WO2017086829A1 - Дихлорацетаты замещенных n4-[2-(диметилфосфиноил) фенил]-n2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенных для лечения рака - Google Patents

Дихлорацетаты замещенных n4-[2-(диметилфосфиноил) фенил]-n2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенных для лечения рака Download PDF

Info

Publication number
WO2017086829A1
WO2017086829A1 PCT/RU2015/000876 RU2015000876W WO2017086829A1 WO 2017086829 A1 WO2017086829 A1 WO 2017086829A1 RU 2015000876 W RU2015000876 W RU 2015000876W WO 2017086829 A1 WO2017086829 A1 WO 2017086829A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cancer
treatment
compound
prevention
effective amount
Prior art date
Application number
PCT/RU2015/000876
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Алексей Евгеньевич РЕПИК
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Василий Геннадьевич ИГНАТЬЕВ
Михаил Айратович ШАФЕЕВ
Original Assignee
Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм")
Алексей Евгеньевич РЕПИК
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм"), Алексей Евгеньевич РЕПИК filed Critical Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм")
Publication of WO2017086829A1 publication Critical patent/WO2017086829A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides

Definitions

  • Protein kinases are a large family of proteins that play a central role in the regulation of a wide range of cellular processes and exercise control over cellular functions.
  • the abnormal activity of protein kinase is associated with several diseases, including psoriasis and cancer.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • AP261 13 also known as Brigatinib, an oral inhibitor of tyrosine kinase receptors such as anaplastic lymphoma kinases (ALK) and epidermal growth factor receptor (EGFR), which is used to treat cancer.
  • ALK anaplastic lymphoma kinases
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • Active component drug substance, drug substance, drug-substance
  • drug substance drug substance, drug-substance
  • drug-substance means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture medicinal product (means).
  • Medical product - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and more.
  • “Pharmaceutical composition” means a composition comprising an active component and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving means, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial Gent, fungicides, lubricants, and prolonged delivery controllers, the choice and suitable proportions of which depend on the nature and way of administration and dosage.
  • delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial Gent, fungicides, lubricants, and prolonged delivery controllers, the choice and suitable proportions of which depend on the nature and way of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal such as ointments and creams, subcutaneous , intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • An object of the present invention is to provide novel AL and EGFR modulators for the treatment of cancer and other diseases.
  • a subject of the present invention is previously unknown dichloroacetates of substituted ⁇ - [2- (dimethylphosphinoyl) phenyl] -> 2 - (2-methoxy-4-piperidin-1-phenyl) -5-chloropyrimidin-2,4-diamines of the general formula 1, their tautomers and solvates that are of interest as ALK and EGFR modulators for treating cancer:
  • R represents a dimethylamino group (compound 1.1) or a 4-methylpiperazin-1 -yl substituent (compound 1.2), and k represents the number 1 or 2.
  • kinase inhibitors including ALK and EGFR, which are compounds of general formula 1, their tautomers and solvates.
  • the main advantage of the new inhibitors of formula 1 is their higher solubility in aqueous media than the solubility of the known inhibitors AP261 13 (1) and AP261 13 (2) and their 1,5-naphthalene disulfonates AP261 13 (1) NDSA and AP261 13 (2) NDSA (Table 1).
  • the solubility of the new inhibitor 1.2 CHC1 2 C0 2 N in an aqueous medium at pH7 exceeds about 100 times the solubility of its analogue AP261 13 (2) and 1,5-naphthalene disulfonate (AP261 13 (2) NDSA), the solubility of which is 0.49 mg / ml and 0.30 mg / ml, respectively.
  • AP261 13 (2) NDSA 1,5-naphthalene disulfonate
  • Table 1 The solubility of compounds of General formula 1 and their analogues in water at pH7.
  • a subject of the present invention are also compounds of formula 1 suitable for treating cancer and other diseases in a patient, including for treating non-small cell lung cancer (NSCLC) in patients, including brain metastases.
  • the subject of the invention is a pharmaceutical composition comprising at least one compound of general formula 1 or a tautomer thereof, a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient or additive.
  • Such a composition may be administered to a subject, if necessary, to suppress the growth, development of cancer and / or cancer metastases, including solid tumors (e.g., prostate cancer, colon cancer, pancreas and ovary, breast cancer, non-small cell lung cancer (NSCLS ), neural tumors such as glioblastomas and neuroblastomas; carcinomas, soft tissue cancers); various forms of lymphoma, various forms of leukemia, including cancers that are resistant to another treatment, including those that are resistant to treatment with other kinase inhibitors, and, as a rule, for the treatment and prevention of diseases or undesirable conditions caused by one or more kinase that are inhibited by the compounds of the present invention.
  • solid tumors e.g., prostate cancer, colon cancer, pancreas and ovary, breast cancer, non-small cell lung cancer (NSCLS ), neural tumors such as glioblastomas and neuroblastomas; carcinomas, soft tissue cancers
  • NSCS non-small cell
  • the pharmaceutical composition may be in a form suitable for oral administration (for example, in the form of tablets, lozenges, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, dispersible powders or granules, syrups or elixirs), for topical application (for example, in the form of creams, ointments, gels or aqueous or oily solutions or suspensions), for administration by inhalation (for example, as a finely divided powder or liquid aerosol), for administration by insufflation (for example, in e finely divided powder) or for parenteral administration (for example as a sterile aqueous or oily solution for intravenous, subcutaneous, intramuscular dosing or as a suppository for rectal dosing).
  • oral administration for example, in the form of tablets, lozenges, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, dispersible powders or granules, syrups or
  • composition of the invention can be prepared by conventional methods using conventional pharmaceutical excipients well known in the art.
  • compositions intended for oral use may contain, for example, one or more coloring, sweetening, flavoring components and / or preservative.
  • the compounds of formula 1 are usually administered in a warm-blooded animal in a single dose in the range of 5-5000 mg / m 2 animal body area, that is, about 0.1-100 mg / kg, and this usually provides a therapeutically effective dose.
  • Single dose form such as a tablet or capsule, usually contains, for example, 1 -250 mg of the active ingredient.
  • the daily dose will necessarily vary depending on the patient, the specific route of administration and the severity of the disease being treated. Accordingly, the doctor who treats a particular patient can determine the optimal dose, taking into account the inhibitory activity against ALK and EGFR of compounds of the general formula 1 and their tautomers, stereoisomers, solvates intended for the treatment of diseases or medical conditions caused by AL and EGFR activity, for example, cancer .
  • Types of cancer that may be susceptible to treatment using the compounds of formula 1 and their tautomers, stereoisomers, solvates include, but are not limited to the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), including brain metastases.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • the compounds of formula 1, as defined above, or their tautomers, stereoisomers, solvates are intended for use as a medicine.
  • a subject of the present invention is also the manufacture of a medicament for the treatment of a disease caused by ALK and EGFR, comprising the use of a compound of formula 1 and its tautomer, stereoisomer, solvate.
  • a subject of the present invention is also the manufacture of a medicament for the treatment of cancer due to ALK and EGFR, comprising the use of a compound of formula 1 and its tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt and solvate.
  • the subject of the present invention is also the treatment of cancer caused by ALK and EGFR, comprising the use of a compound of formula 1 and its tautomer, stereoisomer, solvate.
  • the subject of the present invention is also a method for producing an anti-cancer effect in a patient in need of such treatment, which includes the introduction to the specified patient an effective amount of a compound of formula 1 or its tautomer, stereoisomer, solvate.
  • the present invention provides a method of treating a person suffering from a disease in which the inhibition of ALK and EGFR, including cancer, is advantageous by administering to a person in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula 1 or a tautomer, stereoisomer, solvate thereof.
  • the cancer referred to herein may be selected in a general sense from solid tumors (e.g., prostate cancer, colon cancer, pancreas and ovarian cancer, breast cancer, non-small cell lung cancer (NSCLS) neuronal tumors such as glioblastomas and neuroblastomas; carcinomas, soft tissue cancers); various forms of lymphoma, such as non-Hodgkin's lymphoma (NHL), known as anaplastic large cell (ALCL), various forms of leukemia; and including cancer that is resistant to other drugs, including those that are resistant to the inhibition of other kinases, and, as a rule, for the treatment and prevention of diseases or undesirable conditions caused by one or more kinases that are inhibited by the compounds of the present invention .
