WO2010092966A1 - 新規トリアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

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浩幸 甲斐
貴之 亀山
長谷川　剛
美穂 大原
多田　幸男
遠藤　毅
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塩野義製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to compounds useful for treating diseases or conditions involving P2X receptors, particularly P2X 3 and / or P2X 2/3 receptors, and pharmaceutical compositions containing the compounds.
  • Adenosine triphosphate is known as an intracellular energy source and phosphorylated substrate. On the other hand, it is also known to work as an extracellular information transmission substance. Furthermore, ATP is released to the outside of cells by various stimuli such as cell damage, inflammation, nociceptive stimulation, reduction of blood oxygen concentration, and released from the primary sensory nerve ending together with other neurotransmitters. It is known. ATP released to the outside of the cell performs various extracellular information transmission via the ATP receptor (Non-patent Documents 4 and 5).
  • ATP receptors are roughly classified into an ion channel type P2X family and a G protein coupled type P2Y family. Seven types of subtypes have been reported in the P2X receptor family, and function as non-selective cation channels by forming homotrimers or heterotrimers with other P2X subtypes (Non-patent Document 6). ).
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • A-317491 was reported as an antagonist specific for the P2X 3 and P2X 2/3 receptors.
  • A-317491 has the following formula: Is a tri-substituted -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydro-1-taphthalenyl] benzamide derivative (Patent Document 1), which antagonizes P2X 3 and P2X 2/3 receptors It has been reported that it showed activity and showed analgesic action in a rat neuropathic pain model and inflammatory pain model (Non-patent Document 7).
  • Patent Documents 2 to 7 also describe compounds exhibiting P2X 3 or P2X 2/3 receptor antagonism.
  • Non-patent Document 2 a compound having a P2X 3 receptor antagonistic action is used in the treatment of diseases caused by bladder overactivity. It also suggests that it is useful.
  • Patent Documents 8, 9, 10 and 11 describe compounds having a structure similar to that of the compound of the present invention, but do not describe analgesic action and P2X 3 or P2X 2/3 receptor antagonistic action.
  • Non-patent document 8 describes a compound having a structure similar to that of the compound of the present invention and exhibiting analgesic activity, but does not describe P2X 3 or P2X 2/3 receptor antagonism.
  • the present invention provides novel P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor antagonistic compounds.
  • the compounds of this invention have an antagonistic effect on P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor, diseases or conditions P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor is involved, such as chronic pain, overactive bladder Useful for this.
  • R 6 Is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic hetero A cyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R 1c Is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted acyl, substitute
  • R 1a And R 1c are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cyclo Alkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; n is an integer from 0 to 4; R 2 Is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstitute
  • R 2 And R 3 Are each independently substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • substituted group A substituted group A (substituent group A: halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or non-substituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted acyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted Substituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic
  • R 1c Or substituted group A (substituent group A: halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or non-substituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted acyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted Substituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkeny
  • R 1a Is hydrogen; unsubstituted alkyl; or halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkyloxy, substituted or unsubstituted lower alkylthio, substituted or unsubstituted Acyl, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted benzoyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted lower alkylcarbamoyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted Sulfamoyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted cycloalky
  • R 3 But the formula: Wherein ring A is aryl or heteroaryl; s is an integer from 0 to 3; R 9 Are each independently halogen, hydroxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy Substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted acyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, Substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkyn
  • R 3 But the formula: Wherein ring A is aryl or heteroaryl; s is an integer from 0 to 3; R 9 Are each independently halogen, hydroxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy Substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted acyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, Substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxy
  • R 9a And R 9b Are each independently halogen, hydroxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyl Oxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted acyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl Substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamo
  • R 9a And R 9b are each independently halogen, hydroxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy Substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted acyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, Substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted
  • R 9a and R 9b Each independently halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkenyloxy, substituted or unsubstituted lower alkynyl, Substituted or unsubstituted lower alkynyloxy, substituted or unsubstituted lower alkylthio, substituted or unsubstituted acyl, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted lower alkyl Carbamoyl, substituted or unsubstituted
  • R 3 But the formula: (R 9 Is the same as (7) above; R 10 Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic
  • R 9 Is the same as (7 ′) above
  • R 10 Is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic (2 ′) to (4 ′) or (6 ′) to (8 ′) above, which is a group represented by a heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl) Any one of the compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 9 Is the same as (7 '') above
  • R 10 Is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic (2 ′′) to (4 ′′) or (6 ′′) to (8), which is a group represented by a heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl) '') Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1a , R 4a , R 4b , -X-, -Y-, and n are as defined above (1 ');
  • R 2 And R 3 Each independently represents a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkenyl, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted heteroaryl Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • (11 '') -X- is -N (R 5 )-(Wherein R 5 Is the same as (1 ′′) above, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to (10 ′) above.
  • R 2 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvent thereof according to any one of (1), (10) and (11) above, wherein is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl Japanese products.
  • R 1a Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to any one of (10) to (13).
  • R 1a substituted group A (substituent group A: halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or non-substituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted acyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted Substituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted
  • R 1b Is hydrogen; unsubstituted alkyl; or halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkyloxy, substituted or unsubstituted lower alkylthio, substituted or unsubstituted Acyl, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted benzoyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted lower alkylcarbamoyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted Sulfamoyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstit
  • R 3 But the formula: Wherein ring A is aryl or heteroaryl; s is an integer from 0 to 3; R 9 Is a group represented by the same meaning as (7) above, The compound according to any one of (1) or (10) to (14) above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 3 But the formula: Wherein ring A is aryl or heteroaryl; s is an integer from 0 to 3; R 9 Is a group represented by the same meaning as (7 ′) above, The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof according to any one of the above (10 ′) to (14 ′).
  • R 9 Is a group represented by the above (7 ′′)) or a pharmaceutically acceptable salt or solvent thereof according to any one of the above (10 ′′) to (13 ′′) Japanese products. Their solvates.
  • R 3 But the formula: (Wherein R 9a And R 9b Is a group represented by (8) above, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to any one of (1) or (10) to (15) above .
  • (18 ') A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1 ′) to (4 ′) or (6 ′) to (17 ′), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • (18 '') A pharmaceutical comprising the compound according to any one of (1 ′′) to (4 ′′) or (6 ′′) to (17 ′′), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Composition. (19) P2X 3 And / or P2X 2/3 The pharmaceutical composition according to the above (18), which is a receptor antagonist.
  • (19 ') P2X 3 And / or P2X 2/3 The pharmaceutical composition according to the above (18 '), which is a receptor antagonist.
  • (21 ') P2X 3 And / or P2X 2/3 A compound according to any one of (1 ′) to (4 ′) or (6 ′) to (17 ′) above for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving a receptor, Or use of a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • (21 '') P2X 3 And / or P2X 2/3 Any one of the above (1 ′′) to (4 ′′) or (6 ′′) to (17 ′′) for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving a receptor Use of the described compounds, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
  • (22) P2X Three And / or P2X 2/3 The compound according to any one of (1) to (17) above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof for the treatment and / or prevention of a disease involving a receptor.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • halo lower alkyl halo lower alkyloxy
  • haloalkyl haloalkyloxy
  • Alkyl includes linear or branched monovalent hydrocarbon groups having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, and more preferably 1 to 6 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl , Isooctyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecanyl, dodecanyl, tridecanyl and the like.
  • “Lower alkyl” includes a straight or branched monovalent hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl and the like can be mentioned.
  • alkyl part of “haloalkyl”, “alkylamino”, “alkylimino”, “alkylsulfonyl”, “alkylsulfamoyl”, “alkylcarbamoyl”, “arylalkyl” and “arylalkylamino” is the above “alkyl”. It is synonymous.
  • “Lower alkyloxy” includes an alkyloxy group in which the lower alkyl moiety is the above “lower alkyl”. Examples thereof include lower alkyloxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like.
  • the alkyl part of “alkyloxy” has the same meaning as the above “alkyl”.
  • the lower alkyloxy part of “halo lower alkyloxy” and “lower alkyloxyimino” has the same meaning as the above “lower alkyloxy”.
  • the alkyloxy part of “haloalkyloxy” and “alkyloxyimino” has the same meaning as the above “alkyloxy”.
  • lower alkylthio examples include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, hexylthio and the like.
  • alkyl part of “alkylthio” has the same meaning as the above “alkyl”.
  • lower alkyloxycarbonyl examples include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl and the like. .
  • the alkyloxy part of “alkyloxycarbonyl” has the same meaning as the above “alkyloxy”.
  • lower alkylcarbamoyl examples include mono- or di-lower alkyl such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, n-propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, cyclopropylcarbamoyl, n-butylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl, etc.
  • a carbamoyl group may be mentioned.
  • the alkyl part of “alkylcarbamoyl” has the same meaning as the above “alkyl”.
  • alkenyl refers to a straight or branched alkenyl having 2 to 15, preferably 2 to 10, more preferably 2 to 6 carbon atoms having one or more double bonds at any position. Include. Examples include vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, dekenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl and the like.
  • “Lower alkenyl” includes straight-chain or branched alkenyl having 2 to 6, preferably 2 to 3, carbon atoms having one or more double bonds at any position. Examples include vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl and the like.
  • the lower alkenyl part of “lower alkenyloxy” and “lower alkenyloxycarbonyl” has the same meaning as the above “lower alkenyl”.
  • the alkenyl part of “alkenyloxy” and “alkenyloxycarbonyl” has the same meaning as the above “alkenyl”.
  • Alkynyl includes linear or branched alkynyl having 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms. Examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonyl, decynyl and the like. These have one or more triple bonds at arbitrary positions, and may further have a double bond.
  • “Lower alkynyl” includes linear or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, preferably 2 to 3 carbon atoms. For example, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and the like can be mentioned. These have one or more triple bonds at arbitrary positions, and may further have a double bond.
  • lower alkynyl moiety of “lower alkynyloxy” and “lower alkynyloxycarbonyl” has the same meaning as the above “lower alkynyl”.
  • alkynyl part of “alkynyloxy” and “alkynyloxycarbonyl” has the same meaning as the above “alkynyl”.
  • “Acyl” refers to R—C ( ⁇ O) — (for example, R is the aforementioned “lower alkyl”, “alkyl”, “lower alkenyl”, “alkenyl”, “lower alkynyl”, “alkynyl”, or A group represented by “aryl”, “heterocyclic group”, “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “arylalkyl” or “heteroarylalkyl”).
  • acyl part of “acylamino” and “acylimino” has the same meaning as the above “acyl”.
  • “Cycloalkane” includes monocyclic or polycyclic saturated carbocyclic rings having 3 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the monocyclic cycloalkane include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, and cyclodecane.
  • Examples of the polycyclic cycloalkane include norbornane and tetrahydronaphthalene.
  • Cycloalkyl includes a monovalent group derived from the above “cycloalkane”.
  • monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and the like.
  • polycyclic cycloalkyl include norbornyl, tetrahydronaphthalen-5-yl, tetrahydronaphthalen-6-yl and the like.
  • Examples of “cycloalkyl” in R 2 include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • cycloalkyl part of “cycloalkyloxycarbonyl” has the same meaning as the above “cycloalkyl”.
  • “Cycloalkanediyl” includes a divalent group derived from the above “cycloalkane”.
  • Examples of the monocyclic cycloalkanediyl include cyclopropanediyl, cyclobutanediyl, cyclopentanediyl, cyclohexanediyl, cycloheptanediyl, cyclooctanediyl, cyclononanediyl, cyclodecandidiyl and the like.
  • Examples of polycyclic cycloalkanediyl include norbornanediyl.
  • “Cycloalkene” includes a non-aromatic monocyclic or polycyclic ring having 3 to 10 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond.
  • Examples of the monocyclic cycloalkene include cyclopentene and cyclohexene.
  • Examples of the polycyclic cycloalkene include norbornene and indene.
  • Cycloalkenyl includes a monovalent group derived from the above “cycloalkene”. Examples of monocyclic cycloalkenyl include cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like. Examples of polycyclic cycloalkenyl include norbornenyl, inden-1-yl, inden-2-yl, inden-3-yl and the like.
  • cycloalkenyl part of “cycloalkenyloxycarbonyl” has the same meaning as the above “cycloalkenyl”.
  • cycloalkenediyl includes a divalent group derived from the above “cycloalkene”.
  • monocyclic cycloalkenediyl include cyclopentenediyl, cyclohexenediyl and the like.
  • polycyclic cycloalkenediyl include norbornene diyl.
  • aromatic carbocycle includes a monocyclic or condensed aromatic hydrocarbon ring.
  • a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, a phenanthrene ring, etc. are mentioned.
  • Aryl means a monovalent group derived from the above “aromatic carbocycle”. Examples thereof include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like.
  • “Aromatic carbocyclic diyl” includes a divalent group derived from the above “aromatic carbocycle”. For example, 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,2-naphthylene and the like can be mentioned.
  • Heterocycle means a 5- to 7-membered ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring, A ring in which two or more of them are independently fused, or A 5- to 7-membered ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the “aromatic carbocycle”, the “cycloalkane” or the “cycloalkene”.
  • An aromatic or non-aromatic fused ring derived from the above ring.
  • monocyclic non-aromatic heterocycles such as pyrroline, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorphone, tetrahydropyran, dihydropyridine, dihydropyridazine, dioxane, oxathiolane, thiane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydrothiazole, tetrahydroisothiazole, etc.
  • heterocyclic group includes a monovalent group derived from the above “heterocycle”.
  • Monocyclic non-aromatic heterocyclic groups such as, dioxanyl, oxathiolanyl, thianyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiazolinyl, tetrahydroisothiazolinyl
  • a cyclic group For example, indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolinyl, indolinyl, isoindolinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzopyranyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolyl Diazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, benzimidazo Examples include condensed heterocyclic
  • heterocyclic diyl includes a divalent group derived from the above “heterocycle”.
  • pyrrolindiyl pyrrolidinediyl, imidazolidinediyl, pyrazolinediyl, pyrazolidinediyl, piperidinediyl, piperazinediyl, morpholinediyl, thiomorpholinediyl, tetrahydropyrandiyl, dihydropyridinediyl, dihydropyridazinediyl, dihydropyrazinediyl, dioxane
  • Monocyclic non-aromatic heterocyclic diyls such as oxathiolanediyl, thiandiyl, tetrahydrofurane diyl, tetrahydropyrandiyl, tetrahydrothiazolediyl, tetrahydroisothiazolediyl;
  • Non-aromatic carbocycle means the above “cycloalkane” and the above “cycloalkene”, and The above “cycloalkane” or “cycloalkene” includes a ring fused to the “aromatic carbocycle”. Examples of the condensed ring include indene.
  • the “aromatic heterocycle” includes the above “heterocycle” which is an aromatic ring.
  • a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring An aromatic ring in which two or more of them are independently fused, An aromatic ring in which a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the above “aromatic carbocycles” is included.
  • indole isoindole, indazole, indolizine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, naphthyridine, quinoxaline, purine, pteridine, benzimidazole, benzisoxazole, benzoxazole, benzoxadiazole, benzoisothiazole, benzo
  • examples thereof include condensed aromatic heterocycles such as thiazole, benzothiadiazole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzotriazole, imidazopyridine, triazolopyridine, imidazothiazole, pyrazinopyridazine, benzimidazoline and the like.
  • Heteroaryl includes a monovalent group derived from the above “aromatic heterocycle”.
  • a 5- to 7-membered aromatic cyclic group having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring An aromatic cyclic group in which two or more of them are independently fused, An aromatic group in which a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the above “aromatic carbocycles” is included.
  • Aryl For example, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, isoindolinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazozolyl, benzoxiazozolyl, benzothiazozolyl Condensation such as ril, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazolothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, benzimidazolinyl Heteroaryl.
  • Heteroaryl in R 2 includes pyridyl
  • “heteroaryl” in R 3 includes pyridyl, pyrimidyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, benzoisoxazolyl, and the like.
  • heteroaryl part of “heteroaryloxycarbonyl” has the same meaning as the above “heteroaryl”.
  • non-aromatic heterocyclic ring includes those that are non-aromatic rings among the above-mentioned “heterocyclic rings”.
  • a 5- to 7-membered non-aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring A non-aromatic ring in which two or more of them are independently fused,
  • a ring in which a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the above “cycloalkane” or “cycloalkene”;
  • a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is one or more of the above “aromatic carbocycle” or “non-aromatic carbocycle”.
  • fused rings For example, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine, tetrahydropyran, dihydropyridine, dihydropyridazine, dihydropyrazine, dioxane, oxathiolane, thiane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydro Monocyclic non-aromatic heterocycles such as thiazoline, tetrahydroisothiazoline, Examples thereof include condensed non-aromatic heteroaromatic rings such as indoline, isoindoline, benzopyran, benzodioxane, tetrahydroquinoline, benzo [d] oxazol-2 (3H) -one, tetrahydrobenzothiophen
  • non-aromatic heterocyclic group includes a monovalent group derived from the above “non-aromatic heterocyclic ring”.
  • nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group includes at least one nitrogen atom in the ring, and may further include one or more atoms arbitrarily selected from an oxygen atom and a sulfur atom in the ring. It includes a group derived from a non-aromatic 4- to 7-membered ring or a ring in which two or more thereof are condensed. Examples include pyrrolinyl, pyrrolidino, pyrrolidinyl, piperidino, piperidyl, piperazino, piperazinyl, morpholinyl, morpholino, thiomorpholino and the like.
  • non-aromatic heterocycle portion of “non-aromatic heterocycle oxycarbonyl” has the same meaning as the above “non-aromatic heterocycle”.
  • Substituted lower alkyl “substituted alkyl”, “substituted alkyl”, “substituted lower alkenyl”, “lower alkenyl”, “substituted lower alkynyl”, “substituted alkynyl”, “substituted lower alkyloxy”, “substituted alkyloxy”, “substituted lower alkenyl” Oxy, substituted alkenyloxy, substituted lower alkynyloxy, substituted alkynyloxy, substituted lower alkylthio, substituted alkylthio, substituted lower alkenylthio, substituted alkenylthio, substituted lower alkynyl Thio, substituted alkynylthio, substituted lower alkyloxycarbonyl, substituted alkyloxycarbonyl, substituted lower alkenyloxycarbonyl, substituted alkenyloxycarbonyl, substituted lower alkynyloxycarbonyl, substitute
  • Substituents for “substituted alkyl” and “substituted lower alkyl” in R 1c include cyano; halogen; hydroxy; carboxy; unsubstituted lower alkyloxy; substituent group B (substituent group B: cycloalkyl, cycloalkenyl, non-substituted Lower alkyloxy substituted with one or more substituents selected from aromatic heterocyclic group, aryl, and heteroaryl; unsubstituted lower alkyloxycarbonyl; one or more substituents selected from substituent group B
  • Substituent group C Substituent group C: unsubstituted lower alkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, carboxyalkyl, lower alkyloxyalkyl, unsubstituted cycloalkylalkyl, lower alkyl Oxycarbonylalkyl, carboxycyclo Carbamoyl substituted with one or more substitu
  • Substituents for “substituted alkyl” and “substituted lower alkyl” in R 1c include cyano; halogen; hydroxy; carboxy; methoxy; methoxy substituted with tetrahydrofuryl or morpholino; lower alkyloxycarbonyl; unsubstituted carbamoyl; Substituted with one or more substituents selected from group G (substituent group G: methyl, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, methoxyoxymethyl, dihydroxyisopropyl, carboxyisopropyl, and carboxycyclopropyl) Carbamoyl; methoxycarbonyl; ethoxycarbonyl; phenylmethylcarbonyl; substituent group H (substituent group H: hydroxymethyl, carboxy, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl) A cycloalkyl substitute
  • Substituents for “substituted alkyl” and “substituted lower alkyl” in R 1a include cyano; halogen; hydroxy; carboxy; unsubstituted lower alkyloxy; substituent group B (substituent group B: cycloalkyl, cycloalkenyl, non-substituted Lower alkyloxy substituted with one or more substituents selected from aromatic heterocyclic group, aryl, and heteroaryl; unsubstituted lower alkyloxycarbonyl; one or more substituents selected from substituent group B
  • Substituent group C Substituent group C: unsubstituted lower alkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, carboxyalkyl, lower alkyloxyalkyl, unsubstituted cycloalkylalkyl, lower alkyl Oxycarbonylalkyl, carboxycyclo Carbamoyl substituted with one or more substitu
  • Substituents for “substituted alkyl” and “substituted lower alkyl” in R 1a include cyano; halogen; hydroxy; carboxy; methoxy; methoxy substituted with tetrahydrofuryl or morpholino; lower alkyloxycarbonyl; unsubstituted carbamoyl; Substituted with one or more substituents selected from group G (substituent group G: methyl, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, methoxyoxymethyl, dihydroxyisopropyl, carboxyisopropyl, and carboxycyclopropyl) Carbamoyl; methoxycarbonyl; ethoxycarbonyl; phenylmethylcarbonyl; substituent group H (substituent group H: hydroxymethyl, carboxy, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl) A cycloalkyl substitute
  • substituted acyl is selected from the group consisting of the above “substituted lower alkyl” substituent, the above “lower alkyl”, the above “lower alkenyl”, and the above “lower alkynyl”.
  • R of acyl is “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “non-aromatic heterocyclic group”, “aryl”, “heteroaryl”,
  • the ring substituent include lower alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), halo lower alkyl (eg, CF 3 , CH 2 CF 3 , CH 2 CCl 3, etc.), lower alkenyl, lower alkynyl.
  • ethynyl lower alkyloxy (for example, methoxy, ethoxy, isopropyloxy), halogen (for example, fluorine, chloro, etc.) and the like.
  • Substituents for “substituted carbamoyl” or “substituted sulfamoyl” include, but are not limited to, one or more of the same or different substituents selected from the group consisting of: Hydroxy, carboxy, halogen (F, Cl, Br, I), lower alkyl (eg, methyl, ethyl), lower alkenyl (eg, vinyl), lower alkynyl (eg, ethynyl), cycloalkyl (eg, cyclopropyl), Cycloalkenyl (eg, cyclopropenyl), lower alkyloxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), amino, lower alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, dimethylamino, etc.), acylamino ( For example, acetylamino, be
  • Substituents for “substituted amino” include, but are not limited to, one or more of the same or different substituents selected from the group consisting of: Lower alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), halo lower alkyl (eg, CF 3 , CH 2 CF 3 , CH 2 CCl 3, etc.), hydroxy lower alkyl (eg, hydroxyethyl, —C ( CH 3 ) 2 CH 2 OH, etc.), lower alkenyl (eg vinyl), lower alkynyl (eg ethynyl), cycloalkyl (eg cyclopropyl), cycloalkenyl (eg cyclopropenyl), lower alkyloxy (eg Methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), halo lower alkyloxy (eg, CF 3 O), lower alkenyloxy (e
  • substituents include, but are not limited to, one or more same or different substituents selected from the group consisting of: : Lower alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), halo lower alkyl (eg, CF 3 , CH 2 CF 3 , CH 2 CCl 3 etc.), halo lower alkyloxy (eg, CF 3 O, CHCF, etc.) 2 O etc.), lower alkenyl
  • substituents of “substituted cycloalkyl”, “substituted cycloalkenyl”, “substituted non-aromatic heterocyclic group”, “substituted aryl” and “substituted heteroaryl” in R 1c halogen, lower alkyl, lower haloalkyl, Lower alkyloxy, cyano, nitro, lower alkylamino and the like can be mentioned.
  • Substituents for “substituted cycloalkyl”, “substituted cycloalkenyl”, “substituted non-aromatic heterocyclic group”, “substituted aryl” and “substituted heteroaryl” in R 1c include methyl, ethyl, isopropyl, tert- Examples include butyl, trifluoromethyl, methoxy, methylamino, dimethylamino, amino, chloro, fluorine, cyano and the like.
  • substituents of “substituted cycloalkyl”, “substituted cycloalkenyl”, “substituted non-aromatic heterocyclic group”, “substituted aryl” and “substituted heteroaryl” in R 1a halogen, lower alkyl, lower haloalkyl, Lower alkyloxy, cyano, nitro, lower alkylamino and the like can be mentioned.
