WO2023095860A1 - ３ｃｌプロテアーゼ阻害剤及びｃｏｖｉｄ－１９治療用薬剤を組み合わせることを特徴とするｃｏｖｉｄ－１９治療用医薬 - Google Patents

３ｃｌプロテアーゼ阻害剤及びｃｏｖｉｄ－１９治療用薬剤を組み合わせることを特徴とするｃｏｖｉｄ－１９治療用医薬 Download PDF

Info

Publication number
WO2023095860A1
WO2023095860A1 PCT/JP2022/043490 JP2022043490W WO2023095860A1 WO 2023095860 A1 WO2023095860 A1 WO 2023095860A1 JP 2022043490 W JP2022043490 W JP 2022043490W WO 2023095860 A1 WO2023095860 A1 WO 2023095860A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
group
substituted
substituent group
aromatic heterocyclic
Prior art date
Application number
PCT/JP2022/043490
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
龍一 矢野
敦子 山本
治謙 登
輝久 加藤
Original Assignee
塩野義製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 塩野義製薬株式会社 filed Critical 塩野義製薬株式会社
Publication of WO2023095860A1 publication Critical patent/WO2023095860A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to medicaments featuring specific combinations of novel coronavirus infection (COVID-19) therapeutic and/or prophylactic agents.
  • COVID-19 novel coronavirus infection
  • the coronavirus which belongs to the subfamily Orthocoronavirus subfamily, Coronaviridae, order of the Nidoviridae, has a genome size of about 30 kilobases, and is the largest single-stranded + stranded RNA virus among known RNA viruses.
  • Coronaviruses are classified into four genera: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus, and Deltacoronavirus, and there are two types of coronaviruses that infect humans: Alphacoronavirus (HCoV-229E, HCoV-229E, HCoV -NL63) and five members of the genus Betacoronavirus (HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2).
  • HCoV-229E HCoV-NL63, HCoV-HKU1, HCoV-OC43
  • SARS severe acute respiratory syndrome
  • MERS Middle East respiratory syndrome coronavirus
  • SARS-CoV novel coronavirus
  • Non-Patent Document 1 The novel coronavirus disease (COVID-19) that broke out in Wuhan, China in December 2019 spread rapidly throughout the international community, and was declared a pandemic by the WHO on March 11, 2020. As of September 21, 2022, the confirmed number of infected people reached 610 million or more, and the number of deaths reached 6.5 million or more (Non-Patent Document 1). Droplet infection, contact infection and aerosol infection have been reported as the main infection routes of SARS-CoV-2. (Non-Patent Document 2). The incubation period is about 2 to 14 days, and cold-like symptoms such as fever (87.9%), dry cough (67.7%), malaise (38.1%), and phlegm (33.4%) are typical. (Non-Patent Document 3). In severe cases, respiratory failure due to acute respiratory distress syndrome, acute lung injury, interstitial pneumonia, etc. occurs. Multiple organ failure such as renal failure and liver failure has also been reported.
  • Compounds and antibodies that act on various mechanisms that are effective against SARS-CoV-2 are being studied as potential therapeutic agents against COVID-19.
  • Examples include anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibodies, RNA-dependent RNA polymerase inhibitors, 3CL protease inhibitors, TMPRSS2 inhibitors, and the like.
  • coronaviruses When coronaviruses infect cells, they synthesize various proteins required for self-replication. Among them are two polyproteins, the replication complexes that make up the viral genome, and two proteases. Protease plays an essential role in cleaving polyproteins synthesized from viruses and allowing each protein to function. Of the two proteases, 3CL protease (main protease) is responsible for most of the polyprotein cleavage (Non-Patent Document 4). For COVID-19 therapeutics targeting 3CL protease, in June 2021, Pfizer completed a Phase 1b trial of Lufotrelvir (PF-07304814), a prodrug of PF-00835231, at ClinicalTrials.
  • PF-00835231 Lufotrelvir (PF-07304814): PF-07321332: Additionally, in July 2021, ClinicalTrials.com announced that a Phase 2/3 trial of PF-07321332 in combination with ritonavir will begin in COVID-19 patients with high-risk factors. gov (NCT04960202).
  • Ritonavir acts as a pharmacokinetic enhancer by inhibiting drug metabolism by CYP3A.
  • Pfizer's website showed that PAXLOVIDTM (PF-07321332; ritonavir) reduced the risk of hospitalization or death by 89% compared to placebo in high-risk adults. was reported (Non-Patent Document 14).
  • Non-Patent Documents 5 to 8 Compounds having 3CL protease inhibitory activity are disclosed in Non-Patent Documents 5 to 8, but in any of the documents, the compound represented by (A) in the pharmaceutical of the present invention, the compound having 3CL protease inhibitory activity, and others A method of treating COVID-19 in combination with other COVID-19 therapeutic agents is neither described nor suggested.
  • Patent Documents 1 to 4 disclose triazine derivatives having P2X3 and/or P2X2 /3 receptor antagonism. is neither mentioned nor suggested.
  • Non-Patent Documents 9 to 11 disclose triazine derivatives having antitumor effects, but none of these documents describes or suggests coronavirus 3CL protease inhibitory activity or antiviral effects.
  • An object of the present invention is to provide a compound having coronavirus 3CL protease inhibitory activity and a compound that is useful for the treatment and / or prevention of novel coronavirus infections, etc., with high efficacy against COVID-19 by using different drugs in combination. It is to provide medicine.
  • the present invention provides a medicament useful for the treatment and/or prevention of COVID-19, which causes less emergence of low-susceptibility viruses and less side effects.
  • the present invention relates to the following.
  • R 2 is a 6-membered aromatic carbocyclic group substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from Substituent Group G;
  • (A) has the formula: The medicament according to any one of the above items (1) to (4), which is a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (A) is represented by formula (IB): The medicament according to any one of the above items (1) to (5), which is a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) is an anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody, RNA-dependent RNA polymerase inhibitor, or 3CL protease inhibitor (excluding compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof) ) and a TMPRSS2 inhibitor, the pharmaceutical according to any one of the above items (1) to (6).
  • (B) is (i) or (ii): (i) casilibimab, imdevimab, sotrovimab, tixagevimab, silgavimab or bebuterobimab, (ii) molnupiravir, remdesivir, AT-527, PF-07321332, PF-00835231, GC376 or camostat, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the medicament according to any one of the above items (1) to (7), which is at least one antibody selected from or a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) is (i) or (ii): (i) casilibimab or imdevimab, (ii) molnupiravir, remdesivir, PF-07321332 or camostat, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the medicament according to any one of the above items (1) to (8) which is at least one antibody selected from or a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (11) The medicament according to any one of the above items (1) to (10), wherein (A) and (B) are administered in combination.
  • Action enhancer e.g., tracheostomy, gastrostomy, positive pressure ventilation, etc.
  • Action enhancer e.g., tracheostomy, gastrostomy, positive pressure ventilation, etc.
  • Action enhancer e.g., tracheostomy, gastrostomy, positive pressure ventilation, etc.
  • Action enhancer e.g., tracheostomy, gastrostomy, positive pressure ventilation, etc.
  • Action enhancer e.g., tracheostomy, gastrostomy, positive pressure ventilation, etc.
  • Action enhancer e.g., tracheostomy, gastrostomy, positive pressure ventilation, etc.
  • Action enhancer e.g., tracheostomy, gastrostomy, positive pressure ventilation, etc.
  • Action enhancer e.g., tracheostomy, gastrostomy, positive pressure ventilation, etc.
  • Action enhancer e.g., tracheostomy, gastrostomy, positive
  • the compound represented by (A) in the medicament of the present invention has inhibitory activity against coronavirus 3CL protease, and the medicament of the present invention is a therapeutic and/or prophylactic agent for COVID-19, and a COVID-19 severe It is useful as an action-enhancing agent for antioxidation inhibitors.
  • FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of fumaric acid co-crystal Form I of the compound represented by formula (IB).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • FIG. 2 shows a structural diagram in the asymmetric unit of fumaric acid co-crystal Form I of the compound of formula (IB).
  • the "COVID-19 aggravation inhibitor" of (B) in combination with (A) includes, for example, an anti-SARS-CoV-2 agent, an immunomodulator or an immunosuppressant.
  • the "COVID-19 aggravation inhibitor” used in (B) is a compound or antibody different from the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in (A).
  • the "COVID-19 aggravation inhibitor” used in (B) may be one or two or more drugs, and is not limited to one drug.
  • COVID-19 aggravation suppressor is not limited to those on the market or under development, but those on the market or under development include casilibimab, imdevimab, sotrovimab, tixagevimab, silgavimab, bebuterobimab, molnupiravir, remdesivir, AT- 527, PF-07321332, PF-00835231, Camostat and the like.
  • casilibimab particularly preferred are casilibimab, imdevimab, sotrovimab, tixagevimab, silgavimab, bebuterobimab, molnupiravir, remdesivir, PF-07321332, and camostat. Furthermore, casilibimab and imdevimab are preferred.
  • "COVID-19 aggravation agents" include, for example, mixtures of two neutralizing antibody drugs known as antibody cocktail therapy, including casilibimab and imdevimab, tixagevimab and silgavimab.
  • Anti-SARS-CoV-2 agents include, for example, anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibodies, anti-SARS-CoV-2 polyclonal antibodies, RNA-dependent RNA polymerase inhibitors, 3CL protease inhibitors (wherein the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof), TMPRSS2 inhibitors, and the like.
  • anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibodies include, for example, casilibimab (REGN10933), imdevimab (REGN10987), bamuranivimab (LY-CoV555), etesevimab (LY-CoV016), sotrovimab (VIR-7831, GSK4182136), AZD7442 ( Tixagevimab: AZD8895 and Silgavimab: AZD1061), Regdanvimab (CT-P59), TY-027, BRII-196, BRII-198, Bebuterobimab (LY-CoV1404), STI-2020, BI-767551 (DZIF-10c), VIR- 7832, STI-1499, etc., but not limited to these.
  • anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody examples include casilibimab, imdevimab, sotrovimab, tixagevimab, silgavimab, bebuterobimab and the like.
  • Anti-SARS-CoV-2 polyclonal antibodies include, but are not limited to, Sab-185 and the like.
  • RNA-dependent RNA polymerase inhibitor may be any agent that has an RNA-dependent RNA polymerase inhibitory action and corresponds to the above anti-SARS-CoV-2 agent.
  • prodrugs thereof may be used.
  • RNA-dependent RNA polymerase inhibitors include, for example, EIDD-1931 (NHC), molnupiravir (MK-4482, EIDD-2081) which is a prodrug of EIDD-1931, remdesivir, favipiravir, AT-511, AT- 511 prodrugs AT-527, Enisamium, Ribavirin, etc., but not limited to.
  • Preferable examples of "RNA-dependent RNA polymerase inhibitors” include molnupiravir, remdesivir and the like.
  • the “3CL protease inhibitor” is any agent that has a 3CL protease inhibitory effect and corresponds to the above anti-SARS-CoV-2 agent (provided that the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable excluding salt that is used). Alternatively, prodrugs thereof may be used.
  • Examples of "3CL protease inhibitors” include, but are not limited to, PF-07321332, PF-00835231, lopinavir, darunavir, GC376, EDP-235, PBI-0451, and the like.
  • “3CL protease inhibitor” preferably includes PF-07321332 and the like.
  • TMPRSS2 inhibitor may be any agent that has a TMPRSS2 inhibitory effect and corresponds to the above anti-SARS-CoV-2 agent. Also, prodrugs thereof may be used. Examples of “TMPRSS2 inhibitors” include, but are not limited to, camostat and the like.
  • anti-SARS-CoV-2 agents include, for example, interferon beta-1a, peginterferon alfa-2b, peginterferon lambda, 2-deoxy-D-glucose, iota-carrageenan, nitazoxanide, niclosamide, ensovibep (MP0420), Pyronaridine- Artesunate and the like, but are not limited thereto.
  • Immunomodulators or immunosuppressants include, for example, steroids, Janus kinase (JAK) inhibitors, anti-IL-6 receptor monoclonal antibodies, anti-human IL-1 ⁇ monoclonal antibodies, IL-1 inhibitors, anti-human TNF ⁇ monoclonals Antibody, anti-CD73 monoclonal antibody, anti-CCR5 receptor monoclonal antibody, anti-LIGHT monoclonal antibody, anti-GM-CSF monoclonal antibody, anti-GM-CSF receptor monoclonal antibody, DP1 inhibitor, H2 receptor antagonist, androgen receptor antagonist GM-CSF preparations, calpain inhibitors, gelsolin stimulants, anti-human plasma kallikrein monoclonal antibodies, anti-C5 monoclonal antibodies, anti-rheumatic agents and the like.
  • JAK Janus kinase
  • anti-IL-6 receptor monoclonal antibodies include, for example, steroids, Janus kinase (JAK) inhibitors, anti-IL-6 receptor monoclo
  • (B) is the following (i) or (ii): (i) casilibimab, imdevimab, sotrovimab, tixagevimab, silgavimab or bebuterobimab, (ii) molnupiravir, remdesivir, AT-527, PF-07321332, PF-00835231, GC376 or camostat, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; "At least one antibody selected from, or a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof” is an embodiment in which (B) is at least one antibody selected from (i), (B) is ( ii) is at least one compound selected from or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (B) is at least one antibody selected from (i) and at least one compound selected from (ii) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) includes casilibimab, imdevimab and sotrovimab. In one embodiment, (B) includes casilibimab and imdevimab. In one embodiment, (B) includes imdevimab and sotrovimab. In one embodiment, (B) includes casilibimab and sotrovimab. In one embodiment, (B) includes casilibimab. In one embodiment, (B) includes imdevimab. In one embodiment, (B) includes sotrovimab. In one embodiment, (B) includes tixagevimab, silgavimab and bebuterobimab. In one embodiment, (B) includes bebuterobimab. In one embodiment, (B) includes tixagevimab and silgavimab. In one embodiment, (B) includes tixagevimab. In one embodiment, (B) includes silgavimab.
  • Halogen includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Fluorine and chlorine atoms are particularly preferred.
  • Alkyl includes a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, still more preferably 1 to 4 carbon atoms. do. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl , isooctyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and n-pentyl. More preferred embodiments include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl.
  • alkenyl refers to a group having 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and still more preferably 2 to 4 carbon atoms, having one or more double bonds at any position. straight or branched chain hydrocarbon groups.
  • alkenyl include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl and butenyl. More preferred embodiments include ethenyl, n-propenyl, and the like.
  • alkynyl refers to a group having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms, having one or more triple bonds at any position. It includes straight chain or branched hydrocarbon groups. Furthermore, it may have a double bond at any position. Examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl, and the like. Preferred embodiments of "alkynyl” include ethynyl, propynyl, butynyl and pentynyl. More preferred embodiments include ethynyl, propynyl and the like.
  • Aromatic carbocyclic group means a monocyclic or bicyclic or more cyclic aromatic hydrocarbon group. Examples include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. A preferred embodiment of the "aromatic carbocyclic group” is phenyl.
  • a "6-membered aromatic carbocyclic group” means a monocyclic cyclic aromatic hydrocarbon group. Examples include phenyl.
  • Non-aromatic carbocyclic group means a monocyclic or bicyclic or more ring saturated cyclic hydrocarbon group or cyclic non-aromatic unsaturated hydrocarbon group.
  • the "non-aromatic carbocyclic group” having two or more rings includes a monocyclic or non-aromatic carbocyclic group having two or more rings condensed with the above “aromatic carbocyclic group”.
  • the “non-aromatic carbocyclic group” also includes a group that forms a bridge or a spiro ring as shown below.
  • the monocyclic non-aromatic carbocyclic group preferably has 3 to 16 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, and still more preferably 4 to 8 carbon atoms.
  • Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclohexadienyl and the like.
  • the bicyclic or more non-aromatic carbocyclic group preferably has 8 to 20 carbon atoms, more preferably 8 to 16 carbon atoms.
  • Examples include indanyl, indenyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • “Aromatic heterocyclic group” means a monocyclic or bicyclic or more aromatic cyclic group having one or more heteroatoms which are the same or different and are arbitrarily selected from O, S and N in the ring. do.
  • An aromatic heterocyclic group with two or more rings includes a monocyclic or an aromatic heterocyclic group with two or more rings condensed with the ring in the above "aromatic carbocyclic group", and the bond is You may have it in any ring.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group is preferably 5- to 8-membered, more preferably 5- or 6-membered.
  • Five-membered aromatic heterocyclic groups include, for example, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl and the like.
  • 6-membered aromatic heterocyclic groups include pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like.
  • the bicyclic aromatic heterocyclic group is preferably 8- to 10-membered, more preferably 9- or 10-membered.
  • indolyl isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzisothiazolyl.
  • Ryl benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl, etc. is mentioned.
  • 9-membered aromatic heterocyclic groups include indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, purinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazo lyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl and the like.
  • Ten-membered aromatic heterocyclic groups include quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, pteridinyl, pyrazinopyridazinyl, and the like.
  • the aromatic heterocyclic group having 3 or more rings is preferably 13- to 15-membered. Examples include carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, dibenzofuryl and the like.
  • the “5- to 6-membered aromatic heterocyclic group” means a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group among the above “aromatic heterocyclic groups”.
  • the “9- to 10-membered aromatic heterocyclic group” means a 9- or 10-membered aromatic heterocyclic group among the above “aromatic heterocyclic groups”.
  • Non-aromatic heterocyclic group means a monocyclic or bicyclic or more non-aromatic cyclic group having one or more heteroatoms in the ring that are the same or different and arbitrarily selected from O, S and N.
  • a bicyclic or more non-aromatic heterocyclic group is a monocyclic or bicyclic or more non-aromatic heterocyclic group, the above "aromatic carbocyclic group", “non-aromatic carbocyclic group”, and / Or a ring in which each ring in the "aromatic heterocyclic group” is condensed, and a ring in the above "aromatic heterocyclic group” is condensed to a monocyclic or bicyclic or more non-aromatic carbocyclic group and the bond may be in any ring.
  • non-aromatic heterocyclic group also includes a group that forms a bridge or a spiro ring as shown below.
  • the monocyclic non-aromatic heterocyclic group is preferably 3- to 8-membered, more preferably 5- or 6-membered.
  • Three-membered non-aromatic heterocyclic groups include, for example, thiiranyl, oxiranyl, aziridinyl.
  • Examples of 4-membered non-aromatic heterocyclic groups include oxetanyl and azetidinyl.
  • Examples of 5-membered non-aromatic heterocyclic groups include oxathiolanyl, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, tetrahydrofuryl, dihydrothiazolyl, tetrahydroisothiazolyl, dioxolanyl, dioxolyl, thiolanyl, and the like. mentioned.
  • 6-membered non-aromatic heterocyclic groups include, for example, dioxanyl, thianyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, morpholino, thiomorpholinyl, thiomorpholino, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyranyl, dihydrooxazinyl, tetrahydropyridazinyl hexahydropyrimidinyl, dioxazinyl, thiinyl, thiazinyl and the like.
  • Seven-membered non-aromatic heterocyclic groups include, for example, hexahydroazepinyl, tetrahydrodiazepinyl, oxepanyl.
  • the non-aromatic heterocyclic group having two or more rings is preferably 8- to 20-membered, more preferably 8- to 13-membered, still more preferably 8- to 10-membered. Examples include indolinyl, isoindolinyl, chromanyl, isochromanyl and the like.
  • substituent group ⁇ means “optionally substituted with one or more groups selected from substituent group ⁇ ". The same applies to the substituent groups ⁇ , ⁇ and ⁇ '.
  • Substituent group ⁇ halogen, hydroxy, carboxy, alkyloxy, haloalkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, sulfanyl, and cyano.
  • Substituent group ⁇ halogen, hydroxy, carboxy, cyano, alkyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenyl optionally substituted with substituent group ⁇ , optionally substituted with substituent group ⁇ alkynyl, alkylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , substituted with substituent group ⁇ alkylsulfanyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylsulfanyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynylsulfanyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkylsulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylsulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynylsulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alken
  • Substituent Group ⁇ Substituent Group ⁇ , alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkenylcarbonyl and alkynylcarbonyl.
  • Substituent group ⁇ ' Substituent group ⁇ and oxo.
  • substituents on the ring of the "aromatic carbocyclic ring” and “aromatic heterocyclic ring” of the "substituted aromatic carbocyclic group” and “substituted aromatic heterocyclic group” include the following substituent group B. be done. Any atom on the ring may be bonded to one or more groups selected from Substituent Group B below.
  • Substituent group B halogen, hydroxy, carboxy, formyl, formyloxy, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, nitroso, azide, hydrazino, ureido, amidino, guanidino, penta fluorothio, trialkylsilyl, alkyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynyl optionally substituted with substituent group ⁇ , optionally substituted with substituent group ⁇ alkyloxy, alkenyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , alkylcarbonyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , substituent group ⁇ alkenylcarbonyloxy
  • substituents on the ring of the "non-aromatic carbocyclic ring” and “non-aromatic heterocyclic ring” of the "substituted non-aromatic carbocyclic group” and “substituted non-aromatic heterocyclic group” include the following substituents: Group C is mentioned. An atom at any position on the ring may be bonded to one or more groups selected from Substituent Group C below. Substituent Group C: Substituent Group B and oxo.
