und unter Rückfluß für 14 h erhitzt, während Wasser kontinuierlich unter Verwendung eines Dean-Stark-Auffanggefäßes entfernt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt und eingedampft. Der Rest wurde durch SiO₂-Chromatographie unter Elution mit einem Hexan/EtOAc-Gradienten (100% EtOAc bis 75/25) über 40 Minuten und einer Fließgeschwindigkeit von 80 ml/min gereinigt, wodurch 3,4 g (28%) von 122a erhalten wurden: ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,71 (d, 2H, J = 9 Hz), 3,08 (d, 2H, J = 9 Hz), 3,66 (s, 5H), 7,17-7,42 (m, 5H); ms (ES+) m/z 409 (M+H)⁺.
Schritt 2 – Eine LAH-Lösung (33 ml, 33 mmol, 1 M-Lösung in THF) wurde zu einer Lösung aus 122a (3,4 g, 8,323 mmol) und THF (100 ml), abgekühlt auf 0°C, zugegeben und unter Stickstoff gehalten. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 2 h gerührt, bevor es durch Zugabe von gesättigtem NaHCO₃ gequencht wurde. Die wässerige Schicht wur de zweimal mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft, wodurch 2,9 g (99%) von 122b erhalten wurden: ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,56 (s, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 7,18-7,38 (m, 5H); ms (ES+) m/z 353 (M+H)⁺.
Schritt 3 – Trimethylacetylchlorid (1,7 ml, 13,8 mmol) wurde zu einer Lösung aus 122b (1,9 g, 5,39 mmol) in DCM (25 ml) und Pyridin (2 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 24 h gerührt, bevor 5 ml MeOH zugegeben wurden. Nach dem Rühren bei RT für 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit DCM verdünnt und mit 1 M wässeriger HCl, wässerigem gesättigtem NaHCO₃ und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch SiO₂-Chromatographie unter Elution mit einem Hexan/EtOAc-Gradienten (100% Hexan bis 10% EtOAc) gereinigt, wodurch 1,14 g (41% der Theorie) von 122c erhalten wurden: ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,15 (s, 9H), 2,53 (d, 2H, J = 9 Hz), 2,57 (d, 2H, J = 9 Hz), 3,58 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 7,18-7,34 (m, 5H); ms (ES+) m/z 521 (M+H)⁺.
Schritt 4 – Ein Gemisch aus 122c (1,14 g, 2,189 mmol) und Pd(OH)₂/C (0,5 g; 20 Gew.-% auf Kohlenstoff) in EtOH (40 ml) und 10 ml Cyclohexan wurde unter Rückfluß unter Rühren für 24 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde in DCM gelöst, und 5 ml von 1 M HCl in Et₂O wurden zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit DCM gespült, wodurch 0,365 g (40%) 123 als hellbrauner Feststoff erhalten wurden: ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,18 (s, 9H), 3,37 (d, 2H, J = 9 Hz), 3,60 (d, 2H, J = 9 Hz), 4,26 (s, 2H), 10,01 (bs, 1H); ms (ES+) m/z 341 (M+H)⁺.
Schritt 5 – Ein Gemisch aus 123 (90 mg, 0,242 mmol) und KI (44 mg, 0,266 mmol) in DMF (1 ml) wurde bei 80°C für 8 h gerührt, dann zu einem Gemisch aus Chlorid 18 (0,1 g, 0,242 mmol), DIPEA (110 μl, 0,605 mmol) in DMF (1 ml) zugegeben. Das resultierende wolkige Gemisch wurde bei 40°C für 15 h und dann bei 80°C für 2 h gerührt, bevor es auf RT abgekühlt und mit EtOAc verdünnt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, und die wässerige Schicht wurde einmal mit EtOAc rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über (Na₂SO₄) getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch SiO₂-Chromatograph unter Elution mit einem Gradienten aus 100% DCM zu einer 1:1-Lösung aus DCM und DCM/MeOH/NH₄OH 60/10/1 über 20 Minuten bei einer Fließgeschwindigkeit von 25 ml/min gereinigt, wodurch 0,064 g (39%) von 124 erhalten wurden: ms (ES+) m/z 341 (M+H)⁺.
Schritt 6 – 2,4-Dimethyl-nicotinoylchloridhydrochlorid (39 mg/188,7 μmol), hergestellt aus 2,4-Dimethyl-nicotinsäure, wurde zu einem Gemisch aus 124 (64 mg, 94,33 μmol) und DIPEA (30 μl/188,7 μmol) in 0,5 ml DCM zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei RT für 5 h gerührt, bevor es mit DCM verdünnt wurde, und mit Wasser gewaschen. Die wässerige Schicht wurde einmal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch SiO₂-Chromatographie unter Elution mit einem Gradienten von 100% DCM zu einer 1:1-Lösung aus DCM und DCM/MeOH/NH₄OH 60/10/1 über 20 Minuten bei einer Fließgeschwindigkeit von 25 ml/min gereinigt, wodurch 0,062 g (81%) von 125 erhalten wurden: ¹H NMR (CDCl₃) δ, Gemisch aus Rotameren, selektierte Daten: 4,51 (bd, 1H, J = 12 Hz), 6,93-7,04 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,37 (dd, 1H, J = 3,1 Hz); ms (ES+) m/z 808 (M+H)⁺.
Schritt 7 – Natriummethoxid (0,5 ml, 25 Gew.-% in MeOH) wurde bei RT zu einer Lösung aus 125 (0,060 g, 74,21 μmol) in MeOH (4 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt, dann durch Zugabe von Dowex 50WX8-200 neutralisiert. Das Harz wurde filtriert und mit MeOH gespült. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rest wurde durch SiO₂-Chromatographie (13 g RediSep-Säule, DCM/[DCM/MeOH/NH₄OH 60/10/1] 10/0 bis 1/1 über 20 Minuten, 25 ml/min) gereinigt, wodurch 23 mg (48%) von II-190 als weißer Schaum erhalten wurden: ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,51-1,85 (m, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,22-2,56 (m, 16H), 2,61 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,38-3,57 (m, 8H), 4,51 (bd, 1H, J = 12 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 9,1 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 3,1 Hz), 7,17 (m, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,34 (t, 1H, J = 3 Hz); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 19,09, 19,31, 20,20, 21,76, 22,41, 22,68, 26,87, 28,72, 29,22, 30,08, 39,73, 41,07, 45,91, 48,16, 52,60, 53,82, 55,07, 55,13, 55,97, 56,05, 56,48, 63,91, 64,16, 123,16, 123,24, 126,61, 128,73, 132,48, 135,72, 137,07, 141,35, 149,09, 149,24, 153,73, 167,70, 167,92, 169,24, 174,37; ms (ES+) m/z 640 (M+H)⁺.
Beispiel 42
Human-CCR5-Rezeptor-Ligandenbindungsassay-Protokoll
Der menschliche CCR5-Rezeptor (Genbank ID: 29169292) wurde in Säugerexpressionsvektor, pTarget (Promega), geklont. Das Konstrukt wurde in CHO-G_α16-Zellen unter Verwendung von Fugene-Reagens (Roche) transfektiert. Die Klone wurden unter antibiotischem Druck (G418 und Hygromycin) selektiert und viermal mit einem Fluoreszenz-Zell-Analysegerät und einem monoklonalen Antikörper, der für den CCR5-Rezeptor spezifisch ist, sortiert (BD Biosciences Pharmigen, Mab 2D7, Kat. Nr. 555993). Der Klon mit der höchsten Expression (100.000 Kopien pro Zelle) wurde für die Bindungsassays ausgewählt.
Adhärente Zellen in 225-ml-Gewebekulturkolben (~90% konfluierend) wurden unter Verwendung von 1 mM EDTA in PBS (phosphatgepufferter Kochsalzlösung) ohne Ca²⁺ und Mg²⁺ geerntet. Die Zellen wurden zweimal mit PBS, enthaltend kein Ca²⁺ und Mg²⁺, gewaschen. CHO-G_α16-hCCR5-Zellen wurden dann in eiskaltem Bindungspuffer (50 mM HEPES, 1 mM CaCl₂, 5 mM MgCl₂, 0,5% BSA, 0,05% NaN₃, pH 7,24), pH 7,4, ergänzt mit frisch hergestelltem 0,5%igem BSA und 0,05%igem NaN₃, resuspendiert (1 × 10⁶/ml).
Achtzig μl CHO-G_α16-hCCR5-Zellen (1 × 10⁶/ml) wurden in 96-Loch-Platten gegeben. Alle Verdünnungen wurden in Bindungspuffer (50 mM HEPES, 1 mM CaCl₂, 5 mM MgCl₂, 0,5% BSA, 0,05% NaN₃, pH 7,24) hergestellt.
Die Platten wurden auf einer Zellschüttelmaschine bei RT für 2 h mit einer Endkonzentration von 0,1 nM ¹²⁵I-RANTES oder ¹²⁵I-MIP-1α oder ¹²⁵I-MIP-1β inkubiert. Die Verbindungsverdünnungen wurden in PBS, 1% BSA hergestellt. Das Gesamtreaktionsvolumen betrug 100 μl pro Loch. Die Testverbindungen wurden zu den Zellen vor der Zugabe des Radioliganden zugegeben.
Nach der Inkubation wurden die Zellen auf GF/C-Filterplatten unter Verwendung einer Packard-Zellerntevorrichtung geerntet. Die Filter wurden mit 0,3% PEI/0,2% BSA für 30 min vorbehandelt. Die Filterplatte wurde schnell fünfmal mit 25 mM HEPES, 500 mM NaCl, 1 mM CaCl₂ und 5 mM MgCl₂ gewaschen und auf pH 7,1 eingestellt. Die Platten wurden in einem Ofen (70°C) für 20 min getrocknet, 40 μl Szintillationsflüssigkeit wurden zugegeben und mit Packard TopSeal-A versiegelt. Packard Top Count wurde verwendet, um die Radioaktivität für 1 min pro Loch zu messen.