  • substituents of “substituted cycloalkyl”, “substituted cycloalkenyl”, “substituted non-aromatic heterocyclic group”, “substituted aryl” and “substituted heteroaryl” in R 1a include methyl, ethyl, isopropyl, tert- Examples include butyl, trifluoromethyl, methoxy, methylamino, dimethylamino, amino, chloro, fluorine, cyano and the like.
  • substituent of the “substituted nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group” formed by R 7 and R 1a together include oxo.
  • substituted lower alkyl substituted with halogen substituted lower alkyl substituted with halogen , unsubstituted lower alkyl, unsubstituted lower alkenyl, unsubstituted lower alkynyl, unsubstituted lower alkyloxy, unsubstituted lower alkylthio, unsubstituted lower alkylamino, halogen and the like.
  • substituted cycloalkyl As the substituent of “substituted cycloalkyl”, “substituted cycloalkenyl”, “substituted non-aromatic heterocyclic group”, “substituted aryl” and “substituted heteroaryl” in R 2 , lower alkyl, trifluoro lower alkyl, Lower alkyloxy, lower alkylamino, nitro, cyano, halogen and the like can be mentioned.
  • substituents of “substituted cycloalkyl”, “substituted cycloalkenyl”, “substituted non-aromatic heterocyclic group”, “substituted aryl” and “substituted heteroaryl” in R 2 include methyl, tert-butyl, trifluoro Examples include methyl, methoxy, dimethylamino, nitro, cyano, chloro and fluorine.
  • substituents of “substituted cycloalkyl”, “substituted cycloalkenyl”, “substituted non-aromatic heterocyclic group”, “substituted aryl” and “substituted heteroaryl” in R 3 include halogen, hydroxy, nitro, cyano, Carboxy, lower alkyl, lower alkyl substituted with halogen, lower alkyl substituted with lower alkyl, unsubstituted lower alkyloxy, substituent group A (substituent group A: cyano, lower alkyloxy, and Lower alkyloxy, cycloalkyloxy, non-aromatic heterocyclic oxy, aryloxy, heteroaryloxy, trifluoromethyl lower alkyloxy, difluoro lower alkyloxy substituted with one or more substituents selected from lower alkyloxycarbonyl) , Lower alkylthio, carboxy, lower al Killyloxycarbonyl, lower alky
  • substituents of “substituted cycloalkyl”, “substituted cycloalkenyl”, “substituted non-aromatic heterocyclic group”, “substituted aryl” and “substituted heteroaryl” in R 3 halogen, nitro, cyano, hydroxy, Carboxy, methyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, cyanomethoxy, methoxyethoxy, ethoxycarbonylmethoxy, cyclopentaneoxy, phenoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, Piperazinyloxy, methylthio, propylthio, t-butylcarbonyl, morpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl, morpholinoethylcarbonyl, methoxycarbony
  • (II-A): R 1c , R 4a , R 4b , R 5 and Z are as defined above (1); R 2 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; R 3 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; -X- is -N (R 5 )-; and n is 1, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 1c , R 4a , R 4b and R 5 are as defined above (1);
  • R 2 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R 3 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • n is 1, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 4a , R 4b and R 5 are as defined above (1); R 1c and R 2 are each independently substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; R 3 has the formula: Wherein ring A is aryl or heteroaryl, s is an integer from 0 to 3, and R 9 is independently halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted Alkyloxy, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkenyloxy, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkynyloxy, substituted or unsubstituted lower alkylthio, substituted or unsubstituted Acyl, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoy
  • R 1c is substituted lower alkyl
  • R 2 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl
  • R 1c is a substituent group L (cyano, halogen, hydroxy, carboxy, unsubstituted lower alkyloxy, lower alkyloxy substituted with cycloalkyl, lower alkyloxy substituted with cycloalkenyl, nonaromatic heterocyclic group Lower alkyloxy substituted with non-aryl, lower alkyloxy substituted with non-aryl, unsubstituted lower alkyloxy, lower alkyloxy substituted with heteroaryl, lower alkyloxycarbonyl, lower alkyloxycarbonyl substituted with cycloalkyl, Lower alkyloxycarbonyl substituted with cycloalkenyl, lower alkyloxycarbonyl substituted with non-aromatic heterocyclic group, lower alkyloxycarbonyl substituted with non-aryl, lower alkyloxycarbonyl substituted with heteroaryl, lower A Substituted with alkyloxycarbonylcarbonyl, unsubstituted with alkyloxycarbon
  • R 1c is substituted alkyl;
  • R 2 is substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • n is 1;
  • R 3 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R 4a and R 4b are hydrogen; and
  • —X— is a compound represented by —NH—, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 2 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R 3 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • -X- is -N (R 5 )-; and n is 1, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 1a , R 4a , R 4b and R 5 are as defined above (1);
  • R 2 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R 3 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • —X— is —N (R 5 ) —;
  • -Y- is -O-; and
  • n is 1, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 1a and R 2 are each independently substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R 3 has the formula: Wherein ring A is aryl or heteroaryl, s is an integer from 0 to 3, and R 9 is independently halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted Alkyloxy, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkenyloxy, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkynyloxy, substituted or unsubstituted lower alkylthio, substituted or unsubstituted Acyl, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted lower alkylcarbam
  • R 1a is substituted lower alkyl
  • R 2 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl
  • R 3 has the formula: Wherein R 9a and R 9b are as defined above (8); R 4a and R 4b are both hydrogen; —X— is —NH—; -Y- is -O-; and n is 1, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 1a is lower alkyl substituted with one or more substituents selected from substituent group L;
  • R 2 is aryl substituted with one or more substituents selected from substituent group S or heteroaryl substituted with one or more substituents selected from substituent group S;
  • R 3 has the formula: Wherein R 9a and R 9b are each independently halogen, hydroxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted Substituted lower alkyloxy, substituted or unsubstituted lower alkenyloxy, substituted or unsubstituted lower alkynyloxy, substituted or unsubstituted lower alkylthio, substituted or unsubstituted acyl, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyloxycarbonyl Substituted
  • R 7 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted acyl
  • R 1a is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl
  • R 2 is substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl
  • n is 1
  • R 3 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl
  • (III-G) —Y— is —O— or —N (R 7 ) —;
  • R 7 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 1a is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl;
  • R 2 is substituted or unsubstituted aryl;
  • n is 1;
  • R 3 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • (III-H) —Y— is —N (R 7 ) —; R 7 and R 1a taken together are substituted or unsubstituted nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group R 2 is substituted or unsubstituted aryl; n is 1; R 3 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, wherein R 4a and R 4b are hydrogen; and —X— is —NH—.
  • R 7 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 2 is substituted or unsubstituted aryl
  • n is 1
  • R 3 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl
  • R 4a and R 4b are hydrogen
  • —X— is —NH—
  • R 1a is of the formula: Wherein R 1a ′ is carboxy or a group represented by a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 7 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 2 is substituted or unsubstituted aryl
  • n is 1
  • R 3 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl
  • R 4a and R 4b are hydrogen
  • —X— is —NH—
  • R 1a is of the formula: Wherein R 1a ′ is carboxy or a group represented by a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 7 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 2 is substituted or unsubstituted aryl
  • n is 1
  • R 3 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl
  • R 4a and R 4b are hydrogen
  • —X— is —NH—
  • R 1a is of the formula: Wherein R 1a ′ is carboxy or a group represented by a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 7 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 2 is substituted or unsubstituted aryl
  • n is 1
  • R 3 is substituted or unsubstituted aryl
  • R 4a and R 4b are hydrogen
  • —X— is —NH—
  • R 1a is of the formula: Wherein R 1a ′ is carboxy or a group represented by a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 7 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 2 is substituted or unsubstituted aryl
  • n is 1
  • R 3 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl
  • R 4a and R 4b are hydrogen
  • —X— is —NH—
  • R 1a is of the formula: Wherein R 1a ′ is carboxy or a group represented by a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the compounds represented by general formula (I), general formula (II), and general formula (III) of the present invention can be produced, for example, by the synthetic route shown below.
  • reaction mixture is mixed with a condensing agent such as 1,1′-carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphate, diphenylphosphate azide and the like and a base such as DBU, triethylamine, pyridine, ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., preferably Compound (iii) can be produced by reacting under ice cooling. (Second step) Compound (iv) is reacted with compound (iii) in a solvent such as acetonitrile, acetone, DMF or DMSO in the presence of a base such as potassium carbonate or sodium carbonate at 50 ° C.
  • a condensing agent such as 1,1′-carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphate, diphenylphosphate azide and the like and a base such as DBU, tri
  • compound (v) can be produced.
  • compound (vii) By reacting with compound (vii) at 60 ° C. to 150 ° C., preferably 80 ° C. to 120 ° C. in the presence of an acid, the compound represented by the general formula (II) can be produced.
  • optically active isocyanate (ii) optically active compound (II) can be synthesized.
  • Compound (ix) is dissolved in a solvent such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane in the presence of a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, at ⁇ 20 ° C. to 30 ° C., preferably under ice-cooling.
  • Compound (x) can be produced by reacting with an isocyanate such as (chlorocarbonyl) isocyanate.
  • Pg 2 is a suitable protecting group for an amino group and R 11 is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, substituted or unsubstituted Lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted Substituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, R 12 is hydroxy or halogen, t is an integer of 1 to 4, and other symbols are as defined above.
  • Compound (xvi) can be produced by reacting compound (xv) obtained by Method A or Method B with an acid such as hydrochloric acid-dioxane solution, hydrochloric acid-methanol, hydrochloric acid-ethyl acetate solution, or trifluoroacetic acid. .
  • Compound (xviii) is produced by reacting compound (xvi) with an acid halide (xvii) (R 12 is halogen) in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine in a solvent such as THF or dioxane. Can do. If necessary, dimethylaminopyridine or the like may be added.
  • compound (xvi) and carboxylic acid (xvii, R 12 is hydroxy) such as 1-hydroxybenzotriazole, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, etc. in a solvent such as THF and DMF
  • compound (xviii) can be produced by reacting in the presence of a condensing agent and a base such as triethylamine or diisopropylpropylamine.
  • R 14 is substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R 15 and R 16 are each independently substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • Alkyl substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted non-aromatic hetero
  • a cyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, u is an integer of 1 to 4, and other symbols are as defined above.
  • Compound (xxvii) can be produced by reacting with (Second step) 2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) ethanol or the like in which one hydroxyl group is protected (xv) and a solvent such as THF, dioxane or DMF are mixed with sodium hydride, t-butoxypotassium or the like.
  • the compound (xxviii) can be produced by adding the base of (2) and reacting with the compound (xv).
  • Compound (xxix) can be produced by reacting compound (xxviii) with an acid such as hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid or its hydrate, or pyridine p-toluenesulfonate in a solvent such as methanol.
  • an acid such as hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid or its hydrate, or pyridine p-toluenesulfonate in a solvent such as methanol.
  • the compound (xxxv) is used by mixing water with an ether solvent such as dioxane, THF, or DME, an alcohol solvent such as ethanol or methanol, a solvent such as DMF, DMA, DMSO, or NMP, and the base is water.
  • Compound (xxxvi) can be obtained by hydrolysis using sodium oxide, lithium hydroxide or the like.
  • the reaction temperature is preferably room temperature, but may be further increased when the reaction proceeds slowly.
  • palladium-carbon platinum oxide
  • chlorotris tri
  • Compound (xxxvii) can be obtained by performing catalytic reduction using a metal catalyst such as phenylphosphine) rhodium (I).
  • Compound (ixl) is produced by reacting a compound (x) obtained by Method B with an alcohol (xxxviii) and a solvent such as THF or dioxane with triphenylphosphine or the like and diethyl azodicarboxylate. be able to.
  • Compound (II) can be produced by reacting compound (ixl) with compound (vi) in the presence of an acid such as formic acid or acetic acid under heating and reflux.
  • an acid such as formic acid or acetic acid under heating and reflux.
  • the compound (I) of the present invention is not limited to a specific isomer, but includes all possible isomers and racemates. For example, it contains tautomers as follows.
  • one or more hydrogen, carbon or other atoms of the compound of formula (I) may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon or other atoms.
  • Compounds of formula (I) include all radiolabeled forms of compounds of formula (I). Such “radiolabeled”, “radiolabeled” and the like of the compounds of formula (I) are each encompassed by the present invention and are useful as research and / or diagnostic tools in metabolic pharmacokinetic studies and binding assays. . It is also useful as a pharmaceutical product.
  • Examples of isotopes that can be incorporated into the compound of formula (I) of the present invention include 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, and 35 S, respectively.
  • 18 F, and 36 Cl include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine.
  • the radiolabeled compound of the present invention can be prepared by methods well known in the art.
  • a tritium labeled compound of formula (I) can be prepared by introducing tritium into a specific compound of formula (I) by, for example, catalytic dehalogenation reaction using tritium.
  • This method involves reacting a compound of formula (I) with a suitably halogen-substituted precursor and tritium gas in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C, in the presence or absence of a base. May be.
  • a suitable catalyst for example Pd / C
  • 14 C-labeled compounds can be prepared by using raw materials having 14 C carbon.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I) or a salt thereof may be converted into a hydrate or a solvate by a known method.
  • Suitable solvates include solvates with acetone, 2-butanol, 2-propanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, diethyl ether and the like.
  • non-toxic and water-soluble hydrates or solvates for example, ethanol and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I) has an antagonistic action on P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor, and is used as a therapeutic agent for diseases involving P2X 3 and / or P2X 2/3.
  • P2X 3 and / or P2X 2/3 receptors are thought to be involved in pain and urological diseases (Nature 407, 26, 1011-1015 (2000), Nature, Vol. 407, No. 26, 1015-1017).
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 2, etc.
  • the compounds of the present invention ATP receptor, especially P2X 3 high affinity for the receptor, has high selectivity for subtype selectivity and other receptors (such as the influence of the example motor function) side effects Can be a reduced medication.
  • the compound of the present invention has high stability, high oral absorption, high solubility, good bioavailability, low clearance, long half-life, high sustained efficacy, and / or liver enzyme There are also advantages such as low inhibitory activity.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a combination of an effective amount of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • compositions for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, flavoring agents, flavoring agents, surfactants, and the like
  • pharmaceutically acceptable carriers well known in the art Can be used to produce a pharmaceutical composition according to a conventional method.
  • the dosage unit dosage form can be appropriately selected depending on the therapeutic purpose and administration route. Specifically, oral preparations such as tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, solutions, pills, suspensions, emulsions, and parenterals such as injections, suppositories, ointments, patches, aerosols, etc. Agents. These dosage unit forms are formulated according to methods well known in the art.
  • the amount of the compound of the present invention to be contained in the above preparation can be appropriately changed depending on the dosage form, administration route, administration schedule and the like.
  • the administration method of the pharmaceutical composition according to the present invention is appropriately determined according to the dosage form of the preparation, the age, sex, weight, symptom level and other conditions of the patient, and is oral, subcutaneous, transdermal, rectal, nasal It can be selected from various routes such as inner and oral cavity.
  • the dose of the compound of the present invention contained in the pharmaceutical composition of the present invention depends on the selected route of administration, patient age, sex, weight, disease state, type of the compound administered, other conditions, etc. Although it is appropriately selected, in the case of oral administration to adults, it is usually 0.05 to 1000 mg / kg / day, preferably 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 100 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. These pharmaceutical compositions of the present invention can be administered once a day or divided into a plurality of times.
  • R p , R q , R r Is the following (R p , R q , R r ).
  • (Rp, Rq, Rr) (Rp1, Rq1, Rr1), (Rp1, Rq1, Rr2), (Rp1, Rq1, Rr3), (Rp1, Rq1, Rr4), (Rp1, Rq1, Rr5), (Rp1 , Rq1, Rr6), (Rp1, Rq1, Rr7), (Rp1, Rq1, Rr8), (Rp1, Rq1, Rr9), (Rp1, Rq1, Rr10), (Rp1, Rq1, Rr11), (Rp1, Rq1 , Rr12), (Rp1, Rq1, Rr13), (Rp1, Rq1, Rr14), (Rp1, Rq1, Rr15), (Rp1, Rq1, Rr16), (Rp1, Rq1, Rr17), (Rp1, Rq1, Rr18 ), (Rp1, Rq
  • reaction solution was added to saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL) and saturated brine (100 mL).
  • dichloromethane 60 ml
  • N, N-diisopropylethylamine 29.2 ml, 167 mmol
  • N- (chlorocarbonyl) isocyanate 4.94 ml, 61.4 mmol
  • the solution was gradually added under ice-cooling and stirred at room temperature for 1 hour.
  • reaction solution was added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (300 mL), and extracted with ethyl acetate (100 mL). The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate (100 mL) and saturated brine (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane). Purified with.
  • the reaction mixture was added to water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2). The extract was washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane).
  • reaction solution was added to water (50 mL), adjusted to pH 3 or lower with 2 mol / L hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2). The extract was washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting solid was washed with diethyl ether to give 1- (4-chlorobenzyl) -6- (4-hydroxycarbonylphenylamino) -3-isopropyl-1,3,5-triazine-2,4 (1H, 3H) -dione (0.60 g, yield: 89%) was obtained as a colorless solid.
  • the reaction mixture was added to water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL). The extract was washed with saturated brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane).
  • reaction solution was purified by high performance liquid chromatography (0.3% HCO2H H2O / MeCN 40-70%) to give 1- (4-chlorobenzyl) 6- (3-chloro-4-isopropoxyphenylamino) -4-hydroxycarbonyl Ethenyl-1,3,5-triazin-2 (1H) -one (27 mg, yield: 57%) was obtained as a pale orange oil.
  • the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction, the reaction solution was added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 mL) and extracted with ethyl acetate (300 mL ⁇ 2). The extract was washed with saturated brine (300 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane). The obtained target product was pulverized with water, filtered and dried at 70 ° C.
  • Test Example Human P2X 3 receptor gene (GenBank Accession sequence Y07683) were seeded stably expressing cell lines by introducing the C6BU-1 cells to be 8000 cells per well in PDL coated 96-well microplate, the culture medium (8. 3% fetal bovine serum, 8.3% horse serum, DMEM containing 1% antibiotic antifungal mixed solution) and cultured at 37 ° C. under 5% carbon dioxide for 1 day.
  • the medium was supplemented with 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 5.0 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 10% BSA 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5) and incubated at 37 ° C. under 5% carbon dioxide for 1 hour.
  • 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 5.0 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 10% BSA 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5
  • wash buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 5.0 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7.5) per well Filled with 40 ⁇ l of wash buffer.
  • the microplate was installed in a high-throughput screening system FDSS 3000 (Hamamatsu Photonics).
  • Fluorescence intensity measurement by FDSS 3000 was started, and dilution buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 5.0 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid)
  • the test compound DMSO solutions diluted to different concentrations with 0.1% Pluronic F-127, pH 7.5) were dispensed in an amount of 40 ⁇ l per well with an automatic dispenser built in the FDSS 3000.
  • the ratio maximum fluorescence intensity which is the ratio of the maximum fluorescence intensity after addition of the ATP solution to the fluorescence intensity at the start of measurement, was calculated for each hole of the microplate.
  • concentration at which the specific maximum fluorescence intensity without the test compound is 0% inhibition, the specific maximum fluorescence intensity with the dilution buffer added in place of ATP is 100% inhibition, and the concentration is 50% inhibition. (IC 50 ) was calculated to evaluate the inhibitory activity of the test compound.
  • CYP3A4 Fluorescence MBI test is a test to examine the enhancement of CYP3A4 inhibition of compounds by metabolic reaction.
  • 7-Benzyloxytrifluoromethylcoumarin (BFC) is CYP3A4 using E. coli-expressed CYP3A4 as an enzyme.
  • the reaction is debenzylated by an enzyme to generate a fluorescent metabolite 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin (HFC) as an indicator.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), pre- 62.5 pmol / mL during reaction, 6.25 pmol / mL during reaction (10-fold dilution); test drug concentration, 0.625, 1.25, 2.50, 5.00, 10.0, 20.0 ⁇ mol / L (6 points).
  • the control (100%) was obtained by adding DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration of the test drug solution was calculated.
  • DMSO a solvent in which the drug was dissolved
  • Test Example 3 CYP Inhibition Test O-deethylation of 7-ethoxyresorufin as a typical substrate metabolic reaction of major human CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) using commercially available pooled human liver microsomes CYP1A2), tolbutamide methyl-hydroxylation (CYP2C9), mephenytoin 4'-hydroxylation (CYP2C19), dextromethorphan O-demethylation (CYP2D6), and terfenadine hydroxylation (CYP3A4) The degree to which the amount of metabolite produced is inhibited by the test compound is evaluated.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6) ), 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; test drug concentration, 1.0, 5.0, 10, 20 ⁇ mol / L ( 4 points).
  • the resorufin (CYP1A2 metabolite) in the supernatant of the centrifugation was collected using a fluorescent multilabel counter with tolbutamide hydroxide (CYP2C9 metabolite) and mephenytoin 4 ′ hydroxide (CYP2C19 metabolite).
  • Dextrorphan (CYP2D6 metabolite) and terfenadine alcohol (CYP3A4 metabolite) are quantified by LC / MS / MS.
  • the control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration of the test drug solution was calculated. Used to calculate IC 50 by inverse estimation with a logistic model.
  • Test example 4 FAT test 20 ⁇ L of Salmonella typhimurium TA98, TA100 strain cryopreserved was inoculated into 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutrient broth No.2) and shaken at 37 ° C. for 10 hours. Pre-culture.
  • Test substance DMSO solution (maximum dose 50mg / mL to 8-fold dilution at 2-fold common ratio), DMSO as negative control, 50 ⁇ g / mL 4-nitroquinoline for TA98 strain under non-metabolic activation conditions as positive control -1-oxide DMSO solution, for TA100 strain, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution, for metabolic activation conditions, for TA98 strain 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution and 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for TA100 strain, respectively, and 588 ⁇ L test bacterial solution (498 ⁇ L test bacterial solution under metabolic activation conditions) And S9 mix 90 ⁇ L) and shake culture at 37 ° C for 90 minutes.
  • Indicator Medium (MicroF buffer solution containing biotin: 8 ⁇ g / mL, histidine: 0.2 ⁇ g / mL, glucose: 8 mg / mL, bromocresol purple: 37.5 ⁇ g / mL) 2300 Mix in ⁇ L, dispense 50 ⁇ L each into 48 wells / dose of microplate, and incubate at 37 ° C for 3 days. Since wells containing bacteria that have acquired growth ability due to mutations in the amino acid (histidine) synthase gene turn from purple to yellow due to pH change, count the number of bacteria growth wells that turn yellow in 48 wells per dose. Evaluate compared to negative control group.
  • Test Example 6 Metabolic Stability Test Using a commercially available pooled human liver microsome, the target compound is reacted for a certain period of time, and the residual rate is calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism in the liver.
  • Test example 7 For the purpose of risk assessment of ECG QT interval prolongation, HEK293 cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channel are used to play an important role in ventricular repolarization process The effect on delayed rectifier K + current (IKr) is studied.
  • hERG human ether-a-go-go related gene
  • the absolute value of the maximum tail current is measured based on the current value at the holding membrane potential. Further, the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the test substance is calculated, and compared with the medium application group (0.1% dimethylsulfoxide solution), the influence of the test substance on IKr is evaluated.
  • Test Example 8 Metabolic stability test Using prepared rat cryopreserved hepatocytes, the target compound is allowed to react for a certain period of time, the residual rate is calculated by comparing the reaction sample and the unreacted sample, and the degree of metabolism in the liver is evaluated. To do.
  • the compounds of the present invention showed inhibitory activity against P2X 3 receptor.
  • the compound of the present invention acts on the P2X 3 subtype, it is considered that the compound also exhibits inhibitory activity against the P2X 2/3 receptor that also includes the P2X 2 subtype.
  • the compounds of this invention have an antagonistic effect on P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor, diseases or conditions P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor is involved, such as chronic pain, overactive bladder Useful for this.

