KR20220163399A - 동통 치료용 의약 - Google Patents
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Abstract
신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통, 및 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군을 치료하기 위한 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 안타고니스트를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통, 및 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군을 치료 및/또는 예방하기 위한, 의약 조성물.
식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통, 및 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군을 치료 및/또는 예방하기 위한, 의약 조성물.
Description
본 발명은, P2X 수용체, 특히 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체가 관여하는 질환의 치료에 관한 것이다. 특히, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통, 및 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군을 치료하기 위한, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 안타고니스트를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
아데노신 3인산(ATP)은, 세포 내에 있어서의 에너지원이나 인산화 기질로서 알려져 있다. 한편, 세포 외에 있어서의 정보 전달 물질로서도 작용한다는 것도 알려져 있다. 또, ATP는, 세포의 손상, 염증, 침해 자극, 혈중 산소 농도의 저하 등 다양한 자극에 의해 세포 밖으로 방출된다는 것, 다른 신경 전달 물질과 함께 일차 감각 신경 종말로부터 세포 밖으로 방출된다는 것이 알려져 있다. 세포 밖으로 방출된 ATP는, ATP 수용체를 통해서 각종의 세포 외 정보 전달을 행한다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2).
ATP 수용체는, 이온 채널형의 P2X 패밀리와 G 단백질 공액형의 P2Y 패밀리로 대별된다. P2X 수용체 패밀리로는 7종류의 서브타입이 보고되어 있고, 호모3량체 또는 다른 P2X 서브타입과의 헤테로3량체를 형성하여 비선택적 양이온 채널로서 기능한다(비특허문헌 3).
ATP가 통증을 야기한다는 것은 이미 알려져 있고, 인간이나 동물에게 국소 투여하면 통증을 야기하는 것(비특허문헌 4), 또 P2X3의 녹아웃이나 녹다운 기술을 이용한 연구에 의해, P2X3 수용체는 만성 동통의 전달에 관여하고 있는 것이 나타났다. P2X3 수용체는 말초 감각 신경 특이적으로 발현되어, 호모복합체 또는 P2X2와의 헤테로복합체(P2X2/3)를 형성한다(비특허문헌 5).
그 후, P2X3 및 P2X2/3 수용체에 특이적인 길항제로서 A-317491로 칭하는 화합물이 보고되었다. A-317491은, 다음 식:
으로 표시되는 트라이치환-N-[(1S)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-타프탈렌일]벤즈아마이드 유도체이며(특허문헌 1), P2X3 및 P2X2/3 수용체에 대해서 길항 활성을 나타내고, 래트의 신경 장애성 동통 모델, 및 염증성 동통 모델에 있어서 진통 작용을 나타낸 것이 보고되어 있다(비특허문헌 6 및 7). 이것은, P2X3 또는 P2X2/3 수용체를 통해서 통각이 전달되는 것, 그리고 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물이 진통약으로서 유용한 것을 나타내고 있다.
한편, 비특허문헌 8에는, P2X3 수용체가 슬관절에 투사하는 신경에 발현되고 있는 것이 보고되어 있고, P2X3 및 P2X2/3 안타고니스트인 AF-219(MK-7264, Gefapixant)의 래트의 변형성 슬관절증 모델에 있어서 진통 작용을 나타낸 것이 보고되어 있다.
또한, ClinicalTrials.gov에는, AF-219(MK-7264, Gefapixant)의 치험 프로토콜 및 그 결과가 다수 등록되어 있고, 예를 들면, 식별 번호 NCT01554579에는, 171명의 변형성 슬관절증 환자를, 플라세보 또는 300mg의 AF-219의 1일 2회 경구 투여군에 무작위화 할당하여, 4주간까지 매주의 치료 효과를 확인한 결과가 공표되어 있다. 투여 전 NPRS가 6.8에 비해서, gefapixant 투여군은 4주 투여 후 4.9로 감소했다(Procebo군은 6.7에서 5.3으로 감소).
또, 식별 번호 NCT01569438에는, 74명의 간질성 방광염/방광통 증후군의 환자를, 플라세보 또는 AF-219(50mg부터 300mg까지 점증)의 1일 2회 경구 투여군에 무작위화 할당하여, 4주간 후의 치료 효과를 확인한 결과가 공표되어 있고, 진통 효과가 보고되어 있다. 투여 전 NPRS가 6.2에 비해서, gefapixant 투여군은 투여 후 3.3으로 감소했다(Procebo군은 6.4에서 4.5로 감소).
또, P2X3 수용체가 췌장에 투사하는 신경에 발현되고 있어, P2X3 수용체 저해제인 A-317491이 췌염에 수반되는 통증을 억제시키는 것으로부터, P2X3 수용체가 췌염에 수반되는 통증에 관여하고 있는 것이 시사되어 있다(비특허문헌 9).
게다가, P2X3 수용체가 자궁 내막의 신경에 발현되고 있어(비특허문헌 10), P2X3 수용체 저해제인 A-317491이 통증을 억제시키는 것 등으로부터, P2X3 수용체가 자궁 내막증에 수반되는 통증에 관여하고 있는 것이 시사되어 있다(비특허문헌 11). 이 보고는, P2X3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물이, 자궁 내막증에 수반되는 통증의 치료에 있어서 유용할 가능성을 시사하고 있다.
특허문헌 2∼5에는, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 안타고니스트 활성을 나타내는 화합물이 다수 개시되어 있고, 예를 들면, 신경 장애성 동통 등의 통증의 치료에 유효하다고 기재되어 있다. 또한, 특허문헌 3∼5에는, Seltzer 모델에 의한 약효 평가에 의해, 진통 작용이 확인된 화합물이 기재되어 있지만, 신경 장애성 동통(예를 들면, 당뇨병성 신경 장애성 동통), 침해 수용성 동통(예를 들면, 염증성 동통, 변형성 슬관절통, 암성 동통) 및 내장통(예를 들면, 방광염통, 암성 동통, 자궁 내막증에 수반되는 동통)의 진통 작용에 대해서는 기재되어 있지 않다. 나아가서는, 특허문헌 3에는, 래트 방광염 모델에 의한 약효 평가에 있어서, 배뇨 기능(배뇨 간격 및 배뇨량)이 개선된 것이 기재되어 있지만, 방광염에 수반되는 통증에 대한 진통 작용에 대해서는 기재되어 있지 않다. 또한, 특허문헌 6에는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통, 및 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군에 대한 효과에 대해서는 기재되어 있지 않다.
J. Physiology 2003년, 554권, 2호, p. 301-308
J. Physiology 2003년, 553권, 3호, p. 683-694
Pflungers Arch Eur J physiol 2006년, p. 452, 513-537
Neuroscientist 2005년, 제11권, p. 345-356
Mol Neurobiol 2007; 36: 165-83
Expert Opin. Ther. Patens 2006년 16권, 8호, p. 1113-1127
PNAS 2002년, 99권, 26호, p. 17179-17184
Purinergic Signal. 2012년 8권, p. 3-26
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2015년, 308권, p. 710-719
PLoS ONE 2017년, 12권, 9호
International Journal of Nanomedicine 2017년, 12권, 8171-8183
본 발명의 과제는, 우수한 P2X3 수용체 안타고니스트 활성을 가져, 동통 치료, 및 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군 치료를 위한 의약 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 검토를 거듭한 결과, 특허문헌 5에 기재된 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 안타고니스트 중, 특정한 화합물이 우수한 P2X3 수용체 안타고니스트 활성을 가져, 신경 장애성 동통(예를 들면, 당뇨병성 신경 장애성 동통), 침해 수용성 동통(예를 들면, 염증성 동통, 변형성 슬관절통, 암성 동통) 및 내장통(예를 들면, 방광염통, 암성 동통, 자궁 내막증에 수반되는 동통)에 대한 진통 작용을 갖는 것, 및 배뇨 간격의 연장 및 그에 수반되어 배뇨량이 증가하는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은, 이하의 항목(1)∼(8), (8-a)∼(8-z), (9), (9-a)∼(9-d), (10)∼(17), (17-a)∼(17-z), (18), (18-a)∼(18-d), (19)∼(26), (26-a)∼(26-z), (27), (27-a)∼(27-d), (28)∼(35), (35-a)∼(35-z), (36), (36-a)∼(36-d)에 관한 것이다.
