KR20230159812A - 바이러스 증식 저해 작용을 갖는 트라이아진 유도체 및 그들을 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

바이러스 증식 저해 작용을 갖는 트라이아진 유도체 및 그들을 함유하는 의약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20230159812A
KR20230159812A KR1020237002784A KR20237002784A KR20230159812A KR 20230159812 A KR20230159812 A KR 20230159812A KR 1020237002784 A KR1020237002784 A KR 1020237002784A KR 20237002784 A KR20237002784 A KR 20237002784A KR 20230159812 A KR20230159812 A KR 20230159812A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound represented
compound
crystal
coronavirus
Prior art date
Application number
KR1020237002784A
Other languages
English (en)
Inventor
유키 다치바나
쇼타 우에하라
유토 우노
겐지 나카하라
요시유키 다오다
유키코 야마쓰
시게루 안도
미치히토 사사키
Original Assignee
시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
국립대학법인 홋가이도 다이가쿠
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드, 국립대학법인 홋가이도 다이가쿠 filed Critical 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
Publication of KR20230159812A publication Critical patent/KR20230159812A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

본 발명은, 코로나바이러스 3CL 프로테아제 저해 활성을 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 그들을 함유하는 의약 조성물을 제공한다. 또한, 의약원체로서 유용한 결정 및 그들을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
식:

으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

Description

바이러스 증식 저해 작용을 갖는 트라이아진 유도체 및 그들을 함유하는 의약 조성물{TRIAZINE DERIVATIVE HAVING VIRUS PROPAGATION INHIBITORY EFFECT, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME}
본 발명은, 코로나바이러스 3CL 프로테아제 저해 활성을 나타내는 화합물, 및 코로나바이러스 3CL 프로테아제 저해 활성을 나타내는 화합물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 3CL 프로테아제 저해 활성을 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 결정 및 공결정, 및 그들을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
니도바이러스목 코로나바이러스과 오르토코로나바이러스아과에 속하는 코로나바이러스는, 약 30킬로베이스의 게놈 사이즈를 가져, 기지의 RNA 바이러스에서는 최대급의 1본쇄 +쇄 RNA 바이러스이다. 코로나바이러스는 알파 코로나바이러스속, 베타 코로나바이러스속, 감마 코로나바이러스속 및 델타 코로나바이러스속의 4개로 분류되고, 인간에게 감염하는 코로나바이러스로서, 알파 코로나바이러스속의 2종류(HCoV-229E, HCoV-NL63) 및 베타 코로나바이러스속의 5종류(HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2)의 합계 7종류가 알려져 있다. 이 중, 4종류(HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, HCoV-OC43)는 감기의 병원체이지만, 나머지의 3종류는 중증 폐렴을 야기하는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 코로나바이러스(SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군(MERS) 코로나바이러스(MERS-CoV) 및 신형 코로나바이러스(SARS-CoV-2)이다.
2019년 12월에 중국 우한에서 발생한 신형 코로나바이러스 감염증(COVID-19)은 급속히 국제 사회에 만연하여, 2020년 3월 11일에 WHO로부터 팬데믹이 표명되었다. 2022년 1월 28일 시점에서 확인된 감염자수는 3.6억명 이상, 사망자수는 563만명 이상에 이른다(비특허문헌 1). SARS-CoV-2의 주된 감염 경로로서 비말 감염, 접촉 감염 및 에어로졸 감염이 보고되어 있고, SARS-CoV-2는 3시간 정도 에어로졸과 함께 공기 중을 계속 떠다녀, 감염력을 유지함이 확인되어 있다(비특허문헌 2). 잠복 기간은 2∼14일 정도이며, 발열(87.9%), 마른기침(67.7%), 권태감(38.1%), 담(33.4%) 등의 감기 유사 증상이 전형적이다(비특허문헌 3). 중증예에서는, 급성 호흡 궁박 증후군이나 급성 폐 장애, 간질성 폐렴 등에 의한 호흡기 부전이 일어난다. 또한, 신부전이나 간부전 등의 다장기 부전도 보고되어 있다.
일본에 있어서는, 기존 약의 드러그 리포지셔닝으로부터, 항바이러스약인 렘 데시비르, 항염증약인 덱사메타존, 류머티즘약인 바리시티닙이 COVID-19에 대한 치료약으로서 승인되고, 2022년 1월에 항IL-6 수용체 항체인 토실리주맙이 추가 승인되어 있다. 또한, 2021년 7월에, 항체 칵테일 요법인 로나프리브(카시리비맙/임데비맙)가 특례 승인되고, 2021년 9월에 소트로비맙이 특례 승인되고, 2021년 12월에 몰누피라비르가 특례 승인되었다. 이들 약제에 대한 유효성이나 안전성에 대해서는, 충분한 에비던스가 얻어지고 있지 않다. 따라서, COVID-19에 대한 치료약의 창제는 급무이다.
코로나바이러스는, 세포에 감염하면, 2개의 폴리단백질을 합성한다. 이 2개의 폴리단백질 중에는, 새로운 바이러스 입자를 만들어 내기 위한 구조 단백질, 바이러스 게놈을 만드는 복제 복합체, 2개의 프로테아제가 포함되어 있다. 프로테아제는, 바이러스로부터 합성된 폴리단백질을 절단하여, 각각의 단백질을 기능시키기 위해서 불가결한 작용을 한다. 2개의 프로테아제 중, 폴리단백질의 절단의 대부분을 담당하는 것이, 3CL 프로테아제(메인 프로테아제)이다(비특허문헌 4).
3CL 프로테아제를 표적으로 한, COVID-19 치료약으로서는, 2021년 6월, Pfizer사에 의한 PF-00835231의 프로드러그인 Lufotrelvir(PF-07304814)의 Phase 1b 시험의 완료가 ClinicalTrials.gov에 게재되었다(NCT04535167). 또한, 2021년 3월, Pfizer사는 신형 코로나바이러스 감염증에 대한 치료약 PF-07321332의 Phase 1 시험을 개시한다고 발표했다. PF-00835231, Lufotrelvir 및 PF-07321332의 구조식은 이하에 나타내는 바와 같아, 본 발명 화합물과는 화학 구조가 상이하다(비특허문헌 5, 12 및 13, 및 특허문헌 6 및 7).
PF-00835231:
[화학식 1]
Lufotrelvir(PF-07304814):
[화학식 2]
PF-07321332:
[화학식 3]
더욱이 2021년 7월, 하이리스크 인자를 가지는 COVID-19 환자를 대상으로 한, PF-07321332 및 리토나비르 병용의 Phase 2/3 시험이 개시됨이 ClinicalTrials.gov에 게재되었다(NCT04960202). 또한, 2021년 11월, Pfizer사의 홈페이지에 있어서, PAXLOVID(TM)(PF-07321332; 리토나비르)는, 성인의 하이리스크 환자에 있어서, 플라시보와 비교하여 입원 또는 사망의 리스크를 89% 감소시켰던 것이 보고되었다(비특허문헌 14). 더욱이, 2021년 12월, PAXLOVID(TM)는 미국에서 긴급 사용 허가가 승인되고, 2022년 2월 10일에 팍스로비드(등록상표) 팩이 일본에서 특례 승인되었다.
3CL 프로테아제 저해 활성을 갖는 화합물이 비특허문헌 5∼8에 개시되어 있지만, 어느 문헌에 있어서도 본 발명에 관련되는 화합물은 기재도 시사도 되어 있지 않다.
P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항 작용을 갖는 트라이아진 유도체 및 우라실 유도체가 특허문헌 1∼4 및 8∼12에 개시되어 있지만, 어느 문헌에 있어서도, 3CL 프로테아제 저해 활성 및 항바이러스 효과에 대해서는 기재도 시사도 되어 있지 않다.
항종양 효과를 갖는 트라이아진 유도체가 비특허문헌 9∼11에 개시되어 있지만, 어느 문헌에 있어서도, 코로나바이러스 3CL 프로테아제 저해 활성 및 항바이러스 효과에 대해서는 기재되지 않고, 또한, 본 발명에 관련되는 화합물은 기재도 시사도되어 있지 않다.
갈라닌 수용체 조절 작용을 갖는 트라이아진 유도체가 특허문헌 5에 개시되어 있지만, 어느 문헌에 있어서도, 코로나바이러스 3CL 프로테아제 저해 활성 및 항바이러스 효과에 대해서는 기재되어 있지 않고, 또한, 본 발명에 관련되는 화합물은 기재도 시사도 되어 있지 않다.
국제 공개 제2012/020749호 국제 공개 제2013/089212호 국제 공개 제2010/092966호 국제 공개 제2014/200078호 국제 공개 제2012/009258호 국제 공개 제2021/205298호 국제 공개 제2021/250648호 중국 특허출원공개 제113620888호 명세서 중국 특허출원공개 제113666914호 명세서 중국 특허출원공개 제113735838호 명세서 중국 특허출원공개 제113773300호 명세서 중국 특허출원공개 제113801097호 명세서
"COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering at Johns Hopkins University", ［online］, Johns Hopkins University, ［2022년 1월 28일 검색］, 인터넷<URL:https://coronavirus.jhu.edu/map.html> The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE(2020년), 382권, 1564∼1567페이지 "Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)", ［online］, 2020년 2월 28일, WHO, ［2021년 2월 8일 검색］, 인터넷<URL:https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf> Science(2003년), 300권, 1763∼1767페이지 "A comparative analysis of SARS-CoV-2 antivirals characterizes 3CLpro inhibitor PF-00835231 as a potential new treatment for COVID-19", Journal of Virology, 2021년 4월 26일, ［2022년 2월 15일 검색］, 인터넷<URL: https://journals.asm.org/doi/10.1128/JVI.01819-20><doi: 10.1128/JVI.01819-20> Cell Research(2020년), 30권, 678∼692페이지 Science(2020년), 368권, 409∼412페이지 ACS Central Science(2021년), 7권, 3호, 467∼475페이지 Cancer Treatment Reviews(1984년), 11권, Supplement 1, 99∼110페이지 Contributions to Oncology(1984년), 18권, 221∼234페이지 Arzneimittel-Forschung(1984년), 11권, 6호, 663∼668페이지 261st Am Chem Soc (ACS) Natl Meet · 2021-04-05 / 2021-04-16 · Virtual, N/A · Abst 243 Science(2021년), 374권, 1586∼1593페이지 "Pfizer＇s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk Of Hospitalization Or Death By 89% In Interim Analysis Of Phase 2/3 EPIC-HR Study", ［online］, 2021년 11월 5일, Pfizer Press Release, ［2022년 2월 15일 검색］, 인터넷＜URL: https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate＞
본 발명의 목적은, 코로나바이러스 3CL 프로테아제 저해 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것에 있다. 바람직하게는, 본 발명은, 항바이러스 작용, 특히 코로나바이러스의 증식 저해 작용을 갖는 화합물, 및 해당 화합물을 함유하는 의약을 제공한다. 또한, 본 발명의 목적은, 3CL 프로테아제 저해 활성을 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 결정 및 공결정, 및 그들을 함유하는 의약을 제공하는 것에 있다.
본 발명은, 이하에 관한 것이다.
(1) 식(I):
[화학식 4]
(식 중,
Y는, N 또는 CR7이고;
R7은, 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환된 알킬이고;
R1은, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 카바모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이고;
R2는, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기(단, 파라플루오로페닐, 파라클로로페닐 및 파라메틸페닐을 제외하다), 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기 또는 치환 혹은 비치환된 알킬이고;
R3은, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고;
-X-는, -NR6-, -CR6R6＇-, -O-, -S- 또는 단일 결합이고;
R6 및 R6＇는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환된 알킬이고;
m은, 0, 1 또는 2이고;
R5a는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환된 알킬이고;
R5b는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환된 알킬이고;
n은, 0, 1 또는 2이고;
R4a는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환된 알킬이고;
R4b는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환된 알킬이다)로 표시되는 화합물(단, 이하의 화합물:
[화학식 5]
을 제외한다), 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(AA1) 식:
[화학식 6]
으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(AA1＇) 식:
[화학식 7]
으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(AA2) 상기 항목(AA1) 또는 (AA1＇)에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 의약 조성물.
(AA3) 상기 항목(AA1) 또는 (AA1＇)에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 코로나바이러스 3CL 프로테아제 저해제.
(AA4) 상기 항목(AA1) 또는 (AA1＇)에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 코로나바이러스 증식 저해제.
(AA5) 코로나바이러스가, 알파 코로나바이러스 및/또는 베타 코로나바이러스인, 상기 항목(AA4)에 기재된 코로나바이러스 증식 저해제.
(AA6) 코로나바이러스가, SARS-CoV-2인, 상기 항목(AA4)에 기재된 코로나바이러스 증식 저해제.
(AA7) 상기 항목(AA1) 또는 (AA1＇)에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 코로나바이러스 3CL 프로테아제가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
(AA8) 코로나바이러스 3CL 프로테아제가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 항목(AA1) 또는 (AA1＇)에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1B) 식(I-B):
[화학식 8]
로 표시되는 화합물 및 푸마르산을 포함하는 복합체.
(2B) 식(I-B):
[화학식 9]
로 표시되는 화합물 및 푸마르산이, 1:1의 몰비로 존재하는 상기 항목(1B)에 기재된 복합체.
(3B) 상기 항목(1B) 또는 (2B)에 기재된 푸마르산 공결정.
(4B) 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 회절 각도(2θ): 9.5±0.2°, 10.9±0.2°, 18.6±0.2°, 23.5±0.2° 및 24.6±0.2°에 피크를 갖는, 상기 항목(3B)에 기재된 푸마르산 공결정 I형.
(5B) 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 회절 각도(2θ): 7.8±0.2°, 9.5±0.2°, 10.1±0.2°, 10.9±0.2°, 13.8±0.2°, 14.7±0.2°, 18.6±0.2°, 22.6±0.2°, 23.5±0.2° 및 24.6±0.2°에 피크를 갖는, 상기 항목(3B)에 기재된 푸마르산 공결정 I형.
(6B＇) 라만 스펙트럼에 있어서, 676.3cm-1±2cm-1, 748.0cm-1±2cm-1, 1029.3cm-1±2cm-1, 1374.4cm-1±2cm-1, 1515.5cm-1±2cm-1, 1665.7cm-1±2cm-1, 1715.7cm-1±2cm-1 및 1739.1cm-1±2cm-1에 라만 스펙트럼 피크를 갖는, 상기 항목(3B)에 기재된 푸마르산 공결정 I형.
(6B) 상기 항목(3B)∼(5B), (6B＇) 중 어느 하나에 기재된 공결정을 포함하는 의약 조성물.
(7B) 298K에서 측정했을 경우에, 이하의 결정학적 데이터:
공간군: P-1
a = 8.4ű0.5Å
b = 11.7ű0.5Å
c = 15.2ű0.5Å
α = 83.8°±0.5°
β = 78.9°±0.5°
γ = 77.1°±0.5°
에 의해 특징지어지는, 상기 항목(3B)에 기재된 푸마르산 공결정 I형.
(8B) 298K에서 측정했을 경우에, 실질적으로 이하와 동일한 결정학적 데이터:
공간군: P-1
a = 8.4374Å
b = 11.6780Å
c = 15.1612Å
α = 83.827°
β = 78.868°
γ = 77.147°
에 의해 특징지어지는, 상기 항목(3B)에 기재된 푸마르산 공결정 I형.
(9B) 이하의 (a)∼(c):
(a) 도 1에 실질적으로 일치하는 분말 X선 회절 패턴;
(b) 도 3에 실질적으로 일치하는 라만 스펙트럼; 및
(c) 도 4에 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량 곡선;
으로부터 선택되는 1 이상의 스펙트럼 및/또는 곡선에 의해 특징지어지는, 상기 항목(3B)에 기재된 푸마르산 공결정 I형.
(10B) 상기 항목(7B)∼(9B) 중 어느 하나에 기재된 공결정을 포함하는 의약 조성물.
본 발명에 따른 화합물은, 코로나바이러스 3CL 프로테아제에 대한 저해 활성을 가져, 코로나바이러스 감염증의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.
더욱이, 화합물(I-0115)의 푸마르산 공결정을 함유하는 의약 조성물은, 신형 코로나바이러스 감염증(COVID-19)의 치료제로서 매우 유용하다.
[도 1] 식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형(Form I)의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 가로축은 2θ(°)이고, 세로축은 강도(Count)를 나타낸다.
[도 2] 식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형(Form I)의 비대칭 단위 중의 구조도를 나타낸다.
[도 3] 식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형(Form I)의 라만 스펙트럼을 나타낸다. 가로축은 라만 시프트(cm-1)를 나타내고, 세로축은 피크 강도를 나타낸다.
[도 4] 식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형(Form I)의 DSC 분석 결과를 나타낸다. 가로축은 온도(℃)를, 세로축은 열량(W/g)을 나타낸다.
[도 5] 식(I-B)로 표시되는 화합물의 칼륨염 I형 결정(Form I)의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 가로축은 2θ(°)이고, 세로축은 강도(Count)를 나타낸다.
