WO2020216371A1 - Egfr抑制剂及其应用 - Google Patents

Egfr抑制剂及其应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2020216371A1
WO2020216371A1 PCT/CN2020/086871 CN2020086871W WO2020216371A1 WO 2020216371 A1 WO2020216371 A1 WO 2020216371A1 CN 2020086871 W CN2020086871 W CN 2020086871W WO 2020216371 A1 WO2020216371 A1 WO 2020216371A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
compound
pharmaceutically acceptable
reaction
formula
Prior art date
Application number
PCT/CN2020/086871
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
刘磊
谷晓辉
刘扬
诸舜伟
薛黎婷
于晓虹
张国宝
唐任宏
任晋生
Original Assignee
江苏先声药业有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 江苏先声药业有限公司 filed Critical 江苏先声药业有限公司
Priority to CN202080006242.5A priority Critical patent/CN113166103B/zh
Publication of WO2020216371A1 publication Critical patent/WO2020216371A1/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a fourth-generation (T790M/C797S mutation) EGFR kinase inhibitor and its medical application, and specifically discloses a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • EGFR Epithelial growth factor Receptor
  • EGF epithelial growth factor
  • EGFR belongs to the ErbB receptor family, which includes EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), HER 3 (ErbB-3), and HER 4 (ErbB-4).
  • EGFR is also called HER1, ErbB1.
  • EGFR is widely distributed on the surface of mammalian epithelial cells, fibroblasts, glial cells, keratinocytes and other cells. The EGFR signaling pathway plays an important role in the physiological processes of cell growth, proliferation and differentiation.
  • EGFR is divided into three regions: extracellular ligand binding region, transmembrane region and intracellular kinase region.
  • extracellular ligand binding region When EGFR is bound by the corresponding ligand, it will induce the formation of homotypic or heterodimers, thereby activating the intracellular tyrosine kinase pathway, making it autophosphorylate, and guiding downstream phosphorylation, including MAPK, Akt and JNK Pathway to induce cell proliferation.
  • EGFR tyrosine kinase inhibitors (Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI) block tumors by blocking the binding of endogenous ATP to the intracellular kinase region, thereby inhibiting receptor phosphorylation and the activation of downstream signal transduction molecules Proliferation of cells.
  • TKI Tyrosine Kinase Inhibitor
  • the present invention provides the compound represented by formula (I), its stereoisomer, racemate, and mutual Mmutomers, isotopic labels, nitrogen oxides or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • Y is selected from O, S, C(O), C(R 1 R 2 ) or NR 1 ;
  • Z is selected from or
  • R 1 and R 2 are the same or different, independently selected from H, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, C 2-12 dialkylamino, C 1-6 alkyl, C 3 -6 cycloalkyl, or R 1 and R 2 are connected to form a 4-7 membered ring;
  • M and P are the same or different, and are independently selected from N or C;
  • Ring A is selected from the following groups that are unsubstituted or optionally substituted with one, two or more R 3 : phenyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-7 membered heterocycloalkyl; X, Q, W is the same or different, and is independently selected from N or CR 3 ;
  • Each Ra is the same or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NH 2 , OH, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 heteroalkyl, C 3- 6 Heterocycloalkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, C 2-8 dialkylamino;
  • Ar is selected from the following groups that are unsubstituted or optionally substituted with one, two or more R 4 : C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl,
  • Each R 4 is the same or different and is independently selected from the following groups: H, halogen, CN, NO 2 , unsubstituted or optionally substituted with one, two or more R: OH, NH 2 , aldehyde group , C 3-6 cycloalkyloxy, C 3-6 heterocycloalkyloxy, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-16 cycloalkyl , C 3-6 cycloalkenyl, C 4-6 cycloalkynyl, C 1-6 heteroalkyl and 3-15 membered heterocyclic group,
  • R' is selected from H, halogen, CN, OH, NH 2 , Me, Et, Pr, iPr, tBu, OMe, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, cyclopropyl and CH 2 CF 3 ;
  • L is selected from O, S, NR 5, carbonyl, unsubstituted or optionally substituted with one, two or more R substituents of the following groups: C 0- 4 is an alkylene group, a C 3-6 cycloalkylene Group, C 3-6 heterocycloalkylene (wherein, the S contains its possible valence, such as thioether, sulfoxide or sulfone), R 5 is selected from H or C 1-3 alkyl;
  • R 6 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , unsubstituted or optionally substituted with one, two or more R groups: NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 Heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 4-6 cycloalkynyl, phenyl and 3-14 membered hetero Ring base.
  • Y is selected from NR 1 .
  • Z is selected from
  • R 1 and R 2 are independently selected from H or C 1-6 alkyl.
  • R 1 and R 2 are independently selected from H or C 1-3 alkyl.
  • R 1 and R 2 are independently selected from H, methyl or isopropyl.
  • Y is selected from NH.
  • Z is selected from or
  • M and P are independently selected from C.
  • X and Q are independently selected from CH or N.
  • Q is selected from CH.
  • W is selected from N or CR 3
  • R 3 is selected from the H, halogen, CN, unsubstituted or optionally substituted with one, two or more of the following R a substituents group: OH, C 1- 4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl.
  • W is selected from N or CR 3
  • R 3 is selected from the H, halogen, unsubstituted or optionally substituted with one, two or more of the following R a substituents group: OH, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl group, said R a is selected from halogen, CN or C 1-4 alkyl.
  • W is selected from N or CR 3
  • said R 3 is selected from halogen, cyclopropyl, methoxy, trifluoromethyl.
  • W is selected from N or CR 3
  • said R 3 is selected from Br, Cl, cyclopropyl, methoxy, trifluoromethyl.
  • ring A is selected from unsubstituted or optionally substituted with one, two or more R 3 substituents of the following groups: phenyl, 5-6 membered heteroaryl.
  • At least one of X, Q, M, and P is N.
  • R 3 is selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, cyclopropyl, ethynyl, vinyl, methoxy, trifluoro methyl.
  • R 3 is selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, cyclopropyl, ethynyl, vinyl.
  • R 3 is selected from OH, ethynyl, vinyl, methoxy.
  • Ar is selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with one, two or more R 4 : phenyl, benzo 5-6 membered ring, 5-6 membered azaaryl, 6 membered Azaaryl and 5-membered ring.
  • Ar is selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with one, two or more R 4 : phenyl, benzo 5-membered ring, 5-6 membered azaaryl, 6-membered aza Aryl and 5-membered ring.
  • Ar is selected from the following groups that are unsubstituted or optionally substituted with one, two or more R 4 :
  • Ar is selected from the following groups that are unsubstituted or optionally substituted with one, two or more R 4 :
  • Ar is selected from:
  • Ar is selected from:
  • R 4 is selected from H, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, halogen, CN, ethynyl, vinyl, halogen Substituted C 1-4 alkoxy, C 3-6 epoxyalkyloxy, C 3-6 cycloalkyloxy, C 3-6 cycloalkyl.
  • R 4 is selected from methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, halogen, vinyl, halogenated C 1-4 alkoxy, C 3-6 epoxyalkyloxy, C 3- 6 cycloalkyl, acetyl, 1-hydroxyethyl, methoxyethyl.
  • L is selected from carbonyl, C 0 alkylene, CH 2 , NH.
  • L is selected from carbonyl or CH 2 .
  • L is selected from a carbonyl group or a C 0 alkylene group.
  • R 6 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , unsubstituted or optionally substituted by one, two or more R groups: NH 2 , C 1-6 alkyl,
  • R 6 is selected from the following groups which are unsubstituted or optionally substituted with one, two or more R: C 1-6 alkyl,
  • R 6 is selected from the group consisting of H, halogen, CN, OH, NO 2 , unsubstituted or optionally substituted by one, two or more R groups: NH 2 , C 1-6 alkyl,
  • R 6 is selected from H, CN, OH, NO 2 , NHR, NR 2 ,
  • R 6 is selected from H, CN, OH, NO 2 , NHR, NR 2 ,
  • R 6 is selected from
  • Ar is selected from 5-10 membered heteroaryl groups that are unsubstituted or optionally substituted with one, two or more R 4 , or Ar is selected from:
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 4 have the same definition, and R 7 and R 8 are not hydrogen at the same time; or R 7 , R 10 and R 4 have the same definition, and R 9 and R 8 are connected to form A 4-7 membered ring; or R 8 , R 9 and R 4 have the same definition, and R 7 and R 10 are connected to form a 4-7 membered ring; or R 7 , R 8 , R 9 and R 4 have the same definition, R 10 is selected from CN, NO 2 , OH, C 2-6 alkynyloxy, C 3-6 cycloalkenyloxy, C 4-6 cycloalkynyloxy, unsubstituted or optionally by one, two or The following groups substituted with more R: NH 2 , aldehyde group, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-16 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 4-6 Cyclo
  • Ar is selected from 5-10 membered heteroaryl groups that are unsubstituted or optionally substituted with one, two or more R 4 , or Ar is selected from:
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 4 have the same definition, and R 7 and R 10 are not hydrogen at the same time; or R 7 , R 10 and R 4 have the same definition, and R 9 and R 8 are connected to form A 4-7 membered ring; or R 8 , R 9 and R 4 have the same definition, and R 7 and R 10 are connected to form a 4-7 membered ring; or R 7 , R 8 , R 9 and R 4 have the same definition, R 10 is selected from CN, NO 2 , OH, C 2-6 alkynyloxy, C 3-6 cycloalkenyloxy, C 4-6 cycloalkynyloxy, unsubstituted or optionally by one, two or The following groups substituted with more R: NH 2 , aldehyde group, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-16 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 4-6 Cyclo
  • Z is selected from When, X, Q, and W is at least one N; 3 is selected from unsubstituted or optionally substituted with one, two or more of the substituents R a, or W is selected from the group CR 3, and R: C 2-3 Alkenyl, C 2-3 alkynyl.
  • the compound represented by formula (I), its stereoisomers, racemates, tautomers, isotope markers, nitrogen oxides or pharmaceutically acceptable salts thereof are selected from those of formula (II)
  • rings A, Ar, L, R 3 , R 6 , X, and Z are as defined above.
  • R 3 is selected from halogen, cyclopropyl, trifluoromethyl, methoxy
  • X is selected from CH or N;
  • Ring A is selected from
  • Ar is selected from the following groups that are unsubstituted or optionally substituted with one, two or more R 4 :
  • R 4 is selected from H, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, halogen, CN, ethynyl, vinyl, halogenated C 1 -4 alkoxy, C 3-6 epoxyalkyloxy, C 3-6 cycloalkyloxy, C 3-6 cycloalkyl;
  • L and R 6 are as described above.
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 4 have the same definition
  • R 7 , R 8 , R 9 have the same definition as R 4
  • R 10 is selected from CN, NO 2 , OH, C 2-6 alkynyloxy, C 3-6 cycloalkenyloxy, C 4- 6 cycloalkynyloxy, unsubstituted or optionally substituted with one, two or more R groups: NH 2 , aldehyde group, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 -16 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 4-6 cycloalkynyl and 3-15 membered heterocyclic group;
  • R 7 , R 8 , R 10 and R 4 have the same definition, and R 9 is selected from CN, NO 2 , OH, C 2-6 alkynyloxy, C 3-6 cycloalkenyloxy, C 4-6 Cycloalkynyloxy, unsubstituted or optionally substituted with one, two or more R groups: NH 2 , aldehyde group, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 6 cycloalkenyl, C 4-6 cycloalkynyl, C 1-6 azaalkyl and 3 to 4, 7 to 16 membered heterocyclic group;
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 4 have the same definition, and R 7 and R 10 are not hydrogen at the same time;
  • Y, Z, M, P, ring A, X, Q, W, L, R 6 are as defined above.
  • the compound represented by formula (I), its stereoisomers, racemates, tautomers, isotope markers, nitrogen oxides or pharmaceutically acceptable salts thereof are selected from those of formula (IV)
  • R 3 , R 6 , R 9 and R 10 are as defined above.
  • R 3 is selected from halogen.
  • R 9 and R 10 are independently selected from methoxy, ethoxy, methyl, ethyl or vinyl.
  • R 6 is selected from
  • the compound of formula (I) is selected from the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the salt is trifluoroacetate.
  • the salt is a one-molecular salt, a two-molecular salt or a multi-molecular salt.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound represented by formula (I), its stereoisomers, racemates, tautomers, isotope markers, nitrogen oxides or the like At least one of pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present invention also provides at least one of the compound represented by formula (I), its stereoisomer, racemate, tautomer, isotope label, nitrogen oxide or its pharmaceutically acceptable salt Application in preparing medicine for treating cancer.
  • the cancer is lung cancer.
  • the cancer is non-small cell lung cancer, glioblastoma, pancreatic cancer, head and neck cancer, breast cancer, colorectal cancer, epithelial cancer, ovarian cancer, prostate cancer, adenocarcinoma or squamous cell carcinoma.
  • the present invention also provides at least one of the compound represented by formula (I), its stereoisomer, racemate, tautomer, isotope label, nitrogen oxide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Application in the preparation of drugs for treating diseases caused by EGFR mutations.
  • the present invention also provides at least one of the compound represented by formula (I), its stereoisomer, racemate, tautomer, isotope label, nitrogen oxide, pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition
  • the present invention also provides at least one of the compound represented by formula (I), its stereoisomer, racemate, tautomer, isotope label, nitrogen oxide, pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition A use in preventing or treating diseases caused by EGFR mutations.
  • the present invention relates to a compound represented by formula (I), its stereoisomers, racemates, tautomers, isotope markers, nitrogen oxides, pharmaceutically acceptable compounds for preventing or treating diseases caused by EGFR mutations Salt or pharmaceutical composition.
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating diseases caused by EGFR mutations, the method comprising administering to a patient a therapeutically effective dose containing the compound of formula (I) of the present invention, its stereoisomers, racemates, and tautomers Pharmaceutical preparations of isomers, isotope labels, nitrogen oxides, pharmaceutically acceptable salts or pharmaceutical compositions.
  • the EGFR mutation is one, two or more mutations selected from the following: (1) Del19; (2) T790M; (3) C797S; (4) L858R.
  • the present invention also provides a method for treating cancer, which comprises: administering at least one of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need.
  • halogen refers to F, Cl, Br and I. In other words, F, Cl, Br, and I can be described as “halogen" in this specification.
  • halo should be understood to include monohalogenation, dihalogenation and polyhalogenation.
  • haloalkoxy should be understood to include monohaloalkoxy, dihaloalkoxy and polyhaloalkoxy.
  • halo C 1-4 alkoxy should be understood to include monohaloalkoxy, dihaloalkoxy and polyhaloalkoxy, which have 1 to 4 carbon atoms.
  • halogenated C 1- 4 alkoxy is to be understood as preferably meaning to include monohaloalkyl and polyhaloalkyl-alkoxy group having 3 or 4 carbon atoms.
  • halogenated C 1-4 alkoxy group is, for example, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, tribromomethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,2 -Trichloroethoxy, 2,2,2-tribromoethoxy, 4-chlorobutoxy, 3-bromopropoxy, pentafluoroethoxy or pentachloroethoxy.
  • alkyl should be understood to mean a saturated monovalent hydrocarbon group having a straight or branched chain.
  • C 1-6 alkyl should be understood to mean a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon group, which has 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl is understood to preferably mean a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon group having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • the alkyl group is, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl Group, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, etc. or their isomers.
  • the group has 1, 2 or 3 carbon atoms ("C 1-3 alkyl”), such
  • alkylene should be understood to mean a saturated divalent hydrocarbon group having a straight or branched chain.
  • C 0-4 alkylene group should be understood to mean a linear or branched saturated divalent hydrocarbon group, which has 0 to 4 carbon atoms.
  • C 0 alkylene group should be understood as a bond, that is, having 0 carbon atoms.
  • alkenyl should be understood to mean a linear or branched monovalent hydrocarbon group containing one, two or more double bonds.
  • C 2-6 alkenyl should be understood to mean a linear or branched monovalent hydrocarbon group containing one, two or more double bonds and having 2 to 6 carbon atoms.
  • C 2-6 alkenyl should be understood to preferably mean a linear or branched monovalent hydrocarbon group containing one, two or more double bonds and having 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, in particular Is 2 or 3 carbon atoms (“C 2-3 alkenyl”), and it should be understood that where the alkenyl group contains more than one double bond, the double bonds may be separated from each other or conjugated.
  • the alkenyl group is, for example, vinyl, allyl, (E)-2-methylvinyl, (Z)-2-methylvinyl, (E)-but-2-enyl, (Z)- But-2-enyl, (E)-but-1-enyl, (Z)-but-1-enyl, pent-4-enyl, (E)-pent-3-enyl, (Z) -Pent-3-enyl, (E)-pent-2-enyl, (Z)-pent-2-enyl, (E)-pent-1-enyl, (Z)-pent-1-ene Group, hex-5-enyl, (E)-hex-4-enyl, (Z)-hex-4-enyl, (E)-hex-3-enyl, (Z)-hex-3- Alkenyl, (E)-hex-2-enyl, (Z)-hex-2-enyl, (E)-hex-1-eny
  • alkynyl should be understood to mean a linear or branched monovalent hydrocarbon group, which contains one, two or more triple bonds.
  • C 2-6 alkynyl should be understood to mean a linear or branched monovalent hydrocarbon group containing one, two or more triple bonds and having 2 to 6 carbon atoms.
  • C 2-6 alkynyl should be understood to preferably mean a linear or branched monovalent hydrocarbon group containing one, two or more triple bonds and having 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, Especially 2 or 3 carbon atoms ("C 2-3 alkynyl").
  • the alkynyl group is, for example, ethynyl, prop-1-ynyl, prop-2-ynyl, but-1-ynyl, but-2-ynyl, but-3-ynyl, pent-1-ynyl , Pent-2-ynyl, pent-3-ynyl, pent-4-ynyl, hex-1-ynyl, hex-2-ynyl, hex-3-ynyl, hex-4-ynyl, Hex-5-ynyl, 1-methylprop-2-ynyl, 2-methylbut-3-ynyl, 1-methylbut-3-ynyl, 1-methylbut-2-ynyl , 3-methylbut-1-ynyl, 1-ethylprop-2-ynyl, 3-methylpent-4-ynyl, 2-methylpent-4-ynyl, 1-methylpentyl -4-ynyl, 2-methylpent-3-yn
  • alkylamino should be understood to mean an amino group substituted by an alkyl group.
  • C 1-6 alkylamino should be understood to mean an amino group substituted by an alkyl group, which has 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkylamino group is, for example, N-methylamino, N-ethylamino, N-propylamino, N-isopropylamino, N-butylamino, N-isobutylamino, N-sec-butyl Amino and so on.
  • dialkylamino should be understood to mean an amino group substituted by two alkyl groups, the two alkyl groups being the same or different.
  • C2-12 dialkylamino should be understood to mean an amino group substituted by two alkyl groups, the two alkyl groups being the same or different and having 2-12 carbon atoms.
  • the alkylamino group is, for example, N,N-dimethylamino, N,N-diethylamino, N,N-methylethylamino, N,N-methylpropylamino, and the like.
  • heteroalkyl by itself or in combination with another term means a stable linear or branched hydrocarbon radical or combination thereof, consisting of a certain number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • the heteroatoms are selected from O, N, and S, wherein nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • heteroatom or heteroatom group can be located in any internal position of the heterohydrocarbyl group, including the position where the hydrocarbyl group is attached to the rest of the molecule, but the terms "alkoxy”, “alkylamino” and “alkylthio” (or thioalkoxy Group) belongs to the customary expression and refers to those alkyl groups connected to the rest of the molecule through an oxygen atom, amino or sulfur atom, respectively.
  • the two heteroatoms can be continuous, for example -CH2-NH-OCH3.
  • cycloalkenyl should be understood to include any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group containing one or more unsaturated carbon-carbon double bonds at any position of the ring, which may be mono- or poly-substituted Yes, it can be one price, two price or multiple price.
  • C 3-6 cycloalkenyl should be understood to include any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group containing one or more unsaturated carbon-carbon double bonds at any position of the ring, which may be single
  • the substituted or multi-substituted may be monovalent, divalent or multivalent, and have 3 to 6 carbon atoms.
  • the cycloalkenyl group is, for example, cyclopentenyl or cyclohexenyl.
  • cycloalkynyl should be understood to include any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group containing one or more carbon-carbon triple bonds at any position of the ring, which may be monosubstituted or polysubstituted, and may It is one price, two price or multiple price.
  • the cycloalkynyl group is, for example, cyclopentynyl or cyclohexynyl.
  • Ring means substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, aryl or heteroaryl.
  • the so-called ring includes single ring, double ring, spiro ring, parallel ring or bridged ring.
  • the number of atoms in the ring is generally defined as the number of ring members. For example, "4 to 7 membered ring” refers to a surrounding arrangement of 4 to 7 atoms.
  • the term "5- to 7-membered heterocycloalkyl” includes pyridyl and piperidinyl, but does not include phenyl.
  • the term "ring” also includes a ring system containing at least one ring, each of which independently meets the above definition.
  • C 3-6 cycloalkyl should be understood to mean a saturated monovalent monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring, which has 3 to 6 carbon atoms.
  • the C 3-6 cycloalkyl group may be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • C 3-16 cycloalkyl should be understood to mean a saturated monovalent monocyclic, bicyclic or polycyclic hydrocarbon ring, including monocyclic, bicyclic, spiro, fused or bridged rings, which has 3-16 carbon atom.
  • C 3-6 heterocycloalkyloxy should be understood to mean a saturated monovalent monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring with 3 to 6 carbon atoms, which contains at least one N, O or S atom, and The oxygen atom is connected outside the ring, and then connected to other groups through the oxygen atom, such as epoxypropyloxy, epoxybutyloxy, epoxypentyloxy or epoxyhexyloxy.
  • 3-15 membered heterocyclic group means a saturated or unsaturated monovalent monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring containing 1-5 heteroatoms independently selected from N, O and S, preferably “3-10 membered Heterocyclyl".
  • 3-10 membered heterocyclic group means a saturated monovalent monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring containing 1-5, preferably 1-3 heteroatoms selected from N, O and S.
  • the heterocyclic group may be connected to the rest of the molecule through any one of the carbon atoms or the nitrogen atom (if present).
  • the heterocyclic group may include but is not limited to: 4-membered ring, such as azetidinyl, oxetanyl; 5-membered ring, such as tetrahydrofuranyl, dioxolyl, pyrrole Alkyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl; or 6-membered ring, such as tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholinyl, dithiaalkyl, thiomorpholinyl, piperazinyl Or trithiaalkyl; or 7-membered ring, such as diazeppanyl.
  • 4-membered ring such as azetidinyl, oxetanyl
  • 5-membered ring such as tetrahydrofuranyl, dioxolyl, pyrrole Alkyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrol
  • the heterocyclic group may be benzo-fused.
  • the heterocyclic group may be bicyclic, such as but not limited to a 5, 5-membered ring, such as hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-yl ring, or a 5, 6-membered bicyclic ring, such as hexahydropyrrole And [1,2-a]pyrazine-2(1H)-yl ring.
  • the ring containing nitrogen atoms may be partially unsaturated, that is, it may contain one or more double bonds, such as but not limited to 2,5-dihydro-1H-pyrrolyl, 4H-[1,3,4]thiadi Azinyl, 4,5-dihydrooxazolyl, or 4H-[1,4]thiazinyl, or it may be benzo-fused, such as but not limited to dihydroisoquinolinyl.
  • the heterocyclic group is non-aromatic.
  • C 5-10 aryl should be understood to preferably mean a monovalent aromatic or partially aromatic monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon ring with 5-10 carbon atoms, especially a ring with 6 carbon atoms (“C6 aryl”), such as phenyl, or a ring with 9 carbon atoms (“C9 aryl”), such as indanyl or indenyl, or a ring with 10 carbon atoms (“C10 aryl Group”), such as tetrahydronaphthyl, dihydronaphthyl or naphthyl.
  • C6 aryl a ring with 6 carbon atoms
  • C9 aryl such as indanyl or indenyl
  • C10 aryl Group a ring with 10 carbon atoms
  • 5-6 membered heteroaryl should be understood to include a monovalent monocyclic aromatic ring system having 5-6 ring atoms and containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S
  • it can be selected from thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl , Thio-4H-pyrazolyl, etc.; or pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc.
  • heterocyclic groups or heteroaryl groups include all possible isomeric forms thereof, such as positional isomers. Therefore, for some illustrative non-limiting examples, pyridinyl or pyridinylene includes pyridin-2-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl And pyridin-4-yl; thienyl or thienylene includes thiophen-2-yl, thiophen-2-yl, thiophen-3-yl and thiophen-3-yl.
  • the number of heteroatoms or heteroatom groups is respectively Choose from 1, 2, or 3.
  • aryl refers to a single all-carbon aromatic ring or a polycyclic fused all-carbocyclic ring system in which at least one of the rings is aromatic.
  • an aryl group has 6 to 20 ring carbon atoms, 6 to 14 ring carbon atoms, or 6 to 12 ring carbon atoms.
  • Aryl includes phenyl.
  • Aryl groups also include polycyclic fused ring systems having about 9 to 20 carbon atoms (for example, ring systems containing 2, 3, or 4 rings), in which at least one ring is aromatic, and in which other rings may be Aromatic or non-aromatic (ie, carbocyclic).
  • Such a polycyclic fused ring system is optionally substituted with one or more (e.g. 1, 2, or 3) oxo groups on any carbocyclic moiety of the polycyclic fused ring system.
  • the rings of a polycyclic fused ring system can be connected to each other through fused, spiro, and bridging bonds.
  • the atom range refers to the total ring (cyclic) atoms of the aryl group.
  • a 6-membered aryl group will include phenyl
  • a 10-membered aryl group will include naphthyl and 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl.
  • aryl groups include, but are not limited to, phenyl, indenyl, naphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, anthryl and the like.
  • heteroaryl refers to a single aromatic ring having at least one atom other than carbon in the ring, wherein the atom is selected from oxygen, nitrogen, and sulfur; the term also includes polyatomic rings having at least one such aromatic ring.
  • a ring fused ring system which is described further below. Therefore, the term includes a single aromatic ring of about 1 to 6 ring carbon atoms and about 1 to 4 ring heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur in the ring. Sulfur and nitrogen atoms can also exist in oxidized form, provided that the ring is aromatic.
  • Such rings include, but are not limited to, pyridyl, pyrimidinyl, oxazolyl, or furyl.
  • the term also includes polycyclic fused ring systems (for example, ring systems containing 2, 3, or 4 rings) in which a heteroaryl group as defined above is fused with one or more rings selected from the following to form a polycyclic ring system.
  • Ring condensed ring system heteroaryl (to form, for example, naphthyridinyl such as 1,8-naphthyridinyl), heterocycloalkyl (to form, for example, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyridinyl such as 1, 2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridinyl), cycloalkyl (to form, for example, 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl) and aryl (to form, for example, indazolyl) .
  • heteroaryl to form, for example, naphthyridinyl such as 1,8-naphthyridinyl
  • heterocycloalkyl
  • a heteroaryl group (a single aromatic ring or a polycyclic fused ring system) has about 1-20 ring carbon atoms and about 1-6 ring heteroatoms.
  • Such a polycyclic fused ring system may be optionally substituted with one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) oxo groups on the carbocyclic or heterocyclic portion of the fused ring.
  • the rings of a polycyclic fused ring system can be connected to each other through fused, spiro, and bridging bonds. It should be understood that the individual rings of a polycyclic fused ring system can be connected in any order relative to each other.
  • the point of attachment of the polycyclic fused ring system can be at any position of the polycyclic fused ring system (including heteroaryl, heterocycle, Aryl or carbocyclic moieties) and at any suitable atom (including carbon atoms and heteroatoms, such as nitrogen) of the polycyclic fused ring system.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, thienyl, indolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, furyl , Oxadiazolyl, thiadiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, 5,6,7 , 8-Tetrahydroisoquinolinyl, benzofuranyl, benzimidazolyl and thiaindenyl (thianaphthenyl).
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specific atom are replaced by substituents, and can include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specific atom is normal and the substituted compound is stable of. Unless otherwise specified, the type and number of substituents can be arbitrary on the basis that they can be chemically realized.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that are within the scope of reliable medical judgment and are suitable for use in contact with human and animal tissues, and There is no excessive toxicity, irritation, allergic reaction or other problems or functions, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” means those salts that retain the biological effectiveness and properties of the parent compound. Such salts include: (1) Formation of salts with acids, obtained by the reaction of the free base of the parent compound with inorganic or organic acids. Inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, sulfuric acid, and sulfurous acid And perchloric acid, etc., organic acids include acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, acrylic acid, caproic acid, cyclopentane propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, (D) or (L) malic acid, fumaric acid , Maleic acid, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, ⁇ -hydroxybutyric acid, methoxybenzoic acid, phthalic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, naphthalene-1-sulfonic acid,
  • the acidic protons present in the parent compound are replaced by metal ions or the salts formed by coordination with organic bases.
  • metals are alkali metal ions, alkaline earth metal ions or aluminum ions, and organic bases such as ethanolamine, diethanolamine, tri Ethanolamine, tromethamine, N-methylglucamine, etc.
  • the "pharmaceutically acceptable salt" of the present invention includes but is not limited to trifluoroacetate, and the number of molecules of the salt includes but is not limited to one molecule of salt or two molecule of salt.
  • tapped keys and virtual keys are used Express the absolute configuration of a three-dimensional center, using Represents the relative configuration of a three-dimensional center.
  • the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, unless otherwise specified, they include E, Z geometric isomers. Likewise, all tautomeric forms are included within the scope of the present invention.
  • the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, non- Enantiomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and their racemic mixtures and other mixtures, such as enantiomers or diastereomeric enriched mixtures, all of them
  • the mixtures are all within the scope of the present invention.
  • Substituents such as alkyl may have additional asymmetric carbon atoms. All these isomers and their mixtures are included in the scope of the present invention.
  • optically active (R)- and (S)-isomers and (D)- and (L)-isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If one wants to obtain an enantiomer of a compound of the present invention, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with chiral auxiliary agents, in which the resulting diastereomeric mixture is separated, and the auxiliary group is cleaved to provide pure The desired enantiomer.
  • the molecule when the molecule contains a basic group (such as an amino group) or an acidic functional group (such as a carboxylic acid), it forms a diastereomeric salt with a suitable optically active acid or base, and then passes through a method known in the art The conventional method is used for resolution, and then the pure enantiomer is recovered.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished through the use of chromatography, which uses a chiral stationary phase and is optionally combined with chemical derivatization (for example, the formation of aminomethyl from amines). Acid salt).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms constituting the compound.
  • compounds can be labeled with radioisotopes, such as tritium, iodine-125, and C-14. All changes in the isotopic composition of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are included in the scope of the present invention.
  • “Pharmaceutical composition” refers to mixing one or more of the compounds of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof with other chemical ingredients, such as pharmaceutically acceptable excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the process of administration to animals.
  • “Pharmaceutically acceptable excipients” refer to inactive ingredients in a pharmaceutical composition that do not cause significant irritation to the organism and do not interfere with the biological activity and properties of the administered compound, such as but not limited to: calcium carbonate, calcium phosphate , Various sugars (such as lactose, mannitol, etc.), starch, cyclodextrin, magnesium stearate, cellulose, magnesium carbonate, acrylic acid polymer or methacrylic acid polymer, gel, water, polyethylene glycol, Propylene glycol, ethylene glycol, castor oil or hydrogenated castor oil or polyethoxylated hydrogenated castor oil, sesame oil, corn oil, peanut oil, etc.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, implementation methods formed by combining them with other chemical synthesis methods, and those well known to those skilled in the art Equivalent alternatives, preferred implementations include but are not limited to the embodiments of the present invention.
  • Figure 1 is a graph of the tumor growth curve of the PC9-EGFR-Del19/T790M/C797S subcutaneous tumor model in Test Example 5 (in vivo efficacy study);
  • Fig. 2 is a graph showing changes in body weight of PC9-EGFR-Del19/T790M/C797S subcutaneous tumor model mice in Test Example 5 (in vivo efficacy study).
  • reaction solution was stirred and reacted at -78°C for 30 minutes, then A solution of hexachloroethane (1.2 g, 5.06 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was slowly added to the reaction solution. After the addition, the mixture was stirred and reacted at -78°C for 2.5 hours until the reaction was complete. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL), the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3), the organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was cooled to room temperature and added to a mixture of water (10 mL) and ethyl acetate (30 mL). After the two phases were separated, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3). The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was heated to 100°C under the protection of argon, and the reaction was stirred for 4 hours until the reaction was complete.
  • Example 1 Purification to obtain the target compound (6-((5-bromo-2-((5-ethyl-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl )-2-(oxetan-3-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxide trifluoroacetate (4) (35mg , Yield: 12%), traits: gray solid.
  • Example 6 (6-((5-Bromo-2-((5-ethyl-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1- (Yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine sulfide trifluoroacetate (compound 6)
  • dichloropyrimidin-4-yl) amino) quinoxalin-5-yl) dimethyl phosphine sulfide (8-11) (70.0 mg, 0.18 mmol) and 5-methyl-1-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazole-4-amine (8-5) (65.5mg, 0.36mmol) was dissolved in isopropanol (3mL), and then trifluoroacetic acid (205.2mg, 1.8 mmol); The reaction solution was heated to 100°C and stirred for 24 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and then concentrated under reduced pressure.
  • tert-butyl 4-(3-(benzyloxy)cyclobutyl)piperazine-1-carboxylate 9-7) (6.0g, 17.34mmol) in trifluoroacetic acid (20mL) at room temperature, The reaction solution was stirred and reacted at 80°C for 6 hours. LCMS detected that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated to obtain a crude product. The crude product was dissolved in dichloromethane (5mL) and triethylamine (5.25g, 52.02mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (7.56g, 34.68mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Compound 4 was detected by LCMS.
  • tert-butyl 4-(3-hydroxycyclobutyl)piperazine-1-carboxylate (9-8) (3.0g, 11.71mmol) in dichloromethane (50 mL) and add triethylamine ( 3.5g, 35.13mmol), then methylsulfonyl chloride (2.6mg, 23.43mmol) was added.
  • the reaction solution was stirred and reacted at room temperature for 10 hours.
  • 2-bromo-1-fluoro-3-methoxy-4-nitrobenzene (10-7) (600mg, 2.39mmol), 1-methyl-4-(piperidin-4-yl)piper Pyrazine (485.2 mg, 2.65 mmol) and potassium carbonate (999.25 mg, 7.18 mmol) were added to N,N-dimethylformamide (20 mL), and the reaction system was heated to 60° C. under an argon atmosphere and stirred overnight.
  • the reaction system was heated to 100°C under an argon atmosphere and stirred for 4 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure and spin-dried.
  • reaction liquid was filtered, and the filtrate was decompressed to obtain the target product 5-ethyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-(2,2,2 -Trifluoroethoxy)pyridine-3-amine (11-10) (60mg, yield: 80%), properties: brown solid.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by HPLC (eluent gradient reference example 1) to obtain the target compound (6-((5-bromo-2- ((5-Ethyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine-3 -Yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxide-trifluoroacetate (11) (30mg, yield: 19%), properties: yellow solid.
  • Example 14 (6-((5-Bromo-2-((3-ethyl-2-fluoro-6-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piper (Pyridin-1-yl) phenyl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) quinoxalin-5-yl) dimethyl phosphine oxide trifluoroacetate (Compound 15)
  • the remaining steps refer to the synthesis method of Example 2 to obtain the target compound (6-((5-bromo-2-((5-ethyl-2-methoxy-4-(4-(1-methylpiperidine- 4-yl)-1,4-diazepan-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxide trifluoroacetate (17), traits: yellow solid.
