WO2013118855A1 - 複素環および炭素環誘導体 - Google Patents

複素環および炭素環誘導体 Download PDF

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WO2013118855A1
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浩幸 甲斐
田中　悟
平松　義春
梓 橋本
中村　健一郎
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塩野義製薬株式会社
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    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to compounds useful for treating diseases or conditions involving P2X receptors, particularly P2X 3 and / or P2X 2/3 receptors, and pharmaceutical compositions containing such compounds.
  • Adenosine triphosphate is known as an intracellular energy source and phosphorylated substrate. On the other hand, it is also known to work as an extracellular information transmission substance. Furthermore, ATP is released to the outside of cells by various stimuli such as cell damage, inflammation, nociceptive stimulation, reduction of blood oxygen concentration, and released from the primary sensory nerve ending together with other neurotransmitters. It is known. ATP released to the outside of the cell performs various extracellular information transmission via the ATP receptor (Non-patent Documents 4 and 5).
  • ATP receptors are roughly classified into an ion channel type P2X family and a G protein coupled type P2Y family. Seven types of subtypes have been reported in the P2X receptor family, and function as non-selective cation channels by forming homotrimers or heterotrimers with other P2X subtypes (Non-patent Document 6). ).
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • A-317491 has the following formula:
  • Patent Document 1 Is a tri-substituted-N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydro-1-taphthalenyl] benzamide derivative (Patent Document 1), which antagonizes P2X 3 and P2X 2/3 receptors It has been reported that it showed activity and showed analgesic action in a rat neuropathic pain model and inflammatory pain model (Non-patent Document 7). This indicates that it pain via the P2X 3 or P2X 2/3 receptor is transmitted, and P2X 3 or P2X 2/3 compounds with receptor antagonistic activity are useful as analgesics . Patent Documents 2 to 7 also describe compounds exhibiting P2X 3 or P2X 2/3 receptor antagonism.
  • Non-patent Document 2 a compound having a P2X 3 receptor antagonistic action is used in the treatment of diseases associated with abnormal urination function. It also suggests that it is useful.
  • Patent Documents 2 to 7 describe compounds exhibiting P2X 3 or P2X 2/3 receptor antagonism.
  • Non-Patent Document 8 neuroepithelial bodies (NEB) of the lungs
  • Non-Patent Document 9 ATP-induced cough
  • P2X 3 receptors It has been suggested that it is involved in information transmission in the respiratory system (Non-patent Document 10).
  • Patent Document WO2006 a compound called A-317491, known as a P2X 3 and P2X 2/3 receptor antagonist
  • P2X 3 and P2X 2/3 receptor antagonist have been reported to inhibit the activity of vagal afferent A fibers in lung diseases.
  • Patent Document WO2006 / 012639
  • biphenyl and phenyl-pyridine derivatives have been reported as P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor antagonists, suggesting that they have an action to improve respiratory diseases in asthma and lung function models
  • Patent Documents 2 to 7 describe compounds exhibiting P2X 3 or P2X 2/3 receptor antagonism.
  • Patent Documents 8 to 17 and 23 describe compounds having a structure similar to that of the compound of the present invention, but do not describe analgesic action and P2X 3 or P2X 2/3 receptor antagonistic action.
  • Patent Documents 18 to 22 and Non-Patent Document 11 describe compounds having a P2X 3 receptor antagonistic action, but differ in structure from the compounds of the present invention.
  • the present invention provides a novel compound having a P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor antagonistic action. Further, to provide a pharmaceutical composition having a P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor antagonism.
  • the present inventors have found that a novel compound that specifically binds to the P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor and exhibits antagonism, and P2X 3 and / or Alternatively, a novel compound that specifically binds to the P2X 2/3 receptor was found. Also found a pharmaceutical composition having P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor antagonism.
  • the pharmaceutical compositions encompassed by the compounds or the present invention included in the present invention, P2X 3 receptor inhibiting activity, a rat serum albumin (hereinafter, RSA) good results in P2X 3 receptor inhibitory activity and the like in the presence of Indicated.
  • the compound included in the present invention or the pharmaceutical composition included in the present invention is a CYP enzyme inhibition confirmation test, FAT test, solubility confirmation test, metabolic stability confirmation test, hERG inhibitory activity confirmation test, bioavailability confirmation. Good results are shown in tests and / or protein binding confirmation tests.
  • the present invention relates to the following. (1) Formula (I):
  • R 2 is a hydrogen atom, hydroxy, carboxy, halogen, cyano, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cyclo
  • ring D is benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazine or pyridazine; Carbon atom a and carbon atom b are carbon atoms constituting ring D; —M— represents —O—, —S—, —N (R 10 ) — or —C (R 10a ) (R 10b ) —; R 10 represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, or substituted or unsubstituted acyl; R 10a and R 10b each independently represent a hydrogen atom, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or Unsubstituted alky
  • R 1 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl or substituted or unsubstituted acyl
  • s ′′ is an integer from 0 to 3;
  • Each R 9 ′′ is independently halogen, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, Substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted acyl
  • R 7 is 4- (6-methyl-3-pyridyl) oxy-phenyl, 4- (5-fluoro-3-pyridyl) oxy-phenyl or 4- (5-fluoro-6-methyl-3- A compound that is pyridyl) oxy-phenyl and R 2b is a substituted or unsubstituted amino; (Ii) a compound wherein ring A is substituted or unsubstituted benzene, ring D is substituted or unsubstituted pyrimidine, and R 6 is unsubstituted phenyl; (Iii) a compound wherein ring A is a substituted or unsubstituted cycloalkene and ring D is a substituted or unsubstituted benzene; (Iv) a compound wherein ring A is substituted or unsubstituted benzene or substituted or unsubstituted naphthalene, ring D is substituted or unsubsti
  • R 7 is 2-methyl-benzothiazol-6-yl
  • R 1b is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl
  • R 2b is a hydrogen atom, carboxy, halogen, unsubstituted alkyl, unsubstituted
  • R 2 is a hydrogen atom, hydroxy, carboxy, halogen, cyano, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycl
  • R 7 has the formula:
  • ring D is benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazine or pyridazine; Carbon atom a and carbon atom b are carbon atoms constituting ring D; —M— represents —O—, —S—, —N (R 10 ) — or —C (R 10a ) (R 10b ) —; R 10 represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, or substituted or unsubstituted acyl; R 10a and R 10b each independently represent a hydrogen atom, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or Unsubstituted alky
  • R 1 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl or substituted or unsubstituted acyl
  • s ′′ is an integer from 0 to 3;
  • Each R 9 ′′ is independently halogen, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, Substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted acyl
  • R 7 is 4- (6-methyl-3-pyridyl) oxy-phenyl, 4- (5-fluoro-3-pyridyl) oxy-phenyl or 4- (5-fluoro-6-methyl-3- A compound that is pyridyl) oxy-phenyl and R 2b is a substituted or unsubstituted amino; (Ii) a compound wherein ring A is substituted or unsubstituted benzene, ring D is substituted or unsubstituted pyrimidine, and R 6 is unsubstituted phenyl; (Iii) a compound wherein ring A is a substituted or unsubstituted cycloalkene and ring D is a substituted or unsubstituted benzene; (Iv) a compound wherein ring A is substituted or unsubstituted benzene or substituted or unsubstituted naphthalene, ring D is substituted or unsubsti
  • R 7 is 2-methyl-benzothiazol-6-yl
  • R 1b is a hydrogen atom or unsubstituted alkyl
  • R 2b is a hydrogen atom, carboxy, halogen, unsubstituted alkyl, unsubstituted
  • R 7 has the formula:
  • R 2 ′ is substituted with 3 to 5 hydroxy groups, and further substituted group A (substituent group A: halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted Alkynyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted Substituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl
  • Ring A is substituted or unsubstituted 6-membered cycloalkane, substituted or unsubstituted 6-membered cycloalkene, substituted or unsubstituted 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring, substituted or unsubstituted benzene, or substituted or unsubstituted
  • the ring A is not a substituted or unsubstituted triazine
  • C and Q 1 are adjacent ring members
  • R 6 is represented by the formula:
  • Ring A is substituted or unsubstituted 6-membered cycloalkane, substituted or unsubstituted 6-membered cycloalkene, substituted or unsubstituted 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring, substituted or unsubstituted benzene, or substituted or unsubstituted
  • the ring A is not a substituted or unsubstituted triazine
  • C and Q 1 are adjacent ring members
  • R 6 is represented by the formula:
  • Ring A is (i) a substituted or unsubstituted 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring, (ii) a substituted or unsubstituted pyrimidine, (iii) a substituted or unsubstituted benzene, (iv) a substituted or unsubstituted ring Pyrazole or (v) the same or selected from substituted or unsubstituted 5- to 7-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle, substituted or unsubstituted benzene, and substituted or unsubstituted 5- or 6-membered aromatic heterocycle
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1), (1A), (1B) and (2) above, wherein two different rings are condensed rings.
  • Y 1a , Y 1b , Y 2a , Y 2b , R 1b , R 2b , R 2b2 , R 3b , R 5b , R 5b2 and R 5b3 are each independently a hydrogen atom, carboxy, hydroxy, halogen, cyano, Nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalky
  • Y 1a , Y 1b , Y 2a , Y 2b , R 1b , R 2b , R 2b2 , R 3b and R 5b are each independently a hydrogen atom, carboxy, hydroxy, halogen, cyano, nitro, substituted or unsubstituted Alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or Unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-
  • R 9a , R 9b and R 16 are The same meaning as (1);
  • R 6 is a group represented by the same meaning as (4) above, (1), (1A), (1B), (2), (3A), (3) , (3B), (4) and (4A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the ring-constituting atom corresponding to Q 2 of ring A means a ring-constituting atom present at the position where R 2a , R 2b , R 2b2, etc., attached with @ in the above formula are bonded. . (6) formula:
  • R 2a , R 2a2 , R 1b , R 2b , R 3b , and R 5b have the same meaning as (5) above, and R 9a , R 9b , and R 16 have the same meaning as (1) above.
  • R 6 is a group represented by the above (3), or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (5), (5A) and (5B) above. (6A) formula:
  • R 2a , R 1b , R 2b , R 3b , and R 5b are the same as (5A) above, and R 9a , R 9b , and R 16 are the same as (1) above, R 6 Is a group represented by (3) above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (5), (5A) and (5B) above
  • the ring member atom corresponding to Q 2 of ring A means a ring member atom present at the position where R 2a , R 2b, etc., to which @ is attached in the above formula. (7) formula:
  • the ring member atom corresponding to Q 2 of ring A means a ring member atom present at the position where R 2a , R 2b, etc., to which @ is attached in the above formula.
  • R 2 , R 2a or R 2b is substituted with 3 to 5 hydroxy groups, and further substituted group A (substituent group A: halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy Substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted hetero Aryl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulf
  • Q 2 is a nitrogen atom
  • R 2a is substituted with 3 to 5 hydroxy, and may be further substituted with one or more substituents selected from the above substituent group A Alkyl; C3-C6 alkenyl optionally substituted with 3 to 5 hydroxy and further substituted with one or more substituents selected from Substituent Group A above; or substituted with 3 to 5 hydroxy (C) -C6 alkynyl which may be further substituted with one or more substituents selected from Substituent Group A above, (1), (1A), (1B), (2), (3), (3B), (4), (4A), (5), (5A), (5B), (6), (6A), (6B), (7), (7A) and (7B) ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • —R 2 , —R 2a , —R 2b, or —R 2b2 has the formula: — (C (R 11c ) (R 11d )) m′-COOR (Wherein each R 11c independently represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl; R 11d is independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl; or R 11c and R 11d bonded to the same carbon atom are Forming a substituted or unsubstituted cycloalkane, substituted or unsubstituted cycloalkene or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle; R is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl: m
  • (8C) —R 2 , —R 2a or —R 2b has the formula: — (C (R 11c ) (R 11d )) m′-COOH (Wherein each R 11c independently represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl; R 11d is independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl; or R 11c and R 11d bonded to the same carbon atom are Forming a substituted or unsubstituted cycloalkane, substituted or unsubstituted cycloalkene or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle; m ′ is a group represented by the above formula (1), (1A), (1B), (2), (3), (3B
  • R 2 , R 2a , R 2b or R 2b2 is unsubstituted alkyl, (1), (1A), (1B), (2), (3), (3B), (4), (4A) ), (5), (5A), (5B), (6), (6A), (6B), (7), (7A) and (7B) or a pharmaceutically acceptable compound thereof Salt.
  • R 2 , R 2a or R 2b is unsubstituted alkyl, (1), (1A), (1B), (2), (3), (3B), (4), (4A), ( 5), (5A), (5B), (6), (6A), (6B), (7), the compound according to (7A) and (7B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (10) -R 2 , -R 2b or -R 2b2 is Formula: —NH—C ( ⁇ O) — (C (R 8a ) (R 8b )) nR 13 Wherein n is an integer from 0 to 4; R 8a is independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy or substituted or unsubstituted alkyl; R 8b is independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy Or substituted or unsubstituted alkyl; R 13 is Hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, hydroxy, carboxy, sulfo, cyano, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle Formula group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl
  • Q 2 is a nitrogen atom and R 2a is unsubstituted alkyl, (1), (1A), (1B), (2), (3), (3B), (4), (4A) ), (5), (5A), (5B), (6), (6A), (6B), (7), (7A) and (7B) or a pharmaceutically acceptable compound thereof Salt.
  • (10C) —R 2b or —R 2b2 has the formula: —NH—C ( ⁇ O) — (C (R 8a ) (R 8b )) n—R 13 (wherein n is 0 and R 13 is substituted) Or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted Or a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is unsubstituted alkenyloxy or substituted or unsubstituted alkynyloxy, the other symbols being the same as defined in (10B) above.
  • R 9a and R 9b are both hydrogen atoms, (1), (1A), (1B), (2), (3A), (3), (3B), (4), (4A), (5), (5A), (5B), (6), (6A), (6B), (8A), (8B), (8), (8C), (9), (9A), (10 ), (10A) and (10B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 6 is represented by the formula:
  • R 6 is represented by the formula:
  • R A , R B and R C are each independently a group represented by halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl or alkylsilylalkynyl) (1), (1A), (1B), (2), (3A), (3), (3B), (4), (4A), (5), (5A), (5B) ), (6), (6A), (6B), (7), (7A), (7B), (8A), (8B), (8), (8C), (9), (9A), (10), (10A), (10B), (10C), the compound according to any one of (11) and (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • R 16 is a hydrogen atom, (1), (1A), (1B), (2), (3A), (3), (3B), (4), (4A), (5), (5A), (5B), (6), (6A), (6B), (8A), (8B), (8), (8C), (9), (9A), (10), (10A ), (10B), (10C), (11), (12), (13) and (13A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • s ′ is an integer of 1 to 2, and at least one of R 9 ′ is halogen, hydroxy, carboxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted amino, substituted Or (1), (1A), (1B), (2), (3), (3B), (4), which are unsubstituted sulfamoyl, substituted sulfonyl, substituted sulfinyl or substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl (4A), (5), (5A), (5B), (6), (6A), (6B), (7), (7A), (7B), (8A), (8B), (8 ), (8C), (9), (9A), (10), (10A), (10B), (10C), (11), (12), (13), (13A) and (14) Any of the compounds or pharmaceutically acceptable compounds thereof Salt.
  • s ′ is an integer of 1 to 2, and at least one of R 9 ′ is hydroxy, carboxy, cyano, substituted alkyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfamoyl, (1), (1A), (1B), (2), (3), (3B), (4), (4A), (5), (5A), (5) which are substituted sulfonyl or substituted sulfinyl 5B), (6), (6A), (6B), (7), (7A), (7B), (8A), (8B), (8), (8C), (9), (9A) , (10), (10A), (10B), (10C), (11), (12), (13), (13A) and (14) or a pharmaceutically acceptable compound thereof salt.
  • (16B) (1), (1A), (1B), (2), (3), (3B), (4), wherein s ′ is 1, and R 9 ′ is substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • (17) s ′ is 0, (1), (1A), (1B), (2), (3), (3B), (4), (4A), (5), (5A), (5B) ), (6), (6A), (6B), (7), (7A), (7B), (8A), (8B), (8), (8C), (9), (9A), (10), (10A), (10B), (10C), (11), (12), (13), (13A) and (14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof .
  • Ring B is an aromatic heterocycle, (1), (1A), (1B), (2), (3), (3B), (4), (4A), (5), (5A) ), (5B), (6), (6A), (6B), (7), (7A), (7B), (8A), (8B), (8), (8C), (9), (9A), (10), (10A), (10B), (10C), (11), (12), (13), (13A), (14), (15), (15A), (16 ), (16A), (16B) and (17) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • ring B is thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyrazole, imidazole, triazole, furan, thiophene, thiadiazole, oxadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine or benzoxazole.
  • Ring (B) is thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, thiadiazole, oxadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine or pyridazine, (1), (1A), (1B), (2), (3), (3B), (4), (4A), (5), (5A), (5B), (6), (6A), (6B), (7), (7A), (7B), (8A) ), (8B), (8), (8C), (9), (9A), (10), (10A), (10B), (10C), (11), (12), (13), (13A), (14), (15), (15A), (16), (16A), (16B), the compound according to any of (17) and (18) or a pharmaceutically acceptable salt thereof .
  • Ring (B) is thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, thiadiazole, oxadiazole, pyrimidine, pyrazine or pyridazine, (1), (1A), (1B), (2), (3), (3B ), (4), (4A), (5), (5A), (5B), (6), (6A), (6B), (7), (7A), (7B), (8A), (8B), (8), (8C), (9), (9A), (10), (10A), (10B), (10C), (11), (12), (13), (13A ), (14), (15), (15A), (16), (16A), (16B), (17) and (18) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (21) -M- is -O-, wherein (1), (1A), (1B), (2), (3), (3B), (4), (4A), (5), (5A ), (5B), (6), (6A), (6B), (7), (7A), (7B), (8A), (8B), (8), (8C), (9), (9A), (10), (10A), (10B), (10C), (11), (12), (13), (13A), (14), (15), (15A), (16 ), (16A), (16B), (17), (18), (19), (19A), (20) and (20A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring D is benzene, (1), (1A), (1B), (2), (3), (3B), (4), (4A), (5), (5A), ( 5B), (6), (6A), (6B), (7), (7A), (7B), (8A), (8B), (8), (8C), (9), (9A) , (10), (10A), (10B), (10C), (11), (12), (13), (13A), (14), (15), (15A), (16), ( 16A), (16B), (17), (18), (19), (19A), (20), (20A) and the compound according to (21) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (24) s is 1 or 2, and at least one R 9 is halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy , Substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted cycloalkenyl, the above (1), (1A), (1B), (2 ), (3), (3B), (4), (4A), (5), (5A), (5B), (6), (6A), (6B), (7), (7A), (7B), (8A), (8B), (8), (8C), (9), (9A), (10), (10A), (10B), (10C), (11), (12 ), (13), (13 A), (14), (15), (15A), (16), (16A
  • (25) s is 0, (1), (1A), (1B), (2), (3), (3B), (4), (4A), (5), (5A), (5B) , (6), (6A), (6B), (7), (7A), (7B), (8A), (8B), (8), (8C), (9), (9A), ( 10), (10A), (10B), (10C), (11), (12), (13), (13A), (14), (15), (15A), (16), (16A) , (16B), (17), (18), (19), (19A), (20), (20A), (21), (22), (23) and (24) A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • -M- is as defined above (1); R 9 is halogen or substituted or unsubstituted alkyl; Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently CH or N; , Y 1 , Y 2 and Y 3 are not N at the same time), (1), (1A), (1B), (2), (3), (3B), (4 ), (4A), (5), (5A), (5B), (6), (6A), (6B), (7), (7A), (7B), (8A), (8B), (8), (8C), (9), (9A), (10), (10A), (10B), (10C), (11), (12), (13), (13A), (14 ), (15), (15A), (16), (16A), (16B), (17), (18), (19), (19A), (20), (20A), (21), 22), (23), (24) and a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (25).
  • R 7 has the formula:
  • a group represented by: s ′′ is an integer from 0 to 2;
  • R 9 ′′ each independently represents a group represented by the above (1), (1A), (1B) which is a group represented by substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl) ), (3), (3B), (4), (4A), (5), (5A), (5B), (6), (6A), (6B), (7), (7A), (7B), (8A), (8B), (8), (8C), (9), (9A), (10), (10A), (10B), (10C), (11), (12 ), (13), (13A), (14), (15), (15A), (16), (16A), (16B), (17), (18), (19), (19A), (20), (20A), (21), (24) and the compound according to any one of (25) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 7 or R 7 ′ has the formula:
  • a group represented by: s ′′ and R 9 ′′ are groups represented by (27) above), (1), (1A), (1B), (3A), (3), (3B), ( 4), (4A), (5), (5A), (5B), (6), (6A), (6B), (7), (7A), (7B), (8A), (8B) , (8), (8C), (9), (9A), (10), (10A), (10B), (10C), (11), (12), (13), (13A), ( 14), (15), (15A), (16), (16A), (16B), (17), (18), (19), (19A), (20), (20A), (21) , (22), (23), (24), (25) and (26) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4b is a hydrogen atom, carboxy, hydroxy, halogen, cyano, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, Substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Substituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubsti
  • R 2b is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted amino or substituted or unsubstituted carbamoyl;
  • R A , R A ′, R B , R C and R C ′ each independently represent a hydrogen atom, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, cyclo Alkynyl, or alkylsilylalkynyl;
  • Ring B is thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole,
  • R 2b is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted amino or substituted or unsubstituted carbamoyl;
  • R A , R A ′, R B , R C and R C ′ each independently represent a hydrogen atom, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, cyclo Alkynyl, or alkylsilylalkynyl;
  • Ring B is thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole,
  • ring D is benzene or pyridine; Carbon atom a and carbon atom b are carbon atoms constituting ring D; R 2a is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted Of carbamoyl; R A , R A ′, R B , R C and R C ′ each independently represent a hydrogen atom, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, cyclo Alkynyl, or alkylsilylalkynyl; Ring B is thiazole, isothiazole, oxazole,
  • each R 9 is independently halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy;
  • Each R 9 ′ is independently halogen, hydroxy, carboxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted sulfonyl, substituted Sulfinyl or substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl)
  • a pharmaceutical composition comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds of this invention have an antagonistic effect on P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor, diseases or conditions P2X 3 and / or P2X 2/3 receptors are involved, particularly chronic pain, overactive bladder, Useful for chronic cough.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • haloalkyl haloalkylcarbamoyl
  • haloalkyloxy haloalkyloxy
  • Alkyl includes a straight or branched monovalent hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms, 1 to 10 carbon atoms in one embodiment, and 1 to 6 carbon atoms in another embodiment.
  • alkyl may be limited.
  • C3-C6 alkyl means “alkyl” having 3 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the unsubstituted alkyl for R c include n-propyl.
  • Haloalkyl “Haloalkyl”, “hydroxyalkyl”, “carboxyalkyl”, “aminoalkyl”, “alkylaminoalkyl”, “alkylamino”, “alkylimino”, “alkylsulfonyl”, “alkylsulfamoyl”, “alkylcarbamoyl” ”,“ Carbamoylalkylcarbamoyl ”,“ cycloalkylalkyl ”,“ arylalkyl ”,“ heteroarylalkyl ”,“ alkylsilylalkynyl ”,“ alkylsulfonyl ”,“ alkylsulfinyl ”,“ alkylcarbamoyl ”,“ alkylcarbamoylalkyl ” ”,“ Alkylcarbamoylalkyloxy ”,“ alkylsulfamoyl ”,“ alkylsulfamoylalkyl
  • Alkyloxy includes an alkyloxy group in which the alkyl moiety is the above “alkyl”. Examples thereof include alkyloxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like.
  • Haloalkyloxy “arylalkyloxy”, “alkyloxycarbonyl”, “alkyloxycarbonylalkyl”, “alkyloxyalkyloxy”, “alkyloxycarbonylacyl”, “alkylcarbamoylalkyloxy”, “carbamoylalkyloxy” , “Carboxyalkyloxy”, “alkyloxyimino”, “alkyloxycarbonylcarbonylamino”, “nonaromatic heterocyclic alkyloxy”, “heteroarylalkyloxy”, “nonaromatic carbocyclic alkyloxy” alkyloxy The moiety is as defined above for “alkyloxy”.
  • alkylthio examples include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, hexylthio and the like.
  • alkyloxycarbonyl examples include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl and the like.
  • alkylcarbamoyl examples include mono- or dialkylcarbamoyl groups such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, n-propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, cyclopropylcarbamoyl, n-butylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl and dipropylcarbamoyl groups.
  • mono- or dialkylcarbamoyl groups such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, n-propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, cyclopropylcarbamoyl, n-butylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl and dipropylcarbamoyl groups.
  • Alkenyl is a straight or branched chain having 2 to 15 carbon atoms having one or more double bonds at any position, one embodiment having 2 to 10 carbon atoms, and another embodiment having 2 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl examples include vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, dekenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl and the like.
  • the number of carbon atoms in “alkenyl” may be limited.
  • C3-C6 alkenyl means “alkenyl” having 3 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl part of “alkenyloxy”, “alkenylthio”, “alkenylcarbamoyl”, “alkenylsulfamoyl” and “alkenyloxycarbonyl” has the same meaning as the above “alkenyl”.
  • Alkynyl includes linear or branched alkynyl having 2 to 15 carbon atoms, one embodiment having 2 to 10 carbon atoms, and another embodiment having 2 to 6 carbon atoms. Examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonyl, decynyl and the like. These have one or more triple bonds at arbitrary positions, and may further have a double bond. In the present specification, the number of carbon atoms in “alkynyl” may be limited. For example, C3-C6 alkynyl means “alkynyl” having 3 to 6 carbon atoms.
  • alkynyl part of “alkynyloxy”, “alkynylthio”, “alkynyloxycarbonyl” and “alkylsilylalkynyl” has the same meaning as the above “alkynyl”.
  • Acyl means R—C ( ⁇ O) — (for example, R is “hydrogen”, “alkyl”, “alkenyl”, “alkynyl” or “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, A group represented by “non-aromatic heterocyclic group”, “aryl” or “heteroaryl”.
  • acyl part of “acyloxy”, “acyloxyacyl”, “acylamino”, “acylimino”, and “alkyloxycarbonylacyl” has the same meaning as the above “acyl”.
  • “Cycloalkane” includes monocyclic or polycyclic saturated carbocyclic rings having 3 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the monocyclic cycloalkane include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, and cyclodecane.
  • Examples of the polycyclic cycloalkane include norbornane and tetrahydronaphthalene.
  • Cycloalkyl includes a monovalent group derived from the above “cycloalkane”.
  • monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and the like.
  • One embodiment includes C3-C8 cycloalkanes.
  • Other embodiments include C3-C7 cycloalkanes.
  • Examples of the polycyclic cycloalkyl include norbornyl, tetrahydronaphthalen-5-yl, tetrahydronaphthalen-6-yl and the like.
  • cycloalkyl in R 6 include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • cycloalkyl for R 7 ′ include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • cycloalkyl part of “cycloalkylcarbonyl”, “cycloalkyloxycarbonyl”, “cycloalkylalkyl” and “cycloalkyloxy” has the same meaning as the above “cycloalkyl”.
  • “Cycloalkene” includes a non-aromatic monocyclic or polycyclic ring having 3 to 10 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond.
  • One embodiment includes C3-C8 cycloalkene.
  • Other embodiments include C3-C7 cycloalkene.
  • Examples of the monocyclic cycloalkene include cyclopentene and cyclohexene.
  • Examples of the polycyclic cycloalkene include norbornene and indene.
  • Cycloalkenyl includes a monovalent group derived from the above “cycloalkene”. Examples of monocyclic cycloalkenyl include cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like. One embodiment includes C3-C8 cycloalkyl. Other embodiments include C3-C7 cycloalkyl. Examples of polycyclic cycloalkenyl include norbornenyl, inden-1-yl, inden-2-yl, inden-3-yl and the like.
  • cycloalkenyl part of “cycloalkenyloxycarbonyl” and “cycloalkenyloxy” has the same meaning as the above “cycloalkenyl”.
  • aromatic carbocycle includes a monocyclic or condensed aromatic hydrocarbon ring. Examples thereof include benzene, naphthalene, anthracene, phenanthrene and the like.
  • Aryl means a monovalent group derived from the above “aromatic carbocycle”. Examples thereof include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. “Aryl” in R 6 includes phenyl. “Aryl” in R 7 ′ includes phenyl.
  • Heterocycle means a 5- to 7-membered ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom, and / or sulfur atom in the ring, A ring in which two or more of them are independently fused, or A 5- to 7-membered ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the “aromatic carbocycle”, the “cycloalkane” or the “cycloalkene”.
  • An aromatic or non-aromatic fused ring derived from the above ring.
  • monocyclic non-aromatic heterocycles such as pyrroline, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorphone, tetrahydropyran, dihydropyridine, dihydropyridazine, dioxane, oxathiolane, thiane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydrothiazole, tetrahydroisothiazole, etc.
  • heterocyclic group includes a monovalent group derived from the above “heterocycle”.
  • Monocyclic non-aromatic heterocyclic groups such as, dioxanyl, oxathiolanyl, thianyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiazolinyl, tetrahydroisothiazolinyl
  • a cyclic group For example, indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolinyl, indolinyl, isoindolinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzopyranyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolyl Diazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, benzimidazo Examples include condensed heterocyclic
  • non-aromatic carbocycle includes the above “cycloalkane” and the above “cycloalkene”, and the ring in which the “cycloalkane” or the “cycloalkene” is fused to the “aromatic carbocycle”.
  • Examples of the condensed ring include indene.
  • non-aromatic carbocyclic group is a monovalent group derived from the “non-aromatic carbocycle”, for example, cycloalkyl, cycloalkenyl and the “cycloalkane” or the “cycloalkene”. And monovalent groups derived from a ring fused to a “group carbocycle”.
  • non-aromatic carbocycle portion of “non-aromatic carbocycle oxy”, “non-aromatic carbocycle alkyl” and “non-aromatic carbocycle alkyloxy” has the same meaning as the above “non-aromatic carbocycle”. .
  • “Aromatic heterocycle” means an aromatic ring of the above “heterocycle”, for example, A 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring, An aromatic ring in which two or more of them are independently fused, An aromatic ring in which a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the above “aromatic carbocycles” is included.
  • indole isoindole, indazole, indolizine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, naphthyridine, quinoxaline, purine, pteridine, benzimidazole, benzisoxazole, benzoxazole, benzoxadiazole, benzoisothiazole, benzo
  • examples thereof include condensed aromatic heterocycles such as thiazole, benzothiadiazole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzotriazole, imidazopyridine, triazolopyridine, imidazothiazole, pyrazinopyridazine, benzimidazoline and the like.
  • Heteroaryl includes a monovalent group derived from the above “aromatic heterocycle”.
  • a 5- to 7-membered aromatic cyclic group having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring An aromatic cyclic group in which two or more of them are independently fused, An aromatic group in which a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the above “aromatic carbocycles” is included.
  • Aryl For example, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, isoindolinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazozolyl, benzoxiazozolyl, benzothiazozolyl Condensation such as ril, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazolothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, benzimidazolinyl Heteroaryl.
  • Heteroaryl in R 6 includes pyridyl
  • “heteroaryl” in R 7 ′ includes pyridyl, pyrimidyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, benzoisoxazolyl, benzothiazolyl and the like.
  • Examples of the “heteroaryl” in R 7 ′ include pyridyl.
  • heteroaryl part of “heteroarylalkyl”, “heteroarylalkyloxy”, “heteroaryloxy”, “heteroarylcarbonyl” and “heteroaryloxycarbonyl” has the same meaning as the above “heteroaryl”.
  • non-aromatic heterocyclic ring includes those that are non-aromatic rings among the above-mentioned “heterocyclic rings”.
  • a 4- to 7-membered non-aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring A non-aromatic ring in which two or more of them are independently fused,
  • a ring in which a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the above “cycloalkane” or “cycloalkene”;
  • a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is one or more of the above “aromatic carbocycle” or “non-aromatic carbocycle”.
  • fused rings For example, oxetane, thietane, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine, tetrahydropyran (for example, 2-tetrahydropyran, 3-tetrahydropyran, 4- Tetrahydropyran), dihydropyridine, dihydropyridazine, dihydropyrazine, dioxane, oxathiolane, thiane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydrothiazoline, tetrahydroisothiazoline and the like, Examples thereof include condensed non-aromatic heteroaromatic rings such as indoline, isoindoline, benzopyran, benzodioxane
  • non-aromatic heterocyclic group includes a monovalent group derived from the above “non-aromatic heterocyclic ring”.
  • Non-aromatic heterocyclic oxy “Non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl”, “Non-aromatic heterocyclic imino”, “Non-aromatic heterocyclic alkyl”, “Non-aromatic heterocyclic alkyloxy”, “Non-aromatic”
  • the “non-aromatic heterocycle” part of the “aromatic heterocycle carbonyl” has the same meaning as the above “non-aromatic heterocycle”.
  • nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group includes at least one nitrogen atom in the ring, and may further include one or more atoms arbitrarily selected from an oxygen atom and a sulfur atom in the ring. It includes a group derived from a non-aromatic 4- to 7-membered ring or a ring in which two or more thereof are condensed. Examples include pyrrolinyl, pyrrolidino, pyrrolidinyl, piperidino, piperidyl, piperazino, piperazinyl, morpholinyl, morpholino, thiomorpholino and the like.
  • the substituent of “substituted acyl” is selected from the group consisting of the substituent of the above “substituted alkyl”, the above “alkyl”, the above “alkenyl”, and the above “alkynyl”.
  • R of acyl (R—C ( ⁇ O) —) is “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “non-aromatic heterocyclic group”, “aryl”, “heteroaryl”, Ring substituents include alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), haloalkyl (eg, CF 3 , CH 2 CF 3 , CH 2 CCl 3, etc.), alkenyl, alkynyl (eg, ethynyl) , Alkyloxy (for example, methoxy, ethoxy, isopropyloxy), halogen (for example, fluorine, chloro and the like
  • Substituents for “substituted carbamoyl” or “substituted sulfamoyl” include, but are not limited to, one or more of the same or different substituents selected from the group consisting of: Hydroxy, carboxy, halogen (F, Cl, Br, I), Alkyl (eg, methyl, ethyl), Substituted alkyl (wherein the substituent is one or more selected from hydroxy, carboxy, halogen, alkyloxycarbonyl, alkyloxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, acyl, acylamino, acyloxy, cyano, cyanoimino and aryloxy, respectively) The same or different groups), Alkenyl (eg, vinyl), Substituted alkenyl (wherein the substituent is one or more selected from hydroxy, carboxy, halogen, alkyloxycarbonyl, alkyloxy, carbamoyl,
  • substituted sulfonyl or “substituted sulfinyl” are the above “substituted or unsubstituted alkyl”, the above “substituted or unsubstituted alkenyl”, the above “substituted or unsubstituted alkynyl”, the following “substituted or unsubstituted cycloalkyl”.
  • R in R—S ( ⁇ O) 2 — or R—S ( ⁇ O) — is “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “non-aromatic heterocyclic group”, “aryl”, “heteroaryl” , Etc.
  • each ring substituent may be alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), haloalkyl (eg, CF 3 , CH 2 CF 3 , CH 2 CCl 3, etc.), Examples include alkenyl, alkynyl (eg, ethynyl), alkyloxy (eg, methoxy, ethoxy, isopropyloxy), halogen (eg, fluorine, chloro and the like) and the like.
  • Substituents for “substituted amino”, “substituted imino” and “substituted guanidyl” include, but are not limited to, one or more of the same or different substituents selected from the group consisting of: Alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), Substituted alkyl (wherein the substituent is one selected from hydroxy, carboxy, halogen, alkyloxycarbonyl, alkyloxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, acyl, acylamino, acyloxy, cyano, amino, imino, cyanoimino and aryloxy, or More than each same or different group) Alkenyl (eg, vinyl), alkynyl (eg, ethynyl), cycloalkyl (eg, cyclopropyl), cycloalkenyl (
  • Famoylalkyl eg, methylsulfamoylmethyl
  • sulfamoylalkyl eg, sulfamoylmethyl
  • substituents of “substituted imino” and “substituted guanidyl” include one or more of the same or different substituents selected from the group consisting of: Alkyl, cyano and alkyloxycarbonyl.
  • Substituent group Y is hydroxyalkyl (eg, hydroxyethyl, —C (CH 3 ) 2 CH 2 OH, etc.), alkyloxycarbonyl (methoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, etc.), alkyloxycarbonylalkyl, alkylsulfonyl (Eg methanesulfonyl etc.), alkylsulfinyl (eg methanesulfinyl etc.), carbamoyl, alkylcarbamoyl (eg methylcarbamoyl etc.), alkylcarbamoylalkyl (eg methylcarbamoylmethyl etc.), carbamoylalkyl (eg carbamoylmethyl etc.
  • alkylcarbamoyl eg methylcarbamoyl etc.
  • alkylcarbamoylalkyl eg methylcarbamoy
  • Carboxyalkyl eg, carboxymethyl, etc.
  • sulfamoyl alkylsulfamoyl (eg, methylsulfamoyl, etc.)
  • alkylsulfamoylalkyl eg, methyls
  • Substituent group Z includes halogen (for example, F, Cl and the like), hydroxy, carboxy, carboxyalkyloxy (for example, carboxymethyloxy and the like), cyano, nitro, alkyl (for example, methyl and the like), hydroxyalkyl (for example, Hydroxymethyl, etc.), aminoalkyl, alkylaminoalkyl, alkenyl, alkynyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, acyl, alkyloxycarbonyl (eg, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, etc.) , Alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, carbamoyl, carbamoylalkyloxy (eg, carbamoylmethyloxy, etc.), alkylcarbamoyl (eg, methylcarbamoyl)
  • substituents of “substituted aryl” and “substituted heteroaryl” in R 6 include halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyloxy, cycloalkyl, alkylsilylalkynyl and the like.
  • substituent of “substituted aryl” and “substituted heteroaryl” in R 6 fluoro, chloro, bromo, iodo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, propenyl, vinyl, ethynyl, methyloxy, cyclopropyl, trimethylsilylethynyl Etc.
  • Heteroaryloxy which is a substituent of “substituted aryl” and “substituted heteroaryl” in R 7 ′ includes, for example, pyrrolyloxy, pyrazinyloxy, pyrazolyloxy, indolyloxy, tetrazolyloxy, furyloxy, thienyloxy , Pyridyloxy, imidazolyloxy, triazolyloxy, tetrazolyloxy, triazinyloxy, pyridazinyloxy, pyrimidinyloxy, pyrazinyloxy, isoxazolyloxy, thiazolyloxy, isothiazolyloxy, thiadiazolyloxy , Oxazolyloxy, oxadiazolyloxy and the like.
  • substituents of “substituted aryl” and “substituted heteroaryl” in R 7 ′ unsubstituted heteroaryloxy, one or more of the same or different substituents selected from the above substituent group Z are used. Substituted heteroaryloxy and the like can be mentioned. Furthermore, in addition to the above substituents, halogen, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, alkylhaloalkyl, haloalkyloxy, alkyloxy, amino and the like can be mentioned.
  • the heteroaryloxy is a group selected from the following group which is unsubstituted or substituted with one or more of the same or different substituents selected from the substituent group Z: pyrrolyloxy, pyrazinyloxy, pyrazolyloxy , Indolyloxy, tetrazolyloxy, furyloxy, thienyloxy, pyridyloxy, imidazolyloxy, triazolyloxy, tetrazolyloxy, triazinyloxy, pyridazinyloxy, pyrimidinyloxy, pyrazinyloxy, isoxa Examples include zolyloxy, thiazolyloxy, isothiazolyloxy, thiadiazolyloxy, oxazolyloxy, and oxadiazolyloxy.
  • substituent of “substituted amino” in R 9 ′ or R 9 ′′ include carbamoyl, alkylcarbamoyl (eg, methylcarbamoyl), alkylcarbamoylalkyl (eg, methylcarbamoylmethyl), carbamoylalkyl (eg, carbamoylmethyl) Etc.) or carboxyalkyl (for example, carboxymethyl and the like).
  • R 9 ′ or R 9 ′′ includes halogen, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, carboxyalkyl, alkyloxycarbonylalkyl, alkenyl, alkynyl, alkyloxy, Alkenyloxy, alkynyloxy, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, acyl, alkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, haloalkylcarbamoyl, hydroxyalkylcarbamoyl, cyanocarbamoyl, amino, acylamino, the above substituents Amino, sulfamoy substituted with 1 or 2 identical or different substituents selected from group Y Include methylsulphon
  • — (C (R 8a ′′ ) (R 8b ′′ )) n ′′ —R 13 ′′ n ′′ includes an integer of 1 to 3.
  • — (C (R 11c ) (R 11d )) m ′ —COOR m ′ includes an integer of 1 to 3.
  • R 7 the positions of carbon atom a, Q a atom, Q b atom, carbon atom b, Q c atom and Q d atom constituting benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazine or pyridazine as ring D are respectively 2nd, 3rd, 4th, 5th and 6th.
  • the position numbers of these atoms are different from the position numbers based on the IUPAC nomenclature. That is, “the positional relationship of carbon atom a and carbon atom b on ring D is (1, 4)” includes the following cases.
  • Q a atom, Q b atom, Q c atom and Q d atom are each independently a carbon atom or a nitrogen atom, and —M—, ring D, ring B, s, s ′, R 9 and R 9 ′ are as defined above (1)
  • C and Q 1 are adjacent ring atoms” includes the following cases when ring A is a 6-membered ring.
  • Q w atom, Q x atom, Q y atom and Q z atom are each independently a carbon atom or a nitrogen atom, and R 2 , R 9a and R 9b , R 6 , R 16 , R 7 is as defined above (1); R 6 is as defined above (3))
  • R 11c and R 11d bonded to the same carbon atom are combined to form a substituted or unsubstituted cycloalkane, substituted or unsubstituted cycloalkene, or substituted or unsubstituted non-aromatic.
  • “Forming a group heterocycle” includes the following cases.
  • m ′, R 11c and R 11d are as defined above (8);
  • vd is an integer of 0 to 3 (eg, 0 or 1, for example, 0);
  • —Wd— represents —O—, —S— or —N (R 17d ) — (for example, —O—);
  • R 17d is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, or substituted or unsubstituted acyl).
  • the ring A is a “6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle”, which means that the “non-aromatic heterocycle” is a 6-membered ring containing one or more nitrogen atoms.
  • the “non-aromatic heterocycle” is a 6-membered ring containing one or more nitrogen atoms.
  • the ring A is a “6-membered non-aromatic heterocyclic ring containing 2 nitrogen atoms” as described above, which is a 6-membered ring containing 2 nitrogen atoms.
  • Non-aromatic heterocycle examples include piperazine, 1,2,3,4-tetrahydropyrazine, 1,4-dihydropyrazine, hexahydropyrimidine, 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine and the like.
  • R 2 , R 2a , R 2b or R 2 ′ is substituted with “3 to 5 hydroxy groups, and further substituted group A (substituent group A: halogen, cyano Substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic hetero A cyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted Car
  • R 5b is (A1) hydrogen atom or halogen; or (a2) hydrogen atom
  • R 2a is (B1) C3-C6 alkyl substituted with 3-5 hydroxy; C3-C6 alkenyl substituted with 3-5 hydroxy; or C3-C6 alkynyl substituted with 3-5 hydroxy
  • B2 C3-C6 alkyl substituted with 3-5 hydroxy
  • B3 C4 alkyl substituted with 3 hydroxys, C4 alkenyl substituted with 3 hydroxys or C4 alkynyl substituted with 3 hydroxys
  • R 11c each independently represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl
  • R 11d is each independently a
  • R 9a and R 9b are each independently a hydrogen atom or halogen;
  • R 6 is represented by the formula:
  • R A , R A ′, R B , R C and R C ′ are each independently (C1) a hydrogen atom, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, or alkylsilylalkynyl; or (c2) a hydrogen atom or halogen;
  • R 16 is a hydrogen atom;
  • R 7 has the formula:
  • Ring D is benzene; Carbon atoms a and b are carbon atoms constituting ring D; -M- is -O-; Ring B is (D1) an aromatic carbocycle or an aromatic heterocycle; (D2) benzene, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, furan, thiophene, thiadiazole, oxadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine or pyridazine; or (d3) benzene, thiazole, thiadiazole, oxadiazole or pyridine; s is 0 or 1;
  • R 9 is (E1) halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, or substituted or unsubstituted alkynyloxy; Or (e2) halogen or substituted or unsubstituted alkyl; s ′ is an integer from 0 to 2; Each R 9 ′ is independently (F1) halogen, carboxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted Alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbon
  • the compound represented by the formula (Ia) includes compounds represented by some or all of the combinations described above. Specifically, the following combinations are included. (a1, b1, c1, d1, e1, f1), (a1, b1, c1, d1, e1, f2), (a1, b1, c1, d1, e2, f1), (a1, b1, c1, d1 , e2, f2), (a1, b1, c1, d2, e1, f1), (a1, b1, c1, d2, e1, f2), (a1, b1, c1, d2, e2, f1), (a1 , b1, c1, d2, e2, f2), (a1, b1, c1, d3, e1, f1), (a1, b1, c1, d3, e1, f2), (a1, b1, c1, d3, e2 , f1), (a1, b1,
  • R 1b is (Aa1) hydrogen atom or halogen; or (aa2) hydrogen atom;
  • R 2b is (Ab1) Formula: —NH—C ( ⁇ O) — (C (R 8a ) (R 8b )) nR 13 (wherein n is 0 or 1; R 8a and R 8b are each independently Hydrogen atom or halogen;
  • R 13 is hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic A heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy);
  • R 6 is represented by the formula:
  • Ring D is benzene; Carbon atoms a and b are carbon atoms constituting ring D; -M- is -O-;
  • Ring B is (Ad1) an aromatic carbocycle or an aromatic heterocycle; (Ad2) benzene, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, furan, thiophene, thiadiazole, oxadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine or pyridazine; or (ad3) benzene, thiazole, thiadiazole, oxadiazole or pyridine; (Ad4) thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, thiadiazole, oxadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine or pyridazine; s is 0 or 1; Each R 9 is independently (Ae1) halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted
  • R 7 is 4- (6-methyl-3-pyridyl) oxy-phenyl, 4- (5-fluoro-3-pyridyl) oxy-phenyl or 4- (5-fluoro-6-methyl-3- A compound that is pyridyl) oxy-phenyl and R 2b is a substituted or unsubstituted amino; And (ii) formula:
  • the compound represented by the formula (Ib) includes compounds represented by some or all of the combinations described above. Specifically, the following combinations are included. (aa1, ab1, ac1, ad1, ae1, af1), (aa1, ab1, ac1, ad1, ae1, af2), (aa1, ab1, ac1, ad1, ae1, af3), (aa1, ab1, ac1, ad1 , ae1, af4), (aa1, ab1, ac1, ad1, ae2, af1), (aa1, ab1, ac1, ad1, ae2, af2), (aa1, ab1, ac1, ad1, ae2, af3), (aa1 , ab1, ac1, ad1, ae2, af4), (aa1, ab1, ac1, ad1, ae3, af1), (aa1, ab1, ac1,
  • R 3b is (Ba1) hydrogen atom or halogen; or (ba2) hydrogen atom;
  • R 2b is (Bb1)-(C (R 11c ) (R 11d )) m′-COOR
  • R 11c each independently represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl
  • R 11d is each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl
  • R is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • m ′ is 1 An integer of ⁇ 4);
  • R 9a and R 9b are each independently a hydrogen atom or halogen;
  • R 6 is represented by the formula:
  • Ring D is benzene; Carbon atoms a and b are carbon atoms constituting ring D; -M- is -O-;
  • the compound represented by the formula (Ic) includes compounds represented by some or all of the combinations described above. Specifically, the following combinations are included. (ba1, bb1, bc1, bd1, be1, bf1), (ba1, bb1, bc1, bd1, be1, bf2), (ba1, bb1, bc1, bd1, be1, bf3), (ba1, bb1, bc1, bd1 , be2, bf1), (ba1, bb1, bc1, bd1, be2, bf2), (ba1, bb1, bc1, bd1, be2, bf3), (ba1, bb1, bc1, bd1, be3, bf1), (ba1 , bb1, bc1, bd1, be3, bf2), (ba1, bb1, bc1, bd1, be3, bf3), (ba1, bb1, bc
  • R 2a is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted Of amino or substituted or unsubstituted carbamoyl
  • R 2b and R 2b2 are each independently a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino or substituted or unsubstituted carbamoyl, Formula: —NH—C ( ⁇ O) — (C (R 8a ) (R 8b )) nR
  • ring D is benzene or pyridine; Carbon atom a and carbon atom b are carbon atoms constituting ring D; Ring B is thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, thiadiazole, oxadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine or pyridazine; s and s ′ are each independently an integer of 0 to 3; Each R 9 is independently halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy; R 9 ′ is independently halogen, hydroxy, carboxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted sulfonyl, substituted Sulfinyl
  • the compound represented by the general formula (I) or the formula (II) of the present invention (hereinafter, the compounds represented by other formulas may be abbreviated in the same manner) may be synthesized by, for example, the synthetic route shown below. Can be manufactured. [Method A]
  • G is a leaving group such as halogen, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfinyl, or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, and the other symbols are the same as in the above (1 ⁇ ). It is significant.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or the formula (II) is prepared by subjecting the compound (i) and the compound (ii) to a solvent-free or suitable solvent in the presence of a palladium catalyst and a base or an acid, if necessary. It can manufacture by making it react in.
  • compound (ii) can be used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (i).
  • Examples of the base that can be used include metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, tripotassium phosphate), metal hydride (eg, sodium hydride, lithium hydride), metal Carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), etc. More than that, preferably 1 to 5 equivalents can be used.
  • metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, tripotassium phosphate
  • metal hydride eg, sodium hydride, lithium hydride
  • metal Carbonate eg, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • metal alkoxide eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc. More than that, preferably 1 to 5 equivalents can be used.
  • Examples of the acid that can be used include acetic acid and phosphoric acid, and 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents, can be used with respect to compound (i).
  • Examples of the palladium catalyst that can be used include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, dichlorobistriphenylphosphine palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (II), and the like. 0.001 equivalent or more, preferably 0.01 to 1 equivalent can be used relative to compound (i).
  • Solvents that can be used include alcohols (eg, t-butanol, isopropanol, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), ethers (Eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.), N, N-dimethylformamide, DMSO, NMP, water, and mixed solvents thereof.
  • alcohols eg, t-butanol, isopropanol, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, cyclohexane, hexane, etc.
  • ethers Eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dio
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 250 ° C., sometimes under microwave irradiation, preferably 0 to 200 ° C. While the reaction time varies depending on the compound, it may be reacted for 10 minutes to 80 hours.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or the formula (II) is prepared by reacting the compound (iii) and the compound (iv) with or without a palladium catalyst and a base in a solvent-free or suitable solvent. It can be produced by reacting.
  • compound (iii) can be used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (iv).
  • Examples of the base that can be used include metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, tripotassium phosphate), metal hydride (eg, sodium hydride, lithium hydride), metal And carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), etc., and 1 equivalent to compound (iii) More than that, preferably 1 to 5 equivalents can be used.
  • metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, tripotassium phosphate
  • metal hydride eg, sodium hydride, lithium hydride
  • metal And carbonates eg, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • metal alkoxides eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.
  • Examples of the palladium catalyst that can be used include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, dichlorobistriphenylphosphine palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (II), and the like. 0.001 equivalent or more, preferably 0.01 to 1 equivalent can be used relative to compound (iii).
  • Solvents that can be used include alcohols (eg, t-butanol, isopropanol, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), ethers (Eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.), N, N-dimethylformamide, DMSO, NMP, water, and mixed solvents thereof.
  • alcohols eg, t-butanol, isopropanol, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, cyclohexane, hexane, etc.
  • ethers Eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dio
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 250 ° C., sometimes under microwave irradiation, preferably 0 to 200 ° C. While the reaction time varies depending on the compound, it may be reacted for 10 minutes to 80 hours.
  • a ′ is a nitrogen-containing heterocycle
  • R 21 is a substituent selected from Substituent Group B
  • s is an integer of 1 to 4, and other symbols are as defined in Method A). That is, the compound of the present invention represented by the general formula (Ia) can be produced by reacting the compound (v) and the compound (vi) in an appropriate solvent in the presence of a base.
  • compound (vi) can be used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (v).
  • Examples of the base that can be used include metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, tripotassium phosphate), metal hydride (eg, sodium hydride, lithium hydride), metal Carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), metal alkyl (eg, butyl lithium, etc.), etc.
  • metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, tripotassium phosphate
  • metal hydride eg, sodium hydride, lithium hydride
  • metal Carbonate eg, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • metal alkoxide eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.
  • metal alkyl eg, butyl lithium, etc.
  • Solvents that can be used include alcohols (eg, t-butanol, isopropanol, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), ethers (Eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.), N, N-dimethylformamide, DMSO, NMP, water, and mixed solvents thereof.
  • alcohols eg, t-butanol, isopropanol, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, cyclohexane, hexane, etc.
  • ethers Eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dio
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 250 ° C., sometimes under microwave irradiation, preferably 0 to 200 ° C. While the reaction time varies depending on the compound, it may be reacted for 10 minutes to 80 hours.
  • the obtained desired compound (Ia) can be purified by conventional methods (eg, column chromatography, recrystallization, etc.) if necessary.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (Ia) can be produced by subjecting compound (v) and compound (vii) to a condensation reaction such as Mitsunobu reaction.
  • compound (vii) can be used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (v).
  • alkylphosphines examples include triphenylphosphine, tributylphosphine, and the like, and 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents, can be used relative to compound (v).
  • azodicarboxylates examples include diethyl azodicarboxylate, di-2-methoxyethyl azodicarboxylate, and the like, and preferably 1 equivalent or more relative to compound (v). 1 to 5 equivalents can be used.
  • Solvents that can be used include aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.) ), And a mixed solvent thereof.
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, cyclohexane, hexane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 200 ° C., preferably 0 to 120 ° C. While the reaction time varies depending on the compound, it may be reacted for 10 minutes to 80 hours.
  • the obtained desired compound (Ia) can be purified by conventional methods (eg, column chromatography, recrystallization, etc.) if necessary.
  • conventional methods eg, column chromatography, recrystallization, etc.
  • R 22 represents substituted or unsubstituted alkyl, and other symbols have the same meanings as the C method.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (Ic) is produced by hydrolyzing the compound (Ib) obtained by Method A, Method B, Method C or Method D in the presence of a base or an acid. Can do.
  • metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • metal carbonates eg, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • compound (Ib) 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents can be used.
  • Examples of the acid that can be used include hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid and the like, and 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents can be used with respect to compound (Ib). .
  • Solvents that can be used include alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropanol, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), ethers (Eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.), N, N-dimethylformamide, DMSO, NMP, water, and mixed solvents thereof.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, isopropanol, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, cyclohexane, hexane, etc.
  • ethers Eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxan
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 200 ° C., preferably 0 to 120 ° C. While the reaction time varies depending on the compound, it may be reacted for 10 minutes to 80 hours.
  • the obtained desired compound (Ic) can be purified by conventional methods (eg, column chromatography, recrystallization, etc.) if necessary.
  • conventional methods eg, column chromatography, recrystallization, etc.
  • R 23 and R 24 each independently represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, Substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or (Substituted or unsubstituted acyl, and other symbols are as defined in the C method.) That is, the compound of the present invention represented by the general formula (Id) can be produced by condensing the compound (Ic) obtained by the method E and the compound (viii) in an appropriate solvent.
  • condensing agent examples include 1-hydroxybenzotriazole or HOAt, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, HATU, PyBOp, and the like, triethylamine, diisopropylpropylamine, and the like. And the like, and 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents can be used with respect to compound (Ic).
  • Solvents that can be used include aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.) ), N, N-dimethylformamide, DMSO, NMP, and mixed solvents thereof.
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, cyclohexane, hexane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.
  • N, N-dimethylformamide DMSO, NMP, and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 200 ° C., preferably 0 to 120 ° C. While the reaction time varies depending on the compound, it may be reacted for 10 minutes to 80 hours.
  • the obtained desired compound (Id) can be purified by conventional methods (eg, column chromatography, recrystallization, etc.) if necessary.
  • conventional methods eg, column chromatography, recrystallization, etc.
  • Pg 1 is a suitable protecting group for an amino group, and other symbols have the same meaning as in the C method.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (If) is produced by deprotecting the compound (Ie) obtained by Method A, Method B, Method C or Method D in an appropriate solvent in the presence of an acid. can do.
  • Examples of the acid that can be used include hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid and the like, and 0.01 equivalent or more, preferably 0.5 to 3 equivalents, are used relative to compound (Ie). can do.
  • Solvents that can be used include alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropanol, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), ethers (Examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.), water, and mixed solvents thereof.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, isopropanol, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, cyclohexane, hexane, etc.
  • ethers Examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 200 ° C., preferably 0 to 120 ° C. While the reaction time varies depending on the compound, it may be reacted for 10 minutes to 80 hours.
  • the obtained desired compound (If) can be purified by conventional methods (eg, column chromatography, recrystallization, etc.) or salt formation, if necessary.
  • Method H [Method H]
  • R 25 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted Cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted acyl, R 26 is , Hydroxy, or halogen, and other symbols are as defined in the C method.) That is, the compound of the present invention represented by the general formula (Ig) is produced by reacting the compound (If) obtained by the method G and the compound (ix) in a suitable solvent in the presence of a base or a condensing agent.
  • Examples of the base that can be used include triethylamine, diisopropylpropylamine, pyridine and the like, and 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents, can be used with respect to compound (If).
  • condensing agent examples include 1-hydroxybenzotriazole or HOAt, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, HATU, PyBOp, and the like, triethylamine, diisopropylpropylamine, and the like. And the like, and can be used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (If).
  • Solvents that can be used include halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), ether (Eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.), N, N-dimethylformamide, DMSO, NMP, and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, cyclohexane, hexane, etc.
  • ether Eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane,
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 200 ° C., preferably 0 to 120 ° C. While the reaction time varies depending on the compound, it may be reacted for 10 minutes to 80 hours.
  • the obtained desired compound (Ig) can be purified by conventional methods (eg, column chromatography, recrystallization, etc.) if necessary.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (Ii) is produced by deprotecting the compound (Ih) obtained by Method A, Method B, Method C or Method D in the presence of an acid in a suitable solvent. can do.
  • Examples of the acid that can be used include hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like, and 0.01 equivalent or more, preferably 0.5 to 3 equivalents are used relative to compound (Ih). can do.
  • Solvents that can be used include alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropanol, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), ethers (Examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.), water, and mixed solvents thereof.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, isopropanol, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, cyclohexane, hexane, etc.
  • ethers Examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 200 ° C., preferably 0 to 120 ° C. While the reaction time varies depending on the compound, it may be reacted for 10 minutes to 80 hours.
  • the desired compound (Ii) obtained can be purified by conventional methods (eg, column chromatography, recrystallization, etc.) if necessary.
  • the compounds represented by formula (I), formula (II), etc. are not limited to specific isomers, but all possible isomers (eg keto-enol isomers, imine-enamine isomers, diastereoisomers). Isomers, optical isomers, rotational isomers, etc.), racemates or mixtures thereof. For example, the following tautomers are included.
  • one or more hydrogen, carbon or other atoms of compounds of formula (I), formula (II), etc. may be replaced with hydrogen, carbon or other isotopes of atoms.
  • the compounds of formula (I), formula (II) and the like include all radiolabeled compounds of compounds of formula (I), formula (II) and the like.
  • Such “radiolabeled”, “radiolabeled” and the like of compounds of formula (I), formula (II) and the like are each encompassed by the present invention and are intended to be used in metabolic pharmacokinetic studies and in binding assays. Useful as a diagnostic tool. It is also useful as a pharmaceutical product.
  • One or more hydrogen, carbon and / or other atoms of the compounds of formula (I), formula (II) etc. may be replaced with hydrogen, carbon and / or isotopes of other atoms, respectively.
  • Examples of such isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and Like 36 Cl, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included.
  • the compounds represented by formula (I), formula (II) and the like also include compounds substituted with such isotopes.
  • the compound substituted with the isotope is also useful as a pharmaceutical, and includes all radiolabeled compounds of the compounds represented by formula (I), formula (II) and the like.
  • a “radiolabeling method” for producing the “radiolabeled product” is also encompassed in the present invention, and is useful as a metabolic pharmacokinetic study, a study in a binding assay, and / or a diagnostic tool.
  • Radiolabeled compounds of the compounds represented by formula (I), formula (II) and the like can be prepared by methods well known in the art.
  • a tritium-labeled compound represented by the formula (I), the formula (II) or the like is a specific compound represented by the formula (I), the formula (II) or the like by, for example, a catalytic dehalogenation reaction using tritium.
  • Can be prepared by introducing tritium into This method comprises a precursor in which a compound of formula (I), formula (II), etc. is appropriately halogen-substituted in the presence of a suitable catalyst such as Pd / C, in the presence or absence of a base. It includes reacting with tritium gas.
  • Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987). 14 C-labeled compounds can be prepared by using raw materials having 14 C carbon.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I), the formula (II), etc. include, for example, a compound represented by the formula (I), an alkali metal (for example, lithium, sodium, potassium, etc.), an alkali Earth metals (eg, calcium, barium, etc.), magnesium, transition metals (eg, zinc, iron, etc.), ammonia, organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, Diethanolamine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline, etc.) and amino acid salts, or inorganic acids (eg hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.) and organic acids ( For example, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, Acid, lactic acid, tarta
  • salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and the like can be mentioned. These salts can be formed by a commonly performed method.
  • the compound represented by the formula (I), the formula (II) or the like of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a solvate (for example, a hydrate) and / or a crystal polymorph.
  • the present invention also encompasses such various solvates and crystal polymorphs.
  • the “solvate” may be coordinated with an arbitrary number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound represented by the formula (I), the formula (II) or the like.
  • the compound represented by the formula (I), the formula (II) or the like or a pharmaceutically acceptable salt thereof When the compound represented by the formula (I), the formula (II) or the like or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the atmosphere, it absorbs moisture and adsorbs adsorbed water or forms a hydrate. There is a case.
  • the compound represented by the formula (I), the formula (II) or the like or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be recrystallized to form a crystalline polymorph thereof.
  • the compound represented by the formula (I), the formula (II) or the like of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a prodrug, and the present invention includes such various prodrugs.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
  • a prodrug is hydrolyzed by a compound converted to a compound represented by formula (I), formula (II), etc. by enzymatic oxidation, reduction, hydrolysis, etc. under physiological conditions in vivo, gastric acid, etc. And compounds converted to compounds represented by formula (I), formula (II), and the like.
  • formula (I), formula (II) or the like or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group, for example, a compound having a hydroxyl group and a suitable acyl halide, a suitable acid anhydride, a suitable acid anhydride, And prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting a suitable sulfonyl chloride, a suitable sulfonyl anhydride and mixed anhydride, or reacting with a condensing agent.
  • the compound represented by the above general formula (I), formula (II) or the like has an antagonistic action on the P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor, and a disease involving P2X 3 and / or P2X 2/3 It is useful as a therapeutic agent.
  • P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor is believed to be involved in pain, urinary system diseases, and respiratory diseases (Nature 407, 26, 1011-1015 ( 2000), Nature, Vol.407, No.26 , 1015-1017 (2000), Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2, Non-Patent Documents 9 to 11, etc.), and is useful as a pharmaceutical composition having an analgesic action or an urination disorder improving action.
  • pain associated with rheumatoid arthritis pain associated with osteoarthritis, headache, migraine, oral and facial pain, toothache, glossodynia, pain associated with temporomandibular disorders, trigeminal neuralgia, shoulder pain, pain associated with disc herniation, Pain associated with degenerative cervical spondylosis, pain associated with spinal stenosis, pain associated with thoracic outlet syndrome, pain associated with brachial plexus withdrawal syndrome, shoulder-hand syndrome, pain associated with whiplash, chest pain, abdominal pain, colic, cholelithiasis Pain associated with pancreatitis, pain associated with urolithiasis, pain associated with irritable bowel syndrome, low back pain, sciatica, pain associated with fracture, pain associated with osteoporosis, joint pain, pain associated with gout, Pain associated with cauda equina syndrome, pain associated with ankylosing spinal inflammation, muscle pain, painful spasm, myofascial pain syndrome, fibromyalg
  • the “pharmaceutical composition having an effect of improving urination disorder” includes a pharmaceutical composition used for the treatment, prevention and / or improvement of the above-mentioned urination disorder.
  • ATP receptor especially high affinity for P2X 3 receptor
  • ATP receptor has high selectivity for subtype selectivity and other receptors, side effects (e.g., motion It can be a medicine with reduced functions).
  • the compound included in the present invention or the pharmaceutical composition included in the present invention has high P2X 3 receptor inhibitory activity in the presence of RSA, high metabolic stability, high oral absorption, high solubility, It also has advantages such as good bioavailability, low clearance, long half-life, high drug sustainability, low liver enzyme inhibitory activity, high protein non-binding rate, and / or high safety.
  • Oral administration may be carried out by preparing a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules and the like according to conventional methods.
  • a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules and the like according to conventional methods.
  • parenteral administration any commonly used dosage form such as an injection can be suitably administered. Since the compound according to the present invention has high oral absorbability, it can be suitably used as an oral preparation.
  • отное отное отное отное отное о ⁇ ное ком ⁇ онентs such as excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like suitable for the dosage form can be mixed with the effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical composition.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the age, weight, type and degree of disease, route of administration, etc. of the patient. 100 mg / kg / day, preferably in the range of 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. This may be administered once to several times a day.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other drugs (hereinafter abbreviated as concomitant drugs) for the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dose of the compound.
  • concomitant drugs drugs
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the administration subject is a human
  • 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • Specific examples of the compound of the present invention include compounds having the following R r , R p and R q in the following general formula (IV), general formula (V) and general formula (VI).
  • HOAt 1-hydroxy-7-azabenzotriazole
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HATU hexafluorophosphate
  • HBTU 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • PyBOP Benzotriazol-1-yl-o Shi trispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate rt: room temperature
  • M mol / L
  • 1,1-Dimethoxy-N, N-dimethylmethanamine (26.2 g, 220 mmol) was added to ethyl nitroacetate (13.98 g, 105 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and further stirred at 100 ° C. for 1 hour. .
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give crude ethyl 3- (dimethylamino) -2-nitroacrylate (20.66 g) as an orange oil.
  • 6-chloro-1- (4-chlorobenzyl) -3-ethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 500 mg, 1.67 mmol
  • (3-methoxycarbonylphenoxy) aniline in dioxane (10 mL)
  • palladium (II) acetate 37.5 mg, 0.167 mmol
  • 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene 145 mg, 0.251 mmol
  • cesium carbonate 7.62 mg, 2.340 mmol
  • Step 3 1- (4-Chlorobenzyl) -5-propargylcarbamoyl-2- [4- (4-methoxybenzyloxy) phenylamino] pyrimidin-6 (1H) -one (400 mg, 0.76 mmol) and dichloromethane ( (4 mL) was added with zinc iodide (241 mg, 0.76 mmol) and stirred at room temperature for 8 hours. Water (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL) and saturated brine (100 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 4 Crude 1- (4-chlorobenzyl) -5- (5-methylene-4,5-dihydrooxazol-2-yl) -2- [4- (4-methoxybenzyloxy) phenylamino] pyrimidine DBU (222 mg, 1.46 mmol) was added to a mixture of -6 (1H) -one (386 mg, 0.73 mmol) and toluene (4 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours. Water (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL).
  • Step 1 Add 2 mol / L sodium hydroxide (20 mL) to a mixture of 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine (5 g, 27.9 mmol), THF (10 mL) and water (10 mL) at room temperature. And stirred overnight. The reaction mixture was added to water, acidified with 2 mol / L hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with hexane to give 2-chloro-5-methoxypyrimidin-4-ol (2.53 g, yield 56%) as a white solid.
  • reaction solution was acidified by adding 2 mol / L hydrochloric acid aqueous solution, and the deposited precipitate was collected by filtration and purified by reverse layer silica gel chromatography (acetonitrile / water) to give 1- (4-chlorobenzyl) -2.
  • Step 1 4-Chlorobenzyl zinc chloride (0.5 mol / L THF solution, 10 mL, 5 mmol) was added to a mixture of 3-bromo-1-dimethylaminobenzene (500 mg, 2.5 mmol) and THF (3 mL). , Triphenylphosphine (65.5 mg, 0.25 mmol) and palladium (II) acetate (28 mg, 0.13 mmol) were added, and the mixture was stirred for 3 hours with heating under reflux in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was added to water (200 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL).
  • Step 2 To a mixture of 1- (4-chlorobenzyl) -3-dimethylaminobenzene (550 mg, 2.2 mmol) and dichloromethane (14 mL) was added N-bromosuccinimide (418 mg, 2.4 mmol). And stirred at 0 ° C. for 1 hour. To the reaction solution was added water (100 mL), and the mixture was extracted with chloroform (100 mL). The organic layer was washed with saturated brine (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 To a mixture of 5- (4-chlorobenzyl) -1-ethylpyrimidine-2,4,6 (1H, 3H, 5H) -trione (0.89 g, 3.2 mmol) and phosphorus oxychloride (8.9 mL) , Benzyltriethylammonium chloride (1.44 g, 6.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was added to ice water (45 mL) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 6-Chloro-5- (4-chlorobenzyl) -1-ethyl-2,4 (1H, 3H) -dione (195 mg, 0.65 mmol) and dioxane (4 mL) were mixed with 4- (6-cyano-2-pyridyloxy) aniline (115 mg, 0.54 mmol), palladium (II) acetate (12.2 mg, 0.054 mmol), 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene ( 47.3 mg, 0.082 mmol) and cesium carbonate (248 mg, 0.76 mmol) were added, and the mixture was stirred for 2.5 hours with heating under reflux.
  • 4- (6-cyano-2-pyridyloxy) aniline 115 mg, 0.54 mmol
  • palladium (II) acetate 12.2 mg, 0.054 mmol
  • Step 4 3- (4-Chloro-benzyl) -4-benzyloxy-1-isopropyl-2-pyridin-2 (1H) -one (1.2 g, 3.3 mmol) and dichloromethane (5 mL) Boron tribromide (1 mol / L dichloromethane solution, 7.2 mL, 7.2 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was added to a half-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 mL) and extracted with 10% methanol / chloroform (200 mL).
  • Step 5 3- (4-Chloro-benzyl) -4-hydroxy-1-isopropyl-2-pyridin-2 (1H) -one (0.83 g, 3 mmol), pyridine (0.72 mL, 9 mmol), THF ( 8 mL) and dichloromethane (16 mL) were mixed with trifluoromethanesulfonic anhydride (1.52 mL, 9 mmol) under ice-cooling and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with 5% aqueous citric acid solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 6 3- (4-Chloro-benzyl) -4-trifluoromethanesulfonyloxy-1-isopropyl-2-pyridin-2 (1H) -one (277 mg, 0.61 mmol) and dioxane (5 mL) 4- (6-methoxycarbonyl-2-pyridyloxy) aniline (223 mg, 0.92 mmol), palladium (II) acetate (14 mg, 0.06 mmol), 4,5-bis (diphenylphosphino) -9, 9-Dimethylxanthene (53 mg, 0.09 mmol) and cesium carbonate (278 mg, 0.85 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 0.5 hr.
  • Step 1 Acetic anhydride (3.78 mL, 40 mmol) was added to a mixture of 1,3-acetone dicarboxylic acid ethyl ester (4.04 g, 20 mmol) and ethyl orthoformate (3.33 mL, 20 mmol), and heated under reflux. For 1 hour. The reaction mixture was concentrated, 4-chloro-benzylamine (2.83 g, 20 mmol) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr, and further stirred at 120 ° C. for 6 hr.
  • the reaction mixture was added to a mixture of ice water (100 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL), and extracted with ethyl acetate (150 mL). The organic layer was washed with saturated brine (200 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give 4-chloro-1- (4-chloro-benzyl) -5- (ethoxycarbonyl) pyridin-2 (1H) -one (0.67 g, yield). (Rate: 51%) was obtained as a light brown solid.
  • Step 1 To a mixture of 2-chlorobenzimidazole (5 g, 32.8 mmol) and DMF (50 mL), 60% sodium hydride (1.42 g, 35.4 mmol) was added under ice-cooling and stirred at room temperature for 30 minutes. Thereafter, 4-chlorobenzyl bromide (7.61 g, 37 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was added to saturated aqueous ammonium chloride solution (200 mL), and extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3).
  • Tin (II) dihydrate (5.66 g, 25 mmol) was added, and the mixture was stirred for 5 hours under reflux with heating.
  • the reaction solution was added to a half-saturated aqueous sodium bicarbonate solution (200 mL), and the deposited precipitate was collected by filtration and then solidified with ethyl acetate to give 6-amino-4- (4-chlorobenzyl) -2H-1,4 -Benzoxazin-3 (4H) -one (1.01 g, yield: 61% was obtained as a light brown solid.
  • the reaction mixture was added to saturated aqueous ammonium chloride and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane).
  • the obtained target product was solidified with diisopropyl ether, and 5- [4- (5-fluoro-2-pyridyloxy) phenylamino] -2- (methylthio) pyrimidine (0.51 g, yield: 32%) was diluted lightly. Obtained as a yellow solid.
  • Step 5 4- (4-Fluorobenzyl) -5- [4- (5-fluoro-2-pyridyloxy) phenyl (t-butoxycarbonyl) amino] -2- (methylthio) pyrimidine (50 mg, 0.09 mmol)
  • a 4 mol / L dioxane hydrochloride solution (0.5 mL) was added to a mixed solution of dichloromethane and dichloromethane (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Test Example Test Example 1-1 1 stably expressing cell lines by introducing the human P2X 3 receptor inhibitory activity evaluation human P2X 3 receptor gene (GenBank Accession sequence Y07683) to C6BU-1 cells in PDL coated 96-well microplate Seeded at 8000 per well, and cultured in medium (7.0% fetal bovine serum, 7.0% horse serum, DMEM containing 1% antibiotic antifungal mixed solution) at 37 ° C., 5% dioxide Incubated for 1 day under carbon.
  • the medium was supplemented with 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 1% BSA, 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5) and incubated at 37 ° C. under 5% carbon dioxide for 1 hour.
  • 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 1% BSA, 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5
  • wash with washing buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7.5), 1 well Filled with 40 ⁇ L of wash buffer per minute.
  • the microplate was installed in a high-throughput screening system FDSS 3000 (Hamamatsu Photonics).
  • Fluorescence intensity measurement by FDSS 3000 was started, and dilution buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid) , 0.1% Pluronic F-127, pH 7.5)
  • dilution buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid
  • Pluronic F-127 pH 7.5
  • the ratio maximum fluorescence intensity which is the ratio of the maximum fluorescence intensity after addition of the ATP solution to the fluorescence intensity at the start of measurement, was calculated for each hole of the microplate.
  • concentration at which the specific maximum fluorescence intensity when the compound of the present invention is not contained is 0% inhibition, the specific maximum fluorescence intensity when the dilution buffer is added instead of ATP is 100% inhibition, and the inhibition is 50%.
  • IC 50 was calculated to evaluate the inhibitory activity of the compound of the present invention.
  • the specific maximum fluorescence intensity was calculated using FDSS software (Hamamatsu Photonics).
  • IC 50 was calculated using Microsoft Excel (Microsoft) and XLfit (idbs) software.
  • Test Example 1-2 Human P2X 3 Evaluation of the receptor inhibitory activity human P2X 3 receptor gene per well of stably expressing cell lines by introducing (GenBank Accession sequence Y07683) to C6BU-1 cells PDL coated 384-well microplates Seeded to 3000 cells and cultured in medium (7.0% fetal bovine serum, 7.0% horse serum, DMEM containing 1% antibiotic antifungal mixed solution) at 37 ° C. under 5% carbon dioxide For 2 days.
  • medium 7.0% fetal bovine serum, 7.0% horse serum, DMEM containing 1% antibiotic antifungal mixed solution
  • the medium was supplemented with 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 0 .5% BSA, 0.04% Pluronic F-127, pH 7.5) and incubated at 37 ° C. under 5% carbon dioxide for 1 hour.
  • 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 0 .5% BSA, 0.04% Pluronic F-127, pH 7.5
  • wash buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7.5) and wash 20 ⁇ L per well. Filled with wash buffer.
  • the microplate was installed in a high throughput screening system FLIPR 384 (Molecular Devices).
  • the ratio maximum fluorescence intensity which is the ratio of the maximum fluorescence intensity after addition of the ATP solution to the fluorescence intensity at the start of measurement, was calculated for each hole of the microplate.
  • concentration at which the specific maximum fluorescence intensity when the compound of the present invention is not contained is 0% inhibition
  • the specific maximum fluorescence intensity when the dilution buffer is added instead of ATP is 100% inhibition
  • the inhibition is 50%. (IC 50 ) was calculated to evaluate the inhibitory activity of the compound of the present invention.
  • test results of the compounds of the present invention are shown in the following table.
  • Compounds I-001 to I-300 are test results by the method described in Test Example 1-1
  • I-301 to I-483 are test results by the method described in Test Example 1-2.
  • the following compounds also exhibited an IC 50 of 30 ⁇ M or less.
  • Test Example 2 introducing and expressing rat P2X 3 Rating rat P2X 3 receptor gene of the receptor inhibitory activity (GenBank Accession sequence NM_031075) to C6BU-1 cells.
  • C6BU-1 cells were seeded at 2500 cells per well and cultured in a medium (DMEM containing 7.0% fetal bovine serum, 7.0% horse serum, 1% antibiotic antifungal mixed solution). Incubate for 1 day at 5 ° C. and 5% carbon dioxide.
  • An expression plasmid is introduced using a gene introduction reagent FuGENE6 (manufactured by Promega) and further cultured at 37 ° C. under 5% carbon dioxide for 1 day.
  • the medium was supplemented with 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 1% BSA, 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5) and incubate for 1 hour at 37 ° C., 5% carbon dioxide.
  • 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 1% BSA, 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5
  • wash with washing buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7.5), 1 well Filled with 40 ⁇ L of wash buffer per minute.
  • the microplate is installed in the high-throughput screening system FDSS 3000 (Hamamatsu Photonics).
  • Fluorescence intensity measurement by FDSS 3000 was started, and dilution buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid) , 0.1% Pluronic F-127, pH 7.5) is used to dispense 40 ⁇ L of the DMSO solution of the compound of the present invention diluted to different concentrations with an automatic dispensing device built in FDSS 3000 per well. To do.
  • the ratio maximum fluorescence intensity which is the ratio of the maximum fluorescence intensity after addition of the ATP solution to the fluorescence intensity at the start of measurement, is calculated for each hole of the microplate.
  • concentration at which the specific maximum fluorescence intensity when the compound of the present invention is not contained is 0% inhibition, the specific maximum fluorescence intensity when the dilution buffer is added instead of ATP is 100% inhibition, and the inhibition is 50%.
  • IC 50 is calculated to evaluate the inhibitory activity of the compound of the present invention.
  • the specific maximum fluorescence intensity is calculated using FDSS software (Hamamatsu Photonics).
  • IC 50 is calculated using software of Microsoft Excel (Microsoft) and XLfit (idbs).
  • Test Example 3-1 introducing and expressing rat serum albumin (RSA) Evaluation rat P2X 3 receptor gene of the rat P2X3 receptor inhibitory activity in the presence of a (GenBank Accession sequence NM_031075) to C6BU-1 cells.
  • C6BU-1 cells were seeded at 2500 cells per well and cultured in a medium (DMEM containing 8.3% fetal bovine serum, 8.3% horse serum, 1% antibiotic antifungal mixed solution). Incubate for 1 day at 5 ° C. and 5% carbon dioxide.
  • An expression plasmid is introduced using a gene introduction reagent FuGENE6 (Roche) and further cultured at 37 ° C. under 5% carbon dioxide for 1 day.
  • the medium was supplemented with 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 10% BSA , 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5) and incubate at 37 ° C. under 5% carbon dioxide for 1 hour.
  • 4 ⁇ M Fluo-3-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 10% BSA , 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5
  • wash with washing buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7.5), 40 ⁇ L per well Fill with wash buffer.
  • the microplate is installed in the high-throughput screening system FDSS 3000 (Hamamatsu Photonics).
  • Fluorescence intensity measurement by FDSS 3000 was started, and dilution buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, DMSO solution of the compound of the present invention diluted to different concentrations using a solution in which rat serum albumin is added to 0.1% Pluronic F-127, pH 7.5) to a final concentration of 1% per well Dispense 40 ⁇ L at a time using an automatic dispensing device built in the FDSS 3000.
  • dilution buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, DMSO solution of the compound of
  • the ratio maximum fluorescence intensity which is the ratio of the maximum fluorescence intensity after addition of the ATP solution to the fluorescence intensity at the start of measurement, is calculated for each hole of the microplate.
  • concentration at which the specific maximum fluorescence intensity when the compound of the present invention is not contained is 0% inhibition, the specific maximum fluorescence intensity when the dilution buffer is added instead of ATP is 100% inhibition, and the inhibition is 50%.
  • IC 50 is calculated to evaluate the inhibitory activity of the compound of the present invention.
  • the specific maximum fluorescence intensity is calculated using FDSS software (Hamamatsu Photonics).
  • IC 50 is calculated using software from Microsoft Excel (Microsoft) and XLfit (idbs).
  • Test Example 3-2 was expressed by introducing rat serum albumin (RSA) Evaluation rat P2X 3 receptor gene of the rat P2X3 receptor inhibitory activity in the presence of a (GenBank Accession sequence NM_031075) to C6BU-1 cells.
  • C6BU-1 cells were seeded at 2500 cells per well and cultured in a medium (DMEM containing 7.0% fetal bovine serum, 7.0% horse serum, 1% antibiotic antifungal mixed solution). The cells were cultured at 5 ° C. for 5 days at 5 ° C.
  • An expression plasmid is introduced using a gene introduction reagent FuGENE6 (manufactured by Promega) and further cultured at 37 ° C. under 5% carbon dioxide for 1 day.
  • the medium was supplemented with 4 ⁇ M Fluo-4-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 10% BSA, 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5) and incubated at 37 ° C. under 5% carbon dioxide for 1 hour.
  • 4 ⁇ M Fluo-4-AM (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, 10% BSA, 0.08% Pluronic F-127, pH 7.5
  • wash with washing buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid, pH 7.5), 1 well Filled with 40 ⁇ L of wash buffer per minute.
  • the microplate was installed in a high-throughput screening system FDSS 3000 (Hamamatsu Photonics).
  • Fluorescence intensity measurement by FDSS 3000 was started, and dilution buffer (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.27 mM KCl, 0.9 mM MgCl 2 , 1.26 mM CaCl 2 , 5.6 mM D-glucose, 2.5 mM probenecid) 1 solution of DMSO solution of the compound of the present invention diluted to different concentrations using a solution in which rat serum albumin is added to 0.1% Pluronic F-127, pH 7.5) to a final concentration of 1% Each 40 ⁇ L was dispensed by an automatic dispensing device built in the FDSS 3000.
  • the ratio maximum fluorescence intensity which is the ratio of the maximum fluorescence intensity after addition of the ATP solution to the fluorescence intensity at the start of measurement, was calculated for each hole of the microplate.
  • concentration at which the specific maximum fluorescence intensity when the compound of the present invention is not contained is 0% inhibition, the specific maximum fluorescence intensity when the dilution buffer is added instead of ATP is 100% inhibition, and the inhibition is 50%.
  • IC 50 was calculated to evaluate the inhibitory activity of the compound of the present invention.
  • the specific maximum fluorescence intensity was calculated using FDSS software (Hamamatsu Photonics).
  • IC 50 was calculated using software from Microsoft Excel (Microsoft) and XLfit (idbs). The evaluation results by the method of Test Example 3-2 are shown below.
  • PE-50 Polyethylene tube
  • the cannula led to the back is protected by a stainless steel spring and connected to a sieve.
  • Acetic acid injection Two days after surgery, 0.3% acetic acid is injected into the bladder at a rate of 4 mL / hr for 30 minutes via a cannula placed in the bladder to induce cystitis. An animal that is not injected with acetic acid is defined as a normal animal.
  • Cystometry measurement Two to three days after acetic acid injection, connect the other end of the cannula inserted into the bladder to a three-way stopcock, and inject the heated physiological saline from one side at a rate of 3.0 mL / hr, The intravesical pressure is continuously recorded by a pressure amplifier through a pressure transducer.
  • the intravesical pressure is measured for a stable period (about 20 minutes), followed by a pre-dose value (about 40 minutes), and after administration of the test substance, a post-dose value is measured for 120 minutes.
  • the test substance is crushed using a mortar and pestle, and a suspension or solution is prepared with 0.5% methylcellulose solution so that the concentration is 0.1 to 2 mg / mL / kg. Oral administration.
  • excreted urine is received on a balance under the cage, and its weight change is measured simultaneously. Criteria for data adoption Based on the urination interval, those with a urination interval of 10 minutes or more are adopted for normal animals, and those with less than that are excluded.
  • cystitis animals For animals that have been injected with acetic acid, those with a micturition interval of less than half of the mean value for normal animals are adopted as cystitis animals, and those beyond that are excluded. Collection of residual urine After the measurement is completed, stop injection of physiological saline immediately after urination and collect residual urine under anesthesia with sodium pentobarbital. The collected residual urine is transferred to the excretion receptacle and recorded on the chart. Analytical items Intravesical pressure (static pressure and urination pressure), urination interval, single urination volume, and residual urine volume 1 to 2 hours after the start of measurement. The following values are used as indicators of the effect on the urination interval.
  • Test Example 5 Evaluation of drug efficacy using the Seltzer model Rat Partial sciatic nerve ligation model (rat sciatic nerve partial ligation model) Model preparation Rats are anesthetized with isoflurane and the left leg is shaved. An incision is made in the upper thigh skin and the muscle is broken to expose the sciatic nerve. 1/3 to 1/2 of the sciatic nerve is tightly ligated with a thread, and the muscle and skin are sutured. This is the operation side. For the right foot, perform the same procedure except for sciatic nerve ligation, and make it the sham operation side. Evaluation (1) Two weeks after surgery, the effect on tactile allodynia is assessed by von Frey filament.
  • the von Frey filament (0.4-26 g) is pressed against the back of the rat foot from the wire mesh side, and the pressure value of the von Frey fiber at which the rat begins to show escape behavior is taken as the pain threshold.
  • the pain threshold is evaluated for the left and right hind limbs, and set as a pretreatment pain threshold. Animals with an operating pain threshold of 0.6 to 2 g and a sham surgical pain threshold of 8 to 15 g are employed. In order to train the animal, the same operation is performed before measuring the pre-treatment pain threshold.
  • the test substance is administered to the adopted animals.
  • the test substance is crushed using a mortar and pestle, and a suspension or solution is prepared with 0.5% methylcellulose solution to 0.03 to 30 mg / 2 mL / kg.
  • The% reversal value is calculated by the following method to compare the analgesic action of the compounds.
  • % reversal value 100 ⁇ (logarithm of pain threshold after surgical side treatment ⁇ logarithm of pain threshold before surgical side treatment) / (logarithm of pain threshold before preoperative side treatment ⁇ logarithm of pain threshold before preoperative side treatment) Evaluation (2) Analgesiometer is used to evaluate the effect on mechanical hyperalgesia. Two weeks after the operation, the rat's hind limb is compressed by an analgesiometer so as to increase the stimulation pressure by 16 g per second, and the pressure when the rat exhibits escape behavior is set as a pain threshold. Pain thresholds are evaluated for the left and right hind limbs and set as pre-treatment pain thresholds.
  • Animals with a surgical threshold of 60-90 g and a sham surgical threshold of 100-175 g are employed. In order to train the animal, the same operation is performed before measuring the pre-treatment pain threshold.
  • the test substance is administered to the adopted animals.
  • the test substance should be crushed using a mortar and pestle, and a suspension or solution is prepared using 0.5% methylcellulose solution to 0.03 to 100 mg / 2 mL / kg. Orally. 1 to 5 hours after administration, the pain threshold value of the left and right hind limbs is evaluated and set as a post-treatment pain threshold value.
  • CYP3A4 Fluorescence MBI test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of compounds by metabolic reaction.
  • 7-Benzyloxytrifluoromethylcoumarin (BFC) is CYP3A4 using E. coli-expressed CYP3A4 as an enzyme. The reaction is debenzylated by an enzyme to generate a fluorescent metabolite 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin (HFC) as an indicator.
  • Reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), pre- 62.5 pmol / mL during reaction, 6.25 pmol / mL during reaction (diluted 10 times); test drug concentration, 1.56, 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50 ⁇ mol / L (6 points).
  • the control (100%) was obtained by adding DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration of the test drug solution was calculated.
  • DMSO a solvent in which the drug was dissolved
  • Test Example 7 CYP Inhibition Test O-deethylation of 7-ethoxyresorufin as a typical substrate metabolic reaction of human major CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) using commercially available pooled human liver microsomes CYP1A2), tolbutamide methyl-hydroxylation (CYP2C9), mephenytoin 4'-hydroxylation (CYP2C19), dextromethorphan O-demethylation (CYP2D6), and terfenadine hydroxylation (CYP3A4) The degree to which the amount of metabolite produced is inhibited by the test compound is evaluated.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / LS-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6), 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; test drug concentration, 1.0, 5.0, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points).
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • CYP1A2 metabolite resorufin in the supernatant of the centrifugation was collected with a fluorescent multilabel counter
  • tolbutamide hydroxide CYP2C9 metabolite
  • mephenytoin 4 ′ hydroxide CYP2C19 metabolite
  • Dextrorphan CYP2D6 metabolite
  • terfenadine alcohol CYP3A4 metabolite
  • the control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration of the test drug solution was calculated. Used to calculate IC 50 by inverse estimation with a logistic model.
  • Test Example 8 FAT test (Fluctuation Ames Test) Inoculate 20 ⁇ L of Salmonella typhimurium TA98 strain and TA100 strain in a cryopreserved 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutrient broth No. 2) and incubate at 37 ° C. for 10 hours before shaking.
  • TA98 strain 9 mL of the bacterial solution is centrifuged (2000 ⁇ g, 10 minutes) to remove the culture solution, and 9 mL of Micro F buffer solution (K 2 HPO 4 : 3.5 g / L, KH 2 PO 4 : 1 g / L) , (NH 4 ) 2 SO 4 : 1 g / L, trisodium citrate dihydrate: 0.25 g / L, MgSO 4 ⁇ 7H 2 0: 0.1 g / L), and 110 mL Exposure medium ( Biotin: 8 ⁇ g / mL, histidine: 0.2 ⁇ g / mL, glucose: MicroF buffer solution containing 8 mg / mL), and TA100 strain is added to 120 mL of Exposure medium with respect to 3.16 mL bacterial solution to prepare a test bacterial solution.
  • Micro F buffer solution K 2 HPO 4 : 3.5 g / L, KH 2 PO 4 : 1 g / L
  • Test substance DMSO solution (maximum dose 50mg / mL to several-fold dilution at 2-3 times common ratio), DMSO as negative control, 50 ⁇ g / mL for TA98 strain under non-metabolic activation conditions as positive control Nitroquinoline-1-oxide DMSO solution, TA100 strain for 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution, TA98 strain under metabolic activation conditions 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for TA100 strain, 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for TA100 strain, respectively, and 588 ⁇ L of test bacterial solution (under metabolic activation conditions, 498 ⁇ L of test bacterial solution and 90 ⁇ L of S9mix Mix) and incubate at 37 ° C for 90 minutes with shaking.
  • 460 ⁇ L of the bacterial solution exposed to the test substance is mixed with 2300 ⁇ L of Indicator medium (MicroF buffer containing biotin: 8 ⁇ g / mL, histidine: 0.2 ⁇ g / mL, glucose: 8 mg / mL, bromocresol purple: 37.5 ⁇ g / mL).
  • Indicator medium MecroF buffer containing biotin: 8 ⁇ g / mL, histidine: 0.2 ⁇ g / mL, glucose: 8 mg / mL, bromocresol purple: 37.5 ⁇ g / mL.
  • Test Example 10 Metabolic Stability Test Using a commercially available pooled human liver microsome, the target compound is reacted for a certain period of time, and the residual rate is calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism in the liver.
  • HEK293 cells expressing a human ether-a-go-go related gene (hERG) channel are used to evaluate the risk of ventricular repolarization.
  • I Kr delayed rectifier K + current
  • the cell was held at a membrane potential of ⁇ 80 mV by the whole cell patch clamp method, and after applying a leak potential of ⁇ 50 mV, depolarization stimulation of +40 mV was applied.
  • the absolute value of the maximum tail current is measured based on the current value at the holding membrane potential using analysis software (DataXpress ver. 2, Molecular Devices Corporation). Furthermore, the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the compound of the present invention is calculated, and compared with the vehicle application group (0.1% dimethyl sulfoxide solution), the effect of the compound of the present invention on I Kr is evaluated.
  • Test Example 12 Metabolic stability test Using prepared rat cryopreserved hepatocytes, the target compound is allowed to react for a certain period of time, the residual rate is calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample, and the degree of metabolism in the liver is evaluated. To do.
  • Test Example 13 Protein Binding Test The serum protein non-binding rate of the inventive compound is measured using various sera.
  • Reaction conditions are as follows: evaluation method, equilibrium dialysis method; reaction time, 24 hours; reaction temperature, 37 ° C .; inventive compound concentration, 2 ⁇ g / mL.
  • Test solutions are added to various sera and stirred to prepare serum samples with the above compound concentrations.
  • a serum sample is added to one of the equilibrium dialysis cells, and phosphate buffered saline (PBS) is added to the other, followed by equilibrium dialysis for 24 hours at 37 ° C.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the amount of compound in the sample collected from each cell is measured by LC / MS / MS.
  • Intravenous administration is performed from the tail vein using a syringe with a needle.
  • Evaluation item Blood is collected over time, and the concentration of the compound of the present invention in plasma is measured using LC / MS / MS.
  • the bioavailability (BA) of the compound of the present invention is calculated from the dose ratio of the group and the AUC ratio.
  • Test Example 15 Powder solubility test An appropriate amount of the compound of the present invention is placed in an appropriate container, and JP-1 solution (2.0 g of sodium chloride, 7.0 mL of hydrochloric acid is added to 1000 mL) and JP-2 solution are added to each container. (Add 500 mL of water to 500 mL of phosphate buffer solution at pH 6.8), 20 mmol / L sodium taurocholate (TCA) / JP-2 solution (JP-2 solution is added to 1.08 g of TCA to make 100 mL) 200 ⁇ L each Added. When the entire amount is dissolved after the addition of the test solution, the compound of the present invention is appropriately added. After sealing at 37 ° C.
  • the compound of the present invention is quantified using HPLC by the absolute calibration curve method.
  • Formulation Examples are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention.
  • Formulation Example 1 Tablet 15 mg of the present compound Lactose 15mg Calcium stearate 3mg Ingredients other than calcium stearate are uniformly mixed, crushed and granulated, and dried to obtain granules of an appropriate size. Next, calcium stearate is added and compressed to form tablets.
  • Formulation Example 2 Capsule Compound of the present invention 10 mg Magnesium stearate 10mg Lactose 80mg Are mixed uniformly to form a powder as a powder or fine particles. It is filled into a capsule container to form a capsule.
  • Formulation Example 3 Granules Compound of the present invention 30 g Lactose 265g Magnesium stearate 5g After mixing well, compression molding, pulverizing, sizing, and sieving to make granules of appropriate size.
  • Compound represented by the general formula (I) and formula (II), have an antagonistic effect on P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor, diseases P2X 3 and / or P2X 2/3 receptor is involved Or it may be useful for conditions such as chronic pain, dysuria, respiratory disease.