[도 6] 식(I-B)로 표시되는 화합물의 칼륨염 I형 결정(Form I)의 라만 스펙트럼을 나타낸다. 가로축은 라만 시프트(cm-1)를 나타내고, 세로축은 피크 강도를 나타낸다.
[도 7] 식(I-B)로 표시되는 화합물의 석신산 공결정 I형(Form I)의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 가로축은 2θ(°)이고, 세로축은 강도(Count)를 나타낸다.
[도 8] 식(I-B)로 표시되는 화합물의 석신산 공결정 I형(Form I)의 라만 스펙트럼을 나타낸다. 가로축은 라만 시프트(cm-1)를 나타내고, 세로축은 피크 강도를 나타낸다.
[도 9] 식(I-B)로 표시되는 화합물의 무수물 I형 결정(Form I)의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 가로축은 2θ(°)이고, 세로축은 강도(Count)를 나타낸다.
[도 10] 식(I-B)로 표시되는 화합물의 무수물 I형 결정(Form I)의 라만 스펙트럼을 나타낸다. 가로축은 라만 시프트(cm-1)를 나타내고, 세로축은 피크 강도를 나타낸다.
[도 11] 식(I-B)로 표시되는 화합물의 나트륨염 I형 결정(Form I)의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 가로축은 2θ(°)이고, 세로축은 강도(Count)를 나타낸다.
[도 12] 식(I-B)로 표시되는 화합물의 나트륨염 I형 결정(Form I)의 라만 스펙트럼을 나타낸다. 가로축은 라만 시프트(cm-1)를 나타내고, 세로축은 피크 강도를 나타낸다.
[도 13] 식(I-B)로 표시되는 화합물의 나트륨염 I형 결정(Form I)의 TG/DTA 분석 결과를 나타낸다. 세로축은 열량(μV) 또는 중량 변화(%)를 나타내고, 가로축은 온도(℃)를 나타낸다. 도 중의 Cel은, 섭씨도(℃)를 의미한다.
이하에 본 명세서에 있어서 이용되는 각 용어의 의미를 설명한다. 각 용어는 특별히 예고가 없는 한, 단독으로 이용되는 경우도, 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 경우도, 동일한 의미로 이용된다.
「로 이루어지는」이라고 하는 용어는, 구성 요건만을 가짐을 의미한다.
「포함하는」이라고 하는 용어는, 구성 요건으로 한정되지 않고, 기재되어 있지 않은 요소를 배제하지 않음을 의미한다.
이하, 본 발명에 대해 실시형태를 나타내면서 설명한다. 본 명세서의 전체에 걸쳐, 단수형의 표현은, 특별히 언급하지 않는 한, 그의 복수형의 개념도 포함함이 이해되어야 한다. 따라서, 단수형의 관사(예를 들어, 영어의 경우는 「a」, 「an」, 「the」 등)는, 특별히 언급하지 않는 한, 그의 복수형의 개념도 포함함이 이해되어야 한다.
또한, 본 명세서에 있어서 사용되는 용어는, 특별히 언급하지 않는 한, 당 상기 분야에서 통상 이용되는 의미로 이용됨이 이해되어야 한다. 따라서, 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서 중에서 사용되는 모든 전문 용어 및 과학기술 용어는, 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모순되는 경우, 본 명세서(정의를 포함하여)가 우선한다.
「할로젠」이란, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자, 및 아이오딘 원자를 포함한다. 특히 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하다.
「알킬」이란, 탄소수 1∼15, 바람직하게는 탄소수 1∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼6, 더 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 아이소헥실, n-헵틸, 아이소헵틸, n-옥틸, 아이소옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다.
「알킬」의 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸을 들 수 있다. 더 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, tert-뷰틸을 들 수 있다.
「방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 방향족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다. 6원 방향족 탄소환식기로서는, 예를 들어, 페닐을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의, 방향족 환식기를 의미한다.
2환 이상의 방향족 헤테로환식기는, 단환 또는 2환 이상의 방향족 헤테로환식기에, 상기 「방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합된 것도 포함하고, 해당 결합손은 어느 환에 갖고 있어도 된다.
단환의 방향족 헤테로환식기로서는, 5∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 5원 방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들어, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨릴, 싸이엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴 등을 들 수 있다.
2환의 방향족 헤테로환식기로서는, 8∼10원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 9원 또는 10원이다. 예를 들어, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 프테리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 벤조트라이아졸릴, 이미다조피리딜, 트라이아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다진일, 옥사졸로피리딜, 싸이아졸로피리딜 등을 들 수 있다. 9원 방향족 헤테로환식기로서는, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 퓨린일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조퓨란일, 이미다조피리딜, 트라이아졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 싸이아졸로피리딜 등을 들 수 있다.
R1에 있어서의 「치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기」의 치환기로서는, 예를 들어,
할로젠; 사이아노; 하이드록시;
치환 알킬(치환기로서는, 할로젠, 하이드록시, 카바모일, 방향족 탄소환식기, 비방향족 탄소환식기); 비치환 알킬;
비치환 알킬옥시;
비치환 알킬옥시카보닐;
비치환 방향족 탄소환식기;
를 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
R2에 있어서의 「치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기」의 치환기로서는, 예를 들어,
할로젠; 사이아노;
치환 알킬(치환기로서는, 할로젠); 비치환 알킬;
치환 알킬옥시(치환기로서는, 할로젠, 방향족 탄소환식기); 비치환 알킬옥시;
를 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
R3에 있어서의 「치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기」의 치환기로서는, 예를 들어,
할로젠; 하이드록시;
치환 알킬(치환기로서는, 할로젠, 하이드록시, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 알킬 아미노, 알킬 카보닐 아미노, 알킬카바모일, 알킬설폰일, 비방향족 탄소환식기, 비방향족 헤테로환식기); 비치환 알킬;
을 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
식(I)로 표시되는 화합물은, 특정의 이성체로 한정하는 것은 아니고, 모든 가능한 이성체(예를 들어, 케토-엔올 이성체, 이민-엔아민 이성체, 다이아스테레오 이성체, 광학 이성체, 회전 이성체 등), 라세미체 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 식(I)에 있어서 Y가 N이고, X가 NH인 화합물은, 이하와 같은 호변 이성체를 포함한다.
[화학식 10]
예를 들어, 화합물(I-0115)는, 이하와 같은 호변 이성체를 포함한다.
[화학식 11]
식(I)로 표시되는 화합물의 1개 이상의 수소, 탄소 및/또는 다른 원자는, 각각 수소, 탄소 및/또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다. 그와 같은 동위체의 예로서는, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I 및 36Cl과 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 아이오딘 및 염소가 포함된다. 식(I)로 표시되는 화합물은, 그와 같은 동위체로 치환된 화합물도 포함한다. 해당 동위체로 치환된 화합물은, 의약품으로서도 유용하고, 식(I)로 표시되는 화합물의 모든 방사성 표지체를 포함한다. 또한 해당 「방사성 표지체」를 제조하기 위한 「방사성 표지화 방법」도 본 발명에 포함되고, 해당 「방사성 표지체」는, 대사 약물 동태 연구, 결합 어세이에 있어서의 연구 및/또는 진단의 툴로서 유용하다.
또한, 본 발명의 결정은 중수소 변환체여도 된다. 본 발명의 결정은 동위 원소(예, 3H, 14C, 35S, 125I 등)로 표지되어 있어도 된다.
식(I)로 표시되는 화합물의 방사성 표지체는, 당해 기술 분야에서 주지된 방법으로 조제할 수 있다. 예를 들어, 식(I)로 표시되는 트리튬 표지 화합물은, 트리튬을 이용한 촉매적 탈할로젠화 반응에 의해, 식(I)로 표시되는 특정의 화합물에 트리튬을 도입함으로써 조제할 수 있다. 이 방법은, 적절한 촉매, 예를 들어 Pd/C의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 식(I)로 표시되는 화합물이 적절히 할로젠 치환된 전구체와 트리튬 가스를 반응시키는 것을 포함한다. 트리튬 표지 화합물을 조제하기 위한 다른 적절한 방법은, “Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds(Part A), Chapter 6(1987년)”을 참조할 수 있다. 14C-표지 화합물은, 14C 탄소를 갖는 원료를 이용하는 것에 의해 조제할 수 있다.
식(I)로 표시되는 화합물의 제약상 허용되는 염으로서는, 예를 들어, 식(I)로 표시되는 화합물과, 알칼리 금속(예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토류 금속(예를 들어, 칼슘, 바륨 등), 마그네슘, 전이 금속(예를 들어, 아연, 철 등), 암모니아, 유기 염기(예를 들어, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 메글루민, 에틸렌다이아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등) 및 아미노산의 염, 또는 무기산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브로민화 수소산, 인산, 아이오딘화 수소산 등), 및 유기산(예를 들어, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 석신산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 트라이플루오로아세트산 등)의 염을 들 수 있다. 이들 염은, 통상 행해지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 용매화물(예를 들어, 수화물 등), 공결정 및/또는 결정 다형을 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종의 용매화물, 공결정 및 결정 다형도 포함한다. 「용매화물」은, 식(I)로 표시되는 화합물에 대해, 임의의 수의 용매 분자(예를 들어, 물 분자 등)와 배위하고 있어도 된다. 또한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 재결정함으로써 결정 다형을 형성하는 경우가 있다.
본 명세서 중에서 이용하는 「결정」이란, 구성하는 원자, 이온, 분자 등이 삼차원적으로 규칙 바르게 배열된 고체를 의미하고, 그와 같은 규칙 바른 내부 구조를 가지지 않는 비정질 고체와는 구별된다. 본 발명의 결정은, 단결정, 쌍정, 다결정 등이어도 된다.
더욱이, 「결정」에는, 조성이 동일하면서 결정 중의 배열이 상이한 「결정 다형」이 존재하는 경우가 있고, 그들을 포함하여 「결정 형태」라고 한다.
더하여, 식(I)로 표시되는 화합물은, 이들의 제약상 허용되는 염 또는 이들의 제약상 허용되는 용매화물로 변환해도 된다. 본 발명의 결정은, 이들의 염, 수화물, 용매화물, 결정 다형의 어느 것이어도 되고, 2개 이상의 혼합물이어도, 발명의 범위 내에 포함될 것이 의도된다.
결정 형태 및 결정화도는, 예를 들어, 분말 X선 회절 측정, 라만 분광법, 적외 흡수 스펙트럼 측정법, 수분 흡탈착 측정, 시차 주사 열량 측정, 용해 특성을 포함하는 많은 기술에 의해 측정할 수 있다.
본 명세서 중에서 이용하는 「공결정」이란, 예를 들어, 식(I-B)로 표시되는 화합물과 카운터 분자가 동일 결정 격자 내에 규칙적으로 배열되는 것을 의미하고, 임의의 수의 카운터 분자를 포함하고 있어도 된다. 또한, 공결정이란, 화합물과 카운터 분자의 분자간 상호작용이, 수소 결합, 반데르발스력 등의, 비공유 결합성 또한 비이온성의 화학적 상호작용을 개재시키는 것을 말한다. 공결정은, 화합물이 본질적으로 무전하 또는 중성인 그대로라고 하는 점에서, 염과 구별된다. 공결정은, 카운터 분자가 물 혹은 용매는 아니라고 하는 점에서 수화물 또는 용매화물과 구별된다.
본 발명의 식(I-B)로 표시되는 화합물을 포함하는 복합체는, 광의로는, 염, 공결정 및 포접 화합물, 또는 그의 용매화물을 포함한다.
본 명세서 중에서 이용하는 「용매화물」이란, 예를 들어 식(I) 및 식(I-B)로 표시되는 화합물에 대해, 임의의 수의 용매 분자와 규칙 바르게 배열되어 있는 것을 말한다.
용매 분자로서는, 예를 들어, 아세토나이트릴, 클로로벤젠, 클로로폼, 사이클로헥세인, 1,2-다이클로로에텐, 다이클로로메테인, 1,2-다이메톡시에테인, N,N-다이메틸아세트아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, 1,4-다이옥세인, 2-에톡시에탄올, 에틸렌 글라이콜, 폼아마이드, 헥세인, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸 뷰틸 케톤, 메틸사이클로헥세인, N-메틸피롤리돈, 나이트로메테인, 피리딘, 설폴레인, 테트랄린, 톨루엔, 1,1,2-트라이클로로에텐, 자일렌, 아세트산, 아니솔, 1-뷰탄올, 2-뷰탄올, 아세트산 n-뷰틸, t-뷰틸 메틸 에터, 큐멘, 다이메틸설폭사이드, 아세트산 에틸, 다이에틸 에터, 폼산 에틸, 폼산, 헵테인, 아세트산 아이소뷰틸, 아세트산 아이소프로필, 아세트산 메틸, 3-메틸-1-뷰탄올, 메틸 에틸 케톤, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜테인, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세트산 프로필, 테트라하이드로퓨란, 물(즉 수화물), 에탄올, 아세톤, 1,1-다이에톡시프로페인, 1,1-다이메톡시메테인, 2,2-다이메톡시프로페인, 아이소옥테인, 아이소프로필 에터, 메틸 아이소프로필 케톤, 메틸테트라하이드로퓨란, 석유 에터, 트라이클로로아세트산 및 트라이플루오로아세트산, 바람직하게는, 아세트산, 아니솔, 1-뷰탄올, 2-뷰탄올, 아세트산 n-뷰틸, t-뷰틸 메틸 에터, 큐멘, 다이메틸설폭사이드, 아세트산 에틸, 다이에틸 에터, 폼산 에틸, 폼산, 헵테인, 아세트산 아이소뷰틸, 아세트산 아이소프로필, 아세트산 메틸, 3-메틸-1-뷰탄올, 메틸 에틸 케톤, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜테인, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세트산 프로필, 테트라하이드로퓨란, 물(즉 수화물), 에탄올, 아세톤, 1,1-다이에톡시프로페인, 1,1-다이메톡시메테인, 2,2-다이메톡시프로페인, 아이소옥테인, 아이소프로필 에터, 메틸 아이소프로필 케톤, 메틸 테트라하이드로퓨란, 석유 에터, 트라이클로로아세트산 및 트라이플루오로아세트산, 보다 바람직하게는, 물(즉 수화물), 에탄올, 아세톤, 1,1-다이에톡시프로페인, 1,1-다이메톡시메테인, 2,2-다이메톡시프로페인, 아이소옥테인, 아이소프로필 에터, 메틸 아이소프로필 케톤, 메틸테트라하이드로퓨란, 석유 에터, 트라이클로로아세트산 및 트라이플루오로아세트산 등을 들 수 있다.
또한, 식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 공결정 및 복합체는, 대기 중에 방치하는 것에 의해, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착되는 경우나, 수화물을 형성하는 경우가 있다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 프로드러그를 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종의 프로드러그도 포함한다. 프로드러그는, 화학적 또는 대사적으로 분해될 수 있는 기를 갖는 본 발명 화합물의 유도체이며, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 인비보에 있어서 약학적으로 활성인 본 발명 화합물이 되는 화합물이다. 프로드러그는, 생체내에 있어서의 생리 조건하에서 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 받아 식(I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해되어 식(I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물 등을 포함한다. 적당한 프로드러그 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들어 “Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985”에 기재되어 있다. 프로드러그는, 그것 자신이 활성을 갖는 경우가 있다.
(분말 X선 회절(XRPD))
분말 X선 회절(XRPD)은, 고체의 결정 형태 및 결정성을 측정하기 위한 가장 감도가 좋은 분석법의 하나이다. X선이 결정에 조사되면, 결정 격자면에서 반사되고, 서로 간섭되어, 구조의 주기에 대응한 질서정연한 회절선을 나타낸다. 한편, 비정질 고체에 대해서는, 통상, 그 구조 중에 질서정연한 반복 주기를 갖지 않기 때문에, 회절 현상은 일어나지 않아, 특징이 없는 브로드한 XRPD 패턴(할로 패턴이라고도 불린다)을 나타낸다.