Die Gesamtbindung wurde mit Kontrollöchern, gefüllt mir Radioisotop und Puffer, kontrolliert, und die nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung eines Überschusses an kaltem RANTES zu einigen der Kontrollöchern bestimmt. Die spezifische Bindung wurde durch Subtrahieren der nicht-spezifischen von der Gesamtbindung bestimmt. Die Ergebnisse werden als Prozent der spezifischen ¹²⁵I-RANTES-Bindung ausgedrückt. IC₅₀-Werte wurden unter Verwendung variierender Konzentrationen des Testliganden in dreifacher Ausfertigung bestimmt, und die Daten wurden unter Verwendung von GraphPad Prism (GraphPad, San Diego, CA) analysiert.

Verbindung Nr.	Bindung IC₅₀ (μM)	Verbindung Nr.	Bindung IC₅₀ (μM)
Verbindung Nr.	RANTES	Verbindung Nr.	RANTES
II-303	0,1019	II-279	0,0015
I-466	0,011	I-39	0,0032
I-449	0,001	II-152	0,0022
II-3	0,0184	II-355	0,0027
I-78	0,037	II-182	0,0028
II-1	0,0042	I-52	0,0028
I-29	0,016	II-175	0,0029
I-4	0,0191	I-47	0,0037
I-14	0,0019

Beispiel 43
Pharmazeutische Zusammensetzungen der gegenständlichen Verbindungen zur Verabreichung über mehrere Wege wurden, wie in diesem Beispiel beschrieben, hergestellt. Zusammensetzung zur oralen Verabreichung (A)

Inhaltsstoff Gew.-%

Wirkstoff 20,0%

Lactose 79,5%

Magnesiumstearat 0,5%
Die Inhaltsstoffe wurden gemischt und in Kapseln dispensiert, die jeweils 100 mg enthielten; eine Kapsel würde ungeführ eine tägliche Gesamtdosis ausmachen. Zusammensetzung zur oralen Verabreichung (B)

Inhaltsstoff Gew.-%

Wirkstoff 20,0%

Magnesiumstearat 0,5%

Crosscarmellosenatrium 2,0%

Lactose 76,5%

PVP (Polyvinylpyrrolidin) 1,0%

Die Inhaltsstoffe wurden vereinigt und unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methanol granuliert. Die Formulierung wurde dann getrocknet und zu Tabletten (enthaltend etwa 20 mg Wirkstoff) mit einer geeigneten Tablettiermaschine geformt. Zusammensetzung zur oralen Verabreichung (C)


Inhaltsstoff	Gew.-%
Wirkstoff	1,0 g
Fumarsäure	0,5 g
Natriumchlorid	2,0 g
Methylparaben	0,15 g
Propylparaben	0,05 g
Kristallzucker	25,5 g
Sorbitol (70%ige Lösung)	12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)	1,0 g
Aromastoff	0,035 ml
Färbemittel	0,5 mg
Destilliertes Wasser	q. s. auf 100 ml

Die Inhaltsstoffe wurden gemischt, um eine Suspension zur oralen Verabreichung zu bilden. Parenterale Formulierung (D)

Inhaltsstoff Gew.-%

Wirkstoff 0,25 g

Natriumchlorid qs zum isotonisch machen

Wasser zur Injektion auf 100 ml
Der Wirkstoff wurde in einem Teil des Wassers zur Injektion gelöst. Eine ausreichende Menge an Natriumchlorid wurde dann unter Rühren zugegeben, um die Lösung isotonisch zu machen. Die Lösung wurde mit dem Rest des Wassers zur Injektion aufgefüllt, durch einen 0,2-Mikrometer-Membranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen verpackt. Zäpfchenformulierung (E)

Inhaltsstoff Gew.-%

Wirkstoff 1,0%

Polyethylenglycol 1000 74,5%

Polyethylenglycol 4000 24,5%

Die Inhaltsstoffe wurden zusammen geschmolzen und auf einem Dampfbad gemischt und in Formen gegossen, die 2,5 g Gesamtgewicht enthielten. Topische Formulierung (F)

Inhaltsstoffe	Gramm
aktive Verbindung	0,2–2
Span 60	2
Tween 60	2
Mineralöl	5
Petrolatum	10
Methylparaben	0,15
Propylparaben	0,05
BHA (butyliertes Hydroxyanisol)	0,01
Wasser	q. s. 100

Alle Inhaltsstoffe, außer Wasser, wurden vereinigt und auf etwa 60°C unter Rühren erwärmt. Eine ausreichende Menge Wasser wurde dann bei etwa 60°C unter kräftigem Rühren zugegeben, um die Inhaltsstoffe zu emulgieren, und Wasser q. s. etwa 100 g wurde dann zugegeben.
Nasensprayformulierungen
Mehrere wässerige Suspensionen, enthaltend etwa 0,025 bis 0,5 Prozent aktive Verbindung, wurden als Nasensprayformulierungen hergestellt. Die Formulierungen enthielten gegebenenfalls inaktive Inhaltsstoffe, wie beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrose und dergleichen. Salzsäure kann zugegeben werden, um den pH einzustellen. Die Nasensprayformulierungen können über eine Nasenspraydosierpumpe abgegeben werden, die typischerweise etwa 50 bis 100 Mikroliter der Formulierung pro Auslösung abgibt. Ein typischer Dosierungsplan ist 2 bis 4 Sprühungen alle 4 bis 12 Stunden.
Referenzbeispiel
(2,4-Dimethyl-pyridin-3-yl)-(hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-methanon (54)
Schritt 1 – Ein 25-ml-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Rühranker, Zugabetrichter, N₂-Einlaßrohr und Rückflußkühler, wurde mit 4a (1,0 g, 4,94 mmol) und (trockenem) Toluol (4 ml) beschickt und auf 0°C abgekühlt. Trimethylaluminium (2,5 ml einer 2,0-M-Toluollösung, 5,0 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, konnte sich dann auf RT erwärmen. 2,4-Dimethyl-nicotinsäureethylester (80, 0,93 g, 5,2 mmol) in Toluol (1 ml) wurde tropfenweise zugegeben, dann bei 120°C für 18 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt, und MeOH (2 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf RT gebracht, unter Rückfluß für 10 min erhitzt, dann erneut auf RT abgekühlt. Das Gemisch wurde durch ein CELITE^®-Pad filtriert. Das Filtrat wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) dann im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Siliciumdioxid unter Elution mit 7,5% MeOH (enthaltend 2% NH₄OH)/DCM gereinigt, wo durch 1,17 g (71%) von 81 als hellgelbe Flüssigkeit erhalten wurden: ms (ES+) m/z 336 (M+H)⁺.
Schritt 2 – Ein Lösung aus 81 (5,55 g, 16,5 mmol) in EtOH (250 ml), enthaltend 20% Pd(OH)₂ (2,75 g), wurde bei 55 psi bis 60 psi für 18 h hydriert. Das Gemisch wurde durch ein CELITE^®-Pad filtriert, wodurch der Katalisator entfernt wurde, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch 3,88 g (95%) 54 als dunkle, viskose Flüssigkeit erhalten wurden: ms (ES+) m/z 246 (M+H)⁺.
Die in der vorhergehenden Beschreibung oder den folgenden Ansprüchen offenbarten Merkmale, ausgedrückt in ihren speziellen Formen oder in bezug auf die Mittel zur Durchführung der offenbarten Funktion, oder ein Verfahren oder Prozeß zur Erreichung des offenbarten Ergebnisses, wenn geeignet, können separat oder in Kombination mit diesen Merkmalen zur Realisierung der Erfindung in verschiedenen Formen davon genutzt werden.
Die vorhergehende Erfindung wurde durch Illustration und die Beispiele für die Zwecke der Klarheit und dem Verständnis ausführlich beschreiben. Es ist dem Fachmann offensichtlich, daß Veränderungen und Modifikationen innerhalb des Umfangs der anhängenden Ansprüche praktiziert werden können. Deshalb ist es selbstverständlich, daß die obige Beschreibung illustrativ und nicht einschränkend ist. Der Umfang der Erfindung sollte daher nicht in bezug auf die obige Beschreibung bestimmt werden, sondern sollte statt dessen in bezug auf die folgenden anhängenden Ansprüche zusammen mit dem vollen Umfang der Äquivalente, die beansprucht werden, bestimmt werden.
Alle Patente, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen, die in dieser Anmeldung zitiert werden, sind hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit für alle Zwecke im selbem Maße aufgenommen, als ob jedes Patent, jede Patentanmeldung oder Veröffentlichung so einzeln angegeben worden währe.