  • non-aromatic carbocycle and “non-aromatic heterocycle” are substituted with “oxo” they mean rings in which two hydrogen atoms on the carbon atoms are substituted as follows.
  • substituents of the "substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group" or “substituted or unsubstituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group” for R 1 include: halogen; substituted or unsubstituted alkyl; are mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituents of the "substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group” or “substituted or unsubstituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group” for R 1 include: halogen; substituted alkyl (hydroxy as substituent); unsubstituted alkyl; are mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituents of the "substituted or unsubstituted 6-membered aromatic carbocyclic group" for R 2 include: halogen; cyano; substituted or unsubstituted alkyl; are mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituents of the "substituted or unsubstituted 6-membered aromatic carbocyclic group" for R 2 include: halogen; cyano; substituted alkyl (halogen as substituent); unsubstituted alkyl; are mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituents of the "substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group" or “substituted or unsubstituted 9- to 10-membered aromatic heterocyclic group” for R 3 include: halogen; substituted or unsubstituted alkyl; substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic groups; is mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituents of the "substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group” or “substituted or unsubstituted 9- to 10-membered aromatic heterocyclic group” for R 3 include: halogen; substituted alkyl (as substituents, halogen, hydroxy, alkylcarbonylamino, non-aromatic heterocyclic group); unsubstituted alkyl; substituted non-aromatic heterocyclic group (as a substituent, alkylcarbonyl); unsubstituted non-aromatic heterocyclic group; are mentioned. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • R 1 , R 2 , R 3 and m in the compound represented by are shown below.
  • Y, -X-, R 5a , R 5b , n, R 4a and R 4b are as defined in item (1) above.
  • R 1 includes a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as A-1).
  • R 1 includes a substituted or unsubstituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as A-2).
  • R 1 includes an aromatic heterocyclic group or an unsubstituted aromatic heterocyclic group substituted with halogen, substituted alkyl (substituent: hydroxy) or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as A-3).
  • R 1 includes a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group or an unsubstituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group substituted with halogen, substituted alkyl (substituent: hydroxy) or unsubstituted alkyl (hereinafter , A-4).
  • R 1 includes an aromatic heterocyclic group substituted with unsubstituted alkyl or halogen, or an unsubstituted aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as A-5).
  • R 1 includes a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group substituted with unsubstituted alkyl or halogen, or an unsubstituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as A-6).
  • R 1 includes unsubstituted alkyl or halogen-substituted aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as A-7).
  • R 1 includes unsubstituted alkyl or halogen-substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as A-8).
  • R 1 includes an aromatic heterocyclic group substituted with unsubstituted alkyl or an unsubstituted aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as A-9).
  • R 1 includes a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group substituted with unsubstituted alkyl or an unsubstituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as A-10).
  • R 1 includes an aromatic heterocyclic group substituted with unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as A-11).
  • R 1 includes a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group substituted with unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as A-12).
  • R 2 includes a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic carbocyclic group (hereinafter referred to as B-1).
  • R 2 includes a 6-membered aromatic carbocyclic group substituted with halogen, cyano, substituted alkyl (substituent: halogen) or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as B-2).
  • R 2 includes a 6-membered aromatic carbocyclic group substituted with halogen, cyano, or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as B-3).
  • R 2 includes a 6-membered aromatic carbocyclic group substituted with 2 to 4 substituents selected from Substituent Group G (Substituent Group G: halogen, cyano and unsubstituted alkyl) (hereinafter , B-4).
  • R 2 includes a 6-membered aromatic carbocyclic group substituted with 2 to 3 substituents selected from Substituent Group G (Substituent Group G: halogen, cyano and unsubstituted alkyl) (hereinafter , B-5).
  • R 2 includes a 6-membered aromatic carbocyclic group substituted with 3 to 4 substituents selected from Substituent Group G (Substituent Group G: halogen, cyano and unsubstituted alkyl) (hereinafter , B-6).
  • R 2 includes a 6-membered aromatic carbocyclic group substituted with 3 halogens (hereinafter referred to as B-7).
  • R 3 includes a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as C-1).
  • C-2 includes a substituted or unsubstituted 9- to 10-membered aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as C-2).
  • C-3 includes an aromatic heterocyclic group substituted with halogen or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as C-3).
  • C-4 includes a 9- to 10-membered aromatic heterocyclic group substituted with halogen or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as C-4).
  • C-5 includes an aromatic heterocyclic group substituted with halogen or unsubstituted alkyl
  • R 3 includes a 9- to 10-membered aromatic heterocyclic group substituted with halogen or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as C-6).
  • R 3 includes indazolyl substituted with halogen or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as C-7).
  • R 3 includes indazolyl substituted with halogen and unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as C-8).
  • n is 0 or 1 (hereinafter referred to as D-1). Examples of m include 0 (hereinafter referred to as D-2). m includes 1 (hereinafter referred to as D-3).
  • the compounds of formula (I) are not limited to any particular isomer, but include all possible isomers (e.g. keto-enol isomers, imine-enamine isomers, diastereoisomers, optical isomers , rotamers, etc.), racemates or mixtures thereof.
  • compounds of formula (I) include the following tautomers.
  • compound (I-003) includes the following tautomers and mixtures thereof.
  • compound (I-005) includes the following tautomers and mixtures thereof.
  • One or more hydrogen, carbon and/or other atoms of the compounds of Formula (I) may be substituted with isotopes of hydrogen, carbon and/or other atoms, respectively.
  • isotopes include 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O , 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and Hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included, as is 36 Cl.
  • the compounds of formula (I) also include such isotopically substituted compounds.
  • the isotopically substituted compounds are also useful as pharmaceuticals and include all radiolabeled compounds of formula (I).
  • crystal of the compound represented by formula (I) may be a deuterium conversion product.
  • Crystals of the compound represented by formula (I) may be labeled with isotopes (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.).
  • Radiolabeled compounds of formula (I) can be prepared by methods well known in the art.
  • a tritium-labeled compound of formula (I) can be prepared by introducing tritium into a specific compound of formula (I) through a catalytic dehalogenation reaction using tritium.
  • This method comprises reacting a suitably halogenated precursor of a compound of formula (I) with tritium gas in the presence or absence of a base, in the presence of a suitable catalyst such as Pd/C.
  • a suitable catalyst such as Pd/C.
  • 14 C-labeled compounds can be prepared by using starting materials with a 14 C carbon.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by formula (I) include, for example, the compound represented by formula (I) and an alkali metal (e.g., lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metal (e.g., calcium, barium, etc.), magnesium, transition metals (e.g., zinc, iron, etc.), ammonia, organic bases (e.g., trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline, etc.) and salts with amino acids, or inorganic acids (e.g., hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.), and organic acids (e.g., formic acid, acetic acid, propionic acid) , trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid, tarta
  • a complex of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used in the medicament of the present invention.
  • Compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof may form solvates (e.g., hydrates, etc.), co-crystals and/or clathrates, and are herein They are described as "complexes”.
  • solvate as used herein may be coordinated with any number of solvent molecules (eg, water molecules, etc.) with respect to the compound represented by formula (I), for example.
  • solvent molecules eg, water molecules, etc.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof When the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the air, it may absorb water, attach adsorbed water, or form a hydrate.
  • Solvent molecules include, for example, acetonitrile, chlorobenzene, chloroform, cyclohexane, 1,2-dichloroethene, dichloromethane, 1,2-dimethoxyethane, N,N-dimethylacetamide, N,N-dimethylformamide, 1,4-dioxane , 2-ethoxyethanol, ethylene glycol, formamide, hexane, methanol, 2-methoxyethanol, methylbutylketone, methylcyclohexane, N-methylpyrrolidone, nitromethane, pyridine, sulfolane, tetralin, toluene, 1,1,2-trichloroethene , xylene, acetic acid, anisole, 1-butanol, 2-butanol, n-butyl acetate, t-butyl methyl ether, cumene, dimethyl sulfoxide, ethyl
  • co-crystal means a regular arrangement of counter-molecules within the same crystal lattice, and may contain any number of counter-molecules.
  • a co-crystal refers to an intermolecular interaction between a compound and a counter molecule through non-covalent and non-ionic chemical interactions such as hydrogen bonding and van der Waals forces.
  • a co-crystal of the compound of formula (IB) may consist of the compound of formula (IB) and a counter molecule, and may contain any number of counter molecules.
  • it consists of the compound represented by formula (IB) and fumaric acid, and may contain any number of fumaric acids.
  • the compound of formula (IB) and fumaric acid are co-crystals in a 1:1 molar ratio.
  • Co-crystals are distinguished from salts in that the compounds remain essentially uncharged or neutral.
  • Co-crystals are distinguished from hydrates or solvates in that the counter molecule is not water or a solvent.
  • crystal means a solid in which constituent atoms, ions, molecules, etc. are arranged regularly in three dimensions, and is distinguished from amorphous solids that do not have such a regular internal structure. be.
  • a crystal of the compound according to the present invention may be a single crystal, a twin crystal, a polycrystal, or the like.
  • crystals may have “crystal polymorphs” that have the same composition but different arrangements in the crystal, and these are collectively referred to as “crystal forms”.
  • Crystalline morphology and crystallinity can be measured by a number of techniques including, for example, powder X-ray diffraction measurements, Raman spectroscopy, infrared spectroscopy, moisture adsorption-desorption measurements, differential scanning calorimetry, dissolution properties. can.
  • a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a complex thereof may also be recrystallized to form a "polymorph".
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof or a complex thereof may also be recrystallized to form a "polymorph".
  • crystal polymorphs can be used, and two or more thereof can be used. Even mixtures can be used.
  • X-ray powder diffraction X-ray powder diffraction
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • Crystalline forms of the compound of Formula (IB) are distinguishable by their X-ray powder diffraction patterns and characteristic diffraction peaks.
  • the crystalline form of the compound of Formula (IB) can be distinguished from other crystalline forms by the presence of characteristic diffraction peaks.
  • a characteristic diffraction peak is a peak selected from an observed diffraction pattern.
  • the characteristic diffraction peaks are preferably selected from about 10, more preferably about 5, even more preferably about 3 in the diffraction pattern.
  • the peak that is confirmed in the crystal and not confirmed in other crystals is a characteristic peak that is preferable for identifying the crystal.
  • One or even two such characteristic peaks can characterize the crystal.
  • the diffraction angle (2 ⁇ ) in powder X-ray diffraction can have an error within the range of ⁇ 0.2°, so the value of the diffraction angle in powder X-ray diffraction is within the range of about ⁇ 0.2°.
  • the compound according to the present invention includes not only crystals in which the diffraction angles of the peaks in X-ray powder diffraction completely match, but also crystals in which the diffraction angles of the peaks match with an error of about ⁇ 0.2°.
  • Single crystal structure analysis It is one of the methods for identifying a crystal, and it is possible to obtain crystallographic parameters of the crystal, as well as atomic coordinates (values indicating spatial positional relationships among atoms) and a three-dimensional structural model. See Toshio Sakurai, "A Guide to X-ray Structural Analysis,” published by Shokabo (1983), Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968). Single crystal structure analysis is useful for identifying the crystal structures of the complexes, salts, optical isomers, tautomers, and geometric isomers of the present invention.
  • (A method) (Wherein, Alk is C1-C3 alkyl, Lg 1 is a leaving group, R 6 is a hydrogen atom, and other symbols are as defined above.)
  • (First step) Compound (A-1) or its hydrochloride or bromate, etc., in a solvent such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N,N'-dimethylimidazolidinone, dimethylsulfoxide, THF, etc.
  • a base such as DBU, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, pyridine (preferably DBU), at -20 ° C. to 50 ° C., preferably from -10 ° C.
  • reaction mixture is treated with a carbonylating agent such as 1,1′-carbonyldiimidazole, phosgene, triphosgene, etc., and a base such as DBU, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, pyridine (preferably DBU);
  • a carbonylating agent such as 1,1′-carbonyldiimidazole, phosgene, triphosgene, etc.
  • a base such as DBU, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, pyridine (preferably DBU);
  • Compound (A-3) can be produced by reacting at 20°C to 50°C, preferably from -10°C to under ice cooling.
  • Preferred halogens are chlorine, iodine and bromine, and preferred —OSO 2 (C t F 2t+1 ) groups are —OTf groups (trifluoromethanesulfonate).
  • the optically active isocyanate (A-2) the compound represented by the optically active compound (IA) can be produced.
  • Compound (D) when Y is N and m is 0 (Wherein, Alk is C1-C3 alkyl, Pro is C1-C4 alkyl or tert-butoxycarbonyl, Lg 2 is a leaving group, R 6 is a hydrogen atom, and other symbols are as defined above. be.)
  • Compound (D-2) can be produced from compound (D-1) in the same manner as in the second step of Method A above.
  • Compound (D-3) can be produced by treating compound (D-2) with a strong acid such as TFA at -20°C to room temperature, preferably at room temperature, in the presence or absence of an organic solvent. can.
  • Compound (D-4) can be produced from compound (D-3) in the same manner as in the third step of Method A above.
  • Compound (ID) can be produced by Goldberg amination reaction using compound (D-4) and compound (D-5). Examples of the leaving group include those described in Method A, Step 1 above.
  • the catalyst for example, commercially available copper catalysts such as copper iodide, copper cyanide and copper bromide can be used.
  • copper iodide such as copper iodide, copper cyanide and copper bromide
  • a ligand 1,2-dimethylethylenediamine, trans-N,N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine and the like can be used. Potassium carbonate, potassium phosphate and the like can be used as the base.
  • NMP, dioxane, DMSO, etc. can be used as a solvent.
  • the reaction temperature may range from room temperature to a temperature at which the solvent is refluxed, preferably under reflux with
  • the compound represented by (A) in the pharmaceutical of the present invention has coronavirus 3CL protease inhibitory activity, it is useful as a therapeutic and/or prophylactic agent for viral infections. Furthermore, the compound represented by (A) in the medicament of the present invention is useful as a medicament, and preferably has one or more of the following excellent characteristics. a) It has a weak inhibitory effect on CYP enzymes (eg, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, etc.).
  • CYP enzymes eg, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, etc.
  • b) show good pharmacokinetics such as high bioavailability and moderate clearance; c) high metabolic stability; d) Does not exhibit irreversible inhibitory action on CYP enzymes (eg, CYP3A4) within the concentration range of the measurement conditions described herein. e) not mutagenic; f) low cardiovascular risk; g) exhibit high solubility; h) High protein non-binding rate (fu value). i) have high coronavirus 3CL protease selectivity; j) It has high coronavirus growth inhibitory activity. For example, it has high coronavirus growth inhibitory activity under the addition of human serum (HS) or human serum albumin (HSA).
  • HS human serum
  • HSA human serum albumin
  • the salt, crystal, complex, or co-crystal of the compound represented by (A) in the medicament of the present invention is useful as a medicament, and is preferably one or more of the following excellent It has characteristics.
  • bb) It exhibits good pharmacokinetics, such as high bioavailability, moderate clearance, high AUC, and high peak blood concentration.
  • gg) exhibit high solubility, high chemical stability and low hygroscopicity;
  • (B) in the medicament of the present invention can be a commercially available product. ), etc., by methods known in the art.
  • the present invention provides (A) a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (B) COVID-19 aggravation inhibitors (excluding compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof); To provide a pharmaceutical characterized by combining
  • the present invention provides a pharmaceutical for suppressing aggravation of COVID-19, which is a combination of (A) and (B).
  • the "medicine characterized by combination” means a drug containing each compound, a mode in which each compound is used as a combination drug, a mode in which the compounds are used as a kit, a mode in which they are administered simultaneously, and a mode in which they are administered at intervals.
  • a mode in which a drug is used in combination with another drug is also included, and is sometimes abbreviated as “combination”, but these are synonymous.
  • the compound represented by formula (I) of (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used in combination with (B) to enhance its action.
  • the present invention provides a COVID-19 aggravation inhibitory action enhancer of (B) containing (A). In one aspect, the present invention provides a COVID-19 aggravation inhibitory action enhancer of (A), which contains (B).
  • a preferred embodiment is a medicine characterized by combining the following (A) and (B).
  • (A) is a compound represented by (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the formula: is a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) is from an anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody, an RNA-dependent RNA polymerase inhibitor, a 3CL protease inhibitor (excluding the compound of (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and a TMPRSS2 inhibitor At least one selected from the group consisting of
  • a preferred embodiment is a medicine characterized by combining the following (A) and (B).
  • (A) is a compound represented by (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the formula: is a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) is (i) or (ii) of the following: (i) casilibimab, imdevimab, sotrovimab, tixagevimab, silgavimab or bebuterobimab, (ii) molnupiravir, remdesivir, AT-527, PF-07321332, PF-00835231, GC376 or camostat, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; at least one antibody or compound or pharmaceutically acceptable salt thereof selected from
  • Another embodiment is a medicament characterized by combining the following (A) and (B).
  • (A) is the compound represented by (a-4) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) is from an anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody, an RNA-dependent RNA polymerase inhibitor, a 3CL protease inhibitor (excluding the compound of (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and a TMPRSS2 inhibitor At least one selected from the group consisting of
  • Another embodiment is a medicine characterized by combining the following (A) and (B).
  • (A) is the compound represented by (a-4) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) is an anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody.
  • Another embodiment is a medicament characterized by combining the following (A) and (B).
  • (A) is the compound represented by (a-4) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) is (i) or (ii): (i) casilibimab, imdevimab, sotrovimab, tixagevimab, silgavimab or bebuterobimab, (ii) molnupiravir, remdesivir, AT-527, PF-07321332, PF-00835231, GC376 or camostat, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; at least one antibody or compound or pharmaceutically acceptable salt thereof selected from
  • Another embodiment is a medicament characterized by combining the following (A) and (B).
  • (A) is the compound represented by (a-3) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) is from an anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody, an RNA-dependent RNA polymerase inhibitor, a 3CL protease inhibitor (excluding the compound of (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and a TMPRSS2 inhibitor At least one selected from the group consisting of
  • Another embodiment is a medicament characterized by combining the following (A) and (B).
  • (A) is the compound represented by (a-3) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) is an anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody.
  • Another embodiment is a medicament characterized by combining the following (A) and (B).