식(I-B)로 표시되는 화합물의 결정 형태는, 분말 X선 회절 패턴 및 특징적인 회절 피크에 의해 식별 가능하다. 식(I-B)로 표시되는 화합물의 결정 형태는, 특징적인 회절 피크의 존재에 의해 다른 결정 형태와 구별할 수 있다.
본 명세서 중에서 이용하는 특징적인 회절 피크는, 관측된 회절 패턴으로부터 선택되는 피크이다. 특징적인 회절 피크는, 바람직하게는 회절 패턴에 있어서의 약 10개, 보다 바람직하게는 약 5개, 더 바람직하게는 약 3개로부터 선택된다.
복수의 결정을 구별하는 데 있어서는, 피크의 강도보다도, 당해 결정에서 확인되고 다른 결정에서는 확인되지 않는 피크가, 그 결정을 특정하는 데 있어서 바람직한 특징적인 피크가 된다. 그러한 특징적인 피크이면, 1개 또는 2개의 피크로도, 당해 결정을 특징지을 수 있다. 측정하여 얻어진 차트를 비교하여, 이들의 특징적인 피크가 일치하면, 분말 X선 회절 패턴이 실질적으로 일치한다고 말할 수 있다.
일반적으로, 분말 X선 회절에 있어서의 회절 각도(2θ)는 ±0.2°의 범위 내에서 오차가 생길 수 있기 때문에, 분말 X선 회절의 회절 각도의 값은 ±0.2° 정도의 범위 내의 수치도 포함하는 것으로서 이해될 필요가 있다. 따라서, 분말 X선 회절에 있어서의 피크의 회절 각도가 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라, 피크의 회절 각도가 ±0.2°정도의 오차로 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.
이하의 표 및 도에 있어서 표시되는 피크의 강도는, 일반적으로, 많은 인자, 예를 들어 X선빔에 대한 결정의 선택 배향의 효과, 조대 입자의 영향, 분석되는 물질의 순도 또는 샘플의 결정화도에 의해 변동할 수 있음이 알려져 있다. 또한, 피크 위치에 대해서도, 샘플 높이의 변동에 기초하여 시프트할 수 있다. 더욱이, 상이한 파장을 사용하여 측정하면 브래그식(nλ=2dsinθ)에 따라 상이한 시프트가 얻어지지만, 이와 같은 다른 파장의 사용에 의해 얻어지는 다른 XRPD 패턴도, 본 발명의 범위에 포함된다.
(단결정 구조 해석)
결정을 특정하는 방법의 하나로, 당해 결정에 있어서의 결정학적 파라미터, 더욱이, 원자 좌표(각 원자의 공간적인 위치 관계를 나타내는 값) 및 3차원 구조 모델을 얻을 수 있다. 사쿠라이 도시오저 「X선 구조 해석의 안내」 쇼카보 출판사 발행(1983년), Stout & Jensen저 X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968) 등을 참조. 본 발명과 같은 복합체, 염, 광학 이성체, 호변 이성체, 기하 이성체의 결정의 구조를 동정할 때에는, 단결정 구조 해석이 유용하다.
(라만 분광법)
라만 스펙트럼은 분자 또는 복합체계의 진동의 특징을 나타낸다. 그 기원은 분자와 광선을 포함하는 광의 입자인 광자 사이의 비탄성적인 충돌에 있다. 분자와 광자의 충돌은 에너지의 교환을 가져오고, 그 결과 에너지가 변화하여, 이것에 의해 광자의 파장이 변화한다. 즉, 라만 스펙트럼은, 대상 분자에 광자가 입사되었을 때에 발해지는, 극히 파장이 좁은 스펙트럼선이기 때문에, 광원으로서는 레이저 등이 이용된다. 각 라만선의 파장은 입사광으로부터의 파수 시프트에 의해 표시되고, 이것은 라만선과 입사광의 파장의 역수 사이의 차이다. 라만 스펙트럼은 분자의 진동 상태를 측정하는 것이고, 이것은 그 분자 구조에 의해 결정된다.
일반적으로, 라만 스펙트럼 피크(cm-1)는 ±2cm-1의 범위 내에서 오차가 생길 수 있으므로, 상기의 라만 스펙트럼 피크의 값은 ±2cm-1 정도의 범위 내의 수치도 포함하는 것으로서 이해될 필요가 있다. 따라서, 라만 스펙트럼에 있어서의 라만 스펙트럼 피크가 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라, 라만 스펙트럼 피크가 ±2cm-1 정도의 오차로 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.
(시차 주사 열량 측정법(DSC))
DSC는, 열 분석의 주요한 측정 방법의 하나로, 원자·분자의 집합체로서의 물질의 열적 성질을 측정하는 방법이다.
DSC에 의해, 의약 활성 성분의 온도 또는 시간에 따른 열량의 변화를 측정하고, 얻어진 데이터를 온도 또는 시간에 대해서 플롯하는 것에 의해 시차 주사 열량 곡선이 얻어진다. 시차 주사 열량 곡선으로부터, 의약 활성 성분이 융해될 때의 온셋 온도, 융해에 수반하는 흡열 피크 곡선의 최대치 및 엔탈피에 관한 정보를 얻을 수 있다.
DSC에 대해, 관찰되는 온도는, 온도 변화 속도 및 이용하는 시료 조제 기법 및 특정의 장치에 의존할 수 있음이 알려져 있다. 따라서, DSC에 있어서의 「융점」이란 시료의 조제 기법의 영향을 받기 어려운 온셋 온도를 가리킨다. 시차 주사 열량 곡선으로부터 얻어지는 온셋 온도에 있어서의 오차 범위는 대략 ±2℃이다. 결정의 동일성의 인정에 있어서는, 융점뿐만 아니라 전체적인 패턴이 중요하고, 측정 조건이나 측정 기기에 의해 다소는 변화할 수 있다.
(시차열 열중량 동시 측정법(TG/DTA))
TG/DTA는, 열 분석의 주요한 측정 방법의 하나로, 원자·분자의 집합체로서의 물질의 중량 및 열적 성질을 측정하는 방법이다.
TG/DTA는, 의약 활성 성분의 온도 또는 시간에 따른 중량 및 열량의 변화를 측정하는 방법이며, 얻어진 데이터를 온도 또는 시간에 대해서 플롯하는 것에 의해, TG(열중량) 및 DTA(시차열) 곡선이 얻어진다. TG/DTA 곡선으로부터, 의약 활성 성분의 분해, 탈수, 산화, 환원, 승화, 증발에 관한 중량 및 열량 변화의 정보를 얻을 수 있다.
TG/DTA에 대해, 관찰되는 온도, 중량 변화는, 온도 변화 속도 및 이용하는 시료 조제 기법 및 특정의 장치에 의존할 수 있음이 알려져 있다. 따라서, TG/DTA에 있어서의 「융점」이란 시료의 조제 기법의 영향을 받기 어려운 온셋 온도를 가리킨다. 결정의 동일성의 인정에 있어서는, 융점뿐만 아니라 전체적인 패턴이 중요하고, 측정 조건이나 측정 기기에 의해 다소는 변화할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은, 코로나바이러스 3CL 프로테아제 저해 활성을 갖기 때문에, 코로나바이러스 3CL 프로테아제가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다. 본 발명에 있어서 「치료제 및/또는 예방제」라고 하는 경우, 증상 개선제도 포함한다. 코로나바이러스 3CL 프로테아제가 관여하는 질환으로서는, 바이러스 감염증을 들 수 있고, 바람직하게는 코로나바이러스 감염증을 들 수 있다.
하나의 태양으로서, 코로나바이러스로서는, 인간에게 감염하는 코로나바이러스를 들 수 있다. 인간에게 감염하는 코로나바이러스로서는, HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV, 및/또는 SARS-CoV-2를 들 수 있다.
하나의 태양으로서, 코로나바이러스로서는, 알파 코로나바이러스 및/또는 베타 코로나바이러스, 보다 바람직하게는 베타 코로나바이러스를 들 수 있다.
하나의 태양으로서, 알파 코로나바이러스로서는, HCoV-229E 및 HCoV-NL63을 들 수 있다. 특히 바람직하게는, HCoV-229E를 들 수 있다.
하나의 태양으로서, 베타 코로나바이러스로서는, HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV, 및/또는 SARS-CoV-2를 들 수 있다. 바람직하게는 HCoV-OC43 또는 SARS-CoV-2, 특히 바람직하게는 SARS-CoV-2를 들 수 있다.
하나의 태양으로서, 베타 코로나바이러스로서는, 베타 코로나바이러스 A 계통(β-coronavirus lineage A), 베타 코로나바이러스 B 계통(β-coronavirus lineage B), 및 베타 코로나바이러스 C 계통(β-coronavirus lineage C)을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 베타 코로나바이러스 A 계통(β-coronavirus lineage A), 및 베타 코로나바이러스 B 계통(β-coronavirus lineage B), 특히 바람직하게는 베타 코로나바이러스 B 계통(β-coronavirus lineage B)을 들 수 있다.
하나의 태양으로서, 베타 코로나바이러스로서는, 사르베코바이러스아속을 들 수 있다.
베타 코로나바이러스 A 계통(β-coronavirus lineage A)로서는, 예를 들어 HCoV-HKU1 및 HCoV-OC43, 바람직하게는, HCoV-OC43을 들 수 있다. 베타 코로나바이러스 B 계통(β-coronavirus lineage B)로서는, 예를 들어 SARS-CoV 및 SARS-CoV-2, 바람직하게는 SARS-CoV-2를 들 수 있다. 베타 코로나바이러스 C 계통(β-coronavirus lineage C)로서는, 바람직하게는 MERS-CoV를 들 수 있다.
하나의 태양으로서, 코로나바이러스로서는, HCoV-229E, HCoV-OC43, 및/또는 SARS-CoV-2, 특히 바람직하게는 SARS-CoV-2를 들 수 있다.
코로나바이러스 감염증으로서는, HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43, HCoV-HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV, 및/또는 SARS-CoV-2에 의한 감염증을 들 수 있다. 바람직하게는, HCoV-229E, HCoV-OC43, 및/또는 SARS-CoV-2에 의한 감염증, 특히 바람직하게는, SARS-CoV-2에 의한 감염증을 들 수 있다.
코로나바이러스 감염증으로서는, 특히 바람직하게는, 신형 코로나바이러스 감염증(COVID-19)을 들 수 있다.
(본 발명의 화합물의 제조법)
본 발명에 따른 식(I)로 표시되는 화합물은, 예를 들어, 하기에 나타내는 일반적 합성법에 의해 제조할 수 있다. 추출, 정제 등은, 통상의 유기 화학의 실험에서 행하는 처리를 행하면 된다.
본 발명의 화합물은, 당해 분야에 있어서 공지된 수법을 참고로 하면서 제조할 수 있다. 예를 들어, WO2010092966, WO2012020749, WO2013089212, WO2014200078, WO2012020742 및 WO2013118855를 참고로 하여 제조할 수 있다.
(A법) Y가 N이며, X가 NR6 또는 O인 경우
[화학식 12]
(식 중, Alk는 C1-C3 알킬이고, Lg1은 탈리기이고, 그 외의 기호는 상기와 동의이다.)
(제 1 공정)
화합물(a-1) 또는 그의 염산염 혹은 브로민산염 등을, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N,N＇-다이메틸이미다졸리딘온, 다이메틸설폭사이드, THF 등의 용매 중, DBU, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 염기(바람직하게는, DBU)의 존재하, -20℃∼50℃, 바람직하게는 -10℃∼빙랭하에서, 아이소사이아네이트(a-2) 또는 1-카바모일이미다졸(a-2＇)와 반응시킨다. 계속하여, 반응 혼합물을, 1,1＇-카보닐다이이미다졸, 포스젠, 트라이포스젠 등의 카보닐화제, 및 DBU, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 염기(바람직하게는, DBU)와, -20℃∼50℃, 바람직하게는 -10℃∼빙랭하에서, 반응시키는 것에 의해 화합물(a-3)을 제조할 수 있다.
(제 2 공정)
화합물(a-3)을 아세토나이트릴, 아세톤, DMF, DMSO 등의 용매 중, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, N,N-다이아이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하, 50℃∼가열 환류하, 바람직하게는 가열 환류하에서, 화합물(a-4)와 반응시키는 것에 의해, 화합물(a-5)를 제조할 수 있다.
탈리기로서는, 예를 들어, 할로젠 및 -OSO2(CtF2t+1)(식 중, t는 1∼4의 정수) 등을 들 수 있다. 할로젠으로서는, 염소, 아이오딘 및 브로민이 바람직하고, -OSO2(CtF2t+1)기로서는, -OTf기(트라이플루오로메테인설폰산 에스터)가 바람직하다.
(제 3 공정)
화합물(a-5)를 NMP, DMF, DMA, DMSO, tert-뷰탄올, 2-메틸-2-뷰탄올 등의 용매 중, 아세트산 등의 산의 존재하 또는 비존재하, 60℃∼150℃, 바람직하게는 80℃∼120℃에서, 화합물(a-6) 또는 화합물(a-6＇)와 반응시키는 것에 의해, 화합물(I-a)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은, 코로나바이러스 3CL 프로테아제 저해 활성을 갖기 때문에, 바이러스 감염증의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다.
더욱이 본 발명 화합물은, 의약으로서의 유용성을 구비하고 있고, 바람직하게는, 하기의 어느 하나, 또는 복수의 우수한 특징을 갖고 있다.
a) CYP 효소(예를 들어, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 등)에 대한 저해 작용이 약하다.
b) 높은 바이오어베일러빌리티, 적당한 클리어런스 등 양호한 약물 동태를 나타낸다.
c) 대사 안정성이 높다.
d) CYP 효소(예를 들어, CYP3A4)에 대해, 본 명세서에 기재하는 측정 조건의 농도 범위 내에서 불가역적 저해 작용을 나타내지 않는다.
e) 변이원성을 갖지 않는다.
f) 심혈관계의 리스크가 낮다.
g) 높은 용해성을 나타낸다.
h) 단백질 비결합률(fu치)이 높다.
i) 높은 코로나바이러스 3CL 프로테아제 선택성을 갖고 있다.
j) 높은 코로나바이러스 증식 저해 활성을 갖고 있다. 예를 들어, 인간 혈청(HS) 또는 인간 혈청 알부민(HSA) 첨가하에 있어서, 높은 코로나바이러스 증식 저해 활성을 갖고 있다.
코로나바이러스 증식 저해제로서는, 예를 들어 후술하는 CPE 억제 효과 확인 시험(SARS-CoV-2)에 있어서, 예를 들어 EC50이 10μM 이하, 바람직하게는 1μM 이하, 보다 바람직하게는 100nM 이하인 태양을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 염·결정·복합체·공결정은, 의약으로서의 유용성을 구비하고 있고, 바람직하게는, 하기의 어느 하나, 또는 복수의 우수한 특징을 갖고 있다.
bb) 높은 바이오어베일러빌리티, 적당한 클리어런스, 높은 AUC, 높은 최고 혈중 농도 등, 양호한 약물 동태를 나타낸다.
gg) 높은 용해성, 높은 화학 안정성, 낮은 흡습성을 나타낸다.
본 발명의 의약 조성물은, 경구적, 비경구적의 어느 방법으로도 투여할 수 있다. 비경구 투여의 방법으로서는, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이, 질내 투여 등을 들 수 있다.
경구 투여의 경우는 통상적 방법에 따라, 내용 고형 제제(예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제 등), 내용 액제(예를 들어, 현탁제, 유제, 엘릭실제, 시럽제, 리모나데제, 주정제, 방향수제, 익스트랙트제, 전제(煎劑), 팅크제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로 조제하여 투여하면 된다. 정제는, 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 박칼정, 추어블정 또는 구강내 붕괴정이어도 되고, 산제 및 과립제는 드라이 시럽이어도 되고, 캡슐제는, 소프트 캡슐제, 마이크로캡슐제 또는 서방성 캡슐제여도 된다.
비경구 투여의 경우는, 주사제, 점적제, 외용제(예를 들어, 점안제, 점비제, 점이제, 에어졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 가글제, 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 첩부제, 퍼프제, 외용 산제, 좌제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로도 호적하게 투여할 수 있다. 주사제는, O/W, W/O, O/W/O, W/O/W형 등의 에멀션이어도 된다.
본 발명 화합물의 유효량에 그 제형에 적합한 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라서 혼합하여, 의약 조성물로 할 수 있다. 더욱이, 해당 의약 조성물은, 본 발명 화합물의 유효량, 제형 및/또는 각종 의약용 첨가제를 적절히 변경하는 것에 의해, 소아용, 고령자용, 중증 환자용 또는 수술용의 의약 조성물로 할 수도 있다. 예를 들어, 소아용 의약 조성물은, 신생아(출생 후 4주 미만), 유아(乳兒)(출생 후 4주∼1세 미만) 유아(幼兒)(1세 이상 7세 미만), 소아(7세 이상 15세 미만) 혹은 15세∼18세의 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 고령자용 의약 조성물은, 65세 이상의 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 의약 조성물(예를 들어, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형을 포함하는 의약 조성물)의 투여량은, 환자의 연령, 체중, 질병의 종류나 정도, 투여 경로 등을 고려한 다음에 설정하는 것이 바람직하지만, 경구 투여하는 경우, 통상 0.05∼200mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.1∼100mg/kg/일의 범위 내이다. 비경구 투여의 경우에는 투여 경로에 따라 크게 상이하지만, 통상 0.005∼200mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01∼100mg/kg/일의 범위 내이다. 이것을 1일 1회∼수회로 나누어 투여하면 된다.
본 발명 화합물은, 해당 화합물의 작용의 증강 또는 해당 화합물의 투여량의 저감 등을 목적으로 하여, 예를 들어, 다른 신형 코로나바이러스 감염증(COVID-19)의 치료약(해당 치료약으로서는, 승인을 받은 약제, 및 개발 중 또는 향후 개발되는 약제를 포함한다)(이하, 병용 약제라고 칭한다)과 조합하여 이용해도 된다. 이 때, 본 발명 화합물과 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대해, 동시에 투여해도 되고, 시간차를 두어 투여해도 된다. 더욱이, 본 발명 화합물과 병용 약제는, 각각의 활성 성분을 포함하는 2종류 이상의 제제로서 투여되어도 되고, 그들 활성 성분을 포함하는 단일의 제제로서 투여되어도 된다.
병용 약제의 투여량은, 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제의 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명 화합물 1중량부에 대해, 병용 약제를 0.01∼100중량부 이용하면 된다.
실시예