  • solid tumors e.g., prostate cancer, colon cancer, pancreas and ovarian cancer, breast cancer, non-small cell lung cancer (NSCLS) neuronal tumors such as glioblastomas and neuroblastomas; carcinomas,
  • the invention also relates to a method for treating cancer.
  • the method includes administering (as monotherapy or in combination with one or more other anti-cancer agents, one or more agents to alleviate side effects, radiation, etc.) a therapeutically effective amount of a compound of the present invention to a person or animal in need thereof to inhibit , slow down or reduce the growth, development or spread of cancer in the recipient, including solid tumors or other forms of cancer, such as leukemia.
  • Such administration is a method of treating or preventing diseases caused by one or more kinases by inhibiting them with one of the compounds of formula 1 or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
  • Administration includes the delivery of a compound of formula 1 or a prodrug thereof or another pharmaceutically acceptable derivative thereof using any suitable composition or route of administration.
  • the compound is administered once or several times a month, often once or more than once a week, for example, daily, every other day, 5 days / week, etc. Most preferred are oral and intravenous routes of administration.
  • the anticancer treatment described above can be used as a single therapy or may include, in addition, the use of a compound of the present invention for conventional surgery or radiation therapy or chemotherapy or immunotherapy.
  • Such chemotherapy can be administered simultaneously, simultaneously, sequentially or separately with treatment with a compound of the invention and may include one or more of the following categories of antitumor agents: antiproliferative / antitumor drugs and their combinations used in medical oncology; cytostatic agents; anti-invasion agents; growth factor function inhibitors; antiangiogenic agents; vascular agents; endothelin receptor antagonists; antisense therapies; gene therapy approaches and immunotherapy approaches.
  • the subject of the present invention is also a pharmaceutical product for the combined treatment of cancer, comprising a compound of formula 1 or a tautomer thereof, a stereoisomer, a solvate and further an antitumor substance, as defined above.
  • combination treatment refers to simultaneous, separate or sequential administration.
  • combination treatment refers to simultaneous administration.
  • combination treatment refers to separate administration.
  • combination treatment refers to sequential administration. If the administration is sequential or separate, the delay in the administration of the second component should not be such as to preserve the effectiveness of the effect resulting from the use of the combination.
  • one embodiment of the invention is the use of a compound of formula 1 or a tautomer thereof, a stereoisomer, a solvate, and an additional antitumor substance for the joint treatment of cancer.
  • the subject of the present invention is also a method for producing an anti-cancer effect in a warm-blooded animal in need of such treatment, and human, which includes the introduction to the specified mammal a compound of formula 1 or its tautomer, stereoisomer, solvate and the simultaneous, separate or sequential administration of an additional antitumor substance to the specified mammal, in amounts that together provide an anticancer effect.
  • the subject of the invention is also a process for preparing a compound of formula 1 by reacting a compound of general formula 2 with 2,2-dichloro-acetic acid.
  • R represents a dimethylamino group or a 4-methylpiperazin-1 -yl substituent.
  • Example 2 A method of obtaining a prototype inhibitors AP261 13 (1), AP261 13 (2).
  • Example 3 The method of obtaining N - [4- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl) -2-methoxyphenyl] -Y 4 - [2- (dimethylphosphionyl) phenyl] -5-chloro-pyrimidine-2,4- diamine naphthalene-1, 5-disulfonate (AP261 13 (1) NDSA).
  • Example 4 The method of obtaining L 4 - [2- (dimethylphosphionyl) phenyl] -K 2 - ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -piperidin-1-yl] -2-methoxyphenyl ⁇ -5 -chloro-pyrimidine-2,4-diamine naphthalene-1,5-disulfonate (AP261 13 (2) NDSA).
  • Example 5 Determination of thermodynamic solubility of the compounds of formula 1 and prototypes. 5 mg of the test compound was mixed with 1 ml of universal buffer (pION) with pH7.0 for 15 min at 25 ° C. Additional amounts of substances were added until the solution became cloudy. Vials with solution were incubated with stirring for 24 hours at 25 ° C to achieve equilibrium between solution and precipitate at saturation. After equilibration, 200 ⁇ l of the solution (in 2 repetitions) was filtered through a 96-well filter plate (Millipore) to separate the precipitate. The concentration of compounds in the filtrate was determined spectrophotometrically using a standard calibration curve. The optical absorption spectrum of the substance was measured and a calibration curve was constructed at the selected wavelength (usually corresponding to the maximum absorption of the substance ⁇ 3 ⁇ ). The concentration of the substance in the filtrate (i.e. solubility) was calculated by the formula below:
  • Solubility (ODxmax filtrate - ODx max blank) / Slope x 1.67 x Filtrate dilution
  • Example 6 The activity of compounds in relation to ALK. Compounds of formula 1 and prototypes were tested for influence on ALK activity using a Z "-LYTE screening platform (Life Technologies). The concentration of DMSO in the reaction mixture was 1%. 100 nl of 100-fold stocks of the test substances in 100% DMSO were diluted in 2.4 ⁇ l kinase buffer (50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgC12, 1 mM EGTA) and added to 5 ⁇ l of a 2-fold mixture of Substrate / Kinase (ALK / Tyr01, final concentrations - 4.24-96 ng ALK and 2 ⁇ M TyrOl) in a 384-well plate (black, small volume, Corning, Cat.
  • a Z "-LYTE screening platform Life Technologies.
  • the concentration of DMSO in the reaction mixture was 1%. 100 nl of 100-fold stocks of the test substances in 100% DMSO were diluted in
  • the degree of phosphorylation of the peptide substrate was calculated using the formula below (if the emission ratio is low, the peptide is phosphorylated, i.e., there is no inhibition of kinase activity, if the ratio is high, the peptide is not phosphorylated, i.e., the kinase is inhibited)
  • Hsuo % average coumarin emission signal control 100% phosphorylation
  • Co % average coumarin emission signal control 0% phosphorylation
  • Fioo % average fluorescein emission signal control 100% phosphorylation
  • 0 average fluorescein emission signal control 0% phosphorylation
  • Example 7 The activity of the compounds in relation to EGFR.
  • Compounds of formula 1 and prototypes were tested for their effect on the activity of the double mutant EGFR (L858R / T790M) and wild EGFR wt (all enzymes were provided by Invitrogen Corp., catalog numbers PV3872, PV4128 and PV4803, respectively) using the Z'-LYTE screening platform (production Life Technologies).
  • the concentration of DMSO in the reaction mixture was 1%.
  • a 2-fold substrate / kinase mixture (Tyr4 / EGFRwt or EGFR-L858R or EGFR-T790M, final concentrations of 0.5 ⁇ M for substrate Tug 4 and 1000, 250, 1000 ng / ml for EGFRwt or EGFR-L858R or EGFR-T790 respectively) were added to 384-well plates (black, small volume, manufactured by Corning, Cat. # 3676).
  • kinase buffer 50 mM HEPES pH 6.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgC12, 1 mM EGTA, 0.02% NaN3
  • 1 ⁇ l of diluted substances was added to the substrate / kinase mixture.
  • the substances were preincubated with kinases for 10 min at room temperature.
  • the degree of phosphorylation of the peptide substrate was calculated using the formula below (if the emission ratio is low, the peptide is phosphorylated, i.e., there is no inhibition of kinase activity, if the ratio is high, the peptide is not phosphorylated, i.e., the kinase is inhibited).
  • Cioo % average coumarin emission signal control 100% phosphorylation
  • Co % average coumarin emission signal control 0% phosphorylation
  • Fioo % average fluorescein emission signal control 100% phosphorylation
  • Fo % average fluorescein emission signal control 0% phosphorylation
  • Example 8 Preparation of drugs in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of crushed lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of inhibitor 1.1 CHC1 2 C0 2 N were mixed and then pressed into a block. The resulting block was crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules of 14-16 mesh size. The granules obtained were tabletted into tablets of suitable forms weighing 500 mg each.
  • Example 9 The preparation of drugs in the form of capsules. Inhibitor 1.1 CHC1 2 C0 2 N was thoroughly mixed with lactose powder in a ratio of 2: 1. The resulting powder mixture was packaged in 600 mg in gelatin capsules of the appropriate size.
  • Example 10 The preparation of drugs in the form of compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. 500 mg of the inhibitor 1.1 CHC1 2 C0 2 H, 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of water for injection were mixed. The solution was filtered and placed in 1 ml ampoules, which were sealed.
  • the invention can be used in medicine and veterinary medicine.