  • (A) is the compound represented by (a-3) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) is (i) or (ii): (i) casilibimab, imdevimab, sotrovimab, tixagevimab, silgavimab or bebuterobimab, (ii) molnupiravir, remdesivir, PF-07321332, GC376 or camostat, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; at least one antibody or compound or pharmaceutically acceptable salt thereof selected from
  • A is a compound represented by (a-2) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • B is from an anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody, an RNA-dependent RNA polymerase inhibitor, a 3CL protease inhibitor (excluding the compound of (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and a TMPRSS2 inhibitor At least one selected from the group consisting of
  • Another embodiment is a medicament characterized by combining the following (A) and (B).
  • (A) is the compound represented by (a-2) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) is an anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody.
  • A is a compound represented by (a-2) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • B is (i) or (ii) of the following: (i) casilibimab, imdevimab, sotrovimab, tixagevimab, silgavimab or bebuterobimab, (ii) molnupiravir, remdesivir, PF-07321332, GC376 or camostat, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; at least one antibody or compound or pharmaceutically acceptable salt thereof selected from
  • Another embodiment is a medicament characterized by combining the following (A) and (B).
  • (A) is the compound represented by (a-1) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) is from an anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody, an RNA-dependent RNA polymerase inhibitor, a 3CL protease inhibitor (excluding the compound of (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and a TMPRSS2 inhibitor At least one selected from the group consisting of
  • Another embodiment is a medicament characterized by combining the following (A) and (B).
  • (A) is the compound represented by (a-1) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) is an anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody.
  • Another embodiment is a medicine characterized by combining the following (A) and (B).
  • (A) is the compound represented by (a-1) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) is (i) or (ii) of the following: (i) casilibimab, imdevimab, sotrovimab, tixagevimab, silgavimab or bebuterobimab, (ii) molnupiravir, remdesivir, PF-07321332, GC376 or camostat, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; at least one antibody or compound or pharmaceutically acceptable salt thereof selected from
  • Another embodiment is a medicament characterized by combining the following (A) and (B).
  • (A) has the formula: is a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) is from an anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody, an RNA-dependent RNA polymerase inhibitor, a 3CL protease inhibitor (excluding the compound of (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and a TMPRSS2 inhibitor At least one selected from the group consisting of
  • Another embodiment is a medicine characterized by combining the following (A) and (B).
  • (A) has the formula: is a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) is an anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody.
  • Another embodiment is a medicament characterized by combining the following (A) and (B).
  • (A) has the formula: is a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) is (i) or (ii): (i) casilibimab, imdevimab, sotrovimab, tixagevimab, silgavimab or bebuterobimab, (ii) molnupiravir, remdesivir, PF-07321332, GC376 or camostat, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; at least one antibody or compound or pharmaceutically acceptable salt thereof selected from
  • Another embodiment is a medicament characterized by combining the following (A) and (B).
  • (A) has the formula (IB): is a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) is from an anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody, an RNA-dependent RNA polymerase inhibitor, a 3CL protease inhibitor (excluding the compound of (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and a TMPRSS2 inhibitor At least one selected from the group consisting of
  • Another embodiment is a medicament characterized by combining the following (A) and (B).
  • (A) has the formula (IB): is a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) is an anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody.
  • Another embodiment is a medicament characterized by combining the following (A) and (B).
  • (A) has the formula (IB): is a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (B) is (i) or (ii): (i) casilibimab, imdevimab, sotrovimab, tixagevimab, silgavimab or bebuterobimab, (ii) molnupiravir, remdesivir, PF-07321332, GC376 or camostat, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; at least one antibody or compound or pharmaceutically acceptable salt thereof selected from
  • the medicament of the present invention can be administered either orally or parenterally.
  • parenteral administration methods include transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, ocular, ear and intravaginal administration.
  • internal solid preparations e.g., tablets, powders, granules, capsules, pills, films, etc.
  • internal liquid preparations e.g., suspensions, emulsions, elixirs, syrups, etc.
  • Tablets may be sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained-release tablets, troches, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets or orally disintegrating tablets, and powders and granules may be dry syrups.
  • the capsules may be soft capsules, microcapsules or sustained release capsules.
  • injections In the case of parenteral administration, injections, drops, external preparations (e.g., eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, coatings, gargles, enemas, Any commonly used dosage form such as ointments, plasters, jellies, creams, patches, poultices, powders for external use, suppositories, etc.) can be suitably administered. Injections may be emulsions such as O/W, W/O, O/W/O and W/O/W types.
  • a pharmaceutical composition can be prepared by mixing an effective amount of the medicament of the present invention with various pharmaceutical additives such as excipients, binders, disintegrants, and lubricants suitable for the dosage form, if necessary.
  • the pharmaceutical composition can be prepared for children, the elderly, critically ill patients, or for surgery by appropriately changing the effective amount of the compound in the medicine of the present invention, dosage form and/or various pharmaceutical additives.
  • It can also be a pharmaceutical composition.
  • a pediatric pharmaceutical composition can be used for neonates (less than 4 weeks after birth), infants (4 weeks after birth to less than 1 year), infants (1 to less than 7 years of age), children (7 to less than 15 years of age), or 15 Patients between the ages of 18 and 18 can be administered.
  • geriatric pharmaceutical compositions may be administered to patients 65 years of age or older.
  • the dosage of the pharmaceutical composition containing the compound represented by (A) in the medicament of the present invention is It is desirable to set it after considering the age, body weight, type and degree of disease, route of administration, etc., but when administered orally, it is usually 0.05 to 200 mg / kg / day, preferably 0.1 to 200 mg / kg / day. within the range of 100 mg/kg/day. In the case of parenteral administration, it is generally 0.005 to 200 mg/kg/day, preferably 0.01 to 100 mg/kg/day, although it varies greatly depending on the route of administration. It may be administered once to several times a day.
  • the dosage of the pharmaceutical of the present invention can be appropriately selected based on clinically used dosages.
  • the compounding ratio of the compound represented by (A) and the concomitant drug (B) can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination, and the like. For example, when the subject of administration is a human, 0.001 to 1000 parts by weight of the concomitant drug of (B) may be used per 1 part by weight of the compound of (A).
  • the medicament or action-enhancing agent of the present invention is used for the treatment and/or prevention of coronavirus infections, particularly infections caused by SARS-CoV-2.
  • the SARS-CoV-2 that causes the target infection of the medicament or action-enhancing agent of the present invention is a low-susceptibility virus.
  • Low susceptibility includes narrowly defined resistant viruses (ie, viruses for which antiviral drugs do not respond), as well as viruses with susceptibility that respond only at concentrations higher than originally expected.
  • Low susceptibility is usually determined relative to a reference strain in any measurement system for antiviral agents, and can be measured, for example, using a plaque reduction assay.
  • the medicament or action enhancer of the present invention is used for immunocompromised patients.
  • a patient with weakened immunity is determined as follows. That is, force measurement can be performed by collecting a small amount of blood and examining 3 to 10 items such as types, ratios, and functions of lymphocytes.
  • immunity can be determined by the number of white blood cells, and when the white blood cell count is below the numerical range of a normal person, it can be determined that immunity is low. The following are normal values, and below these values can be regarded as a decrease in immunity.
  • the medicament of the present invention or the action enhancer (A) is characterized by reducing the appearance frequency of the low-susceptibility virus (A).
  • the medicament or action enhancer of the present invention is used by adults aged 50 and over. In one preferred embodiment, the medicament or action enhancer of the present invention is used by adults aged 65 and over. In one preferred embodiment, the medicament or action enhancer of the present invention is used by adults aged 75 and over.
  • the medicament or action-enhancing agent of the present invention is also used for SARS-CoV-2 unvaccinated patients. This is because SARS-CoV-2 unvaccinated patients are assumed to be one of the so-called high-risk groups.
  • the invention also provides (i) 50 years of age or older; (ii) obesity (e.g., BMI>30 kg/ m2 or greater), (iii) cardiovascular disease (including, for example, hypertension); (iv) asthma or chronic lung disease; (v) type 1 or type 2 diabetes, (vi) chronic renal failure (including, for example, dialysis patients); (vii) chronic liver disease, and (viii) immunosuppressive conditions (e.g., malignant tumor therapy, bone marrow or organ transplantation, immunodeficiency, uncontrolled HIV, AIDS, sickle cell anemia, thalassemia, long-term use of immunosuppressants, etc.) ) (ix) chronic obstructive pulmonary disease (COPD), (x) Dyslipidemia (xi) Smoking (xii) Immunodeficiency after solid organ transplantation (xiii) Pregnancy (xiv) Patients with neurodevelopmental disorders or complex medical conditions (e.g., cerebral palsy, congenital), e
  • the medicament or action-enhancing agent of the present invention is also used in patients with pneumonia caused by SARS-CoV-2.
  • the medicament or action-enhancing agent of the present invention also (i) patients with ECMO (extracorporeal membrane oxygenator); (ii) ventilated patients; (iii) patients in the ICU; (iv) Patients with at least one of oxygen saturation (SpO 2 ) below 93% (room air) or patients requiring oxygen inhalation.
  • ECMO extracorporeal membrane oxygenator
  • the medicament or action-enhancing agent of the present invention also (i) oxygen saturation ( SpO2 ) less than 94% (room air, sea level); (ii) PaO2 / FiO2 is less than 300 mmHg; (iii) respiratory rate of 30 or more/min; and (iv) pulmonary infiltration of 50% or more.
  • doctors should provide guidelines for treatment and / or prevention such as specifying the target patient or subject of the present invention as a treatment subject, dosage and administration, precautions, etc.
  • These official documents are not limited to paper media and are provided via the Internet.
  • various other sources of information can be used to provide preventive or therapeutic guidance to doctors and the like. Therefore, it is understood that the present invention encompasses embodiments that are used based on information other than package inserts and labels.
  • the invention includes administering to a subject in need of an effective amount of (A) and (B) having one or more of the characteristics described herein. -19 prevention and/or treatment, or enhancement of COVID-19 aggravation suppression effect.
  • the invention also provides a combination of (A) and (B) having one or more of the characteristics described herein for the prevention and/or treatment of COVID-19, or , provides use in the manufacture of a medicament for reducing the severity of COVID-19.
  • Boc tert-butoxycarbonyl
  • CDI carbonyldiimidazole
  • DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene
  • DIEA N,N-diisopropylethylamine
  • DMA N,N-dimethylacetamide
  • DMF N,N -dimethylformamide
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • DTT dithiothreitol
  • EDC 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • EDT 1,2-ethanedithiol
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • FBS fetal bovine serum
  • HOBT 1- Hydroxybenzotriazole
  • LHMDS lithium bis(trimethylsilyl)amide
  • MEM Eagle's minimum essential medium
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • Pd(OAc) 2 palladium acetate
  • Step 2 Synthesis of compound 15
  • the crude product of compound 14 (8.3 g), DMF (85 mL) and methyl iodide (4.84 mL, 77 mmol) were mixed, and the reaction solution was stirred at 50°C for 40 minutes. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and washed with water. A 2 mol/L sodium hydroxide aqueous solution was added to the aqueous layer, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • Step 5 Synthesis of compound (I-003) 6-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-amine (55.3 mg, 0.304 mmol), compound 17 (100 mg, 0.254 mmol) and THF (1 mL) Mixed. The reaction solution was cooled in an ice bath and LHMDS (0.761 mL, 0.761 mmol) was added. The reaction solution was stirred in an ice bath for 40 minutes and saturated aqueous ammonium chloride solution was added. The organic layer was extracted with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol) to obtain compound (I-003) (80 mg, 0.145 mmol, yield 57.4%).
  • Step 2 Synthesis of Compound 19
  • Compound 18 (1.51 g, 4.04 mmol) and TFA (3.02 mL) were mixed. The reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours and allowed to stand overnight. TFA was distilled off under reduced pressure, and toluene was added to the residue for azeotropic distillation. Isopropyl ether was added to the residue to suspend it, followed by filtration to obtain compound 19 (1.22 g, 3.84 mmol, yield 95%).
  • Step 3 Synthesis of compound 20 Compound 19 (200 mg, 0.63 mmol), DMF (1.8 mL), potassium carbonate (261 mg, 1.89 mmol) and 3-(chloromethyl)-1-methyl-1H-1,2, 4-triazole hydrochloride (159 mg, 0.946 mmol) was mixed. The reaction solution was stirred at 60° C. for 2 hours and saturated aqueous ammonium chloride solution was added. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was suspended in a mixed solvent of isopropyl ether, hexane, ethyl acetate and chloroform and collected by filtration. Mix the residue, DMF (1.8 mL), potassium carbonate (261 mg, 1.89 mmol) and 3-(chloromethyl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole hydrochloride (159 mg, 0.946 mmol) bottom.
  • the reaction solution was stirred at 60° C. for 6 hours and saturated aqueous ammonium chloride solution was added.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine.
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • Step 4 Synthesis of compound (I-005) Compound 20 (115 mg, 0.279 mmol), THF (2.30 mL) and 6-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-amine (60.8 mg, 0.335 mmol) ) were mixed. LHMDS (558 ⁇ L, 0.558 mmol) was added dropwise to the reaction solution at 0°C. The reaction solution was stirred at 0° C. for 2.5 hours and at room temperature for 40 minutes, and saturated aqueous ammonium chloride solution was added. After extraction with chloroform, the organic layer was concentrated.
  • Volume means the unit cell volume and Z means the number of molecules in the unit cell.
  • the compound represented by (A) in the medicament of the present invention has coronavirus 3CL protease inhibitory activity and may inhibit coronavirus 3CL protease.
  • the IC50 is preferably 50 ⁇ M or less, more preferably 1 ⁇ M or less, and even more preferably 100 nM or less.
  • Test Example 1 Cytopathic effect (CPE) suppression effect confirmation test using human TMPRSS2-expressing Vero E6 cells (Vero E6/TMPRSS2 cells) ⁇ Operating procedure> ⁇ Dilution and dispensing of test sample Dilute the test sample with DMSO in advance to an appropriate concentration, prepare a 2- to 5-fold serial dilution series, and then dispense into a 384-well plate.
  • CPE Cytopathic effect
  • Test Example 2 SARS-CoV-2 3CL protease inhibitory activity test ⁇ Material> ⁇ Commercially available Recombinant SARS-CoV-2 3CL Protease - Commercially available substrate peptide Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu-Gln-Ser-Gly-Phe-Arg-Lys-Met-Glu(Edans)-NH2 (SEQ ID NO: 1) - Internal Standard peptide Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Gln (SEQ ID NO: 2) Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Gln is described in the literature (Atherton, E.; Sheppard, R.C., "In Solid Phase Peptide Synthesis, A Practical Approach", IRL Press at Oxford University).
  • ⁇ Rapid Fire Cartridge C4 type A ⁇ Operation procedure> -Preparation of assay buffer In this test, an assay buffer consisting of 20 mM Tris-HCl, 100 mM sodium chloride, 1 mM EDTA, 10 mM DTT, and 0.01% BSA is used.
  • an assay buffer consisting of 20 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, 10 mM DTT, 0.01% BSA is used.
  • ⁇ Dilution and dispensing of test sample Dilute the test sample with DMSO in advance to an appropriate concentration, prepare a 2- to 5-fold serial dilution series, and then dispense into a 384-well plate. Addition of Enzyme and Substrate, Enzyme Reaction Add 8 ⁇ M substrate and 6 or 0.6 nM enzyme solution to the prepared compound plate and incubate at room temperature for 3 to 5 hours.
  • reaction stop solution (0.067 ⁇ M Internal Standard, 0.1% formic acid, 10 or 25% acetonitrile) is added to stop the enzymatic reaction.
  • Measurement of Reaction Products Reaction completed plates are measured using a Rapid Fire System 360 and mass spectrometer (Agilent, 6550 iFunnel Q-TOF) or a Rapid Fire System 365 and mass spectrometer (Agilent, 6495C Triple Quadrupole).
  • a solution (75% isopropanol, 15% acetonitrile, 5 mM ammonium formate
  • B solution 0.01% trifluoroacetic acid, 0.09% formic acid
  • the reaction product detected by the mass spectrometer is calculated using RapidFire Integrator or a program capable of equivalent analysis and taken as a product area value.
  • the internal standard detected at the same time is also calculated and used as the internal standard area value.
  • ⁇ Calculation of each measurement item value> ⁇ P/IS is calculated by calculating the area value obtained in the item before calculating P/IS using the following formula.
  • P / IS Product area value / Internal Standard area value 50% SARS-CoV-2 3CL protease inhibitory concentration (IC 50 ) calculation
  • x is the logarithmic value of the compound concentration and y is % Inhibition
  • y is % Inhibition
  • the compound designated (A) in the medicament of the invention was tested essentially as described above. The results are shown below.
  • the IC 50 value is "A" when less than 0.1 ⁇ M, "B” when 0.1 ⁇ M or more and less than 1 ⁇ M, and "C” when 1 ⁇ M or more and less than 10 ⁇ M.
  • Compound I-003 0.014 ⁇ M
  • Compound I-005 0.010 ⁇ M
  • Compound I-006 0.0058 ⁇ M
  • Compound I-010 0.0054 ⁇ M
  • Compound I-012 0.0091 ⁇ M
  • Compound I-017 0.0034 ⁇ M
  • Compound I-023 0.0063 ⁇ M
  • Compound I-035 0.0098 ⁇ M
  • Test Example 3 Combination effect confirmation test ⁇ Operating procedure> - Dilution and dispensing of test samples Each test sample is diluted with DMSO and medium (MEM, 2% FBS, penicillin-streptomycin) to an appropriate concentration, and a serial dilution series is prepared in a 96-well plate. ⁇ Dilution and dispensing of cells and SARS-CoV-2 VeroE6/TMPRSS2 cells (JCRB1819, 1.5 ⁇ 10 4 cells/well) and SARS-CoV-2 (1000TCID 50 /well) in medium (MEM, 2% FBS) , penicillin-streptomycin), dispensed into wells containing test samples, and cultured in a CO 2 incubator for 3 days.
  • MEM 2% FBS
  • penicillin-streptomycin penicillin-streptomycin
  • CI Combination Index
  • CI Combination Index
  • EC 50 SARS-CoV-2-infected cell death inhibitory concentration Tested as 100% inhibition for cells not infected with virus, and 0% inhibition for cells cultured under conditions that do not contain the test sample after virus infection EC 50 is calculated using XL fit 5.3.1.3 after calculating SARS-CoV-2 infected cell death inhibition rate of samples.
  • A EC50 of test substance A single agent
  • D B EC50 of test substance B alone
  • D A/A+B concentration of test substance A when SARS-CoV-2 infected cell death is inhibited by 50% when test substances A and B are used together
  • D B/A+B SARS-CoV-2 infection when test substances A and B are used together
  • the CI value when test substances A and B are used together at a ratio corresponding to the ratio of the EC50 values of single agents is calculated.
  • Table 17 shows the CI values when the compound (I-005) (free form) and the COVID-19 aggravation inhibitor were used in combination at a ratio corresponding to the ratio of the EC 50 values for each single agent.
  • Table 18 shows the CI values when the compound (I-003) (free form) and the COVID-19 aggravation inhibitor were used in combination at a ratio corresponding to the ratio of the EC 50 values for each single agent.
  • the formulation examples shown below are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention in any way.
  • the compounds in the medicaments or action-enhancing agents of the invention can be administered by any conventional route, in particular enterally, e.g. orally, e.g. in the form of tablets or capsules, or parenterally, e.g. injectable solutions or suspensions. It can be administered as a pharmaceutical composition in the form of a cloud, topically, for example, in the form of a lotion, gel, ointment or cream, or in nasal or suppository form.
  • the medicaments or action enhancers of the present invention in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, together with at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent are admixed, formulated in a conventional manner. It can be manufactured by granulation or coating methods.
  • oral compositions can be tablets, granules, capsules containing excipients, disintegrants, binders, lubricants, etc. and active ingredients.
  • injectable compositions may be in the form of solutions or suspensions, may be sterilized, and may contain preservatives, stabilizers, buffers and the like.
  • the medicament or action enhancer according to the present invention is used to treat symptoms and/or diseases induced by infection with SARS-CoV-2, and symptoms and/or effects induced by infection with SARS-CoV-2. Or it is considered to be useful as a preventive agent for diseases.