Abstract

　新規なＰ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を有する化合物、例えば、式（Ｉ）： （式中、 Ｒ２は水素原子等；環Ａは５～７員シクロアルカン等；Ｃは炭素原子；Ｑ１とＱ２は炭素原子等；Ｒ９ａとＲ９ｂは水素原子等；Ｒ６はシクロアルキル等；Ｒ１６は水素原子等；Ｒ７は、式ＡＡ： （式中、環Ｄはベンゼン等；炭素原子ａとｂは炭素原子；環Ｂは芳香族炭素環等；ｓおよびｓ'は０等；Ｒ９およびＲ９'はハロゲン等）で示される基等）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。

Description

複素環および炭素環誘導体
　本発明は、Ｐ２Ｘ受容体、特にＰ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患または状態を治療するのに有用な化合物、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。
　アデノシン３リン酸（ＡＴＰ）は、細胞内におけるエネルギー源やリン酸化基質として知られている。一方、細胞外における情報伝達物質としても働くことも知られている。さらに、ＡＴＰは、細胞の損傷、炎症、侵害刺激、血中酸素濃度の低下など様々な刺激により細胞外へ放出されること、他の神経伝達物質とともに一次感覚神経終末から細胞外へ放出されることが知られている。細胞外へ放出されたＡＴＰは、ＡＴＰ受容体を介して各種の細胞外情報伝達を行う（非特許文献４、非特許文献５）。
　ＡＴＰ受容体は、イオンチャネル型のＰ２ＸファミリーとＧタンパク質共役型のＰ２Ｙファミリーに大別される。Ｐ２Ｘ受容体ファミリーには７種類のサブタイプが報告されており、ホモ３量体または他のＰ２Ｘサブタイプとのヘテロ３量体を形成して非選択的カチオンチャネルとして機能する（非特許文献６）。
　ＡＴＰが痛みを引き起こすことは既に知られており、さらにＰ２Ｘ3のノックアウトやノックダウン技術を用いた研究により、Ｐ２Ｘ3受容体は慢性疼痛の伝達に関与していることが示された。Ｐ２Ｘ3受容体は末梢感覚神経特異的に発現し、ホモ複合体またはＰ２Ｘ2とのヘテロ複合体（Ｐ２Ｘ2/3）を形成する。（非特許文献１）
　その後、Ｐ２Ｘ3およびＰ２Ｘ2/3受容体に特異的な拮抗剤としてＡ－３１７４９１と称する化合物が報告された。Ａ－３１７４９１は、次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 で示されるトリ置換－Ｎ－［（１Ｓ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１－タフタレニル］ベンズアミド誘導体であり（特許文献１）、Ｐ２Ｘ3およびＰ２Ｘ2/3受容体に対して拮抗活性を示し、ラットの神経障害性疼痛モデル、および炎症性疼痛モデルにおいて鎮痛作用を示したことが報告されている（非特許文献７）。このことは、Ｐ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体を介して痛覚が伝達されること、そしてＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を有する化合物が鎮痛薬として有用であることを示している。また、特許文献２～７にもＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を示す化合物が記載されている。
　また、Ｐ２Ｘ3ノックアウトマウスが、顕著な膀胱反射低下を示すことが近年報告されており（非特許文献２）、Ｐ２Ｘ3受容体拮抗作用を有する化合物が、排尿の機能異常を伴う疾患の治療においても有用であることを示唆している。また、特許文献２～７にはＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を示す化合物が記載されている。
　さらに、Ｐ２Ｘ3受容体が肺の神経上皮小体(ＮＥＢ)に発現していること（非特許文献８）およびＡＴＰが咳を誘発すること（非特許文献９）等から、Ｐ２Ｘ3受容体が呼吸器での情報伝達に関与していることが示唆されている（非特許文献１０）。これらの報告は、Ｐ２Ｘ3受容体拮抗作用を有する化合物が、呼吸器疾患の治療において有用である可能性を示唆している。
その後、Ｐ２Ｘ3およびＰ２Ｘ2/3受容体拮抗剤として知られる、上記Ａ－３１７４９１と称する化合物が、肺疾患の迷走神経求心性Ａ繊維の活性を阻害することが報告されている（特許文献　ＷＯ２００６／０１２６３９）。
　また、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗剤としてビフェニルおよびフェニル－ピリジン誘導体が報告され、喘息および肺機能モデルにおいて呼吸器疾患の改善作用を示すことが示唆されている（特許文献　ＷＯ２０１０／１４９５７８）。また、特許文献２～７にはＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を示す化合物が記載されている。
　特許文献８～１７および２３には、本発明化合物と類似の構造を有する化合物が記載されているが、鎮痛作用およびＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用については記載されていない。特許文献１８～２２および非特許文献１１には、Ｐ２Ｘ3受容体拮抗作用を有する化合物が記載されているが、本発明化合物と構造が異なる。
国際公開第０２／０９４７６７号明細書 国際公開第２００５／０９５３５９号明細書 米国特許出願公開第２００７００３７９７４号明細書 米国特許出願公開第２００７００４９７５８号明細書 米国特許出願公開第２００７００４９６１０号明細書 米国特許出願公開第２００７００４９６０９号明細書 米国特許出願公開第２００７００４９５３４号明細書 日本特許出願公開第２００９００７２５８号明細書 日本特許出願公開第１１１８９５７７号明細書 国際公開第２００１／０５５０９３号明細書 国際公開第２００８／００５５３８号明細書 国際公開第２００６／０７４０５７号明細書 国際公開第２００４／０５４６１７号明細書 国際公開第２０００／０３９１０１号明細書 国際公開第２００２／０７４７２６号明細書 国際公開第２０１２／１３５８００号明細書 国際公開第２０１２／０１６１８２号明細書 国際公開第２０１０／０９２９６６号明細書 国際公開第２０１０／０２０７４２号明細書 国際公開第２０１０／０２０７４９号明細書 国際公開第２００８／１３６７５６号明細書 国際公開第２００６／１１９５０４号明細書 国際公開第２００８／０８９０５１号明細書
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　本発明は、新規なＰ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を有する化合物を提供する。また、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を有する医薬組成物を提供する。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体に特異的に結合し、拮抗作用を示す新規化合物、ならびにＰ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体に特異的に結合する新規化合物を見出した。また、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を有する医薬組成物を見出した。
　本発明に包含される化合物または本発明に包含される医薬組成物は、Ｐ２Ｘ3受容体阻害活性、ラット血清アルブミン（以下、ＲＳＡ）存在下でのＰ２Ｘ3受容体阻害活性等で良好な結果を示した。また、本発明に包含される化合物または本発明に包含される医薬組成物は、CYP酵素阻害確認試験、FAT試験、溶解性確認試験、代謝安定性確認試験、hERG阻害活性確認試験、バイオアベイラビリティ確認試験および／または蛋白結合確認試験等においても良好な結果を示す。
　本発明は、以下に関する。
（１）
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、
　Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のイミノ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のグアニジル；
　環Ａは、置換もしくは非置換の５～７員シクロアルカン、置換もしくは非置換の５～７員シクロアルケン、置換もしくは非置換の５～７員含窒素非芳香族複素環、置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換の５員もしくは６員芳香族複素環、または、
置換もしくは非置換の５～７員シクロアルカン、置換もしくは非置換の５～７員シクロアルケン、置換もしくは非置換の５～７員含窒素非芳香族複素環、置換もしくは非置換のベンゼン、および、置換もしくは非置換の５員もしくは６員芳香族複素環から選択される、同一または異なる２個の環が縮合した環、ただし、環Ａは置換もしくは非置換のトリアジンではない；
　Ｃは、炭素原子；
　Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子；
　Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルケニルオキシ；
　Ｒ６は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
　Ｒ１６は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシル；
　Ｒ７は、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、環Ｄは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン；
　炭素原子ａおよび炭素原子ｂは、環Ｄを構成する炭素原子；
　－Ｍ－は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ１０）－または－Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ）－；
　Ｒ１０は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシル；
　Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルケニルオキシ；
　環Ｂは、芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環または非芳香族複素環；
　ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０～３の整数；
　Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；
　Ｒ９’は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ）で示される基、または、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 で示される基は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、Ｒ１は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシル）、
　ｓ’’は、０～３の整数；
　Ｒ９’’は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ）で示される基）
で示される化合物
（ただし、 
（ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 であり、Ｒ７が、４－（６－メチル－３－ピリジル）オキシ－フェニル、４－（５-フルオロ－３－ピリジル）オキシ－フェニルまたは４－（５-フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）オキシ－フェニルであり、Ｒ２ｂが、置換もしくは非置換のアミノである化合物、
（ｉｉ）環Ａが、置換もしくは非置換のベンゼンであり、環Ｄが、置換もしくは非置換のピリミジンであり、Ｒ６が、非置換フェニルである化合物、
（ｉｉｉ）環Ａが、置換もしくは非置換のシクロアルケンであり、環Ｄが、置換もしくは非置換のベンゼンである化合物、
（ｉｖ）環Ａが、置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換のナフタレンであり、環Ｄが、置換もしくは非置換のベンゼンであり、Ｒ６が、非置換フェニルである化合物、
（ｖ）環Ａが、置換もしくは非置換のベンゼンであり、Ｒ６が、２，６－ジ－tert－ブチル４－ヒドロキシフェニルである化合物、
（ｖｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 であり、Ｒ７が、２－メチル－ベンゾチアゾール－６－イルであり、Ｒ２aが、置換アルキルである化合物、
（ｖｉｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 であり、Ｒ７が、２－メチル－ベンゾチアゾール－６－イルであり、Ｒ１ｂが、水素原子または非置換アルキルであり、Ｒ２ｂが、水素原子、カルボキシ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換アルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである化合物、ならびに
（ｖｉｉｉ）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 （式中、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｈはフェニル、Ａｃはアセチルを示す）で示される化合物を除く）
またはその製薬上許容される塩。
（１Ａ）上記（１）において、以下の化合物またはその塩を除く、化合物またはその製薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 （１Ｂ）
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 ［式中、
　Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のイミノまたは置換もしくは非置換のアミノ；
　環Ａは、置換もしくは非置換の５～７員シクロアルカン、置換もしくは非置換の５～７員シクロアルケン、置換もしくは非置換の５～７員含窒素非芳香族複素環、置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換の５員もしくは６員芳香族複素環、または、
置換もしくは非置換の５～７員シクロアルカン、置換もしくは非置換の５～７員シクロアルケン、置換もしくは非置換の５～７員含窒素非芳香族複素環、置換もしくは非置換のベンゼン、および、置換もしくは非置換の５員もしくは６員芳香族複素環から選択される、同一または異なる２個の環が縮合した環、ただし、環Ａは置換もしくは非置換のトリアジンではない；
　Ｃは、炭素原子；
　Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子；
　Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルケニルオキシ；
　Ｒ６は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
　Ｒ１６は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシル；
　Ｒ７は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （式中、環Ｄは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン；
　炭素原子ａおよび炭素原子ｂは、環Ｄを構成する炭素原子；
　－Ｍ－は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ１０）－または－Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ）－；
　Ｒ１０は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシル；
　Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルケニルオキシ；
　環Ｂは、芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環または非芳香族複素環；
　ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０～３の整数；
　Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；
　Ｒ９’は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ）で示される基、または、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （式中、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 で示される基は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中、Ｒ１は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシル）、
　ｓ’’は、０～３の整数；
　Ｒ９’’は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ）で示される基]で示される化合物（ただし、 
（ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 であり、Ｒ７が、４－（６－メチル－３－ピリジル）オキシ－フェニル、４－（５-フルオロ－３－ピリジル）オキシ－フェニルまたは４－（５-フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）オキシ－フェニルであり、Ｒ２ｂが、置換もしくは非置換のアミノである化合物、
（ｉｉ）環Ａが、置換もしくは非置換のベンゼンであり、環Ｄが、置換もしくは非置換のピリミジンであり、Ｒ６が、非置換フェニルである化合物、
（ｉｉｉ）環Ａが、置換もしくは非置換のシクロアルケンであり、環Ｄが、置換もしくは非置換のベンゼンである化合物、
（ｉｖ）環Ａが、置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換のナフタレンであり、環Ｄが、置換もしくは非置換のベンゼンであり、Ｒ６が、非置換フェニルである化合物、
（ｖ）環Ａが、置換もしくは非置換のベンゼンであり、Ｒ６が、２，６－ジ－tert－ブチル４－ヒドロキシフェニルである化合物、
（ｖｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 であり、Ｒ７が、２－メチル－ベンゾチアゾール－６－イルであり、Ｒ２aが、置換アルキルである化合物、
（ｖｉｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 であり、Ｒ７が、２－メチル－ベンゾチアゾール－６－イルであり、Ｒ１ｂが、水素原子または非置換アルキルであり、Ｒ２ｂが、水素原子、カルボキシ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換アルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである化合物、ならびに
（ｖｉｉｉ）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 （式中、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｈはフェニルを示す）で示される化合物を除く）またはその製薬上許容される塩。
（２）
　Ｒ７が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 （式中、環Ｄ、炭素原子ａ、炭素原子ｂ、－Ｍ－、環Ｂ、ｓ、ｓ’、Ｒ９およびＲ９’は、上記（１）と同意義）
で示される基である、上記（１）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３Ａ）
　式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 ［式中、
　Ｒ２’は、３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群Ａ（置換基群Ａ：ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のイミノ、置換もしくは非置換のグアニジル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、ニトロ、オキソ、およびチオキソ）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキル；３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群Ａから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルケニル；または３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群Ａから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキニル；
　環Ａは、置換もしくは非置換の５～７員シクロアルカン、置換もしくは非置換の５～７員シクロアルケン、置換もしくは非置換の５～７員含窒素非芳香族複素環、置換もしくは非置換のベンゼン環または置換もしくは非置換の５員もしくは６員芳香族複素環、または、
置換もしくは非置換の５～７員シクロアルカン、置換もしくは非置換の５～７員シクロアルケン、置換もしくは非置換の５～７員含窒素非芳香族複素環、置換もしくは非置換のベンゼン、および、置換もしくは非置換の５員もしくは６員芳香族複素環から選択される、同一または異なる２個の環が縮合した環、ただし、環Ａは置換もしくは非置換のトリアジンではない；
　Ｃは、炭素原子；
　Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子；
　Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルケニルオキシ；
　Ｒ６は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
　Ｒ１６は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシル；
　Ｒ７’は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール）で示される基]で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）
　環Ａが、置換もしくは非置換の６員シクロアルカン、置換もしくは非置換の６員シクロアルケン、置換もしくは非置換の６員含窒素非芳香族複素環、置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換の６員芳香族複素環、ただし、環Ａは置換もしくは非置換のトリアジンではなく、
　ＣおよびＱ１は、隣接した環構成原子であり、
　Ｒ６が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 （式中、＝Ｖ１－Ｖ２＝Ｖ３－Ｖ４＝Ｖ５－は、以下の（ｉ）～（ｐ）および（ｐ’）から選択されるいずれかの基：
（ｉ）：＝Ｃ（ＲＡ'）－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（ＲＣ'）－；
（ｊ）：＝Ｎ－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（ＲＣ'）－；
（ｋ）：＝Ｃ（ＲＡ'）－Ｎ＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（ＲＣ'）－；
（ｌ）：＝Ｃ（ＲＡ'）－Ｃ（ＲＡ）＝Ｎ－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（ＲＣ'）－；
（ｍ）：＝Ｃ（ＲＡ'）－Ｎ＝Ｎ－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（ＲＣ'）－；
（ｎ）：＝Ｎ－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｎ－；
（ｏ）：＝Ｎ－Ｎ＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（ＲＣ'）－； 
（ｐ）：＝Ｃ（ＲＡ'）－Ｎ＝Ｃ（ＲＢ）－Ｎ＝Ｃ（ＲＣ'）－；および
（ｐ’）：＝Ｎ－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｎ＝Ｃ（ＲＣ'）－；
　ＲＡ、ＲＡ'、ＲＢ、ＲＣおよびＲＣ’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ； 
＝Ｔ１－Ｔ２＝Ｔ３－Ｔ４－は、以下の（ｑ）～（ｔ）から選択されるいずれかの基：
（ｑ）：＝Ｃ（ＲＤ’）－Ｃ（ＲＤ）＝Ｃ（ＲＥ）－Ｓ－；
（ｒ）：＝Ｃ（ＲＤ’）－Ｃ（ＲＤ）＝Ｃ（ＲＥ）－Ｏ－；
（ｓ）： ＝Ｎ－Ｃ（ＲＤ）＝Ｃ（ＲＥ）－Ｓ－；および
（ｔ）：＝Ｎ－Ｃ（ＲＤ）＝Ｃ（ＲＥ）－Ｏ－；
　ＲＤ、ＲＤ’およびＲＥは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ； 
＝Ｇ１－Ｇ２－Ｇ３＝Ｇ４－は、以下の（ｕ）～（ｘ）から選択されるいずれかの基：
（ｕ）：＝Ｃ（ＲＦ’）－Ｓ－Ｃ（ＲＦ）－Ｃ（ＲＦ’’）－；
（ｖ）：＝Ｃ（ＲＦ’）－Ｏ－Ｃ（ＲＦ）－Ｃ（ＲＦ’’）－；
（ｗ）： ＝Ｃ（ＲＦ’）－Ｓ－Ｃ（ＲＦ）＝Ｎ－；および
（ｘ）：＝Ｃ（ＲＦ’）－Ｏ－Ｃ（ＲＦ）＝Ｎ－；
　ＲＦ、ＲＦ’およびＲＦ’’は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；
Ｒ５０、Ｒ５０’、Ｒ５１、Ｒ５１’、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５４’、Ｒ５５、Ｒ５５’、Ｒ５６、Ｒ５６’、Ｒ５７、Ｒ５７’、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６２’、Ｒ６３およびＲ６３’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシ）
で示される基である、（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）および（３Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３Ｂ）
　環Ａが、置換もしくは非置換の６員シクロアルカン、置換もしくは非置換の６員シクロアルケン、置換もしくは非置換の６員含窒素非芳香族複素環、置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換の６員芳香族複素環、ただし、環Ａは置換もしくは非置換のトリアジンではなく、
　
　ＣおよびＱ１は、隣接した環構成原子であり、
　Ｒ６が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 （式中、＝Ｖ１－Ｖ２＝Ｖ３－Ｖ４＝Ｖ５－は、以下の（ｉ）～（ｐ）および（ｐ’）から選択されるいずれかの基：
（ｉ）：＝Ｃ（Ｈ）－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（Ｈ）－；
（ｊ）：＝Ｎ－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（Ｈ）－；
（ｋ）：＝Ｃ（Ｈ）－Ｎ＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（Ｈ）－；
（ｌ）：＝Ｃ（Ｈ）－Ｃ（ＲＡ）＝Ｎ－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（Ｈ）－；
（ｍ）：＝Ｃ（Ｈ）－Ｎ＝Ｎ－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（Ｈ）－；
（ｎ）：＝Ｎ－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｎ－；
（ｏ）：＝Ｎ－Ｎ＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（Ｈ）－； 
（ｐ）：＝Ｃ（Ｈ）－Ｎ＝Ｃ（ＲＢ）－Ｎ＝Ｃ（Ｈ）－；および
（ｐ’）：＝Ｎ－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｎ＝Ｃ（Ｈ）－；
　ＲＡ、ＲＢおよびＲＣは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ； 
＝Ｔ１－Ｔ２＝Ｔ３－Ｔ４－は、以下の（ｑ）～（ｔ）から選択されるいずれかの基：
（ｑ）：＝Ｃ（Ｈ）－Ｃ（ＲＤ）＝Ｃ（ＲＥ）－Ｓ－；
（ｒ）：＝Ｃ（Ｈ）－Ｃ（ＲＤ）＝Ｃ（ＲＥ）－Ｏ－；
（ｓ）： ＝Ｎ－Ｃ（ＲＤ）＝Ｃ（ＲＥ）－Ｓ－；および
（ｔ）：＝Ｎ－Ｃ（ＲＤ）＝Ｃ（ＲＥ）－Ｏ－；
　ＲＤおよびＲＥは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ； 
＝Ｇ１－Ｇ２－Ｇ３＝Ｇ４－は、以下の（ｕ）～（ｘ）から選択されるいずれかの基：
（ｕ）：＝Ｃ（Ｈ）－Ｓ－Ｃ（ＲＦ）－Ｃ（Ｈ）－；
（ｖ）：＝Ｃ（Ｈ）－Ｏ－Ｃ（ＲＦ）－Ｃ（Ｈ）－；
（ｗ）： ＝Ｃ（Ｈ）－Ｓ－Ｃ（ＲＦ）＝Ｎ－；および
（ｘ）：＝Ｃ（Ｈ）－Ｏ－Ｃ（ＲＦ）＝Ｎ－；
　ＲＦは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；
Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、およびＲ６３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシ）で示される基である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）および（２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）
　環Ａが、(i)置換もしくは非置換の６員含窒素非芳香族複素環、(ii)置換もしくは非置換のピリミジン、(iii)置換もしくは非置換のベンゼン、(iv)置換もしくは非置換のピラゾール、または、
(v)置換もしくは非置換の５～７員含窒素非芳香族複素環、置換もしくは非置換のベンゼン、および、置換もしくは非置換の５員もしくは６員芳香族複素環から選択される、同一または異なる２個の環が縮合した環である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）および（２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４Ａ）
　環Ａが、置換もしくは非置換の窒素原子を２個含有する６員非芳香族複素環または置換もしくは非置換のピリミジンである、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３Ａ）、（３）および（３Ｂ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 で示される基が、
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 （式中、
　Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｂ２、Ｒ３ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｂ２およびＲ５ｂ３は、それぞれ独立して、水素原子、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のイミノもしくは置換もしくは非置換のアミノ、または、Ｙ１ａとＹ１ｂ、および／もしくは、Ｙ２ａとＹ２ｂが一緒になって、オキソまたはチオキソを形成してもよく；
　－Ｘ－は、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ２ａ）－：
　Ｒ２ａおよびＲ２ａ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイル；
　Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ１６は、上記（１）と同意義；Ｒ６は、上記（３）と同意義）
で示される基である、（４）または（４Ａ）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
好ましくは、（５）において、－Ｘ－が、－Ｏ－であり、ｓ’が１～３の整数であり、かつＲ９’が置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基以外の基である。
（５Ａ）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 で示される基が、
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 ［式中、
　Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｂ２、Ｒ３ｂおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のイミノもしくは置換もしくは非置換のアミノ、または、Ｙ１ａとＹ１ｂ、および／もしくは、Ｙ２ａとＹ２ｂが一緒になって、オキソまたはチオキソを形成してもよく；
　Ｒ２ａは、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイル；
　Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ１６は、上記（１）と同意義；Ｒ６は、上記（４）と同意義］で示される基である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３Ａ）、（３）、（３Ｂ）、（４）および（４Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５Ｂ）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 で示される基が、
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 ［式中、
　Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｂ２、Ｒ３ｂ、Ｒ５ｂおよびＲ２ａは、上記（６）と同意義；Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ１６は、上記（１）と同意義；Ｒ６は、上記（４）と同意義］で示される基である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３Ａ）、（３）、（３Ｂ）、（４）および（４Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　ここで、環ＡのＱ２に対応する環構成原子は、上記式中、＠が付された、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｂ２等が結合している位置に存在する環構成原子を意味する。
（６）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 で示される基が、
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 （式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ａ２、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、およびＲ５ｂは、上記（５）と同意義、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、およびＲ１６は、上記（１）と同意義、Ｒ６は、上記（３）と同意義）で示される基である、上記（５）、（５Ａ）および（５Ｂ）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩。
（６Ａ）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 で示される基が、
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 （式中、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、およびＲ５ｂは、上記（５Ａ）と同意義、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、およびＲ１６は、上記（１）と同意義、Ｒ６は、上記（３）と同意義）で示される基である、上記（５）、（５Ａ）および（５Ｂ）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩。
（６Ｂ）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 で示される基が、
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 （式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ６、およびＲ１６は、上記（５Ｂ）と同意義）で示される基である、上記（５Ｂ）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩。
　ここで、環ＡのＱ２に対応する環構成原子は、上記式中、＠が付された、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ等が結合している位置に存在する環構成原子を意味する。
（７）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 で示される基が、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 （式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、上記（５）と同意義、Ｒ６は、上記（３）と同意義）で示される基である、上記（５）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩。
（７Ａ）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 で示される基が、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 （式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、上記（５Ａ）と同意義、Ｒ６は、上記（３）と同意義）で示される基である、上記（５Ａ）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩。
（７Ｂ）
　式：
で示される基が、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 （式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ６は、上記（５Ｂ）と同意義）で示される基である、上記（５Ｂ）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩。
　ここで、環ＡのＱ２に対応する環構成原子は、上記式中、＠が付された、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ等が結合している位置に存在する環構成原子を意味する。
（８Ａ）
　Ｒ２、Ｒ２ａまたはＲ２ｂが、３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群Ａ（置換基群Ａ：ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のイミノ、置換もしくは非置換のグアニジル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、ニトロ、オキソ、およびチオキソ）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキル；３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群Ａから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルケニル；または３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群Ａから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキニルである、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）および（７Ｂ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８Ｂ）
　Ｑ２が、窒素原子であり、Ｒ２ａが、３～５個のヒドロキシで置換され、さらに上記置換基群Ａから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキル；３～５個のヒドロキシで置換され、さらに上記置換基群Ａから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルケニル；または３～５個のヒドロキシで置換され、さらに上記置換基群Ａから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキニルである、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）および（７Ｂ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）
　－Ｒ２、－Ｒ２ａ、－Ｒ２ｂまたは－Ｒ２ｂ２が、式：－（Ｃ（Ｒ１１ｃ）（Ｒ１１ｄ））ｍ’－ＣＯＯＲ
（式中、Ｒ１１ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルもしくは置換もしくは非置換のアルキニル；
　Ｒ１１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルもしくは置換もしくは非置換のアルキニル；または、同一の炭素原子に結合するＲ１１ｃとＲ１１ｄが一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルカン、置換もしくは非置換のシクロアルケンもしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成し；
　Ｒは水素または置換もしくは非置換のアルキル：
　ｍ’は、１～４の整数）
で示される基である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）および（７Ｂ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８Ｃ）
　－Ｒ２、－Ｒ２ａまたは－Ｒ２ｂが、式：－（Ｃ（Ｒ１１ｃ）（Ｒ１１ｄ））ｍ’－ＣＯＯＨ
（式中、Ｒ１１ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルもしくは置換もしくは非置換のアルキニル；
　Ｒ１１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルもしくは置換もしくは非置換のアルキニル；または、同一の炭素原子に結合するＲ１１ｃとＲ１１ｄが一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルカン、置換もしくは非置換のシクロアルケンもしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成し；
　ｍ’は、１～４の整数）で示される基である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）および（７Ｂ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）
　Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂまたはＲ２ｂ２が、非置換アルキルである、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）および（７Ｂ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９Ａ）
　Ｒ２、Ｒ２ａまたはＲ２ｂが、非置換アルキルである、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）および（７Ｂ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）
　－Ｒ２、－Ｒ２ｂまたは－Ｒ２ｂ２が、
　式：－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ））ｎ－Ｒ１３
（式中、ｎは０から４の整数；Ｒ８ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ１３は、
水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のグアニジル）で示される基；
　式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ（Ｒ８ａ’）（Ｒ８ｂ’））ｎ’－Ｒ１３’
（式中、ｎ’は０から４の整数；Ｒ８ａ’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８ｂ’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ１３’は、
水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のグアニジル）で示される基；または、
　式：－（Ｃ（Ｒ８ａ’’ ）（Ｒ８ｂ’’））ｎ’’－Ｒ１３’’
（式中、ｎ’’は０から４の整数；Ｒ８ａ’’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８ｂ’’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；
Ｒ１３’’は、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、シアノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のグアニジル）
で示される基である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）および（７Ｂ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０Ａ）
　Ｑ２が、窒素原子であり、Ｒ２ａが、非置換アルキルである、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）および（７Ｂ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０Ｂ）
　－Ｒ２ｂまたは－Ｒ２ｂ２が、式：－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ））ｎ－Ｒ１３（式中、ｎは０から４の整数；Ｒ８ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ１３は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、シアノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のグアニジル）で示される基；
　式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ（Ｒ８ａ’）（Ｒ８ｂ’））ｎ’－ Ｒ１３’（式中、ｎ’は０から４の整数；Ｒ８ａ’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８ｂ’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ１３’は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、シアノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のグアニジル）で示される基；または、
式：－（Ｃ（Ｒ８ａ’’ ）（Ｒ８ｂ’’））ｎ’’－Ｒ１３’’（式中、ｎ’’は０から４の整数；Ｒ８ａ’’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８ｂ’’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ１３’’は、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、シアノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のグアニジル）で示される基である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）および（７Ｂ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０Ｃ）
　－Ｒ２ｂまたは－Ｒ２ｂ２が、式：－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ））ｎ－Ｒ１３（式中、ｎが０であり、Ｒ１３が、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシであり、その他の記号は前記（１０Ｂ）と同意義である化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）
　Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、共に水素原子である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３Ａ）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）および（１０Ｂ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）
　Ｒ６が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 （式中、＝Ｖ１－Ｖ２＝Ｖ３－Ｖ４＝Ｖ５－は、上記（３）と同意義）で示される基である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３Ａ）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）および（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３）
　Ｒ６が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 （式中、＝Ｖ１－Ｖ２＝Ｖ３－Ｖ４＝Ｖ５－は、（ｉ）：＝Ｃ（ＲＡ'）－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（ＲＣ'）－；
　ＲＡ、ＲＡ'、ＲＢ、ＲＣおよびＲＣ'は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、またはアルキルシリルアルキニル）で示される基である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３Ａ）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）および（１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３Ａ）
　Ｒ６が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 （式中、＝Ｖ１－Ｖ２＝Ｖ３－Ｖ４＝Ｖ５－は、（ｉ）：＝Ｃ（Ｈ）－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（Ｈ）－；
　ＲＡ、ＲＢおよびＲＣは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、またはアルキルシリルアルキニル）で示される基である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３Ａ）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）および（１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４）
　Ｒ１６が、水素原子である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３Ａ）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）および（１３Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１５）
　ｓ’が、１～２の整数であり、Ｒ９’の少なくとも一つが、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）および（１４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１５Ａ）
　ｓ’が、１～２の整数であり、Ｒ９’ の少なくとも一つが、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換アルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニルまたは置換スルフィニルである、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）および（１４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６）
　ｓ’が、１であり、Ｒ９’が、ハロゲン、カルボキシ、置換もしくは非（１Ｂ）、置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、上記（１）、（１Ａ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）および（１５Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６Ａ）
　ｓ’が、１であり、Ｒ９’が、カルボキシまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）および（１５Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６Ｂ）
　ｓ’が、１であり、Ｒ９’が、置換もしくは非置換のカルバモイルである、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）および（１５Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１７）
　ｓ’が０である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）および（１４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１８）
　環Ｂが、芳香族複素環である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）、（１５Ａ）、（１６）、（１６Ａ）、（１６Ｂ）および（１７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１９）
　環Ｂが、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、フラン、チオフェン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジンまたはベンズオキサゾールである、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）、（１５Ａ）、（１６）、（１６Ａ）、（１６Ｂ）、（１７）および（１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１９Ａ）
　環Ｂが、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、フラン、チオフェン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジンまたはベンズオキサゾールである、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）、（１５Ａ）、（１６）、（１６Ａ）、（１６Ｂ）、（１７）および（１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２０）
　環Ｂが、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジンである、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）、（１５Ａ）、（１６）、（１６Ａ）、（１６Ｂ）、（１７）および（１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２０Ａ）
　環Ｂが、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジンである、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）、（１５Ａ）、（１６）、（１６Ａ）、（１６Ｂ）、（１７）および（１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２１）
　－Ｍ－が、－Ｏ－である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）、（１５Ａ）、（１６）、（１６Ａ）、（１６Ｂ）、（１７）、（１８）、（１９）、（１９Ａ）、（２０）および（２０Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２２）
　環Ｄが、ベンゼンである、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）、（１５Ａ）、（１６）、（１６Ａ）、（１６Ｂ）、（１７）、（１８）、（１９）、（１９Ａ）、（２０）、（２０Ａ）および（２１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２３）
　環Ｄ上の炭素原子ａと炭素原子ｂが、（１，４）の位置関係である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）、（１５Ａ）、（１６）、（１６Ａ）、（１６Ｂ）、（１７）、（１８）、（１９）、（１９Ａ）、（２０）、（２０Ａ）、（２１）および（２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２４）
　ｓが、１または２であり、少なくとも一つのＲ９が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルケニルである、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）、（１５Ａ）、（１６）、（１６Ａ）、（１６Ｂ）、（１７）、（１８）、（１９）、（１９Ａ）、（２０）、（２０Ａ）、（２１）、（２２）、（２３）および（２４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２５）
　ｓが０である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）、（１５Ａ）、（１６）、（１６Ａ）、（１６Ｂ）、（１７）、（１８）、（１９）、（１９Ａ）、（２０）、（２０Ａ）、（２１）、（２２）、（２３）および（２４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２６）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 （式中、環Ｄ、炭素原子ａ、炭素原子ｂ、－Ｍ－、ｓおよびＲ９は、上記（１）と同意義）で示される基が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 （式中、－Ｍ－は、上記（１）と同意義；Ｒ９は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮ；ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、同時にＮではない）で示される基である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）、（１５Ａ）、（１６）、（１６Ａ）、（１６Ｂ）、（１７）、（１８）、（１９）、（１９Ａ）、（２０）、（２０Ａ）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）および（２５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２７）
　Ｒ７が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 （式中、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 で示される基が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 で示される基；
　ｓ’’は、０～２の整数；
　Ｒ９’’は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニル）で示される基である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）、（１５Ａ）、（１６）、（１６Ａ）、（１６Ｂ）、（１７）、（１８）、（１９）、（１９Ａ）、（２０）、（２０Ａ）、（２１）、（２４）および（２５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２７Ａ）
　Ｒ７またはＲ７’が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 （式中、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 で示される基が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 で示される基；
　ｓ’’およびＲ９’’は、上記（２７）同意義）で示される基である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（３Ａ）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）、（１５Ａ）、（１６）、（１６Ａ）、（１６Ｂ）、（１７）、（１８）、（１９）、（１９Ａ）、（２０）、（２０Ａ）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）、（２５）および（２６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２７Ｂ）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 で示される基が、
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 （式中、Ｒ４ｂは、水素原子、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルもしくは置換もしくは非置換のアミノ；
　Ｒ５ａは、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイル；
　Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ６、およびＲ１６は、上記（１）と同意義）で示される基である、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３Ａ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）、（１５Ａ）、（１６）、（１６Ａ）、（１６Ｂ）、（１７）、（１８）、（１９）、（１９Ａ）、（２０）、（２０Ａ）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）および（２７Ａ）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩。
（２８）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 （式中、
　Ｒ２ｂは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイル；
　ＲＡ、ＲＡ’、ＲＢ、ＲＣおよびＲＣ’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、またはアルキルシリルアルキニル；
　環Ｂは、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン；
　ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０～３の整数；
　Ｒ９は、それぞれ独立して、
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
　Ｒ９’は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである）
で示される、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３Ａ）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）および（９Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２９）
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 （式中、
　Ｒ２ｂは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイル；
　ＲＡ、ＲＡ’、ＲＢ、ＲＣおよびＲＣ’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、またはアルキルシリルアルキニル；
　環Ｂは、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン；
ただし、Ｒ２ｂがアミノまたは置換されていてもよいアシルで置換されたアミノである場合、環Ｂはピリジンでなく；
　ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０～３の整数；
　Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
　Ｒ９’は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである）
で示される、上記上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３Ａ）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）および（９Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 （式中、環Ｄは、ベンゼンまたはピリジン；
　炭素原子ａおよび炭素原子ｂは、環Ｄを構成する炭素原子；
　Ｒ２aは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のカルバモイル；
　ＲＡ、ＲＡ’、ＲＢ、ＲＣおよびＲＣ’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、またはアルキルシリルアルキニル；
　環Ｂは、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン；
ただし、Ｒ２aが非置換アルキルであるとき、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 ではなく；
　ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０～３の整数；
　Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
　Ｒ９’は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである）
で示される、上記上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３Ａ）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）および（９Ａ）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３１）
　上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３Ａ）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）、（１５Ａ）、（１６）、（１６Ａ）、（１６Ｂ）、（１７）、（１８）、（１９）、（１９Ａ）、（２０）、（２０Ａ）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、（２７Ａ）、（２７Ｂ）、（２８）、（２９）および（３０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（３２）
　Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体拮抗作用を有する上記（３１）記載の医薬組成物。
（３３）
　Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３Ａ）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）、（１５Ａ）、（１６）、（１６Ａ）、（１６Ｂ）、（１７）、（１８）、（１９）、（１９Ａ）、（２０）、（２０Ａ）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、（２７Ａ）、（２７Ｂ）、（２８）、（２９）および（３０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３４）
　上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３Ａ）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）、（１５Ａ）、（１６）、（１６Ａ）、（１６Ｂ）、（１７）、（１８）、（１９）、（１９Ａ）、（２０）、（２０Ａ）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、（２７Ａ）、（２７Ｂ）、（２８）、（２９）および（３０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療および／または予防方法。
（３５）
　Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための、上記（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（２）、（３Ａ）、（３）、（３Ｂ）、（４）、（４Ａ）、（５）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６）、（６Ａ）、（６Ｂ）、（７）、（７Ａ）、（７Ｂ）、（８Ａ）、（８Ｂ）、（８）、（８Ｃ）、（９）、（９Ａ）、（１０）、（１０Ａ）、（１０Ｂ）、（１０Ｃ）、（１１）、（１２）、（１３）、（１３Ａ）、（１４）、（１５）、（１５Ａ）、（１６）、（１６Ａ）、（１６Ｂ）、（１７）、（１８）、（１９）、（１９Ａ）、（２０）、（２０Ａ）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、（２７Ａ）、（２７Ｂ）、（２８）、（２９）および（３０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
　本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体に対する拮抗作用を有し、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患または状態、特に慢性疼痛、過活動膀胱、慢性咳嗽に対して有用である。
　本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は、特に記載しない限り以下の意味を有する。
　「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
　「ハロアルキル」、「ハロアルキルカルバモイル」および「ハロアルキルオキシ」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同義である。
　「アルキル」とは、炭素数１～１５、一つの態様として炭素数１～１０、その他の態様として炭素数１～６の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、n-ウンデカニル、ドデカニル、トリデカニル等が挙げられる。
　本明細書において、「アルキル」における炭素数を限定する場合がある。例えば、Ｃ３～Ｃ６アルキルとは、炭素数３～６の「アルキル」を意味する。
　Ｒｃにおける非置換アルキルとしては、例えば、ｎ－プロピルが挙げられる。
　「ハロアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「カルボキシアルキル」、「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、「アルキルアミノ」、「アルキルイミノ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルファモイル」、「アルキルカルバモイル」、「カルバモイルアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルキル」、「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「アルキルシリルアルキニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルカルバモイルアルキル」、「アルキルカルバモイルアルキルオキシ」「アルキルスルファモイル」、「アルキルスルファモイルアルキル」、「ハロアルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキルカルバモイル」、「アルキルオキシカルボニルアルキル」、「アルキルカルバモイルアミノ」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニルカルバモイル」、「アリールアルキルアミノ」、「非芳香族複素環アルキル」のアルキル部分は上記「アルキル」と同義である。
　「アルキルオキシ」とは、アルキル部分が上記「アルキル」であるアルキルオキシ基を包含する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のアルキルオキシが挙げられる。
　「ハロアルキルオキシ」、「アリールアルキルオキシ」、「アルキルオキシカルボニル」、「アルキルオキシカルボニルアルキル」、「アルキルオキシアルキルオキシ」、「アルキルオキシカルボニルアシル」、「アルキルカルバモイルアルキルオキシ」、「カルバモイルアルキルオキシ」、「カルボキシアルキルオキシ」、「アルキルオキシイミノ」、「アルキルオキシカルボニルカルボニルアミノ」、「非芳香族複素環アルキルオキシ」、「ヘテロアリールアルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」のアルキルオキシ部分は上記「アルキルオキシ」と同義である。
　「アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
　「アルキルオキシカルボニル」としては、例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ－プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ－ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ｎ－ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「アルキルカルバモイル」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ－プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、ｎ－ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル基等のモノ又はジアルキルカルバモイル基が挙げられる。