Abstract

Предметом настоящего изобретения являются неизвестные ранее дихлорацетаты замещенных N4-[2-(диметилфосфиноил)фенил]-N2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов общей формулы 1, их таутомеры и сольваты, которые представляют интерес в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенных для лечения рака: где: R представляет собой диметиламиногруппу (соединение 1.1) или 4-метилпиперазин-1-ильный заместитель (соединение 1.2), а k представляет собой число 1 или 2.

Description

Дихлорацетаты замещенных 1Ч -[2-(диметилфосфиноил)фенил]-ГЧ2-(2-метокси- 4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов
ALK и EGFR, предназначенных для лечения рака
Область техники
Протеинкиназы представляют собой большое семейство белков, которые играют центральную роль в регуляции широкого круга клеточных процессов и осуществляют контроль над клеточными функциями. Аномальная активность протеинкиназы связана с несколькими заболеваниями, в том числе псориазом и раковыми заболеваниями.
Предшествующий уровень техники
Известны ингибиторы киназы анапластической лимфомы (ALK), представляющие собой производные фосфора, запатентованные ARIAD Pharmaceuticals [США 2014/0066406 А1, WO 2009/143389]. В этой серии соединений самым известным является АР261 13, также известный как Бригатиниб (Brigatinib), оральный ингибитор рецепторов тирозинкиназ, таких как киназы анапластической лимфомы (ALK) и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), предназначенный для лечения рака. Двойной ALK/EGFR ингибитор АР261 13 связывает и ингибирует ALK и гибридные ALK белки, а также EGFR и его мутантные формы.
Следует отметить, что в публикациях имеет место путаница в химической структуре АР261 13. Под этим номером опубликованы две структуры: CAS # 197958-12-5 и CAS #197953-54-0) [http://www.medkoo.com/Anticancer-trials/AP261 13.htm]. Поэтому ниже эти ингибиторы будут обозначаться как АР261 13(1) и АР261 13(2).
Figure imgf000004_0001
CAS# 197958-12-5 CAS# 197953-54-0)
AP261 13(1) AP26113(2)
В настоящее время Бригатиниб (АР26113) демонстрирует в фазе 2 клинических испытаний эффективную внутричерепную противоопухолевую активность по отношению к ALK-положительному немелкоклеточному раку легких (NSCLC) у больных с метастазами в головном мозге, последовавшими после лечения Кризатинибом [http://www.esmo.org/Conferences/Past-Conferences/ELCC-2015-Lung-Cancer News-Press- Releases/Brigatinib-AP261 13-Shows-Intracranial-Anti-tumour-Activity-in-ALK-positive-NSCLC- patients-with-Brain-Metastasis-Following-Crizotinib].
В связи с большим количеством протеинкиназ и множеством связанных с ними заболеваний, создание новых классов селективных ингибиторов протеинкиназ для лечения заболеваний, обусловленных повышенной активностью протеинкиназ, остается актуальной задачей.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения. «Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug- substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя активный компонент и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких, как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, такие как мази и кремы, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Цель настоящего изобретения заключается в создании новых модуляторов AL и EGFR для лечения рака и других заболеваний.
Поставленная цель достигается дихлорацетатами замещенных N4-[2- (диметилфосфиноил)фенил]- 2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин- 2,4-диаминов общей формулы 1.
Предметом настоящего изобретения являются неизвестные ранее дихлорацетаты замещенных ^-[2-(диметилфосфиноил)фенил]-> 2-(2-метокси-4-пиперидин- 1 -илфенил)-5- хлорпиримидин-2,4-диаминов общей формулы 1, их таутомеры и сольваты, которые представляют интерес в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенных для лечения рака:
Figure imgf000007_0001
1
где: R представляет собой диметиламиногруппу (соединение 1.1) или 4- метилпиперазин-1 -ильный заместитель (соединение 1.2), а к представляет собой число 1 или 2.
Предметом настоящего изобретения являются ингибиторы киназ, в том числе и ALK и EGFR, которые представляют собой соединения общей формулы 1 , их таутомеры и сольваты.
Основным преимуществом новых ингибиторов формулы 1 является более высокая их растворимость в водных средах, чем растворимость известных ингибиторов АР261 13(1) и АР261 13(2) и их 1,5-нафталиндисульфонатов АР261 13(1) NDSA и АР261 13(2) NDSA (Таблица 1). Так, например, в сопоставимых условиях растворимость нового ингибитора 1.2 СНС12С02Н в водной среде при рН7 (38,4 мг/мл) превышает примерно в 100 раз растворимость его аналога АР261 13(2) и 1,5-нафталиндисульфоната (АР261 13(2) NDSA), растворимость которых составляет 0,49 мг/мл и 0,30 мг/мл, соответственно. Аналогичная зависимость наблюдается и для нового ингибитора 1.1 СНС12С02Н, растворимость которого радикально выше растворимости его аналога АР26113(1) и 1 ,5- нафталиндисульфоната (АР261 13(1) NDSA). Таблица 1. Растворимость соединений общей формулы 1 и их аналогов в воде при рН7.
Figure imgf000008_0001
В сопоставимых условиях активность новых ингибиторов общей формулы 1 по отношению к ALK и EGFR[L858R/ Т790М] и селективность EGFR wt/EGFR(L858R/ Т790М несколько выше или сравнима с активностью известных ингибиторов АР261 13 (Таблица 2).
Таблица 2. Ингибирующая активность и селективность соединений формулы 1 и их аналогов.
Figure imgf000008_0002
Предметом настоящего изобретения являются также соединения формулы 1 , пригодные для лечения у пациента рака и других заболеваний, в том числе при лечении у пациентов немелкоклеточного рака легких (NSCLC), в том числе с метастазами в головном мозге. Предметом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение общей формулы 1 или его таутомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или его сольват, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель или добавку. Такая композиция может быть введена субъекту в случае необходимости подавлять рост, развитие рака и / или метастазов рака, в том числе твердых опухолей (например, рака предстательной железы, рака толстой кишки, поджелудочной железы и яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLS), нейронных опухолей, таких как глиобластомы и нейробластомы; карциномы, рака мягких тканей); различных форм лимфомы, различных форм лейкемии и в том числе раковых заболеваний, устойчивых к другой обработке, в том числе тех, которые устойчивы к обработке другими ингибиторами киназ, и, как правило, для лечения и профилактики заболеваний или нежелательных состояний, обусловленых одной или более киназой, которые ингибируются соединениями по настоящему изобретению.
В соответствии с данным изобретением фармацевтическая композиции может быть в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, пастилок, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем инсуффляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного введения дозы или в виде суппозиториев для ректального введения дозы).