Abstract

新規なＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を有する化合物の提供。　（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、（ａ）ＲａとＲｂが一緒になって＝Ｚであり、ＲｃはＲ１ｃで示される基であるか、または（ｂ）ＲｂとＲｃが一緒になって結合を形成し、Ｒａは－Ｙ－Ｒ１ａで示される基であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｃは、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル等、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して置換もしくは非置換のアリール等、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル等、Ｘは、－Ｎ（Ｒ５）－等、Ｒ５は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル等、Ｙは、－Ｏ－等、Ｚは、＝Ｏ等、ｎは、０～４の整数である）で示される化合物。

Description

新規トリアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
　本発明は、Ｐ２Ｘ受容体、特にＰ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患または状態を治療するのに有用な化合物、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。
　アデノシン３リン酸（ＡＴＰ）は、細胞内におけるエネルギー源やリン酸化基質として知られている。一方、細胞外における情報伝達物質としても働くことも知られている。さらに、ＡＴＰは、細胞の損傷、炎症、侵害刺激、血中酸素濃度の低下など様々な刺激により細胞外へ放出されること、他の神経伝達物質とともに一次感覚神経終末から細胞外へ放出されることが知られている。細胞外へ放出されたＡＴＰは、ＡＴＰ受容体を介して各種の細胞外情報伝達を行う（非特許文献４、非特許文献５）。
　ＡＴＰ受容体は、イオンチャネル型のＰ２ＸファミリーとＧタンパク質共役型のＰ２Ｙファミリーに大別される。Ｐ２Ｘ受容体ファミリーには７種類のサブタイプが報告されており、ホモ３量体または他のＰ２Ｘサブタイプとのヘテロ３量体を形成して非選択的カチオンチャネルとして機能する（非特許文献６）。
　ＡＴＰが痛みを引き起こすことは既に知られており、さらにＰ２Ｘ3のノックアウトやノックダウン技術を用いた研究により、Ｐ２Ｘ3受容体は慢性疼痛の伝達に関与していることが示された。Ｐ２Ｘ3受容体は末梢感覚神経特異的に発現し、ホモ複合体またはＰ２Ｘ2とのヘテロ複合体（Ｐ２Ｘ2/3）を形成する。（非特許文献１）
　その後、Ｐ２Ｘ3およびＰ２Ｘ2/3受容体に特異的な拮抗剤としてＡ－３１７４９１と称する化合物が報告された。Ａ－３１７４９１は、次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で示されるトリ置換－Ｎ－［（１Ｓ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１－タフタレニル］ベンズアミド誘導体であり（特許文献１）、Ｐ２Ｘ3およびＰ２Ｘ2/3受容体に対して拮抗活性を示し、ラットの神経障害性疼痛モデル、および炎症性疼痛モデルにおいて鎮痛作用を示したことが報告されている（非特許文献７）。このことは、Ｐ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体を介して痛覚が伝達されること、そしてＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を有する化合物が鎮痛薬として有用であることを示している。また、特許文献２～７にもＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を示す化合物が記載されている。
　さらに、Ｐ２Ｘ3ノックアウトマウスが、顕著な膀胱反射低下を示すことが近年報告されており（非特許文献２）、Ｐ２Ｘ3受容体拮抗作用を有する化合物が、膀胱過活動に起因する疾患の治療においても有用であることを示唆している。
　特許文献８、９、１０および１１には、本発明化合物と類似の構造を有する化合物が記載されているが、鎮痛作用およびＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用については記載されていない。また、非特許文献８には、本発明化合物と類似の構造を有し、鎮痛活性を示す化合物が記載されているが、Ｐ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用については記載されていない。
国際公開第０２／０９４７６７号明細書 国際公開第２００５／０９５３５９号明細書 米国特許出願公開第２００７００３７９７４号明細書 米国特許出願公開第２００７００４９７５８号明細書 米国特許出願公開第２００７００４９６１０号明細書 米国特許出願公開第２００７００４９６０９号明細書 米国特許出願公開第２００７００４９５３４号明細書 特開平１２－０７２７５７号公報 国際公開第２００６／１０４７１３号明細書 国際公開第２００６／１０４７１５号明細書 国際公開第２００６／１０２１１２号明細書
Neuroscientist 2005年、第11巻、p.345-356 J. Physiol. 567.2 2005年 p.621-639 Expert Opin. Ther. Patens 2006年 16巻、8号、p.113-1127 J. Physiology 2003年, 554巻、2号、p.301-308 J. Physiology 2003年, 553巻、3号、p.683-694 Pflungers Arch Eur J physiol 2006年、p.452, 513-537 PNAS 2002年、99巻、26号、p.17179-17184 Journal of Medicinal Chemistry 2008年、51巻、23号、p.7635-7639
　本発明は、新規なＰ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を有する化合物を提供する。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体に特異的に結合し、拮抗作用を示す新規化合物を見出し、以下に記載する発明を完成した。
本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体に対する拮抗作用を有し、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患または状態、例えば慢性疼痛、過活動膀胱に対して有用である。
（１）
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、
（ａ）ＲａとＲｂが一緒になって＝Ｚ；
＝Ｚは、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ－Ｒ６；
Ｒ６は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒｃが、Ｒ１ｃで示される基；
Ｒ１ｃは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか、または
（ｂ）ＲｂとＲｃが一緒になって結合を形成し、
Ｒａが－Ｙ－Ｒ１ａで示される基；
Ｒ１ａは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
－Ｙ－は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ７）－または－Ｃ（Ｒ８ａＲ８ｂ）－；
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、またはＲ７とＲ１ａが一緒になって置換もしくは非置換の含窒素非芳香族複素環式基；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキル；であり、
ｎは、０～４の整数；
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは一緒になってオキソ；
－Ｘ－は、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ５）－；
Ｒ５は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシル；
で示される化合物（ただし、－Ｘ－が－ＮＨ－である場合は、Ｒ３はグアニジルで置換されたシクロヘキシルでない）もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１’）
　式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、（ａ）ＲａとＲｂが一緒になって＝Ｚであり、ＲｃはＲ１ｃであるか、または（ｂ）ＲｂとＲｃが一緒になって結合を形成し、Ｒａは－Ｙ－Ｒ１ａであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｃは、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
ｎは、０～４の整数；
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル；
－Ｘ－は、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ５）－；
Ｒ５は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシル；
（ａ）の場合は、
＝Ｚは、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ－Ｒ６；
Ｒ６は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
（ｂ）の場合は、
－Ｙ－は、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ７）－；
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルである）で示される化合物（ただし、Ｘが－ＮＨ－である場合は、Ｒ３はグアニジルで置換されたシクロヘキシルではない）もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１’’）
式（Ｉ’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、（ａ）ＲａとＲｂが一緒になって＝Ｚであり、ＲｃはＲ１ａであるか、または（ｂ）ＲｂとＲｃが一緒になって結合を形成し、Ｒａは－Ｙ－Ｒ１ｂであり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
－Ｘ－は、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ５）－であり、
Ｒ５は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、（ａ）の場合は、
＝Ｚは、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ－Ｒ６であり、
Ｒ６は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３は、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
ｎは、１～３の整数であり、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、（ｂ）の場合は、
Ｒ３は、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ７）－であり、
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
ｎは、０～３の整数である）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２）
式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ１ｃ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、－Ｘ－および＝Ｚは（１）と同意義；
ｎが１～４の整数；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである）で示される、上記（１）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（２’）
式（ＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ１ｃ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、－Ｘ－、＝Ｚ、およびｎは請求項１と同意義；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである）で示される、上記（１’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２’’）
式（ＩＩ’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、－Ｘ－、＝Ｚ、およびｎは上記（１’’）と同意義）で示される、上記（１’’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３）
－Ｘ－が、－Ｎ（Ｒ５）－（式中、Ｒ５は上記（１）と同意義）である、上記（１）または（２）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３’）
－Ｘ－が、－Ｎ（Ｒ５）－（式中、Ｒ５は上記（１’）と同意義）である、上記（２’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３’’）
－Ｘ－が、－Ｎ（Ｒ５）－（式中、Ｒ５は上記（１’’）と同意義）である、上記（２’’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４）
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、上記（１）～（３）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４’）
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ｎが１である、上記（２’）または（３’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４’’）
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ｎが１である、上記（２’’）または（３’’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５）
＝Ｚが、＝Ｏである、上記（１）～（４）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）
Ｒ１ｃが、水素；非置換アルキル；または置換基群Ａ（置換基群Ａ：ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリール）から選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルである、上記（１）～（５）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６’）
Ｒ１ｃが、水素；非置換アルキル；または置換基群Ａ（置換基群Ａ：ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリール）から選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルである、上記（２’）～（４’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６’’）
Ｒ１ａが、水素；非置換アルキル；またはハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のベンゾイル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の低級アルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリールから選ばれる置換基で１または２以上置換されたアルキルである、上記（２’’）～（４’’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、環Ａは、アリールまたはヘテロアリール；
ｓは、０～３の整数；
Ｒ９は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシである）で示される基である、上記（１）～（６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７’）
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、環Ａは、アリールまたはヘテロアリール；
ｓは、０～３の整数；
Ｒ９は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシである）で示される基である、上記（２’）～（４’）または（６’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７’’）
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｓは、０～３の整数であり、
Ｒ９は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルケニルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の低級アルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、シアノ、ニトロ、ニトリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシである）で示される基である、上記（２’’）～（４’’）または（６’’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８）
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシである）で示される基である、上記（１）～（７）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８’）
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシである）で示される基である、上記（２’）～（４’）、（６’）または（７’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８’’）
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルケニルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の低級アルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、シアノ、ニトロ、ニトリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシである）で示される基である、上記（２’’）～（４’’）、（６’’）または（７’’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９）
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（Ｒ９は、上記（７）と同意義；Ｒ１０は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである）で示される基である、上記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９’）
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（Ｒ９は、上記（７’）と同意義、Ｒ１０は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである）で示される基である、上記（２’）～（４’）または（６’）～（８’）のいずれか記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９’’）
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（Ｒ９は、上記（７’’）と同意義、Ｒ１０は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである）で示される基である、上記（２’’）～（４’’）または（６’’）～（８’’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０）
式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、－Ｘ－および－Ｙ－は上記（１）と同意義；
ｎが１～４の整数； 
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである）で示される上記（１）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０’）
式（ＩＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、－Ｘ－、－Ｙ－、およびｎは上記（１’）と同意義；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである）で示される上記（１’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０’’）
式（ＩＩＩ’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、－Ｘ－、－Ｙ－、およびｎは上記（１’’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１）
－Ｘ－が、－Ｎ（Ｒ５）－（式中、Ｒ５は上記（１）と同意義）である、上記（１）または（１０）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１’）
－Ｘ－が、－Ｎ（Ｒ５）－（式中、Ｒ５は上記（１’）と同意義）である、上記（１０’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１’’）
－Ｘ－が、－Ｎ（Ｒ５）－（式中、Ｒ５は上記（１’’）と同意義）である、上記（１０’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２）
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、上記（１）、（１０）または（１１）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２’）
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ｎが１である、上記（１０’）または（１１’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２’’）
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ｎが１である、上記（１０’）または（１１’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１３）
－Ｙ－が、－Ｏ－である、上記（１）または（１０）～（１２）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１３’）
Ｙが、－Ｏ－である、上記（１０’）または（１１’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１３’’）
Ｙが、－Ｏ－である、上記（１０’’）または（１１’’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１４）
Ｒ１aが、水素；非置換アルキル；または置換基群Ａ（置換基群Ａ：ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリール）から選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルである、上記（１）または（１０）～（１３）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１４’）
Ｒ１aが、水素；非置換アルキル；または置換基群Ａ（置換基群Ａ：ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリール）から選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルである、上記（１０’）～（１３’）いずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１４’’）
Ｒ１ｂが、水素；非置換アルキル；またはハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のベンゾイル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の低級アルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリールから選ばれる置換基で１または２以上置換されたアルキルである、上記（１０’’）～（１３’’）のいずれかにに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１５）
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、環Ａは、アリールまたはヘテロアリール；
ｓは、０～３の整数；
Ｒ９は、上記（７）と同意義）で示される基である、
上記（１）または（１０）～（１４）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１５’）
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、環Ａは、アリールまたはヘテロアリール；
ｓは、０～３の整数；
Ｒ９は、上記（７’）と同意義）で示される基である、
上記（１０’）～（１４’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１５’’）
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031