  • Benzyl 4-((3-hydroxypropyl)amino)piperidine-1-carboxylate (18-2) (4.0g, 13.68mmol and triethylamine (6.91g, 68.40mmol)) were dissolved in tetrahydrofuran ( 60mL), add N,N'-carbonyldiimidazole (2.66g, 16.42mmol), react at room temperature for 5 hours and add DBU (1,8-diazabicycloundec-7-ene) (2.08g, 13.68 mmol), heated at 70°C for half an hour, and after the reaction was completed, it was reduced to room temperature, and ethyl acetate (100ml) and water (100ml) were added for extraction and separation.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium chloride solution, the organic phase was dried and filtered with anhydrous sodium sulfate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude target product 2-chloro-6 -Methoxy-3-methyl-5-nitropyridine (30-2) and 2-chloro-6-methoxy-5-methyl-3-nitropyridine (30-2a) mixture (338mg , Yield: 69%), traits: yellow solid.
  • Example 11 The remaining steps refer to the synthesis method of Example 11 to obtain the target compound (6-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-6-(4-(4-methylpiperazine- 1-yl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxide trifluoroacetate (30), properties : Yellow solid.
  • 2,3,6-Trichloropyridine (37-1) (2g, 11mmol) was dissolved in a mixture of concentrated sulfuric acid (10mL) and fuming nitric acid (12.4mL) at room temperature, and the reaction was stirred at 100°C for 12 hours . After the reaction was completed, the reaction mixture was poured into ice water (50 mL), the mixture was filtered, and the filter cake was dried to obtain the target product 2,3,6-trichloro-5-nitropyridine (37-2) (1.43 g, yield : 58%), traits: white solid.
  • potassium vinyl trifluoroborate was replaced with methylboronic acid to obtain the target compound (6-((5-bromo-2-((5-methyl-6-(4-(4-methyl Piperazine-1-yl)piperidin-1-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxaline -5-yl) dimethyl phosphine oxide trifluoroacetate (60), properties: yellow solid.
  • potassium vinyl fluoroborate was replaced with potassium cyclopropyl fluoroborate to obtain the target compound (6-((5-bromo-2-((5-cyclopropyl-6-(4- (4-Methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino )
  • reaction solution is cooled to room temperature, and then 10mL of water is added, extracted with ethyl acetate (20mL X 3), the organic phases are combined, washed with saturated brine and dried with anhydrous sodium sulfate to obtain the crude compound, which is purified by preparation plate ((2-Aminonaphthalene-1-yl)dimethylphosphine oxide (88-3) (60mg, brown solid.)
  • Example 26 (6-((5-bromo-2-((2-methoxy-5-methyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1- (Pyridine-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethyl phosphine sulfide trifluoroacetate (compound 89)
  • the reaction solution was heated to 100°C under an argon atmosphere and stirred for 16 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC (eluent gradient reference example 1) to obtain the target compound (6-((5-bromo-2-((2-methoxy- 5-methyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxaline-5 -Yl) dimethyl phosphine sulfide trifluoroacetate (89) (15 mg, yield: 13.4%), properties: yellow solid.
  • reaction solution was added to an aqueous sodium bicarbonate solution, the mixture was extracted with dichloromethane (50mL 2), the organic phase was dried and filtered with anhydrous sodium sulfate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude target product 4- (4-Methyl-1,4-diazaheptan-1-yl)piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester (90-2) (4.2 g, yield: 99%), properties: colorless oily liquid.
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude target product 5-ethyl-2-methoxy-4-(4-(4-methyl-1,4-homopiperazin-1-yl)piperidine -1-yl)aniline (90-6) (65mg, yield: 70.7%), properties: brown oily liquid.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by high performance liquid chromatography (eluent gradient: the same as in Example 1) to obtain the target compound (6-((5-bromo-2) -((5-Ethyl-2-methoxy-4-(4-(4-methyl-1,4-homopiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidine -4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxide trifluoroacetate (90) (13.2mg, yield: 18.9%), properties: yellow solid.
  • the reaction solution was basified with 2M aqueous sodium hydroxide and saturated aqueous potassium carbonate solution, the mixture was extracted with dichloromethane, the organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution is filtered to remove the palladium-carbon catalyst, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain the crude target product 6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-2-methoxy-5-methyl Pyridin-3-amine (92-4) and 2-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-6-methoxy-5-methylpyridin-3-amine (92-4a) (213mg, yield: 60%), properties: brown oily liquid.
  • N,N-dimethylpiperidin-4-amine was replaced with N-methylpiperazine to obtain the target compound (6-((5-bromo-2-((2-methyl Oxy-5-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethyl oxide Phosphine trifluoroacetate (93), properties: yellow solid.
  • N,N-dimethylpiperidin-4-amine was replaced with 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, and the target compound (6-((2- ((6-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-2-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)amino)-5-bromopyrimidine- 4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxide trifluoroacetate (compound 94), properties: yellow solid.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by high performance liquid chromatography (eluent gradient reference example 1) to obtain the target compound (3-((5-bromo-2- ((5-Ethyl-2-methoxy-6-(4-(4-methyl-1,4-homopiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)amino )Pyrimidine-4-yl)amino)quinolin-4-yl)dimethylphosphine oxide trifluoroacetate (98) (3.2 mg, yield: 3.6%, properties: yellow solid.
  • N-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)-5-(isopropylsulfonyl)quinoxaline-6-amine (101-3) (150mg, 0.339mmol)
  • 5- Ethyl-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)aniline (6-10) (225mg, 0.678mmol)
  • 1N dilute hydrochloric acid 0.067ml, 0.067mmol
  • ethylene glycol monomethyl ether 5mL
  • reaction solution was cooled to room temperature, and the solution was directly purified by high performance liquid chromatography (eluent gradient refer to Example 1) to obtain the pure target product 5-bromo-N 2 -(5-ethyl-2) -Methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)-N 4 -(5-(isopropylsulfonyl)quinoxaline- 6-yl)pyrimidine-2,4-diamine trifluoroacetate (101) 5.5 mg, yield: 20%, properties: yellow solid.
  • Example 40 (6-((5-bromo-2-((6-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-ethyl-2-methoxypyridin-3-yl )Amino)pyrimidin-4-yl)amino)quinoxalin-5-yl)dimethylphosphine oxide trifluoroacetate (compound 104)

Abstract

本发明涉及作为***(T790M/C797S突变)EGFR激酶抑制剂及其医药用途，具体公开了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物在EGFR Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S异常突变引起的疾病上有着较好的疗效。

Description

EGFR抑制剂及其应用 技术领域
本发明涉及作为***(T790M/C797S突变)EGFR激酶抑制剂及其医药应用，具体公开了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。EGFR属于ErbB受体家族的一种，该家族包括EGFR(ErbB-1)、HER2/c-neu(ErbB-2)、HER 3(ErbB-3)和HER 4(ErbB-4)。EGFR也被称作HER1、ErbB1。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR分为三区：胞外配体结合区，跨膜区和胞内激酶区。当EGFR受到相应配体结合后，会诱导其形成同型或者异型二聚体，从而激活胞内的酪氨酸激酶通路，使其自身磷酸化，从而引导下游的磷酸化，包括MAPK、Akt和JNK通路,诱导细胞增殖。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor,TKI)是通过阻断内源性的ATP结合到胞内的激酶区域，从而抑制受体磷酸化及其下游信号转导分子的活化，阻断肿瘤细胞的增殖。尽管EGFR靶向治疗已经成功进入临床阶段，并已有药物上市，但是EGFR的基因突变导致药物出现耐药。其突变主要发生在18-21号外显子，其中19号外显子缺失和21号外显子的L858R的点突变是最常见的突变亚型，占所有突变类型的90％。随着药物的开发使用，大部分耐药出现在激酶的gatekeeper区域T790M的二次突变。最近几年开发的三代不可逆抑制剂对T790M突变的抑制活性很好，但是也不可避免地出现了C797S突变，而且是明星药物AZD9291的主要耐药机制(40％左右)。2018年AZD9291已经进入一线治疗，针对C797S突变，人们急需开发新型的、更加安全有效的EGFR TKI。
发明内容
为了针对性地解决第三代抑制剂出现的耐药问题，即EGFR发生的第三次突变C797S问题，本发明提供式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020086871-appb-000001
其中，Y选自O、S、C(O)、C(R 1R 2)或者NR 1；
Z选自
Figure PCTCN2020086871-appb-000002
或者
Figure PCTCN2020086871-appb-000003
R 1和R 2相同或不同，彼此独立地选自H、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、C 2-12二烷基氨基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基，或者R 1和R 2相连形成一个4-7元环；
M和P相同或不同，彼此独立地选自N或C；
环A选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 3取代的下列基团：苯基、5-6元杂芳基、5-7元杂环烷基；X、Q、W相同或不同，彼此独立地选自N或CR 3；
R 3选自H、卤素、CN、＝O、
Figure PCTCN2020086871-appb-000004
无取代或任选被一个、两个或更多个R a取代的下列基团：NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-4杂烷基、C 3-6杂环烷基、苯基、C 5-6杂芳基，
每一个R a相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6杂环烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、C 2-8二烷基氨基；
Ar选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 4取代的下列基团：C 6-10芳基、5-10元杂芳基，
每一个R 4相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、NO 2、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：OH、NH 2、醛基、C 3-6环烷基氧基、C 3-6杂环烷基氧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-16环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基和3-15元杂环基，
R选自卤素、CN、OH、NH 2、＝O或无取代或任选被一个、两个或更多个R’取代的下列基团：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、3-9元杂环基，
R’选自H、卤素、CN、OH、NH 2、Me、Et、Pr、iPr、tBu、OMe、CF 3、CHF 2、CH 2F、环丙基和CH 2CF 3；
L选自O、S、NR 5、羰基、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：C 0- 4的亚烷基、C 3-6的环亚烷基、C 3-6的杂环亚烷基(其中，所述S包含其可能存在的价态，如硫醚、亚砜或者砜)，R 5选自H或者C 1-3的烷基；
R 6选自H、卤素、CN、OH、NO 2、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：NH 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环 炔基、苯基和3-14元杂环基。
优选地，Y选自NR 1。
优选地，Z选自
Figure PCTCN2020086871-appb-000005
优选地，R 1和R 2彼此独立地选自H或C 1-6烷基。
优选地，R 1和R 2彼此独立地选自H或C 1-3烷基。
优选地，R 1和R 2彼此独立地选自H、甲基或异丙基。
优选地，Y选自NH。
优选地，Z选自
Figure PCTCN2020086871-appb-000006
或者
Figure PCTCN2020086871-appb-000007
优选地，M和P彼此独立地选自C。
优选地，X、Q彼此独立地选自CH或N。
优选地，Q选自CH。
优选地，W选自N或CR 3，所述R 3选自H、卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个R a取代的下列基团：OH、C 1-4烷基或C 3-6环烷基。
优选地，W选自N或CR 3，所述R 3选自H、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个R a取代的下列基团：OH、C 1-4烷基或C 3-6环烷基，所述R a选自卤素、CN或C 1-4烷基。
优选地，W选自N或CR 3，所述R 3选自卤素、环丙基、甲氧基、三氟甲基。
优选地，W选自N或CR 3，所述R 3选自Br、Cl、环丙基、甲氧基、三氟甲基。
优选地，环A选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 3取代的下列基团：苯基、5-6元氮杂芳基。
优选地，
Figure PCTCN2020086871-appb-000008
选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 3取代的下列基团：
Figure PCTCN2020086871-appb-000009
Figure PCTCN2020086871-appb-000010
优选地，X、Q、M、P至少有一个为N。
优选地，
Figure PCTCN2020086871-appb-000011
选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 3取代的下列基团：
Figure PCTCN2020086871-appb-000012
优选地，
Figure PCTCN2020086871-appb-000013
选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 3取代的下列基团：
Figure PCTCN2020086871-appb-000014
优选地，R 3选自H、卤素、OH、NH 2、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、乙炔基、乙烯基、甲氧基、三氟甲基。
优选地，R 3选自H、卤素、OH、NH 2、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、乙炔基、乙烯基。
优选地，R 3选自OH、乙炔基、乙烯基、甲氧基。
优选地，Ar选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 4取代的下列基团：苯基、苯并5-6元环、5-6元氮杂芳基、6元氮杂芳基并5元环。
优选地，Ar选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 4取代的下列基团：苯基、苯并5元环、5-6元氮杂芳基、6元氮杂芳基并5元环。
优选地，Ar选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 4取代的下列基团：
Figure PCTCN2020086871-appb-000015
优选地，Ar选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 4取代的下列基团：
Figure PCTCN2020086871-appb-000016
优选地，Ar选自：
Figure PCTCN2020086871-appb-000017
Figure PCTCN2020086871-appb-000018
Figure PCTCN2020086871-appb-000019
优选地，Ar选自：
Figure PCTCN2020086871-appb-000020
Figure PCTCN2020086871-appb-000021
优选地，R 4选自H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、 卤素、CN、乙炔基、乙烯基、卤代C 1-4烷氧基、C 3-6环氧烷基氧基、C 3-6环烷基氧基、C 3-6环烷基。
优选地，R 4选自甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、卤素、乙烯基、卤代C 1-4烷氧基、C 3-6环氧烷基氧基、C 3-6环烷基、乙酰基、1-羟基乙基、甲氧基乙基。
优选地，L选自羰基、C 0的亚烷基、CH 2、NH。
优选地，L选自羰基或者CH 2。
优选地，L选自羰基或者C 0的亚烷基。
优选地，R 6选自H、卤素、CN、OH、NO 2、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：NH 2、C 1-6烷基、
Figure PCTCN2020086871-appb-000022
Figure PCTCN2020086871-appb-000023
优选地，当L选自C 0的亚烷基时，R 6选自无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：C 1-6烷基、
Figure PCTCN2020086871-appb-000024
Figure PCTCN2020086871-appb-000025
优选地，R 6选自H、卤素、CN、OH、NO 2、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：NH 2、C 1-6烷基、
Figure PCTCN2020086871-appb-000026
Figure PCTCN2020086871-appb-000027
更优选地，R 6选自H、CN、OH、NO 2、NHR、NR 2、
Figure PCTCN2020086871-appb-000028
Figure PCTCN2020086871-appb-000029
Figure PCTCN2020086871-appb-000030
更优选地，R 6选自H、CN、OH、NO 2、NHR、NR 2、
Figure PCTCN2020086871-appb-000031
Figure PCTCN2020086871-appb-000032
更优选地，R 6选自
Figure PCTCN2020086871-appb-000033
Figure PCTCN2020086871-appb-000034
优选地，当Z选自
Figure PCTCN2020086871-appb-000035
时，Ar选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 4取代的5-10元杂芳基，或者，Ar选自：
Figure PCTCN2020086871-appb-000036
其中，R 7、R 8、R 9、R 10与R 4定义相同，且R 7和R 8不同时为氢；或者R 7、R 10与R 4定义相同，且R 9和R 8连接成一个4-7元环；或者R 8、R 9与R 4定义相同，且R 7和R 10连接成一个4-7元环；或者R 7、R 8、R 9与R 4定义相同，R 10选自CN、NO 2、OH、C 2-6炔基氧基、C 3-6环烯基氧基、C 4-6环炔基氧基、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：NH 2、醛基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-16环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基和3-15元杂环基；或者R 7、R 8、R 10与R 4定义相同，R 9选自CN、NO 2、OH、C 2-6炔基氧基、C 3-6环烯基氧基、C 4-6环炔基氧基、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：NH 2、醛基、C 2-6烯基、C 2- 6炔基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6氮杂烷基和3～4、7～16元杂环基。
优选地，当Z选自
Figure PCTCN2020086871-appb-000037
且Y选自NH时，Ar选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 4取代的5-10元杂芳基，或者，Ar选自：
Figure PCTCN2020086871-appb-000038
其中，R 7、R 8、R 9、R 10与R 4定义相同，且R 7和R 10同时不为氢；或者R 7、R 10与R 4定义相同，且R 9和R 8连接成一个4-7元环；或者R 8、R 9与R 4定义相同，且R 7和R 10连接成一个4-7元环；或者R 7、R 8、R 9与R 4定义相同，R 10选自CN、NO 2、OH、C 2-6炔基氧基、C 3-6环烯基氧基、C 4-6环炔基氧基、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：NH 2、醛基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-16环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基和3-15元杂环基；或者R 7、R 8、R 10与R 4定义相同，R 9选自CN、NO 2、OH、C 2-6炔基氧基、C 3-6环烯基氧基、C 4-6环炔基氧基、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：NH 2、醛基、C 2-6烯基、C 2- 6炔基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6氮杂烷基和3～4、7～16元杂环基。
优选地，当Z选自
Figure PCTCN2020086871-appb-000039
时，X、Q和W至少一个为N；或者W选自CR 3，且R 3选自无取代或任选被一个、两个或更多个R a取代的下列基团：C 2-3烯基、C 2-3炔基。
在一个实施方案中，当Z选自
Figure PCTCN2020086871-appb-000040
时，Y不是NH。
优选地，式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐选自式(II)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020086871-appb-000041
其中，环A、Ar、L、R 3、R 6、X、Z如上文定义。
式(II)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020086871-appb-000042
其中，Z选自
Figure PCTCN2020086871-appb-000043
或者
Figure PCTCN2020086871-appb-000044
R 3选自卤素、环丙基、三氟甲基、甲氧基；
X选自CH或N；
环A选自
Figure PCTCN2020086871-appb-000045
Ar选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 4取代的下列基团：
Figure PCTCN2020086871-appb-000046
R 4选自H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤素、CN、乙炔基、乙烯基、卤代C 1-4烷氧基、C 3-6环氧烷基氧基、C 3-6环烷基氧基、C 3-6环烷基；
L和R 6的定义如上文所述。
式(III)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020086871-appb-000047
其中，R 7、R 8、R 9、R 10与R 4定义相同；
或者R 7、R 8、R 9的定义与R 4定义相同，R 10选自CN、NO 2、OH、C 2-6炔基氧基、C 3-6环 烯基氧基、C 4-6环炔基氧基、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：NH 2、醛基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-16环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基和3-15元杂环基；
或者：R 7、R 8、R 10与R 4定义相同，R 9选自CN、NO 2、OH、C 2-6炔基氧基、C 3-6环烯基氧基、C 4-6环炔基氧基、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：NH 2、醛基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6氮杂烷基和3～4、7～16元杂环基；
或者：R 7、R 8、R 9、R 10与R 4定义相同，且R 7和R 10同时不为氢；
Y、Z、M、P、环A、X、Q、W、L、R 6如上文定义。
优选地，式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐选自式(IV)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020086871-appb-000048
其中，R 3、R 6、R 9、R 10如上文定义。
优选地，R 3选自卤素。
优选地，R 9、R 10独立地选自甲氧基、乙氧基、甲基、乙基或乙烯基。
优选地，R 6选自
Figure PCTCN2020086871-appb-000049
优选地，所述式(I)化合物选自如下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020086871-appb-000050
Figure PCTCN2020086871-appb-000051
Figure PCTCN2020086871-appb-000052
Figure PCTCN2020086871-appb-000053
Figure PCTCN2020086871-appb-000054
Figure PCTCN2020086871-appb-000055
Figure PCTCN2020086871-appb-000056
优选地，所述盐为三氟乙酸盐。所述盐是一分子盐、二分子盐或者多分子盐。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐中的至少一种，和药学上可接受的辅料。
本发明还提供式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐中的至少一种在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
优选地，所述癌症为肺癌。
优选地，所述癌症为非小细胞肺癌、成胶质细胞瘤、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、结肠直肠癌、上皮癌、卵巢癌、***癌、腺癌或鳞状细胞癌。
本发明还提供式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、或其药学上可接受的盐中的至少一种在制备用于治疗EGFR突变导致的疾病的药物中的应用。
本发明还提供式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记 物、氮氧化物、药学上可接受的盐或药物组合物中的至少一种在制备用于预防或治疗EGFR突变导致的疾病的药物中的应用。
本发明还提供式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、药学上可接受的盐或药物组合物中的至少一种在预防或者治疗EGFR突变导致的疾病中的用途。
本发明涉及预防或者治疗EGFR突变导致的疾病的式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、药学上可接受的盐或药物组合物。
本发明还涉及预防或者治疗EGFR突变导致的疾病的方法，该方法包括给以患者治疗上有效剂量的包含本发明所述的式(I)化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、药学上可接受的盐或药物组合物的药物制剂。
优选地，所述EGFR突变为一个、两个或多个选自以下的突变：(1)Del19；(2)T790M；(3)C797S；(4)L858R。
本发明还提供一种治疗癌症的方法，包括：将式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐中的至少一种施用于有此需要的个体。
有益效果：体外活性实验结果证明，本发明化合物在EGFR Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S异常突变引起的疾病上有着较好的潜在疗效。
术语定义和说明
本发明中
Figure PCTCN2020086871-appb-000057
处表示连接位点。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
其中，“更多个”表示三个或三个以上。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。换言之，F、Cl、Br和I在本说明书中可描述为“卤素”。
术语“卤代”应理解为表示包括单卤代、双卤代和多卤代。例如，术语“卤代烷氧基”应理解为表示包括单卤代烷氧基、双卤代烷氧基和多卤代烷氧基。术语“卤代C 1-4烷氧基”应理解为表示包括单卤代烷氧基、双卤代烷氧基和多卤代烷氧基，其具有1～4个碳原子。术语“卤代C 1- 4烷氧基”应理解为优选表示包括单卤代烷氧基和多卤代烷氧基，其具有1、2、3或4个碳原子。所述“卤代C 1-4烷氧基”是例如三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、2，2，2-三溴乙氧基、4-氯丁氧基、3-溴丙氧基、五氟乙氧基或五氯乙氧基。
术语“烷基”应理解为表示具有直链或支链饱和一价烃基。“C 1-6烷基”应理解为表示具有直链或支链饱和一价烃基，其具有1～6个碳原子。“C 1-6烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C 1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“亚烷基”应理解为表示具有直链或支链饱和二价烃基。“C 0-4的亚烷基”应理解为表示具有直链或支链饱和二价烃基，其具有0～4个碳原子。“C 0的亚烷基”应理解为键，即具有0个碳原子。
术语“烯基”应理解为表示直链或支链的一价烃基，其包含一个、两个或多个双键。“C 2-6烯基”应理解为表示直链或支链的一价烃基，其包含一个、两个或多个双键并且具有2～6个碳原子。“C 2-6烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个、两个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C 2-3烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“炔基”应理解为表示直链或支链的一价烃基，其包含一个、两个或多个三键。术语“C 2-6炔基”应理解为表示直链或支链的一价烃基，其包含一个、两个或多个三键并且具有2～6 个碳原子。术语“C 2-6炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个、两个或多个三键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C 2-3炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“烷基氨基”应理解为表示被一个烷基取代的氨基。“C 1-6烷基氨基”应理解为表示被一个烷基取代的氨基，其具有1～6个碳原子。所述烷基氨基是例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基、N-丁基氨基、N-异丁基氨基、N-仲丁基氨基等。
术语“二烷基氨基”应理解为表示被两个烷基取代的氨基，两个烷基相同或不同。“C2-12二烷基氨基”应理解为表示被两个烷基取代的氨基，两个烷基相同或不同，其具有2～12个碳原子。所述烷基氨基是例如N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N,N-甲基乙基氨基、N,N-甲基丙基氨基等。
术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。“杂烷基”实例包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-N(CH3)2、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-S(O)2-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
术语“环烯基”应理解为表示包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。术语“C 3-6环烯基”应理解为表示包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价， 其具有3～6个碳原子。所述环烯基是例如环戊烯基或环己烯基。
术语“环炔基”应理解为表示包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。所述环炔基是例如环戊炔基或环己炔基。
“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“4～7元环”是指环绕排列4～7个原子。另一方面，术语“5～7元杂环烷基”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
术语“C 3-6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子。所述C 3-6环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语“C 3-16环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环或多环烃环，包括单环、联环、螺环、并环或桥环，其具有3～16个碳原子。
术语“C 3-6杂环烷基氧基”应理解为表示饱和的具有3～6个碳原子的一价单环或双环烃环，其环中至少包含一个N、O或S原子，并且环外连接氧原子，再通过氧原子与其他基团连接，例如环氧丙基氧基、环氧丁基氧基、环氧戊基氧基或环氧己基氧基。
术语“3-15元杂环基”意指饱和或不饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。
术语“C 5-10芳基”应理解为优选表示具有5～10个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。
术语“5-6元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环芳族环系：其具有5～6个环原子且包含1-3个独立选自N、O和S的杂原子，例如可以选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。
除非另有说明，杂环基或杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
“杂”表示杂原子或杂原子团，分别独立地选自-O-,-S-,＝O,＝S,-O-N＝,-C(＝O)O-,-C(＝O)-,-C(＝S)-,-S(＝O)2-,-S(＝O)-,-C(＝O)NH-,-NH-,-C(＝NH)-,-S(＝O)2NH-,-S(＝O)NH-和-NHC(＝O)NH-；-P-,-P(＝O)Me2以上任何一种情况下，杂原子或者杂原子团的数目分别地选自1,2或3。
术语“芳基”是指单一全碳芳族环或多环稠合全碳环体系，其中该环中的至少一个是芳族的。例如，在某些实施方式中，芳基基团具有6至20个环碳原子、6至14个环碳原子或6至12个环碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多环稠合环体系(例如，包含2、3或4个环的环体系)，其中至少一个环是芳族的，并且其中其它环可以是芳族的或非芳族的(即，碳环)。这样的多环稠合环体系任选地在所述多环稠合环体系的任何碳环部分上被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。当化合价要求允许时，多环稠合环体系的环可以通过稠合、螺和桥接键相互连接。还应理解，当提及特定原子成员范围的芳基(例如6-12元芳基)时，该原子范围是针对芳基的总环(环的)原子。例如，6元芳基将包括苯基，并且10元芳基将包括萘基和1,2,3,4-四氢萘基。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。
术语“杂芳基”是指在环中具有至少一个碳以外的原子的单一芳族环，其中所述原子选自氧、氮和硫；该术语还包括具有至少一个这样的芳族环的多环稠合环体系，该多环稠合环体系在下文进一步描述。因此，该术语包括在环中约1至6个环碳原子和约1-4个选自氧、氮和硫的环杂原子的单一芳族环。硫和氮原子也可以以氧化形式存在，条件是环是芳族的。这样的环包括，但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。该术语还包括多环稠合环体系(例如，包含2、3或4个环的环体系)，其中如上定义的杂芳基基团与选自以下的一个或多个环稠合以形成多环稠合环体系：杂芳基(以形成例如萘啶基如1,8-萘啶基)、杂环烷基(以形成例如1,2,3,4-四氢萘啶基如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)、环烷基(以形成例如5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)。因此，杂芳基(单一芳族环或多环稠合环体系)具有约1-20个环碳原 子和约1-6个环杂原子。这样的多环稠合环体系可以任选地在所述稠合环的碳环或杂环部分上被一个或多个(例如，1、2、3或4个)氧代基团取代。当化合价要求允许时，多环稠合环体系的环可以通过稠合、螺和桥接键相互连接。应理解，多环稠合环体系的单个环可以相对于彼此以任何顺序连接。还应理解，多环稠合环体系(如以上对于杂芳基定义的)的连接点可以在多环稠合环体系的任何位置(包括多环稠合环体系的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分)处和多环稠合环体系的任何适合的原子(包括碳原子和杂原子，例如氮)处。示例性杂芳基包括，但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基和硫杂茚基(thianaphthenyl)。
“氧代(oxo)”是指双键的氧(＝O)。在其中氧代基团键合于sp氮原子的化合物中，指示N-氧化物。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。
这里所用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物，材料，组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性，刺激性，过敏性反应或其它问题或并发挥职能，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。本发明所述“药学上可接受的盐”包括但不限于三氟乙酸盐，所述盐的分子数包括但不限于一分子盐或二分子盐。
除非另有说明，用契形键和虚形键
Figure PCTCN2020086871-appb-000058
表示一个立体中心的绝对构型，用
Figure PCTCN2020086871-appb-000059
表示一个立体中心的相对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E,Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体，(-)-和(+)-对映异构体，(R)-和(S)-对映异构体，非对映异构体，(D)-异构体，(L)-异构体，及其外消旋混合物和其它混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及(D)-和(L)-异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中所得到非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性基团(如氨基)或酸性官能团(如羧酸)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚，碘-125，C-14。本发明的化合物的所有的同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐与其他的化学成分，例如药学上可接受的辅料混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药学上可接受的辅料”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式，其与其它化学合成方法的结合所形成的实施方法以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
附图说明：
图1为测试例5(体内药效研究)中的PC9-EGFR-Del19/T790M/C797S皮下瘤模型肿瘤生长曲线图；
图2为测试例5(体内药效研究)中的PC9-EGFR-Del19/T790M/C797S皮下瘤模型小鼠体重变化图。
具体实施方式
下面通过实施例对发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种改变和改进将是显而易见的。
实施例1、(6-((5-氯-2-((5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物1)的制备
化合物1-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000060
室温下将喹喔啉-6-胺(1-1)(5.0g,34.48mmol)溶于乙酸(150mL)中，将氯化碘(6.1g,37.58mmol)的乙酸(55mL)溶液缓慢滴加到反应液中，反应液在氩气氛下在20℃搅拌反应2小时至反应完全。将反应液直接减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：乙酸乙酯：石油醚＝1:20～1:3)纯化，得到目标产物5-碘喹喔啉-6-胺(1-2)(6.0g,收率：67％)，性状:黄色固体。
LCMS:Rt:1.325min；MS m/z(ESI):272.1[M+H]。
化合物1-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000061
室温下将5-碘喹喔啉-6-胺(1-2)(6.0g,22.1mmol)，二甲基膦氧(2.6g,33.2mmol)和膦酸钾(7.0g,33.2mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.2g,2.2mmol)，醋酸钯(494mg,2.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)和水(20mL)中。反应液在氩气氛下加热至120℃搅拌反应24小时至反应完全。将反应液直接减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：乙酸乙酯：石油醚＝1:10～1:1)纯化，得到目标产物(6-氨基喹喔啉-5-基)二甲基氧化 膦(1-3)(4.0g,收率：67％)，性状:黄色固体。
LCMS:Rt:0.902min；MS m/z(ESI):221.9[M+H]。
化合物1-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000062
室温下将(6-氨基喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(1-3)(1.0g,4.52mmol)溶于乙醇(20mL)中，再加入5-氯-2，4-二氯吡啶(1.8g,9.04mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.5g,27.1mmol)。反应液在氩气保护下加热至120℃搅拌反应72小时至反应完全。将反应液直接减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：乙酸乙酯：石油醚＝1:10～1:1)纯化，得到目标产物(6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(1-4)(1.0g,收率：59.8％)，性状:黄色固体。
LCMS:Rt:1.547min；MS m/z(ESI):368.2[M+H]。
化合物1-7：
Figure PCTCN2020086871-appb-000063
室温下在100mL的单口瓶中分别加入4-硝基-1H-吡唑(1-5)(2.26g，20mmol)，1-溴-2-甲氧基乙烷(1-6)(2.76g，20mmol)，碳酸钾(6.72g，40mmol)和乙腈(30mL)。将混合物加热至80℃搅拌反应16小时。反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产品1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑(1-7)(3.1g,收率:91.1％)性状:无色液体。直接用于下一步。
LCMS:Rt:0.984min；MS m/z(ESI):172.4[M+H]。
化合物1-8：
Figure PCTCN2020086871-appb-000064
在-60℃下将双三甲基硅基胺基锂(15mL，15mmol)缓慢加入1-(2-甲氧基乙基)-4-硝 基-1H-吡唑(1-7)(1.71g，10mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。加完以后，反应液在-60℃搅拌30分钟，然后分批次加入六氯乙烷(4.68g，20mmol)。加完以后，反应液在-60℃搅拌4小时。反应结束后将反应液升温至0℃，然后用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，两相分离后，水相用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(30mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚:乙酸乙酯＝10:1-5:1)纯化，得到目标产品5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑(1-8)(1.8g，收率:87.4％)，性状：黄色液体。
LCMS:Rt:1.068min；MS m/z(ESI):206.0[M+H]。
化合物1-9：
Figure PCTCN2020086871-appb-000065
室温下将5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑(1-8)(205mg，1.0mmol)，铁粉(280mg，5.0mmol)，氯化铵(428mg，8.0mmol)加入到乙醇/水(4:1，20mL)中，然后将反应液加热升温至90℃反应2小时。LCMS检测反应完全，将反应液冷却至室温，然后向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(20mL)，混合物搅拌5分钟后过滤；滤液两相分离后，水相用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取；有机相合并后用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得到目标中间体5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺(1-9)(100mg,收率:57.1％),性状:黄色液体。直接用于下一步。
LCMS:Rt:0.51min；MS m/z(ESI):176.2[M+H]。
化合物1：
Figure PCTCN2020086871-appb-000066
室温下将5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺(1-9)(100mg,0.569mmol),(6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(1-4)(139mg,0.379mmol)和三氟乙酸(650mg,5.69mmol)溶于异丙醇(5mL)中。反应液在氩气氛下加热至100℃搅拌反应16小时至反应完全。将反应混合物减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度：
Figure PCTCN2020086871-appb-000067
Figure PCTCN2020086871-appb-000068
)纯化，得到目标化合物(6-((5-氯-2-((5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(1)(84.77mg,收率:29％)，性状：灰色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ13.02(brs,1H),9.40-8.80(m,4H),8.21(s,1H),7.98(brs,1H),7.72(s,1H),4.28(t,J＝5.2Hz,2H),3.73(t,J＝5.2Hz,2H),3.22(s,3H),2.06(s,3H),2.02(s,3H).
31P NMR(162.0MHz,DMSO)：δ49.05.
19F NMR(376.5MHz,DMSO)：δ-74.88.
LCMS:Rt:1.19min；MS m/z(ESI):507.1[M+H]。
实施例2、(6-((5-溴-2-((5-乙基-3-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物2)的制备
化合物2-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000069
室温下将(6-氨基喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(1-3)(1.0g,4.52mmol)溶于乙醇(20mL)中，再加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(2.0g,9.04mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.5g,27.1mmol)。反应液在氩气保护下加热至120℃搅拌反应72小时至反应完全。将反应液直接减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：乙酸乙酯：石油醚＝1:10～1:1)纯化，得到目标产物(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)(0.5g,收率：27％)，性状:黄色固体。LCMS:Rt:1.453min；MS m/z(ESI):411.9[M+H]。
化合物2-6
Figure PCTCN2020086871-appb-000070
室温下将4-溴-2,3-二氟苯酚(2-5)(500mg,2.40mmol)和碘甲烷(1.02g,7.20mmol)溶于乙睛(10mL)中，然后加入碳酸钾(994mg,7.20mmol)。反应液在氩气保护下加热至50℃搅拌反应12小时至反应完全。将反应液直接减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：乙酸乙酯：石油醚＝1:20～1:5)纯化，得到目标产物1-溴-2,3-二氟-4-甲氧基苯(2-6)(0.5g,收率：94％)，性状:黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)：δ7.28-7.24(m,1H),6.71-6.68(m,1H),3.92(s,3H).
化合物2-7：
Figure PCTCN2020086871-appb-000071
将1-溴-2,3-二氟-4-甲氧基苯(2-6)(2.0g,9.0mmol)加入到事先冷却至0℃的浓硫酸(20mL)中，然后分批加入硝酸钾(909mg,9.0mmol)。加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。将反应液倾倒入冰水中，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚～乙酸乙酯：石油醚＝1:10)纯化，得到目标产物1-溴-2,3-二氟-4-甲氧基-5-硝基苯(2-7)(2.0g,收率：83％)，性状:黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)：δ7.92-7.90(m,1H),4.35(s,3H).