Abstract

本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９の治療および／または予防などに有用な医薬を提供する。 （Ａ）式（Ｉ）： （式中、ＹはＮであり；Ｒ１は、置換または非置換の芳香族複素環式基であり；Ｒ２は、置換または非置換の６員芳香族炭素環式基であり；Ｒ３は、置換または非置換の芳香族複素環式基であり；－Ｘ－は、－ＮＨ－であり；ｍは、０または１であり；Ｒ５ａは、水素原子であり；Ｒ５ｂは、水素原子であり；ｎは、１であり；Ｒ４ａは、水素原子であり；Ｒ４ｂは、水素原子である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩と、 （Ｂ）ＣＯＶＩＤ－１９重症化抑制剤 を組み合わせることを特徴とする医薬を提供する。

Description

３ＣＬプロテアーゼ阻害剤及びＣＯＶＩＤ－１９治療用薬剤を組み合わせることを特徴とするＣＯＶＩＤ－１９治療用医薬
　本発明は、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）治療および／または予防薬の特定の組み合わせを特徴とする医薬に関する。
　ニドウイルス目コロナウイルス科オルトコロナウイルス亜科に属するコロナウイルスは、約３０キロベースのゲノムサイズを有し、既知のＲＮＡウイルスでは最大級の一本鎖＋鎖ＲＮＡウイルスである。コロナウイルスはアルファコロナウイルス属、ベータコロナウイルス属、ガンマコロナウイルス属およびデルタコロナウイルス属の４つに分類され、ヒトに感染するコロナウイルスとして、アルファコロナウイルス属の２種類（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）およびベータコロナウイルス属の５種類（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の計７種類が知られている。この内、４種類（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）は風邪の病原体であるが、残りの３種類は重症肺炎を引き起こす重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）および新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である。
　２０１９年１２月に中国武漢で発生した新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）は急速に国際社会に蔓延し、２０２０年３月１１日にＷＨＯよりパンデミックが表明された。２０２２年９月２１日時点で確認された感染者数は６．１億人以上、死者数は６５０万人以上に達する（非特許文献１）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の主な感染経路として飛沫感染、接触感染およびエアロゾル感染が報告されており、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は３時間程度エアロゾルと共に空気中を漂い続け、感染力を維持することが確認されている（非特許文献２）。潜伏期間は２～１４日程度であり、発熱（８７．９％）、空咳（６７．７％）、倦怠感（３８．１％）、痰（３３．４％）等の風邪様症状が典型的である（非特許文献３）。重症例では、急性呼吸窮迫症候群や急性肺障害、間質性肺炎等による呼吸器不全が起こる。また、腎不全や肝不全などの多臓器不全も報告されている。
　本邦においては、既存薬のドラッグリポジショニングから、抗ウイルス薬であるレムデシビル、抗炎症薬であるデキサメタゾン、抗リウマチ薬であるバリシチニブがＣＯＶＩＤ－１９に対する治療薬として承認され、２０２２年１月に抗ＩＬ－６受容体抗体であるトシリズマブが追加承認されている。また、２０２１年７月に、抗体カクテル療法（抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体の併用）であるロナプリーブ（カシリビマブおよびイムデビマブ）が、２０２１年９月に、単剤の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体であるゼビュディ（ソトロビマブ）が、それぞれ特例承認され、２０２１年１２月にモルヌピラビルが特例承認された。これらの薬剤についての有効性や安全性、耐性株の出現については、十分なエビデンスが得られていない。したがって、ＣＯＶＩＤ－１９に対する治療薬の創製は急務である。
　現在、ＣＯＶＩＤ－１９治療薬を組み合わせて使用する方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の耐性化の低減、治療効果の増強および／または副作用の低減等を目的として検討されている。しかしながら、組み合わせに用いられる薬剤の数が限られており、必ずしも満足できる効果が得られていない。
　ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に効果を示す様々なメカニズムに作用する化合物や抗体について、ＣＯＶＩＤ－１９に対する治療薬の候補として研究が行われている。例えば、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、３ＣＬプロテアーゼ阻害剤、ＴＭＰＲＳＳ２阻害剤等が挙げられる。
　コロナウイルスは、細胞に感染すると、自己複製に必要な様々なタンパク質を合成する。その中に２つのポリタンパク質があり、ウイルスゲノムを作る複製複合体、２つのプロテアーゼが含まれている。プロテアーゼは、ウイルスから合成されたポリタンパク質を切断し、それぞれのタンパク質を機能させるために不可欠な働きをする。２つのプロテアーゼのうち、ポリタンパク質の切断のほとんどを担うのが、３ＣＬプロテアーゼ（メインプロテアーゼ）である（非特許文献４）。
　３ＣＬプロテアーゼを標的とした、ＣＯＶＩＤ－１９治療薬としては、２０２１年６月、Ｐｆｉｚｅｒ社によるＰＦ－００８３５２３１のプロドラッグであるＬｕｆｏｔｒｅｌｖｉｒ（ＰＦ－０７３０４８１４）のＰｈａｓｅ１ｂ試験の完了がＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖに掲載された（ＮＣＴ０４５３５１６７）。また、２０２１年３月、Ｐｆｉｚｅｒ社は新型コロナウイルス感染症に対する治療薬ＰＦ－０７３２１３３２のＰｈａｓｅ１試験を開始すると発表した。ＰＦ－００８３５２３１、ＬｕｆｏｔｒｅｌｖｉｒおよびＰＦ－０７３２１３３２の構造式は以下に示す通りで、本発明の医薬中の（Ａ）で示される化合物とは化学構造が異なる（非特許文献５、１２および１３ならびに特許文献５および６）。
ＰＦ－００８３５２３１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Ｌｕｆｏｔｒｅｌｖｉｒ（ＰＦ－０７３０４８１４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
ＰＦ－０７３２１３３２：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　さらに２０２１年７月、ハイリスク因子を持つＣＯＶＩＤ－１９患者を対象とした、ＰＦ－０７３２１３３２およびリトナビル併用のＰｈａｓｅ２／３試験が開始されることがＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖに掲載された（ＮＣＴ０４９６０２０２）。リトナビルは、ＣＹＰ３Ａによる薬剤の代謝を阻害することにより、薬物動態学的増強因子として働く。また、２０２１年１１月、Ｐｆｉｚｅｒ社のホームページにおいて、ＰＡＸＬＯＶＩＤ（ＴＭ）（ＰＦ－０７３２１３３２；リトナビル）は、成人のハイリスク患者において、プラセボと比較して入院または死亡のリスクを８９％減少させたことが報告された（非特許文献１４）。さらに、２０２１年１２月、ＰＡＸＬＯＶＩＤ（ＴＭ）は米国で緊急使用許可が承認され、２０２２年２月１０日、パキロビッド（登録商標）パックが日本で特例承認された。
　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける抗ウイルス効果の評価において、ＰＦ－０７３２１３３２は、モルヌピラビルやインターフェロンベータと組み合わることによって相加相乗効果が認められていた（非特許文献１５、１６）。
　３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有する化合物が非特許文献５～８に開示されているが、いずれの文献においても本発明の医薬中の（Ａ）で示される化合物および、３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有する化合物と他のＣＯＶＩＤ－１９治療薬とを組み合わせてＣＯＶＩＤ－１９を治療する方法は、記載も示唆もされていない。
　Ρ２Ｘ３および／またはΡ２Ｘ２／３受容体拮抗作用を有するトリアジン誘導体が特許文献１～４に開示されているが、いずれの文献においても、３ＣＬプロテアーゼ阻害活性および抗ウイルス効果を有する化合物を含む医薬については記載も示唆もされていない。
　抗腫瘍効果を有するトリアジン誘導体が非特許文献９～１１に開示されているが、いずれの文献においても、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性および抗ウイルス効果については記載も示唆もされていない。
国際公開第２０１２／０２０７４９号 国際公開第２０１３／０８９２１２号 国際公開第２０１０／０９２９６６号 国際公開第２０１４／２０００７８号 国際公開第２０２１／２０５２９８号 国際公開第２０２１／２５０６４８号
"COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering at Johns Hopkins University"、［online］、Johns Hopkins University、［２０２２年９月２１日検索］、インターネット<URL：https://coronavirus.jhu.edu/map.html> The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE（２０２０年）、３８２巻、１５６４～１５６７頁 "Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)"、［online］、２０２０年２月２８日、ＷＨＯ、［２０２２年９月２１日検索］、インターネット<URL：https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf> Science（２００３年）、３００巻、１７６３～１７６７頁 "A comparative analysis of SARS-CoV-2 antivirals characterizes 3CLpro inhibitor PF-00835231 as a potential new treatment for COVID-19"、Journal of Virology、［online］、２０２１年２月２３日、［２０２２年９月２１日検索］、インターネット<URL：https://jvi.asm.org/content/early/2021/02/19/JVI.01819-20><doi: 10.1128/JVI.01819-20> Cell Research（２０２０年）、３０巻、６７８～６９２頁 Science（２０２０年）、３６８巻、４０９～４１２頁 ACS Central Science（２０２１年）、７巻、３号、４６７～４７５頁 Cancer Treatment Reviews（１９８４年）、１１巻、Supplement 1、９９～１１０頁 Contributions to Oncology（１９８４年）、１８巻、２２１～２３４頁 Arzneimittel-Forschung（１９８４年）、１１巻、６号、６６３～６６８頁 261st Am Chem Soc (ACS) Natl Meet ・ 2021-04-05 / 2021-04-16 ・ Virtual, N/A ・ Abst 243 Science（２０２１年）、３７４巻、１５８６～１５９３頁 "Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk Of Hospitalization Or Death By 89% In Interim Analysis Of Phase 2/3 EPIC-HR Study"、［online］、２０２１年１１月５日、 Pfizer Press Release、［２０２２年９月２１日検索］、インターネット＜URL：https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate＞ Microorganisms ２０２２年、１０巻、１４７５ Journal of Infection ２０２２年、８５巻、５７３～６０７頁
　本発明の目的は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有する化合物と、異なる薬剤を併用することにより、ＣＯＶＩＤ－１９に対する高い有効性を有する、新型コロナウイルス感染症の治療および／または予防などに有用な医薬を提供することにある。好ましくは、本発明は、低感受性ウイルスの出現が少なく、副作用が少ないＣＯＶＩＤ－１９の治療および／または予防などに有用な医薬を提供する。
　本発明は、以下に関する。
（１）（Ａ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、ＹはＮであり；
　Ｒ１は置換または非置換の芳香族複素環式基であり；
　Ｒ２は置換または非置換の６員芳香族炭素環式基であり；
　Ｒ３は置換または非置換の芳香族複素環式基であり；
　－Ｘ－は－ＮＨ－であり；
　ｍは０または１であり；
　Ｒ５ａは水素原子であり；
　Ｒ５ｂは水素原子であり；
　ｎは１であり；
　Ｒ４ａは水素原子であり；
　Ｒ４ｂは水素原子である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩と；
（Ｂ）ＣＯＶＩＤ－１９重症化抑制剤（ただし、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を除く）；
を組み合わせることを特徴とする医薬。
（２）Ｒ１が、置換または非置換の５～６員芳香族複素環式基である、上記項目（１）記載の医薬。
（３）Ｒ２が、置換基群Ｇから選択される１、２または３個の置換基で置換された６員芳香族炭素環式基であり；
　ここで置換基群Ｇは、ハロゲン、シアノおよび非置換アルキルからなる群である、上記項目（１）または（２）記載の医薬。
（４）Ｒ３が、置換または非置換の９～１０員芳香族複素環式基である、上記項目（１）～（３）のいずれかに記載の医薬。
（５）（Ａ）が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
で示される化合物またはその製薬上許容される塩である、上記項目（１）～（４）のいずれかに記載の医薬。
（６）（Ａ）が、式（Ｉ－Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
で示される化合物またはその製薬上許容される塩である、上記項目（１）～（５）のいずれかに記載の医薬。
（７）（Ｂ）が、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、３ＣＬプロテアーゼ阻害剤（ただし、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を除く）およびＴＭＰＲＳＳ２阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つである、上記項目（１）～（６）のいずれかに記載の医薬。
（８）（Ｂ）が、次の（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）カシリビマブ、イムデビマブ、ソトロビマブ、チキサゲビマブ、シルガビマブまたはベブテロビマブ、
（ｉｉ）モルヌピラビル、レムデシビル、ＡＴ－５２７、ＰＦ－０７３２１３３２、ＰＦ－００８３５２３１、ＧＣ３７６もしくはカモスタット、またはその製薬上許容される塩、
から選択される少なくとも１つの抗体、または、化合物もしくはその製薬上許容される塩である、上記項目（１）～（７）のいずれかに記載の医薬。
（９）（Ｂ）が、次の（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）カシリビマブまたはイムデビマブ、
（ｉｉ）モルヌピラビル、レムデシビル、ＰＦ－０７３２１３３２もしくはカモスタット、またはその製薬上許容される塩、
から選択される少なくとも１つの抗体、または、化合物もしくはその製薬上許容される塩である、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬。
（１０）（Ｂ）が、カシリビマブおよびイムデビマブである、上記項目（１）～（９）のいずれかに記載の医薬。
（１１）（Ａ）と（Ｂ）が併用して投与される、上記項目（１）～（１０）のいずれかに記載の医薬。
（１２）配合剤である、上記項目（１）～（１０）のいずれかに記載の医薬。
（１３）新型コロナウイルス感染症の治療および／または予防のために用いられる、上記項目（１）～（１２）のいずれかに記載の医薬。
（１４）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の治療および／または予防のために用いられる、上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の医薬。
（１５）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が、低感受性ウイルスである、上記項目（１４）記載の医薬。
（１６）上記項目（１）記載の（Ａ）を含有する、上記項目（１）記載の（Ｂ）の作用増強剤。
（１７）上記項目（１）記載の（Ｂ）を含有する、上記項目（１）記載の（Ａ）の作用増強剤。
（１８）上記項目（１）記載の（Ａ）を有効成分として含む、上記項目（１）記載の（Ｂ）と併用するための医薬。
（１９）上記項目（１）記載の（Ｂ）を有効成分として含む、上記項目（１）記載の（Ａ）と併用するための医薬。
（２０）（Ａ）に示される薬剤に対する低感受性ウイルスの出現頻度を低減させる、上記項目（１）～（１９）のいずれかに記載の医薬または作用増強剤。
（２１）５０歳以上の成人に用いられる、上記項目（１）～（２０）のいずれかに記載の医薬または作用増強剤。
（２２）６５歳以上の成人に用いられる、上記項目（１）～（２１）のいずれかに記載の医薬または作用増強剤。
（２３）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するワクチン未接種患者に用いられる、上記項目（１）～（２２）のいずれかに記載の医薬または作用増強剤。
（２４）免疫力の低下した患者に用いられる、上記項目（１）～（２３）のいずれかに記載の医薬または作用増強剤。
（２５）（ｉ）５０歳以上、（ｉｉ）肥満（例えば、ＢＭＩ＞３０ｋｇ／ｍ２以上）、（ｉｉｉ）心血管疾患（例えば、高血圧を含む）、（ｉｖ）喘息又は慢性肺疾患、（ｖ）１型又は２型糖尿病、（ｖｉ）慢性腎障害（例えば、透析患者を含む）、（ｖｉｉ）慢性肝疾患、および（ｖｉｉｉ）免疫抑制状態（例えば、悪性腫瘍治療、骨髄又は臓器移植、免疫不全、コントロール不良のＨＩＶ、ＡＩＤＳ、鎌状赤血球貧血、サラセミア、免疫抑制剤の長期投与等）、（ｉｘ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、（ｘ）脂質異常症、（ｘｉ）喫煙、（ｘｉｉ）固形臓器移植後の免疫不全、（ｘｉｉｉ）妊娠、（ｘｉｖ）神経発達疾患や複雑な病態を抱える患者（例えば、脳性麻痺、先天性疾患等）、（ｘｖ）医療依存度の高い患者（例えば、気管切開、胃ろう、陽圧換気等）、からなる群より選択される少なくとも一つに該当する患者に用いられる、上記項目（１）～（２４）のいずれかに記載の医薬または作用増強剤。
（２６）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎を有する患者に用いられる、上記項目（１）～（２５）のいずれかに記載の医薬または作用増強剤。
（２７）（ｉ）ＥＣＭＯ（体外式膜型人工肺）装着患者、（ｉｉ）人工呼吸器装着患者、（ｉｉｉ）ＩＣＵ入室中の患者、（ｉｖ）酸素飽和度（ＳｐＯ２）９３％（室内気）以下または酸素吸入が必要な患者からなる群より選択される少なくとも一つに該当する患者に用いられる、上記項目（１）～（２６）のいずれかに記載の医薬または作用増強剤。
（２８）（ｉ）酸素飽和度（ＳｐＯ２）９４％未満（室内気、海面位）、（ｉｉ）ＰａＯ２／ＦｉＯ２が３００ｍｍＨｇ未満、（ｉｉｉ）呼吸数が３０以上／分、および（ｉｖ）肺浸潤が５０％以上、からなる群より選択される少なくとも一つに該当する患者に用いられる、上記項目（１）～（２７）のいずれかに記載の医薬または作用増強剤。
　本発明の医薬中の（Ａ）で示される化合物は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼに対する阻害活性を有し、本発明の医薬は、ＣＯＶＩＤ－１９の治療剤および／または予防剤、ならびに、ＣＯＶＩＤ－１９重症化抑制剤の作用増強剤として有用である。
式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形（Ｆｏｒｍ　Ｉ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形（Ｆｏｒｍ　Ｉ）の非対称単位中の構造図を示す。
　以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
　「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
　以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
　また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　（Ａ）と組み合わせる（Ｂ）の「ＣＯＶＩＤ－１９重症化抑制剤」としては、例えば、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤、免疫調整剤または免疫抑制剤が挙げられる。ただし、（Ｂ）で用いる「ＣＯＶＩＤ－１９重症化抑制剤」は、（Ａ）として用いる式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩とは、異なる化合物または抗体である。また、（Ｂ）で用いる「ＣＯＶＩＤ－１９重症化抑制剤」は、１または２以上の薬剤であってもよく、１剤に限られない。
　「ＣＯＶＩＤ－１９重症化抑制剤」は、市販または開発中の物には限定されないが、市販または開発中のものとしては、カシリビマブ、イムデビマブ、ソトロビマブ、チキサゲビマブ、シルガビマブ、ベブテロビマブ、モルヌピラビル、レムデシビル、ＡＴ－５２７、ＰＦ－０７３２１３３２、ＰＦ－００８３５２３１、カモスタット等が挙げられる。特に、カシリビマブ、イムデビマブ、ソトロビマブ、チキサゲビマブ、シルガビマブ、ベブテロビマブ、モルヌピラビル、レムデシビル、ＰＦ－０７３２１３３２、およびカモスタットが好ましい。さらには、カシリビマブおよびイムデビマブが好ましい。
　「ＣＯＶＩＤ－１９重症化抑制剤」としては、例えば抗体カクテル療法として知られる２種類の中和抗体薬の混合物が挙げられ、例えば、カシリビマブおよびイムデビマブ、チキサゲビマブおよびシルガビマブが挙げられる。
　抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤としては、試験例１記載の方法に準じてＥＣ５０値を測定し、その値が１００μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満である化合物または抗体を用いることができる。
　抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤としては、例えば、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリクローナル抗体、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、３ＣＬプロテアーゼ阻害剤（ただし、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を除く）、ＴＭＰＲＳＳ２阻害剤等が挙げられる。
　「抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体」としては、例えば、カシリビマブ（ＲＥＧＮ１０９３３）、イムデビマブ（ＲＥＧＮ１０９８７）、バムラニビマブ（ＬＹ－ＣｏＶ５５５）、エテセビマブ（ＬＹ－ＣｏＶ０１６）、ソトロビマブ（ＶＩＲ－７８３１、ＧＳＫ４１８２１３６）、ＡＺＤ７４４２（チキサゲビマブ：ＡＺＤ８８９５およびシルガビマブ：ＡＺＤ１０６１）、Ｒｅｇｄａｎｖｉｍａｂ（ＣＴ－Ｐ５９）、ＴＹ－０２７、ＢＲＩＩ－１９６、ＢＲＩＩ－１９８、ベブテロビマブ（ＬＹ－ＣｏＶ１４０４）、ＳＴＩ－２０２０、ＢＩ－７６７５５１（ＤＺＩＦ－１０ｃ）、ＶＩＲ－７８３２、ＳＴＩ－１４９９等が挙げられるが、これに限定されない。
　「抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体」として好ましくは、カシリビマブ、イムデビマブ、ソトロビマブ、チキサゲビマブ、シルガビマブ、ベブテロビマブ等が挙げられる。
　「抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリクローナル抗体」としては、例えば、Ｓａｂ－１８５等が挙げられるが、これに限定されない。
　「ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤」とは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有し、上記抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
　「ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤」としては、例えば、ＥＩＤＤ－１９３１（ＮＨＣ）、ＥＩＤＤ－１９３１のプロドラッグであるモルヌピラビル（ＭＫ－４４８２、ＥＩＤＤ－２０８１）、レムデシビル、ファビピラビル、ＡＴ－５１１、ＡＴ－５１１のプロドラッグであるＡＴ－５２７、Ｅｎｉｓａｍｉｕｍ、リバビリン等が挙げられるが、これに限定されない。
　「ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤」として好ましくは、モルヌピラビル、レムデシビル等が挙げられる。
　「３ＣＬプロテアーゼ阻害剤」とは、３ＣＬプロテアーゼ阻害作用を有し、上記抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤に該当すればいかなるものでもよい（ただし、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を除く）。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
　「３ＣＬプロテアーゼ阻害剤」としては、例えば、ＰＦ－０７３２１３３２、ＰＦ－００８３５２３１、ロピナビル、ダルナビル、ＧＣ３７６、ＥＤＰ－２３５、ＰＢＩ－０４５１等が挙げられるが、これに限定されない。
　「３ＣＬプロテアーゼ阻害剤」として好ましくは、ＰＦ－０７３２１３３２等が挙げられる。
　「ＴＭＰＲＳＳ２阻害剤」とは、ＴＭＰＲＳＳ２阻害作用を有し、上記抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤に該当すればいかなるものでもよい。また、それらのプロドラッグ体でもよい。