(1)
식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통을 치료, 완화 및/또는 예방하기 위한, 의약 조성물.
(2)
신경 장애성 동통이 말초성 신경 장애성 동통인, 상기 항목(1)에 기재된 의약 조성물.
(3)
신경 장애성 동통이 당뇨병성 신경 장애성 동통, 수술후 신경 장애성 동통 또는 암성 동통인, 상기 항목(1) 또는 (2)에 기재된 의약 조성물.
(4)
신경 장애성 동통이 당뇨병성 신경 장애성 동통인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(5)
침해 수용성 동통이 염증성 동통, 변형성 슬관절통 또는 암성 동통인, 상기 항목(1)에 기재된 의약 조성물.
(6)
내장통이 방광염통, 암성 동통 또는 자궁 내막증에 수반되는 동통인, 상기 항목(1)에 기재된 의약 조성물.
(7)
내장통이 방광염통인, 상기 항목(1) 또는 (6)에 기재된 의약 조성물.
(8)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-a)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-b)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-c)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-d)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-e)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-f)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-g)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-h)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 200mg∼300mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-i)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-j)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-k)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-l)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-m)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-n)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-o)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼200mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-p)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼200mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-q)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼200mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-r)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-s)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 200mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-t)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-u)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-v)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-w)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-x)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-y)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8-z)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(9)
1일에 1회 투여되는, 상기 항목(1)∼(8) 및 (8-a)∼(8-z) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(9-a)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1)∼(8), (8-a)∼(8-z) 및 (9) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(9-b)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1)∼(8), (8-a)∼(8-z) 및 (9) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(9-c)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1)∼(8), (8-a)∼(8-z) 및 (9) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(9-d)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(1)∼(8), (8-a)∼(8-z) 및 (9) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(10)
신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법으로서, 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방을 필요로 하는 개체에게 투여하는 공정을 포함하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(11)
신경 장애성 동통이 말초성 신경 장애성 동통인, 상기 항목(10)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(12)
신경 장애성 동통이 당뇨병성 신경 장애성 동통, 수술후 신경 장애성 동통 또는 암성 동통인, 상기 항목(10) 또는 (11)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(13)
신경 장애성 동통이 당뇨병성 신경 장애성 동통인, 상기 항목(10)∼(12) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(14)
침해 수용성 동통이 염증성 동통, 변형성 슬관절통 또는 암성 동통인, 상기 항목(10)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(15)
내장통이 방광염통, 암성 동통 또는 자궁 내막증에 수반되는 동통인, 상기 항목(10)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(16)
내장통이 방광염통인, 상기 항목(10) 또는 (15)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(10)∼(16) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-a)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-b)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-c)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-d)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-e)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-f)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-g)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-h)
1일당의 유효 성분의 투여량이 200mg∼300mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-i)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-j)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-k)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-l)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-m)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-n)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-o)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼200mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-p)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼200mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-q)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼200mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-r)
1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-s)
1일당의 유효 성분의 투여량이 200mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-t)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-u)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-v)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-w)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-x)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-y)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(17-z)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(10)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(18)
1일에 1회 투여되는, 상기 항목(10)∼(17) 및 (17-a)∼(17-z) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(18-a)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(10)∼(17), (17-a)∼(17-z) 및 (18) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(18-b)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(10)∼(17), (17-a)∼(17-z) 및 (18) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(18-c)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(10)∼(17), (17-a)∼(17-z) 및 (18) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(18-d)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(10)∼(17), (17-a)∼(17-z) 및 (18) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(19)
신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.
(20)
신경 장애성 동통이 말초성 신경 장애성 동통인, 상기 항목(19)에 기재된 사용.
(21)
신경 장애성 동통이 당뇨병성 신경 장애성 동통, 수술후 신경 장애성 동통 또는 암성 동통인, 상기 항목(19) 또는 (20)에 기재된 사용.
(22)
신경 장애성 동통이 당뇨병성 신경 장애성 동통인, 상기 항목(19)∼(21) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(23)
침해 수용성 동통이 염증성 동통, 변형성 슬관절통 또는 암성 동통인, 상기 항목(19)에 기재된 사용.
(24)
내장통이 방광염통, 암성 동통 또는 자궁 내막증에 수반되는 동통인, 상기 항목(19)에 기재된 사용.
(25)
내장통이 방광염통인, 상기 항목(19) 또는 (24)에 기재된 사용.
(26)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(19)∼(25) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-a)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-b)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-c)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-d)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-e)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-f)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-g)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-h)
1일당의 유효 성분의 투여량이 200mg∼300mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-i)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-j)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-k)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-l)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-m)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-n)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-o)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼200mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-p)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼200mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-q)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼200mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-r)
1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-s)
1일당의 유효 성분의 투여량이 200mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-t)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-u)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-v)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-w)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-x)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-y)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(26-z)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(19)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(27)
1일에 1회 투여되는, 상기 항목(19)∼(26) 및 (26-a)∼(26-z) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(27-a)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(19)∼(26), (26-a)∼(26-z) 및 (27) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(27-b)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(19)∼(26), (26-a)∼(26-z) 및 (27) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(27-c)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(19)∼(26), (26-a)∼(26-z) 및 (27) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(27-d)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(19)∼(26), (26-a)∼(26-z) 및 (27) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(28)
신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방을 위해서 사용하는, 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(29)
신경 장애성 동통이 말초성 신경 장애성 동통인, 상기 항목(28)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(30)
신경 장애성 동통이 당뇨병성 신경 장애성 동통, 수술후 신경 장애성 동통 또는 암성 동통인, 상기 항목(28) 또는 (29)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(31)
신경 장애성 동통이 당뇨병성 신경 장애성 동통인, 상기 항목(28)∼(30) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(32)
침해 수용성 동통이 염증성 동통, 변형성 슬관절통 또는 암성 동통인, 상기 항목(28)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(33)
내장통이 방광염통, 암성 동통 또는 자궁 내막증에 수반되는 동통인, 상기 항목(28)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(34)
내장통이 방광염통인, 상기 항목(28) 또는 (33)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(28)∼(34) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-a)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-b)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-c)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-d)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-e)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-f)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-g)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-h)
1일당의 유효 성분의 투여량이 200mg∼300mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-i)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-j)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-k)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-l)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-m)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-n)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-o)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼200mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-p)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼200mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-q)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼200mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-r)
1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-s)
1일당의 유효 성분의 투여량이 200mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-t)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-u)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-v)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-w)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-x)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-y)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35-z)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(28)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(36)
1일에 1회 투여되는, 상기 항목(28)∼(35) 및 (35-a)∼(35-z) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(36-a)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(28)∼(35), (35-a)∼(35-z) 및 (36) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(36-b)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(28)∼(35), (35-a)∼(35-z) 및 (36) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(36-c)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(28)∼(35), (35-a)∼(35-z) 및 (36) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(36-d)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(28)∼(35), (35-a)∼(35-z) 및 (36) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
또, 본 발명은, 이하의 항목(101), (102), (102-a)∼(102-z), (103), (103-a)∼(103-d), (104), (105), (105-a)∼(105-z), (106), (106-a)∼(106-d), (107), (108), (108-a)∼(108-z), (109), (109-a)∼(109-d), (110), (111), (111-a)∼(111-z), (112) 및 (112-a)∼(112-d)에 관한 것이다.
(101)
식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군을 치료, 완화 및/또는 예방하기 위한, 의약 조성물.
(102)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(101)에 기재된 의약 조성물.
(102-a)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-b)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-c)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-d)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-e)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-f)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-g)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-h)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 200mg∼300mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-i)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-j)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-k)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-l)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-m)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-n)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-o)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼200mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-p)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼200mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-q)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼200mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-r)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-s)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 200mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-t)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-u)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-v)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-w)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-x)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-y)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(102-z)
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(101) 또는 (102)에 기재된 의약 조성물.