　「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２～１５、一つの態様として炭素数２～１０、その他の態様として炭素数２～６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デケニル、ウンデケニル、ドデケニル、トリデケニル等が挙げられる。
　本明細書において、「アルケニル」における炭素数を限定する場合がある。例えば、Ｃ３～Ｃ６アルケニルとは、炭素数３～６の「アルケニル」を意味する。
　「アルケニルオキシ」、「アルケニルチオ」、「アルケニルカルバモイル」、「アルケニルスルファモイル」および「アルケニルオキシカルボニル」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同義である。
　「アルキニル」とは、炭素数２～１５、一つの態様として炭素数２～１０、その他の態様として炭素数２～６の直鎖状または分枝状のアルキニルを包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニル、デキニル等が挙げられる。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。
　本明細書において、「アルキニル」における炭素数を限定する場合がある。例えば、Ｃ３～Ｃ６アルキニルとは、炭素数３～６の「アルキニル」を意味する。
　「アルキニルオキシ」、「アルキニルチオ」、「アルキニルオキシカルボニル」および「アルキルシリルアルキニル」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同義である。
　「アシル」とは、Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－（例えば、Ｒは前記、「水素」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」または後述の、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「非芳香族複素環式基」、「アリール」もしくは「ヘテロアリール」である）で示される基を包含する。
　「アシルオキシ」、「アシルオキシアシル」、「アシルアミノ」、「アシルイミノ」、「アルキルオキシカルボニルアシル」の「アシル」部分は上記「アシル」と同義である。
　「シクロアルカン」とは、炭素数が３～１０の単環式または多環式飽和炭素環を包含する。単環式シクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。多環式シクロアルカンとしては、ノルボルナン、テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。
　「シクロアルキル」とは、上記「シクロアルカン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。一つの態様として、Ｃ３～Ｃ８シクロアルカンが挙げられる。その他の態様として、Ｃ３～Ｃ７シクロアルカンが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、ノルボルニル、テトラヒドロナフタレン－５－イル、テトラヒドロナフタレン－６－イル等が挙げられる。
　Ｒ６における「シクロアルキル」としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
　Ｒ７’における「シクロアルキル」としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
　「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルキルオキシカルボニル」、「シクロアルキルアルキル」および「シクロアルキルオキシ」の「シクロアルキル」部分は、上記「シクロアルキル」と同義である。
　「シクロアルケン」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む炭素数３～１０の非芳香族単環または多環式環を包含する。一つの態様として、Ｃ３～Ｃ８シクロアルケンが挙げられる。その他の態様として、Ｃ３～Ｃ７シクロアルケンが挙げられる。単環式シクロアルケンとしては、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。多環式シクロアルケンとしてはノルボルネン、インデン等が挙げられる。
　「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルケン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。一つの態様として、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルが挙げられる。その他の態様として、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルが挙げられる。多環式シクロアルケニルとしてはノルボルネニル、インデン－１－イル、インデン－２－イル、インデン－３－イル等が挙げられる。
　「シクロアルケニルオキシカルボニル」および「シクロアルケニルオキシ」の「シクロアルケニル」部分は、上記「シクロアルケニル」と同義である。
　「芳香族炭素環」とは、単環または縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等が挙げられる。
　「アリール」とは、上記「芳香族炭素環」から導かれる１価の基を意味する。例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
　Ｒ６における、「アリール」としては、フェニルが挙げられる。
　Ｒ７’における、「アリール」としては、フェニルが挙げられる。
　「アリールアルキル」、「アリールオキシ」、「アリールチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルキルオキシ」および「アリールオキシカルボニル」の「アリール」部分は、上記「アリール」と同義である。
　「複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員環、
それらが独立して２個以上縮合した環、または、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員環が、１以上の上記「芳香族炭素環」、上記「シクロアルカン」もしくは上記「シクロアルケン」と縮合した環から誘導される、芳香族または非芳香族の縮合環を包含する。
　例えば、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール等の、単環の非芳香族複素環；
　例えば、ピロール、ピラジン、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族複素環；
　例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンゾピラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した複素環が挙げられる。
　「複素環式基」とは、上記「複素環」から導かれる１価の基を包含する。
例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族複素環式基；
　例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環の芳香族複素環式基；
例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル等の、縮合した複素環式基が挙げられる。
　「非芳香族炭素環」とは、上記「シクロアルカン」および上記「シクロアルケン」、ならびに、上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」が上記「芳香族炭素環」に縮合した環を包含する。縮合した環としては、インデン等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環式基」とは、上記「非芳香族炭素環」から導かれる１価の基、例えばシクロアルキル、シクロアルケニルおよび上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」が上記「芳香族炭素環」に縮合した環から導かれる１価の基を包含する。
　例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、テトラヒドロナフタレン－５－イル、テトラヒドロナフタレン－６－イル、ノルボルネニル、インデン－１－イル、インデン－２－イル、インデン－３－イル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環アルキル」および「非芳香族炭素環アルキルオキシ」の「非芳香族炭素環」部分は、上記「非芳香族炭素環」と同義である。
　「芳香族複素環」とは、上記「複素環」のうち、芳香環であるもの、例えば、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の芳香環、
それらが独立して２個以上縮合した芳香環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の芳香環が１以上の上記「芳香族炭素環」と縮合した芳香環を包含する。
　例えば、ピラジン、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族複素環；
　例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾリン等の、縮合した芳香族複素環が挙げられる。
　「ヘテロアリール」とは、上記「芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の芳香環式基、
それらが独立して２個以上縮合した芳香環式基、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員芳香環が１以上の上記「芳香族炭素環」と縮合した芳香環式基を包含する。
　例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、インドリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環のヘテロアリール、
例えば、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル等の、縮合したヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ６における、「ヘテロアリール」としては、ピリジルが挙げられる
　Ｒ７’における、「ヘテロアリール」としては、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル等が挙げられる。
　Ｒ７’における、「ヘテロアリール」としては、ピリジルが挙げられる。
　「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキルオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールカルボニル」および「ヘテロアリールオキシカルボニル」の「ヘテロアリール」部分は、上記「ヘテロアリール」と同義である。
　「非芳香族複素環」とは、上記「複素環」のうち、非芳香環であるものを包含する。
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する４～７員の非芳香族環、
それらが独立して２個以上縮合した非芳香族環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の芳香族環が、１以上の上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」と縮合した環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の非芳香族複素環が、１以上の上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」と縮合した環を包含する。
　例えば、オキセタン、チエタン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン（例えば、２－テトラヒドロピラン、３－テトラヒドロピラン、４－テトラヒドロピラン）、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン等の、単環の非芳香族複素環、
例えば、インドリン、イソインドリン、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した非芳香族ヘテロ芳香環が挙げられる。
　「非芳香族複素環式基」とは、上記「非芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。
　例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族複素環式基、
ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の縮合した複素環式基が挙げられる。
　「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環イミノ」、「非芳香族複素環アルキル」、「非芳香族複素環アルキルオキシ」、「非芳香族複素環カルボニル」の「非芳香族複素環」部分は、上記「非芳香族複素環」と同義である。
　「含窒素非芳香族複素環式基」なる用語は、窒素原子を少なくとも１つ環内に含み、さらに酸素原子および硫黄原子から任意に選ばれる原子を環内に１個以上含んでいてもよい非芳香族の４～７員環またはそれらが２個以上縮合した環から誘導される基を包含する。
　例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ等が挙げられる。
　「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルケニルオキシ」、「置換アルキニルオキシ」、「置換アルキルチオ」、「置換アルケニルチオ」、「置換アルキニルチオ」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換アルケニルオキシカルボニル」、「置換アルキニルオキシカルボニル」および「置換アルキルカルバモイル」の置換基としては、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれに限定されない：
　ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロアルキルオキシ（例えば、CF3O）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルスルホニルアミノ（例えば、メタンスルホニルアミノ）、アルキルスルフィニルアミノ（例えば、メタンスルフィニルアミノ）、非芳香族複素環アミノ（例えば、４－テトラヒドロピラニルアミノ）、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノ（例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等）、アルキルオキシイミノ（例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等）、アシルイミノ（例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等）、非芳香族複素環イミノ、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アリールアルキル（例えば、ベンジル、フェニルエチル等）、アリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、非芳香族複素環式基（例えば、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジノピロリジノ、ピロリジニル、モルホリニル、モルホリノ、２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラニル等）、ヘテロアリール（例えば、フリル、チエニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフリル等）、ヘテロアリールアルキル（ピリジルメチル、ピリジルエチル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等）、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、トリアルキルシリル（トリメチルシリル等）、ヒドロキシアルキルカルバモイル（ヒドロキシエチルカルバモイル）、テロラヒドロピラニルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ（例えば、メチルカルバモイルアミノ等）、アルキルオキシカルボニルアミノ（例えば、メチルオキシカルボニルアミノ等）、ハロアルキルカルバモイル（例えば、トリフルオロエチルカルバモイル等）、アルキルオキシアルキルオキシ（例えば、メチルオキシメチルオキシ等）、カルバモイルカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル（例えば、メタンスルホニルカルバモイル）およびオキソ。
　「置換アシル」の置換基は、上記「置換アルキル」の置換基、上記「アルキル」、上記「アルケニル」、および上記「アルキニル」からなる群から選択される。特に、アシル（Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－）のＲが「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「非芳香族複素環式基」、「アリール」、「ヘテロアリール」である場合、それぞれの環の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル等）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、アルケニル、アルキニル（例えば、エチニル）、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ）、ハロゲン（例えば、フッ素、クロロ等）等が挙げられる。
　「置換カルバモイル」または「置換スルファモイル」の置換基は、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれに限定されない：
　ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、
アルキル（例えば、メチル、エチル）、
置換アルキル（ここで置換基とはヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シアノ、シアノイミノおよびアリールオキシから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる基）、
アルケニル（例えば、ビニル）、
置換アルケニル（ここで置換基とはヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シアノ、シアノイミノおよびアリールオキシから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる基）、
アルキニル（例えば、エチニル）、
置換アルキニル（ここで置換基とはヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シアノ、シアノイミノおよびアリールオキシから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる基）、
シクロアルキルアルキル、
下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたシクロアルキルアルキル、
アリールアルキル、
下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたアリールアルキル、
非芳香族複素環アルキル、
下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された非芳香族複素環アルキル、
ヘテロアリールアルキル、
下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたヘテロアリールアルキル、
アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、
アミノ、
置換アミノ（ここで置換基とは、アルキル、アシル（例えば、アセチル、ベンゾイル等）、アシルオキシアシル、アルキルオキシカルボニルアシル、アルキルオキシカルボニルカルボニル、アリールアルキル（例えば、ベンジル、トリチル）およびヒドロキシから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる基）
シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、
下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたシクロアルキル、
シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、
下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたシクロアルケニル、
アリール（例えば、フェニル等）、
下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたアリール、
非芳香族複素環基（例えば、４－テトラヒドロピラニル）、
下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された非芳香族複素環基、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、
下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたヘテロアリール、
シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナトおよびアシル（例えば、ホルミル、アセチル等）。
　「置換スルホニル」または「置換スルフィニル」の置換基は、上記「置換もしくは非置換アルキル」、上記「置換もしくは非置換アルケニル」、上記「置換もしくは非置換アルキニル」、下記「置換もしくは非置換シクロアルキル」、下記「置換もしくは非置換シクロアルケニル」、下記「置換もしくは非置換非芳香族複素環式基」、下記「置換もしくは非置換アリール」、および下記「置換もしくは非置換ヘテロアリール」からなる群から選択される。特に、Ｒ－Ｓ（＝Ｏ）２－またはＲ－Ｓ（＝Ｏ）－のＲが「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「非芳香族複素環式基」、「アリール」、「ヘテロアリール」等である場合、それぞれの環の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル等）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、アルケニル、アルキニル（例えば、エチニル）、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ）、ハロゲン（例えば、フッ素、クロロ等）等が挙げられる。
　「置換アミノ」、「置換イミノ」および「置換グアニジル」の置換基としては、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれらに限定されない：
アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル等）、
置換アルキル（ここで置換基とはヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シアノ、アミノ、イミノ、シアノイミノおよびアリールオキシから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる基）
アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、ハロアルキルオキシ（例えば、CF3O）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルキルオキシカルボニル（メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル等）、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノ（例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等）、アルキルオキシイミノ（例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等）、アシルイミノ（例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等）、アリール（例えば、フェニル等）、アリールアルキル（例えば、ベンジル等）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ等）、非芳香族複素環式基（例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ等）、非芳香族複素環アルキル、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フリル等）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、フリルメチル等）、非芳香族複素環オキシ（ピペラジノオキシ、ピペリジノオキシ等）、ヘテロアリールオキシ（ピリジルオキシ等）、ヒドロキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、シアノ、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、４－テトラヒドロピラニルカルボニル、イソキサゾールカルボニル等）、置換アシル（ここで置換基はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびシアノから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる基）、
下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたシクロアルキルカルボニル、
下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された非芳香族複素環カルボニル、
下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたアリールカルボニル、
下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたヘテロアリールカルボニル、
アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル等）、非芳香族複素環スルホニル（例えば、４－テトラヒドロピラニルスルホニル等）、アルキルスルフィニル（例えば、メタンスルフィニル等）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル等）、アルキルカルバモイルアルキル（例えば、メチルカルバモイルメチル等）、カルバモイルアルキル（例えば、カルバモイルメチル等）、カルボキシアルキル（例えば、カルボキシメチル等）、スルファモイル、アルキルスルファモイル（例えば、メチルスルファモイル等）、アルキルスルファモイルアルキル（例えば、メチルスルファモイルメチル等）およびスルファモイルアルキル（例えば、スルファモイルメチル等）
　特に、「置換イミノ」および「置換グアニジル」の置換基としては、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられる：
アルキル、シアノおよびアルキルオキシカルボニル。
　「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換アリール」、「置換フェニル」、「置換複素環式基」、「置換ヘテロアリール」、「置換非芳香族炭素環式基」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換含窒素非芳香族複素環式基」、「置換シクロアルキルオキシ」、「置換シクロアルケニルオキシ」、「置換アリールオキシ」、「置換ヘテロアリールオキシ」、「置換非芳香族複素環オキシ」、「置換シクロアルキルチオ」、「置換シクロアルケニルチオ」、「置換アリールチオ」、「置換ヘテロアリールチオ」、「置換非芳香族複素環チオ」、「置換シクロアルキルオキシカルボニル」、「置換シクロアルケニルオキシカルボニル」、「置換非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換アリールオキシカルボニル」「置換ヘテロアリールオキシカルボニル」、「置換５～７員シクロアルカン」、「置換５～７員シクロアルケン」、「置換５～７員含窒素非芳香族複素環」、「置換ベンゼン」、「置換５員もしくは６員芳香族複素環」、「置換トリアジン」、「置換ピリミジン」、「置換ピラゾール」、「置換シクロアルケン」、「置換ナフタレン」、「置換テトラヒドロピラニル」および「置換テトラヒドロチオピラニル」の置換基としては以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれに限定されない：
(I)アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル等）、
(II)置換アルキル（ここで置換基とはヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシおよびシアノから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる基）、
(III)アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、
(IV)置換アルキルオキシ（ここで置換基とはヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシおよびシアノから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる基であり、置換アルキルオキシとしては、例えばCF3O、CHCF2O等）、
(V)アルケニル（例えば、ビニル）、
(VI)置換アルケニル（ここで置換基とはヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシおよびシアノから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる基）、
(VII)アルキニル（例えば、エチニル）、
(VIII)置換アルキニル（ここで置換基とはヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシおよびシアノから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる基）、
(IX)アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、
(X)置換アルケニルオキシ（ここで置換基とはヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシおよびシアノから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる基）、
(XI)アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、
(XII)ニトロ、
(XIII)ニトロソ、
(XIV)アミノ、
(XV)アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、
(XVI)アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、
(XVII)ヒドロキシアミノ、
(XVIII)下記置換基群Ｙから選択される１または２個のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたアミノ、
(XIX)イミノ、
(XX)ヒドロキシイミノ、
(XXI)アルキルイミノ（例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等）、
(XXII)アルキルオキシイミノ（例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等）、
(XXIII)アシルイミノ（例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等）、
(XXIV)アジド、
(XV)アリール（例えば、フェニル等）、
(XVI)下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたアリール、
(XVII)アリールアルキル（例えば、ベンジル等）、
(XVIII)下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたアリールアルキル、
(XXIX)アリールオキシ（例えば、フェノキシ等）、
(XXX)下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたアリールオキシ、
(XXXI)アリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ等）、
(XXXII)下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたアリールアルキルオキシ、
(XXXIII)アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ等）、
(XXXIV)下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたアリールアルキルアミノ、
(XXXV)非芳香族複素環式基（例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ等）、
(XXXVI)下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された非芳香族複素環式基、
(XXXVII)非芳香族複素環アルキル、
(XXXVIII)下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された非芳香族複素環アルキル、
(XXXIX)非芳香族複素環オキシ（例えば、ピペラジノオキシ、ピペリジノオキシ等）、
(XXXX)下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された非芳香族複素環オキシ、
(XXXXI)非芳香族複素環アルキルオキシ、
(XXXXII)下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された非芳香族複素環アルキルオキシ、
(XXXXIII)非芳香族複素環アルキルアミノ、
(XXXXIV)下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された非芳香族複素環アルキルアミノ、
(XXXXV)非芳香族炭素環式基（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル等）、
(XXXXVI)下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された非芳香族炭素環式基、
(XXXXVII)非芳香族炭素環アルキル、
(XXXXVIII)下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された非芳香族炭素環アルキル、
(XXXXIX)非芳香族炭素環オキシ（例えば、シクロプロピルオキシ等）、
(L)下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された非芳香族炭素環オキシ、
(LI)非芳香族炭素環アルキルオキシ（例えば、シクロプロピルメチルオキシ等）、
(LII)下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された非芳香族炭素環アルキルオキシ、
(LIII)非芳香族炭素環アルキルアミノ、
(LIV)下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された非芳香族炭素環アルキルアミノ、
(LV)ヘテロアリール（例えば、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フリル等）、
(LVI)下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたヘテロアリール、
(LVII)ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、フリルメチル等）、
(LVIII)下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたヘテロアリールアルキル、
(LIX)ヘテロアリールオキシ（例えば、ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ等）、
(LX)下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたヘテロアリールオキシ、
(LXI)ヘテロアリールアルキルオキシ、
(LXII)下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたヘテロアリールアルキルオキシ、
(LXIII)ヘテロアリールアルキルアミノ、
(LXIV)下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたヘテロアリールアルキルアミノ、
(LXV)シアノ、(LXVI)イソシアノ、(LXVII)イソシアナト、(LXVIII)チオシアナト、(LXIX)イソチオシアナト、(LXX)メルカプト、(LXXI)アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、
(LXXII)アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
(LXXIII)置換もしくは非置換のカルバモイル（例えば、カルバモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－メトキシカルバモイル等）、(LXXIV)置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、トリフルオロメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル等）、(LXXV)スルファモイル、(LXXVI)アルキルスルファモイル、(LXXVII)ヒドロキシ、(LXXVIII)カルボキシ、(LXXIX)ハロゲン（F、Cl、Br、I）、(LXXX)アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、(LXXXI)ホルミルオキシ、(LXXXII)チオホルミル、(LXXXIII)チオカルボキシ、(LXXXIV)ジチオカルボキシ、(LXXXV)チオカルバモイル、(LXXXVI)スルフィノ、(LXXXVII)スルホ、(LXXXVIII)ヒドラジノ、(LXXXIX)アジド、(LXXXX)ウレイド、(LXXXXI)アミジノ、(LXXXXII)グアニジノ、(LXXXXIII)フタルイミドおよび(LXXXXIV)オキソ。
　置換基群Ｙとは、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシエチル、-C（CH3）2CH2OH等）、アルキルオキシカルボニル（メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル等）、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル等）、アルキルスルフィニル（例えば、メタンスルフィニル等）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル等）、アルキルカルバモイルアルキル（例えば、メチルカルバモイルメチル等）、カルバモイルアルキル（例えば、カルバモイルメチル等）、カルボキシアルキル（例えば、カルボキシメチル等）、スルファモイル、アルキルスルファモイル（例えば、メチルスルファモイル等）、アルキルスルファモイルアルキル（例えば、メチルスルファモイルメチル等）およびスルファモイルアルキル（例えば、スルファモイルメチル等）を包含する。
　置換基群Ｚとは、ハロゲン（例えば、F、Cl等）、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキルオキシ（例えば、カルボキシメチルオキシ等）、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、メチル等）、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル等）、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アシル、アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル等）、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、カルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ（例えば、カルバモイルメチルオキシ等）、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイルエチルカルバモイル等）、ハロアルキルカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル（例えば、シクロプロピルカルバモイル等）、アルキルカルバモイルアルキルオキシ（例えば、メチルカルバモイルメチルオキシ等）、ヒドロキシアルキルカルバモイル（例えば、ヒドロキシエチルカルバモイル等）、シアノカルバモイル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、上記置換基群Ｙから選択される１または２個のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式基、アリール、ヘテロアリール（例えば、テトラゾリル等）、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、非芳香族複素環オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびオキソを包含する。
　Ｒ６における、「置換アリール」および「置換へテロアリール」の置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、シクロアルキル、アルキルシリルアルキニル等が挙げられる。
　Ｒ６における、「置換アリール」および「置換へテロアリール」の置換基としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、ビニル、エチニル、メチルオキシ、シクロプロピル、トリメチルシリルエチニル等が挙げられる。
　Ｒ７’における、「置換アリール」および「置換へテロアリール」の置換基である「ヘテロアリールオキシ」としては、例えば、ピロリルオキシ、ピラジニルオキシ、ピラゾリルオキシ、インドリルオキシ、テトラゾリルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピリジルオキシ、イミダゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、トリアジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ等が挙げられる。
　Ｒ７’における、「置換アリール」および「置換へテロアリール」の置換基としては、非置換のヘテロアリールオキシ、上記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたヘテロアリールオキシ等が挙げられる。さらに、上記の置換基に加え、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル
ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシ、アミノ等が挙げられる。上記ヘテロアリールオキシとしては、非置換または上記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された、以下の群から選択される基：ピロリルオキシ、ピラジニルオキシ、ピラゾリルオキシ、インドリルオキシ、テトラゾリルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピリジルオキシ、イミダゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、トリアジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、およびオキサジアゾリルオキシが挙げられる。
　Ｒ９’またはＲ９’’における「置換アミノ」の置換基としては、カルバモイル、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル等）、アルキルカルバモイルアルキル（例えば、メチルカルバモイルメチル等）、カルバモイルアルキル（例えば、カルバモイルメチル等）またはカルボキシアルキル（例えば、カルボキシメチル等）が挙げられる。
　Ｒ９’またはＲ９’’としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アシル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ハロアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、シアノカルバモイル、アミノ、アシルアミノ、上記置換基群Ｙから選択される１または２個のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、メチルスルフィニルが挙げられる。
　－Ｒ２ｂまたは－Ｒ２ｂ２における、－（Ｃ（Ｒ８ａ’’）（Ｒ８ｂ’’））ｎ’’－Ｒ１３’’のｎ’’としては、１～３の整数が挙げられる。
　－Ｒ２、－Ｒ２ａ、－Ｒ２ｂまたは－Ｒ２ｂ２における、－（Ｃ（Ｒ１１ｃ）（Ｒ１１ｄ））ｍ’－ＣＯＯＲのｍ’としては、１～３の整数が挙げられる。
　Ｒ７において、環Ｄであるベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジンを構成する炭素原子ａ、Ｑａ原子、Ｑｂ原子、炭素原子ｂ、Ｑｃ原子およびＱｄ原子の位置を、それぞれ、１位、２位、３位、４位、５位および６位とする。これらの原子の位置番号は、ＩＵＰＡＣ命名法に基づく位置番号とは異なる。すなわち、「環Ｄ上の炭素原子ａと炭素原子ｂが、（１，４）の位置関係」であるとは、以下のような場合を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 （式中、Ｑａ原子、Ｑb原子、Ｑc原子およびＱd原子は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子であり、－Ｍ－、環Ｄ、環Ｂ、ｓ、ｓ’、Ｒ９およびＲ９’は、上記（１）と同意義）
　環Ａにおいて、「ＣおよびＱ１は、隣接した環構成原子」であるとは、環Ａが６員環の場合、以下のような場合を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 （式中、Ｑｗ原子、Ｑｘ原子、Ｑｙ原子およびＱｚ原子は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子であり、Ｒ２、Ｒ９ａおよび、Ｒ９ｂ、Ｒ６、Ｒ１６、Ｒ７は、上記（１）と同意義；Ｒ６は、上記（３）と同意義）
　一般式（Ｉ）において、「同一の炭素原子に結合するＲ１１ｃとＲ１１ｄが一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルカン、置換もしくは非置換のシクロアルケン、もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成」するとは、以下のような場合を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 （式中、ｍ’、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄは、上記（８）と同意義；
　ｖｄは、０～３の整数（例えば、０または１、例えば、０が挙げられる。）；
　－Ｗｄ－は、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ１７ｄ）－（例えば、－Ｏ－が挙げられる。）；
　Ｒ１７ｄは、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシル）等である。
　一般式（Ｉ）および（ＩＩ）において、環Ａが、「６員含窒素非芳香族複素環」であるとは、窒素を１個以上含有する６員環である上記「非芳香族複素環」を包含する。例えば、ピペリジン、１，４－ジヒドロピリジン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、ピペラジン、１，２，３，４－テトラヒドロピラジン、１，４－ジヒドロピラジン、ヘキサヒドロピリミジン、１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）および（ＩＩ）において、環Ａが、「窒素原子を２個含有する６員非芳香族複素環」であるとは、窒素原子を２個含有する６員環である上記「非芳香族複素環」を包含する。例えば、ピペラジン、１，２，３，４－テトラヒドロピラジン、１，４－ジヒドロピラジン、ヘキサヒドロピリミジン、１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）または式（ＩＩ）において、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂまたはＲ２’が「３～５個のヒドロキシで置換され、さらに置換基群Ａ（置換基群Ａ：ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のイミノ、置換もしくは非置換のグアニジル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、ニトロ、オキソ、およびチオキソ）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキル」であるとは、Ｃ３～Ｃ６アルキルが必ず３～５個のヒドロキシで置換されており、さらに該アルキルが置換基群Ａから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６アルキルであることを意味する。例えば、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂまたはＲ２’としては、以下のような基を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物が例示される。
　式（Ｉ－ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 （式中、
　　Ｒ５ｂが、
（ａ１）水素原子またはハロゲン；または
（ａ２）水素原子；
　Ｒ２ａが、
（ｂ１）３～５個のヒドロキシで置換されたＣ３～Ｃ６アルキル； ３～５個のヒドロキシで置換されたＣ３～Ｃ６アルケニル；または３～５個のヒドロキシで置換されたＣ３～Ｃ６アルキニル； 
（ｂ２）３～５個のヒドロキシで置換されたＣ３～Ｃ６アルキル；
（ｂ３）３個のヒドロキシで置換されたＣ４アルキル、３個のヒドロキシで置換されたＣ４アルケニルまたは３個のヒドロキシで置換されたＣ４アルキニル；
（ｂ４）３個のヒドロキシで置換されたＣ４アルキル；
（ｂ５）－（Ｃ（Ｒ１１ｃ）（Ｒ１１ｄ））ｍ’－ＣＯＯＲ
（式中、Ｒ１１ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル；
　Ｒ１１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル；Ｒは水素または置換もしくは非置換のアルキル；ｍ’は、１～４の整数）で示される基；
（ｂ６）－（ＣＨ２）ｍ’－ＣＯＯＨ；
（式中、ｍ’は、１～３の整数）で示される基；
（ｂ７）非置換アルキル、非置換アルケニルまたは非置換アルキニル
（ｂ８）非置換アルキル
（ｂ９）置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニル；または
（ｂ１０）置換もしくは非置換のアルキル；
　Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン；
　Ｒ６が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 （式中、＝Ｖ１－Ｖ２＝Ｖ３－Ｖ４＝Ｖ５－は、（ｉ）：＝Ｃ（ＲＡ'）－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ'）＝Ｃ（Ｈ）－；
　ＲＡ、ＲＡ'、ＲＢ、ＲＣおよびＲＣ’が、それぞれ独立して、
（ｃ１）水素原子、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、またはアルキルシリルアルキニル；または
（ｃ２）水素原子またはハロゲン；
　Ｒ１６が、水素原子；
　Ｒ７が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 （式中、
環Ｄが、ベンゼン；
　炭素原子ａおよび炭素原子ｂが、環Ｄを構成する炭素原子；
　－Ｍ－が、－Ｏ－；
　環Ｂが、
（ｄ１）芳香族炭素環または芳香族複素環；
（ｄ２）ベンゼン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、フラン、チオフェン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン；または
（ｄ３）ベンゼン、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾールまたはピリジン；
　ｓが、０または１；
　Ｒ９が、
（ｅ１）ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシ；または
（ｅ２）ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキル；
　ｓ’が、０～２の整数；
　Ｒ９’が、それぞれ独立して、
（ｆ１）ハロゲン、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイル；または
（ｆ２）ハロゲン、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイル）で示される基）
で示される化合物（ただし、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 で示される化合物を除く）またはその製薬上許容される塩。
式（Ｉ－ａ）で示される化合物は、上記の一部または全部の組合せで示される化合物を包含する。具体的には以下の組合せを包含する。(a1,b1,c1,d1,e1,f1),(a1,b1,c1,d1,e1,f2),(a1,b1,c1,d1,e2,f1),(a1,b1,c1,d1,e2,f2),(a1,b1,c1,d2,e1,f1),(a1,b1,c1,d2,e1,f2),(a1,b1,c1,d2,e2,f1),(a1,b1,c1,d2,e2,f2),(a1,b1,c1,d3,e1,f1),(a1,b1,c1,d3,e1,f2),(a1,b1,c1,d3,e2,f1),(a1,b1,c1,d3,e2,f2),(a1,b1,c2,d1,e1,f1),(a1,b1,c2,d1,e1,f2),(a1,b1,c2,d1,e2,f1),(a1,b1,c2,d1,e2,f2),(a1,b1,c2,d2,e1,f1),(a1,b1,c2,d2,e1,f2),(a1,b1,c2,d2,e2,f1),(a1,b1,c2,d2,e2,f2),(a1,b1,c2,d3,e1,f1),(a1,b1,c2,d3,e1,f2),(a1,b1,c2,d3,e2,f1),(a1,b1,c2,d3,e2,f2),(a1,b2,c1,d1,e1,f1),(a1,b2,c1,d1,e1,f2),
(a1,b2,c1,d1,e2,f1),(a1,b2,c1,d1,e2,f2),(a1,b2,c1,d2,e1,f1),(a1,b2,c1,d2,e1,f2),(a1,b2,c1,d2,e2,f1),(a1,b2,c1,d2,e2,f2),(a1,b2,c1,d3,e1,f1),(a1,b2,c1,d3,e1,f2),(a1,b2,c1,d3,e2,f1),(a1,b2,c1,d3,e2,f2),(a1,b2,c2,d1,e1,f1),(a1,b2,c2,d1,e1,f2),(a1,b2,c2,d1,e2,f1),(a1,b2,c2,d1,e2,f2),(a1,b2,c2,d2,e1,f1),(a1,b2,c2,d2,e1,f2),(a1,b2,c2,d2,e2,f1),(a1,b2,c2,d2,e2,f2),(a1,b2,c2,d3,e1,f1),(a1,b2,c2,d3,e1,f2),(a1,b2,c2,d3,e2,f1),(a1,b2,c2,d3,e2,f2),(a1,b3,c1,d1,e1,f1),(a1,b3,c1,d1,e1,f2),(a1,b3,c1,d1,e2,f1),(a1,b3,c1,d1,e2,f2),(a1,b3,c1,d2,e1,f1),(a1,b3,c1,d2,e1,f2),(a1,b3,c1,d2,e2,f1),(a1,b3,c1,d2,e2,f2),(a1,b3,c1,d3,e1,f1),(a1,b3,c1,d3,e1,f2),(a1,b3,c1,d3,e2,f1),(a1,b3,c1,d3,e2,f2),(a1,b3,c2,d1,e1,f1),(a1,b3,c2,d1,e1,f2),(a1,b3,c2,d1,e2,f1),(a1,b3,c2,d1,e2,f2),(a1,b3,c2,d2,e1,f1),(a1,b3,c2,d2,e1,f2),(a1,b3,c2,d2,e2,f1),(a1,b3,c2,d2,e2,f2),(a1,b3,c2,d3,e1,f1),(a1,b3,c2,d3,e1,f2),(a1,b3,c2,d3,e2,f1),(a1,b3,c2,d3,e2,f2),(a1,b4,c1,d1,e1,f1),(a1,b4,c1,d1,e1,f2),(a1,b4,c1,d1,e2,f1),(a1,b4,c1,d1,e2,f2),(a1,b4,c1,d2,e1,f1),(a1,b4,c1,d2,e1,f2),(a1,b4,c1,d2,e2,f1),(a1,b4,c1,d2,e2,f2),(a1,b4,c1,d3,e1,f1),(a1,b4,c1,d3,e1,f2),(a1,b4,c1,d3,e2,f1),(a1,b4,c1,d3,e2,f2),(a1,b4,c2,d1,e1,f1),(a1,b4,c2,d1,e1,f2),(a1,b4,c2,d1,e2,f1),(a1,b4,c2,d1,e2,f2),(a1,b4,c2,d2,e1,f1),(a1,b4,c2,d2,e1,f2),(a1,b4,c2,d2,e2,f1),(a1,b4,c2,d2,e2,f2),(a1,b4,c2,d3,e1,f1),(a1,b4,c2,d3,e1,f2),(a1,b4,c2,d3,e2,f1),(a1,b4,c2,d3,e2,f2),(a1,b5,c1,d1,e1,f1),(a1,b5,c1,d1,e1,f2),(a1,b5,c1,d1,e2,f1),(a1,b5,c1,d1,e2,f2),(a1,b5,c1,d2,e1,f1),(a1,b5,c1,d2,e1,f2),(a1,b5,c1,d2,e2,f1),(a1,b5,c1,d2,e2,f2),(a1,b5,c1,d3,e1,f1),(a1,b5,c1,d3,e1,f2),(a1,b5,c1,d3,e2,f1),(a1,b5,c1,d3,e2,f2),(a1,b5,c2,d1,e1,f1),(a1,b5,c2,d1,e1,f2),(a1,b5,c2,d1,e2,f1),(a1,b5,c2,d1,e2,f2),(a1,b5,c2,d2,e1,f1),(a1,b5,c2,d2,e1,f2),(a1,b5,c2,d2,e2,f1),(a1,b5,c2,d2,e2,f2),(a1,b5,c2,d3,e1,f1),(a1,b5,c2,d3,e1,f2),(a1,b5,c2,d3,e2,f1),(a1,b5,c2,d3,e2,f2),(a1,b6,c1,d1,e1,f1),(a1,b6,c1,d1,e1,f2),(a1,b6,c1,d1,e2,f1),(a1,b6,c1,d1,e2,f2),(a1,b6,c1,d2,e1,f1),(a1,b6,c1,d2,e1,f2),(a1,b6,c1,d2,e2,f1),(a1,b6,c1,d2,e2,f2),(a1,b6,c1,d3,e1,f1),(a1,b6,c1,d3,e1,f2),(a1,b6,c1,d3,e2,f1),(a1,b6,c1,d3,e2,f2),(a1,b6,c2,d1,e1,f1),(a1,b6,c2,d1,e1,f2),(a1,b6,c2,d1,e2,f1),(a1,b6,c2,d1,e2,f2),(a1,b6,c2,d2,e1,f1),(a1,b6,c2,d2,e1,f2),(a1,b6,c2,d2,e2,f1),(a1,b6,c2,d2,e2,f2),(a1,b6,c2,d3,e1,f1),(a1,b6,c2,d3,e1,f2),(a1,b6,c2,d3,e2,f1),(a1,b6,c2,d3,e2,f2),(a1,b7,c1,d1,e1,f1),(a1,b7,c1,d1,e1,f2),(a1,b7,c1,d1,e2,f1),(a1,b7,c1,d1,e2,f2),(a1,b7,c1,d2,e1,f1),(a1,b7,c1,d2,e1,f2),(a1,b7,c1,d2,e2,f1),(a1,b7,c1,d2,e2,f2),(a1,b7,c1,d3,e1,f1),(a1,b7,c1,d3,e1,f2),(a1,b7,c1,d3,e2,f1),(a1,b7,c1,d3,e2,f2),(a1,b7,c2,d1,e1,f1),(a1,b7,c2,d1,e1,f2),(a1,b7,c2,d1,e2,f1),(a1,b7,c2,d1,e2,f2),(a1,b7,c2,d2,e1,f1),(a1,b7,c2,d2,e1,f2),(a1,b7,c2,d2,e2,f1),(a1,b7,c2,d2,e2,f2),(a1,b7,c2,d3,e1,f1),(a1,b7,c2,d3,e1,f2),(a1,b7,c2,d3,e2,f1),(a1,b7,c2,d3,e2,f2),(a1,b8,c1,d1,e1,f1),(a1,b8,c1,d1,e1,f2),(a1,b8,c1,d1,e2,f1),(a1,b8,c1,d1,e2,f2),(a1,b8,c1,d2,e1,f1),(a1,b8,c1,d2,e1,f2),(a1,b8,c1,d2,e2,f1),(a1,b8,c1,d2,e2,f2),(a1,b8,c1,d3,e1,f1),(a1,b8,c1,d3,e1,f2),(a1,b8,c1,d3,e2,f1),(a1,b8,c1,d3,e2,f2),(a1,b8,c2,d1,e1,f1),(a1,b8,c2,d1,e1,f2),(a1,b8,c2,d1,e2,f1),(a1,b8,c2,d1,e2,f2),(a1,b8,c2,d2,e1,f1),(a1,b8,c2,d2,e1,f2),(a1,b8,c2,d2,e2,f1),(a1,b8,c2,d2,e2,f2),(a1,b8,c2,d3,e1,f1),(a1,b8,c2,d3,e1,f2),(a1,b8,c2,d3,e2,f1),(a1,b8,c2,d3,e2,f2),(a1,b9,c1,d1,e1,f1),(a1,b9,c1,d1,e1,f2),(a1,b9,c1,d1,e2,f1),(a1,b9,c1,d1,e2,f2),(a1,b9,c1,d2,e1,f1),(a1,b9,c1,d2,e1,f2),(a1,b9,c1,d2,e2,f1),(a1,b9,c1,d2,e2,f2),(a1,b9,c1,d3,e1,f1),(a1,b9,c1,d3,e1,f2),(a1,b9,c1,d3,e2,f1),(a1,b9,c1,d3,e2,f2),(a1,b9,c2,d1,e1,f1),(a1,b9,c2,d1,e1,f2),(a1,b9,c2,d1,e2,f1),(a1,b9,c2,d1,e2,f2),(a1,b9,c2,d2,e1,f1),(a1,b9,c2,d2,e1,f2),(a1,b9,c2,d2,e2,f1),(a1,b9,c2,d2,e2,f2),(a1,b9,c2,d3,e1,f1),(a1,b9,c2,d3,e1,f2),(a1,b9,c2,d3,e2,f1),(a1,b9,c2,d3,e2,f2),(a1,b10,c1,d1,e1,f1),(a1,b10,c1,d1,e1,f2),(a1,b10,c1,d1,e2,f1),(a1,b10,c1,d1,e2,f2),(a1,b10,c1,d2,e1,f1),(a1,b10,c1,d2,e1,f2),(a1,b10,c1,d2,e2,f1),(a1,b10,c1,d2,e2,f2),(a1,b10,c1,d3,e1,f1),(a1,b10,c1,d3,e1,f2),(a1,b10,c1,d3,e2,f1),(a1,b10,c1,d3,e2,f2),(a1,b10,c2,d1,e1,f1),(a1,b10,c2,d1,e1,f2),(a1,b10,c2,d1,e2,f1),(a1,b10,c2,d1,e2,f2),(a1,b10,c2,d2,e1,f1),(a1,b10,c2,d2,e1,f2),(a1,b10,c2,d2,e2,f1),(a1,b10,c2,d2,e2,f2),(a1,b10,c2,d3,e1,f1),(a1,b10,c2,d3,e1,f2),(a1,b10,c2,d3,e2,f1),(a1,b10,c2,d3,e2,f2),(a2,b1,c1,d1,e1,f1),(a2,b1,c1,d1,e1,f2),(a2,b1,c1,d1,e2,f1),(a2,b1,c1,d1,e2,f2),(a2,b1,c1,d2,e1,f1),(a2,b1,c1,d2,e1,f2),(a2,b1,c1,d2,e2,f1),(a2,b1,c1,d2,e2,f2),(a2,b1,c1,d3,e1,f1),(a2,b1,c1,d3,e1,f2),(a2,b1,c1,d3,e2,f1),(a2,b1,c1,d3,e2,f2),(a2,b1,c2,d1,e1,f1),(a2,b1,c2,d1,e1,f2),(a2,b1,c2,d1,e2,f1),(a2,b1,c2,d1,e2,f2),(a2,b1,c2,d2,e1,f1),(a2,b1,c2,d2,e1,f2),(a2,b1,c2,d2,e2,f1),(a2,b1,c2,d2,e2,f2),(a2,b1,c2,d3,e1,f1),(a2,b1,c2,d3,e1,f2),
(a2,b1,c2,d3,e2,f1),(a2,b1,c2,d3,e2,f2),(a2,b2,c1,d1,e1,f1),(a2,b2,c1,d1,e1,f2),(a2,b2,c1,d1,e2,f1),(a2,b2,c1,d1,e2,f2),(a2,b2,c1,d2,e1,f1),(a2,b2,c1,d2,e1,f2),(a2,b2,c1,d2,e2,f1),(a2,b2,c1,d2,e2,f2),(a2,b2,c1,d3,e1,f1),(a2,b2,c1,d3,e1,f2),(a2,b2,c1,d3,e2,f1),(a2,b2,c1,d3,e2,f2),(a2,b2,c2,d1,e1,f1),(a2,b2,c2,d1,e1,f2),(a2,b2,c2,d1,e2,f1),(a2,b2,c2,d1,e2,f2),(a2,b2,c2,d2,e1,f1),(a2,b2,c2,d2,e1,f2),(a2,b2,c2,d2,e2,f1),(a2,b2,c2,d2,e2,f2),(a2,b2,c2,d3,e1,f1),(a2,b2,c2,d3,e1,f2),(a2,b2,c2,d3,e2,f1),(a2,b2,c2,d3,e2,f2),(a2,b3,c1,d1,e1,f1),(a2,b3,c1,d1,e1,f2),(a2,b3,c1,d1,e2,f1),(a2,b3,c1,d1,e2,f2),(a2,b3,c1,d2,e1,f1),(a2,b3,c1,d2,e1,f2),(a2,b3,c1,d2,e2,f1),(a2,b3,c1,d2,e2,f2),(a2,b3,c1,d3,e1,f1),(a2,b3,c1,d3,e1,f2),(a2,b3,c1,d3,e2,f1),(a2,b3,c1,d3,e2,f2),(a2,b3,c2,d1,e1,f1),(a2,b3,c2,d1,e1,f2),(a2,b3,c2,d1,e2,f1),(a2,b3,c2,d1,e2,f2),(a2,b3,c2,d2,e1,f1),(a2,b3,c2,d2,e1,f2),(a2,b3,c2,d2,e2,f1),(a2,b3,c2,d2,e2,f2),(a2,b3,c2,d3,e1,f1),(a2,b3,c2,d3,e1,f2),(a2,b3,c2,d3,e2,f1),(a2,b3,c2,d3,e2,f2),(a2,b4,c1,d1,e1,f1),(a2,b4,c1,d1,e1,f2),(a2,b4,c1,d1,e2,f1),(a2,b4,c1,d1,e2,f2),(a2,b4,c1,d2,e1,f1),(a2,b4,c1,d2,e1,f2),(a2,b4,c1,d2,e2,f1),(a2,b4,c1,d2,e2,f2),(a2,b4,c1,d3,e1,f1),(a2,b4,c1,d3,e1,f2),(a2,b4,c1,d3,e2,f1),(a2,b4,c1,d3,e2,f2),(a2,b4,c2,d1,e1,f1),(a2,b4,c2,d1,e1,f2),(a2,b4,c2,d1,e2,f1),(a2,b4,c2,d1,e2,f2),(a2,b4,c2,d2,e1,f1),(a2,b4,c2,d2,e1,f2),(a2,b4,c2,d2,e2,f1),(a2,b4,c2,d2,e2,f2),(a2,b4,c2,d3,e1,f1),(a2,b4,c2,d3,e1,f2),(a2,b4,c2,d3,e2,f1),(a2,b4,c2,d3,e2,f2),(a2,b5,c1,d1,e1,f1),(a2,b5,c1,d1,e1,f2),(a2,b5,c1,d1,e2,f1),(a2,b5,c1,d1,e2,f2),(a2,b5,c1,d2,e1,f1),(a2,b5,c1,d2,e1,f2),(a2,b5,c1,d2,e2,f1),(a2,b5,c1,d2,e2,f2),(a2,b5,c1,d3,e1,f1),(a2,b5,c1,d3,e1,f2),(a2,b5,c1,d3,e2,f1),(a2,b5,c1,d3,e2,f2),(a2,b5,c2,d1,e1,f1),(a2,b5,c2,d1,e1,f2),(a2,b5,c2,d1,e2,f1),(a2,b5,c2,d1,e2,f2),(a2,b5,c2,d2,e1,f1),(a2,b5,c2,d2,e1,f2),(a2,b5,c2,d2,e2,f1),(a2,b5,c2,d2,e2,f2),(a2,b5,c2,d3,e1,f1),(a2,b5,c2,d3,e1,f2),(a2,b5,c2,d3,e2,f1),(a2,b5,c2,d3,e2,f2),(a2,b6,c1,d1,e1,f1),(a2,b6,c1,d1,e1,f2),(a2,b6,c1,d1,e2,f1),(a2,b6,c1,d1,e2,f2),(a2,b6,c1,d2,e1,f1),(a2,b6,c1,d2,e1,f2),(a2,b6,c1,d2,e2,f1),(a2,b6,c1,d2,e2,f2),(a2,b6,c1,d3,e1,f1),(a2,b6,c1,d3,e1,f2),(a2,b6,c1,d3,e2,f1),(a2,b6,c1,d3,e2,f2),(a2,b6,c2,d1,e1,f1),(a2,b6,c2,d1,e1,f2),(a2,b6,c2,d1,e2,f1),(a2,b6,c2,d1,e2,f2),(a2,b6,c2,d2,e1,f1),(a2,b6,c2,d2,e1,f2),(a2,b6,c2,d2,e2,f1),(a2,b6,c2,d2,e2,f2),(a2,b6,c2,d3,e1,f1),(a2,b6,c2,d3,e1,f2),(a2,b6,c2,d3,e2,f1),(a2,b6,c2,d3,e2,f2),(a2,b7,c1,d1,e1,f1),(a2,b7,c1,d1,e1,f2),(a2,b7,c1,d1,e2,f1),(a2,b7,c1,d1,e2,f2),(a2,b7,c1,d2,e1,f1),(a2,b7,c1,d2,e1,f2),(a2,b7,c1,d2,e2,f1),(a2,b7,c1,d2,e2,f2),(a2,b7,c1,d3,e1,f1),(a2,b7,c1,d3,e1,f2),(a2,b7,c1,d3,e2,f1),(a2,b7,c1,d3,e2,f2),(a2,b7,c2,d1,e1,f1),(a2,b7,c2,d1,e1,f2),(a2,b7,c2,d1,e2,f1),(a2,b7,c2,d1,e2,f2),(a2,b7,c2,d2,e1,f1),(a2,b7,c2,d2,e1,f2),(a2,b7,c2,d2,e2,f1),
(a2,b7,c2,d2,e2,f2),(a2,b7,c2,d3,e1,f1),(a2,b7,c2,d3,e1,f2),(a2,b7,c2,d3,e2,f1),(a2,b7,c2,d3,e2,f2),(a2,b8,c1,d1,e1,f1),(a2,b8,c1,d1,e1,f2),(a2,b8,c1,d1,e2,f1),(a2,b8,c1,d1,e2,f2),(a2,b8,c1,d2,e1,f1),(a2,b8,c1,d2,e1,f2),(a2,b8,c1,d2,e2,f1),(a2,b8,c1,d2,e2,f2),(a2,b8,c1,d3,e1,f1),(a2,b8,c1,d3,e1,f2),(a2,b8,c1,d3,e2,f1),(a2,b8,c1,d3,e2,f2),(a2,b8,c2,d1,e1,f1),(a2,b8,c2,d1,e1,f2),(a2,b8,c2,d1,e2,f1),(a2,b8,c2,d1,e2,f2),(a2,b8,c2,d2,e1,f1),(a2,b8,c2,d2,e1,f2),(a2,b8,c2,d2,e2,f1),(a2,b8,c2,d2,e2,f2),(a2,b8,c2,d3,e1,f1),(a2,b8,c2,d3,e1,f2),(a2,b8,c2,d3,e2,f1),(a2,b8,c2,d3,e2,f2),(a2,b9,c1,d1,e1,f1),(a2,b9,c1,d1,e1,f2),(a2,b9,c1,d1,e2,f1),(a2,b9,c1,d1,e2,f2),(a2,b9,c1,d2,e1,f1),(a2,b9,c1,d2,e1,f2),(a2,b9,c1,d2,e2,f1),(a2,b9,c1,d2,e2,f2),(a2,b9,c1,d3,e1,f1),(a2,b9,c1,d3,e1,f2),(a2,b9,c1,d3,e2,f1),(a2,b9,c1,d3,e2,f2),(a2,b9,c2,d1,e1,f1),(a2,b9,c2,d1,e1,f2),(a2,b9,c2,d1,e2,f1),(a2,b9,c2,d1,e2,f2),(a2,b9,c2,d2,e1,f1),(a2,b9,c2,d2,e1,f2),(a2,b9,c2,d2,e2,f1),(a2,b9,c2,d2,e2,f2),(a2,b9,c2,d3,e1,f1),(a2,b9,c2,d3,e1,f2),(a2,b9,c2,d3,e2,f1),(a2,b9,c2,d3,e2,f2),(a2,b10,c1,d1,e1,f1),(a2,b10,c1,d1,e1,f2),(a2,b10,c1,d1,e2,f1),(a2,b10,c1,d1,e2,f2),(a2,b10,c1,d2,e1,f1),(a2,b10,c1,d2,e1,f2),(a2,b10,c1,d2,e2,f1),(a2,b10,c1,d2,e2,f2),(a2,b10,c1,d3,e1,f1),(a2,b10,c1,d3,e1,f2),(a2,b10,c1,d3,e2,f1),(a2,b10,c1,d3,e2,f2),(a2,b10,c2,d1,e1,f1),(a2,b10,c2,d1,e1,f2),(a2,b10,c2,d1,e2,f1),(a2,b10,c2,d1,e2,f2),(a2,b10,c2,d2,e1,f1),(a2,b10,c2,d2,e1,f2),(a2,b10,c2,d2,e2,f1),(a2,b10,c2,d2,e2,f2),(a2,b10,c2,d3,e1,f1),(a2,b10,c2,d3,e1,f2),(a2,b10,c2,d3,e2,f1),(a2,b10,c2,d3,e2,f2)
　式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物が例示される。
　式（Ｉ－ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 （式中、
　Ｒ１ｂが、
（ａａ１）水素原子またはハロゲン；または
（ａａ２）水素原子；
　Ｒ２ｂが、
（ａｂ１）　式：－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ））ｎ－Ｒ１３（式中、ｎが０または１；Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン；Ｒ１３が、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ）で示される基；または
　－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ（Ｒ８ａ’）（Ｒ８ｂ’））ｎ’－Ｒ１３’（式中、ｎ’は０または１；Ｒ８ａ’およびＲ８ｂ’が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン；Ｒ１３’が、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ）で示される基；