이하에 실시예 및 참고예, 및 시험예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 명세서 중에서 이용하는 약어는 이하의 의미를 나타낸다.
Boc: tert-뷰톡시카보닐
DBU: 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센
DMA: N,N-다이메틸아세트아마이드
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO: 다이메틸설폭사이드
DTT: 다이싸이오트레이톨
EDC: 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드
EDT: 1,2-에테인다이싸이올
EDTA: 에틸렌다이아민 사아세트산
FBS: 소 태아 혈청
HOBT: 1-하이드록시벤조트라이아졸
LHMDS: 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드
MEM: 이글 최소 필수 배지
NMP: N-메틸피롤리돈
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
mM: mmol/L
μM: μmol/L
nM: nmol/L
(화합물의 동정 방법)
각 실시예에서 얻어진 NMR 분석은 400MHz에서 행하고, DMSO-d6, CDCl3을 이용하여 측정했다. 또한, NMR 데이터를 나타내는 경우는, 측정한 모든 피크를 기재하고 있지 않는 경우가 존재한다.
명세서 중에 RT라고 있는 것은, LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분석에서의 리텐션 타임을 나타내고, 이하의 조건에서 측정했다.
(측정 조건 1)
컬럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i.d. 2.1x50mm)(Waters)
유속: 0.8mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: ［A］는 0.1% 폼산 함유 수용액, ［B］는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그래디언트: 3.5분간으로 5%-100% 용매［B］의 리니어 그래디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매［B］를 유지했다.
한편, 명세서 중, MS(m/z)라는 기재는, 질량 분석으로 관측된 값을 나타낸다.
(분말 X선 회절 패턴의 측정)
일본 약국방의 일반 시험법에 기재된 분말 X선 회절 측정법에 따라, 각 실시예에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 측정을 행했다. 측정 조건을 이하에 나타낸다.
(장치)
리가쿠사제 SmartLab
(조작 방법)
측정법: 반사법
사용 파장: CuKα선
관 전류: 200mA
관 전압: 45kV
시료 플레이트: 알루미늄
X선의 입사각: 2.5°
샘플링 폭: 0.02°
검출기: HyPix-3000(2차원 검출 모드)
(단결정 구조 해석의 측정과 해석 방법)
단결정 구조 해석의 측정 조건 및 해석 방법을 이하에 나타낸다.
(장치)
리가쿠사제 XtaLAB P200 MM007
(측정 조건)
측정 온도: 25℃
사용 파장: CuKα선(λ=1.5418Å)
소프트: CrysAlisPro 1.171.39.46e (Rigaku Oxford Diffraction, 2018)
(데이터 처리)
소프트웨어: CrysAlisPro 1.171.39.46e (Rigaku Oxford Diffraction, 2018)
데이터는 로렌츠 및 편광 보정, 흡수 보정을 행했다.
(결정 구조 해석)
직접법 프로그램 ShelXT(Sheldrick, G.M., 2015)를 이용하여 위상 결정을 행하고, 정밀화는 ShelXL(Sheldrick, G.M., 2015)을 이용하여, full-matrix 최소 이승법을 실시했다. 비수소 원자의 온도 인자는 모두 이방성으로 정밀화를 행했다. 수소 원자는 ShelXL의 디폴트 파라미터를 이용하여 계산에 의해 도입하고, riding atom으로서 취급했다. 모든 수소 원자는, 등방성 파라미터로 정밀화를 행했다.
도 2의 작도에는 PLATON(Spek, 1991)/ORTEP(Johnson, 1976)을 사용했다.
(라만 스펙트럼의 측정)
각 실시예에서 얻어진 결정의 라만 스펙트럼의 측정을 행했다. 측정 조건을 이하에 나타낸다.
측정 기기: RAMAN Touch Vis2-NIR-SNU(나노포톤 주식회사제)
측정 방법: 현미 레이저 라만 분광법
레이저 파장: 671nm
회절 격자: 600grooves/mm
검출기: CCD 검출기
대물 렌즈: 50×(NA 0.80)
적산 횟수: 3-10회
노광 시간: 1-10초
(시차 주사 열량(DSC)의 측정)
각 실시예에서 얻어진 결정의 DSC의 측정을 행했다. 알루미늄 팬에 시료 약 3mg을 달아서, 크림프하여 측정했다. 측정 조건을 이하에 나타낸다. 한편, 시차 주사 열량(DSC)에 의한 측정은 ±2℃의 범위 내에서 오차가 생길 수 있다.
장치: TA Instrument Q1000/TA Instrument
측정 온도 범위: 0℃-295℃
승온 속도: 10℃/분
분위기: N2 50mL/분
(TG/DTA 데이터의 측정)
각 실시예에서 얻어진 결정 약 3mg을 달아서, 알루미늄 팬에 채우고, 개방계에서 측정했다. 측정 조건은 이하와 같다.
(측정 조건 1)
장치: 히타치 하이테크놀로지즈 TG/DTA STA7200RV
측정 온도 범위: 실온-400℃
승온 속도: 10℃/분
실시예 1
화합물(I-0115)의 합성
[화학식 13]
공정 1 화합물 18의 합성
화합물 4(926mg, 4.04mmol), 아세토나이트릴(7.41mL), 탄산 칼륨(726mg, 5.25mmol) 및 2,4,5-트라이플루오로벤질 브로마이드(1000mg, 4.44mmol)를 혼합했다. 반응 용액을 80℃에서 40분간 교반하고, 방랭 후, 아세트산 에틸로 희석했다. 불용물을 여과분별 후, 여과액을 농축하여, 화합물 18의 조생성물(1.51g, 4.04mmol, 수율: 정량)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z=374, RT=2.54min, LC/MS 측정 조건 1
공정 2 화합물 19의 합성
화합물 18(1.51g, 4.04mmol) 및 TFA(3.02mL)를 혼합했다. 반응 용액을 실온에서 4시간 교반하고, 하룻밤 정치했다. TFA를 감압 증류제거하고, 잔사에 톨루엔을 가하고 공비했다. 잔사에 아이소프로필 에터를 가하여 현탁 후, 여과하여 취하여, 화합물 19(1.22g, 3.84mmol, 수율 95%)를 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z=318, RT=1.68min, LC/MS 측정 조건 1
공정 3 화합물 20의 합성
화합물 19(200mg, 0.63mmol), DMF(1.8mL), 탄산 칼륨(261mg, 1.89mmol) 및 3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸염산염(159mg, 0.946mmol)을 혼합했다. 반응 용액을 60℃에서 2시간 교반하고, 포화 염화 암모늄 수용액을 가했다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하여 농축했다. 잔사를 아이소프로필 에터, 헥세인, 아세트산 에틸 및 클로로폼의 혼합 용매로 현탁하고, 여과하여 취했다. 잔사, DMF(1.8mL), 탄산 칼륨(261mg, 1.89mmol) 및 3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸염산염(159mg, 0.946mmol)을 혼합했다. 반응 용액을 60℃에서 6시간 교반하고, 포화 염화 암모늄 수용액을 가했다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔사를 아이소프로필 에터, 헥세인, 아세트산 에틸 및 클로로폼의 혼합 용매로 현탁하고 여과하여 취하여, 화합물 20(116mg, 0.281mmol, 수율 45%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z=413, RT=1.84min, LC/MS 측정 조건: 1
공정 4 화합물(I-0115)의 합성
화합물 20(115mg, 0.279mmol), THF(2.30mL) 및 6-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-아민(60.8mg, 0.335mmol)을 혼합했다. 반응 용액에, LHMDS(558μL, 0.558mmol)를 0℃에서 적하했다. 반응 용액을 0℃에서 2시간 반, 실온에서 40분간 교반하고, 포화 염화 암모늄 수용액을 가했다. 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼/메탄올)로 정제하여, 화합물(I-0115)(61.8mg, 0.116mmol, 수율 42%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.5Hz, 2H), 7.48 (br s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
LC/MS(ESI): m/z=532, RT=1.70min, LC/MS 측정 조건 1
상기 일반적 합성법 및 실시예에 기재된 방법에 준하여, 이하의 화합물을 합성했다. 구조 및 물성(LC/MS 데이터)을 이하의 표에 나타낸다.
표 중에 아미노 구조:
[화학식 14]
로 기재한, 식(I)에 있어서 Y가 N이며, X가 NH인 화합물은, 이미노 구조:
[화학식 15]
를 취하는 경우도 있고, 이미노 구조로 나타낸 화합물도 아미노 구조를 취하는 경우가 있다.
즉, 동일한 화합물이어도, 결정화 조건 등에 의해, 이미노 구조를 취하는 경우와 아미노 구조를 취하는 경우가 존재하고, 염이나 복합체를 형성하고 있는 경우에 있어서도, 그의 염이나 복합체의 카운터 분자의 종류에 의해, 이미노 구조를 취하는 경우와 아미노 구조를 취하는 경우가 존재하고, 동일 카운터 분자여도, 결정화 조건 등에 의해, 이미노 구조를 취하는 경우와 아미노 구조를 취하는 경우가 존재한다. 또한, 이미노 구조를 취하는 화합물, 그의 염 또는 그들의 복합체와 아미노 구조를 취하는 화합물, 그의 염 또는 그들의 복합체의 혼합물인 경우도 있다.
실시예 2
화합물(I-0115) 1170mg에 푸마르산 278mg(1.1eq) 및 아세트산 에틸 5.85mL를 가하고, 실온하에서 45분간 교반했다. 고체를 여과하여 취하고, 건조함으로써, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형 결정(1369.4mg, 94.6%)을 얻었다.
식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형의 단결정 구조 해석의 결과를 이하에 나타낸다.
R1(I＞2.00s (I))은 0.0470이며, 최종의 차 푸리에로부터 전자 밀도의 결여도 오치도 없음을 확인했다.
결정학적 데이터를 표 2에 나타낸다.
여기에서, Volume은 단위 격자 체적, Z는 단위 격자 중의 분자수를 의미한다.
또한, 비수소 원자의 원자 좌표를 표 3∼표 4에 나타낸다. 여기에서, U(eq)란, 등가 등방성 온도 인자를 의미한다.
다음에, 수소 원자의 원자 좌표를 표 5에 나타낸다. 여기에서, U(iso)란, 등방성 온도 인자를 의미한다. 또한, 표 5의 수소 원자의 번호는, 결합하고 있는 비수소 원자의 번호에 관련하여 붙였다.
추가로, 원자간 결합 거리(단위:옹스트롬)를 표 6에 나타낸다.
식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형은, 비대칭 단위 중에, 식(I-B)로 표시되는 화합물이 1분자 존재하고 있었다. 식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형의 비대칭 단위 중의 구조를, 도 2에 나타낸다.
한편, 표 3∼표 4 및 표 6에 있어서의 비수소 원자의 번호는, 각각 도 2에 기재된 번호에 대응하고 있다.
표 6에 기재한 바와 같이, N10-C9의 결합 거리는 약 1.26Å을 나타내고, N16-C9의 결합 거리는 약 1.37Å을 나타냈다.
N10-C9의 결합 거리(약 1.26Å)는, N16-C9의 결합 거리(약 1.37Å)보다도 짧기 때문에, 푸마르산 공결정 I형의 식(I-B)로 표시되는 화합물은, 이미노 구조:
[화학식 16]
라고 동정했다.
또한, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형 결정의 분말 X선 회절의 결과를 나타낸다.
분말 X선 회절 패턴에 있어서, 회절 각도(2θ): 7.8±0.2°, 9.5±0.2°, 10.1±0.2°, 10.9±0.2°, 13.8±0.2°, 14.7±0.2°, 18.6±0.2°, 22.6±0.2°, 23.5±0.2° 및 24.6±0.2°에 피크가 인정되었다.
상기 분말 X선 회절 피크에 있어서, 회절 각도(2θ): 9.5±0.2°, 10.9±0.2°, 18.6±0.2°, 23.5±0.2° 및 24.6±0.2°의 피크가 식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형 결정으로서 특히 특징적이다.
식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형 결정의 라만 스펙트럼의 결과를 도 3에 나타낸다.
637.3cm-1±2cm-1, 676.3cm-1±2cm-1, 688.8cm-1±2cm-1, 748.0cm-1±2cm-1, 758.1cm-1±2cm-1, 1029.3cm-1±2cm-1, 1114.4cm-1±2cm-1, 1281.3cm-1±2cm-1, 1332.1cm-1±2cm-1, 1374.4cm-1±2cm-1, 1456.0cm-1±2cm-1, 1515.5cm-1±2cm-1, 1636.0cm-1±2cm-1, 1665.7cm-1±2cm-1, 1715.7cm-1±2cm-1, 1739.1cm-1±2cm-1, 2951.2cm-1±2cm-1, 3068.3cm-1±2cm-1 및 3126.2cm-1±2cm-1에 주된 라만 스펙트럼 피크가 인정되었다.
하나의 실시형태에 있어서, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형 결정은, 676.3cm-1±2cm-1, 748.0cm-1±2cm-1, 1029.3cm-1±2cm-1, 1374.4cm-1±2cm-1, 1515.5cm-1±2cm-1, 1665.7cm-1±2cm-1, 1715.7cm-1±2cm-1 및 1739.1cm-1±2cm-1에 라만 스펙트럼 피크를 갖는다.
하나의 실시형태에 있어서, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형 결정은, 676.3cm-1±2cm-1에 라만 스펙트럼 피크를 갖는다.
하나의 실시형태에 있어서, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형 결정은, 748.0cm-1±2cm-1에 라만 스펙트럼 피크를 갖는다.
하나의 실시형태에 있어서, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형 결정은, 1029.3cm-1±2cm-1에 라만 스펙트럼 피크를 갖는다.
하나의 실시형태에 있어서, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형 결정은, 1374.4cm-1±2cm-1에 라만 스펙트럼 피크를 갖는다.
하나의 실시형태에 있어서, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형 결정은, 1515.5cm-1±2cm-1에 라만 스펙트럼 피크를 갖는다.
하나의 실시형태에 있어서, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형 결정은, 1665.7cm-1±2cm-1에 라만 스펙트럼 피크를 갖는다.
하나의 실시형태에 있어서, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형 결정은, 1715.7cm-1±2cm-1에 라만 스펙트럼 피크를 갖는다.
하나의 실시형태에 있어서, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형 결정은, 1739.1cm-1±2cm-1에 라만 스펙트럼 피크를 갖는다.
하나의 실시형태에 있어서, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형 결정은, 676.3cm-1±2cm-1의 라만 스펙트럼 피크, 748.0cm-1±2cm-1의 라만 스펙트럼 피크, 1029.3cm-1±2cm-1의 라만 스펙트럼 피크, 1374.4cm-1±2cm-1의 라만 스펙트럼 피크, 1515.5cm-1±2cm-1의 라만 스펙트럼 피크, 1665.7cm-1±2cm-1의 라만 스펙트럼 피크, 1715.7cm-1±2cm-1 및 1739.1cm-1±2cm-1의 라만 스펙트럼 피크로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 라만 스펙트럼 피크를 갖는다.
식(I-B)로 표시되는 화합물의 푸마르산 공결정 I형 결정의 DSC 분석 결과를 도 4에 나타낸다. 온셋 온도(흡열 피크)는 약 272℃를 나타냈다.
실시예 3
화합물(I-0115) 200mg에 1mol/L 수산화 칼륨 수용액 395μL(1.05eq) 및 아세토나이트릴 2mL를 가하고, 용매 건고(乾固)했다. 아세트산 에틸을 1mL 가하고, 60℃에서 10분 교반 후, 25℃에서 철야 교반했다. 고체를 여과하여 취하고, 건조함으로써, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 칼륨염 I형 결정을 얻었다. 식(I-B)로 표시되는 화합물의 칼륨염 I형 결정에 대해서는, 분자 구조(아미노체/이미노체)는 동정하고 있지 않다.
식(I-B)로 표시되는 화합물의 칼륨염 I형 결정의 분말 X선 회절의 결과를 도 5에 나타낸다.
분말 X선 회절 패턴에 있어서, 회절 각도(2θ): 7.7±0.2°, 8.1±0.2°, 12.6±0.2°, 16.7±0.2°, 18.5±0.2°, 19.4±0.2°, 20.7±0.2°, 22.0±0.2°, 23.7±0.2° 및 25.3±0.2°에 피크가 인정되었다.
상기 분말 X선 회절 피크에 있어서, 회절 각도(2θ): 8.1±0.2°, 16.7±0.2°, 20.7±0.2°, 22.0±0.2° 및 25.3±0.2°의 피크가 식(I-B)로 표시되는 화합물의 칼륨염 I형 결정으로서 특히 특징적이다.
식(I-B)로 표시되는 화합물의 칼륨염 I형 결정의 라만 스펙트럼의 결과를 도 6에 나타낸다.
638.4cm-1±2cm-1, 676.3cm-1±2cm-1, 724.1cm-1±2cm-1, 749.1cm-1±2cm-1, 876.9cm-1±2cm-1, 1008.7cm-1±2cm-1, 1105.9cm-1±2cm-1, 1294.8cm-1±2cm-1, 1363.1cm-1±2cm-1, 1409.2cm-1±2cm-1, 1457.0cm-1±2cm-1, 1506.4cm-1±2cm-1, 1526.5cm-1±2cm-1, 1577.4cm-1±2cm-1, 1624.1cm-1±2cm-1, 1688.3cm-1±2cm-1, 2952.0cm-1±2cm-1, 2980.5cm-1±2cm-1, 3073.7cm-1±2cm-1 및 3121.6cm-1±2cm-1에 주된 라만 스펙트럼 피크가 인정되었다.