(103)
1일에 1회 투여되는, 상기 항목(101), (102) 및 (102-a)∼(102-z) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(103-a)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(101), (102), (102-a)∼(102-z) 및 (103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(103-b)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(101), (102), (102-a)∼(102-z) 및 (103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(103-c)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(101), (102), (102-a)∼(102-z) 및 (103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(103-d)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(101), (102), (102-a)∼(102-z) 및 (103) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(104)
간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방 방법으로서, 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방을 필요로 하는 개체에게 투여하는 공정을 포함하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(104)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-a)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-b)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-c)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-d)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-e)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-f)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-g)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-h)
1일당의 유효 성분의 투여량이 200mg∼300mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-i)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-j)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-k)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-l)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-m)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-n)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-o)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼200mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-p)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼200mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-q)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼200mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-r)
1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-s)
1일당의 유효 성분의 투여량이 200mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-t)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-u)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-v)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-w)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-x)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-y)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(105-z)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(104) 또는 (105)에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(106)
1일에 1회 투여되는, 상기 항목(104), (105) 및 (105-a)∼(105-z) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(106-a)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(104), (105), (105-a)∼(105-z) 및 (106) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(106-b)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(104), (105), (105-a)∼(105-z) 및 (106) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(106-c)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(104), (105), (105-a)∼(105-z) 및 (106) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(106-d)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(104), (105), (105-a)∼(105-z) 및 (106) 중 어느 하나에 기재된 치료, 완화 및/또는 예방 방법.
(107)
간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.
(108)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(107)에 기재된 사용.
(108-a)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-b)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-c)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-d)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-e)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-f)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-g)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-h)
1일당의 유효 성분의 투여량이 200mg∼300mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-i)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-j)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-k)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-l)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-m)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-n)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-o)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼200mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-p)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼200mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-q)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼200mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-r)
1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-s)
1일당의 유효 성분의 투여량이 200mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-t)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-u)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-v)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-w)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-x)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-y)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(108-z)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(107) 또는 (108)에 기재된 사용.
(109)
1일에 1회 투여되는, (107), (108) 및 (108-a)∼(108-z) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(109-a)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(107), (108), (108-a)∼(108-z) 및 (109) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(109-b)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(107), (108), (108-a)∼(108-z) 및 (109) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(109-c)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(107), (108), (108-a)∼(108-z) 및 (109) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(109-d)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(107), (108), (108-a)∼(108-z) 및 (109) 중 어느 하나에 기재된 사용.
(110)
간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방을 위해서 사용하는, 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 상기 항목(110)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-a)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼300mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-b)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼300mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-c)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼300mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-d)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼300mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-e)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼300mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-f)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼300mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-g)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼300mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-h)
1일당의 유효 성분의 투여량이 200mg∼300mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-i)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼150mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-j)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg∼150mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-k)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg∼150mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-l)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼150mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-m)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg∼150mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-n)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼150mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-o)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg∼200mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-p)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg∼200mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-q)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg∼200mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-r)
1일당의 유효 성분의 투여량이 300mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-s)
1일당의 유효 성분의 투여량이 200mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-t)
1일당의 유효 성분의 투여량이 150mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-u)
1일당의 유효 성분의 투여량이 100mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-v)
1일당의 유효 성분의 투여량이 70mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-w)
1일당의 유효 성분의 투여량이 50mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-x)
1일당의 유효 성분의 투여량이 30mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-y)
1일당의 유효 성분의 투여량이 20mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(111-z)
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg인, 상기 항목(110) 또는 (111)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(112)
1일에 1회 투여되는, (110), (111) 및 (111-a)∼(111-z) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(112-a)
식후에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(110), (111), (111-a)∼(111-z) 및 (112) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(112-b)
취침 전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(110), (111), (111-a)∼(111-z) 및 (112) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(112-c)
식전에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(110), (111), (111-a)∼(111-z) 및 (112) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(112-d)
식간에 1일 1회 투여되는, 상기 항목(110), (111), (111-a)∼(111-z) 및 (112) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
신경 장애성 동통은, 말초성 신경 장애성 동통, 당뇨병성 신경 장애성 동통, 수술후 신경 장애성 동통, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 신경 장애성 요통 및 암성 동통을 포함한다.
신경 장애성 동통은, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 신경 장애성 요통, 좌골 신경통, 경추증에 수반되는 신경 장애성 동통, 요부 척주관 협착증에 수반되는 통증, 경추증성 신경근증에 수반되는 통증, 환지통, 복합성 국소 동통 증후군을 포함한다.
신경 장애성 동통의 발현 부위로서는, 허리, 발, 목, 어깨, 팔, 둔부, 안면 등을 들 수 있다. 신경 장애성 동통은, 신경, 척수 또는 뇌의 손상이나 기능 장애에 의해 일어나는 통증이며, 원인으로서는, 신경의 압박(예: 종양, 추간판 파열, 또는 손목의 신경의 압박(수근간 증후군을 야기한다))에 의한 것을 들 수 있다.
또한, 다른 원인으로서는 신경의 손상을 들 수 있고, 전신에 영향을 미치는 병기(당뇨병 등), 몸의 일부에 영향을 미치는 병기(대상포진 등)를 들 수 있다.
나아가서는, 신경 장애성 동통은, 유방의 제거(유방 절제술) 또는 폐의 수술(개흉 수술) 후에 생기는 통증을 포함한다.
말초 신경부터 대뇌에 이르기까지의 침해 정보 전달 경로 중 어느 것에 병변이나 질환이 존재하면, 말초 신경 종말 상의 침해 수용기의 흥분이 없어도 척수 후각 신경 세포 이상의 신경계에서 신경 응답의 과민성이 발현되어, 통각 과민이나 알로디니아, 자발통이 출현하고, 이와 같은 신경 응답의 과민성이 신경 장애성 동통이라고 생각되고 있어, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물은, 전술한 통증에 대해서 유효성을 나타낸다.
침해 수용성 동통은, 염증성 동통, 변형성 슬관절통, 관절 류머티즘에 수반되는 관절통 및 암성 동통을 포함한다.
내장통은 방광염통, 암성 동통 및 자궁 내막증에 수반되는 동통을 포함한다.
방광염통은, 간질성 방광염에 수반되는 동통, 단순성 방광염에 수반되는 동통, 복잡성 방광염에 수반되는 동통, 낭포성 방광염에 수반되는 동통, 진균성 방광염에 수반되는 동통을 포함한다.
방광염통은, 배뇨 시에 수반되는 동통(배뇨통)을 포함한다.
또한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물은, 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방에 유효하다.
방광통 증후군이란, 방광에 관련되는 불쾌한 지각(동통, 압박감, 불쾌감)으로, 하부 요로 증상을 수반하고, 감염이나 다른 확인할 수 있는 원인을 결여한 것을 의미한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg 투여하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg 함유하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg 투여하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg 함유하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg 함유하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg 투여하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg 함유하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg 함유하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg 투여하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg 함유하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg 함유하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg 투여하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg 함유하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg 함유하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg 투여하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg 함유하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg 투여하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg 함유하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg 투여하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg 함유하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg 함유하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg 투여하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg 함유하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg 함유하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg 투여하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg 함유하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg 함유하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg 투여하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg 함유하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg 함유하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg 투여하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg 함유하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg 투여하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg 함유하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg 투여하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg 함유하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg 함유하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg 투여하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg 함유하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg 함유하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg 투여하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg 함유하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg 함유하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg 투여하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg 함유하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg 함유하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg 투여하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg 함유하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 투여하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 함유하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 투여하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 함유하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 함유하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 투여하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 함유하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 함유하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 투여하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 함유하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 함유하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 투여하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 함유하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 함유하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 투여하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg 함유하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg 투여하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg 함유하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg 투여하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg 함유하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg 함유하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg 투여하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg 함유하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg 함유하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg 투여하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg 함유하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg 함유하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg 투여하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg 함유하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg 함유하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg 투여하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg 함유하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg 투여하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg 함유하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg 투여하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg 함유하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg 함유하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg 투여하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg 함유하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg 함유하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg 투여하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg 함유하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg 함유하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg 투여하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg 함유하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg 함유하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg 투여하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg 함유하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 투여하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 함유하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 투여하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 함유하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 함유하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 투여하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 함유하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 함유하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 투여하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 함유하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 함유하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 투여하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 함유하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 함유하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 투여하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg 함유하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 200mg 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 200mg 투여하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 200mg 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 200mg 함유하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 200mg 투여하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 200mg 함유하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 200mg 함유하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 200mg 투여하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 200mg 함유하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 200mg 함유하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 200mg 투여하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 200mg 함유하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 200mg 함유하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 200mg 투여하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 200mg 함유하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 200mg 함유하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 200mg 투여하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 200mg 함유하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 투여하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 함유하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 투여하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 함유하는, 말초성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 함유하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 투여하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 함유하는, 당뇨병성 신경 장애성 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 함유하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 투여하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 함유하는, 방광염통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 함유하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 투여하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 함유하는, 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 함유하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 투여하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방 방법을 포함한다.