化合物2-8：
Figure PCTCN2020086871-appb-000072
室温下将1-溴-2,3-二氟-4-甲氧基-5-硝基苯(2-7)(1.0g,3.75mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(754mg,4.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，然后加入碳酸钾(1.5g,11.3mmol)。反应液在氩气保护下加热至50℃搅拌反应4小时至反应完全。将反应液直接减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝1:30～1:10)纯化，得到目标 产物1-(1-(6-溴-2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯基)嘧啶-4-基)-4-甲基哌嗪(2-8)(1.0g,收率：62％)，性状:黄色固体。
LCMS:Rt:0.968min；MS m/z(ESI):432.9[M+H]。
化合物2-9：
Figure PCTCN2020086871-appb-000073
室温下将1-(1-(6-溴-2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯基)嘧啶-4-基)-4-甲基哌嗪(2-8)(300mg,0.69mmol)，乙烯基氟硼酸钾(370mg,2.78mmol)和碳酸钠(295mg,2.78mmol)加入到二氧六环(8mL)和水(2mL)中，反应液用氩气保护后加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(101mg,0.138mmol)。反应液在氩气保护下加热至100℃搅拌反应4小时至反应完全。将反应液直接减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝1:30～1:10)纯化，得到目标产物1-(1-(2-氟-3-甲氧基-4-硝基-6-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(2-9)(180mg,收率：68％)，性状:黄色固体。
LCMS:Rt:1.045min；MS m/z(ESI):379.4[M+H]。
化合物2-10
Figure PCTCN2020086871-appb-000074
室温下将1-(1-(2-氟-3-甲氧基-4-硝基-6-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(2-9)(150mg,0.39mmol)溶于乙醇(15mL)并加入钯碳催化剂(30mg)，反应液在氢气氛下加热至50℃搅拌反应4小时至反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产物5-乙基-3-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(2-10)(100mg,收率：72％)，性状:黄色固体。LCMS:Rt:0.696min；MS m/z(ESI):351.2[M+H]。
化合物2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000075
室温下将5-乙基-3-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(2-10)(100.0mg，0.28mmol)和(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)(118.0mg，0.28mmol)溶于异丙醇(3mL)中，再加入三氟乙酸(296.4mg，2.8mmol)；将反应液加热至100℃搅拌反应36小时。反应完全后将反应液冷却至室温，然后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到化合物(6-((5-溴-2-((5-乙基-3-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(2)(33mg,收率:17.5％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.79(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.33(s,1H),3.88(s,3H),3.44(brs,8H),3.30-3.26(m,2H),3.11-3.09(m,2H),2.89(brs,3H),2.53(q,J＝8.0Hz,2H),2.16-2.12(m,2H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),1.84-1.81(m,2H),0.93(t,J＝8.0Hz,3H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD)：δ-77.37,-139.31.
LCMS:Rt:1.00min；MS m/z(ESI):728.3[M+H]。
实施例3、(6-((5-氯-2-((1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物3)的制备
化合物3-6：
Figure PCTCN2020086871-appb-000076
室温下将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3-5)(5.0g,24.84mmol)和三乙胺(7.54g,74.53mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中,然后向反应液中缓慢滴加甲磺酰氯(3.13g,27.33mmol)。滴加完毕后反应混合物在室温下搅拌反应8小时至反应完全。反应液用水(40mL)稀释，混合物用乙酸乙酯(350mL×2)萃取。有机相合并用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩得到粗品目标产物4-((甲磺酰基)氧代)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3-6)(6.37g，收率：91.7％)性状：白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3Cl 3)δ：4.89-4.87(m,1H)3.73-3.67(m,2H),3.33-3.26(m,2H),3.09(s,3H),1.97-1.94(m,2H),1.83-1.79(m,2H),1.41(s,9H).
化合物3-8：
Figure PCTCN2020086871-appb-000077
在250mL的单口瓶中依次加入4-((甲磺酰基)氧代)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3-6)(3.0g，10.74mmol)，4-硝基吡唑(3-7)(1.28g，11.28mmol)，碳酸钾(2.97g,21.48mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(40mL)。反应体系搅拌均匀后升温至110℃搅拌反应1小时至反应完全。反应液用水(100mL)稀释，混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相合并用饱和氯化钠溶液(100mL X 3)洗涤，所得有机溶液用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩得到目标粗产品4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3-8)(1.94g，收率：61％)性状：白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3Cl 3)δ：8.17(s,1H),8.08(s,1H),4.30-4.26(m,3H)2.82-2.93(m,2H),2.18-2.15(m,2H),1.93-1.89(m,2H),1.46(s,9H).
化合物3-9：
Figure PCTCN2020086871-appb-000078
在100mL的三口瓶中将4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3-8)(1.0g，3.37mmol)溶于四氢呋喃(10mL)后将溶液冷却至-78℃，然后向反应液中滴加双三甲基硅基胺基锂(8.76mL,8.76mmol),滴加完毕后反应液在-78℃搅拌反应30分钟,然后向反应液中缓慢加入六氯乙烷(1.2g，5.06mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。滴加完毕后混合物在-78℃下搅拌反应2.5小时至反应完全。反应用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭,混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚：乙酸乙酯＝100:1～5:1)纯化，得到目标产品4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3-9)(980mg，收率：87.5％，性状：白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3Cl 3)δ：8.18(s,1H),4.50-4.3(m,3H)2.82-2.93(m,2H),2.18-2.15(m,2H),1.93-1.89(m,2H),1.46(s,9H).
化合物3-11：
Figure PCTCN2020086871-appb-000079
将4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3-9)(500mg，1.69mmol)，甲基硼 酸(3-10)(1.01g，16.87mmol)，碳酸钾(699mg，5.06mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(123mg,0.17mmol)和1,4-二氧六环(5mL)，水(1mL)的混合物用氮气置换3次。然后将反应液升温至85℃搅拌反应10小时至反应完全。反应液冷却至室温后加入到水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)的混合液中，两相分离后，水相用乙酸乙酯(30mLX3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚：乙酸乙酯＝100:1～5:1)纯化，得到目标产品4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3-11)(290mg，收率：55.4％)，性状：白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3Cl 3)δ8.09(s,1H),4.32-4.17(m,3H),2.87-2.85(m,2H),2.69(s,2H),2.19-2.10(m,2H),1.88(d,J＝12Hz,2H),1.48(s,9H).
化合物3-12：
Figure PCTCN2020086871-appb-000080
室温下将4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3-11)(1g，3.22mmol)溶于二氯甲烷(10mL),向反应液中加入三氟乙酸(3mL)。混合物在室温下搅拌反应2小时至反应完全。反应液减压浓缩，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH～8,然后混合物用二氯甲烷(20mLX5)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产物4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(3-12)(400mg，收率：59％)性状：棕色固体。
LCMS:Rt:0.851min；MS m/z(ESI):211.4[M+H]。
化合物3-13：
Figure PCTCN2020086871-appb-000081
室温下将4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(3-12)(220mg,0.84mmol),N,N-二异丙基乙胺(325mg,2.52mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(173.9mg，1.26mmol)溶于乙腈(10mL)中，然后将反应液加热至40℃搅拌反应过夜。反应完全后将反应液冷却至室温，然后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得目标产物1-(2-甲氧基乙基)-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(3-13)(160mg,收率：71.1％)性状：黄色固体
LCMS:Rt:0.673min；MS m/z(ESI):269.1[M+H]。
化合物3-14：
Figure PCTCN2020086871-appb-000082
室温下将1-(2-甲氧基乙基)-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(3-13)(160mg,0.59mmol)，钯碳催化剂(40mg，10％)加入甲醇(10mL)中，反应体系用氢气置换后将反应液加热至40℃搅拌反应过夜。反应完全后将反应液冷却至室温并过滤，滤液减压浓缩，得粗品目标化合物1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(3-14)(140mg,收率：98.6％)性状：黄色固体
LCMS:Rt:0.303min；MS m/z(ESI):239.1[M+H]。
化合物3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000083
室温下将1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(3-14)(140mg,0.57mmol)，(6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(1-4)(106.4mg，0.29mmol)溶于异丙醇(10mL)中，再加入三氟乙酸(181.99mg,1.21mmol)，反应体系在氩气氛下加热至100℃搅拌反应过夜。反应完全后将反应液冷却至室温并减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到目标产物(6-((5-氯-2-((1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(3)(10.4mg，收率：6.3％)性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ9.00(br,1H),8.87-8.83(m,2H),8.11(brs,2H),7.60(s,1H),3.77(br,4H),3.45(s,3H),3.40(br,2H),3.35-3.22(m,2H),2.55-2.35(m,2H),2.27-2.11(s,12H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD):δ-76.85
LCMS：Rt:0.848min；MS m/z(ESI):570.2[M+H]
实施例4、(6-((5-溴-2-((5-乙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(氧杂环丁-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物4)的制备
化合物4-6：
Figure PCTCN2020086871-appb-000084
将化合物1-溴-2-氟-4-甲氧基苯(4-5)(5.0g,24.39mmol)加入到事先冷却至0℃的浓硫酸(20mL)中，然后分批加入硝酸钾(2.96g,29.27mmol)。加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。将反应液倾倒入冰水中，化合物用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫 酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚～乙酸乙酯：石油醚＝1:10)纯化，得到目标产物1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(4-6)(2.0g,收率：33％)，性状:白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.11(d,J＝7.2Hz,1H),6.82(d,J＝10.0Hz,1H),3.90(s,3H).
化合物4-7：
Figure PCTCN2020086871-appb-000085
室温下将1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(4-6)(4.2g,16.80mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(3.08g,16.80mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入碳酸钾(6.97g,50.4mmol)。反应液在氩气保护下加热至60℃搅拌反应4小时至反应完全。将反应液直接减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇乙酯：二氯甲烷＝1:30～1:10)纯化，得到目标产物1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(4-7)(1.5g,收率：22％)，性状:黄色固体。
LCMS:Rt:0.94min；MS m/z(ESI):315.1[M+H]。
化合物4-8：
Figure PCTCN2020086871-appb-000086
室温下将1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(4-7)(2.0g，4.84mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中并冷却至0℃，然后向体系中加入三溴化硼(6.0g,24.2mmol,10mL二氯甲烷溶液)，反应在0℃搅拌10分钟后升温至室温搅拌反应1小时。反应完全后向反应液中加入水搅拌淬灭反应30分钟，所得的混合物过滤，固体干燥，得到目标中间体4-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-硝基酚(4-8)(3.0g,粗品),性状:黄色固体。直接用于下一步。
LCMS:Rt:1.64min；MS m/z(ESI):401.1[M+H]。
化合物4-9：
Figure PCTCN2020086871-appb-000087
室温下将4-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-硝基酚(4-8)(3.0g，4.84mmol)，3-碘代氧杂环丁烷(2.8g,15mmol)和碳酸铯(9.0g,30.00mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，混合物在氩气保护下加热至100℃反应16小时。反应完全后将反应液减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇/二氯甲烷＝1/20)纯化，得到目标中间体1-(1-(2-溴-4-硝基-5-(氧杂环丁-3-基氧代)苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(4-9)(810mg,收率:36％),性状:黄色固体。
LCMS:Rt:0.97min；MS m/z(ESI):457.2[M+H]。
化合物4-10：
Figure PCTCN2020086871-appb-000088
室温下将1-(1-(2-溴-4-硝基-5-(氧杂环丁-3-基氧代)苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(4-9)(800mg，1.75mmol)，乙烯基氟硼酸钾(938mg,7.0mmol)和碳酸钠(742mg,14.49mmol)加入到二氧六环(6mL)和水(1mL)中，反应液用氩气保护后加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(250mg,0.35mmol)。反应液在氩气保护下加热至100℃搅拌反应4小时至反应完全。将反应液直接减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇乙酯：二氯甲烷＝1:10)纯化，得到目标产物1-甲基-4-(1-(4-硝基-5-(氧杂环丁-3-基氧代)-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)哌嗪(4-10)(520mg,收率:74％),性状:黄色固体。
LCMS:Rt:0.93min；MS m/z(ESI):403.3[M+H]。
化合物4-11：
Figure PCTCN2020086871-appb-000089
室温下将1-甲基-4-(1-(4-硝基-5-(氧杂环丁-3-基氧代)-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)哌嗪(4-10)(250mg，0.621mmol)溶于甲醇(15mL)中，然后加入钯碳催化剂(200mg)。反应体系氢气氛下加热至50℃搅拌反应6小时至反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产物5-乙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(氧杂环丁-3-基氧代)苯胺(4-11)(130mg,收率:56％),性状:棕色油状液体。
LCMS:Rt:0.24min；MS m/z(ESI):N/A。
化合物4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000090
室温下将5-乙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(氧杂环丁-3-基氧代)苯胺(4-11)(150mg,0.40mmol),(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)(165mg,0.40mmol)和三氟乙酸(230mg,2.0mmol)溶于异丙醇(6mL)中。反应液在氩气氛下加热至100℃搅拌反应16小时，反应进行30％，补加三氟乙酸(230mg,2.0mmol)后反应在100℃下继续8小时至反应完全。将反应混合物减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考
实施例1)纯化，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((5-乙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(氧杂环丁-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(4)(35mg,收率:12％)，性状：灰色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.87-8.84(m,2H),8.80(d,J＝2.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(s,1H),6.85(s,1H),4.90(br,2H),4.65(d,J＝10.8Hz,1H),4.26-4.24(m,1H),3.79-3.75(m,1H),3.70-3.62(m,2H),3.45-3.31(m,10H),3.14-3.12(m,1H),3.01-2.95(m, 2H),2.92(s,3H),2.56-2.50(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.20(br,2H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),2.00-1.93(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).
31P NMR(162.0MHz,DMSO)：δ52.78.
19F NMR(376.5MHz,DMSO)：δ-77.35.
LCMS:Rt:1.09min；MS m/z(ESI):750.3[M+H]。
实施例5、(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物5)的制备
化合物5-6：
Figure PCTCN2020086871-appb-000091
室温下将6-氟-2-甲氧基-3-硝基吡啶(5-5)(1.0g,5.81mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(1.16g,6.41mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，然后加入碳酸钾(1.63g,11.62mmol)。反应液在氩气保护下加热至60℃搅拌反应4小时至反应完全。将反应液直接减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝1:30～1:10)纯化，得到目标产物1-(1-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(5-6)(1.0g,收率：52％)，性状:黄色固体LCMS:Rt:0.851min；MS m/z(ESI):336.3[M+H]。
化合物5-7：
Figure PCTCN2020086871-appb-000092
室温下将1-(1-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(5-6)(400mg,1.19mmol)溶于甲醇(15mL)并加入钯碳催化剂(80mg)，反应液在氢气氛下加热至50℃搅拌反应6小时至反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产物2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(5-7)(320mg,收率：90％)，性状:黄色固体。
LCMS:Rt:0.296min；MS m/z(ESI):306.2[M+H]。
化合物5：
Figure PCTCN2020086871-appb-000093
室温下将2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(5-7)(80.0mg，0.26mmol)和(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)(118.0mg，0.28mmol)溶于异丙醇(3mL)中，再加入三氟乙酸(296.4mg，2.6mmol)；将反应液加热至100℃搅拌反应24小时。反应完全后将反应液冷却至室温，然后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(5)(33mg,收率:18.5％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.95(s,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.96(d,J＝10.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(d,J＝8.4Hz,1H),4.43(d,J＝13.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.09-2.77(m,11H),2.65(s,3H),2.14(s,3H),2.11(s,3H),2.03-2.00(m,2H),1.68-1.62(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-76.97.
LCMS:Rt:0.885min；MS m/z(ESI):683.2[M+H]。
实施例6、(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基硫化膦三氟乙酸盐(化合物6)的制备
化合物6-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000094
室温下将(6-氨基喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(1-3)(1.0mg，4.5mmol)和劳森试剂(3.6g，9.0mmol)溶于甲苯(30mL)中，反应在110℃下搅拌4小时。反应完全后将反应混合物倒入水(100mL)中，混合物用二氯甲烷:甲醇(10：1，30mLX3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，得到目标产品(6-氨基喹喔啉-5-基)二甲基硫化膦(6-4)(800mg，收率： 80％)，性状：黄色固体。
LCMS:Rt:1.583min；MS m/z(ESI):238.2[M+H]。
化合物6-5：
Figure PCTCN2020086871-appb-000095
室温下将(6-氨基喹喔啉-5-基)二甲基硫化膦(6-4)(150mg,0.63mmol),5-溴-2,4-二氯嘧啶(286mg,1.26mmol)，碳酸铯(397mg,1.26mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(145.8mg,0.25mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(228mg,0.25mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中。反应液在氩气氛下加热至90℃搅拌反应16小时。反应完全后将反应混合物倒入水(300mL)中，混合物用乙酸乙酯(100mLX 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，得到目标产品(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基硫化膦(6-5)(140mg，收率：51％)，性状：黄色固体。
LCMS:Rt:1.847min；MS m/z(ESI):430.0[M+H]。
化合物6-9：
Figure PCTCN2020086871-appb-000096
室温下将1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(4-7)(2.0g,4.83mmol)，乙烯基氟硼酸钾(1.3g,9.66mmol)和碳酸钠(1.54g,14.49mmol)加入到二氧六环(8mL)和水(2mL)中，反应液用氩气保护后加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(707mg,0.966mmol)。反应液在氩气保护下加热至100℃搅拌反应4小时至反应完全。将反应液直接减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇乙酯：二氯甲烷＝1:30～1:10)纯化，得到目标产物1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(6-9)(750mg,收率：43％)，性状:棕黄色固体。
LCMS:Rt:0.98min；MS m/z(ESI):361.2[M+H]。
化合物6-10：
Figure PCTCN2020086871-appb-000097
室温下将1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(6-9)(400mg,1.11mmol)，溶于甲醇(15mL)并加入钯碳催化剂(400mg)，反应液在氢气氛下加热至50℃搅拌反应6小时至反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产物5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(6-10)(270mg,收率：73％)，性状:棕色固体。
LCMS:Rt:0.27min；MS m/z(ESI):333.2[M+H]。
化合物6：
Figure PCTCN2020086871-appb-000098
室温下将(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基硫化膦(6-5)(70.0mg，0.16mmol)和5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(6-10)(106.2mg，0.32mmol)溶于异丙醇(5mL)中，再加入三氟乙酸(182.4mg，1.6mmol)；将反应液加热至100℃搅拌反应16小时。反应完全后将反应液冷却至室温，然后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基硫化膦三氟乙酸盐(6)(30mg,收率:26.1％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.94-8.89(m,2H),8.29(s,1H),8.19-8.11(m,2H),7.52(s,1H),6.80(s,1H),3.86(s,3H),3.29-3.04(m,10H),3.01-2.77(m,6H),2.38(s,3H),2.35(s,3H),2.22(br,2H),2.10-2.07(m,2H),1.87-1.82(m,2H),0.57(br,3H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-76.87
31P NMR(162MHz,MeOD):δ34.50
LCMS:Rt:1.100min；MS m/z(ESI):724.2[M+H]。
实施例7、(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基硫化膦三氟乙酸盐(化合物7)的制备
化合物7-8：
Figure PCTCN2020086871-appb-000099
室温下将1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(4-7)(2.0g,4.83mmol)，甲基硼酸(869mg,14.52mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(708mg,0.968mmol)和碳酸钠(1.54g,14.49mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应液用氩气保护后加热至100℃搅拌反应4小时至反应完全。将反应液直接减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法和薄层色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇乙酯：二氯甲烷＝1:10)纯化，得到目标产物1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(7-8)(104mg,收率：6％)，性状:棕色固体。
LCMS:Rt:0.68min；MS m/z(ESI):349.2[M+H]。
化合物7-9：
Figure PCTCN2020086871-appb-000100
室温下将1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(7-8)(104mg,0.298mmol)，溶于甲醇(15mL)并加入钯碳催化剂(300mg)，反应液在氢气氛下加热至50℃搅拌反应6小时至反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产物5-甲基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(7-9)(50mg,收率：53％)，性状:棕色固体。
LCMS:Rt:0.26min；MS m/z(ESI):319.2[M+H]。
化合物7：
Figure PCTCN2020086871-appb-000101
室温下将(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基硫化膦(6-5)(70.0mg，0.16mmol)和5-甲基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(7-9)(101.7mg，0.32mmol)溶于异丙醇(5mL)中，再加入三氟乙酸(182.4mg，1.6mmol)；将反应液加热至100℃搅拌反应16小时。反应完全后将反应液冷却至室温，然后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基硫化膦三氟乙酸盐(7)(32mg,收率:28.3％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.94-8.91(m,2H),8.28(s,1H),8.21-8.14(m,2H),7.41(s,1H),6.79(s,1H),3.85(s,3H),3.43-3.14(m,10H),3.01-2.80(m,3H),2.87(s,3H),2.38(s,3H),2.35(s,3H),2.14-2.11(m,2H),1.89-1.85(m,5H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-76.87
31P NMR(162MHz,MeOD):δ34.55
LCMS:Rt:1.065min；MS m/z(ESI):710.2[M+H]。
实施例8、(6-((5-氯-2-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基硫化膦三氟乙酸盐(化合物8)的制备
化合物8-5：
Figure PCTCN2020086871-appb-000102
室温下将(6-氨基喹喔啉-5-基)二甲基硫化膦(6-4)(150mg,0.63mmol),2,4,5-三氯嘧啶(229mg,1.26mmol)，碳酸铯(397mg,1.26mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(145.8mg,0.25mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(228mg,0.25mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中。反应液在氩气氛下加热至90℃搅拌反应16小时。反应完全后将反应混合物倒入水(300mL) 中，混合物用乙酸乙酯(100mLX3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，得到目标产品(6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基硫化膦(8-5)(130mg，收率：85％)，性状：黄色固体。
LCMS:Rt:1.839min；MS m/z(ESI):384.1[M+H]。
化合物8-8：
Figure PCTCN2020086871-appb-000103
室温下将碳酸钾(8.8g，64.4mmol)加入到4-硝基-1H-吡唑(1-5)(3.6g，32.2mmol)和四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(8-7)(5.8g，32.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，然后将反应液加热至80℃搅拌反应过夜。反应完全后，反应液用水(300mL)稀释，混合物用乙酸乙酯(100mL X 3)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(300mL X 3)洗涤；然后有机溶液用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物通过柱色谱层析法(洗脱梯度：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到目标产品4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(8-8)(2.7g，收率：43％)性状：黄色固体
化合物8-9：
Figure PCTCN2020086871-appb-000104
将4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(8-8)(0.2g，1.01mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液冷却至-78℃后缓慢滴加双三甲基硅基胺基锂(2mL，1M，四氢呋喃溶液)；滴加完毕后反应液继续搅拌20分钟，然后向反应液中加入六氯乙烷(0.288g,1.22mmol)；混合物继续在-78℃下搅拌反应1小时至反应完全。用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应,混合物用乙酸乙酯(50mLX3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩得到目标粗产品5-氯-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(8-9)(130mg,收率：55％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.50(s,1H),4.70-4.60(m,1H)3.97(d,J＝8.4Hz,2H),3.53-3.47(m,2H),2.01-1.85(m,4H).
化合物8-10：
Figure PCTCN2020086871-appb-000105
氮气保护下，将5-氯-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(8-9)(300mg,1.5mmol)和甲基硼酸(448.9mg,7.5mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，再向体系中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(110mg,0.15mmol)和磷酸钾(955mg,4.5mmol)；反应体系用氮气保护后加热升温至90℃搅拌反应16小时。反应结束后，将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤，有机相合并后干燥过滤，滤液减压浓缩；残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱梯度：石油醚：乙酸乙酯＝10:1-5:1)纯化，得到目标产品5-甲基-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(8-10)(220mg，收率：80.3％)性状：淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ：8.04(s,1H),4.25-4.19(m,1H),4.10-4.06(m,2H),3.55-3.44(m,2H),2.62(s,3H),2.32-2.22(m,2H),1.78-1.52(m,2H)
化合物8-11：
Figure PCTCN2020086871-appb-000106
在100mL的单口瓶中依次加入5-甲基-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(8-10)(220mg，1.04mmol)，甲醇(50mL)和钯碳催化剂(22mg，5％)。反应体系在氢氛下室温搅拌反应16小时。反应完全后将反应液过滤除去钯碳催化剂，滤液减压浓缩，得到目标粗产品5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(8-11)(180mg,收率：96％)，性状：棕色固体。粗产品直接用于下一步反应。
LCMS:Rt:0.365min；MS m/z(ESI):182.4[M+H]。
化合物8：
Figure PCTCN2020086871-appb-000107
室温下将二氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基硫化膦(8-11)(70.0mg，0.18mmol)和5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(8-5)(65.5mg，0.36mmol)溶于异丙醇(3mL)中，再加入三氟乙酸(205.2mg，1.8mmol)；将反应液加热至100℃搅拌反应24小时。反应完全后将反应液冷却至室温，然后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到目标化合物(6-((5-氯-2-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基硫化膦三氟乙酸盐(8)(30mg,收率:31.5％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.93-8.91(m,2H),8.12(br,3H),7.44(brs,1H),4.30(brs,1H), 4.03-4.01(m,2H),3.53(brs,2H),2.39(s,3H),2.35(s,3H),2.14(brs,5H),1.74(brs,2H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-76.87
31P NMR(162MHz,MeOD):δ34.89
LCMS:Rt:1.474min；MS m/z(ESI):529.1[M+H]。
实施例9、(6-((5-氯-2-((1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物9)的制备方法
化合物9-7：
Figure PCTCN2020086871-appb-000108
室温下将3-(苄氧基)环丁酮(9-5)(5g,28.4mmol)和叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(9-6)(5.28g,28.4mmol)溶于二氯乙烷中(500mL)，分批加入三醋酸硼氢化钠(11.98g,56.8mmol)。反应液于室温搅拌反应8小时。LCMS检测反应已经完全。向体系中加入水(100mL)，混合物用二氯甲烷(200mL×4)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，粗品通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚/乙酸乙酯＝100:1～2:1)纯化，得到目标化合物叔丁基4-(3-(苄氧基)环丁基)哌嗪-1-羧酸酯(9-7)(8.25g,收率：83.9％)，性状:白色固体。
LCMS:Rt:1.345min；MS m/z(ESI):347.5[M+H]。
化合物9-8：
Figure PCTCN2020086871-appb-000109
室温下将叔丁基4-(3-(苄氧基)环丁基)哌嗪-1-羧酸酯(9-7)(6.0g,17.34mmol)溶于三氟乙酸(20mL)中，反应液于80℃搅拌反应6小时。LCMS检测反应已经完全，将反应混合物浓缩得到粗品，将粗品溶于二氯甲烷(5mL)中再加入三乙胺(5.25g,52.02mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.56g,34.68mmol)，反应混合物于室温下搅拌2小时，LCMS检测到化合物4,向体系中加入水(100mL)，化合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相合并减压浓缩，得到的粗品通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝100:1～10:1)纯化，得到目标化合物叔丁基4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-羧酸酯(9-8)(3.9g,收率：88.04％)，性状:黄色油状物。
LCMS:Rt:1.006min；MS m/z(ESI):257.5[M+H]。
化合物9-9：
Figure PCTCN2020086871-appb-000110
将叔丁基4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-羧酸酯(9-8)(3.0g,11.71mmol)溶于二氯甲烷(50 mL)中并加入三乙胺(3.5g,35.13mmol)，然后加入甲基磺酰氯(2.6mg,23.43mmol)。反应液于室温搅拌反应10小时。向体系中加入水(50mL)，混合物用二氯甲烷(50mL×4)萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×3)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标化合物叔丁基4-(3-((甲基磺酰基)氧代)环丁基)哌嗪-1-羧酸酯(9-9)(4.0g,粗品)，性状:浅黄色液体。
LCMS:Rt:1.145min；MS m/z(ESI):335.3[M+H]。
化合物9-10：
Figure PCTCN2020086871-appb-000111
室温下将叔丁基4-(3-((甲基磺酰基)氧代)环丁基)哌嗪-1-羧酸酯(9-9)(1.5g,4.49mmol)和4-硝基-1H-吡唑(1-5)(507mg,4.49mmol)，碳酸钾(1.85g,4.49mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，反应液于110℃搅拌反应10小时。LCMS检测反应完全后用水(50mL)稀释，混合物用乙酸乙酯(30mL×4)萃取，合并有机相用饱和碳酸钾水溶液(50mL X3)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：乙酸乙酯/石油醚＝1:5～乙酸乙酯/甲醇＝10:1)纯化，得到目标化合物叔丁基4-(3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环丁基)哌嗪-1-羧酸酯(9-10)(650mg,收率：43.33％)，性状:白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ8.63(s,1H),8.16(s,1H),4.94-4.86(m,1H),3.46(brs,4H),3.29-3.16(m,1H),2.63-2.57(m,4H),2.39-2.36(m,4H),1.47(s,9H).
化合物9-11：
Figure PCTCN2020086871-appb-000112
室温下将叔丁基4-(3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环丁基)哌嗪-1-羧酸酯(9-10)(650mg,1.834mmol)和钯/碳催化剂(300mg)加入四氢呋喃(30mL)中，反应液用氢气置换三次，然后在室温下搅拌反应10小时。LCMS检测反应完全后将钯/碳滤除，滤液减压浓缩，得到目标化合物叔丁基4-(3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)环丁基)哌嗪-1-羧酸酯(9-11)(610mg,粗品)，性状:浅黄色固体。
LCMS:Rt:0.303min；MS m/z(ESI):322.2[M+H]。
化合物9-12：
Figure PCTCN2020086871-appb-000113
室温下将叔丁基4-(3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)环丁基)哌嗪-1-羧酸酯(9-11)(160mg，0.5mmol)，(6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(1-4)(184mg，0.5mmol)，氯化铵(268mg，5.0mmol)溶于乙醇(6mL)中，将反应液加热至90℃搅拌反应12小时。反应完全后将反应混合物冷却并用水(50mL)稀释，混合物用二氯甲烷:甲醇(10：1，30mLX3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝20:1，Rf＝0.5)纯化，得到目标产品4-(3-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基氧膦基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9-12)(200mg，收率：61％)，性状：白色固体。
LCMS:Rt:1.256min；MS m/z(ESI):653.5[M+H]。
化合物9-13：
Figure PCTCN2020086871-appb-000114
室温下将4-(3-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基氧膦基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9-12)(100mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(4.5mL)和三氟乙酸(1.5mL)的混合液中，反应混合物在室温下搅拌反应1小时后，将混合物减压浓缩，得到粗品目标化合物(6-((5-氯-2-((1-(3-(哌嗪-1-基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(9-13)(80mg，收率：94％)，性状：黄色固体。
LCMS:Rt:1.076min；MS m/z(ESI):553.3[M+H]。
化合物9：
Figure PCTCN2020086871-appb-000115
室温下将(6-((5-氯-2-((1-(3-(哌嗪-1-基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(9-13)(80mg，0.14mmol)溶于甲醇(3mL)中，滴加三乙胺使溶 液呈碱性，再加入30％甲醛水溶液(84mg，2.8mmol)；反应在室温下搅拌12小时后加入三乙酰基硼氢化钠(178mg，0.84mmol)，反应在室温下继续搅拌1小时至反应完全。将反应液减压浓缩，残余物通过高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度：
Figure PCTCN2020086871-appb-000116
)纯化，得纯品目标产物(6-((5-氯-2-((1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(9)(30mg，收率：38％)，性状：白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：9.12(brs,1H),8.82(dd,J＝14.8Hz,1.6Hz,2H),8.14(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(brs,1H),7.56(s,1H),4.76(brs,1H),3.05(brs,1H),2.95-2.40(m,12H),2.31(s,3H),2.17(s,3H),2.13(s,3H).
31P NMR(162MHz,MeOD)δ：53.19.
LCMS：MS m/z(ESI):567.5[M+H]
实施例10、(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物10)的制备
化合物10-6：
Figure PCTCN2020086871-appb-000117
冰水浴下将2-溴-1,3-二氟-4-硝基苯(10-5)(4.0g,16.88mmol)溶于二甲基亚砜(25mL)中，然后缓慢加入氢氧化钾(5.4g，96.29mmol)的水溶液(5mL)，控制反应液温度在室温反应过夜。反应完全后将反应液用石油醚(50mLX3)洗涤，水相用稀盐酸调节溶液pH至2，然后混合物用乙酸乙酯(100mLX3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：乙酸乙酯:石油醚＝1；20)纯化，得到目标产品2-溴-3-氟-6-硝基苯酚(10-6)(2.7g,收率67.5％)性状：黄色固体。
化合物10-7：
Figure PCTCN2020086871-appb-000118
室温下将2-溴-3-氟-6-硝基苯酚(10-6)(1.0g,4.25mmol),碘甲烷(1.8g,12.75mmol)和碳酸钾(1.6g，12.75mmol)加入乙腈(30mL)中，将反应液加热至60℃搅拌反应过夜。反应完全后将反应液冷却至室温，过滤除去碳酸钾固体，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：乙酸乙酯：石油醚＝1：10)纯化，得到目标产品2-溴-1-氟-3-甲氧基-4-硝基苯(10-7)(600mg,收率56.7％)性状：黄色固体。
化合物10-8：
Figure PCTCN2020086871-appb-000119
室温下将2-溴-1-氟-3-甲氧基-4-硝基苯(10-7)(600mg,2.39mmol)，1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(485.2mg，2.65mmol)和碳酸钾(999.25mg，7.18mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，反应体系在氩气氛下加热至60℃搅拌反应过夜。反应完全后将反应液冷却至室温，过滤除去碳酸钾固体，滤液减压浓缩，得到粗品目标产品1-(1-(2-溴-3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(10-8)(700mg)性状：黄色固体。
LCMS:Rt:1.005min；MS m/z(ESI):410.2[M+H]。
化合物10-9：
Figure PCTCN2020086871-appb-000120
室温下将1-(1-(2-溴-3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(10-8)(350mg,0.85mmol)，甲基三氟硼酸盐(305mg，2.5mmol)，碳酸钠(265mg，2.5mmol)和[1,1'-双(二苯 基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(124.4mg，0.17mmol)加到1,4-二氧六环/水(12mL/3mL)中。反应体系在氩气氛下加热至60℃搅拌反应5小时。反应完全后将反应液冷却至室温，过滤除去碳酸钠固体，滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到纯品目标产物1-(1-(3-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(10-9)(70mg，收率：23.7％)性状：黄色固体。
LCMS:Rt:0.840min；MS m/z(ESI):349.3[M+H]。
化合物10-10：
Figure PCTCN2020086871-appb-000121
室温下将1-(1-(3-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(10-9)(70mg,0.20mmol)，钯碳催化剂(10mg，10％)加入到于四氢呋喃(10mL)中，体系在氢气氛下加热至40℃搅拌反应过夜。反应完全后将反应液冷却至室温，过滤除去钯碳催化剂，滤液减压浓缩，得到粗品目标产品2-甲氧基-3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(10-10)(55mg)性状：黄色固体。
LCMS:Rt:0.300min；MS m/z(ESI):319.3[M+H]。
化合物10：
Figure PCTCN2020086871-appb-000122
室温下将2-甲氧基-3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(10-10)(55mg,0.17mmol)，(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)(49.2mg，0.12mmol)溶于异丙醇(10mL)中再加入三氟乙酸(58.14mg,0.51mmol)，反应体系用氩气保护后加热至100℃搅拌反应过夜。反应完全后将反应液冷却至室温并减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到纯品目标产物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-3-甲基-4-(4- (4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(10)(12.0mg，收率：15％)性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.89-8.85(m,3H),8.27(s,1H),8.03(d,J＝12.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.55-3.30(m,10H),3.06-3.04(m,1H),2.87-2.82(m,5H),2.32(s,3H),2.17-2.13(m,2H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),1.95-1.91(m,2H)..