　「ＴＭＰＲＳＳ２阻害剤」としては、例えば、カモスタット等が挙げられるが、これに限定されない。
　その他の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤としては、例えば、ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　ｂｅｔａ－１ａ、ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　ａｌｆａ－２ｂ、Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　ｌａｍｂｄａ、２－デオキシ－Ｄ－グルコース、イオタ－カラギーナン、ニタゾキサニド、ニクロサミド、ｅｎｓｏｖｉｂｅｐ（ＭＰ０４２０）、Ｐｙｒｏｎａｒｉｄｉｎｅ－Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ等が挙げられるが、これに限定されない。
　免疫調整剤または免疫抑制剤としては、例えば、ステロイド薬、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、抗ＩＬ－６受容体モノクローナル抗体、抗ヒトＩＬ－１βモノクローナル抗体、ＩＬ－１阻害剤、抗ヒトＴＮＦαモノクローナル抗体、抗ＣＤ７３モノクローナル抗体、抗ＣＣＲ５受容体モノクローナル抗体、抗ＬＩＧＨＴモノクローナル抗体、抗ＧＭ－ＣＳＦモノクローナル抗体、抗ＧＭ－ＣＳＦ受容体モノクローナル抗体、ＤＰ１阻害剤、Ｈ２受容体拮抗剤、アンドロゲン受容体拮抗剤、ＧＭ－ＣＳＦ製剤、カルパイン阻害剤、ゲルソリン刺激剤、抗ヒト血漿カリクレインモノクローナル抗体、抗Ｃ５モノクローナル抗体、抗リウマチ剤等が挙げられる。
　例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、シクレソニド、ブデソニド、バリシチニブ、トファシチニブ、トシリズマブ、サリルマブ、Ｌｅｖｉｌｉｍａｂ、カナキヌマブ、Ａｎａｋｉｎｒａ、インフリキシマブ、ｍｕｐａｄｏｌｉｍａｂ（ＣＰＩ－００６）、Ｌｅｒｏｎｌｉｍａｂ、ＡＶＴＸ－００２（ＣＥＲＣ－００２）、レンジルマブ、Ｇｉｍｓｉｌｕｍａｂ、オチリマブ（ＧＳＫ３１９６１６５）、Ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ、ＡＤＣ－７４０５、ＡＤＣ－９９７１、ＡＭ－４３２、ＡＭＧ－００９、ＡＰ－７６８、ＡＺＤ－５９８５、ＡＺＤ－８０７５、ラロピプラント、ＯＮＯ－４０５３、ＯＮＯ－４１２７Ｎａ、Ｓ－５７５１、ＡＭＧ－８５３、ＡＧＮ－２１１３７７、ＳＡＲ－３８９６４４、ビズピプラント、アサピプラント、ファモチジン、Ｐｒｏｘａｌｕｔａｍｉｄｅ、サルグラモスチム、Ｂｌｄ－２６６０、血漿ゲルソリン製剤、ラナデルマブ、ｒａｖｕｌｉｚｕｍａｂ、コルヒチン、ブシラミン、イベルメクチン、アジスロマイシン、インターフェロンベータ等が挙げられるが、これに限定されない。
　ここで、「（Ｂ）が、次の（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）カシリビマブ、イムデビマブ、ソトロビマブ、チキサゲビマブ、シルガビマブまたはベブテロビマブ、
（ｉｉ）モルヌピラビル、レムデシビル、ＡＴ－５２７、ＰＦ－０７３２１３３２、ＰＦ－００８３５２３１、ＧＣ３７６もしくはカモスタット、またはその製薬上許容される塩、
から選択される少なくとも１つの抗体、または、化合物もしくはその製薬上許容される塩である」とは、（Ｂ）が（ｉ）から選択される少なくとも１つの抗体である態様、（Ｂ）が（ｉｉ）から選択される少なくとも１つの化合物またはその製薬上許容される塩である態様、および（Ｂ）が（ｉ）から選択される少なくとも１つの抗体および（ｉｉ）から選択される少なくとも１つの化合物またはその製薬上許容される塩である態様の全ての態様を包含する。
　一つの実施態様として、（Ｂ）としては、カシリビマブ、イムデビマブおよびソトロビマブが挙げられる。
　一つの実施態様として、（Ｂ）としては、カシリビマブおよびイムデビマブが挙げられる。
　一つの実施態様として、（Ｂ）としては、イムデビマブおよびソトロビマブが挙げられる。
　一つの実施態様として、（Ｂ）としては、カシリビマブおよびソトロビマブが挙げられる。
　一つの実施態様として、（Ｂ）としては、カシリビマブが挙げられる。
　一つの実施態様として、（Ｂ）としては、イムデビマブが挙げられる。
　一つの実施態様として、（Ｂ）としては、ソトロビマブが挙げられる。
　一つの実施態様として、（Ｂ）としては、チキサゲビマブ、シルガビマブおよびベブテロビマブが挙げられる。
　一つの実施態様として、（Ｂ）としては、ベブテロビマブが挙げられる。
　一つの実施態様として、（Ｂ）としては、チキサゲビマブおよびシルガビマブが挙げられる。
　一つの実施態様として、（Ｂ）としては、チキサゲビマブが挙げられる。
　一つの実施態様として、（Ｂ）としては、シルガビマブが挙げられる。
　（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩について、以下に説明する。
　「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子および塩素原子が好ましい。
　「アルキル」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
　「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
　「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２～１５、好ましくは炭素数２～１０、より好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
　「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。さらに好ましい態様として、エテニル、ｎ－プロペニル、等が挙げられる。
　「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２～１０、好ましくは炭素数２～８、さらに好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。さらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。
　「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。さらに好ましい態様として、エチニル、プロピニル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
　「６員芳香族炭素環式基」とは、単環の環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニルが挙げられる。
　「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３～１６が好ましく、より好ましくは炭素数３～１２、さらに好ましくは炭素数４～８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数８～２０が好ましく、より好ましくは炭素数８～１６である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
　「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。
　２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
　単環の芳香族複素環式基としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。５員芳香族複素環式基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。６員芳香族複素環式基としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
　２環の芳香族複素環式基としては、８～１０員が好ましく、より好ましくは９員または１０員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。９員芳香族複素環式基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。１０員芳香族複素環式基としては、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プテリジニル、ピラジノピリダジニル等が挙げられる。
　３環以上の芳香族複素環式基としては、１３～１５員が好ましい。例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
　「５～６員芳香族複素環式基」とは、上記「芳香族複素環式基」のうち、５員または６員の芳香族複素環式基を意味する。
　「９～１０員芳香族複素環式基」とは、上記「芳香族複素環式基」のうち、９員または１０員の芳香族複素環式基を意味する。
　「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、非芳香族環式基を意味する。２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したもの、さらに、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族複素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
　さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　単環の非芳香族複素環式基としては、３～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。
　３員非芳香族複素環式基としては、例えば、チイラニル、オキシラニル、アジリジニルが挙げられる。４員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキセタニル、アゼチジニルが挙げられる。５員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキサチオラニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジオキソラニル、ジオキソリル、チオラニル等が挙げられる。６員非芳香族複素環式基としては、例えば、ジオキサニル、チアニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキサジニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。７員非芳香族複素環式基としては、例えば、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、オキセパニルが挙げられる。
　２環以上の非芳香族複素環式基としては、８～２０員が好ましく、より好ましくは８～１３員、さらに好ましくは８～１０員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
　本明細書中、「置換基群αで置換されていてもよい」とは、「置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい」ことを意味する。置換基群β、γおよびγ’についても同様である。
置換基群α：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、スルファニル、およびシアノ。
置換基群β：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群γ：置換基群α、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニル。
置換基群γ’：置換基群γおよびオキソ。
　「置換芳香族炭素環式基」および「置換芳香族複素環式基」の「芳香族炭素環」および「芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Ｂが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Ｂから選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基群Ｂ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、
置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
　「置換非芳香族炭素環式基」および「置換非芳香族複素環式基」の「非芳香族炭素環」および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Ｃが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Ｃから選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基群Ｃ：置換基群Ｂおよびオキソ。
　「非芳香族炭素環」および「非芳香族複素環」が「オキソ」で置換されている場合、以下のように炭素原子上の２個の水素原子が置換されている環を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　Ｒ１における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」または「置換もしくは非置換の５～６員芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
置換もしくは非置換のアルキル；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ１における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」または「置換もしくは非置換の５～６員芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
置換アルキル（置換基としては、ヒドロキシ）；非置換アルキル；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ２における「置換もしくは非置換の６員芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；シアノ；
置換もしくは非置換のアルキル；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ２における「置換もしくは非置換の６員芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；シアノ；
置換アルキル（置換基としては、ハロゲン）；非置換アルキル；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ３における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」または「置換もしくは非置換の９～１０員芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン； 
置換もしくは非置換のアルキル；
置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ３における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」または「置換もしくは非置換の９～１０員芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
置換アルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、非芳香族複素環式基）；非置換アルキル；
置換非芳香族複素環式基（置換基としては、アルキルカルボニル）；非置換非芳香族複素環式基；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で示される化合物における、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍの好ましい態様を以下に示す。式（Ｉ）で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。なお、Ｙ、－Ｘ－、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、ｎ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、上記項目（１）に示す通りである。
　Ｒ１は、置換または非置換の芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－１とする）。
　Ｒ１は、置換または非置換の５～６員芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－２とする）。
　Ｒ１は、ハロゲン、置換アルキル（置換基：ヒドロキシ）もしくは非置換アルキルで置換された芳香族複素環式基または非置換芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－３とする）。
　Ｒ１は、ハロゲン、置換アルキル（置換基：ヒドロキシ）もしくは非置換アルキルで置換された５～６員芳香族複素環式基または非置換５～６員芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－４とする）。
　Ｒ１は、非置換アルキルもしくはハロゲンで置換された芳香族複素環式基または非置換芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－５とする）。
　Ｒ１は、非置換アルキルもしくはハロゲンで置換された５～６員芳香族複素環式基または非置換５～６員芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－６とする）。
　Ｒ１は、非置換アルキルまたはハロゲンで置換された芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－７とする）。
　Ｒ１は、非置換アルキルまたはハロゲンで置換された５～６員芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－８とする）。
　Ｒ１は、非置換アルキルで置換された芳香族複素環式基または非置換芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－９とする）。
　Ｒ１は、非置換アルキルで置換された５～６員芳香族複素環式基または非置換５～６員芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－１０とする）。
　Ｒ１は、非置換アルキルで置換された芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－１１とする）。
　Ｒ１は、非置換アルキルで置換された５～６員芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－１２とする）。
　Ｒ２は、置換または非置換の６員芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－１とする）。
　Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、置換アルキル（置換基：ハロゲン）または非置換アルキルで置換された６員芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－２とする）。
　Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、または非置換アルキルで置換された６員芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－３とする）。
　Ｒ２は、置換基群Ｇ（置換基群Ｇ：ハロゲン、シアノおよび非置換アルキル）から選択される２～４個の置換基で置換された６員芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－４とする）。
　Ｒ２は、置換基群Ｇ（置換基群Ｇ：ハロゲン、シアノおよび非置換アルキル）から選択される２～３個の置換基で置換された６員芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－５とする）。
　Ｒ２は、置換基群Ｇ（置換基群Ｇ：ハロゲン、シアノおよび非置換アルキル）から選択される３～４個の置換基で置換された６員芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－６とする）。
　Ｒ２は、３個のハロゲンで置換された６員芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－７とする）。
　Ｒ３は、置換または非置換の芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－１とする）。
　Ｒ３は、置換または非置換の９～１０員芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－２とする）。
　Ｒ３は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換アルキルで置換された芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－３とする）。
　Ｒ３は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換アルキルで置換された９～１０員芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－４とする）。
　Ｒ３は、ハロゲンまたは非置換アルキルで置換された芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－５とする）。
　Ｒ３は、ハロゲンまたは非置換アルキルで置換された９～１０員芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－６とする）。
　Ｒ３は、ハロゲンまたは非置換アルキルで置換されたインダゾリルが挙げられる（以下、Ｃ－７とする）。
　Ｒ３は、ハロゲンおよび非置換アルキルで置換されたインダゾリルが挙げられる（以下、Ｃ－８とする）。
　ｍは０または１が挙げられる（以下、Ｄ－１とする）。
　ｍは０が挙げられる（以下、Ｄ－２とする）。
　ｍは１が挙げられる（以下、Ｄ－３とする）。
　式（Ｉ）で示される化合物としては、以下に示される態様が例示される。
（ａ－１）
　Ｒ１は、（Ａ－１２）であり；
　Ｒ２は、（Ｂ－７）であり；
　Ｒ３は、（Ｃ－８）であり；
　ｍは、（Ｄ－２）である。
（ａ－２）
　Ｒ１は、（Ａ－１２）であり；
　Ｒ２は、（Ｂ－７）であり；
　Ｒ３は、（Ｃ－８）であり；
　ｍは、（Ｄ－３）である。
（ａ－３）
　Ｒ１は、（Ａ－１２）であり；
　Ｒ２は、（Ｂ－７）であり；
　Ｒ３は、（Ｃ－８）であり；
　ｍは、（Ｄ－１）である。
（ａ－４）
　Ｒ１は、（Ａ－４）であり；
　Ｒ２は、（Ｂ－４）であり；
　Ｒ３は、（Ｃ－４）であり；
　ｍは、（Ｄ－１）である。
　式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　例えば、化合物（Ｉ－００３）は、以下のような互変異性体およびそれらの混合物を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　例えば、化合物（Ｉ－００５）は、以下のような互変異性体およびそれらの混合物を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。
　また、式（Ｉ）で示される化合物の結晶は重水素変換体であってもよい。式（Ｉ）で示される化合物の結晶は同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉ等）で標識されていてもよい。
　式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）”を参照することができる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　本発明の医薬においては、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の複合体を用いることができる。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または包接化合物を形成する場合があり、本明細書中ではそれらを「複合体」と記載する。
　本明細書中で用いる「溶媒和物」とは、例えば式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。
　溶媒分子としては、例えば、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２‐ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２‐ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、１，４‐ジオキサン、２‐エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２‐メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ‐メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２‐トリクロロエテン、キシレン、酢酸、アニソール、１‐ブタノール、２‐ブタノール、酢酸ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３‐メチル‐１‐ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２‐メチル‐１‐プロパノール、ペンタン、１‐ペンタノール、１‐プロパノール、２‐プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、水（すなわち水和物）、エタノール、アセトン、１，１‐ジエトキシプロパン、１，１‐ジメトキシメタン、２，２‐ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸、好ましくは、酢酸、アニソール、１‐ブタノール、２‐ブタノール、酢酸ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３‐メチル‐１‐ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２‐メチル‐１‐プロパノール、ペンタン、１‐ペンタノール、１‐プロパノール、２‐プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、水（すなわち水和物）、エタノール、アセトン、１，１‐ジエトキシプロパン、１，１‐ジメトキシメタン、２，２‐ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸、より好ましくは、水（すなわち水和物）、エタノール、アセトン、１，１‐ジエトキシプロパン、１，１‐ジメトキシメタン、２，２‐ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などが挙げられる。