하나의 실시형태로서, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 300mg 함유하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함한다.
본 발명에서 이용되는 식(I)로 표시되는 화합물은, 동통의 치료에 유효하다는 우수한 효과를 발휘하는 것이다. 또한, 식(I)로 표시되는 화합물은, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료에 유효하다는 우수한 효과를 발휘하는 것이다.
도 1은 아세트산 유발 배뇨 장애 모델에 있어서의, 배뇨 간격에 대한 효과를 나타낸다. 투여 전(Pre)을 100%로 하고, 식(I)로 표시되는 화합물 투여 후의 변화율을 나타낸다.
도 2는 아세트산 유발 배뇨 장애 모델에 있어서의, 1회 배뇨량에 대한 효과를 나타낸다. 투여 전(Pre)을 100%로 하고, 식(I)로 표시되는 화합물 투여 후의 변화율을 나타낸다.
도 2는 아세트산 유발 배뇨 장애 모델에 있어서의, 1회 배뇨량에 대한 효과를 나타낸다. 투여 전(Pre)을 100%로 하고, 식(I)로 표시되는 화합물 투여 후의 변화율을 나타낸다.
「로 이루어진다」라는 용어는, 구성 요건만을 갖는 것을 의미한다. 「포함한다」라는 용어는, 구성 요건으로 한정되지 않고, 기재되어 있지 않은 요소를 배제하지 않는 것을 의미한다.
이하, 본 발명에 대하여 실시형태를 나타내면서 설명한다. 본 명세서의 전체에 걸쳐, 단수형의 표현은, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 단수형의 관사(예를 들면, 영어의 경우는 「a」, 「an」, 「the」 등)는, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것이 이해되어야 한다.
또한, 본 명세서에 있어서 사용되는 용어는, 특별히 언급하지 않는 한, 당 상기 분야에서 통상 이용되는 의미로 이용되는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서 중에서 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 기술 용어는, 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모순되는 경우, 본 명세서(정의를 포함시켜)가 우선한다.
본 발명의 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통을 치료, 완화 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물, 및 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군을 치료, 완화 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물은, 유효 성분으로서 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물인 것을 특징으로 한다. 한편, 본 명세서에 있어서, 본 발명의 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통을 치료, 완화 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물을 신경 장애성 동통 치료제, 완화제 및/또는 예방제, 침해 수용성 동통 치료제, 완화제 및/또는 예방제, 또는, 내장통 치료제, 완화제 및/또는 예방제라고도 한다. 또한, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군을 치료, 완화 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물을 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료제, 완화제 및/또는 예방제라고도 한다.
본 발명에서 이용되는 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 그들의 용매화물이어도 된다.
식(I)로 표시되는 화합물은, (2S)-3-(3-[(4-Chlorophenyl)methyl]-2,6-dioxo-4-{[4-(pyridin-2-yloxy)phenyl]amino}-3,6-dihydro-1,3,5-triazin-1(2H)-yl)-2-methyl-propanoic acid이며, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 안타고니스트 활성을 갖는다. 또한, 식(I)로 표시되는 화합물은, 이하와 같은 호변이성체를 포함한다.
식(I)로 표시되는 화합물은, 공지된 방법, 예를 들면, 국제 공개 제2014/200078호 팸플릿 및 국제 공개 제2012/020749호 팸플릿에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.
본 명세서에 있어서 「제약상 허용되는 염」으로서는, 염기성 염으로서, 예를 들면, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 바륨염 등의 알칼리 토류 금속염; 아연염, 철염 등의 전이 금속염; 마그네슘염; 암모늄염; 트라이메틸아민염, 트라이에틸아민염, 다이사이클로헥실아민염, 에탄올아민염, 다이에탄올아민염, 트라이에탄올아민염, 에틸렌다이아민염, 메글루민염, 프로카인염 등의 지방족 아민염; N,N-다이벤질에틸렌다이아민 등의 아르알킬아민염; 피리딘염, 피콜린염, 퀴놀린염, 아이소퀴놀린염 등의 방향족 헤테로환 아민염; 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염, 벤질트라이메틸암모늄염, 벤질트라이에틸암모늄염, 벤질트라이뷰틸암모늄염, 메틸트라이옥틸암모늄염, 테트라뷰틸암모늄염 등의 제4급 암모늄염; 아르기닌염, 리신염 등의 염기성 아미노산염 등을 들 수 있다. 산성 염으로서는, 예를 들면, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염, 탄산수소염, 브로민화수소산염, 아이오딘화수소산염, 과염소산염 등의 무기산염; 폼산염, 아세트산염, 프로피온산염, 트라이플루오로아세트산염, 시트르산염, 락트산염, 타타르산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 만델산염, 글루타르산염, 말산염, 벤조산염, 프탈산염, 아스코브산염 등의 유기산염; 메테인설폰산염, 에테인설폰산염, 아이세싸이온산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등의 설폰산염; 아스파트산염, 글루탐산염 등의 산성 아미노산염 등을 들 수 있다.
용매화물은, 임의의 수의 유기 용매 분자를 배위하는 유기 용매화물 및 임의의 수의 물 분자를 배위하는 수화물을 포함한다. 본 명세서에 있어서의 「용매화물」로서는, 상기 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물을 의미하고, 예를 들면, 일용매화물, 이용매화물, 일수화물, 이수화물 등을 들 수 있다.
한편, 제약상 허용되는 염 및 용매화물은, 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다.
또한, 그 밖의 제제 원료로서, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 감미제, 교미제, 방부제, 킬레이트제, 항산화제, 청량화제, 코팅제, 안정화제, 유동화제, 점조제, 용해 보조제, 증점제, 완충제, 향료, 착색제, 흡착제, 습윤제, 방습제, 대전 방지제, 가소제, 소포제, 계면활성제, 유화제 등의 첨가제를 함유해도 된다. 구체적으로는, 결합제(예를 들면, 옥수수 전분 등), 충전제(예를 들면, 락토스, 미(微)결정성 셀룰로스 등), 붕괴제(예를 들면, 전분 글라이콜산 나트륨 등), 활택제(예를 들면, 스테아르산 마그네슘 등) 등을 들 수 있다. 이들의 함유량은 특별히 한정되지 않는다.
본 발명의 만성 해수의 치료를 위한 의약 조성물은, 당업자에게 공지된 방법에 따라, 조제할 수 있다. 또한, 치료제의 형상이나 크기도 특별히 한정은 없지만, 경구용 제제가 바람직하고, 그 중에서도 고형 제제가 보다 바람직하다. 고형 제제의 제형으로서는, 정제(구강내 속(速)붕해정, 저작 가능정, 발포정, 젤리상 드롭제 등을 포함한다), 트로키제, 과립제, 환제, 산제(세립제를 포함한다), 캡슐제(경캡슐제, 연캡슐제를 포함한다) 등을 예시할 수 있다. 또한 이들을 조제함에 있어서, 공지된 방법에 의해 코팅 처리를 행해도 된다.
본 발명의 의약 조성물은, 경구적, 비경구적의 어느 방법으로도 투여할 수 있다. 비경구 투여의 방법으로서는, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이, 질내 투여 등을 들 수 있다.
경구 투여의 경우는 통상적 방법에 따라, 내용 고형 제제(예를 들면, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제 등), 내용 액제(예를 들면, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나아데제, 주정제, 방향수제, 엑기스제, 탕제, 틴크제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로 조제하여 투여하면 된다. 정제는, 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 버컬정, 추어블정 또는 구강내 붕괴정이어도 되고, 산제 및 과립제는 드라이 시럽이어도 되고, 캡슐제는, 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제여도 된다.
비경구 투여의 경우는, 주사제, 점적제, 외용제(예를 들면, 점안제, 점비제, 점이제, 에어졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수제, 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 첩부제, 파프제, 외용 산제, 좌제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로도 적합하게 투여할 수 있다. 주사제는, O/W, W/O, O/W/O, W/O/W형 등의 에멀션이어도 된다.