31P NMR(162MHz,MeOD)δ53.11
LCMS：Rt:0.911min；MS m/z(ESI):696.2[M+H]
实施例11、(6-((5-溴-2-((5-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物11)的制备化合物11-6：
Figure PCTCN2020086871-appb-000123
室温下将6-氟-5-碘吡啶-2-醇(11-5)(900mg，3.78mmol)，1,1,1-三氟-2-碘乙烷(3.96g，18.9mmol)，碳酸铯(6.1g，18.9mmol)加入到微波管中，再加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后用微波加热反应液到100℃反应3小时。反应完全后反应液用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物用制备薄层色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚)纯化，得到目标中间体2-氟-3-碘-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(11-6)(300mg,收率：25％),性状:无色油状物。
LCMS:Rt:1.56min；MS m/z(ESI):N/A。
化合物11-7：
Figure PCTCN2020086871-appb-000124
室温下将2-氟-3-碘-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(11-6)(400mg，1.25mmol)加入到浓硫酸(7mL)中，冰浴下分批加入硝酸钾(2.5g)。加完后让反应液升温到室温反应16小时至反应完全，将反应液倒入冰水中，化合物用乙酸乙酯萃取，所得的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标化合物2-氟-3-碘-5-硝基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(11-7)(390mg,收率:86％),性状:黄色油状物。直接用于下一步。化合物11-8：
Figure PCTCN2020086871-appb-000125
室温下将2-氟-3-碘-5-硝基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(11-7)(300mg，0.82mmol)，1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(150mg,0.82mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，然后让反应液在室温下反应1小时至反应完全。将反应液减压浓缩，残余物用制备薄层色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝1:10)纯化，得到目标产物1-(1-(3-碘-5-硝基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(11-8)(270mg,收率:50％),性状:黄色固体。
LCMS:Rt:1.10min；MS m/z(ESI):530.0[M+H]。
化合物11-9：
Figure PCTCN2020086871-appb-000126
室温下将1-(1-(3-碘-5-硝基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(11-8)(140mg，0.264mmol)，乙烯基三氟硼酸钾(354mg，2.64mmol)和碳酸钠(280mg，2.64mmol)加入到二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中，体系用氩气置换3次后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(37mg，0.0528mmol)。反应体系在氩气氛下加热至100℃搅拌反应4小时。将反应液减压浓缩，旋干，残余物用制备薄层色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝1:10)纯化，得到目标产物1-甲基-4-(1-(5-硝基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)哌嗪(11-9)(100mg,收率:88％),性状:棕色固体。
LCMS:Rt:1.338min；MS m/z(ESI):430.3[M+H]。
化合物11-10：
Figure PCTCN2020086871-appb-000127
室温下将1-甲基-4-(1-(5-硝基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)哌嗪(11-9)(80mg，0.186mmol)加入到甲醇(20mL)中，再加入加入钯碳催化剂(200mg)，反应体系在氢气氛下加热至50℃搅拌反应4小时。将反应液过滤，滤液减压，得到目标产物5-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-胺(11-10)(60mg,收率:80％),性状:棕色固体。
LCMS:Rt:1.19min；MS m/z(ESI):402.4[M+H]。
化合物11：
Figure PCTCN2020086871-appb-000128
室温下将5-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-胺(11-10)(80mg,0.199mmol),(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)(83mg,0.199mmol)和三氟乙酸(227mg,1.99mmol)加入到异丙醇(6mL)中。反应液在氩气氛下加热至100℃搅拌反应16小时。反应完全后将反应液冷却至室温，然后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((5-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦-三氟乙酸盐(11)(30mg,收率:19％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.86(dd,J＝12.8Hz,2.0Hz,2H),8.72(br,1H),8.28(s,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.84(s,1H),4.88-4.81(m,2H),3.55-3.51(m,2H),3.31(br,8H),3.13-3.08(m,1H),2.96-2.91(m,2H),2.86(s,3H),2.57-2.51(m,2H),2.16-2.13(m,2H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),1.90-1.82(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).
31P NMR(162.0MHz,DMSO)：δ52.93.
19F NMR(376.5MHz,DMSO)：δ-75.19,-77.25.
LCMS:Rt:1.191min；MS m/z(ESI):779.2[M+H]。
实施例12、(7-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物12)的制备
化合物12-12：
Figure PCTCN2020086871-appb-000129
室温下将咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺(12-11)(500mg，3.75mmol)溶于醋酸(5mL),加入氯化碘(611,3.75mmol)的醋酸(5mL)溶液。混合物在室温下搅拌反应2小时至反应完全。将反应液倒入冰水中，混合物用乙酸乙酯/甲醇(10:1，20mL×5)萃取，有机相合并后干燥过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇/二氯甲烷＝1:100～20:100)纯化，得到目标产品8-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺(12-12)(630mg，收率：64％)性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ：7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(s,1H),6.55-6.52(m,1H),6.40(d,J＝1.6Hz,1H),5.83(brs,2H).
化合物12-13：
Figure PCTCN2020086871-appb-000130
室温下将8-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺(12-12)(100mg，0.38mmol)和二甲基氧化磷(60mg,0.77mmol)溶于N’N-二甲基甲酰胺(5mL),再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(35mg,0.04mmol),4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(44mg,0.07mmol)和碳酸铯(375mg,1.16mmol)。反应液在氩气氛下加热至100℃搅拌反应5小时至反应完全。反应重复三次后将三个批次反应液合并减压浓缩，残余物通过制备薄层色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇/二氯甲烷＝1:5)纯化，得到目标化合物(7-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)二甲基氧化膦(12-13)(120mg，收率：49％)，性状：白色固体。
LCMS:Rt:0.348min；MS m/z(ESI):210.0[M+H]。
化合物12-14：
Figure PCTCN2020086871-appb-000131
室温下将(7-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)二甲基氧化膦(12-13)(100mg，0.47mmol)和5-溴-2，4-二氯吡啶(108mg,0.47mmol)溶于N’N-二甲基甲酰胺(4mL)中,然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(43mg,0.05mmol),4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(54mg,0.09mmol)和碳酸铯(305mg,0.94mmol)。反应液在氩气氛下加热至100℃搅拌反2小时至反应完全。反应液减压浓缩后，所得残余物用制备薄层色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇/二氯甲烷＝1:4)纯化，得到目标化合物(7-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)二甲基氧化膦(12-14)(30mg，收率：7.5％)，性状：棕色固体。
LCMS:Rt:0.348min；MS m/z(ESI):401.9[M+H]。
化合物12：
Figure PCTCN2020086871-appb-000132
室温下将(7-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)二甲基氧化膦(12-14)(20mg，0.05mmol)，5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(6-10)(16.6mg，0.05mmol)和三氟乙酸(28.7mg，0.25mmol)溶于异丙醇(3mL)中。反应液在100℃条件下搅拌反应8小时至反应完全，将反应液冷却至室温后减压浓缩。残余物通过高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得纯品目标产物(7-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(12)(5mg，收率：14.7％)，性状：白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：8.98(d,J＝7.2Hz,1H),8.42(brs,1H),8.32(s,1H),8.27(brs,1H),7.94(dd,J＝7.2Hz,1.6Hz,1H),7.77(s,1H),6.88(s,1H),3.89(s,3H),3.30-3.05(m,9H),2.97-2.91(m,4H),2.83(s,3H),2.61-2.54(m,2H),2.13-2.10(m,2H),2.05(s,3H),2.01(s,3H),1.90-1.86(m,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-77.08
31P NMR(162MHz,CD 3OD)δ：32.33
LCMS：MS m/z(ESI):696.5[M+H]
实施例13、(6-((5-溴-2-((3-氟-2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物13)的制备
化合物13-9：
Figure PCTCN2020086871-appb-000133
室温下将1-(6-溴-2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(2-8)(300mg,0.69mmol)，甲基氟硼酸钾(336mg,2.78mmol)和碳酸钠(295mg,2.78mmol)加入到二氧六环(8mL)和水(2mL)中，反应液用氩气保护后加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(101mg,0.138mmol)。反应液在氩气保护下加热至100℃搅拌反应4小时至反应完全。将反应液直接减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝1:30～1:10)纯化，得到目标产物1-(1-(2-氟-3-甲氧基-6-甲基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(13-9)(250mg,收率：68％)，性状:黄色固体。
LCMS:Rt:0.832min；MS m/z(ESI):367.2[M+H]。
化合物13-10：
Figure PCTCN2020086871-appb-000134
室温下将1-(1-(2-氟-3-甲氧基-6-甲基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(13-9)(250mg,0.68mmol)，溶于甲醇(15mL)并加入钯碳催化剂(50mg)，反应液在氢气氛下加热至50℃搅拌反应4小时至反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产物3-氟-2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(13-10)(150mg,收率：66％)，性状:黄色固体。
LCMS:Rt:0.525min；MS m/z(ESI):337.2[M+H]。
化合物13：
Figure PCTCN2020086871-appb-000135
室温下将3-氟-2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(13-10)(150.0mg，0.44mmol)和((6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)(182.0mg，0.44mmol)溶于异丙醇(3mL)中，再加入三氟乙酸(501.6mg，4.4mmol)；将反应液加热至100℃搅拌反应36小时。反应完全后将反应液冷却至室温，然后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((3-氟-2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(13)(60mg,收率:19.1％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.92-8.86(m,2H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.41(s,1H),3.87(s,3H),3.27-3.17(m,9H),3.13-3.06(m,3H),3.06-2.94(m,1H),2.80(s,3H),2.16(s,3H),2.13(s,6H),2.08-2.05(m,2H),1.86-1.67(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-77.29,-140.43
31P NMR(162MHz,MeOD):δ52.87
LCMS:Rt:0.964min；MS m/z(ESI):714.6[M+H]。
实施例14、(6-((5-溴-2-((3-乙基-2-氟-6-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物15)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000136
化合物15-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000137
室温下将2-溴-1,3二氟-5-甲氧基-4-硝基苯(410mg，1.53mmol)，碳酸钾(640mg，4.59mmol)，1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(280mg，1.53mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，反应在45℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，得到目标产品1-(1-(2-溴-3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(15-2)(500mg，收率：80％)，性状：黄色固体。
LCMS：Rt:1.164min；MS m/z(ESI):433.1[M+H] +。
化合物15-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000138
室温下将1-(1-(2-溴-3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(15-2)(300mg，0.7mmol)，乙烯基氟硼酸钾(94mg，2.8mmol)，碳酸钠(74mg，0.7mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(100mg，0.14mmol)溶于二氧六环(4.8mL)和水(0.8mL)中，反应在100℃和氮气氛下搅拌12小时。反应完全后将反应混合物过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，得到目标产品1-(1-(3-氟-5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(15-3)(180mg，收率：68％)，性状：黄色固体。
LCMS：Rt:1.265min；MS m/z(ESI):379.3[M+H]。
其余步骤参考实施例2的合成方法，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((3-乙基-2-氟-6-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(15)性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.85(d,J＝9.6Hz,2H),8.72(br,1H),8.23(brs,1H),7.89(br,1H),6.72(s,1H),3.83(s,3H),3.49-3.20(m,10H),3.13-3.05(m,1H),2.93-2.85(m,2H),2.89(s,3H),2.71-2.64(m,2H),2.19-2.12(m,2H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),1.95-1.86(m,2H),1.09-1.05(m,3H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-77.28,-124.69
31P NMR(162MHz,MeOD):δ53.24
LCMS:Rt:1.162min；MS m/z(ESI):728.1[M+H]。
实施例15、(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物16)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000139
参考实施例23的合成方法，用5-甲基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(7-9)代替2-甲氧基-5-乙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(6-10)，得到目标化合物(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(16)性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ9.35(d,J＝3.2Hz,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(t,J＝7.2Hz,1H),7.75(t,J＝7.2Hz,1H),7.37(s,1H),6.79(s,1H),3.86(s,3H),3.40-3.12(m,10H),3.00-2.85(m,3H),2.85(s,3H),2.15-2.11(m,2H),2.15(s,3H),2.11(s,3H),1.92-1.83(m,5H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-77.20
31P NMR(162MHz,MeOD):δ46.43
LCMS:Rt:1.039min；MS m/z(ESI):695.2[M+H]。
实施例16、(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)-1,4-二氮杂庚环-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物17)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000140
化合物17-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000141
室温下将1-甲基哌啶-4-酮(565mg,5.0mmol),1,4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(500mg,2.5mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中,向上述反应液中加入乙酸(150mg,2.5mmol),反应在室温下搅拌3小时。将三乙酰基硼氢化钠(1.1g,5.0mmol)加入到反应液中,反应在室温下继续反应过夜至反应完全。将反应液减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝1:20)纯化，得到目标产品4-(1-甲基哌啶-4-基)-1,4-二氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯(17-2)(600mg，收率：81％)，性状：黄色液体。
LCMS：Rt:0.445min；MS m/z(ESI):298.4[M+H] +。
化合物17-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000142
室温下将4-(1-甲基哌啶-4-基)-1,4-二氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯(17-2)(300mg,1.0mmol)溶解于二氯甲烷(14mL)和三氟乙酸(2mL)中，反应在室温下反应2小时至反应完全。将反应溶液减压浓缩，得到粗品目标化合物1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷三氟乙酸盐(17-3)(320mg,粗品)，性状：黄色固体。
化合物17-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000143
室温下将1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷三氟乙酸盐(17-3)(320mg,1.6mmol)，1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(400mg,1.6mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入碳酸钾(441mg,3.2mmol),将反应液加热至50℃反应4小时。反应完全后将反应液过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇/二氯甲烷＝1/50)纯化，得到目标产物1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷(17-4)(300mg，收率：46％)，性状：黄色固体。
LCMS：Rt:0.783min；MS m/z(ESI):429.3[M+H]。
其余步骤参考实施例2的合成方法，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)-1,4-二氮杂庚环-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(17)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.87-8.81(m,3H),8.28(brs,1H),8.11(d,J＝9.6Hz,1H),7.64(s,1H),6.88(s,1H),3.86(s,3H),3.75-3.55(m,7H),3.48-3.40(m,2H),3.20-3.12(m,4H),2.93(s,3H),2.58-2.43(m,4H),2.26-2.12(m,4H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),0.89(t,J＝7.6Hz,3H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-76.96
31P NMR(162MHz,MeOD):δ52.78
LCMS:Rt:0.893min；MS m/z(ESI):722.3[M+H]。
实施例17、3-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖己环-2-酮三氟乙酸盐(化合物18)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000144
化合物18-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000145
室温下将4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(10.0g，42.87mmol)，3-氨基-1-丙醇(6.4g，85.74mmol)和醋酸(3.9g，64.30mmol)溶于1,2-二氯乙烷(100mL)中，反应在50℃下搅拌4小时；冷却至室温后加入三乙酰氧基硼氢化钠(18.2g，85.74mmol)，室温反应2小时，加水100ml淬灭后用二氯甲烷(100ml X 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，旋干得到目标化合物4-((3-羟丙基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(12.0g收率：96％)，直接用于下一步。
LCMS:Rt:1.216min；MS m/z(ESI):293.4[M+H].
化合物18-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000146
室温下将4-((3-羟丙基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(18-2)(4.0g,13.68mmol和三乙胺(6.91g，68.40mmol)，溶于四氢呋喃(60mL)，加入N,N'-羰基二咪唑(2.66g，16.42mmol)，室温反应5小时后加入DBU(1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯)(2.08g，13.68mmol),加热70℃反应半小时，反应完全后降至室温，加乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)萃取分液，有机相用饱和食盐水洗(50ml)，硫酸钠干燥，旋干得到粗品后用硅胶柱洗脱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到目标化合物4-(2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)哌啶-1-羧酸苄酯(18-3)(3.8g收率：86％)。
LCMS:Rt:1.495min；MS m/z(ESI):319.3[M+H]。
化合物18-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000147
室温下将4-(2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)哌啶-1-羧酸苄酯(18-3)(1.8g，5.65mmol)，溶于18ml的乙醇中，加入Pd/C(180mg，10％)，用氢气球置换3次，在氢气氛围下室温反应4小时，反应完全后用硅藻土过滤旋干，得到3-(哌啶-4-基)-1,3-噁吖己环-2-酮(18-4)(0.6g，收率：61％)。
LCMS:Rt:0.323min；MS m/z(ESI):185.2[M+H].
其余步骤参考实施例2的合成方法，将1-溴-2,3-二氟-4-甲氧基苯替换为1-溴-2-氟-4-甲 氧基苯，1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪替换为化合物3-(哌啶-4-基)-1,3-噁吖己环-2-酮(18-4)，得到目标化合物3-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖己环-2-酮三氟乙酸盐(18)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.90-8.88(m,2H),8.82(brs,1H),8.26(brs,1H),8.07(d,J＝9.6Hz,1H),7.48(s,1H),6.98(s,1H),4.29-4.22(m,3H),3.88(s,3H),3.42-3.38(m,2H),3.31-3.27(m,2H),3.14-3.07(m,2H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),2.19-2.13(m,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),2.11-2.04(m,2H),1.90-1.86(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-77.01
31P NMR(162MHz,MeOD):δ53.04
LCMS:Rt:1.475min；MS m/z(ESI):709.2[M+H]。
实施例18、(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-乙烯基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物19)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000148
化合物19-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000149
室温下将1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(6-9)(100mg，0.277mmol)，还原铁粉(78mg，1.39mmol)，氯化铵(75mg，1.39mmol)，加入到乙醇(7.5mL)和水(1.5mL)中，氩气置换3次，升温到70℃搅拌反应2小时。反应液过滤，浓缩，加入二氯甲烷溶解,通过硅胶板制备(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离纯化得到产物2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-乙烯基苯胺(19-2)(60mg,收率:66％),性状:棕色固体。
LCMS:Rt:0.27min；MS m/z(ESI):331.3[M+H]。
化合物19：
Figure PCTCN2020086871-appb-000150
室温下将2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-乙烯基苯胺(19-2)(50mg,0.151mmol),(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)(63mg,0.151mmol)和三氟乙酸(87mg,0.755mmol)溶于异丙醇(4mL)中，反应液在氩气氛围下加热至100℃搅拌反应24小时。将反应混合物减压浓缩，加入甲醇(5mL)溶解过滤后用高效液相制备色谱法纯化(洗脱剂梯度参考实施例1)得到目标化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-乙烯基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(19)(4.5mg,收率：4.2％)，性状：白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.87-8.82(m,3H),8.26(brs,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(s,1H),6.95-6.90(m,1H),6.77(s,1H),5.27-5.21(m,1H),5.00-4.88(m,1H),3.87(s,3H),3.45-3.10(m,9H),2.95-2.86(m,2H),2.83-2.77(m,2H),2.82(s,3H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),2.13-2.08(m,2H),1.91-1.84(m,2H).
31P NMR(162.0MHz,MeOD)：δ53.01.
19F NMR(376.5MHz,MeOD)：δ-77.16.
LCMS:Rt:1.06min；MS m/z(ESI):708.3[M+H]。
实施例19、(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物28)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000151
参考实施例11的合成方法，将1,1,1-三氟-2-碘乙烷替换为碘甲烷，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(28)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：8.85-8.79(m,3H),8.24(s,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.90(s,1H),3.94(s,3H),3.42-3.38(m,2H),3.10-2.85(m,10H),2.78-2.72(m,1H),2.62(s,3H),2.46(q,J＝7.6Hz,2H),2.15(s,3H),2.12(s,3H),2.05-2.01(m,2H),1.79-1.72(m,2H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-76.91.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：52.74.
LCMS：Rt:1.109min；MS m/z(ESI):711.3[M+H] +。
实施例20、(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物30)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000152
化合物30-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000153
室温下将2,6-二氯-3-甲基-5-硝基吡啶(500mg，2.42mmol)和甲醇(120mg，3.63mmol)加入到四氢呋喃(10mL)中，溶液用冰浴冷却到0℃，再加入钠氢(120mg，2.90mmol)，反应在0℃下搅拌反应10分钟，然后自然升温到室温反应1小时。反应完全后将反应液减压浓缩，残余物用乙酸乙酯溶解后用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产物2-氯-6-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶(30-2)和2-氯-6-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶(30-2a)的混合物(338mg,收率：69％),性状:黄色固体。
化合物30-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000154
室温下将2-氯-6-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶(30-2)和2-氯-6-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶(30-2a)的混合物(200mg，0.987mmol)，1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(200mg，0.987mmol)和碳酸钾(410mg，2.96mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，将反应液加热至50℃反应4小时至反应完全。化合物过滤，滤液减压浓缩，残余物用石油醚打浆，混合物过滤，得到粗品目标化合物1-(1-(6-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(30-3)和1-(1-(6-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(30-3a)的混合物(140mg,收率:35％),性状:黄色固体。直接用于下一步。
LCMS:Rt:1.09min；MS m/z(ESI):350.2[M+H]。
化合物30-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000155
室温下将1-(1-(6-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(30-3)和1-(1-(6-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(30-3a)的混合物(120mg，0.343mmol)，钯碳催化及(50mg)加入到甲醇(10mL)中，反应体系在氢气氛下加热至50℃反应4小时。反应完全后将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标化合物2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-苯胺(30-4)和6-甲氧基-5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-苯胺(30-4a)(100mg,收率:91％),性状:棕色固体。
LCMS:Rt:0.47min；MS m/z(ESI):320.5[M+H]。
其余步骤参考实施例11的合成方法，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(30)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：8.89-8.84(m,3H),8.27(s,1H),8.05(d,J＝9.6Hz,1H),7.79(s,1H),3.95(s,3H),3.67-3.63(m,2H),3.34(br,8H),3.14-3.11(m,1H),3.04-2.97(m,2H),2.86(s,3H),2.18-2.10(m,2H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),2.11(s,3H),1.92-1.87(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-77.18.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：52.99.
LCMS：Rt:1.214min；MS m/z(ESI):695.5[M+H] +。
实施例21、(6-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物37)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000156
化合物37-2
Figure PCTCN2020086871-appb-000157
室温下将2,3,6-三氯吡啶(37-1)(2g，11mmol)溶于浓硫酸(10mL)和发烟硝酸(12.4mL)的混合物中，反应在100℃下搅拌反应12小时。反应完全后将反应混合物倒入冰水(50mL)中，混合物过滤，滤饼干燥，得到目标产品2,3,6-三氯-5-硝基吡啶(37-2)(1.43g，收率：58％)，性状：白色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：8.75(s,1H).
化合物37-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000158
0℃下将2,3,6-三氯-5-硝基吡啶(37-2)(500mg，2.2mmol)和甲醇(71mg，2.2mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，再加入钠氢(79mg，3.3mmol)；反应在0℃下继续搅拌反应0.5小时后，反应用水(50mL)淬灭，混合物用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产品2,3-二氯-6-甲氧基-5-硝基吡啶(37-3)和2,5-二氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(37-3A)的混合物(400mg，收率：82％)，性状：黄色固体。
化合物37-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000159
室温下将2,3-二氯-6-甲氧基-5-硝基吡啶(37-3)和2,5-二氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(37-3A)的混合物(400mg，1.8mmol)，碳酸钾(871mg，6.3mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(330mg，1.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应在70℃下搅拌反应1小时。将混合物过滤，滤液减压浓缩后旋干，残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，得到目标产品1-(1-(3-氯-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(37-4)和1-(1-(5-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(37-4A)的混合物(500mg，收率：75％)，性状：黄色固体。
LCMS:Rt:0.936min；MS m/z(ESI):370.2[M+H]。
化合物37-5：
Figure PCTCN2020086871-appb-000160
室温下将1-(1-(3-氯-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(37-4)和1-(1-(5-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(37-4A)的混合物(130mg，0.35mmol)，还原铁粉(99mg，1.76mmol)和氯化铵(160mg，2.9mmol)溶于乙醇(4mL)和水(1mL)的混合液中，反应体系用氮气置换3次后加热至70℃下搅拌反应2小时.反应完全后将反应混合物过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产品5-氯-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(37-5)和5-氯-6-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(37-5A)的混合物(110mg，收率：92％)，性状：黄色固体。
LCMS:Rt:0.786min；MS m/z(ESI):340.2[M+H] +。
化合物37：
Figure PCTCN2020086871-appb-000161
室温下将5-氯-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(37-5)和5-氯-6-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(37-5A)的混合物(60mg，0.18mmol)，(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)(74mg，0.18mmol)和三氟乙酸(205mg，1.8mmol)溶于异丙醇(3mL)中，将反应液加热至100℃搅拌反应12小时；反应完全后将反应液冷却至室温减压浓缩，残余物通过高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得纯品目标产物(6-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(37)5.5mg，收率：4.2％，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：8.86-8.82(m,3H),8.29(s,1H),8.16-8.13(m,2H),3.97(s,3H),3.90-3.87(m,2H),3.28-3.08(m,8H),3.00-2.86(m,3H),2.79(s,3H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),2.08-2.05(m,2H),1.81-1.79(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-77.15.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：52.75.
LCMS：Rt:1.154min；MS m/z(ESI):715.2[M+H] +。
实施例22、(6-((5-溴-2-((5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物60)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000162
参考实施例11合成方法，将乙烯基三氟硼酸钾替换为甲基硼酸，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(60)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：8.89-8.86(m,2H),8.74(brs,1H),8.28(s,1H),7.95(d,J＝12.0Hz,1H),7.74(s,1H),4.89-4.79(m,2H),3.69-3.66(m,2H),3.54(br,8H),3.32-3.30(m,1H),2.97-2.91(m,5H),2.21-2.13(m,2H),2.16(s,6H),2.13(s,3H),2.00-1.90(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ:-75.18,-76.61.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：53.04.
LCMS：Rt:1.179min；MS m/z(ESI):765.2[M+H] +。
实施例23、(3-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物77)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000163
化合物77-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000164
室温下将喹啉-3-胺(77-1)(1g，6.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在0℃下滴加碘代丁二酰亚胺(1.7g，7.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，反应在室温下搅拌1小时。反应完全后将反应混合物倒入水(100mL)中，混合物用乙酸乙酯(50mL X3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚：乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.5)纯化，得到目标产品4-碘喹啉-3-胺(77-2)(670mg，收率：36％)，性状：黄色固体
LCMS:Rt:1.505min；MS m/z(ESI):271.0[M+H]。
化合物77-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000165
室温下将4-碘喹啉-3-胺(77-2)(370mg，1.37mmol)，二甲基氧化膦(214mg，2.74mmol)，碳酸铯(1.34g，4.11mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(247mg，0.27mmol)和4,5- 双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(258mg，0.54mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，体系在氮气保护下加热至100℃下搅拌反应12小时。反应完全后将反应混合物过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝20:1，Rf＝0.5)纯化，得到目标产品(3-氨基喹啉-4-基)二甲基氧化膦(77-3)(180mg，收率：60％)，性状：黄色固体。
LCMS:Rt:1.235min；MS m/z(ESI):221.3[M+H]。
化合物77-4
Figure PCTCN2020086871-appb-000166
室温下将(3-氨基喹啉-4-基)二甲基氧化膦(77-3)(180mg，0.82mmol)，5-溴-2,4-二氯嘧啶(374mg，1.64mmol)和二异丙基乙基胺(1.06g，8.2mmol)溶于乙醇(5mL)中，体系在氮气保护下加热至100℃搅拌反应12小时。反应完全后将反应混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，得到目标产品(3-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(77-4)(120mg，收率：36％)，性状：黄色固体。
LCMS:Rt:1.620min；MS m/z(ESI):413.0[M+H]。
化合物77：
Figure PCTCN2020086871-appb-000167
室温下将(3-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(77-4)(30mg，0.072mmol)，2-甲氧基-5-乙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(6-10)(35.8mg，0.108mmol)和三氟乙酸(114mg，1.0mmol)溶于异丙醇(5mL)中，反应在100℃下搅拌12小时。反应完全后将反应液冷却并减压浓缩，残余物通过高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得纯品目标产物(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5乙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(77)11.1mg，收率：20％，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：9.32(d,J＝3.6Hz,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.85-7.81(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.40(s,1H),6.81(s,1H),3.86(s, 3H),3.38(br,8H),3.17-3.14(m,2H),3.07-3.02(m,1H),2.91-2.88(m,5H),2.27-2.26(m,2H),2.15-2.11(m,2H),2.15(s,3H),2.11(s,3H),1.90-1.83(m,2H),0.68(br,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-76.87.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：46.34.
LCMS：Rt:0.903min；MS m/z(ESI):707.3[M+H] +。
实施例24、(6-((5-溴-2-((5-环丙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物87)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000168
参考实施例11的合成方法，将乙烯基氟硼酸钾替换为环丙基氟硼酸钾，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((5-环丙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(87)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：8.87-8.82(m,2H),8.70(br,1H),8.25(s,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.43(s,1H),4.82-4.78(m,2H),3.95-3.91(m,2H),3.32-3.30(m,8H),3.14-3.04(m,1H),2.98-2.91(m,2H),2.83(s,3H),2.17-2.12(m,2H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),1.93-1.81(m,3H),0.7-0.77(m,2H),0.45-0.44(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-75.19,-77.25.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：52.93.
LCMS：Rt:1.341min；MS m/z(ESI):791.3[M+H] +。
实施例25、(2-((5-溴-2-((5-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物88)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000169
化合物88-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000170
室温下将2-萘胺(2.0g,13.96mmol)和二氯碘酸苄三乙基铵(4.86g,13.96mmol)溶于45ml二氯甲烷和15ml甲醇中，反应液在室温下反应1小时。反应完全后将反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，收集有机相减压浓缩。通过硅胶柱洗脱(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得到1-碘代-2-萘胺(88-2)(4.0g，棕色固体)。
LCMS:Rt:1.919min；MS m/z(ESI):270.2[M+H]。
化合物88-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000171
室温下将1-碘代-2-萘胺(88-2)(100mg,0.37mmol),二甲基氧磷(43.5mg,0.56mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(23.1mg,0.04mmol)，醋酸钯(8.96mg,0.04mmol)和磷酸钾(235.32mg,1.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺和水(4mL/1mL)中，将反应液加热至120℃搅拌反应18小时。反应完全后将反应液冷却至室温，然后加入10mL水，用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥,得粗品化合物，通过制备版纯化得到((2-氨基萘-1-基)二甲基氧膦(88-3)(60mg,棕色固体.)
LCMS:Rt:1.318min；MS m/z(ESI):220.3[M+H]。
化合物88-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000172
室温下将((2-氨基萘-1-基)二甲基氧膦(88-3)(220mg,1.0mmol)溶于乙醇(2.0mL)中，再加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(457.8mg,2.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(517.08g,4.0mmol)。反应液在氩气保护下加热至110℃搅拌反应24小时至反应完全。将反应液直接减压浓缩，残余物通过制备版(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化得到(2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧膦(88-4)(25mg,收率：6.05％)。
其余步骤参考实施例11的合成方法，将化合物2-4替换为化合物88-4，得到目标化合物(2-((5-溴-2-((5-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(88)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(brs,1H),7.99-7.92(m,3H),7.78(s,1H),7.68-7.63(m,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),4.85-4.78(m,2H),3.37-3.34(m,2H),3.30-3.10(m,8H),2.90-2.82(m,3H),2.80(s,3H),2.23-2.20(m,2H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),2.05-2.02(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.74(br,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-75.21,-77.11.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：47.32.
LCMS：Rt:1.092min；MS m/z(ESI):777.2[M+H] +。
实施例26、(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基硫化膦三氟乙酸盐(化合物89)的合成
Figure PCTCN2020086871-appb-000173
化合物89：
Figure PCTCN2020086871-appb-000174
室温下将2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-苯胺(30-4)和6-甲氧基-5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-苯胺(30-4a)的混合物(50mg,0.157mmol),(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基硫化膦(6-5)(68mg,0.157mmol)和三氟乙酸(90mg,0.785mmol)加入到异丙醇(10mL)中。反应液在氩气氛下加热至100℃搅拌反应16小时。将反应混合物减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基) 吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基硫化膦三氟乙酸盐(89)(15mg,收率：13.4％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ8.89(s,1H),8.85(s,1H),8.26(brs,2H),8.08(d,J＝9.2Hz,1H),7.77(s,1H),3.91(s,3H),3.41-3.31(m,2H),2.85-2.74(m,10H),2.61-2.58(m,1H),2.51(s,3H),2.38(s,3H),2.34(s,3H)，1.99-1.96(m,2H),1.79(s,3H),1.71-1.65(m,2H).
31P NMR(162.0MHz,MeOD)：δ33.98.
19F NMR(376.5MHz,MeOD)：δ-76.94.
LCMS:Rt:1.385min；MS m/z(ESI):713.3[M+H]。
实施例27、(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物90)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000175
化合物90-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000176
室温下将4-氧代哌啶基-1-甲酸苄酯(90-1)(3.0g,12.88mmol)和N-甲基高哌嗪(1.8g,15.45mmol)溶于1,2二氯乙烷(15mL)中，然后加入醋酸(1mL)。反应液在氩气保护下加热至50℃搅拌反应2小时,待将反应冷却至室温后加入醋酸硼氢化钠(8.2g,38.64mmol)。反应继续进行至反应完全后将反应液加入碳酸氢钠水溶液中，混合物用二氯甲烷(50mL X 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产物4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(90-2)(4.2g,收率：99％)，性状:无色油状液体。
LCMS:Rt:0.684min；MS m/z(ESI):332.4[M+H]。
化合物90-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000177
室温下将4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(90-2)(990mg,3.0mmol)溶于甲醇(15mL)中并加入钯碳催化剂(200mg)，反应液在氢气氛下常温搅拌反应过夜至反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产物1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-高哌嗪(90- 3)(420mg,收率：71.2％)，性状:无色油状液体。
LCMS:Rt:0.385min；MS m/z(ESI):198.4[M+H]。
化合物90-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000178
室温下将1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-高哌嗪(90-3)(176mg,0,887mmol)和1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(200mg,0,。806mmol)溶于乙腈(15mL)中，然后加入碳酸钾(1.63g,2.418mmol)。反应液在氩气保护下加热至80℃搅拌反应4小时至反应完全。将反应液直接减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝1:30～1:10)纯化，得到目标产物1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基-1,4-高哌嗪(90-4)(180mg,收率：47.4％)，性状:黄色液体。
LCMS:Rt:0.848min；MS m/z(ESI):427.2[M+H]。
化合物90-5：
Figure PCTCN2020086871-appb-000179
室温下将1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基-1,4-高哌嗪(90-4)(200mg，0.47mmol)，乙烯基氟硼酸钾(189mg，1.41mmol)，碳酸钠(150mg，1.41mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(69mg，0.2mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合液中，反应在氮气保护下升温至100℃下搅拌反应12小时。反应完全后将反应混合物过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝20:1，Rf＝0.5)纯化，得到目标产品1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基-1,4-高哌嗪(90-5)(130mg，收率：69％)，性状：黄色固体。
LCMS:Rt:0.863min；MS m/z(ESI):375.4[M+H]。
化合物90-6：
Figure PCTCN2020086871-appb-000180
室温下将1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基-1,4-高哌嗪(90-5)(100mg,0.27mmol)溶于乙醇(15mL)并加入钯碳催化剂(20mg)，反应液在氢气氛下升温至50度搅拌反应3小时至反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产物5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(90-6)(65mg,收率：70.7％)，性状:棕色油状液体。
LCMS:Rt:0.531min；MS m/z(ESI):347.5[M+H]。
化合物90：
Figure PCTCN2020086871-appb-000181
室温下将5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(90-6)(50.0mg，0.15mmol)和(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)(40mg，0.10mmol)溶于异丙醇(3mL)中，再加入三氟乙酸(114mg，1.0mmol)；将反应液加热至100℃搅拌反应24小时。反应完全后将反应液冷却至室温，然后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度：同实施例1)纯化，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(90)(13.2mg,收率:18.9％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：8.89(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,2H),8.80(brs,1H),8.25(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,1H),6.88(s,1H),3.88-3.84(m,7H),3.66(br,2H),3.57-3.56(m,3H),3.27-3.23(m,2H),3.01(s,3H),2.91(t,J＝11.6Hz,2H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),2.38-2.32 (m,2H),2.24-2.21(m,2H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),2.09-1.99(m,2H),0.99(br,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-77.20.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：53.05.