Композиция по изобретению может быть получена обычными способами с использованием обычных фармацевтических наполнителей, хорошо известных в данной области. Таким образом, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или несколько окрашивающих, подслащивающих, вкусовых компонентов и / или консервант.
Соединения формулы 1 обычно вводят в теплокровного животного в единичной дозе в диапазоне 5-5000 мг/м2 площади тела животного, то есть примерно 0,1-100 мг/кг, и это обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Форма единичной дозы, такой как таблетка или капсула, обычно содержит, например, 1 -250 мг активного ингредиента. Суточная доза обязательно будет варьироваться в зависимости от пациента, конкретного пути введения и тяжести заболевания, которое лечат. Соответственно, врач, который лечит конкретного пациента, может определить оптимальную дозу, учитывая ингибирующую активность против ALK и EGFR соединений общей формулы 1 и их таутомеров, стереоизомеров, сольватов, предназначенных для лечения заболеваний или медицинских состояний, обусловленных активностью AL и EGFR, например, рака.
Типы рака, которые могут быть восприимчивы к лечению с использованием соединений формулы 1 и их таутомеров, стереоизомеров, сольватов включают, но не ограничиваются лечением пациентов с немелкоклеточным раком легких (NSCLC), в том числе с метастазами в головном мозге.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения, соединения формулы 1, как определено выше, или их таутомеры, стереоизомеры, сольваты предназначены для использования в качестве лекарственного средства.
В соответствии с настоящим изобретением предлагаются соединения формулы 1 и их таутомеры, стереоизомеры, сольваты для лечения заболевания, обусловленного активностью ALK и EGFR, в том числе для лечения ракового заболевания, обусловленного активностью ALK и EGFR.
Предметом настоящего изобретения является также производство лекарственного средства для лечения заболевания, обусловленного ALK и EGFR, предусматривающее использование соединения формулы 1 и его таутомера, стереоизомера, сольвата.
Предметом настоящего изобретения является также производство лекарственного средства для лечения рака, обусловленного ALK и EGFR, предусматривающее использование соединения формулы 1 и его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли и сольвата.
Предметом настоящего изобретения является также лечение рака, обусловленного ALK и EGFR, предусматривающее использование соединения формулы 1 и его таутомера, стереоизомера, сольвата.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения противоракового эффекта у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы 1 или его таутомера, стереоизомера, сольвата.
В соответствии с настоящим изобретением предложен способ лечения человека, страдающего от заболевания, при котором выгодно ингибирование ALK и EGFR, в том числе рака, путем введения нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его таутомера, стереоизомера, сольвата.
В любом из аспектов или вариантов упомянутый в данном описании рак, указанный в общем смысле, может быть выбран из твердых опухолей (например, рака предстательной железы, рака толстой кишки, поджелудочной железы и рака яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLS), нейронных опухолей, таких как глиобластомы и нейробластомы; карциномы, рака мягких тканей); различных форм лимфомы, таких как неходжкинская лимфома (NHL), известная как анапластическая крупноклеточная (ALCL), различные формы лейкемии; и в том числе рака, который устойчив к другим лекарствам, в том числе тех, которые устойчивы к ингибированию других киназ, и, как правило, для лечения и профилактики заболеваний или нежелательных состояний, обусловленных одной или более киназами, которые ингибируются соединениями по настоящему изобретению.
Изобретение относится также к способу лечения рака. Способ включает введение (в виде монотерапии или в комбинации с одним или несколькими другими противораковыми агентами, одним или несколькими агентами для облегчения побочных эффектов, излучение и т.д.) терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению нуждающемуся в этом человеку или животному, чтобы ингибировать, замедлить или уменьшить рост, развитие или распространение рака у реципиента, в том числе твердых опухолей или других форм рака, таких как лейкозы. Такое введение представляет собой способ лечения или профилактики заболеваний, обусловленных одной или несколькими киназами, путем их ингибирования одним из соединений формулы 1 или его фармацевтически приемлемым производным. "Администрация" включает доставку соединения формулы 1 или его пролекарства или другого его фармацевтически приемлемого производного с использованием любого подходящего состава или способа введения. Обычно соединение вводят один или несколько раз в месяц, часто один или более раз в неделю, например, ежедневно, через день, 5 дней/неделя, и т.д. Наиболее предпочтительными являются оральный и внутривенный способы введения.
Противораковое лечение, описанное выше, может быть применено в качестве единственной терапии или может включать в дополнение использование соединения по настоящему изобретению к обычной хирургии или лучевой терапии или химиотерапии или иммунотерапии. Такая химиотерапия может вводиться одновременно, одновременно- последовательно или раздельно с лечением соединением по изобретению и может включать один или более из следующих категорий противоопухолевых агентов: антипролиферативные/противоопухолевые препараты и их комбинации, используемые в медицинской онкологии; цитостатические агенты; агенты анти-вторжение; ингибиторы функции фактора роста; антиангиогенные агенты; сосудистые средства; антагонисты эндотелиновых рецепторов; антисмысловые терапии; подходы генной терапии и подходы иммунотерапии.
Таким образом, предметом настоящего изобретения является также фармацевтический продукт для комбинированного лечения рака, включающий соединение формулы 1 или его таутомер, стереоизомер, сольват и дополнительно противоопухолевое вещество, как определено выше.
Здесь, где термин "совместное лечение" используют по отношению к комбинированной терапии, следует понимать, что это может относиться к одновременному, раздельному или последовательному введению. В одном аспекте изобретения "комбинированное лечение" относится к одновременному введению. В другом аспекте настоящего изобретения "комбинированное лечение" относится к раздельному введению. В третьем аспекте настоящего изобретения "комбинированное лечение" относится к последовательному введению. Если введение последовательное или раздельное, задержка во введении второго компонента не должна быть такой, чтобы сохранить эффективность эффекта, возникающего в результате использования комбинациию.
Таким образом, одним из вариантов изобретения является применение соединения формулы 1 или его таутомера, стереоизомера, сольвата и дополнительно противоопухолевого вещества для совместной терапии рака.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения противоракового эффекта у нуждающегося в таком лечении теплокровного животного и человека, который включает введение указанным млекопитающим соединения формулы 1 или его таутомера, стереоизомера, сольвата и одновременное, раздельное или последовательное введение дополнительного противоопухолевого вещества указанному млекопитающему, в количествах, совместно обеспечивающих получение противоракового эффекта.
