WO2007049532A1 - アミノジヒドロチアジン誘導体 - Google Patents

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Naotake Kobayashi
Kazuo Ueda
Naohiro Itoh
Shinji Suzuki
Gaku Sakaguchi
Akira Kato
Akira Yukimasa
Akihiro Hori
Yuji Koriyama
Hidekazu Haraguchi
Ken Yasui
Yasuhiko Kanda
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound having an inhibitory effect on amyloid ⁇ production and useful as a therapeutic agent for diseases induced by production, secretion and sputum or deposition of amyloid ⁇ protein.
  • insoluble spots in which about 40 amino acid-powered peptides called amyloid 13 proteins accumulate outside the nerve cells are widely recognized.
  • This senile plaque is thought to cause Alzheimer's disease by killing nerve cells, and amyloid j8 protein degradation promoter, amyloid / 3 vaccine, etc. are being studied as a treatment for Alno-Imma .
  • Secretase is an enzyme that cleaves a protein called amyloid / 3 precursor protein (APP) in cells to produce amyloid j8 protein.
  • the enzyme responsible for the N-terminal generation of amyloid j8 protein is called BACE1 (beta-site APP-cleaving enzyme 1, ⁇ -secretase), and inhibiting this enzyme suppresses amyloid / 3 protein production, resulting in Alzheimer's. It is thought that it can be a therapeutic agent for the disease.
  • Patent Document 1 describes a compound having a structure similar to that of the compound of the present invention, and discloses that it has NO synthase inhibitory activity and is effective for dementia.
  • Patent Documents 2 to 4 describe compounds having a structure similar to that of the present invention, but each has a blood pressure increasing agent, a morphine-like analgesic agent, a tranquilizer, etc. It is described that it is useful as a pharmaceutical intermediate and an analgesic.
  • Patent Documents 5 to 13 and the like known as BACE-1 inhibitors all have a skeleton different from the compound of the present invention.
  • Patent Document 1 International Publication No. 96Z014842 Pamphlet
  • Patent Document 2 US Pat. No. 3,235,551
  • Patent Document 3 US Patent No. 3227713
  • Patent Document 4 JP-A-9-0667355
  • Patent Document 5 International Publication No. 01Z187293 Pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication No.04Z014843 Pamphlet
  • Patent Document 7 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-149429
  • Patent Document 8 International Publication No. 02Z96897 Pamphlet
  • Patent Document 9 International Publication No.04Z043916 Pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. 2005Z058311 Pamphlet
  • Patent Document 11 Pamphlet of International Publication No. 2005Z097767
  • Patent Document 12 International Publication No. 2006Z041404 Pamphlet
  • Patent Document 13 International Publication No. 2006Z041405 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Journal of Heterocyclic Chemistry, 14ry, 717-723 (1977)
  • Non-Patent Document 2 Journal 'Ob' Organic 'Chemistry, 33our, 8, 3126-3132 (1968)
  • a compound having an inhibitory action on amyloid / 3 production particularly a BACE1 inhibitory action, and useful as a therapeutic agent for diseases induced by production, secretion or deposition of amyloid / 3 protein.
  • the present invention provides:
  • ring A may have a substituent, or may have a carbocyclic group or a substituent.
  • a heterocyclic group
  • Alk 1 is lower alkylene or lower alkylene, is hydrogen, lower alkyl or acyl, X is S, O or NR 1 ,
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl
  • R 2a and R 2b are each independently hydrogen, hydroxy, a lower alkyl optionally having substituent (s), a lower alkyl optionally having substituent (s), or optionally having a substituent (s).
  • R 3a , R 3b , R 4a and R 4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl or substituent.
  • Each R 3a , each R 3b , each R 4a , each R 4b may be different,
  • R 5 has hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted. Which may have a carbocyclic group or a substituent, may be a heterocyclic group, [Chemical 3]
  • R 5a and R 5b are each independently hydrogen or lower alkyl, s is an integer of 1 to 4, and each R 5a and each R 5b may be different) Good.
  • a BACE1 inhibitor comprising as an active ingredient a compound represented by;) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof;
  • ring A is a heterocyclic group which may have a substituent, and which may have a carbocyclic group or a substituent;
  • Alk 1 is lower alkylene
  • R is hydrogen, lower alkyl or acyl
  • X is S, O or NR 1 ,
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl
  • R 2a and R 2b are each independently hydrogen, hydroxy, a lower alkyl optionally having substituent (s), a lower alkyl optionally having substituent (s), or optionally having a substituent (s).
  • Amidyl substituent optionally having amidene substituent, optionally substituted acyl, rubamoyl optionally having lower substituent, lower alkylsulfol optionally having substituent , Having a substituent, may be arylsulfonyl, having a substituent! /, May be
  • R 3a , R 3b , R 4a and R 4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl or substituent.
  • Each R 3a , each R 3b , each R 4a , each R 4b may be different,
  • R 5 has hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted. Which may have a carbocyclic group or a substituent, may be a heterocyclic group,
  • R 5b are each independently hydrogen or lower alkyl, s is an integer from 1 to 4, and each R 5a , each R 5b may be different) Good.
  • X is S, the BACE1 inhibitor according to (a),
  • n + m 2, R 5 is hydrogen, and ring A is an unsubstituted phenyl
  • n + m 2
  • R 5 is hydrogen
  • ring A is hydroxy, halogen, lower alkyl, low Primary alkoxy, nitro, amino-containing lower alkyl carbo-amino mercapto, lower alkylthio, and rubamoyl dolphin selected 1 A phenyl, unsubstituted or unsubstituted naphthyl substituted with only two substituents Compound)
  • R 5 may have a substituent, may be a lower alkyl, may have a substituent! /, may have a lower alkenyl, or may have a lower alkyl
  • R 2a is hydrogen
  • R 2b is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted acyl
  • a lower alkylsulfol which may have a substituent, a substituent which may be amidino
  • R 6 , R 7 and R 8 are each independently hydrogen, lower alkyl or acyl.
  • Y may have a substituent, may be lower alkylene, may have a substituent, may be lower alkylene, or may have a substituent, and may be lower alkylene.
  • Z is O or S, the compound according to any one of (e) to (h), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • R 9 , R 10 and R 11 are hydrogen or G, G is halogen, hydroxy, nitrocarburide, mercapto, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted Lower alkoxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkynyl, optionally substituted acyl, optionally substituted Siloxy, carboxy, optionally substituted lower alkoxycarbocycle, having a substituent, may be lower alkoxycarboxy, having a substituent! /!
  • Arylthio, which may have a substituent may be a lower alkylsulfol, may have a substituent! /, May have a arylsulfonyl, a lower alkylsulfur which may have a substituent.
  • Fier, with substituent V may be arylsulfier, with substituent! /, May!
  • each G may be different
  • Q ⁇ Q 2 and Q 3 each independently have a single bond, optionally substituted lower alkylene or substituent! /, May! /, Lower alkylene And
  • Q 4 may have a substituent, may be a lower alkylene or a substituent, and may be a low-grade anolekenylene,
  • w 1 and w 2 are each independently O or S;
  • W 3 is 0, S or NR 12 ,
  • R 12 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, Lower alkoxycarbonyl lower alkyl, carbocyclic lower alkyl or acyl.
  • R 14 is hydrogen or lower alkyl
  • Ring B may have a substituent, or may be a carbocyclic group or a substituent, and may be a heterocyclic group.
  • Alk 2 has a substituent! /, May! /, Lower alkyl
  • p 1 or 2
  • Ring B may have halogen, hydroxy, or a substituent! / ⁇ Lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted acyl, substituted
  • a rubamoyl group which may have a substituent with an amino group which may have a group, a V which has a substituent, a carbocyclic group, a substituent which has a substituent! /, May be! /, With carbocyclic or substituted !, may be heterocyclic, each substituted with one or more selected groups, may be aryl or heteroaryl , (M) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,
  • R 3a and R 3b may each independently have hydrogen, halogen, hydroxy, or a substituent, or may have lower alkyl or a substituent, but may have lower alkoxy or a substituent.
  • V may be allyl, (e) to (q), a compound according to any one of the above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • composition comprising the compound according to any one of (e) to () or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient
  • a BACE1 inhibitor comprising the compound according to any one of (e) to (), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, as an active ingredient,
  • a BACE1 inhibitor according to (V) is provided.
  • the compound according to the present invention is useful as a therapeutic agent for diseases (such as Alzheimer's disease) induced by production, secretion or deposition of amyloid ⁇ protein.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • halogen part of “halogeno lower alkyl”, “halogeno lower alkoxy”, “halogenoacyl”, “halogeno lower alkylthio” and “no, logeno lower alkoxy carbo” is the same as the above “no, rogen”.
  • “Lower alkyl” includes linear or branched alkyl having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and still more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples include butyl, n-octyl, isooctyl, n-nonyl and n-decyl.
  • the “lower alkyl group having a substituent” as the substituent of ring A is a group force selected from the group consisting of the substituent group a, hydroxyimino and lower alkoxyimino force.
  • Optionally substituted lower alkyl groups represented by the above (0, (ii), (iv), (vi), (viii), (x) (each Q 1 may have a substituent) (Lower alkylene), (iii), (v), (vii), (ix) (each Q 2 is an optionally substituted lower alkylene), and groups represented by (xii) .
  • the “lower alkyl group may be substituted” may be substituted with one or more groups selected from the substituent group a force.
  • the substituent group ⁇ is halogen, hydroxy, lower alkoxy, hydroxy lower alkoxy, lower alkoxy lower alkoxy, acyl, acyloxy, carboxy, lower alkoxy carboyl, amino-acylamino, lower-alkylamino-lower alkylthio, or rubamoyl.
  • Lower alkyl strength rubamoyl hydroxy lower alkyl strength rubamoyl, sulfamoyl, lower alkyl sulfamoyl, lower alkyl sulfiel, shear inlet, aryl and heterocyclic groups.
  • substituent of “having a substituent and may be a lower alkyl” in Alk 2 halogen, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, amino-acylated amino-substituted lower alkylamino and Z or lower alkylthio is preferred.
  • the lower alkoxy optionally substituted with one or more groups selected from the above-mentioned substituent group a, And (iii) (Q 1 has a substituent, may be lower alkylene, Q 2 is a single bond, W 2 is 0), (v Q 1 is a substituent) Lower alkylene which Q 2 may have, Q 2 is a single bond, W 3 is 0), (vi Q 1 is a single bond, and Q 2 is a lower alkyl which may have a substituent. Rukilene, W 2 is O) or (xi) (Q 4 has a substituent, which may be a lower alkylene And w 2 is a group represented by o).
  • “having a substituent, may be lower alkoxy” and “having a substituent, may be lower alkoxy carbo”, “having a substituent, may be "Lower alkoxycarboxoxy”, “having a substituent, may be a lower alkylsulfol”, “having a substituent, may be a lower alkylsulfinyl", “having a substituent.
  • substituent of “lower alkyl sulfo-oxy” and “having a substituent, lower alkylthio” one or more groups selected from the above-mentioned substituent group a Is mentioned.
  • “Lower alcohol” means 2 to 15 carbon atoms having one or more double bonds at an arbitrary position, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, still more preferably 2 carbon atoms. Includes ⁇ 4 linear or branched alkalis.
  • bur aryl, probenole, isopropenenole, buteninore, isobuteninore, preninore, butageninore, penteninore, isopenteninore, pentageninore, hexeninore, isohexenore, hexagenenole, heptul, Includes otatur, nonel, deseal, undesel, dodecel, tridecel, tetradecel, pentadecel and the like.
  • “Lower alkynyl” is a linear or branched alkynyl having 2 to 10, preferably 2 to 8, more preferably 3 to 6 carbon atoms having one or more triple bonds at any position. Including Specific examples include ethur, propiel, butynyl, pentyl, hexynyl, heptynyl, octyl, norl, decynyl and the like. These have a double bond at any position! /.
  • the lower alkyl part of the “lower alkoxy carbonyl lower alkyl” is the same as the above “lower alkyl”.
  • Lower alkenyl as a substituent of ring A may be substituted with one or more groups in which the substituent group ⁇ force is also selected.
  • a lower alkyl a group represented by the above (0, G0, G v), (vi), (viii) or (x Q 1 is optionally substituted lower alkylene), (iii) , (V), (vii) or (ix) (wherein Q 2 is an optionally substituted lower alkylene).
  • the above substituent group a force is also selected as the substituent of “having a substituent, may be lower alkenyl” and “having a substituent, may be lower alkynyl”.
  • One or more groups are selected.
  • “Amino having substituent (s)” as the substituent of ring A means lower alkyl, acyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, carbocyclic group and heterocyclic group.
  • the group force is also selected an amino optionally substituted with one or more groups and (ii) (Q 1 is a single bond), (iv) (Q 1 is a single bond), (V) (Q 2 is And a group represented by W 3 is NR 12 ), (ix) (Q 2 is a single bond), (xiii) or (xiv).
  • A means lower alkyl, acyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxycarbo, carbocyclic group and heterocyclic ring.
  • a group force that is also a formula base force is selected.
  • a force rubamoyl that may be substituted with one or more groups and a group represented by the above (0, (viii) (where Q 1 is a single bond) or (XV) are mentioned. It is.
  • “has a substituent! /, Mayo! /, Amino”, “has a substituent! /, Mayo! /, Amidino”, “has a substituent” ! /, May! /, Force rubamoyl ”,“ has a substituent! /, May, force rubamoyl carboxyl ”, and“ has a substituent, may be force rumomoyloxy ”
  • the substituent include 1 to 2 groups selected from lower alkyl, acyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, carbocyclic group and heterocyclic group.
  • “Acyl” includes aliphatic asil having 1 to LO carbon atoms, carbocyclic carbonyl and heterocyclic power group. Specifically, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivalol, hexanoyl, attalyloyl, propioloyl, metathalloyl, crotonol, benzoyl, cyclohexanecarbonyl, pyridinecarbonyl, furancarbonyl, thiophenecarbonyl, Examples include benzothiazole carbonyl, pyrazine carbonyl, piperidine carbonyl, thiomorpholino and the like.
  • acyl moiety of “halogenoacyl”, “acylamino” and “acyloxy” is the same as described above.
  • Examples of the substituent of “having a substituent, may be acyl” and “having a substituent, may be acyl” include one or more groups selected from the substituent group ⁇ . It is done.
  • the ring portion of the carbon ring carbonyl and the heterocyclic carbocycle includes lower alkyl, substituent group a, And the substituent group a may be substituted with one or more groups selected from lower alkyl groups substituted with one or more groups selected from a group.
  • the "carbocyclic group” includes cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl and non-aromatic fused carbocyclic group.
  • “Cycloalkyl” is a carbocyclic group having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, more preferably 4 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexane. Including heptyl, cyclooctyl, cyclononyl and cyclodecyl.
  • Cycloalkenyl includes those having one or more double bonds at any position in the ring of the cycloalkyl, specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentenyl, And cyclohexenol, cycloheptynyl, cyclooctynyl, cyclohexagel and the like.
  • aryl includes, for example, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, and the like, and particularly preferred is phenol.
  • non-aromatic fused carbocyclic group includes a group obtained by condensing two or more cyclic groups selected from the above-mentioned “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” and “aryl”. Examples include indanyl, indul, tetrahydronaphthyl and fluorenyl.
  • carbocyclic part of “carbocyclicoxy”, “carbocyclic lower alkyl” and “carbocyclic lower alkyl” is the same as “carbocyclic group”.
  • Heterocyclic group includes a heterocyclic group having one or more heteroatoms arbitrarily selected from 0, S and N, specifically pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl , Pyridyl, pyridazil, pyrimidyl, pyrajur, triazolyl, triazyl, tetrazolyl , Isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl and chenyl, etc.
  • indolyl isoindolyl, indazolyl, indolizyl, indoleyl, isoindoleyl, quinolyl, isoquinolyl , Cinnolinyl, phthaladyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, prill, pteridyl, benzovir, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzoiso Thiazolinol, benzothiazolinol, benzothiadiazolinole, benzofurinole, isobenzofurinole, benzocenyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, pyrazo-mouth pyridine, triazolopyri Bicyclic condensed heterocycles such as dil, imidazopyridyl, imidazopyr
  • Heterocyclicoxy "Heterocyclic thio", “Heterocyclic carboyl”, “Heterocyclic amino”, “Heterocyclic carbolumino”, “Heterocyclic sulfamoyl”, “Heterocyclic sulfonyl”, “Heterocyclic
  • the heterocyclic moiety of “ring force rubermoyl”, “heterocyclic oxycarbol”, “heterocyclic lower alkylamino” and “heterocyclic lower alkyl force rumoyl” is the same as the above “heterocyclic group”.
  • substituents of “having a substituent may be a carbocyclic group” and “having a substituent! /, Or a heterocyclic group” in ring A,
  • Substituent group ⁇ (preferably halogen, hydroxy, acyl, acyloxy, carboxy, low Grade alkoxycarbol, strong rubermoyl, lower alkyl alkyl containing amino, etc.),
  • a lower alkyl group which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group a (wherein the substituents are preferably halogen, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, etc.),
  • Substituent group a Lower alkyl optionally substituted with one or more groups selected from a group (preferably lower alkoxy carbo yl, halogen and Z or halogeno lower alkoxy carbo ),
  • Substituent group a lower alkynyl which may be substituted with one or more groups selected from a group (preferably a lower alkoxycarbol etc. as a substituent),
  • a lower alkoxy which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group a (substituents are preferably a lower alkyl group rubermoyl and Z or hydroxy lower alkyl group rubermoyl),
  • Substituent group force is also selected and may be substituted with one or more groups, which may be lower alkylsulfonanol,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group force is substituted with one or more selected groups, and may be an aryl lower alkoxy carbocycle,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group force is selected from cycloalkyl, substituted with one or more selected groups
  • Substituent group force is also selected and substituted with one or more groups, which may be lower alkylsulfininoles,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group power is selected by being substituted with one or more selected groups! /, May! /, Heterocyclic groups,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group power is selected by being substituted with one or more selected groups, which may be aryloxy,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl force group force selected by substitution with one or more selected groups, which may be heterocyclic,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group power is selected by being substituted with one or more selected groups, mayylthio,
  • Substituent group a azide and lower alkyl force Group force selected Substitution with one or more selected groups! /, May! /, Heterocyclic thio,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group force is substituted with one or more selected groups, and may be arylamine,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group force is substituted with one or more selected groups, and may be heterocyclic
  • Substituent group a, azide and lower alkyl force Group power selected by one or more selected groups may be substituted with aryl
  • Substituent group a, azide and lower alkyl force group force is substituted with one or more selected groups, which may be a heterocyclic lower alkylamino,
  • Substituent group forces are also selected and substituted with one or more groups, which may be lower alkylsulfamoyl,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group power is selected by being substituted with one or more selected groups, allylsulfamoyl,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group force is substituted with one or more selected groups, which may be heterocyclic sulfamoyl,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group force is selected by being substituted with one or more selected groups, and may be arylsulfol, Substituent group a, azide and lower alkyl group group force is substituted with one or more selected groups, which may be a heterocyclic sulfol,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl force group force selected by one or more selected groups may be substituted with ariel force rubermoyl,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl force group force is substituted with one or more selected groups, and may be a heterocyclic force rubamoyl,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group power is substituted with one or more selected groups! / Take it! /, Aryl lower alkyl strength ruber moyl,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl force group force is substituted with one or more selected groups, and may be a heterocyclic lower alkyl force ruberamoyl,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group force is substituted with one or more selected groups, and may be an aryl carboxylic ball,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group force is substituted with one or more selected groups, and may be a heterocyclic oxycarbol,
  • Q ⁇ Q and Q are each independently a single bond, optionally having a lower alkylene or a substituent, and may be a lower alkylene,
  • Q 4 may have a substituent, may be a lower alkylene or a substituent, and may be a low-grade anolekenylene,
  • W 1 and W 2 are each independently O or S;
  • W 3 is 0, S or NR 12 ,
  • R 12 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxycarbonyl lower alkyl, carbocyclic lower alkyl or acyl.