　本明細書中で用いる「共結晶」とは、カウンター分子が同一結晶格子内に規則的に配列することを意味し、任意の数のカウンター分子を含んでいても良い。また、共結晶とは、化合物とカウンター分子との分子間相互作用が、水素結合、ファンデルワールス力などの、非共有結合性かつ非イオン性の化学的相互作用を介するものをいう。
　例えば、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物の共結晶としては、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物とカウンター分子からなり、任意の数のカウンター分子を含んでいても良い。好ましくは、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物とフマル酸からなり、任意の数のフマル酸を含んでいても良い。さらに好ましくは、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物およびフマル酸が１：１のモル比の共結晶である。
　共結晶は、化合物が本質的に無電荷または中性のままであるという点で、塩と区別される。
　共結晶は、カウンター分子が水もしくは溶媒ではないという点で、水和物または溶媒和物と区別される。
　本明細書中で用いる「結晶」とは、構成する原子、イオン、分子などが三次元的に規則正しく配列した固体を意味し、そのような規則正しい内部構造を持たない非晶質固体とは区別される。本発明に係る化合物の結晶は、単結晶、双晶、多結晶などであってもよい。
　さらに、「結晶」には、組成が同一でありながら結晶中の配列が異なる「結晶多形」が存在することがあり、それらを含めて「結晶形態」という。
　結晶形態および結晶化度は、例えば、粉末Ｘ線回折測定、ラマン分光法、赤外吸収スペクトル測定法、水分吸脱着測定、示差走査熱量測定、溶解特性を含めた多くの技術によって測定することができる。
　また、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの複合体を、再結晶することで「結晶多形」を形成する場合がある。
　本発明の医薬においては、そのような各種の塩、複合体（水和物、溶媒和物、共結晶、包接化合物）、結晶多形を用いることができ、また、それらの二つ以上の混合物であっても用いることができる。
（粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ））
　粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、固体の結晶形態および結晶性を測定するための最も感度の良い分析法の１つである。Ｘ線が結晶に照射されると、結晶格子面で反射し、互いに干渉しあい、構造の周期に対応した秩序だった回折線を示す。一方、非晶質固体については、通常、その構造の中に秩序だった繰返し周期をもたないため、回折現象は起こらず、特徴のないブロードなＸＲＰＤパターン（ハローパターンとも呼ばれる）を示す。
　式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物の結晶形態は、粉末Ｘ線回折パターンおよび特徴的な回折ピークにより識別可能である。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物の結晶形態は、特徴的な回折ピークの存在によって他の結晶形態と区別することができる。
　本明細書中で用いる特徴的な回折ピークは、観測された回折パターンから選択されるピークである。特徴的な回折ピークは、好ましくは回折パターンにおける約１０本、より好ましくは約５本、さらに好ましくは約３本から選択される。
　複数の結晶を区別する上では、ピークの強度よりも、当該結晶で確認され、他の結晶では確認されないピークが、その結晶を特定する上で好ましい特徴的なピークとなる。そういった特徴的なピークであれば、一つまたは二つのピークでも、当該結晶を特徴付けることができる。測定して得られたチャートを比較し、これらの特徴的なピークが一致すれば、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に一致するといえる。
　一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るため、粉末Ｘ線回折の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に係る化合物に含まれる。
　以下の表および図において表示されるピークの強度は、一般に、多くの因子、例えばＸ線ビームに対する結晶の選択配向の効果、粗大粒子の影響、分析される物質の純度またはサンプルの結晶化度によって変動し得ることが知られている。また、ピーク位置についても、サンプル高の変動に基づいてシフトし得る。さらに、異なる波長を使用して測定するとブラッグ式（ｎλ＝２ｄｓｉｎθ）に従って異なるシフトが得られるが、このような別の波長の使用により得られる別のＸＲＰＤパターンも、本発明に係る化合物の範囲に含まれる。
（単結晶構造解析）
　結晶を特定する方法の一つで、当該結晶における結晶学的パラメーター、さらに、原子座標（各原子の空間的な位置関係を示す値）および３次元構造モデルを得ることができる。桜井敏雄著「Ｘ線構造解析の手引き」裳華房発行（１９８３年）、Stout & Jensen著 X-Ray Structure Determination： A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968)などを参照。本発明に係る複合体、塩、光学異性体、互変異性体、幾何異性体の結晶の構造を同定する際には、単結晶構造解析が有用である。
（式（Ｉ）で示される化合物の製造法）
　式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
　式（Ｉ）で示される化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。例えば、ＷＯ２０１００９２９６６、ＷＯ２０１２０２０７４９、ＷＯ２０１３０８９２１２、ＷＯ２０１４２０００７８、ＷＯ２０１２０２０７４２およびＷＯ２０１３１１８８５５を参考にして製造することができる。
（Ａ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、ＡｌｋはＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｌｇ１は脱離基であり、Ｒ６は水素原子であり、その他の記号は前記と同義である。）
（第１工程）
　化合物（Ａ－１）またはその塩酸塩もしくは臭素酸塩等を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド、Ｎ，Ｎ’－ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ等の溶媒中、ＤＢＵ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基（好ましくは、ＤＢＵ）の存在下、－２０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～氷冷下で、イソシアネート（Ａ－２）または１－カルバモイルイミダゾール（Ａ－２’）と反応させる。続けて、反応混合物を、１，１’－カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン等のカルボニル化剤、およびＤＢＵ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基（好ましくは、ＤＢＵ）と、－２０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～氷冷下で、反応させることにより化合物（Ａ－３）を製造することができる。
（第２工程）
　化合物（Ａ－３）をアセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、５０℃～加熱還流下、好ましくは加熱還流下で、化合物（Ａ－４）と反応させることで、化合物（Ａ－５）を製造することができる。
　脱離基としては、例えば、ハロゲンおよび－ＯＳＯ２（ＣｔＦ２ｔ＋１）（式中、ｔは１～４の整数）等が挙げられる。ハロゲンとしては、塩素、ヨウ素および臭素が好ましく、－ＯＳＯ２（ＣｔＦ２ｔ＋１）基としては、－ＯＴｆ基（トリフルオロメタンスルホン酸エステル）が好ましい。
（第３工程）
　化合物（Ａ－５）をＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ｔｅｒｔ－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール等の溶媒中、酢酸等の酸の存在下または非存在下、６０℃～１５０℃、好ましくは８０℃～１２０℃で、化合物（Ａ－６）または化合物（Ａ－６’）と反応させることにより、化合物（Ｉ－Ａ）で示される化合物を製造することができる。
　光学活性なイソシアネート（Ａ－２）を用いることで、光学活性である化合物（Ｉ－Ａ）で示される化合物を製造することができる。
（Ｄ法）ＹがＮであり、ｍが０である場合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、ＡｌｋはＣ１－Ｃ３アルキルであり、ＰｒｏはＣ１－Ｃ４アルキルまたはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、Ｌｇ２は脱離基であり、Ｒ６は水素原子であり、その他の記号は前記と同義である。）
（第１工程）
　上記Ａ法の第２工程と同様にして、化合物（Ｄ－１）から化合物（Ｄ－２）を製造することができる。
（第２工程）
　化合物（Ｄ－２）を有機溶媒の存在下または非存在下において、－２０℃～室温、好ましくは室温で、ＴＦＡ等の強酸で処理することにより、化合物（Ｄ－３）を製造することができる。
（第３工程）
　上記Ａ法の第３工程と同様にして、化合物（Ｄ－３）から化合物（Ｄ－４）を製造することができる。
（第４工程）
　化合物（Ｄ－４）および化合物（Ｄ－５）を用いたゴールドバーグアミノ化反応により、化合物（Ｉ－Ｄ）を製造することができる。
　脱離基としては、上記Ａ法工程１に記載の脱離基が挙げられる。
　触媒としては、例えば、ヨウ化銅、シアン化銅、臭化銅等、市販の銅触媒を用いることができる。
　配位子としては、１，２－ジメチルエチレンジアミン、ｔｒａｎｓ-Ｎ,Ｎ‘-ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン等を用いることができる。
　塩基としては、炭酸カリウム、リン酸カリウム等を用いることができる。
　溶媒としては、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＳＯ等を用いることができる。
　反応温度は、室温から溶媒が還流する温度で反応を行えばよく、好ましくは、加熱還流下で反応すればよい。
（Ｅ法）ｍが１である場合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、ＡｌｋはＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｌｇ３は脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）
（第１工程）
　上記Ａ法の第２工程と同様にして、化合物（Ｅ－２）を製造することができる。
　脱離基としては、上記Ａ法工程１に記載の脱離基が挙げられる。
（第２工程）
　上記Ａ法の第３工程と同様にして、化合物（Ｉ－Ｅ）で示される化合物を製造することができる。
　本発明の医薬中の（Ａ）で示される化合物は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有するため、ウイルス感染症の治療および／または予防剤として有用である。
　さらに本発明の医薬中の（Ａ）で示される化合物は、医薬としての有用性を備えており、好ましくは、下記のいずれか、または複数の優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）タンパク質非結合率（ｆｕ値）が高い。
ｉ）高いコロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ選択性を有している。
ｊ）高いコロナウイルス増殖阻害活性を有している。例えば、ヒト血清（ＨＳ）またはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）添加下において、高いコロナウイルス増殖阻害活性を有している。
　また、本発明の医薬中の（Ａ）で示される化合物の塩・結晶・複合体・共結晶は、医薬としての有用性を備えており、好ましくは、下記のいずれか、または複数の優れた特徴を有している。
ｂｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス、高いＡＵＣ、高い最高血中濃度等、良好な薬物動態を示す。
ｇｇ）高い溶解性、高い化学安定性、低い吸湿性を示す。
　本発明の医薬中の（Ｂ）は、市販品を使用することもできるし、例えば、非特許文献１４（ＰＦ－０７３２１３３２等の調製方法を記載）、ＷＯ２００５１１３５８０（３ＣＬプロテアーゼ阻害剤の調製方法を記載）等に記載される方法等、当該分野で公知の方法によって調製することができる。
　一つの態様として、本発明は、
（Ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩と；
（Ｂ）ＣＯＶＩＤ－１９重症化抑制剤（ただし、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を除く）；
を組み合わせることを特徴とする医薬を提供する。
　別の態様として、本発明は、（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせた、ＣＯＶＩＤ－１９重症化抑制用の医薬を提供する。
　ここで「組み合わせることを特徴とする医薬」には、各化合物を含む医薬、各化合物を配合剤として使用する態様、キットとして使用する態様、同時に投与する態様、時間をおいて投与する態様、ある薬剤を他の薬剤と併用する態様も包含され、「組み合わせ（た）」と省略して用いられることもあるが、これらは同義である。
　（Ａ）の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、（Ｂ）と併用して用いることができ、その作用を増強することができる。
　一つの態様として、本発明は、（Ａ）を含む、（Ｂ）のＣＯＶＩＤ－１９重症化抑制作用増強剤を提供する。
　一つの態様として、本発明は、（Ｂ）を含む、（Ａ）のＣＯＶＩＤ－１９重症化抑制作用増強剤を提供する。
　好ましい実施態様としては、以下の（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせることを特徴とする医薬である。
（Ａ）は、上記（ａ－１）、（ａ－２）、（ａ－３）、（ａ－４）で示される化合物またはその製薬上許容される塩、または、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
（Ｂ）は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、３ＣＬプロテアーゼ阻害剤（ただし、（Ａ）の化合物またはその製薬上許容される塩を除く）およびＴＭＰＲＳＳ２阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つである。
　好ましい実施態様としては、以下の（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせることを特徴とする医薬である。
（Ａ）は、上記（ａ－１）、（ａ－２）、（ａ－３）、（ａ－４）で示される化合物またはその製薬上許容される塩、または、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
（Ｂ）は、次の（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）カシリビマブ、イムデビマブ、ソトロビマブ、チキサゲビマブ、シルガビマブまたはベブテロビマブ、
（ｉｉ）モルヌピラビル、レムデシビル、ＡＴ－５２７、ＰＦ－０７３２１３３２、ＰＦ－００８３５２３１、ＧＣ３７６もしくはカモスタット、またはその製薬上許容される塩、
から選択される少なくとも１つの抗体、または、化合物もしくはその製薬上許容される塩である。
　別の実施態様としては、以下の（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせることを特徴とする医薬である。
（Ａ）は、上記（ａ－４）で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
（Ｂ）は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、３ＣＬプロテアーゼ阻害剤（ただし、（Ａ）の化合物またはその製薬上許容される塩を除く）およびＴＭＰＲＳＳ２阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つである。
　別の実施態様としては、以下の（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせることを特徴とする医薬である。
（Ａ）は、上記（ａ－４）で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
（Ｂ）は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体である。
　別の実施態様としては、以下の（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせることを特徴とする医薬である。
（Ａ）は、上記（ａ－４）で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
（Ｂ）は、次の（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）カシリビマブ、イムデビマブ、ソトロビマブ、チキサゲビマブ、シルガビマブまたはベブテロビマブ、
（ｉｉ）モルヌピラビル、レムデシビル、ＡＴ－５２７、ＰＦ－０７３２１３３２、ＰＦ－００８３５２３１、ＧＣ３７６もしくはカモスタット、またはその製薬上許容される塩、
から選択される少なくとも１つの抗体、または、化合物もしくはその製薬上許容される塩である。
　別の実施態様としては、以下の（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせることを特徴とする医薬である。
（Ａ）は、上記（ａ－３）で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
（Ｂ）は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、３ＣＬプロテアーゼ阻害剤（ただし、（Ａ）の化合物またはその製薬上許容される塩を除く）およびＴＭＰＲＳＳ２阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つである。
　別の実施態様としては、以下の（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせることを特徴とする医薬である。
（Ａ）は、上記（ａ－３）で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
（Ｂ）は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体である。
　別の実施態様としては、以下の（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせることを特徴とする医薬である。
（Ａ）は、上記（ａ－３）で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
（Ｂ）は、次の（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）カシリビマブ、イムデビマブ、ソトロビマブ、チキサゲビマブ、シルガビマブまたはベブテロビマブ、
（ｉｉ）モルヌピラビル、レムデシビル、ＰＦ－０７３２１３３２、ＧＣ３７６もしくはカモスタット、またはその製薬上許容される塩、
から選択される少なくとも１つの抗体、または、化合物もしくはその製薬上許容される塩である。
　別の実施態様としては、以下の（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせることを特徴とする医薬である。
（Ａ）は、上記（ａ－２）で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
（Ｂ）は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、３ＣＬプロテアーゼ阻害剤（ただし、（Ａ）の化合物またはその製薬上許容される塩を除く）およびＴＭＰＲＳＳ２阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つである。
　別の実施態様としては、以下の（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせることを特徴とする医薬である。
（Ａ）は、上記（ａ－２）で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
（Ｂ）は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体である。
　別の実施態様としては、以下の（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせることを特徴とする医薬である。
（Ａ）は、上記（ａ－２）で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
（Ｂ）は、次の（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）カシリビマブ、イムデビマブ、ソトロビマブ、チキサゲビマブ、シルガビマブまたはベブテロビマブ、
（ｉｉ）モルヌピラビル、レムデシビル、ＰＦ－０７３２１３３２、ＧＣ３７６もしくはカモスタット、またはその製薬上許容される塩、
から選択される少なくとも１つの抗体、または、化合物もしくはその製薬上許容される塩である。
　別の実施態様としては、以下の（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせることを特徴とする医薬である。
（Ａ）は、上記（ａ－１）で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
（Ｂ）は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、３ＣＬプロテアーゼ阻害剤（ただし、（Ａ）の化合物またはその製薬上許容される塩を除く）およびＴＭＰＲＳＳ２阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つである。
　別の実施態様としては、以下の（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせることを特徴とする医薬である。
（Ａ）は、上記（ａ－１）で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
（Ｂ）は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体である。
　別の実施態様としては、以下の（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせることを特徴とする医薬である。
（Ａ）は、上記（ａ－１）で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
（Ｂ）は、次の（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）カシリビマブ、イムデビマブ、ソトロビマブ、チキサゲビマブ、シルガビマブまたはベブテロビマブ、
（ｉｉ）モルヌピラビル、レムデシビル、ＰＦ－０７３２１３３２、ＧＣ３７６もしくはカモスタット、またはその製薬上許容される塩、
から選択される少なくとも１つの抗体、または、化合物もしくはその製薬上許容される塩である。
　別の実施態様としては、以下の（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせることを特徴とする医薬である。
（Ａ）は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
（Ｂ）は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、３ＣＬプロテアーゼ阻害剤（ただし、（Ａ）の化合物またはその製薬上許容される塩を除く）およびＴＭＰＲＳＳ２阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つである。
　別の実施態様としては、以下の（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせることを特徴とする医薬である。
（Ａ）は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
（Ｂ）は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体である。
　別の実施態様としては、以下の（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせることを特徴とする医薬である。
（Ａ）は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
（Ｂ）は、次の（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）カシリビマブ、イムデビマブ、ソトロビマブ、チキサゲビマブ、シルガビマブまたはベブテロビマブ、
（ｉｉ）モルヌピラビル、レムデシビル、ＰＦ－０７３２１３３２、ＧＣ３７６もしくはカモスタット、またはその製薬上許容される塩、
から選択される少なくとも１つの抗体、または、化合物もしくはその製薬上許容される塩である。
　別の実施態様としては、以下の（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせることを特徴とする医薬である。
（Ａ）は、式（Ｉ－Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
（Ｂ）は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、３ＣＬプロテアーゼ阻害剤（ただし、（Ａ）の化合物またはその製薬上許容される塩を除く）およびＴＭＰＲＳＳ２阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つである。
　別の実施態様としては、以下の（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせることを特徴とする医薬である。
（Ａ）は、式（Ｉ－Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
（Ｂ）は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体である。
　別の実施態様としては、以下の（Ａ）および（Ｂ）を組み合わせることを特徴とする医薬である。
（Ａ）は、式（Ｉ－Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で示される化合物またはその製薬上許容される塩である。
（Ｂ）は、次の（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）カシリビマブ、イムデビマブ、ソトロビマブ、チキサゲビマブ、シルガビマブまたはベブテロビマブ、