Предметом данного изобретения является также способ получения соединения формулы 1 путем взаимодействия соединения общей формулы 2 с 2,2-дихлор-уксусной кислотой.
Figure imgf000013_0001
где: R представляет собой диметиламиногруппу или 4-метилпиперазин-1 -ильный заместитель.
Ниже изобретение описано более подробно с помощью конкретных примеров. Следующие примеры представлены с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом. Специалисты в данной области техники легко поймут, различие некритических параметров, которые могут быть изменены или модифицированы, чтобы получить те же результаты.
Пример 1. Общий способ получения дихлорацетатов М4-[2-(диметил-фосфиноил)- фенил]-^-(2-метокси-4-пиперидин-1-ил-фенил)-5-хлор-пиримидин-2,4-диаминов
(1.1 кСНС12С02Н - 1.17 кСНС12С02Н). К раствору 0,17 ммоль 1^4-[2-(диметил-фосфиноил)- фенил]- 2-(2-метокси-4-пиперидин-1-ил-фенил)-5-хлор-пиримидин-2,4-диамина (1.1 1.17) в смеси из 4 мл ацетона и 4 мл этанола добавляют при 25 ° С 1, 2 или 3 эквивалента (соответственно 22 мг, 44 мг или 66 мг) дихлоруксусной кислоты в виде раствора в 2 мл ацетона. Полученную смесь перемешивают в течение 20 ч, осадок отфильтровают и сушат на воздухе или в вакууме. Если в результате реакции осадок не образуется, то реакционную массу упаривают в вакууме, к остатку добавляют 3 мл диэтилового эфира и перемешивают ультрозвуком. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром, сушат на воздухе или в вакууме. Получают ингибитор (1.1 -кСНС12С02Н -
I .17 кСНС12С02Н) с выходом 79-95%. 2-[4-(4-диметиламино-пиперидин-1-ил)-2- метоксифенил]- 4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамина дихлорацетат (1.1 СНС12С02Н): LC-MS (ESI) 530 (М+Н)+; lH NMR (DMSO-af6, 400 MHz) δ
I I .17 (s, Ш), 8.49 (br, IH), 8.08 (s, IH) 8.07 (s, IH), 7.53 (m, IH), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.36 (t, J= 8 Hz, IH), 7.10 (t, J= 7.6 Hz, IH), 6.65 (m, IH), 6.51 (m, IH), 6.1 1 (s, IH), 3.85 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.28 (m. IH), 2.77 (s, 6H), 2.69 (t, 11.6 Hz, 2H) 2.08 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.73 (m, 2H).
>14-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамина бис- дихлорацетат (1.1 -2CHC12C02H): LC-MS (ESI) 530 (M+H)+.
К4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]- 2-{4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-пиперидин-1- ил]-2-метоксифенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамина дихлорацетат (1.9 СНС12С02Н): LC- MS (ESI) 585 (М+Н)+; 1H-NMR (DMS0-- 400 MHz): 11.16 (s, Ш), 8.5 (br.s, IH), 8.06 (s, 2H), 7.60-7.45 (m IH), 7.45-7.28 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, IH), 6.63 (br.s, IH), 6.52-6.44 (m, IH), 5.96 (br.s, IH), 3.90-2.56 (m, 19H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.65-1.50 (m, 2H). 4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]- 2-{4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-пиперидин-1- ил]-2-метоксифенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамина трис-дихлорацетат (1.9-3CHC12C02H): LC-MS (ESI) 585 (M+H)+.
Пример 2. Способ получения получения ингибиторов-прототипов АР261 13(1), АР261 13(2).
Ингибиторы АР26113(1) и АР261 13(2) получены по аналогии с протоколом, описанным в патентной заявке США [США 2014/0066406 А1]. 2-[4-(4-диметиламино- пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил]-^-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин- 2,4-диамин (АР261 13(1)): LC-MS (ESI) 530 (М+Н)+; Ή NMR (DMSO-</6, 400 MHz) δ 1 1.17 (s, IH), 8.48 (br, IH), 8.06 (s, IH) 8.04 (s, IH), 7.52 (m, IH), 7.39 (d, J= 10.4 Hz, IH), 7.34 (t, J = 8 Hz, IH), 7.09 (t, J = 6.8 Hz, IH), 6.63 (m, IH), 6.47 (m, IH), 3.76 (s, 3H), 3.71 (br. d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.67 (t, 1 1.2 Hz, 2H) 2.22 (br, 7H) 1.85 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.50 (m, 2H). Н4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]- 2-{4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)- пиперидин-1-ил]-2-метоксифенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (AP26113(2)): LC-MS (ESI) 585 (M+H)+; 1H-NMR, (CDC13, 400 MHz): 10.81 (br.s, 1H), 8.68-8.60 (m, 1H), 8.13-8.06 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 1H), 6.56 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.50 (dd, Jl=8.9Hz, J2=8.9Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (d, J=12.2Hz, 2H), 2.80-2.36 (m, 1 1H), 2.34 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.80-1.66 (m, 2H).
Пример 3. Способ получения N -[4-(4-диметиламино-пиперидин-1-ил)-2- метоксифенил]-Ы4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин нафталин- 1 ,5-дисульфоната (АР261 13(1) NDSA). К раствору (,05 г (0,1 ммоль) N2-[4-(4- диметиламино-пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил]- 4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5- хлор-пиримидин-2,4-диамина (АР26113(1)) в 4 мл ацетона при 25 °С добавляли раствор 0.034 г (0,1 ммоль) нафталин- 1, 5 -дисульфокислоты в 1 мл ацетона или раствор 0.036 г (0,2 ммоль) 4-метилбензолсульфокислоты в мл ацетона. Полученную смесь перемешивали в течение 20 ч. Осадок отфильтровывали и сушили на воздухе до постоянного веса. Получали ингибитор АР261 13(1) NDSA: 1H-NMR (DMS0-< 400 MHz): 1.60-1.76 (m, 2H),1.78 (s,3H), 1.81 (s, 3H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.70-2.77 (m, 2H),2.77 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.26-3.39 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (d, J=12.8Hz, 2H), 6.59 (d, J=8.2, 1H), 6.74 (s, 1 H), 7.19- 7.27 (m, 1H) 7.33 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.41 (dd, Jl=7.2, J2=8.6Hz, 3H), 7.58-7.68(m, 1H), 7.94 (d, J=7.2Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.43 (br.s, 1H), 8.87 (d, J=8.6Hz, 2H), 9.45 (br.s, 1H), 12.03 (br.s, 1H).