  • R 14 is hydrogen or lower alkyl
  • Ring B may have a substituent, may be a carbocyclic group or a substituent, and may be a heterocyclic group, Alk 2 has a substituent! /, May! /, Lower alkyl)
  • W may be substituted with one or more groups selected from these forces.
  • W 3 may be independently different.
  • R 12 may be independently different.
  • the oxygen atom may be in a cis or trans relationship with the substituent R 14 .
  • Substituents of the “substituted phenyl” are the same as described above, and the substituents a and (i;) to (XV) are preferably substituted with 1 to 2 groups selected. It is a foul.
  • substituents of “having a substituent, which may be a carbocyclic group” or “having a substituent! / Optional heterocyclic group” in ring B include, for example,
  • Substituent group ⁇ (preferably halogen, hydroxy, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxy carbole, acyl, amino-containing lower alkylamino-containing acylamino, strong rumomoyl, lower alkyl-powered rubermoyl, sheared nitro, etc.)
  • a lower alkyl group which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group a (wherein the substituents are preferably halogen, hydroxy, lower alkoxy, etc.),
  • Substituent group a selected from lower alkyl optionally substituted with one or more groups, substituent group a selected also lower alkynyl optionally substituted with one or more groups, substituent A lower alkoxy optionally substituted with one or more groups selected from group a (preferably halogen, hydroxy, etc. as a substituent),
  • Substituent group a lower alkylthio (preferably halogen as a substituent) which may be substituted with one or more groups selected from a,
  • a lower alkylamino substituted with one or more groups selected from the substituent group a (preferably an amino as a substituent),
  • Substituent group force is also selected and may be substituted with one or more groups, which may be lower alkylsulfonanol,
  • Substituent group a and lower alkyl force is a group force that is substituted with one or more selected groups V, may, Aaryl lower alkoxy carbo,
  • a substituent substituted with one or more groups selected from the substituent group a (preferably a neurogen as a substituent),
  • Substituent group force is also selected and may be substituted with one or more groups, which may be lower alkylsulfonanol,
  • Substituent group forces are also selected and substituted with one or more groups, which may be lower alkylsulfamoyl,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group force is selected from cycloalkyl, substituted with one or more selected groups
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group force selected aryl having optionally one or more groups substituted,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl force Group force selected Substituting with one or more selected groups Heterocyclic group (preferably halogen, lower alkyl, etc. as substituents)
  • Substituent group a , Azide and lower alkyl forces are group forces that are substituted with one or more selected groups, which may be aryloxy,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl force group force selected by substitution with one or more selected groups, which may be heterocyclic,
  • Substituent group a azide and lower alkyl force Group force selected Substitution with one or more selected groups! /, May! /, Heterocyclic thio,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group force are selected from allylamamino optionally substituted with one or more groups (preferably halogen, hydroxy, lower alkoxy, acyl, etc.),
  • Substituent group a, azide and lower alkyl force Group force Substituted with one or more selected groups Being a heterocyclic ring
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group power is substituted with one or more selected groups! / Take it! / Aryl lower alkylamino (substituents are preferably halogen, hydroxy, lower alkoxy, acyl, etc.),
  • Substituent group a, azide and lower alkyl force group force is substituted with one or more selected groups, which may be a heterocyclic lower alkylamino,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group power is selected by being substituted with one or more selected groups, allylsulfamoyl,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group force is substituted with one or more selected groups, which may be heterocyclic sulfamoyl,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group force is selected by being substituted with one or more selected groups, and may be arylsulfol,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group force is substituted with one or more selected groups, which may be a heterocyclic sulfol,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl force group force selected by one or more selected groups may be substituted with ariel force rubermoyl,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl force group force is substituted with one or more selected groups, and may be a heterocyclic force rubamoyl,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group power is substituted with one or more selected groups! / Take it! /, Aryl lower alkyl strength ruber moyl,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl force group force is substituted with one or more selected groups, and may be a heterocyclic lower alkyl force ruberamoyl,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group force is substituted with one or more selected groups, and may be an aryl carboxylic ball,
  • Substituent group a, azide and lower alkyl group group force is substituted with one or more selected groups, and may be a heterocyclic oxycarbol,
  • Examples thereof include lower alkylenedioxy, oxo and the like, which may be substituted with halogen, and may be substituted with one or more groups selected from these groups.
  • “having a substituent may be a carbocyclic group”, “optionally substituted heterocyclic group”, “substituent Carbocyclic oxy which may have ",” has a substituent, may be aryl sulfone ",” has a substituent! /, May! /, Aryloxy force sulfonyloxy "," It may have a substituent, may be a heterocyclic oxy group, may have a substituent group!
  • / May have an arylsulfyl group, or may have a substituent group! /.
  • heteroaryl includes those that are aromatic cyclic groups among the above “heterocyclic groups”.
  • substituent of “having a substituent may be a 5- to 6-membered heteroaryl”
  • substituent having a substituent may be a heterocyclic group” in ring B Same as the group.
  • the lower alkyl group and the substituent group are one or more groups for which a group force is selected.
  • the “lower alkylene” includes a straight or branched divalent carbon chain having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, and more preferably 1 to 3 carbon atoms. Specific examples include methylene, dimethylene, trimethylene, tetramethylene and methyltrimethylene.
  • the lower alkylene part of “lower alkylenedioxy” is the same as the above “lower alkylene”.
  • “Lower alkenylene” is a divalent carbon having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms, having a double bond at any position. Includes chains. Specific examples include beylene, probelene, buterene, butadiene, methylpropylene, pentylene and hexylene.
  • “Lower alkylene” is a straight chain or branched chain having 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 carbon atoms, which may have a triple bond at an arbitrary position and further have a double bond. -6, more preferably a divalent carbon chain having 2 to 4 carbon atoms. Specific examples include ethylene, propylene, petylene, pentylene and hexylene.
  • “Alternative, may be lower alkylene”, “Substituent may be lower alkylene”, “Substituent may be lower alkyl Examples of the substituent of “len” include a substituent group, preferably halogen, hydroxy and the like.
  • "Each R 3a , each R 3b , each R 4a , each R 4b may be different” means that when n is 2 or 3, two or three R 3a are 2 or 3 R 3b s may be different from each other. Similarly, when m is 2 or 3, 2 or 3 R 4a may be different, or 2 or 3 R 4b may be different.
  • R 5a and R 5b are all hydrogen groups.
  • solvate includes, for example, solvate with organic solvent, hydrate and the like. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules.
  • Compound (I) includes pharmaceutically acceptable salts.
  • alkali metals such as lithium, sodium or potassium
  • alkaline earth metals such as magnesium or calcium
  • ammonium salts with organic bases and amino acids, or inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrogen bromide) Acids, phosphoric acid or hydroiodic acid) and organic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, citrate, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, mandelic acid, dartaric acid, malic acid, benzoic acid, phthalate Acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid).
  • hydrochloric acid, phosphoric acid, tartaric acid or Is preferably methanesulfonic acid or the like.
  • Compound (I) is not limited to a specific isomer, but all possible isomers (ketoeenol isomer, imine-enamine isomer, diastereoisomer, optical isomer, rotational isomer, etc.) Includes the body.
  • the compound (I) in which R 2a is hydrogen includes the following tautomers.
  • Compound (I) according to the present invention can be produced, for example, according to the method described in Non-Patent Document 1 or by the following method.
  • R b and R are hydrogen, and R de and R dd are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, and optionally substituted.
  • a carbocyclic group or a heterocyclic group which may have a substituent, and other symbols are as defined above.
  • Compound a which can be prepared by selling or publicly known methods, is brewed in a solvent such as ether or tetrahydrofuran or a mixed solvent such as ether-tetrahydrofuran at 100 ° C to 50 ° C, preferably 80 ° C to 0 ° C.
  • a Grignard reagent having a substituent corresponding to the target compound, such as magnesium chloride, burmagnesium bromide, propenylmagnesium promide, etc. 0.2 hours to 24 hours, preferably 0.5 hours to 5 hours
  • Compound b can be obtained by reaction.
  • an acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrogen chloride, sulfuric acid or a mixture thereof in the presence or absence of a solvent such as toluene, thiourea or N-methylthiourea, N, N 'dimethylthiourea, etc.
  • a substituted thiourea having a substituent corresponding to the target compound is added and -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C, 0.5 hours to 120 hours, preferably 1 hour.
  • Compound c can be obtained by reacting for ⁇ 72 hours.
  • Compound c is added with an acid such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or a mixture thereof in the presence or absence of a solvent such as toluene, and -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C.
  • an acid such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or a mixture thereof in the presence or absence of a solvent such as toluene, and -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C.
  • R 2b is hydrogen (1-2)
  • R 2e is hydrogen (1-1) Can be obtained respectively.
  • L is a leaving group such as halogen or sulfonyloxy group, and other symbols are as defined above
  • Compound d which can be prepared for sale or by a known method, is prepared by mixing sodium thiocyanate, ammonium thiocyanate, etc. in a solvent such as toluene, chloroform, tetrahydrofuran, etc., in the presence of water, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • Compound e can be obtained by reacting thiocyanate at 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C for 0.5 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours. .
  • Compound e is mixed with a reducing agent such as sodium borohydride in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, water or a mixed solvent such as ethanol-water in the presence or absence of a buffer such as sodium dihydrogen phosphate.
  • a reducing agent such as sodium borohydride
  • a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, water or a mixed solvent such as ethanol-water in the presence or absence of a buffer such as sodium dihydrogen phosphate.
  • the compound f is obtained by reacting at 80 ° C to 50 ° C, preferably -20 ° C to 20 ° C for 0.1 hour to 24 hours, preferably 0.5 hour to 12 hours. Can do.
  • Compound f is mixed with a halogenating agent such as thiol chloride, phosphorus oxychloride, carbon tetrabromide-triphenylphosphine in the presence or absence of a solvent such as toluene or dichloromethane. Or preferably at 20 ° C. to 20 ° C. for 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours, or compound f is present in a solvent such as toluene or dichloromethane, and a base such as triethylamine is present. Underneath are methanesulfuric chloride, p-toluenesulfuric chloride, etc.
  • the compound g is obtained by reacting the sulfonating agent at 80 ° C. to 50 ° C., preferably 20 ° C. to 20 ° C. for 0.1 hour to 24 hours, preferably 0.5 hour to 12 hours. be able to. Fourth step
  • Compound g is mixed with a primary amine such as ammonia or methylamine in a solvent such as methanol, ethanol or water or in a mixed solvent such as methanol monohydrate at 20 ° C to 80 ° C, preferably 0 ° C to 40 ° C.
  • the compound (1-3) can be obtained by reacting for 5 hours to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • R is a hydrogen or carboxyl protecting group, and other symbols are as defined above
  • a solvent such as toluene, chloroform, tetrahydrofuran, etc.
  • Compound j can be obtained by reacting at -150 ° C, preferably 20 ° C-100 ° C, for 0.5 hour to 120 hours, preferably 1 hour to 72 hours.
  • a solvent such as acetonitrile, toluene, dichloromethane or the like
  • a halogenating agent such as salt thiol, oxysalt phosphorus, carbon tetrabromide-triphenylphosphine, and 80 ° C to 50 ° C, preferably at 20 ° C. to 20 ° C. for 0.1 to 24 hours, preferably 0.5
  • a sulfonating agent such as methanesulfuric chloride or p-toluenesulfuric chloride is -80 ° C to 50 ° C, preferably -20 ° C to 20 ° C for 0.1 to 24 hours.
  • the reaction is preferably carried out for 0.5 hours to 12 hours.
  • Bases such as diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydride, sodium hydroxide are added to the obtained halogenated compound or sulfo-louic compound, preferably at 0 ° C to 150 ° C.
  • Compound (I4) can be obtained by reacting at 20 ° C to 100 ° C for 0.5 hour to 120 hours, preferably 1 hour to 72 hours.
  • L is a leaving group such as halogen or sulfo-loxy group
  • m is an integer of 1 to 3, and other symbols are as defined above
  • Compound k which is commercially available or prepared by a known method, is mixed with an azidating agent such as sodium azide in a solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran, and 0 ° C to 200 ° C, preferably 40 ° C.
  • Compound 1 can be obtained by reacting at C to 150 ° C. for 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Compound m can be obtained by reacting for 1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • Compound m is a solvent such as toluene, chloroform, tetrahydrofuran, etc., isothiocyanate corresponding to the target compound such as methyl isothiocyanate, ethyl isothiocyanate, or N, N dimethylthiocarbamoyl chloride, N, N thiocarbamoyl halide corresponding to the target compound such as Jetylthiocarbamoyl chloride is reacted at 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C for 0.5 hour to 120 hours, preferably 1 hour to 72 hours Compound n can be obtained.
  • a solvent such as acetonitrile, toluene, dichloromethane or the like and a halogenating agent such as sodium chloride, oxysalt phosphorus, carbon tetrabromide-triphenylphosphine, and 80 ° C to 50 ° C. C, preferably at 20 ° C. to 20 ° C.
  • a sulfonating agent such as methanesulfuryl chloride or p-toluenesulfonyl chloride is used at 80 ° C to 50 ° C, preferably 20 ° C to 20 ° C.
  • the reaction is performed for 1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the obtained halide or sulfonic acid ester derivative was added to potassium carbonate, sodium bicarbonate, hydrogenated
  • a base such as sodium or sodium hydroxide at 0 ° C 150 ° C, preferably 20 ° C 100 ° C for 0.5 hour to 120 hours, preferably 1 hour to 72 hours, compound (1-5 ) Can be obtained.
  • Second step Compound P in a solvent such as ether or tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof at 100 ° C. to 50 ° C., preferably 80 ° C. to 30 ° C., methyl magnesium chloride, ethyl magnesium promide, benzyl magnesium promide
  • the compound q can be obtained by adding a Grineer reagent corresponding to the target compound such as the above and reacting for 0.2 to 24 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
  • An acid such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or a mixture thereof is added to compound q in the presence or absence of a solvent such as toluene, and -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C.
  • Compound r which can be prepared by a known method, is mixed with ammonium chloride in a solvent such as acetic acid at 0 ° C to 200 ° C, preferably 10 ° C to 100 ° C for 0.1 hour to 100 hours, preferably 0.
  • a solvent such as acetic acid
  • Compound s and a reducing agent such as lithium aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride in a solvent such as tetrahydrofuran and jetyl ether, 80 ° C to 150 ° C, preferably Compound t can be obtained by reacting at 0 to 100 ° C. for 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • Compound u can be obtained by reacting halide at 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C for 0.5 hour to 120 hours, preferably 1 hour to 72 hours.
  • a solvent such as acetonitrile, toluene, dichloromethane, etc.
  • a halogenating agent such as salt thiol, oxysalt phosphorus, carbon tetrabromide-triphenylphosphine, and 80 ° C-50 ° C C, preferably at 20 ° C. to 20 ° C. for 0.1 to 24 hours, preferably 0.5
  • a sulfonating agent such as methanesulfuryl chloride, p-toluenesulfuric chloride, etc. is used at 80 ° C to 50 ° C, preferably 20 ° C to 20 ° C for 0.1 hour to 24 hours, preferably Is allowed to react for 0.5-12 hours.
  • a base such as diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydride, sodium hydroxide is added at 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C.
  • Compound (1-8) can be obtained by reacting at C to 100 ° C. for 0.5 to 120 hours, preferably 1 to 72 hours.
  • Compound V contains silver oxide, mercury oxide, manganese dioxide, etc. in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc. in the presence or absence of a base such as diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, sodium hydroxide, etc.
  • a base such as diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, sodium hydroxide, etc.
  • R ia is optionally substituted lower alkyl (t-butyl, benzyl, etc.), R 16 is hydrogen or lower alkyl, n is an integer of 1 to 3, and others Is the same as above)
  • Compound w that can be prepared for sale or by publicly known methods w azide such as diphenylphosphoryl azide in the presence of a base such as diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine in a solvent such as toluene, t-butyl alcohol, tetrahydrofuran, etc.
  • the compound X is obtained by reacting the agent at 0 ° C to 200 ° C, preferably 40 ° C to 150 ° C for 1 hour to 48 hours, preferably 0.5 hour to 24 hours. be able to.
  • Compound X is added with an alcohol such as t-butyl alcohol, 3,4-dimethoxybenzyl alcohol or 4-methoxybenzyl alcohol in a solvent such as toluene, xylene, dimethylformamide or tetrahydrofuran.
  • Compound y can be obtained by reacting with C for 1 hour to 800 hours, preferably 5 hours to 500 hours.
  • Compound y is water, toluene, dichloromethane, methanol, 1, 4 dioxane, acetic acid, acetic acid 0 ° C to 200 ° C, preferably 25 ° C to 150 ° C in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid in the presence or absence of a solvent such as ethyl Compound z can be obtained by reacting for 1 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours. Fourth step
  • Isothiocyanate corresponding to the desired compound such as methyl isothiocyanate and ethyl isothiocyanate in the presence of a base such as diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, etc. in a solvent such as toluene, chloroform, tetrahydrofuran, etc.
  • a base such as diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, etc.
  • a solvent such as toluene, chloroform, tetrahydrofuran, etc.
  • the thiocarbamoyl halide corresponding to the target compound is 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to Compound aa can be obtained by reacting at 100 ° C for 0.5 hour to 120 hours, preferably 1 hour to 72 hours.
  • Compound ab is a metal oxide such as silver oxide, mercury oxide or manganese dioxide in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or dichloromethane, in the presence of a base such as diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine or sodium hydroxide. Is reacted at 0 ° C. to 200 ° C., preferably 10 ° C. to 150 ° C. for 1 hour to 120 hours, preferably 0.5 hour to 100 hours, to give compound (1-10). Obtainable.
  • Compound ac which can be prepared by a known method In a solvent such as dimethylformamide or methanol, an azidating agent such as sodium azide or lithium azide is added, and 20 ° C to 150 ° C, preferably 50 ° C to 100 °
  • the compound ad can be obtained by reacting with C for 0.5 to 120 hours, preferably 1 to 72 hours.
  • lithium aluminum hydride is suspended in a solvent such as tetrahydrofuran or jetyl ether, and the compound ad is then added to tetrahydrofuran or jet at ⁇ 80 ° C. to 20 ° C., preferably ⁇ 30 ° C. to 0 ° C. Hold a solution dissolved in a solvent such as tilether and react for 1 minute to 10 hours, preferably 10 minutes to 1 hour, or the compound ad in a solvent such as ethanol, isopropanol, or n-butanol. 10 ° ⁇ -110 ° ⁇ , preferably 50 ° ⁇ -
  • the mixture ae can be obtained by reacting Raney nickel at 80 ° C. for 1 minute to 10 hours, preferably 10 minutes to 1 hour.
  • lithium aluminum hydride is suspended in a solvent such as tetrahydrofuran or jetyl ether under a nitrogen atmosphere, and the above amide derivative is treated with tetrahydrofuran or jet at 50 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • the compound af can be obtained by adding a solution dissolved in a solvent such as tilether and reacting for 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 10 hours.
  • the compound ag can be obtained by reacting for 0.5 hour to 120 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • R 2b is hydrogen
  • R 2e is hydrogen
  • a solvent such as toluene or an acid such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, or a mixture thereof
  • R 2b is hydrogen by reacting at ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C. for 0.5 to 120 hours, preferably 1 hour to 72 hours (1 — 2) and (1-1) when R 2e is hydrogen.
  • R and R z R have a structure that is easily decomposed under acidic conditions such as t-ptyloxycarbonyl, R 2a , R 2b , and R 2e in the compounds (1-1) and (1-2) May be converted to hydrogen.
  • Hal is halogen, and other symbols are as defined above.