LCMS：Rt:1.178min；MS m/z(ESI):722.4[M+H] +。
实施例28、3-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷酰基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮三氟乙酸盐(化合物91)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000182
化合物91-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000183
室温下将化合物4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(90-1)(6.0g,25.7mmol)，4-氨基-1-丁醇(9.2g，102.9mmol)和醋酸(2.3g,38.7mmol)加入到1,2-二氯乙烷(60mL)中，将反应液加热至50℃搅拌4小时，然后将反应液冷却至室温，再加入三乙酰基硼氢化钠(721.8mg,102.9mmol)，反应在室温下继续反应过夜。LC-MS检测反应完全后，反应液用2M的氢氧化钠水溶液和饱和的碳酸钾水溶液碱化，混合物用二氯甲烷萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，得到目标产物4-((4-羟基丁基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(91-2)(4.5g,收率：57％)，性状:无色油状物。
LCMS:Rt:0.856min；MS m/z(ESI):307.3[M+H]
化合物91-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000184
室温下将4-((4-羟基丁基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(91-2)(600mg,2.0mmol)，吡啶(0.62g，7.8mmol)加入到二氯甲烷(30mL)中，再加入三光气(0.2g,0.68mmol)，反应在室温下继续反应5小时至LC-MS检测反应完全。用2M的氢氧化钠水溶液和饱和碳酸钾水溶液淬灭反应，混合物用二氯甲烷萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚～乙酸乙酯：石油醚＝1:5)纯化，得到目标产物4-(2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)哌啶-1-羧酸苄酯(91-3)(100mg,收率：38％)，性状:白色固体。
LCMS:Rt:1.640min；MS m/z(ESI):333.2[M+H]。
化合物91-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000185
室温下将4-(2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)哌啶-1-羧酸苄酯(91-3)(100mg,0.30mmol)，钯碳催化剂(50mg)加入甲醇(2mL)中，反应液用氢气置换3次后在室温下反应3小时至LC-MS检测反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产物3-(哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(91-4)(80mg,收率：100％)，性状:无色油状物。
LCMS:MS m/z(ESI):199.2[M+H]。
化合物91-5：
Figure PCTCN2020086871-appb-000186
室温下将3-(哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(91-4)(80mg,0.40mmol)，1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(90.7mg,0.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，再加入碳酸钾(166.7mg,1.2mmol),将反应液加热至50℃搅拌反应4小时。LC-MS检测反应完全后将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚～乙酸乙酯：石油醚＝1:3)纯化，得到目标产物3-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(91-5)(120mg,收率：70％)，性状:黄色固体。
LCMS:Rt:1.918min；MS m/z(ESI):428.0[M+H]。
化合物91-6：
Figure PCTCN2020086871-appb-000187
室温下将3-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(91-5)(120mg,0.28mmol)，乙烯基三氟硼酸钾(150mg,1.12mmol)溶于二氧六环(3mL)和水(0.6mL)中，再加入磷酸钾(178mg,0.84mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(40mg,0.056mmol)，体系用氩气置换三次后加热至100℃搅拌反应4小时。LC-MS检测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚～乙酸乙酯：石油醚＝1:3)纯化，得到目标产物3-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(91-6)(60mg,收率：57％)，性状:黄色固体。
LCMS:Rt:870min；MS m/z(ESI):376.2[M+H]。
化合物91-7：
Figure PCTCN2020086871-appb-000188
室温下将3-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(91-6)(60mg,0.16mmol)和钯碳催化剂(50mg)加入甲醇(2mL)中，反应液用氢气置换3次后在室温下搅拌反应3小时。LC-MS检测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产物3-(1-(4-氨基-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(91-7)(40mg,收率：72％)，性状:黄色油状物。
LCMS:Rt:1.902min；MS m/z(ESI):378.2[M+H]。
化合物91：
Figure PCTCN2020086871-appb-000189
室温下将3-(1-(4-氨基-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(91-7)(40mg，0.11mmol)和(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)(38mg，0.09mmol)溶于异丙醇(5mL)中，再加入三氟乙酸(131mg，1.16mmol)；将反应液加热至100℃搅拌反应36小时。LC-MS检测反应完全，将反应液减压浓缩，残余物通过高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到目标化合物3-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷酰基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮三氟乙酸盐(91)(10mg,收率:12％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：8.89-8.85(m,3H),8.85(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(brs,1H),6.93(s,1H),4.14-4.12(m,3H),3.87(s,3H),3.33-3.25(m,4H),3.22(brs,2H),2.59-2.57(m,2H),2.17-2.14(m,1H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),2.04-2.02(m,2H),1.90(brs,4H),1.73(brs,2H),0.91-0.88(m,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-77.14.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：52.88.
LCMS：Rt:1.726min；MS m/z(ESI):725.3[M+H] +。
实施例29、(6-((5-溴-2-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物92)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000190
化合物92-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000191
室温下将2-氯-6-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶(30-2)和2-氯-6-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶(30-2a)的混合物(250mg，1.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，再加入N,N-二甲基哌啶-4-胺(320.6mg，2.50mmol)，反应在室温下搅拌2小时；反应完全后将反应混合物直接减压浓缩，得到粗品目标产品1-(6-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(92-3)和1-(6-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(92-3a)的混合物(368mg，收率：100％)，性状：黄色固体。
LCMS：Rt:0.871min&0.973min；MS m/z(ESI):295.2[M+H] +。
化合物92-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000192
室温下将1-(6-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(92-3)和1-(6-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(92-3a)的混合物(368mg，1.25mmol)溶于乙醇(15mL)中，再加入钯碳催化剂(60mg)，混合物在氢气保护下室温反应4小时。反应完全后将反应液过滤除去钯碳催化剂，滤液减压浓缩，得到粗品目标产物6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-胺(92-4)和2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-胺(92-4a)的混合物(213mg，收率：60％)，性状：棕色油状液体。
LCMS：Rt:0.397min&0.776min；MS m/z(ESI):265.2[M+H] +。
化合物92：
Figure PCTCN2020086871-appb-000193
室温下将6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-胺(92-4)和2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-胺(92-4a)(100mg，0.38mmol)的混合物，(6-((5- 溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)(80mg，0.30mmol)和三氟乙酸(216mg，1.9mmol)溶于异丙醇(3mL)中，反应在氩气保护下加热至100℃搅拌反应12小时。反应完全后将反应液冷却至室温，然后减压浓缩，残余物通过高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到纯品目标产物(6-((5-溴-2-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(92)(15.27mg)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：8.89-8.82(m,3H),8.26(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),3.94(s,3H),3.75-3.65(m,2H),3.48-3.40(m,1H),2.99-2.94(m,2H),2.94(s,6H),2.19-2.11(m,2H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),2.11(s,3H),1.98-1.91(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-77.16.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：53.00.
LCMS：Rt:1.013min；MS m/z(ESI):640.2[M+H] +。
实施例30、(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物93)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000194
参考实施例29的合成方法，将N,N-二甲基哌啶-4-胺替换为N-甲基哌嗪，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(93)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：8.89-8.85(m,1H),8.85(s,1H),8.80(s,1H),8.24(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.95(s,1H),3.96(s,3H),3.35(br,8H),2.86(s,3H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),2.08(s,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-76.95.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：52.79.
LCMS：Rt:1.302min；MS m/z(ESI):614.1[M+H] +。
实施例31、(6-((2-((6-(1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基)-2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物94)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000195
参考实施例29的合成方法，N,N-二甲基哌啶-4-胺替换为1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷，将得到目标化合物(6-((2-((6-(1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基)-2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物94)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：8.87-8.83(m,3H),8.27(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(s,1H),4.01(br,1H),3.96(s,3H),3.74(s,4H),3.63-3.56(m,2H),3.52-3.45(m,2H),2.34-2.29(m,2H),2.17-2.00(m,2H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),2.09(s,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-76.86.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：52.85.
LCMS：Rt:1.015min；MS m/z(ESI):638.2[M+H] +。
实施例32、(6-((5-溴-2-((4-((4,4-二甲基-4,5-二氢恶唑-2-基)氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物95)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000196
化合物95-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000197
室温下将5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯胺(95-1)(100mg，0.549mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，将体系冷却到0℃后加入钠氢(27mg，0.659mmol)并搅拌反应10分钟。然后向体系中缓慢滴加二硫化碳(167mg，2.196mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液,加完后是体系自然升温至室温反应3小时。然后将反应体系再次冷却至0℃，再依次加入三乙胺(56mg，0.549mmol)和一水合三氯化铁(297mg，1.098mmol)的水(20mL)溶液，反应在室温下继续搅拌反应16小时。反应完全后混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标化合物1-异硫氰 基-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(95-2)(130mg),性状:灰色固体。直接用于下一步。
化合物95-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000198
室温下将1-异硫氰基-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(95-2)(130mg，0.579mmol)和2-氨基-2-甲基丙-1-醇(52mg，0.579mmol)加入到四氢呋喃(4mL)中，反应在室温下反应16小时。混合物用水稀释后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标化合物1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)硫脲(95-3)(50mg,收率:28％),性状:灰色固体。直接用于下一步。
LCMS:Rt:1.40min；MS m/z(ESI):314.1[M+H]。
化合物95-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000199
室温下将1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)硫脲(95-3)(450mg，1.436mmol)和氢氧化钠(144mg，3.59mmol)加入到四氢呋喃(10mL)中搅拌10分钟，然后加入对甲苯磺酰氯(301mg，1.579mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，反应在室温下继续反应0.5小时后用水(10mL)淬灭。然后混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层制备色谱法(洗脱剂梯度：乙酸乙酯：石油醚＝1:3)纯化，得到目标化合物N-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢恶唑-2-胺(95-4)(150mg,收率:37％),性状:黄色固体。
LCMS:Rt:0.84min；MS m/z(ESI):280.2[M+H]。
化合物95-5：
Figure PCTCN2020086871-appb-000200
室温下将N-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢恶唑-2-胺(95-4)(70mg，0.251mmol)加入到甲醇(5mL)中，再加入钯碳催化剂(30mg)，体系在氢气氛下加热至50℃搅拌反应2小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标化合物N 1-(4,4-二甲基- 4,5-二氢恶唑-2-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基-1,4-二胺(95-5)(60mg,收率:96％),性状:棕色固体。
LCMS:Rt:0.24min；MS m/z(ESI):250.1[M+H]。
化合物95：
Figure PCTCN2020086871-appb-000201
室温下将N 1-(4,4-二甲基-4,5-二氢恶唑-2-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基-1,4-二胺(95-5)(70mg，0.28mmol)，(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)(93mg，0.225mmol)和三氟乙酸(160mg,1.40mmol)加入到异丙醇(20mL)中。反应在氩气保护下加热至105℃搅拌反应16小时。将反应混合物减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((4-((4,4-二甲基-4,5-二氢恶唑-2-基)氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(95)(14mg,收率:8％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.96-8.92(m,1H),8.87(d,J＝1.6Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.14-8.09(m,2H),7.02(s,1H),4.65(s,2H),3.93(s,3H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),2.06(s,3H),1.45(s,6H).
31P NMR(162.0MHz,DMSO)：δ52.84.
19F NMR(376.5MHz,DMSO)：δ-77.13
LCMS:Rt:1.274min；MS m/z(ESI):627.3[M+H]。
实施例33、(6-((5-氯-2-((5-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物96)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000202
参考实施例11的合成方法，将(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)替换为(6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(1-4)，得到目标产物 (6-((5-氯-2-((5-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(96)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：8.87-8.83(m,3H),8.19(s,1H),7.95(d,J＝12.0Hz,1H),7.85(s,1H),4.85-4.81(m,2H),3.56-3.52(m,2H),3.33-3.30(m,8H),3.05(br,1H),2.98-2.95(m,2H),2.85(s,3H),2.58(q,J＝7.2Hz,2H),2.17-2.12(m,2H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),1.90-1.86(m,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ:-75.21,-77.21..
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：53.41.
LCMS：Rt:1.039min；MS m/z(ESI):733.3[M+H] +。
实施例34、(6-((5-环丙基-2-((5-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物97)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000203
参考化合物2-4的合成方法，将5-溴-2,4-二氯嘧啶替换为2,4-二氯-5-环丙基嘧啶，得到化合物(6-((2-氯-5-环丙基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦，其余步骤参照实施例11的合成方法，得到目标产物(6-((5-环丙基-2-((5-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(97)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：8.92-8.88(m,3H),7.95(brs,1H),7.75-7.67(m,2H),4.90-4.79(m,2H),3.66-3.63(m,2H),3.45(br,8H),3.30-3.25(m,1H),2.96-2.91(m,2H),2.91(s,3H),2.62(q,J＝7.2Hz,2H),2.18-2.14(m,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),2.00-1.90(m,3H),1.14-1.12(m,5H),0.73-0.70(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-75.25,-77.14.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：53.58.
LCMS：Rt:0.909min；MS m/z(ESI):739.3[M+H] +。
实施例35、(3-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物98)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000204
化合物98-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000205
室温下将1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-高哌嗪(90-3)(520mg,2.64mmol)和2,3-二氯-6-甲氧基-5-硝基吡啶(586mg,2.64mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，反应液在氩气保护下常温搅拌反应2小时至反应完全。将反应液直接减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝1:30～1:10)纯化，得到目标产物1-(1-(3-氯-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基-1,4-高哌嗪(98-2)(600mg,收率：52％)，性状:黄色固体
LCMS:Rt:0.942min；MS m/z(ESI):384.3[M+H]。
化合物98-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000206
室温下将1-(1-(3-氯-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基-1,4-高哌嗪(98-2)(600mg，1.57mmol)，乙烯基三氟硼酸钾(1.05g，7.83mmol)，碳酸钠(498mg，4.70mmol)和 二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(111mg，0.16mmol)溶于二氧六环(15mL)和水(1mL)的混合液中，反应体系在氮气保护下升温至100℃搅拌12小时。反应完全后将反应混合物过滤，滤液减压浓缩；残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝20:1，Rf＝0.5)纯化，得到目标产品1-(1-(6-甲氧基-5-硝基-3-乙烯基吡啶-2-基)硼酸-4-基)-4-甲基-1,4-高哌嗪(98-3)(380mg，收率：64.5％)，性状：黄色固体。
LCMS:Rt:1.125min；MS m/z(ESI):376.4[M+H]。
化合物98-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000207
室温下将1-(1-(6-甲氧基-5-硝基-3-乙烯基吡啶-2-基)硼酸-4-基)-4-甲基-1,4-高哌嗪(98-3)(280mg,0.75mmol)溶于乙醇(10mL)并加入钯碳催化剂(80mg)，反应液在氢气氛下加热至50℃搅拌反应6小时至反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产物5-乙基-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(98-4)(160mg,收率：61.5％)，性状:棕色液体。
LCMS:Rt:0.837min；MS m/z(ESI):348.5[M+H]。
化合物98：
Figure PCTCN2020086871-appb-000208
室温下将5-乙基-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(98-4)(63.0mg，0.26mmol)和(3-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(77-4)(50.0mg，0.12mmol)溶于异丙醇(3mL)中，再加入三氟乙酸(137mg，1.2mmol)；将反应液加热至100℃搅拌反应24小时。反应完全后将反应液冷却至室温，然后减压浓缩，残余物用 高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到目标化合物(3-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(98)(3.2mg,收率:3.6％，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：9.30(br,1H),8.45-8.40(m,1H),8.25(brs,1H),8.10-8.05(m,1H),7.80-7.71(m,3H),3.92(s,3H),3.80-3.71(m,5H),3.43-3.30(m,6H),2.93(s,3H),2.93-2.82(m,2H),2.23(brs,2H),2.19-2.14(m,2H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),2.11-1.96(m,2H),1.88-1.81(m,2H),0.62(br,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-76.93.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：46.60.
LCMS：Rt:0.889min；MS m/z(ESI):724.2[M+H] +。
实施例36、(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物99)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000209
参考实施例35的合成方法，将(3-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(77-4)替换为化合物(2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧膦(88-4)，得到目标化合物(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(99)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：8.28-8.24(m,2H),8.04-7.93(m,3H),7.70-7.59(m,3H),3.92(s,3H),3.84-3.81(m,3H),3.62-3.41(m,8H),3.00(s,3H),2.94-2.87(m,2H),2.36(brs,2H),2.18-2.02(m,4H),2.08(s,3H),2.03(s,3H),2.00-1.93(m,2H),0.72(br,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-77.14.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：47.10.
LCMS：Rt:1.228min；MS m/z(ESI):723.4[M+H] +。
实施例37、二甲基(2-((2-((5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)氧化膦三氟乙酸盐(化合物100)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000210
参考(2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧膦(88-4)的合成方法，将5-溴-2,4-二氯嘧啶替换为5-三氟甲基-2,4-二氯嘧啶，得到中间体(2-((5-三氟甲基-2-氯嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧膦，其余步骤参考实施例11的合成方法，将乙烯基氟硼酸钾替换为甲基硼酸，得到目标化合物二甲基(2-((2-((5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)氧化膦三氟乙酸盐(100)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(br,1H),7.64-7.56(m,3H),4.80-4.65(m,2H),3.33-3.02(m,8H),2.85-2.69(m,5H),2.76(s,3H),2.02(s,3H),1.99(s,6H),1.70-1.45(m,4H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-62.39,-75.23,-77.17.
LCMS：Rt:1.410min；MS m/z(ESI):751.5[M+H] +。
实施例38、5-溴-N 2-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 4-(5-(异丙基磺酰基)喹喔啉-6-基)嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸盐(化合物101)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000211
化合物101-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000212
室温下将5-碘喹喔啉-6-胺(101-1)(400mg,1.48mmol)溶于二甲亚砜(24mL)中，再加入碘化亚铜(28.1mg,0.15mmol)，L-缬氨酸(35.15mg,0.30mmol和异丙基-2-亚磺酸钠(1.5g，11.84mmol)。反应在氩气保护下加热至110℃搅拌反应12小时。反应完全后将反应混合物冷却至室温并用水(120mL)稀释，混合物用乙酸乙酯(50mL*4)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到目标产品5-(异丙基磺酰基)喹喔啉-6-胺(101-2)(300mg，收率：80％)，性状：棕色固体。
LCMS：Rt:1.141min；MS m/z(ESI):252.1[M+H]。
化合物101-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000213
0℃下将5-(异丙基磺酰基)喹喔啉-6-胺(101-2)(100mg，0.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入钠氢(48mg，1.2mmol)，反应在0℃下继续搅拌0.5小时，然后加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(182.4mg，0.8mmol)，然反应自然升温至室温反应2小时。反应完全后向体系中加入硫代硫酸钠饱和水溶液(50ml)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(50mL*4)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，然后再用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到目标产品N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-5-(异丙基磺酰基)喹喔啉-6-胺(101-3)(150mg，收率：85％)，性状：棕色油状固体。
LCMS：Rt:1.706min；MS m/z(ESI):444.1[M+H]。
化合物101：
Figure PCTCN2020086871-appb-000214
室温下将N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-5-(异丙基磺酰基)喹喔啉-6-胺(101-3)(150mg，0.339mmol)，5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(6-10)(225mg，0.678mmol)和1N稀盐酸(0.067ml，0.067mmol)溶于乙二醇单甲醚(5mL)中，然后将反应加热至80℃下搅拌72小时。反应完全后将反应液冷却至室温，溶液直接通过高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到纯品目标产物5-溴-N 2-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 4-(5-(异丙基磺酰基)喹喔啉-6-基)嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸盐(101)5.5mg，收率：20％，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.95–8.89(m,3H),8.33(s,1H),8.12(d,J＝9.7Hz,1H),7.61(s,1H),6.88(s,1H),4.57–4.30(m,1H),3.87(s,3H),3.29–3.15(m,8H),2.99-2.97(m,3H),2.85(s,3H),2.56–2.37(m,2H),2.16-2.13(m,2H),1.92-1.89(m,2H),1.36–1.28(m,8H),0.88(s,3H). 19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-77.14.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：47.10.
LCMS：Rt:1.228min；MS m/z(ESI):740.2[M+H]。
实施例39、(6-((2-((5-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物102)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000215
参考化合物2-4的合成方法，将5-溴-2,4-二氯嘧啶替换为2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，得到化合物(6-((2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦，其余步骤参考实施例 11的合成方法，得到目标化合物(6-((2-((5-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(102)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：9.10(brs,1H),8.91-8.88(m,2H),8.02(d,J＝12.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.69(s,1H),4.87-4.82(m,2H),3.98(s,3H),3.64-3.61(m,2H),3.33-3.11(m,8H),2.98-2.92(m,3H),2.81(s,3H),2.69-2.63(m,2H),2.18-2.11(m,2H),2.18(s,3H),2.16(s,3H),1.86-1.84(m,2H),1.19(d,J＝7.6Hz,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-75.26,-77.09.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：54.00.
LCMS：Rt:0.34min；MS m/z(ESI):729.4[M+H] +。
实施例40、(6-((5-溴-2-((6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物104)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000216
参考实施例35中化合物98-4的合成方法，将1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-高哌嗪替换为4-二甲氨基哌啶，得到6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基吡啶-3-胺，其余步骤参考实施例11的合成步骤，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(104)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.87(d,J＝1.6Hz,1H),8.73(br,1H),8.28(s,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(s,1H),3.94(s,3H),3.60-3.56(m,2H),3.44-3.36(m,1H),3.03-2.97(m,2H),2.94(s,6H),2.51(q,J＝7.6Hz,2H),2.21-2.13(m,2H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),2.01-1.90(m,2H),0.96(br,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-77.10.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：53.01.
LCMS：Rt:1.058min；MS m/z(ESI):656.1[M+H] +。
实施例41、(3-((5-溴-2-((6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物109)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000217
参考实施例23的合成方法，将2-甲氧基-5-乙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(6-10)替换为实施例40中的6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基吡啶-3-胺，得到目标化合物(3-((5-溴-2-((6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(109)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：9.29(brs,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.85-7.81(m,1H),7.78-7.73(m,1H),7.67(br,1H),3.92(s,3H),3.42-3.38(m,2H),3.35-3.30(m,1H),2.92(s,6H),2.91-2.84(m,2H),2.20-2.11(m,4H),2.15(s,3H),2.12(s,3H),1.90-1.81(m,2H),0.65(br,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-77.10.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：46.50.
LCMS：Rt:1.025min；MS m/z(ESI):655.1[M+H] +。
实施例42、(3-((5-溴-2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物110)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000218
参考实施例23的合成方法，将2-甲氧基-5-乙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(6-10)替换为，得1-(4-氨基-2-乙基-5-甲氧苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺，到目标化合物(3-((5-溴-2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(110)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：9.31(brs,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.87-7.82(m,1H),7.78-7.73(m,1H),7.28(s,1H),6.76(s,1H),3.85(s,3H),3.35-3.31(m,1H),3.12-3.08(m,2H),2.92(s,6H),2.80-2.74(m,2H),2.27(br,2H),2.18-2.11(m,2H),2.15(s,3H),2.11(s,3H),1.92-1.82(m,2H),0.74(br,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-77.22.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：46.25.
LCMS：Rt:0.982min；MS m/z(ESI):654.1[M+H] +。
实施例43、(3-((5-溴-2-((6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物111)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000219
参考实施例35的合成方法，将5-乙基-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(98-4)替换为6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-胺(92-4)，得到目标化合物(3-((5-溴-2-((6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(111)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：9.33(br,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.83-7.81(m,1H),7.75-7.73(m,1H),7.61(s,1H),3.91(s,3H),3.51-3.48(m,2H),3.35-3.31(m,1H),3.91(s,6H),2.91-2.81(m,2H),2.14-2.11(m,2H),2.14(s,3H),2.11(s,3H),1.89-1.83(m,2H),1.78(s,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-77.15.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：46.44.
LCMS：Rt:1.008min；MS m/z(ESI):639.1[M+H] +。
实施例44、3-(1-(4-((5-溴-4-((4-(二甲基磷基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮三氟乙酸盐(化合物116)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000220
参考实施例23的合成方法，将2-甲氧基-5-乙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(6-10)替换为3-(1-(4-氨基-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(91-7)，得到目标化合物3-(1-(4-((5-溴-4-((4-(二甲基磷基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧 苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮三氟乙酸盐(116)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：9.33(brs,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.86-7.76(m,2H),7.39(s,1H),6.88(s,1H),4.14-4.11(m,2H),4.05-1.03(m,1H),3.87(s,3H),3.32-3.30(m,2H),3.17-3.14(m,2H),3.01(br,2H),2.35(br,2H),2.15(s,3H),2.12(s,3H),2.04-1.98(m,2H),1.90-1.85(m,4H),1.72(br,2H),0.73(br,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-77.35.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：46.34.
LCMS：Rt:1.502min；MS m/z(ESI):722.2[M+H] +。
实施例45、(6-((2-((4-(4-(1,4-噁吖庚环-4-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物122)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000221
化合物122-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000222
室温下将化合物4-氧哌啶-1-羧酸苄酯(3.0g,12.86mmol)和高吗啉(1.57g,15.43mmol)溶于1,2二氯乙烷(15mL)中，然后加入醋酸(1ml)。反应液在氩气保护下加热至50℃搅拌反应2小时,冷却至室温后加入醋酸硼氢化钠(8.1g,38.58mmol)，在室温下反应4小时。TLC检测反应完全，将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液20ml，用二氯甲烷(30ml X 2)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物4-(噁吖庚环-4-基)哌啶-1-羧酸苄酯(122-2)(1.2g,收率：29.3％)。
LCMS:Rt:3.688min；MS m/z(ESI):319.2[M+H]。
化合物122-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000223
室温下将化合物4-(噁吖庚环-4-基)哌啶-1-羧酸苄酯(122-2)(1.2g,3.8mmol)溶于甲醇(15mL)中并加入湿钯/碳120mg,(Pd>＝10％,H 2O wt％＝50％)，反应液在氢气氛围下常温搅拌反应过夜。将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品中间体4-(哌啶-4-基)-1,4-噁吖庚环(122-3)(700mg,收率：99％),直接用于下一步。
化合物122-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000224
室温下将化合物4-(哌啶-4-基)-1,4-噁吖庚环(122-3)(700mg,3.8mmol)和1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(846mg,3.42mmol)溶于乙腈(15mL)中，加入碳酸钾(6.9g,10.35mmol)。反应液在氩气保护下加热至80℃搅拌反应4小时至反应完全。将反应液过滤减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝1:30～1:10)纯化，得到目标产物4-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-1,4-噁吖庚环(122-4)(840mg,收率：53.4％)。
LCMS:Rt:1.061min；MS m/z(ESI):414.1[M+H]。
化合物122-5：
Figure PCTCN2020086871-appb-000225
室温下将化合物4-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-1,4-噁吖庚环(122-4)(740mg，1.78mmol)，乙烯基氟硼酸钾(715mg，5.34mmol)，碳酸钠(568mg，5.34mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(258mg，0.75mmol)，溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合液中，氮气保护下升温至100℃下搅拌12小时；反应完全后将反应混合物过滤 后浓缩。残余物通过柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化得到目标产品4-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-1,4-噁吖庚环(122-5)(500mg，收率：77.8％)，性状：黄色固体。
LCMS:Rt:0.960min；MS m/z(ESI):362.2[M+H]。
化合物122-6：
Figure PCTCN2020086871-appb-000226
室温下将化合物4-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-1,4-噁吖庚环(122-5)(300mg,0.83mmol)溶于乙醇(15mL)，加入湿钯/碳(30mg)(Pd>＝10％,H 2O wt％＝50％)，反应液在氢气氛围下升温至50℃搅拌反应3h至反应完全。将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品目标产物4-(4-(1,4-噁吖庚环-4-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯胺(122-6)(240mg,收率：86.6％)，性状:棕色油状液体。
LCMS:Rt:0.328min；MS m/z(ESI):334.2[M+H]。
化合物122：
Figure PCTCN2020086871-appb-000227
室温下将化合物4-(4-(1,4-噁吖庚环-4-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯胺(122-6)(240.0mg，0.72mmol)和(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)(192mg，0.48mmol)溶于异丙醇(3mL)中，加入三氟乙酸(547mg，4.8mmol)；将反应液加热至100℃搅拌反应24小时。反应完全后将反应液冷却至室温，然后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到得到目标化合物(6-((2-((4-(4-(1,4-噁吖庚环-4-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(122)(28.9mg,收率:5.6％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.88(d,J＝1.6Hz,1H),8.82(br,1H),8.25(s,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),6.88(s,1H),3.99-3.95(m,2H),3.85(s, 3H),3.64-3.44(m,6H),3.30-3.23(m,3H),2.93-2.87(m,2H),2.58(q,J＝7.2Hz,2H),2.21-2.13(m,4H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),2.06-2.03(m,2H),0.99(br,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-77.38.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：53.07.
LCMS：Rt:1.141min；MS m/z(ESI):711.3[M+H] +。
实施例46、(3-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物127)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000228
参考实施例23的合成方法，将2-甲氧基-5-乙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(6-10)替换为5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(90-6)，得到目标化合物(3-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(127)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ：9.32(d,J＝4.4Hz,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.81-7.70(m,2H),7.52(s,1H),6.68(s,1H),3.83(s,3H),2.98-2.93(m,10H),2.71-2.59(m,3H),2.57(s,3H),2.14-2.09(m,2H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),1.97-1.85(m,4H),1.72-1.62(m,2H),0.52-0.48(m,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-76.89.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：46.60.
LCMS：Rt:1.097min；MS m/z(ESI):723.3[M+H] +。
实施例47、(7-((5-溴-2–((5-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-8-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物128)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000229
化合物128-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000230
室温下将喹啉-7-胺(128-1)(4.0g,27.7mmol)溶于冰醋酸(15ml)中。缓慢滴加溶于冰醋酸(5mL)的液溴(1.4mL)，反应液在室温下反应2小时。反应完全后将反应液直接减压浓缩。通过硅胶柱洗脱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到化合物8-溴喹啉-7-胺(128-2)(4.0g，黄色固体)。
LCMS:Rt:0.456min；MS m/z(ESI):225.1[M+H]。
化合物128-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000231
室温下将化合物128-2(1.0g,4.48mmol)，二甲基氧磷(480mg,6.73mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(260mg,0.45mmol)，醋酸钯(100mg,0.45mmol)和磷酸钾(1.43g,6.73mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺和水(40mL/8mL)中，将反应液加热至120℃搅拌反应过夜。反应完全后将反应液冷却至室温，然后加入150mL水，用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥,得粗品化合物，通过硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)洗脱得到化合物(7-氨基喹啉-8-基)二甲基氧膦(128-3)(1.0g,黄色固体.)
LCMS:Rt:0.947min；MS m/z(ESI):221.2[M+H]。
化合物128-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000232
室温下将(7-氨基喹喔啉-8-基)二甲基氧化膦(128-3)(500mg,2.26mmol)溶于乙醇(10mL)中，再加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(2.054g,9.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.79g,13.56mmol)。反应液在氩气保护下加热至90℃搅拌反应16小时至反应完全。将反应液直接减压浓缩，残余物用硅胶板层析法(乙酸乙酯：石油醚＝5:1)纯化，得到目标产物(7-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹啉-8-基)二甲基氧膦(128-4)(500mg,收率：54％)。
LCMS:Rt:1.237min；MS m/z(ESI):413.0[M+H].
化合物128：
Figure PCTCN2020086871-appb-000233
室温下将5-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-胺(11-10)(117.0mg，0.29mmol)和(7-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹啉-8-基)二甲基氧膦(128-4)(120.0mg，0.29mmol)溶于异丙醇(5mL)中，再加入三氟乙酸(330.6mg，2.9mmol)；将反应液加热至100℃搅拌反应16小时。反应完全后将反应液冷却至室温，然后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到目标化合物(7-((5-溴-2–((5-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-8-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(128)(25.75mg,收率:11.11％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ8.96–8.86(m,1H),8.42(s,1H),8.35–8.24(m,2H),7.88(d,J＝9.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.53-7.51(m,1H),4.81(d,J＝8.7Hz,2H),3.62–3.39(m,10H),3.22(t,J＝11.7Hz,1H),3.00–2.79(m,5H),2.52(q,J＝7.4Hz,2H),2.18-2.13(m,8H),1.88–1.85(m,2H),0.99-0.96(m,3H).
31P NMR(162.0MHz,MeOD)：δ54.08.73.
19F NMR(376.5MHz,MeOD)：δ-75.19，δ-77.20
LCMS:Rt:1.119min；MS m/z(ESI):778.1[M+H]。
实施例48、(6-((5-溴-2-((5-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物129)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000234
化合物129-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000235
室温下将喹啉-6-胺(129-1)(4.0g,27.78mmol)和四丁基溴化铵(13.39g，27.78mmol)加入二氯甲烷/甲醇(75ml/25ml)中。反应在室温下反应2小时。反应完全后将反应液用饱和硫代硫酸钠溶液调节pH至8左右，再用乙酸乙酯(80mL X 4)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤后加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩后通过硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)洗脱，得到5-溴喹啉-6-胺(129-2)(4.0g,黄色固体)。
LCMS:Rt:0.860min；MS m/z(ESI):223.0[M+H]。
化合物129-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000236
室温下将化合物5-溴喹啉-6-胺(129-2)(1.0g,4.48mmol),二甲基氧磷(480mg,6.73mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(260mg,0.45mmol)，醋酸钯(100mg,0.45mmol)和磷酸钾(1.43g,6.73mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺和水(40mL/8mL)中，将反应液加热至120℃搅拌反应16小时。将反应液冷却至室温，然后加入150mL水，用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥,通过硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)洗脱得到化合物(6-氨基喹啉-5-基)二甲基氧膦(129-3)(1.0g,黄色固体)。
化合物129-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000237
室温下将(6-氨基喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(129-3)(40mg,0.18mmol)溶于乙醇(5mL)中，再加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(82mg,0.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.5g,27.1mmol)。反应液在氩气保护下加热至90℃搅拌反应16小时至反应完全。将反应液直接减压浓缩，残余物用硅胶板层析法(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)纯化，得到目标产物(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)二甲基氧膦(129-4)(40mg,收率：54％)，性状:黄色固体。
LCMS:Rt:1.245min；MS m/z(ESI):413.0[M+H]。
化合物129：
Figure PCTCN2020086871-appb-000238
室温下将5-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-胺(11-10)(100.0mg，0.28mmol)和(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)二甲基氧膦(129-4)(40.0mg，0.097mmol)溶于异丙醇(5mL)中，再加入三氟乙酸(110.5mg，0.97mmol)；将反应液加热至100℃搅拌反应16小时。反应完全后将反应液冷却至室温，然后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((5-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(129)(4.1mg,收率:5.5％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ9.06–8.86(m,2H),8.27(s,2H),8.11-8.06(m,1H),7.77(s,1H),7.68-7.65(m,1H),4.88-4.66(m,2H),3.37(brs,6H),3.20-3.13(m,4H),2.94–2.74(m,6H),2.24-2.22(m,2H),2.10-2.03(m,8H),1.81–1.67(m,2H),0.70(br,3H).
31P NMR(162.0MHz,DMSO)：δ46.73.