Пример 4. Способ получения Ы4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-К2-{4-[4-(4- метилпиперазин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-2-метоксифенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин нафталин- 1,5-дисульфоната (АР261 13(2) NDSA). К раствору 0,1 г (0,17 ммоль) N4-[2- (диметилфосфионил)-фенил]-Ы -{4-[4-(4-метилпиперазин- 1 -ил)-пиперидин- 1 -ил]-2- метоксифенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамина (АР261 13(2)) в смеси 4 мл ацетона и 4 мл этанола при 25 °С добавляли раствор 0.062 г (0,17 ммоль) 1,5-нафталин-дисульфокислоты в 1 мл ацетона. Полученную смесь перемешивают в течение 20 ч, осадок отфильтровывали и сушили на воздухе до постоянного веса. Получали ингибитор AP261 13(2) NDSA: Ή-NMR (DMS0- 400 MHz): 1 1.52 (br.s, 1H), 8.9 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.80-8.30 (m, 2H), 8.14 (br.s, 1H), 7.98 (d, J=7.1Hz, 2H), 7.64-7.54 (m, 1H), 7.52-7.36 (m, 4H), 7.16 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.90-6.50 (m, 2H), 4.00-2.70 (m, 19H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 2H). Пример 5. Определение термодинамической растворимости соединения формулы 1 и прототипов . Смешивали 5 мг исследуемого соединения с 1 мл универсального буфера (pION) с рН7,0 в течение 15 мин при 25°С. Дополнительные количества веществ добавляли до тех пор, пока раствор не становился мутным. Виалы с раствором инкубировали при перемешивании в течение 24 ч при 25°С для достижения равновесия между раствором и осадком при насыщении. После уравновешивания 200 мкл раствора (в 2-х повторах) фильтровали через 96-луночный фильтровальный планшет (Millipore) для отделения осадка. Концентрацию соединений в фильтрате определяли спектрофотометрически с помощью стандартной калибровочной кривой. Проводили измерение спектра оптического поглощения вещества и построение калибровочной кривой при выбранной длине волны (обычно, соответствующей максимуму поглощения вещества ληΐ3χ). Концентрацию вещества в фильтрате (т.е. растворимость) рассчитывали по нижеприведенной формуле:
Solubility = (ODxmax filtrate - ODxmax blank) /Slope x 1,67 x Filtrate dilution,
где:
filtrate - оптическая плотность фильтрата,
ODxmax blank - оптическая плотность холостого раствора без вещества,
Slope - наклон калибровочной кривой,
1,67 - фактор разведения фильтрата ацетонитрилом,
Filtrate dilution - фактор разведения фильтрата буфером
Полученные результаты представлены в Таблице 1.
Пример 6. Активность соединений по отношению к ALK. Соединения формулы 1 и прототипы тестировали по влиянию на активность ALK с помощью скрининговой платформы Z"-LYTE (Life Technologies). Концентрация ДМСО в реакционной смеси составляла 1%. 100 нл 100-кратных стоков исследуемых веществ в 100% ДМСО были разбавлены в 2.4 мкл киназного буфера (50 мМ HEPES рН 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 мМ MgC12, 1 мМ EGTA) и добавлены к 5 мкл 2-кратной смеси Субстрат/Киназа (ALK/Tyr01 , финальные концентрации - 4.24-96 нг ALK и 2 мкМ TyrOl) в 384-луночном планшете (черные, малого объема, производство Corning, кат. #3676). Вещества преинкубировали с киназами в течение 10 мин при комнатной температуре. После этого для начала реакции добавляли 2.5 мкл 4-кратного раствора АТФ (конечная концентрация АТФ в реакционной смеси 25 мкМ). После 30 сек инкубации на шейкере реакцию инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого добавляли 5 мкл Реагента В (разбавленного 1 :256) и инкубировали еще 60 мин при комнатной температуре. Измеряли флуоресценцию при возбуждении длиной волны 400 нм и эмиссии при 445 и 520 нм. Степень фосфорилирования пептидного субстрата рассчитывали по формуле ниже (если отношение эмиссии низкое - пептид фосфорилирован, т.е. нет ингибирования активности киназы, если отношение высокое - пептид не фосфорилирован, т.е. киназа ингибирована)
% фосфорилирования рассчитывается как
Figure imgf000017_0001
% ингибирования рассчитывается как
Figure imgf000017_0002
где:
Сюо% = средний сигнал эмиссии кумарина контроль 100% фосфорилирования Со% = средний сигнал эмиссии кумарина контроль 0% фосфорилирования
Fioo% = средний сигнал эмиссии флуоресцеина контроль 100% фосфорилирования Fo»0 = средний сигнал эмиссии флуоресцеина контроль 0% фосфорилирования Полученные результаты представлены в Таблице 2.
Пример 7. Активность соединений по отношению к EGFR. Соединения формулы 1 и прототипы тестировали по влиянию на активность двойного мутанта EGFR(L858R/T790M) и дикого EGFR wt (все ферменты предоставлены Invitrogen Corp., каталожные номера PV3872, PV4128 and PV4803, соответственно) с помощью скрининговой платформы Z'-LYTE (производство Life Technologies). Концентрация ДМСО в реакционной смеси составляла 1%. 5 мкл 2-кратной смеси Субстрат/Киназа (Tyr4/EGFRwt или EGFR-L858R или EGFR-T790M, конечные концентрации - 0.5 мкМ для субстрата Туг 4 и 1000, 250, 1000 нг/мл для EGFRwt или EGFR-L858R или EGFR-T790M соответственно) были добавлены в 384-луночные планшеты (черные, малого объема, производство Corning, кат. #3676). 1.5 мкл 100-кратных стоков исследуемых веществ в 100% ДМСО были разбавлены в 10 раз в 13.5 мкл киназного буфера (50 мМ HEPES рН 6.5, 0.01% BRIJ-35, 10 мМ MgC12, 1 мМ EGTA, 0.02% NaN3) и затем 1 мкл разбавленных веществ добавляли к смеси Субстрат/Киназа. Вещества преинкубировали с киназами в течение 10 мин при комнатной температуре. После этого для начала реакции добавляли 4 мкл 2.5-кратного раствора АТФ (конечная концентрация АТФ в реакционной смеси была 180 или 100 или 40 мкМ для EGFRwt, EGFR-L858R и EGFR-T790M соответственно). После 30 сек инкубации на шейкере реакцию инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого добавляли 5 мкл Реагента В (разбавленного 1 :500) и инкубировали еще 60 мин при комнатной температуре. Измеряли флуоресценцию при возбуждении длиной волны 400 нм и эмиссии при 445 и 520 нм. Степень фосфорилирования пептидного субстрата рассчитывали по формуле ниже (если отношение эмиссии низкое - пептид фосфорилирован, т.е. нет ингибирования активности киназы, если отношение высокое - пептид не фосфорилирован, т.е. киназа ингибирована).
% фосфорилировани рассчитывается как
Figure imgf000018_0001
% ингибирования рассчитывается как
Figure imgf000018_0002
% PhOS о% Inhibition Ctl J
где:
Cioo% = средний сигнал эмиссии кумарина контроль 100% фосфорилирования Со% = средний сигнал эмиссии кумарина контроль 0% фосфорилирования
Fioo% = средний сигнал эмиссии флуоресцеина контроль 100% фосфорилирования Fo% = средний сигнал эмиссии флуоресцеина контроль 0% фосфорилирования Концентрационная кривая зависимости активности киназы от концентрации тестируемых веществ строилась с использованием сигмоидной модели.
Полученные результаты представлены в Таблице 2. Пример 8. Приготовление лекарства в виде таблеток. Смешивали, а затем спресовывали в брусок 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозой, 400 мг талька и 1000 мг ингибитора 1.1 СНС12С02Н. Полученный брусок измельчали в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетировали в таблетки, пригодных форм весом 500 мг каждая.
Пример 9. Приготовление лекарства в виде капсул. Ингибитор 1.1 СНС12С02Н тщательно смешивали с порошком лактозы в соотношении 2: 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывали по 600 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 10. Приготовление лекарства в виде композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивали 500 мг ингибитора 1.1 СНС12С02Н, 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл воды для инъекций. Раствор фильтровали и помещали в 1 мл в ампулы, которые укупоривали.
Специалисты в данной области техники легко поймут различие некритических параметры, которые могут быть изменены или модифицированы, чтобы достичь тех же результатов, представленных в изобретении. Различные модификации изобретения, в дополнение к описанным здесь, станут очевидными специалистам в данной области техники из приведенного выше описания.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине и ветеринарии.