（ｉｉ）モルヌピラビル、レムデシビル、ＰＦ－０７３２１３３２、ＧＣ３７６もしくはカモスタット、またはその製薬上許容される塩、
から選択される少なくとも１つの抗体、または、化合物もしくはその製薬上許容される塩である。
　本発明の医薬は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
　経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
　非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
　本発明の医薬の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明の医薬中の化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。例えば、小児用医薬組成物は、新生児（出生後４週未満）、乳児（出生後４週～１歳未満）幼児（１歳以上７歳未満）、小児（７歳以上１５歳未満）もしくは１５歳～１８歳の患者に投与されうる。例えば、高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与されうる。
　本発明の医薬中の（Ａ）で示される化合物を含む医薬組成物（例えば、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形を含む医薬組成物）の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５～２００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～２００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
　本発明の医薬の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、（Ａ）で示される化合物と（Ｂ）併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、（Ａ）で示される化合物１重量部に対し、（Ｂ）の併用薬剤を０．００１～１０００重量部用いればよい。
　本発明の医薬又は作用増強剤は、コロナウイルス感染症、特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の治療および／または予防のために用いられる。
　一つの実施形態では、本発明の医薬または作用増強剤が対象とする感染症を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、低感受性ウイルスである。低感受性は、狭義の耐性ウイルス（すなわち、抗ウイルス薬が奏功しないウイルス）のほか、本来期待されるべきレベルよりも高い濃度でしか奏功しない感受性を有するウイルスをも包含する。低感受性は通常、抗ウイルス剤の任意の測定系において、基準となる株と比較して判定され、例えば、プラークリダクションアッセイを用いて測定することができる。
　一つの実施形態では、本発明の医薬又は作用増強剤は、免疫力の低下した患者に用いられる。ここで、免疫力の低下した患者は以下のようにして判定される。すなわち、力の測定は、血液を少量採取し、３～１０項目のリンパ球の種類、比率、機能などを調べることで実施することができる。代表的には、免疫力は、白血球数で判断することができ、正常な人の数値範囲より下回る場合に、免疫力が低いと判定することができる。以下が正常価であり、その値を下回ることが免疫力の低下であると位置づけることができる。
　　（標準値）
　　　成人　　　４，０００～　９，０００／μＬ
　　　小児　　　６，０００～１０，０００／μＬ
　　　幼児　　　６，０００～１８，０００／μＬ
　　　新生児　　９，０００～２５，０００／μＬ
　一つの実施形態では、本発明の医薬または（Ａ）の作用増強剤は、（Ａ）の低感受性ウイルスの出現頻度を低減させることを特徴とする。
　一つの実施形態では、本発明の医薬または作用増強剤は、５０歳以上の成人に用いられる。好ましい実施形態の一つでは、本発明の医薬または作用増強剤は、６５歳以上の成人に用いられる。好ましい実施形態の一つでは、本発明の医薬または作用増強剤は、７５歳以上の成人に用いられる。
　本発明の医薬または作用増強剤はまた、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン未接種患者に用いられる。いわゆるハイリスク群の一つとしてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン未接種患者は想定されるからである。
　一つの実施形態では、本発明はまた、
（ｉ）５０歳以上、
（ｉｉ）肥満（例えば、ＢＭＩ＞３０ｋｇ／ｍ２以上）、
（ｉｉｉ）心血管疾患（例えば、高血圧を含む）、
（ｉｖ）喘息又は慢性肺疾患、
（ｖ）１型又は２型糖尿病、
（ｖｉ）慢性腎障害（例えば、透析患者を含む）、
（ｖｉｉ）慢性肝疾患、および
（ｖｉｉｉ）免疫抑制状態（例えば、悪性腫瘍治療、骨髄又は臓器移植、免疫不全、コントロール不良のＨＩＶ、ＡＩＤＳ、鎌状赤血球貧血、サラセミア、免疫抑制剤の長期投与等）
（ｉｘ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、
（ｘ）脂質異常症
（ｘｉ）喫煙
（ｘｉｉ）固形臓器移植後の免疫不全
（ｘｉｉｉ）妊娠
（ｘｉｖ）神経発達疾患や複雑な病態を抱える患者（例えば、脳性麻痺、先天性疾患等）
（ｘｖ）医療依存度の高い患者（例えば、気管切開、胃ろう、陽圧換気等）
などのうち１または複数に該当する患者に用いられる。
　これらの集団は、ハイリスク群と称されることがあるがこれに限定されない。
　別の実施形態では、本発明の医薬又は作用増強剤はまた、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎を有する患者に用いられる。
　別の実施形態では、本発明の医薬又は作用増強剤はまた、
（ｉ）ＥＣＭＯ（体外式膜型人工肺）装着患者、
（ｉｉ）人工呼吸器装着患者、
（ｉｉｉ）ＩＣＵ入室中の患者、
（ｉｖ）酸素飽和度（ＳｐＯ２）９３％（室内気）以下または酸素吸入が必要な患者、の少なくとも一つに該当する患者に用いられる。
　別の実施形態では、本発明の医薬又は作用増強剤はまた、
（ｉ）酸素飽和度（ＳｐＯ２）９４％未満（室内気、海面位）、
（ｉｉ）ＰａＯ２／ＦｉＯ２が３００ｍｍＨｇ未満、
（ｉｉｉ）呼吸数が３０以上／分、および
（ｉｖ）肺浸潤が５０％以上の少なくとも一つに該当する患者に用いられる。
　本発明の医薬、作用増強剤、キット等には、本発明が標的とする患者または被験者を治療対象として特定することや用法用量、注意事項等の治療および／または予防のための指針について、医師などの予防又は治療に当たる医療従事者に対して指示を与えるために記載された添付文書やラベルを含むことができるが、これらの公的書類は紙媒体に限らず、インターネットを介して提供されることができ、また、公的書類以外にも、種々の他の情報源に基づいて医師などへ予防または治療の指針を与えることができる。したがって、本発明は、添付文書やラベル以外の情報に基づいて使用される実施形態も包含するものであることが理解される。
　さらに別の局面において、本発明は、本明細書に記載された１または複数の特徴を有する、有効量の（Ａ）と（Ｂ）とを必要とする被験者に投与する工程を包含する、ＣＯＶＩＤ－１９の予防および／または治療のための方法、または、ＣＯＶＩＤ－１９重症化抑制作用の増強のための方法を提供する。
　別の局面において、本発明はまた、本明細書に記載された１または複数の特徴を有する、（Ａ）と（Ｂ）との組み合わせを、ＣＯＶＩＤ－１９の予防および／または治療のため、または、ＣＯＶＩＤ－１９重症化抑制作用のための医薬の製造における使用を提供する。
　以下に実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：ジチオトレイトール
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＤＴ：１，２－エタンジチオール
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＦＢＳ：ウシ胎児血清
ＨＯＢＴ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭＥＭ：イーグル最小必須培地
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＣｌ：クロロトリメチルシラン
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン
ｍＭ：ｍｍｏｌ／Ｌ
μＭ：μｍｏｌ／Ｌ
ｎＭ：ｎｍｏｌ／Ｌ
（化合物の同定方法）
　各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤＣｌ３、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
　明細書中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
（測定条件１）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定条件２）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．３．０ｘ５０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　なお、明細書中、ＭＳ（ｍ／ｚ）との記載は、質量分析で観測された値を示す。
（粉末Ｘ線回折パターンの測定）
　日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定を行った。測定条件を以下に示す。
（装置）
リガク社製ＳｍａｒｔＬａｂ
（操作方法）
測定法：反射法
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：２００ｍＡ
管電圧：４５ｋＶ
試料プレート：アルミニウム
Ｘ線の入射角：２．５°
サンプリング幅：０．０２°
検出器：ＨｙＰｉｘ－３０００（２次元検出モード）
（単結晶構造解析の測定と解析方法）
　単結晶構造解析の測定条件および解析方法を以下に示す。
（装置）
リガク社製　ＸｔａＬＡＢ Ｐ２００ ＭＭ００７
（測定条件）
測定温度：２５℃
使用波長：ＣｕＫα線（λ＝１．５４１８Å）
ソフト：ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ １．１７１．３９．４６ｅ (Ｒｉｇａｋｕ　Ｏｘｆｏｒｄ　Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，　２０１８)
（データ処理）
ソフト：ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ １．１７１．３９．４６ｅ (Ｒｉｇａｋｕ　Ｏｘｆｏｒｄ　Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，　２０１８)
データはローレンツおよび偏光補正、吸収補正を行った。
（結晶構造解析）
直接法プログラムＳｈｅｌＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ, Ｇ.Ｍ.，２０１５）を用いて位相決定を行い、精密化はＳｈｅｌＸＬ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ, Ｇ.Ｍ.，２０１５）を用いて、ｆｕｌｌ－ｍａｔｒｉｘ最小二乗法を実施した。非水素原子の温度因子はすべて異方性で精密化を行った。水素原子はＳｈｅｌＸＬのデフォルトパラメータを用いて計算により導入し、ｒｉｄｉｎｇ　ａｔｏｍとして取り扱った。全ての水素原子は、等方性パラメーターで精密化を行った。
　図２の作図にはＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ，１９９１）／ＯＲＴＥＰ（Ｊｏｈｎｓｏｎ，１９７６）を使用した。
　化合物（Ｉ－００３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
工程１　化合物１４の合成
　３，４，５－トリフルオロベンジルアミン（３．３４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３３．４ｍＬ）に溶解し、水浴で冷却した。反応溶液にイソチオシアン酸ベンゾイル（２．９３ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。
　溶媒を留去し、残渣をメタノールで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７．４５ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で３０分間攪拌し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して化合物１４の粗生成物（８．３ｇ）を得た。この粗生成物はこれ以上精製することなく収率１００％として次の工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２１、ＲＴ＝１．４５ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件２
工程２　化合物１５の合成
　化合物１４の粗生成物（８．３ｇ）、ＤＭＦ（８５ｍＬ）、ヨウ化メチル（４．８４ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を混合し、反応溶液を５０℃で４０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物１５の粗生成物（３．８６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３５、ＲＴ＝０．８４ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件２
工程３　化合物１６の合成
　トリホスゲン（０．５０７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）を混合し、反応溶液を氷浴で冷却した。３－アミノ－５－メチルピリジン（０．４６２ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中で混合し、得られた溶液を反応溶液に滴下した。反応溶液を室温で４０分間攪拌した後、氷浴中で冷却した。化合物１５（１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、室温で５５分間攪拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物１６の粗生成物（１．５７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、収率：定量）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６９、ＲＴ＝１．５２ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
工程４　化合物１７の合成
　ＣＤＩ（２．７８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、化合物１６（１．５８ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１２．６ｍＬ）を混合した。反応溶液にジイソプロピルエチルアミン（３．００ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で攪拌しながら３０分間マイクロウェーブを照射した。反応溶液を氷に注ぎ、生成した沈殿物を濾別し、水で洗浄した。得られた残渣を減圧乾燥し、化合物１７の粗生成物（６４９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９５、ＲＴ＝１．７４ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
工程５　化合物（Ｉ－００３）の合成
　６－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン（５５．３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、化合物１７（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を混合した。反応溶液を氷浴中で冷却し、ＬＨＭＤＳ（０．７６１ｍＬ、０．７６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を氷浴中で４０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、化合物（Ｉ－００３）（８０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を得た。
1H-NMR (Methanol-d4) δ： 8.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２８、ＲＴ＝１．９３ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
　化合物（Ｉ－００５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
工程１　化合物１８の合成
　化合物４（９２６ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）（合成法はＷＯ２０１２０２０７４９、ＷＯ２０１３０８９２１２およびＷＯ２０１４２０００７８参照）、アセトニトリル（７．４１ｍＬ）、炭酸カリウム（７２６ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリフルオロベンジルブロミド（１０００ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を混合した。反応溶液を８０℃で４０分間攪拌し、放冷後、酢酸エチルで希釈した。不溶物を濾別後、ろ液を濃縮し、化合物１８の粗生成物（１．５１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、収率：定量）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７４、ＲＴ＝２．５４ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
工程２　化合物１９の合成
　化合物１８（１．５１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．０２ｍＬ）を混合した。反応溶液を室温で４時間攪拌し、一晩静置した。ＴＦＡを減圧留去し、残渣にトルエンを加え共沸した。残渣にイソプロピルエーテルを加え懸濁後、ろ取し、化合物１９（１．２２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１８、ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
工程３　化合物２０の合成
　化合物１９（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）、炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および３－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール　塩酸塩（１５９ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を混合した。反応溶液を６０℃で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル、ヘキサン、酢酸エチルおよびクロロホルムの混合溶媒で懸濁し、ろ取した。残渣、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）、炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および３－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール　塩酸塩（１５９ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を混合した。反応溶液を６０℃で６時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル、ヘキサン、酢酸エチルおよびクロロホルムの混合溶媒で懸濁してろ取し、化合物２０（１１６ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３、ＲＴ＝１．８４ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件：１
工程４　化合物（Ｉ－００５）の合成
　化合物２０（１１５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．３０ｍＬ）および６－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン（６０．８ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を混合した。反応溶液に、ＬＨＭＤＳ（５５８μＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応溶液を０℃で２時間半、室温で４０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、化合物（Ｉ－００５）（６１．８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.5Hz, 2H), 7.48 (br s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３２、ＲＴ＝１．７０ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
　上記一般的合成法および実施例に記載の方法に準じて、以下の化合物を合成した。構造および物性（ＬＣ／ＭＳデータ）を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
　化合物（Ｉ－００５）１１７０ｍｇにフマル酸 ２７８ｍｇ（１．１ｅｑ）および酢酸エチル ５．８５ｍＬを加え、室温下で４５分間攪拌した。固体をろ取し、乾燥することで、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶（１３６９．４ｍｇ、９４．６％）を得た。
　式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形の単結晶構造解析の結果を以下に示す。
　Ｒ１　（Ｉ＞２．００ｓ（Ｉ））は０．０４７０であり、最終の差フーリエから電子密度の欠如も誤置もないことを確認した。
　結晶学的データを表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
　ここで、Ｖｏｌｕｍｅは単位格子体積、Ｚは単位格子中の分子数を意味する。
　式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形の、非対称単位中の構造を図２に示す。
　非対称単位中に、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物、フマル酸がそれぞれ１分子存在していた。イオン性の化学的相互作用は確認されず、１：１のモル比の共結晶であることを確認した。
　Ｎ１０－Ｃ９の結合距離は約１．２６Åであり、Ｎ１６－Ｃ９の結合距離は約１．３７Åであった。この結合距離より、フマル酸共結晶Ｉ形の式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物は、イミノ構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
であると同定した。
　また、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
　粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：７．８±０．２°、９．５±０．２°、１０．１±０．２°、１０．９±０．２°、１３．８±０．２°、１４．７±０．２°、１８．６±０．２°、２２．６±０．２°、２３．５±０．２°および２４．６±０．２°にピークが認められた。
　上記粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角度（２θ）：９．５±０．２°、１０．９±０．２°、１８．６±０．２°、２３．５±０．２°および２４．６±０．２°のピークが式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶として特に特徴的である。
　以下に、本発明の医薬に関連する生物試験例を記載する。
　本発明の医薬中の（Ａ）で示される化合物は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害作用を有し、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼを阻害するものであればよい。
　具体的には、以下に記載する評価方法において、ＩＣ５０は５０μＭ以下が好ましく、より好ましくは、１μＭ以下、さらにより好ましくは１００ｎＭ以下である。
試験例１：ｈｕｍａｎ　ＴＭＰＲＳＳ２発現Ｖｅｒｏ　Ｅ６細胞（Ｖｅｒｏ　Ｅ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞）を用いたＣｙｔｏｐａｔｈｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ（ＣＰＥ）抑制効果確認試験
＜操作手順＞
・被験試料の希釈、分注
　予め被験試料をＤＭＳＯで適度な濃度に希釈し、２～５倍段階希釈系列を作製後、３８４ウェルプレートに分注する。
・細胞およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の希釈、分注
　ＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞（ＪＣＲＢ１８１９、５×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（１００ＴＣＩＤ５０／ｗｅｌｌ）を培地（ＭＥＭ、２％ＦＢＳ、ペニシリン－ストレプトマイシン）で混合し、被験試料が入ったウェルに分注した後、ＣＯ２インキュベーターで３日間培養する。
・ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０の分注および発光シグナルの測定
　３日間培養したプレートを室温に戻した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０を各ウェルに分注し、プレートミキサーで混和する。一定時間置いた後、プレートリーダーで発光シグナル（Ｌｕｍ）を測定する。
＜各測定項目値の算出＞
・５０％　ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染細胞死阻害濃度（ＥＣ５０）算出
　ｘを化合物濃度の対数値、ｙを％Ｅｆｆｉｃａｃｙとしたとき、以下のＬｏｇｉｓｔｉｃ回帰式で阻害曲線を近似し、ｙ＝５０（％）を代入したときのｘの値をＥＣ５０として算出する。