Claims

Verbindung gemäß Formel I:
worin X¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -C(=O)R³, -S(=O)₂R³ und -C(=O)OR³; X² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -C(=O)R⁴, -S(=O)₂R⁴, Benzyl oder -CH₂(Pyridin-3-yl), wobei das Benzyl gegebenenfalls mit Halogen oder C_1-3-Alkyl substituiert ist; einer von R¹ und R²: (i) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy; (ii) Heteroaryl ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyridinyl-N-oxid, Pyrimidinyl und Thiazolyl, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl und C_1-6-Alkoxy; und der andere von R¹ und R² Wasserstoff ist; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (i) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus (a) C_1-10-Alkyl, (b) C_1-10-Heteroalkyl, (c) C_1-6-Halogenalkyl, (d) C_1-6-Alkoxy, (e) C_1-6-Thioalkyl, (f) Amino, (g) C_1-6-Alkylamino, (h) C_1-6-Dialkylamino (g) C_1-6-Acylamino, (i) Carbamoyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl oder N,N-C_1-6-Dialkylcarbamoyl, (j) Ureido, (k) Nitro, (l) Cyano, (m) Halogen, (n) C_1-6-Alkylsulfonyl, (o) Sulfamoyl, N-C_1-6-Alkylsulfamoyl oder N,N-C_1-6-Dialkylsulfamoyl, (p) C_1-6-Alkylsulfonamido oder gegebenenfalls substituiertem Phenylsulfonamido, (q) gegebenenfalls substituiertem Phenoxy, (r) gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy und (s) -Y(CH₂)_nR¹¹, worin R¹¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Cyano, -CO₂R¹², -CONR¹²R¹³, -SO₂N¹²R¹³, -NHSO₂R¹² und -NHSO₂NR¹²R¹³, (t) CO₂R¹², (u) C_1-6-Acyloxy, (v) C_1-6-Alkylcarbonyl und (w) C_1-6-Halogenalkoxy; (ii) Phenyl-C_1-6-alkyl, worin Phenyl wie oben in (i) beschrieben ist; (iii) Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyridinyl-N-oxid, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Furyl, Thiozolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2,4-Dimethyl-6-oxo-6H-pyranyl und Thienyl, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, Phenyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Ace tyl, Nitro, Cyano, Amino, C_1-3-Alkylamino, C_1-3-Dialkylamino, N-Morpholino, Sulfamoyl und Halogen, (iv) Heteroaryl-C_1-6-alkyl, wobei Heteroaryl wie oben beschrieben ist, (v) einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus IIa–f, Oxetanyl,
Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, Isothiazolidinyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl und N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, Carbamoyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, Pyridinyl und Phenylamino, und zwei Wasserstoffe an einem Kohlenstoff, der an einen Stickstoff gebunden ist, durch Sauerstoff (Oxo) ersetzt sein können, wobei: R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Heteroalkyl, Phenyl-C_1-6-alkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Pyrimidin-2-yl, COR⁹, COCHR¹⁵NHR⁷ oder SO₂R¹⁰ ist; R⁹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: (i) C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Acyloxy, Hydroxyl, Phenyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, Aminocarbonylpyridyl, wobei das Aminocarbonylpyridyl gegebenenfalls das N-Oxid sein kann, und Aminobenzoyl, wobei der Phenyl- oder Benzoylrest gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, Hydroxyl, Halogen und C_1-3-Alkoxy, (ii) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sulfamoyl, Acetylamino, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl und C_1-6-Alkoxy, (iii) NH₂, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, (iv) C(=O)NH₂, C(=O)OC_1-6-Alkyl oder C(=O)OH, (v) 1H-Indol-3-carbonyl, (vi) Furyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-N-oxid, (vii) N-Acetylpiperidin-4-yl, (viii) Furfuryl, (ix) C_3-8-Cycloalkyl, (x) C_1-6-Halogenalkyl, (xi) Phenyl-C_1-3-alkyl und (xii) C_1-6-Alkoxy; R¹⁰ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: (i) C_1-6-Alkyl, (ii) C_1-3-Halogenalkyl, (iii) C_3-8-Cycloalkyl und (iv) NH₂, C_1-3-Alkylamino, C_1-3-Dialkylamino; (vi) Heterocyclus-C_1-6-alkyl, wobei Heterocyclus wie oben definiert ist; (vii) Wasserstoff; (viii) C_1-10-Alkyl, gegebenenfalls bei jedem Auftreten unabhängig mit einem bis drei Substituenten substituiert, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_1-6-Acyloxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Acylamino, NR^14aR^14b, Cyano, C_1-6-Alkylsulfonyl, Phenyl, N-Methyl-methyl-sulfonamido, N-Piperidinyl, N-Pyrrolidinyl, Imidazolyl, 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl, Carbamoyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl und gegebenenfalls substituiertem Phenyl, wie in R³ (i) oben definiert; (ix) C_3-7-Cycloalkyl oder [3.1.0]Bicyclohexyl, 4-Oxo-cyclohexyl oder 3-Oxo-cyclobutyl, wobei das Cycloalkyl gegebenenfalls mit 1 bis 4 Fluor, Cyano, Hydroxyl, C_1-3-Alkyl oder Phenyl substituiert ist; (x) C_1-6-Alkyl-C_3-7-cycloalkyl, wobei das Cycloalkyl gegebenenfalls mit 1 bis 4 Fluor, C_1-6-Alkyl oder Phenyl substituiert ist; (xi) NR^14aR^14b und (xii) C(=O)OR^14c; R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (i) Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus einem Phenylsubstituenten (i)(a) bis (i)(w), wie in R³ beschrieben, C_1-6-Halogenalkoxy, Pyridinyl, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethyl-pyrrolidin-1-yl, 3-Methyl-5-oxo-4,5-dihydro-pyrazol-1-yl und NR^14aR^14b, worin R^14a und R^14b mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, (CH₂)_r oder [(CH₂)₂X³(CH₂)₂], -NMe(CH₂)₂OH sind; (b) 2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl, (c) Benzofuran-4-yl, (d) 2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl, (e) Chinolin-8-yl, (f) 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl, (g) N-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl, (h) N-Boc-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl, (i) 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-8-yl, (j) N-Boc-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-8-yl, (k) Isochinolin-7-yl, (l) 1H-Indol-5-yl, (m) 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl und (n) 6-Fluor-benzo[1,3]dioxin-8-yl und (o) Chinolin-6-yl; (ii) Phenyl-C_1-6-alkyl, wobei Phenyl wie oben beschrieben ist; (iii) Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, 2-Azetidin-1-yl, Pyridinyl-N-oxid, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalin-2-yl, Indazol, Benzofuranyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzofuranyl, 2,4-Dimethyl-6-oxo-6H-pyranyl, Benzo[b]thiophenyl, 4,5,6,7-Tetrahydroindazol, 1,4,5,6-Tetrahydrocyclopentylpyrazolyl, Imidazo[2,1-b]thiazolyl, 6-Fluor-4H-benzo[1,3]dioxin-8-yl, Cinnolin-4-yl und Thienyl, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus Substituenten (i)(a) bis (i)(w), wie für R³ oben beschrieben, Benzyl, Pyridinyl, 2-Methyl-thiazolyl, Acetyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, Aminobenzyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Carbamoyl, Nitro, Cyano, Sulfamoyl, -OCH₂CO₂R^14c, -SCH₂CO₂R^14c und Halogen; (iv) Heteroaryl-C_1-6-alkyl, wobei Heteroaryl wie oben beschrieben ist; (v) einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus IIa–f, wie in (v) von R³ oben beschrieben, Furyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, N-Benzyl-morpholin, N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl, 4,5-Dihydro-pyrazolyl und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Acetyl, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino und Phenylamino, und zwei Wasserstoffe an einem Kohlenstoff, der an einen Stickstoff gebunden ist, durch Sauerstoff (Oxo) ersetzt sein können; (vi) Heterocyclus-C_1-6-alkyl, wobei Heterocyclus wie oben definiert ist; (vii) Wasserstoff; (viii) C_1-10-Alkyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, Acyloxy, C_1-6-Acylamino, NR^14aR^14b, Cyano, C_1-6-Alkylsulfonyl, N-Methylmethyl-sulfonamido, Phenyl, N-Piperidinyl, N-Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Carbamoyl und C_1-6-Alkoxycarbonyl; (ix) C_1-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 4 Fluor, C_1-3-Alkyl oder Phenyl; (x) C_1-3-Alkyl-C_3-7-cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 4 Fluor, C_1-3-Alkyl oder Phenyl, und (xi) NR^14aR^14b; R⁵ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, Methoxymethyl, -CO₂R¹² oder CONR¹²R¹³ ist; R^5a Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; R⁶ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, C_1-3-Hydroxyalkyl und C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl; R⁷ Wasserstoff oder Boc ist; R¹² und R¹³ (i) unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Heteroalkyl sind oder (ii) R¹² und R¹³, wenn beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen C_2-5-Alkylen sein können; R^14a und R^14b (i) zusammen unabhängig voneinander R³ sind oder (ii) zusammen genommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, (CH₂), oder[(CH₂)₂X³(CH₂)₂]sind; R^14c Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; R¹⁵ Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec-Butyl, -CH₂OH, -CH(OH)CH₃, -CH₂SH, -CH₂CH₂SMe, -(CH₂)_sCOR¹⁶, worin R¹⁶ -OH oder -NH₂ ist und s 1 oder 2 ist, -(CH₂)_t-NH₂, worin t 3 oder 4 ist, -(CH₂)₃-NHC(=NH)NH₂, -CH₂C₆H₅, -CH₂-p-C₆H₄OH, (3-Indolinyl)methylen oder (4-Imidazolyl)methylen ist; X³ -O-, -S(O)_p-, NR^14c ist; Y eine direkte Bindung, -O-, -S- oder -NR¹²- ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; r eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist, und pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Stereoisomere davon.
Verbindung gemäß Formel I
worin: einer von R¹ und R²: Phenyl, gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und C_1-6-Alkyl; Heteroaryl ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl und Thiazolyl, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Halogenalkyl; und der andere von R¹ und R² Wasserstoff ist; R⁵ Wasserstoff, C_1-6-Alkylmethoxymethyl oder C_1-3-Hydroxyalkyl ist; R^5a Wasserstoff, Hydroxyl oder C_1-6-Alkyl ist; R⁶ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_1-3-Hydroxyalkyl ist; X¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -C(=O)R³, -S(=O)₂R³ und -C(=O)OR³; X² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -C(=O)R⁴, -S(=O)₂R⁴ oder Benzyl, wobei das Benzyl gegebenenfalls mit Halogen oder C_1-3-Alkyl substituiert ist; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -C(CH₃)NH₂, -CH₂CH₂N(Ethyl)₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -N(Isopropyl)₂, -NCH₃-Benzyl, -NHCH₂COOCH₂CH₃, -CH₂NHCOCH₃, CH₂CH₂CONH₂, -C(NH₂)CH₂C(CH₃)₂, -CH(NH₂)CH(CH₃)₂, -CH₂CN, -C_1-6-Alkyl-OH, -CH₂CH₂COOCH₃, -C(CH₃)₂OCOCH₃, -CH₂OCOCH₃, -CH₂SO₂CH₃, -CH₂(CH₃)SO₂CH₃, Heteroalkyl, wobei das Heteroalkyl gegebenenfalls mit -NHCOCH₃ substituiert ist, -(CH₂)₁-C_3-8-Cycloalkyl, wobei t 0 bis 2 ist und das -C_3-8-Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C_1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, Cyano, Oxo, Phenyl, -(CHR^m)_u-Phenyl, worin R^m H, Hydroxyl oder C_1-6-Alkyl ist, u 0 bis 3 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus: C_1-10-Alkyl, C_1-10-Heteroalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Cyano, Halogen, C_1-6-Alkylsulfonyl, -SO₂NH₂, -NHCOCH₃ oder -COOCH₃, -(CH₂)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyridinyl-N-oxid, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2,4-Dimethyl-6-oxo-6H-pyranyl und Thienyl, worin v 0 bis 3 und das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, Phenyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Acetyl, Nitro, Cyano, Amino, C_1-3-Dialkylamino, C_1-3-Dialkylamino, N-Morpholino, Sulfamoyl und Halogen, einem -(CHRⁿ)_w-Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus IIa–f, Oxetanyl,
Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, Isothiazolidinyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl und N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl, worin Rⁿ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, w 0 bis 3 ist und der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, Carbamoyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, Pyridinyl und Phenylamino, und zwei Wasserstoffe an einem Kohlenstoff, der an einen Stickstoff gebunden ist, durch Sauerstoff (Oxo) ersetzt sein können, wobei: R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Heteroalkyl, Phenyl-C_1-6-alkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Pyrimidin-2-yl, COR⁹, COCHR¹⁵NHR⁷ oder SO₂R¹⁰ ist; R⁹ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Furanyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-5-Cycloalkyl, C_1-6-Alkylamino, -COO-C_1-6-Alkyl, -COOH, -CH₂OCH₂OOH, -CH₂CH₂COOH ist; R¹⁰ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Dialkylamino, C_3-8-Cycloalkyl ist; R⁷ Wasserstoff oder Boc ist; R¹⁵ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; -NH-(CH₂)_x-Phenyl, worin x 0 oder 1 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Halogen, -OCF₃, Heteroalkyl, Halogenalkyl, Acetyl, Dialkylamin, Cyano, -COOH, COOCH₂CH₃, -NH(CH₂)_y-Heteroaryl, worin y 0 oder 1 ist und das Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, einem -NH-Heterocyclus, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus -COCF₃, COOCH₂-Phenyl, -NH(CH₂)_z-C_3-8-Cycloalkyl, worin z 0 oder 1 ist; R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-6-Alkyl, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂NCH₃SO₂CH₃, -CH(CH(CH₃)₂)NHCOCH₃, -(CH₂)_eC_3-8-Cycloalkyl, worin e 0 bis 2 ist und das Cycloalkyl gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, einem C_3-8-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, -CO-C_1-6-Alkyl, Oxo, Benzyl,
oder
-(CHR^f)_f-Phenyl, wobei R^f Wasserstoff oder -NHCOCH₃ ist, f 0 oder 1 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, C_1-10-Heteroalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Cyano, Halogen, C_1-6-Alkylsulfonyl, NO₂, -CO-C_1-6-Alkyl, -COOCH₃, COOC(CH₃)₃, -NHSO₂CH₃, NH₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₃)CH₂CH₂OH, -NHCOCH₃, -OCF₃, -OCH₂COOH, Pyridin-4-yl,
(CH₂)_g-Heteroaryl, worin g 0 oder 1 ist, wobei das Heteroaryl aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Furanyl, Thiophenyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl
wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Oxo, Oxido, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Methoxy-Phenyl, Halogenalkyl, -NH₂, -N(CH₃)₂, -NHCH₂-Phenyl, -NHCOCH₃, Cyano, -SO₂NH₂, -SO₂CH₃, -OCH₂COOCH₃, -OCH₂COOH, -SCH₂COOH, -COCH₃, -COOC(CH₃)₃, -COOC(CH₃)₃, -COOCH₂CH₃, -OOOH, Pyridin-4-yl,
Benzyl, Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, umfassend C_1-6-Alkyl, Halogen, C_1-6-Alkoxyl, -COOCH₃; -(NR^h)-(CH₂)_h-Phenyl, worin R^h Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, h 0 oder 1 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, und pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Stereoisomere davon.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei: R² Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis vier Halogen, oder Pyridinyl ist; R¹ Wasserstoff ist; R⁵ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Methoxymethyl, C_1-3-Hydroxyalkyl ist; R^5a Wasserstoff, Hydroxyl oder C_1-6-Alkyl ist; R⁶ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_1-3-Hydroxyalkyl ist; X¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -C(=O)R³, -S(=O)₂R³ und -C(=O)OR³; X² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -C(=O)R⁴, -S(=O)₂R⁴ oder Benzyl, wobei das Benzyl gegebenenfalls mit Halogen oder C_1-3-Alkyl substituiert ist; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -C(CH₃)NH₂, -CH₂CH₂N(Ethyl)₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -N(Isopropyl)₂, -NCH₃-Benzyl, -NHCH₂COOCH₂CH₃, -NH-Phenyl, -CH₂NHCOCH₃, -CH₂CH₂CONH₂, -C(NH₂)CH₂C(CH₃)₂, -CH(NH₂)CH(CH₃)₂, -CH₂CN, -C_1-6-Alkyl-OH, -CH₂CH₂COOCH₃, -C(CH₃)₂OCOCH₃, -CH₂OCOCH₃, -CH₂SO₂CH₃, -CH₂(CH₃)SO₂CH₃, Heteroalkyl, -(CH₂)_t-C_3-8-Cycloalkyl, ausgewählt aus Cyclopropanyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl, Cyclohexanyl, Cycloheptanyl und