  • Compound ah which can be prepared for sale or prepared by publicly known methods, in a solvent such as toluene, black mouth form, tetrahydrofuran, or a mixed solvent such as black mouth form-water, halogen such as iodine, bromine, chlorine and sodium thiocyanate, Thiocyanate such as ammonium thiocyanate, and optionally in the presence of a phase transfer catalyst such as tetraptylammonum bromide, 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C for 0.5 hours
  • a phase transfer catalyst such as tetraptylammonum bromide, 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C for 0.5 hours
  • Compound ai can be obtained by reacting for 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Compound ai is added to a solvent such as toluene, chloroform, tetrahydrofuran, etc., and an amine having a substituent corresponding to the target compound such as ammonia, methylamine, or jetylamine is added, and 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C.
  • Compound (1-11) can be obtained by reacting at C to 100 ° C. for 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • R 17 is an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted hydrocarbon ring or an optionally substituted heterocyclic group, and the like; Other symbols have the same meaning as above)
  • Compound (1-12) in which R 2b is hydrogen is added in the presence or absence of a solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane, in the presence or absence of a base such as pyridine or triethylamine, benzoyl chloride, 2-furoyl chloride.
  • Compound (1-12) wherein R 2b is hydrogen was converted to acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylform In a solvent such as muamide, in the presence or absence of a base such as triethylamine, sodium bicarbonate, etc., with 3,5 dimethyl virazole-1 carboxyamidine or S-methylisothiourea, etc., 0 ° C to 150 ° C, preferably 20
  • the compound (1-15) can be obtained by reacting at 0-100 ° C for 0.5 to 120 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • CONR 18 R 19 is an optionally substituted rubamoyl, and other symbols are as defined above.
  • Compound (1-16) having a carboxyl group as a substituent of ring A is dissolved in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloromethane or the like in dicyclohexylcarbodiimide, force-polydiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide N hydroxybenzotria.
  • a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloromethane or the like in dicyclohexylcarbodiimide, force-polydiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide N hydroxybenzotria.
  • the compound (1-17) can be obtained by reacting at -20 ° C to 40 ° C for 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • NHR 2 is an optionally substituted amino group
  • NR 2 COR 21 is an optionally substituted acyl substituent.
  • Ureido which may have a substituent on oxygen
  • Compound (I-18) having an amino group which may have a substituent on ring A in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane or In the absence, in the presence or absence of a base such as pyridine and triethylamine, acid chlorides, acid anhydrides, black carbonates, isocyanates and the like having a substituent corresponding to the target compound Reactant (benzoyl chloride, 2-furoyl chloride, acetic anhydride, benzyl carbonate carbonate, dicarbonate-di-tert-butyl, phenol isocyanate, etc.) and 80 ° C-100 ° C, preferably 20 ° C.
  • the compound (1-18) is reacted in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloromethane, Dicyclohexylcarbodiimide, carbodiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide N — Carboxyl having substituents corresponding to the target compound such as benzoic acid and 2-pyridinecarboxylic acid in the presence of a dehydrating condensing agent such as hydroxybenzotriazole.
  • the compound (1-19) is reacted with an acid at 80 ° C to 100 ° C, preferably —20 ° C to 40 ° C for 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours. Obtainable.
  • NHR 2 is an optionally substituted amino group
  • R 22 is lower alkyl.
  • R 23 is an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted carbon cyclic group or an optionally substituted heterocyclic group, etc. Other symbols are the same as above)
  • Hal is a halogen
  • G is an optionally substituted lower alkyl or a substituent, and may be a lower alkyl or a substituent.
  • Moyo, lower alkoxy power Luponyl may have a substituent, or may have a carbocyclic group or a substituent! / ⁇ complex cyclic group, etc., other symbols are as defined above
  • a palladium catalyst and a ligand such as triphenylphosphine
  • a compound corresponding to the substituent of the target compound styrene, propargyl alcohol, aryl boronic acid, carbon monoxide, etc.
  • the compound (I-24) is reacted by reacting at ⁇ 80 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C. for 0.5 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours. Can be obtained.
  • R 24 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, etc.
  • R 25 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted. It may have a lower alkyl or a substituent, may be a carbocyclic group or a substituent, may be a heterocyclic group, etc., and other symbols are as defined above
  • Amines hydroxylamine, methoxylamine, O-benzylhydroxylamine, etc.
  • the compound (1-26) can be obtained by reacting preferably for 1 to 72 hours.
  • n + m 2, R 5 is hydrogen, and ring A is an unsubstituted phenyl
  • n + m is 1 or 2
  • R 5 is hydrogen
  • ring A is hydroxy, halogen, lower alkenyl, lower alkoxy, nitro, ami-containing lower alkyl carbo-amimer-containing mercapto, lower alkylthio, force Rubamoyl, lower alkylamino, lower alkyl strength ruberamoyl and lower alkoxycarbol selected from phenyl, unsubstituted phenyl or unsubstituted naphthyl substituted with only one or two selected substituents)
  • nm-1 A compound wherein n is 1 and m ⁇ (hereinafter referred to as nm-1),
  • n 3 and m ⁇ (hereinafter referred to as nm-3)
  • R 2a is hydrogen
  • R 2b is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted acyl, optionally substituted lower alkyl sulfo-
  • a compound that is an amidino optionally having a substituent hereinafter referred to as a compound that is R2-1
  • R 2a is hydrogen
  • R 2b is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted acyl, (hereinafter referred to as R2-2) To do)
  • R 6 , R 7 and R 8 are each independently hydrogen, lower alkyl or acyl
  • Y may have a substituent, may be lower alkylene, has a substituent, or It may be a lower alkylene or a substituent, which may be a lower alkylene,
  • Z is a compound that is O or S (hereinafter referred to as a compound that is R2-3), 8) Compound in which NR 2a R 2b is NH (hereinafter referred to as R2-4),
  • a compound in which ring A is substituted phenyl or substituted pyridyl hereinafter referred to as A compound
  • R 9 , R 10 and R 11 are hydrogen or G
  • G is halogen, hydroxy, nitro-containing mer, mercapto, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkyl.
  • a lower alkyl optionally having a substituent, an acyl having a substituent, an acyloxy optionally having a substituent, a carboxy, and optionally having a substituent.
  • a lower alkoxy carboxy, an optionally substituted aryloxy carboxy, having a substituent May have a good amimo substituent, may have a substituent, may have a substituent, may have a lower alkylthio, and may have a substituent.
  • lower alkyl sulphonyl optionally substituted aryl sulphonyl, optionally substituted lower alkyl sulfinyl, optionally substituted sulyl sulfiel
  • It may have a substituent, may be a lower alkyl sulfo-loxy, may have a substituent! /, May have an aryl sulfo-loxy, an optionally substituted sulfamoyl, and may have a substituent.
  • a carbocyclic group that may be substituted a carbocyclic group that may have a substituent, a substituent, a heterocyclic group or a substituent, and a heterocycle Each G may be different (hereinafter referred to as A-2)
  • R 9 and R 1G are each independently hydrogen, a halogen, hydroxy, lower alkyl which may have a substituent, Xia input nitro, optionally substituted lower alkoxy, the substituents
  • lower alkylsulfol, with a substituent! / Or even arylsulfol, with a substituent, or lower alkylsulfoloxy, with a substituent!
  • Mayylsulfo-luoxy optionally having a carbocyclic group having a substituent, having a substituent !, may! /, Having a substituent, having a substituent It has a heterocyclic group or a substituent! /, May! / Is a heterocyclic oxy, and G is 1 Synonymous with 0)
  • A-3 A compound (hereinafter referred to as A-3),
  • Ring A, R 9 and R 1C) is the group defined 11
  • G is a compound is a good Amino optionally having substituent (hereinafter, the compound is A- 5),
  • Ring A, R 9 and R 1C) are the groups defined in 11), and G may have a substituent A arylcarbolamino or a compound having a substituent! /, May! /, A heterocyclic carbolumino,
  • Ring A is a group defined in 11), and G is
  • Q ⁇ Q 2 and Q 3 are each independently a single bond, optionally having a lower alkylene or a substituent, and may be a lower alkylene,
  • Q 4 may have a substituent, may be a lower alkylene or a substituent, and may be a low-grade anolekenylene,
  • W 1 and W 2 are each independently O or S; W 3 is 0, S or NR 12 ,
  • R 12 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxycarbonyl lower alkyl, carbocyclic lower alkyl or acyl.
  • R 14 is hydrogen or lower alkyl
  • Ring B may have a substituent, or may be a carbocyclic group or a substituent, and may be a heterocyclic group.
  • Alk 2 has a substituent! /, May! /, Lower alkyl
  • R 9 and R 1C> 11) synonymous compound (hereinafter referred to as compound is A- 7), defined by [0049] 17) the ring A, R 9 and R 1C) 11) G is a group defined in 16), ring B is halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, substituent An optionally substituted acyl, an optionally substituted amide substituted substituent, an optionally substituted rubamoyl, an optionally substituted carbocyclic group, a substituted The group may be a carbocyclic oxy group or a substituent, and may be substituted with one or more groups selected from a heterocyclic group, respectively.
  • a compound having the same meaning as 16) hereinafter referred to as A8),
  • Ring A, R 9 and R 1C) are the groups defined in 11), and G is
  • Ring A is [Chemical 43]
  • G is a group defined in 16), and ring B is an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl, and R 9 and R 1G One of these is hydrogen, and the other is hydrogen, halogen, optionally substituted lower alkyl, silane-containing nitro, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted. It may have an amino-substituted group, but it may have rubamoyl, a substituent group! /! /, A lower alkylsulfol, having a substituent, or a compound having a carbocyclic group or a substituent and being a heterocyclic group (hereinafter referred to as A-10).
  • A-10 A-10
  • a compound defined by G force S18) and other symbols having the same meaning as 19) (hereinafter referred to as A-11),
  • G is a group defined in 16), and ring B is an optionally substituted phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, benzothiadiazolyl, or benzochel. , R 9 and R 1C> are synonymous with 19) (hereinafter referred to as A-12), [0052] 22) Ring A is
  • a compound in which G is a group defined in 18), ring B is synonymous with 21), and is synonymous with R 9 and R hereinafter referred to as a compound A-13
  • R 9 is hydrogen, halogen, optionally substituted lower alkyl, substituted nitro, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted amino; May have a substituent, may be rubamoyl, have a substituent! /, May! /, A lower alkylsulfol, have a substituent, may be a carbocyclic group or a substituent, even I, a heterocyclic group, ring B is 21) in the above formula, R 12 is hydrogen or lower alkyl) compound (hereinafter, is A- 14 Compound)
  • R 5 is hydrogen or C1-C3 alkyl
  • R 5 is C1 to C3 alkyl
  • R 3a and R 3b may each independently have hydrogen, halogen, hydroxy, or a substituent, may have lower alkyl, or may have a lower alkoxy or substituent.
  • V may be a compound that is allyl (hereinafter referred to as a compound that is R3-1),
  • R 3a is hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, substituted — S 'S— S' OI— V'l— ⁇ ' ⁇ — ⁇ ) '— S' S— S 'OI— V'l— ⁇ ' ⁇ — TM ⁇ )' ( ⁇ — S 'OI— V' l— ' ⁇ uiu)' (2— ⁇ ' ⁇ - S' OI- V'l- ⁇ ' ⁇ - TM ⁇ ) '( ⁇ — ⁇ ' ⁇ - S 'OI- V'l- ⁇ ' ⁇ - ⁇ ) '-S' S- S '6- V'l- ⁇ ' ⁇ - TM ⁇ )' ( ⁇ — ⁇ ' ⁇ - S' 6- V'l- ⁇ ' ⁇ - ⁇ ) '-S' S- S '6- V'l- ⁇ ' ⁇ - TM ⁇ )' ( ⁇ — ⁇ ' ⁇ - S' 6- V'l- ⁇ ' ⁇
  • the dose varies depending on the disease state, administration route, patient age, or body weight, but when administered orally to an adult, it is usually 0.-: LgZ days, preferably 0.01-200 mgZ days. In the case of parenteral administration, it is usually l / g to 10 gZ days, preferably 0.1 to 2 g / day.
  • the compound (1-1X7.98 g) was dissolved in a mixed solvent of jetyl ether (330 ml) -tetrahydrofuran (36 ml) under a nitrogen atmosphere, and cooled in a dry ice / acetone bath with a solution of vinylmagnesium chloride in tetrahydrofuran (1.32). mol / L, 44.8 ml) was added and stirred for 20 minutes. Thereafter, the reaction solution was stirred for 30 minutes under ice cooling and 35 minutes at room temperature. A saturated aqueous solution of ammonium chloride is added and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer is washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and then anhydrous magnesium sulfate. And the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure silica gel column chromatography to obtain the compound (1-2X6.00 g).
  • the compound (1-3X5.23 g) was dissolved in trifluoroacetic acid (25 ml), and trifluoromethanesulfonic acid (2.14 ml) was added dropwise with stirring under ice cooling. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 3.5 hours. After confirming the disappearance of the compound (1-3), the solvent was distilled off under reduced pressure. Water and sodium carbonate were added to the resulting residue and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the compound (1-4X4.90 g) as a crude product.
  • the compound (1-5X1.00 g) was dissolved in tetrahydrofuran (8.7 ml), 1 mol / L aqueous lithium hydroxide solution (4.43 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hr. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After that, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to medium pressure silica gel column chromatography to obtain the compound (1-6X0.668 g).
  • the compound (1-6X20.0 mg) was dissolved in 4 mol / L hydrochloric acid 1,4-dioxane solution and stirred for 16 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from methanol / jethyl ether carbonate to obtain a compound (588X14.7 mg).
  • the compound (2-1X2020 mg) was dissolved in black mouth form (20 ml), water (4 ml) and sodium thiocyanate (1470 mg) were added while stirring at room temperature, and then sulfuric acid ( 1.94 ml) was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 345 minutes, and then stirred at 60 ° C overnight. Since the presence of compound (2-1) was confirmed by TLC, the reaction solution was cooled to room temperature, and then sodium thiocyanate (1470 mg), water (5 ml), and sulfuric acid (1.94 ml) were sequentially added. The reaction solution was heated to 60 ° C. and stirred for 1 day.
  • the compound (2-4X1070 mg) was dissolved in about 7 mol / L ammonia in methanol (20 ml) at room temperature and stirred at the same temperature for 1 day. After confirming the disappearance of the compound (2-4) by TLC, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the compound (835X2633 mg) as a crude product.
  • Lithium aluminum hydride (0.63 g) was added little by little to tetrahydrofuran (30 ml) with stirring on ice, and then a solution of the compound (3-1X1.94 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was added dropwise. After reacting at room temperature for 20 minutes and heating under reflux for 3 hours, ice was added little by little under stirring with ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for a whole day and night. After the reaction solution was filtered, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain the compound (3-2X0.90 g).
  • the compound (3- 2X0.90 g) was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), and a solution of t-petitulyl soothiocyanate (0.69 g) in tetrahydrofuran (5 ml) was prepared under ice-cooling and stirring. After stirring at room temperature for 3 days, water was added and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain compound (3-3) (1.33 g).
  • Lithium aluminum hydride (0.14 g) was added little by little to a solution of the compound (4-2X0.71 g) in tetrahydrofuran (10 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. After completion of the reaction, ice was added little by little under ice-cooling and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction solution was filtered, the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain a compound (4-3X0.89 g) as a crude product.
  • the compound (7-4X0.44 g) was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml) to obtain t-butylisothiocyanate (K0.41 g) and diisopropylethylamine (0.46 g). After stirring at room temperature for 3 days, water was added and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain compound (7-5) (0.17 g).
  • the compound (7-6X0.28 g) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), and triethylamine (74 mg) and silver oxide (0.34 g) were added. After stirring at room temperature for 20 hours, the insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain the compound (7-7X0.14 g).
  • the compound (8-5X474.1 mg) was dissolved in trifluoroacetic acid (4.5 ml) under ice cooling, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 4 hours. After confirming the disappearance of the compound (8-5) by NMR, the reaction solution was poured into an aqueous lmol / L sodium hydroxide aqueous solution floating on ice, neutralized, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Depressurize the solvent Distilled compound (8-6X326.4 mg) was obtained as a crude product.
  • the compound (8-7X110 mg) was dissolved in 1,4-dioxane solution (1 ml) of 4 mol / L hydrogen chloride under ice cooling, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 days. After confirming the disappearance of the compound (8-7) by LC-MS, jetty ether and water were added to the reaction solution at room temperature. After separating the jetyl ether layer, the aqueous layer was concentrated under reduced pressure. Methanol was added to the obtained residue, and the resulting crystals were separated by filtration. The compound (256X69 mg) was obtained by distilling off the methanol in the mother liquor under reduced pressure.
  • the compound (16-2X213 mg) was dissolved in 1,4-dioxane solution (5 ml) of 4 mol / L hydrogen chloride under ice cooling, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 63 hours. After confirming the disappearance of the compound (16-2) by LC-MS, the reaction solution was diluted with jetyl ether. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with diethyl ether to obtain a compound (161X108.6 mg).