（ａｂ２）　式：－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ））ｎ－Ｒ１３（式中、ｎが０または１；Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン；Ｒ１３が、
水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ）で示される基；または
　－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ（Ｒ８ａ’）（Ｒ８ｂ’））ｎ’－Ｒ１３’（式中、ｎ’は０または１；Ｒ８ａ’およびＲ８ｂ’が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン；Ｒ１３’が、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ）で示される基；
（ａｂ３）　式：－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３（式中、Ｒ１３が、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ）で示される基；または
　－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ１３’（式中、Ｒ１３’が、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ）で示される基；
（ａｂ４）　式：－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３（式中、Ｒ１３が、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ）で示される基；または
　－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ１３’（式中、Ｒ１３’が、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ）で示される基；
（ａｂ５）　式：－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３（式中、Ｒ１３が、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ）で示される基；または
　－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ１３’（式中、Ｒ１３’が、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ）で示される基；または
（ａｂ６）ニトロ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノ；
(ａｂ７）置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイル；または
（ａｂ８）置換もしくは非置換のアルキル（好ましくは置換C１～C6アルキルおよびC3～C6非置換アルキル）、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
　Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン；
　Ｒ６が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 （式中、＝Ｖ１－Ｖ２＝Ｖ３－Ｖ４＝Ｖ５－は、（ｉ）：＝Ｃ（ＲＡ'）－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ'）＝Ｃ（Ｈ）－であり、各記号は上記（３）と同義；
（ａｃ１）Ｒ６が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 （式中、＝Ｖ１－Ｖ２＝Ｖ３－Ｖ４＝Ｖ５－は、（ｉ）：＝Ｃ（ＲＡ'）－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（ＲＣ'）－であり、ＲＡ、ＲＡ'、ＲＢ、ＲＣおよびＲＣ’が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはアルキルシリルアルキニル；または
（ａｃ２）Ｒ６が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 （式中、＝Ｖ１－Ｖ２＝Ｖ３－Ｖ４＝Ｖ５－は、（ｉ）：＝Ｃ（ＲＡ'）－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（ＲＣ'）－であり、ＲＡ、ＲＡ'、ＲＢ、ＲＣおよびＲＣ’が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン；
　Ｒ１６が、水素原子；
　Ｒ７は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 （式中、
環Ｄが、ベンゼン；
　炭素原子ａおよび炭素原子ｂが、環Ｄを構成する炭素原子；
　－Ｍ－が、－Ｏ－；
　環Ｂが、
（ａｄ１）芳香族炭素環または芳香族複素環；
（ａｄ２）ベンゼン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、フラン、チオフェン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン；または
（ａｄ３）ベンゼン、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾールまたはピリジン；
（ａｄ４）チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン；
　ｓが、０または１；
　Ｒ９が、それぞれ独立して、
（ａｅ１）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシ；
（ａｅ２）ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキル；または
（ａｅ３）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
　ｓ’が、０～２の整数；
　Ｒ９’が、それぞれ独立して、
（ａｆ１）ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル；
（ａｆ２）ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニルまたは置換スルフィニル；
（ａｆ３）ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル；または
（ａｆ４）カルボキシもしくは非置換のアルキルオキシカルボニル；
で示される基）
で示される化合物
（ただし、 
（ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 であり、Ｒ７が、４－（６－メチル－３－ピリジル）オキシ－フェニル、４－（５-フルオロ－３－ピリジル）オキシ－フェニルまたは４－（５-フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）オキシ－フェニルであり、Ｒ２ｂが、置換もしくは非置換のアミノである化合物、
ならびに
（ｉｉ）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 で示される化合物を除く)またはその製薬上許容される塩。
　式（Ｉ－ｂ）で示される化合物は、上記の一部または全部の組合せで示される化合物を包含する。具体的には以下の組合せを包含する。
(aa1,ab1,ac1,ad1,ae1,af1),(aa1,ab1,ac1,ad1,ae1,af2),(aa1,ab1,ac1,ad1,ae1,af3),(aa1,ab1,ac1,ad1,ae1,af4),(aa1,ab1,ac1,ad1,ae2,af1),(aa1,ab1,ac1,ad1,ae2,af2),(aa1,ab1,ac1,ad1,ae2,af3),(aa1,ab1,ac1,ad1,ae2,af4),(aa1,ab1,ac1,ad1,ae3,af1),(aa1,ab1,ac1,ad1,ae3,af2),(aa1,ab1,ac1,ad1,ae3,af3),(aa1,ab1,ac1,ad1,ae3,af4),(aa1,ab1,ac1,ad2,ae1,af1),(aa1,ab1,ac1,ad2,ae1,af2),(aa1,ab1,ac1,ad2,ae1,af3),(aa1,ab1,ac1,ad2,ae1,af4),(aa1,ab1,ac1,ad2,ae2,af1),(aa1,ab1,ac1,ad2,ae2,af2),(aa1,ab1,ac1,ad2,ae2,af3),(aa1,ab1,ac1,ad2,ae2,af4),(aa1,ab1,ac1,ad2,ae3,af1),(aa1,ab1,ac1,ad2,ae3,af2),(aa1,ab1,ac1,ad2,ae3,af3),(aa1,ab1,ac1,ad2,ae3,af4),(aa1,ab1,ac1,ad3,ae1,af1),(aa1,ab1,ac1,ad3,ae1,af2),(aa1,ab1,ac1,ad3,ae1,af3),(aa1,ab1,ac1,ad3,ae1,af4),(aa1,ab1,ac1,ad3,ae2,af1),(aa1,ab1,ac1,ad3,ae2,af2),(aa1,ab1,ac1,ad3,ae2,af3),(aa1,ab1,ac1,ad3,ae2,af4),(aa1,ab1,ac1,ad3,ae3,af1),(aa1,ab1,ac1,ad3,ae3,af2),(aa1,ab1,ac1,ad3,ae3,af3),(aa1,ab1,ac1,ad3,ae3,af4),(aa1,ab1,ac1,ad4,ae1,af1),(aa1,ab1,ac1,ad4,ae1,af2),(aa1,ab1,ac1,ad4,ae1,af3),(aa1,ab1,ac1,ad4,ae1,af4),(aa1,ab1,ac1,ad4,ae2,af1),(aa1,ab1,ac1,ad4,ae2,af2),(aa1,ab1,ac1,ad4,ae2,af3),(aa1,ab1,ac1,ad4,ae2,af4),(aa1,ab1,ac1,ad4,ae3,af1),(aa1,ab1,ac1,ad4,ae3,af2),(aa1,ab1,ac1,ad4,ae3,af3),(aa1,ab1,ac1,ad4,ae3,af4),(aa1,ab1,ac2,ad1,ae1,af1),(aa1,ab1,ac2,ad1,ae1,af2),(aa1,ab1,ac2,ad1,ae1,af3),(aa1,ab1,ac2,ad1,ae1,af4),(aa1,ab1,ac2,ad1,ae2,af1),(aa1,ab1,ac2,ad1,ae2,af2),(aa1,ab1,ac2,ad1,ae2,af3),(aa1,ab1,ac2,ad1,ae2,af4),(aa1,ab1,ac2,ad1,ae3,af1),(aa1,ab1,ac2,ad1,ae3,af2),(aa1,ab1,ac2,ad1,ae3,af3),(aa1,ab1,ac2,ad1,ae3,af4),(aa1,ab1,ac2,ad2,ae1,af1),(aa1,ab1,ac2,ad2,ae1,af2),(aa1,ab1,ac2,ad2,ae1,af3),(aa1,ab1,ac2,ad2,ae1,af4),(aa1,ab1,ac2,ad2,ae2,af1),(aa1,ab1,ac2,ad2,ae2,af2),(aa1,ab1,ac2,ad2,ae2,af3),(aa1,ab1,ac2,ad2,ae2,af4),(aa1,ab1,ac2,ad2,ae3,af1),(aa1,ab1,ac2,ad2,ae3,af2),(aa1,ab1,ac2,ad2,ae3,af3),(aa1,ab1,ac2,ad2,ae3,af4),(aa1,ab1,ac2,ad3,ae1,af1),(aa1,ab1,ac2,ad3,ae1,af2),(aa1,ab1,ac2,ad3,ae1,af3),(aa1,ab1,ac2,ad3,ae1,af4),(aa1,ab1,ac2,ad3,ae2,af1),(aa1,ab1,ac2,ad3,ae2,af2),(aa1,ab1,ac2,ad3,ae2,af3),(aa1,ab1,ac2,ad3,ae2,af4),(aa1,ab1,ac2,ad3,ae3,af1),(aa1,ab1,ac2,ad3,ae3,af2),(aa1,ab1,ac2,ad3,ae3,af3),(aa1,ab1,ac2,ad3,ae3,af4),(aa1,ab1,ac2,ad4,ae1,af1),(aa1,ab1,ac2,ad4,ae1,af2),(aa1,ab1,ac2,ad4,ae1,af3),(aa1,ab1,ac2,ad4,ae1,af4),(aa1,ab1,ac2,ad4,ae2,af1),(aa1,ab1,ac2,ad4,ae2,af2),(aa1,ab1,ac2,ad4,ae2,af3),(aa1,ab1,ac2,ad4,ae2,af4),(aa1,ab1,ac2,ad4,ae3,af1),(aa1,ab1,ac2,ad4,ae3,af2),(aa1,ab1,ac2,ad4,ae3,af3),(aa1,ab1,ac2,ad4,ae3,af4),(aa1,ab2,ac1,ad1,ae1,af1),(aa1,ab2,ac1,ad1,ae1,af2),(aa1,ab2,ac1,ad1,ae1,af3),(aa1,ab2,ac1,ad1,ae1,af4),(aa1,ab2,ac1,ad1,ae2,af1),(aa1,ab2,ac1,ad1,ae2,af2),(aa1,ab2,ac1,ad1,ae2,af3),(aa1,ab2,ac1,ad1,ae2,af4),(aa1,ab2,ac1,ad1,ae3,af1),(aa1,ab2,ac1,ad1,ae3,af2),(aa1,ab2,ac1,ad1,ae3,af3),(aa1,ab2,ac1,ad1,ae3,af4),(aa1,ab2,ac1,ad2,ae1,af1),(aa1,ab2,ac1,ad2,ae1,af2),(aa1,ab2,ac1,ad2,ae1,af3),(aa1,ab2,ac1,ad2,ae1,af4),(aa1,ab2,ac1,ad2,ae2,af1),(aa1,ab2,ac1,ad2,ae2,af2),(aa1,ab2,ac1,ad2,ae2,af3),(aa1,ab2,ac1,ad2,ae2,af4),(aa1,ab2,ac1,ad2,ae3,af1),(aa1,ab2,ac1,ad2,ae3,af2),(aa1,ab2,ac1,ad2,ae3,af3),(aa1,ab2,ac1,ad2,ae3,af4),(aa1,ab2,ac1,ad3,ae1,af1),(aa1,ab2,ac1,ad3,ae1,af2),(aa1,ab2,ac1,ad3,ae1,af3),(aa1,ab2,ac1,ad3,ae1,af4),(aa1,ab2,ac1,ad3,ae2,af1),(aa1,ab2,ac1,ad3,ae2,af2),(aa1,ab2,ac1,ad3,ae2,af3),(aa1,ab2,ac1,ad3,ae2,af4),(aa1,ab2,ac1,ad3,ae3,af1),(aa1,ab2,ac1,ad3,ae3,af2),(aa1,ab2,ac1,ad3,ae3,af3),(aa1,ab2,ac1,ad3,ae3,af4),(aa1,ab2,ac1,ad4,ae1,af1),(aa1,ab2,ac1,ad4,ae1,af2),(aa1,ab2,ac1,ad4,ae1,af3),(aa1,ab2,ac1,ad4,ae1,af4),(aa1,ab2,ac1,ad4,ae2,af1),(aa1,ab2,ac1,ad4,ae2,af2),(aa1,ab2,ac1,ad4,ae2,af3),(aa1,ab2,ac1,ad4,ae2,af4),(aa1,ab2,ac1,ad4,ae3,af1),(aa1,ab2,ac1,ad4,ae3,af2),(aa1,ab2,ac1,ad4,ae3,af3),(aa1,ab2,ac1,ad4,ae3,af4),(aa1,ab2,ac2,ad1,ae1,af1),(aa1,ab2,ac2,ad1,ae1,af2),(aa1,ab2,ac2,ad1,ae1,af3),(aa1,ab2,ac2,ad1,ae1,af4),(aa1,ab2,ac2,ad1,ae2,af1),(aa1,ab2,ac2,ad1,ae2,af2),(aa1,ab2,ac2,ad1,ae2,af3),(aa1,ab2,ac2,ad1,ae2,af4),(aa1,ab2,ac2,ad1,ae3,af1),(aa1,ab2,ac2,ad1,ae3,af2),(aa1,ab2,ac2,ad1,ae3,af3),(aa1,ab2,ac2,ad1,ae3,af4),(aa1,ab2,ac2,ad2,ae1,af1),(aa1,ab2,ac2,ad2,ae1,af2),(aa1,ab2,ac2,ad2,ae1,af3),(aa1,ab2,ac2,ad2,ae1,af4),(aa1,ab2,ac2,ad2,ae2,af1),(aa1,ab2,ac2,ad2,ae2,af2),(aa1,ab2,ac2,ad2,ae2,af3),(aa1,ab2,ac2,ad2,ae2,af4),(aa1,ab2,ac2,ad2,ae3,af1),(aa1,ab2,ac2,ad2,ae3,af2),(aa1,ab2,ac2,ad2,ae3,af3),(aa1,ab2,ac2,ad2,ae3,af4),(aa1,ab2,ac2,ad3,ae1,af1),(aa1,ab2,ac2,ad3,ae1,af2),(aa1,ab2,ac2,ad3,ae1,af3),(aa1,ab2,ac2,ad3,ae1,af4),(aa1,ab2,ac2,ad3,ae2,af1),(aa1,ab2,ac2,ad3,ae2,af2),(aa1,ab2,ac2,ad3,ae2,af3),(aa1,ab2,ac2,ad3,ae2,af4),(aa1,ab2,ac2,ad3,ae3,af1),(aa1,ab2,ac2,ad3,ae3,af2),(aa1,ab2,ac2,ad3,ae3,af3),(aa1,ab2,ac2,ad3,ae3,af4),(aa1,ab2,ac2,ad4,ae1,af1),(aa1,ab2,ac2,ad4,ae1,af2),(aa1,ab2,ac2,ad4,ae1,af3),(aa1,ab2,ac2,ad4,ae1,af4),(aa1,ab2,ac2,ad4,ae2,af1),(aa1,ab2,ac2,ad4,ae2,af2),(aa1,ab2,ac2,ad4,ae2,af3),(aa1,ab2,ac2,ad4,ae2,af4),(aa1,ab2,ac2,ad4,ae3,af1),(aa1,ab2,ac2,ad4,ae3,af2),(aa1,ab2,ac2,ad4,ae3,af3),(aa1,ab2,ac2,ad4,ae3,af4),(aa1,ab3,ac1,ad1,ae1,af1),(aa1,ab3,ac1,ad1,ae1,af2),(aa1,ab3,ac1,ad1,ae1,af3),(aa1,ab3,ac1,ad1,ae1,af4),(aa1,ab3,ac1,ad1,ae2,af1),(aa1,ab3,ac1,ad1,ae2,af2),(aa1,ab3,ac1,ad1,ae2,af3),(aa1,ab3,ac1,ad1,ae2,af4),(aa1,ab3,ac1,ad1,ae3,af1),(aa1,ab3,ac1,ad1,ae3,af2),(aa1,ab3,ac1,ad1,ae3,af3),(aa1,ab3,ac1,ad1,ae3,af4),(aa1,ab3,ac1,ad2,ae1,af1),(aa1,ab3,ac1,ad2,ae1,af2),(aa1,ab3,ac1,ad2,ae1,af3),(aa1,ab3,ac1,ad2,ae1,af4),(aa1,ab3,ac1,ad2,ae2,af1),(aa1,ab3,ac1,ad2,ae2,af2),(aa1,ab3,ac1,ad2,ae2,af3),(aa1,ab3,ac1,ad2,ae2,af4),(aa1,ab3,ac1,ad2,ae3,af1),(aa1,ab3,ac1,ad2,ae3,af2),(aa1,ab3,ac1,ad2,ae3,af3),(aa1,ab3,ac1,ad2,ae3,af4),(aa1,ab3,ac1,ad3,ae1,af1),(aa1,ab3,ac1,ad3,ae1,af2),(aa1,ab3,ac1,ad3,ae1,af3),(aa1,ab3,ac1,ad3,ae1,af4),(aa1,ab3,ac1,ad3,ae2,af1),(aa1,ab3,ac1,ad3,ae2,af2),(aa1,ab3,ac1,ad3,ae2,af3),(aa1,ab3,ac1,ad3,ae2,af4),(aa1,ab3,ac1,ad3,ae3,af1),(aa1,ab3,ac1,ad3,ae3,af2),(aa1,ab3,ac1,ad3,ae3,af3),(aa1,ab3,ac1,ad3,ae3,af4),(aa1,ab3,ac1,ad4,ae1,af1),(aa1,ab3,ac1,ad4,ae1,af2),(aa1,ab3,ac1,ad4,ae1,af3),(aa1,ab3,ac1,ad4,ae1,af4),(aa1,ab3,ac1,ad4,ae2,af1),(aa1,ab3,ac1,ad4,ae2,af2),(aa1,ab3,ac1,ad4,ae2,af3),(aa1,ab3,ac1,ad4,ae2,af4),(aa1,ab3,ac1,ad4,ae3,af1),(aa1,ab3,ac1,ad4,ae3,af2),(aa1,ab3,ac1,ad4,ae3,af3),(aa1,ab3,ac1,ad4,ae3,af4),(aa1,ab3,ac2,ad1,ae1,af1),(aa1,ab3,ac2,ad1,ae1,af2),(aa1,ab3,ac2,ad1,ae1,af3),(aa1,ab3,ac2,ad1,ae1,af4),(aa1,ab3,ac2,ad1,ae2,af1),(aa1,ab3,ac2,ad1,ae2,af2),(aa1,ab3,ac2,ad1,ae2,af3),(aa1,ab3,ac2,ad1,ae2,af4),(aa1,ab3,ac2,ad1,ae3,af1),(aa1,ab3,ac2,ad1,ae3,af2),(aa1,ab3,ac2,ad1,ae3,af3),(aa1,ab3,ac2,ad1,ae3,af4),(aa1,ab3,ac2,ad2,ae1,af1),(aa1,ab3,ac2,ad2,ae1,af2),(aa1,ab3,ac2,ad2,ae1,af3),(aa1,ab3,ac2,ad2,ae1,af4),(aa1,ab3,ac2,ad2,ae2,af1),(aa1,ab3,ac2,ad2,ae2,af2),(aa1,ab3,ac2,ad2,ae2,af3),(aa1,ab3,ac2,ad2,ae2,af4),(aa1,ab3,ac2,ad2,ae3,af1),(aa1,ab3,ac2,ad2,ae3,af2),(aa1,ab3,ac2,ad2,ae3,af3),(aa1,ab3,ac2,ad2,ae3,af4),(aa1,ab3,ac2,ad3,ae1,af1),(aa1,ab3,ac2,ad3,ae1,af2),(aa1,ab3,ac2,ad3,ae1,af3),(aa1,ab3,ac2,ad3,ae1,af4),(aa1,ab3,ac2,ad3,ae2,af1),(aa1,ab3,ac2,ad3,ae2,af2),(aa1,ab3,ac2,ad3,ae2,af3),(aa1,ab3,ac2,ad3,ae2,af4),(aa1,ab3,ac2,ad3,ae3,af1),(aa1,ab3,ac2,ad3,ae3,af2),(aa1,ab3,ac2,ad3,ae3,af3),(aa1,ab3,ac2,ad3,ae3,af4),(aa1,ab3,ac2,ad4,ae1,af1),(aa1,ab3,ac2,ad4,ae1,af2),(aa1,ab3,ac2,ad4,ae1,af3),(aa1,ab3,ac2,ad4,ae1,af4),(aa1,ab3,ac2,ad4,ae2,af1),(aa1,ab3,ac2,ad4,ae2,af2),(aa1,ab3,ac2,ad4,ae2,af3),(aa1,ab3,ac2,ad4,ae2,af4),(aa1,ab3,ac2,ad4,ae3,af1),(aa1,ab3,ac2,ad4,ae3,af2),(aa1,ab3,ac2,ad4,ae3,af3),(aa1,ab3,ac2,ad4,ae3,af4),(aa1,ab4,ac1,ad1,ae1,af1),(aa1,ab4,ac1,ad1,ae1,af2),(aa1,ab4,ac1,ad1,ae1,af3),(aa1,ab4,ac1,ad1,ae1,af4),(aa1,ab4,ac1,ad1,ae2,af1),(aa1,ab4,ac1,ad1,ae2,af2),(aa1,ab4,ac1,ad1,ae2,af3),(aa1,ab4,ac1,ad1,ae2,af4),(aa1,ab4,ac1,ad1,ae3,af1),(aa1,ab4,ac1,ad1,ae3,af2),(aa1,ab4,ac1,ad1,ae3,af3),(aa1,ab4,ac1,ad1,ae3,af4),(aa1,ab4,ac1,ad2,ae1,af1),(aa1,ab4,ac1,ad2,ae1,af2),(aa1,ab4,ac1,ad2,ae1,af3),(aa1,ab4,ac1,ad2,ae1,af4),(aa1,ab4,ac1,ad2,ae2,af1),(aa1,ab4,ac1,ad2,ae2,af2),(aa1,ab4,ac1,ad2,ae2,af3),(aa1,ab4,ac1,ad2,ae2,af4),(aa1,ab4,ac1,ad2,ae3,af1),(aa1,ab4,ac1,ad2,ae3,af2),(aa1,ab4,ac1,ad2,ae3,af3),(aa1,ab4,ac1,ad2,ae3,af4),(aa1,ab4,ac1,ad3,ae1,af1),(aa1,ab4,ac1,ad3,ae1,af2),(aa1,ab4,ac1,ad3,ae1,af3),(aa1,ab4,ac1,ad3,ae1,af4),(aa1,ab4,ac1,ad3,ae2,af1),(aa1,ab4,ac1,ad3,ae2,af2),(aa1,ab4,ac1,ad3,ae2,af3),(aa1,ab4,ac1,ad3,ae2,af4),(aa1,ab4,ac1,ad3,ae3,af1),(aa1,ab4,ac1,ad3,ae3,af2),(aa1,ab4,ac1,ad3,ae3,af3),(aa1,ab4,ac1,ad3,ae3,af4),(aa1,ab4,ac1,ad4,ae1,af1),(aa1,ab4,ac1,ad4,ae1,af2),(aa1,ab4,ac1,ad4,ae1,af3),(aa1,ab4,ac1,ad4,ae1,af4),(aa1,ab4,ac1,ad4,ae2,af1),(aa1,ab4,ac1,ad4,ae2,af2),(aa1,ab4,ac1,ad4,ae2,af3),(aa1,ab4,ac1,ad4,ae2,af4),(aa1,ab4,ac1,ad4,ae3,af1),(aa1,ab4,ac1,ad4,ae3,af2),(aa1,ab4,ac1,ad4,ae3,af3),(aa1,ab4,ac1,ad4,ae3,af4),(aa1,ab4,ac2,ad1,ae1,af1),(aa1,ab4,ac2,ad1,ae1,af2),(aa1,ab4,ac2,ad1,ae1,af3),(aa1,ab4,ac2,ad1,ae1,af4),(aa1,ab4,ac2,ad1,ae2,af1),(aa1,ab4,ac2,ad1,ae2,af2),(aa1,ab4,ac2,ad1,ae2,af3),(aa1,ab4,ac2,ad1,ae2,af4),(aa1,ab4,ac2,ad1,ae3,af1),(aa1,ab4,ac2,ad1,ae3,af2),(aa1,ab4,ac2,ad1,ae3,af3),(aa1,ab4,ac2,ad1,ae3,af4),(aa1,ab4,ac2,ad2,ae1,af1),(aa1,ab4,ac2,ad2,ae1,af2),(aa1,ab4,ac2,ad2,ae1,af3),(aa1,ab4,ac2,ad2,ae1,af4),(aa1,ab4,ac2,ad2,ae2,af1),(aa1,ab4,ac2,ad2,ae2,af2),(aa1,ab4,ac2,ad2,ae2,af3),(aa1,ab4,ac2,ad2,ae2,af4),(aa1,ab4,ac2,ad2,ae3,af1),(aa1,ab4,ac2,ad2,ae3,af2),(aa1,ab4,ac2,ad2,ae3,af3),(aa1,ab4,ac2,ad2,ae3,af4),(aa1,ab4,ac2,ad3,ae1,af1),(aa1,ab4,ac2,ad3,ae1,af2),(aa1,ab4,ac2,ad3,ae1,af3),(aa1,ab4,ac2,ad3,ae1,af4),(aa1,ab4,ac2,ad3,ae2,af1),(aa1,ab4,ac2,ad3,ae2,af2),(aa1,ab4,ac2,ad3,ae2,af3),(aa1,ab4,ac2,ad3,ae2,af4),(aa1,ab4,ac2,ad3,ae3,af1),(aa1,ab4,ac2,ad3,ae3,af2),(aa1,ab4,ac2,ad3,ae3,af3),(aa1,ab4,ac2,ad3,ae3,af4),(aa1,ab4,ac2,ad4,ae1,af1),(aa1,ab4,ac2,ad4,ae1,af2),(aa1,ab4,ac2,ad4,ae1,af3),(aa1,ab4,ac2,ad4,ae1,af4),(aa1,ab4,ac2,ad4,ae2,af1),(aa1,ab4,ac2,ad4,ae2,af2),(aa1,ab4,ac2,ad4,ae2,af3),(aa1,ab4,ac2,ad4,ae2,af4),(aa1,ab4,ac2,ad4,ae3,af1),(aa1,ab4,ac2,ad4,ae3,af2),(aa1,ab4,ac2,ad4,ae3,af3),(aa1,ab4,ac2,ad4,ae3,af4),(aa1,ab5,ac1,ad1,ae1,af1),(aa1,ab5,ac1,ad1,ae1,af2),(aa1,ab5,ac1,ad1,ae1,af3),(aa1,ab5,ac1,ad1,ae1,af4),(aa1,ab5,ac1,ad1,ae2,af1),(aa1,ab5,ac1,ad1,ae2,af2),(aa1,ab5,ac1,ad1,ae2,af3),(aa1,ab5,ac1,ad1,ae2,af4),(aa1,ab5,ac1,ad1,ae3,af1),(aa1,ab5,ac1,ad1,ae3,af
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c1,ad2,ae3,af1),(aa2,ab5,ac1,ad2,ae3,af2),(aa2,ab5,ac1,ad2,ae3,af3),(aa2,ab5,ac1,ad2,ae3,af4),(aa2,ab5,ac1,ad3,ae1,af1),(aa2,ab5,ac1,ad3,ae1,af2),(aa2,ab5,ac1,ad3,ae1,af3),(aa2,ab5,ac1,ad3,ae1,af4),(aa2,ab5,ac1,ad3,ae2,af1),(aa2,ab5,ac1,ad3,
ae2,af2),(aa2,ab5,ac1,ad3,ae2,af3),(aa2,ab5,ac1,ad3,ae2,af4),(aa2,ab5,ac1,ad3,ae3,af1),(aa2,ab5,ac1,ad3,ae3,af2),(aa2,ab5,ac1,ad3,ae3,af3),(aa2,ab5,ac1,ad3,ae3,af4),(aa2,ab5,ac1,ad4,ae1,af1),(aa2,ab5,ac1,ad4,ae1,af2),(aa2,ab5,ac1,ad4,ae1,af3),(aa2,ab5,ac1,ad4,ae1,af4),(aa2,ab5,ac1,ad4,ae2,af1),(aa2,ab5,ac1,ad4,ae2,af2),(aa2,ab5,ac1,ad4,ae2,af3),(aa2,ab5,ac1,ad4,ae2,af4),(aa2,ab5,ac1,ad4,ae3,af1),(aa2,ab5,ac1,ad4,ae3,af2),(aa2,ab5,ac1,ad4,ae3,af3),(aa2,ab5,ac1,ad4,ae3,af4),(aa2,ab5,ac2,ad1,ae1,af1),(aa2,ab5,ac2,ad1,ae1,af2),(aa2,ab5,ac2,ad1,ae1,af3),(aa2,ab5,ac2,ad1,ae1,af4),(aa2,ab5,ac2,ad1,ae2,af1),(aa2,ab5,ac2,ad1,ae2,af2),(aa2,ab5,ac2,ad1,ae2,af3),(aa2,ab5,ac2,ad1,ae2,af4),(aa2,ab5,ac2,ad1,ae3,af1),(aa2,ab5,ac2,ad1,ae3,af2),(aa2,ab5,ac2,ad1,ae3,af3),(aa2,ab5,ac2,ad1,ae3,af4),(aa2,ab5,ac2,ad2,ae1,af1),(aa2,ab5,ac2,ad2,ae1,af2),(aa2,ab5,ac2,ad2,ae1,af3),(aa2,ab5,ac2,ad2,ae1,af4),(aa2,ab5,ac2,ad2,ae2,af1),(aa2,ab5,ac2,ad2,ae2,af2),(aa2,ab5,ac2,ad2,ae2,af3),(aa2,ab5,ac2,ad2,ae2,af4),(aa2,ab5,ac2,ad2,ae3,af1),(aa2,ab5,ac2,ad2,ae3,af2),(aa2,ab5,ac2,ad2,ae3,af3),(aa2,ab5,ac2,ad2,ae3,af4),(aa2,ab5,ac2,ad3,ae1,af1),(aa2,ab5,ac2,ad3,ae1,af2),(aa2,ab5,ac2,ad3,ae1,af3),(aa2,ab5,ac2,ad3,ae1,af4),(aa2,ab5,ac2,ad3,ae2,af1),(aa2,ab5,ac2,ad3,ae2,af2),(aa2,ab5,ac2,ad3,ae2,af3),(aa2,ab5,ac2,ad3,ae2,af4),(aa2,ab5,ac2,ad3,ae3,af1),(aa2,ab5,ac2,ad3,ae3,af2),(aa2,ab5,ac2,ad3,ae3,af3),(aa2,ab5,ac2,ad3,ae3,af4),(aa2,ab5,ac2,ad4,ae1,af1),(aa2,ab5,ac2,ad4,ae1,af2),(aa2,ab5,ac2,ad4,ae1,af3),(aa2,ab5,ac2,ad4,ae1,af4),(aa2,ab5,ac2,ad4,ae2,af1),(aa2,ab5,ac2,ad4,ae2,af2),(aa2,ab5,ac2,ad4,ae2,af3),(aa2,ab5,ac2,ad4,ae2,af4),(aa2,ab5,ac2,ad4,ae3,af1),(aa2,ab5,ac2,ad4,ae3,af2),(aa2,ab5,ac2,ad4,ae3,af3),(aa2,ab5,ac2,ad4,ae3,af4),(aa2,ab6,ac1,ad1,ae1,af1),(aa2,ab6,ac1,ad1,ae1,af2),(aa2,ab6,ac1,ad1,ae1,af3),(aa2,ab6,ac1,ad1,ae1,af4),(aa2,ab6,ac1,ad1,ae2,af1),(aa2,ab6,ac1,ad1,ae2,af2),(aa2,ab6,ac1,ad1,ae2,af3),(aa2,ab6,ac1,ad1,ae2,af4),(aa2,ab6,ac1,ad1,ae3,af1),(aa2,ab6,ac1,ad1,ae3,af2),(aa2,ab6,ac1,ad1,ae3,af3),(aa2,ab6,ac1,ad1,ae3,af4),(aa2,ab6,ac1,ad2,ae1,af1),(aa2,ab6,ac1,ad2,ae1,af2),(aa2,ab6,ac1,ad2,ae1,af3),(aa2,ab6,ac1,ad2,ae1,af4),(aa2,ab6,ac1,ad2,ae2,af1),(aa2,ab6,ac1,ad2,ae2,af2),(aa2,ab6,ac1,ad2,ae2,af3),(aa2,ab6,ac1,ad2,ae2,af4),(aa2,ab6,ac1,ad2,ae3,af1),(aa2,ab6,ac1,ad2,ae3,af2),(aa2,ab6,ac1,ad2,ae3,af3),(aa2,ab6,ac1,ad2,ae3,af4),(aa2,ab6,ac1,ad3,ae1,af1),(aa2,ab6,ac1,ad3,ae1,af2),(aa2,ab6,ac1,ad3,ae1,af3),(aa2,ab6,ac1,ad3,ae1,af4),(aa2,ab6,ac1,ad3,ae2,af1),(aa2,ab6,ac1,ad3,ae2,af2),(aa2,ab6,ac1,ad3,ae2,af3),(aa2,ab6,ac1,ad3,ae2,af4),(aa2,ab6,ac1,ad3,ae3,af1),(aa2,ab6,ac1,ad3,ae3,af2),(aa2,ab6,ac1,ad3,ae3,af3),(aa2,ab6,ac1,ad3,ae3,af4),(aa2,ab6,ac1,ad4,ae1,af1),(aa2,ab6,ac1,ad4,ae1,af2),(aa2,ab6,ac1,ad4,ae1,af3),(aa2,ab6,ac1,ad4,ae1,af4),(aa2,ab6,ac1,ad4,ae2,af1),(aa2,ab6,ac1,ad4,ae2,af2),(aa2,ab6,ac1,ad4,ae2,af3),(aa2,ab6,ac1,ad4,ae2,af4),(aa2,ab6,ac1,ad4,ae3,af1),(aa2,ab6,ac1,ad4,ae3,af2),(aa2,ab6,ac1,ad4,ae3,af3),(aa2,ab6,ac1,ad4,ae3,af4),(aa2,ab6,ac2,ad1,ae1,af1),(aa2,ab6,ac2,ad1,ae1,af2),(aa2,ab6,ac2,ad1,ae1,af3),(aa2,ab6,ac2,ad1,ae1,af4),(aa2,ab6,ac2,ad1,ae2,af1),(aa2,ab6,ac2,ad1,ae2,af2),(aa2,ab6,ac2,ad1,ae2,af3),(aa2,ab6,ac2,ad1,ae2,af4),(aa2,ab6,ac2,ad1,ae3,af1),(aa2,ab6,ac2,ad1,ae3,af2),(aa2,ab6,ac2,ad1,ae3,af3),(aa2,ab6,ac2,ad1,ae3,af4),(aa2,ab6,ac2,ad2,ae1,af1),(aa2,ab6,ac2,ad2,ae1,af2),(aa2,ab6,ac2,ad2,ae1,af3),(aa2,ab6,ac2,ad2,ae1,af4),(aa2,ab6,ac2,ad2,ae2,af1),(aa2,ab6,ac2,ad2,ae2,af2),(aa2,ab6,ac2,ad2,ae2,af3),(aa2,ab6,ac2,ad2,ae2,af4),(aa2,ab6,ac2,ad2,ae3,af1),(aa2,ab6,ac2,ad2,ae3,af2),(aa2,ab6,ac2,ad2,ae3,af3),(aa2,ab6,ac2,ad2,ae3,af4),(aa2,ab6,ac2,ad3,ae1,af1),(aa2,ab6,ac2,ad3,ae1,af2),(aa2,ab6,ac2,ad3,ae1,af3),(aa2,ab6,ac2,ad3,ae1,af4),(aa2,ab6,ac2,ad3,ae2,af1),(aa2,ab6,ac2,ad3,ae2,af2),(aa2,ab6,ac2,ad3,ae2,af3),(aa2,ab6,ac2,ad3,ae2,af4),(aa2,ab6,ac2,ad3,ae3,af1),(aa2,ab6,ac2,ad3,ae3,af2),(aa2,ab6,ac2,ad3,ae3,af3),(aa2,ab6,ac2,ad3,ae3,af4),(aa2,ab6,ac2,ad4,ae1,af1),(aa2,ab6,ac2,ad4,ae1,af2),(aa2,ab6,ac2,ad4,ae1,af3),(aa2,ab6,ac2,ad4,ae1,af4),(aa2,ab6,ac2,ad4,ae2,af1),(aa2,ab6,ac2,ad4,ae2,af2),(aa2,ab6,ac2,ad4,ae2,af3),(aa2,ab6,ac2,ad4,ae2,af4),(aa2,ab6,ac2,ad4,ae3,af1),(aa2,ab6,ac2,ad4,ae3,af2),(aa2,ab6,ac2,ad4,ae3,af3),(aa2,ab6,ac2,ad4,ae3,af4),(aa2,ab7,ac1,ad1,ae1,af1),(aa2,ab7,ac1,ad1,ae1,af2),(aa2,ab7,ac1,ad1,ae1,af3),(aa2,ab7,ac1,ad1,ae1,af4),(aa2,ab7,ac1,ad1,ae2,af1),(aa2,ab7,ac1,ad1,ae2,af2),(aa2,ab7,ac1,ad1,ae2,af3),(aa2,ab7,ac1,ad1,ae2,af4),(aa2,ab7,ac1,ad1,ae3,af1),(aa2,ab7,ac1,ad1,ae3,af2),(aa2,ab7,ac1,ad1,ae3,af3),(aa2,ab7,ac1,ad1,ae3,af4),(aa2,ab7,ac1,ad2,ae1,af1),(aa2,ab7,ac1,ad2,ae1,af2),(aa2,ab7,ac1,ad2,ae1,af3),(aa2,ab7,ac1,ad2,ae1,af4),(aa2,ab7,ac1,ad2,ae2,af1),(aa2,ab7,ac1,ad2,ae2,af2),(aa2,ab7,ac1,ad2,ae2,af3),(aa2,ab7,ac1,ad2,ae2,af4),(aa2,ab7,ac1,ad2,ae3,af1),(aa2,ab7,ac1,ad2,ae3,af2),(aa2,ab7,ac1,ad2,ae3,af3),(aa2,ab7,ac1,ad2,ae3,af4),(aa2,ab7,ac1,ad3,ae1,af1),(aa2,ab7,ac1,ad3,ae1,af2),(aa2,ab7,ac1,ad3,ae1,af3),(aa2,ab7,ac1,ad3,ae1,af4),(aa2,ab7,ac1,ad3,ae2,af1),(aa2,ab7,ac1,ad3,ae2,af2),(aa2,ab7,ac1,ad3,ae2,af3),(aa2,ab7,ac1,ad3,ae2,af4),(aa2,ab7,ac1,ad3,ae3,af1),(aa2,ab7,ac1,ad3,ae3,af2),(aa2,ab7,ac1,ad3,ae3,af3),(aa2,ab7,ac1,ad3,ae3,af4),(aa2,ab7,ac1,ad4,ae1,af1),(aa2,ab7,ac1,ad4,ae1,af2),(aa2,ab7,ac1,ad4,ae1,af3),(aa2,ab7,ac1,ad4,ae1,af4),(aa2,ab7,ac1,ad4,ae2,af1),(aa2,ab7,ac1,ad4,ae2,af2),(aa2,ab7,ac1,ad4,ae2,af3),(aa2,ab7,ac1,ad4,ae2,af4),(aa2,ab7,ac1,ad4,ae3,af1),(aa2,ab7,ac1,ad4,ae3,af2),(aa2,ab7,ac1,ad4,ae3,af3),(aa2,ab7,ac1,ad4,ae3,af4),(aa2,ab7,ac2,ad1,ae1,af1),(aa2,ab7,ac2,ad1,ae1,af2),(aa2,ab7,ac2,ad1,ae1,af3),(aa2,ab7,ac2,ad1,ae1,af4),(aa2,ab7,ac2,ad1,ae2,af1),(aa2,ab7,ac2,ad1,ae2,af2),(aa2,ab7,ac2,ad1,ae2,af3),(aa2,ab7,ac2,ad1,ae2,af4),(aa2,ab7,ac2,ad1,ae3,af1),(aa2,ab7,ac2,ad1,ae3,af2),(aa2,ab7,ac2,ad1,ae3,af3),(aa2,ab7,ac2,ad1,ae3,af4),(aa2,ab7,ac2,ad2,ae1,af1),(aa2,ab7,ac2,ad2,ae1,af2),(aa2,ab7,ac2,ad2,ae1,af3),(aa2,ab7,ac2,ad2,ae1,af4),(aa2,ab7,ac2,ad2,ae2,af1),(aa2,ab7,ac2,ad2,ae2,af2),(aa2,ab7,ac2,ad2,ae2,af3),(aa2,ab7,ac2,ad2,ae2,af4),(aa2,ab7,ac2,ad2,ae3,af1),(aa2,ab7,ac2,ad2,ae3,af2),(aa2,ab7,ac2,ad2,ae3,af3),(aa2,ab7,ac2,ad2,ae3,af4),(aa2,ab7,ac2,ad3,ae1,af1),(aa2,ab7,ac2,ad3,ae1,af2),(aa2,ab7,ac2,ad3,ae1,af3),(aa2,ab7,ac2,ad3,ae1,af4),(aa2,ab7,ac2,ad3,ae2,af1),(aa2,ab7,ac2,ad3,ae2,af2),(aa2,ab7,ac2,ad3,ae2,af3),(aa2,ab7,ac2,ad3,ae2,af4),(aa2,ab7,ac2,ad3,ae3,af1),(aa2,ab7,ac2,ad3,ae3,af2),(aa2,ab7,ac2,ad3,ae3,af3),(aa2,ab7,ac2,ad3,ae3,af4),(aa2,ab7,ac2,ad4,ae1,af1),(aa2,ab7,ac2,ad4,ae1,af2),(aa2,ab7,ac2,ad4,ae1,af3),(aa2,ab7,ac2,ad4,ae1,af4),(aa2,ab7,ac2,ad4,ae2,af1),(aa2,ab7,ac2,ad4,ae2,af2),(aa2,ab7,ac2,ad4,ae2,af3),(aa2,ab7,ac2,ad4,ae2,af4),(aa2,ab7,ac2,ad4,ae3,af1),(aa2,ab7,ac2,ad4,ae3,af2),(aa2,ab7,ac2,ad4,ae3,af3),(aa2,ab7,ac2,ad4,ae3,af4),(aa2,ab8,ac1,ad1,ae1,af1),(aa2,ab8,ac1,ad1,ae1,af2),(aa2,ab8,ac1,ad1,ae1,af3),(aa2,ab8,ac1,ad1,ae1,af4),(aa2,ab8,ac1,ad1,ae2,af1),(aa2,ab8,ac1,ad1,ae2,af2),(aa2,ab8,ac1,ad1,ae2,af3),(aa2,ab8,ac1,ad1,ae2,af4),(aa2,ab8,ac1,ad1,ae3,af1),(aa2,ab8,ac1,ad1,ae3,af2),(aa2,ab8,ac1,ad1,ae3,af3),(aa2,ab8,ac1,ad1,ae3,af4),(aa2,ab8,ac1,ad2,ae1,af1),(aa2,ab8,ac1,ad2,ae1,af2),(aa2,ab8,ac1,ad2,ae1,af3),(aa2,ab8,ac1,ad2,ae1,af4),(aa2,ab8,ac1,ad2,ae2,af1),(aa2,ab8,ac1,ad2,ae2,af2),(aa2,ab8,ac1,ad2,ae2,af3),(aa2,ab8,ac1,ad2,ae2,af4),(aa2,ab8,ac1,ad2,ae3,af1),(aa2,ab8,ac1,ad2,ae3,af2),(aa2,ab8,ac1,ad2,ae3,af3),(aa2,ab8,ac1,ad2,ae3,af4),(aa2,ab8,ac1,ad3,ae1,af1),(aa2,ab8,ac1,ad3,ae1,af2),(aa2,ab8,ac1,ad3,ae1,af3),(aa2,ab8,ac1,ad3,ae1,af4),(aa2,ab8,ac1,ad3,ae2,af1),(aa2,ab8,ac1,ad3,ae2,af2),(aa2,ab8,ac1,ad3,ae2,af3),(aa2,ab8,ac1,ad3,ae2,af4),(aa2,ab8,ac1,ad3,ae3,af1),(aa2,ab8,ac1,ad3,ae3,af2),(aa2,ab8,ac1,ad3,ae3,af3),(aa2,ab8,ac1,ad3,ae3,af4),(aa2,ab8,ac1,ad4,ae1,af1),(aa2,ab8,ac1,ad4,ae1,af2),(aa2,ab8,ac1,ad4,ae1,af3),(aa2,ab8,ac1,ad4,ae1,af4),(aa2,ab8,ac1,ad4,ae2,af1),(aa2,ab8,ac1,ad4,ae2,af2),(aa2,ab8,ac1,ad4,ae2,af3),(aa2,ab8,ac1,ad4,ae2,af4),(aa2,ab8,ac1,ad4,ae3,af1),(aa2,ab8,ac1,ad4,ae3,af2),(aa2,ab8,ac1,ad4,ae3,af3),(aa2,ab8,ac1,ad4,ae3,af4),(aa2,ab8,ac2,ad1,ae1,af1),(aa2,ab8,ac2,ad1,ae1,af2),(aa2,ab8,ac2,ad1,ae1,af3),(aa2,ab8,ac2,ad1,ae1,af4),(aa2,ab8,ac2,ad1,ae2,af1),(aa2,ab8,ac2,ad1,ae2,af2),(aa2,ab8,ac2,ad1,ae2,af3),(aa2,ab8,ac2,ad1,ae2,af4),(aa2,ab8,ac2,ad1,ae3,af1),(aa2,ab8,ac2,ad1,ae3,af2),(aa2,ab8,ac2,ad1,ae3,af3),(aa2,ab8,ac2,ad1,ae3,af4),(aa2,ab8,ac2,ad2,ae1,af1),(aa2,ab8,ac2,ad2,ae1,af2),(aa2,ab8,ac2,ad2,ae1,af3),(aa2,ab8,ac2,ad2,ae1,af4),(aa2,ab8,ac2,ad2,ae2,af1),(aa2,ab8,ac2,ad2,ae2,af2),(aa2,ab8,ac2,ad2,ae2,af3),(aa2,ab8,ac2,ad2,ae2,af4),(aa2,ab8,ac2,ad2,ae3,af1),(aa2,ab8,ac2,ad2,ae3,af2),(aa2,ab8,ac2,ad2,ae3,af3),(aa2,ab8,ac2,ad2,ae3,af4),(aa2,ab8,ac2,ad3,ae1,af1),(aa2,ab8,ac2,ad3,ae1,af2),(aa2,ab8,ac2,ad3,ae1,af3),(aa2,ab8,ac2,ad3,ae1,af4),(aa2,ab8,ac2,ad3,ae2,af1),(aa2,ab8,ac2,ad3,ae2,af2),(aa2,ab8,ac2,ad3,ae2,af3),(aa2,ab8,ac2,ad3,ae2,af4),(aa2,ab8,ac2,ad3,ae3,af1),(aa2,ab8,ac2,ad3,ae3,af2),(aa2,ab8,ac2,ad3,ae3,af3),(aa2,ab8,ac2,ad3,ae3,af4),(aa2,ab8,ac2,ad4,ae1,af1),(aa2,ab8,ac2,ad4,ae1,af2),(aa2,ab8,ac2,ad4,ae1,af3),(aa2,ab8,ac2,ad4,ae1,af4),(aa2,ab8,ac2,ad4,ae2,af1),(aa2,ab8,ac2,ad4,ae2,af2),(aa2,ab8,ac2,ad4,ae2,af3),(aa2,ab8,ac2,ad4,ae2,af4),(aa2,ab8,ac2,ad4,ae3,af1),(aa2,ab8,ac2,ad4,ae3,af2),(aa2,ab8,ac2,ad4,ae3,af3),(aa2,ab8,ac2,ad4,ae3,af4)。
　式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物が例示される。
　式（Ｉ－ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 （式中、
　Ｒ３ｂが、
（ｂａ１）水素原子またはハロゲン；または
（ｂａ２）水素原子；
　Ｒ２ｂが、
（ｂｂ１）－（Ｃ（Ｒ１１ｃ）（Ｒ１１ｄ））ｍ’－ＣＯＯＲ
（式中、Ｒ１１ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル；
　Ｒ１１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル；Ｒは水素または置換もしくは非置換のアルキル；ｍ’は、１～４の整数）で示される基；
（ｂｂ２）－（ＣＨ２）ｍ’－ＣＯＯＨ；
（式中、ｍ’は、１～３の整数）で示される基；
（ｂｂ３）非置換アルキル、非置換アルケニルまたは非置換アルキニル
（ｂｂ４）非置換アルキル
（ｂｂ５）　式：－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ））ｎ－Ｒ１３（式中、ｎが０または１；Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン；Ｒ１３が、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ）で示される基；または
　－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ（Ｒ８ａ’）（Ｒ８ｂ’））ｎ’－Ｒ１３’（式中、ｎ’は０または１；Ｒ８ａ’およびＲ８ｂ’が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン；Ｒ１３’が、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ）で示される基；
（ｂｂ６）　式：－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ））ｎ－Ｒ１３（式中、ｎが０または１；Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン；Ｒ１３が、
水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ）で示される基；または
　－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ（Ｒ８ａ’）（Ｒ８ｂ’））ｎ’－ Ｒ１３’（式中、ｎ’は０または１；Ｒ８ａ’およびＲ８ｂ’が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン；Ｒ１３’が、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ）で示される基；
（ｂｂ７）　式：－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３（式中、Ｒ１３が、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ）で示される基；または
　－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ１３’（式中、Ｒ１３’が、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、もしくは置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換もしくは非置換のカルバモイルアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ）で示される基；
（ｂｂ８）　式：－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３（式中、Ｒ１３が、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ）で示される基；または
　－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ１３’（式中、Ｒ１３’が、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換のカルバモイルアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ）で示される基；
（ｂｂ９）ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノ；
（ｂｂ１０）置換もしくは非置換のアルキル；
（ｂｂ１１）置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイル；または
（ｂｂ１２）置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のカルバモイルアルキルカルバモイルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールカルバモイル；
　Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン；
　Ｒ６が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 （式中、＝Ｖ１－Ｖ２＝Ｖ３－Ｖ４＝Ｖ５－は、（ｉ）：＝Ｃ（ＲＡ'）－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（ＲＣ'）－であり、各記号は上記（３）と同義；
（ｂｃ１）Ｒ６が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 （式中、＝Ｖ１－Ｖ２＝Ｖ３－Ｖ４＝Ｖ５－は、（ｉ）：＝Ｃ（ＲＡ'）－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（ＲＣ'）－であり、ＲＡ、ＲＡ'、ＲＢ、ＲＣおよびＲＣ’が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはアルキルシリルアルキニル；または
（ｂｃ２）Ｒ６が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 （式中、＝Ｖ１－Ｖ２＝Ｖ３－Ｖ４＝Ｖ５－は、（ｉ）：＝Ｃ（ＲＡ'）－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（ＲＣ'）－であり、ＲＡ、ＲＡ'、ＲＢ、ＲＣおよびＲＣ’が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン；
　Ｒ１６が、水素原子；
　Ｒ７は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 （式中、
環Ｄが、ベンゼン；
　炭素原子ａおよび炭素原子ｂが、環Ｄを構成する炭素原子；
　－Ｍ－が、－Ｏ－；
　環Ｂが、
（ｂｄ１）芳香族炭素環または芳香族複素環；
（ｂｄ２）ベンゼン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、フラン、チオフェン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン；または
（ｂｄ３）ベンゼン、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾールまたはピリジン；
（ｂｄ４）チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン；
　ｓが、０または１；
　Ｒ９が、それぞれ独立して、
（ｂｅ１）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシ；
（ｂｅ２）ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキル；または
（ｂｅ３）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
　ｓ’が、０～２の整数；
　Ｒ９’が、それぞれ独立して、
（ｂｆ１）ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル；
（ｂｆ２）ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニルまたは置換スルフィニル；または
（ｂｆ３）ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル）で示される基）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
　式（Ｉ－ｃ）で示される化合物は、上記の一部または全部の組合せで示される化合物を包含する。具体的には以下の組合せを包含する。
(ba1,bb1,bc1,bd1,be1,bf1),(ba1,bb1,bc1,bd1,be1,bf2),(ba1,bb1,bc1,bd1,be1,bf3),(ba1,bb1,bc1,bd1,be2,bf1),(ba1,bb1,bc1,bd1,be2,bf2),(ba1,bb1,bc1,bd1,be2,bf3),(ba1,bb1,bc1,bd1,be3,bf1),(ba1,bb1,bc1,bd1,be3,bf2),(ba1,bb1,bc1,bd1,be3,bf3),(ba1,bb1,bc1,bd2,be1,bf1),(ba1,bb1,bc1,bd2,be1,bf2),(ba1,bb1,bc1,bd2,be1,bf3),(ba1,bb1,bc1,bd2,be2,bf1),(ba1,bb1,bc1,bd2,be2,bf2),(ba1,bb1,bc1,bd2,be2,bf3),(ba1,bb1,bc1,bd2,be3,bf1),(ba1,bb1,bc1,bd2,be3,bf2),(ba1,bb1,bc1,bd2,be3,bf3),(ba1,bb1,bc1,bd3,be1,bf1),(ba1,bb1,bc1,bd3,be1,bf2),(ba1,bb1,bc1,bd3,be1,bf3),(ba1,bb1,bc1,bd3,be2,bf1),(ba1,bb1,bc1,bd3,be2,bf2),(ba1,bb1,bc1,bd3,be2,bf3),(ba1,bb1,bc1,bd3,be3,bf1),(ba1,bb1,bc1,bd3,be3,bf2),(ba1,bb1,bc1,bd3,be3,bf3),(ba1,bb1,bc1,bd4,be1,bf1),(ba1,bb1,bc1,bd4,be1,bf2),(ba1,bb1,bc1,bd4,be1,bf3),(ba1,bb1,bc1,bd4,be2,bf1),(ba1,bb1,bc1,bd4,be2,bf2),(ba1,bb1,bc1,bd4,be2,bf3),(ba1,bb1,bc1,bd4,be3,bf1),(ba1,bb1,bc1,bd4,be3,bf2),(ba1,bb1,bc1,bd4,be3,bf3),(ba1,bb1,bc2,bd1,be1,bf1),(ba1,bb1,bc2,bd1,be1,bf2),(ba1,bb1,bc2,bd1,be1,bf3),(ba1,bb1,bc2,bd1,be2,bf1),(ba1,bb1,bc2,bd1,be2,bf2),(ba1,bb1,bc2,bd1,be2,bf3),(ba1,bb1,bc2,bd1,be3,bf1),(ba1,bb1,bc2,bd1,be3,bf2),(ba1,bb1,bc2,bd1,be3,bf3),(ba1,bb1,bc2,bd2,be1,bf1),(ba1,bb1,bc2,bd2,be1,bf2),(ba1,bb1,bc2,bd2,be1,bf3),(ba1,bb1,bc2,bd2,be2,bf1),(ba1,bb1,bc2,bd2,be2,bf2),(ba1,bb1,bc2,bd2,be2,bf3),(ba1,bb1,bc2,bd2,be3,bf1),(ba1,bb1,bc2,bd2,be3,bf2),(ba1,bb1,bc2,bd2,be3,bf3),(ba1,bb1,bc2,bd3,be1,bf1),(ba1,bb1,bc2,bd3,be1,bf2),(ba1,bb1,bc2,bd3,be1,bf3),(ba1,bb1,bc2,bd3,be2,bf1),(ba1,bb1,bc2,bd3,be2,bf2),(ba1,bb1,bc2,bd3,be2,bf3),(ba1,bb1,bc2,bd3,be3,bf1),(ba1,bb1,bc2,bd3,be3,bf2),(ba1,bb1,bc2,bd3,be3,bf3),(ba1,bb1,bc2,bd4,be1,bf1),(ba1,bb1,bc2,bd4,be1,bf2),(ba1,bb1,bc2,bd4,be1,bf3),(ba1,bb1,bc2,bd4,be2,bf1),(ba1,bb1,bc2,bd4,be2,bf2),(ba1,bb1,bc2,bd4,be2,bf3),(ba1,bb1,bc2,bd4,be3,bf1),(ba1,bb1,bc2,bd4,be3,bf2),(ba1,bb1,bc2,bd4,be3,bf3),(ba1,bb2,bc1,bd1,be1,bf1),(ba1,bb2,bc1,bd1,be1,bf2),(ba1,bb2,bc1,bd1,be1,bf3),(ba1,bb2,bc1,bd1,be2,bf1),(ba1,bb2,bc1,bd1,be2,bf2),(ba1,bb2,bc1,bd1,be2,bf3),(ba1,bb2,bc1,bd1,be3,bf1),(ba1,bb2,bc1,bd1,be3,bf2),(ba1,bb2,bc1,bd1,be3,bf3),(ba1,bb2,bc1,bd2,be1,bf1),(ba1,bb2,bc1,bd2,be1,bf2),(ba1,bb2,bc1,bd2,be1,bf3),(ba1,bb2,bc1,bd2,be2,bf1),(ba1,bb2,bc1,bd2,be2,bf2),(ba1,bb2,bc1,bd2,be2,bf3),(ba1,bb2,bc1,bd2,be3,bf1),(ba1,bb2,bc1,bd2,be3,bf2),(ba1,bb2,bc1,bd2,be3,bf3),(ba1,bb2,bc1,bd3,be1,bf1),(ba1,bb2,bc1,bd3,be1,bf2),(ba1,bb2,bc1,bd3,be1,bf3),(ba1,bb2,bc1,bd3,be2,bf1),(ba1,bb2,bc1,bd3,be2,bf2),(ba1,bb2,bc1,bd3,be2,bf3),(ba1,bb2,bc1,bd3,be3,bf1),(ba1,bb2,bc1,bd3,be3,bf2),(ba1,bb2,bc1,bd3,be3,bf3),(ba1,bb2,bc1,bd4,be1,bf1),(ba1,bb2,bc1,bd4,be1,bf2),(ba1,bb2,bc1,bd4,be1,bf3),(ba1,bb2,bc1,bd4,be2,bf1),(ba1,bb2,bc1,bd4,be2,bf2),(ba1,bb2,bc1,bd4,be2,bf3),(ba1,bb2,bc1,bd4,be3,bf1),(ba1,bb2,bc1,bd4,be3,bf2),(ba1,bb2,bc1,bd4,be3,bf3),(ba1,bb2,bc2,bd1,be1,bf1),(ba1,bb2,bc2,bd1,be1,bf2),(ba1,bb2,bc2,bd1,be1,bf3),(ba1,bb2,bc2,bd1,be2,bf1),(ba1,bb2,bc2,bd1,be2,bf2),(ba1,bb2,bc2,bd1,be2,bf3),(ba1,bb2,bc2,bd1,be3,bf1),(ba1,bb2,bc2,bd1,be3,bf2),(ba1,bb2,bc2,bd1,be3,bf3),(ba1,bb2,bc2,bd2,be1,bf1),(ba1,bb2,bc2,bd2,be1,bf2),(ba1,bb2,bc2,bd2,be1,bf3),(ba1,bb2,bc2,bd2,be2,bf1),(ba1,bb2,bc2,bd2,be2,bf2),(ba1,bb2,bc2,bd2,be2,bf3),(ba1,bb2,bc2,bd2,be3,bf1),(ba1,bb2,bc2,bd2,be3,bf2),(ba1,bb2,bc2,bd2,be3,bf3),(ba1,bb2,bc2,bd3,be1,bf1),(ba1,bb2,bc2,bd3,be1,bf2),(ba1,bb2,bc2,bd3,be1,bf3),(ba1,bb2,bc2,bd3,be2,bf1),(ba1,bb2,bc2,bd3,be2,bf2),(ba1,bb2,bc2,bd3,be2,bf3),(ba1,bb2,bc2,bd3,be3,bf1),(ba1,bb2,bc2,bd3,be3,bf2),(ba1,bb2,bc2,bd3,be3,bf3),(ba1,bb2,bc2,bd4,be1,bf1),(ba1,bb2,bc2,bd4,be1,bf2),(ba1,bb2,bc2,bd4,be1,bf3),(ba1,bb2,bc2,bd4,be2,bf1),(ba1,bb2,bc2,bd4,be2,bf2),(ba1,bb2,bc2,bd4,be2,bf3),(ba1,bb2,bc2,bd4,be3,bf1),(ba1,bb2,bc2,bd4,be3,bf2),(ba1,bb2,bc2,bd4,be3,bf3),(ba1,bb3,bc1,bd1,be1,bf1),(ba1,bb3,bc1,bd1,be1,bf2),(ba1,bb3,bc1,bd1,be1,bf3),(ba1,bb3,bc1,bd1,be2,bf1),(ba1,bb3,bc1,bd1,be2,bf2),(ba1,bb3,bc1,bd1,be2,bf3),(ba1,bb3,bc1,bd1,be3,bf1),(ba1,bb3,bc1,bd1,be3,bf2),(ba1,bb3,bc1,bd1,be3,bf3),(ba1,bb3,bc1,bd2,be1,bf1),(ba1,bb3,bc1,bd2,be1,bf2),(ba1,bb3,bc1,bd2,be1,bf3),(ba1,bb3,bc1,bd2,be2,bf1),(ba1,bb3,bc1,bd2,be2,bf2),(ba1,bb3,bc1,bd2,be2,bf3),(ba1,bb3,bc1,bd2,be3,bf1),(ba1,bb3,bc1,bd2,be3,bf2),(ba1,bb3,bc1,bd2,be3,bf3),(ba1,bb3,bc1,bd3,be1,bf1),(ba1,bb3,bc1,bd3,be1,bf2),(ba1,bb3,bc1,bd3,be1,bf3),(ba1,bb3,bc1,bd3,be2,bf1),(ba1,bb3,bc1,bd3,be2,bf2),(ba1,bb3,bc1,bd3,be2,bf3),(ba1,bb3,bc1,bd3,be3,bf1),(ba1,bb3,bc1,bd3,be3,bf2),(ba1,bb3,bc1,bd3,be3,bf3),(ba1,bb3,bc1,bd4,be1,bf1),(ba1,bb3,bc1,bd4,be1,bf2),(ba1,bb3,bc1,bd4,be1,bf3),(ba1,bb3,bc1,bd4,be2,bf1),(ba1,bb3,bc1,bd4,be2,bf2),(ba1,bb3,bc1,bd4,be2,bf3),(ba1,bb3,bc1,bd4,be3,bf1),(ba1,bb3,bc1,bd4,be3,bf2),(ba1,bb3,bc1,bd4,be3,bf3),(ba1,bb3,bc2,bd1,be1,bf1),(ba1,bb3,bc2,bd1,be1,bf2),(ba1,bb3,bc2,bd1,be1,bf3),(ba1,bb3,bc2,bd1,be2,bf1),(ba1,bb3,bc2,bd1,be2,bf2),(ba1,bb3,bc2,bd1,be2,bf3),(ba1,bb3,bc2,bd1,be3,bf1),(ba1,bb3,bc2,bd1,be3,bf2),(ba1,bb3,bc2,bd1,be3,bf3),(ba1,bb3,bc2,bd2,be1,bf1),(ba1,bb3,bc2,bd2,be1,bf2),(ba1,bb3,bc2,bd2,be1,bf3),(ba1,bb3,bc2,bd2,be2,bf1),(ba1,bb3,bc2,bd2,be2,bf2),(ba1,bb3,bc2,bd2,be2,bf3),(ba1,bb3,bc2,bd2,be3,bf1),(ba1,bb3,bc2,bd2,be3,bf2),(ba1,bb3,bc2,bd2,be3,bf3),(ba1,bb3,bc2,bd3,be1,bf1),(ba1,bb3,bc2,bd3,be1,bf2),(ba1,bb3,bc2,bd3,be1,bf3),(ba1,bb3,bc2,bd3,be2,bf1),(ba1,bb3,bc2,bd3,be2,bf2),(ba1,bb3,bc2,bd3,be2,bf3),(ba1,bb3,bc2,bd3,be3,bf1),(ba1,bb3,bc2,bd3,be3,bf2),(ba1,bb3,bc2,bd3,be3,bf3),(ba1,bb3,bc2,bd4,be1,bf1),(ba1,bb3,bc2,bd4,be1,bf2),(ba1,bb3,bc2,bd4,be1,bf3),(ba1,bb3,bc2,bd4,be2,bf1),(ba1,bb3,bc2,bd4,be2,bf2),(ba1,bb3,bc2,bd4,be2,bf3),(ba1,bb3,bc2,bd4,be3,bf1),(ba1,bb3,bc2,bd4,be3,bf2),(ba1,bb3,bc2,bd4,be3,bf3),(ba1,bb4,bc1,bd1,be1,bf1),(ba1,bb4,bc1,bd1,be1,bf2),(ba1,bb4,bc1,bd1,be1,bf3),(ba1,bb4,bc1,bd1,be2,bf1),(ba1,bb4,bc1,bd1,be2,bf2),(ba1,bb4,bc1,bd1,be2,bf3),(ba1,bb4,bc1,bd1,be3,bf1),(ba1,bb4,bc1,bd1,be3,bf2),(ba1,bb4,bc1,bd1,be3,bf3),(ba1,bb4,bc1,bd2,be1,bf1),(ba1,bb4,bc1,bd2,be1,bf2),(ba1,bb4,bc1,bd2,be1,bf3),(ba1,bb4,bc1,bd2,be2,bf1),(ba1,bb4,bc1,bd2,be2,bf2),(ba1,bb4,bc1,bd2,be2,bf3),(ba1,bb4,bc1,bd2,be3,bf1),(ba1,bb4,bc1,bd2,be3,bf2),(ba1,bb4,bc1,bd2,be3,bf3),(ba1,bb4,bc1,bd3,be1,bf1),(ba1,bb4,bc1,bd3,be1,bf2),(ba1,bb4,bc1,bd3,be1,bf3),(ba1,bb4,bc1,bd3,be2,bf1),(ba1,bb4,bc1,bd3,be2,bf2),(ba1,bb4,bc1,bd3,be2,bf3),(ba1,bb4,bc1,bd3,be3,bf1),(ba1,bb4,bc1,bd3,be3,bf2),(ba1,bb4,bc1,bd3,be3,bf3),(ba1,bb4,bc1,bd4,be1,bf1),(ba1,bb4,bc1,bd4,be1,bf2),(ba1,bb4,bc1,bd4,be1,bf3),(ba1,bb4,bc1,bd4,be2,bf1),(ba1,bb4,bc1,bd4,be2,bf2),(ba1,bb4,bc1,bd4,be2,bf3),(ba1,bb4,bc1,bd4,be3,bf1),(ba1,bb4,bc1,bd4,be3,bf2),(ba1,bb4,bc1,bd4,be3,bf3),(ba1,bb4,bc2,bd1,be1,bf1),(ba1,bb4,bc2,bd1,be1,bf2),(ba1,bb4,bc2,bd1,be1,bf3),(ba1,bb4,bc2,bd1,be2,bf1),(ba1,bb4,bc2,bd1,be2,bf2),(ba1,bb4,bc2,bd1,be2,bf3),(ba1,bb4,bc2,bd1,be3,bf1),(ba1,bb4,bc2,bd1,be3,bf2),(ba1,bb4,bc2,bd1,be3,bf3),(ba1,bb4,bc2,bd2,be1,bf1),(ba1,bb4,bc2,bd2,be1,bf2),(ba1,bb4,bc2,bd2,be1,bf3),(ba1,bb4,bc2,bd2,be2,bf1),(ba1,bb4,bc2,bd2,be2,bf2),(ba1,bb4,bc2,bd2,be2,bf3),(ba1,bb4,bc2,bd2,be3,bf1),(ba1,bb4,bc2,bd2,be3,bf2),(ba1,bb4,bc2,bd2,be3,bf3),(ba1,bb4,bc2,bd3,be1,bf1),(ba1,bb4,bc2,bd3,be1,bf2),(ba1,bb4,bc2,bd3,be1,bf3),(ba1,bb4,bc2,bd3,be2,bf1),(ba1,bb4,bc2,bd3,be2,bf2),(ba1,bb4,bc2,bd3,be2,bf3),(ba1,bb4,bc2,bd3,be3,bf1),(ba1,bb4,bc2,bd3,be3,bf2),(ba1,bb4,bc2,bd3,be3,bf3),(ba1,bb4,bc2,bd4,be1,bf1),(ba1,bb4,bc2,bd4,be1,bf2),(ba1,bb4,bc2,bd4,be1,bf3),(ba1,bb4,bc2,bd4,be2,bf1),(ba1,bb4,bc2,bd4,be2,bf2),(ba1,bb4,bc2,bd4,be2,bf3),(ba1,bb4,bc2,bd4,be3,bf1),(ba1,bb4,bc2,bd4,be3,bf2),(ba1,bb4,bc2,bd4,be3,bf3),(ba1,bb5,bc1,bd1,be1,bf1),(ba1,bb5,bc1,bd1,be1,bf2),(ba1,bb5,bc1,bd1,be1,bf3),(ba1,bb5,bc1,bd1,be2,bf1),(ba1,bb5,bc1,bd1,be2,bf2),(ba1,bb5,bc1,bd1,be2,bf3),(ba1,bb5,bc1,bd1,be3,bf1),(ba1,bb5,bc1,bd1,be3,bf2),(ba1,bb5,bc1,bd1,be3,bf3),(ba1,bb5,bc1,bd2,be1,bf1),(ba1,bb5,bc1,bd2,be1,bf2),(ba1,bb5,bc1,bd2,be1,bf3),(ba1,bb5,bc1,bd2,be2,bf1),(ba1,bb5,bc1,bd2,be2,bf2),(ba1,bb5,bc1,bd2,be2,bf3),(ba1,bb5,bc1,bd2,be3,bf1),(ba1,bb5,bc1,bd2,be3,bf2),(ba1,bb5,bc1,bd2,be3,bf3),(ba1,bb5,bc1,bd3,be1,bf1),(ba1,bb5,bc1,bd3,be1,bf2),(ba1,bb5,bc1,bd3,be1,bf3),(ba1,bb5,bc1,bd3,be2,bf1),(ba1,bb5,bc1,bd3,be2,bf2),(ba1,bb5,bc1,bd3,be2,bf3),(ba1,bb5,bc1,bd3,be3,bf1),(ba1,bb5,bc1,bd3,be3,bf2),(ba1,bb5,bc1,bd3,be3,bf3),(ba1,bb5,bc1,bd4,be1,bf1),(ba1,bb5,bc1,bd4,be1,bf2),(ba1,bb5,bc1,bd4,be1,bf3),(ba1,bb5,bc1,bd4,be2,bf1),(ba1,bb5,bc1,bd4,be2,bf2),(ba1,bb5,bc1,bd4,be2,bf3),(ba1,bb5,bc1,bd4,be3,bf1),(ba1,bb5,bc1,bd4,be3,bf2),(ba1,bb5,bc1,bd4,be3,bf3),(ba1,bb5,bc2,bd1,be1,bf1),(ba1,bb5,bc2,bd1,be1,bf2),(ba1,bb5,bc2,bd1,be1,bf3),(ba1,bb5,bc2,bd1,be2,bf1),(ba1,bb5,bc2,bd1,be2,