（式中、環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｓは、０～３の整数であり、
Ｒ９は、上記（７’’）と同意義）で示される基である、上記（１０’’）～（１３’’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
らの溶媒和物。
（１６）
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、上記（８）と同意義）で示される基である、上記（１）または（１０）～（１５）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１６’）
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、上記（８’）と同意義）で示される基である、上記（１０’）～（１５’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１６’’）
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、上記（８’’）と同意義）で示される基である、上記（１０’’）～（１５’’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１７）
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｒ９は上記（７）と同意義；Ｒ１０は上記（９）と同意義）で示される基である、上記（１）または（１０）～（１６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１７’）
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｒ９は上記（７’）と同意義；Ｒ１０は上記（９’）と同意義）で示される基である、上記（１０’）～（１６’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１７’’）
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、Ｒ９は上記（７’’）と同意義；Ｒ１０は上記（９’’）と同意義）で示される基である、上記（１０’’）～（１６’’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１８）
上記（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１８’）
上記（１’）～（４’）または（６’）～（１７’）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１８’’）
上記（１’’）～（４’’）または（６’’）～（１７’’）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１９）
　Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体拮抗剤である上記（１８）に記載の医薬組成物。
（１９’）
Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体拮抗剤である上記（１８’）記載の医薬組成物。
（１９’’）
Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体拮抗剤である上記（１８’’）記載の医薬組成物。
（２０）
上記（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療および／または予防方法。
（２０’）
上記（１’）～（４’）または（６’）～（１７’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体が関与する疾患の予防または治療方法。
（２０’’）
上記（１ ’）～（４’）または（６’）～（１７’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体が関与する疾患の予防または治療方法。
（２１）
Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療薬および／または予防薬の製造のための、上記（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
（２１’）
Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体が関与する疾患の治療薬および／または予防薬のための製造のための、上記（１’）～（４’）または（６’）～（１７’）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
（２１’’）
Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体が関与する疾患の治療薬および／または予防薬のための製造のための、上記（１’’）～（４’’）または（６’’）～（１７’’）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
（２２）
　Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療および／または予防のための、上記（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は、特に記載しない限り以下の意味を有する。
　「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
　「ハロ低級アルキル」、「ハロ低級アルキルオキシ」、「ハロアルキル」、「ハロアルキルオキシ」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同義である。
　「アルキル」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、さらに好ましくは炭素数１～６の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、n-ウンデカニル、ドデカニル、トリデカニル等が挙げられる。
　「低級アルキル」とは、炭素数１～６、好ましくは炭素数１～３の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
　「ハロ低級アルキル」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルイミノ」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルキルカルバモイル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同義である。
　「ハロアルキル」、「アルキルアミノ」、「アルキルイミノ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルファモイル」、「アルキルカルバモイル」、「アリールアルキル」および「アリールアルキルアミノ」のアルキル部分は上記「アルキル」と同義である。
　「低級アルキルオキシ」とは、低級アルキル部分が上記「低級アルキル」であるアルキルオキシ基を包含する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の低級アルキルオキシが挙げられる。
　「アルキルオキシ」のアルキル部分は上記「アルキル」と同義である。
　「ハロ低級アルキルオキシ」および「低級アルキルオキシイミノ」の低級アルキルオキシ部分は上記「低級アルキルオキシ」と同義である。
「ハロアルキルオキシ」および「アルキルオキシイミノ」のアルキルオキシ部分は上記「アルキルオキシ」と同義である。
　「低級アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
　「アルキルチオ」のアルキル部分は上記「アルキル」と同義である。
　「低級アルキルオキシカルボニル」としては、例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ－プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ－ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ｎ－ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「アルキルオキシカルボニル」のアルキルオキシ部分は上記「アルキルオキシ」と同義である。
　「低級アルキルカルバモイル」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ－プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、ｎ－ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル基等のモノ又はジ低級アルキルカルバモイル基が挙げられる。
「アルキルカルバモイル」のアルキル部分は上記「アルキル」と同義である。
　「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２～１５、好ましくは炭素数２～１０、さらに好ましくは炭素数２～６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デケニル、ウンデケニル、ドデケニル、トリデケニル等が挙げられる。
　「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２～６、好ましくは炭素数２～３の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル等が挙げられる。
　「低級アルケニルオキシ」および「低級アルケニルオキシカルボニル」の低級アルケニル部分は、上記「低級アルケニル」と同義である。
　「アルケニルオキシ」および「アルケニルオキシカルボニル」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同義である。
　「アルキニル」とは、炭素数２～１５、好ましくは炭素数２～１０、さらに好ましくは炭素数２～６の直鎖状または分枝状のアルキニルを包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニル、デキニル等が挙げられる。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。
　「低級アルキニル」とは、炭素数２～６、好ましくは炭素数２～３の直鎖状または分枝状のアルキニルを包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。
　「低級アルキニルオキシ」および「低級アルキニルオキシカルボニル」の低級アルキニル部分は、上記「低級アルキニル」と同義である。
　「アルキニルオキシ」および「アルキニルオキシカルボニル」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同義である。
　「アシル」とは、Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－（例えば、Ｒは前記「低級アルキル」、「アルキル」、「低級アルケニル」、「アルケニル」、「低級アルキニル」、「アルキニル」または後述の、「アリール」、「複素環式基」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」である）で示される基を包含する。
　「アシルアミノ」および「アシルイミノ」の「アシル」部分は上記「アシル」と同義である。
　「シクロアルカン」とは、炭素数が３～１０の単環式または多環式飽和炭素環を包含する。単環式シクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。多環式シクロアルカンとしては、ノルボルナン、テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。
　「シクロアルキル」とは、上記「シクロアルカン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、ノルボルニル、テトラヒドロナフタレン－５－イル、テトラヒドロナフタレン－６－イル等が挙げられる。
　Ｒ２における「シクロアルキル」としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
　「シクロアルキルオキシカルボニル」の「シクロアルキル」部分は、上記「シクロアルキル」と同義である。
　「シクロアルカンジイル」とは、上記「シクロアルカン」から導かれる２価の基を包含する。単環式シクロアルカンジイルとしては、例えば、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、シクロヘプタンジイル、シクロオクタンジイル、シクロノナンジイル、シクロデカンジイル等が挙げられる。多環式シクロアルカンジイルとしては、ノルボルナンジイル等が挙げられる。
　「シクロアルケン」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む炭素数３～１０の非芳香族単環または多環式環を包含する。単環式シクロアルケンとしては、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。多環式シクロアルケンとしてはノルボルネン、インデン等が挙げられる。
　「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルケン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。多環式シクロアルケニルとしてはノルボルネニル、インデン－１－イル、インデン－２－イル、インデン－３－イル等が挙げられる。
　「シクロアルケニルオキシカルボニル」の「シクロアルケニル」部分は、上記「シクロアルケニル」と同義である。
　「シクロアルケンジイル」とは、上記「シクロアルケン」から導かれる２価の基を包含する。単環式シクロアルケンジイルとしては、シクロペンテンジイル、シクロヘキセンジイル等が挙げられる。多環式シクロアルケンジイルとしてはノルボルネンジイル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環」とは、単環または縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。
　「アリール」とは、上記「芳香族炭素環」から導かれる１価の基を意味する。例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
　「アリールオキシカルボニル」の「アリール」部分は、上記「アリール」と同義である。
　「芳香族炭素環ジイル」とは、上記「芳香族炭素環」から導かれる２価の基を包含する。例えば、１，２－フェニレン、１，３－フェニレン、１，４－フェニレン、１，２－ナフチレン等が挙げられる。
　「複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員環、
それらが独立して２個以上縮合した環、または、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員環が、１以上の上記「芳香族炭素環」、上記「シクロアルカン」もしくは上記「シクロアルケン」と縮合した環から誘導される、芳香族または非芳香族の縮合環を包含する。
例えば、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール等の、単環の非芳香族複素環；
例えば、ピロール、ピラジン、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族複素環；
例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンゾピラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した複素環が挙げられる。
　「複素環式基」とは、上記「複素環」から導かれる１価の基を包含する。
例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族複素環式基；
例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環の芳香族複素環式基；
例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾチエニル等の、縮合した複素環式基が挙げられる。
　「複素環ジイル」とは、上記「複素環」から導かれる２価の基を包含する。
例えば、ピロリンジイル、ピロリジンジイル、イミダゾリジンジイル、ピラゾリンジイル、ピラゾリジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル、モルホリンジイル、チオモルホリンジイル、テトラヒドロピランジイル、ジヒドロピリジンジイル、ジヒドロピリダジンジイル、ジヒドロピラジンジイル、ジオキサンジル、オキサチオランジイル、チアンジイル、テトラヒドロフランジイル、テトラヒドロピランジイル、テトラヒドロチアゾールジイル、テトラヒドロイソチアゾールジイル等の、単環の非芳香族複素環ジイル；
例えば、ピロールジイル、ピラジンジイル、ピラゾールジイル、テトラゾールジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピリジンジイル、イミダゾールジイル、トリアゾールジイル、テトラゾールジイル、トリアジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、イソオキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、チアジアゾールジイル、オキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル等の、単環の芳香族複素環ジイル；
例えば、インドールジイル、イソインドールジイル、インダゾールジイル、インドリジンジイル、インドリンジイル、イソインドリンジイル、キノリンジイル、イソキノリンジイル、シンノリンジイル、フタラジンジイル、キナゾリンジイル、ナフチリジンジイル、キノキサリンジイル、プリンジイル、プテリジンジイル、ベンゾピランジイル、ベンズイミダゾールジイル、ベンズイソオキサゾールジイル、ベンズオキサゾールジイル、ベンズオキサジアゾールジイル、ベンゾイソチアゾールジイル、ベンゾチアゾールジイル、ベンゾチアジアゾールジイル、ベンゾフランジイル、イソベンゾフランジイル、ベンゾチオフェンジイル、ベンゾトリアゾールジイル、イミダゾピリジンジイル、トリアゾロピリジンジイル、イミダゾチアゾールジイル、ピラジノピリダジンジイル、ベンズイミダゾリンジイル、ベンゾジオキサンジイル、テトラヒドロキノリンジイル、テトラヒドロベンゾチオフェンジイル等の、縮合した複素環ジイルが挙げられる。
　「非芳香族炭素環」とは、上記「シクロアルカン」および上記「シクロアルケン」、ならびに、
上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」が上記「芳香族炭素環」に縮合した環を包含する。縮合した環としては、インデン等が挙げられる。
　「芳香族複素環」とは、上記「複素環」のうち、芳香環であるものを包含する。
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の芳香環、
それらが独立して２個以上縮合した芳香環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の芳香環が１以上の上記「芳香族炭素環」と縮合した芳香環を包含する。
例えば、ピラジン、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族複素環；
例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾリン等の、縮合した芳香族複素環が挙げられる。
　「ヘテロアリール」とは、上記「芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の芳香環式基、
それらが独立して２個以上縮合した芳香環式基、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員芳香環が１以上の上記「芳香族炭素環」と縮合した芳香環式基を包含する。
例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、インドリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環のヘテロアリール、
例えば、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル等の、縮合したヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ２における、「ヘテロアリール」としては、ピリジルが挙げられる
　Ｒ３における、「ヘテロアリール」としては、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイソキサゾリル等が挙げられる。
　「ヘテロアリールオキシカルボニル」の「ヘテロアリール」部分は、上記「ヘテロアリール」と同義である。
　「非芳香族複素環」とは、上記「複素環」のうち、非芳香環であるものを包含する。
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の非芳香族環、
それらが独立して２個以上縮合した非芳香族環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の芳香族環が、１以上の上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」と縮合した環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の非芳香族複素環が、１以上の上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」と縮合した環を包含する。
　例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン等の、単環の非芳香族複素環、
例えば、インドリン、イソインドリン、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した非芳香族ヘテロ芳香環が挙げられる。
　「非芳香族複素環式基」とは、上記「非芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。
　例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族複素環式基、
ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の縮合した複素環式基が挙げられる。
　「含窒素非芳香族複素環式基」なる用語は、窒素原子を少なくとも１つ環内に含み、さらに酸素原子および硫黄原子から任意に選ばれる原子を環内に１個以上含んでいてもよい非芳香族の４～７員環またはそれらが２個以上縮合した環から誘導される基を包含する。例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ等が挙げられる。
　「非芳香族複素環オキシカルボニル」の「非芳香族複素環」部分は、上記「非芳香族複素環」と同義である。
　「置換低級アルキル」、「置換アルキル」、「置換低級アルケニル」、「低級アルケニル」、「置換低級アルキニル」、「置換アルキニル」、「置換低級アルキルオキシ」、「置換アルキルオキシ」、「置換低級アルケニルオキシ」、「置換アルケニルオキシ」、「置換低級アルキニルオキシ」、「置換アルキニルオキシ」、「置換低級アルキルチオ」、「置換アルキルチオ」、「置換低級アルケニルチオ」、「置換アルケニルチオ」、「置換低級アルキニルチオ」、「置換アルキニルチオ」、「置換低級アルキルオキシカルボニル」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換低級アルケニルオキシカルボニル」、「置換アルケニルオキシカルボニル」、「置換低級アルキニルオキシカルボニル」、「置換アルキニルオキシカルボニル」、「置換低級アルキルカルバモイル」、「置換アルキルカルバモイル」の置換基としては、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれに限定されない：
ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロ低級アルキルオキシ（例えば、CF3O）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、低級アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、低級アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、低級アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、アミノ、低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルキルイミノ（例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等）、低級アルキルオキシイミノ（例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等）、アシルイミノ（例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アリールアルキル（例えば、ベンジル、フェニルエチル等）、アリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、非芳香族複素環式基（例えば、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジノピロリジノ、ピロリジニル、モルホリニル、モルホリノ等）、ヘテロアリール（例えば、フリル、チエニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフリル等）、ヘテロアリールアルキル（ピリジルメチル、ピリジルエチル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、低級アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、低級アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等）、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、トリ低級アルキルシリル（トリメチルシリル等）、およびオキソ。
Ｒ１ｃにおける「置換アルキル」および「置換低級アルキル」の置換基としては、シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；カルボキシ；非置換低級アルキルオキシ；置換基群Ｂ（置換基群Ｂ：シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式基、アリール、およびヘテロアリール）から選択される１以上の置換基で置換された低級アルキルオキシ；非置換低級アルキルオキシカルボニル；置換基群Ｂから選択される１以上の置換基で置換された低級アルキルオキシカルボニル；非置換カルバモイル；置換基群Ｃ（置換基群Ｃ：非置換低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、低級アルキルオキシアルキル、非置換シクロアルキルアルキル、低級アルキルオキシカルボニルアルキル、カルボキシシクロアルキルアルキルおよび低級アルキルオキシカルボニルアルキル）から選択される１以上の置換基で置換されたカルバモイル；非置換アミノ、置換基群Ｄ（置換基群Ｄ：低級アルキル、アシル、非置換カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、およびカルボキシ低級アルキルカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換されたアミノ；非置換シクロアルキル；置換基群Ｅ（置換基群Ｅ：ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、および低級アルキルオキシカルボニル）から選択される１以上の置換基で置換されたシクロアルキル；非芳香族複素環式基；非置換アリール；ならびに置換基群Ｆ（置換基群Ｆ：ハロゲン、低級アルキル、および低級アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアリールが挙げられる。
　Ｒ１ｃにおける「置換アルキル」および「置換低級アルキル」の置換基としては、シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；カルボキシ；メトキシ；テトラヒドロフリルまたはモルホリノで置換されたメトキシ；低級アルキルオキシカルボニル；非置換カルバモイル；置換基群Ｇ（置換基群Ｇ：メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシオキシメチル、ジヒドロキシイソプロピル、カルボキシイソプロピル、およびカルボキシシクロプロピル）から選択される１以上の置換基で置換されたカルバモイル；メトキシカルボニル；エトキシカルボニル；フェニルメチルカルボニル；置換基群Ｈ（置換基群Ｈ：ヒドロキシメチル、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニル）から選択される１以上の置換基で置換されたシクロアルキル；置換基群Ｉ（置換基群Ｉ：アミノ、アルキル、アシルカルバモイル、低級アルキカルバモイル、およびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換された低級アルキルカルバモイル；非置換フェニル；ならびに置換基群Ｊ（置換基群Ｊ：ハロゲン、低級アルキル、および低級アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたフェニル等が挙げられる。
Ｒ１ａにおける「置換アルキル」および「置換低級アルキル」の置換基としては、シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；カルボキシ；非置換低級アルキルオキシ；置換基群Ｂ（置換基群Ｂ：シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式基、アリール、およびヘテロアリール）から選択される１以上の置換基で置換された低級アルキルオキシ；非置換低級アルキルオキシカルボニル；置換基群Ｂから選択される１以上の置換基で置換された低級アルキルオキシカルボニル；非置換カルバモイル；置換基群Ｃ（置換基群Ｃ：非置換低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、低級アルキルオキシアルキル、非置換シクロアルキルアルキル、低級アルキルオキシカルボニルアルキル、カルボキシシクロアルキルアルキルおよび低級アルキルオキシカルボニルアルキル）から選択される１以上の置換基で置換されたカルバモイル；非置換アミノ、置換基群Ｄ（置換基群Ｄ：低級アルキル、アシル、非置換カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、およびカルボキシ低級アルキルカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換されたアミノ；非置換シクロアルキル；置換基群Ｅ（置換基群Ｅ：ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、および低級アルキルオキシカルボニル）から選択される１以上の置換基で置換されたシクロアルキル；非芳香族複素環式基；非置換アリール；ならびに置換基群Ｆ（置換基群Ｆ：ハロゲン、低級アルキル、および低級アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアリールが挙げられる。
　Ｒ１ａにおける「置換アルキル」および「置換低級アルキル」の置換基としては、シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；カルボキシ；メトキシ；テトラヒドロフリルまたはモルホリノで置換されたメトキシ；低級アルキルオキシカルボニル；非置換カルバモイル；置換基群Ｇ（置換基群Ｇ：メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシオキシメチル、ジヒドロキシイソプロピル、カルボキシイソプロピル、およびカルボキシシクロプロピル）から選択される１以上の置換基で置換されたカルバモイル；メトキシカルボニル；エトキシカルボニル；フェニルメチルカルボニル；置換基群Ｈ（置換基群Ｈ：ヒドロキシメチル、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニル）から選択される１以上の置換基で置換されたシクロアルキル；置換基群Ｉ（置換基群Ｉ：アミノ、アルキル、アシルカルバモイル、低級アルキカルバモイル、およびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換された低級アルキルカルバモイル；非置換フェニル；ならびに置換基群Ｊ（置換基群Ｊ：ハロゲン、低級アルキル、および低級アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたフェニル等が挙げられる。
　「置換アシル」の置換基は、上記「置換低級アルキル」の置換基、上記「低級アルキル」、上記「低級アルケニル」、および上記「低級アルキニル」からなる群から選択される。特に、アシル（Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－）のＲが「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「非芳香族複素環式基」、「アリール」、「ヘテロアリール」である場合、それぞれの環の置換基としては、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル等）、ハロ低級アルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、低級アルケニル、低級アルキニル（例えば、エチニル）、低級アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ）、ハロゲン（例えば、フッ素、クロロ等）等が挙げられる。
　「置換カルバモイル」または「置換スルファモイル」の置換基は、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれに限定されない：
ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、低級アルキル（例えば、メチル、エチル）、低級アルケニル（例えば、ビニル）、低級アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、低級アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、アミノ、低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アリール（例えば、フェニル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナトおよびアシル（例えば、ホルミル、アセチル等）。
　「置換アミノ」の置換基としては、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれらに限定されない：
低級アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル等）、ハロ低級アルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、ヒドロキシ低級アルキル（例えば、ヒドロキシエチル、-C（CH3）2CH2OH等）、低級アルケニル（例えば、ビニル）、低級アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、低級アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、ハロ低級アルキルオキシ（例えば、CF3O）、低級アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、低級アルキルオキシカルボニル（ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル等）、アミノ、低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルキルイミノ（例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等）、低級アルキルオキシイミノ（例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等）、アシルイミノ（例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等）、アリール（例えば、フェニル等）、アリールアルキル（例えば、ベンジル等）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ等）、非芳香族複素環式基（例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ等）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フリル等）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、フリルメチル等）、非芳香族複素環オキシ（ピペラジノオキシ、ピペリジノオキシ等）、ヘテロアリールオキシ（ピリジルオキシ等）、ヒドロキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、シアノおよびアシル（例えば、ホルミル、アセチル等）
　「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換アリール」、「置換複素環式基」、「置換ヘテロアリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロアリールアルキル」、「置換非芳香族複素環式基」または「置換含窒素非芳香族複素環式基」の置換基としては以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれに限定されない：
低級アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル等）、ハロ低級アルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、ハロ低級アルキルオキシ（例えば、CF3O、CHCF2O等）、低級アルケニル（例えば、ビニル）、低級アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、低級アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、低級アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、低級アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、アミノ、低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルキルイミノ（例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等）、低級アルキルオキシイミノ（例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等）、アシルイミノ（例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アリールアルキル（例えば、ベンジル等）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ等）、アリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ等）非芳香族複素環式基（例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ等）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フリル等）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、フリルメチル等）、非芳香族複素環オキシ（ピペラジノオキシ、ピペリジノオキシ等）、ヘテロアリールオキシ（ピリジルオキシ等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、低級アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、低級アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換もしくは非置換のカルバモイル（例えば、カルバモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－メトキシカルバモイル等）、置換もしくは非置換の低級アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、トリフルオロメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル等）、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミドおよびオキソ。
　Ｒ１cにおける「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」の置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキルアミノ等が挙げられる。
　Ｒ１cにおける「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」の置換基としては、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノ、クロロ、フッ素、シアノ等が挙げられる。
　Ｒ１aにおける「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」の置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキルアミノ等が挙げられる。
　Ｒ１aにおける「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」の置換基としては、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノ、クロロ、フッ素、シアノ等が挙げられる。
　Ｒ７とＲ１aが一緒になって形成する「置換含窒素非芳香族複素環式基」の置換基としては、オキソが挙げられる。
　Ｒ２における「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」の置換基としては、ハロゲンで置換された置換低級アルキル、非置換低級アルキル、非置換低級アルケニル、非置換低級アルキニル、非置換低級アルキルオキシ、非置換低級アルキルチオ、非置換低級アルキルアミノ、ハロゲン等が挙げられる。
　Ｒ２における「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」の置換基としては、低級アルキル、トリフルオロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン等が挙げられる。
　Ｒ２における「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」の置換基としては、メチル、tert-ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、クロロおよびフッ素等が挙げられる。
　Ｒ３における「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルキルで置換されたアミノで置換された低級アルキル、非置換低級アルキルオキシ、置換基群Ａ（置換基群Ａ：シアノ、低級アルキルオキシ、および低級アルキルオキシカルボニル）から選択される置換基で１以上置換された低級アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、非芳香族複素環オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、トリフルオロメチル低級アルキルオキシ、ジフルオロ低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルカルボニル、非芳香族複素環カルボニル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル、シクロアルケニルカルバモイル、アリールカルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルキルスルホニル、トリフルフルオロアルキルスルホニル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式基等が挙げられる。
　Ｒ３における「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」の置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、シアノメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、シクロペンタンオキシ、フェノキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ピペラジニルオキシ、メチルチオ、プロピルチオ、t－ブチルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、モルホリノエチルカルボニル、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、フェニルカルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメチルスルホニル、プロピルスルフィノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、イソキサゾリル、フリル、モルホリノ、テトラヒドロ-2H-ピラニル、ピペラジノ等が挙げられる。
　本発明化合物において、一つの態様を以下に示す。
式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
で表される化合物において、以下の（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｌ）で示される態様は以下の通りである。
　（ＩＩ－Ａ）：
Ｒ１c、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５および＝Ｚは、上記（１）と同意義；
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール；
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール；
－Ｘ－が、－Ｎ（Ｒ５）－；ならびに
ｎが１、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（ＩＩ－Ｂ）：
Ｒ１c、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５は上記（１）と同意義；
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール；
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール；
－Ｘ－が、－Ｎ（Ｒ５）－；
＝Ｚが、＝Ｏ；ならびに
ｎが１、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（ＩＩ－Ｃ）：
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ５は、上記（１）と同意義；
Ｒ１cおよびＲ２が、それぞれ独立して置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール；
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ｓは、０～３の整数であり、Ｒ９は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルケニルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の低級アルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、シアノ、ニトロ、ニトリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ）で示される基；
－Ｘ－が、－Ｎ（Ｒ５）－；
＝Ｚが、＝Ｏ；ならびに
ｎが１、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（ＩＩ－Ｄ）：
Ｒ１cが、置換低級アルキル；
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール；
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、上記（８）と同意義）で示される基；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、いずれも水素；
－Ｘ－が、－ＮＨ－；ならびに
＝Ｚが、＝Ｏ；
ｎが１で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（ＩＩ－Ｅ）： 
Ｒ１ｃが、置換基群Ｌ（シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、非置換低級アルキルオキシ、シクロアルキルで置換された低級アルキルオキシ、シクロアルケニルで置換された低級アルキルオキシ、非芳香族複素環式基で置換された低級アルキルオキシ、非アリールで置換された低級アルキルオキシ、非置換低級アルキルオキシ、ヘテロアリールで置換された低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルで置換された低級アルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルで置換された低級アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環式基で置換された低級アルキルオキシカルボニル、非アリールで置換された低級アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールで置換された低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシカルボニルカルボニル、非置換カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシで置換された低級アルキルカルバモイル、カルボキシで置換された低級アルキルカルバモイル、低級アルキルオキシで置換された低級アルキルカルバモイル、非置換シクロアルキルで置換された低級アルキルカルバモイル、およびカルボキシシクロアルキルで置換された低級アルキルカルバモイル、非置換アミノ、低級アルキル、アシル、非置換カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシで置換された低級アルキルカルバモイル、およびカルボキシで置換された低級アルキルカルバモイル、低級アルキルで置換されたアミノ、アシルで置換されたアミノ、非置換カルバモイルで置換されたアミノ、低級アルキルカルバモイルで置換されたアミノ、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイルで置換されたアミノ、カルボキシ低級アルキルカルバモイルで置換されたアミノ、ヒドロキシ低級アルキルで置換された非芳香族複素環、カルボキシで置換された非芳香族複素環、低級アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環、ヒドロキシ低級アルキルで置換された非芳香族複素環、カルボキシで置換された非芳香族複素環、低級アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環、ハロゲンおよび低級アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換された低級アルキル；
Ｒ２が、置換基群Ｓ（置換基群Ｓ：低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、およびハロゲン）から選択される１以上の置換基で置換されたアリール、または置換基群Ｓから選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリール；
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキニルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ）で示される基；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂがいずれも水素；
－Ｘ－が、－ＮＨ－；
＝Ｚが＝Ｏ；ならびに
ｎが１で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ＩＩ－Ｆ）
＝Ｚが＝Ｏ；
Ｒ１ｃが、置換アルキル；
Ｒ２が、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
ｎが１；
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素；ならびに
－Ｘ－が、－ＮＨ－で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ＩＩ－Ｇ）
＝Ｚが＝Ｏ；
Ｒ１ｃが、置換アルキル；
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
ｎが１；
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素；ならびに
－Ｘ－が、－ＮＨ－で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ＩＩ－Ｈ）
＝Ｚが＝Ｏ；
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリール；
ｎが１；
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素；
－Ｘ－が、－ＮＨ－；ならびに
Ｒ１ｃが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
(式中、Ｒ１ｃ’が、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル)で示される基、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ＩＩ－Ｉ）
＝Ｚが＝Ｏ；
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリール；
ｎが１；
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素；
－Ｘ－が、－ＮＨ－；ならびに
Ｒ１ｃが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
(式中、Ｒ１ｃ’が、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル)で示される基、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ＩＩ－Ｊ）
＝Ｚが＝Ｏ；
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリール；
ｎが１；
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素；
－Ｘ－が、－ＮＨ－；ならびに
Ｒ１ｃが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
(式中、Ｒ１ｃ’が、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル)で示される基、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ＩＩ－Ｋ）
＝Ｚが＝Ｏ；
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリール；
ｎが１；
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素；
－Ｘ－が、－ＮＨ－；ならびに
Ｒ１ｃが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
(式中、Ｒ１ｃ’が、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル)で示される基、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ＩＩ－Ｌ）
＝Ｚが＝Ｏ；
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリール；
ｎが１；
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素；
－Ｘ－が、－ＮＨ－；ならびに
Ｒ１ｃが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
(式中、Ｒ１ｃ’が、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル)で示される基、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
で表される化合物において、以下の（ＩＩＩ－Ａ）～（ＩＩＩ－Ｉ）で示される態様は以下の通りである。
　（ＩＩＩ－Ａ）：
Ｒ１ａ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５および－Ｙ－は上記（１）と同意義；
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール；
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール；
－Ｘ－が、－Ｎ（Ｒ５）－；ならびに
ｎが１、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（ＩＩＩ－Ｂ）：
Ｒ１ａ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５は上記（１）と同意義；
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール；
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール；
－Ｘ－が、－Ｎ（Ｒ５）－；
－Ｙ－が、－Ｏ－；ならびに
ｎが１、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（ＩＩＩ－Ｃ）：
Ｒ１ａおよびＲ２が、それぞれ独立して置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール；
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（式中、環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ｓは、０～３の整数であり、Ｒ９は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルケニルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の低級アルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、シアノ、ニトロ、ニトリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ）で示される基；
－Ｘ－が、－Ｎ（Ｒ５）－；
－Ｙ－が、－Ｏ－；ならびに
ｎが１、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（ＩＩＩ－Ｄ）：
Ｒ１ａが、置換低級アルキル；
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール；
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（式中、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、上記（８）と同意義）で示される基；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、いずれも水素；
－Ｘ－が、－ＮＨ－；
－Ｙ－が、－Ｏ－；ならびに
ｎが１、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（ＩＩＩ－Ｅ）：
Ｒ１ａが、置換基群Ｌから選択される１以上の置換基で置換された低級アルキル；
Ｒ２が、置換基群Ｓから選択される１以上の置換基で置換されたアリールまたは置換基群Ｓから選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリール；
Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（式中、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキニルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、または置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシである）で示される基；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂがいずれも水素；
－Ｘ－が、－ＮＨ－；
－Ｙ－が、－Ｏ－；ならびに
ｎが１、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ＩＩＩ－Ｆ）
－Ｙ－が、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ７）－；
Ｒ７が、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシル；
Ｒ１ａが、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニル；
Ｒ２が、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
ｎが１；
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素；ならびに
－Ｘ－が、－ＮＨ－、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ＩＩＩ－Ｇ）
－Ｙ－が、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ７）－；
Ｒ７が、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｒ１ａが、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニル；
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリール；
ｎが１；
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素；ならびに
－Ｘ－が、－ＮＨ－、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ＩＩＩ－Ｈ）
－Ｙ－が、－Ｎ（Ｒ７）－；
Ｒ７とＲ１ａが一緒なって置換もしくは非置換の含窒素非芳香族複素環式基
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリール；
ｎが１；
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素；ならびに
－Ｘ－が、－ＮＨ－、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ＩＩＩ－Ｉ）
－Ｙ－が、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ７）－；
Ｒ７が、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリール；
ｎが１；
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素；
－Ｘ－が、－ＮＨ－；ならびに
Ｒ１ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
(式中、Ｒ１ａ’は、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル)で示される基、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ＩＩＩ－Ｊ）
－Ｙ－が、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ７）－；
Ｒ７が、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリール；
ｎが１；
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素；
－Ｘ－が、－ＮＨ－；ならびに
Ｒ１ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
(式中、Ｒ１ａ’は、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル)で示される基、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ＩＩＩ－Ｋ）
－Ｙ－が、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ７）－；
Ｒ７が、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリール；
ｎが１；
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素；
－Ｘ－が、－ＮＨ－；ならびに
Ｒ１ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
(式中、Ｒ１ａ’は、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル)で示される基、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ＩＩＩ－Ｌ）
－Ｙ－が、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ７）－；
Ｒ７が、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリール；
ｎが１；
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリール；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素；
－Ｘ－が、－ＮＨ－；ならびに
Ｒ１ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
(式中、Ｒ１ａ’は、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル)で示される基、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（ＩＩＩ－Ｍ）
－Ｙ－が、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ７）－；
Ｒ７が、水素または置換もしくは非置換のアルキル；
Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリール；
ｎが１；
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリール又は置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素；
－Ｘ－が、－ＮＨ－；ならびに
Ｒ１ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
(式中、Ｒ１ａ’は、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル)で示される基、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　本発明化合物の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。
　本発明の一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、および一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成ルートによって製造することができる。
［Ａ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（式中、Ｒ１０は低級アルキルであり、Ｈａｌ１はハロゲンであり、その他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
　化合物（ｉ）またはその塩酸塩もしくは臭素酸塩等を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド、Ｎ，Ｎ’－ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、－２０℃～５０℃、好ましくは氷冷下で、イソシアネート（ｉｉ）と反応させる。続けて、反応混合物を、１，１’－カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド等の縮合剤およびＤＢＵ、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基と、－２０℃～５０℃、好ましくは氷冷下で、反応させることにより化合物（ｉｉｉ）を製造することができる。
（第２工程）
　化合物（ｉｉｉ）をアセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、５０℃～加熱還流下、好ましくは加熱還流下で、化合物（ｉｖ）を反応させることで、化合物（ｖ）を製造することができる。
（第３工程）
　化合物（ｖ）をＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中または無溶媒で、マイクロウェーブ照射下１５０℃～２５０℃、好ましくは２００℃～２３０℃で、またはｔ－ブタノール等の溶媒中、酢酸等の酸の存在下、６０℃～１５０℃、好ましくは８０℃～１２０℃で、化合物（ｖｉｉ）と反応させることにより、一般式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
　光学活性なイソシアネート（ｉｉ）を用いることで、光学活性な化合物（ＩＩ）を合成することができる。
［Ｂ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（第１工程）
（式中、Ｈａｌ２およびＨａｌ３はハロゲンであり、その他の記号は前記と同意義である。）
　化合物（ｖｉｉ）をメタノール、エタノール等の溶媒中、－４０℃～３０℃、好ましくは氷冷下で、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のアルキル化剤（ｖｉｉｉ）と反応させることにより、化合物（ｉｘ）を製造することができる。
（第２工程）
　化合物（ｉｘ）をジクロロメタン、クロロホルム、１、２－ジクロロエタン等の溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、－２０℃～３０℃、好ましくは氷冷下で、Ｎ－（クロロカルボニル）イソシアネート等のイソシアネートと反応させることにより、化合物（ｘ）製造することができる。
（第３工程）
　化合物（ｘ）をｔ－ブタノール、イソプロパノール、エタノール、アセトニトリル等の溶媒中、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸等の酸の存在下、化合物（ｖｉ）と加熱還流下で反応させることにより化合物（ｘｉ）を製造することができる。
（第４工程）
　化合物（ｘｉ）とＤＭＦ、ＮＭＰ等の溶媒中、カリウムｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基存在下、４０℃～１００℃、好ましくは５０℃～７０℃で化合物（ｘｉｉ）と反応させることにより、一般式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
　光学活性な化合物（ｘｉｉ）を用いることで、光学活性な化合物（ＩＩ）を合成することができる。
（Ｃ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（式中、Ｐｇ１は水酸基の適切な保護基であり、ｓは１～４の整数であり、他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
　Ｂ法で得られる化合物（ｘ）および２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エタノール等の一方の水酸基が保護されたアルコール（ｘｉｉ）の、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒の混合液に、トリフェニルホスフィン等とジエチルアゾジカルボキシレート等を反応させることにより化合物（ｘｉｉｉ）を製造することができる。
（第２工程）
　化合物（ｘｉｉｉ）をギ酸、酢酸等の酸の存在下、加熱還流下で化合物（ｖｉ）と反応させる化合物（ｘｉｖ）を製造することができる。
（Ｄ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（式中、Ｐｇ２はアミノ基の適切な保護基であり、Ｒ１１は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ１２は、ヒドロキシもしくはハロゲンであり、ｔは1～４の整数、他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
　Ａ法またはＢ法で得られる化合物（ｘｖ）に塩酸－ジオキサン溶液、塩酸－メタノール、塩酸－酢酸エチル溶液、トリフルオロ酢酸等の酸を反応させることにより、化合物（ｘｖｉ）を製造することができる。
（第２工程）
　化合物（ｘｖｉ）をＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、酸ハロゲン化物（ｘｖｉｉ）（Ｒ１２はハロゲン）と反応させることにより、化合物（ｘｖｉｉｉ）を製造することができる。必要によってはジメチルアミノピリジン等を加えてもよい。
　または、化合物（ｘｖｉ）およびカルボン酸（ｘｖｉｉ、Ｒ１２はヒドロキシ）を、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤、およびトリエチルアミン、ジイシプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で反応させることにより、化合物（ｘｖｉｉｉ）を製造することができる。
（Ｅ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（式中、Ｒ１３は置換もしくは非置換の低級アルキル、uは1～４の整数、他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
　Ｂ法で得られる化合物（ｘ）をＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒中、ＤＢＵ、カリウムｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、０℃～８０℃、好ましくは３０℃～５０℃で化合物（ｘｉｘ）と反応させることにより、化合物（ｘｘ）を製造することができる。
（第２工程）
　化合物（ｘｘ）をｔ－ブタノール、イソプロパノール、エタノール、アセトニトリル等の溶媒中、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸等の酸の存在下、化合物（ｖｉｉ）と加熱還流下で反応させることにより化合物（ｘｘｉ）を製造することができる。
（第３工程）
　化合物（ｘｘｉ）をメタノール、エタノール等の溶媒中、またはそれらとＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒の混合溶媒中、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等と反応させることにより化合物（ｘｘｉｉ）を製造することができる。
（Ｆ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（式中、Ｒ１４は、置換もしくは非置換の低級アルキル、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ｕは1～４の整数、他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
　Ａ法またはＢ法で得られる化合物（ｘｘｉｉｉ）を、メタノール、エタノール等の溶媒中、またはそれらとジオキサン、ＴＨＦ等の溶媒の混合溶媒中、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等と反応させることにより、化合物（ｘｘｉｖ）を製造することができる。
（第２工程）
　化合物（ｘｘｉｖ）をＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の溶媒中、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくはＨＯＡｔ、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ等の縮合剤およびトリエチルアミン、ジイシプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、化合物（ｘｘｖ）と反応させることにより化合物（ｘｘｖｉ）を製造することができる。
（Ｇ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（式中、Ｐｇ１は水酸基の適切な保護基であり、他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
　Ｂ法で得られる化合物（ｘ）を無溶媒中、もしくはトルエン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等のハロゲン化剤と０℃～１００℃、好ましくは４０℃～６０℃で反応させることにより、化合物（ｘｘｖｉｉ）を製造することができる。
（第２工程）
　２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エタノール等の一方の水酸基が保護されたアルコール（ｘｖ）およびＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ等の溶媒の混合液に、水素化ナトリウム、t-ブトキシカリウム等の塩基を加えた後、化合物（ｘｖ）と反応させることにより化合物（ｘｘｖｉｉｉ）を製造することができる。
（第３工程）
　化合物（ｘｘｖｉｉｉ）をメタノール等の溶媒中、塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸もしくはその水和物、ピリジンｐ－トルエンスルホン酸塩等の酸と反応させることにより化合物（ｘｘｉｘ）を製造することができる。
（Ｈ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（式中、Ｒ７は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
　Ｇ法で得られる化合物（ｘｘｖｉｉ）をＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、化合物（ｘｘｘ）と反応させることにより、化合物（ｘｘｘｉ）を製造することができる
（Ｉ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（式中の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
　Ｇ法で得られる化合物（ｘｘｖｉｉ）をＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基を加えた後、化合物（ｘｘｘｉｉ）と反応させることにより化合物（ｘｘｘｉｉｉ）を製造することができる。
（Ｊ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（式中、Ｒ１８は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、Ｑはがジヒドロキシボラン、ジアルコキシボラン、ジアルキルボラン、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
であり、その他の記号は上記と同義である。）
　Ｇ法で得られる化合物（ｘｘｖｉｉ）をＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、パラジム触媒および炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム水溶液等の存在下、化合物（ｘｘｘｉｉｉ）と５０℃～加熱還流下、好ましくは加熱還流下で、またはマイクロウェーブ照射下１２０℃～２００℃、好ましくは１３０℃～１５０℃で反応させることにより、化合物（ｘｘｘｉｖ）を製造することができる。
（Ｋ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（式中、Ｒ１９は置換もしくは非置換のアルキル、ｖは０～４の整数、その他の記号は上記と同義である。）
　化合物（ｘｘｘｖ）を、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル系溶媒、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、およびＮＭＰなどの溶媒と水を混合して用い、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを用いて加水分解することにより、化合物（ｘｘｘｖｉ）ことができる。反応温度は室温が望ましいが、反応の進行が遅い場合はさらに昇温させても良い。
（第２工程）
　化合物（ｘｘｘｖｉ）をメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒に溶解し、水素化反応装置（例えば、H-Cube (10%Pt-C，H2 = 1atm)）またはパラジウム－炭素、酸化白金、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等の金属触媒を用いて接触還元を行うことにより、化合物（ｘｘｘｖｉｉ）を得ることができる。
（Ｌ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（式中の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
　Ｂ法で得られる化合物（ｘ）とアルコール（ｘｘｘｖｉｉｉ）とＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒の混合液に、トリフェニルホスフィン等とジエチルアゾジカルボキシレート等を反応させることにより、化合物（ｉｘｌ）を製造することができる。
（第２工程）
　化合物（ｉｘｌ）をギ酸、酢酸等の酸の存在下、加熱還流下で化合物（ｖｉ）と反応させることにより、化合物（ＩＩ）を製造することができる。
　光学活性なアルコール（ｘｘｘｖｉｉｉ）を用いることで、光学活性な化合物（ＩＩ）を合成することができる。