신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방을 위한 의약 조성물로서 이용하는 경우의 성분의 투여량, 및 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방을 위한 의약 조성물로서 이용하는 경우의 성분의 투여량은, 투여 형태, 환자의 증상, 연령, 체중, 성별, 혹은 다른 병용되는 약물(있다고 하면) 등에 따라 상이하고, 최종적으로는 의사의 판단에 맡겨진다. 예를 들면, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10∼450mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg∼300mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg∼300mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg∼300mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg∼300mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg∼300mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg∼300mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg∼300mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 200mg∼300mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg∼200mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg∼200mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg∼200mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg∼200mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg∼200mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg∼200mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 150mg∼200mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 10mg∼150mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 20mg∼150mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 30mg∼150mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 50mg∼150mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 70mg∼150mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 100mg∼150mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 예를 들면, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 60mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 100mg, 105mg, 110mg, 115mg, 120mg, 125mg, 130mg, 135mg, 140mg, 145mg, 150mg, 155mg, 160mg, 165mg, 170mg, 175mg, 180mg, 185mg, 190mg, 195mg 및 200mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
하나의 실시형태로서, 성인 1일당, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 예를 들면, 50mg, 100mg, 150mg, 200mg, 250mg 또는 300mg 경구 투여하는 태양을 들 수 있다.
한편, 이러한 투여량은, 한 번에 투여해도 분할하여 투여해도 된다. 예를 들면, 1일 1회, 상기 투여량을 투여하면 된다. 예를 들면, 상기 투여량을 1일당 2회로 분할하여 투여하면 된다. 예를 들면, 상기 투여량을 1일당 3회로 분할하여 투여하면 된다. 예를 들면, 상기 투여량을 1일당 4회로 분할하여 투여하면 된다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 기초하여 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예 등에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다.
(시험예 1) 인간 P2X3 수용체 저해 활성의 평가
인간 P2X3 수용체 유전자(GenBank 등록 서열 Y07683)를 C6BU-1 세포에 도입한 안정 발현 세포주를 PDL 코팅된 96웰 마이크로플레이트에 1웰당 8000개가 되도록 파종하고, 배지(7.0% 소 태아 혈청, 7.0% 말 혈청, 1% 항생물질 항진균제 혼합 용액, 4.0mM 글루타민을 포함하는 DMEM) 중에서, 37℃, 5% 이산화탄소하에서 1일간 배양했다. 배지를 Fluo-3-AM 4μM을 포함하는 첨가액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.37mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.5% BSA, 0.04% 플루로닉(등록상표) F-127, pH 7.5)으로 치환하고, 37℃, 5% 이산화탄소하에서 1시간 인큐베이션했다. 세정용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, pH 7.5)에 의해 세정하고, 1웰당 40μL의 세정용 완충액으로 채웠다. 마이크로플레이트를 하이 스루풋 스크리닝 시스템 FDSS 7000EX(하마마쓰 포토닉스사)에 설치했다. FDSS 7000EX에 의한 형광 강도의 측정을 개시하고, 희석용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.1% 플루로닉(등록상표) F-127, pH 7.5)을 이용하여 상이한 농도가 되도록 희석한 식(I)로 표시되는 화합물의 DMSO 용액을 1웰당 40μL씩 FDSS 7000EX에 내장된 자동 분주 장치로 분주했다. 5분 후, 희석용 완충액으로 희석한 ATP 용액 50μL(종농도 50nM)를 FDSS 7000EX에 내장된 자동 분주 장치로 분주하고, 그 후 4분간 형광 강도의 측정을 계속했다. 측정한 형광 강도의 값으로부터, ATP 용액 첨가 후의 형광 강도의 최대치를 측정 개시 시의 형광 강도에 대한 비로 나타낸 비(比)최대 형광 강도를 마이크로플레이트의 웰마다 산출했다. 식(I)로 표시되는 화합물을 포함하지 않는 경우의 비최대 형광 강도의 값을 저해 0%, ATP 대신에 희석용 완충액을 첨가한 경우의 비최대 형광 강도의 값을 저해 100%로 하고, 저해 50%가 되는 농도(IC50)를 산출하여 식(I)로 표시되는 화합물의 저해 활성을 평가했다. 비최대 형광 강도의 산출은 FDSS 소프트웨어(하마마쓰 포토닉스사)를 이용하여 행했다. IC50의 산출은 마이크로소프트 엑셀(Microsoft사) 및 XLfit(idbs사)의 소프트웨어를 이용하여 행했다.
(결과)
IC50은 0.004μM을 나타냈다.
(시험예 2) 인간 혈청 알부민(HSA) 존재하에서의 인간 P2X3 수용체 저해 활성의 평가
인간 P2X3 수용체 유전자(GenBank 등록 서열 Y07683)를 C6BU-1 세포에 도입한 안정 발현 세포주를 PDL 코팅된 96웰 마이크로플레이트에 1웰당 8000개가 되도록 파종하고, 배지(7.0% 소 태아 혈청, 7.0% 말 혈청, 1% 항생물질 항진균제 혼합 용액, 2.0% 글루타민을 포함하는 DMEM) 중에서, 37℃, 5% 이산화탄소하에서 1일간 배양한다. 배지를 Fluo-3-AM 4μM을 포함하는 첨가액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.37mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.5% BSA, 0.04% 플루로닉(등록상표) F-127, pH 7.5)으로 치환하고, 37℃, 5% 이산화탄소하에서 1시간 인큐베이션한다. 세정용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, pH 7.5)에 의해 세정하고, 1웰당 40μL의 세정용 완충액으로 채운다. 마이크로플레이트를 하이 스루풋 스크리닝 시스템 FDSS 7000EX(하마마쓰 포토닉스사)에 설치한다. FDSS 7000EX에 의한 형광 강도의 측정을 개시하고, 희석용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.1% 플루로닉(등록상표) F-127, pH 7.5)에 종농도 1%가 되도록 인간 혈청 알부민을 첨가한 용액을 이용하여 상이한 농도가 되도록 희석한 식(I)로 표시되는 화합물의 DMSO 용액을 1웰당 40μL씩 FDSS 7000EX에 내장된 자동 분주 장치로 분주한다. 5분 후, 희석용 완충액으로 희석한 ATP 용액 50μL(종농도 50nM)를 FDSS 7000EX에 내장된 자동 분주 장치로 분주하고, 그 후 4분간 형광 강도의 측정을 계속한다. 측정한 형광 강도의 값으로부터, ATP 용액 첨가 후의 형광 강도의 최대치를 측정 개시 시의 형광 강도에 대한 비로 나타낸 비최대 형광 강도를 마이크로플레이트의 웰마다 산출한다. 식(I)로 표시되는 화합물을 포함하지 않는 경우의 비최대 형광 강도의 값을 저해 0%, ATP 대신에 희석용 완충액을 첨가한 경우의 비최대 형광 강도의 값을 저해 100%로 하고, 저해 50%가 되는 농도(IC50)를 산출하여 식(I)로 표시되는 화합물의 저해 활성을 평가한다. 비최대 형광 강도의 산출은 FDSS 소프트웨어(하마마쓰 포토닉스사)를 이용하여 행한다. IC50의 산출은 마이크로소프트 엑셀(Microsoft사) 및 XLfit(idbs사)의 소프트웨어를 이용하여 행한다.