bf2),(ba1,bb5,bc2,bd1,be2,bf3),(ba1,bb5,bc2,bd1,be3,bf1),(ba1,bb5,bc2,bd1,be3,bf2),(ba1,bb5,bc2,bd1,be3,bf3),(ba1,bb5,bc2,bd2,be1,bf1),(ba1,bb5,bc2,bd2,be1,bf2),(ba1,bb5,bc2,bd2,be1,bf3),(ba1,bb5,bc2,bd2,be2,bf1),(ba1,bb5,bc2,bd2,be2,bf2),(ba1,bb5,bc2,bd2,be2,bf3),(ba1,bb5,bc2,bd2,be3,bf1),(ba1,bb5,bc2,bd2,be3,bf2),(ba1,bb5,bc2,bd2,be3,bf3),(ba1,bb5,bc2,bd3,be1,bf1),(ba1,bb5,bc2,bd3,be1,bf2),(ba1,bb5,bc2,bd3,be1,bf3),(ba1,bb5,bc2,bd3,be2,bf1),(ba1,bb5,bc2,bd3,be2,bf2),(ba1,bb5,bc2,bd3,be2,bf3),(ba1,bb5,bc2,bd3,be3,bf1),(ba1,bb5,bc2,bd3,be3,bf2),(ba1,bb5,bc2,bd3,be3,bf3),(ba1,bb5,bc2,bd4,be1,bf1),(ba1,bb5,bc2,bd4,be1,bf2),(ba1,bb5,bc2,bd4,be1,bf3),(ba1,bb5,bc2,bd4,be2,bf1),(ba1,bb5,bc2,bd4,be2,bf2),(ba1,bb5,bc2,bd4,be2,bf3),(ba1,bb5,bc2,bd4,be3,bf1),(ba1,bb5,bc2,bd4,be3,bf2),(ba1,bb5,bc2,bd4,be3,bf3),(ba1,bb6,bc1,bd1,be1,bf1),(ba1,bb6,bc1,bd1,be1,bf2),(ba1,bb6,bc1,bd1,be1,bf3),(ba1,bb6,bc1,bd1,be2,bf1),(ba1,bb6,bc1,bd1,be2,bf2),(ba1,bb6,bc1,bd1,be2,bf3),(ba1,bb6,bc1,bd1,be3,bf1),(ba1,bb6,bc1,bd1,be3,bf2),(ba1,bb6,bc1,bd1,be3,bf3),(ba1,bb6,bc1,bd2,be1,bf1),(ba1,bb6,bc1,bd2,be1,bf2),(ba1,bb6,bc1,bd2,be1,bf3),(ba1,bb6,bc1,bd2,be2,bf1),(ba1,bb6,bc1,bd2,be2,bf2),(ba1,bb6,bc1,bd2,be2,bf3),(ba1,bb6,bc1,bd2,be3,bf1),(ba1,bb6,bc1,bd2,be3,bf2),(ba1,bb6,bc1,bd2,be3,bf3),(ba1,bb6,bc1,bd3,be1,bf1),(ba1,bb6,bc1,bd3,be1,bf2),(ba1,bb6,bc1,bd3,be1,bf3),(ba1,bb6,bc1,bd3,be2,bf1),(ba1,bb6,bc1,bd3,be2,bf2),(ba1,bb6,bc1,bd3,be2,bf3),(ba1,bb6,bc1,bd3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3,be3,bf3),(ba1,bb11,bc2,bd4,be1,bf1),(ba1,bb11,bc2,bd4,be1,bf2),(ba1,bb11,bc2,bd4,be1,bf3),(ba1,bb11,bc2,bd4,be2,bf1),(ba1,bb11,bc2,bd4,be2,bf2),(ba1,bb11,bc2,bd4,be2,bf3),(ba1,bb11,bc2,bd4,be3,bf1),(ba1,bb11,bc2,bd4,be3,bf2),(ba1,bb11,bc2,bd4,be3,bf3),(ba1,bb12,bc1,bd1,be1,bf1),(ba1,bb12,bc1,bd1,be1,bf2),(ba1,bb12,bc1,bd1,be1,bf3),(ba1,bb12,bc1,bd1,be2,bf1),(ba1,bb12,bc1,bd1,be2,bf2),(ba1,bb12,bc1,bd1,be2,bf3),(ba1,bb12,bc1,bd1,be3,bf1),(ba1,bb12,bc1,bd1,be3,bf2),(ba1,bb12,bc1,bd1,be3,bf3),(ba1,bb12,bc1,bd2,be1,bf1),(ba1,bb12,bc1,bd2,be1,bf2),(ba1,bb12,bc1,bd2,be1,bf3),(ba1,bb12,bc1,bd2,be2,bf1),(ba1,bb12,bc1,bd2,be2,bf2),(ba1,bb12,bc1,bd2,be2,bf3),(ba1,bb12,bc1,bd2,be3,bf1),(ba1,bb12,bc1,bd2,be3,bf2),(ba1,bb12,bc1,bd2,be3,bf3),(ba1,bb12,bc1,bd3,be1,bf1),(ba1,bb12,bc1,bd3,be1,bf2),(ba1,bb12,bc1,bd3,be1,bf3),(ba1,bb12,bc1,bd3,be2,bf1),(ba1,bb12,bc1,bd3,be2,bf2),(ba1,bb12,bc1,bd3,be2,bf3),(ba1,bb12,bc1,bd3,be3,bf1),(ba1,bb12,bc1,bd3,be3,bf2),(ba1,bb12,bc1,bd3,be3,bf3),(ba1,bb12,bc1,bd4,be1,bf1),(ba1,bb12,bc1,bd4,be1,bf2),(ba1,bb12,bc1,bd4,be1,bf3),(ba1,bb12,bc1,bd4,be2,bf1),(ba1,bb12,bc1,bd4,be2,bf2),(ba1,bb12,bc1,bd4,be2,bf3),(ba1,bb12,bc1,bd4,be3,bf1),(ba1,bb12,bc1,bd4,be3,bf2),(ba1,bb12,bc1,bd4,be3,bf3),(ba1,bb12,bc2,bd1,be1,bf1),(ba1,bb12,bc2,bd1,be1,bf2),(ba1,bb12,bc2,bd1,be1,bf3),(ba1,bb12,bc2,bd1,be2,bf1),(ba1,bb12,bc2,bd1,be2,bf2),(ba1,bb12,bc2,bd1,be2,bf3),(ba1,bb12,bc2,bd1,be3,bf1),(ba1,bb12,bc2,bd1,be3,bf2),(ba1,bb12,bc2,bd1,be3,bf3),(ba1,bb12,bc2,bd2,be1,bf1),(ba1,bb12,bc2,bd2,be1,bf2),(ba1,bb12,bc2,bd2,be1,bf3),(ba1,bb12,bc2,bd2,be2,bf1),(ba1,bb12,bc2,bd2,be2,bf2),(ba1,bb12,bc2,bd2,be2,bf3),(ba1,bb12,bc2,bd2,be3,bf1),(ba1,bb12,bc2,bd2,be3,bf2),(ba1,bb12,bc2,bd2,be3,bf3),(ba1,bb12,bc2,bd3,be1,bf1),(ba1,bb12,bc2,bd3,be1,bf2),(ba1,bb12,bc2,bd3,be1,bf3),(ba1,bb12,bc2,bd3,be2,bf1),(ba1,bb12,bc2,bd3,be2,bf2),(ba1,bb12,bc2,bd3,be2,bf3),(ba1,bb12,bc2,bd3,be3,bf1),(ba1,bb12,bc2,bd3,be3,bf2),(ba1,bb12,bc2,bd3,be3,bf3),(ba1,bb12,bc2,bd4,be1,bf1),(ba1,bb12,bc2,bd4,be1,bf2),(ba1,bb12,bc2,bd4,be1,bf3),(ba1,bb12,bc2,bd4,be2,bf1),(ba1,bb12,bc2,bd4,be2,bf2),(ba1,bb12,bc2,bd4,be2,bf3),(ba1,bb12,bc2,bd4,be3,bf1),(ba1,bb12,bc2,bd4,be3,bf2),(ba1,bb12,bc2,bd4,be3,bf3),(ba2,bb1,bc1,bd1,be1,bf1),(ba2,bb1,bc1,bd1,be1,bf2),(ba2,bb1,bc1,bd1,be1,bf3),(ba2,bb1,bc1,bd1,be2,bf1),(ba2,bb1,bc1,bd1,be2,bf2),(ba2,bb1,bc1,bd1,be2,bf3),(ba2,bb1,bc1,bd1,be3,bf1),(ba2,bb1,bc1,bd1,be3,bf2),(ba2,bb1,bc1,bd1,be3,bf3),(ba2,bb1,bc1,bd2,be1,bf1),(ba2,bb1,bc1,bd2,be1,bf2),(ba2,bb1,bc1,bd2,be1,bf3),(ba2,bb1,bc1,bd2,be2,bf1),(ba2,bb1,bc1,bd2,be2,bf2),(ba2,bb1,bc1,bd2,be2,bf3),(ba2,bb1,bc1,bd2,be3,bf1),(ba2,bb1,bc1,bd2,be3,bf2),(ba2,bb1,bc1,bd2,be3,bf3),(ba2,bb1,bc1,bd3,be1,bf1),(ba2,bb1,bc1,bd3,be1,bf2),(ba2,bb1,bc1,bd3,be1,bf3),(ba2,bb1,bc1,bd3,be2,bf1),(ba2,bb1,bc1,bd3,be2,bf2),(ba2,bb1,bc1,bd3,be2,bf3),(ba2,bb1,bc1,bd3,be3,bf1),(ba2,bb1,bc1,bd3,be3,bf2),(ba2,bb1,bc1,bd3,be3,bf3),(ba2,bb1,bc1,bd4,be1,bf1),(ba2,bb1,bc1,bd4,be1,bf2),(ba2,bb1,bc1,bd4,be1,bf3),(ba2,bb1,bc1,bd4,be2,bf1),(ba2,bb1,bc1,bd4,be2,bf2),(ba2,bb1,bc1,bd4,be2,bf3),(ba2,bb1,bc1,bd4,be3,bf1),(ba2,bb1,bc1,bd4,be3,bf2),(ba2,bb1,bc1,bd4,be3,bf3),(ba2,bb1,bc2,bd1,be1,bf1),(ba2,bb1,bc2,bd1,be1,bf2),(ba2,bb1,bc2,bd1,be1,bf3),(ba2,bb1,bc2,bd1,be2,bf1),(ba2,bb1,bc2,bd1,be2,bf2),(ba2,bb1,bc2,bd1,be2,bf3),(ba2,bb1,bc2,bd1,be3,bf1),(ba2,bb1,bc2,bd1,be3,bf2),(ba2,bb1,bc2,bd1,be3,bf3),(ba2,bb1,bc2,bd2,be1,bf1),(ba2,bb1,bc2,bd2,be1,bf2),(ba2,bb1,bc2,bd2,be1,bf3),(ba2,bb1,bc2,bd2,be2,bf1),(ba2,bb1,bc2,bd2,be2,bf2),(ba2,bb1,bc2,bd2,be2,bf3),(ba2,bb1,bc2,bd2,be3,bf1),(ba2,bb1,bc2,bd2,be3,bf2),(ba2,bb1,bc2,bd2,be3,bf3),(ba2,bb1,bc2,bd3,be1,bf1),(ba2,bb1,bc2,bd3,be1,bf2),(ba2,bb1,bc2,bd3,be1,bf3),(ba2,bb1,bc2,bd3,be2,bf1),(ba2,bb1,bc2,bd3,be2,bf2),(ba2,bb1,bc2,bd3,be2,bf3),(ba2,bb1,bc2,bd3,be3,bf1),(ba2,bb1,bc2,bd3,be3,bf2),(ba2,bb1,bc2,bd3,be3,bf3),(ba2,bb1,bc2,bd4,be1,bf1),(ba2,bb1,bc2,bd4,be1,bf2),(ba2,bb1,bc2,bd4,be1,bf3),(ba2,bb1,bc2,bd4,be2,bf1),(ba2,bb1,bc2,bd4,be2,bf2),(ba2,bb1,bc2,bd4,be2,bf3),(ba2,bb1,bc2,bd4,be3,bf1),(ba2,bb1,bc2,bd4,be3,bf2),(ba2,bb1,bc2,bd4,be3,bf3),(ba2,bb2,bc1,bd1,be1,bf1),(ba2,bb2,bc1,bd1,be1,bf2),(ba2,bb2,bc1,bd1,be1,bf3),(ba2,bb2,bc1,bd1,be2,bf1),(ba2,bb2,bc1,bd1,be2,bf2),(ba2,bb2,bc1,bd1,be2,bf3),(ba2,bb2,bc1,bd1,be3,bf1),(ba2,bb2,bc1,bd1,be3,bf2),(ba2,bb2,bc1,bd1,be3,bf3),(ba2,bb2,bc1,bd2,be1,bf1),(ba2,bb2,bc1,bd2,be1,bf2),(ba2,bb2,bc1,bd2,be1,bf3),(ba2,bb2,bc1,bd2,be2,bf1),(ba2,bb2,bc1,bd2,be2,bf2),(ba2,bb2,bc1,bd2,be2,bf3),(ba2,bb2,bc1,bd2,be3,bf1),(ba2,bb2,bc1,bd2,be3,bf2),(ba2,bb2,bc1,bd2,be3,bf3),(ba2,bb2,bc1,bd3,be1,bf1),(ba2,bb2,bc1,bd3,be1,bf2),(ba2,bb2,bc1,bd3,be1,bf3),(ba2,bb2,bc1,bd3,be2,bf1),(ba2,bb2,bc1,bd3,be2,bf2),(ba2,bb2,bc1,bd3,be2,bf3),(ba2,bb2,bc1,bd3,be3,bf1),(ba2,bb2,bc1,bd3,be3,bf2),(ba2,bb2,bc1,bd3,be3,bf3),(ba2,bb2,bc1,bd4,be1,bf1),(ba2,bb2,bc1,bd4,be1,bf2),(ba2,bb2,bc1,bd4,be1,bf3),(ba2,bb2,bc1,bd4,be2,bf1),(ba2,bb2,bc1,bd4,be2,bf2),(ba2,bb2,bc1,bd4,be2,bf3),(ba2,bb2,bc1,bd4,be3,bf1),(ba2,bb2,bc1,bd4,be3,bf2),(ba2,bb2,bc1,bd4,be3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a2,bb5,bc1,bd2,be2,bf1),(ba2,bb5,bc1,bd2,be2,bf2),(ba2,bb5,bc1,bd2,be2,bf3),(ba2,bb5,bc1,bd2,be3,bf1),(ba2,bb5,bc1,bd2,be3,bf2),(ba2,bb5,bc1,bd2,be3,bf3),(ba2,bb5,bc1,bd3,be1,bf1),(ba2,bb5,bc1,bd3,be1,bf2),(ba2,bb5,bc1,bd3,be1,bf3),(ba2,bb5,
bc1,bd3,be2,bf1),(ba2,bb5,bc1,bd3,be2,bf2),(ba2,bb5,bc1,bd3,be2,bf3),(ba2,bb5,bc1,bd3,be3,bf1),(ba2,bb5,bc1,bd3,be3,bf2),(ba2,bb5,bc1,bd3,be3,bf3),(ba2,bb5,bc1,bd4,be1,bf1),(ba2,bb5,bc1,bd4,be1,bf2),(ba2,bb5,bc1,bd4,be1,bf3),(ba2,bb5,bc1,bd4,be2,bf1),(ba2,bb5,bc1,bd4,be2,bf2),(ba2,bb5,bc1,bd4,be2,bf3),(ba2,bb5,bc1,bd4,be3,bf1),(ba2,bb5,bc1,bd4,be3,bf2),(ba2,bb5,bc1,bd4,be3,bf3),(ba2,bb5,bc2,bd1,be1,bf1),(ba2,bb5,bc2,bd1,be1,bf2),(ba2,bb5,bc2,bd1,be1,bf3),(ba2,bb5,bc2,bd1,be2,bf1),(ba2,bb5,bc2,bd1,be2,bf2),(ba2,bb5,bc2,bd1,be2,bf3),(ba2,bb5,bc2,bd1,be3,bf1),(ba2,bb5,bc2,bd1,be3,bf2),(ba2,bb5,bc2,bd1,be3,bf3),(ba2,bb5,bc2,bd2,be1,bf1),(ba2,bb5,bc2,bd2,be1,bf2),(ba2,bb5,bc2,bd2,be1,bf3),(ba2,bb5,bc2,bd2,be2,bf1),(ba2,bb5,bc2,bd2,be2,bf2),(ba2,bb5,bc2,bd2,be2,bf3),(ba2,bb5,bc2,bd2,be3,bf1),(ba2,bb5,bc2,bd2,be3,bf2),(ba2,bb5,bc2,bd2,be3,bf3),(ba2,bb5,bc2,bd3,be1,bf1),(ba2,bb5,bc2,bd3,be1,bf2),(ba2,bb5,bc2,bd3,be1,bf3),(ba2,bb5,bc2,bd3,be2,bf1),(ba2,bb5,bc2,bd3,be2,bf2),(ba2,bb5,bc2,bd3,be2,bf3),(ba2,bb5,bc2,bd3,be3,bf1),(ba2,bb5,bc2,bd3,be3,bf2),(ba2,bb5,bc2,bd3,be3,bf3),(ba2,bb5,bc2,bd4,be1,bf1),(ba2,bb5,bc2,bd4,be1,bf2),(ba2,bb5,bc2,bd4,be1,bf3),(ba2,bb5,bc2,bd4,be2,bf1),(ba2,bb5,bc2,bd4,be2,bf2),(ba2,bb5,bc2,bd4,be2,bf3),(ba2,bb5,bc2,bd4,be3,bf1),(ba2,bb5,bc2,bd4,be3,bf2),(ba2,bb5,bc2,bd4,be3,bf3),(ba2,bb6,bc1,bd1,be1,bf1),(ba2,bb6,bc1,bd1,be1,bf2),(ba2,bb6,bc1,bd1,be1,bf3),(ba2,bb6,bc1,bd1,be2,bf1),(ba2,bb6,bc1,bd1,be2,bf2),(ba2,bb6,bc1,bd1,be2,bf3),(ba2,bb6,bc1,bd1,be3,bf1),(ba2,bb6,bc1,bd1,be3,bf2),(ba2,bb6,bc1,bd1,be3,bf3),(ba2,bb6,bc1,bd2,be1,bf1),(ba2,bb6,bc1,bd2,be1,bf2),(ba2,bb6,bc1,bd2,be1,bf3),(ba2,bb6,bc1,bd2,be2,bf1),(ba2,bb6,bc1,bd2,be2,bf2),(ba2,bb6,bc1,bd2,be2,bf3),(ba2,bb6,bc1,bd2,be3,bf1),(ba2,bb6,bc1,bd2,be3,bf2),(ba2,bb6,bc1,bd2,be3,bf3),(ba2,bb6,bc1,bd3,be1,bf1),(ba2,bb6,bc1,bd3,be1,bf2),(ba2,bb6,bc1,bd3,be1,bf3),(ba2,bb6,bc1,bd3,be2,bf1),(ba2,bb6,bc1,bd3,be2,bf2),(ba2,bb6,bc1,bd3,be2,bf3),(ba2,bb6,bc1,bd3,be3,bf1),(ba2,bb6,bc1,bd3,be3,bf2),(ba2,bb6,bc1,bd3,be3,bf3),(ba2,bb6,bc1,bd4,be1,bf1),(ba2,bb6,bc1,bd4,be1,bf2),(ba2,bb6,bc1,bd4,be1,bf3),(ba2,bb6,bc1,bd4,be2,bf1),(ba2,bb6,bc1,bd4,be2,bf2),(ba2,bb6,bc1,bd4,be2,bf3),(ba2,bb6,bc1,bd4,be3,bf1),(ba2,bb6,bc1,bd4,be3,bf2),(ba2,bb6,bc1,bd4,be3,bf3),(ba2,bb6,bc2,bd1,be1,bf1),(ba2,bb6,bc2,bd1,be1,bf2),(ba2,bb6,bc2,bd1,be1,bf3),(ba2,bb6,bc2,bd1,be2,bf1),(ba2,bb6,bc2,bd1,be2,bf2),(ba2,bb6,bc2,bd1,be2,bf3),(ba2,bb6,bc2,bd1,be3,bf1),(ba2,bb6,bc2,bd1,be3,bf2),(ba2,bb6,bc2,bd1,be3,bf3),(ba2,bb6,bc2,bd2,be1,bf1),(ba2,bb6,bc2,bd2,be1,bf2),(ba2,bb6,bc2,bd2,be1,bf3),(ba2,bb6,bc2,bd2,be2,bf1),(ba2,bb6,bc2,bd2,be2,bf2),(ba2,bb6,bc2,bd2,be2,bf3),(ba2,bb6,bc2,bd2,be3,bf1),(ba2,bb6,bc2,bd2,be3,bf2),(ba2,bb6,bc2,bd2,be3,bf3),(ba2,bb6,bc2,bd3,be1,bf1),(ba2,bb6,bc2,bd3,be1,bf2),(ba2,bb6,bc2,bd3,be1,bf3),(ba2,bb6,bc2,bd3,be2,bf1),(ba2,bb6,bc2,bd3,be2,bf2),(ba2,bb6,bc2,bd3,be2,bf3),(ba2,bb6,bc2,bd3,be3,bf1),(ba2,bb6,bc2,bd3,be3,bf2),(ba2,bb6,bc2,bd3,be3,bf3),(ba2,bb6,bc2,bd4,be1,bf1),(ba2,bb6,bc2,bd4,be1,bf2),(ba2,bb6,bc2,bd4,be1,bf3),(ba2,bb6,bc2,bd4,be2,bf1),(ba2,bb6,bc2,bd4,be2,bf2),(ba2,bb6,bc2,bd4,be2,bf3),(ba2,bb6,bc2,bd4,be3,bf1),(ba2,bb6,bc2,bd4,be3,bf2),(ba2,bb6,bc2,bd4,be3,bf3),(ba2,bb7,bc1,bd1,be1,bf1),(ba2,bb7,bc1,bd1,be1,bf2),(ba2,bb7,bc1,bd1,be1,bf3),(ba2,bb7,bc1,bd1,be2,bf1),(ba2,bb7,bc1,bd1,be2,bf2),(ba2,bb7,bc1,bd1,be2,bf3),(ba2,bb7,bc1,bd1,be3,bf1),(ba2,bb7,bc1,bd1,be3,bf2),(ba2,bb7,bc1,bd1,be3,bf3),(ba2,bb7,bc1,bd2,be1,bf1),(ba2,bb7,bc1,bd2,be1,bf2),(ba2,bb7,bc1,bd2,be1,bf3),(ba2,bb7,bc1,bd2,be2,bf1),(ba2,bb7,bc1,bd2,be2,bf2),(ba2,bb7,bc1,bd2,be2,bf3),(ba2,bb7,bc1,bd2,be3,bf1),(ba2,bb7,bc1,bd2,be3,bf2),(ba2,bb7,bc1,bd2,be3,bf3),(ba2,bb7,bc1,bd3,be1,bf1),(ba2,bb7,bc1,bd3,be1,bf2),(ba2,bb7,bc1,bd3,be1,bf3),(ba2,bb7,bc1,bd3,be2,bf1),(ba2,bb7,bc1,bd3,be2,bf2),(ba2,bb7,bc1,bd3,be2,bf3),(ba2,bb7,bc1,bd3,be3,bf1),(ba2,bb7,bc1,bd3,be3,bf2),(ba2,bb7,bc1,bd3,be3,bf3),(ba2,bb7,bc1,bd4,be1,bf1),(ba2,bb7,bc1,bd4,be1,bf2),(ba2,bb7,bc1,bd4,be1,bf3),(ba2,bb7,bc1,bd4,be2,bf1),(ba2,bb7,bc1,bd4,be2,bf2),(ba2,bb7,bc1,bd4,be2,bf3),(ba2,bb7,bc1,bd4,be3,bf1),(ba2,bb7,bc1,bd4,be3,bf2),(ba2,bb7,bc1,bd4,be3,bf3),(ba2,bb7,bc2,bd1,be1,bf1),(ba2,bb7,bc2,bd1,be1,bf2),(ba2,bb7,bc2,bd1,be1,bf3),(ba2,bb7,bc2,bd1,be2,bf1),(ba2,bb7,bc2,bd1,be2,bf2),(ba2,bb7,bc2,bd1,be2,bf3),(ba2,bb7,bc2,bd1,be3,bf1),(ba2,bb7,bc2,bd1,be3,bf2),(ba2,bb7,bc2,bd1,be3,bf3),(ba2,bb7,bc2,bd2,be1,bf1),(ba2,bb7,bc2,bd2,be1,bf2),(ba2,bb7,bc2,bd2,be1,bf3),(ba2,bb7,bc2,bd2,be2,bf1),(ba2,bb7,bc2,bd2,be2,bf2),(ba2,bb7,bc2,bd2,be2,bf3),(ba2,bb7,bc2,bd2,be3,bf1),(ba2,bb7,bc2,bd2,be3,bf2),(ba2,bb7,bc2,bd2,be3,bf3),(ba2,bb7,bc2,bd3,be1,bf1),(ba2,bb7,bc2,bd3,be1,bf2),(ba2,bb7,bc2,bd3,be1,bf3),(ba2,bb7,bc2,bd3,be2,bf1),(ba2,bb7,bc2,bd3,be2,bf2),(ba2,bb7,bc2,bd3,be2,bf3),(ba2,bb7,bc2,bd3,be3,bf1),(ba2,bb7,bc2,bd3,be3,bf2),(ba2,bb7,bc2,bd3,be3,bf3),(ba2,bb7,bc2,bd4,be1,bf1),(ba2,bb7,bc2,bd4,be1,bf2),(ba2,bb7,bc2,bd4,be1,bf3),(ba2,bb7,bc2,bd4,be2,bf1),(ba2,bb7,bc2,bd4,be2,bf2),(ba2,bb7,bc2,bd4,be2,bf3),(ba2,bb7,bc2,bd4,be3,bf1),(ba2,bb7,bc2,bd4,be3,bf2),(ba2,bb7,bc2,bd4,be3,bf3),(ba2,bb8,bc1,bd1,be1,bf1),(ba2,bb8,bc1,bd1,be1,bf2),(ba2,bb8,bc1,bd1,be1,bf3),(ba2,bb8,bc1,bd1,be2,bf1),(ba2,bb8,bc1,bd1,be2,bf2),(ba2,bb8,bc1,bd1,be2,bf3),(ba2,bb8,bc1,bd1,be3,bf1),(ba2,bb8,bc1,bd1,be3,bf2),(ba2,bb8,bc1,bd1,be3,bf3),(ba2,bb8,bc1,bd2,be1,bf1),(ba2,bb8,bc1,bd2,be1,bf2),(ba2,bb8,bc1,bd2,be1,bf3),(ba2,bb8,bc1,bd2,be2,bf1),(ba2,bb8,bc1,bd2,be2,bf2),(ba2,bb8,bc1,bd2,be2,bf3),(ba2,bb8,bc1,bd2,be3,bf1),(ba2,bb8,bc1,bd2,be3,bf2),(ba2,bb8,bc1,bd2,be3,bf3),(ba2,bb8,bc1,bd3,be1,bf1),(ba2,bb8,bc1,bd3,be1,bf2),(ba2,bb8,bc1,bd3,be1,bf3),(ba2,bb8,bc1,bd3,be2,bf1),(ba2,bb8,bc1,bd3,be2,bf2),(ba2,bb8,bc1,bd3,be2,bf3),(ba2,bb8,bc1,bd3,be3,bf1),(ba2,bb8,bc1,bd3,be3,bf2),(ba2,bb8,bc1,bd3,be3,bf3),(ba2,bb8,bc1,bd4,be1,bf1),(ba2,bb8,bc1,bd4,be1,bf2),(ba2,bb8,bc1,bd4,be1,bf3),(ba2,bb8,bc1,bd4,be2,bf1),(ba2,bb8,bc1,bd4,be2,bf2),(ba2,bb8,bc1,bd4,be2,bf3),(ba2,bb8,bc1,bd4,be3,bf1),(ba2,bb8,bc1,bd4,be3,bf2),(ba2,bb8,bc1,bd4,be3,bf3),(ba2,bb8,bc2,bd1,be1,bf1),(ba2,bb8,bc2,bd1,be1,bf2),(ba2,bb8,bc2,bd1,be1,bf3),(ba2,bb8,bc2,bd1,be2,bf1),(ba2,bb8,bc2,bd1,be2,bf2),(ba2,bb8,bc2,bd1,be2,bf3),(ba2,bb8,bc2,bd1,be3,bf1),(ba2,bb8,bc2,bd1,be3,bf2),(ba2,bb8,bc2,bd1,be3,bf3),(ba2,bb8,bc2,bd2,be1,bf1),(ba2,bb8,bc2,bd2,be1,bf2),(ba2,bb8,bc2,bd2,be1,bf3),(ba2,bb8,bc2,bd2,be2,bf1),(ba2,bb8,bc2,bd2,be2,bf2),(ba2,bb8,bc2,bd2,be2,bf3),(ba2,bb8,bc2,bd2,be3,bf1),(ba2,bb8,bc2,bd2,be3,bf2),(ba2,bb8,bc2,bd2,be3,bf3),(ba2,bb8,bc2,bd3,be1,bf1),(ba2,bb8,bc2,bd3,be1,bf2),(ba2,bb8,bc2,bd3,be1,bf3),(ba2,bb8,bc2,bd3,be2,bf1),(ba2,bb8,bc2,bd3,be2,bf2),(ba2,bb8,bc2,bd3,be2,bf3),(ba2,bb8,bc2,bd3,be3,bf1),(ba2,bb8,bc2,bd3,be3,bf2),(ba2,bb8,bc2,bd3,be3,bf3),(ba2,bb8,bc2,bd4,be1,bf1),(ba2,bb8,bc2,bd4,be1,bf2),(ba2,bb8,bc2,bd4,be1,bf3),(ba2,bb8,bc2,bd4,be2,bf1),(ba2,bb8,bc2,bd4,be2,bf2),(ba2,bb8,bc2,bd4,be2,bf3),(ba2,bb8,bc2,bd4,be3,bf1),(ba2,bb8,bc2,bd4,be3,bf2),(ba2,bb8,bc2,bd4,be3,bf3),(ba2,bb9,bc1,bd1,be1,bf1),(ba2,bb9,bc1,bd1,be1,bf2),(ba2,bb9,bc1,bd1,be1,bf3),(ba2,bb9,bc1,bd1,be2,bf1),(ba2,bb9,bc1,bd1,be2,bf2),(ba2,bb9,bc1,bd1,be2,bf3),(ba2,bb9,bc1,bd1,be3,bf1),(ba2,bb9,bc1,bd1,be3,bf2),(ba2,bb9,bc1,bd1,be3,bf3),(ba2,bb9,bc1,bd2,be1,bf1),(ba2,bb9,bc1,bd2,be1,bf2),(ba2,bb9,bc1,bd2,be1,bf3),(ba2,bb9,bc1,bd2,be2,bf1),(ba2,bb9,bc1,bd2,be2,bf2),(ba2,bb9,bc1,bd2,be2,bf3),(ba2,bb9,bc1,bd2,be3,bf1),(ba2,bb9,bc1,bd2,be3,bf2),(ba2,bb9,bc1,bd2,be3,bf3),(ba2,bb9,bc1,bd3,be1,bf1),(ba2,bb9,bc1,bd3,be1,bf2),(ba2,bb9,bc1,bd3,be1,bf3),(ba2,bb9,bc1,bd3,be2,bf1),(ba2,bb9,bc1,bd3,be2,bf2),(ba2,bb9,bc1,bd3,be2,bf3),(ba2,bb9,bc1,bd3,be3,bf1),(ba2,bb9,bc1,bd3,be3,bf2),(ba2,bb9,bc1,bd3,be3,bf3),(ba2,bb9,bc1,bd4,be1,bf1),(ba2,bb9,bc1,bd4,be1,bf2),(ba2,bb9,bc1,bd4,be1,bf3),(ba2,bb9,bc1,bd4,be2,bf1),(ba2,bb9,bc1,bd4,be2,bf2),(ba2,bb9,bc1,bd4,be2,bf3),(ba2,bb9,bc1,bd4,be3,bf1),(ba2,bb9,bc1,bd4,be3,bf2),(ba2,bb9,bc1,bd4,be3,bf3),(ba2,bb9,bc2,bd1,be1,bf1),(ba2,bb9,bc2,bd1,be1,bf2),(ba2,bb9,bc2,bd1,be1,bf3),(ba2,bb9,bc2,bd1,be2,bf1),(ba2,bb9,bc2,bd1,be2,bf2),(ba2,bb9,bc2,bd1,be2,bf3),(ba2,bb9,bc2,bd1,be3,bf1),(ba2,bb9,bc2,bd1,be3,bf2),(ba2,bb9,bc2,bd1,be3,bf3),(ba2,bb9,bc2,bd2,be1,bf1),(ba2,bb9,bc2,bd2,be1,bf2),(ba2,bb9,bc2,bd2,be1,bf3),(ba2,bb9,bc2,bd2,be2,bf1),(ba2,bb9,bc2,bd2,be2,bf2),(ba2,bb9,bc2,bd2,be2,bf3),(ba2,bb9,bc2,bd2,be3,bf1),(ba2,bb9,bc2,bd2,be3,bf2),(ba2,bb9,bc2,bd2,be3,bf3),(ba2,bb9,bc2,bd3,be1,bf1),(ba2,bb9,bc2,bd3,be1,bf2),(ba2,bb9,bc2,bd3,be1,bf3),(ba2,bb9,bc2,bd3,be2,bf1),(ba2,bb9,bc2,bd3,be2,bf2),(ba2,bb9,bc2,bd3,be2,bf3),(ba2,bb9,bc2,bd3,be3,bf1),(ba2,bb9,bc2,bd3,be3,bf2),(ba2,bb9,bc2,bd3,be3,bf3),(ba2,bb9,bc2,bd4,be1,bf1),(ba2,bb9,bc2,bd4,be1,bf2),(ba2,bb9,bc2,bd4,be1,bf3),(ba2,bb9,bc2,bd4,be2,bf1),(ba2,bb9,bc2,bd4,be2,bf2),(ba2,bb9,bc2,bd4,be2,bf3),(ba2,bb9,bc2,bd4,be3,bf1),(ba2,bb9,bc2,bd4,be3,bf2),(ba2,bb9,bc2,bd4,be3,bf3),(ba2,bb10,bc1,bd1,be1,bf1),(ba2,bb10,bc1,bd1,be1,bf2),(ba2,bb10,bc1,bd1,be1,bf3),(ba2,bb10,bc1,bd1,be2,bf1),(ba2,bb10,bc1,bd1,be2,bf2),(ba2,bb10,bc1,bd1,be2,bf3),(ba2,bb10,bc1,bd1,be3,bf1),(ba2,bb10,bc1,bd1,be3,bf2),(ba2,bb10,bc1,bd1,be3,bf3),(ba2,bb10,bc1,bd2,be1,bf1),(ba2,bb10,bc1,bd2,be1,bf2),(ba2,bb10,bc1,bd2,be1,bf3),(ba2,bb10,bc1,bd2,be2,bf1),(ba2,bb10,bc1,bd2,be2,bf2),(ba2,bb10,bc1,bd2,be2,bf3),(ba2,bb10,bc1,bd2,be3,bf1),(ba2,bb10,bc1,bd2,be3,bf2),(ba2,bb10,bc1,bd2,be3,bf3),(ba2,bb10,bc1,bd3,be1,bf1),(ba2,bb10,bc1,bd3,be1,bf2),(ba2,bb10,bc1,bd3,be1,bf3),(ba2,bb10,bc1,bd3,be2,bf1),(ba2,bb10,bc1,bd3,be2,bf2),(ba2,bb10,bc1,bd3,be2,bf3),(ba2,bb10,bc1,bd3,be3,bf1),(ba2,bb10,bc1,bd3,be3,bf2),(ba2,bb10,bc1,bd3,be3,bf3),(ba2,bb10,bc1,bd4,be1,bf1),(ba2,bb10,bc1,bd4,be1,bf2),(ba2,bb10,bc1,bd4,be1,bf3),(ba2,bb10,bc1,bd4,be2,bf1),(ba2,bb10,bc1,bd4,be2,bf2),(ba2,bb10,bc1,bd4,be2,bf3),(ba2,bb10,bc1,bd4,be3,bf1),(ba2,bb10,bc1,bd4,be3,bf2),(ba2,bb10,bc1,bd4,be3,bf3),(ba2,bb10,bc2,bd1,be1,bf1),(ba2,bb10,bc2,bd1,be1,bf2),(ba2,bb10,bc2,bd1,be1,bf3),(ba2,bb10,bc2,bd1,be2,bf1),(ba2,bb10,bc2,bd1,be2,bf2),(ba2,bb10,bc2,bd1,be2,bf3),(ba2,bb10,bc2,bd1,be3,bf1),(ba2,bb10,bc2,bd1,be3,bf2),(ba2,bb10,bc2,bd1,be3,bf3),(ba2,bb10,bc2,bd2,be1,bf1),(ba2,bb10,bc2,bd2,be1,bf2),(ba2,bb10,bc2,bd2,be1,bf3),(ba2,bb10,bc2,bd2,be2,bf1),(ba2,bb10,bc2,bd2,be2,bf2),(ba2,bb10,bc2,bd2,be2,bf3),(ba2,bb10,bc2,bd2,be3,bf1),(ba2,bb10,bc2,bd2,be3,bf2),(ba2,
bb10,bc2,bd2,be3,bf3),(ba2,bb10,bc2,bd3,be1,bf1),(ba2,bb10,bc2,bd3,be1,bf2),(ba2,bb10,bc2,bd3,be1,bf3),(ba2,bb10,bc2,bd3,be2,bf1),(ba2,bb10,bc2,bd3,be2,bf2),(ba2,bb10,bc2,bd3,be2,bf3),(ba2,bb10,bc2,bd3,be3,bf1),(ba2,bb10,bc2,bd3,be3,bf2),(ba2,bb10,bc2,bd3,be3,bf3),(ba2,bb10,bc2,bd4,be1,bf1),(ba2,bb10,bc2,bd4,be1,bf2),(ba2,bb10,bc2,bd4,be1,bf3),(ba2,bb10,bc2,bd4,be2,bf1),(ba2,bb10,bc2,bd4,be2,bf2),(ba2,bb10,bc2,bd4,be2,bf3),(ba2,bb10,bc2,bd4,be3,bf1),(ba2,bb10,bc2,bd4,be3,bf2),(ba2,bb10,bc2,bd4,be3,bf3),(ba2,bb11,bc1,bd1,be1,bf1),(ba2,bb11,bc1,bd1,be1,bf2),(ba2,bb11,bc1,bd1,be1,bf3),(ba2,bb11,bc1,bd1,be2,bf1),(ba2,bb11,bc1,bd1,be2,bf2),(ba2,bb11,bc1,bd1,be2,bf3),(ba2,bb11,bc1,bd1,be3,bf1),(ba2,bb11,bc1,bd1,be3,bf2),(ba2,bb11,bc1,bd1,be3,bf3),(ba2,bb11,bc1,bd2,be1,bf1),(ba2,bb11,bc1,bd2,be1,bf2),(ba2,bb11,bc1,bd2,be1,bf3),(ba2,bb11,bc1,bd2,be2,bf1),(ba2,bb11,bc1,bd2,be2,bf2),(ba2,bb11,bc1,bd2,be2,bf3),(ba2,bb11,bc1,bd2,be3,bf1),(ba2,bb11,bc1,bd2,be3,bf2),(ba2,bb11,bc1,bd2,be3,bf3),(ba2,bb11,bc1,bd3,be1,bf1),(ba2,bb11,bc1,bd3,be1,bf2),(ba2,bb11,bc1,bd3,be1,bf3),(ba2,bb11,bc1,bd3,be2,bf1),(ba2,bb11,bc1,bd3,be2,bf2),(ba2,bb11,bc1,bd3,be2,bf3),(ba2,bb11,bc1,bd3,be3,bf1),(ba2,bb11,bc1,bd3,be3,bf2),(ba2,bb11,bc1,bd3,be3,bf3),(ba2,bb11,bc1,bd4,be1,bf1),(ba2,bb11,bc1,bd4,be1,bf2),(ba2,bb11,bc1,bd4,be1,bf3),(ba2,bb11,bc1,bd4,be2,bf1),(ba2,bb11,bc1,bd4,be2,bf2),(ba2,bb11,bc1,bd4,be2,bf3),(ba2,bb11,bc1,bd4,be3,bf1),(ba2,bb11,bc1,bd4,be3,bf2),(ba2,bb11,bc1,bd4,be3,bf3),(ba2,bb11,bc2,bd1,be1,bf1),(ba2,bb11,bc2,bd1,be1,bf2),(ba2,bb11,bc2,bd1,be1,bf3),(ba2,bb11,bc2,bd1,be2,bf1),(ba2,bb11,bc2,bd1,be2,bf2),(ba2,bb11,bc2,bd1,be2,bf3),(ba2,bb11,bc2,bd1,be3,bf1),(ba2,bb11,bc2,bd1,be3,bf2),(ba2,bb11,bc2,bd1,be3,bf3),(ba2,bb11,bc2,bd2,be1,bf1),(ba2,bb11,bc2,bd2,be1,bf2),(ba2,bb11,bc2,bd2,be1,bf3),(ba2,bb11,bc2,bd2,be2,bf1),(ba2,bb11,bc2,bd2,be2,bf2),(ba2,bb11,bc2,bd2,be2,bf3),(ba2,bb11,bc2,bd2,be3,bf1),(ba2,bb11,bc2,bd2,be3,bf2),(ba2,bb11,bc2,bd2,be3,bf3),(ba2,bb11,bc2,bd3,be1,bf1),(ba2,bb11,bc2,bd3,be1,bf2),(ba2,bb11,bc2,bd3,be1,bf3),(ba2,bb11,bc2,bd3,be2,bf1),(ba2,bb11,bc2,bd3,be2,bf2),(ba2,bb11,bc2,bd3,be2,bf3),(ba2,bb11,bc2,bd3,be3,bf1),(ba2,bb11,bc2,bd3,be3,bf2),(ba2,bb11,bc2,bd3,be3,bf3),(ba2,bb11,bc2,bd4,be1,bf1),(ba2,bb11,bc2,bd4,be1,bf2),(ba2,bb11,bc2,bd4,be1,bf3),(ba2,bb11,bc2,bd4,be2,bf1),(ba2,bb11,bc2,bd4,be2,bf2),(ba2,bb11,bc2,bd4,be2,bf3),(ba2,bb11,bc2,bd4,be3,bf1),(ba2,bb11,bc2,bd4,be3,bf2),(ba2,bb11,bc2,bd4,be3,bf3),(ba2,bb12,bc1,bd1,be1,bf1),(ba2,bb12,bc1,bd1,be1,bf2),(ba2,bb12,bc1,bd1,be1,bf3),(ba2,bb12,bc1,bd1,be2,bf1),(ba2,bb12,bc1,bd1,be2,bf2),(ba2,bb12,bc1,bd1,be2,bf3),(ba2,bb12,bc1,bd1,be3,bf1),(ba2,bb12,bc1,bd1,be3,bf2),(ba2,bb12,bc1,bd1,be3,bf3),(ba2,bb12,bc1,bd2,be1,bf1),(ba2,bb12,bc1,bd2,be1,bf2),(ba2,bb12,bc1,bd2,be1,bf3),(ba2,bb12,bc1,bd2,be2,bf1),(ba2,bb12,bc1,bd2,be2,bf2),(ba2,bb12,bc1,bd2,be2,bf3),(ba2,bb12,bc1,bd2,be3,bf1),(ba2,bb12,bc1,bd2,be3,bf2),(ba2,bb12,bc1,bd2,be3,bf3),(ba2,bb12,bc1,bd3,be1,bf1),(ba2,bb12,bc1,bd3,be1,bf2),(ba2,bb12,bc1,bd3,be1,bf3),(ba2,bb12,bc1,bd3,be2,bf1),(ba2,bb12,bc1,bd3,be2,bf2),(ba2,bb12,bc1,bd3,be2,bf3),(ba2,bb12,bc1,bd3,be3,bf1),(ba2,bb12,bc1,bd3,be3,bf2),(ba2,bb12,bc1,bd3,be3,bf3),(ba2,bb12,bc1,bd4,be1,bf1),(ba2,bb12,bc1,bd4,be1,bf2),(ba2,bb12,bc1,bd4,be1,bf3),(ba2,bb12,bc1,bd4,be2,bf1),(ba2,bb12,bc1,bd4,be2,bf2),(ba2,bb12,bc1,bd4,be2,bf3),(ba2,bb12,bc1,bd4,be3,bf1),(ba2,bb12,bc1,bd4,be3,bf2),(ba2,bb12,bc1,bd4,be3,bf3),(ba2,bb12,bc2,bd1,be1,bf1),(ba2,bb12,bc2,bd1,be1,bf2),(ba2,bb12,bc2,bd1,be1,bf3),(ba2,bb12,bc2,bd1,be2,bf1),(ba2,bb12,bc2,bd1,be2,bf2),(ba2,bb12,bc2,bd1,be2,bf3),(ba2,bb12,bc2,bd1,be3,bf1),(ba2,bb12,bc2,bd1,be3,bf2),(ba2,bb12,bc2,bd1,be3,bf3),(ba2,bb12,bc2,bd2,be1,bf1),(ba2,bb12,bc2,bd2,be1,bf2),(ba2,bb12,bc2,bd2,be1,bf3),(ba2,bb12,bc2,bd2,be2,bf1),(ba2,bb12,bc2,bd2,be2,bf2),(ba2,bb12,bc2,bd2,be2,bf3),(ba2,bb12,bc2,bd2,be3,bf1),(ba2,bb12,bc2,bd2,be3,bf2),(ba2,bb12,bc2,bd2,be3,bf3),(ba2,bb12,bc2,bd3,be1,bf1),(ba2,bb12,bc2,bd3,be1,bf2),(ba2,bb12,bc2,bd3,be1,bf3),(ba2,bb12,bc2,bd3,be2,bf1),(ba2,bb12,bc2,bd3,be2,bf2),(ba2,bb12,bc2,bd3,be2,bf3),(ba2,bb12,bc2,bd3,be3,bf1),(ba2,bb12,bc2,bd3,be3,bf2),(ba2,bb12,bc2,bd3,be3,bf3),(ba2,bb12,bc2,bd4,be1,bf1),(ba2,bb12,bc2,bd4,be1,bf2),(ba2,bb12,bc2,bd4,be1,bf3),(ba2,bb12,bc2,bd4,be2,bf1),(ba2,bb12,bc2,bd4,be2,bf2),(ba2,bb12,bc2,bd4,be2,bf3),(ba2,bb12,bc2,bd4,be3,bf1),(ba2,bb12,bc2,bd4,be3,bf2),(ba2,bb12,bc2,bd4,be3,bf3)。
　式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物が例示される。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 で示される基が、
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 （式中、
　Ｒ２aは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
　Ｒ２ｂおよびＲ２ｂ２は各々独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイル、
　式：－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ））ｎ－Ｒ１３
（式中、ｎは０から４の整数；Ｒ８ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ１３は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のグアニジル）で示される基；または
　式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ（Ｒ８ａ’）（Ｒ８ｂ’））ｎ’－ Ｒ１３’
（式中、ｎ’は０から４の整数；Ｒ８ａ’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８ｂ’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ１３’は、
水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のグアニジル）で示される基であり、
Ｒ７が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 （式中、環Ｄは、ベンゼンまたはピリジン；
　炭素原子ａおよび炭素原子ｂは、環Ｄを構成する炭素原子；
　環Ｂは、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン；
　ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０～３の整数；
　Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
　Ｒ９’は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル；
　ＲＡ、ＲＡ'、ＲＢ、ＲＣおよびＲＣ’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、またはアルキルシリルアルキニル；
その他の記号は上記（５）と同様である）
で示される化合物が挙げられる。
　上記において、好ましくは、ｓ’が１～３の整数である。
　本発明化合物の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。
　本発明の一般式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物（以下、他の式で表される化合物についても同様に略記することがある。）は、例えば、以下に示す合成ルートによって製造することができる。
［Ａ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 （式中、Ｇは、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、または置換もしくは非置換のアルキルスルホニル等の脱離基であり、その他の記号は前記（１α）と同意義である。）
　即ち、一般式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される本発明化合物は、化合物（ｉ）および化合物（ｉｉ）を、必要に応じてパラジウム触媒および塩基または酸存在下、無溶媒または適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
　本反応において、化合物（ｉｉ）は、化合物（ｉ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１～５当量使用することができる。
　使用することができる塩基としては、例えば、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム，リン酸三カリウムなど）、金属水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化リチウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど），金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウムｔ－ブトキシドなど）などが挙げられ、化合物（ｉ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１～５当量使用することができる。
　使用することができる酸としては、例えば、酢酸，リン酸などが挙げられ、化合物（ｉ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１～５当量使用することができる。
　使用することができるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などが挙げられ、化合物（ｉ）に対して０．００１当量またはそれ以上、好ましくは０．０１～１当量使用することができる。
　使用できる溶媒としては、アルコール類（例，t-ブタノール，イソプロパノールなど），芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ，ＮＭＰ、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
　反応温度は－１０～２５０℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは０～２００℃である。反応時間は化合物により異なるが１０分～８０時間反応させればよい。
　得られた所望の一般式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
［Ｂ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 （式中、記号はＡ法と同意義である。）
　即ち、一般式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される本発明化合物は、化合物（ｉｉｉ）および化合物（ｉｖ）を、必要に応じてパラジウム触媒および塩基存在下、無溶媒または適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
　本反応において、化合物（ｉｉｉ）は、化合物（ｉｖ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１～５当量使用することができる。
　使用することができる塩基としては、例えば、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム，リン酸三カリウムなど）、金属水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化リチウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど），金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウムｔ－ブトキシドなど）などが挙げられ、化合物（ｉｉｉ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１～５当量使用することができる。
　使用することができるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などが挙げられ、化合物（ｉｉｉ）に対して０．００１当量またはそれ以上、好ましくは０．０１～１当量使用することができる。
　使用できる溶媒としては、アルコール類（例，t-ブタノール，イソプロパノールなど），芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ，ＮＭＰ、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
　反応温度は－１０～２５０℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは０～２００℃である。反応時間は化合物により異なるが１０分～８０時間反応させればよい。
　得られた所望の一般式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
［Ｃ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 （式中、Ａ’は，含窒素複素環，Ｒ２１は、置換基群Ｂから選択される置換基、ｓは１～４の整数、その他の記号はＡ法と同意義である。）
　即ち、一般式（Ｉａ）で示される本発明化合物は、化合物（ｖ）および化合物（ｖｉ）を塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
　本反応において、化合物（ｖｉ）は、化合物（ｖ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１～５当量使用することができる。
　使用することができる塩基としては、例えば、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム，リン酸三カリウムなど）、金属水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化リチウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど），金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウムｔ－ブトキシドなど），金属アルキル（例，ブチルリチウムなど）などが挙げられ、化合物（ｖ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１～５当量使用することができる。
　使用できる溶媒としては、アルコール類（例，t-ブタノール，イソプロパノールなど），芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ，ＮＭＰ、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
　反応温度は－１０～２５０℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは０～２００℃である。反応時間は化合物により異なるが１０分～８０時間反応させればよい。
　得られた所望の化合物（Ｉａ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
［Ｄ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 （式中、記号はＣ法と同意義である。）
　即ち、一般式（Ｉａ）で示される本発明化合物は、化合物（ｖ）および化合物（ｖｉｉ）を光延反応などの縮合反応を行うことにより製造することができる。
　本反応において、化合物（ｖｉｉ）は、化合物（ｖ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１～５当量使用することができる。
　使用することができるアルキルホスフィン類としては、例えば、トリフェニルホスフィン，トリブチルホスフィンなどが挙げられ、化合物（ｖ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１～５当量使用することができる。
　使用することができるアゾジカルボキシレート類としては、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート，ジ-2-メトキシエチルアゾジカルボキシレートなどが挙げられ、化合物（ｖ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１～５当量使用することができる。
　使用できる溶媒としては、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
　反応温度は－１０～２００℃、好ましくは０～１２０℃である。反応時間は化合物により異なるが１０分～８０時間反応させればよい。
　得られた所望の化合物（Ｉａ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
［Ｅ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 （式中、Ｒ２２は置換もしくは非置換のアルキルであり、他の記号はＣ法と同意義である。）
　即ち、一般式（Ｉｃ）で示される本発明化合物は、Ａ法，Ｂ法，Ｃ法またはＤ法で得られた化合物（Ｉｂ）を、塩基または酸存在下で加水分解することにより製造することができる。
　例えば、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム，水酸化リチウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）などが挙げられ、化合物（Ｉｂ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１～５当量使用することができる。
　使用することができる酸としては、例えば、塩酸，トリフルオロ酢酸，パラトルエンスルホン酸などが挙げられ、化合物（Ｉｂ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１～５当量使用することができる。
　使用できる溶媒としては、アルコール類（例，メタノール，エタノール，イソプロパノールなど），芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ，ＮＭＰ、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
　反応温度は－１０～２００℃、好ましくは０～１２０℃である。反応時間は化合物により異なるが１０分～８０時間反応させればよい。
　得られた所望の化合物（Ｉｃ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
［Ｆ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 （式中、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアシルであり、他の記号はＣ法と同意義である。）
　即ち、一般式（Ｉｄ）で示される本発明化合物は、Ｅ法で得られた化合物（Ｉｃ）および化合物（ｖｉｉｉ）を適当な溶媒中で縮合することにより製造することができる。
　使用することができる縮合剤としては、例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくはＨＯＡｔ、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯｐ等の縮合剤とトリエチルアミン、ジイシプロピルエチルアミン等の塩基などが挙げられ、化合物（Ｉｃ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１～５当量使用することができる．
　使用できる溶媒としては、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ，ＮＭＰおよびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
　反応温度は－１０～２００℃、好ましくは０～１２０℃である。反応時間は化合物により異なるが１０分～８０時間反応させればよい。
　得られた所望の化合物（Ｉｄ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
［Ｇ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 （式中、Ｐｇ１はアミノ基の適切な保護基であり、他の記号はＣ法と同意義である。）
　即ち、一般式（Ｉｆ）で示される本発明化合物は、Ａ法，Ｂ法，Ｃ法またはＤ法で得られた化合物（Ｉｅ）を酸存在下で適当な溶媒中で脱保護することにより製造することができる。
　使用することができる酸としては、例えば、塩酸，トリフルオロ酢酸，パラトルエンスルホン酸などが挙げられ、化合物（Ｉｅ）に対して０．０１当量またはそれ以上、好ましくは０．５～３当量使用することができる．
　使用できる溶媒としては、アルコール類（例，メタノール，エタノール，イソプロパノールなど），芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
　反応温度は－１０～２００℃、好ましくは０～１２０℃である。反応時間は化合物により異なるが１０分～８０時間反応させればよい。
　得られた所望の化合物（Ｉｆ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）または塩形成により精製することができる。
［Ｈ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 （式中、Ｒ２５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアシルであり、Ｒ２６は、ヒドロキシ、もしくはハロゲンであり、他の記号はＣ法と同意義である。）
　即ち、一般式（Ｉｇ）で示される本発明化合物は、Ｇ法で得られた化合物（Ｉｆ）および化合物（ｉｘ）を、塩基または縮合剤存在下で適当な溶媒中で反応することにより製造することができる。
　使用することができる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイシプロピルエチルアミン，ピリジンなどが挙げられ、化合物（Ｉｆ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１～５当量使用することができる。
　使用することができる縮合剤としては、例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくはＨＯＡｔ、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯｐ等の縮合剤とトリエチルアミン、ジイシプロピルエチルアミン等の塩基などが挙げられ、化合物（Ｉｆ）に対して１当量またはそれ以上、好ましくは１～５当量使用することができる。
　使用できる溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルムなど），芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、ＮＭＰおよびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
　反応温度は－１０～２００℃、好ましくは０～１２０℃である。反応時間は化合物により異なるが１０分～８０時間反応させればよい。
　得られた所望の化合物（Ｉｇ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
[Ｉ法]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 （式中、Ｐｇ２は水酸基の適切な保護基であり、他の記号はＣ法と同意義である。）
　即ち、一般式（Ｉｉ）で示される本発明化合物は、Ａ法，Ｂ法，Ｃ法またはＤ法で得られた化合物（Ｉｈ）を酸存在下で適当な溶媒中で脱保護することにより製造することができる。
　使用することができる酸としては、例えば、塩酸，トリフルオロ酢酸，パラトルエンスルホン酸などが挙げられ、化合物（Ｉｈ）に対して０．０１当量またはそれ以上、好ましくは０．５～３当量使用することができる。
　使用できる溶媒としては、アルコール類（例，メタノール，エタノール，イソプロパノールなど），芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
　反応温度は－１０～２００℃、好ましくは０～１２０℃である。反応時間は化合物により異なるが１０分～８０時間反応させればよい。
　得られた所望の化合物（Ｉｉ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
　式（Ｉ）、式（ＩＩ）等で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。例えば、下記のような互変異性体を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　さらに、式（Ｉ）、式（ＩＩ）等の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式（Ｉ）、式（ＩＩ）等の化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）等の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）、式（ＩＩ）等の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。また、医薬品としても有用である。
　式（Ｉ）、式（ＩＩ）等で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）、式（ＩＩ）等で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）、式（ＩＩ）等で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
　式（Ｉ）、式（ＩＩ）等で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）等で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）等で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）、式（ＩＩ）等で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　式（Ｉ）、式（ＩＩ）等で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　本発明の式（Ｉ）、式（ＩＩ）等で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）等で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）、式（ＩＩ）等で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）、式（ＩＩ）等で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
　本発明の式（Ｉ）、式（ＩＩ）等で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）、式（ＩＩ）等で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）、式（ＩＩ）等で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
　式（Ｉ）、式（ＩＩ）等で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３Ｏ－ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）、式（ＩＩ）等で表される化合物は、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体に対する拮抗作用を有し、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3が関与する疾患の治療剤として有用である。Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体は疼痛、泌尿器系疾患および呼吸器疾患に関与すると考えられており（Nature 407, 26, 1011-1015 (2000), Nature, Vol.407, No.26, 1015-1017 (2000)、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献９～１１等）、鎮痛作用または排尿障害改善作用を有する医薬組成物として有用である。
　例えば、関節リウマチに伴う痛み、変形性関節症に伴う痛み、頭痛、偏頭痛、口腔顔面痛、歯痛、舌痛症、顎関節症に伴う痛み、三叉神経痛、肩痛、椎間板ヘルニアに伴う痛み、変形性頚椎症に伴う痛み、脊柱管狭窄症に伴う痛み、胸郭出口症候群に伴う痛み、腕神経叢引き抜き症候群に伴う痛み、肩手症候群、むち打ち症に伴う痛み、胸痛、腹痛、疝痛、胆石症に伴う痛み、膵炎に伴う痛み、尿路結石症に伴う痛み、過敏性腸症候群に伴う痛み、腰背部痛、坐骨神経痛、骨折に伴う痛み、骨粗鬆症に伴う痛み、関節痛、痛風に伴う痛み、馬尾症候群に伴う痛み、強直性脊椎炎症に伴う痛み、筋肉痛、有痛性痙攣、筋筋膜痛症候群、線維筋痛症候群、複合性局所疼痛症候群、閉塞性動脈硬化症に伴う痛み、バージャー病に伴う痛み、レイノー現象に伴う痛み、帯状疱疹に伴う痛み、カウザルギー、絞扼性神経障害に伴う痛み、手根管症候群に伴う痛み、糖尿病に伴う痛み、ギランバレー症候群に伴う痛み、ハンセン病に伴う痛み、薬物療法に伴う痛み、放射線療法に伴う痛み、脊髄損傷に伴う痛み、脊髄空洞症に伴う痛み、脳卒中に伴う痛み、視床痛、求心路遮断痛、交感神経依存性疼痛、ABC症候群に伴う痛み、多発性硬化症に伴う痛み、皮膚疾患に伴う痛み、癌性疼痛、術後痛、外傷に伴う痛み、壊疽に伴う痛み、身体表現性障害に伴う痛み、身体化障害に伴う痛み、鬱病に伴う痛み、パーキンソン病に伴う痛み、膝関節痛、関節炎に伴う痛み、生理痛、中間痛、陣痛等の神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、心因性疼痛および／または子宮内膜症に伴う痛み等；
過活動膀胱、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、反射性尿失禁、尿意切迫感、神経因性膀胱、不安定膀胱、尿道炎、***症、間質性膀胱炎、膀胱炎、膀胱癌、化学療法に伴う尿路障害、脳卒中等の脳障害に伴う尿路障害、前立腺肥大症および／または前立腺炎等における排尿障害および／または痛み等；
および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支痙攣、慢性咳嗽等；
の治療、症状の緩和および／または予防に有効である。
　「排尿障害改善作用を有する医薬組成物」とは、上述の排尿障害の治療、予防および／または改善のために使用する医薬組成物を包含する。
　本発明の化合物または本発明の医薬組成物は、ＡＴＰ受容体、特にＰ２Ｘ3受容体に対して親和性が高く、サブタイプ選択性および他の受容体に対する選択性が高いため、副作用（たとえば運動機能への影響など）が軽減された医薬となり得る。また本発明に包含される化合物または本発明に包含される医薬組成物は、ＲＳＡ存在下でのＰ２Ｘ3受容体阻害活性が高い、代謝安定性が高い、経口吸収性が高い、溶解度が高い、良好なバイオアベイラビリティを示す、クリアランスが低い、半減期が長い、薬効持続性が高い、肝酵素阻害活性が低い、蛋白非結合率が高い、および／または安全性が高い等の利点も有する。
　本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、注射剤等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
　本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。
　本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
　本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、他の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　本発明化合物の具体的な態様としては、以下の一般式（ＩＶ）、一般式（Ｖ）および一般式（ＶＩ）において、以下に示すＲｒ、ＲｐおよびＲｑを有する化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
（上記表中、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、ｉ-Ｐｒはイソプロピル、ｃ-Ｐｒはシクロプロピル、ｓ-Ｂｕはsec-ブチル、ｃ-Ｂｕはシクロブチル、およびＰｈはフェニル、Ｂｎはベンジル、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルおよびＡｃはアセチルを示す）
　また、本発明化合物の具体的な態様としては、以下に示す化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 （上記において、Ｍｅはメチル、およびＥｔはエチルを示す）
　以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、各略号は本明細書中、以下に示す意味を有する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＨＯＡｔ：１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム
ＨＢＴＵ：２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ：室温
Ｍ：mol/L
（１）5-エトキシカルボニル-1-(4-クロロベンジル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4(1H)-オンおよび5-エトキシカルボニル-3-(4-クロロベンジル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-6(1H)-オン の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 　5-エトキシカルボニル-2-(メチルチオ)ピリミジン-4(1H)-オン(2.0 g, 9.34 mmol)、ジイソピルエチルアミン(2.46 mL, 14 mmol)およびジクロロメタン(20 mL)の混合液に、4-クロロベンジルブロミド(2.11 g, 10.27 mmol)を加え、室温で一夜攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、5-エトキシカルボニル-1-(4-クロロベンジル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4(1H)-オン(1.68g, 収率: 53％)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.61 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.06 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39-7.41 (2H, m), 8.05 (1H, s).