　本発明化合物（Ｉ）は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。例えば、下記の通り、互変異性体を含有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　さらに、式（Ｉ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。また、医薬品としても有用である。
　本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes　in　the　Physical　and　Biomedical　Sciences,　Vol.　1,　Labeled　Compounds　(Part　A),　Chapter　6　(1987年)を参照にできる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　上記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物またはその塩は、公知の方法により、水和物または溶媒和物に変換されることもある。適当な溶媒和物としては、アセトン、２－ブタノール、２－プロパノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等との溶媒和物があげられる。例えば、非毒性かつ水溶性である、水和物または溶媒和物（例えば、エタノール等）が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体に対する拮抗作用を有し、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3が関与する疾患の治療剤として有用である。Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体は疼痛および泌尿器系疾患に関与すると考えられており（Nature 407, 26, 1011-1015 (2000), Nature, Vol.407, No.26, 1015-1017 (2000)、非特許文献１、非特許文献２等）、例えば、関節リウマチに伴う痛み、変形性関節症に伴う痛み、頭痛、偏頭痛、口腔顔面痛、歯痛、舌痛症、顎関節症に伴う痛み、三叉神経痛、肩痛、椎間板ヘルニアに伴う痛み、変形性頚椎症に伴う痛み、脊柱管狭窄症に伴う痛み、胸郭出口症候群に伴う痛み、腕神経叢引き抜き症候群に伴う痛み、肩手症候群、むち打ち症に伴う痛み、胸痛、腹痛、疝痛、胆石症に伴う痛み、膵炎に伴う痛み、尿路結石症、過敏性腸症候群に伴う痛み、腰背部痛、坐骨神経痛、骨折に伴う痛み、骨粗鬆症に伴う痛み、関節痛、痛風に伴う痛み、馬尾症候群に伴う痛み、強直性脊椎炎症に伴う痛み、筋肉痛、有痛性痙攣、筋筋膜痛症候群、線維筋痛症候群、複合性局所疼痛症候群、閉塞性動脈硬化症に伴う痛み、バージャー病に伴う痛み、レイノー現象に伴う痛み、帯状疱疹に伴う痛み、カウザルギー、絞扼性神経障害に伴う痛み、手根管症候群に伴う痛み、糖尿病に伴う痛み、ギランバレー症候群に伴う痛み、ハンセン病に伴う痛み、薬物療法に伴う痛み、放射線療法に伴う痛み、脊髄損傷に伴う痛み、脊髄空洞症に伴う痛み、脳卒中に伴う痛み、視床痛、求心路遮断痛、交感神経依存性疼痛、ABC症候群、多発性硬化症、皮膚疾患に伴う痛み、癌性疼痛、術後痛、外傷に伴う痛み、壊疽に伴う痛み、身体表現性障害に伴う痛み、身体化障害に伴う痛み、鬱病に伴う痛み、パーキンソン病に伴う痛み、膝関節痛、関節炎に伴う痛み、生理痛、中間痛、陣痛等の神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、心因性疼痛、及び過活動膀胱、尿失禁、頻尿、尿意逼迫(urinary urgency)、膀胱萎縮、前立腺肥大、前立腺炎、前立腺痛、利尿筋反射亢進(detrusor hyperreflesxia)、排尿障害、神経性頻尿、慢性前立腺炎、慢性膀胱炎等の治療、症状の緩和または予防に有効である。
　本発明の化合物は、ＡＴＰ受容体、特にＰ２Ｘ3受容体に対して親和性が高く、サブタイプ選択性および他の受容体に対する選択性が高いため、副作用（たとえば運動機能への影響など）が軽減された医薬となり得る。また本発明の化合物は、安定性が高い、経口吸収性が高い、溶解度が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、クリアランスが低い、半減期が長い、薬効持続性が高い、および／または肝酵素阻害活性が低い等の利点も有する。
　さらなる態様において、本発明は、有効量の本発明化合物と製薬的に許容し得る担体とを組み合わせて含有してなる医薬組成物を提供する。
　本発明化合物を医薬として用いる場合、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等、当分野において周知の製薬的に許容し得る担体を用い、常法に従って医薬組成物を製造することができる。
　本発明に係る医薬組成物を、ヒトを含む哺乳動物の治療に投与する場合、投与単位剤形は治療目的と投与経路に応じて適宜選択することができる。具体的には錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤、および注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤、エアゾール剤等の非経口剤が挙げられる。これら投与単位剤形は、当分野で周知の方法により製剤化される。
　上記製剤中に含有されるべき本発明化合物の量は、剤型、投与経路、投与計画等によって適宜変更することができる。
　本発明に係る医薬組成物の投与方法は、製剤の剤形、患者の年齢、性別、体重、症状の程度およびその他の条件等に応じて適宜決定され、経口、皮下、経皮、直腸、鼻内、口腔等の種々の経路から選択することができる。
　本発明の医薬組成物に含有される本発明化合物の用量は、選択した投与経路、患者の年齢、性別、体重、疾患の状態、投与される本発明化合物の種類、その他の条件等に応じて適宜選択されるが、成人に経口投与する場合、通常０．０５～１０００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これら本発明の医薬組成物は１日に１回または複数回に分けて投与することができる。
　本発明化合物の態様としては、以下の一般式（ＩＶ）および一般（Ｖ）において、以下の基を有するものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
（上記表中、Ａｃはアセチル、Ｍｓはメシル、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、ｉ-Ｐｒはイソプロピル、Ｂｕはｎ－ブチル、ｔ-Ｂｕはｔｅｒｔ－ブチル、ｃ-Ｐｒはシクロプロピル、ｃＢｕはシクロブチル、ｃＰｅｎｔはシクロペンチル、ｃＨｅｘはシクロヘキシル、およびＰｈはフェニルを示す）
　Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒの組み合わせが、以下の（Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ）である化合物。
(Rp,Rq,Rr)=(Rp1,Rq1,Rr1),(Rp1,Rq1,Rr2),(Rp1,Rq1,Rr3),(Rp1,Rq1,Rr4),(Rp1,Rq1,Rr5),(Rp1,Rq1,Rr6),(Rp1,Rq1,Rr7),(Rp1,Rq1,Rr8),(Rp1,Rq1,Rr9),(Rp1,Rq1,Rr10),(Rp1,Rq1,Rr11),(Rp1,Rq1,Rr12),(Rp1,Rq1,Rr13),(Rp1,Rq1,Rr14),(Rp1,Rq1,Rr15),(Rp1,Rq1,Rr16),(Rp1,Rq1,Rr17),(Rp1,Rq1,Rr18),(Rp1,Rq1,Rr19),(Rp1,Rq1,Rr20),(Rp1,Rq1,Rr21),(Rp1,Rq1,Rr22),(Rp1,Rq2,Rr1),(Rp1,Rq2,Rr2),(Rp1,Rq2,Rr3),(Rp1,Rq2,Rr4),(Rp1,Rq2,Rr5),(Rp1,Rq2,Rr6),(Rp1,Rq2,Rr7),(Rp1,Rq2,Rr8),(Rp1,Rq2,Rr9),(Rp1,Rq2,Rr10),(Rp1,Rq2,Rr11),(Rp1,Rq2,Rr12),(Rp1,Rq2,Rr13),(Rp1,Rq2,Rr14),(Rp1,Rq2,Rr15),(Rp1,Rq2,Rr16),(Rp1,Rq2,Rr17),(Rp1,Rq2,Rr18),(Rp1,Rq2,Rr19),(Rp1,Rq2,Rr20),(Rp1,Rq2,Rr21),(Rp1,Rq2,Rr22),(Rp1,Rq3,Rr1),(Rp1,Rq3,Rr2),(Rp1,Rq3,Rr3),(Rp1,Rq3,Rr4),(Rp1,Rq3,Rr5),(Rp1,Rq3,Rr6),(Rp1,Rq3,Rr7),(Rp1,Rq3,Rr8),(Rp1,Rq3,Rr9),(Rp1,Rq3,Rr10),(Rp1,Rq3,Rr11),(Rp1,Rq3,Rr12),(Rp1,Rq3,Rr13),(Rp1,Rq3,Rr14),(Rp1,Rq3,Rr15),(Rp1,Rq3,Rr16),(Rp1,Rq3,Rr17),(Rp1,Rq3,Rr18),(Rp1,Rq3,Rr19),(Rp1,Rq3,Rr20),(Rp1,Rq3,Rr21),(Rp1,Rq3,Rr22),(Rp1,Rq4,Rr1),(Rp1,Rq4,Rr2),(Rp1,Rq4,Rr3),(Rp1,Rq4,Rr4),(Rp1,Rq4,Rr5),(Rp1,Rq4,Rr6),(Rp1,Rq4,Rr7),(Rp1,Rq4,Rr8),(Rp1,Rq4,Rr9),(Rp1,Rq4,Rr10),(Rp1,Rq4,Rr11),(Rp1,Rq4,Rr12),(Rp1,Rq4,Rr13),(Rp1,Rq4,Rr14),(Rp1,Rq4,Rr15),(Rp1,Rq4,Rr16),(Rp1,Rq4,Rr17),(Rp1,Rq4,Rr18),(Rp1,Rq4,Rr19),(Rp1,Rq4,Rr20),(Rp1,Rq4,Rr21),(Rp1,Rq4,Rr22),(Rp1,Rq5,Rr1),(Rp1,Rq5,Rr2),(Rp1,Rq5,Rr3),(Rp1,Rq5,Rr4),(Rp1,Rq5,Rr5),(Rp1,Rq5,Rr6),(Rp1,Rq5,Rr7),(Rp1,Rq5,Rr8),(Rp1,Rq5,Rr9),(Rp1,Rq5,Rr10),(Rp1,Rq5,Rr11),(Rp1,Rq5,Rr12),(Rp1,Rq5,Rr13),(Rp1,Rq5,Rr14),(Rp1,Rq5,Rr15),(Rp1,Rq5,Rr16),(Rp1,Rq5,Rr17),(Rp1,Rq5,Rr18),(Rp1,Rq5,Rr19),(Rp1,Rq5,Rr20),(Rp1,Rq5,Rr21),(Rp1,Rq5,Rr22),(Rp1,Rq6,Rr1),(Rp1,Rq6,Rr2),(Rp1,Rq6,Rr3),(Rp1,Rq6,Rr4),(Rp1,Rq6,Rr5),(Rp1,Rq6,Rr6),(Rp1,Rq6,Rr7),(Rp1,Rq6,Rr8),(Rp1,Rq6,Rr9),(Rp1,Rq6,Rr10),(Rp1,Rq6,Rr11),(Rp1,Rq6,Rr12),(Rp1,Rq6,Rr13),(Rp1,Rq6,Rr14),(Rp1,Rq6,Rr15),(Rp1,Rq6,Rr16),(Rp1,Rq6,Rr17),(Rp1,Rq6,Rr18),(Rp1,Rq6,Rr19),(Rp1,Rq6,Rr20),(Rp1,Rq6,Rr21),(Rp1,Rq6,Rr22),(Rp1,Rq7,Rr1),(Rp1,Rq7,Rr2),(Rp1,Rq7,Rr3),(Rp1,Rq7,Rr4),(Rp1,Rq7,Rr5),(Rp1,Rq7,Rr6),(Rp1,Rq7,Rr7),(Rp1,Rq7,Rr8),(Rp1,Rq7,Rr9),(Rp1,Rq7,Rr10),(Rp1,Rq7,Rr11),(Rp1,Rq7,Rr12),(Rp1,Rq7,Rr13),(Rp1,Rq7,Rr14),(Rp1,Rq7,Rr15),(Rp1,Rq7,Rr16),(Rp1,Rq7,Rr17),(Rp1,Rq7,Rr18),(Rp1,Rq7,Rr19),(Rp1,Rq7,Rr20),(Rp1,Rq7,Rr21),(Rp1,Rq7,Rr22),(Rp1,Rq8,Rr1),(Rp1,Rq8,Rr2),(Rp1,Rq8,Rr3),(Rp1,Rq8,Rr4),(Rp1,Rq8,Rr5),(Rp1,Rq8,Rr6),(Rp1,Rq8,Rr7),(Rp1,Rq8,Rr8),(Rp1,Rq8,Rr9),(Rp1,Rq8,Rr10),(Rp1,Rq8,Rr11),(Rp1,Rq8,Rr12),(Rp1,Rq8,Rr13),(Rp1,Rq8,Rr14),(Rp1,Rq8,Rr15),(Rp1,Rq8,Rr16),(Rp1,Rq8,Rr17),(Rp1,Rq8,Rr18),(Rp1,Rq8,Rr19),(Rp1,Rq8,Rr20),(Rp1,Rq8,Rr21),(Rp1,Rq8,Rr22),(Rp1,Rq9,Rr1),(Rp1,Rq9,Rr2),(Rp1,Rq9,Rr3),(Rp1,Rq9,Rr4),(Rp1,Rq9,Rr5),(Rp1,Rq9,Rr6),(Rp1,Rq9,Rr7),(Rp1,Rq9,Rr8),(Rp1,Rq9,Rr9),(Rp1,Rq9,Rr10),(Rp1,Rq9,Rr11),(Rp1,Rq9,Rr12),(Rp1,Rq9,Rr13),(Rp1,Rq9,Rr14),(Rp1,Rq9,Rr15),(Rp1,Rq9,Rr16),(Rp1,Rq9,Rr17),(Rp1,Rq9,Rr18),(Rp1,Rq9,Rr19),(Rp1,Rq9,Rr20),(Rp1,Rq9,Rr21),(Rp1,Rq9,Rr22),(Rp1,Rq10,Rr1),(Rp1,Rq10,Rr2),(Rp1,Rq10,Rr3),(Rp1,Rq10,Rr4),(Rp1,Rq10,Rr5),(Rp1,Rq10,Rr6),(Rp1,Rq10,Rr7),(Rp1,Rq10,Rr8),(Rp1,Rq10,Rr9),(Rp1,Rq10,Rr10),(Rp1,Rq10,Rr11),(Rp1,Rq10,Rr12),(Rp1,Rq10,Rr13),(Rp1,Rq10,Rr14),(Rp1,Rq10,Rr15),(Rp1,Rq10,Rr16),(Rp1,Rq10,Rr17),(Rp1,Rq10,Rr18),(Rp1,Rq10,Rr19),(Rp1,Rq10,Rr20),(Rp1,Rq10,Rr21),(Rp1,Rq10,Rr22),(Rp1,Rq11,Rr1),(Rp1,Rq11,Rr2),(Rp1,Rq11,Rr3),(Rp1,Rq11,Rr4),(Rp1,Rq11,Rr5),(Rp1,Rq11,Rr6),(Rp1,Rq11,Rr7),(Rp1,Rq11,Rr8),(Rp1,Rq11,Rr9),(Rp1,Rq11,Rr10),(Rp1,Rq11,Rr11),(Rp1,Rq11,Rr12),(Rp1,Rq11,Rr13),(Rp1,Rq11,Rr14),(Rp1,Rq11,Rr15),(Rp1,Rq11,Rr16),(Rp1,Rq11,Rr17),(Rp1,Rq11,Rr18),(Rp1,Rq11,Rr19),(Rp1,Rq11,Rr20),(Rp1,Rq11,Rr21),(Rp1,Rq11,Rr22),(Rp1,Rq12,Rr1),(Rp1,Rq12,Rr2),(Rp1,Rq12,Rr3),(Rp1,Rq12,Rr4),(Rp1,Rq12,Rr5),(Rp1,Rq12,Rr6),(Rp1,Rq12,Rr7),(Rp1,Rq12,Rr8),(Rp1,Rq12,Rr9),(Rp1,Rq12,Rr10),(Rp1,Rq12,Rr11),(Rp1,Rq12,Rr12),(Rp1,Rq12,Rr13),(Rp1,Rq12,Rr14),(Rp1,Rq12,Rr15),(Rp1,Rq12,Rr16),(Rp1,Rq12,Rr17),(Rp1,Rq12,Rr18),(Rp1,Rq12,Rr19),(Rp1,Rq12,Rr20),(Rp1,Rq12,Rr21),(Rp1,Rq12,Rr22),(Rp2,Rq1,Rr1),(Rp2,Rq1,Rr2),(Rp2,Rq1,Rr3),(Rp2,Rq1,Rr4),(Rp2,Rq1,Rr5),(Rp2,Rq1,Rr6),(Rp2,Rq1,Rr7),(Rp2,Rq1,Rr8),(Rp2,Rq1,Rr9),(Rp2,Rq1,Rr10),(Rp2,Rq1,Rr11),(Rp2,Rq1,Rr12),(Rp2,Rq1,Rr13),(Rp2,Rq1,Rr14),(Rp2,Rq1,Rr15),(Rp2,Rq1,Rr16),(Rp2,Rq1,Rr17),(Rp2,Rq1,Rr18),(Rp2,Rq1,Rr19),(Rp2,Rq1,Rr20),(Rp2,Rq1,Rr21),(Rp2,Rq1,Rr22),(Rp2,Rq2,Rr1),(Rp2,Rq2,Rr2),(Rp2,Rq2,Rr3),(Rp2,Rq2,Rr4),(Rp2,Rq2,Rr5),(Rp2,Rq2,Rr6),(Rp2,Rq2,Rr7),(Rp2,Rq2,Rr8),(Rp2,Rq2,Rr9),(Rp2,Rq2,Rr10),(Rp2,Rq2,Rr11),(Rp2,Rq2,Rr12),(Rp2,Rq2,Rr13),(Rp2,Rq2,Rr14),(Rp2,Rq2,Rr15),(Rp2,Rq2,Rr16),(Rp2,Rq2,Rr17),(Rp2,Rq2,Rr18),(Rp2,Rq2,Rr19),(Rp2,Rq2,Rr20),(Rp2,Rq2,Rr21),(Rp2,Rq2,Rr22),(Rp2,Rq3,Rr1),(Rp2,Rq3,Rr2),(Rp2,Rq3,Rr3),(Rp2,Rq3,Rr4),(Rp2,Rq3,Rr5),(Rp2,Rq3,Rr6),(Rp2,Rq3,Rr7),(Rp2,Rq3,Rr8),(Rp2,Rq3,Rr9),(Rp2,Rq3,Rr10),(Rp2,Rq3,Rr11),(Rp2,Rq3,Rr12),(Rp2,Rq3,Rr13),(Rp2,Rq3,Rr14),(Rp2,Rq3,Rr15),(Rp2,Rq3,Rr16),(Rp2,Rq3,Rr17),(Rp2,Rq3,Rr18),(Rp2,Rq3,Rr19),(Rp2,Rq3,Rr20),(Rp2,Rq3,Rr21),(Rp2,Rq3,Rr22),(Rp2,Rq4,Rr1),(Rp2,Rq4,Rr2),(Rp2,Rq4,Rr3),(Rp2,Rq4,Rr4),(Rp2,Rq4,Rr5),(Rp2,Rq4,Rr6),(Rp2,Rq4,Rr7),(Rp2,Rq4,R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r8),(Rp41,Rq12,Rr9),(Rp41,Rq12,Rr10),(Rp41,Rq12,Rr11),(Rp41,Rq12,Rr12),(Rp41,Rq12,Rr13),(Rp41,Rq12,Rr14),(Rp41,Rq12,Rr15),(Rp41,Rq12,Rr16),(Rp41,Rq12,Rr17),(Rp41,Rq12,Rr18),(Rp41,Rq12,Rr19),(Rp41,Rq12,Rr20),(Rp41,Rq12,Rr21),(Rp41,Rq12,Rr22),(Rp42,Rq1,Rr1),(Rp42,Rq1,Rr2),(Rp42,Rq1,Rr3),(Rp42,Rq1,Rr4),(Rp42,Rq1,Rr5),(Rp42,Rq1,Rr6),(Rp42,Rq1,Rr7),(Rp42,Rq1,Rr8),(Rp42,Rq1,Rr9),(Rp42,Rq1,Rr10),(Rp42,Rq1,Rr11),(Rp42,Rq1,Rr12),(Rp42,Rq1,Rr13),(Rp42,Rq1,Rr14),(Rp42,Rq1,Rr15),(Rp42,Rq1,Rr16),(Rp42,Rq1,Rr17),(Rp42,Rq1,Rr18),(Rp42,Rq1,Rr19),(Rp42,Rq1,Rr20),(Rp42,Rq1,Rr21),(Rp42,Rq1,Rr22),(Rp42,Rq2,Rr1),(Rp42,Rq2,Rr2),(Rp42,Rq2,Rr3),(Rp42,Rq2,Rr4),(Rp42,Rq2,Rr5),(Rp42,Rq2,Rr6),(Rp42,Rq2,Rr7),(Rp42,Rq2,Rr8),(Rp42,Rq2,Rr9),(Rp42,Rq2,Rr10),(Rp42,Rq2,Rr11),(Rp42,Rq2,Rr12),(Rp42,Rq2,Rr13),(Rp42,Rq2,Rr14),(Rp42,Rq2,Rr15),(Rp42,Rq2,Rr16),(Rp42,Rq2,Rr17),(Rp42,Rq2,Rr18),(Rp42,Rq2,Rr19),(Rp42,Rq2,Rr20),(Rp42,Rq2,Rr21),(Rp42,Rq2,Rr22),(Rp42,Rq3,Rr1),(Rp42,Rq3,Rr2),(Rp42,Rq3,Rr3),(Rp42,Rq3,Rr4),(Rp42,Rq3,Rr5),(Rp42,Rq3,Rr6),(Rp42,Rq3,Rr7),(Rp42,Rq3,Rr8),(Rp42,Rq3,Rr9),(Rp42,Rq3,Rr10),(Rp42,Rq3,Rr11),(Rp42,Rq3,Rr12),(Rp42,Rq3,Rr13),(Rp42,Rq3,Rr14),(Rp42,Rq3,Rr15),(Rp42,Rq3,Rr16),(Rp42,Rq3,Rr17),(Rp42,Rq3,Rr18),(Rp42,Rq3,Rr19),(Rp42,Rq3,Rr20),(Rp42,Rq3,Rr21),(Rp42,Rq3,Rr22),(Rp42,Rq4,Rr1),(Rp42,Rq4,Rr2),(Rp42,Rq4,Rr3),(Rp42,Rq4,Rr4),(Rp42,Rq4,Rr5),(Rp42,Rq4,Rr6),(Rp42,Rq4,Rr7),(Rp42,Rq4,Rr8),(Rp42,Rq4,Rr9),(Rp42,Rq4,Rr10),(Rp42,Rq4,Rr11),(Rp42,Rq4,Rr12),(Rp42,Rq4,Rr13),(Rp42,Rq4,Rr14),(Rp42,Rq4,Rr15),(Rp42,Rq4,Rr16),(Rp42,Rq4,Rr17),(Rp42,Rq4,Rr18),(Rp42,Rq4,Rr19),(Rp42,Rq4,Rr20),(Rp42,Rq4,Rr21),(Rp42,Rq4,Rr22),(Rp42,Rq5,Rr1),(Rp42,Rq5,Rr2),(Rp42,Rq5,Rr3),(Rp42,Rq5,Rr4),(Rp42,Rq5,Rr5),(Rp42,Rq5,Rr6),(Rp42,Rq5,Rr7),(Rp42,Rq5,Rr8),(Rp42,Rq5,Rr9),(Rp42,Rq5,Rr10),(Rp42,Rq5,Rr11),(Rp42,Rq5,Rr12),(Rp42,Rq5,Rr13),(Rp42,Rq5,Rr14),(Rp42,Rq5,Rr15),(Rp42,Rq5,Rr16),(Rp42,Rq5,Rr17),(Rp42,Rq5,Rr18),(Rp42,Rq5,Rr19),(Rp42,Rq5,Rr20),(Rp42,Rq5,Rr21),(Rp42,Rq5,Rr22),(Rp42,Rq6,Rr1),(Rp42,Rq6,Rr2),(Rp42,Rq6,Rr3),(Rp42,Rq6,Rr4),(Rp42,Rq6,Rr5),(Rp42,Rq6,Rr6),(Rp42,Rq6,Rr7),(Rp42,Rq6,Rr8),(Rp42,Rq6,Rr9),(Rp42,Rq6,Rr10),(Rp42,Rq6,Rr11),(Rp42,Rq6,Rr12),(Rp42,Rq6,Rr13),(Rp42,Rq6,Rr14),(Rp42,Rq6,Rr15),(Rp42,Rq6,Rr16),(Rp42,Rq6,Rr17),(Rp42,Rq6,Rr18),(Rp42,Rq6,Rr19),(Rp42,Rq6,Rr20),(Rp42,Rq6,Rr21),(Rp42,Rq6,Rr22),(Rp42,Rq7,Rr1),(Rp42,Rq7,Rr2),(Rp42,Rq7,Rr3),(Rp42,Rq7,Rr4),(Rp42,Rq7,Rr5),(Rp42,Rq7,Rr6),(Rp42,Rq7,Rr7),(Rp42,Rq7,Rr8),(Rp42,Rq7,Rr9),(Rp42,Rq7,Rr10),(Rp42,Rq7,Rr11),(Rp42,Rq7,Rr12),(Rp42,Rq7,Rr13),(Rp42,Rq7,Rr14),(Rp42,Rq7,Rr15),(Rp42,Rq7,Rr16),(Rp42,Rq7,Rr17),(Rp42,Rq7,Rr18),(Rp42,Rq7,Rr19),(Rp42,Rq7,Rr20),(Rp42,Rq7,Rr21),(Rp42,Rq7,Rr22),(Rp42,Rq8,Rr1),(Rp42,Rq8,Rr2),(Rp42,Rq8,Rr3),(Rp42,Rq8,Rr4),(Rp42,Rq8,Rr5),(Rp42,Rq8,Rr6),(Rp42,Rq8,Rr7),(Rp42,Rq8,Rr8),(Rp42,Rq8,Rr9),(Rp42,Rq8,Rr10),(Rp42,Rq8,Rr11),(Rp42,Rq8,Rr12),(Rp42,Rq8,Rr13),(Rp42,Rq8,Rr14),(Rp42,Rq8,Rr15),(Rp42,Rq8,Rr16),(Rp42,Rq8,Rr17),(Rp42,Rq8,Rr18),(Rp42,Rq8,Rr19),(Rp42,Rq8,Rr20),(Rp42,Rq8,Rr21),(Rp42,Rq8,Rr22),(Rp42,Rq9,Rr1),(Rp42,Rq9,Rr2),(Rp42,Rq9,Rr3),(Rp42,Rq9,Rr4),(Rp42,Rq9,Rr5),(Rp42,Rq9,Rr6),(Rp42,Rq9,Rr7),(Rp42,Rq9,Rr8),(Rp42,Rq9,Rr9),(Rp42,Rq9,Rr10),(Rp42,Rq9,Rr11),(Rp42,Rq9,Rr12),(Rp42,Rq9,Rr13),(Rp42,Rq9,Rr14),(Rp42,Rq9,Rr15),(Rp42,Rq9,Rr16),(Rp42,Rq9,Rr17),(Rp42,Rq9,Rr18),(Rp42,Rq9,Rr19),(Rp42,Rq9,Rr20),(Rp42,Rq9,Rr21),(Rp42,Rq9,Rr22),(Rp42,Rq10,Rr1),(Rp42,Rq10,Rr2),(Rp42,Rq10,Rr3),(Rp42,Rq10,Rr4),(Rp42,Rq10,Rr5),(Rp42,Rq10,Rr6),(Rp42,Rq10,Rr7),(Rp42,Rq10,Rr8),(Rp42,Rq10,Rr9),(Rp42,Rq10,Rr10),(Rp42,Rq10,Rr11),(Rp42,Rq10,Rr12),(Rp42,Rq10,Rr13),(Rp42,Rq10,Rr14),(Rp42,Rq10,Rr15),(Rp42,Rq10,Rr16),(Rp42,Rq10,Rr17),(Rp42,Rq10,Rr18),(Rp42,Rq10,Rr19),(Rp42,Rq10,Rr20),(Rp42,Rq10,Rr21),(Rp42,Rq10,Rr22),(Rp42,Rq11,Rr1),(Rp42,Rq11,Rr2),(Rp42,Rq11,Rr3),(Rp42,Rq11,Rr4),(Rp42,Rq11,Rr5),(Rp42,Rq11,Rr6),(Rp42,Rq11,Rr7),(Rp42,Rq11,Rr8),(Rp42,Rq11,Rr9),(Rp42,Rq11,Rr10),(Rp42,Rq11,Rr11),(Rp42,Rq11,Rr12),(Rp42,Rq11,Rr13),(Rp42,Rq11,Rr14),(Rp42,Rq11,Rr15),(Rp42,Rq11,Rr16),(Rp42,Rq11,Rr17),(Rp42,Rq11,Rr18),(Rp42,Rq11,Rr19),(Rp42,Rq11,Rr20),(Rp42,Rq11,Rr21),(Rp42,Rq11,Rr22),(Rp42,Rq12,Rr1),(Rp42,Rq12,Rr2),(Rp42,Rq12,Rr3),(Rp42,Rq12,Rr4),(Rp42,Rq12,Rr5),(Rp42,Rq12,Rr6),(Rp42,Rq12,Rr7),(Rp42,Rq12,Rr8),(Rp42,Rq12,Rr9),(Rp42,Rq12,Rr10),(Rp42,Rq12,Rr11),(Rp42,Rq12,Rr12),(Rp42,Rq12,Rr13),(Rp42,Rq12,Rr14),(Rp42,Rq12,Rr15),(Rp42,Rq12,Rr16),(Rp42,Rq12,Rr17),(Rp42,Rq12,Rr18),(Rp42,Rq12,Rr19),(Rp42,Rq12,Rr20),(Rp42,Rq12,Rr21),(Rp42,Rq12,Rr22),(Rp43,Rq1,Rr1),(Rp43,Rq1,Rr2),(Rp43,Rq1,Rr3),(Rp43,Rq1,Rr4),(Rp43,Rq1,Rr5),(Rp43,Rq1,Rr6),(Rp43,Rq1,Rr7),(Rp43,Rq1,Rr8),(Rp43,Rq1,Rr9),(Rp43,Rq1,Rr10),(Rp43,Rq1,Rr11),(Rp43,Rq1,Rr12),(Rp43,Rq1,Rr13),(Rp43,Rq1,Rr14),(Rp43,Rq1,Rr15),(Rp43,Rq1,Rr16),(Rp43,Rq1,Rr17),(Rp43,Rq1,Rr18),(Rp43,Rq1,Rr19),(Rp43,Rq1,Rr20),(Rp43,Rq1,Rr21),(Rp43,Rq1,Rr22),(Rp43,Rq2,Rr1),(Rp43,Rq2,Rr2),(Rp43,Rq2,Rr3),(Rp43,Rq2,Rr4),(Rp43,Rq2,Rr5),(Rp43,Rq2,Rr6),(Rp43,Rq2,Rr7),(Rp43,Rq2,Rr8),(Rp43,Rq2,Rr9),(Rp43,Rq2,Rr10),(Rp43,Rq2,Rr11),(Rp43,Rq2,Rr12),(Rp43,Rq2,Rr13),(Rp43,Rq2,Rr14),(Rp43,Rq2,Rr15),(Rp43,Rq2,Rr16),(Rp43,Rq2,Rr17),(Rp43,Rq2,Rr18),(Rp43,Rq2,Rr19),(Rp43,Rq2,Rr20),(Rp43,Rq2,Rr21),(Rp43,Rq2,Rr22),(Rp43,Rq3,Rr1),(Rp43,Rq3,Rr2),(Rp43,Rq3,Rr3),(Rp43,Rq3,Rr4),(Rp43,Rq3,Rr5),(Rp43,Rq3,Rr6),(Rp43,Rq3,Rr7),(Rp43,Rq3,Rr8),(Rp43,Rq3,Rr
9),(Rp43,Rq3,Rr10),(Rp43,Rq3,Rr11),(Rp43,Rq3,Rr12),(Rp43,Rq3,Rr13),(Rp43,Rq3,Rr14),(Rp43,Rq3,Rr15),(Rp43,Rq3,Rr16),(Rp43,Rq3,Rr17),(Rp43,Rq3,Rr18),(Rp43,Rq3,Rr19),(Rp43,Rq3,Rr20),(Rp43,Rq3,Rr21),(Rp43,Rq3,Rr22),(Rp43,Rq4,Rr1),(Rp43,Rq4,Rr2),(Rp43,Rq4,Rr3),(Rp43,Rq4,Rr4),(Rp43,Rq4,Rr5),(Rp43,Rq4,Rr6),(Rp43,Rq4,Rr7),(Rp43,Rq4,Rr8),(Rp43,Rq4,Rr9),(Rp43,Rq4,Rr10),(Rp43,Rq4,Rr11),(Rp43,Rq4,Rr12),(Rp43,Rq4,Rr13),(Rp43,Rq4,Rr14),(Rp43,Rq4,Rr15),(Rp43,Rq4,Rr16),(Rp43,Rq4,Rr17),(Rp43,Rq4,Rr18),(Rp43,Rq4,Rr19),(Rp43,Rq4,Rr20),(Rp43,Rq4,Rr21),(Rp43,Rq4,Rr22),(Rp43,Rq5,Rr1),(Rp43,Rq5,Rr2),(Rp43,Rq5,Rr3),(Rp43,Rq5,Rr4),(Rp43,Rq5,Rr5),(Rp43,Rq5,Rr6),(Rp43,Rq5,Rr7),(Rp43,Rq5,Rr8),(Rp43,Rq5,Rr9),(Rp43,Rq5,Rr10),(Rp43,Rq5,Rr11),(Rp43,Rq5,Rr12),(Rp43,Rq5,Rr13),(Rp43,Rq5,Rr14),(Rp43,Rq5,Rr15),(Rp43,Rq5,Rr16),(Rp43,Rq5,Rr17),(Rp43,Rq5,Rr18),(Rp43,Rq5,Rr19),(Rp43,Rq5,Rr20),(Rp43,Rq5,Rr21),(Rp43,Rq5,Rr22),(Rp43,Rq6,Rr1),(Rp43,Rq6,Rr2),(Rp43,Rq6,Rr3),(Rp43,Rq6,Rr4),(Rp43,Rq6,Rr5),(Rp43,Rq6,Rr6),(Rp43,Rq6,Rr7),(Rp43,Rq6,Rr8),(Rp43,Rq6,Rr9),(Rp43,Rq6,Rr10),(Rp43,Rq6,Rr11),(Rp43,Rq6,Rr12),(Rp43,Rq6,Rr13),(Rp43,Rq6,Rr14),(Rp43,Rq6,Rr15),(Rp43,Rq6,Rr16),(Rp43,Rq6,Rr17),(Rp43,Rq6,Rr18),(Rp43,Rq6,Rr19),(Rp43,Rq6,Rr20),(Rp43,Rq6,Rr21),(Rp43,Rq6,Rr22),(Rp43,Rq7,Rr1),(Rp43,Rq7,Rr2),(Rp43,Rq7,Rr3),(Rp43,Rq7,Rr4),(Rp43,Rq7,Rr5),(Rp43,Rq7,Rr6),(Rp43,Rq7,Rr7),(Rp43,Rq7,Rr8),(Rp43,Rq7,Rr9),(Rp43,Rq7,Rr10),(Rp43,Rq7,Rr11),(Rp43,Rq7,Rr12),(Rp43,Rq7,Rr13),(Rp43,Rq7,Rr14),(Rp43,Rq7,Rr15),(Rp43,Rq7,Rr16),(Rp43,Rq7,Rr17),(Rp43,Rq7,Rr18),(Rp43,Rq7,Rr19),(Rp43,Rq7,Rr20),(Rp43,Rq7,Rr21),(Rp43,Rq7,Rr22),(Rp43,Rq8,Rr1),(Rp43,Rq8,Rr2),(Rp43,Rq8,Rr3),(Rp43,Rq8,Rr4),(Rp43,Rq8,Rr5),(Rp43,Rq8,Rr6),(Rp43,Rq8,Rr7),(Rp43,Rq8,Rr8),(Rp43,Rq8,Rr9),(Rp43,Rq8,Rr10),(Rp43,Rq8,Rr11),(Rp43,Rq8,Rr12),(Rp43,Rq8,Rr13),(Rp43,Rq8,Rr14),(Rp43,Rq8,Rr15),(Rp43,Rq8,Rr16),(Rp43,Rq8,Rr17),(Rp43,Rq8,Rr18),(Rp43,Rq8,Rr19),(Rp43,Rq8,Rr20),(Rp43,Rq8,Rr21),(Rp43,Rq8,Rr22),(Rp43,Rq9,Rr1),(Rp43,Rq9,Rr2),(Rp43,Rq9,Rr3),(Rp43,Rq9,Rr4),(Rp43,Rq9,Rr5),(Rp43,Rq9,Rr6),(Rp43,Rq9,Rr7),(Rp43,Rq9,Rr8),(Rp43,Rq9,Rr9),(Rp43,Rq9,Rr10),(Rp43,Rq9,Rr11),(Rp43,Rq9,Rr12),(Rp43,Rq9,Rr13),(Rp43,Rq9,Rr14),(Rp43,Rq9,Rr15),(Rp43,Rq9,Rr16),(Rp43,Rq9,Rr17),(Rp43,Rq9,Rr18),(Rp43,Rq9,Rr19),(Rp43,Rq9,Rr20),(Rp43,Rq9,Rr21),(Rp43,Rq9,Rr22),(Rp43,Rq10,Rr1),(Rp43,Rq10,Rr2),(Rp43,Rq10,Rr3),(Rp43,Rq10,Rr4),(Rp43,Rq10,Rr5),(Rp43,Rq10,Rr6),(Rp43,Rq10,Rr7),(Rp43,Rq10,Rr8),(Rp43,Rq10,Rr9),(Rp43,Rq10,Rr10),(Rp43,Rq10,Rr11),(Rp43,Rq10,Rr12),(Rp43,Rq10,Rr13),(Rp43,Rq10,Rr14),(Rp43,Rq10,Rr15),(Rp43,Rq10,Rr16),(Rp43,Rq10,Rr17),(Rp43,Rq10,Rr18),(Rp43,Rq10,Rr19),(Rp43,Rq10,Rr20),(Rp43,Rq10,Rr21),(Rp43,Rq10,Rr22),(Rp43,Rq11,Rr1),(Rp43,Rq11,Rr2),(Rp43,Rq11,Rr3),(Rp43,Rq11,Rr4),(Rp43,Rq11,Rr5),(Rp43,Rq11,Rr6),(Rp43,Rq11,Rr7),(Rp43,Rq11,Rr8),(Rp43,Rq11,Rr9),(Rp43,Rq11,Rr10),(Rp43,Rq11,Rr11),(Rp43,Rq11,Rr12),(Rp43,Rq11,Rr13),(Rp43,Rq11,Rr14),(Rp43,Rq11,Rr15),(Rp43,Rq11,Rr16),(Rp43,Rq11,Rr17),(Rp43,Rq11,Rr18),(Rp43,Rq11,Rr19),(Rp43,Rq11,Rr20),(Rp43,Rq11,Rr21),(Rp43,Rq11,Rr22),(Rp43,Rq12,Rr1),(Rp43,Rq12,Rr2),(Rp43,Rq12,Rr3),(Rp43,Rq12,Rr4),(Rp43,Rq12,Rr5),(Rp43,Rq12,Rr6),(Rp43,Rq12,Rr7),(Rp43,Rq12,Rr8),(Rp43,Rq12,Rr9),(Rp43,Rq12,Rr10),(Rp43,Rq12,Rr11),(Rp43,Rq12,Rr12),(Rp43,Rq12,Rr13),(Rp43,Rq12,Rr14),(Rp43,Rq12,Rr15),(Rp43,Rq12,Rr16),(Rp43,Rq12,Rr17),(Rp43,Rq12,Rr18),(Rp43,Rq12,Rr19),(Rp43,Rq12,Rr20),(Rp43,Rq12,Rr21),(Rp43,Rq12,Rr22)。
　以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、各略号は本明細書中、以下に示す意味を有する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ａｃ：アセチル
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ＴＭＳ-Ｃｌ：トリメチルシリルクロライド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＨＯＡｔ：１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ：室温
6-(エチルチオ)-1-(4-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　S-エチルチオウレア臭化水素酸塩(14.8 g, 80 mmol)とＤＭＦ(75 mL) の混合液に、イソプロピルイソシアネート(8.2 mL, 84 mmol)とＤＢＵ(12.6 mL, 84 mmol)を氷冷下で加え、氷冷下で６時間攪拌した。反応液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(15.57 g, 96 mmol)とＤＢＵ(18.0 mL, 120 mmol)を氷冷下で加え、さらに２時間攪拌した。反応後、2mol/L 塩酸(240 mL)を氷冷下で約50分間にわたって加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して6-(エチルチオ)-3-イソプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (12.29 g, 収率: 71％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.27 (6H, t, J=7.2 Hz)), 1.33 (6H, d, J=6.9 Hz), 3.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.81 (1H, sept, J=6.9 Hz).