worin t 0 bis 2 ist und das -C_3-8-Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, Cyano, Oxo, Phenyl, -(CHR^m)_u-Phenyl, worin R^m H, Hydroxyl oder C_1-6-Alkyl ist, u 0 bis 2 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, C_1-10-Hete roalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Cyano, Halogen, C_1-6-Alkylsulfonyl, -SO₂NH₂, -NHCOCH₃ oder -COOCH₃, -(CH₂)_v-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
worin v 0 bis 3 ist und das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, Halogen, Phenyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, -NH₂, SO₂NH₂, -COCH₃, Oxo, Oxido,
einem -(CHRⁿ)_w-Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus IIa–f, Oxetanyl,
Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, Isothiazolidinyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl und N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl, worin Rⁿ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, w 0 bis 3 ist und der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, Carbamoyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, Pyridinyl und Phenylamino, und zwei Wasserstoffe an einem Kohlenstoff, der an einen Stickstoff gebunden ist, durch Sauerstoff (Oxo) ersetzt sein können, wobei: R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Heteroalkyl, Phenyl-C_1-6-alkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Pyrimidin-2-yl, COR⁹, COCHR¹⁵NHR⁷ oder SO₂R¹⁰ ist; R⁹ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Furanyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-5-Cycloalkyl, C_1-6-Alkylamino, -COO-C_1-6-Alkyl, -COOH, -CH₂OCH₂OOH, -CH₂CH₂COOH ist; R¹⁰ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Dialkylamino, C_3-8-Cycloalkyl ist; R⁷ Wasserstoff oder Boc ist; R¹⁵ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: C_1-6-Alkyl, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂NCH₃SO₂CH₃, -CH(CH(CH₃)₂)NHCOCH₃, -(CH₂)_eC_3-8-Cycloalkyl, ausgewählt aus Cyclopropanyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl und Cyclohexanyl, worin e 0 bis 2 ist und das Cycloalkyl gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, einem C_3-8-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, -CO-C_1-6-Alkyl, Oxo, Benzyl,
oder
-(CHR^f)_f-Phenyl, worin R^f Wasserstoff oder -NHCOCH₃ ist, f 0 oder 1 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, C_1-10-Heteroalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Cyano, Halogen, C_1-6-Alkylsulfonyl, NO₂, -CO-C_1-6-Alkyl, -COOCH₃, COOC(CH₃)₃, -NHSO₂CH₃, NH₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₃)CH₂CH₂OH, -NHCOCH₃, -OCF₃, -OCH₂COOH, Pyridin-4-yl,
(CH₂)_g-Heteroaryl, worin g 0 oder 1 ist, wobei das Heteroaryl aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Furanyl, Thiophenyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl
wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Oxo, Oxido, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Methoxy-Phenyl, Halogenalkyl, -NH₂, -N(CH₃)₂, -NHCH₂-Phenyl, -NHCOCH₃, Cyano, -SO₂NH₂, -SO₂CH₃, -OCH₂COOCH₃, -OCH₂COOH, -SCH₂COOH, -COCH₃, -COOC(CH₃)₃, -COOC(CH₃)₃, -COOCH₂CH₃, -COOH, Pyridin-4-yl,
Benzyl, Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, umfassend C_1-6-Alkyl, Halogen, C_1-6-Alkoxyl, -COOCH₃; -NH-Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, und pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Stereoisomere davon.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei X C(=O)R³ ist, worin R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -C(CH₃)NH₂, -CH₂CH₂N(Ethyl)₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -N(Isopropyl)₂, -NCH₃-Benzyl, -NHCH₂COOCH₂CH₃, -NH-Phenyl, -CH₂NHCOOH₃, CH₂CH₂CONH₂, -C(NH₂)CH₂C(CH₃)₂, -CH(NH₂)CH(CH₃)₂, -CH₂CN, -C_1-6-Alkyl-OH, -CH₂CH₂COOCH₃, -C(CH₃)₂OCOCH₃, -CH₂OCOCH₃, -CH₂SO₂CH₃, -CH₂(CH₃)SO₂CH₃, Heteroalkyl, -(CH₂)_t-C_3-8-Cycloalkyl, ausgewählt aus Cyclopropanyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl, Cyclohexanyl, Cycloheptanyl oder
worin t 0 bis 2 ist und das -C_3-8-Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, umfassend: C_1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, Cyano, Oxo, Phenyl, -(CHR^m)_u-Phenyl, worin R^m H, Hydroxyl oder C_1-6-Alkyl ist, u 0 bis 2 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, C_1-10-Heteroalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Cyano, Halogen, C_1-6-Alkylsulfonyl, -SO₂NH₂, -NHCOCH₃ oder -COOCH₃, -(CH₂)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, Halogen, Phenyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkyl, -NH₂, SO₂NH₂, -COCH₃, Oxo, Oxido,
einem -(CHRⁿ)_w-Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus IIa–f, Oxetanyl,
Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, Isothiazolidinyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl und N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl, worin Rⁿ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, w 0 bis 3 ist und der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, Carbamoyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, Pyridinyl und Phenylamino, und zwei Wasserstoffe an einem Kohlenstoff, der an einen Stickstoff gebunden ist, durch Sauerstoff (Oxo) ersetzt sein können, wobei R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Heteroalkyl, Phenyl-C_1-6-alkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Pyrimidin-2-yl, COR⁹, COCHR¹⁵NHR⁷ oder SO₂R¹⁰ ist; R⁹ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Furanyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-5-Cycloalkyl, C_1-6-Alkylamino, -COO-C_1-6-Alkyl, -COOH, -CH₂OCH₂OOH, -CH₂CH₂COOH ist; R¹⁰ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Dialkylamino, C_3-8-Cycloalkyl ist; R⁷ Wasserstoff oder Boc ist; R¹⁵ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei X¹ S(=O)₂R³ ist, worin R³ Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Halogen.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei X¹ C(=O)OR³ ist, worin R³ C_1-6-Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei X² C(=O)R⁴ ist, worin R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-6-Alkyl, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂NCH₃SO₂CH₃, -CH(CH(CH₃)₂)NHCOCH₃, -(CH₂)_eC_3-8-Cycloalkyl, worin e 0 bis 2 ist und das Cycloalkyl gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, einem C_3-8-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, -CO-C_1-6-Alkyl, Oxo, Benzyl,
oder
-(CHR^f)_f-Phenyl, worin R^f Wasserstoff oder -NHCOCH₃ ist, f 0 oder 1 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, C_1-10-Heteroalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Cyano, Halogen, C_1-6-Alkylsulfonyl, NO₂, -CO-C_1-6-Alkyl, COOCH₃, COOC(CH₃)₃, -NHSO₂CH₃, NH₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₃)CH₂CH₂OH, -NHCOCH₃, -OCF₃, -OCH₂COOH, Pyridin-4-yl,
; (CH₂)_g-Heteroaryl, worin g 0 oder 1 ist, wobei das Heteroaryl aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Furanyl, Thiophenyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl,
wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Oxo, Oxido, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Methoxy-phenyl, Halogenalkyl, -NH₂, -N(CH₃)₂, -NHCH₂-Phenyl, -NHCOCH₃, Cyano, -SO₂NH₂, -SO₂CH₃, -OCH₂COOCH₃, -OCH₂COOH, -SCH₂COOH, -COCH₃, -COOC(CH₃)₃, -COOC(CH₃)₃, -COOCH₂CH₃, -COOH, Pyridin-4-yl,
Benzyl, Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, umfassend C_1-6-Alkyl, Halogen, C_1-6-Alkoxyl, -COOCH₃; -NH-Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei X² S(=O)₂R⁴ ist, worin R⁴ Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei C_1-6-Alkyl, oder Heteroaryl ist, ausgewählt aus
und das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, umfassend C_1-6-Alkyl, Halogen, -COOCH₃ oder Phenyl.
Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 8, wobei die Verbindung Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(chinoxalin-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(3,4-dichlor-benzyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid, Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure[(S)-1-phenyl-3-(5-phenylacetyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 5-[(S)-3-(Cyclopentancarbonyl-amino)-3-phenyl-propyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonsäurebenzylester, Cyclopentancarbonsäure{(R)-2-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-ethyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid, Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(1H-[1,2,4]triazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(4-methoxy-2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dichlor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dichlor-4-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(4-butoxy-2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(4-ethoxy-2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Salzsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,4,6-trimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-brom-6-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-difluor-4-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,4,6-trimethoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(4-chlor-2-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,3-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid, Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-methoxy-4-methylsulfanyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-dimethylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(1H-pyrrol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid, Cyclopentancarbonsäure[(S)-3-(5-acetyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,2-dimethyl-propionyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-benzolsulfonamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopropancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Furan-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-isobutyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-methyl-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2,2-dimethyl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Morpholin-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-hydroxy-2-methyl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclobutancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Pyrrolidin-1-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-methoxy-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-hydroxy-2-phenyl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-Cyclopentyl-N-{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-methansulfonyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1H-Pyrrol-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure 2-Acetylamino-N-{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-sulfamoyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-Oxo-thiazolidin-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Pyrazin-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-hydroxy-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-methyl-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-Dimethylamino-N-{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-phenyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-isopropyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure[(S)-3-(5-isobutyryl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(3-methyl-butyryl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure[(S)-3-(5-butyryl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure[(S)-3-(5-cyclopropancarbonyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure[(S)-3-(5-cyclobutancarbonyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-methyl-butyryl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-ethyl-butyryl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, {(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-pyridin-3-yl-propyl}-carbamidsäure-tert-butylester, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-butyl}-amid, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-pyridin-3-yl-propyl}-amid, Cyclopentancarbonsäure{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-butyl}-amid, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(1-acetyl-piperidin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure[(S)-3-(5-benzyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,4,6-trifluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(1-benzyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (1S,5R)-Bicyclo[3.1.0]hexan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure[(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-(3-fluor-phenyl)-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-[(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-(3-fluor-phenyl)-propyl]-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (2S,3S)-1-Methyl-5-oxo-2-pyridin-3-yl-pyrrolidin-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4-Dimethylamino-N-{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Methyl-pyrrolidin-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-morpholin-4-yl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-(2-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-N-{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(Furan-2-carbonyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-(5-morpholin-4-yl-tetrazol-2-yl)-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Methyl-piperidin-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Methyl-azepan-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethylbenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3-(2-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-N-{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-piperidin-1-yl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Isopropyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Ethyl-piperidin-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Isobutyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-pyrrolidin-1-yl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Methyl-5-sulfamoyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (S)-1-Acetyl-pyrrolidin-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(1-isobutyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(1-methyl-5-sulfamoyl-1H-pyrrol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure((S)-3-{5-[1-(furan-2-carbonyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(4-benzyl-morpholin-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(6-chlor-imidazo[2,1-b]thiazol-5-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(5-methyl-2-phenyl-2H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure((S)-3-(5-[3-(2-chlor-phenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(5-ethyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, [(S)-3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-(3-fluor-phenyl)-propyl]-carbamidsäure-tert-butylester, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(4-fluor-2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid, 2-Chlor-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-fluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-trifluormethyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-methoxy-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-methoxy-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3,3-dimethyl-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-succinamidsäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-Chlor-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-cyano-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2,4-difluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2,6-difluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3,4-difluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-fluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-fluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Furan-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-isobutyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-methyl-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3-Chlor-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-fluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-thiophen-2-yl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-trifluormethyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-cyano-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-ethoxy-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3,5-difluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4-Chlor-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-methoxy-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-fluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3,4-dimethoxy-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2,2-dimethyl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Morpholin-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-carbamoylameisensäureethylester, Verbindung