Claims

Формула изобретения
1. Дихлорацетаты замещенных 4-[2-(диметилфосфиноил)фенил]-Тч[2-(2-метокси-4- пиперидин-1-илфенил)-5-хлор-пиримидин-2,4-диаминов общей формулы 1 , их таутомеры и сольваты:
Figure imgf000020_0001
1
где: R представляет собой диметиламиногруппу или 4-метилпиперазин-1 -ильный фрагмент, а к представляет собой число 1 или 2.
2. Активный компонент для приготовления фармацевтических композиций и лекарственных форм, представляющий собой соединение общей формулы 1 по п.1.
3. Лекарственное средство, представляющее собой соединение общей формулы 1 по п.1.
4. Противораковая фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая активный компонент по п.2 в терапевтически эффективном количестве в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем и/или носителем.
5. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение пациенту эффективного количества соединения общей формулы 1 по п.1.
6. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение пациенту эффективного количества активного компонента по п.2.
7. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение эффективного количества лекарственного средства по п.З.
8. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции по п. 4.
9. Способ по любому из пунктов 5, 6, 7 и 8, включающий профилактику и/или лечение у пациентов немелкоклеточного рака легких (NSCLC), в том числе с метастазами в головном мозге.
10. Способ получения противоракового эффекта у теплокровного животного или у человека, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения по п. 1 и 2.
1 1. Способ изготовления лекарственного средства из соединения по п. 1 для лечения немелкоклеточного рака клеток легких (НМРЛ) у пациентов, в том числе с метастазами в головном мозге.
12. Способ профилактики и/или лечения по любому из пунктов 5-9, предусматривающий использование дополнительного противоракового вещества для одновременного, раздельного или последовательного лечения рака.
13. Способ получения соединения формулы 1 взаимодействием соединения общей формулы 2 с 2,2-дихлоруксусной кислотой.
Figure imgf000021_0001
2
где: R представляет собой диметиламиногруппу или 4-метилпиперазин-1 -ильный фрагмент.
PCT/RU2015/000876 2015-11-19 2015-12-14 Дихлорацетаты замещенных n4-[2-(диметилфосфиноил) фенил]-n2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенных для лечения рака WO2017086829A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015149667 2015-11-19
RU2015149667A RU2606951C1 (ru) 2015-11-19 2015-11-19 Дихлорацетаты замещенных N4-[2-(диметилфосфорил)фенил]-N2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенных для лечения рака

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017086829A1 true WO2017086829A1 (ru) 2017-05-26

Family

ID=58452448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2015/000876 WO2017086829A1 (ru) 2015-11-19 2015-12-14 Дихлорацетаты замещенных n4-[2-(диметилфосфиноил) фенил]-n2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенных для лечения рака