19F NMR(376.5MHz,DMSO)：δ-75.23，δ-77.02
LCMS:Rt:1.00min；MS m/z(ESI):778.1[M+H]。
实施例49、(3-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1,5-二氮杂萘-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物130)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000239
化合物130-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000240
室温下将1,5-萘啶(130-1)(5.0g,38.42mmol),醋酸钠(7.88g,96.05mmol)加入到醋酸(100mL)中，升温到85℃。滴加溴(6.15g,38.42mmol)的醋酸(40mL)溶液，历时40分钟。滴加完后维持85℃搅拌反应2小时。直接旋干得到粗品，过硅胶柱(洗脱剂梯度：乙酸乙酯：石油醚＝1：2)纯化得中间体3-溴-1,5-萘啶(130-2)(3.0g,收率:37％),性状:白色固体。
LCMS:Rt:0.65min；MS m/z(ESI):211.0[M+H]。
化合物130-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000241
室温下将3-溴-1,5-萘啶(130-2)(3.0g,14.35mmol),二苯甲基苯胺(5.2g,28.70mmol),碳酸铯(14.03g,43.05mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(3.32g,5.74mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，氩气置换3次，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(2.63g,2.87mmol)，氩气再置换3次，反应液在氩气保护下加热至105℃搅拌反应16小时。直接旋干得到粗产品，过硅胶柱(洗脱剂梯度：乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化得中间体N-(二苯基亚甲基)-1,5-萘啶-3-胺(130-3)(3.4g,收率:77％),性状:无色油状物。
LCMS:Rt:1.61min；MS m/z(ESI):310.2[M+H]。
化合物130-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000242
室温下将N-(二苯基亚甲基)-1,5-萘啶-3-胺(130-3)(3.4g,11.0mmol)加入到甲醇(5mL)中，再加入盐酸甲醇溶液(3M,10mL),室温下搅拌反应0.5小时。直接旋干得到中间体1,5-萘啶-3-胺(130-4)(1.5g,收率:94％),性状:灰色固体。
LCMS:Rt:0.323min；MS m/z(ESI):146.1[M+H]。
化合物130-5：
Figure PCTCN2020086871-appb-000243
室温下将1,5-萘啶-3-胺(130-4)(500mg,3.44mmol),加入到N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中,冷却到0℃。往反应体系中滴加N-碘代丁二酰亚胺(1.55g,6.88mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液，加完维持在0℃下反应10分钟，自然升温到室温反应2小时。旋干，加入二氯甲烷，硅胶板层析制备得到4-碘-1,5-萘啶-3-胺(130-5)(400mg,收率:43％),性状:黑色固体。
LCMS:Rt:1.009min；MS m/z(ESI):272.0[M+H]。
化合物130-6：
Figure PCTCN2020086871-appb-000244
室温下将4-碘-1,5-萘啶-3-胺(130-5)(400mg,1.476mmol),二甲基膦氧(576mg,7.38mmol),碳酸钠(783mg,7.38mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(342mg,0.59mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氩气置换3次，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(270mg,0.295mmol)，氩气再置换3次，反应液在氩气保护下加热至105℃搅拌反应3小时。过滤旋干得到粗品，硅胶柱层析(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得中间体(3-氨基-1,5-萘啶-4-基)二甲基氧化膦(130-6)(300mg,收率:92％),性状:黄色固体。
LCMS:Rt:1.043min；MS m/z(ESI):222.2[M+H]。
化合物130-7：
Figure PCTCN2020086871-appb-000245
室温下将(3-氨基-1,5-萘啶-4-基)二甲基氧化膦(130-6)(20mg,0.09mmol),5-溴-2,4-二氯嘧啶(62mg,0.27mmol)加入到四氢呋喃(2mL)中，冷却到0℃，加入钠氢(60％，7.2mg,0.18mmol),反应30分钟后自然升温到室温，再搅拌反应2小时。旋干，二氯甲烷溶解后薄层层析制备得中间体(3-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1,5-二氮杂萘-4-基)二甲基氧化膦(130-7)(10mg,收率:27％),性状:白色固体。
LCMS:Rt:1.443min；MS m/z(ESI):414.0[M+H]。
化合物130：
Figure PCTCN2020086871-appb-000246
室温下将(3-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-1,5-二氮杂萘-4-基)二甲基氧化膦(130-7)(10mg,0.0225mmol),5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(6-10)(30mg,0.0902mmol),三氟乙酸(103mg,0.902mmol)加入到异丙醇(5mL)中。反应液在氩气氛下加热至105℃搅拌反应16小时。将反应混合物旋干，残余物加入到甲醇(5mL)中，过滤后用高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到目标化合物(3-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1,5-二氮杂萘-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(130)(3.0mg,收率:4.7％)，性状：白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ9.85(s,1H),8.97(s,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),8.28(s,1H),7.75-7.72(m,1H),7.59(s,1H),6.89(s,1H),3.89(s,3H),3.31-3.25(m,10H),2.99-2.93(m,3H),2.85(s,3H),2.54-2.49(m,2H),2.22(s,3H),2.18(s,3H)2.15-2.12(m,2H),1.94-1.85(m,2H),0.85(s,3H).
31P NMR(162.0MHz,MeOD)：δ52.84.
19F NMR(376.5MHz,MeOD)：δ-77.18.
LCMS:Rt:1.082min；MS m/z(ESI):710.2[M+H]。
实施例50、(6-((2-((5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物131)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000247
化合物131：
Figure PCTCN2020086871-appb-000248
将(6-((5-溴-2-((5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(60)(40mg，0.052mmol)溶于氨水(3mL),加入锌粉(33mg,0.52mmol)。反应混合物在90℃下搅拌过夜，反应液冷却至室温后浓缩,加入甲醇(5mL)溶解过滤后用高效液相制备色谱法纯化(洗脱剂梯度参考实施例1)，得目标产物(6-((2-((5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(131)(5mg,收率：14.3％)，性状：棕色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ8.90-8.88(m,3H),8.20-7.82(m,2H),7.64(s,1H),6.47(s,1H),3.77-3.47(m,2H),3.24-3.07(m,8H),3.05-2.92(m,5H),2.86(s,3H),2.27-2.15(m,11H),1.87-1.85(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-77.093，-75.255
LCMS：MS m/z(ESI):685.3[M+H]
实施例51、3-(1-(4-((5-溴-4-((4-(二甲基磷基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖辛环-2-酮三氟乙酸盐(化合物132)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000249
化合物132-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000250
室温下将化合物4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(10.0g，42.87mmol)，化合物5-氨基-1-丙醇(8.8g，85.74mmol)和醋酸(3.9g，64.30mmol)，溶于1,2二氯乙烷(200mL)中，反应在50℃下搅拌4小时；冷却至室温后加三乙酰氧基硼氢化钠(18.2g，85.74mmol)，室温反应2小时，加300ml水淬灭，用二氯甲烷(200mL X 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，旋干得到目标化合物4-((5-羟基戊基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(132-2)(12.0g收率：88％)，粗品直接用于下一步。
LCMS:Rt:0.840min；MS m/z(ESI):321.2[M+H]。
化合物132-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000251
室温下将4-((5-羟基戊基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(132-2)(12.0g,37.5mmol)，三乙胺(5.68g，56.3mmol)，溶于二氯甲烷(120mL)，在0℃下把4-硝基苯基碳酰氯(9.04g，45.0mmol)滴加入反应液中，室温反应3小时，反应完全加500ml水,用二氯甲烷(500ml X 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，旋干得到粗品。通过硅胶柱洗脱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到目标化合物4-((5-羟基戊基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(132-3)(2.0g收率：11％)，性状:黄色油状物。
LCMS:Rt:1.236min；MS m/z(ESI):486.4[M+H]。
化合物132-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000252
室温下将4-((5-羟基戊基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(132-3)(500mg，1.03mmol)溶解在10ml的四氢呋喃中，加入钠氢(50mg,1.2eq)，室温反应16小时，升温至80℃反应16小时。反应完全后加5ml水淬灭，用乙酸乙酯(5ml X 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，旋干后通过硅胶柱洗脱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到目标化合物4-(2-羰基-1,3-噁吖辛环-3-基)哌啶-1-羧酸苄酯(132-4)(250mg收率：70％)，性状:无色油状物
LCMS:Rt:1.747min；MS m/z(ESI):347.3[M+H]。
化合物132-5：
Figure PCTCN2020086871-appb-000253
室温下将化合物4-(2-羰基-1,3-噁吖辛环-3-基)哌啶-1-羧酸苄酯(132-4)(250mg,0.72mmol)溶解在5ml的乙醇，加入Pd/C(50mg，20％)，用氢气置换3次，在氢气氛围下室温反应4小时，反应完全后用硅藻土过滤旋干，得到3-(哌啶-4-基)-1,3-噁吖辛环-2-酮(132-5)(200mg，收率：71％)性状：无色油状物。
LCMS:Rt:0.499min；MS m/z(ESI):213.1[M+H]。
化合物132-6：
Figure PCTCN2020086871-appb-000254
室温下将化合物3-(哌啶-4-基)-1,3-噁吖辛环-2-酮(132-5)(200mg,0.94mmol)，化合物1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(236mg,0.94mmol)和碳酸钾(390mg，2.83mmol)加入到100ml的茄型瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，50℃反应4小时，反应完全后加入10ml水，用乙酸乙酯(10ml X 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，旋干后通过硅胶柱洗脱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物3-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖辛环-2-酮(132-6)(200mg，收率：48％)性状：黄色固体。
LCMS:Rt:1.968min；MS m/z(ESI):442.2[M+H]
化合物132-7：
Figure PCTCN2020086871-appb-000255
室温下将3-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖辛环-2-酮(132-6)(200mg,0.45mmol)，三氟乙烯基硼酸钾(242mg,1.81mmol),磷酸钾(287mg，1.36mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(32mg，0.045mmol)，加入到二氧六环(5ml)和水(1ml)的溶液中，氩气置换三次，100℃反应3小时，反应完全后，旋干后通过硅胶柱洗脱(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到3-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖辛环-2-酮(132-7)(150mg，收率：85％)性状：黄色固体。
LCMS:Rt:1.877min；MS m/z(ESI):390.1[M+H]。
化合物132-8：
Figure PCTCN2020086871-appb-000256
室温下将3-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖辛环-2-酮(132-7)(150mg,0.38mmol)溶解在5ml乙醇中，加入Pd/C(50mg，33％)，用氢气置换3次，在氢气氛 围下50℃反应3小时，反应完全后用硅藻土过滤旋干，得到3-(1-(4-氨基-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖辛环-2-酮(132-8)(90mg，收率：65％)性状：淡黄色固体。
LCMS:Rt:1.139min；MS m/z(ESI):362.2[M+H]。
化合物132：
Figure PCTCN2020086871-appb-000257
室温下将3-(1-(4-氨基-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖辛环-2-酮(132-8)(90mg,0.25mmol)和(3-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(77-4)(83mg，0.20mmol)溶解在5ml异丙醇中，加入三氟乙酸(284mg，2.45mmol)，在100℃反应16小时，反应完全后，旋干，加入甲醇(5mL)溶解过滤后用高效液相制备色谱法纯化(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化得纯品目标产物3-(1-(4-((5-溴-4-((4-(二甲基磷基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖辛环-2-酮三氟乙酸盐(132)(25mg，收率：13％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ9.33(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.25(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.40(s,1H),6.89(s,1H),4.18-4.12(m,3H),3.88(s,3H),3.49-3.48(m,2H),3.18-3.16(m,2H),3.03(br,2H),2.31(brs,2H),2.15(s,3H),2.12(s,3H),2.07–2.05(m,2H),1.86–1.84(m,2H),1.72(br,6H),0.73(br,3H).
19F NMR(162MHz,MeOD):δ-77.34
31P NMR(162MHz,MeOD):δ46.36
LCMS：Rt:1.930min；MS m/z(ESI):738.1[M+H]。
实施例52、3-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮三氟乙酸盐(化合物133)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000258
化合物133-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000259
室温下将化合物3-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(91-6)(500mg，1.33mmol)加入四氢呋喃(10ml)中，室温下滴加硼烷四氢呋喃溶液(1.4mg，1.33mmol)，室温搅拌10小时，加10％的氢氧化钠水溶液(69mg氢氧化钠/0.7ml水)，30％的过氧化氢水溶液(165mg/1.60mmol)，室温反应14小时，加饱和氯化铵水溶液100ml淬灭，用乙酸乙酯(100ml X 3)萃取，饱和食盐水100ml洗，硫酸钠干燥，旋干后通过硅胶柱洗脱(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到3-(1-(2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(133-2)(300mg，收率：57％)，性状:黄色固体。
LCMS:Rt:1.373min；MS m/z(ESI):394.3[M+H]。
化合物133-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000260
室温下将3-(1-(2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(133-2)(150mg，0.38mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入氢化钠(60％，14mg，0.37mmol)，室温搅拌1小时后加碘甲烷(81mg，0.57mmol)，室温反应5小时，加水20ml淬灭，用乙酸乙酯(20ml X 3)萃取，饱和食盐水20ml洗，硫酸钠干燥，旋干后通过硅胶柱洗脱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到3-(1-(5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(133-3)(130mg收率：84％)，性状:黄色固体。
LCMS:Rt:1.660min；MS m/z(ESI):408.0[M+H]。
化合物133-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000261
室温下将3-(1-(5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(133-3)(130mg,0.319mmol)，溶解在5ml乙醇中，加入Pd/C(20mg，15％)，用氢气置换3次，在氢气氛围下室温反应3小时，反应完全后用硅藻土过滤旋干，得到3-(1-(4-氨基-5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(133-4)(120mg收率：100％)，性状:淡黄色固体。
LCMS:Rt:1.51min；MS m/z(ESI):378.0[M+H]。
化合物133：
Figure PCTCN2020086871-appb-000262
室温下将3-(1-(4-氨基-5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(133-4)(120mg,0.317mmol)和(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)(100mg，0.242mmol)，溶解在5ml异丙醇中，加入三氟乙酸(361.38mg，3.17mmol)，在100℃反应16小时，反应完全后，旋干加入甲醇(5mL)溶解过滤后用高效液相制备色谱法纯 化(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得目标产物3-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮三氟乙酸盐(133)(25mg，收率：10％)，性状：黄色固体。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.89–8.86(m,3H),8.31(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(br,1H),7.18(br,1H),4.16-4.15(m,3H),3.96(s,3H),3.56-3.55(m,5H),3.34(br,6H),2.86-2.83(m,2H),2.20-2.07(m,10H),1.90(br,2H),1.74(br,2H)。
19FNMR(376.5MHz,MeOD):δ-77.25
31PNMR(162MHz,MeOD):δ52.93
LCMS：Rt:1.303min；MS m/z(ESI):755.3[M+H]。
实施例53、3-(1-(2-乙酰基-4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(化合物134)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000263
化合物134-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000264
室温下将3-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(91-5)(2.15g,5.020mmol)和三丁基乙氧基乙烯锡(2.55mL,7.530mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，于氩气保护下加入四三苯基膦钯(290mg,0.251mmol)。把该反应置于110℃油浴中加热搅拌反应20小时。反应冷却至室温，加入四氢呋喃(30mL)和稀盐酸(2M,20mL)，然后搅拌反应3小时。向混合液中加入饱和氟化钾溶液(150mL)并搅拌4小时。将反应液倾倒入水(200mL)中，加乙酸乙酯(100mL X 2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析法(洗脱剂梯度：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到目标产物3-(1-(2-乙酰基-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁 吖庚环-2-酮(134-2)(1.50g，收率：46％)，性状：亮黄色粘稠固体。
LCMS:Rt:1.475min；MS m/z(ESI):392.1[M+H]。
化合物134-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000265
室温下将3-(1-(2-乙酰基-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(134-2)(1.50g，2.294mmol)溶于甲醇(30mL)，加入氯化铵(1.935g,36.175mmol)和铁粉(2.105g，37.690mmol)，该混合物在氩气保护下于80℃油浴中加热搅拌反应12小时。反应冷却至室温，旋蒸干溶剂，加二氯甲烷(20mL)溶解，将溶液经硅藻土层过滤，旋蒸干有机溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化,得到3-(1-(2-乙酰基-5-甲氧基-4-胺基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(134-3)(900mg，收率：91％)，性状：黄色固体。
LCMS:Rt:0.792min；MS m/z(ESI):362.1[M+H]。
化合物134：
Figure PCTCN2020086871-appb-000266
室温下将3-(1-(2-乙酰基-5-甲氧基-4-胺基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(134-3)(450mg，1.046mmol)和(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)(499mg,1.209mmol)溶于异丙醇(15mL)中，加入三氟乙酸(1.30mL,16.270mmol)，于100℃油浴中加热搅拌反应30小时。冷却至室温，旋蒸干溶剂。所得残余物通过高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度如下)纯化，得目标产物3-(1-(2-乙酰基-4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(134)(228mg，收率：29.6％)，性状：黄色固体。
Figure PCTCN2020086871-appb-000267
Figure PCTCN2020086871-appb-000268
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ8.82(d,J＝15.2Hz,3H),8.28(s,1H),8.01–7.92(m,2H),7.04–6.71(m,1H),4.13-4.05(m,2H),4.04–3.91(m,4H),3.44-3.32(m,6H),2.49(s,3H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),2.08–2.01(m,2H),1.94–1.81(m,4H),1.78–1.67(m,2H).
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：52.87.
LCMS:Rt:1.230min；MS m/z(ESI):737.0[M+H]。
实施例54、3-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(1-羟基乙基)-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(化合物135)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000269
化合物135：
Figure PCTCN2020086871-appb-000270
室温下将3-(1-(2-乙酰基-4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5- 甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(134)(220mg，0.298mmol)溶于甲醇(6mL)置于0℃冰水浴中并搅拌，加入硼氢化钠(113mg,2.983mmol)，逐渐升至室温反应2小时。将反应液倾倒入水(100mL)中，加乙酸乙酯(100mL X 2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸干溶剂。所得残余物通过薄层色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化,得到3-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(1-羟基乙基)-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(135)(48mg，收率：21.8％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.93–8.86(m,1H),8.83(s,1H),8.79(s,1H),8.23(s,1H),8.02(d,J＝9.5Hz,1H),7.72(s,1H),6.94(s,1H),5.16-5.11(m,2H),4.13-4.11(m,2H),4.08-3.96(m,1H),3.86(s,3H),3.25-3.17(m,2H),3.14-2.83(m,4H),2.15(s,3H),2.11(s,3H),1.97-1.80(m,6H),1.76-1.67(m,2H),1.37-1.32(m,3H).
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：52.84.
LCMS:Rt:1.259min；MS m/z(ESI):739.1[M+H]。
实施例55、3-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(化合物136)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000271
化合物136：
Figure PCTCN2020086871-appb-000272
室温下将3-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(1-羟基乙基)-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(135)(36mg，0.049mmol)溶于氯仿(7mL) 中，加入对甲苯磺酸吡啶盐(50mg，0.199mmol)，反应在65℃下加热搅拌回流反应16小时。将反应液冷却并减压浓缩，残余物通过薄层色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到目标产物3-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(136)(11.34mg，收率：32.3％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)：δ12.55(s,1H),9.03-8.99(m,1H),8.75(s,1H),8.72(s,1H),8.29-8.28(m,2H),8.02(d,J＝9.7Hz,1H),7.30(s,1H),7.02–6.94(m,1H),6.60(s,1H),5.17-5.08(m,1H),4.79-4.76(m,1H),4.16–4.11(m,2H),4.11–4.00(m,1H),3.89(s,3H),3.33–3.29(m,2H),3.21(d,J＝11.7Hz,2H),2.80–2.74(m,2H),2.15(s,3H),2.11(s,3H),1.94–1.81(m,6H),1.74–1.66(m,2H).
31P NMR(162.0MHz,CDCl 3)δ：49.22.
LCMS：Rt:1.717min；MS m/z(ESI):721.1[M+H] +
实施例56、(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物137)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000273
参考实施例20的合成方法，将1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪替换为3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(137)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.95(br,1H),8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.82(d,J＝1.6Hz,1H),8.24(s,1H),7.96-7.93(m,1H),7.61(s,1H),3.96(s,3H),3.29-3.22(m,8H),2.85(s,3H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),2.05(s,3H),2.03-1.96(m,2H),1.76-1.74(m,2H),1.65-1.52(m,4H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-76.04.
LCMS：Rt:1.423min；MS m/z(ESI):682.4[M+H]。
实施例57、(3-((2-((6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(化合物138)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000274
化合物138-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000275
室温下将2,3-二氯-6-甲氧基-5-硝基吡啶(5.0g,22.42mmol)和N,N,N'-三甲基乙二胺(3.44g,33.63mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，反应在室温下反应3小时。TLC显示反应完全，向反应液中加入水(400mL)，混合物用乙酸乙酯(40mL X 4)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝50:1)纯化，得到目标产物N 1-(3-氯-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N 1,N 2,N 2-三甲基乙基-1,2-二胺(138-2)(4.0g,收率：61.8％)，性状：黄色油状物。
LCMS:Rt:1.105min；MS m/z(ESI):289.3[M+H]。
化合物138-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000276
室温下将N 1-(3-氯-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N 1,N 2,N 2-三甲基乙基-1,2-二胺(138-2)(1.0g,3.5mmol)加入到1，4-二氧六环(10mL)和水(2.5mL)中，加入三氟乙烯基硼酸钾(1.4g,10.4mmol)，碳酸钠(1.8g，17.3mmol)和二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(496mg,0.7mmol)。体系用氮气置换三次后在105℃下反应4小时。TLC显示反应完全，将反应液冷却至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤， 然后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝50:1)纯化，得到目标产物N 1-(6-甲氧基-5-硝基-3-乙烯基吡啶-2-基)-N 1,N 2,N 2-三甲基乙基-1,2-二胺(138-3)(500mg,收率：51.5％)，性状：黄色油状物
LCMS:Rt:1.165min；MS m/z(ESI):281.4[M+H]。
化合物138-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000277
室温下将N 1-(6-甲氧基-5-硝基-3-乙烯基吡啶-2-基)-N 1,N 2,N 2-三甲基乙基-1,2-二胺(138-3)(500mg,1.78mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入钯/碳催化剂(80mg，10％wt)。体系用氢气置换3次后加热到50℃反应12小时至反应完全。将反应液降至室温并过滤，滤液减压浓缩，得到目标产物N 2-(2-(二甲氨基)乙基)-3-乙基-6-甲氧基-N 2-甲基吡啶-2,5-二胺(138-4)(420mg，收率：93.3％)，性状：黄色油状物。直接用于下一步反应。
LCMS:Rt＝0.667min；MS m/z(ESI):253.3[M+H]。
化合物138-5：
Figure PCTCN2020086871-appb-000278
0℃下将氢化钠(227mg,5.68mmol)加入到溶有(3-氨基喹啉-4-基)二甲基氧化膦(77-3)(500mg,2.27mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，搅拌30分钟后,加入2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(812mg,4.54mmol)，反应在室温下反应2小时至反应完全。用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应并用水(50mL)稀释，混合物中有固体析出。过滤收集固体，将固体用二氯甲烷(70mL)溶解，然后用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥过滤，向滤液中加入石油醚(50mL)至产品析出。混合物过滤，得到目标产物(3-((2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(138-5)(370mg,收率：44.92％),性状：淡黄色固体
LCMS:Rt:1.360min；MS m/z(ESI):363.0[M+H]
化合物138：
Figure PCTCN2020086871-appb-000279
室温下将N 2-(2-(二甲氨基)乙基)-3-乙基-6-甲氧基-N 2-甲基吡啶-2,5-二胺(138-4)(100mg,0.396mmol)和(3-((2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(138-5)(140mg,0.396mmol)溶解于异丙醇(2mL)中，再加入三氟乙酸(450mg,3.96mmol)，将反应加热至100℃反应12小时至反应完全。将反应液冷却后减压浓缩，残余物通过高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例53)纯化，得到目标产物(3-((2-((6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(138)(15mg,6.54％)性状:黄色固体
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.89(d,J＝4.8Hz,1H),8.18-8.16(m,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.73-7.66(m,3H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),3.29-3.26(m,2H),2.78(s,3H),2.51(t,J＝7.2Hz,2H),2.33(q,J＝7.6Hz,2H),2.20(s,6H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H).
31P NMR(162MHz,MeOD):δ47.59.
LCMS:Rt:1.105min；MS m/z(ESI):579.4[M+H]。
实施例58、(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-6-((3-甲氧基丙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物139)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000280
参考实施例11的合成方法，将1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪替换为3-甲氧基-N-甲基-1-丙胺，得到目标产物(6-((5-溴-2-((5-乙基-6-甲氧基-2-((3-甲氧基丙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(139)(5mg,6.54％),性状:黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.88-8.82(m,3H),8.41(brs,1H),8.39(s,1H),8.16(d,J＝9.6Hz,1H),4.07(s,3H),3.71(br,2H),3.46(t,J＝5.6Hz,2H),3.32(s,3H),3.18(brs,3H),2.51(br,2H), 2.17(s,3H),2.14(s,3H),1.78-1.75(m,2H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-77.10.
31P NMR(162MHz,MeOD):δ52.75.
LCMS:Rt:1.315min；MS m/z(ESI):631.3[M+H]。
实施例59、(3-((2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物140)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000281
化合物140：
Figure PCTCN2020086871-appb-000282
室温下将5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(92mg,0.275mmol)和(3-((2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(138-5)(100mg,0.275mmol)溶解于异丙醇(2mL)中，再加入三氟乙酸(313mg,2.75mmol)，将反应加热至100℃反应16小时至反应完全。将反应液冷却后减压浓缩，残余物通过高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到目标产物(3-((2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(140)(60mg,33.04％),性状:黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.67(brs,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.85-7.74(m,2H),7.54(s,1H),7.26(s,1H),6.84(s,1H),3.98(s,3H),3.85(s,3H),3.40(br,8H),3.19-3.14(m,3H),2.88(s,3H),2.88-2.82(m,2H),2.45(d,J＝7.2Hz,2H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),2.18-2.13(m,2H),1.86(br,2H),0.90(br,3H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-76.92.
31P NMR(162MHz,MeOD):δ47.20.
LCMS:Rt:0.867min；MS m/z(ESI):659.4[M+H]。
实施例60、(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-6-(1'-甲基-[1,4'-联哌啶]-4-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物141)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000283
化合物141-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000284
室温下将3-氯-6-甲氧基-5-硝基-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯(141-1)(1.3g,3.52mmol)和碳酸钠(1.9g,12.6mmol)加入到1,4-二氧六环(12mL)和水(4mL)中，再加入三氟乙烯基硼酸钾(1.4g,10.55mmol)和二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(498mg,0.7mmol)。体系用氮气置换三次后加热至105℃反应5小时。反应完全后将反应液冷却至室温并过滤，滤液用乙酸乙酯(50mLX3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚：乙酸乙酯＝30:1)纯化，得到目标产物6-甲氧基-5-硝基-3-乙烯基-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯(141-2)(500mg,收率：39.36％),性状：黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.44(s,1H),6.85(dd,J＝17.6Hz,11.2Hz,1H),6.03(brs,1H),5.67(d,J＝17.6Hz,1H),5.36-5.30(m,1H),4.14(brs,2H),4.10(s,3H),3.66(t,J＝5.6Hz,2H),2.64(br,2H),1.51(s,9H).
化合物141-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000285
室温下将6-甲氧基-5-硝基-3-乙烯基-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯(141-2)(500mg,1.38mmol))溶于乙醇(10mL)中，加入钯/碳催化剂(80mg，10％wt)。体系用氢气置换3次后加热至50℃下反应12小时。反应完全后将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产物4-(5-氨基-3-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(141-3)(460mg，粗产品)。性状：黄色油状物。直接用于下一步反应。
LCMS:Rt＝1.557min；MS m/z(ESI):336.1[M+H]。
化合物141-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000286
0℃下将4-(5-氨基-3-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(141-3)(460mg,1.37mmol)和碳酸铯(670mg,2.06mmol)加入到四氢呋喃(8mL)和水(8mL)中，然后向体系中加入氯甲酸苄酯(280mg,1.65mmol)。反应在室温下反应5小时至反应完全。反应液中用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(40mL X 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化，得到目标产物4-(5-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(141-4)(360mg，产率：55.9％)。性状：白色固体。
化合物141-5：
Figure PCTCN2020086871-appb-000287
室温下将4-(5-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(141-4)(90mg,0.19mmol)溶于二氧六环(1mL)中，然后加入氯化氢/二氧六环溶液(4mL，～4M)。反应在室温下反应5小时至反应完全。将反应液减压浓缩，得到粗品目标产物(5-乙基-2-甲氧基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(141-5)(75mg，粗产品)。性状：白色固体。直接用于下一步反应。
LCMS:Rt:1.017min；MS m/z(ESI):370.0[M+H]。
化合物141-6：
Figure PCTCN2020086871-appb-000288
在氩气保护，室温下将醋酸(22mg,0.37mmol)加入到溶有(5-乙基-2-甲氧基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(141-5)(50mg,0.12mmol),二异丙基乙胺(15mg,0.144mmol)和1-甲基哌啶-4-酮(42mg,0.37mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中，然后将反应液加热到50℃反应3小时。将反应液冷却至室温后加入醋酸硼氢化钠(127mg,0.6mmol)，反应在40℃下反应12小时至反应结束。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(6mL)，混合物用二氯甲烷(20mL X 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物用薄层制备色谱法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝1:5)纯化，得到目标产物(5-乙基-2-甲氧基-6-(1'-甲基-[1,4'-二哌啶]-4-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(141-6)(30mg,产率：33.9％)。性状：黄色固体
LCMS:Rt:0.897min；MS m/z(ESI):467.3[M+H]。
化合物141-7：
Figure PCTCN2020086871-appb-000289
室温下将(5-乙基-2-甲氧基-6-(1'-甲基-[1,4'-二哌啶]-4-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(141-6)(30mg,0.064mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入钯/碳催化剂(5mg，10％wt)，反应体系用氢气置换3次后在室温下反应12小时至反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产物5-乙基-2-甲氧基-6-(1'-甲基-[1,4'-二哌啶]-4-基)吡啶-3-胺(141-7)(20mg，粗产品)。直接用于下一步反应。性状：黄色固体
LCMS:Rt:0.657min；MS m/z(ESI):333.1[M+H]。
化合物141：
Figure PCTCN2020086871-appb-000290
室温下将5-乙基-2-甲氧基-6-(1'-甲基-[1,4'-二哌啶]-4-基)吡啶-3-胺(141-7)(20mg,0.06mmol),(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)(25mg,0.06mmol)溶解于异丙醇(1ML)中，再加入三氟乙酸(65mg,0.6mmol)，将反应加热至100℃反应12小时。反应完全后先将反应液冷却至室温，然后减压浓缩，残余物通过高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到目标产物(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-6-(1'-甲基-[1,4'-联哌啶]-4-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(141)(6mg,14.08％)，性状:黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.88-8.78(m,3H),8.32(s,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,1H),7.96(s,1H),3.98(s,3H),3.72-3.59(m,5H),3.18(brs,4H),2.92(s,3H),2.48-2.41(m,6H),2.17-2.00(m,11H).0.91(d,J＝7.4Hz,3H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-77.17.
31P NMR(162MHz,MeOD):δ52.81.
LCMS:Rt:0.970min；MS m/z(ESI):710.1[M+H]。
实施例61、(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物142)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000291
化合物142-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000292
室温下将(5-乙基-2-甲氧基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(141-5)(150mg,0.406mmol)，三乙胺(82mg,0.812mmol)和N，N-二甲基-4-氨基吡啶(5mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，然后加入三氟乙酸酐(127mg,0.609mmol)。反应在室温下反应13小时至反应完全。将反应液减压浓缩，残余物用薄层制备色谱法(洗脱剂梯度：乙酸乙酯：石油醚＝4:1)纯化，得到目标产物(5-乙基-2-甲氧基-6-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(142-2)(75mg，收率：39.7％)。性状：黄色固体
LCMS:Rt＝1.907min；MS m/z(ESI):466.2[M+H]。
化合物142-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000293
室温下将(5-乙基-2-甲氧基-6-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(142-2)(75mg,0.406mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入钯/碳催化剂(10mg，10％wt)。体系用氢气置换3次后在室温下反应12小时至反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产物1-(4-(5-氨基-3-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙基-1-酮(141-3)(53mg，粗产品)。性状：黄色固体。直接用于下一步反应。
LCMS:Rt:1.607min；MS m/z(ESI):332.0[M+H]。
化合物142-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000294
室温下将1-(4-(5-氨基-3-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙基-1-酮(142-3)(53mg,0.16mmol),(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)(66mg,0.16mmol)溶解于异丙醇(1mL)中，再加入三氟乙酸(156mg,1.6mmol)，将反应加热至100℃反应12小时。反应完全后将反应液冷却至室温，然后减压浓缩，残余物用薄层制备色谱法(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，得到目标化合物1-(4-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷酰基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙基-1-酮(142-4)(75mg，收率：66.3％)。性状：黄色固体
LCMS:Rt:1.917min；MS m/z(ESI):707.3[M+H]。
化合物142：
Figure PCTCN2020086871-appb-000295
室温下将1-(4-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷酰基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙基-1-酮(142-4)(40mg,0.056mmol)溶解于甲醇(3mL)和水(0.5mL)中，再加入碳酸钾(78mg,0.56mmol)，将反应加热至70℃反应3小时。反应完全后将反应液冷却至室温减压浓缩，残余物通过高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到目标产物(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-6-(哌啶-4-yl)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(142)(26mg,75.2％)，性状:黄色固体
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.88-8.79(m,3H),8.31(s,1H),8.07(d,J＝9.6Hz,1H),7.96(s,1H),3.99(s,3H),3.52(d,J＝12.6Hz,2H),3.22-3.17(m,3H),2.48(q,J＝7.6Hz,2H),2.26-2.20 (m,2H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),1.95-1.91(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-77.16.
31P NMR(162MHz,MeOD):δ52.78.
LCMS:Rt:1.100min；MS m/z(ESI):611.1[M+H]。
实施例62、(3-((5-溴-2-((4-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物143)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000296
化合物143-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000297
0℃下将对甲氧基苄胺(15.0g,110mmol)缓慢滴加到溶有乙醛(24.2g,219mmol)和1,3-丙酮二羧酸(16.0g,109.5mmol)的水(80mL)溶液中，反应在室温下反应两天。反应完全后向反应液中加入水(200mL)，混合物用乙酸乙酯(150mL X 4)萃取，合并有机相用饱和食盐水(90mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚：乙酸乙酯＝30:1)纯化，得到目标产物(2S,6R)-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基哌啶-4-酮(143-2)(10.0g,收率：36.9％)，性状：黄色油状物
LCMS:Rt:0.356min；MS m/z(ESI):248.0[M+H]
化合物143-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000298
-78℃下将双(三甲基硅基)氨基钠(9.0mL,18.19mmol)缓慢滴加到溶有(2S,6R)-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基哌啶-4-酮(143-2)(3.0g,12.13mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，反应在-78℃下反应1.5小时。将N-苯基双(三氟甲烷磺酰)胺(5.2g,14.56mmol)分批加入到反应液中，使反应液缓慢升到室温反应0.5小时。反应完全后用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反 应，混合物用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚：乙酸乙酯＝30:1)纯化，得到目标产物(2S,6R)-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酰(143-3)(3.0g,收率：65.2％)，性状：黄色油状物。
LCMS:Rt:1.077min；MS m/z(ESI):380.0[M+H]。
化合物143-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000299
室温下向溶有(2S,6R)-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酰(143-3)(1.92g,5.066mmol)的1,4-二氧六环(25ml)溶液中加入联硼酸频那醇酯(1.54g,6.08mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(277mg,0.5mmol)，乙酸钾(1.5g，15.2mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(365mg,0.5mmol)。体系用氮气置换三次后在80℃下反应3.5小时。反应完全后将反应液冷却至室温，得到目标产物(2S,6R)-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(143-4)的溶液。
LCMS:Rt:0.987min；MS m/z(ESI):358.1[M+H]。
化合物143-5：
Figure PCTCN2020086871-appb-000300
室温下向溶有(2S,6R)-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(143-4)(1.0g,3.5mmol)的1,4-二氧六环(25mL)溶液中，加入水(8mL)，1-氯-5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯(1.08g,5.066mmol)，碳酸钠(1.61g，15.2mmol)和二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(354mg,0.5mmol)。体系用氮气置换三次后在100℃下反应2小时。反应完全后将反应液冷却至室温过滤，滤液用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化，得到目标产物(2S,6R)-4-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(143-5)(1.06g,收率：51.4％)，性状：黄色油状物
LCMS:Rt:1.057min；MS m/z(ESI):409.1[M+H]。
化合物143-6：
Figure PCTCN2020086871-appb-000301
室温下将(2S,6R)-4-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(143-5)(400mg,0.98mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入钯/碳催化剂(50mg，10％wt)。反应体系用氢气置换3次后加热到80℃反应12小时。反应完全后将反应液冷却至室温过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产物4-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)-5-乙基-2-甲氧基苯胺(143-6)(300mg，粗产品)。性状：棕色油状物；直接用于下一步反应。
LCMS:Rt＝0.477min；MS m/z(ESI):263.0[M+H]。
化合物143：
Figure PCTCN2020086871-appb-000302
室温下将4-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)-5-乙基-2-甲氧基苯胺(143-6)(130mg,0.485mmol)和(3-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(77-4)(100mg,0.242mmol)溶解于异丙醇(4mL)中，再加入三氟乙酸(500mg,4.85mmol)，将反应加热至100℃反应12小时。反应完全后将反应液冷却至室温减压浓缩，残余物通过高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到目标产物(3-((5-溴-2-((4-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(143)(60mg,38.74％)性状:黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.32(d,J＝4.0Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.83-7.75(m,2H),7.31(s,1H),6.81(s,1H),3.86(s,3H),3.89-3.85(m,1H),3.63-3.60(m,1H),3.27-3.23(m,1H),2.17-2.11(m,2H),2.15(s,3H),2.11(s,3H),2.02-2.00(m,1H),1.90-1.85(m,1H),1.68(q,J＝7.6Hz,2H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H),1.37(d,J＝7.2Hz,3H),0.74(br,3H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-77.04.