y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}

%Efficacy = {(Sample - virus control) / (cell control - virus control)} * 100%
cell control： the average of Lum of cell control wells
virus control： the average of Lum of virus control wells

min：y軸下限値、max：y軸上限値、X50：変曲点のx座標、Hill：minとmaxの中間点でのカーブの傾き
　本発明の医薬中の（Ａ）で示される化合物を本質的に上記のとおり試験した。結果を以下に示す。
　なお、ＥＣ５０値は、１μＭ未満を「Ａ」、１μＭ以上１０μＭ未満を「Ｂ」とする。
化合物Ｉ－００３：０．１７７μＭ
化合物Ｉ－００５：０．３２８μＭ
化合物Ｉ－００６：０．７４７μＭ
化合物Ｉ－０１０：０．３０６μＭ
化合物Ｉ－０１２：０．１３１μＭ
化合物Ｉ－０１７：０．０９６０μＭ
化合物Ｉ－０２３：１．０３μＭ
化合物Ｉ－０３５：０．３９５μＭ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
試験例２：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２　３ＣＬプロテアーゼに対する阻害活性試験
＜材料＞
・市販のＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２　３ＣＬ　Ｐｒｏｔｅａｓｅ
・市販の基質ペプチド
　Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ（Ｅｄａｎｓ）－ＮＨ２（配列番号：１）
・Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｓｔａｎｄａｒｄペプチド
　Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（１３Ｃ６，１５Ｎ）－Ｇｌｎ（配列番号：２）
　Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（１３Ｃ６，１５Ｎ）－Ｇｌｎは、文献（Atherton, E.; Sheppard, R. C.、“In Solid Phase Peptide Synthesis, A Practical Approach”、IRL Press at Oxford University Pres、1989.およびBioorg. Med. Chem.、５巻、９号、１９９７年、１８８３－１８９１頁、等）を参考に合成できる。以下に一例を示す。
　Ｒｉｎｋアミド樹脂を用いて、Ｆｍｏｃ固相合成によって、Ｈ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（１３Ｃ６，１５Ｎ）－Ｇｌｕ（ｒｅｓｉｎ）－ＯαＯｔＢｕ（Ｌｙｓ側鎖はＢｏｃ保護、Ｔｈｒ側鎖はｔｅｒｔ－ブチル基で保護、Ｓｅｒ側鎖はｔｅｒｔ－ブチル基で保護、ＧｌｕのＣ末端ＯＨはｔｅｒｔ－ブチル基で保護されており、Ｇｌｕ側鎖のカルボン酸を樹脂に縮合）を合成する。Ｎ末端Ｄａｂｃｙｌ基の修飾は４－ジメチルアミノアゾベンゼン－４’－カルボン酸（Ｄａｂｃｙｌ－ＯＨ）をＥＤＣ／ＨＯＢＴを用いて樹脂上で縮合する。最終脱保護、および樹脂からの切り出しはＴＦＡ／ＥＤＴ＝９５：５で処理することで行う。その後、逆相ＨＰＬＣによって精製する。
・ＲａｐｉｄＦｉｒｅ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　Ｃ４　ｔｙｐｅＡ
＜操作手順＞
・アッセイバッファーの調製
　本試験では、２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１００ｍＭ　塩化ナトリウム、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１０ｍＭ　ＤＴＴ、０．０１％　ＢＳＡからなるアッセイバッファーを使用する。ＩＣ５０値が１０ｎＭ以下の化合物については、２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１０ｍＭ　ＤＴＴ、０．０１％　ＢＳＡからなるアッセイバッファーを使用する。
・被験試料の希釈、分注
　予め被験試料をＤＭＳＯで適度な濃度に希釈し、２～５倍段階希釈系列を作製後、３８４ウェルプレートに分注する。
・酵素と基質の添加、酵素反応
　準備した化合物プレートに、８μＭの基質、及び６または０．６ｎＭの酵素溶液を添加し、室温で３～５時間インキュベーションを行う。その後、反応停止液（０．０６７μＭ　Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｓｔａｎｄａｒｄ、０．１％　ギ酸、１０または２５％　アセトニトリル）を加え酵素反応を停止させる。
・反応産物の測定
　反応完了したプレートはＲａｐｉｄＦｉｒｅ　Ｓｙｓｔｅｍ　３６０及び質量分析器（Ａｇｉｌｅｎｔ、６５５０　ｉＦｕｎｎｅｌ　Ｑ－ＴＯＦ）、またはＲａｐｉｄ　Ｆｉｒｅ　Ｓｙｓｔｅｍ　３６５及び質量分析器（Ａｇｉｌｅｎｔ、　６４９５Ｃ　Ｔｒｉｐｌｅ　Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）を用いて測定する。測定時の移動相としてＡ溶液（７５％　イソプロパノール、１５％　アセトニトリル、５ｍＭ　ギ酸アンモニウム）とＢ溶液（０．０１％　トリフルオロ酢酸、０．０９％　ギ酸）を用いる。
　質量分析器によって検出された反応産物は、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒまたは同等の解析が可能なプログラムを用いて算出しＰｒｏｄｕｃｔ　ａｒｅａ値とする。また、同時に検出されたＩｎｔｅｒｎａｌ　Ｓｔａｎｄａｒｄも算出しＩｎｔｅｒｎａｌ　Ｓｔａｎｄａｒｄ　ａｒｅａ値とする。
＜各測定項目値の算出＞
・Ｐ／ＩＳの算出
前項目で得られたａｒｅａ値を下記の式によって計算し、Ｐ／ＩＳを算出する。
Ｐ／ＩＳ＝　Ｐｒｏｄｕｃｔ　ａｒｅａ値／　Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｓｔａｎｄａｒｄ　ａｒｅａ値
・５０％　ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２　３ＣＬプロテアーゼ阻害濃度（ＩＣ５０）算出
　ｘを化合物濃度の対数値、ｙを％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎとしたとき、以下のＬｏｇｉｓｔｉｃ回帰式で阻害曲線を近似し、ｙ＝５０（％）を代入したときのｘの値をＩＣ５０として算出する。

y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}

%Inhibition = {1-(Sample - Control(-)) / Control(+)-Control(-))} * 100

Control(-)：the average of P/IS of enzyme inhibited condition wells 
Control(+)：the average of P/IS of DMSO control wells
min：y軸下限値、max：y軸上限値、X50：変曲点のx座標、Hill：minとmaxの中間点でのカーブの傾き
　本発明の医薬中の（Ａ）で示される化合物を本質的に上記のとおり試験した。結果を以下に示す。
　なお、ＩＣ５０値は、０．１μＭ未満を「Ａ」、０．１μＭ以上１μＭ未満を「Ｂ」、１μＭ以上１０μＭ未満を「Ｃ」とする。
化合物Ｉ－００３：０．０１４μＭ
化合物Ｉ－００５：０．０１０μＭ
化合物Ｉ－００６：０．００５８μＭ
化合物Ｉ－０１０：０．００５４μＭ
化合物Ｉ－０１２：０．００９１μＭ
化合物Ｉ－０１７：０．００３４μＭ
化合物Ｉ－０２３：０．００６３μＭ
化合物Ｉ－０３５：０．００９８μＭ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
試験例３：併用効果確認試験
＜操作手順＞
・被験試料の希釈、分注
　各被験試料をＤＭＳＯおよび培地（ＭＥＭ、２％ＦＢＳ、ペニシリン－ストレプトマイシン）で適度な濃度に希釈し、段階希釈系列を９６ウェルプレートに作製する。
・細胞およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の希釈、分注
　ＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞（ＪＣＲＢ１８１９、１．５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（１０００ＴＣＩＤ５０／ｗｅｌｌ）を培地（ＭＥＭ、２％ＦＢＳ、ペニシリン－ストレプトマイシン）で混合し、被験試料が入ったウェルに分注した後、ＣＯ２インキュベーターで３日間培養する。
・ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０の分注および発光シグナルの測定
　３日間培養したプレートを室温に戻した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０を各ウェルに分注し、プレートミキサーで混和する。一定時間置いた後、プレートリーダーで発光シグナル（Ｌｕｍ）を測定する。
＜各測定項目値の算出＞
ＣＩ（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　Ｉｎｄｅｘ）は、Ｃｈｏｕ　Ｔ．Ｃ．らの論文（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，１９８４，Ｖｏｌｕｍｅ　２２，Ｉｓｓｕｅ　Ｃ，ｐ．２７－５５）等を参考に算出できる。
・５０％　ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染細胞死阻害濃度（ＥＣ５０）算出
　ウイルスを感染させなかった細胞を１００％阻害、ウイルス感染後に被験試料を含まない条件にて培養した細胞を０％阻害として被験試料のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染細胞死阻害率を算出した後、ＸＬ　ｆｉｔ　５．３．１．３を用いてＥＣ５０を算出する。
・ＦＩＣ（Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）の算出
ＦＩＣ（Ａ）＝（ＤＡ／Ａ＋Ｂ）／ＤＡ
ＦＩＣ（Ｂ）＝（ＤＢ／Ａ＋Ｂ）／ＤＢ
ＤＡ：被験物質Ａ単剤のＥＣ５０
ＤＢ：被験物質Ｂ単剤のＥＣ５０
ＤＡ／Ａ＋Ｂ：被験物質Ａ、Ｂ併用時にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染細胞死を５０％阻害するときの被験物質Ａの濃度
ＤＢ／Ａ＋Ｂ：被験物質Ａ、Ｂ併用時にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染細胞死を５０％阻害するときの被験物質Ｂの濃度
・Ｃｌ（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　Ｉｎｄｅｘ）算出
被験物質Ａ、Ｂの単剤のＥＣ５０値の比に相当する割合で併用した際のＣＩ値を算出する。
ＣＩ＝ＦＩＣ（Ａ）＋ＦＩＣ（Ｂ）＋ＦＩＣ（Ａ）×ＦＩＣ（Ｂ）
＜併用効果の判定＞
Ｎａｒｕｔｏ　Ｔａｉｒａらの論文（Ａｃｔａ　Ｍｅｄ．　Ｏｋａｙａｍａ，　２００６　ｖｏｌ．　６０，　ｐ２５－３４）の記載に順じ、ＣＩ≦０．８のとき相乗、０．８＜ＣＩ＜１．２のとき相加、１．２≦ＣＩのとき拮抗とする。
　本質的に上記のとおり試験した。結果を以下の表に示す。
　それぞれの単剤でのＥＣ５０値を表１３～１６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
　化合物（Ｉ－００５）（フリー体）およびＣＯＶＩＤ－１９重症化抑制剤を各々の単剤でのＥＣ５０値の比に相当する割合で併用した際のＣＩ値を表１７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
　化合物（Ｉ－００３）（フリー体）およびＣＯＶＩＤ－１９重症化抑制剤を各々の単剤でのＥＣ５０値の比に相当する割合で併用した際のＣＩ値を表１８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
　式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形およびＣＯＶＩＤ－１９重症化抑制剤を各々の単剤でのＥＣ５０値の比に相当する割合で併用した際のＣＩ値を表１９および表２０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
　以上の結果から、化合物（Ｉ－００５）および抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体（カシリビマブ、およびイムデビマブ）の組み合わせ投与、および式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形および抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体（カシリビマブおよびイムデビマブ）の組み合わせ投与は、それぞれの単剤投与に比べて、相加～相乗的なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖抑制効果を示すことが分かった。このことより、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩と、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体を組み合わせることにより、相加～相乗的なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖抑制効果を発揮することが分かった。
　また、化合物（Ｉ－００５）およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（ＥＩＤＤ－１９３１、およびレムデシビル）の組み合わせ投与、化合物（Ｉ－００３）およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（ＥＩＤＤ－１９３１、およびレムデシビル）の組み合わせ投与、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（ＥＩＤＤ－１９３１、およびレムデシビル）の組み合わせ投与、化合物（Ｉ－００５）および３ＣＬプロテアーゼ阻害剤（ＰＦ－０７３２１３３２）の組み合わせ投与、化合物（Ｉ－００３）および３ＣＬプロテアーゼ阻害剤（ＰＦ－０７３２１３３２）の組み合わせ投与、および化合物（Ｉ－００５）およびＴＭＰＲＳＳ２阻害剤（カモスタット）の組み合わせ投与、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形および抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体（ソトロビマブ、ベブテロビマブ、チキサゲビマブおよびシルガビマブ）の組み合わせ投与も、それぞれの単剤投与に比べて、拮抗的な効果を示すことなく、相加的なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖抑制効果を示した。したがって、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩と、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、３ＣＬプロテアーゼ阻害剤、ＴＭＰＲＳＳ２阻害剤および抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体を組み合わせることにより、相加的なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖抑制効果を発揮することが分かった。
　以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
　本発明の医薬又は作用増強剤中の化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の医薬又は作用増強剤は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
　本発明に係る医薬または作用増強剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染することより誘発される症状および／または疾患の治療、ならびに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染することより誘発される症状および／または疾患の予防剤として有用であると考えられる。

Claims (16)

  1. 　（Ａ）式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、ＹはＮであり；
    　Ｒ１は置換または非置換の芳香族複素環式基であり；
    　Ｒ２は置換または非置換の６員芳香族炭素環式基であり；
    　Ｒ３は置換または非置換の芳香族複素環式基であり；
    　－Ｘ－は－ＮＨ－であり；
    　ｍは０または１であり；
    　Ｒ５ａは水素原子であり；
    　Ｒ５ｂは水素原子であり；
    　ｎは１であり；
    　Ｒ４ａは水素原子であり；
    　Ｒ４ｂは水素原子である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩；と、
    （Ｂ）ＣＯＶＩＤ－１９重症化抑制剤（ただし、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を除く）；
    を組み合わせることを特徴とする医薬。
  2. 　Ｒ１が、置換または非置換の５～６員芳香族複素環式基である、請求項１記載の医薬。
  3. 　Ｒ２が、置換基群Ｇから選択される１、２または３個の置換基で置換された６員芳香族炭素環式基であり；
    　ここで置換基群Ｇは、ハロゲン、シアノおよび非置換アルキルからなる群である、請求項１または２記載の医薬。
  4. 　Ｒ３が、置換または非置換の９～１０員芳香族複素環式基である、請求項１～３のいずれかに記載の医薬。
  5. 　（Ａ）が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で示される化合物またはその製薬上許容される塩である、請求項１～４のいずれかに記載の医薬。
  6. 　（Ｂ）が、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、３ＣＬプロテアーゼ阻害剤（ただし、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を除く）およびＴＭＰＲＳＳ２阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１～５のいずれかに記載の医薬。
  7. 　（Ｂ）が、次の（ｉ）または（ｉｉ）：
    （ｉ）カシリビマブ、イムデビマブ、ソトロビマブ、チキサゲビマブ、シルガビマブまたはベブテロビマブ、
    （ｉｉ）モルヌピラビル、レムデシビル、ＡＴ－５２７、ＰＦ－０７３２１３３２、ＰＦ－００８３５２３１もしくはカモスタット、またはその製薬上許容される塩、
    から選択される少なくとも１つの抗体、または、化合物もしくはその製薬上許容される塩である、請求項１～６のいずれかに記載の医薬。
  8. 　（Ｂ）が、カシリビマブおよびイムデビマブである、請求項１～７のいずれかに記載の医薬。
  9. 　（Ａ）と（Ｂ）が併用して投与される、請求項１～８のいずれかに記載の医薬。
  10. 　配合剤である、請求項１～８のいずれかに記載の医薬。
  11. 　新型コロナウイルス感染症の治療および／または予防のために用いられる、請求項１～１０のいずれかに記載の医薬。
  12. 　ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の治療および／または予防のために用いられる、請求項１～１１のいずれかに記載の医薬。
  13. 　請求項１記載の（Ａ）を含有する、請求項１記載の（Ｂ）の作用増強剤。
  14. 　請求項１記載の（Ｂ）を含有する、請求項１記載の（Ａ）の作用増強剤。
  15. 　請求項１記載の（Ａ）を有効成分として含む、請求項１記載の（Ｂ）と併用するための医薬。
  16. 　請求項１記載の（Ｂ）を有効成分として含む、請求項１記載の（Ａ）と併用するための医薬。
PCT/JP2022/043490 2021-11-26 2022-11-25 ３ｃｌプロテアーゼ阻害剤及びｃｏｖｉｄ－１９治療用薬剤を組み合わせることを特徴とするｃｏｖｉｄ－１９治療用医薬 WO2023095860A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021-191636 2021-11-26
JP2021191636 2021-11-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023095860A1 true WO2023095860A1 (ja) 2023-06-01

Family

ID=86539595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2022/043490 WO2023095860A1 (ja) 2021-11-26 2022-11-25 ３ｃｌプロテアーゼ阻害剤及びｃｏｖｉｄ－１９治療用薬剤を組み合わせることを特徴とするｃｏｖｉｄ－１９治療用医薬

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2023095860A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024009120A1 (en) * 2022-07-08 2024-01-11 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Triazine derivatives and methods of use thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010092966A1 (ja) * 2009-02-13 2010-08-19 塩野義製薬株式会社 新規トリアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
WO2012020749A1 (ja) * 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 トリアジン誘導体およびそれを含有する鎮痛作用を有する医薬組成物
WO2014200078A1 (ja) * 2013-06-14 2014-12-18 塩野義製薬株式会社 アミノトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2021205298A1 (en) * 2020-04-05 2021-10-14 Pfizer Inc. Compounds and methods for the treatment of covid-19
WO2021250648A1 (en) * 2020-09-03 2021-12-16 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
WO2022138988A1 (ja) * 2021-04-14 2022-06-30 塩野義製薬株式会社 ウイルス増殖阻害作用を有するトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010092966A1 (ja) * 2009-02-13 2010-08-19 塩野義製薬株式会社 新規トリアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
WO2012020749A1 (ja) * 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 トリアジン誘導体およびそれを含有する鎮痛作用を有する医薬組成物
WO2014200078A1 (ja) * 2013-06-14 2014-12-18 塩野義製薬株式会社 アミノトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2021205298A1 (en) * 2020-04-05 2021-10-14 Pfizer Inc. Compounds and methods for the treatment of covid-19
WO2021250648A1 (en) * 2020-09-03 2021-12-16 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
WO2022138988A1 (ja) * 2021-04-14 2022-06-30 塩野義製薬株式会社 ウイルス増殖阻害作用を有するトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKAJI KENICHI, KONNO HIROYUKI: "Design and Evaluation of Anti-SARS-Coronavirus Agents Based on Molecular Interactions with the Viral Protease", MOLECULES, vol. 25, no. 17, pages 3920, XP055826867, DOI: 10.3390/molecules25173920 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024009120A1 (en) * 2022-07-08 2024-01-11 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Triazine derivatives and methods of use thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7105430B1 (ja) ウイルス増殖阻害作用を有するトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2023054292A1 (ja) トリアジン誘導体を含有する医薬組成物
JP7253866B1 (ja) トリアジン誘導体を含有する経口投与する製剤
WO2023033098A1 (ja) ウイルス増殖阻害活性を有する二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP7261529B1 (ja) ウイルス増殖阻害作用を有するトリアジン誘導体の製造方法
CN116782904A (zh) 含有三嗪衍生物的医药组合物
JP7273455B1 (ja) 新型コロナウイルス感染症治療用医薬
WO2023042879A1 (ja) ウイルス増殖阻害活性を有する二環性複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP2023537402A (ja) 抗ウイルス剤としての機能化ペプチド
WO2023095860A1 (ja) ３ｃｌプロテアーゼ阻害剤及びｃｏｖｉｄ－１９治療用薬剤を組み合わせることを特徴とするｃｏｖｉｄ－１９治療用医薬
JP7236065B1 (ja) トリアジン誘導体を含有する医薬組成物
CN114621232A (zh) 一种Syk和VEGFR2双靶点抑制剂的制备方法及其用途
WO2023048151A1 (ja) ウイルス増殖阻害活性を有する環状ペプチド
RU2806042C1 (ru) Триазиновые производные, имеющие ингибиторную активность в отношении репликации вируса, и содержащая их фармацевтическая композиция
WO2023195530A1 (ja) ウイルス増殖阻害活性を有するウラシル誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
BR122023002208A2 (pt) Composições farmacêuticas compreendendo derivados de triazina tendo efeito inibidor de propagação de vírus, inibidores e usos
CN101296924A (zh) 作为p38激酶抑制剂的吡唑异喹啉脲衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22898642

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2023563742

Country of ref document: JP