mit Trifluoressigsäure, Essigsäure-1-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propylcarbamoyl}-1-methyl-ethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-phenyl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (1R,2R)-2-Phenyl-cyclopropancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclobutancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Isoxazol-5-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 5-Chlor-4-methoxy-thiophen-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4-Methyl-[1,2,3]thiadiazol-5-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenylpropyl}-1,1-diethyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-1,1-diisopropyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-1,1-dimethyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-methoxy-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-cyclopentyl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Essigsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propylcarbamoyl}-methylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-(4-methoy-phenyl)-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-cyclopentyl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-dimethylamino-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3,5-Dimethyl-isoxazol-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-1-methyl-1-phenyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3 -[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-methylsulfanyl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, {(S)-3 -[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-carbamidsäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Benzyl-3-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3‚4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-1-methyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dichlor-4-methansulfonyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3-Acetylamino-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4-Acetylamino-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3-Amino-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-Amino-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (S)-Pyrrolidin-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-cyano-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cycloheptancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-cyclohexyl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-cyclopropyl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-isonicotinamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-carbamoylbenzoesäure-methylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-piperidin-1-yl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1H-Pyrrol-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-succinamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1H-Indol-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-Acetylamino-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Pyridin-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-methylamino-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-methylamino-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-dimethylamino-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 5-Amino-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2,2,3,3-Tetramethyl-cyclopropancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-Acetylamino-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-methylsulfanyl-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 5-Amino-2H-[1,2,4]triazol-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (S)-2-Acetylamino-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-methylsulfanyl-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-diethylamino-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-methyl-nicotinamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3-Methyl-furan-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl]-nicotinamide; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Pyrazin-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3H-Imidazol-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-methansulfonyl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-Methyl-thiazol-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-imidazol-1-yl-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Methyl-1H-imidazol-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dichlor-4-methylsulfanyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid, 5-{(S)-3-Phenyl-3-[(tetrahydro-furan-3-carbonyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-carbonsäurephenylamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 5-{(S)-3-Phenyl-3-[(tetrahydro-furan-3-carbonyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-carbonsäure(2,6-dimethyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure[(S)-3-(5-benzolsulfonyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(thiophen-2-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2,5-Dimethyl-4-(5-{(S)-3-phenyl-3-[(tetrahydro-furan-3-carbonyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-sulfonyl)-furan-3-carbonsäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Methyl-5-(5-{(S)-3-phenyl-3-[(tetrahydro-furan-3-carbonyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-sulfonyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-cyano-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(1H-pyrrol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(5-methoxy-1H-indol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(pyridin-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(pyrazin-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(5-methyl-isoxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(tetrahydro-furan-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-acetylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(isochinolin-7-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(chinolin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(3,5-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(1H-indol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(benzofuran-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(benzo[b]thiophen-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(1-methyl-1H-indol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methoxy-3-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-methylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-(5-[4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-pyrazol-1-yl)-benzoyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(tetrahydro-furan-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(thiophen-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2-thiophen-2-yl-acetyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-chlor-thiophen-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methyl-5-phenyl-furan-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(5-fluor-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-benzoyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(benzo[b]thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4-(5-{(S)-3-Phenyl-3-[(tetrahydro-furan-3-carbonyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-benzoesäure-tert-butylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure 3-(5-{(S)-3-Phenyl-3-[(tetrahydro-furan-3-carbonyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-benzoesäure-tert-butylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(1H-indol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(benzofuran-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,3-dihydro-benzofuran-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3,3-dimethyl-butyryl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure[(S)-3-(5-cyclobutancarbonyl-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-cyclohexyl-acetyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure[(S)-3-(5-cyclopentancarbonyl-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-cyclopentyl-acetyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dichlor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-dimethylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure[(S)-3-(5-isobutyryl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-methyl-butyryl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure[(S)-1-phenyl-3-(5-propionyl-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl)-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3 -carbonsäure{(S)-3-[5-(3-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3 -carbonsäure{(S)-3-[5-(4-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-cyano-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3 -[5-(4-chlor-2-ethyl-2H-pyrazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-chlor-2-methyl-2H-pyrazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,4,5-trimethyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-fluor-2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure[(S)-3-(5-benzoyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Methyl-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-morpholin-4-yl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-(1H-[1‚2,4]triazol-3-yl)-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-(1H-tetrazol-5-yl)-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-furan-2-yl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-thiophen-2-yl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-(methansulfonyl-methyl-amino)-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4-Methoxy-thiophen-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3,3,3-trifluor-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-dimethylamino-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-Methyl-cyclopropancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Cyano-cyclopropancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 5-Acetyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2,4-Dimethyl-6-oxo-6H-pyran-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4,6-Dimethyl-pyrimidin-5-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2,4-dimethyl-nicotinamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (S)-2-Amino-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (S)-2-Amino-4-methyl-pentansäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (S)-2-Amino-N-{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-methyl-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2,3-dimethyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2,6-dimethyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-(4-fluor-phenyl)-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-phenyl-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-methansulfonyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-methyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-methyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2-Chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-4-methyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(3,4-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-amino-2,6-difluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonbsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-6-oxo-6H-pyran-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,4,6-trimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(1-acetyl-piperidin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure[(S)-3-(5-cyclohexancarbonyl-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(furan-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(furan-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-methansulfonyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-dimethylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-methyl-furan-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-fluor-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-difluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methyl-thiazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-methoxy-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-acetylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-acetylamino-2-phenyl-acetyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-((S)-pyrrolidin-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-chlor-2-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(isochinolin-1-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(chinolin-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(chinolin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(chinolin-6-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(chinolin-8-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-carbamoyl-propionyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure[(S)-3-(5-cyclopropancarbonyl-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenyl-propyl]-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3 -carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methyl-butyryl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[2-(methansulfonyl-methyl-amino)-acetyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-difluor-4-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,4,6-trifluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-4-methoxy-1-phenyl-butyl}-amid, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-((R)-2-acetylamino-3-methyl-butyryl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(1-methyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amidtrifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-4-hydroxy-1-phenyl-butyl}-amid, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,4,6-trimethoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,3,6-trichlor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(5-methyl-2-phenyl-2H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-Oxo-imidazolidin-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amidtrifluoressigsäure, 2-Cyclohexyl-N-{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamidtrifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-(4-fluor-phenyl)-acetamidtrifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-(4-methoxy-phenyl)-acetamidtrifluoressigsäure, 1-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-isopropyl-harnstofftrifluoressigsäure, 2-Oxo-thiazolidin-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3 -carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amidtrifluoressigsäure, Furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amidtrifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3,4-difluor-benzamidtrifluoressigsäure, 1-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-phenyl-harnstofftrifluoressigsäure, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amidtrifluoressigsäure, Tetrahydro-pyran-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amidtrifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-Cyclohexyl-N-{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-(4-fluor-phenyl)-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-2-(4-methoxy-phenyl)-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3,4-difluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3-phenyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-pyran-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-pyran-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (R)-Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (R)-Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (R)-Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,4,5-trimethyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (S)-Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (S)-Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (S)-Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (S)-Tetrahydro-furan-3 -carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,4,5-trimethyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(5-methyl-3-phenyl-isoxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(chinolin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(chinolin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(chinolin-6-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(chinolin-8-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (R)-Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-4-pyridin-4-yl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure(S)-3-[5-(4-cyano-2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-pyridin-2-yl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopropancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-pyridin-2-yl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-pyridin-2-yl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-pyridin-2-yl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-pyridin-2-yl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1,1-Dioxo-hexahydro-1λ6-thiopyran-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[5-amino-1-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(1-phenyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[1-(4-methoxy-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[1-(2-methoxy-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[1-(4-chlor-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(1-p-tolyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[1-(4-fluor-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(5-methyl-1-p-tolyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-2-phenyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[4,6-dimethyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-pyrimidin-5-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-brom-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-fluorpyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-chlor-pyridin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methoxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methansulfonyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2-trifluormethoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[5-amino-1-(4-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[5-amino-1-(2-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure((S)-3-{5-[1-(4-chlor-phenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-brom-2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-butyl}-amid, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid, Pentansäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclobutancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-Cyclopentyl-N-{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-methyl-5-trifluormethyl-oxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2-amino-6-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-4-nitro-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amidtrifluoressigsäure; N-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopropancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, {(S)-3-[5-(2,4-Dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-methyl-1-phenyl-propyl}-carbamidsäure-tert-butylester, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-3a,6a-dimethylhexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid, 5-Oxo-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethylbenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-butyl}-amid, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-butyl}-amid, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(6-chlor-2-dimethylamino-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-cyano-2,5-dimethyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-iod-2,5-dimethyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,5-dimethyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,5-di-tert-butyl-4-cyano-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4-Oxo-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-ethoxy-4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-methyl-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopropancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-methyl-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-methyl-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-methyl-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4-brom-2,5-di-tert-butyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3,5-diethyl-isoxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-methansulfonyl-4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (5-{5-[(S)-3-(Cyclopentancarbonyl-amino)-3-phenyl-propyl]-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl}-4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-essigsäuremethylester, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2-benzylamino-4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (5-{5-[(S)-3-(Cyclopentancarbonyl-amino)-3-phenyl-propyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-]pyrrol-2-carbonyl}-4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-essigsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-6-oxo-6H-pyran-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid, Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(2,4,6-trimethyl-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, Cyclopentancarbonsäure{(R)-3-[5-(2-dimethylamino-4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-3,4-difluor-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclobutancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-Cyclopentyl-N-{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-Oxo-thiazolidin-4-carbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-Cyclohexyl-N-{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3,3-Difluor-cyclobutancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3-Oxo-cyclobutancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{(S)-3-[5-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-1-phenyl-propyl}-3,4-difluor-benzolsulfonamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopropancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Thiophen-2-carbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(3-methyl-benzofuran-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-furan-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(7-methoxy-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-pyran-3-carbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure[(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-(3-fluor-phenyl)-propyl]-amid, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure[(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-(3-fluor-phenyl)-propyl]-amid, 4-Hydroxy-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid, 4-Hydroxy-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid oder 3,3-Difluor-cyclobutancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei: R¹ Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und C_1-6-Alkyl, oder Heteroaryl ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl und Thiazolyl, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Halogenalkyl; R² Wasserstoff ist; R⁵ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; R^5a Wasserstoff, Hydroxyl oder C_1-6-Alkyl ist; R⁶ Wasserstoff oder C_1-3-Hydroxyalkyl ist; X¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -C(=O)R³, -S(=O)₂R³; X² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -C(=O)R⁴, -S(=O)₂R⁴ oder Benzyl; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: C_1-6-Alkyl, Heteroalkyl, -Phenyl-SO₂CH₃, -(CH₂)_t-C_3-8-Cycloalkyl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopropanyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl und Cyclohexanyl, worin t 0 oder 2 ist und das C_3-8-Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxyl und Oxo, Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
worin v 0 bis 3 ist und das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis drei C_1-10-Alkyl substituiert ist, einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus IIa–f, Oxetanyl,
Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, Isothiazolidinyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl und N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl, und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, Carbamoyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, Pyridinyl und Phenylamino, und zwei Wasserstoffe an einem Kohlenstoff, der an einen Stickstoff gebunden ist, durch Sauerstoff (Oxo) ersetzt sein können, wobei: R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Heteroalkyl, Phenyl-C_1-6-alkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Pyrimidin-2-yl, COR⁹, COCHR¹³NHR⁷ oder SO₂R¹⁰ ist; R⁹ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Furanyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-5-Cycloalkyl, C_1-6-Alkylamino, -COO-C_1-6-Alkyl, -COOH, -CH₂OCH₂OOH, -CH₂CH₂COOH ist; R¹⁰ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Dialkylamino, C_3-8-Cycloalkyl ist; R⁷ Wasserstoff oder Boc ist; R¹⁵ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; -NH-(CH₂)_x-Phenyl, worin x 0 oder 1 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Halogen, -OCF₃, Heteroalkyl, Halogenalkyl, Acetyl, Dialkylamin, Cyano, -COOH, COOCH₂CH₃, -NH(CH₂)_y-Heteroaryl, worin y 0 oder 1 ist und das Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, einem -NH-Heterocyclus, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus -COCF₃, COOCH₂-Phenyl, -NH(CH₂)_z-C_3-8-Cycloalkyl, ausgewählt aus Cyclopropanyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl und Cyclohexanyl, worin z 0 oder 1 ist; R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, ausgewählt aus Cyclopropanyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl und Cyclohexanyl, und wobei das Cycloalkyl gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, umfassend C_1-6-Alkyl, einem C_3-8-Heterocyclus, ausgewählt aus Tetrahydrofuranyl und
,wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl und -CO-C_1-6-Alkyl, Phenyl, und dem Phenyl, das gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, C_1-10-Heteroalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Cyano, Halogen, C_1-6-Alkylsulfonyl, NO₂, -CO-C_1-10-Alkyl, -COOCH₃, COOC(CH₃)₃, -NHSO₂CH₃, NH₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₃)CH₂CH₂OH, -NHCOCH₃, -OCF₃, -OCH₂COOH, Pyridin-4-yl,
Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furanyl, Thiophenyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl,
wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Oxo, Oxido, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Methoxy-Phenyl, Halogenalkyl, -NH₂, -N(CH₃)₂, -NHCH₂-Phenyl, -NHCOCH₃, Cyano, -SO₂NH₂, -SO₂CH₃, -OCH₂COOCH₃, -OCH₂COOH, -SCH₂COOH, -COCH₃, -COOC(CH₃)₃, -COOC(CH₃)₃, -COOCH₂CH₃, -COOH, Pyridin-4-yl,
, Benzyl, Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Halogen, C_1-6-Alkoxyl, -COOCH₃; -(NR^h)-(CH₂)_h-Phenyl, worin R^h Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, h 0 oder 1 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, und pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Stereoisomere davon.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei X¹ C(=O)R³ ist, worin R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: C_1-6-Alkyl, Heteroalkyl, -Phenyl-SO₂CH₃, -(CH₂)_t-C_3-8-Cycloalkyl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopropanyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl und Cyclohexanyl, worin t 0 oder 2 ist und das -C_3-8-Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxyl und Oxo, Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
oder
, worin v 0 bis 3 ist und das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis drei C_1-10-Alkyl substituiert ist, einem Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus IIa–f, Oxetanyl,
Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, Isothiazolidinyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl und N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl, und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, Carbamoyl, Amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, Pyridinyl und Phenylamino, und zwei Wasserstoffe an einem Kohlenstoff, der an einen Stickstoff gebunden ist, durch Sauerstoff (Oxo) ersetzt sein können, wobei: R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Heteroalkyl, Phenyl-C_1-6-alkyl, C_1-3-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Pyrimidin-2-yl, COR⁹, COCHR¹⁵NHR⁷ oder SO₂R¹⁰ ist; R⁹ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Furanyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-5-Cycloalkyl, C_1-6-Alkylamino, -COO-C_1-6-Alkyl, -COOH, -CH₂OCH₂OOH, -CH₂CH₂COOH ist; R¹⁰ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Dialkylamino, C_3-8-Cycloalkyl ist; R⁷ Wasserstoff oder Boc ist; R¹⁵ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; -NH-(CH₂)_x-Phenyl, worin x 0 oder 1 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Halogen, -OCF₃, Heteroalkyl, Halogenalkyl, Acetyl, Dialkylamin, Cyano, -COOH, COOCH₂CH₃, -NH(CH₂)_y-Heteroaryl, worin y 0 oder 1 ist und das Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, einem -NH-Heterocyclus, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus -COCF₃, COOCH₂-Phenyl, -NH(CH₂)_z-C_3-8-Cycloalkyl, ausgewählt aus Cyclopropanyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl und Cyclohexanyl, worin z 0 oder 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei X¹ -S(=O)₂R³ ist, worin R³ Phenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei X² -C(=O)R⁴ ist, worin R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, ausgewählt aus Cyclopropanyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl und Cyclohexanyl, und wobei das Cycloalkyl gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, umfassend C_1-6-Alkyl, einem C_3-8-Heterocyclus, ausgewählt aus Tetrahydrofuranyl und
, und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl und -CO-C_1-6-Alkyl, Phenyl, und dem Phenyl, das gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, C_1-10-Heteroalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Cyano, Halogen, C_1-6-Alkylsulfonyl, NO₂, -CO-C_1-6-Alkyl, -COOCH₃, COOC(CH₃)₃, -NHSO₂CH₃, NH₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₃)CH₂CH₂OH, -NHCOCH₃, -OCF₃, -OCH₂COOH, Pridin-4-yl,
Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furanyl, Thiophenyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrroly, Pyrazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl,
wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt bei jedem Auftreten aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Oxo, Oxido, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Methoxy-Phenyl, Halogenalkyl, -NH₂, -N(CH₃)₂, -NHCH₂-Phenyl, -NHCOCH₃, Cyano, -SO₂NH₂, -SO₂CH₃, -OCH₂COOCH₃, -OCH₂COOH, -SCH₂COOH, -COCH₃, -COOC(CH₃)₃, -COOC(CH₃)₃, -COOCH₂CH₃, -COOH, Pyridin-4-yl,
Benzyl, Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, umfassend C_1-6-Alkyl, Halogen, C_1-6-Alkoxyl, -COOCH₃; -(NR^h)-(CH₂)_h-Phenyl, worin R^h Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, h 0 oder 1 ist und das Phenyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei X² -S(=O)₂R⁴ ist, worin R⁴ Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis vier Substituenten, umfassend C_1-6-Alkyl, Halogen, Cyano, -COOCH₃ und COOH, oder Heteroaryl ist, ausgewählt aus Isoxazolyl, Pyrazolyl, Furanyl, Pyrrolyl und Pyridinyl, und wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, umfassend C_1-6-Alkyl, Halogen, Phenyl, -N(CH₃)₂, -COOH, -COOCH₃ und -COOCH₂CH₃.
Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 14, die 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethylbenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, N-{3-[5-(2,6-Dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]propyl}-N-(4-fluor-phenyl)-benzolsulfonamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethylpyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxypyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure[3-(5-benzyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-propyl]-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4,5-timethyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-difluor-4-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-chlor-6-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-chlor-6-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dichlor-4-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4,6-trimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-dimethylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(4-chlor-2-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(5-acetyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxypyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}amid, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrro[-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Salzsäure, Furan-2-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-N-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-isobutyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Thiophen-2-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Morpholin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Isoxazol-5-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4-Methyl-[1,2,3]thiadiazol-5-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Pyrrolidin-1-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3‚4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3,3-dimethyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-N-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-2-cyclopentyl-N-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3,5-Dimethyl-isoxazol-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-N-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-4-methansulfonyl-benzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Piperidin-1-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(4-chlor-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-butyl}-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-p-tolyl-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-{5-[5-chlor-2-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)benzoyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-propyl)-(3-chlor-4-methyhphenyl)amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methyl-chinolin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-chlor-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-{5-[2-(1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-benzoyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(3-brom-2,6-dimethyl-benzoyl)hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonsäure(2-isopropyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonsäure(2,6-dimethyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3 -chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4,6-trimethyl-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(thiophen-2-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-sulfonyl)-2,5-dimethyl-furan-3-carbonsäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(1-acetyl-piperidin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-cyano-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(furan-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3 -chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(furan-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(pyridin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-benzoesäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester, Piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-phenyl-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-methansulfonyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-benzoesäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1H-pyrrol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methylbenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(5-methylthiophen-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1-methyl-1H-pyrrol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(pyridin-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-methoxy-2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methylpyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-methylfuran-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3 -chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3 -chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-fluor-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-difluorbenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-chlor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3H-imidazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(5-methyl-isoxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methylthiazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-3-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3 -chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(tetrahydrofuran-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-methoxy-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3 -chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-dimethylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3 -chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(isochinolin-1-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methyl-cyclohexancarbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(chinolin-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1H-indol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(benzofuran-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(benzo[b]thiophen-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3 -chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1-methyl-1H-indol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methoxy-3-methylbenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1H-indol-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-chlor-thiophen-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methyl-5-phenyl-furan-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(5-fluor-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(1-benzyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4,6-trimethoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(3-chlor-2,6-dimethoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3 -chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-difluor-3-methylbenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-fluor-6-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(6-chlor-2-fluor-3-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-chlor-6-fluor-3-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4,6-trifluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(3-chlor-2-fluor-6-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Methansulfonyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethylbenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Cyclopropancarbonyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Piperidin-1,4-dicarbonsäure-4-((3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid)-1-dimethylamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Piperidin-1,4-dicarbonsäure-4-((3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid)-1-ethylamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Dimethylsulfamoyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-piperidin-4-carbonsäure(3 -chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-pyridin-2-yl-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3,4-dichlor-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-{5-[5-amino-1-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-propyl)-(3-chlor-4-methylphenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1-phenyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-{5-[1-(4-methoxyphenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-{5-[1-(2-methoxy-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-{5-[1-(4-chlor-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1-p-tolyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-{5-[1-(4-fluorphenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(5-amino-1-p-tolyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-{5-[5-amino-1-(4-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-propyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(5-methyl-1-p-tolyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-{5-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonyl]-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl}-propyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzofuran-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-phenyl-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-brom-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-acetylamino-4-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-fluor-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-chlor-pyridin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methoxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methan-sulfonyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methan-sulfonylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(2,6-dichlor-pyridin-4-yl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-cyclopentyl-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-{5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl)-3-thiophen-3-yl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-furan-2-ylmethyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-[1-(2,2,2-trifluor-acetyl)-piperidin-3-yl]-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-[1-(2,2,2-trifluor-acetyl)-piperidin-4-yl]-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-cydohexylmethyl-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-(3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-(5-methyl-2-trifluormethyl-furan-3-yl)-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-{5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-phenyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(3-chlor-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3‚4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-(4-fluor-phenyl)-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-p-tolyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3‚4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-(4-trifuormethoxy-phenyl)-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, (3-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-ureido)-essigsäureethylester; Verbindung mit Trifluor-essigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-(4-fluor-benzyl)-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl)-3-(4-methoxy-benzyl)-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3‚4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3-(4-Acetyl-phenyl)-1-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(3,4-difluor-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-6-oxo-6H-pyran-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(4-dimethylamino-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4-(3-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-ureido)-piperidin-1-carbonsäure-benzylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-(4-methoxy-phenyl)-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-cyclohexyl-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-(4-methylsulfanyl-phenyl)-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(2,4-dichlor-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-(4-methyl-benzyl)-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(3,4-dichlor-benzyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(4-cyano-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3,4-dimethyl-phenyl)-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-3a,6a-dimethyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-6-oxo-6H-pyran-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{3-[5-(5-acetyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4,5-trimethyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dichlor-4-methansulfonyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-2-phenyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(5-methyl-3-phenyl-isoxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclobutancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carboriyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-[1-(2,2,2-trifluor-acetyl)-piperidin-3-yl]-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-hydroxy-propyl}-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-bis-hydroxymethyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-p-tolyl-amid, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-phenyl-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methyl-5-trifluor-methyl-oxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-phenyl-5-trifluormethyl-oxazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-amino-6-trifluormethyl-benzoyl)hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-4-nitrobenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amidtrifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-N-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-propionamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-N-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-butyramid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Pentansäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopropancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3-(4-Chlor-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-1-p-tolyl-harnstoff, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(5-chlor-2-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure[3-(5-benzoyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-propyl]-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2,4-bis-trifluormethyl-benzoyl)hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,3-dihydro-benzofuran-7-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,3-dimethoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-chlor-5-methylsulfanyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-fluor-3-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(3-chlor-2-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,3-dimethylbenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-ethoxybenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,3-difluorbenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-fluor-5-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-chlor-4,5-difluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4,5-trifluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-difluorbenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3 -chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dichlorbenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,5-dichlorbenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,3-dichlorbenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-pheny])-{3-[5-(2,5-difluorbenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-chlor-4-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(4-chlor-2-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-trifluormethoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Essigsäure-2-(5-{3-[(1-acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-phenylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-brom-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(5-brom-2-chlor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(4-acetyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,5-dimethoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-benzoesäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,3,4-trifluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-fluor-3-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-fluor-5-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-acetyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(4-brom-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-brom-3-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-brom-5-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(3-brom-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3 -chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-fluor-4-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,5-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-brom-5-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-chlor-3-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-dimethylamino-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-iod-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-ethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-[3-(5-{4-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-benzoyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-propyl]amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(6-fluor-4H-benzo[1,3]dioxin-8-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,5-dibrom-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-methoxy-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(5-fluor-2-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-methoxy-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(5-fluor-2-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(cinnolin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethoxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3 -chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-trifluormethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-methyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-methyl-pyridin-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-pyrimidin-2-yl-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 5-Oxo-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methylphenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(6-chlor-2-dimethylamino-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-cyano-2,5-dimethylthiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-iod-2,5-dimethyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,5-dimethyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3,6-dimethoxy-pyridazin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(4-brom-2,5-di-tert-butyl-thiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,5-di-tert-butyl-4-cyanothiophen-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3-(4-Chlor-phenyl)-1-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3‚4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-1-phenyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1,1-Dioxo-hexahydro-1λ6-thiopyran-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-hydroxy-propyl}-amid, Cyclopentancarbonsäure{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-cyclohexyl}-phenyl-amid, Cyclopentancarbonsäure{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-phenyl-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(4-chlor-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(3-chlor-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-chlor-3-trifluormethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(3-brom-2-methoxy-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(5-chlor-2-methyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(3-chlor-pyridin-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3 -chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-methyl-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-chlor-4-methansulfonyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-chlor-3-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(4-brom-2-chlor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-cyano-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,2,3,3-tetramethyl-cyclopropancarbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-ethyl-butyryl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-chlor-4-fluor-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-cyano-benzolsulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, {1-[4-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-piperidin-1-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamidsäure-tert-butylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure, [4-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-piperidin-1-yl]-oxo-essigsäuremethylsester; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-piperidin-1-carbonsäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(2-Amino-3-methyl-butyryl)-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methylphenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(2-Methoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, [4-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-piperidin-1-yl]-oxo-essigsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(6-chlor-2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-6-methylsulfanyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(4-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-cyano-2-fluor-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-dimethylamino-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-dimethylamino-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-methyl-propyl}-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-3a,6a-dimethyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxypyridin-3-carbonyl)-3a,6a-dimethyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-dimethylamino-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3 -chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-dimethylamino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4-dimethylamino-pyridin-3-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, [4-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-3-chlor-phenoxy]-essigsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(5-brom-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Dimethylsulfamoyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Dimethylsulfamoyl-azetidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethylpyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-azetidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Methansulfonyl-azetidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethylpyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2-hydroxy-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4-Oxo-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethylbenzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, [5-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-4,6-dimethyl-pyridin-2-ylsulfanyl]-essigsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-fluor-phenyl)-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure(3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-fluor-phenyl)-amid, 3-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{2-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-ethyl}-(3-fluor-phenyl)-amid, 2-Cyclopentyl-N-{2-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-ethyl}-N-(3-fluor-phenyl)-acetamid, N-{2-[5-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-ethyl}-N-(3-fluor-phenyl)-propionamid, N-{2-[5-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-ethyl}-N-(3-fluor-phenyl)-3-methyl-butyramid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-p-tolyl-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2,4-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-p-tolyl-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(6-dimethylamino-2-ethoxy-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, 1,1-Dioxo-hexahydro-1λ6-thiopyran-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, 5-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)amid, 4-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester, [3-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-pyrrolidin-1-yl]-oxo-essigsäuremethylester, 5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonsäuremethyl-phenyl-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonsäurebenzylamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-1-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-3-methyl-3-phenyl-harnstoff; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-azetidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Propionyl-azetidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethylpyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, {2-[3-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-azetidin-1-yl]-2-oxo-ethoxy}-essigsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4-[3-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-azetidin-1-yl]-4-oxo-buttersäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-azetidin-1-carbonsäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure, [3-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-azetidin-1-yl]-oxo-essigsäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Cyclopropancarbonyl-azetidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Butyryl-azetidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(2-Methoxy-acetyl)-azetidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2,2-dimethyl-propyl}-amid, 4-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-sulfonyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2-azetidin-1-yl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid, 4-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester, 5-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-1,2,4-trimethyl-1H-pyrrol-3-carbonsäureethylester, 4-(5-(3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure{3-[5-(2,6-bis-dimethylamino-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3 -chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, 4-Oxo-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(4,6-dimethylpyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2-methylpyridin-3-sulfonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(3-methyl-benzofuran-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(7-methoxy-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Tetrahydro-pyran-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-N-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-acetamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopropancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Acetyl-pyrrolidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Methansulfonyl-pyrrolidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Cyclopropancarbonyl-pyrrolidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Dimethylsulfamoyl-pyrrolidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, [3-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-pyrrolidin-1-yl]-oxo-essigsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-sulfonyl)-benzoesäuremethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 2-(5-(3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-sulfonyl)-benzoesäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Methansulfonyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Pyrrolidin-1,3-dicarbonsäure-3-((3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid)-1-dimethylamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Cyclopropansulfonyl-pyrrolidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-(3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Isobutyryl-pyrrolidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-Propionyl-pyrrolidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 1-(2,2,2-Trifluor-ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-sulfonyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure, 8-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1-methyl-1H-imidazol-2-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, 4-Hydroxy-cyclohexancarbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-8-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(5-chlor-thiazol-2-yl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3-[4-(5-{3-[(1-Acetyl-piperidin-4-carbonyl)-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]-benzoesäuremethylester, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(5-chlor-thiazol-2-yl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 3-(3-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-{3-[5-(4,6-dimethylpyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-ureido)-benzoesäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure, oder 3-(3-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-ureido)-benzoesäureethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die: 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(2,6-dimethyl-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(3-chlor-4-methyl-phenyl)-{3-{5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid, [4-((3-Chlor-4-methyl-phenyl)-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-carbamoyl)-piperidin-1-yl]-oxo-essigsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-1-phenyl-3-[5-(pyridin-3-carbonyl)-hexahydropyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-amid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydropyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid, Cyclopentancarbonsäure{(S)-3-[5-(2,4-dimethyl-pyridin-3-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-propyl}-amid, 3-(3-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-{3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-propyl}-ureido)-benzoesäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure, 4,4-Difluor-cyclohexancarbonsäure{(S)-3-[5-(4,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-1-phenyl-butyl}-amid oder (5-{5-[(S)-3-(Cyclopentancarbonyl-amino)-3-phenyl-propyl]-hexahydro-pyrrolo-[3,4-c]pyrrol-2-carbonyl}-4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-essigsäure; Verbindung mit Trifluoressigsäure ist.
Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung als Medikament.
Verwendung der Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Krankheiten, die durch den Human-Immunodefizienz-Virus (HIV) vermittelt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassen eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und einen pharmazeutischen inerten Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14 zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die durch den Human-Immunodefizienz-Virus (HIV) vermittelt werden.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I, worin R¹ Wasserstoff ist und R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist, umfassend die Schritte:
(a) Kontaktieren von V, worin R' eine Benzyl-, gegebenenfalls substituierte Benzoyl- oder tert-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe ist, mit einem β-Acylaminoaldehyd der Formel IV, worin R eine Gruppe R³ nach Anspruch 1 ist, und Natriumtriacetoxyborhydrid unter sauren Bedingungen, die die Bildung eines Imins und die Reduktion des entsprechenden Iminiumsalzes fördern können, wodurch VI erhalten wird;
(b) gegebenenfalls Aussetzen von VI Bedingungen, die die Entschützung bewirken können, wenn R' eine Schutzgruppe ist, wodurch VII erhalten wird;
(c) Kontaktieren von VII mit einer Carbonsäure, R''CO₂H, oder einem aktivierten Carbonsäurederivat unter Bedingungen, die die Acylierung fördern können, wodurch VIII erhalten wird, worin R'' eine Gruppe R⁴ nach Anspruch 1 ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I, worin R¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist und R² Wasserstoff ist, umfassend die Schritte:
(a) Kontaktieren von V, worin R' eine Benzyl-, gegebenenfalls substituierte Benzoyl- oder tert-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe ist, mit einem β-Acylaminoaldehyd der Formel IX, worin R eine Gruppe R³ nach Anspruch 1 ist und (het)Ar ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe nach Anspruch 1 kennzeichnet, unter Bedingungen, unter denen X erhalten werden kann;
(b) gegebenenfalls Aussetzen von X einem Reagens, das die Entschützung bewirken kann, wenn R' eine Schutzgruppe ist, wodurch XI erhalten wird;
(c) Kontaktieren von XI mit einer Carbonsäure, R''CO₂H, oder einem aktivierten Carbonsäurederivat unter Bedingungen, unter denen Acylierung stattfindet, wodurch XII erhalten wird, worin R'' eine Gruppe R⁴ nach Anspruch 1 ist.