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2606951C1 (ru)
WO (1) WO2017086829A1 (ru)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019015655A1 (zh) * 2017-07-19 2019-01-24 正大天晴药业集团股份有限公司 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物
CN110305161A (zh) * 2018-03-20 2019-10-08 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
WO2020099483A1 (en) * 2018-11-15 2020-05-22 Sandoz Ag Crystalline forms of brigatinib
WO2020147838A1 (zh) * 2019-01-18 2020-07-23 正大天晴药业集团股份有限公司 一种egfr抑制剂的盐、晶型及其制备方法
WO2020188467A1 (zh) * 2019-03-15 2020-09-24 杭州英创医药科技有限公司 作为激酶抑制剂的稠合三环化合物
WO2020216371A1 (zh) * 2019-04-26 2020-10-29 江苏先声药业有限公司 Egfr抑制剂及其应用
WO2021018003A1 (zh) * 2019-07-26 2021-02-04 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
WO2021018009A1 (zh) * 2019-07-26 2021-02-04 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
WO2021160087A1 (zh) * 2020-02-14 2021-08-19 贝达药业股份有限公司 喹啉基膦氧化合物及其组合物和用途
WO2022199589A1 (zh) * 2021-03-23 2022-09-29 南京明德新药研发有限公司 嘧啶衍生物
EP4129996A4 (en) * 2020-03-23 2023-07-12 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. NEW EGFR AMINOPYRIMIDINE INHIBITOR

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009143389A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US20140066406A1 (en) * 2008-05-21 2014-03-06 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus Derivatives as Kinase Inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8688029B2 (en) * 2012-08-30 2014-04-01 Cellco Partnership Radio access network integrated set-top device
RU2534613C2 (ru) * 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009143389A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US20140066406A1 (en) * 2008-05-21 2014-03-06 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus Derivatives as Kinase Inhibitors

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113354685A (zh) * 2017-07-19 2021-09-07 正大天晴药业集团股份有限公司 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物
CN110944989A (zh) * 2017-07-19 2020-03-31 正大天晴药业集团股份有限公司 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物
CN113354685B (zh) * 2017-07-19 2022-12-20 正大天晴药业集团股份有限公司 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物
US11390625B2 (en) 2017-07-19 2022-07-19 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Aryl-phosphorus-oxygen compound as EGFR kinase inhibitor
CN110944989B (zh) * 2017-07-19 2021-06-25 正大天晴药业集团股份有限公司 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物
WO2019015655A1 (zh) * 2017-07-19 2019-01-24 正大天晴药业集团股份有限公司 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物
CN110305161A (zh) * 2018-03-20 2019-10-08 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
WO2020099483A1 (en) * 2018-11-15 2020-05-22 Sandoz Ag Crystalline forms of brigatinib
WO2020147838A1 (zh) * 2019-01-18 2020-07-23 正大天晴药业集团股份有限公司 一种egfr抑制剂的盐、晶型及其制备方法
WO2020188467A1 (zh) * 2019-03-15 2020-09-24 杭州英创医药科技有限公司 作为激酶抑制剂的稠合三环化合物
CN113939518A (zh) * 2019-03-15 2022-01-14 杭州英创医药科技有限公司 作为激酶抑制剂的稠合三环化合物
CN113166103A (zh) * 2019-04-26 2021-07-23 江苏先声药业有限公司 Egfr抑制剂及其应用
WO2020216371A1 (zh) * 2019-04-26 2020-10-29 江苏先声药业有限公司 Egfr抑制剂及其应用
WO2021018009A1 (zh) * 2019-07-26 2021-02-04 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
CN114430740A (zh) * 2019-07-26 2022-05-03 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
CN114430739A (zh) * 2019-07-26 2022-05-03 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
WO2021018003A1 (zh) * 2019-07-26 2021-02-04 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
CN114430740B (zh) * 2019-07-26 2023-12-29 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
WO2021160087A1 (zh) * 2020-02-14 2021-08-19 贝达药业股份有限公司 喹啉基膦氧化合物及其组合物和用途
EP4129996A4 (en) * 2020-03-23 2023-07-12 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. NEW EGFR AMINOPYRIMIDINE INHIBITOR
WO2022199589A1 (zh) * 2021-03-23 2022-09-29 南京明德新药研发有限公司 嘧啶衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2606951C1 (ru) 2017-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2606951C1 (ru) Дихлорацетаты замещенных N4-[2-(диметилфосфорил)фенил]-N2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенных для лечения рака
US20240109845A1 (en) Compositions and methods for treating cancer
US10905665B2 (en) Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use
US10562864B2 (en) Chemical modulators of immune checkpoints and therapeutic use
EP2694485B1 (en) Combination of akt inhibitor compound and vemurafenib for use in therapeutic treatments
RU2606949C1 (ru) Замещенные N-{ 3-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метоксифенил} -амиды в качестве модуляторов EGFR, предназначенные для лечения рака
BRPI9912156B1 (pt) processo para a preparação do sal de (3s)-tetraidro-3-furanil-(1s,2r)-3-[[(4-aminofenil)-sulfonil] (isobutil)amino]-1-benzil-2-fosfonóxi)propilcarbamato de cálcio em uma forma cristalina
DE102010035744A1 (de) Imidazolonylchinoline
JP2015534554A (ja) アルキル，フルオロアルキル−１，４−ベンゾジアゼピノン化合物
US20150072987A1 (en) Novel compounds and therapeutic use thereof for protein kinase inhibition
WO2016210247A1 (en) New methods of use for an anti-diarrhea agent
JPH11322610A (ja) サイクリン依存性キナーゼ阻害剤
US10913750B2 (en) Tubulin-binding compounds, compositions and uses related thereto
CA2584266A1 (en) Methods and compositions for treating chronic lymphocytic leukemia
RU2603960C1 (ru) Дихлорацетат n1,n2-дизамещенного n4-[4-(1-метил-1н-индол-3-ил)-пиримидин-2-ил]-5-метоксибензол-1,2,4-триамина в качестве модулятора egfr для лечения рака
RU2627692C1 (ru) N-{ 3-[3-циклопропил-5-(2-фторо-4-иодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил} -циклопропанкарбоксамида диметилсульфоксида сольват в качестве ингибитора МЕК1/2
CN114174269B (zh) 作用于egfr和erbb2的嘧啶类化合物
RU2654695C1 (ru) 8-(1-{ 4-{ (5-Хлор-4-{ (2-(диметилфосфорил)фенил)амино} пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил} пиперидин-4-ил)-1-метил-1,8-диазаспиро(4.5)декан-2-он и его фармацевтически приемлемые соли в качестве модулятора ALK и EGER, предназначенные для лечения рака
WO2018187414A1 (en) Inhibitors of mtor-rictor interactions
KR20130130802A (ko) 보르트만닌 유사체의 결정질 형태의 조성물 및 이의 사용 방법
WO2017082760A1 (ru) Дихлорацетат {3-[4-(7н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил)-пиразол-1-ил]-1-этилсульфонил-азетидин-3-ил}-ацетонитрила в качестве ингибитора янус киназ

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15908888

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 15908888

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1