하나의 실시형태에 있어서, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 칼륨염 I형 결정은, 749.1cm-1±2cm-1, 1008.7cm-1±2cm-1, 1363.1cm-1±2cm-1, 1506.4cm-1±2cm-1, 1577.4cm-1±2cm-1 및 1624.1cm-1±2cm-1에 라만 스펙트럼 피크를 갖는다.
실시예 4
화합물(I-0115) 190mg에 석신산 46.4mg(1.1eq) 및 아세토나이트릴 3.8mL를 가하고, 실온하에서 1시간 교반했다. 고체를 여과하여 취하고, 건조함으로써, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 석신산 공결정 I형을 얻었다. 식(I-B)로 표시되는 화합물의 석신산 공결정 I형에 대해서는, 분자 구조(아미노체/이미노체)는 동정하고 있지 않다.
식(I-B)로 표시되는 화합물의 석신산 공결정 I형의 분말 X선 회절의 결과를 도 7에 나타낸다.
분말 X선 회절 패턴에 있어서, 회절 각도(2θ): 9.5±0.2°, 10.9±0.2°, 11.3±0.2°, 13.4±0.2°, 14.4±0.2°, 18.7±0.2°, 19.4±0.2°, 22.6±0.2°, 23.4±0.2° 및 24.4±0.2°에 피크가 인정되었다.
상기 분말 X선 회절 피크에 있어서, 회절 각도(2θ): 10.9±0.2°, 18.7±0.2°, 22.6±0.2°, 23.4±0.2° 및 24.4±0.2°의 피크가 식(I-B)로 표시되는 화합물의 석신산 공결정 I형으로서 특히 특징적이다.
식(I-B)로 표시되는 화합물의 석신산 공결정 I형의 라만 스펙트럼의 결과를 도 8에 나타낸다.
631.6cm-1±2cm-1, 676.4cm-1±2cm-1, 748.1cm-1±2cm-1, 812.3cm-1±2cm-1, 1025.2cm-1±2cm-1, 1114.6cm-1±2cm-1, 1229.2cm-1±2cm-1, 1331.3cm-1±2cm-1, 1374.6cm-1±2cm-1, 1515.7cm-1±2cm-1, 1636.3cm-1±2cm-1, 1665.0cm-1±2cm-1, 1712.1cm-1±2cm-1, 1737.5cm-1±2cm-1, 2953.3cm-1±2cm-1, 2982.6cm-1±2cm-1, 3069.5cm-1±2cm-1, 및 3127.5cm-1±2cm-1에 주된 라만 스펙트럼 피크가 인정되었다.
하나의 실시형태에 있어서, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 석신산 공결정 I형은, 676.4cm-1±2cm-1, 748.1cm-1±2cm-1, 1025.2cm-1±2cm-1, 1374.6cm-1±2cm-1, 1515.7cm-1±2cm-1, 및 1665.0cm-1±2cm-1에 라만 스펙트럼 피크를 갖는다.
실시예 5
화합물(I-0115) 150mg에 아세트산 에틸 750μL를 가하고, 60℃에서 철야 교반했다. 고체를 여과하여 취하고, 건조함으로써, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 무수물 I형 결정을 얻었다. 식(I-B)로 표시되는 화합물의 무수물 I형 결정에 대해서는, 분자 구조(아미노체/이미노체)는 동정하고 있지 않다.
식(I-B)로 표시되는 화합물의 무수물 I형 결정의 분말 X선 회절의 결과를 도 9에 나타낸다.
분말 X선 회절 패턴에 있어서, 회절 각도(2θ): 6.6±0.2°, 9.6±0.2°, 12.2±0.2°, 13.2±0.2°, 16.2±0.2°, 17.5±0.2°, 19.8±0.2°, 23.3±0.2°, 24.5±0.2°, 및 26.1±0.2°에 피크가 인정되었다.
상기 분말 X선 회절 피크에 있어서, 회절 각도(2θ): 6.6±0.2°, 9.6±0.2°, 13.2±0.2°, 17.5±0.2°, 및 19.8±0.2°의 피크가 식(I-B)로 표시되는 화합물의 무수물 I형 결정으로서 특히 특징적이다.
식(I-B)로 표시되는 화합물의 무수물 I형 결정의 라만 스펙트럼의 결과를 도 10에 나타낸다.
630.4cm-1±2cm-1, 672.8cm-1±2cm-1, 744.6cm-1±2cm-1, 805.4cm-1±2cm-1, 997.8cm-1±2cm-1, 1020.7cm-1±2cm-1, 1297.9cm-1±2cm-1, 1335.2cm-1±2cm-1, 1362.0cm-1±2cm-1, 1461.0cm-1±2cm-1, 1505.4cm-1±2cm-1, 1527.5cm-1±2cm-1, 1629.1cm-1±2cm-1, 1645.9cm-1±2cm-1, 1755.7cm-1±2cm-1, 2943.3cm-1±2cm-1, 2982.1cm-1±2cm-1, 3060.5cm-1±2cm-1, 3104.7cm-1±2cm-1, 및 3123.2cm-1±2cm-1에 주된 라만 스펙트럼 피크가 인정되었다.
하나의 실시형태에 있어서, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 무수물 I형 결정은, 630.4cm-1±2cm-1, 744.6cm-1±2cm-1, 997.8cm-1±2cm-1, 1362.0cm-1±2cm-1, 1461.0cm-1±2cm-1, 1505.4cm-1±2cm-1, 및 1755.7cm-1±2cm-1에 라만 스펙트럼 피크를 갖는다.
실시예 6
화합물(I-0115) 95mg에 1mol/L 수산화 나트륨 수용액 187μL(1.05eq) 및 아세토나이트릴 1mL를 가하고, 용매 건고했다. 얻어진 고체 5mg에 아세토나이트릴 100μL를 가하고, 25℃에서 철야 교반했다. 고체를 여과하여 취하고, 건조함으로써, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 나트륨염 I형 결정을 얻었다. 식(I-B)로 표시되는 화합물의 나트륨염 I형 결정에 대해서는, 분자 구조(아미노체/이미노체)는 동정하고 있지 않다.
식(I-B)로 표시되는 화합물의 나트륨염 I형 결정의 분말 X선 회절의 결과를 도 11에 나타낸다.
분말 X선 회절 패턴에 있어서, 회절 각도(2θ): 6.6±0.2°, 8.1±0.2°, 10.9±0.2°, 11.6±0.2°, 13.2±0.2°, 16.0±0.2°, 22.1±0.2°, 23.4±0.2°, 26.6±0.2°, 및 28.9±0.2°에 피크가 인정되었다.
상기 분말 X선 회절 피크에 있어서, 회절 각도(2θ): 8.1±0.2°, 10.9±0.2°, 13.2±0.2°, 23.4±0.2°, 및 26.6±0.2°의 피크가 식(I-B)로 표시되는 화합물의 나트륨염 I형 결정으로서 특히 특징적이다.
식(I-B)로 표시되는 화합물의 나트륨염 I형 결정의 라만 스펙트럼의 결과를 도 12에 나타낸다.
638.4cm-1±2cm-1, 675.1cm-1±2cm-1, 746.8cm-1±2cm-1, 1013.0cm-1±2cm-1, 1106.9cm-1±2cm-1, 1126.2cm-1±2cm-1, 1299.0cm-1±2cm-1, 1367.2cm-1±2cm-1, 1407.1cm-1±2cm-1, 1457.0cm-1±2cm-1, 1504.4cm-1±2cm-1, 1526.5cm-1±2cm-1, 1581.3cm-1±2cm-1, 1629.1cm-1±2cm-1, 1711.8cm-1±2cm-1, 2959.1cm-1±2cm-1, 3062.0cm-1±2cm-1, 및 3125.5cm-1±2cm-1에 주된 라만 스펙트럼 피크가 인정되었다.
하나의 실시형태에 있어서, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 나트륨염 I형 결정은, 746.8cm-1±2cm-1, 1013.0cm-1±2cm-1, 1367.2cm-1±2cm-1, 1504.4cm-1±2cm-1, 1526.5cm-1±2cm-1, 및 1581.3cm-1±2cm-1에 라만 스펙트럼 피크를 갖는다.
식(I-B)로 표시되는 화합물의 나트륨염 I형 결정의 시차열 열중량 동시 측정(TG/DTA) 분석 결과를 도 13에 나타낸다. 이 결과, 약 72℃로부터 약 105℃에, 흡열 피크를 수반하는, 8.1%의 중량 감소를 확인했다.
이상의 측정 결과로부터, 식(I-B)로 표시되는 화합물의 나트륨염 I형 결정은, 2.5∼3 수(水) 상당의 물을 포함하는 결정이라고 생각된다.
이하에, 본 발명 화합물의 생물 시험예를 기재한다.
본 발명에 따른 식(I)로 표시되는 화합물은, 코로나바이러스 3CL 프로테아제 저해 작용을 가져, 코로나바이러스 3CL 프로테아제를 저해하는 것이면 된다.
구체적으로는, 이하에 기재하는 평가 방법에 있어서, IC50은 50μM 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는, 1μM 이하, 보다 더 바람직하게는 100nM 이하이다.
시험예 1: human TMPRSS2 발현 Vero E6 세포(Vero E6/TMPRSS2 세포)를 이용한 Cytopathic effect(CPE) 억제 효과 확인 시험
＜조작 수순＞
· 피험 시료의 희석, 분주
미리 피험 시료를 DMSO로 적당한 농도로 희석하여, 2∼5배 단계 희석 계열을 제작 후, 384웰 플레이트에 분주한다.
· 세포 및 SARS-CoV-2의 희석, 분주
VeroE6/TMPRSS2 세포(JCRB1819, 5×103cells/well)와 SARS-CoV-2(100-300TCID50/well)를 배지(MEM, 2% FBS, 페니실린-스트렙토마이신)에서 혼합하고, 피험 시료가 들어간 웰에 분주한 후, CO2 인큐베이터로 3일간 배양한다.
· CellTiter-Glo(등록상표) 2.0의 분주 및 발광 시그널의 측정
3일간 배양한 플레이트를 실온으로 되돌린 후, CellTiter-Glo(등록상표) 2.0을 각 웰에 분주하고, 플레이트 믹서로 혼화한다. 일정 시간 둔 후, 플레이트 리더로 발광 시그널(Lum)을 측정한다.
＜각 측정 항목치의 산출＞
· 50% SARS-CoV-2 감염 세포사 저해 농도(EC50) 산출
x를 화합물 농도의 대수치, y를 %Efficacy로 했을 때, 이하의 Logistic 회귀식으로 저해 곡선을 근사하여, y=50(%)을 대입했을 때의 x의 값을 EC50으로서 산출한다.
y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}
%Efficacy = {(Sample - virus control) / (cell control - virus control)} * 100%
cell control: the average of Lum of cell control wells
virus control: the average of Lum of virus control wells
min: y축 하한치, max: y축 상한치, X50: 변곡점의 x좌표, Hill: min과 max의 중간점에서의 커브의 기울기
본 발명 화합물을 본질적으로 상기와 같이 시험했다. 결과를 이하에 나타낸다.
화합물 I-0115: 0.328μM
［참고예 1］
국제 공개 제2012/020749호(특허문헌 1)의 화합물 I-0679, I-0683, I-0685 및 I-1603, 국제 공개 제2013/089212호(특허문헌 2)의 화합물 I-575 및 I-580, 및 국제 공개 제2010/092966호(특허문헌 3)의 화합물 I-066을, 본질적으로 시험예 1과 같이 시험했다. 결과를 이하의 표에 나타낸다.
국제 공개 제2012/020749호(특허문헌 1)의 화합물 I-0679, I-0683, I-0685 및 I-1603, 국제 공개 제2013/089212호(특허문헌 2)의 화합물 I-575 및 I-580, 및 국제 공개 제2010/092966호(특허문헌 3)의 화합물 I-066은, 50μM까지의 농도에서, 코로나바이러스 증식 저해 활성을 나타내지 않았다.
시험예 2: SARS-CoV-23CL 프로테아제에 대한 저해 활성 시험
＜재료＞
· 시판되는 Recombinant SARS-CoV-2 3CL Protease
· 시판되는 기질 펩타이드
Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu-Gln-Ser-Gly-Phe-Arg-Lys-Met-Glu(Edans)-NH2(서열 번호: 1)
· Internal Standard 펩타이드
Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6, 15N)-Gln(서열 번호: 2)
Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6, 15N)-Gln은, 문헌(Atherton, E.; Sheppard, R.C., “In Solid Phase Peptide Synthesis, A Practical Approach”, IRL Press at Oxford University Pres, 1989. 및 Bioorg. Med. Chem., 5권, 9호, 1997년, 1883-1891페이지 등)을 참고하여 합성할 수 있다. 이하에 일례를 나타낸다.
Rink 아마이드 수지를 이용하여, Fmoc 고상 합성에 의해, H-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6, 15N)-Glu(resin)-OαOtBu(Lys 측쇄는 Boc 보호, Thr 측쇄는 tert-뷰틸기로 보호, Ser 측쇄는 tert-뷰틸기로 보호, Glu의 C말단 OH는 tert-뷰틸기로 보호되어 있고, Glu 측쇄의 카복실산을 수지에 축합)를 합성한다. N말단 Dabcyl기의 수식은 4-다이메틸아미노아조벤젠 4＇-카복실산(Dabcyl-OH)을 EDC/HOBT를 이용하여 수지 상에서 축합한다. 최종 탈보호, 및 수지로부터의 절출은 TFA/EDT=95:5로 처리함으로써 행한다. 그 후, 역상 HPLC에 의해 정제한다.
· Rapid Fire Cartridge C4 type A
＜조작 수순＞
· 어세이 버퍼의 조제
본 시험에서는, 20mM Tris-HCl, 100mM 염화 나트륨, 1mM EDTA, 10mM DTT, 0.01% BSA로 이루어지는 어세이 버퍼를 사용한다. IC50치가 10nM 이하인 화합물에 대해서는, 20mM Tris-HCl, 1mM EDTA, 10mM DTT, 0.01% BSA로 이루어지는 어세이 버퍼를 사용한다.
· 피험 시료의 희석, 분주
미리 피험 시료를 DMSO로 적당한 농도로 희석하여, 2∼5배 단계 희석 계열을 제작 후, 384웰 플레이트에 분주한다.
· 효소와 기질의 첨가, 효소 반응
준비한 화합물 플레이트에, 8μM의 기질, 및 6 또는 0.6nM의 효소 용액을 첨가하고, 실온에서 3∼5시간 인큐베이션을 행한다. 그 후, 반응 정지액(0.067μM Internal Standard, 0.1% 폼산, 10 또는 25% 아세토나이트릴)을 가하여 효소 반응을 정지시킨다.
· 반응 산물의 측정
반응 완료한 플레이트는 RapidFire System 360 및 질량 분석기(Agilent, 6550 iFunnel Q-TOF), 또는 RapidFire System 365 및 질량 분석기(Agilent, 6495C Triple Quadrupole)를 이용하여 측정한다. 측정 시의 이동상으로서 A 용액(75% 아이소프로판올, 15% 아세토나이트릴, 5mM 폼산 암모늄)과 B 용액(0.01% 트라이플루오로아세트산, 0.09% 폼산)을 이용한다.
질량 분석기에 의해 검출된 반응 산물은, RapidFire Integrator 또는 동등의 해석이 가능한 프로그램을 이용하여 산출하여 Product area치로 한다. 또한, 동시에 검출된 Internal Standard도 산출하여 Internal Standard area치로 한다.
＜각 측정 항목치의 산출＞
· P/IS의 산출
앞 항목에서 얻어진 area치를 하기의 식에 의해 계산하여, P/IS를 산출한다.
P/IS=Product area치/Internal Standard area치
· 50% SARS-CoV-23CL 프로테아제 저해 농도(IC50) 산출
x를 화합물 농도의 대수치, y를 %Inhibition으로 했을 때, 이하의 Logistic 회귀식으로 저해 곡선을 근사하여, y=50(%)을 대입했을 때의 x의 값을 IC50으로서 산출한다.
y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}
%Inhibition = {1-(Sample - Control(-)) / Control(+) - Control(-))} * 100
Control(-): the average of P/IS of enzyme inhibited condition wells
Control(+): the average of P/IS of DMSO control wells
min: y축 하한치, max: y축 상한치, X50: 변곡점의 x좌표, Hill: min과 max의 중간점에서의 커브의 기울기
본 발명 화합물을 본질적으로 상기와 같이 시험했다. 결과를 이하에 나타낸다.
화합물 I-0115: 0.010μM
이하에 나타내는 제제예는 예시에 지나지 않는 것이고, 발명의 범위를 조금도 한정할 것을 의도하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은, 임의의 종래의 경로에 의해, 특히, 경장, 예를 들어, 경구로, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사액제 또는 현탁제의 형태로, 국소로, 예를 들어, 로션제, 겔제, 연고제 또는 크림제의 형태로, 또는 경비 형태 또는 좌제 형태로 의약 조성물로서 투여할 수 있다. 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 하나로 하여, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염의 형태의 본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물은, 종래의 방법으로, 혼합, 조립(造粒) 또는 코팅법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 경구용 조성물로서는, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등 및 유효 성분 등을 함유하는 정제, 과립제, 캡슐제로 할 수 있다. 또한, 주사용 조성물로서는, 용액제 또는 현탁제로 할 수 있고, 멸균되어 있어도 되고, 또한, 보존제, 안정화제, 완충화제 등을 함유해도 된다.
본 발명에 따른 화합물은, 코로나바이러스 3CL 프로테아제에 대한 저해 작용을 가져, 코로나바이러스 3CL 프로테아제가 관여하는 질환 또는 상태의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다고 생각된다.
SEQUENCE LISTING <110> Shionogi & Co., Ltd. NATIONAL UNIVERSITY CORPORATION HOKKAIDO UNIVERSITY <120> TRIAZINE DERIVATIVES HAVING VIRUS PROLIFERATION INHIBITORY ACTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THOSE <130> P2021-00002WO <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Substrate Peptide <400> 1 Glu Met Lys Arg Phe Gly Ser Gln Leu Val Ala Ser Thr Lys 1 5 10 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Internal Standard Peptide <400> 2 Gln Leu Val Ala Ser Thr Lys 1 5