　さらに5-エトキシカルボニル-3-(4-クロロベンジル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-6(1H)-オン(0.86g, 収率: 27％)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (4H, t, J = 7.2 Hz), 2.60 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.28 (2H, s), 7.26-7.34 (4H, m), 8.56 (1H, s).
（２）5-エトキシカルボニル-3-(4-クロロベンジル)-2-(2-エチル-3-メチルベンゾフラン-5-イルアミノ)ピリミジン-6(1H)-オン（Ｉ－０１４）の製造　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 　5-エトキシカルボニル-3-(4-クロロベンジル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-6(1H)-オン(0.678 g, 2 mmol)、5-アミノ-2-エチル-3-メチルベンゾフラン(0.526 g, 3.00 mmol)、t-ブタノール (15 mL)と酢酸(1.72 mL)の混合液を加熱還流下で6時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)および水(50 mL)の混合液に加え、酢酸エチル(150 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、5-エトキシカルボニル-3-(4-クロロベンジル)-2-(2-エチル-3-メチルベンゾフラン-5-イルアミノ)ピリミジン-6(1H)-オン(0.9g, 収率97%)を無色アモルファスとして得た。
　1H NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.29 (4H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.57 (3H, s), 2.73 (3H, q, J = 7.5 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.39 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.30-7.42 (5H, m), 8.59 (1H, s).
5-ヒドロキシカルボニル-3-(4-クロロベンジル)-2-(2-エチル-3-メチルベンゾフラン-5-イルアミノ)ピリミジン-6(1H)-オン（Ｉ－０１６）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 5-エトキシカルボニル-3-(4-クロロベンジル)-2-(2-エチル-3-メチルベンゾフラン-5-イルアミノ)ピリミジン-6(1H)-オン(0.839 g, 1.8 mmol)、エタノール(3 mL)、ＴＨＦ(3 mL)および水(4 mL)の混合液に、4mol/L 水酸化リチウム(3 mL)を加え、80℃で9時間攪拌した。反応液を水(100 mL)に注ぎ、2mol/L 塩酸水で酸性に調製した後、酢酸エチル(150 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルとヘキサンを加え、生じた粉末をろ取し、5-ヒドロキシカルボニル-3-(4-クロロベンジル)-2-(2-エチル-3-メチルベンゾフラン-5-イルアミノ)ピリミジン-6(1H)-オン (0.54 g, 収率: 81％）を白色粉末として得た。
　1H NMR (DMSO-d6)δ: 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.12 (3H, s), 2.76 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.46 (2H, s), 7.13 (1H, m), 7.36-7.47 (6H, m), 8.46 (1H, s), 9.94 (1H, s), 12.77 (1H, s).
1-(4-クロロベンジル)-2-(2-エチル-3-メチルベンゾフラン-5-イルアミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)ピリミジン-6(1H)-オン（Ｉ－０１９)の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 　5-ヒドロキシカルボニル-3-(4-クロロベンジル)-2-(2-エチル-3-メチルベンゾフラン-5-イルアミノ)ピリミジン-6(1H)-オン (131 mg, 0.3 mmol)とＤＭＦ(2 mL)の混合液に4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン(36 mg, 0.36 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(55 mg, 0.36 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(3.7 mg, 0.03 mmol)および塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(69 mg, 0.36 mmol)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応液に水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL)および飽和食塩水 (100 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製した。得られた目的物に酢酸エチルとヘキサンを加え、生じた粉末をろ取し、1-(4-クロロベンジル)-2-(2-エチル-3-メチルベンゾフラン-5-イルアミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)ピリミジン-6(1H)-オン(0.09g, 収率58%)を白色粉末として得た。
  1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.59-1.66 (2H, m), 1.98 (2H, d, J = 10.3 Hz), 2.11 (3H, s), 2.73 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.50-3.56 (2H, m), 3.95-3.99 (2H, m), 4.18 (1H, m), 5.41 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.25-7.33 (4H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.79 (1H, s), 8.95 (1H, d, J = 7.8 Hz).
（１）3-(4-クロロベンジル)-2-(メチルチオ)-5-ニトロピリミジン-6(1H)-オンの調製
　ニトロ酢酸エチル (13.98 g, 105 mmol)に1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン (26.2 g, 220 mmol)を加えて、室温で1.5時間攪拌し，さらに100℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して、粗製物の3-(ジメチルアミノ)-2-ニトロアクリル酸エチル(20.66 g)を橙色油状物として得た。
　3-(ジメチルアミノ)-2-ニトロアクリル酸エチル(19.76 g, 105 mmol)とエタノール(100 mL)の混合液にS-メチルチオウレア・1/2硫酸塩(17.54 g, 63.0 mmol)とナトリウムエトキシド(10.72 g, 158 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液にナトリウムエトキシド(10.72 g, 158 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に氷冷化で、2mol/L 塩酸水でpH 4 に調製し、析出した固体をろ取し、粗製物の2-(メチルチオ)-5-ニトロピリミジン-6(1H)-オン(15.8 g）を黄色個体として得た。
　2-(メチルチオ)-5-ニトロピリミジン-6(1H)-オン(15.8 g, 84 mmol）、4-クロロベンジルブロミド(19.08 g, 93 mmol)およびＤＭＦ(100 mL)の混合液に炭酸カリウム(17.50 g, 127 mmol)を加えて、室温で16時間攪拌した。反応液に水 (500 mL) を加え、酢酸エチル (300 mL×3) で抽出した。有機層を水 (300 mL)および飽和食塩水 (300 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製した。得られた目的物に酢酸エチルとヘキサンを加え、生じた固体をろ取し、3-(4-クロロベンジル)-2-(メチルチオ)-5-ニトロピリミジン-6(1H)-オン(1.09g, 収率4%)を淡黄色固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.68 (3H, s), 5.32 (2H, s), 7.29-7.38 (4H, m), 8.84 (1H, s)
（２）3-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-ニトロピリミジン-6(1H)-オン（Ｉ－００２） の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 　3-(4-クロロベンジル)-2-(メチルチオ)-5-ニトロピリミジン-6(1H)-オン(1.03 g, 3.3 mmol)、4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)アニリン(1.40 mg, 6.6 mmol)、t-ブタノール (22 mL)と酢酸(2.83 mL)の混合液を加熱還流下で6時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)および水(50 mL)の混合液に加え、酢酸エチル(150 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、3-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-ニトロピリミジン-6(1H)-オン(0.62g, 収率89%)を黄色アモルファスとして得た。
　1H NMR (CDCl3) δ: 5.42 (2H, s), 7.01 (1H, br s), 7.12-7.26 (5H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.41-7.48 (4H, m), 7.83 (1H, dd, J = 8.4, 7.4 Hz), 8.95 (1H, s).
5-アミノ-3-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]ピリミジン-6(1H)-オン（Ｉ－００３）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 　3-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-ニトロピリミジン-6(1H)-オン(0.4 g, 0.842 mmol)、メタノール(6.0 mL)、水(2.0 mL)およびＴＨＦ (8 mL)の混合液に鉄粉(282 mg, 5.05 mmol)および塩化アンモニウム酢酸(225 mg, 4.21 mmol)を加え、加熱還流下で1.5時間攪拌した。反応液をろ過後、水(150 mL)を加え、酢酸エチル(150 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(150 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、5-アミノ-3-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]ピリミジン-6(1H)-オン(0.29 g, 収率78%)を黄色アモルファスとして得た。
　1H NMR (CDCl3) δ: 3.65 (2H, s), 5.39 (2H, s), 5.91 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.29-7.33 (3H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8.3, 7.4 Hz).
3-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-カルバモイル-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-ニトロピリミジン-6(1H)-オン（Ｉ－００４） の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 　3-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-ニトロピリミジン-6(1H)-オン(200 mg, 0.421 mmol)のＤＭＳＯ(2 mL)溶液に2 mol/L 水酸化ナトリウム(0.42 mL, 0.84 mmol)を加え、室温で一夜攪拌した。反応液を水(100 mL)に注ぎ、2mol/L 塩酸水で酸性に調製した後、酢酸エチル(150 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、3-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-カルバモイル-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-ニトロピリミジン-6(1H)-オン(145 mg, 収率70%)を黄色アモルファスとして得た。
　1H NMR (CDCl3) δ: 5.33 (1H, s), 5.46 (2H, s), 7.11-7.18 (4H, m), 7.25-7.32 (3H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.87-7.92 (2H, m), 8.94 (1H, s).
3-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-(メトキシカルボニルアミノ)ピリミジン-6(1H)-オン（Ｉ－００５）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 　5-アミノ-3-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]ピリミジン-6(1H)-オン(110 mg, 0.247 mmol)のＴＨＦ(2 mL)溶液に炭酸ナトリウム(79 mg, 0.742 mmol)およびクロル炭酸メチル(0.023 mL, 0.297 mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を水(100 mL)に注ぎ、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、3-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-(メトキシカルボニルアミノ)ピリミジン-6(1H)-オン(62 mg, 収率50%)を淡黄色固体として得た。
　1H NMR (CDCl3) δ: 3.79 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.12 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14-7.20 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.51 (1H, s).
（１）5-ブロモ-1-(4-クロロベンジル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-6(1H)-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 　2-チオウラシル(25.0 g, 195 mmol)およびエタノール(250 mL)の混合液に、1mol/L水酸化ナトリウム(107 mL, 215 mmol)とヨウ化メチル(12.8 mL, 205 mmol)を加え、60℃で7時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に2mol/L塩酸を加えた。析出した固体をろ取することにより、2-(メチルチオ)ピリミジン-4(1H)-オン(14.6 g, 収率: 53％)を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 2.47 (3H, s), 6.09 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 5.6 Hz), 12.67 (1H, brs).
　2-(メチルチオ)ピリミジン-4(1H)-オン(10.0 g, 70.3 mmol)およびＤＭＦ(200 mL)の混合液に、炭酸カリウム(14.6 g, 106 mmol)および4-クロロベンジルブロミド(15.9 g, 77.0 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、1-(4-クロロベンジル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-6(1H)-オン(7.3 g, 収率: 39％)を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 2.50 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 6.3 Hz).
　1-(4-クロロベンジル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-6(1H)-オン(4.00 g, 15.0 mmol)およびジクロロメタン(40 mL)の混合液に、Ｎ-ブロモこはく酸イミド(5.47 g, 30.7 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールで洗浄することにより、5-ブロモ-1-(4-クロロベンジル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-6(1H)-オン(3.25 g, 収率: 63％)を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 2.52 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.31 (1H, s).
（２）1-(4-クロロベンジル)-2-(2-エチル-3-メチルベンゾフラン-5-イルアミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニルアミノ)ピリミジン-6(1H)-オン(Ｉ－０３０）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 　5-ブロモ-1-(4-クロロベンジル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-6(1H)-オン(1.24 g, 3.59 mmol)およびジオキサン(15 mL)の混合液に、カルバミン酸t-ブチルエステル(588 mg, 5.02 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(329 mg, 0.359 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(623 mg, 1.08 mmol)および炭酸セシウム(1.64 g, 5.02 mmol)を加え、加熱還流下で20時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、5-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-1-(4-クロロベンジル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-6(1H)-オン(136 mg, 収率: 10％)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.44 (9H, s), 2.50 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, s), 8.26 (1H, s).
　5-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-1-(4-クロロベンジル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-6(1H)-オン(90.0 mg, 0.236 mmol)およびクロロホルム(1 mL)の混合液に、トリフルオロ酢酸(0.36 mL, 4.7 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にメタノール(1 mL)、ＴＨＦ(1 mL)、水(1 mL)および炭酸カリウムを少量加え、50℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、5-アミノ-1-(4-クロロベンジル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-6(1H)-オン(70 mg, 収率: 100％)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 2.42 (3H, s), 4.92 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz).
　5-アミノ-1-(4-クロロベンジル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-6(1H)-オン(33.2 mg, 0.118 mmol)およびＴＨＦ(0.5 mL)の混合液に、炭酸ナトリウム(15 mg, 0.14 mmol)およびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルクロリド(26 mg, 0.18 mmol) を氷冷下で加え、氷冷下で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、3-(4-クロロベンジル)- 2-メチルチオ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニルアミノ)ピリミジン-6(1H)-オン(48 mg, 収率: 100％)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.54-1.70 (4H, m), 2.50 (3H, s), 2.83-2.92 (1H, m), 3.27-3.35 (2H, m), 3.84-3.91 (2H, m), 5.25 (2H, s), 7.27 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.70 (1H, s), 9.31 (1H, s).
　3-(4-クロロベンジル)- 2-メチルチオ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニルアミノ)ピリミジン-6(1H)-オン(200 mg, 0.508 mmol)およびジクロロメタン(5 mL)の混合液に、m-クロロ過安息香酸(138 mg, 0.559 mmol)を氷冷下で加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応液に5-アミノ-2-エチル-3-メチルベンゾフラン(133 mg, 0.762 mmol)を加え、50℃で1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、1-(4-クロロベンジル)-2-(2-エチル-3-メチルベンゾフラン-5-イルアミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニルアミノ)ピリミジン-6(1H)-オン(105 mg, 収率: 40％)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.84-1.93 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.52-2.57 (1H, m), 2.72 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.45 (2H, td, J = 11.2, 2.8 Hz), 4.02-4.08 (2H, m), 5.38 (2H, s), 6.09 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.26-7.30 (4H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (1H, s), 8.82 (1H, s)..
（１）6-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-3-エチルピリミジン-2,4(1H, 3H)-ジオンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 　6-クロロウラシル(5.00 g, 34.1 mmol)およびＤＭＦ(100 mL)の混合液に、60％水素化ナトリウム(1.64 g, 40.9 mmol)および臭化リチウム(2.96 g, 34.18 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に4-クロロベンジルブロミド(7.71 g, 37.5 mmol)を加え、さらに21時間攪拌した。反応液に水(100 mL)を加え、析出した固体をろ取した。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して，メタノール／酢酸エチル／ヘキサンで固体化させることにより、6-クロロ-1-(4-クロロベンジル)ピリミジン-2,4(1H, 3H)-ジオン(3.87 g, 収率: 42％)を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 5.14 (2H, s), 5.96 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz), 11.76 (1H, s).
　6-クロロ-1-(4-クロロベンジル)ピリミジン-2,4(1H, 3H)-ジオン(2.4 g, 8.85 mmol)のＤＭＦ(24 mL)溶液に、炭酸セシウム(5.77 g, 17.71 mmol)およびブロモエタン(0.793 ml, 10.62 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、6-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-3-エチルピリミジン-2,4(1H, 3H)-ジオン(2.52 g, 収率: 95％)を白色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1,13 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.84 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.20 (2H, s), 6.12 (1H, s), 7.06-7.61 (4H, m). 
（２）1-(4-クロロベンジル)-3-エチル-6-[4-(3-メトキシカルボニルフェノキシ)フェニルアミノ]ピリミジン-2,4(1H, 3H)-ジオン（Ｉ－００８）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 　6-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-3-エチルピリミジン-2,4(1H, 3H)-ジオン(500 mg, 1.67 mmol)および(3-メトキシカルボニルフェノキシ)アニリンのジオキサン(１０ mL)溶液に、酢酸パラジウム(II)(37.5 mg, 0.167 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(145 mg, 0.251 mmol)および炭酸セシウム(762 mg, 2.340 mmol)を加え、加熱還流下で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、得られた目的物にヘキサンを加え、生じた粉末をろ取し、1-(4-クロロベンジル)-3-エチル-6-[4-(3-メトキシカルボニルフェノキシ)フェニルアミノ]ピリミジン-2,4(1H, 3H)-ジオン(623 mg, 収率: 74％)を淡黄土色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1,07 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.80 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.83 (3H, s), 4.61 (1H, s), 5.30 (2H, s), 7.12 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.29-7.45 (6H, m), 7.56 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.62 (1H, s).
1-(4-クロロベンジル)-3-エチル-6-[4-(3-ヒドロキシカルボニルフェノキシ)フェニルアミノ]ピリミジン-2,4(1H, 3H)-ジオン（Ｉ－０２３）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 　1-(4-クロロベンジル)-3-エチル-6-[4-(3-メトキシカルボニルフェノキシ)フェニルアミノ]ピリミジン-2,4(1H, 3H)-ジオン(562 mg, 1.111 mmol)、メタノール(2.8 mL)およびＴＨＦ(5.6 mL)の混合液に、2mol/L 水酸化ナトリウム(2.22 mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、1mol/L クエン酸水溶液で酸性に調製した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、1-(4-クロロベンジル)-3-エチル-6-[4-(3-ヒドロキシカルボニルフェノキシ)フェニルアミノ]ピリミジン-2,4(1H, 3H)-ジオン(548 mg, 収率: 100％)を淡黄色アモルファスとして得た。
　1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1,06 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.80 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.62 (1H, s), 5.29 (2H, s), 7.12 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.29-7.45 (6H, m), 7.53 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.61 (1H, s), 13.17 (1H, brs). 
5-ブロモ-1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]ピリミジン-6(1H)-オン（I-176）の製造　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 第１工程
　5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(25 g, 110 mmol)およびＴＨＦ(50 mL)の混合液に、1mol/L 水酸化ナトリウム(150 mL)を加え、室温で3.5時間攪拌した。反応液に2mol/L 塩酸水で中和した後、クロロホルム(150 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣にクロロホルムとヘキサンを加え、生じた粉末をろ取し、5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4(3H)-オン (6.15 g, 収率: 27％）を白色粉末として得た。
　1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 8.37 (1H, s).
第２工程
　5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4(3H)-オン (6.15 g, 29 mmol)、4-クロロベンジル 4-メチルベンゼンスルホネート(11.33 g, 38 mmol)とジオキサン(60 mL)の混合液に水素化リチウム(0．245 g, 31 mmol)を加えて、65℃で11時間攪拌した。反応液を5%クエン酸水溶液 (200 mL) に注ぎに、酢酸エチル (200 mL×2) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (200 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、5-ブロモ-2-クロロ-1-(4-クロロベンジル)ピリミジン-6(1H)-オン(4.93 g, 収率50%)を白色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 5.36 (2H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.35 (1H, s).
第３工程
　5-ブロモ-2-クロロ-1-(4-クロロベンジル)ピリミジン-6(1H)-オン (300 mg, 0.9 mmol)、4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)アニリン(304 mg, 1.44 mmol)およびt-ブタノール(3 mL)の混合液に、塩酸(4mol/L ジオキサン溶液)1滴を加え、100℃で1時間攪拌した．反応液を水(100 mL) に加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)、飽和食塩水(100 mL)で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、酢酸エチルとヘキサンで粉末化して、5-ブロモ-1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]ピリミジン-6(1H)-オン(268 mg, 収率: 59％を白色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 5.44 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39-7.49 (5H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.98-8.14 (2H, m), 9.16 (1H, s).
1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-フェニルピリミジン-6(1H)-オン（I-408）の製造　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 　5-ブロモ-1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]ピリミジン-6(1H)-オン(150 mg, 0.3 mmol)，フェニルボロン酸(40 mg, 0.33 mmol)、2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(0.59 mL, 1.2 mmol)とＴＨＦ(1.5 mL）の混合液を窒素置換した後に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(28 mg, 0.03 mmol)を加え，加熱還流下で４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した．有機層を飽和食塩水で水洗し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／n-ヘキサン）で精製して、1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-フェニルピリミジン-6(1H)-オン(66 mg, 収率: 44％）を無色アモルファスとして得た。
　1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 5.43 (2H, s), 6.39 (1H, s), 7.08-7.20 (4H, m), 7.27-7.46 (11H, m), 7.68 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.3, 7.5 Hz), 7.96 (1H, s).
参考例１
1-(4-クロロベンジル)-5-エトキシカルボニル-2-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ]ピリミジン-6(1H)-オンの製造　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 　5-エトキシカルボニル-1-(4-クロロベンジル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-6(1H)-オン(1.25 g, 3.7 mmol)、4-(4-メトキシベンジルオキシ)アニリン(1.69 g, 7.4mmol)、t-ブタノール (25 mL)と酢酸(3.17 mL)の混合液を加熱還流下で15時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)および水(100 mL)の混合液に加え、酢酸エチル(150 mL)で抽出した。有機層を0.1M塩酸水(100 mL)および飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、1-(4-クロロベンジル)-5-エトキシカルボニル-2-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ]ピリミジン-6(1H)-オン(1.52 g, 収率79%)を淡褐色アモルファスとして得た。
　1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.81 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.96 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.52 (1H, s), 6.87-6.98 (4H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.28-7.36 (4H, m), 7.40 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.59 (1H, s).
参考例２
1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ]-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-6(1H)-オンの製造　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 第１工程
　1-(4-クロロベンジル)-5-エトキシカルボニル-2-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ]ピリミジン-6(1H)-オン(1.5g, 2.9 mmol)、エタノール(15 mL)、ＴＨＦ(15 mL)および水(15 mL)の混合液に、4mol/L 水酸化リチウム(2.88 mL)を加え、80℃で23時間攪拌した。反応液を水(100 mL)に注ぎ、2mol/L 塩酸水で酸性に調製した後、酢酸エチル(150 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、生じた粉末をろ取し、1-(4-クロロベンジル)-5-ヒドロキシカルボニル-2-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ]ピリミジン-6(1H)-オン (0.99 g, 収率: 70％）を白色粉末として得た。
　1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 3.76 (3H, s), 5.02 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.31-7.41 (4H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.47 (1H, s), 9.78 (1H, s), 12.79 (1H, br s).
第２工程
　1-(4-クロロベンジル)-5-ヒドロキシカルボニル-2-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ]ピリミジン-6(1H)-オン (490 mg, 1 mmol)とＤＭＦ(5 mL)の混合液にプロパルギルアミン(66 mg, 1.2 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(162mg, 1.2 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(12 mg, 0.1 mmol)および塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(229 mg, 1.2 mmol)を加えて、室温で一夜攪拌した。反応液に水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL)および飽和食塩水 (100 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、1-(4-クロロベンジル)-5-プロパルギルカルバモイル-2-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ]ピリミジン-6(1H)-オン(429 mg, 収率81%)を白色固体として得た。
第３工程
　1-(4-クロロベンジル)-5-プロパルギルカルバモイル-2-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ]ピリミジン-6(1H)-オン(400 mg, 0.76 mmol)およびジクロロメタン(4 mL)の混合液に、ヨウ化亜鉛(241 mg, 0.76 mmol)を加え、室温で8時間攪拌した。反応液に水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL)および飽和食塩水 (100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、1-(4-クロロベンジル)-5-(5-メチレン-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ]ピリミジン-6(1H)-オン (457 mg) の粗製物として得た。
 1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 3.80 (3H, s), 4.09-4.45 (2H, m), 4.83 (1H, br s), 4.90-4.98 (2H, m), 5.28-5.94 (2H, m), 6.65-6.99 (5H, m), 7.04-7.24 (2H, m), 7.27-7.47 (6H, m), 8.48 (1H, br s).
第４工程
　粗製物の1-(4-クロロベンジル)-5-(5-メチレン-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ]ピリミジン-6(1H)-オン(386 mg, 0.73 mmol)およびトルエン(4 mL)の混合液に、ＤＢＵ(222 mg, 1.46 mmol)を加え、80℃で3時間攪拌した。反応液に水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を5%クエン酸水溶液 (100 mL)および飽和食塩水 (100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ]-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-6(1H)-オン(246 mg, 収率64%)を淡褐色アモルファスとして得た。
 1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 2.38 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.97 (2H, s), 5.41 (2H, s), 6.41 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.92 (4H, dd, J = 8.8, 6.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, s).
1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-6(1H)-オン（I-278）の製造　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 第１工程
　1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ]-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-6(1H)-オン(246 mg, 0.465 mmol)、アニソール(98 mg, 0.92 mmol)に、トリフルオロ酢酸(1.9 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール／水／クロロホルム)で精製し、1-(4-クロロベンジル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-6(1H)-オン(221 mg, 収率99%, 純度85%)を黄色固体として得た。
　1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 2.32 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.75 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.93 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, s), 9.30 (2H, br s).
第２工程
　1-(4-クロロベンジル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-6(1H)-オン (160 mg, 0.33 mmol, 純度85%)とＤＭＦ(5 mL)の混合液に2-クロロ-6-シアノピリジン(138 mg, 1 mmol)および炭酸セシウム(325 mg, 1 mmol)を加えて、80℃で1.5時間攪拌した。反応液に水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL)および飽和食塩水 (100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-6(1H)-オン(87.8 mg, 収率52%)を褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 2.39 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 13.9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.41 (3H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.50 (1H, s).
1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-ヒドロキシカルボニル-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-6(1H)-オン（I-290）の製造　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 　1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-6(1H)-オン(34 mg, 0.06 mmol)、ＤＭＳＯ(0.32 mL)の混合液に、2mol/L 水酸化リチウム(0.32 mL)を加え、60℃で7時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、2mol/L 塩酸水で酸性に調整した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール／水／クロロホルム)で精製し、1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-ヒドロキシカルボニル-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-6(1H)-オン(32.4 mg, 収率95%)を黄色固体として得た。
 　1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 2.31 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.14-7.28 (3H, m), 7.30-7.57 (6H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.02 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.30 (1H, s), 9.38 (1H, s), 13.23 (1H, br s).
1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4(1H)-オンの製造（I-190）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 　1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-ヒドロキシカルボニルピリミジン-4(1H)-オン(0.23 g, 0.5 mmol)およびＤＭＦ(2 mL)の混合液に、ＨＢＴＵ(0.21 g , 0.55 mmol)、ＨＯＢｔ(14 mg, 0.1 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.32 g, 2.5 mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応液にアセトアミドオキシム(41 mg, 0.55 mmol)を加え、室温で1時間攪拌後、110℃で14時間攪拌した。反応液に水(100 mL)に加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100 mL)で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリミジン-4(1H)-オン(23 mg, 収率: 9.1％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 2.42 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.33 (3H, m), 7.40 (4H, s), 7.78 (1H, q, J = 7.9 Hz), 8.35 (1H, s).
1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-メトキシピリミジン-4(1H)-オンの製造（I-351）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 第１工程
　2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン (5 g, 27.9 mmol), THF(10 mL) および水(10 mL)の混合液に2mol/L 水酸化ナトリウム(20 mL)を加え、室温で一夜攪拌した。反応液を水に加え、2mol/L 塩酸水で酸性に調製した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、2-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-オール(2.53 g, 収率56%)を白色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 4.00 (3H, s), 7.6 (1H, s), 8.66 (1H, s).
第２工程
　2-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-オール (2.53 g, 15.8 mmol)、4-クロロベンジルブロミド(3.55 g, 17.3 mmol)とジクロロメタン(40 mL)の混合液にDIPEA (4.11 mL, 23.5 mmol)を加えて、室温で3日間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)で精製し、2-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-5-メトキシピリミジン-4(1H)-オン (1.3 g, 収率16%)を白色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 3.69 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.33 (2H, d, J = 12 Hz), 7.48 (2H, d, J = 12 Hz), 7.85 (1H, s)
さらに、2-クロロ-3-(4-クロロベンジル)-5-メトキシピリミジン-4(3H)-オン(1.2 g, 収率15%)を白色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 3.79 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 第３工程
　2-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-5-メトキシピリミジン-4(1H)-オン (200 mg, 0.7 mmol)、4-(6-フルオロピリジン-2-イルオキシ)アニリン (215 mg, 1.05 mmol)およびエタノール (4 mL)の混合液に、4mol/L 塩化水素ジオキサン溶液1滴を加え、マイクロウェーブ照射下120℃で15分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)で精製後、得られた粗製物をヘキサンで洗浄し、1-(4-クロロベンジル)-2-(4-(6-フルオロピリジン-2-イルオキシ)フェニルアミノ)- 5-メトキシピリミジン-4(1H)-オン (98.7 mg, 収率: 31％)を白色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 3.60 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.85-6.89 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.33 (3H, m), 7.43-7.47 (4H, m), 8.00 (1H, q, J = 8.2 Hz), 8.65 (1H, s).
1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-(ヒドロキシカルボニルメチルオキシ)メチルピリミジン-4(1H)-オンの製造（I-428）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 第１工程
　2-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-5-メトキシピリミジン-4(1H)-オン (6.0 g, 21.0 mmol)のジクロロメタン(120 mL)の溶液に、0℃で1 mol/L 三臭化ホウ素塩化メチレン溶液(50.5 mL, 50.5 mmol)を加えて、0℃で5.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物した沈殿物をろ取後、酢酸エチルで洗浄することで、2-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-5-ヒドロキシピリミジン-4(1H)-オン (5.97 g, 収率105%, 白色固体)を粗製物として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 4.07 (1H, br s), 5.25 (2H, s), 7.31-7.32 (2H, m), 7.46-7.49 (2H, m), 7.72 (1H, s).
第２工程
　2-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-5-ヒドロキシピリミジン-4(1H)-オン (200 mg, 0.738 mmol)と炭酸カリウム(153mg, 1.107mmol)およびアセトニトリル(4mL)/DMA(4mL) の混合溶液に、ブロモ酢酸エチル(185 mg, 1.107 mmol)を加えて、90度にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、2-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-5-(エトキシキシカルボニルメチルオキシ)メチルピリミジン-4(1H)-オンを粗製物として得た。
第３工程
　2-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-5-(エトキシキシカルボニルメチルオキシ)メチルピリミジン-4(1H)-オンの粗製物に4-(6-フルオロピリジン-2-イルオキシ)アニリン (226 mg, 1.107 mmol)、エタノール (4 mL)および4mol/L 塩化水素ジオキサン溶液1滴を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で15分間攪拌後、減圧濃縮した。残渣に、エタノール(1 mL)、ＴＨＦ(1 mL)および、2mol/L 水酸化リチウム(2.0 mL)を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に2mol/L 塩酸水溶液を加えて酸性に調整し、析出物した沈殿物をろ取後、逆層シリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル／水)で精製し、1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-(ヒドロキシカルボニルメチルオキシ)メチルピリミジン-4(1H)-オン (4.4 mg, 収率: 1.2％)を白色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 3.36 (1H, br s), 4.24 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.85-6.89 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.42-7.46 (5H, m), 8.00 (1H, q, J = 8.0 Hz), 8.77 (1H, s).
1-(4-クロロベンジル)-3-ジメチルアミノ-6-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]ベンゼンの製造（I-464）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 第１工程
　3-ブロモ-1-ジメチルアミノベンゼン(500 mg, 2.5 mmol)およびＴＨＦ(3 mL)の混合液に、4-クロロベンジル亜鉛クロリド(0.5 mol/L THF溶液, 10 mL, 5 mmol)、トリフェニルホスフィン(65.5 mg, 0.25 mmol)および酢酸パラジウム(II)(28 mg, 0.13 mmol)を加え、窒素雰囲気下で加熱還流下で3時間攪拌した。反応液を水(200 mL)に加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(200 mL)で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、1-(4-クロロベンジル)-3-ジメチルアミノベンゼン(558 mg, 収率: 91％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 2.89 (6H, s), 3.87 (2H, s), 6.48-6.59 (4H, m), 7.08-7.22 (4H, m).
第２工程
　1-(4-クロロベンジル)-3-ジメチルアミノベンゼン(550 mg, 2.2 mmol)およびジクロロメタン(14 mL)の混合液に、Ｎ-ブロモこはく酸イミド(418 mg, 2.4 mmol)を加え、0℃で１時間攪拌した。反応液に水(100 mL)に加え、クロロホルム(100 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100 mL)で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、6-ブロモ-1-(4-クロロベンジル)-3-ジメチルアミノベンゼン (683 mg, 収率: 95％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 2.88 (6H, s), 4.02 (2H, s), 6.47-6.49 (2H, m), 7.11 (2H, m), 7.24 (2H, m), 7.35 (1H, m).
第３工程
　6-ブロモ-1-(4-クロロベンジル)-3-ジメチルアミノベンゼン(100 mg, 0.31 mmol)、4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)アニリン(94 mg, 0.46 mmol)，Davephos(2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2'-(ジメチルアミノ)ビフェニル）（12.1 mg, 0.03 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド (44.4 mg, 0.46 mmol)およびジオキサン(2 mL)の混合液を窒素置換した後に、Pd2(dba)3 (9.5 mg, 0.01 mmol)を加え、100℃で１時間攪拌した。反応液に水(100 mL)に加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100 mL)で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、1-(4-クロロベンジル)-3-ジメチルアミノ-6-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]ベンゼン(108 mg, 収率: 78％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 2.93 (6H, s), 3.88 (2H, s), 4.91 (1H, s), 6.60-6.65 (5H, m), 6.82 (1H, dd, J = 9.0, 3.5 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.37-7.40 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 3.0 Hz).
3-t-ブチル-1-(4-クロロベンジル)-5-[4-(6-カルバモイル-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]ピラゾール (I-468）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
 第１工程
　4-クロロベンジルヒドラジンニ塩酸塩(449 mg, 2 mmol)およびエタノール(3 mL)の混合液に、トリエチルアミン(0.57 mL, 4.1 mmol)の混合液にピバロイルアセトニトリル(245 mg, 2 mmol)を加え、加熱還流下で7時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、5-アミノ-3-t-ブチル-1-(4-クロロベンジル)ピラゾール(290 mg, 収率: 56％)を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.16 (9H, s), 5.04 (2H, s), 5.10 (2H, s), 5.19 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz).
第２工程
　5-アミノ-3-t-ブチル-1-(4-クロロベンジル)ピラゾール(290 mg, 1.1 mmol)およびジオキサン(1 mL)の混合液に、1-ブロモ-4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)ベンゼン(393 mg, 1.4 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(12 mg, 0.014 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(19 mg, 0.03 mmol)およびナトリウムフェノキシド三水和物(281 mg, 1.6 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下170℃で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、3-t-ブチル-1-(4-クロロベンジル)-5-[4-(6-カルバモイル-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]ピラゾール(20 mg, 収率: 16％)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.23 (9H, s), 5.20 (2H, s), 5.96 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.01-7.09 (3H, m), 7.22-7.30 (1H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.67-7.81 (3H, m), 7.90-8.03 (2H, m).
5-(4-クロロベンジル)-6-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-3-エチルピリミジン-2,4(1H, 3H)-ジオン (I-456）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 第１工程
　60%水素化ナトリウム(3.03 g, 76 mmol)およびＤＭＦ(100 mL)の混合液にマロン酸ジメチル(10.0 g, 76 mmol)を氷冷下で加え、室温で30分間攪拌後、4-クロロベンジルブロミド(15.55 g, 76 mmol)およびＤＭＦ(20 mL)の混合液を氷冷下で加え、室温で80分間攪拌した。反応液を氷水(450 mL)に加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50 mL×2)で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、2-(4-クロロベンジル)マロン酸ジメチル(9.39 g, 収率: 48％)を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 3.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.64 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.71 (6H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.0 Hz).
第２工程
　2-(4-クロロベンジル)マロン酸ジメチル(4.83 g, 19 mmol)およびメタノール(46 mL)の混合液に、1-エチル尿素(1.66 g, 19 mmol)およびナトリウムメトキシド(5mol/L メタノール溶液, 3.76 mL, 19 mmol)を加え、加熱還流下で22.5時間攪拌した。反応液に1mol/Lクエン酸水溶液(20 mL)を加え、メタノールを減圧濃縮後、水(10 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して5-(4-クロロベンジル)-1-エチルピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン(3.73 g, 収率: 71％)を白色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 5.0, 13.8 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 5.0, 13.8 Hz), 3.70-3.88 (3H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, brs).
第３工程
　5-(4-クロロベンジル)-1-エチルピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン(0.89 g, 3.2 mmol)およびオキシ塩化リン(8.9 mL)の混合液に、ベンジルトリエチルアンモニウム クロリド(1.44 g, 6.3 mmol)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液を氷水(45 mL)に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、6-クロロ-5-(4-クロロベンジル)-1-エチル-2,4(1H, 3H)-ジオン(354 mg, 収率: 37％)を白色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.78 (2H, s), 3.97 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.25 (4H, s), 10.36 (1H, s).
第４工程
　6-クロロ-5-(4-クロロベンジル)-1-エチル-2,4(1H, 3H)-ジオン(195 mg, 0.65 mmol)およびジオキサン(4 mL)の混合液に、4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)アニリン(115 mg, 0.54 mmol)、酢酸パラジウム(II)(12.2 mg, 0.054 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(47.3 mg, 0.082 mmol)および炭酸セシウム(248 mg, 0.76 mmol)を加え、加熱還流下で2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、エタノールとジクロロメタンで固化し、5-(4-クロロベンジル)-6-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-3-エチルピリミジン-2,4(1H, 3H)-ジオン (118 mg, 収率: 46％)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.08 (3H, t, J = 6.7 Hz), 3.70 (2H, s), 3.78 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.09 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.48 (1H, s), 10.74 (1H, s).