　6-(エチルチオ)-3-イソプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(4.09 g, 19 mmol)および炭酸カリウム(7.88 g, 57 mmol)とアセトニトリル(80 mL)の混合液に、4-フルオロベンジルブロミド(3.55 mL, 28.5 mmol)を加え、加熱還流下で1.5時間攪拌した。反応後、氷水(200 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた目的物を酢酸エチルとヘキサンで析出させて6-(エチルチオ)-1-(4-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(5.96 g, 収率: 97％）を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.47 (6H, d, J=6.9 Hz), 3.21 (2H, q, J=7.5 Hz), 5.02 (1H, sept, J=6.9), 5.06 (2H, s), 7.01-7.07 (2H, m), 7.31-7.36 (2H, m).
1-(4-フルオロベンジル)-6-(4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-イソプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　6-(エチルチオ)-1-(4-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.323 g, 1 mmol)および4-イソプロポキシアニリン(0.907 g, 6 mmol)と1-メチル-2-ピロリドン(1 mL)の混合液をマイクロウェーブ照射下、230℃で30分間攪拌した。反応後、水(100 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた目的物を酢酸エチルとヘキサンで析出させて1-(4-フルオロベンジル)-6-(4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-イソプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.21 g, 収率: 51％）を無色固体として得た。
融点：176-177℃
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.34 (6H, d, J=6.0 Hz), 1.44 (6H, d, J=6.9 Hz), 4.49 (1H, sept, J=6.0 Hz),4.96 (1H, sept, J=6.9 Hz), 5.18 (2H, s), 6.75-7.06 (6H, m), 7.53-7.57 (2H, m).
6-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1-(4-クロロベンジル)-3-イソプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-3-イソプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.60 g, 1.78 mmol)、3-クロロ-4-イソプロポキシアニリン(0.99 g, 5.3 mmol)と酢酸(10 mL)の混合液を、90℃で６時間攪拌した。反応後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)に加え、酢酸エチル(100 mLで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)および飽和食塩水 (100 mL)で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた目的物を、ジエチルエーテルとヘキサンで析出させて、6-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1-(4-クロロベンジル)-3-イソプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.605 g, 収率: 73％）を無色固体として得た。
融点：167℃
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.28 (6H, d, J=6.0 Hz), 1.34 (6H, d, J=6.9 Hz), 4.62 (1H, m), 4.83 (1H, sept, J=6.9 Hz), 5.18 (2H, brs), 7.12-7.15 (2H, m), 7.34-7.37 (3H, m), 7.43 (2H, d, J=8.7 Hz), 9.23 (1H, brs).
1-(4-クロロベンジル)-6-(メチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　1-(4-クロロベンジル)チオウレア (11.19 g, 55.8 mmol)とメタノール(50 mL)の混合液に、ヨウ化メチル(4.18 ml, 66.9 mmol)を氷冷下で加え、室温で５時間攪拌した。反応後、減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン(60 ml)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(29.2 ml, 167 mmol)を加え、N-(クロロカルボニル)イソシアネート(4.94 ml, 61.4 mmol)のジクロロメタン(20 ml)溶液を氷冷下で徐々に加え、室温で１時間攪拌した。反応後、析出した固体をろ取し、得られた固体を少量のジクロロメタンで洗浄し、減圧化で乾燥して1-(4-クロロベンジル)-6-(メチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(9.19 g, 収率: 58％）を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 2.46 (3H, s), 5.04 (2H, s), 7.31-7.43 (4H, m), 11.60 (1H, brs).
1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　1-(4-クロロベンジル)-6-(メチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(4.21 g, 14.8 mmol)、3-フルオロ-4-イソプロポキシアニリン (3.77 g, 22.3 mmol)、t-ブタノール(84 ml)と酢酸(17 mL)の混合液を、加熱還流下で８時間攪拌した。反応後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300 mL)に加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)および飽和食塩水(100 mL)で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた目的物をジイソプロピルエーテルで析出させて、1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(4.54 g, 収率: 76％）を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.36 (6H, d, J=6.1 Hz), 4.49 (1H, sept, J=6.1 Hz), 5.14 (2H, s), 6.47 (1H, m), 6.59 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.30 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.06 (1H, brs).
1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-(2-ピリジルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.15 g, 0.37 mmol)とＤＭＦ(3 mL)の混合液に、カリウムt-ブトキシド(0.09 mg, 0.82 mmol)を加え、室温で5分間攪拌後、2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(0.103 g, 0.41 mmol)を加え、60℃で２時間攪拌した。反応後、反応液に水(20 mL)に加え、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20 mL)で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた目的物をヘキサンで析出させて、1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-(2-ピリジルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.069 g, 収率: 37％）を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.36 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.47 (1H, sept, J=6.2 Hz), 5.15 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.51 (1H, m), 6.62 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.17-7.48 (7H, m), 7.65 (1H, m), 8.53 (1H, m).
1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　1-(4-クロロベンジル)-6-(メチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.28 g, 1 mmol)、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エタノール(0.15 g, 1.000 mmol)、トリフェニルホスフィン (0.53 g, 2 mmol)とＴＨＦ(5 mL)の混合液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.23 ml, 1.2 mmol)を氷冷下でゆっくり滴下後、室温で３時間攪拌した。反応液に水(20 mL)に加え、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20 mL)で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、1-(4-クロロベンジル)-6-(メチルチオ)-3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.32 g, 収率: 78％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.42-1.83 (6H, m), 2.58 (3H, s), 3.47 (1H, m), 3.74-4.32 (5H, m), 4.63 (1H, m), 5.10 (2H, s), 7.28-7.33 (4H, m).