Abstract

式（Ｉ）： （式中、環Ａは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、Ｅは低級アルキレン等であり、ＸはＳ、ＯまたはＮＲ１であり、Ｒ１は水素または低級アルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ等であり、ｎおよびｍは各々独立して０～３の整数であり、ｎ＋ｍは１～３であり、Ｒ５は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル等である） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＢＡＣＥ１阻害剤。

Description

明 細 書
アミノジヒドロチアジン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、アミロイド β産生抑制作用を有し、アミロイド βタンパク質の産生、分泌 および Ζまたは沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物に関する。 背景技術
[0002] アルツハイマー症患者の脳内には、アミロイド 13タンパク質と呼ばれる約 40個のアミ ノ酸力 なるペプチドが神経細胞外に蓄積した不溶性の斑点 (老人斑)が広範に認 められる。この老人斑が神経細胞を死滅させることによりアルツハイマー症が発症す ると考えられており、アルッノヽイマ一症治療剤としてアミロイド j8タンパク質の分解促 進剤、アミロイド /3ワクチンなどが研究されている。
セクレターゼはアミロイド /3前駆体タンパク質 (APP)と呼ばれるタンパク質を細胞内 で切断しアミロイド j8タンパク質を生成させる酵素である。アミロイド j8タンパク質の N 末端の生成をつかさどる酵素は BACE1 (beta-site APP-cleaving enzyme 1、 βセク レターゼ）と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイド /3タンパク質生成 が抑制され、アルツハイマー症治療剤になり得ると考えられる。
特許文献 1には本発明化合物と構造が類似したィ匕合物が記載されており、 NO合 成酵素阻害活性を有し、痴呆に有効である旨開示されている。
特許文献 2〜4、非特許文献 1および非特許文献 2には本発明と構造が類似した化 合物が記載されているが、それぞれ、血圧上昇剤、モルヒネ様鎮痛剤またはトランキ ライザ一等、医薬品中間体、鎮痛剤として有用である旨記載されている。
BACE— 1阻害剤として特許文献 5〜 13等が知られている力 いずれも本発明化 合物とは異なる骨格を有するものである。
特許文献 1：国際公開第 96Z014842号パンフレット
特許文献 2：米国特許第 3235551号明細書
特許文献 3：米国特許 3227713号明細書
特許文献 4:特開平 9— 067355号公報 特許文献 5：国際公開第 01Z187293号パンフレット
特許文献 6 :国際公開第 04Z014843号パンフレット
特許文献 7：特開 2004— 149429号公報
特許文献 8：国際公開第 02Z96897号パンフレット
特許文献 9 :国際公開第 04Z043916号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 2005Z058311号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 2005Z097767号パンフレット
特許文献 12：国際公開第 2006Z041404号パンフレット
特許文献 13：国際公開第 2006Z041405号パンフレット
非特許文献 1 :ジャーナル'ォブ 'ヘテロサイクリック 'ケミストリー (Journal of Heter o cyclic Chemistry)、 14卷、 717頁〜 723頁（1977年）
非特許文献 2 :ジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー（Journal of Organic Chemistry)、 33卷、 8号、 3126頁〜 3132頁（1968年）
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] アミロイド /3産生抑制作用、特に BACE1阻害作用を有し、アミロイド /3タンパク質 の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物を提供 する。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明は、
(a)式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、環 Aは置換基を有して 、てもよ 、炭素環式基または置換基を有して 、てもよ い複素環式基であり、
[化 2]
Figure imgf000005_0001
であり、 Alk1は低級アルキレンまたは低級ァルケ-レンであり、 は水素、低級アル キルまたはァシルであり、 Xは S、 Oまたは NR1であり、
R1は水素または低級アルキルであり、
R2aおよび R2bは各々独立して水素、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アル キル、置換基を有していてもよい低級ァルケ-ル、置換基を有していてもよいアミ入 置換基を有していてもよいアミジ入置換基を有していてもよいァシル、置換基を有し ていてもよい力ルバモイル、置換基を有していてもよい力ルバモイルカルボ -ル、置 換基を有して 、てもよ 、低級アルキルスルホ -ル、置換基を有して!/、てもよ 、ァリー ルスルホニル、置換基を有して 、てもよ 、炭素環式基または置換基を有して 、てもよ い複素環式基であり、
R3a、 R3b、 R4aおよび R4bは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有して いてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級ァルケ-ル、置換基を有し ていてもよいァシル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボ- ル、置換基を有していてもよいアミ入置換基を有していてもよい力ルバモイル、置換 基を有して 、てもよ 、炭素環式基または置換基を有して 、てもよ 、複素環式基であり nおよび mは各々独立して 0〜3の整数であり、 n+mは 1〜3であり、
各々の R3a、各々の R3b、各々の R4a、各々の R4bは異なっていてもよく、
R5は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級 ァルケ-ル、置換基を有していてもよい低級アルキ -ル、置換基を有していてもよい 炭素環式基または置換基を有して 、てもよ 、複素環式基であり、 [化 3]
Figure imgf000006_0001
(R5aおよび R5bは各々独立して水素または低級アルキルであり、 sは 1〜4の整数であ り、各々の R5a、各々の R5bは異なっていてもよい）を形成してもよい。
ただし、 n+mが 2であり、 R5が水素であり、環 Aが無置換フエニルである化合物を除く
。；)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有 効成分とする、 BACE1阻害剤、
(al)式 (I) :
[化 4]
Figure imgf000006_0002
(式中、環 Aは置換基を有して 、てもよ 、炭素環式基または置換基を有して 、てもよ い複素環式基であり、
[化 5]
Figure imgf000006_0003
であり、 Alk1は低級アルキレンであり、 Rは水素、低級アルキルまたはァシルであり、
Xは S、 Oまたは NR1であり、
R1は水素または低級アルキルであり、 R2aおよび R2bは各々独立して水素、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アル キル、置換基を有していてもよい低級ァルケ-ル、置換基を有していてもよいアミ入 置換基を有していてもよいアミジ入置換基を有していてもよいァシル、置換基を有し ていてもよい力ルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホ -ル、置 換基を有して 、てもよ 、ァリールスルホニル、置換基を有して!/、てもよ 、炭素環式基 または置換基を有して 、てもよ 、複素環式基であり、
R3a、 R3b、 R4aおよび R4bは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有して いてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級ァルケ-ル、置換基を有し ていてもよいァシル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボ- ル、置換基を有していてもよいアミ入置換基を有していてもよい力ルバモイル、置換 基を有して 、てもよ 、炭素環式基または置換基を有して 、てもよ 、複素環式基であり nおよび mは各々独立して 0〜3の整数であり、 n+mは 1〜3であり、
各々の R3a、各々の R3b、各々の R4a、各々の R4bは異なっていてもよく、
R5は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級 ァルケ-ル、置換基を有していてもよい低級アルキ -ル、置換基を有していてもよい 炭素環式基または置換基を有して 、てもよ 、複素環式基であり、
[化 6]
Figure imgf000007_0001
(iraおよび R5bは各々独立して水素または低級アルキルであり、 sは 1〜4の整数であ り、各々の R5a、各々の R5bは異なっていてもよい）を形成してもよい。
ただし、 n+mが 2であり、 R5が水素であり、環 Aが無置換フエニルである化合物を除く
。）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効 成分とする、 BACE1阻害剤。 (b) Xが Sである、（a)記載の BACE1阻害剤、
(c) nが 2であり、 mが 0である、（a)記載の BACE1阻害剤、
(d) Eが単結合である、（a)記載の BACE1阻害剤、
(e)式 (I) :
[化 7]
Figure imgf000008_0001
(式中、各記号は (a)と同義である。ただし、以下の化合物を除く。
i) n+mが 2であり、 R5が水素であり、環 Aが無置換のフエ-ルである化合物、 ii) nが 2であり、 mが 0であり、 R2aが水素であり、 R2bが水素またはァセチルであり、 R5 がメチルであり、環 Aがフエ-ルまたは 4ーメトキシフエ-ルである化合物、 iii) nが 2であり、 mが 0であり、 R2aが水素であり、 R2bが水素またはァセチルであり、 R5 がェチルであり、環 Aが 3, 4—ジメトキシフエ-ルである化合物、
iv) nが 2であり、 mが 0であり、 R2aが水素であり、 R2bが水素またはァセチルであり、 R5 および環 Aがフエ-ルである化合物、
v) nが 2であり、 mが 0であり、 R2aおよび R2bが水素であり、 R5および環 Aが一緒になつ て
[化 8]
Figure imgf000008_0002
(式中、 Meはメチルであり、各記号は前記と同義）
を形成する化合物、
vi)n+mが 2であり、 R5が水素であり、環 Aがヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低 級アルコキシ、ニトロ、アミ入低級アルキルカルボ-ルアミ入メルカプト、低級アルキ ルチオおよび力ルバモイルカ 選択される 1 2個の置換基のみで置換されたフエ- ル、無置換フエ-ルまたは無置換ナフチルである化合物）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(f) Xが Sである、（e)記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
(g) nが 2であり、 mが 0である、（e)または (f)記載の化合物もしくはその製薬上許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物、
(h) R5が置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル、置換基を有して!/、てもよ 、低級ァ ルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキ -ル、置換基を有していてもよい炭 素環式基または置換基を有して 、てもよ 、複素環式基である、 (e) (g)の 、ずれか に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、 (i)R2aが水素であり、 R2bが水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を 有していてもよいァシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホ -ル、置換 基を有して 、てもよ 、アミジノである、 (e) (h)の 、ずれかに記載の化合物もしくは その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(j) NR2aR2bが
[化 9]
-
Figure imgf000009_0001
であり、 R6、 R7および R8は各々独立して水素、低級アルキルまたはァシルであり、
Yは置換基を有して 、てもよ 、低級アルキレン、置換基を有して 、てもよ 、低級アル ケ-レンまたは置換基を有して 、てもよ 、低級アルキ-レンであり、
Zは Oまたは Sである、（e)〜 (h)の 、ずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許 容される塩またはそれらの溶媒和物、
(k)環 Aが置換されたフエ-ルである、（e)〜(； j)のいずれかに記載の化合物もしくは その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(1)環 Aが
[化 10]
Figure imgf000010_0001
(R9、 R10および R11は水素または Gであり、 Gはハロゲン、ヒドロキシ、シァ入ニトロ、メ ルカプト、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級 アルコキシ、置換基を有していてもよい低級ァルケ-ル、置換基を有していてもよい 低級アルキニル、置換基を有していてもよいァシル、置換基を有していてもよいァシ ルォキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボ-ル、置換 基を有して 、てもよ 、低級アルコキシカルボ-ルォキシ、置換基を有して!/、てもよ！/ヽ ァリールォキシカルボ-ルォキシ、置換基を有していてもよいアミ入置換基を有して いてもよい力ルバモイル、置換基を有していてもよい力ルバモイルォキシ、置換基を 有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいァリールチオ、置換 基を有して 、てもよ 、低級アルキルスルホ -ル、置換基を有して!/、てもよ 、ァリール スルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィエル、置換基を有して V、てもよ 、ァリールスルフィエル、置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキルスルホ-ル ォキシ、置換基を有していてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換基を有していても よい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環ォキシ、置換基を有していてもよ V、複素環式基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環ォキシであり、各々の Gは異 なっていてもよい） である、 (e)〜 (j)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩また はそれらの溶媒和物、
(m) Gが
[化 11]
Figure imgf000011_0001
であり、 Q\ Q2および Q3が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級ァ ルキレンまたは置換基を有して!/、てもよ!/、低級ァルケ-レンであり、
Q4は置換基を有して 、てもよ 、低級アルキレンまたは置換基を有して 、てもよ 、低 級ァノレケニレンであり、
w1および w2は各々独立して Oまたは Sであり、
W3は 0、 Sまたは NR12であり、
R12は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキルまたはァシルであり、
R14は水素または低級アルキルであり、
環 Bが置換基を有して 、てもよ 、炭素環式基または置換基を有して 、てもよ 、複素 環式基であり
Alk2が置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキルであり、
pが 1または 2であり、
Figure imgf000012_0001
複数の W3、複数の R12が存在する場合には、各々独立して異なっていて もよぐ（xii)において酸素原子は置換基 R14に対してシスまたはトランスの関係であつ てよい、（1)記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和 物、
(n)環 Bがハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有して!/ヽてもよ ヽ低級アルキル、置換基を 有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいァシル、置換基を有し ていてもよいアミ入シァ入置換基を有していてもよい力ルバモイル、置換基を有して V、てもよ 、炭素環式基、置換基を有して!/、てもよ!/、炭素環ォキシまたは置換基を有し て!、てもよ 、複素環式基力 選択される 1以上の基でそれぞれ置換されて 、てもよ ヽ ァリールまたはへテロアリールである、（m)記載の化合物、もしくはその製薬上許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物、
が
[化 12]
Figure imgf000012_0002
(V) (V)
(式中、各記号は前記と同義）
である、（m)記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和 物、
( ) がじ1〜じ3ァルキルでぁる、（e)〜（o)のいずれかに記載の化合物、もしくは その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(q)R5カ^チルである、（e)〜（o)のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(r)R3aおよび R3bが各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していても ょ 、低級アルキル、置換基を有して 、てもよ 、低級アルコキシまたは置換基を有して V、てもよ 、ァリールである、 (e)〜（q)の 、ずれかに記載の化合物、もしくはその製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(s)R3aおよび R3bが全て水素である、（e)〜（q)のいずれかに記載の化合物、もしくは その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(t) (e)〜（ のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物、
(u) (e)〜（ のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、 BACE1阻害剤、
(V)アミロイド /3産生抑制剤である、（a)〜（d)または (u)記載の BACE1阻害剤、 (w)アミロイド タンパク質の産生、分泌および Ζまたは沈着により誘発される疾患の 治療剤である、（a)〜（d)、（u)または (V)のいずれかに記載の BACE1阻害剤、 (X)アルツハイマー症治療剤である、（a)〜（d)、（u)または (V)記載の BACE1阻害 剤を提供する。
また、
(y)上記 (a)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイド |8タンパク質の産生、分泌 または沈着により誘発される疾患の治療方法、
(z)アミロイド βタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のた めの医薬を製造するための、上記 (a)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用
(aa)上記 (a)記載の式 (I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療方法、 (ab)アルツハイマー症の治療のための医薬を製造するための、上記 (a)記載の式 (I )で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用 を提供する。
発明の効果
[0009] 本発明に係る化合物はアミロイド βタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発さ れる疾患 (アルツハイマー症等）の治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「ハロゲノ低級アルキル」、 「ハロゲノ低級アルコキシ」、 「ハロゲノアシル」、 「ハロゲノ 低級アルキルチオ」および「ノ、ロゲノ低級アルコキシカルボ-ル」のハロゲン部分は上 記「ノ、ロゲン」と同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数 1〜15、好ましくは炭素数 1〜10、より好ましくは炭素 数 1〜6、さらに好ましくは炭素数 1〜3の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例 えばメチル、ェチル、 η—プロピル、イソプロピル、 η—ブチル、イソブチル、 sec—ブ チル、 tert—ブチノレ、 n—ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへ キシル、 n—へプチル、イソへプチル、 n—ォクチル、イソオタチル、 n—ノニルおよび n—デシル等が挙げられる。
「炭素環低級アルキル」、「低級アルコキシ」、 「ハロゲノ低級アルキル」、 「ハロゲノ低 級アルコキシ」、 「ハロゲノ低級アルキルチオ」、 「ヒドロキシ低級アルキル」、「低級ァ ルコキシカルボ-ル」、 「ハロゲノ低級アルコキシカルボ-ル」、「低級アルコキシカル ボ-ル低級アルキル」、「低級アルコキシカルボ-ルォキシ」、「低級アルキルァミノ」、 「低級アルキルカルボ-ルァミノ」、「低級アルコキシカルボ-ルァミノ」、「低級アルコ キシ低級アルキル」、「低級アルキル力ルバモイル」、 「ヒドロキシ低級アルキル力ルバ モイル」、 「ァミノ低級アルキル」、 「ヒドロキシィミノ低級アルキル」、「低級アルコキシィ ミノ低級アルキル」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルホ二ル」、「低級アルキ ルスルファモイル」、「低級アルキルスルフィエル」、「低級アルキルスルホ -ルォキシ」 、「低級アルコキシカルボニル低級アルキニル」、「低級アルキルチオ低級アルキル」 、「ァリール低級アルキル」、「ァリール低級アルキルァミノ」、「ァリール低級アルコキ シカルボ-ル」、 「ァリール低級アルキル力ルバモイル」、「複素環低級アルキルアミノ 」および「複素環低級アルキル力ルバモイル」の低級アルキル部分も上記「低級アル キル」と同様である。
環 Aの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル」とは、置換基群 a 、ヒドロキシィミノおよび低級アルコキシィミノ力もなる群力 選択される 1以上の基で 置換されていてもよい低級アルキル、上記 (0、（ii)、（iv)、（vi)、（viii)、（x)で示される基（ それぞれ Q1は置換基を有していてもよい低級アルキレン）、（iii)、（v)、（vii)、（ix) (それ ぞれ Q2は置換基を有していてもよい低級アルキレン）、（xii)で示される基が挙げられ る。
それ以外の場合における「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル」は置換基群 a 力 選択される 1以上の基で置換されて 、てもよ 、。
ここで置換基群 αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アル コキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、ァシル、ァシルォキシ、カルボキシ、低級ァ ルコキシカルボ-ル、アミ入ァシルァミノ、低級アルキルアミ入低級アルキルチオ、 力ルバモイル、低級アルキル力ルバモイル、ヒドロキシ低級アルキル力ルバモイル、ス ルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィエル、シァ入 -ト 口、ァリールおよび複素環式基力もなる群である。
特に Alk2における「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル」の置換基としては、ハ ロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、低級アルコキ シカルボニル、アミ入ァシルアミ入低級アルキルァミノおよび Zまたは低級アルキル チォ等が好ましい。
環 Aの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、低級アルコキシ」としては、上記 置換基群 aカゝら選択される 1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ、およ び上記 (iii) (Q1は置換基を有して 、てもよ 、低級アルキレンであり、 Q2は単結合であ り、 W2は 0)、（v Q1は置換基を有していてもよい低級アルキレンであり、 Q2は単結 合であり、 W3は 0)、（vi Q1は単結合であり、 Q2は置換基を有していてもよい低級ァ ルキレンであり、 W2は O)または (xi) (Q4は置換基を有して 、てもよ 、低級アルキレン であり、 w2は o)で示される基が挙げられる。
それ以外の場合における「置換基を有して 、てもよ 、低級アルコキシ」並びに「置換 基を有して 、てもよ 、低級アルコキシカルボ-ル」、「置換基を有して 、てもよ 、低級 アルコキシカルボ-ルォキシ」、「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルスルホ-ル 」、「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルスルフィニル」、「置換基を有して ヽても ょ 、低級アルキルスルホ -ルォキシ」および「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキ ルチオ」の置換基としては上記置換基群 aカゝら選択される 1以上の基が挙げられる。 「低級ァルケ-ル」とは、任意の位置に 1以上の二重結合を有する炭素数 2〜15、 好ましくは炭素数 2〜10、より好ましくは炭素数 2〜6、さらに好ましくは炭素数 2〜4 の直鎖または分枝状のァルケ-ルを包含する。具体的にはビュル、ァリル、プロべ- ノレ、イソプロぺニノレ、ブテニノレ、イソブテニノレ、プレニノレ、ブタジェニノレ、ペンテ二ノレ、 イソペンテ二ノレ、ペンタジェ二ノレ、へキセニノレ、イソへキセニノレ、へキサジェニノレ、へ プテュル、オタテュル、ノネ-ル、デセ -ル、ゥンデセ -ル、ドデセ -ル、トリデセ -ル 、テトラデセ-ル、ペンタデセ -ル等を包含する。
「低級アルキニル」とは、任意の位置に 1以上の三重結合を有する炭素数 2〜10、 好ましくは炭素数 2〜8、さらに好ましくは炭素数 3〜6の直鎖または分枝状のアルキ -ルを包含する。具体的には、ェチュル、プロピエル、ブチニル、ペンチ-ル、へキ シニル、へプチニル、ォクチ-ル、ノ- -ル、デシ二ル等を包含する。これらはさら〖こ 任意の位置に二重結合を有して!/、てもよ 、。
「低級アルコキシカルボ-ル低級アルキ-ル」の低級アルキ-ル部分も上記「低級 アルキ -ル」と同様である。
環 Aの置換基としての「置換基を有して!/、てもよ!/、低級ァルケ-ル」とは、置換基群 α力も選択される 1以上の基で置換されていてもよい低級ァルケ-ル、上記 (0、 G0、 G v)、（vi)、（viii)または (x Q1は置換基を有していてもよい低級ァルケ-レン)で示される 基、（iii)、（v)、（vii)または (ix) (Q2は置換基を有していてもよい低級ァルケ-レン)で示 される基が挙げられる。
それ以外の場合における「置換基を有して 、てもよ 、低級アルケニル」および「置 換基を有して 、てもよ 、低級アルキニル」の置換基としては上記置換基群 a力も選 択される 1以上の基が挙げられる。
環 Aの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、ァミノ」とは、低級アルキル、ァシ ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素 環式基力もなる群力も選択される 1以上の基で置換されていてもよいァミノおよび上 記 (ii) (Q1は単結合）、（iv) (Q1は単結合）、（V) (Q2は単結合であり、 W3は NR12)、 (ix) ( Q2は単結合）、（xiii)または (xiv)で示される基が挙げられる。
環 Aの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、力ルバモイル」とは、低級アルキ ル、ァシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル、炭素環式基お よび複素環式基力もなる群力も選択される 1以上の基で置換されていてもよい力ルバ モイルおよび上記 (0、 (viii) (それぞれ Q1は単結合)または (XV)で示される基が挙げら れる。