Claims (2)

  1. 식(I-B):

    로 표시되는 화합물 및 푸마르산을 포함하며, 라만 스펙트럼에 있어서, 676.3cm-1±2cm-1, 748.0cm-1±2cm-1, 1029.3cm-1±2cm-1, 1374.4cm-1±2cm-1, 1515.5cm-1±2cm-1, 1665.7cm-1±2cm-1, 1715.7cm-1±2cm-1 및 1739.1cm-1±2cm-1에 라만 스펙트럼 피크를 갖는, 푸마르산 공결정 I형.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식(I-B):

    로 표시되는 화합물 및 푸마르산이, 1:1의 몰비로 존재하는, 푸마르산 공결정 I형.
KR1020237002784A 2021-04-14 2022-02-17 바이러스 증식 저해 작용을 갖는 트라이아진 유도체 및 그들을 함유하는 의약 조성물 KR20230159812A (ko)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021068672 2021-04-14
JPJP-P-2021-068672 2021-04-14
JP2021105802 2021-06-25
JPJP-P-2021-105802 2021-06-25
JPJP-P-2021-153819 2021-09-22
JP2021153819 2021-09-22
KR1020227018680A KR102494188B1 (ko) 2021-04-14 2022-02-17 바이러스 증식 저해 작용을 갖는 트라이아진 유도체 및 그들을 함유하는 의약 조성물
PCT/JP2022/006496 WO2022138988A1 (ja) 2021-04-14 2022-02-17 ウイルス増殖阻害作用を有するトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227018680A Division KR102494188B1 (ko) 2021-04-14 2022-02-17 바이러스 증식 저해 작용을 갖는 트라이아진 유도체 및 그들을 함유하는 의약 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230159812A true KR20230159812A (ko) 2023-11-22

Family

ID=82159864

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227018680A KR102494188B1 (ko) 2021-04-14 2022-02-17 바이러스 증식 저해 작용을 갖는 트라이아진 유도체 및 그들을 함유하는 의약 조성물
KR1020237002784A KR20230159812A (ko) 2021-04-14 2022-02-17 바이러스 증식 저해 작용을 갖는 트라이아진 유도체 및 그들을 함유하는 의약 조성물

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227018680A KR102494188B1 (ko) 2021-04-14 2022-02-17 바이러스 증식 저해 작용을 갖는 트라이아진 유도체 및 그들을 함유하는 의약 조성물

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20230128162A1 (ko)
EP (1) EP4122926A4 (ko)
JP (2) JPWO2022138987A1 (ko)
KR (2) KR102494188B1 (ko)
CN (5) CN115038696A (ko)
AU (1) AU2022204775B2 (ko)
CA (1) CA3195272C (ko)
CL (1) CL2023003041A1 (ko)
CO (1) CO2022016323A2 (ko)
IL (1) IL298794B1 (ko)
MX (1) MX2022014458A (ko)
TW (1) TWI815396B (ko)
WO (2) WO2022138988A1 (ko)
ZA (1) ZA202212526B (ko)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115038696A (zh) * 2021-04-14 2022-09-09 盐野义制药株式会社 具有病毒增殖抑制作用的三嗪衍生物及含有其的药物组合物
WO2023033098A1 (ja) * 2021-09-03 2023-03-09 塩野義製薬株式会社 ウイルス増殖阻害活性を有する二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
CN116782904A (zh) * 2021-09-28 2023-09-19 盐野义制药株式会社 含有三嗪衍生物的医药组合物
TW202320793A (zh) * 2021-09-28 2023-06-01 日商塩野義製藥股份有限公司 含有三嗪衍生物之醫藥組合物
JP7236065B1 (ja) * 2021-09-28 2023-03-09 塩野義製薬株式会社 トリアジン誘導体を含有する医薬組成物
JP7261529B1 (ja) 2021-11-24 2023-04-20 塩野義製薬株式会社 ウイルス増殖阻害作用を有するトリアジン誘導体の製造方法
WO2023027198A1 (ja) 2021-11-24 2023-03-02 塩野義製薬株式会社 トリアジン誘導体を含有する経口投与する製剤
WO2023095860A1 (ja) * 2021-11-26 2023-06-01 塩野義製薬株式会社 ３ｃｌプロテアーゼ阻害剤及びｃｏｖｉｄ－１９治療用薬剤を組み合わせることを特徴とするｃｏｖｉｄ－１９治療用医薬
JP7273455B1 (ja) * 2022-01-19 2023-05-15 塩野義製薬株式会社 新型コロナウイルス感染症治療用医薬
WO2023165459A1 (en) * 2022-03-01 2023-09-07 Fochon Biosciences , Ltd. Compounds as sars-cov-2 inhibitors
US11655240B1 (en) 2022-05-10 2023-05-23 Beijing Grand Johamu Pharmaceutical Company, Ltd. Crystal form of compound and fumaric acid, pharmaceutical composition and method for treating coronavirus-induced diseases
CN114805314B (zh) * 2022-04-20 2023-12-15 杭州国瑞生物科技有限公司 一种恩赛特韦的合成方法
CN117159555A (zh) * 2022-05-27 2023-12-05 北京远大九和药业有限公司 药物组合物及其制备方法和用途
CN117126137A (zh) * 2022-05-27 2023-11-28 广州国家实验室 3c样蛋白酶抑制剂
WO2023227118A1 (zh) * 2022-05-27 2023-11-30 广州国家实验室 3c样蛋白酶抑制剂
CN114948969B (zh) * 2022-05-27 2022-12-23 北京远大九和药业有限公司 包含化合物与富马酸的结晶形式的药物组合物及其制备方法和用途
WO2023227117A1 (zh) * 2022-05-27 2023-11-30 广州国家实验室 3c样蛋白酶抑制剂
CN115260167A (zh) * 2022-08-01 2022-11-01 陕西盘龙药业集团股份有限公司 一种3-四唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物及其制备方法和应用
WO2024009120A1 (en) * 2022-07-08 2024-01-11 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Triazine derivatives and methods of use thereof
CN116496266A (zh) * 2022-07-08 2023-07-28 歌礼生物科技（杭州）有限公司 三嗪衍生物
CN114989048B (zh) * 2022-07-19 2023-05-23 郑州大学 环丁-1-烯胺类化合物及其制备方法和在抗ⅱ型登革病毒药物中的应用
CN114933594A (zh) * 2022-07-20 2022-08-23 北京科翔中升医药科技有限公司 一种氟代三嗪类化合物、药物组合物及用途
CN115109042B (zh) * 2022-08-30 2023-05-26 北京科翔中升医药科技有限公司 三嗪类化合物或其可药用的盐、药物组合物和用途
CN115504968B (zh) * 2022-11-21 2023-04-18 歌礼生物科技（杭州）有限公司 三嗪衍生物
CN115819407A (zh) * 2022-12-13 2023-03-21 浙江乐普药业股份有限公司 一种Ensitrelvir类似物及其制备方法和抗新冠用途
CN116621817B (zh) * 2023-07-20 2023-09-29 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种富马酸恩赛特韦的晶型及其制备方法、药物组合物和用途