　1-(4-クロロベンジル)-6-(メチルチオ)-3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.32 g, 0.78 mmol)、3-フルオロ-4-イソプロポキシアニリン(0.40 g, 2.4 mmol)と酢酸(3 mL)の混合液を、100℃で３時間攪拌した。反応後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)に加え、クロロホルム(100 mL×2)で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製して得られた目的物を、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで析出させて、1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.12 g, 収率: 33％）を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37 (6H, d, J=5.9 Hz), 1.96 (1H, t, J=5.9 Hz), 3.83 (2H, m), 4.05 (2H, m), 4.47 (1H, sept, J=5.9 Hz), 5.17 (2H, s), 6.48 (1H, m), 6.58 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.30 (2H, d, J=8.5), 7.47 (2H, d, J=8.5), 7.56 (1H, brs).
3-(2-アミノエチル)-1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　3-(2-t-ブトキシカルボニルアミノエチル)-1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.44 g, 0.8 mmol)に4mol/L 塩酸ジオキサン溶液 (5 mL)を氷冷下で加え、室温で１時間攪拌した。反応後、析出した固体をろ取し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、3-(2-アミノエチル)-1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン塩酸塩(0.31 g, 収率: 81％）を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.27 (6H, d, J=5.9 Hz), 3.01 (2H, m), 3.98 (2H, m), 4.57 (1H, sept, J=5.9 Hz), 5.27 (2H, brs), 6.98-7.17 (3H, m), 7.42 (3H, s), 7.87 (2H, brs).
3-(2-アセチルアミノエチル)-1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　3-(2-アミノエチル)-1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン塩酸塩 (0.104 g, 0.22 mmol)、トリエチルアミン(0.074 mL, 0.54 mmol)、ジメチルアミノピリジン(0.026 g, 0.22 mmol)とＴＨＦ(2 mL)の混合液に、アセチルクロリド(0.023 mL, 0.32 mmol)を氷冷下で滴下後、室温で30分間攪拌した。反応液に水(20 mL)に加え、酢酸エチル(10 mL×2)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(10 mL)で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた目的物をジイソプロピルエーテルとヘキサンで析出させて、3-(2-アセチルアミノエチル)-1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.104 g, 収率: 99％）を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37 (6H, d, J=6.1 Hz), 1.86 (3H, s), 3.51 (2H, m), 4.00 (2H, m), 4.47 (1H, sept, J=6.1 Hz), 5.16 (2H, s), 5.83 (1H, m), 6.51 (1H, m), 6.60 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.27-7.51 (5H, m).
1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-(メトキシカルボニルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　1-(4-クロロベンジル)-6-(メチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.28 g, 1 mmol)とＴＨＦ(3 mL)の混合液に、ＤＢＵ(0.166 mL, 1.1 mmol)を加え、室温で5分間攪拌した。さらに、ブロモ酢酸メチル(0.104 mL, 1.1 mmol)を加えて室温で３時間攪拌した。反応液に水(20 mL)に加え、析出した固体をろ取して乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、1-(4-クロロベンジル)-3-(メトキシカルボニルメチル)-6-(メチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.25 g, 収率: 69％）を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 2.59 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.69 (2H, s), 5.13 (2H, s), 7.27-7.35 (4H, m).