それ以外の場合における「置換基を有して！/、てもよ！/、ァミノ」、「置換基を有して！/、て もよ!/、アミジノ」、「置換基を有して!/、てもよ!/、力ルバモイル」、「置換基を有して!/、ても よ 、力ルバモイルカルボ -ル」、および「置換基を有して 、てもよ 、力ルバモイルォキ シ」の置換基としては、低級アルキル、ァシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル コキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基等から選択される 1〜2個の基が 挙げられる。
「ァシル」とは、炭素数 1〜： LOの脂肪族ァシル、炭素環カルボニルおよび複素環力 ルポ-ルを包含する。具体的には、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、ィ ソブチリル、バレリル、ピバロィル、へキサノィル、アタリロイル、プロピオロイル、メタタリ ロイル、クロトノィル、ベンゾィル、シクロへキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フ ランカルボニル、チォフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカル ボニル、ピぺリジンカルボ-ル、チオモルホリノ等が例示される。
「ハロゲノアシル」、「ァシルァミノ」および「ァシルォキシ」のァシル部分も上記と同様 である。
「置換基を有して 、てもよ 、ァシル」および「置換基を有して 、てもよ 、ァシルォキ シ」の置換基としては、置換基群 αから選択される 1以上の基が挙げられる。また、炭 素環カルボニルおよび複素環カルボ-ルの環部分は、低級アルキル、置換基群 a、 および置換基群 aカゝら選択される 1以上の基により置換された低級アルキル力ゝら選 択される 1以上の基により置換されて 、てもよ 、。
[0014] 「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケ-ル、ァリールおよび非芳香 族縮合炭素環式基等包含する。
「シクロアルキル」とは炭素数 3〜10、好ましくは炭素数 3〜8、より好ましくは炭素数 4〜8の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を 包含する。
「シクロアルケ-ル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に 1以上の二重 結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロべ-ル、シクロブテュル、シク 口ペンテニル、シクロへキセニノレ、シクロへプチニル、シクロォクチニルおよびシクロ へキサジェ-ル等が挙げられる。
「ァリール」とは、フエ-ル、ナフチル、アントリルおよびフエナントリル等を包含し、特 にフエ-ルが好ましい。
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケ-ル」およ び「ァリール」から選択される 2個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはィ ンダニル、インデュル、テトラヒドロナフチルおよびフルォレニル等が挙げられる。
「炭素環ォキシ」、「炭素環低級アルキル」および「炭素環低級アルキル」の炭素環 部分も「炭素環式基」と同様である。
「ァリール低級アルキル」、 「ァリールォキシ」、 「ァリールォキシカルボ-ル」、 「ァリー ルォキシカルボ-ルォキシ」、「ァリール低級アルコキシカルボ-ル」、「ァリールチオ」 、「ァリールァミノ」、「ァリール低級アルキルァミノ」、「ァリールスルホ-ル」、「ァリール スルホ-ルォキシ」、 「ァリールスルフィ-ル」、 「ァリールスルファモイル」、 「ァリール力 ルバモイル」および「ァリール低級アルキル力ルバモイル」のァリール部分も上記「ァリ ール」と同様である。
[0015] 「複素環式基」としては、 0、 Sおよび Nから任意に選択されるへテロ原子を環内に 1 以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリ ジル、ピリダジ -ル、ピリミジ -ル、ピラジュル、トリァゾリル、トリアジ-ル、テトラゾリル 、イソォキサゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チア ジァゾリル、フリルおよびチェニル等の 5〜6員のへテロアリール;インドリル、イソイン ドリル、インダゾリル、インドリジ -ル、インドリ-ル、イソインドリ-ル、キノリル、イソキノ リル、シンノリニル、フタラジュル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリ -ル、プテリジ -ル、ベンゾビラ-ル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリァゾリル、ベンズ イソォキサゾリル、ベンズォキサゾリル、ベンズォキサジァゾリル、ベンゾイソチアゾリ ノレ、ベンゾチアゾリノレ、ベンゾチアジアゾリノレ、ベンゾフリノレ、イソベンゾフリノレ、ベンゾ チェニル、ベンゾトリァゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾ口ピリジン、トリァゾロピリジル、 イミダゾチアゾリル、ビラジノピリダジ -ル、キナゾリ-ル、キノリル、イソキノリル、ナフ チリジニル、ジヒドロべンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ ベンズォキサジン、テトラヒドロべンゾチェ-ル等の 2環の縮合複素環式基；カルバゾ リル、アタリジニル、キサンテニル、フエノチアジニル、フエノキサチイニル、フエノキサ ジ -ル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル等の 3環の縮合複素環式基;ジォキサ -ル、 チイラニル、ォキシラエル、ォキサチオラニル、ァゼチジュル、チアニル、チアゾリジン 、ピロリジ -ル、ピロリニル、イミダゾリジ -ル、イミダゾリ-ル、ビラゾリジ -ル、ビラゾリ ニル、ピペリジル、ピペラジニル、モノレホリニノレ、モルホリノ、チォモノレホリニノレ、チォ モルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロべンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒ ドロフリル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジ ヒドロォキサジ -ル、へキサヒドロアゼピ -ル、テトラヒドロジァゼピ-ル等の非芳香族 複素環式基を包含する。好ましくは 5〜6員のへテロアリールまたは非芳香族複素環 式基である。
「複素環ォキシ」、「複素環チォ」、「複素環カルボ二ル」、「複素環ァミノ」、「複素環 カルボ-ルァミノ」、「複素環スルファモイル」、「複素環スルホ-ル」、「複素環力ルバ モイル」、「複素環ォキシカルボ-ル」、「複素環低級アルキルァミノ」および「複素環 低級アルキル力ルバモイル」の複素環部分も上記「複素環式基」と同様である。
環 Aにおける「置換基を有して 、てもよ 、炭素環式基」および「置換基を有して！/、て もよ 、複素環式基」の置換基としては、
置換基群 α (好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、ァシル、ァシルォキシ、カルボキシ、低 級アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、アミ入低級アルキルアミ入低級アルキル チォ等）、
置換基群 aカゝら選択される 1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル (ここで 置換基としては好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカル ボニル等）、
置換基群 aカゝら選択される 1以上の基で置換されたァミノ低級アルキル (ここで置換 基としてはァシル、低級アルキルおよび Zまたは低級アルコキシ等）、
ヒドロキシィミノ低級アルキル、低級アルコキシィミノ低級アルキル、
置換基群 aカゝら選択される 1以上の基で置換されていてもよい低級ァルケ-ル (置換 基としては好ましくは低級アルコキシカルボ-ル、ハロゲンおよび Zまたはハロゲノ低 級アルコキシカルボ-ル等）、
置換基群 aカゝら選択される 1以上の基で置換されていてもよい低級アルキニル (置換 基としては好ましくは低級アルコキシカルボ-ル等）、
置換基群 aカゝら選択される 1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ (置換 基としては好ましくは低級アルキル力ルバモイルおよび Zまたはヒドロキシ低級アル キル力ルバモイル等）、
置換基群 aカゝら選択される 1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルチオ、 置換基群 aカゝら選択される 1以上の基で置換された低級アルキルアミ入
置換基群 力も選択される 1以上の基で置換されて 、てもよ 、低級アルキルスルホ ニノレ、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、ァリール低級アルコキシカルボ-ル、
置換基群 aカゝら選択される 1以上の基で置換されたァシル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、シクロアルキル、
置換基群 力も選択される 1以上の基で置換されて 、てもよ 、低級アルキルスルフィ ニノレ、
スルファモイル、 置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されていてもよいァリール、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて!/、てもよ!/、複素環式基、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ ヽァリールォキシ、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、複素環ォキシ、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、ァリールチオ、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて!/、てもよ!/、複素環チォ、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、ァリールァミノ、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、複素環アミ入
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、ァリール低級アルキルアミ入
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、複素環低級アルキルァミノ、
置換基群 力も選択される 1以上の基で置換されて 、てもよ 、低級アルキルスルファ モイル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ ヽァリールスルファモイル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、複素環スルファモイル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ル、 置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ ヽ複素環スルホ -ル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ ヽァリール力ルバモイル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、複素環力ルバモイル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて！/、てもよ！/、ァリール低級アルキル力ルバモイル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、複素環低級アルキル力ルバモイル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ ヽァリールォキシカルボ-ル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、複素環ォキシカルボ-ル、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジォキシ、ォキソ、アジド、
[化 13]
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
(Q\ Qおよび Qが各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレ ンまたは置換基を有して 、てもよ 、低級ァルケ-レンであり、
Q4は置換基を有して 、てもよ 、低級アルキレンまたは置換基を有して 、てもよ 、低 級ァノレケニレンであり、
W1および W2は各々独立して Oまたは Sであり、
W3は 0、 Sまたは NR12であり、
R12は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキルまたはァシルであり、
R14は水素または低級アルキルであり、
環 Bが置換基を有して 、てもよ 、炭素環式基または置換基を有して 、てもよ 、複素 環式基であり、 Alk2が置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキルである）
で示される基等が挙げられ、これら力 選択される 1以上の基で置換されていてもよ い。複数の W 複数の W3、複数の R12等が存在する場合には、各々独立して異なつ ていてもよい。
また、（xii)にお 、て酸素原子は置換基 R14に対してシスまたはトランスの関係であって よい。
「置換されたフエ-ル」の置換基も上記と同様であり、好ましくは置換基群 aおよび (i ；)〜 (XV)で示される基力も選択される 1〜2個の基で置換されたフエ-ルである。
環 Bにおける「置換基を有して 、てもよ 、炭素環式基」または「置換基を有して！/、て もよい複素環式基」の置換基としては、例えば
置換基群 α (好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アル コキシカルボ-ル、ァシル、アミ入低級アルキルアミ入ァシルァミノ、力ルバモイル、 低級アルキル力ルバモイル、シァ入ニトロ等）
置換基群 aカゝら選択される 1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル (ここで 置換基として好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等）、
置換基群 aから選択される 1以上の基で置換されたァミノ低級アルキル、
ヒドロキシィミノ低級アルキル、低級アルコキシィミノ低級アルキル、
置換基群 aカゝら選択される 1以上の基で置換されていてもよい低級ァルケ-ル、 置換基群 a力も選択される 1以上の基で置換されていてもよい低級アルキニル、 置換基群 aカゝら選択される 1以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ (置換 基として好ましくはハロゲン、ヒドロキシ等）、
置換基群 aカゝら選択される 1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルチオ (置 換基として好ましくはハロゲン）、
置換基群 aカゝら選択される 1以上の基で置換された低級アルキルアミノ (置換基とし て好ましくはァミノ）、
置換基群 力も選択される 1以上の基で置換されて 、てもよ 、低級アルキルスルホ ニノレ、
置換基群 aおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換されて V、てもよ 、ァリール低級アルコキシカルボ-ル、
置換基群 aカゝら選択される 1以上の基で置換されたァシル (置換基として好ましくは ノヽロゲン)、
置換基群 力も選択される 1以上の基で置換されて 、てもよ 、低級アルキルスルホ ニノレ、
スルファモイル、
置換基群 力も選択される 1以上の基で置換されて 、てもよ 、低級アルキルスルファ モイル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、シクロアルキル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されていてもよいァリール、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて ヽてもよ ヽ複素環式基 (置換基としては好ましくはハロゲン、低級アルキル等） 置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ ヽァリールォキシ、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、複素環ォキシ、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されていてもよいァリールチオ (置換基としては好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級 アルコキシ、ァシル等）、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて!/、てもよ!/、複素環チォ、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されていてもよいァリールァミノ (置換基としては好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級 アルコキシ、ァシル等）、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、複素環アミ入
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて！/、てもよ！/ヽァリール低級アルキルアミノ（置換基としては好ましくはハロゲン、ヒ ドロキシ、低級アルコキシ、ァシル等）、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、複素環低級アルキルァミノ、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ ヽァリールスルファモイル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、複素環スルファモイル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ ヽ複素環スルホ -ル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ ヽァリール力ルバモイル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、複素環力ルバモイル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて！/、てもよ！/、ァリール低級アルキル力ルバモイル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、複素環低級アルキル力ルバモイル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ ヽァリールォキシカルボ-ル、
置換基群 a、アジドおよび低級アルキル力 なる群力 選択される 1以上の基で置換 されて 、てもよ 、複素環ォキシカルボ-ル、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジォキシ、ォキソ等が挙げられ、これ ら力 選択される 1以上の基で置換されて 、てもよ 、。 [0018] 上記の場合以外にお!、て「置換基を有して 、てもよ 、炭素環式基」、「置換基を有 していてもよい複素環式基」、「置換基を有していてもよい炭素環ォキシ」、「置換基を 有して 、てもよ 、ァリールスルホ -ル」、「置換基を有して!/、てもよ!/、ァリールォキシ力 ルポニルォキシ」、「置換基を有して 、てもよ 、複素環ォキシ」、「置換基を有して!/、て もよ 、ァリールスルフィ -ル」、「置換基を有して!/、てもよ!/、ァリールスルホ-ルォキシ 」、「置換基を有していてもよいァリールチオ」の置換基としては、低級アルキルおよび 置換基群 a力 なる群力 選択される 1以上の基が挙げられる。
「ヘテロァリール」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族環式基であるものを包含 する。
「置換基を有して 、てもよ 、5〜6員のへテロアリール」の置換基としては、上記「環 Bにおける「置換基を有して 、てもよ 、複素環式基」の置換基と同様である。好ましく は低級アルキルおよび置換基群 a力もなる群力も選択される 1以上の基である。
[0019] 「低級アルキレン」とは、炭素数 1〜10、好ましくは炭素数 1〜6、より好ましくは炭素 数 1〜3の直鎖状または分枝状の 2価の炭素鎖を包含する。具体的にはメチレン、ジ メチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン等である。
「低級アルキレンジォキシ」の低級アルキレン部分も上記「低級アルキレン」と同様 である。
「低級アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の炭 素数 2〜10、好ましくは炭素数 2〜6、より好ましくは炭素数 2〜4の 2価の炭素鎖を包 含する。具体的にはビ-レン、プロべ-レン、ブテ-レン、ブタジェ-レン、メチルプロ ベ-レン、ペンテ-レンおよびへキセ-レン等が挙げられる。
「低級アルキ-レン」とは、任意の位置に三重結合を有し、さらに二重結合を有して いてもよい、直鎖または分枝状の炭素数 2〜10、より好ましくは炭素数 2〜6、より好 ましくは炭素数 2〜4の 2価の炭素鎖を包含する。具体的にはェチ-レン、プロピ-レ ン、プチ-レン、ペンチ-レンおよびへキシュレン等が挙げられる。
「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキレン」、「置換基を有して 、てもよ 、低級アル ケ-レン」、「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキ-レン」の置換基としては置換基 群 が挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ等である。 [0020] 「各々の R3a、各々の R3b、各々の R4a、各々の R4bは異なっていてもよく」とは、 nが 2 または 3である場合、 2または 3個の R3aがそれぞれ異なっていてもよぐ 2または 3個の R3bがそれぞれ異なって 、てもよ 、ことを意味する。同様に mが 2または 3である場合 、 2または 3個の R4aがそれぞれ異なっていてもよぐ 2または 3個の R4bがそれぞれ異 なっていてもよい。
[0021] [化 14]
Figure imgf000028_0001
を形成する場合とは、例えば以下のような場合を包含する。
[化 15]
Figure imgf000028_0002
(各記号は前記と同義）
好ましくは R5a、 R5bが全て水素である基である。
[0022] 本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含す る。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
化合物 (I)は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナト リウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、アン モニゥム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸 (塩酸、硫酸、硝酸、臭化水 素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸 (酢酸、トリフルォロ酢酸、クェン 酸、乳酸、酒石酸、シユウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、ダルタル酸、リンゴ 酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホ ン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸また はメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成さ せることができる。
また、化合物 (I)は特定の異性体に限定するものではなぐ全ての可能な異性体（ ケトーエノール異性体、ィミン-ェナミン異性体、ジァステレオ異性体、光学異性体お よび回転異性体等)やラセミ体を含むものである。例えば R2aが水素である化合物 (I) は以下のような互変異性体を包含する。
[化 16]
Figure imgf000029_0001
[0023] 本発明に係る化合物 (I)は例えば非特許文献 1に記載の方法に準じて、または下 記方法により製造することができる。
[0024] アミノジヒドロチアジン環の合成 A法
[化 17]
Figure imgf000029_0002
b
第三工程
Figure imgf000029_0003
(1-1) (1-2)
(式中、 R bおよび の少なくとも一方は水素であり、 Rdeおよび Rddは各々独立して 水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有し ていてもよい低級ァルケ-ル、置換基を有していてもよいァシル、カルボキシ、置換 基を有して 、てもよ 、低級アルコキシカルボ-ル、置換基を有して!/、てもよ 、ァミノ、 置換基を有して ヽてもよ ヽカルバモイル、置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ炭素環式基また は置換基を有していてもよい複素環式基であり、その他の各記号は前記と同義） 第一工程
巿販または公知の方法により調製できる化合物 aをエーテル、テトラヒドロフラン等の 溶媒またはエーテルーテトラヒドロフラン等の混合溶媒中、 100°C〜50°C、好まし くは 80°C〜0°Cにてビュルマグネシウムクロリド、ビュルマグネシウムブロミド、プロ ぺニルマグネシウムプロミド等の目的とする化合物に対応する置換基を有するグリニ ァ試薬をカ卩えて 0. 2時間〜 24時間、好ましくは 0. 5時間〜 5時間反応させることによ り、化合物 bを得ることができる。
第二工程
化合物 bにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下に酢酸、トリフルォロ酢酸、 塩化水素、硫酸等の酸またはそれらの混合物中、チォ尿素または N—メチルチオ尿 素、 N, N' ジメチルチオ尿素等の目的とする化合物に対応する置換基を有する置 換チォ尿素をカ卩え、—20°C〜100°C好ましくは 0°C〜50°Cで 0. 5時間〜 120時間、 好ましくは 1時間〜 72時間反応させることにより、化合物 cを得ることができる。
第三工程
化合物 cにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下にトリフルォロ酢酸、メタンス ルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸等の酸またはそれらの混合物を加え、—20°C 〜 100°C好ましくは 0°C〜50°Cで 0. 5〜 120時間好ましくは 1時間〜 72時間反応さ せることにより、 R2bが水素である場合 (1— 2)を、 R2eが水素である場合 (1—1)をそれ ぞれ得ることができる。
アミノジヒドロチアジン環の合成 B法
[化 18]
Figure imgf000031_0001
(式中、 Lはハロゲンまたはスルホニルォキシ基等の脱離基であり、その他の記号は 前記と同義）
第一工程
巿販または公知の方法により調製できる化合物 dをトルエン、クロ口ホルム、テトラヒド 口フラン等の溶媒中、水および塩酸、硫酸等の酸の存在下にチォシアン酸ナトリウム 、チォシアン酸アンモ-ゥム等のチォシアン酸塩を 0°C〜 150°C好ましくは 20°C〜 1 00°Cで 0. 5時間〜 24時間、好ましくは 1時間〜 12時間反応させることにより、化合 物 eを得ることができる。
第二工程
化合物 eにテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはェタノ ール—水等の混合溶媒中、燐酸二水素ナトリウム等の緩衝剤存在下または非存在 下、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤をカ卩え、 80°C〜50°C、好ましくは— 20°C 〜20°Cで 0. 1時間〜 24時間、好ましくは 0. 5時間〜 12時間反応させることにより、 化合物 fを得ることができる。
第三工程
化合物 fをトルエン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、塩化チォ -ル、ォキシ塩化燐、四臭化炭素—トリフエ-ルホスフィン等のハロゲン化剤と— 80 °C〜50°C、好ましくは 20°C〜20°Cで 0. 1時間〜 24時間、好ましくは 0. 5時間〜 12時間反応させるか、化合物 fにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、トリェチルアミ ン等の塩基の存在下にメタンスルホ-ルクロリド、 p—トルエンスルホ-ルクロリド等の スルホン化剤を 80°C〜50°C、好ましくは 20°C〜20°Cで 0. 1時間〜 24時間、 好ましくは 0. 5時間〜 12時間反応させることによりィ匕合物 gを得ることができる。 第四工程
化合物 gにメタノール、エタノール、水等の溶媒中またはメタノール一水等の混合溶 媒中アンモニアまたはメチルァミン等の第一アミンを、 20°C〜80°C、好ましくは 0 °C〜40°Cで 0. 5時間〜 48時間、好ましくは 1時間〜 24時間反応させることにより、 化合物 (1— 3)を得ることができる。