(시험예 3) 래트 P2X3 수용체 저해 활성의 평가
래트 P2X3 수용체 유전자(GenBank 등록 서열 NM_031075)를 C6BU-1 세포에 도입한 안정 발현 세포를 PDL 코팅된 96웰 마이크로플레이트에 1웰당 8000개가 되도록 파종하고, 배지(7.0% 소 태아 혈청, 7.0% 말 혈청, 1% 항생물질 항진균제 혼합 용액, 4.0mM 글루타민을 포함하는 DMEM) 중에서, 37℃, 5% 이산화탄소하에서 1일간 배양한다. 배지를 Fluo-3-AM 4μM을 포함하는 첨가액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.37mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.5% BSA, 0.04% 플루로닉(등록상표) F-127, pH 7.5)으로 치환하고, 37℃, 5% 이산화탄소하에서 1시간 인큐베이션한다. 세정용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, pH 7.5)에 의해 세정하고, 1웰당 40μL의 세정용 완충액으로 채운다. 마이크로플레이트를 하이 스루풋 스크리닝 시스템 FDSS 7000EX(하마마쓰 포토닉스사)에 설치한다. FDSS 7000EX에 의한 형광 강도의 측정을 개시하고, 희석용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.1% 플루로닉(등록상표) F-127, pH 7.5)을 이용하여 상이한 농도가 되도록 희석한 식(I)로 표시되는 화합물의 DMSO 용액을 1웰당 40μL씩 FDSS 7000EX에 내장된 자동 분주 장치로 분주한다. 5분 후, 희석용 완충액으로 희석한 ATP 용액 50μL(종농도 50nM)를 FDSS 7000EX에 내장된 자동 분주 장치로 분주하고, 그 후 4분간 형광 강도의 측정을 계속한다. 측정한 형광 강도의 값으로부터, ATP 용액 첨가 후의 형광 강도의 최대치를 측정 개시 시의 형광 강도에 대한 비로 나타낸 비최대 형광 강도를 마이크로플레이트의 웰마다 산출한다. 식(I)로 표시되는 화합물을 포함하지 않는 경우의 비최대 형광 강도의 값을 저해 0%, ATP 대신에 희석용 완충액을 첨가한 경우의 비최대 형광 강도의 값을 저해 100%로 하고, 저해 50%가 되는 농도(IC50)를 산출하여 식(I)로 표시되는 화합물의 저해 활성을 평가한다. 비최대 형광 강도의 산출은 FDSS 소프트웨어(하마마쓰 포토닉스사)를 이용하여 행한다. IC50의 산출은 마이크로소프트 엑셀(Microsoft사) 및 XLfit(idbs사)의 소프트웨어를 이용하여 행한다.
(시험예 4) 래트 혈청 알부민(RSA) 존재하에서의 래트 P2X3 수용체 저해 활성의 평가
래트 P2X3 수용체 유전자(GenBank 등록 서열 NM_031075)를 C6BU-1 세포에 도입한 안정 발현 세포를 1웰당 8000개가 되도록 파종하고, 배지(7.0% 소 태아 혈청, 7.0% 말 혈청, 1% 항생물질 항진균제 혼합 용액을 포함하는 DMEM) 중에서 37℃, 5% 이산화탄소하에서 1일간 배양했다. 배지를 Fluo-4-AM 4μM을 포함하는 첨가액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 10% BSA, 0.08% 플루로닉(등록상표) F-127, pH 7.5)으로 치환하고, 37℃, 5% 이산화탄소하에서 1시간 인큐베이션했다. 세정용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, pH 7.5)에 의해 세정하고, 1웰당 40μL의 세정용 완충액으로 채웠다. 마이크로플레이트를 하이 스루풋 스크리닝 시스템 FDSS 7000EX(하마마쓰 포토닉스사)에 설치했다. FDSS 7000EX에 의한 형광 강도의 측정을 개시하고, 희석용 완충액(20mM HEPES, 137mM NaCl, 5.27mM KCl, 0.9mM MgCl2, 1.26mM CaCl2, 5.6mM D-글루코스, 2.5mM 프로베네시드, 0.1% 플루로닉(등록상표) F-127, pH 7.5)에 종농도 1%가 되도록 래트 혈청 알부민을 첨가한 용액을 이용하여 상이한 농도가 되도록 희석한 식(I)로 표시되는 화합물의 DMSO 용액을 1웰당 40μL씩 FDSS 7000EX에 내장된 자동 분주 장치로 분주했다. 5분 후, 희석용 완충액으로 희석한 50nM ATP 용액 50μL를 FDSS 7000EX에 내장된 자동 분주 장치로 분주하고, 그 후 4분간 형광 강도의 측정을 계속했다. 측정한 형광 강도의 값으로부터, ATP 용액 첨가 후의 형광 강도의 최대치를 측정 개시 시의 형광 강도에 대한 비로 나타낸 비최대 형광 강도를 마이크로플레이트의 웰마다 산출했다. 식(I)로 표시되는 화합물을 포함하지 않는 경우의 비최대 형광 강도의 값을 저해 0%, ATP 대신에 희석용 완충액을 첨가한 경우의 비최대 형광 강도의 값을 저해 100%로 하고, 저해 50%가 되는 농도(IC50)를 산출하여 식(I)로 표시되는 화합물의 저해 활성을 평가했다. 비최대 형광 강도의 산출은 FDSS 소프트웨어(하마마쓰 포토닉스사)를 이용하여 행했다. IC50의 산출은 마이크로소프트 엑셀(Microsoft사) 및 XLfit(idbs사)의 소프트웨어를 이용하여 행했다.
(결과)
IC50은 10nM을 나타냈다.
(시험예 5) Seltzer 모델에 의한 약효 평가
래트 Partial sciatic nerve ligation 모델(래트 좌골 신경 부분 결찰 모델)
모델의 제작
래트를 아이소플루레인에 의해 마취하고, 왼발의 털을 깎았다. 대퇴 상부의 피부를 절개하고, 근육을 갈라서 좌골 신경을 노출시켰다. 좌골 신경의 1/3∼1/2를 실로 강하게 결찰하고, 근육, 및 피부를 봉합했다. 이것을 수술 측으로 했다. 오른발에 대해서는 좌골 신경 결찰 이외의 마찬가지의 처치를 행하여, 가짜수술 측으로 했다.
평가(1)
수술의 2주간 후, von Frey 필라멘트에 의해 촉지성 알로디니아에 대한 작용을 평가했다. 수술 2주간 후, 철망 위에 얹은 플라스틱제 케이지에 래트를 넣고 순화시켰다. 철망 측으로부터 래트 다리 뒤쪽을 von Frey 필라멘트(0.4∼26g)를 갖다 대어, 래트가 도피 행동을 나타내기 시작하는 von Frey 섬유의 압력값을 동통 역치로 했다. 좌우의 뒷다리에 대하여 통각 역치를 평가하여, 처치전 동통 역치로 했다. 수술 측의 동통 역치가 0.6∼2g, 또한 가짜수술 측의 동통 역치가 8∼15g인 동물을 채용했다. 한편, 동물의 훈련을 위해, 처치전 동통 역치 측정 전에 마찬가지의 조작을 실시했다. 채용한 동물에게 식(I)로 표시되는 화합물을 투여했다. 식(I)로 표시되는 화합물은 막자사발과 막자를 이용하여 파쇄하고, 0.5% 메틸 셀룰로스액을 이용하여 현탁액, 또는 용액을 조제하고, 경구 존데를 이용하여 동물에게 10mg/kg으로 경구 투여했다. 투여 3시간 후, 좌우 뒷다리의 동통 역치를 평가하여, 처치후 동통 역치로 했다. 하기의 방법에 의해 %reversal값을 계산하여, 화합물의 진통 작용을 비교했다.
%reversal값=(수술 측 처치후 동통 역치의 대수-수술 측 처치전 동통 역치의 대수)/(가짜수술 측 처치전 동통 역치의 대수-수술 측 처치전 동통 역치의 대수)×100
(결과)
%reversal값은 65%를 나타냈다.
(시험예 6) 당뇨병성 신경 장애성 동통 모델에 의한 약효 평가
래트 당뇨병성 신경 장애성 동통 모델의 제작
하룻밤 절식시킨 래트에게 스트렙토조토신(STZ) 60mg을 정맥내 투여하여, 당뇨병 모델을 제작했다. 비교 대상으로서 saline를 투여한 래트도 제작했다.
평가(1)
STZ 투여의 2주간 후, Randall-Selitto법에 의해 식(I)로 표시되는 화합물의 진통 효과를 평가했다. 본 시험에서는, 피험 동물의 발에 압자극을 가하고, 그의 정도를 서서히 크게 하는 것에 의해 통증에 대한 반응을 관찰하여, 반응이 생기는 자극을 동통 역치로 했다. 시험 당일에, 식(I)로 표시되는 화합물 투여 전의 동통 역치를 측정한 후, 피검 물질 투여 후, 동통 역치의 측정을 행했다. 식(I)로 표시되는 화합물은 막자사발과 막자를 이용하여 파쇄하고, 0.5% 메틸 셀룰로스액을 이용하여 현탁액을 조제하고, 경구 존데를 이용하여 동물에게 10mg/kg 경구 투여했다. 투여 3시간 후, 뒷다리의 동통 역치를 평가하여, 투여후 동통 역치로 했다. 하기의 방법에 의해 %reversal값을 계산하여, 화합물의 진통 작용을 비교했다.