　1-(4-クロロベンジル)-3-(メトキシカルボニルメチル)-6-(メチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.24 g, 0.68 mmol)、3-フルオロ-4-イソプロポキシアニリン(0.17 mg, 1.03 mmol)、t-ブタノール (4.8 mL)と酢酸(0.4 mL)の混合液を加熱還流下で３２時間攪拌した。反応後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL) に加え、酢酸エチル(10 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(10 mL)で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して得られた目的物を、ジイソプロピルエーテルで析出させて、1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-(メトキシカルボニルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.31 g, 収率: 95％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37 (6H, d, J=5.9 Hz), 3.78 (3H, s), 4.47 (1H, sept, J=5.9 Hz), 4.58 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.50 (1H, m), 6.60 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.28-7.47 (5H, m).
1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-(ヒドロキシカルボニルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-(メトキシカルボニルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.30 g, 0.63 mmol)、メタノール(3 mL)とＴＨＦ(3 mL)の混合液に、１mol/L 水酸化リチウム(3.8 mL)を氷冷下で加え、室温で１時間攪拌した。反応後、2mol/L 塩酸でpH2以下に調整して飽和食塩水(20 mL)に加え、クロロホルム(10 mL×3)で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルとヘキサンで析出させて、1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-(ヒドロキシカルボニルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.28 g, 収率: 97％）を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.36 (6H, d, J=6.1 Hz), 4.47 (1H, sept, J=6.1 Hz), 4.62 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.51 (1H, m), 6.60 (1H, m), 6.96 (1H, m), 7.30 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.64 (1H, brs).
1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-(メチルカルバモイルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-(ヒドロキシカルボニルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.083 g, 0.19 mmol)とＤＭＦ(2 mL)の混合液に、メチルアミン塩酸塩(0.015 g, 0.21 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.03 g, 0.2 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.002 g, 0.02 mmol)、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.038 g, 0.2 mmol)およびトリエチルアミン(0.03 mL, 0.21 mmol)を加えて60℃で4時間攪拌した。反応後、反応液を水(20 mL)に加え、酢酸エチル(20 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(10 mL)で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた目的物を、ジイソプロピルエーテルで析出させて、1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-(メチルカルバモイルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.076 g, 収率: 89％）を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37 (6H, d, J=6.1 Hz), 2.85 (3H, d, J=4.9 Hz), 4.37 (2H, s), 4.46 (1H, sept, J=6.1 Hz), 5.15 (2H, s), 5.78 (1H, d, J=4.7 Hz), 6.46 (1H, m), 6.57 (1H, m), 6.95 (1H, m), 7.27-7.46 (4H, m), 7.99 (1H, ms).
4-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.486 g, 1.2 mmol)にオキシ塩化リン(2.24 mL, 24 mmol)を加え、50℃で２時間攪拌した。反応後、減圧濃縮して得られた残渣を、酢酸エチル(30 mL)で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)および飽和食塩水(10 mL)で水洗した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、4-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン(0.57 g）を粗製物として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.35 (6H, d, J=6.3 Hz), 4.51 (1H, sept, J=6.3 Hz), 5,28 (2H, s), 6.72 (1H, brs), 6.80 (1H, m), 6.91 (1H, m), 7.08 (1H, m), 7.30 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz).
1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エタノール(0.17 mL, 1.25 mmol相当)のＴＨＦ(5.6 mL)の混合液に、60%水素化ナトリウム(0.05 g, 1.25 mmol)を加え、室温で10分間攪拌後、4-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オンの粗製物(0.224 g, 0.5 mmol相当)のＴＨＦ(2 mL)溶液を氷冷下で加え、室温で５時間攪拌した。反応後、反応液に半飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)に加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(10 mL)で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、得られた目的物をヘキサンで析出させて、1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン(0.166 g, 収率: 62％）を無色油状物として得た。

　1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン(0.15 g, 0.28 mmol)とメタノール(1.5 mL)の混合液に、p-トルエンスルホン酸水和物(0.08 g, 0.4 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応後、反応液を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)に加え、酢酸エチル(20 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(10 mL)で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製した。得られた目的物を、ヘキサンで析出させて1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン (0.104 g, 収率: 83％）を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.34 (6H, d, J=6.1 Hz), 2.53 (1H, brs), 3.91 (2H, brs), 4.44-4.52 (3H, m), 5.30 (2H, s), 6.60 (1H, brs), 6.75-7.10 (3H, m), 7.27-7.43 (4H, m).
4-ベンジルアミノ-1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　4-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オンの粗製物(0.19 g, 0.4 mmol相当)のＴＨＦ(4.7 mL)の混合液に、ベンジルアミン(0.108 mL, 1 mmol)を加え室温で6時間攪拌した。反応液に水(10 mL)と酢酸エチル(10 mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥して、4-ベンジルアミノ-1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン(0.102 g, 収率: 52％）を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.25 (6H, d, J=5.7 Hz), 4.28 (1H, m), 4.41 (1H, m), 4.54 (1H, sept, J=5.7 Hz), 5.22 (2H ,m), 7.08-7.52 (8H, m), 7.90 (1H, brs), 8.94 (1H, brs).
1-(4-クロロベンジル)-4-(ドデシルチオ)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　1-ドデカンチオール(0.24 mL, 1.0 mmol)のＴＨＦ(4.8 mL)の混合液に、60%水素化ナトリウム(0.045 g, 1.0 mmol)を加え、室温で10分間攪拌後、4-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オンの粗製物(0.19 g, 0.4 mmol相当)のＴＨＦ(2 mL)溶液を氷冷下で加え、50℃で５時間攪拌した。反応液に半飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加え、酢酸エチル (50 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(10 mL)で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた目的物を、ヘキサンで析出させて1-(4-クロロベンジル)-4-(ドデシルチオ)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オンン(0.092 g, 収率: 39％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 0.89 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.27 (14H, s), 1.34 (6H, d, J=6 Hz), 1.50-1.70 (6H, m), 3.02 (2H, t, J=7.5 Hz), 4.48 (1H, sept, J=6 Hz), 5.26 (2H, s), 6.52 (1H, brs), 6.75 (1H, m), 6.88 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.28-7.50 (4H, m).
1-(4-クロロベンジル)-6-(4-ヒドロキシカルボニルフェニルアミノ)-3-イソプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　1-(4-クロロベンジル)-6-(4-メトキシカルボニルフェニルアミノ)-3-イソプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.70 g, 1.63 mmol)、メタノール(4 mL)とＴＨＦ (4 mL)の混合液に、2mol/L 水酸化リチウム (4.9 mL)を氷冷下で加え、室温で８時間攪拌した。反応液を、水(50 mL)に加え、2mol/L 塩酸でpH3以下に調整後、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。抽出液を飽和食塩水 (50 mL)で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、1-(4-クロロベンジル)-6-(4-ヒドロキシカルボニルフェニルアミノ)-3-イソプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.60 g, 収率: 89％）を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.46 (6H, d, J=6.9 Hz), 4.98 (1H, sept, J=6.9 Hz), 5.19 (2H, s), 6.90 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.1 Hz).
1-(4-クロロベンジル)-6-[4-(N-ベンジルカルバモイル)フェニルアミノ]-3-イソプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　1-(4-クロロベンジル)-6-(4-ヒドロキシカルボニルフェニルアミノ)-3-イソプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.08 g, 0.19 mmol)とＴＨＦ(2 mL)の混合液に、ベンジルアミン(0.023 mL, 0.21 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.03 g, 0.21 mmol)、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.041 g, 0.2 mmol)およびトリエチルアミン(0.03 mL, 0.21 mmol)を氷冷下で加え、室温で4時間攪拌した。反応液を水(30 mL)に加え、酢酸エチル(30 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(30 mL)で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた目的物を、ジエチルエーテルで析出させて、1-(4-クロロベンジル)-6-[4-(N-ベンジルカルバモイル)フェニルアミノ]-3-イソプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.07 g, 収率: 72％）を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.43 (6H, d, J=6.9 Hz), 4.67 (2H, d, J=4.0 Hz), 4.96 (1H, sept, J=6.9 Hz), 5.18 (2H, s), 6.34 (1H, m), 6.88 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.17 (1H, brs), 7.29-7.34 (6H, m), 7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz).
1-(4-クロロベンジル)6-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-4-ヒドロキシカルボニルエチル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　4-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン(0.15 g, 0.34 mmol)、[1,1’-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノフェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロリド(22.23 mg, 0.034 mmol)およびＴＨＦ(3 mL)の混合液を窒素置換した後に、(E)-エチル- 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アクリレート(0.063.g, 0.49 mmol)および２ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム(0.682 ml, 1.364 mmol)を加え、加熱還流下で7時間攪拌した。反応後、水(30 mL) に加え、クロロホルム(30 mL)で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィー (0.3% HCO2H H2O/MeCN 50-80%)で精製して、1-(4-クロロベンジル)6-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-エトキシカルボニルエテニル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン(0.05 g, 収率: 30％)を淡橙色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.20-1.28 (9H, m), 4.17-4.22 (2H, m), 4.54 (1H, brs), 5.10 (2H, brs), 7.40 (8H, brs), 8.14 (1H, s), 9.77 (1H, s).

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　1-(4-クロロベンジル)6-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-エトキシカルボニルエテニル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン (0.05 g, 0.1 mmol)、 THF (1 ml)、EtOH (1 ml)、 水 (0.3 ml)の混合液に、水酸化リチウム水和物 (12.5 mg, 0.3 mmol)を加え、室温で３日間攪拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィー (0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)で精製し、1-(4-クロロベンジル)6-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-4-ヒドロキシカルボニルエテニル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン(27 mg, 収率: 57％）を淡橙色油状物として得た。
　得られた中間体をメタノール (3 mL)に溶解し、H-Cube (10%Pt-C，H2 = 1atm)を用いて接触還元を行った後、高速液体クロマトグラフィー (0.3% HCO2H H2O/MeCN 50-80%)で精製し、1-(4-クロロベンジル)6-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-4-ヒドロキシカルボニルエチル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン(2.3 mg, 収率: 8.5％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.36 (6H, d, J=5.7 Hz), 2.22 (1H, t, J=7.8 Hz), 2.74 (3H, brs), 4.48 (1H, sept, J=5.7 Hz), 5.18 (2H, s), 6.88 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.30 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz).
(R)-1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-(2-メトキシカルボニルプロピル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (1.00 g, 3.4 mmol)、ジ-2-メトキシエチルアゾジカルボキシレート (1.02 g, 4.4 mmol)、トリフェニルホスフィン (1.15 g, 4.4 mmol)およびジオキサン (8 mL) の混合液に、(R)-(-)-3-ヒドロキシイソ酪酸メチル (0.52 g, 4.4 mmol)をゆっくり加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水 (40 mL) に加え、酢酸エチル (20 mL×2) で抽出した。抽出液を飽和食塩水 (20 mL)で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、(R)-1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-3-(2-メトキシカルボニルプロピル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.98 g, 収率: 74％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.19 (3H, d, J=5.7 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.96 (1H, m), 3.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.60 (3H, s), 3,98 (1H, m), 4.21 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.29-7.34 (4H, m).

　(R)-1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-3-(2-メトキシカルボニルプロピル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.32 g, 0.8 mmol)、3-フルオロ-4-イソプロポキシアニリン (0.20 g, 1.2 mmol)、酢酸 (0.72 g, 12 mmol )およびt-ブタノール (6) の混合液を、加熱還流下で一夜攪拌した。反応後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40 mL) に加え、酢酸エチル (40 mL×2) で抽出した。抽出液を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水 (20 mL×2)で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して得られた目的物を、ジエチルエーテルで粉末化して、(R)-1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-(2-メトキシカルボニルプロピル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.29 g, 収率: 71％）を薄紫色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.19 (3H, d, J=5.7 Hz), 1.37 (6H, d, J=5.7 Hz), 2.90 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.91 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.47 (1H, sept, J=5.7 Hz), 5.16 (2H, m), 6.49-6.62 (2H, m), 6.96 (1H, m), 7.29-7.47 (5H, m).
 (R)-1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-(2-ヒドロキシカルボニルプロピル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　(R)-1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-(2-メトキシカルボニルプロピル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.26 g, 0.5 mmol)およびジオキサン (4 mL) の混合液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム (1.6 mL)を加え、50℃で６時間攪拌した。反応後、水 (50 mL)を加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でpH3程度に調整し、析出した固体をろ取し、40℃で2時間乾燥して(R)-1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-(2-ヒドロキシカルボニルプロピル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.21 g, 収率: 84％）を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.19 (3H, d, J=5.7 Hz), 1.34 (6H, d, J=5.7 Hz), 2.91 (1H, m), 3.89 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.44 (1H, sept, J=5.7 Hz), 5.16 (2H, s), 6.47-6.60 (2H, m), 6.93 (1H, m), 7.28-7.44 (4H, m), 7.94 (1H, brs).
1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-[2,2-ジ(ヒドロキシメチル)プロピル]-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-(2,2,5-トリメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (7.9 g, 14.44 mmol)およびメタノール (160 mL) の混合液に、p-トルエンスルホン酸１水和物 (5.49 g, 28.9 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。反応後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (200 mL) に加え、酢酸エチル (300 mL×2) で抽出した。抽出液を飽和食塩水 (300 mL)で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた目的物を水で粉末化し、ろ取後70℃で6時間乾燥して、1-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルアミノ)-3-[2,2-ジ(ヒドロキシメチル)プロピル]-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (5.12 g, 収率: 70％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37 (6H, d, J=6.0 Hz), 3.26-3.46 (6H, m), 3.99 (2H, s), 4.48 (1H, sept, J=6.0 Hz), 5.19 (2H, s), 6.49-6.64 (2H, m), 6.99 (1H, m), 7.30-7.51 (5H, m).

元素分析
計算値　C24H28ClFN4O5・1/3H2O, 
      C: 56.19, H: 5.63, Cl: 6.91, F: 3.70, N: 10.92
      水分：1.18%
実測値 C: 56.33, H: 5.60, Cl: 6.79, F: 3.58, N: 11.06
    カールフィッシャー水分測定値：1.02%
　一般的製造法および実施例に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。構造および物性を以下に示す。
　（化合物の同定方法）
　本発明の化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下の３つの条件（メソッドＡ、ＢおよびＣ）のいずれかで測定し、保持時間および［Ｍ＋Ｈ］＋を示した。
　（メソッド１）
カラム：Ｌｕｎａ　Ｃ１８（２）　（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　（メソッド２）
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：３　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　（メソッド３）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　（メソッド４）
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ　ＲＰＡｑ，　（５０ｘ４．６ｍｍ）
流速：１．５　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
　０．５分間６０％溶媒［Ｂ］を維持し、４．５分間６０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１．０分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
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試験例
　ヒトＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列Ｙ０７６８３）をＣ６ＢＵ－１細胞に導入した安定発現細胞株をＰＤＬコート９６穴マイクロプレートに１穴当たり８０００個になるように播種し、培地（８．３％ウシ胎児血清、８．３％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液を含むＤＭＥＭ)中で、３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養した。培地をＦｌｕｏ－３－ＡＭ　４μＭを含む添加液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、５．０ｍＭＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、１０％ＢＳＡ、０．０８％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションした。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、５．０ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μｌの洗浄用緩衝液で満たした。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ　３０００（浜松ホトニクス社）に設置した。ＦＤＳＳ　３０００による蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、５．０ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）により異なる濃度になるように希釈した被検化合物ＤＭＳＯ溶液を１穴当たり４０μｌずつＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注した。５分後、希釈用緩衝液で希釈した５０ｎＭ ＡＴＰ溶液５０μｌをＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注し、その後３分間蛍光強度の測定を継続した。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出した。被検化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して被検化合物の阻害活性を評価した。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳ　ソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行った。ＩＣ50の算出はマイクロソフト・エクセル（Microsoft社）およびＸＬｆｉｔ（idbs社）のソフトウェアを用いて行った。
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000216
　試験例２　CYP3A4蛍光MBI試験
　CYP3A4蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現CYP3A4を用いて、7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（BFC）がCYP3A4酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（HFC）を生成する反応を指標として行う。
　反応条件は以下のとおり：基質、5.6　μmol/L　7-BFC；プレ反応時間、0または30分;　反応時間、15分;　反応温度、25℃（室温）;　CYP3A4含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時62.5　pmol/mL、反応時6.25　pmol/mL（10倍希釈時）；被検薬物濃度、0.625、1.25、2.50、5.00、10.0、20.0　μmol/L（6点）。
　96穴プレートにプレ反応液としてK-Pi緩衝液（pH　7.4）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル:0.5　mol/L　Tris（トリスヒドロキシアミノメタン）=4:1を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、アセトニトリル:0.5　mol/L　Tris（トリスヒドロキシアミノメタン）=4:1を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である7-HFCの蛍光値を測定する（Ex=420nm、Em=535nm）。
　薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール（100%）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（%）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。ＩＣ５０値の差が5μmol/L以上の場合を(+)とし、3μmol/L以下の場合を(-)とする。
　試験例３　CYP阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル－水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’‐水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価する。
　反応条件は以下のとおり：基質、0.5　μmol/L　エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100　μmol/L　トルブタミド(CYP2C9)、50　μmol/L　S-メフェニトイン(CYP2C19)、5　μmol/L　デキストロメトルファン(CYP2D6)、1　μmol/L　テルフェナジン(CYP3A4);　反応時間、15分;　反応温度、37℃;　酵素、プールドヒト肝ミクロソーム　0.2　mg　タンパク質/mL;　被検薬物濃度、1.0、5.0、10、20　μmol/L(４点)。
　96穴プレートに反応溶液として、50　mmol/L　Hepes　緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1　(v/v)溶液を添加することで反応を停止する。3000　rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体　(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量する。
　薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。
　試験例４　FAT試験
　凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella　typhimurium　TA98株、TA100株）20　μLを10　mL液体栄養培地（2.5%　Oxoid　nutrient　broth　No.2）に接種し37℃にて10時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10分間）して培養液を除去し、9mLのMicro　F緩衝液(K2HPO4：3.5　g/L、KH2PO4：1　g/L、(NH4)2SO4：1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25　g/L、MgSO4・7H20：0.1　g/L)に菌を懸濁し、110　mLのExposure培地(ビオチン：8　μg/mL、ヒスチジン：0.2　μg/mL、グルコース：8　mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50　μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25　μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド　DMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40　μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20　μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12　μLと試験菌液588　μL（代謝活性化条件では試験菌液498　μLとS9　mix　90　μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養する。被験物質を暴露した菌液460　μLを、Indicator培地(ビオチン：8　μg/mL、ヒスチジン：0.2　μg/mL、グルコース：8　mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5　μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300　μLに混和し50　μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。
　試験例５　溶解性試験
　化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定する。DMSOにて10　mmol/L化合物溶液を調製し、化合物溶液6　μLをpH　6.8　人工腸液（0.2　mol/L　リン酸二水素カリウム試液　250　mL　に0.2　mol/L　NaOH　試液　118　mL、水を加えて1000　mLとした）594　μLに添加する。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール/水=1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定する。
　試験例６　代謝安定性試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価する。
　ヒト肝ミクロソーム0.5　mgタンパク質/mLを含む0.2　mLの緩衝液（50　mmol/L　tris-HCl　pH7.4、　150　mmol/L　塩化カリウム、　10　mmol/L　塩化マグネシウム）中で、１　mmol/L　NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させる（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液の100　μLに反応液50　μLを添加、混合し、3000　rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算する。
　試験例７　hERG試験
　心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human　ether-a-go-go　related　gene(hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への作用を検討する。
　全自動パッチクランプシステム(PatchXpress　7000A,　Axon　Instruments　Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80　mVの膜電位に保持した後、+50　mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50　mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録する。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度(1.0　μmol/L)で溶解させた細胞外液(NaCl:137　mmol/L、KCl:4　mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8　mmol/L、MgCl2・6H2O:1　mmol/L、グルコース:10　mmol/L、HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic　acid、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸）:10　mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させる。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress　ver.　1、Molecular　Devices　Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%　ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価する。
　試験例８：代謝安定性試験
　調製したラット凍結保存肝細胞を用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価する。
　ラット凍結肝細胞1.0x106cells/mLを含むウイリアムE培地中で37℃、0、１あるいは2時間反応させる。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50 μＬを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心する。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算する。

　本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ3受容体に対する阻害活性を示した。また、本発明の化合物はＰ２Ｘ3サブタイプに作用するため、同じくＰ２Ｘ2サブタイプを含んで構成されるＰ２Ｘ2/3受容体に対しても阻害活性を示すと考えられる。
　本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体に対する拮抗作用を有し、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患または状態、例えば慢性疼痛、過活動膀胱に対して有用である。

Claims (22)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、
    （ａ）ＲａとＲｂが一緒になって＝Ｚ；
    ＝Ｚは、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ－Ｒ６；
    Ｒ６は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
    Ｒｃが、Ｒ１ｃで示される基；
    Ｒ１ｃは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか、または
    （ｂ）ＲｂとＲｃが一緒になって結合を形成し、
    Ｒａが－Ｙ－Ｒ１ａで示される基；
    Ｒ１ａは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
    －Ｙ－は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ７）－または－Ｃ（Ｒ８ａＲ８ｂ）－；
    Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、またはＲ７とＲ１ａが一緒になって置換もしくは非置換の含窒素非芳香族複素環式基；
    Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキル；であり、
    ｎは、０～４の整数；
    Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
    Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは一緒になってオキソ；
    －Ｘ－は、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ５）－；
    Ｒ５は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシル；
    で示される化合物（ただし、－Ｘ－が－ＮＨ－である場合は、Ｒ３はグアニジルで置換されたシクロヘキシルでない）もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. 式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ１ｃ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、－Ｘ－および＝Ｚは請求項１と同意義；
    ｎが１～４の整数；
    Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである）で示される、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. －Ｘ－が、－Ｎ（Ｒ５）－（式中、Ｒ５は請求項１と同意義）である、請求項２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. ＝Ｚが、＝Ｏである、請求項２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. Ｒ１ｃが、水素；非置換アルキル；または置換基群Ａ（置換基群Ａ：ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリール）から選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルである、請求項２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｒ３が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、環Ａは、アリールまたはヘテロアリール；
    ｓは、０～３の整数；
    Ｒ９は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシである）で示される基である、請求項２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. Ｒ３が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシである）で示される基である、請求項２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. Ｒ３が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （Ｒ９は、請求項７と同意義；Ｒ１０は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである）で示される基である、請求項２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. 式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｒ１ａ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、－Ｘ－および－Ｙ－は請求項１と同意義；
    ｎが１～４の整数；
    Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである）で示される、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. －Ｘ－が、－Ｎ（Ｒ５）－（式中、Ｒ５は請求項１と同意義）である、請求項１０記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. Ｒ２が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項１０記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  13. －Ｙ－が、－Ｏ－である、請求項１０記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  14. Ｒ１aが、水素；非置換アルキル；または置換基群Ａ（置換基群Ａ：ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリール）から選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルである、請求項１０記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  15. Ｒ３が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、環Ａは、アリールまたはヘテロアリール；
    ｓは、０～３の整数；
    Ｒ９は、請求項７と同意義）で示される基である、
    請求項１０記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  16. Ｒ３が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式中、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、請求項８と同意義）で示される基である、請求項１０に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  17. Ｒ３が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    （式中、Ｒ９は請求項７と同意義；Ｒ１０は請求項９と同意義）で示される基である、請求項１０に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  18. 　請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
  19. 　Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体拮抗剤である請求項１８記載の医薬組成物。
  20. 　Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療および／または予防のための、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  21. 　Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療薬および／または予防薬の製造のための、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
  22. 　請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療および／または予防方法。
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