アミノジヒドロチアジン環の合成 C法
[化 19]
Figure imgf000032_0001
第三工程
Figure imgf000032_0002
(式中、 Rは水素またはカルボキシル基の保護基であり、その他の記号は前記と同義 )
第一工程
巿販または公知の方法により調製できる化合物 hと、水素化リチウムアルミニウム、 水素化ジイソプロピルアルミニウム等の還元剤を、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテ ルなどの溶媒中、 80°C〜150°C、好ましくは 25°C〜100°Cで 0. 1時間〜 24時間 、好ましくは 0. 5時間〜 12時間反応させることにより、化合物 iを得ることができる。 第二工程
化合物 iにトルエン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルェ チルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、水酸ィ匕ナトリウムなどの塩基の存在下または 非存在下に、 4ーメトキシベンジルイソチオシアナート、 tーブチノレイソチオシアナート などの目的とする化合物に対応するイソチオシアナート、あるいは、 N, N ジメチル チォカルバモイルク口リド、 N, N ジェチルチオカルバモイルクロリドなどの目的とす る化合物に対応するチォカルバモイルハライドを 0°C〜 150°C好ましくは 20°C〜 100 °Cで 0. 5時間〜 120時間、好ましくは 1時間〜 72時間反応させることにより、化合物 j を得ることができる。
第三工程
化合物 jをァセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中に、塩ィ匕チォ -ル、ォ キシ塩ィ匕燐、四臭化炭素—トリフエ-ルホスフィン等のハロゲン化剤と— 80°C〜50°C 、好ましくは— 20°C〜20°Cで 0. 1時間〜 24時間、好ましくは 0. 5時間〜 12時間反 応させるか、化合物 jにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、トリェチルァミン等の塩 基の存在下にメタンスルホ-ルクロリド、 p—トルエンスルホ-ルクロリド等のスルホン ィ匕剤を— 80°C〜50°C、好ましくは— 20°C〜20°Cで 0. 1時間〜 24時間、好ましくは 0. 5時間〜 12時間反応させる。得られたハロゲンィ匕物、またはスルホ-ルイ匕合物に 、ジイソプロピルェチルァミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウムなどの塩基を、 0°C〜150°C好ましくは 20°C〜100°Cで 0. 5時間〜 120時間、好ましくは 1時間〜 72時間反応させることにより、化合物 (I 4)を得ること ができる。
アミノジヒドロチアジン環の合成 D法
ァミノチアゾリン環の合成 A法
アミノテトラヒドロチアゼピン環の合成 A法
[化 20]
Figure imgf000033_0001
(1-5) (式中、 Lはハロゲンまたはスルホ -ルォキシ基等の脱離基であり、 mは 1〜3の整数 であり、その他の記号は前記と同義）
第一工程
巿販または公知の方法により調製できる化合物 kに、ジメチルホルムアミド、テトラヒ ドロフラン等の溶媒中、アジィ匕ナトリウム等のアジド化剤をカ卩え、 0°C〜200°C、好まし くは 40°C〜150°Cで 0. 5時間〜 24時間、好ましくは 1時間〜 12時間反応させること により、化合物 1を得ることができる。
第二工程
化合物 1と、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元 剤を、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどの溶媒中、 80°C〜150°C、好まし くは 25°C〜100°Cで 0. 1時間〜 24時間、好ましくは 0. 5時間〜 12時間反応させる ことにより、化合物 mを得ることができる。
第三工程
化合物 mにトルエン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、メチルイソチオシ アナート、ェチルイソチオシアナートなどの目的とする化合物に対応するイソチオシァ ナートあるいは、 N, N ジメチルチオカルバモイルク口リド、 N, N ジェチルチオカル バモイルクロリドなどの目的とする化合物に対応するチォカルバモイルハライドを 0°C 〜150°C好ましくは 20°C〜100°Cで 0. 5時間〜 120時間、好ましくは 1時間〜 72時 間反応させることにより、化合物 nを得ることができる。
第四工程
化合物 nをァセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中に、塩ィ匕チォ -ル、ォ キシ塩ィ匕燐、四臭化炭素—トリフエ-ルホスフィン等のハロゲン化剤と— 80°C〜50°C 、好ましくは— 20°C〜20°Cで 0. 1時間〜 24時間、好ましくは 0. 5時間〜 12時間反 応させるか、化合物 nにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジイソプロピルェチルァ ミン、トリェチルァミン等の塩基の存在下にメタンスルホユルク口リド、 p トルエンスル ホ-ルクロリド等のスルホ -ル化剤を 80°C〜50°C、好ましくは 20°C〜20°Cで 0 . 1時間〜 24時間、好ましくは 0. 5時間〜 12時間反応させる。得られたハロゲンィ匕 物、またはスルホン酸エステル誘導体に、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化 ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基を、 0°C 150°C好ましくは 20°C 100°Cで 0. 5時間〜 120時間、好ましくは 1時間〜 72時間反応させることにより、化合物 (1— 5) を得ることができる。
アミノジヒドロチアジン環の合成 E法
ァミノチアゾリン環の合成 B法
アミノテトラヒドロチアゼピン環の合成 B法
[化 21]
Figure imgf000035_0001
第三工程
Figure imgf000035_0002
(1-6) (1-7)
(式中、 R2bおよび R2eの少なくとも一方は水素であり、 nは 1 3の整数であり、その他 の各記号は前記と同義）
第一工程
巿販または公知の方法により調製できる化合物 oに、エタノール、メタノール、テトラ ヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、チォ尿素または N—メチルチオ尿素、 N, N ジ メチルチオ尿素、 N, N' ジメチルチオ尿素等の目的とする化合物に対応する置換 チォ尿素と、ー20で〜200で好ましくは0で〜150でで0. 5時間〜 200時間、好ま しくは 1時間〜 120時間反応させることにより、化合物 pを得ることができる。
第二工程 化合物 Pをエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、 100°C〜50°C、好ましくは 80°C〜30°Cにてメチルマグネシウムクロリド、ェチル マグネシウムプロミド、ベンジルマグネシウムプロミド等の目的とする化合物に対応す るグリニア試薬を加えて 0. 2時間〜 24時間、好ましくは 0. 5時間〜 5時間反応させる ことにより、化合物 qを得ることができる。
第三工程
化合物 qにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下にトリフルォロ酢酸、メタンス ルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸等の酸またはそれらの混合物を加え、—20°C 〜100°C好ましくは 0°C〜50°Cで 0. 5時間〜 200時間、好ましくは 1時間〜 150時間 反応させることにより、化合物 (1— 6) (R =H)または (I— 7) (R2b=H)を得ることができ る。
アミノジヒドロチアジン環の合成 F法
[化 22]
Figure imgf000036_0001
(式中、各記号は前記と同義）
第一工程
公知の方法により調製できる化合物 rに，酢酸等の溶媒中，塩ィ匕アンモニゥムを 0 °C〜200°C,好ましくは 10°C〜100°Cで 0. 1時間〜 100時間、好ましくは 0. 5時間 〜24時間反応させることにより，化合物 sを得ることができる。
第二工程
化合物 sと水素化リチウムアルミニウム，水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元 剤をテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等の溶媒中、 80°C〜150°C、好ましくは 0°C〜100°Cで 0. 1時間〜 24時間、好ましくは 0. 5時間〜 12時間反応させることに より、化合物 tを得ることができる。
第三工程
化合物 tに，トルエン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルェ チルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、水酸ィ匕ナトリウムなどの塩基の存在下または 非存在下、 4ーメトキシベンジルイソチオシアナート、 tーブチノレイソチオシアナートな どの目的とする化合物に対応するイソチオシアナートあるいは、 N, N ジメチルチオ カルバモイルク口リド、 N, N ジェチルチオカルバモイルクロリドなどの目的とする化 合物に対応する力ルバモイルハライドを 0°C〜 150°C好ましくは 20°C〜 100°Cで 0. 5時間〜 120時間、好ましくは 1時間〜 72時間反応させることにより、化合物 uを得る ことができる。
第四工程
化合物 uをァセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中に、塩ィ匕チォ -ル、ォ キシ塩ィ匕燐、四臭化炭素—トリフエ-ルホスフィン等のハロゲン化剤と— 80°C〜50°C 、好ましくは— 20°C〜20°Cで 0. 1時間〜 24時間、好ましくは 0. 5時間〜 12時間反 応させるか、化合物 uにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、トリェチルァミン等の塩 基の存在下にメタンスルホ-ルクロリド、 p—トルエンスルホ-ルクロリド等のスルホ二 ル化剤を 80°C〜50°C、好ましくは 20°C〜20°Cで 0. 1時間〜 24時間、好ましく は 0. 5時間〜 12時間反応させる。得られたハロゲン化物、またはスルホン酸エステ ル誘導体に、ジイソプロピルェチルァミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化 ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を、 0°C〜150°C好ましくは 20°C〜100°Cで 0 . 5時間〜 120時間、好ましくは 1時間〜 72時間反応させることにより、化合物 (1— 8) を得ることができる。
アミノジヒドロォキサジン環の合成 A法
アミノテトラヒドロォキサゼピン環の合成 A法
[化 23]
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
(1-9)
(式中、各記号は前記と同義）
第一工程
アミノジヒドロチアジン環の合成 D法の第三工程 (m力も n)で得られた化合物 nに、メ タノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジィソプ 口ピルェチルァミン、トリエチルァミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在 下または非存在下に、ヨウ化メチル、ジェチル硫酸、ベンジルブロミド等のアルキル ィ匕剤を、 0°C〜200°C、好ましくは 40°C〜150°Cで 0. 1時間〜 48時間、好ましくは 0 . 5時間〜 24時間反応させることにより、化合物 Vを得ることができる。
第二工程
化合物 Vに、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジ イソプロピルェチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基の 存在下または非存在下に酸化銀、酸化水銀、二酸化マンガン等の金属酸化物を、 0 °C〜200°C、好ましくは 10°C〜150°Cで 1時間〜 120時間、好ましくは 0. 5時間〜 1 00時間反応させることにより、化合物 (1— 9)を得ることができる。
アミノジヒドロォキサジン環の合成 B法
アミノォキサゾリン環の合成
アミノテトラヒドロォキサゼピン環の合成 B法
[化 24] NHCOOR15
Figure imgf000039_0001
(式中、 Riaは置換基を有していてもよい低級アルキル (tーブチル、ベンジル等）であ り、 R16は水素または低級アルキルであり、 nは 1〜3の整数であり、その他の記号は前 記と同義）
第一工程
巿販または公知の方法により調製できる化合物 wにトルエン、 t—ブチルアルコール 、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミン、ピリジ ンなどの塩基の存在下、アジ化ジフエ-ルホスホリル等のアジド化剤を、 0°C〜200 °C、好ましくは 40°C〜150°Cで 1時間〜 48時間、好ましくは 0. 5時間〜 24時間反応 させること〖こより、ィ匕合物 Xを得ることができる。
第二工程
化合物 Xに、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中 、 t—ブチルアルコール、 3, 4—ジメトキシベンジルアルコール、 4ーメトキシベンジル アルコール等のアルコールを、 0。C〜300。C、好ましくは 50。C〜200。Cで 1時間〜 8 00時間、好ましくは 5時間〜 500時間反応させることにより、化合物 yを得ることがで きる。
第三工程
化合物 yを水、トルエン、ジクロロメタン、メタノール、 1, 4 ジォキサン、酢酸、酢酸 ェチル等の溶媒の存在下または非存在下に、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルォロ 酢酸等の酸の存在下で 0°C〜200°C、好ましくは 25°C〜150°Cで 0. 1時間〜 48時 間、好ましくは 0. 5時間〜 24時間反応させることにより化合物 zを得ることができる。 第四工程
化合物 zにトルエン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルェ チルァミン、トリェチルァミン、ピリジン等の塩基の存在下、メチルイソチオシアナート、 ェチルイソチオシアナート等の目的とする化合物に対応するイソチオシアナートある いは、 N, N—ジメチルチオカルバモイルク口リド、 N, N—ジェチルチオ力ルバモイル クロリド等の目的とする化合物に対応するチォカルバモイルハライドを 0°C〜150°C 好ましくは 20°C〜100°Cで 0. 5時間〜 120時間、好ましくは 1時間〜 72時間反応さ せることにより、化合物 aaを得ることができる。
第五工程
化合物 aaに、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の 溶媒中、ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、水酸ィ匕ナトリウム等 の塩基の存在下または非存在下、ヨウ化メチル、ジェチル硫酸、ベンジルブ口ミド等 のアルキル化剤を、 0°C〜200°C、好ましくは 40°C〜150°Cで 1時間〜 48時間、好 ましくは 0. 5時間〜 24時間反応させることにより、化合物 abを得ることができる。 第六工程
化合物 abに、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、 ジイソプロピルェチルァミン、トリエチルァミン、ピリジン、水酸化ナトリウム等の塩基の 存在下、酸化銀、酸化水銀、二酸化マンガン等の金属酸化物を、 0°C〜200°C、好 ましくは 10°C〜150°Cで 1時間〜 120時間、好ましくは 0. 5時間〜 100時間反応さ せることにより、化合物 (1—10)を得ることができる。
アミノテトラヒドロピリミジン環の合成
[化 25]
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
if
Figure imgf000041_0003
(1-1) (I-2)
(式中、各記号は前記と同義）
第一工程
公知の方法により調製できる化合物 acをジメチルホルムアミド、メタノール等の溶媒 中、アジィ匕ナトリウム、アジ化リチウム等のアジド化剤をカ卩え、 20°C〜150°C好ましく は 50°C〜100°Cで 0. 5時間〜 120時間、好ましくは 1時間〜 72時間反応させること によりィ匕合物 adを得ることができる。
第二工程
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウムをテトラヒドロフランまたはジェチルェ 一テル等の溶媒に懸濁させ、— 80°C〜20°C好ましくは— 30°C〜0°Cでィ匕合物 adを テトラヒドロフランまたはジェチルエーテル等の溶媒に溶解させた溶液をカ卩え、 1分間 〜10時間好ましくは 10分間〜 1時間反応させることによる力、もしくは化合物 adをエタ ノール、イソプロパノール、 n-ブタノール等の溶媒中、 10°〇〜110°〇好ましくは50°〇〜 80°Cでラネーニッケルをカ卩ぇ 1分間〜 10時間好ましくは 10分間〜 1時間反応させるこ とによりィ匕合物 aeを得ることができる。
第三工程
化合物 aeをテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、酢酸、プロピオン酸等の 酸存在下、シアンィ匕水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等 の還元剤と 50°C〜100°C好ましくは 0°C〜50°Cで 0. 1時間〜 48時間好ましくは 0 . 5時間〜 24時間反応させることによる力 または化合物 aeをテトラヒドロフラン、ジメ チルホルムアミド等の溶媒中、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボ ジイミド N ヒドロキシベンゾトリァゾール、カルボ-ルジイミダゾール等の脱水縮合 剤存在下、またトリェチルァミン、炭酸カリウムなどの塩基の存在下または非存在下に 蟻酸、酢酸等のカルボン酸と 50°C〜100°C好ましくは 0°C〜50°Cで 0. 1時間〜 4 8時間好ましくは 0. 5時間〜 16時間反応させることによりアミド誘導体を得ることがで きる。次いで、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウムをテトラヒドロフランまたは ジェチルエーテル等の溶媒に懸濁させ、 50°C〜60°C好ましくは 0°C〜50°Cで上 述のアミド誘導体をテトラヒドロフランまたはジェチルエーテル等の溶媒に溶解させた 溶液を加え、 1分間〜 48時間好ましくは 10分間〜 10時間反応させることによりィ匕合 物 afを得ることができる。
第四工程
化合物 aeまたは afをァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶 媒中、 3, 5 ジメチルビラゾールー 1 カルボキシアミジンまたは S—メチルチオ尿素 等と 0°C〜 150°C好ましくは 20°C〜 100°Cで 0. 5時間〜 120時間好ましくは 1時間 〜24時間反応させることによりィ匕合物 agを得ることができる。
第五工程
化合物 ag (R2bおよび R2eのうち少なくとも一方は水素である）にトルエンなどの溶媒 の存在下または非存在下にトリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンス ルホン酸等の酸またはそれらの混合物をカ卩え、—20°C〜100°C好ましくは 0°C〜50 °Cで 0. 5〜120時間好ましくは 1時間〜 72時間反応させることにより、 R2bが水素で ある場合 (1— 2)を、また R2eが水素である場合 (1—1)をそれぞれ得ることができる。た だし R 、 Rz R が t—プチルォキシカルボニル等の酸性条件下で分解しやすい構 造を有する場合、化合物 (1—1)、 (1- 2)中の R2a、 R2b、 R2eは水素へ変換されること がある。
[0033] ァミノチアゾリン環の合成 C法
[化 26]
Figure imgf000043_0001
(式中、 Halはハロゲンであり、その他の各記号は前記と同義）
第一工程
巿販または公知の方法により調製できる化合物 ahをトルエン、クロ口ホルム、テトラヒ ドロフラン等の溶媒中、またはクロ口ホルム—水等の混合溶媒中、ヨウ素、臭素、塩素 などのハロゲンとチォシアン酸ナトリウム、チォシアン酸アンモ-ゥム等のチォシアン 酸塩、必要に応じてテトラプチルアンモ-ゥムブロミドなどの相間移動触媒存在下、 0 °C〜150°C好ましくは 20°C〜100°Cで 0. 5時間〜 48時間、好ましくは 1時間〜 24 時間反応させることにより、化合物 aiを得ることができる。
第二工程
化合物 aiをトルエン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、アンモニアまたは メチルァミン、、ジェチルァミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアミ ンを加え、 0°C〜150°C好ましくは 20°C〜100°Cで 0. 5時間〜 48時間、好ましくは 1 時間〜 24時間反応させることにより、化合物 (1—11)を得ることができる。
[0034] ァシルァミノ誘導体 1
[化 27]
Figure imgf000044_0001
(1-1 2) (1-1 3) (1-14)
(式中、 R17は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭 化水素環または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前 記と同義）
R2bが水素である化合物（1—12)をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒の存 在下または非存在下に、ピリジン、トリェチルァミン等の塩基の存在下または非存在 下、ベンゾイルク口リド、 2—フロイルク口リド、無水酢酸等の目的とする化合物に対応 する置換基を有するァシル化剤と 80°C〜 100°C好ましくは 20°C〜40°Cで 0. 1 時間〜 24時間、好ましくは 1時間〜 12時間反応させる力、あるいは化合物 (1—12) を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロへキ シルカルポジイミド，カルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤存在下にアミノ酸、グ リコール酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するカルボン酸と 80°C〜 100°C、好ましくは— 20°C〜40°Cで 0. 1時間〜 24時間、好ましくは 1時間〜 12時 間反応させることにより、化合物 (I 13)および Zまたは (I 14) (R2aが水素の場合 )を得ることができる。
グァ -ジノ誘導体
[化 28]
Figure imgf000044_0002
(1-1 2) ( 1-1 5)
(式中、各記号は前記と同義）
R2bが水素である化合物（1—12)をァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホル ムアミド等の溶媒中、トリェチルァミン、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下または非 存在下に 3, 5 ジメチルビラゾールー 1 カルボキシアミジンまたは S—メチルイソチ ォ尿素等と 0°C〜150°C、好ましくは 20°C〜100°Cで 0. 5時間〜 120時間、好ましく は 1時間〜 24時間反応させることにより、化合物 (1—15)を得ることができる。
力ルバモイル誘導体
[化 29]
Figure imgf000045_0001
(1-1 6) (1-1 7)
(式中、 CONR18R19は置換基を有していてもよい力ルバモイルであり、その他の記号 は前記と同義）
環 Aの置換基としてカルボキシル基を有する化合物（1—16)を、ジメチルホルムアミ ド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロへキシルカルボジイミド、力 ルポ-ルジイミダゾール、ジシクロへキシルカルボジイミド N ヒドロキシベンゾトリア ゾール等の脱水縮合剤存在下に目的とする化合物に対応する置換基を有する第一 ァミンまたは第二アミン (ァ-リン、 2 アミノビリジン、ジメチルァミン等）と、 80°C〜 100°C、好ましくは— 20°C〜40°Cで 0. 1時間〜 24時間、好ましくは 1時間〜 12時 間反応させることにより、化合物 (1—17)を得ることができる。
ァシルァミノ誘導体 2
[化 30]
Figure imgf000045_0002
(1-1 8) (1-1 9) (式中、 NHR2は置換基を有していてもよいァミノであり、 NR2 COR21は置換基を有 していてもよいァシルアミ入置換基を有していてもよいウレイド、酸素上に置換基を 有するカルボキシァミノであり、その他の各記号は前記と同義） 環 Aに置換基を有していてもよいアミノ基を有する化合物 (I— 18)をテトラヒドロフラ ン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、ピリジン、トリェチルァミン等 の塩基の存在下または非存在下、 目的とする化合物に対応する置換基を有する酸ク ロリド類、酸無水もの、クロ口炭酸エステル類、イソシアナート類等の反応剤（ベンゾィ ルクロリド、 2—フロイルク口リド、無水酢酸、クロ口炭酸ベンジル、二炭酸ージ—tーブ チル、フエ-ルイソシアナート等）と 80°C〜100°C、好ましくは 20°C〜40°Cで 0. 1時間〜 24時間、好ましくは 1時間〜 12時間反応させる力、あるいは化合物（1—18) を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロへキ シルカルボジイミド、カルボ-ルジイミダゾール、ジシクロへキシルカルボジイミド N —ヒドロキシベンゾトリアゾール等の脱水縮合剤存在下に安息香酸、 2—ピリジンカル ボン酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するカルボン酸と 80°C〜 10 0°C、好ましくは— 20°C〜40°Cで 0. 1時間〜 24時間、好ましくは 1時間〜 12時間反 応させることにより、化合物 (1—19)を得ることができる。
アルキルアミノ誘導体
[化 31]
Figure imgf000046_0001
(1-18) (卜 20)
(式中、 NHR2は置換基を有していてもよいァミノであり、 R22は低級アルキルである） 環 Aにアミノ基を有する化合物 (1—18)をジクロロメタン，テトラヒドロフラン等の溶媒 中、酢酸等の酸の存在下または非存在下に、ベンズアルデヒド、ピリジン 2—カル ボアルデヒド等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアルデヒドおよびシァ ノトリヒドロほう酸ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と— 80°C 〜100°C、好ましくは 0°C〜40°Cで 0. 5時間〜 150時間、好ましくは 1時間〜 24時 間反応させることにより、化合物 (1— 20)を得ることができる。 置換アルコキシ誘導体
[化 32]
Figure imgf000047_0001
(式中、 R23は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭 素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前 記と同義）
A環の置換基としてヒドロキシ基を有する化合物（1— 21)をジメチルホルムアミド、テ トラヒドロフラン等の溶媒中、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩 基存在下に、ベンジルクロリド、ヨウ化メチル等の目的とする化合物に対応する置換 基を有するアルキル化剤と— 80°C〜100°C、好ましくは 0°C〜40°Cで 0. 5時間〜 1 50時間、好ましくは 1時間〜 24時間反応させる力、または、化合物 (I 18)をジメチ ルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリフエ-ルホスフィン一ァゾジカルボ ン酸ジェチル等の Mitsunobu反応試薬の存在下に 2—アミノエタノール等のアルコ ール類と— 80。C〜100。C、好ましくは 0。C〜40。Cで 0. 5時間〜 72時間、好ましくは 1時間〜 24時間反応させることにより、化合物 (1— 22)を得ることができる。
パラジウムカップリングによる置換基の導入
[化 33]
Figure imgf000047_0002
(1-23) (1-24)
(式中、 Halはハロゲンであり、 Gは置換基を有していてもよい低級ァルケ-ル、置換 基を有して 、てもよ 、低級アルキ-ル、置換基を有して 、てもよ 、低級アルコキシ力 ルポニル、置換基を有して 、てもよ 、炭素環式基または置換基を有して 、てもよ！/ヽ複 素環式基等であり、その他の記号は前記と同義）
環 Aの置換基としてハロゲンを有する化合物 (1— 23)をテトラヒドロフラン、ジメチル ホルムアミド、 1, 2—ジメトキシェタン、メタノール等の溶媒中、トリェチルァミン、炭酸 ナトリウム等の塩基、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等のパラジウム触媒およびトリフ ェニルホスフィン等の配位子存在下に、 目的とする化合物の置換基に対応する化合 物（スチレン、プロパルギルアルコール、ァリールボロン酸、一酸化炭素等）と、マイク 口波の照射下または非照射下において、— 80°C〜150°C、好ましくは 0°C〜100°C で 0. 5時間〜 72時間、好ましくは 1時間〜 24時間反応させることにより、化合物 (I— 24)を得ることができる.