%reversal값=(투여후 동통 역치-투여전 동통 역치)/(saline 투여 래트의 동통 역치-투여전 동통 역치)×100
(결과)
%reversal값은 55%를 나타냈다.
(시험예 7) 변형성 슬관절통 모델에 의한 약효 평가
래트 변형성 슬관절증 모델의 제작
아이소플루레인 마취하에서, 편측 슬관절부를 깎고, monoiode sodium acetate(MIA) 용액(saline 용액, 최대 5mg/50μL/rat)을 관절강내 투여했다.
평가(1)
MIA 투여의 2주간 후, 식(I)로 표시되는 화합물의 진통 효과를 평가했다. 본 시험은 래트의 뒷다리에 걸리는 하중 분포를 측정하는 시스템이며, 좌우의 뒷다리의 하중차의 비율을 동통 역치로서 이용했다. 시험 당일에, 식(I)로 표시되는 화합물 투여 전의 동통 역치를 측정한 후, 피검 물질 투여 후, 동통 역치의 측정을 행했다. 식(I)로 표시되는 화합물은 막자사발과 막자를 이용하여 파쇄하고, 0.5% 메틸 셀룰로스액을 이용하여 현탁액을 조제하고, 경구 존데를 이용하여 동물에게 10mg/kg으로 경구 투여했다. 투여 3시간 후, 뒷다리의 동통 역치를 평가하여, 투여후 동통 역치로 했다. 하중차의 측정은 최대 3회 행하고, 그 평균치를 동통 역치로서 이용했다.
하기의 방법에 의해 %reversal값을 계산하여, 화합물의 진통 작용을 비교한다.
%reversal값=(투여후 동통 역치-투여전 동통 역치)/(saline 투여 래트의 동통 역치-투여전 동통 역치)×100
(결과)
%reversal값은 51%를 나타냈다.
(시험예 8) 염증성 동통 모델에 의한 약효 평가
래트 염증성 동통 모델의 제작
아이소플루레인 마취하에서, FCA(12.5-100μg)를 래트의 뒷다리에 피하 주사로 투여함으로써 염증성 동통 모델을 제작했다.
평가(1)
FCA 투여의 2주간 후, Randall-Selitto법에 의해 식(I)로 표시되는 화합물의 진통 효과를 평가했다. 본 시험에서는, 피험 동물의 발에 압자극을 가하고, 그의 정도를 서서히 크게 하는 것에 의해 통증에 대한 반응을 관찰하여, 반응이 생기는 자극을 동통 역치로 했다. 시험 당일에, 식(I)로 표시되는 화합물 투여 전의 동통 역치를 측정한 후, 피검 물질 투여 후, 동통 역치의 측정을 행했다. 식(I)로 표시되는 화합물은 막자사발과 막자를 이용하여 파쇄하고, 0.5% 메틸 셀룰로스액을 이용하여 현탁액을 조제하고, 경구 존데를 이용하여 동물에게 10mg/kg으로 경구 투여했다. 투여 1시간 후, 뒷다리의 동통 역치를 평가하여, 투여후 동통 역치로 했다. 하기의 방법에 의해 %reversal값을 계산하여, 화합물의 진통 작용을 비교했다.
%reversal값=(투여후 동통 역치-투여전 동통 역치)/(FCA 비투여 측의 뒷다리의 동통 역치-투여전 동통 역치)×100
(결과)
%reversal값은 58%를 나타냈다.
(시험예 9) 방광염통 모델에 의한 약효 평가
마우스 방광통 모델의 제작
사이클로포스파마이드를 생리 식염수 등에 용해시키고, 복강내 투여에 의해 마우스에게 투여했다. 사이클로포스파마이드의 투여는, 150mg/kg을 1일 1회 4연투한다. 비교 대조로서 saline를 투여한 마우스도 제작했다.
평가(1)
사이클로포스파마이드의 최종 투여의 다음날에 식(I)로 표시되는 화합물의 진통 효과를 평가했다. 본 시험에서는, 마우스를 보정(保定)하면서 하복부 주변에, 자동 von Frey 장치에 의한 기계 자극을 주어, 생기는 도피 행동을 동통 유사 행동으로 하여 동통 역치를 결정했다. 시험 당일에, 식(I)로 표시되는 화합물 투여 전의 동통 역치(투여전 동통 역치)를 측정한 후, 피검 물질 투여 후, 동통 역치의 측정을 행했다. 식(I)로 표시되는 화합물은 막자사발과 막자를 이용하여 파쇄하고, 0.5% 메틸 셀룰로스액을 이용하여 현탁액, 또는 용액을 조제하고, 경구 존데를 이용하여 동물에게 3mg/kg으로 경구 투여했다. 투여 1시간 후, 동통 역치를 평가하여, 투여후 동통 역치로 했다. 하기의 방법에 의해 %reversal값을 계산하여, 화합물의 진통 작용을 비교했다.
%reversal값=(투여후 동통 역치-투여전 동통 역치)/(saline 투여 마우스의 동통 역치-투여전 동통 역치)×100
(결과)
%reversal값은 46%를 나타냈다.
(시험예 10) 마우스 골 암통 모델에 의한 약효 평가
마우스 골 암통 모델의 제작
아이소플루레인 마취하에서 피부를 절개하고, 근육을 갈라 좌측 대퇴골을 노출시켜, 26G의 바늘을 이용하여 골수강에 구멍을 뚫고, 30G의 바늘을 이용하여 종양 세포(C3H/HeN 마우스 유래 NCTC2472 세포)를 이식했다. 대퇴골 골수강에 뚫은 구멍을 치과용 시멘트로 막은 후, 피부를 봉합했다. 가짜수술 처치군 마우스는 종양 세포 대신에 HBSS를 투여하여 제작했다.
평가(1)
수술의 2주간 후, von Frey 필라멘트에 의해 촉지성 알로디니아에 대한 작용을 평가했다. 수술 2주간 후, 철망 위에 얹은 플라스틱제 케이지에 마우스를 넣고 순화시켰다. 철망 측으로부터 마우스 다리 뒤쪽을 von Frey 필라멘트를 갖다 대어, 마우스가 도피 행동을 나타내기 시작하는 von Frey 섬유의 압력값을 동통 역치로 했다. 수술한 뒷다리에 대하여 통각 역치를 평가하여, 투여전 동통 역치로 하고, 동물에게 식(I)로 표시되는 화합물을 10mg/kg로 투여했다. 식(I)로 표시되는 화합물은 막자사발과 막자를 이용하여 파쇄하고, 0.5% 메틸 셀룰로스액을 이용하여 현탁액, 또는 용액을 조제하고, 경구 존데를 이용하여 동물에게 경구 투여했다. 투여 후, 수술한 뒷다리의 동통 역치를 평가하여, 투여후 동통 역치로 했다. 하기의 방법에 의해 %reversal값을 계산하여, 화합물의 진통 작용을 비교했다.
%reversal값=(수술 투여후 동통 역치의 대수-수술 투여전 동통 역치의 대수)/(가짜수술 동통 역치의 대수-수술 투여전 동통 역치의 대수)×100
(결과)
%reversal값은 55%를 나타냈다.
(시험예 11) 아세트산 유발 배뇨 장애 모델에 의한 약효 평가
아세트산 유발 배뇨 장애 모델의 제작
아이소플루레인 마취하에서 래트 방광내에 카테터를 유치(留置)했다. 유치 수술 2일 후에 0.3% 아세트산을 4mL/hr로 30분간에 걸쳐 투여하여, 방광염을 유발시켰다. 본 모델에 있어서, 1회 배뇨당의 요량 및 배뇨 간격이 감소했다.
평가(1)
아세트산을 투여한 다음날에, 약제 투여 전의 1회 배뇨당의 요량 및 배뇨 간격을 평가했다. 식(I)로 표시되는 화합물은 막자사발과 막자를 이용하여 파쇄하고, 0.5% 메틸 셀룰로스액을 이용하여 현탁액을 조제하고, 경구 존데를 이용하여 동물에게 0.1, 0.75, 또는 3mg/kg으로 경구 투여했다. 투여 후 30분 내지 150분의 1회 배뇨당의 요량 및 배뇨 간격을 측정했다. 개체마다의 투여 전의 값을 100%로 하고, 투여 후의 변화율을 산출했다.