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010092966A1 (ja) 2009-02-13 2010-08-19 塩野義製薬株式会社 新規トリアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
WO2012020749A1 (ja) 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 トリアジン誘導体およびそれを含有する鎮痛作用を有する医薬組成物
WO2013089212A1 (ja) 2011-12-15 2013-06-20 塩野義製薬株式会社 置換トリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2014200078A1 (ja) 2013-06-14 2014-12-18 塩野義製薬株式会社 アミノトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2021205298A1 (en) 2020-04-05 2021-10-14 Pfizer Inc. Compounds and methods for the treatment of covid-19
CN113620888A (zh) 2021-09-27 2021-11-09 成都施贝康生物医药科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN113666914A (zh) 2021-09-27 2021-11-19 成都施贝康生物医药科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN113735838A (zh) 2021-09-27 2021-12-03 成都施贝康生物医药科技有限公司 二氢嘧啶类化合物、其制备方法及用途
CN113773300A (zh) 2021-09-27 2021-12-10 成都施贝康生物医药科技有限公司 磺酰胺类化合物、其制备方法及用途
WO2021250648A1 (en) 2020-09-03 2021-12-16 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
CN113801097A (zh) 2021-09-27 2021-12-17 成都施贝康生物医药科技有限公司 二氢嘧啶类化合物、其制备方法及用途

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2383954T3 (es) * 2000-01-25 2012-06-27 Neurocrine Biosciences, Inc Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de ganodotropina y métodos relacionados con ellos
CN102127053A (zh) * 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
CN1926128A (zh) * 2004-03-15 2007-03-07 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7968710B2 (en) * 2005-03-24 2011-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Prokineticin 1 receptor antagonists
CA2622642C (en) * 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN100502868C (zh) * 2005-11-18 2009-06-24 北京大学 非肽类sars冠状病毒3cl蛋白酶抑制剂及其用途
AR058406A1 (es) * 2005-12-29 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas del receptor de proquineticina 1
EP1999108A1 (en) * 2006-03-28 2008-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
AU2008269516B2 (en) * 2007-06-27 2011-11-17 Astrazeneca Ab Pyrazinone derivatives and their use in the treatment of lung diseases
CA2704185C (en) * 2007-10-30 2016-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Amino-heteroaryl-containing prokineticin 1 receptor antagonists
US20110319400A1 (en) * 2010-06-28 2011-12-29 Flores Christopher M Prokineticin 1 receptor antagonists for the treatment of pain
CA2803539A1 (en) * 2010-06-28 2012-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv Prokineticin 1 receptor antagonists for the treatment of pain
US9212130B2 (en) 2010-08-10 2015-12-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising the same
CN102807568B (zh) * 2011-05-31 2015-11-25 正大天晴药业集团股份有限公司 噻二唑衍生物类dpp-iv抑制剂
CN103159665B (zh) * 2011-12-09 2017-01-25 天津市国际生物医药联合研究院 对sars冠状病毒主蛋白酶具有抑制作用的靛红‑5‑酰胺类抑制剂
JP6124351B2 (ja) 2012-02-09 2017-05-10 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
CN104936945B (zh) * 2013-10-25 2017-11-03 上海恒瑞医药有限公司 吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN104109147B (zh) * 2014-06-21 2016-10-05 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 羟基脒基苯类衍生物及其制备方法和医药用途
JP7116356B2 (ja) * 2017-11-28 2022-08-10 日産化学株式会社 トリアジン－２，４－ジオン誘導体及びその製造方法
CN112516122A (zh) * 2020-04-21 2021-03-19 洪楠方 苏拉明在制备预防或治疗冠状病毒相关疾病药物中的用途
WO2022035911A2 (en) * 2020-08-11 2022-02-17 Tutela Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating coronavirus infections by co-administering an fkbp ligand and an antiviral agent
CN116761615A (zh) * 2021-01-20 2023-09-15 国立大学法人北海道大学 抗病毒剂
WO2022212314A1 (en) * 2021-03-29 2022-10-06 Shireen Nature Company For General Trading, Ltd. Willow extract and its use in treating coronavirus infection, inflammation, and associated medical conditions
CN115038696A (zh) * 2021-04-14 2022-09-09 盐野义制药株式会社 具有病毒增殖抑制作用的三嗪衍生物及含有其的药物组合物
CN116782904A (zh) * 2021-09-28 2023-09-19 盐野义制药株式会社 含有三嗪衍生物的医药组合物
TW202320793A (zh) * 2021-09-28 2023-06-01 日商塩野義製藥股份有限公司 含有三嗪衍生物之醫藥組合物
WO2023027198A1 (ja) * 2021-11-24 2023-03-02 塩野義製薬株式会社 トリアジン誘導体を含有する経口投与する製剤
JP7273455B1 (ja) * 2022-01-19 2023-05-15 塩野義製薬株式会社 新型コロナウイルス感染症治療用医薬
CN117069706A (zh) * 2022-05-10 2023-11-17 北京远大九和药业有限公司 一种化合物的结晶形式及其制备方法和用途

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010092966A1 (ja) 2009-02-13 2010-08-19 塩野義製薬株式会社 新規トリアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
WO2012020749A1 (ja) 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 トリアジン誘導体およびそれを含有する鎮痛作用を有する医薬組成物
WO2013089212A1 (ja) 2011-12-15 2013-06-20 塩野義製薬株式会社 置換トリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2014200078A1 (ja) 2013-06-14 2014-12-18 塩野義製薬株式会社 アミノトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2021205298A1 (en) 2020-04-05 2021-10-14 Pfizer Inc. Compounds and methods for the treatment of covid-19
WO2021250648A1 (en) 2020-09-03 2021-12-16 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
CN113620888A (zh) 2021-09-27 2021-11-09 成都施贝康生物医药科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN113666914A (zh) 2021-09-27 2021-11-19 成都施贝康生物医药科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN113735838A (zh) 2021-09-27 2021-12-03 成都施贝康生物医药科技有限公司 二氢嘧啶类化合物、其制备方法及用途
CN113773300A (zh) 2021-09-27 2021-12-10 成都施贝康生物医药科技有限公司 磺酰胺类化合物、其制备方法及用途
CN113801097A (zh) 2021-09-27 2021-12-17 成都施贝康生物医药科技有限公司 二氢嘧啶类化合物、其制备方法及用途

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Pfizer＇s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk Of Hospitalization Or Death By 89% In Interim Analysis Of Phase 2/3 EPIC-HR Study", ［online］, 2021년 11월 5일, Pfizer Press Release, ［2022년 2월 15일 검색］, 인터넷＜URL: https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate＞
"A comparative analysis of SARS-CoV-2 antivirals characterizes 3CLpro inhibitor PF-00835231 as a potential new treatment for COVID-19", Journal of Virology, 2021년 4월 26일, ［2022년 2월 15일 검색］, 인터넷<URL: https://journals.asm.org/doi/10.1128/JVI.01819-20><doi: 10.1128/JVI.01819-20>
"COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering at Johns Hopkins University", ［online］, Johns Hopkins University, ［2022년 1월 28일 검색］, 인터넷<URL:https://coronavirus.jhu.edu/map.html>
"Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)", ［online］, 2020년 2월 28일, WHO, ［2021년 2월 8일 검색］, 인터넷<URL:https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf>
261st Am Chem Soc (ACS) Natl Meet · 2021-04-05 / 2021-04-16 · Virtual, N/A · Abst 243
ACS Central Science(2021년), 7권, 3호, 467∼475페이지
Arzneimittel-Forschung(1984년), 11권, 6호, 663∼668페이지
Cancer Treatment Reviews(1984년), 11권, Supplement 1, 99∼110페이지
Cell Research(2020년), 30권, 678∼692페이지
Contributions to Oncology(1984년), 18권, 221∼234페이지
Science(2003년), 300권, 1763∼1767페이지
Science(2020년), 368권, 409∼412페이지
Science(2021년), 374권, 1586∼1593페이지
The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE(2020년), 382권, 1564∼1567페이지

Also Published As

Publication number Publication date
EP4122926A1 (en) 2023-01-25
CN115073431A (zh) 2022-09-20
WO2022138988A1 (ja) 2022-06-30
CN117820248A (zh) 2024-04-05
CN115038696A (zh) 2022-09-09
CN116650498A (zh) 2023-08-29
US20230128162A1 (en) 2023-04-27
JPWO2022138987A1 (ko) 2022-06-30
US20230212154A1 (en) 2023-07-06
AU2022204775B2 (en) 2023-03-30
EP4122926A4 (en) 2023-08-30
KR102494188B1 (ko) 2023-01-31
CL2023003041A1 (es) 2024-03-15
CN115073431B (zh) 2023-09-05
AU2022204775A1 (en) 2022-12-08
MX2022014458A (es) 2023-02-27
IL298794A (en) 2023-02-01
JP7105430B1 (ja) 2022-07-25
ZA202212526B (en) 2023-05-31
US11814368B2 (en) 2023-11-14
WO2022138987A1 (ja) 2022-06-30
TW202302571A (zh) 2023-01-16
CA3195272A1 (en) 2022-06-30
IL298794B1 (en) 2024-02-01
KR20220142999A (ko) 2022-10-24
CO2022016323A2 (es) 2023-02-16
JPWO2022138988A1 (ko) 2022-06-30
CA3195272C (en) 2024-02-13
TWI815396B (zh) 2023-09-11
CN115850249A (zh) 2023-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102494188B1 (ko) 바이러스 증식 저해 작용을 갖는 트라이아진 유도체 및 그들을 함유하는 의약 조성물
JP7466731B2 (ja) トリアジン誘導体を含有する経口投与する製剤
JP7261529B1 (ja) ウイルス増殖阻害作用を有するトリアジン誘導体の製造方法
WO2023054292A1 (ja) トリアジン誘導体を含有する医薬組成物
CN116782904A (zh) 含有三嗪衍生物的医药组合物
WO2023042879A1 (ja) ウイルス増殖阻害活性を有する二環性複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP7236065B1 (ja) トリアジン誘導体を含有する医薬組成物
WO2023095860A1 (ja) ３ｃｌプロテアーゼ阻害剤及びｃｏｖｉｄ－１９治療用薬剤を組み合わせることを特徴とするｃｏｖｉｄ－１９治療用医薬
WO2023033098A1 (ja) ウイルス増殖阻害活性を有する二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
RU2806042C1 (ru) Триазиновые производные, имеющие ингибиторную активность в отношении репликации вируса, и содержащая их фармацевтическая композиция
EP4032884A1 (en) Crystal of 1,3,5-triazine derivative or solvate thereof and method for producing same
BR122023002208A2 (pt) Composições farmacêuticas compreendendo derivados de triazina tendo efeito inibidor de propagação de vírus, inibidores e usos
WO2023195530A1 (ja) ウイルス増殖阻害活性を有するウラシル誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
CN116514734A (zh) 三嗪衍生物的制造方法和含有三嗪衍生物的口服给与的制剂