[0041] ォキシム誘導体
[化 34]
Figure imgf000048_0001
(1-25) (1-26)
(式中、 R24は水素または置換基を有していてもよい低級アルキル等であり、 R25は水 素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケ -ルまたは置換基を有して 、てもよ 、炭素環式基または置換基を有して 、てもよ ヽ 複素環式基等であり、その他の記号は前記と同義）
環 Aの置換基としてァシル基を有する化合物（1— 25)をメタノールまたはエタノール 等の溶媒中、酢酸カリウム等の添加剤の存在下または非存在下に目的化合物に対 応する置換基を有するヒドロキシルァミン類（ヒドロキシルァミン、メトキシルァミン、 O —ベンジルヒドロキシルァミン等）またはその塩と一 80°C〜100°C、好ましくは 0°C〜 40°Cで 0. 5時間〜 150時間、好ましくは 1時間〜 72時間反応させることにより、化合 物 (1— 26)を得ることができる。
[0042] 上記すベての工程にぉ 、て、反応の障害となる置換基 (例えば、ヒドロキシ、メルカ プト、アミ入ホルミル、カルボ-ル、カルボキシル等）を有する場合には、 Protective uroups in Organic Synthesis, Theodora W ureenQohn Wiley & Sons)等に己載の方 法で予め保護し、望まし 、段階でその保護基を除去すればよ!、。
本発明に係る化合物 (I)のうち、特に Xが Sであり、 Eが単結合またはメチレンである 、以下の化合物が好ましい。
1)式 (Γ )で示される化合物、
[化 35]
Figure imgf000049_0001
(式中、 tは 0または 1であり、その他の各記号は上記 (a)と同義であり、ただし以下の 化合物を除く。
i) n+mが 2であり、 R5が水素であり、環 Aが無置換のフエ-ルである化合物、 ii) nが 2であり、 mが 0であり、 R2aが水素であり、 R2bが水素またはァセチルであり、 R5 がメチルであり、環 Aがフエ-ルまたは 4ーメトキシフエ-ルである化合物、 iii) nが 2であり、 mが 0であり、 R2aが水素であり、 R2bが水素またはァセチルであり、 R5 がェチルであり、環 Aが 3, 4—ジメトキシフエ-ルである化合物、
iv) nが 2であり、 mが 0であり、 R2aが水素であり、 R2bが水素またはァセチルであり、 R5 および環 Aがフエ-ルである化合物、
v) nが 2であり、 mが 0であり、 R2aおよび R2bが水素であり、 R5および環 Aが一緒になつ て
[化 36]
Figure imgf000049_0002
を形成する化合物、
vi)n+mが 1または 2であり、 R5が水素であり、環 Aがヒドロキシ、ハロゲン、低級ァノレ キル、低級アルコキシ、ニトロ、アミ入低級アルキルカルボ-ルアミ入メルカプト、低 級アルキルチオ、力ルバモイル、低級アルキルァミノ、低級アルキル力ルバモイルぉ よび低級アルコキシカルボ-ルカ 選択される 1〜2個の置換基のみで置換されたフ ェニル、無置換フエニルまたは無置換ナフチルである化合物）
また、式 (Γ )において、以下の化合物が好ましい。
2) nが 1であり、 mカ^である化合物（以下、 nm— 1である化合物とする）、
3) nが 2であり、 m力^である化合物（以下、 nm— 2である化合物とする）、
4) nが 3であり、 mカ^である化合物（以下、 nm— 3である化合物とする）、
5) R2aが水素であり、 R2bが水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を 有していてもよいァシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホ -ル、置換 基を有していてもよいアミジノである化合物、（以下、 R2— 1である化合物とする）
6) R2aが水素であり、 R2bが水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換 基を有していてもよいァシルである化合物、（以下、 R2— 2である化合物とする）
7) NR2aR2bが
[化 37]
Figure imgf000050_0001
(各記号は前記と同義）
であり、 R6、 R7および R8は各々独立して水素、低級アルキルまたはァシルであり、 Yは置換基を有して 、てもよ 、低級アルキレン、置換基を有して 、てもよ 、低級アル ケ-レンまたは置換基を有して 、てもよ 、低級アルキ-レンであり、
Zは Oまたは Sである化合物（以下、 R2— 3である化合物とする）、 8) NR2aR2bが NHである化合物（以下、 R2— 4である化合物とする）、
2
[0045] 9)環 Aが置換されたフエニルまたは置換されたピリジルである化合物（以下、 A ある化合物とする）、
10)環 Aが
[化 38]
Figure imgf000051_0001
(R9、 R10および R11は水素または Gであり、
Gはハロゲン、ヒドロキシ、シァ入ニトロ、メルカプト、置換基を有していてもよい低級 アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低 級ァルケ-ル、置換基を有していてもよい低級アルキ-ル、置換基を有していてもよ ぃァシル、置換基を有していてもよいァシルォキシ、カルボキシ、置換基を有してい てもよ 、低級アルコキシカルボ-ル、置換基を有して!/、てもよ 、低級アルコキシカル ボ -ルォキシ、置換基を有していてもよいァリールォキシカルボ-ルォキシ、置換基 を有していてもよいアミ入置換基を有していてもよい力ルバモイル、置換基を有して いてもよい力ルバモイルォキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換 基を有して 、てもよ 、ァリールチオ、置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルスルホ -ル、置換基を有していてもよいァリールスルホ -ル、置換基を有していてもよい低 級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいァリールスルフィエル、置換基を 有して 、てもよ 、低級アルキルスルホ -ルォキシ、置換基を有して!/、てもよ 、ァリー ルスルホ -ルォキシ、置換基を有していてもよいスルファモイル、置換基を有してい てもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環ォキシ、置換基を有していて もよ 、複素環式基または置換基を有して 、てもよ ヽ複素環ォキシであり、各々の Gは 異なっていてもよい）（以下、 A— 2であるとする）
[0046] 11)環 Aが
[化 39]
Figure imgf000052_0001
(R9および R1Gは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい 低級アルキル、シァ入ニトロ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を 有していてもよいァシル、置換基を有していてもよいアミ入置換基を有していてもよ い力ルバモイル、置換基を有していてもよい力ルバモイルォキシ、置換基を有してい てもよ 、低級アルキルスルホ -ル、置換基を有して!/、てもよ 、ァリールスルホ -ル、 置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルスルホ -ルォキシ、置換基を有して!/、てもよ ぃァリールスルホ -ルォキシ、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有し て!、てもよ!/、炭素環ォキシ、置換基を有して 、てもよ 、複素環式基または置換基を 有して!/、てもよ!/、複素環ォキシであり、 Gは上記 10)と同義）
である化合物（以下、 A— 3である化合物とする）、
12)環 Aが
[化 40]
Figure imgf000052_0002
(R9および R1Gは 11)と同義であり、 Gは上記 10)と同義)である化合物（以下、 A— 4 である化合物とする）、
13)環 A、 R9および R1C)が 11)で定義された基であり、 Gが置換基を有していてもよい ァミノである化合物（以下、 A— 5である化合物とする）、
14)環 A、 R9および R1C)が 11)で定義された基であり、 Gが置換基を有していてもよい ァリールカルボ-ルァミノまたは置換基を有して!/、てもよ!/、複素環カルボ-ルァミノで ある化合物、
15)環 A、 R9および R1Gが 11)で定義された基であり、 Gが置換基を有していてもよい 複素環カルボニルァミノである化合物（以下、 A— 6である化合物とする）
16)環 Aが 11)で定義された基であり、 Gが
[化 41]
Figure imgf000053_0001
(Q\ Q2および Q3が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレ ンまたは置換基を有して 、てもよ 、低級ァルケ-レンであり、
Q4は置換基を有して 、てもよ 、低級アルキレンまたは置換基を有して 、てもよ 、低 級ァノレケニレンであり、
W1および W2は各々独立して Oまたは Sであり、 W3は 0、 Sまたは NR12であり、
R12は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキルまたはァシルであり、
R14は水素または低級アルキルであり、
環 Bが置換基を有して 、てもよ 、炭素環式基または置換基を有して 、てもよ 、複素 環式基であり
Alk2が置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキルである）
であり、 R9および R1C>は 11)と同義である化合物（以下、 A— 7である化合物とする）、 [0049] 17)環 A、 R9および R1C)が 11)で定義された基であり、 Gが 16)で定義された基であり 、環 Bがハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有 していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいァシル、置換基を有してい てもよいアミ入シァ入置換基を有していてもよい力ルバモイル、置換基を有していて もよ 、炭素環式基、置換基を有して 、てもよ ヽ炭素環ォキシまたは置換基を有して 、 てもよ 、複素環式基から選択される 1以上の基でそれぞれ置換されて 、てもよ 、ァリ ールまたはへテロアリールであり、その他の記号は 16)と同義である化合物（以下、 A 8である化合物とする）、
[0050] 18)環 A、 R9および R1C)が 11)で定義された基であり、 Gが
[化 42]
Figure imgf000054_0001
(V) (V)
(式中、各記号は 16)と同義）
である化合物（以下、 A— 9である化合物とする)
19)環 Aが [化 43]
Figure imgf000055_0001
であり、 Gが 16)で定義された基であり、環 Bが置換基を有していてもよいァリールま たは置換基を有していてもよいへテロアリールであり、 R9および R1Gの一方が水素で あり、他方が水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、シァ入ニトロ 、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミ入置換 基を有して 、てもよ 、力ルバモイル、置換基を有して!/、てもよ！/、低級アルキルスルホ -ル、置換基を有して 、てもよ 、炭素環式基または置換基を有して 、てもよ 、複素 環式基である化合物（以下、 A— 10である化合物とする）、
20)環 Aが
[化 44]
Figure imgf000055_0002
であり、 G力 S18)で定義された基であり、その他の記号が 19)と同義である化合物（以 下、 A— 11である化合物とする）、
21)環 Aが
[化 45]
Figure imgf000055_0003
であり、 Gが 16)で定義された基であり、環 Bがそれぞれ置換基を有していてもよいフ ェニル、 5〜6員のへテロアリール、ベンゾチアジアゾリルまたはべンゾチェ-ルであり 、 R9および R1C>が 19)と同義である化合物（以下、 A— 12である化合物とする）、 [0052] 22)環 Aが
[化 46]
Figure imgf000056_0001
であり、 Gが 18)で定義された基であり、環 Bが 21)と同義であり、 R9および R と同義である化合物（以下、 A— 13である化合物とする）、
23)環 Aが
[化 47]
Figure imgf000056_0002
(式中、 R9が水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、シァ入ニトロ 、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミ入置換 基を有して 、てもよ 、力ルバモイル、置換基を有して!/、てもよ！/、低級アルキルスルホ -ル、置換基を有して 、てもよ 、炭素環式基または置換基を有して 、てもよ 、複素 環式基であり、環 Bが 21)と同義であり、 R12は水素または低級アルキルである）である 化合物（以下、 A— 14である化合物とする）
[0053] 24) R5が水素または C1〜C3アルキルである化合物（以下、 R5— 1である化合物と する)、
25) R5が C1〜C3アルキルである化合物（以下、 R5— 2である化合物とする）、
26) R5カ^チルである化合物（以下、 R5— 3である化合物とする）、
27) R3aおよび R3bが各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していても ょ 、低級アルキル、置換基を有して 、てもよ 、低級アルコキシまたは置換基を有して V、てもよ 、ァリールである化合物（以下、 R3 - 1である化合物とする）、
28) R3aが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換 — S 'S— S 'OI— V'l— ΏΙ'ΐ— ωιι) ' — S 'S— S 'OI— V'l— ΏΙ'ΐ—™ι)'(ΐ— S 'OI— V'l— '卜 uiu)'(2— ε 'ΐ- S 'OI- V'l- ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ— ε 'ΐ- S 'OI- V'l- ΏΙ'ΐ- ωιι) ' - S 'S- S '6- V'l- ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ— ε 'ε- S '6- V'l- ΏΙ'ΐ- ωιι) ' - S 'S- S '6- V'l- ΏΙ'ΐ- rau) '(卜 S 'S- S '6— V' ΐ— ΏΙ' ΐ— ωιι) ' — ΐ— S '6— V' ΐ— ΏΙ' ΐ— rau) '(卜 S ' ΐ— S '6— V' ΐ— ΏΙ' ΐ— ωιι) ' —
S 'S— S '8— V'l— ΏΙ'ΐ—™ι)'(ΐ— ε 'ε— S '8— V'l— ΏΙ'ΐ— ωιι) ' — S 'S— S '8— V'l— ΏΙ'ΐ— ω υ)'(ΐ- S 'S- S '8- V'l- ΏΙ'ΐ- ωιι) ' - εΗ'ΐ- S '8- V'l- ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ— ε 'ΐ- S '8- V'l-
'卜 uiu)'(2— ε 'ε- S 'Z- ν'ΐ- ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ— ε 'ε- S 'Z- ν'ΐ- ΏΙ'ΐ- ωιι) ' - S 'S- S 'Z- V
' ΐ— ΏΙ' ΐ—™ι)'(ΐ— S 'Z— V' ΐ— ΏΙ' ΐ— ωιι) ' — ΐ— S 'Z— V' ΐ— ΏΙ' ΐ—™ι)'(ΐ— ε ' ΐ—
'ζ- ν'ΐ- ΏΙ'Ϊ- ωχι) ' - εΗ'ε- S '9- ν'ΐ- ΏΙ'Ϊ- rau) '(卜 ε 'ε- S '9- ν'ΐ- ΏΙ'Ϊ- ωχι) ' -
S '9- ν'ΐ- ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ— ε - S '9- ν'ΐ- ΏΙ'ΐ- rau) ' - εΗ'ΐ- S '9- ν'ΐ- ΏΙ'ΐ-™ι)'( ΐ— εΗ'ΐ— S '9— ν'ΐ— ΏΙ'Ϊ ωχι) ' — εΗ'ε— S 'S ν'ΐ— ΏΙ'Ϊ ™ι)'(ι— ε 'ε— S 'S ν'ΐ— ΏΙ'Ϊ— rau) ' - S 'S- S 'S- ν'ΐ- ΏΙ'ΐ- rau) '(卜 S 'S- S 'S- ν'ΐ- ΏΙ'ΐ- ωιι) ' - εΗ'ΐ- S 'S- ν'ΐ- 'ΐ- rau)' (卜 S 'I- S 'S- V'l- ΏΙ'ΐ- ωιι) ' - S 'S- S ' V'l- ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ— ε 'ε- S '
V'l— ΏΙ'ΐ— ωιι) ' — S 'S— S ' V'l— ΏΙ'ΐ—™ι)'(ΐ— S ' V'l— ΏΙ'ΐ— rau) ' — εΗ'ΐ—
S ' V'l— ΏΙ'ΐ—™ι)'(ΐ— ε 'ΐ— S ' V'l— ΏΙ'ΐ— rau) ' — εΗ'ε— S 'S— V'l— ΏΙ'ΐ—™ι)'(ΐ—
εΗ'ε- S 'S- ν'ΐ- ΏΙ'ΐ- ωιι) ' - S 'S- S 'S- ν'ΐ- ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ— ε - S 'S- ν'ΐ- ΏΙ'ΐ- ω υ)' — εΗ'ΐ— S 'S— ν'ΐ— ΏΙ'ΐ—™ι)'(ΐ— ε 'ΐ— S 'S— ν'ΐ— ΏΙ'ΐ— ωιι) ' — εΗ'ε— S 'S— ν'ΐ—
'I-uiu)'(i-gH'g-gH'2-v'T-2H'T-uiu)'(2-gH'2-gH'2-v'T-2H'T-uiu)'(i-gH'2-gH'2-v
'ΐ- ΏΙ'Ϊ- ωχι) ' - εΗ'ΐ- S 'S- ν'ΐ- ΏΙ'Ϊ-™ι)'(ι— ε 'ΐ- S 'S- ν'ΐ- ΏΙ'Ϊ- rau) ' - εΗ'ε- s