3-(4-クロロ-ベンジル)-1-イソプロピル-4-[4-(6-メトキシカルボニル-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]ピリジン-2(1H)-オン (I-465）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
 第１工程
　4-ベンジルオキシ-2-ピリジン-2(1H)-オン(20 g, 99 mmol)およびＤＭＦ(150 mL)の混合液に60%水素化ナトリウム(4.77 g, 119 mmol)を氷冷下で加え、氷冷下で30分間攪拌後、ヨウ化イソプロピル(10.91 mL, 109 mmol)を氷冷下で加え、室温で2時間次いで、80℃で3時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、4-ベンジルオキシ-1-イソプロピル-2-ピリジン-2(1H)-オン(2.71 g, 収率: 11％)を黄色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): δ: 1.32 (6H, d, J = 6.9 Hz), 4.98 (2H, s), 5.16-5.29 (1H, m), 5.96-6.05 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.32-7.44 (5H, m).
第２工程
　4-ベンジルオキシ-1-イソプロピル-2-ピリジン-2(1H)-オン(2.60 g, 10.7 mmol)およびアセトニトリル(50 mL)の混合液に、N-ヨードスクシンイミド(2.64 g, 11.8 mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、4-ベンジルオキシ-3-ヨード-1-イソプロピル-2-ピリジン-2(1H)-オン(4.59 g, 収率: 100％)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): δ: 1.34 (6H, d, J = 6.8 Hz), 5.21-5.33 (3H, m), 6.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.27-7.48 (6H, m).
第３工程
　4-ベンジルオキシ-3-ヨード-1-イソプロピル-2-ピリジン-2(1H)-オン(2 g, 4.7 mmol)およびＴＨＦ(12 mL)の混合液に、4-クロロベンジル亜鉛クロリド(0.5 mol/L THF溶液, 28 mL, 14 mmol)、トリフェニルホスフィン(244 mg, 0.93 mmol)および酢酸パラジウム(II)(105 mg, 0.47 mmol)を加え、加熱還流下で3時間攪拌した。反応液を水(200 mL)に加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水(200 mL)で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、3-(4-クロロ-ベンジル)-4-ベンジルオキシ-1-イソプロピル-2-ピリジン-2(1H)-オン(1.43 g, 収率: 78％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): δ: 1.31 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.90 (2H, s), 5.11 (2H, s), 5.22-5.35 (1H, m), 6.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13-7.44 (10H, m).
第４工程
　3-(4-クロロ-ベンジル)-4-ベンジルオキシ-1-イソプロピル-2-ピリジン-2(1H)-オン(1.2 g, 3.3 mmol)およびジクロロメタン(5 mL)の混合液に、三臭化ホウ素(1 mol/L ジクロロメタン溶液, 7.2 mL, 7.2 mmol)を氷冷下で加え、室温で2時間攪拌した。反応液を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200 mL)に加え、10%メタノール／クロロホルム(200 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(200 mL)で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで固化して、3-(4-クロロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-ピリジン-2(1H)-オン(0.84 g, 収率: 92％）を白色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): δ: 1.22 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.67 (2H, s), 4.94-5.11 (1H, m), 6.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.19-7.31 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.7 Hz), 10.40 (1H, br s).
第５工程
　3-(4-クロロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-ピリジン-2(1H)-オン(0.83 g, 3 mmol)、ピリジン(0.72 mL, 9 mmol)、ＴＨＦ(8 mL)およびジクロロメタン(16 mL)の混合液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.52 mL, 9 mmol)を氷冷下で加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、5%クエン酸水溶液および飽和食塩水で水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、3-(4-クロロ-ベンジル)-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1-イソプロピル-2-ピリジン-2(1H)-オン(1.35 g, 収率: 99％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): δ: 1.36 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.93 (2H, s), 5.15-5.28 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.30 (4H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz).
第６工程
　3-(4-クロロ-ベンジル)-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1-イソプロピル-2-ピリジン-2(1H)-オン(277 mg, 0.61 mmol)およびジオキサン(5 mL)の混合液に、4-(6-メトキシカルボニル-2-ピリジルオキシ)アニリン(223 mg, 0.92 mmol)、酢酸パラジウム(II)(14 mg, 0.06 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(53 mg, 0.09 mmol)および炭酸セシウム(278 mg, 0.85 mmol)を加え、100℃で0.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、3-(4-クロロ-ベンジル)-1-イソプロピル-4-[4-(6-メトキシカルボニル-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]ピリジン-2(1H)-オン(260 mg, 収率: 85％)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): δ: 1.35 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.94 (3H, s), 4.04 (2H, s), 5.26-5.41 (1H, m), 5.75 (1H, s), 6.12 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.01 (3H, t, J = 9.0 Hz), 7.14 (3H, d, J = 8.0 Hz), 7.22-7.31 (4H, m), 7.77-7.90 (2H, m).
1-(4-クロロ-ベンジル)-2-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-4(1H)-オン (I-463）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 第１工程
　1,3-アセトンジカルボン酸エチルエステル(4.04 g, 20 mmol)およびオルトギ酸エチル(3.33 mL, 20 mmol)の混合液に、無水酢酸(3.78 mL, 40 mmol)を加え、加熱還流下で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に4-クロロ-ベンジルアミン(2.83 g, 20 mmol)を加え、室温で1時間攪拌し、さらに120℃で6時間攪拌した。反応液に0.5 mol/L塩酸(150 mL)を加え、酢酸エチル(150 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(150 mL)で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、1-(4-クロロ-ベンジル)-5-エトキシカルボニル-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン(1.56 g, 収率: 25％)を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.11 (2H, s), 5.98 (1H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.35 (2H, m), 8.09 (1H, s), 10.65 (1H, s).
第２工程
　1-(4-クロロ-ベンジル)-5-エトキシカルボニル-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン(1.23 g, 4 mmol)およびオキシ塩化リン(3.72 ml)の混合溶液を90℃で1時間攪拌した。反応液を氷水(100 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)の混合液に加え、酢酸エチル (150 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(200 mL)で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、4-クロロ-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(0.67 g, 収率: 51％)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.10 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.26 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.17 (1H, s).
さらに、2-クロロ-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-4(1H)-オン(0.12 g, 収率: 9％)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.22 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.23 (1H, s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 第３工程
　2-クロロ-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-4(1H)-オン(50 mg, 0.15 mmol)およびジオキサン(1 mL)の混合液に、4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)アニリン(47 mg, 0.23 mmol)、酢酸パラジウム(II)(3.4 mg, 0.015 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(13.3 mg, 0.023 mmol)および炭酸セシウム(74.9 mg, 0.23 mmol)を加え、100℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、1-(4-クロロ-ベンジル)-2-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-4(1H)-オン(46.1 mg, 収率: 61％)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.34 (2H, q, J = 13.7 Hz), 5.21 (2H, d, J = 12.3 Hz), 5.82 (1H, s), 6.80-6.85 (3H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.47 (5H, m), 8.02-8.04 (2H, m), 10.34 (1H, s).
1-(4-クロロベンジル)-7-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-3-(エトキシカルボニル)キノリン-4(1H)-オン (I-459）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 第１工程
　7-ブロモ-3-(エトキシカルボニル)キノリン-4(1H)-オン(1.0 g, 3.4 mmol)およびアセトニトリル(20 mL)の混合液に、炭酸カリウム(0.7 g, 5.1 mmol)および4-クロロベンジルブロミド(0.76 g, 3.7 mmol)を加え、加熱還流下で7時間攪拌した。不溶物をろ過することにより除去し、酢酸エチルで洗浄し、母液を減圧濃縮した。得られた固体を水とヘキサンで洗浄して、7-ブロモ-1-(4-クロロベンジル)-3-(エトキシカルボニル)キノリン-4(1H)-オン(1.11 g, 収率: 78％)を無色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.29 (3H, t, J=6.0 Hz), 4.24 (2H, q, J=6.0 Hz), 5.69 (2H, s), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.85 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.89 (1H, s).
第２工程
　7-ブロモ-1-(4-クロロベンジル)-3-(エトキシカルボニル)キノリン-4(1H)-オン(400 mg, 0.95 mmol)およびジオキサン(16 mL)の混合液に、4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)アニリン(291 mg, 1.43 mmol)、酢酸パラジウム(II)(21.4 mg, 0.095 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(83 mg, 0.14 mmol)および炭酸セシウム(465 mg, 1.43 mmol)を加え、加熱還流下で5時間攪拌した。反応液に水を加え5％クエン酸水溶液で酸性に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで固化して、1-(4-クロロベンジル)-7-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-3-(エトキシカルボニル)キノリン-4(1H)-オン(260 mg, 収率: 50％)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.42 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.40 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.17 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.82-7.09 (8H, m), 7.32 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.48 (1H, m), 8.05 (1H, br s), 8.35 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.51 (1H, s).
.
1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]ベンズイミダゾール (I-453）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 第１工程
　2-クロロベンズイミダゾール(5 g, 32.8 mmol)およびDMF(50 mL)の混合液に、60%水素化ナトリウム(1.42 g, 35.4 mmol)を氷冷下で加え，室温で30分間攪拌後，4-クロロベンジルブロミド(7.61 g, 37 mmol)を加え、室温で一夜攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(200 mL)に加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機層を1mol/L塩酸水(30 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)、飽和食塩水(30 mL)で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、1-(4-クロロベンジル)-2-クロロベンズイミダゾール(7.45 g, 収率: 82％を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 5.36 (2H, s), 7.11 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.20-7.31 (5H, m), 7.72 (1H, d, J=7.8 Hz).
第２工程
　1-(4-クロロベンジル)-2-クロロベンズイミダゾール (100 mg, 0.36 mmol)、4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)アニリン(91 mg, 0.43 mmol)および2-プロパノール(2 mL)の混合液に、塩酸(4mol/Lジオキサン溶液, 0.09 mL)を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で20分間攪拌した．反応液を水(20 mL) に加え、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)、飽和食塩水(10 mL)で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉末化して、1-(4-クロロベンジル)-2-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]ベンズイミダゾール(105 mg, 収率: 65％を白色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 5.56 (2H, s), 7.00 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.07 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.17-7.22 (5H, m), 7.38-7.42 (4H, m), 7.78 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.08 (1H, t, J=7.9 Hz), 9.22 (1H, s).
4-(4-クロロベンジル)-6-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン (I-460）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 第１工程
　6-ニトロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(3 g, 15.4 mmol)およびDMF(30 mL)の混合液に、炭酸カリウム(3.2 g, 23.2 mmol)と4-クロロベンジルブロミド(3.49 g, 17 mmol)を加え、室温で1時間攪拌後，さらに60℃で20分間攪拌した。反応液を氷水(200 mL)に加え、析出した沈殿物をろ取後，酢酸エチルで固化して、4-(4-クロロベンジル)-6-ニトロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(3.08 g, 収率: 63％を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 4.85 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.20-7.29 (2H, m), 7.34 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.81 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=8.8 Hz).
第２工程
　4-(4-クロロベンジル)-6-ニトロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン (2 g, 6.3 mmol)およびアセトニトリル(40 mL)の混合液に、塩化スズ(II)2水和物(5.66 g, 25 mmol)を加え、加熱還流下で5時間攪拌した．反応液を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200 mL)に加え、析出した沈殿物をろ取後，酢酸エチルで固化して、6-アミノ-4-(4-クロロベンジル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(1.01 g, 収率: 61％を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 3.46 (2H, br s), 4.64 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.16 (1H, s), 6.30 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.0 Hz).
第３工程
　6-アミノ-4-(4-クロロベンジル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(400 mg, 1.4 mmol)およびジオキサン(16 mL)の混合液に、2-(4-ブロモフェノキシ)-6-シアノピリジン(263 mg, 1 mmol)、酢酸パラジウム(II)(21.5 mg, 0.1 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(83 mg, 0.14 mmol)および炭酸セシウム(467 mg, 1.4 mmol)を加え、105℃で8時間攪拌した。反応液に水を加え5％クエン酸水溶液で酸性に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、酢酸エチルで固化して、4-(4-クロロベンジル)-6-[4-(6-シアノ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(71 mg, 収率: 15％)を淡橙色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 4.71 (2H, s), 5.09 (2H, s), 5.51 (1H, br s), 6.59 (1H, s), 6.64 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.90-6.96 (3H, m), 7.12-7.20 (3H, m), 7.29 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.80 (1H, t, J=7.8 Hz).
4-(4-フルオロベンジル)-6-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-2-メチルチオピリミジン (I-479）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 第１工程
　5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン(1.0 g, 4.9 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.45 g, 0.49 mmol)、 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.56 mg, 0.98 mmol)、炭酸セシウム(2.38 g, 7.3 mmol)およびジオキサン(20 mL)の混合液を窒素置換した後に、4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)アニリン(1.0 g, 4.9 mmol)を加え、加熱還流下で２４時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた目的物をジイソプロピルエーテルで固体化して、5-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-2-(メチルチオ)ピリミジン(0.51 g, 収率: 32％)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3):  2.57 (3H, s), 5.48 (1H, s), 6.89-6.95 (1H, m), 7.03-7.11 (4H, m), 7.45 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.40 (2H, s).
第２工程
　5-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-2-(メチルチオ)ピリミジン(0.51 g, 1.55 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(95 mg, 0.78 mmol)およびジクロロメタン(5 mL)の混合液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(0.44 g, 2.0 mmol)を加え，室温で２時間攪拌した。さらに反応液にジ-t-ブチル ジカーボネート(6.16 g, 28.2 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、5-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニル(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-(メチルチオ)ピリミジン(0.65 g, 収率: 94％）を黄色固形物として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.47 (9H, s), 2.56 (3H, s), 6.92 (1H, dd, J = 8.8, 3.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.45 (2H, s).
第３工程
　5-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニル(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-(メチルチオ)ピリミジン(625 g, 1.46 mmol)およびＴＨＦ(3.1 mL)の混合液に、0.25 mol/L 4-フルオロベンジルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液(17.5 mL, 4.4 mmol)を室温で滴下し、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)をゆっくり加えた後に、反応液を水 (200 mL)に加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、4-(4-フルオロベンジル)-5-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニル(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-(メチルチオ)-1,6-ジヒドロピリミジン(0.58 g, 収率: 74％)を無色油状物として得た。
第４工程
　得られた4-(4-フルオロベンジル)-5-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニル(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-(メチルチオ)-1,6-ジヒドロピリミジン(0.58 g, 1.1 mmol)およびＴＨＦ(3.1 mL)の混合液に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(0.27 g, 1.2 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、4-(4-フルオロベンジル)-5-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニル(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-(メチルチオ)ピリミジン (0.35 g, 収率: 45％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.36 (9H, s), 2.54 (3H, s), 3.88 (2H, s), 6.87-7.14 (9H, m), 7.44 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.34 (2H, s).
第５工程
　4-(4-フルオロベンジル)-5-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニル(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-(メチルチオ)ピリミジン(50 mg, 0.09 mmol)およびジクロロメタン(1 mL)の混合液に、４mol/L塩酸ジオキサン溶液(0.5 mL)を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）で精製して、4-(4-フルオロベンジル)-6-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]-2-メチルチオピリミジン（23 mg, 収率: 57％）を黄色油状物として得た．
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 2.57 (3H, s), 4.06 (2H, s), 5.00 (1H, s), 6.74 (2H, dd, J = 6.7, 2.1 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 6.98-7.02 (4H, m), 7.18-7.21 (2H, m), 7.43 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.41 (1H, s).
2-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロベンジル)-5-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]ピリミジン (I-481）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 第１工程
　4-(4-フルオロベンジル)-5-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニル(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-(メチルチオ)ピリミジン(350 mg, 0.65 mmol)およびジクロロメタン(7 mL)の混合液に、m-クロロ過安息香酸(70% wt, 355 mg, 1.44 mmol)を０℃で加え、０℃で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して4-(4-フルオロベンジル)-5-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニル(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-(メタンスルホニル)ピリミジンを粗製物として得た。
第２工程
　得られた粗製物に、2 mol/L ジメチルアミンＴＨＦ溶液(5.2 mL, 10.4 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(25.4 mg, 0.2 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、2-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロベンジル)-5-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニル(t-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリミジン（220 mg, 収率: 80％）を淡黄色アモルファスとして得た．
第３工程
　2-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロベンジル)-5-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニル(t-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリミジン(215 mg, 0.4 mmol)を４mol/L塩酸ジオキサン溶液(2 mL)に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）で精製して、2-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロベンジル)-5-[4-(5-フルオロ-2-ピリジルオキシ)フェニルアミノ]ピリミジン（112 mg, 収率: 64％）を赤色油状物として得た．
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 3.12 (6H, s), 3.90 (2H, s), 6.55 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.98-7.02 (1H, m), 7.08 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.80 (1H, t, J = 8.3 Hz), 8.15-8.18 (2H, m).
　中間体として用いた化合物等は，市販品として入手可能であるか、または下記に挙げた文献に記載された方法に従って合成できる。
JP63112566
JP60112483
WO2006129609
Journal of Combinatorial Chemistry (2009), 11(6), 1050-1060.
Annali di Chimica, 1959, 49 2083-8.
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 2665-2672.
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 2673-2678.
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 3245-3252.
J. Org. Chem. 1987, 52, 3426-3434.
Tetrahedron (2004), 60(1), 211-217.
Journal of Fluorine Chemistry (2007), 128(7), 748-754.
Synlett, 2007, 2331-2336.
Liebigs Annalen der Chemie (1984), (6), 1193-204.
European Journal of Medicinal Chemistry (1988), 23(1), 53-62.
Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(1), 77-80.
Bulletin of the Korean Chemical Society (2004), 25(7), 991-996
Chemische Berichte (1978),  111(3),  982-95
Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49(2), 441-444.
　上記の一般的製造法および実施例に記載の方法に準じて以下の本発明化合物を得た。構造および物性を以下に示す。
　（化合物の同定方法）
　本発明の化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下の５つの条件（メソッド１～６）のいずれかで測定し、保持時間（分）および［Ｍ＋Ｈ］＋を示した。
　（メソッド１）
カラム：Ｌｕｎａ　Ｃ１８（２）　（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　（メソッド２）
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：３　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　（メソッド３）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　（メソッド４）
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ　ＲＰＡｑ，　（５０ｘ４．６ｍｍ）
流速：１．５　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
　０．５分間６０％溶媒［Ｂ］を維持し、４．５分間６０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１．０分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　（メソッド５）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　
流速：０．８　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
　３．５分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　（メソッド６）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－５０％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、５０％溶媒［Ｂ］を維持した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000180
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000181
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000182
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試験例
試験例１－１：ヒトＰ２Ｘ3受容体阻害活性の評価
　ヒトＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列Ｙ０７６８３）をＣ６ＢＵ－１細胞に導入した安定発現細胞株をＰＤＬコート９６穴マイクロプレートに１穴当たり８０００個になるように播種し、培地（７．０％ウシ胎児血清、７．０％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液を含むＤＭＥＭ)中で、３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養した。培地をＦｌｕｏ－３－ＡＭ　４μＭを含む添加液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、１％ＢＳＡ、０．０８％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションした。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たした。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ　３０００（浜松ホトニクス社）に設置した。ＦＤＳＳ　３０００による蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）により異なる濃度になるように希釈した本発明化合物ＤＭＳＯ溶液を１穴当たり４０μＬずつＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注した。５分後、希釈用緩衝液で希釈した５０ｎＭ ＡＴＰ溶液５０μＬをＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続した。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出した。本発明化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して本発明化合物の阻害活性を評価した。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳ　ソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行った。ＩＣ50の算出はマイクロソフト・エクセル（Microsoft社）およびＸＬｆｉｔ（idbs社）のソフトウェアを用いて行った。
試験例１－２：ヒトＰ２Ｘ3受容体阻害活性の評価
　ヒトＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列Ｙ０７６８３）をＣ６ＢＵ－１細胞に導入した安定発現細胞株をＰＤＬコート３８４穴マイクロプレートに１穴当たり３０００個になるように播種し、培地（７．０％ウシ胎児血清、７．０％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液を含むＤＭＥＭ）中で、３７℃、５％二酸化炭素下で２日間培養した。培地をＦｌｕｏ－３－ＡＭ　４μＭを含む添加液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ　ＮａＣｌ、５．２７　ｍＭ　ＫＣｌ、０．９ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１．２６　ｍＭＣａＣｌ２、５．６ｍＭ　Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ　プロベネシド、０．５％ＢＳＡ、０．０４％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションした。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、5.27 ｍＭＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、1.26 ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり２０μＬの洗浄用緩衝液で満たした。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＬＩＰＲ　３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）に設置した。ＦＬＩＰＲ　３８４による蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、5.27 ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、1.26 ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）により異なる濃度になるように希釈した本発明化合物ＤＭＳＯ溶液を１穴当たり２０μＬずつＦＬＩＰＲ　３８４に内蔵された自動分注装置で分注した。５分後、希釈用緩衝液で希釈した１５０ｎＭ ＡＴＰ溶液２５μＬをＦＬＩＰＲ　３８４に内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続した。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出した。本発明化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して本発明化合物の阻害活性を評価した。比最大蛍光強度およびＩＣ50の算出はＳｐｏｔｆｉｒｅ（サイエンス・テクノロジー・システムズ社）のソフトウェアを用いて行った。
　本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。なお、化合物Ｉ－００１～Ｉ－３００は上記試験例１－１記載の方法による試験結果であり、Ｉ－３０１～Ｉ－４８３は上記試験例１－２記載の方法による試験結果である。
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 　以下の化合物もＩＣ５０が３０μＭ以下を示した。
化合物Ｉ－４４７、Ｉ－４４８、Ｉ－４５５、Ｉ－４６１、Ｉ－４６４、Ｉ－４６５、Ｉ－４６７、Ｉ－４６８、Ｉ－４７０、Ｉ－４７９およびＩ－４８１。
　本発明の化合物はＰ２Ｘ3サブタイプに作用するため、同じくＰ２Ｘ2サブタイプを含んで構成されるＰ２Ｘ2/3受容体に対しても阻害活性を示すと考えられる。
試験例２：ラットＰ２Ｘ３受容体阻害活性の評価
　ラットＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列ＮＭ_０３１０７５）をＣ６ＢＵ－１細胞に導入して発現させる。Ｃ６ＢＵ－１細胞を１穴当り２５００個になるように播種し、培地（７．０％ウシ胎児血清、７．０％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液を含むＤＭＥＭ)中で３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養する。遺伝子導入試薬ＦｕＧＥＮＥ６（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて発現プラスミドを導入し、さらに３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養する。培地をＦｌｕｏ－３－ＡＭ　４μＭを含む添加液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、１％ＢＳＡ、０．０８％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションする。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たした。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ　３０００（浜松ホトニクス社）に設置する。ＦＤＳＳ　３０００による蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）を用いて異なる濃度になるように希釈した本発明化合物のＤＭＳＯ溶液を１穴当り４０μＬずつＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注する。５分後、希釈用緩衝液で希釈した５０ｎＭ ＡＴＰ溶液５０μＬをＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続する。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出する。本発明化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して本発明化合物の阻害活性を評価する。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳ　ソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行う。ＩＣ50の算出はマイクロソフト・エクセル（Microsoft社）およびＸＬｆｉｔ（idbs社）のソフトウェアを用いて行う。
試験例３－１： ラット血清アルブミン（ＲＳＡ）存在下でのラットＰ２Ｘ３受容体阻害活性の評価
　ラットＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列ＮＭ_０３１０７５）をＣ６ＢＵ－１細胞に導入して発現させる。Ｃ６ＢＵ－１細胞を１穴当り２５００個になるように播種し、培地（８．３％ウシ胎児血清、８．３％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液を含むＤＭＥＭ)中で３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養する。遺伝子導入試薬ＦｕＧＥＮＥ６（Ｒｏｃｈｅ社製）を用いて発現プラスミドを導入し、さらに３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養する。培地をＦｌｕｏ－３－ＡＭ　４μＭを含む添加液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ　ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ　ＫＣｌ、０．９ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１．２６ｍＭＣａＣｌ２、５．６ｍＭ　Ｄ－グルコース、２．５ｍＭプロベネシド、１０％ＢＳＡ、０．０８％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションする。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ　ＮａＣｌ、５．２７ｍＭＫＣｌ、０．９ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１．２６ｍＭＣａＣｌ２、５．６ｍＭ　Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ　プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たす。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ　３０００（浜松ホトニクス社）に設置する。ＦＤＳＳ３０００による蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ　ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ　ＫＣｌ、０．９ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１．２６ｍＭ　ＣａＣｌ２、５．６ｍＭ　Ｄ－グルコース、２．５ｍＭプロベネシド、０．１％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）に終濃度１％になるようにラット血清アルブミンを添加した溶液を用いて異なる濃度になるように希釈した本発明化合物のＤＭＳＯ溶液を１穴当り４０μＬずつＦＤＳＳ３０００に内蔵された自動分注装置で分注する。５分後、希釈用緩衝液で希釈した５０ｎＭ　ＡＴＰ溶液５０μＬをＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続する。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出する。本発明化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して本発明化合物の阻害活性を評価する。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳ　ソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行う。ＩＣ50の算出はマイクロソフト・エクセル（Mｉｃｒｏｓｏｆｔ社）およびＸＬｆｉｔ（ｉｄｂｓ社）のソフトウェアを用いて行う。
試験例３－２： ラット血清アルブミン（ＲＳＡ）存在下でのラットＰ２Ｘ３受容体阻害活性の評価
　ラットＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列ＮＭ_０３１０７５）をＣ６ＢＵ－１細胞に導入して発現させた。Ｃ６ＢＵ－１細胞を１穴当り２５００個になるように播種し、培地（７．０％ウシ胎児血清、７．０％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液を含むＤＭＥＭ)中で３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養した。遺伝子導入試薬ＦｕＧＥＮＥ６（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて発現プラスミドを導入し、さらに３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養する。培地をＦｌｕｏ－４－ＡＭ　４μＭを含む添加液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、１０％ＢＳＡ、０．０８％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションした。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たした。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ　３０００（浜松ホトニクス社）に設置した。ＦＤＳＳ　３０００による蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニックＦ－１２７、ｐＨ７．５）に終濃度１％になるようにラット血清アルブミンを添加した溶液を用いて異なる濃度になるように希釈した本発明化合物のＤＭＳＯ溶液を１穴当り４０μＬずつＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注した。５分後、希釈用緩衝液で希釈した５０ｎＭ ＡＴＰ溶液５０μＬをＦＤＳＳ　３０００に内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続した。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出した。本発明化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して本発明化合物の阻害活性を評価した。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳ　ソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行った。ＩＣ50の算出はマイクロソフト・エクセル（Mｉｃｒｏｓｏｆｔ社）およびＸＬｆｉｔ（ｉｄｂｓ社）のソフトウェアを用いて行った。
　試験例３－２の方法による評価結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000299
試験例４：ラット膀胱炎モデルの排尿機能の評価
　シストメトリー手術
　ラットを2%イソフルラン（麻酔背景；笑気：酸素 = 7：3）吸入にて麻酔後、仰臥位に固定する。腹部を正中切開し、膀胱を露出させる。膀胱頂部を小切開しカニューレ（ポリエチレンチューブ（PE-50：Becton Dickinson）を加工して作製）を挿入固定し、膀胱瘻を作製する。カニューレの他端は皮下を通して背部に導き、筋層および皮膚を縫合する。背部に導いたカニューレは途中をステンレス製スプリングで保護し、シーベルに接続する。
　酢酸注入
　手術2日後、膀胱に留置したカニューレを介して0.3％酢酸を4 mL/hrの速度で30分間膀胱内に注入して、膀胱炎を惹起する。また酢酸注入を行わない動物を正常動物とする。
　シストメトリー測定
　酢酸注入2～3日後、膀胱内に挿入したカニューレの他端を三方活栓に接続して、一方から加温した生理食塩液を3.0 mL/hrの速度で注入しながら、もう一方は圧トランスデューサーを介して、圧力アンプにより膀胱内圧を連続記録する。膀胱内圧は安定期間（約20分間）測定後、投与前値（約40分間）を測定し、被験物質を投与した後、投与後値を120分間測定する。被検物質は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース液を用いて0.1～2 mg/mL/kgになるように懸濁液、または溶液を調製し、経口ゾンデを持ち用いて動物に経口投与する。膀胱内圧測定と同時に***尿はケージ下の天秤上で受け、その重量変化を同時に測定する。
　データ採用の基準
　排尿間隔を基準として、正常動物では排尿間隔が10分以上のものを採用し、それ以下のものは除外する。酢酸注入を行った動物では、排尿間隔が正常動物の平均値の半分未満のものを膀胱炎動物として採用し、それ以上のものは除外する。
　残尿の採取
　測定終了後、排尿直後に生理食塩液の注入を止め、ペントバルビタールナトリウム麻酔下で残尿を採取する。採取した残尿は***尿受けに移し、チャート上に記録する。
　解析項目
　測定開始１時間後から２時間後の膀胱内圧（静止時圧および排尿時圧）、排尿間隔、および1回排尿量、残尿量。
排尿間隔への作用の指標として、以下の値を用いる。
排尿機能感覚改善率
＝（膀胱炎動物の薬物処理後排尿間隔－膀胱炎動物の薬物処理前排尿間隔）／（正常動物の薬物処理前排尿間隔の平均値－膀胱炎動物の薬物処理前排尿間隔）
１回排尿量への作用の指標として、以下の値を用いる。
１回排尿量改善率
＝（膀胱炎ラットの薬物処理後１回排尿量－膀胱炎動物の薬物処理前１回排尿量）／（正常動物の薬物処理前１回排尿量の平均値－膀胱炎動物の薬物処理前１回排尿量）
試験例５：Seltzerモデルによる薬効評価
　ラットPartial sciatic nerve ligationモデル（ラット坐骨神経部分結紮モデル）
モデルの作製
　ラットをイソフルランにより麻酔し、左足の毛を剃る。大腿上部の皮膚を切開し、筋を割いて坐骨神経を露出させる。坐骨神経の1/3～1/2を糸で強く結紮し、筋、及び皮膚を縫合する。これを手術側とする。右足については坐骨神経結紮以外の同様の処置を行い、偽手術側とする。
　評価（１）
　手術の2週間後、von Freyフィラメントにより触知性アロディニアに対する作用を評価する。手術２週間後、金網上に載せたプラスチック製ケージにラットを入れ、馴化させる。金網側からラット脚裏をvon Freyフィラメント（0.4～26 g）を押し当て、ラットが逃避行動を示し始めるvon Frey線維の圧値を疼痛閾値とする。左右の後肢について痛覚閾値を評価し、処置前疼痛閾値とする。手術側の疼痛閾値が0.6～2g、かつ偽手術側の疼痛閾値が8～15gの動物を採用する。なお、動物の訓練のため、処置前疼痛閾値測定前に同様の操作を実施する。採用した動物に被検物質を投与する。被検物質は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース液を用いて0.03～30mg/2mL/kgになるように懸濁液、または溶液を調製し、経口ゾンデを持ち用いて動物に経口投与する。投与1～5時間後、左右後肢の疼痛閾値を評価し、処置後疼痛閾値とする。下記の方法により%reversal値を計算し、化合物の鎮痛作用を比較する。
%reversal値　＝100×（手術側処置後疼痛閾値の対数―手術側処置前疼痛閾値の対数）／（ 偽手術側処置前疼痛閾値の対数－手術側処置前疼痛閾値の対数）
　評価（２）
　analgesiometerにより機械痛覚過敏に対する作用を評価する。手術２週間後、analgesiometerにより1秒当り16 gずつ刺激圧が増加するようにラット後肢を圧迫し、ラットが逃避行動を示した際の圧を疼痛閾値とする。左右の後肢について疼痛閾値を評価し、処置前疼痛閾値とする。手術側の疼痛閾値が60～90g、かつ偽手術側の疼痛閾値が100～175gの動物を採用する。なお、動物の訓練のため、処置前疼痛閾値測定前に同様の操作を実施する。採用した動物に被検物質を投与する。被検物質は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース液を用いて0.03～100 mg/2 mL/kgになるように懸濁液、または溶液を調製し、経口ゾンデを持ち用いて動物に経口投与する。投与1～5時間後、左右後肢の疼痛閾値を評価し、処置後疼痛閾値とする。下記の方法により%reversal値を計算し、化合物の鎮痛作用を比較する。
%reversal　＝100×（手術側処置後疼痛閾値―手術側処置前疼痛閾値）／（偽手術側処置前疼痛閾値－手術側処置前疼痛閾値）
試験例６　CYP3A4蛍光MBI試験
　CYP3A4蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現CYP3A4を用いて、7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（BFC）がCYP3A4酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（HFC）を生成する反応を指標として行う。
　反応条件は以下のとおり：基質、5.6μmol/L　7-BFC；プレ反応時間、0または30分;反応時間、15分;反応温度、25℃（室温）;CYP3A4含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時62.5pmol/mL、反応時6.25pmol/mL（10倍希釈時）；被検薬物濃度、1.56、3.125、6.25、12.5、25、50μmol/L（6点）。
　96穴プレートにプレ反応液としてK-Pi緩衝液（pH　7.4）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル:0.5　mol/L　Tris（トリスヒドロキシアミノメタン）=4:1を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、アセトニトリル:0.5　mol/L　Tris（トリスヒドロキシアミノメタン）=4:1を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である7-HFCの蛍光値を測定した（Ex=420nm、Em=535nm）。
　薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール（100%）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（%）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。ＩＣ５０値の差が5μmol/L以上の場合を(+)とし、3μmol/L以下の場合を(-)とする。
試験例７　CYP阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル－水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’‐水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価する。
　反応条件は以下のとおり：基質、0.5μmol/Lエトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100μmol/L　トルブタミド(CYP2C9)、50μmol/LS-メフェニトイン(CYP2C19)、5μmol/Lデキストロメトルファン(CYP2D6)、1μmol/Lテルフェナジン(CYP3A4);反応時間、15分;反応温度、37℃;酵素、プールドヒト肝ミクロソーム0.2mgタンパク質/mL;被検薬物濃度、1.0、5.0、10、20μmol/L(４点)。
　96穴プレートに反応溶液として、50mmol/LHepes緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液を添加することで反応を停止する。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量する。
　薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。
試験例８　FAT試験(Fluctuation Ames Test)
　凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella　typhimurium　TA98株、TA100株）20μLを10　mL液体栄養培地（2.5%Oxoid　nutrient　broth　No.2）に接種し37℃にて10時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10分間）して培養液を除去し、9mLのMicro　F緩衝液(K2HPO4：3.5g/L、KH2PO4：1g/L、(NH4)2SO4：1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25g/L、MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110mLのExposure培地(ビオチン：8μg/mL、ヒスチジン：0.2μg/mL、グルコース：8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2～3倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50　μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9mix90μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養する。被験物質を曝露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン：8μg/mL、ヒスチジン：0.2μg/mL、グルコース：8mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。
試験例９　溶解性試験
　化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定する。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、化合物溶液6μLをpH　6.8人工腸液（0.2mol/L　リン酸二水素カリウム試液　250mLに0.2mol/L　NaOH試液　118mL、水を加えて1000mLとした）594μLに添加する。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール/水=1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定する。
試験例１０　代謝安定性試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価する。
　ヒト肝ミクロソーム0.5mgタンパク質/mLを含む0.2mLの緩衝液（50mmol/L　tris-HCl　pH7.4、150mmol/L塩化カリウム、10mmol/L塩化マグネシウム）中で、１mmol/L　NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液の100μLに反応液50μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心する。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算する。
試験例１１　hERG試験
　本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ　ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　（ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討する。
　全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ　７０００Ａ、ＡｘｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｉｎｃ．）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－８０ｍＶの膜電位に保持し、－５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋４０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに－５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１３５　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：５．４ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ２ＰＯ４：０．３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ　ｖｅｒ．２、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価する。
試験例１２：代謝安定性試験
　調製したラット凍結保存肝細胞を用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価する。
　ラット凍結肝細胞1.0x106cells/mLを含むウイリアムE培地中で37℃、0、１あるいは2時間反応させる。反応後、反応液30 μＬにメタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液120 μＬを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心する。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算する。
試験例１３：蛋白結合試験
　各種血清を用いて、発明化合物の血清蛋白非結合率を測定する。
　反応条件は以下のとおり：評価法、平衡透析法；反応時間、２４時間；反応温度、３７℃；発明化合物濃度、２μｇ／ｍＬ。
　各種血清に検液を添加、攪拌し、上記化合物濃度の血清試料を調製する。平衡透析セルの一方に血清試料を、もう一方にリン酸緩衝生理食塩水 (ＰＢＳ)を加え、３７℃で２４時間平衡透析する。各セルから採取した試料中化合物量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定する。
試験例１４：バイオアベイラビリティ（ＢＡ）試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：ＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：ＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：所定の投与量で経口及び静脈内投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更有）
　経口投与　１ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）
　静脈内投与　０．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）
（４）投与液の調製：経口投与は懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群の投与量比およびＡＵＣ比から本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。
試験例１５：粉末溶解度試験
　適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ－１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ－２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ－２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ－２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。
製剤例
　以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１　錠剤
　　本発明化合物　　　　　　　　　１５ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
　　ステアリン酸カルシウム　　　　　３ｍｇ
　ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例２　カプセル剤
　　本発明化合物　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　１０ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇ
を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
製剤例３　顆粒剤
　　本発明化合物　　　　　　　　　　　３０ｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　２６５ｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　５ｇ
　よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
　一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体に対する拮抗作用を有し、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患または状態、例えば慢性疼痛、排尿障害、呼吸器疾患に対して有用であると考えられる。

Claims (34)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    　Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のイミノ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のグアニジル；
    　環Ａは、置換もしくは非置換の５～７員シクロアルカン、置換もしくは非置換の５～７員シクロアルケン、置換もしくは非置換の５～７員含窒素非芳香族複素環、置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換の５員もしくは６員芳香族複素環、または、
    置換もしくは非置換の５～７員シクロアルカン、置換もしくは非置換の５～７員シクロアルケン、置換もしくは非置換の５～７員含窒素非芳香族複素環、置換もしくは非置換のベンゼン、および、置換もしくは非置換の５員もしくは６員芳香族複素環から選択される、同一または異なる２個の環が縮合した環、ただし、環Ａは置換もしくは非置換のトリアジンではない；
    　Ｃは、炭素原子；
    　Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子；
    　Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルケニルオキシ；
    　Ｒ６は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
    　Ｒ１６は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシル；
    　Ｒ７は、
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、環Ｄは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン；
    　炭素原子ａおよび炭素原子ｂは、環Ｄを構成する炭素原子；
    　－Ｍ－は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ１０）－または－Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１０ｂ）－；
    　Ｒ１０は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシル；
    　Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルケニルオキシ；
    　環Ｂは、芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環または非芳香族複素環；
    　ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０～３の整数；
    　Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；
    　Ｒ９’は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ）で示される基、または、
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    で示される基は、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒ１は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシル）、
    　ｓ’’は、０～３の整数；
    　Ｒ９’’は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ）で示される基）
    で示される化合物
    （ただし、 
    （ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    であり、Ｒ７が、４－（６－メチル－３－ピリジル）オキシ－フェニル、４－（５-フルオロ－３－ピリジル）オキシ－フェニルまたは４－（５-フルオロ－６－メチル－３－ピリジル）オキシ－フェニルであり、Ｒ２ｂが、置換もしくは非置換のアミノである化合物、
    （ｉｉ）環Ａが、置換もしくは非置換のベンゼンであり、環Ｄが、置換もしくは非置換のピリミジンであり、Ｒ６が、非置換フェニルである化合物、
    （ｉｉｉ）環Ａが、置換もしくは非置換のシクロアルケンであり、環Ｄが、置換もしくは非置換のベンゼンである化合物、
    （ｉｖ）環Ａが、置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換のナフタレンであり、環Ｄが、置換もしくは非置換のベンゼンであり、Ｒ６が、非置換フェニルである化合物、
    （ｖ）環Ａが、置換もしくは非置換のベンゼンであり、Ｒ６が、２，６－ジ－tert－ブチル４－ヒドロキシフェニルである化合物、
    （ｖｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    であり、Ｒ７が、２－メチル－ベンゾチアゾール－６－イルであり、Ｒ２aが、置換アルキルである化合物、
    （ｖｉｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    であり、Ｒ７が、２－メチル－ベンゾチアゾール－６－イルであり、Ｒ１ｂが、水素原子または非置換アルキルであり、Ｒ２ｂが、水素原子、カルボキシ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換アルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである化合物、ならびに
    （ｖｉｉｉ）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    （式中、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｈはフェニル、Ａｃはアセチルを示す）で示される化合物を除く）
    またはその製薬上許容される塩。
  2. 　Ｒ７が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    （式中、環Ｄ、炭素原子ａ、炭素原子ｂ、－Ｍ－、環Ｂ、ｓ、ｓ’、Ｒ９およびＲ９’は、請求項１と同意義）
    で示される基である、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  3. 　環Ａが、置換もしくは非置換の６員シクロアルカン、置換もしくは非置換の６員シクロアルケン、置換もしくは非置換の６員含窒素非芳香族複素環、置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換の６員芳香族複素環、ただし、環Ａは置換もしくは非置換のトリアジンではなく、
    　ＣおよびＱ１は、隣接した環構成原子であり、
    　Ｒ６が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    （式中、＝Ｖ１－Ｖ２＝Ｖ３－Ｖ４＝Ｖ５－は、以下の（ｉ）～（ｐ）および（ｐ’）から選択されるいずれかの基：
    （ｉ）：＝Ｃ（ＲＡ'）－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（ＲＣ'）－；
    （ｊ）：＝Ｎ－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（ＲＣ'）－；
    （ｋ）：＝Ｃ（ＲＡ'）－Ｎ＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（ＲＣ'）－；
    （ｌ）：＝Ｃ（ＲＡ'）－Ｃ（ＲＡ）＝Ｎ－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（ＲＣ'）－；
    （ｍ）：＝Ｃ（ＲＡ'）－Ｎ＝Ｎ－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（ＲＣ'）－；
    （ｎ）：＝Ｎ－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｎ－；
    （ｏ）：＝Ｎ－Ｎ＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（ＲＣ'）－； 
    （ｐ）：＝Ｃ（ＲＡ'）－Ｎ＝Ｃ（ＲＢ）－Ｎ＝Ｃ（ＲＣ'）－；および
    （ｐ’）：＝Ｎ－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｎ＝Ｃ（ＲＣ'）－；
    　ＲＡ、ＲＡ'、ＲＢ、ＲＣおよびＲＣ’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ； 
    ＝Ｔ１－Ｔ２＝Ｔ３－Ｔ４－は、以下の（ｑ）～（ｔ）から選択されるいずれかの基：
    （ｑ）：＝Ｃ（ＲＤ’）－Ｃ（ＲＤ）＝Ｃ（ＲＥ）－Ｓ－；
    （ｒ）：＝Ｃ（ＲＤ’）－Ｃ（ＲＤ）＝Ｃ（ＲＥ）－Ｏ－；
    （ｓ）： ＝Ｎ－Ｃ（ＲＤ）＝Ｃ（ＲＥ）－Ｓ－；および
    （ｔ）：＝Ｎ－Ｃ（ＲＤ）＝Ｃ（ＲＥ）－Ｏ－；
    　ＲＤ、ＲＤ’およびＲＥは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ； 
    ＝Ｇ１－Ｇ２－Ｇ３＝Ｇ４－は、以下の（ｕ）～（ｘ）から選択されるいずれかの基：
    （ｕ）：＝Ｃ（ＲＦ’）－Ｓ－Ｃ（ＲＦ）－Ｃ（ＲＦ’’）－；
    （ｖ）：＝Ｃ（ＲＦ’）－Ｏ－Ｃ（ＲＦ）－Ｃ（ＲＦ’’）－；
    （ｗ）： ＝Ｃ（ＲＦ’）－Ｓ－Ｃ（ＲＦ）＝Ｎ－；および
    （ｘ）：＝Ｃ（ＲＦ’）－Ｏ－Ｃ（ＲＦ）＝Ｎ－；
    　ＲＦ、ＲＦ’およびＲＦ’’は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；
    Ｒ５０、Ｒ５０’、Ｒ５１、Ｒ５１’、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５４’、Ｒ５５、Ｒ５５’、Ｒ５６、Ｒ５６’、Ｒ５７、Ｒ５７’、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６２’、Ｒ６３およびＲ６３’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシ）
    で示される基である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  4. 　環Ａが、(i)置換もしくは非置換の６員含窒素非芳香族複素環、(ii)置換もしくは非置換のピリミジン、(iii)置換もしくは非置換のベンゼン、(iv)置換もしくは非置換のピラゾール、または、
    (v)置換もしくは非置換の５～７員含窒素非芳香族複素環、置換もしくは非置換のベンゼン、および、置換もしくは非置換の５員もしくは６員芳香族複素環から選択される、同一または異なる２個の環が縮合した環である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  5. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    で示される基が、
    　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    （式中、
    　Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｂ２、Ｒ３ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｂ２およびＲ５ｂ３は、それぞれ独立して、水素原子、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のイミノもしくは置換もしくは非置換のアミノ、または、Ｙ１ａとＹ１ｂ、および／もしくは、Ｙ２ａとＹ２ｂが一緒になって、オキソまたはチオキソを形成してもよく；
    　－Ｘ－は、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ（Ｒ２ａ）－：
    　Ｒ２ａおよびＲ２ａ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイル；
    　Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ１６は、請求項１と同意義；Ｒ６は、請求項３と同意義）
    で示される基である、請求項４に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  6. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    で示される基が、
    　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    （式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ａ２、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、およびＲ５ｂは、請求項５と同意義、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、およびＲ１６は、請求項１と同意義、Ｒ６は、請求項３と同意義）で示される基である、請求項５に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩。
  7. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    で示される基が、
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    （式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、請求項５と同意義、Ｒ６は、請求項３と同意義）で示される基である、請求項５に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩。
  8. 　－Ｒ２、－Ｒ２ａ、－Ｒ２ｂまたは－Ｒ２ｂ２が、式：－（Ｃ（Ｒ１１ｃ）（Ｒ１１ｄ））ｍ’－ＣＯＯＲ
    （式中、Ｒ１１ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルもしくは置換もしくは非置換のアルキニル；
    　Ｒ１１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルもしくは置換もしくは非置換のアルキニル；または、同一の炭素原子に結合するＲ１１ｃとＲ１１ｄが一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルカン、置換もしくは非置換のシクロアルケンもしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成し；
    　Ｒは水素または置換もしくは非置換のアルキル：
    　ｍ’は、１～４の整数）
    で示される基である、請求項１～７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  9. 　Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂまたはＲ２ｂ２が、非置換アルキルである、請求項１～７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  10. 　－Ｒ２、－Ｒ２ｂまたは－Ｒ２ｂ２が、
    　式：－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ））ｎ－Ｒ１３
    （式中、ｎは０から４の整数；Ｒ８ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；
    Ｒ１３は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のグアニジル）で示される基；
    　式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ（Ｒ８ａ’）（Ｒ８ｂ’））ｎ’－Ｒ１３’
    （式中、ｎ’は０から４の整数；Ｒ８ａ’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８ｂ’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；
    Ｒ１３’は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のグアニジル）で示される基；または、
    　式：－（Ｃ（Ｒ８ａ’’）（Ｒ８ｂ’’））ｎ’’－Ｒ１３’’
    （式中、ｎ’’は０から４の整数；Ｒ８ａ’’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ８ｂ’’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル；
    Ｒ１３’’は、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、シアノ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のグアニジル）
    で示される基である、請求項１～７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  11. 　Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、共に水素原子である、請求項１～６および８～１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  12. 　Ｒ６が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
    （式中、＝Ｖ１－Ｖ２＝Ｖ３－Ｖ４＝Ｖ５－は、請求項３と同意義）で示される基である、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  13. 　Ｒ６が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
    （式中、＝Ｖ１－Ｖ２＝Ｖ３－Ｖ４＝Ｖ５－は、（ｉ）：＝Ｃ（ＲＡ'）－Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）－Ｃ（ＲＣ）＝Ｃ（ＲＣ'）－；
    　ＲＡ、ＲＡ'、ＲＢ、ＲＣおよびＲＣ'は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、またはアルキルシリルアルキニル）で示される基である、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  14. 　Ｒ１６が、水素原子である、請求項１～６および８～１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  15. 　ｓ’が、１～２の整数であり、Ｒ９’の少なくとも一つが、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  16. 　ｓ’が、１であり、Ｒ９’が、ハロゲン、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  17. 　ｓ’が０である、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  18. 　環Ｂが、芳香族複素環である、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  19. 　環Ｂが、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、フラン、チオフェン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジンまたはベンズオキサゾールである、請求項１～１８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  20. 　環Ｂが、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジンである、請求項１～１８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  21. 　－Ｍ－が、－Ｏ－である、請求項１～２０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  22. 　環Ｄが、ベンゼンである、請求項１～２１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  23. 　環Ｄ上の炭素原子ａと炭素原子ｂが、（１，４）の位置関係である、請求項１～２２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  24. 　ｓが、１または２であり、少なくとも一つのＲ９が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルケニルである、請求項１～２３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  25. 　ｓが０である、請求項１～２３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  26. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
    で示される基が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
    （式中、－Ｍ－は、請求項１と同意義；Ｒ９は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキル；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮ；ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、同時にＮではない）で示される基である、請求項１～２１、または２３～２５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  27. 　Ｒ７が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
    （式中、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
    で示される基が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
    で示される基；
    　ｓ’’は、０～２の整数；
    　Ｒ９’’は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニル）
    で示される基である、請求項１～２１、２４および２５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  28. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
    （式中、
    　Ｒ２ｂは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイル；
    　ＲＡ、ＲＡ’、ＲＢ、ＲＣおよびＲＣ’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、またはアルキルシリルアルキニル；
    　環Ｂは、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン；
    　ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０～３の整数；
    　Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
    　Ｒ９’は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである）
    で示される、請求項１～９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  29. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
    （式中、
    　Ｒ２ｂは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイル；
    　ＲＡ、ＲＡ’、ＲＢ、ＲＣおよびＲＣ’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、またはアルキルシリルアルキニル；
    　環Ｂは、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン；
    ただし、Ｒ２ｂがアミノまたは置換されていてもよいアシルで置換されたアミノである場合、環Ｂはピリジンでなく；
    　ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０～３の整数；
    　Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
    　Ｒ９’は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである）
    で示される、請求項１～９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  30. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
    （式中、環Ｄは、ベンゼンまたはピリジン；
    　炭素原子ａおよび炭素原子ｂは、環Ｄを構成する炭素原子；
    　Ｒ２aは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のカルバモイル；
    　ＲＡ、ＲＡ’、ＲＢ、ＲＣおよびＲＣ’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、またはアルキルシリルアルキニル；
    　環Ｂは、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン；
    ただし、Ｒ２aが非置換アルキルであるとき、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
    ではなく；
    　ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０～３の整数；
    　Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
    　Ｒ９’は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである）
    で示される、請求項１～９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  31. 　請求項１～３０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
  32. 　Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体拮抗作用を有する請求項３１記載の医薬組成物。
  33. 　Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  34. 　請求項１～３０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療および／または予防方法。
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