31P NMR(162MHz,MeOD):δ46.36.
LCMS:Rt:0.967min；MS m/z(ESI):639.2[M+H]。
实施例63、(3-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(化合物144)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000303
化合物144-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000304
-78℃下将双(三甲基硅基)氨基钠(9.66mL,19.32mmol)缓慢滴加到溶有(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮(2.0g,12.88mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中，反应在-78℃下反应1小时。然后将N-苯基双(三氟甲烷磺酰)胺(5.53g,15.46mmol)分批加入到反应液中，让反应液缓慢升到室温下反应0.5小时。反应完全用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到目标产物2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-三氟甲磺酸(144-22)(2.0g,收率：54％)，性状：黄色油状物。
LCMS:Rt:0.883min；MS m/z(ESI):288.2[M+H]。
其余步骤参考实施例62，得到目标产物(3-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(144)(10.33mg,7.51％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.32(d,J＝4.8Hz,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.81-7.70(m,2H),7.52(s,1H),6.73(s,1H),3.85(s,3H),3.20-3.15(m,1H),2.13(s,3H),2.10(s,3H),2.13-2.06(m,2H),1.57-1.55(m,2H),1.44-1.42(m,2H),1.31(s,6H),1.22(s,6H),0.61(t,J＝7.2Hz,3H).
31P NMR(162MHz,MeOD):δ46.62.
LCMS:Rt:1.52min；MS m/z(ESI):665.0[M+H]。
实施例64、(6-((2-((6-(1-(高哌啶-4-基)哌啶-4-基)-5-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物145)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000305
化合物145-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000306
室温下将4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(1.3g,609mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入三氟乙酸(5mL)。反应液在室温下反应12小时。反应完全后将反应液减压浓缩。得到目标化合物氮杂环庚-4-酮(145-2)(690mg，收率：100％)。性状：黄色油状物；直接用于下一步。
LCMS:Rt:0.367min；MS m/z(ESI):113.9[M+H]。
化合物145-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000307
室温下将氮杂环庚-4-酮(145-2)(690mg,6.09mmol)，三乙胺(3.08g,30.5mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(74mg，0.609mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入三氟乙酸酐(2.56g,12.18mmol)。反应在室温下反应12小时。反应完全后向反应液中加入水(15mL)，混合物用二氯甲烷(30mL X 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：乙酸乙酯：石油醚＝10:1)纯化，得到目标产物1-(2,2,2-三氟乙酰基)高哌啶-4-酮(145-3)(800mg，收率：62.75％)。性状：黄色油状物
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ3.86-3.74(m,4H),2.76-2.70(m,4H),1.96-1.88(m,2H).
化合物145-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000308
0℃下将1-(2,2,2-三氟乙酰基)高哌啶-4-酮(145-3)(200mg,0.956mmol)溶于甲醇(3mL)中，然后加入硼氢化钠(36mg,0.956mmol)。反应在0℃下反应2小时至反应完全。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(6mL)，混合物用二氯甲烷(20mLX3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物用薄层制备色谱层析法(洗脱剂梯度：乙酸乙酯：石油醚＝3:1)纯化，得到目标产物2,2,2-三氟-1-(4-羟基高哌啶-1-基)乙基-1-酮(145-4)(190mg，收率：94.09％)。性状：黄色油状物
LCMS:Rt:0.817min；MS m/z(ESI):211.9[M+H]。
化合物145-5：
Figure PCTCN2020086871-appb-000309
室温下将2,2,2-三氟-1-(4-羟基高哌啶-1-基)乙基-1-酮(145-4)(140mg,0.662mmol)，三乙胺(134mg,1.33mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，将反应液冷却至0℃后加入甲基磺酰氯(113mg,0.994mmol)。反应在室温下反应3小时，反应完全后向反应液中加入水(6mL)，混合物用二氯甲烷(20mL X 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物用薄层制备色谱层析法(洗脱剂梯度：乙酸乙酯：石油醚＝1:1)纯化，得到目标产物1-(2,2,2-三氟乙酰基)高哌啶-4-基甲基磺酰(145-5)(120mg，收率：46.1％)。性状：黄色油状物
化合物145-6：
Figure PCTCN2020086871-appb-000310
室温下将(5-乙基-2-甲氧基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(141-5)(200mg,0.54mmol)，碳酸钾(150mg,1.08mmol)和1-(2,2,2-三氟乙酰基)高哌啶-4-基甲基磺酰(145-5)(234mg,0.812mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，将反应液加热到80℃反应12小时。反应完全后向反应液中加入水(6mL)，混合物用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。残余物用薄层制备色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，得到目标产物(5-乙基-2-甲氧基-6-(1-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)高哌啶-4-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(145-6)(75mg，收率：24.6％)。性状：黄色固体
LCMS:Rt:1.117min；MS m/z(ESI):563.3[M+H]。
化合物145-7：
Figure PCTCN2020086871-appb-000311
室温下将(5-乙基-2-甲氧基-6-(1-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)高哌啶-4-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(145-6)(75mg,0.133mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入钯/碳催化剂(10mg，10％wt)。反应体系用氢气置换3次后在室温下反应12小时。反应完全后将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品目标产物1-(4-(4-(5-氨基-3-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基)高哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙基-1-酮(145-7)(57mg，粗产品)。性状：黄色固体，直接用于下一步反应。
LCMS:Rt:0.837min；MS m/z(ESI):429.2[M+H]。
化合物145-8：
Figure PCTCN2020086871-appb-000312
室温下将1-(4-(4-(5-氨基-3-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基)高哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙基-1-酮(145-7)(57mg,0.133mmol),(3-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-4-基)二甲基氧化膦(2-4)(55mg,0.133mmol)溶解于异丙醇(2mL)中，再加入三氟乙酸(130mg,1.33mmol)，将反应加热至100℃反应12小时。反应完全后先将反应液冷却至室温，然后减压浓缩，残余物用薄层制备色谱层析法(洗脱剂梯度:二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到目标化合物1-(4-(4-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷酰基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基)高哌啶-1-基)-三氟乙基-1-酮(145-8)(50mg，收率：46.7％)。性状：黄色固体
LCMS:Rt:1.057min；MS m/z(ESI):806.5[M+H]。
化合物145：
Figure PCTCN2020086871-appb-000313
室温下将1-(4-(4-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷酰基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基)高哌啶-1-基)-三氟乙基-1-酮(145-8)(50mg,0.062mmol)溶解于甲醇(1mL)和水(0.5mL)中，再加入碳酸钾(43mg,0.31mmol)，将反应加热至70℃反应3小时。反应完全后先将反应液冷却至室温，然后减压浓缩，残余物通过高效液相制备 色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到目标产物(6-((2-((6-(1-(高哌啶-4-基)哌啶-4-基)-5-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(145)(35mg,75.2％)，性状:黄色固体
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.87(s,1H),8.83(s,1H),8.82(br,1H),8.31(s,1H),8.07(d,J＝9.6Hz,1H),8.01(s,1H),3.99(s,3H),3.60-3.50(m,4H),3.36-3.32(m,3H),3.28-3.13(m,3H),2.55-2.34(m,6H),2.18-2.13(m,2H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),2.03-1.86(m,4H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-77.04.
31P NMR(162MHz,MeOD):δ52.71.
LCMS:Rt:0.877min；MS m/z(ESI):710.4[M+H]。
实施例65、(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氯-5-甲氧苯基)(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮三氟乙酸盐(化合物20)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000314
化合物20-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000315
室温下将4-氯-5-甲基-2-硝基苯酚(1.0g,5.33mmol)加入乙腈(40mL)中。再加入碘甲烷(832.25mg，5.36mmmol)和碳酸钾(2.2g，15.99mmmol)。混合物在氩气保护下搅拌并加热至60℃反应过夜。反应完全后将反应液过滤除去碳酸钾固体，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：乙酸乙酯:石油醚＝1：10)纯化，得到目标产品1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯(20-2)(521mg,收率50.9％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.92(s,1H),6.95(s,1H),3.95(s,3H),2.44(s,3H).
化合物20-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000316
室温下将1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯(20-2)(500mg,2.02mmol)和高锰酸钾(620mg，8.08mmol)溶于水(30mL)中，在氩气保护下将反应液加热至100℃搅拌反应过夜。反应完全后将反应液冷却至室温，并用稀盐酸调节pH至2左右，混合物用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得粗品目标化合物2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸(20-3)(350mg,收率74.8％)，性状：黄色固体。粗品化合物直接用于下一步反应。
化合物20-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000317
室温下将2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸(20-3)(300mg,1.3mmol)，1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(261.2mg，1.42mmol)，2-(7-偶氮苯并三氟唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(494mg，1.3mmol)和二异丙基乙胺(336mg，2.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液在氩气保护下室温搅拌反应3小时。反应完全后将反应液减压浓缩，残余物用制备薄层色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，得目标产品(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮(20-4)(320mg，收率62.3％)，性状：黄色固体。
LCMS：Rt:0.790min；MS m/z(ESI):397.3[M+H]。
化合物20-5：
Figure PCTCN2020086871-appb-000318
室温下将(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮(20-4)(300mg，1.01mmol)，还原铁粉(226mg，4.04mmol)和氯化铵(269.5mg，5.05mmol)加入甲醇(10mL)中，反应液在氩气保护下加热至70℃搅拌反应5小时。反应完全后过滤除去铁粉，滤液减压浓缩，残余物用制备薄层色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，得目标产品(4-氨基-2-氯-5-甲氧基苯基)(4-(4-甲基哌嗪--1-基)哌啶-1-基)甲酮(20-5)(200mg,收率72.2％)，性状：黄色固体。
化合物20：
Figure PCTCN2020086871-appb-000319
室温下将(4-氨基-2-氯-5-甲氧基苯基)(4-(4-甲基哌嗪--1-基)哌啶-1-基)甲酮(20-5)(200mg,0.55mmol)，(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)(119.5mg，0.29mmol)溶于异丙醇(10mL)中，再加入三氟乙酸(188.1mg,1.65mmol),反应液在氩气保护下加热至100℃搅拌反应过夜。反应完全后将反应液冷却至室温并减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得到产物(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氯-5-甲氧苯基)(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮三氟乙酸盐(20)(2.0mg，收率：6.3％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.79-8.71(m,3H),8.28-8.10(m,3H),6.89-6.85(m,1H),4.50(s,3H),3.89-3.84(m,3H),3.46-2.62(m,13H),2.08(s,3H),2.05(s,3H),1.92-1.19(m,4H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-76.95.
31P NMR(162.0MHz,MeOD):δ52.
LCMS：Rt:1.251min；MS m/z(ESI):744.2[M+H]。
实施例66、(6-((4-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物22)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000320
化合物22-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000321
室温下将2,4-二氯-1,3,5-三嗪(100mg，0.67mmol)，(6-氨基喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(1-3)(97mg，0.47mmol)和二异丙基乙基胺(432mg，3.35mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，氮气保护将反应加热至50℃搅拌12小时。反应完全后将反应混合物过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，得到目标产品(6-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(22-2)(160mg，收率：72％)，性状：黄色固体。
LCMS：Rt:1.425min；MS m/z(ESI):335.2[M+H]。
化合物22：
Figure PCTCN2020086871-appb-000322
室温下将(6-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(22-2)(60mg，0.18mmol)，2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(7-9)(60mg，0.18mmol)和三氟乙酸(205mg，1.8mmol)溶于异丙醇(1mL)中，反应在100℃下搅拌12小时。反应液冷却后减压浓缩，残余物通过高效液相制备色谱法(洗脱剂梯度参考实施例1)纯化，得目标产物(6-((4-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(22)(10mg，收率：10％)，性状：黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：9.28(br,1H),8.85(s,1H),8.80(s,1H),8.36(s,1H),8.06(brs,1H),7.72(s,1H),6.89(s,1H),3.88(s,3H),3.38(br,7H),3.13-3.09(m,2H),3.00-2.95(m,2H),2.88(s,3H),2.66(brs,2H),2.31(s,3H),2.18-2.13(m,2H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),2.00-1.94(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-77.11.
LCMS：Rt:3.649min；MS m/z(ESI):617.6[M+H]。
实施例68、(6-((5-溴-2-((6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4- 基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物146)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000323
参考实施例58的合成方法，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-5-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(146)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.86-8.81(m,3H),8.28(s,1H),8.04-8.00(m,2H),3.97(s,3H),3.39-3.36(m,2H),3.25-3.23(m,2H),3.03(s,2H),2.50-2.47(m,2H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),1.46(s,6H),0.89-0.86(m,3H).
LCMS：Rt:1.313min；MS m/z(ESI):642.3[M+H]。
实施例69、(6-((2-((4-(4-(1,4-噁吖庚环-4-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-乙烯基苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物147)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000324
参考实施例18的合成方法，将1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(6-9)替换为4-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-1,4-噁吖庚环(122-5)，得到目标化合物(6-((2-((4-(4-(1,4-噁吖庚环-4-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-乙烯基苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(147)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.87–8.65(m,3H),8.22(s,1H),7.88(d,J＝5.7Hz,2H),6.96–6.89(m,1H),6.72(s,1H),5.07(d,J＝17.6Hz,1H),4.70(d,J＝11.2Hz,1H),3.87–3.75(m,7H),3.23(d,J＝11.3Hz,2H),2.91–2.67(m,7H),2.15(s,3H),2.11(s,3H),1.91(brs,4H),1.80–1.70(m,2H).
31P NMR(162MHz,MeOD)δ52.73.
LCMS:Rt:4.99min；MS m/z(ESI):709.3[M+H]。
实施例70、(3-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨 基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物148)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000325
参考实施例35的合成方法，将5-乙基-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(98-4)替换为5-乙基-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺，得到目标化合物(3-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(148)。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ9.30(d,J＝3.9Hz,1H),8.36-8.34(m,1H),8.28(s,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.84-7.82(m,1H),7.80-7.73(m,2H),3.93(s,3H),3.40-3.31(m,10H),3.31-3.30(m,1H),2.97(t,J＝12.3Hz,2H),2.89(s,3H),2.23-2.11(m,2H),2.15-2.11(m,8H),1.89-1.85(m,2H),0.65(s,3H).
19F NMR(377MHz,MeOD):δ-76.86
31P NMR(162MHz,MeOD):δ46.44.
LCMS:Rt:0.460min；MS m/z(ESI):710.3[M+H]。
实施例71、(3-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(化合物149)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000326
参考实施例27中化合物90-6的合成方法，将N-甲基高哌嗪替换为吗啉，得到中间体5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯胺，其余步骤参考实施例23，得到目标化合物(3-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(149)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.86(s,1H),9.81(s,1H),8.26(s,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(s,1H),7.69-7.64(m,2H),7.60-7.59(m,1H),7.38(s,1H),6.62(s,1H),3.83(s,3H),3.76(br,3H),3.16-3.05(m,2H),2.61–2.50(m,8H),2.32-2.02(m,1H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),1.93-1.91(m,2H),1.79-1.60(m,2H),1.27(s,1H),0.86(br,3H).
31P NMR(162MHz,CDCl 3)δ43.34.
LCMS：Rt:1.064min；MS m/z(ESI):694.1[M+H]。
实施例72、(6-((5-溴-2-((6-((3-(二甲氨基)丙基)(甲基)氨基)-5-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物150)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000327
参考实施例35中化合物化合物98-4的合成方法，将1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-高哌嗪(90-3)替换为N,N,N′-三甲基-1,3-丙二胺，其余参考实施例11的合成方法，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((6-((3-(二甲氨基)丙基)(甲基)氨基)-5-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(150)。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ8.89-8.87(m,2H),8.79-8.78(m,1H),8.31(s,1H),8.05(d,J＝9.6Hz,1H),7.87(s,1H),3.97(s,3H),3.40-3.37(m,2H),3.31-3.30(m,2H),2.90-2.88(m,9H),2.56-2.51(m,2H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),2.06-1.98(m,2H),0.95-0.91(m,3H).
31P NMR(162.0MHz,MeOD)：δ52.98.
19F NMR(376.5MHz,MeOD)：δ-77.04.
LCMS:Rt:0.973min；MS m/z(ESI):644.2[M+H]。
实施例73、3-(1-(5-((5-溴-4-((4-(二甲基磷基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖己环-2-酮三氟乙酸盐(化合物151)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000328
参考实施例35的合成方法，将1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-高哌嗪(90-3)替换为3-(哌啶-4-基)-1,3-噁吖己环-2-酮(18-4)，得到目标化合物3-(1-(5-((5-溴-4-((4-(二甲基磷基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖己环-2-酮三氟乙酸盐(151)。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ9.39(s,1H),8.29-8.26(m,2H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.84-7.81(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.41(s,1H),4.24–4.22(m,2H),4.13-4.07(m,1H),3.90(s,3H),3.63(brs,2H),3.30-3.28(m,2H)2.97-2.94(m,2H),2.34-2.28(m,2H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.06-2.00(m,2H),1.96-1.86(m,2H),1.76-1.74(m,2H),0.92(s,3H).
31P NMR(162.0MHz,MeOD)：δ46.71.
19F NMR(376.5MHz,MeOD)：δ-77.33.
LCMS:Rt:1.714min；MS m/z(ESI):711.3[M+H]。
实施例74、3-(1-(5-((5-溴-4-((4-(二甲基磷基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮三氟乙酸盐(化合物152)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000329
参考实施例35中化合物化合物98-4的合成方法，将1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-高哌嗪(90-3)替换为化合物3-(哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(91-4)，得到目标化合物3-(1-(5-((5-溴-4-((4-(二甲基磷基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮三氟乙酸盐(152)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：9.31(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.86-7.84(m,1H),7.77-7.74(m,2H),4.13-4.11(m,2H),4.00-3.95(m,1H), 3.95(s,3H),3.47-3.34(m,4H),3.12-3.04(m,2H),2.27(br,2H),2.15(d,J＝13.6Hz,6H),2.02-1.99(m,2H),1.89–1.83(m,4H),1.17–1.69(m,2H),0.69(br,3H)
19F NMR(162MHz,MeOD):δ-77.24
31P NMR(162MHz,MeOD):δ46.44
LCMS：Rt:1.680min；MS m/z(ESI):725.0[M+H]
实施例75、3-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖辛环-2-酮(化合物153)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000330
参考实施例2的合成方法，将5-乙基-3-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(2-10)替换为3-(1-(4-氨基-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖辛环-2-酮(132-8)，得到目标化合物3-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖辛环-2-酮(153)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.64(s,1H),8.87(d,J＝3.6Hz,2H),8.80(br,1H),8.30(s,1H),8.29(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(s,1H),6.87(s,1H),4.07(s,2H),4.06-3.99(m,1H),3.78(s,3H),3.39(s,2H),3.02(d,J＝11.6Hz,2H),2.85-2.80(m,2H),2.03(s,3H),2.0(s,3H),1.87-1.82(m,2H),1.73–1.61(m,10H),0.95-0.91(m,3H).
31P NMR(162MHz,DMSO):δ48.28
LCMS：Rt:1.920min；MS m/z(ESI):737.1[M+H]
实施例76、4-(1-(4-((5-溴-4-((4-(二甲基磷基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,4-噁吖庚环-3-酮三氟乙酸盐(化合物154)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000331
参考实施例23的合成方法，得到目标化合物4-(1-(4-((5-溴-4-((4-(二甲基磷基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,4-噁吖庚环-3-酮三氟乙酸盐(154)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4):δ9.33(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.85–7.81(m,1H),7.77–7.73(m,1H),7.39(s,1H),6.85(s,1H),4.52-4.50(m,1H),4.25(s,2H),3.89-3.86(m,5H),3.59-3.56(m,2H),3.13-3.08(m,2H),2.97(br,2H),2.31(br,2H),2.14(s,3H),2.11(s,3H),1.99-1.96(m,2H),1.91–1.87(m,2H),1.75–1.71(m,2H),0.72(br,3H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-76.87
31P NMR(162MHz,MeOD):δ46.33
LCMS：Rt:1.480min；MS m/z(ESI):724.0[M+H]
实施例77、(S)-(3-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-6-(3-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物155)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000332
参考实施例35的合成方法，得到目标化合物(S)-(3-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-6-(3-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(155)。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ9.33(d,J＝4.8Hz,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.82-7.79(m,1H),7.75-7.72(m,2H),3.92(s,3H),3.76-3.66(m,2H),3.47-3.41(m,2H),3.37-3.25(m,3H),2.26-2.03(m,10H)，1.32(d,J＝6.8Hz,3H),0.64(s,3H).
31P NMR(162.0MHz,MeOD)：δ46.61.
19F NMR(376.5MHz,MeOD)：δ-77.21.
LCMS:Rt:1.076min；MS m/z(ESI):641.2[M+H].
实施例78、(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物156)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000333
参考实施例11的合成方法，将1,1,1-三氟-2-碘乙烷替换为碘甲烷，得到5-乙基-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺，其余步骤参考实施例48，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(156)。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ9.00(d,J＝8.8Hz,1H),8.96(d,J＝3.6Hz,1H),8.29(s,2H),8.15(d,J＝9.6Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.67(s,1H),3.93(s,3H),3.57-3.31(m,9H),3.18-3.15(m,2H),2.98-2.94(m,2H)，2.91(s,3H)，2.24(s,2H)，2.15-2.09(m,8H)，1.92-1.84(m,2H)，0.74(s,3H).
31P NMR(162.0MHz,MeOD)：δ46.66.
19F NMR(376.5MHz,MeOD)：δ-77.30.
LCMS:Rt:1.192min；MS m/z(ESI):710.2[M+H].
实施例79、3-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖己环-2-酮三氟乙酸盐(化合物157)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000334
参考实施例18的合成方法，得到目标化合物3-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖己环-2-酮三氟乙酸盐(157)。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ8.88(s,1H),8.87(s,1H),8.80(br,1H),8.25(s,1H),7.99(br,1H),7.67(s,1H),6.99-6.92(m,1H),6.81(s,1H),5.34-5.30(m,1H)，4.92-4.87(m,1H)，4.28-4.26(m,2H)，4.22-4.16(m,1H)，3.87(s,3H)，3.42-3.39(m,2H)，3.38-3.31(m,2H)，2.89-2.83(t,2H)，2.17(s,3H)，2.13(s,3H)，2.09-2.03(m,4H)，1.84-1.81(m,2H).
31P NMR(162.0MHz,MeOD)：δ53.12.
19F NMR(376.5MHz,MeOD)：δ-77.25.
LCMS:Rt:1.457min；MS m/z(ESI):709.0[M+H]
实施例80、(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物158)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000335
参考实施例35的合成方法，将(3-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(77-4)替换为(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(2-4)，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-6-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(158)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.91-8.89(m,2H),8.71(s,1H),8.29(s,1H),8.02-8.00(m,1H),7.67(s,1H),3.93-3.91(m,5H),3.87-3.85(m,2H),3.70-3.59(m,8H),3.05(s,3H),3.01-2.99(m,1H),2.54-2.49(m,2H),2.40-2.38(m,2H),2.17-2.13(m,2H),2.09(s,3H),2.08(s,3H),2.06-2.00(m,2H),0.93(br,3H)
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-77.18.
31P NMR(162MHz,MeOD):δ-53.08.
LCMS:Rt:0.908min；MS m/z(ESI):723.4[M+H].
实施例81、(3-((5-氯-2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧膦三氟乙酸盐(化合物159)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000336
参考实施例23的合成方法，将5-溴-2,4-二氯嘧啶替换为2,4,5-三氯嘧啶；2-甲氧基-5-乙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(6-10)替换为1-(4-氨基-2-乙基-5-甲氧苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺，得到目标化合物(3-((5-氯-2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧膦三氟乙酸盐(159)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.42(br,1H),8.32-8.29(m,1H),8.19(s,1H),8.13-8.11(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.82-7.74(m,1H),7.27(s,1H),6.80(s,1H),3.85(s,3H),3.36-3.30(m,1H),3.15-3.12(m,2H),2.93(s,6H),2.83-2.75(m,2H),2.34(s,2H),2.19-2.12(m,8H),1.94-1.85(m,2H),0.802(br 3H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-77.14.
31P NMR(162.0MHz,MeOD):δ46.83
LCMS:Rt:1.000min；MS m/z(ESI):608.2[M+H].
实施例82、(3-((2-((4-(4-(1,4-噁吖庚环-4-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物160)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000337
参考实施例23的合成方法，将2-甲氧基-5-乙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(6-10)替换为4-(4-(1,4-噁吖庚环-4-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯胺(122-6)，得到目标化合物(3-((2-((4-(4-(1,4-噁吖庚环-4-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(160)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.30(s,1H),8.35-8.33(m,1H),8.26(s,1H),8.13-8.11(m,1H),7.86–7.82(m,1H),7.78–7.74(m,1H),7.26(s,1H),6.76(s,1H),3.97-3.96(m,3H),3.95-3.91 (m,4H),3.61-3.51(m,5H),3.12-3.09(m,2H),2.82-2.79(m,2H),2.28(br,2H),2.14-2.11(m,10H),2.11-1.95(m,2H),0.75(s,3H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-77.23
31P NMR(162.0MHz,MeOD):δ-46.25
LCMS:Rt:1.027min；MS m/z(ESI):708.2[M+H]。
实施例83、(6-((2-((6-(4-(1,4-噁吖庚环-4-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物161)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000338
参考实施例35中化合物98-4的合成方法，将1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-高哌嗪替换为4-(哌啶-4-基)-1,4-噁吖庚环，得到6-(4-(1,4-噁吖庚环-4-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基吡啶-3-胺，其余参考实施例11的合成方法，得到目标化合物(6-((2-((6-(4-(1,4-噁吖庚环-4-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(161)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.89-8.86(m,2H),8.28(s,1H),8.03(s,1H),8.01-7.78(m,1H),7.77(s,1H),4.11-4.09(m,5H),3.97-3.95(m,1H),3.94-3.78(m,8H),3.03-2.97(m,2H),2.54-2.17(m,2H),2.16-2.00(m,10H),1.99-1.96(m,2H),0.94(br,3H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-77.28
31P NMR(162.0MHz,MeOD):δ52.96
LCMS:Rt:1.149min；MS m/z(ESI):710.2[M+H]。
实施例84、1-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷酰基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-)4-)4-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)哌啶-1-基)苯基)乙基-1-酮三氟乙酸盐(化合物162)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000339
参考实施例53的合成方法，将3-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(91-5)替换为1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基-1,4-高哌嗪(90-4)，得到目标化合物1-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷酰基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-)4-)4-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)哌啶-1-基)苯基)乙基-1-酮三氟乙酸盐(162)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.86-8.84(m,2H),8.77-8.76(m,1H),8.33(s,1H),8.17(s,1H),8.01-7.98(m,1H),7.01(s,1H),3.99(s,3H),3.90-3.75(m,4H),3.53-3.49(m,7H),3.19-3.17(m,2H),3.00(s,3H),2.42(s,3H),2.33-2.26(m,4H),2.17-2.05(m,8H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-77.11.
31P NMR(162.0MHz,MeOD):δ53.02
LCMS:Rt:0.902min；MS m/z(ESI):736.2[M+H]。
实施例85、(6-((5-溴-2-((5-(1-羟基乙基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物163)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000340
参考实施例54的合成方法，将化合物162还原得到目标化合物(6-((5-溴-2-((5-(1-羟基乙基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(163)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.91-8.88(m,1H),8.83-8.78(m,2H),8.23(s,1H),8.03-8.00(d,9.6Hz,1H),7.70(s,1H),6.91(s,1H),5.09-5.07(m,1H),3.87(s,3H),3.21-3.08(m,1H),3.05-2.97(m,1H),2.95-2.94(m,10H),2.87-2.81(m,1H),2.52(s,3H),2.15(s,3H),2.11(s,3H),1.95-1.90 (m,4H),1.77-1.71(m,2H),1.21-1.17(d,6Hz,3H).
31P NMR(162.0MHz,MeOD):δ52.81.
LCMS:Rt:0.846min；MS m/z(ESI):738.2[M+H].
实施例86、(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)哌啶-1-基)-5-乙烯基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物164)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000341
参考实施例55的合成方法，由化合物163脱水消除得到目标化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)哌啶-1-基)-5-乙烯基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(164)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.89-8.86(m,2H),8.79(brs,1H),8.26(s,1H),7.96-7.94(m,1H),7.70(s,1H),6.99-6.92(m,1H),6.79(s,1H),5.35-5.29(m,2H),3.89-3.83(m,7H),3.67-3.65(m,2H),3.56-3.54(m,3H),3.48-3.47(m,2H),3.01(s,3H),2.99-2.82(m,2H),2.38-2.37(m,2H),2.22-2.20(m,2H),2.19-2.17(m,6H),2.13-2.06(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):-77.24.
31P NMR(162.0MHz,MeOD):δ53.11.
LCMS:Rt:0.933min；MS m/z(ESI):720.2[M+H]。
实施例87、(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)哌啶-1-基)-5-乙烯基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物165)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000342
参考实施例18中，化合物19-2的合成方法，将1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(6-9)替换为1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基-1,4-高哌嗪(90-5)，得到中间体2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-乙烯基苯胺，之后参考实施例23，与(3-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(77-4)反应，得到目标化合物(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)哌啶-1-基)-5-乙烯基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(165)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.29(s,1H),8.35–8.18(m,2H),8.12–7.94(m,2H),7.80(d,J＝17.4Hz,1H),7.77–7.68(m,2H),6.64(s,1H),4.30(br,2H),3.86(s,3H),3.33(brs,4H),3.27–3.26(m,1H),3.16(brs,4H),3.00–2.83(m,5H),2.69-2.63(m,2H),2.15-2.12(m,8H),1.96-1.93(m,2H),1.78-1.76(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):-77.01.
31P NMR(162.0MHz,MeOD):δ46.89.
LCMS:Rt:1.083min；MS m/z(ESI):719.2[M+H]。
实施例88、1-(5-((5-溴-4-((4-(二甲基磷基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)哌啶-1-基)苯基)乙基-1-酮三氟乙酸盐(化合物166)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000343
参考实施例53中化合物134-4的合成方法，将3-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(91-5)替换为1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基-1,4-高哌嗪(90-4)，得到中间体1-(5-氨基-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)哌啶-1-基)苯基)乙烷-1-酮，之后与(3-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(77-4)反应，得到目标化合物1-(5-((5-溴-4-((4-(二甲基磷基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)哌啶-1-基)苯基)乙基-1-酮三氟乙酸盐(166)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.36-9.35(d,J＝4.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.25-8.20(m,2H),8.05-8.03(m,1H),7.81-7.71(m,2H),7.05(s,1H),4.00(s,3H),3.65-3.46(m,4H),3.31-3.25(m 8H),3.25-3.24(m,1H),2.98(s,3H),2.27-2.22(m,4H),2.17-2.14(m,9H),2.05-2.00(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,MeOD):δ-77.16.
31P NMR(162.0MHz,MeOD):δ47.18
LCMS:Rt:0.937min；MS m/z(ESI):735.4[M+H]。
实施例89、(3-((5-溴-2-((5-(1-羟基乙基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(化合物167)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000344
参考实施例54的合成方法，由化合物166还原，得到目标化合物(3-((5-溴-2-((5-(1-羟基乙基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(167)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.48(d,J＝4.4Hz,1H),8.23-8.21(m,2H),8.06-8.05(m,1H),7.69-7.66(m,3H),6.80(s,1H),4.96-4.94(m,1H),3.91(s,3H),3.29-3.22(m,1H),3.23-3.22(m,1H),3.06-3.04(m,4H),2.82-2.77(m,1H),2.72-2.69(m,5H),2.62–2.59(m,1H),2.37(s,3H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),1.97-1.84(m,4H),1.85-1.83(m,2H),1.04-1.03(m,3H).
31P NMR(162.0MHz,MeOD):δ47.43.
LCMS:Rt:1.030min；MS m/z(ESI):737.2[M+H]。
实施例90、1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,3-二氮杂庚环-2-酮三氟乙酸盐(化合物168)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000345
参考实施例28的合成方法，将4-氨基-1-丁醇替换为四亚甲基二胺，得到目标化合物1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,3-二氮杂庚环-2-酮三氟乙酸盐(168)。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.90-8.88(m,2H),8.80(br,1H),8.27(s,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.04(s,1H),4.12-4.05(m,1H),3.90(s,3H),3.33–3.31(m,2H),3.30–3.25(m, 4H),3.12(s,2H),2.62-2.56(m,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),2.13–2.06(m,2H),1.91(d,J＝12.3Hz,2H),1.71(br,4H),0.97 0.94(m,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-77.42.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：52.95.
LCMS：Rt:1.495min；MS m/z(ESI):724.2[M+H] +
实施例91、2-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,2-(1,1-二氧)噻吖己环三氟乙酸盐(化合物169)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000346
化合物169-2：
Figure PCTCN2020086871-appb-000347
室温下将1-叔丁氧羰基-4-哌啶胺(2.0g,9.986mmol)和二异丙基乙胺(8.8mL,49.930mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在氩气氛围下于室温时滴加4-氯丁基-1-磺酰氯(2.1mL,14.979mmol)。该混合物在60℃下加热搅拌反应4小时。将反应液减压旋干，所得残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷:甲醇＝33:1)纯化,得到目标产品4-((4-氯丁基)磺酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(169-2)(3.22g，收率：88％)，性状：黄褐色固体。
LCMS:Rt:1.664min；MS m/z(ESI):353.1[M-H]。
化合物169-3：
Figure PCTCN2020086871-appb-000348
室温下将4-((4-氯丁基)磺酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(169-2)(600mg,1.691mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，在氩气氛围下再加入碘化钠(68mg,0.454mmol)和氢化钠(203mg,5.072mmol)，该混合物于室温下搅拌反应2小时。将反应用甲醇淬灭，减压旋干，所得残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化,得到目标产品4-(1,1-二氧-1,2-噻吖己环-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(169-3)(323mg，收率：60％)，性状：褐色固体。
LCMS:Rt:1.685min；MS m/z(ESI):341.3[M+23]。
化合物169-4：
Figure PCTCN2020086871-appb-000349
室温下将4-(1,1-二氧-1,2-噻吖己环-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(169-3)(323mg,1.014mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，加入三氟乙酸(1.0mL,12.515mmol)，并于室温下搅拌反应16小时。将反应液减压旋干，得到目标产物1,1-二氧-2-(哌啶-4-基)-1,2-噻吖己环(169-4)(221mg，收率：99％)，性状：黑褐色液体。
LCMS:Rt:0.491min；MS m/z(ESI):219.2[M+H]。
其余步骤参考实施例参考实施例28的合成方法，将3-(哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(91-4)替换为1,1-二氧-2-(哌啶-4-基)-1,2-噻吖己环(169-4)，得到目标化合物2-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-1,2-(1,1-二氧)噻吖己环三氟乙酸盐(169)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.90(d,J＝1.6Hz,2H),8.82-8.81(m,1H),8.25(s,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(s,1H),6.97(s,1H),4.15–4.04(m,1H),3.88(s,3H),3.44–3.36(m,2H),3.27–3.05(m,6H),2.59-2.54(m,2H),2.24–2.19(m,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),2.12–2.02(m,2H),1.89(d,J＝10.1Hz,2H),1.79–1.71(m,2H),0.98–0.89(m,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-77.44.
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：53.11.
LCMS：Rt:1.695min；MS m/z(ESI):745.3[M+H] +
实施例92、(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)哌啶-1-基)-5-乙烯基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物170)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000350
参考实施例18的合成方法，将1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(6-9)替换为1-(1-(6-甲氧基-5-硝基-3-乙烯基吡啶-2-基)硼酸-4-基)-4-甲基-1,4-高哌嗪(98-3)，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)哌啶-1-基)-5-乙烯基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(170)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.87–8.78(m,3H),8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.92(s,1H),6.75-6.68(m,1H),5.20-5.14(m,2H),3.97(s,3H),3.95(s,1H),3.73(d,J＝13.5Hz,2H),3.69-3.60(m,4H),3.49-3.44(m,4H),3.01-2.89(m,5H),2.30-2.21(m,2H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),2.11–2.04(m,2H),2.03-1.87(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-77.08
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：52.86.