1회 배뇨량 변화율
=(방광염 래트의 약물 처리 후 1회 배뇨량÷방광염 래트의 약물 처리 전 1회 배뇨량)×100
배뇨 간격 변화율
=(방광염 래트의 약물 처리 후 배뇨 간격÷방광염 래트의 약물 처리 전 배뇨 간격)×100
(결과)
1회 배뇨량 변화율: 208.4%(3mg/kg 투여군)
배뇨 간격 변화율: 219.0%(3mg/kg 투여군)
도 1 및 도 2에 나타내는 바와 같이, 식(I)로 표시되는 화합물의 3mg/kg 투여에 의해, 유의하게 개선 효과를 나타냈다.
모든 데이터는 평균치±표준 오차로 나타냈다.
＄: p<0.05; Vehicle과 유의차 있음(Dunnett's multiple comparison test)
이상의 시험예 5∼10의 결과로부터, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 안타고니스트인 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 통증의 개선율이 높아, 동통의 치료에 유효성을 나타내는 것이 판명되었다. 또한, 시험예 9 및 시험예 11의 결과로부터, 방광염통의 치료에 유효성을 나타내는 것이 판명되고, 나아가, 배뇨 간격의 연장, 그에 수반되는 1회의 배뇨량의 증가가 확인되어, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료에 유효성을 나타내는 것이 판명되었다.
제제예
이하에 나타내는 제제예는 예시에 지나지 않는 것이고, 발명의 범위를 한정하는 것을 의도하는 것은 전혀 아니다.
(제제예 1) 현탁제
식(I)로 표시되는 화합물의 원약에, 예를 들면, 주사 용수를 가하여, 현탁제로 했다.
(제제예 2) 정제
식(I)로 표시되는 화합물의 원약에, 첨가제로서 예를 들면, 유당, 스테아르산 마그네슘을 가하여, 정제로 했다.
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물은, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약으로서 유용하다. 특히, 말초성 신경 장애성 동통, 당뇨병성 신경 장애성 동통, 방광염통 또는 자궁 내막증에 수반되는 동통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약으로서 유용하다. 나아가서는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약으로서 유용하다.
Claims (30)
- 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통을 치료, 완화 및/또는 예방하기 위한, 의약 조성물. - 제 1 항에 있어서,
신경 장애성 동통이 말초성 신경 장애성 동통인, 의약 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
신경 장애성 동통이 당뇨병성 신경 장애성 동통, 수술후 신경 장애성 동통 또는 암성 동통인, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
신경 장애성 동통이 당뇨병성 신경 장애성 동통인, 의약 조성물. - 제 1 항에 있어서,
침해 수용성 동통이 염증성 동통, 변형성 슬관절통 또는 암성 동통인, 의약 조성물. - 제 1 항에 있어서,
내장통이 방광염통, 암성 동통 또는 자궁 내막증에 수반되는 동통인, 의약 조성물. - 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서,
내장통이 방광염통인, 의약 조성물. - 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군을 치료, 완화 및/또는 예방하기 위한, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 의약 조성물의 1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
1일에 1회 투여되는, 의약 조성물. - 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법으로서, 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방을 필요로 하는 개체에게 투여하는 공정을 포함하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방 방법. - 제 11 항에 있어서,
신경 장애성 동통이 말초성 신경 장애성 동통인, 치료, 완화 및/또는 예방 방법. - 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
신경 장애성 동통이 당뇨병성 신경 장애성 동통, 수술후 신경 장애성 동통 또는 암성 동통인, 치료, 완화 및/또는 예방 방법. - 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
신경 장애성 동통이 당뇨병성 신경 장애성 동통인, 치료, 완화 및/또는 예방 방법. - 제 11 항에 있어서,
침해 수용성 동통이 염증성 동통, 변형성 슬관절통 또는 암성 동통인, 치료, 완화 및/또는 예방 방법. - 제 11 항에 있어서,
내장통이 방광염통, 암성 동통 또는 자궁 내막증에 수반되는 동통인, 치료, 완화 및/또는 예방 방법. - 제 11 항 또는 제 16 항에 있어서,
내장통이 방광염통인, 치료, 완화 및/또는 예방 방법. - 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방 방법으로서, 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방을 필요로 하는 개체에게 투여하는 공정을 포함하는, 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방 방법. - 제 11 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 치료, 완화 및/또는 예방 방법. - 제 11 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
1일에 1회 투여되는, 치료, 완화 및/또는 예방 방법. - 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통 또는 내장통의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용. - 제 21 항에 있어서,
신경 장애성 동통이 말초성 신경 장애성 동통인, 사용. - 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,
신경 장애성 동통이 당뇨병성 신경 장애성 동통, 수술후 신경 장애성 동통 또는 암성 동통인, 사용. - 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
신경 장애성 동통이 당뇨병성 신경 장애성 동통인, 사용. - 제 21 항에 있어서,
침해 수용성 동통이 염증성 동통, 변형성 슬관절통 또는 암성 동통인, 사용. - 제 21 항에 있어서,
내장통이 방광염통, 암성 동통 또는 자궁 내막증에 수반되는 동통인, 사용. - 제 21 항 또는 제 26 항에 있어서,
내장통이 방광염통인, 사용. - 간질성 방광염 및/또는 방광통 증후군의 치료, 완화 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 식(I):
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용. - 제 21 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
1일당의 유효 성분의 투여량이 10mg∼450mg인, 사용. - 제 21 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
1일에 1회 투여되는, 사용.
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002094767A2 (en) | 2001-05-18 | 2002-11-28 | Abbott Laboratories | Trisubstituted-n-[(1s)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl] benzamides which inhibit p2x3 and p2x2/3 containing receptors |
| WO2010092966A1 (ja) | 2009-02-13 | 2010-08-19 | 塩野義製薬株式会社 | 新規トリアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
| WO2012020749A1 (ja) | 2010-08-10 | 2012-02-16 | 塩野義製薬株式会社 | トリアジン誘導体およびそれを含有する鎮痛作用を有する医薬組成物 |
| WO2013089212A1 (ja) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | 塩野義製薬株式会社 | 置換トリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
| WO2014200078A1 (ja) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | 塩野義製薬株式会社 | アミノトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
| WO2020071530A1 (ja) | 2018-10-05 | 2020-04-09 | 塩野義製薬株式会社 | 慢性咳嗽治療用医薬 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102240821B1 (ko) * | 2017-03-13 | 2021-04-15 | 광주과학기술원 | Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 5-히드록시 피리딘계 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002094767A2 (en) | 2001-05-18 | 2002-11-28 | Abbott Laboratories | Trisubstituted-n-[(1s)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl] benzamides which inhibit p2x3 and p2x2/3 containing receptors |
| WO2010092966A1 (ja) | 2009-02-13 | 2010-08-19 | 塩野義製薬株式会社 | 新規トリアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
| WO2012020749A1 (ja) | 2010-08-10 | 2012-02-16 | 塩野義製薬株式会社 | トリアジン誘導体およびそれを含有する鎮痛作用を有する医薬組成物 |
| WO2013089212A1 (ja) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | 塩野義製薬株式会社 | 置換トリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
| WO2014200078A1 (ja) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | 塩野義製薬株式会社 | アミノトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
| WO2020071530A1 (ja) | 2018-10-05 | 2020-04-09 | 塩野義製薬株式会社 | 慢性咳嗽治療用医薬 |
Non-Patent Citations (11)
| Title |
|---|
| Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2015년, 308권, p. 710-719 |
| Expert Opin. Ther. Patens 2006 Volume 16, Issue 8, p. 1113-1127 |
| International Journal of Nanomedicine 2017, Volume 12, 8171-8183 |
| J. Physiology 2003, Volume 553, Issue 3, p. 683-694 |
| J. Physiology 2003, Volume 554, Issue 2, p. 301-308 |
| Mol Neurobiol 2007; 36: 165-83 |
| Neuroscientist 2005, Volume 11, p. 345-356 |
| Pflungers Arch Eur J physiol 2006, p. 452, 513-537 |
| PLoS ONE 2017, Volume 12, Issue 9 |
| PNAS 2002, Volume 99, Issue 26, p. 17179-17184 |
| Purinergic Signal. 2012년 8권, p. 3-26 |
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