LCMS：Rt:1.118min；MS m/z(ESI):723.8[M+H] +
实施例93、1-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-2-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)乙基-1-酮三氟乙酸盐(化合物171)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000351
参考实施例53的合成方法，将3-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(91-5)替换为1-(1-(3-氯-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基-1,4-高哌嗪(98-2)，得到目标化合物1-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧 基-2-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚环-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)乙基-1-酮三氟乙酸盐(171)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.85(d,J＝1.7Hz,2H),8.80(d,J＝1.8Hz,1H),8.25(s,2H),7.94(d,J＝9.3Hz,1H),4.00(s,3H),3.92(d,J＝14.4Hz,2H),3.67-3.63(m,1H),3.62-3.51(m,4H),3.51-3.43(m,2H),3.45-3.36(m,2H),3.10-3.04(m,2H),2.95(s,3H),2.33(s,3H),2.27-2.20(m,2H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),2.07(d,J＝11.3Hz,2H),1.92-1.89(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-77.08
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：52.87.
LCMS:Rt:0.997min；MS m/z(ESI):739.5[M+H]。
实施例94、3-(1-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮三氟乙酸盐(化合物172)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000352
参考实施例35中化合物98-3的合成方法，将1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-高哌嗪(90-3)替换为3-(哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(91-4)，得到中间体3-(1-(6-甲氧基-5-硝基-3-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮，其余步骤参考实施例18，得到目标化合物3-(1-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1,3-噁吖庚环-2-酮三氟乙酸盐(172)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.86-8.84(m,2H),8.78(s,1H),8.27(s,1H),7.96(s,2H),6.75-6.68(m,1H),5.27-5.22(m,1H),5.01-4.90(m,1H),4.16–4.08(m,2H),4.02-3.99(m,1H),3.96(s,3H),3.73-3.69(d,J＝12.4Hz,2H),3.37–3.30(m,2H),2.94-2.89(m,2H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),1.99–1.85(m,4H),1.89-1.85(m,2H),1.71–1.68(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-77.21
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：52.98.
LCMS：Rt:1.824min；MS m/z(ESI):724.2[M+H] +
实施例95、(3-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物173)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000353
参考实施例23的合成方法，将5-溴-2,4-二氯嘧啶替换为2,4,5-三氯嘧啶，得到目标化合物(3-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(173)。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ9.43(s,1H),8.32(d,J＝8.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.85-780(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.40(s,1H),6.83(s,1H),3.86(s,3H),3.60-3.35(m,8H),3.20-3.18(m,2H),3.12-3.11(m,1H),2.93-2.90(m,5H),2.33-2.31(m,2H),2.15-2.12(m,8H),1.93–1.1.90(m,2H),0.75(s,3H).
19F NMR(376.5MHz,CD 3OD)δ：-77.18
31P NMR(162.0MHz,CD 3OD)δ：46.79.
LCMS：Rt:3.541min；MS m/z(ESI):663.3[M+H] +
实施例96、(6-((5-溴-2-((2-氟-6-甲氧基-3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(化合物14)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000354
参考实施例14的合成方法，将乙烯基氟硼酸钾替换为甲基硼酸，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((2-氟-6-甲氧基-3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(14)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：12.75(s,1H),8.85(d,J＝12.0Hz,3H),8.58(brs,1H),8.23(s,1H),7.88-7.62(m,1H),6.62(s,1H),3.76(s,3H),3.50(br,4H),3.23(d,J＝12.0Hz,3H),2.87-2.62(m,9H),2.10(s,3H),2.09-1.99(m,2H),2.03(s,3H),1.99(s,3H),1.76-1.72(m,2H).
19F NMR(376.5MHz,DMSO–d 6):δ-74.25,-121.36.
LCMS：Rt:1.090min；MS m/z(ESI):712.3[M+H]。
实施例97、(6-((5-溴-2-((6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物174)的制备
Figure PCTCN2020086871-appb-000355
参考实施例11的合成方法，将1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪替换为N,N,N'-三甲基乙二胺，得到目标化合物(6-((5-溴-2-((6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(174)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.85-8.80(m,3H),8.27(s,1H),8.04(d,J＝9.6Hz,1H0,7.98(s,1H),3.96(s,3H),3.47-3.43(m,2H),3.25-3.06(m,2H),2.76(s,3H),2.65(br,6H),2.51(q,J＝7.6Hz,2H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H).
LCMS：Rt:1.416min；MS m/z(ESI):630.3[M+H]。
参考上述实施例的合成方法，本发明还合成了如下化合物，其表征数据为：
Figure PCTCN2020086871-appb-000356
Figure PCTCN2020086871-appb-000357
Figure PCTCN2020086871-appb-000358
Figure PCTCN2020086871-appb-000359
Figure PCTCN2020086871-appb-000360
Figure PCTCN2020086871-appb-000361
Figure PCTCN2020086871-appb-000362
Figure PCTCN2020086871-appb-000363
测试例1：酶学EGFR磷酸化抑制实验
实验材料：
HTRF KinEASE-TK kit购自于CisBio(France)。
384-well assay plate板购自于greiner bio-one(Germany)。
384-well source plate板购自于LABCYTE(USA)。
MgCl2，MnCl2，DTT，TritonX-100，HEPES，BSA购自于Sigma(USA)。
EGFR WT-WT，EGFR WT-del19/T790M/C797S，EGFR WT-L858R/T790M/C797S，EGFR WT-del19/T790M，EGFR WT-L858R/T790M(参考文献Nature；534(7605):129–132的方法表达和纯化)。
实验仪器：
自动微孔移液器：Precision PRC384U(BioTek，USA)
纳升级声波移***：
Figure PCTCN2020086871-appb-000364
LIQUID HANDLE RS(LABCYTE，USA)
多标记检测分析仪：Envision Multilabel Reader(PerkinElmer，USA)
实验方法：
1.配制激酶缓冲溶液(20mM HEPES pH7.5，0.01％TritonX-100，0.01％BSA，1mM DTT，1mM MnCl2，5mM MgCl2)。
2.化合物的准备。化合物的检测终浓度为10μM，配制成100倍浓度，即1mM。使用自动微孔移液器(Precision PRC384U)将待测化合物做4倍梯度稀释，获得浓度从1mM到3.8nM的10个剂量浓度，使用Echo将待测化合物转移到384孔板中，每孔100nL化合物。
3.激酶反应。使用激酶缓冲液配制酶反应溶液，转移5μl酶反应溶液到384孔板反应孔中，阴性对照孔加入5μl激酶缓冲液。450rpm振荡混匀，室温下静置孵育10分钟。使用激酶缓冲液配制底物溶液，转移5μl底物溶液到384孔板反应孔中起始反应，450rpm振荡混匀，室温下孵育60分钟。
4.终止反应。向384孔反应板中加入10μl反应终止液(Streptaridin-XL665，TK Antibody-Cryptate)，1000rpm离心1分钟，室温下放置60分钟，Envision读板
5.曲线拟合。从Envision程序上复制发光读数的数据，将发光读数665nM/615nM的比值通过公式转换为抑制百分率：Percent inhibition＝(max-signal ratio)/(max-min)*100。“min”为不加酶进行反应的对照样荧光读数比值；“max”为加入DMSO作为对照的样品荧光读数比值。 将数据导入MS Excel并使用XLFit excel add-in version 5.4.0.8进行曲线拟合：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)。
本发明化合物的酶学抑制活性IC 50如表1所示，其中Del19简写为D19，T790M简写为TM，L858R简写为LR，C797S简写为CS。
表1、EGFR酶活性抑制实验结果
Figure PCTCN2020086871-appb-000365
Figure PCTCN2020086871-appb-000366
Figure PCTCN2020086871-appb-000367
阳性药1结构如下：
Figure PCTCN2020086871-appb-000368
阳性药2结构如下：
Figure PCTCN2020086871-appb-000369
由结果可知，本发明的大部分化合物对四种突变的酶有很好的抑制活性，对野生型EGFR有着较好的选择性。
测试例2：BaF3细胞增殖实验
实验材料：
RPMI1640购自Gibco(USA)。
FBS购自Hyclone(USA)。
IL-3 Recombinant Mouse Protein购自Gibco(USA)。
DMSO购自Amresco(USA)。
Cell
Figure PCTCN2020086871-appb-000370
Luminescent Cell Viability kit购自Promega(USA)。
BaF3细胞购自Riken(Japan)。
BaF3/EGFR-WT，BaF3/EGFR-Del19/T790M/C797S和BaF3/EGFR-L858R/T790M/C797S细胞由中美冠科生物技术(太仓)有限公司构建。
BaF3培养基：RPMI1640+10％FBS+8ng/ml mIL-3。
BaF3/EGFR-WT，BaF3/EGFR-Del19/T790M/C797S和BaF3/EGFR-L858R/T790M/C797S 培养基：RPMI1640+10％FBS。
读板仪器：EnVision(PerkinElmer,USA)。
实验方法：
调整细胞浓度，96孔板每孔种2000个BaF3，BaF3/EGFR-WT，BaF3/EGFR-Del19/T790M/C797S或BaF3/EGFR-L858R/T790M/C797S细胞，90μl体积，用DMSO配制1000X待测化合物母液，并用DMSO将待测化合物做3倍梯度稀释(共9个浓度)，再用相应细胞培养基做100倍稀释后，每孔加入10μl(10X浓度)的待测化合物(每个化合物每个浓度三个复孔)，5％CO 2，37℃培养72小时。72小时后，每孔加入50μl Cell Titer-Glo，在摇板仪上2min混匀，孵育10min后，用EnVision读数。
数据分析：
细胞活性用GraphPad Prism version 5作图，曲线用nonlinear regression model with a sigmoidal dose response拟合，由此计算IC 50数据。测试结果如表2所示，其中Del19简写为D19，T790M简写为TM，L858R简写为LR，C797S简写为CS：
表2、BaF3细胞抗增殖活性实验结果
Figure PCTCN2020086871-appb-000371
Figure PCTCN2020086871-appb-000372
Figure PCTCN2020086871-appb-000373
阳性药1和阳性药2结构式同上。
NA代表未测试。
由结果可知，本发明大部分化合物对BaF3/EGFR-Del19/T790M/C797S和BaF3/EGFR-L858R/T790M/C797S细胞具有较好的抗增殖活性。部分化合物相比于阳性药1和阳性药2，对BaF3parental细胞和BaF3/EGFR WT细胞具有更优的选择性。
测试例3：PC9 EGFR-Del19/T790M/C797S及HEK293T细胞增殖实验
实验材料：
RPMI1640购自Gibco(USA)。
DMEM购自Gibco(USA)。
FBS购自Gibco(USA)。
Puromycin购自Invitrogen(USA)。
胰酶购自Invitrogen(USA)。
DMSO购自Sigma(USA)。
Cell Counting Kit-8(CCK-8)细胞增殖毒性检测试剂盒购自东仁化学科技(上海)有限公司。
PC9 EGFR-Del19/T790M/C797S细胞由中美冠科生物技术(太仓)有限公司构建。
HEK293T细胞购自ATCC(USA)。
PC9 EGFR-Del19/T790M/C797S培养基：RPMI1640+10％FBS+0.5ug/mL puromycin。
HEK293T培养基：DMEM+10％FBS。
读板仪器：EnVision(PerkinElmer,USA)。
实验方法：
细胞培养2-3天至融合度达到80-90％。使用胰酶消化细胞，离心重悬后计数，调整细胞浓度至1000个每孔(HEK293T)及3000个每孔(PC9 EGFR-Del19/T790M/C797S)，90μl体积，5％CO 2，37℃培养过夜。用DMSO配制200X待测化合物母液，并用DMSO将待测化合物做3倍梯度稀释(共8个浓度)，再用无血清培养基做20倍稀释后，每孔加入10μl(10X浓度)的待测化合物(每个化合物每个浓度两个复孔)，5％CO 2，37℃培养72小 时。72小时后，每孔加入10μl CCK-8，离心混匀后，37℃培养1-4小时，在摇板仪上2min混匀，孵育10min后，用EnVision读取OD450。
数据分析：
根据以下公式计算抑制率：
Inhibition％＝(OD cell control–OD sample)/(OD cell control–OD media control)*100
使用IDBS Xlfit Model 205进行4参数拟合计算IC50数据
测试结果如下表所示，其中Del19简写为D19，T790M简写为TM，L858R简写为LR，C797S简写为CS：
表3、PC9以及HEK 293T细胞抗增殖活性实验结果
Figure PCTCN2020086871-appb-000374
Figure PCTCN2020086871-appb-000375
阳性药1和阳性药2结构式同上。
由实验结果可知，本发明中部分化合物在人肺癌细胞PC9细胞上，对EGFR三突变有着较好的抑制活性；同时对HEK293T展示出了较好的选择性。相比于阳性药1，本发明化合物展示出了更优的抑制活性和选择性。
测试例4：Mouse药代动力学实验
实验材料：
CD-1小鼠购自斯贝福(北京)生物技术有限公司。
DMSO、MC(甲基纤维素)、Tween80购自Sigma(USA)。
乙腈购自Merck(USA)。
HP-β-CD购自日本食品化工株氏会社。
实验方法：
以化合物77的小鼠药代动力学实验为例：
雌性CD-1小鼠6只(20-30g，4-6周，每组三只)，随机分成2组，每组3只。第1组尾静脉注射给予化合物77，剂量为1mg/kg，溶媒5％DMSO in 10％HP-β-CD in water，第2组口服给予化合物77，剂量5mg/kg，溶媒0.5％MC/0.25％Tween80 in water。动物实验前正常喂食喂水。每组小鼠于给药前及给药后0.083(仅静脉注射组)、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h进行静脉采血。收集的全血样品置于K2EDTA抗凝管中，离心5min后(4000rpm，4℃)取血浆待测。
取小鼠血浆样品30μL，补3μL空白溶剂，加入200μL乙腈溶剂(其中含内标化合物)沉淀蛋白，涡旋0.5min后，离心(4700rpm，4℃)15min，上清液用水稀释3倍，进样10μL于LC-MS/MS***(AB Sciex Triple Quad 5500)进行定量检测。在测定样品浓度时随行CD-1小鼠血浆标准曲线(线性范围：0.5-1000ng/mL)和质控样品。对10x稀释样品，取3μL样品加入27μL的空白血浆；3x稀释样品，取10μL样品加入20μL空白血浆，其余处理步骤同不稀释样品。
其余化合物的测试方法同化合物77。
PK测试结果如下所示：
表4、CD-1 mouse PK实验结果
Figure PCTCN2020086871-appb-000376
Figure PCTCN2020086871-appb-000377
由实验结果可知，化合物77在CD-1小鼠上具有较好药代动力学性质。
测试例5：体内药效研究
实验方法：
动物信息：BALB/c裸鼠，雌性，8-9周，体重约18-22克，动物购自上海灵畅生物科技有限公司，将小鼠饲养在SPF级的环境中，每个笼位单独送排风，所有动物都可以自由获取标准认证的商业实验室饮食和自由饮水。
细胞培养：过表达EGFR-Del19/T790M/C797S突变体的肺癌PC9稳定细胞株(PC9-EGFR-Del19/T790M/C797S)体外单层培养，培养条件为RPMI-1640(细胞培养液)中加入10％胎牛血清，1％青链霉素溶液，37℃、5％CO 2孵箱培养。一周两次用0.25％胰酶-EDTA消化液进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为85％-90％，数量达到要求时，收取细胞，计数。
细胞接种：将0.1ml/(含5×10 6)PC9-EGFR-Del19/T790M/C797S细胞悬液(PBS:Matrigel＝1：1)皮下接种于每只小鼠的右后背。在接种后第7天，测量肿瘤平均体积达到约130mm 3时，依据肿瘤体积和动物体重采用随机分层分组方法开始分组给药。PBS为无钙镁离子的磷酸缓冲盐溶液，Matrigel是基质胶。
给药：阳性药1(Reference Compound 1)的给药剂量为25mg/kg，口服给药，每天一次给药(QD)x3周；化合物77(Compound 77)的给药剂量为75mg/kg，口服给药，每天两次给药(BID)x3周。每组6只小鼠。
肿瘤测量和实验指标：
每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a x b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。每周两次测量小鼠体重。
化合物的抑瘤疗效用肿瘤生长抑制率TGI(％)来评价。TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积-该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积-溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]x100％。
实验结果：
见表5，图1和图2。其中阳性药1组在分组给药后5天有一只小鼠死亡，化合物77组无小鼠死亡。
表5、PC9-EGFR-Del19/T790M/C797S皮下瘤模型肿瘤体积
Figure PCTCN2020086871-appb-000378
实验结论：
在小鼠皮下移植瘤PC9-EGFR-Del19/T790M/C797S模型中，本发明化合物77在75mg/kg一天两次给药时对肿瘤生长具有显著抑制作用，并且具有缩小肿瘤的效果，显示了良好的抗肿瘤药效，药效好于阳性药1(25mg/kg，一天一次)。并且化合物77在所尝试剂量下未影响小鼠体重，也未引起任何小鼠死亡，安全性好于实验所试剂量的阳性药1。
化合物19在该小鼠模型体内药效实验中也表现出更好的抗肿瘤药效和更优的安全性。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (37)

  1. 式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2020086871-appb-100001
    其中，Y选自O、S、C(O)、C(R 1R 2)或者NR 1；
    Z选自
    Figure PCTCN2020086871-appb-100002
    或者
    Figure PCTCN2020086871-appb-100003
    R 1和R 2相同或不同，彼此独立地选自H、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、C 2-12二烷基氨基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基，或者R 1和R 2相连形成一个4-7元环；
    M和P相同或不同，彼此独立地选自N或C；
    环A选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 3取代的下列基团：苯基、5-6元杂芳基、5-7元杂环烷基；
    X、Q、W相同或不同，彼此独立地选自N或CR 3；
    R 3选自H、卤素、CN、
    Figure PCTCN2020086871-appb-100004
    无取代或任选被一个、两个或更多个R a取代的下列基团：NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-4杂烷基、C 3-6杂环烷基、苯基、C 5-6杂芳基，
    每一个R a相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、C 1-4杂烷基、C 3-6杂环烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、C 2-8二烷基氨基；
    Ar选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 4取代的下列基团：C 6-10芳基、5-10元杂芳基，
    每一个R 4相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、NO 2、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：OH、NH 2、醛基、C 3-6环烷基氧基、C 3-6杂环烷基氧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-16环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基和3-15元杂环基，
    R选自卤素、CN、OH、NH 2、无取代或任选被一个、两个或更多个R’取代的下列基团：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6杂烷基、3-9元杂 环基，
    R’选自H、卤素、CN、OH、NH 2、Me、Et、Pr、iPr、tBu、OMe、CF 3、CHF 2、CH 2F、环丙基和CH 2CF 3；
    L选自O、S、NR 5、羰基、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：C 0- 4的亚烷基、C 3-6的环亚烷基、C 3-6的杂环亚烷基，R 5选自H或者C 1-3的烷基；
    R 6选自H、卤素、CN、OH、NO 2、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、苯基和3-14元杂环基。
  2. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环A选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 3取代的下列基团：苯基、5-6元氮杂芳基。
  3. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    Figure PCTCN2020086871-appb-100005
    选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 3取代的下列基团：
    Figure PCTCN2020086871-appb-100006
    Figure PCTCN2020086871-appb-100007
    Figure PCTCN2020086871-appb-100008
  4. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X、Q、M、P至少有一个为N。
  5. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    Figure PCTCN2020086871-appb-100009
    选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 3取代的下列基团：
    Figure PCTCN2020086871-appb-100010
    Figure PCTCN2020086871-appb-100011
  6. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 3选自H、卤素、OH、NH 2、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、乙炔基、乙烯基、甲氧基、三氟甲基。
  7. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 3选自H、卤素、OH、NH 2、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、乙炔基、乙烯基。
  8. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 3选自OH、乙炔基、乙烯基、甲氧基。
  9. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，W选自N。
  10. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Ar选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 4取代的下列基团：苯基、苯并5元环、5-6元氮杂芳基、6元氮杂芳基并5元环。
  11. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Ar选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 4取代的下列基团：
    Figure PCTCN2020086871-appb-100012
  12. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    Ar选自：
    Figure PCTCN2020086871-appb-100013
    Figure PCTCN2020086871-appb-100014
    Figure PCTCN2020086871-appb-100015
    Figure PCTCN2020086871-appb-100016
  13. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 4选自H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤素、CN、乙炔基、乙烯基、卤代C 1-4烷氧基、C 3-6环氧烷基氧基、C 3-6环烷基氧基、C 3-6环烷基。
  14. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Ar选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 4取代的下列基团：苯并5元环、5-10元杂芳基。
  15. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Ar选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 4取代的下列基团：苯并5元环、6元氮杂芳基、6元氮杂芳基并5元环、5元氮杂芳基。
  16. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L选自羰基、C 0的亚烷基、CH 2、NH。
  17. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L选自羰基或者CH 2。
  18. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L选自羰基或者C 0的亚烷基。
  19. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 6选自H、卤素、CN、OH、NO 2、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：NH 2、C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2020086871-appb-100017
    Figure PCTCN2020086871-appb-100018
  20. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当L选自C 0的亚烷基时，R 6选自无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2020086871-appb-100019
    Figure PCTCN2020086871-appb-100020
  21. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 6选自H、卤素、CN、OH、 NO 2、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：NH 2、C 1-6烷基
    Figure PCTCN2020086871-appb-100021
    Figure PCTCN2020086871-appb-100022
  22. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    R 6选自H、CN、OH、NO 2、NHR、NR 2、
    Figure PCTCN2020086871-appb-100023
    Figure PCTCN2020086871-appb-100024
    Figure PCTCN2020086871-appb-100025
  23. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    R 6选自H、CN、OH、NO 2、NHR、NR 2、
    Figure PCTCN2020086871-appb-100026
    Figure PCTCN2020086871-appb-100027
  24. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当Z选自
    Figure PCTCN2020086871-appb-100028
    时，Ar选自 无取代或任选被一个、两个或更多个R 4取代的5-10元杂芳基，或者，Ar选自：
    Figure PCTCN2020086871-appb-100029
    其中，R 7、R 8、R 9、R 10与R 4定义相同，且R 7和R 8不同时为氢；或者R 7、R 10与R 4定义相同，且R 9和R 8连接成一个4-7元环；或者R 8、R 9与R 4定义相同，且R 7和R 10连接成一个4-7元环；或者R 7、R 8、R 9与R 4定义相同，R 10选自CN、NO 2、OH、C 2-6炔基氧基、C 3-6环烯基氧基、C 4-6环炔基氧基、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：NH 2、醛基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-16环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基和3-15元杂环基；或者R 7、R 8、R 10与R 4定义相同，R 9选自CN、NO 2、OH、C 2-6炔基氧基、C 3-6环烯基氧基、C 4-6环炔基氧基、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：NH 2、醛基、C 2-6烯基、C 2- 6炔基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6氮杂烷基和3～4、7～16元杂环基。
  25. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当Z选自
    Figure PCTCN2020086871-appb-100030
    且Y选自NH时，Ar选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 4取代的5-10元杂芳基，或者，Ar选自：
    Figure PCTCN2020086871-appb-100031
    其中，R 7、R 8、R 9、R 10与R 4定义相同，且R 7和R 10同时不为氢；或者R 7、R 10与R 4定义相同，且R 9和R 8连接成一个4-7元环；或者R 8、R 9与R 4定义相同，且R 7和R 10连接成一个4-7元环；或者R 7、R 8、R 9与R 4定义相同，R 10选自CN、NO 2、OH、C 2-6炔基氧基、C 3-6环烯基氧基、C 4-6环炔基氧基、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：NH 2、醛基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-16环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基和3-15元杂环基；或者R 7、R 8、R 10与R 4定义相同，R 9选自CN、NO 2、OH、C 2-6炔基氧基、C 3-6环烯基氧基、C 4-6环炔基氧基、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：NH 2、醛基、C 2-6烯基、C 2- 6炔基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6氮杂烷基和3～4、7～16元杂环基。
  26. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当Z选自
    Figure PCTCN2020086871-appb-100032
    时，X、Q 和W至少一个为N；或者W选自CR 3，且R 3选自无取代或任选被一个、两个或更多个R a取代的下列基团：C 2-3烯基、C 2-3炔基。
  27. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当Z选自
    Figure PCTCN2020086871-appb-100033
    时，Y不是NH。
  28. 式(II)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2020086871-appb-100034
    其中，Z选自
    Figure PCTCN2020086871-appb-100035
    R 3选自卤素、环丙基、三氟甲基、甲氧基；
    X选自CH或N；
    环A选自
    Figure PCTCN2020086871-appb-100036
    Ar选自无取代或任选被一个、两个或更多个R 4取代的下列基团：
    Figure PCTCN2020086871-appb-100037
    R 4选自H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤素、CN、乙炔基、乙烯基、卤代C 1-4烷氧基、C 3-6环氧烷基氧基、C 3-6环烷基氧基、C 3-6环烷基；
    L和R 6的定义同权利要求1。
  29. 式(III)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧 化物或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2020086871-appb-100038
    其中，R 7、R 8、R 9的定义和权利要求1的R 4定义相同，R 10选自CN、NO 2、OH、C 2-6炔基氧基、C 3-6环烯基氧基、C 4-6环炔基氧基、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：NH 2、醛基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-16环烷基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基和3-15元杂环基；
    或者：R 7、R 8、R 10与权利要求1的R 4定义相同，R 9选自CN、NO 2、OH、C 2-6炔基氧基、C 3-6环烯基氧基、C 4-6环炔基氧基、无取代或任选被一个、两个或更多个R取代的下列基团：NH 2、醛基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烯基、C 4-6环炔基、C 1-6氮杂烷基和3～4、7～16元杂环基；
    或者：R 7、R 8、R 9、R 10与R 4定义相同，且R 7和R 10同时不为氢；
    Y、Z、M、P、环A、X、Q、W、L、R 6和权利要求1定义相同。
  30. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)化合物选自如下化合物或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2020086871-appb-100039
    Figure PCTCN2020086871-appb-100040
    Figure PCTCN2020086871-appb-100041
    Figure PCTCN2020086871-appb-100042
    Figure PCTCN2020086871-appb-100043
    Figure PCTCN2020086871-appb-100044
    Figure PCTCN2020086871-appb-100045
  31. 根据权利要求1所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述盐为三氟乙酸盐。
  32. 一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1-31任一项所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的辅料。
  33. 权利要求1-31任一项所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐中的至少一种在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
  34. 根据权利要求33所述的应用，其特征在于，所述癌症为肺癌。
  35. 根据权利要求33所述的应用，其特征在于，所述癌症为非小细胞肺癌、成胶质细胞瘤、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、结肠直肠癌、上皮癌、卵巢癌、***癌、腺癌或鳞状细胞癌。
  36. 权利要求1-31任一项所述式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐中的至少一种在制备用于治疗EGFR突变导致的疾病的药物中的应用。
  37. 根据权利要求36所述的应用，其特征在于，所述EGFR突变为一个、两个或多个选自以下的突变：(1)Del19；(2)T790M；(3)C797S；(4)L858R。
PCT/CN2020/086871 2019-04-26 2020-04-24 Egfr抑制剂及其应用 WO2020216371A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202080006242.5A CN113166103B (zh) 2019-04-26 2020-04-24 Egfr抑制剂及其应用

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910345963.8 2019-04-26
CN201910345963 2019-04-26
CN201910810507 2019-08-29
CN201910810507.6 2019-08-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020216371A1 true WO2020216371A1 (zh) 2020-10-29

Family

ID=72941485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2020/086871 WO2020216371A1 (zh) 2019-04-26 2020-04-24 Egfr抑制剂及其应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN113166103B (zh)
WO (1) WO2020216371A1 (zh)

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021104441A1 (zh) * 2019-11-29 2021-06-03 江苏先声药业有限公司 作为egfr激酶抑制剂的多芳基化合物
CN113717156A (zh) * 2020-05-25 2021-11-30 南京红云生物科技有限公司 Egfr抑制剂、其制备方法及用途
WO2021244502A1 (zh) * 2020-06-03 2021-12-09 江苏先声药业有限公司 多芳基化合物及应用
WO2021249324A1 (zh) * 2020-06-08 2021-12-16 南京红云生物科技有限公司 烯基嘧啶类化合物、其制备方法与应用
WO2022100688A1 (zh) * 2020-11-13 2022-05-19 南京红云生物科技有限公司 Hpk1激酶调节剂、其制备方法与应用
WO2022171123A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Beigene, Ltd. Egfr degraders and methods of use
CN115073364A (zh) * 2022-06-20 2022-09-20 上海毕得医药科技股份有限公司 一种6-硝基吡啶-3-醇的制备方法
WO2022211573A1 (ko) * 2021-04-01 2022-10-06 주식회사 테라펙스 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
CN115536699A (zh) * 2022-12-01 2022-12-30 北京鑫开元医药科技有限公司 一种新型EGFR-TKIs、制备方法、药物组合物及其应用
WO2023020600A1 (zh) * 2021-08-19 2023-02-23 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂的盐、晶型及其组合物和应用
AU2020385527B2 (en) * 2019-11-21 2023-04-13 Tyk Medicines, Inc. Compound used as EGFR kinase inhibitor and use thereof
WO2023061433A1 (zh) * 2021-10-14 2023-04-20 齐鲁制药有限公司 一种egfr抑制剂的多晶型
WO2023061434A1 (zh) * 2021-10-14 2023-04-20 齐鲁制药有限公司 一种三环化合物的用途
WO2023071314A1 (zh) * 2021-10-29 2023-05-04 中国药科大学 Shp2与cdk4/6双靶点抑制化合物合成及其制备方法与应用
WO2023138607A1 (en) * 2022-01-18 2023-07-27 Beigene , Ltd. Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2024046405A1 (zh) * 2022-09-01 2024-03-07 齐鲁制药有限公司 一种egfr激酶抑制剂的用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111410667A (zh) * 2019-01-08 2020-07-14 武汉宇科源医药生物科技有限公司 新型(1,2,4)***并(1,5-a)吡啶基磷氧化物及其用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012051587A1 (en) * 2010-10-14 2012-04-19 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
WO2013169401A1 (en) * 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
CN106699810A (zh) * 2015-11-17 2017-05-24 清华大学 一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用
WO2017086829A1 (ru) * 2015-11-19 2017-05-26 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") Дихлорацетаты замещенных n4-[2-(диметилфосфиноил) фенил]-n2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенных для лечения рака
WO2017086832A1 (ru) * 2015-11-19 2017-05-26 Акционерное Общество "Р-Фарм" (Ао "Р-Фарм") Замещенные n2-(4-амино-2-метокси-фенил)- n4-[2-(диметилфосфиноил)-фенил]- 5-хлор-пиримидин-2,4-диамины в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенные для лечения рака
WO2019015655A1 (zh) * 2017-07-19 2019-01-24 正大天晴药业集团股份有限公司 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012051587A1 (en) * 2010-10-14 2012-04-19 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
WO2013169401A1 (en) * 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
CN106699810A (zh) * 2015-11-17 2017-05-24 清华大学 一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用
WO2017086829A1 (ru) * 2015-11-19 2017-05-26 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") Дихлорацетаты замещенных n4-[2-(диметилфосфиноил) фенил]-n2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенных для лечения рака
WO2017086832A1 (ru) * 2015-11-19 2017-05-26 Акционерное Общество "Р-Фарм" (Ао "Р-Фарм") Замещенные n2-(4-амино-2-метокси-фенил)- n4-[2-(диметилфосфиноил)-фенил]- 5-хлор-пиримидин-2,4-диамины в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенные для лечения рака
WO2019015655A1 (zh) * 2017-07-19 2019-01-24 正大天晴药业集团股份有限公司 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2020385527B2 (en) * 2019-11-21 2023-04-13 Tyk Medicines, Inc. Compound used as EGFR kinase inhibitor and use thereof
WO2021104441A1 (zh) * 2019-11-29 2021-06-03 江苏先声药业有限公司 作为egfr激酶抑制剂的多芳基化合物
CN113717156A (zh) * 2020-05-25 2021-11-30 南京红云生物科技有限公司 Egfr抑制剂、其制备方法及用途
WO2021238827A1 (zh) * 2020-05-25 2021-12-02 南京红云生物科技有限公司 Egfr抑制剂、其制备方法及用途
CN113717156B (zh) * 2020-05-25 2023-05-09 南京红云生物科技有限公司 Egfr抑制剂、其制备方法及用途
WO2021244502A1 (zh) * 2020-06-03 2021-12-09 江苏先声药业有限公司 多芳基化合物及应用
WO2021249324A1 (zh) * 2020-06-08 2021-12-16 南京红云生物科技有限公司 烯基嘧啶类化合物、其制备方法与应用
WO2022100688A1 (zh) * 2020-11-13 2022-05-19 南京红云生物科技有限公司 Hpk1激酶调节剂、其制备方法与应用
WO2022171123A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Beigene, Ltd. Egfr degraders and methods of use
WO2022211573A1 (ko) * 2021-04-01 2022-10-06 주식회사 테라펙스 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
WO2023020600A1 (zh) * 2021-08-19 2023-02-23 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂的盐、晶型及其组合物和应用
WO2023061433A1 (zh) * 2021-10-14 2023-04-20 齐鲁制药有限公司 一种egfr抑制剂的多晶型
WO2023061434A1 (zh) * 2021-10-14 2023-04-20 齐鲁制药有限公司 一种三环化合物的用途
WO2023071314A1 (zh) * 2021-10-29 2023-05-04 中国药科大学 Shp2与cdk4/6双靶点抑制化合物合成及其制备方法与应用
WO2023138607A1 (en) * 2022-01-18 2023-07-27 Beigene , Ltd. Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN115073364A (zh) * 2022-06-20 2022-09-20 上海毕得医药科技股份有限公司 一种6-硝基吡啶-3-醇的制备方法
CN115073364B (zh) * 2022-06-20 2024-04-05 上海毕得医药科技股份有限公司 一种6-硝基吡啶-3-醇的制备方法
WO2024046405A1 (zh) * 2022-09-01 2024-03-07 齐鲁制药有限公司 一种egfr激酶抑制剂的用途
CN115536699A (zh) * 2022-12-01 2022-12-30 北京鑫开元医药科技有限公司 一种新型EGFR-TKIs、制备方法、药物组合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN113166103B (zh) 2022-12-16
CN113166103A (zh) 2021-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020216371A1 (zh) Egfr抑制剂及其应用
WO2020239077A1 (zh) 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN107253963B (zh) 吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物及使用方法
CN107857755B (zh) 作为trka激酶抑制剂的n-吡咯烷基、n′-吡唑基-脲、硫脲、胍和氰基胍化合物
CN113396147A (zh) 芳香杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
JP2021512136A (ja) 縮合環化合物
CN110964008B (zh) 取代吡唑稠环类衍生物及其制备方法和应用
KR20170040300A (ko) 2-(모르폴린-4-일)-l,7-나프티리딘
JP2018515612A (ja) 置換キノキサリン誘導体
CN103476767A (zh) 作为pi3激酶抑制剂的杂环化合物
CN108349996B (zh) 三环pi3k抑制剂化合物及其使用方法
CN112538072A (zh) 新型氨基嘧啶类egfr抑制剂
WO2022184116A1 (zh) 新型sos1抑制剂及其制备方法和应用
WO2021023209A1 (zh) 含氮多环稠环类化合物，其药物组合物、制备方法和用途
JP2022534063A (ja) インドール誘導体含有阻害剤、そのための調製方法及びその用途
WO2022161461A1 (zh) Sos1抑制剂及其制备方法和应用
TWI818424B (zh) 含氮多環稠環類化合物，其藥物組合物、製備方法和用途
CN104822658A (zh) 作为多种激酶抑制剂的稠合三环酰胺类化合物
WO2023217232A1 (zh) 驱动蛋白kif18a抑制剂及其应用
EP3004092A1 (en) Substituted triazolopyridines
WO2023116779A1 (zh) 一种联炔类化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20795300

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20795300

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1