Η'Ϊ ν'ΐ— ΏΙ'Ϊ ™ι)'(ι— ε 'ε— S 'I ν'ΐ— ΏΙ'Ϊ rau) ' — S 'S— S 'I ν'ΐ— ΏΙ'Ϊ ™ι)'(ι— ε
'S— S 'I— ν'ΐ— ΏΙ'ΐ— ωιι) ' — εΗ'ΐ— S 'I— ν'ΐ— ΏΙ'ΐ—™ι)'(ΐ— ε 'ΐ— S 'I— ν'ΐ— ΏΙ'ΐ— ωιι)
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S 'S— S '9— V'S— ΏΙ'ΐ—™ι)'(ΐ— ε 'ε— S '9— V'S— ΏΙ'ΐ— mi) ' — S 'S— S '9— V'S— ΏΙ'ΐ— ω υ)'(ΐ- S 'S- S '9- V'S- ΏΙ'ΐ- mi) ' - εΗ'ΐ- S '9- V'S- ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ— ε 'ΐ- S '9- V'S-
'I-uiu)'(2-gH'g-gH'g-v'2-2H'T-uiu)'(i-gH'g-gH'g-v'2-2H'T-uiu)'(2-gH'2-gH'g-v '2-2H'T-rau)'(i-eH'2-gH'g-v'2-2H'T-uiu)'(2-gH'i-gH'g-v'2-2H'T-uiu)'(i-gH'x-gH
's- v's- ΏΙ'Ϊ-™i) ' - εΗ'ε- S ' v's- ΏΙ'Ϊ- rau) '(卜 S 'S- S ' v's- ΏΙ'Ϊ-™i) ' -
'S- S ' V'S- ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ— S ' V'S- ΏΙ'ΐ- rau) ' - εΗ'ΐ- S ' V'S- ΏΙ'ΐ- ΐ- εΗ'ΐ- S ' v's- ΏΙ'Ϊ- ωχι) ' - εΗ'ε- S 'S- v's- ΏΙ'Ϊ- ε 'ε- S 'S- v's- ΏΙ'Ϊ- rau) ' - S 'S- S 'S- V'S- ΏΙ'ΐ- rau) '(卜 S 'S- S 'S- V'S- ΏΙ'ΐ- ωιι) ' - εΗ'ΐ- S 'S- V'S- 2H'I-uiu)'(i-gH'i-gH'g-v'2-2H'T-uiu)'(2-gH'g-gH'2-v'2-2H'T-uiu)'(i-gH'g-gH'2- ν'2-2Η'ΐ-ωυ)'(2-εΗ'2-5Η'2-ν'2-2Η'ΐ-ωυ)'(χ-2Η'2-5Η'2-ν'2-2Η'ΐ-ΐΐιυ)'(2-2ΗΊ-
S 'S- V'S- ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ— ε 'ΐ- S 'S- V'S- ΏΙ'ΐ- rau) ' - εΗ'ε- S 'I- V'S- ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ— εΗ'ε-3Η'ΐ-ν'2-2Η'ΐ-ωυ)'(2-εΗ'2-5Η'τ-ν'2-2Η'ΐ-ωυ)'(χ-2Η'2-5ΗΊ-ν'2-2Η'ΐ-ΐΐι u)' - S 'I- S 'I- V'S- ΏΙ'ΐ- rau) '(卜 S 'I- S 'I- V'S- ΏΙ'ΐ- mi) ' - εΗ'ε- S 'W- V'l- s H'I-uiu)'(i-gH'g-gH^i-v'T-2H'T-uiu)'(2-gH'2-gH^i-v'T-2H'T-uiu)'(i-gH'2-gH^
Figure imgf000058_0001
Η'ε-3Η'εΐ-ν'ΐ-2Η'ΐ-ωυ)'(τ-εΗ'ε-5Η'ετ-ν'ΐ-2Η'ΐ-ωυ)'(2-2Η'2-5Η'2χ-ν'ΐ-2Η'ΐ-
™ι)'(ΐ— S 'SI- V'l- ΏΙ'ΐ- mi) ' - εΗ'ΐ- S 'SI- V'l- ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ— ε 'ΐ- S 'SI- V 'T-2H'T-rau)'(2-eH'e-gH'2i-v'T-2H'T-uiu)'(i-gH'g-gH'2i-v'T-2H'T-uiu)'(2-gH'2
- S 'SI- V'l- ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ— S 'SI- V'l- ΏΙ'ΐ- mi) ' - εΗ'ΐ- S 'SI- V'l- ΏΙ'ΐ- rau
)'(ΐ-εΗ'ΐ-3Η'2ΐ-ν'ΐ-2Η'ΐ-ωυ)'(2-2Η'2-5Η'π-ν'ΐ-2Η'ΐ-ωυ)'(τ-εΗ'ε-5Η'π-ν'ΐ- ^'ΐ— rau)'(2— ε — S 'II— ν'ΐ— ΏΙ'ΐ—™ι)'(ΐ— ε — S 'II— ν'ΐ— ΏΙ'ΐ— ωιι) ' — εΗ'ΐ— 'ΐΐ- ν'ΐ- ΏΙ'ΐ- ωιι)'(ΐ— ε 'ΐ- S 'II- ν'ΐ- ΏΙ'ΐ- rau) ' - εΗ'ε- S 'OI- ν'ΐ- ΏΙ'ΐ- ωιι)'(ΐ
SlOTZC/900Zdf/X3d 99 £6滅00 OAV ν'ε-2Η'ΐ-ωυ)'(2-εΗ'2-5Η'8-ν'ε-2Η'ΐ-ωυ)'(τ-εΗ'2-5Η'8-ν'ε-2Η'ΐ-ωυ)'(2-2ΗΊ-
S '8— ν'ε— ΏΙ'Ϊ ε 'ΐ— S '8— ν'ε— ΏΙ'Ϊ rau) ' — εΗ'ε— S 'Z ν'ε— ΏΙ'Ϊ—
εΗ'ε- S 'Z- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- ωχι) ' - S 'S- S 'Z- ν'ε- ΏΙ'Ϊ-™ι)'(ι— ε - S 'Z- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- ω υ)' - εΗ'ΐ- S 'Z- ν'ε- ΏΙ'Ϊ-™ι)'(ι— ε 'ΐ- S 'Z- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- ωχι) ' - εΗ'ε- S '9- ν'ε-
'I-uiu)'(i-gH'g-gH'9-v'e-2H'T-uiu)'(2-gH'2-gH'9-v'e-2H'T-uiu)'(i-gH'2-gH'9-v
'ε— ΏΙ'Ϊ ωχι) ' — εΗ'ΐ— S '9— ν'ε— ΏΙ'Ϊ ™ι)'(ι— ε 'ΐ— S '9— ν'ε— ΏΙ'Ϊ ωχι) ' — εΗ'ε—
ν'ε- ΏΙ'Ϊ-™ι)'(ι— ε 'ε- S 'S- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- rau) ' - εΗ'ζ- S 'S- ν'ε- ΏΙ'Ϊ-™ι)'(ι—
S 'S- ν'ε- Ώΐ'ΐ- ωχι) ' - εΗ'ΐ- S 'S- ν'ε- Ώΐ'ΐ- rau) '(卜 ε 'ΐ- S 'S- ν'ε- Ώΐ'ΐ-™ι)'(
2-εΗ'ε-3Η^-ν'ε-2Η'ΐ-ωυ)'(τ-εΗ'ε-5Η^-ν'ε-2Η'ΐ-ωυ)'(2-2Η'2-5Η^-ν'ε-2Η'ΐ-
™ι)'(ι— ε - ΏΙ'Ϊ- rau) ' - εΗ'ΐ- ΏΙ'Ϊ-™ι)'(ι— ε 'ΐ-
2H'I-uiu)'(2-gH'g-gH'g-v'e-2H'T-uiu)'(i-gH'g-gH'g-v'e-2H'T-uiu)'(2-gH'2-gH'g- ν'ε-2Η'ΐ-ωυ)'(τ-εΗ'2-5Η'ε-ν'ε-2Η'ΐ-ωυ)'(2-2ΗΊ-5Η'2-ν'ε-2Η'ΐ-ΐΐιυ)'(ΐ-2ΗΊ-
S 'S- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- ωχι) ' - εΗ'ε- S 'S- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- rau) '(卜 ε 'ε- S 'S- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- ωχι) ' - S 'S- S 'S- ν'ε- ΏΙ'Ϊ-™ι)'(ι— ε - S 'S- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- ωχι) ' - εΗ'ΐ- S 'S- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- ω υ)'(ΐ- εΗ'ΐ- S 'S- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- ωχι) ' - εΗ'ε- S 'I- ν'ε- ΏΙ'Ϊ-™ι)'(ι— ε 'ε- S 'I- ν'ε-
'I-uiu)'(2-gH'2-gH'i-v'e-2H'T-uiu)'(i-gH'2-gH'i-v'e-2H'T-uiu)'(2-gH'i-gH'x-v
'ε- ΏΙ'Ϊ-™ι)'(ι— ε 'ΐ- S 'I- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- ωχι) ' - εΗ'ε- S 'W- v's- ΏΙ'Ϊ- rau) '(卜 ε 'ε-
S 'W— V'S— ΏΙ'ΐ— rau) ' — S 'W— V'S— ΏΙ'ΐ—™ι)'(ΐ— S 'W— V'S— ΏΙ'ΐ—™ι)' - εΗ'ΐ- S 'W- V'S- ΏΙ'ΐ- rau)'(i— ε 'ΐ- S 'W- V'S- ΏΙ'ΐ- mi) ' - εΗ'ε- S 'SI- v's- s H'I-uiu)'(i-gH'g-gH'gi-v'2-2H'T-uiu)'(2-gH'2-gH'gi-v'2-2H'T-uiu)'(i-gH'2-gH'g
I- V'S- ΏΙ'ΐ-™i) ' - εΗ'ΐ- S 'SI- V'S- ΏΙ'ΐ- rau) '(卜 S 'I- S 'SI- V'S- ΏΙ'ΐ-™i) ' - ε Η'ε-3Η'2ΐ-ν'2-2Η'ΐ-ωυ)'(τ-εΗ'ε-5Η'2Τ-ν'2-2Η'ΐ-ωυ)'(2-2Η'2-5Η'2χ-ν'2-2Η'ΐ- ™ι)'(ΐ— S 'SI- V'S- ΏΙ'ΐ- mi) ' - εΗ'ΐ- S 'SI- V'S- ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ— ε 'ΐ- S 'SI- V
's- ΏΙ'Ϊ- ωχι) ' - εΗ'ε- s 'n- v's- ΏΙ'Ϊ- ε 'ε- s 'n- v's- ΏΙ'Ϊ- rau) ' - S 'S-
S 'II— V'S— ΏΙ'ΐ— rau) '(卜 S 'S S 'II— V'S— ΏΙ'ΐ— ωιι) ' — S 'I— S 'II— V'S— ΏΙ'ΐ—™ι)'
(ΐ- S 'I- s 'n- v's- Ώΐ'ΐ- rau) ' - εΗ'ε- S 'OI- v's- Ώΐ'ΐ- ε 'ε- S 'OI- v's- s
Η'ΐ-™i) ' - S 'S- S 'OI- V'S- ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ— S 'OI- V'S- ΏΙ'ΐ-™i) ' - S 'I- S 'O ΐ- V'S- ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ— ε 'ΐ- S 'OI- V'S- ΏΙ'ΐ- rau) ' - εΗ'ε- S '6- V'S- ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ—
SlOTZC/900Zdf/X3d Z9 £6滅00 OAV rau) ' - S 'S- S 'Z- V' ΏΙ'ΐ- rau) '(卜 S 'S- S 'Z- V' ΏΙ'ΐ- ωιι) ' - εΗ'ΐ- S 'Z- V' S 'I— rau)' (卜 S 'I S 'Z— V' ΏΙ'ΐ— mi) ' — S 'S— S '9— V' ΏΙ'ΐ—™ι)'(ΐ— ε 'ε— S '9— V' ΏΙ'ΐ- ωιι) ' - S 'S- S '9- V' ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ— S '9- V' ΏΙ'ΐ- rau) ' - εΗ'ΐ- S '9— V' ΏΙ'ΐ—™ι)'(ΐ— ε 'ΐ— S '9— V' ΏΙ'ΐ— rau) ' — εΗ'ε— S 'S— V' ΏΙ'ΐ—™ι)'(ΐ—
S 'S— S 'S— V' ΏΙ'ΐ— ωιι) ' — S 'S— S 'S— V' ΏΙ'ΐ—™ι)'(ΐ— ε — S 'S— V' ΏΙ'ΐ— ω υ)'(2-εΗ'ΐ-3Η'3-ν^-2Η'ΐ-ωυ)'(τ-εΗ'τ-5Η'5-ν^-2Η'ΐ-ωυ)'(2-2Η'2-5Η^-ν^-2Η 'I-uiu)'(i-gH'g-gH^-v^-2H'T-uiu)'(2-gH'2-gH^-v^-2H'T-uiu)'(i-gH'2-gH^-v
' ΏΙ'Ϊ- ωχι) ' - εΗ'ΐ- S ' ν' ΏΙ'Ϊ-™ι)'(ι— ε 'ΐ- S ' ν' ΏΙ'Ϊ- rau) ' - εΗ'ε- s Η'ε- ν' ΏΙ'Ϊ- ε 'ε- S 'S- ν' ΏΙ'Ϊ- rau) ' - S 'S- S 'S- ν' ΏΙ'Ϊ- ε 'S— S 'S— V' ΏΙ'ΐ— ωιι) ' — εΗ'ΐ— S 'S— V' ΏΙ'ΐ—™ι)'(ΐ— ε 'ΐ— S 'S— V' ΏΙ'ΐ— ωιι)
' - S 'S- S 'S- V' ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ— ε 'ε- S 'S- V' ΏΙ'ΐ- ωιι) ' - S 'S- S 'S- V' ΏΙ'ΐ -uiu)'(i-gH'2-gH'2-v^-2H'T-uiu)'(2-gH'i-gH'2-v^-2H'T-uiu)'(i-gH'x-gH'2-v^
— 2 'ΐ— rau)'(2— ε 'ε— S 'I— V^— ΏΙ'ΐ—™ι)'(ΐ— ε 'ε— S 'I— V^— ΏΙ'ΐ— mi) ' — S 'S— S 'I
Figure imgf000060_0001
— S 'I v^— Ώΐ'ΐ— rau) ' — εΗ'ε— S 'W ν'ε— Ώΐ'ΐ— ε 'ε— S 'W ν'ε— Ώΐ'ΐ—
- S 'S- S 'W- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- rau)'(i— S 'S- S 'W- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- mi) ' - εΗ'ΐ- S 'W- ν'ε- s Η'ΐ- ε 'ΐ- S 'W- ν'ε- Ώΐ'ΐ- ωχι) ' - εΗ'ε- S 'SI- ν'ε- Ώΐ'ΐ- ε 'ε- S 'S ΐ- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- ωχι) ' - S 'S- S 'SI- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- rau) '(卜 S 'S- S 'SI- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- ωχι) ' - ε
Η'ΐ-3Η'εΐ-ν'ε-2Η'ΐ-ωυ)'(τ-εΗ'τ-5Η'ετ-ν'ε-2Η'ΐ-ωυ)'(2-2Η'2-5Η'2χ-ν'ε-2Η'ΐ-
™ι)'(ι— ε 'ε- S 'SI- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- ωχι) ' - S 'S- S 'SI- ν'ε- ΏΙ'Ϊ-™ι)'(ι— S 'S- S 'SI- ν 'ε— ΏΙ'Ϊ ωχι) ' — εΗ'ΐ— S 'SI ν'ε— ΏΙ'Ϊ ™ι)'(ι— ε 'ΐ— S 'SI ν'ε— ΏΙ'Ϊ rau) ' — εΗ'ε - s 'n- ν'ε- ΏΙ'Ϊ-™ι)'(ι— ε 'ε- s 'n- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- ωχι) ' - S 'S- s 'n- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- rau
)'(ΐ- S 'S- s 'n- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- rau) ' - εΗ'ΐ- s 'n- ν'ε- ΏΙ'Ϊ- ωχι)'(ΐ— ε 'ΐ- s 'n- ν'ε- S 'I- rau)'(2- ε 'ε- S 'OI- ν'ε- ΏΙ'Ϊ-™ι)'(ι— ε 'ε- S 'OI- ν'ε- ΏΙ'ΐ- ωιι) ' - S 'S- 'οΐ— ν'ε— ΏΙ'Ϊ— S 'S— S 'OI ν'ε— ΏΙ'Ϊ rau) ' — εΗ'ΐ— S 'OI ν'ε— ΏΙ'Ϊ ™ι)'(ΐ
— εΗ'ΐ— S 'OI ν'ε— ΏΙ'Ϊ ωχι) ' — εΗ'ε— S '6— ν'ε— ΏΙ'Ϊ ™ι)'(ι— ε 'ε— S '6— ν'ε— Ώΐ'ΐ— ωχι) ' - S 'S- S '6- ν'ε- Ώΐ'ΐ- rau) '(卜 S 'S- S '6- ν'ε- Ώΐ'ΐ- ωχι) ' - εΗ'ΐ- S '6- ν'ε- S 'I rau)' (卜 S 'I— S '6— ν'ε— ΏΙ'Ϊ ωχι) ' — εΗ'ε— S '8— ν'ε— ΏΙ'Ϊ ε 'ε— S '8—
SlOTZC/900Zdf/X3d 89 £6滅00 OAV ΐ- εΗ'ΐ- S '9- ν'ΐ- Ws-™ι)' εΗ'ε- S 'S- ν'ΐ- Ws- ε 'ε- S 'S- ν'ΐ- Ws-
^u)'(2-eH'2-gH'g-v'T-2H'2-uiu)'(i-gH'2-gH'g-v'T-2H'2-uiu)'(2-gH'i-gH'g-v'T- 2H'2-uiu)'(i-gH'i-gH'g-v'T-2H'2-uiu)'(2-gH'g-gH^-v'T-2H'2-uiu)'(i-gH'g-gH^-
V'l- WS-™ι)' - S 'S- S ' V'l- WS-™ι)'(ΐ— S ' V'l- WS- rau) ' εΗ'ΐ- S ' V'l- WS-™ι)'(ΐ— ε 'ΐ- S ' V'l- WS- rau) ' εΗ'ε- S 'S- V'l- WS-™ι)'(ΐ— εΗ'ε-3Η'ε-ν'ΐ-2Η'2-ωυ)'(2-εΗ'2-5Η'ε-ν'ΐ-2Η'2-ωυ)'(χ-2Η'2-5Η'2-ν'ΐ-2Η'2-ΐΐι u)' εΗ'ΐ- S 'S- V'l- ™ι)'(ΐ— ε 'ΐ- S 'S- ν'ΐ- ™ι)' εΗ'ε- S 'S- ν'ΐ- '2-uiu)'(i-gH'g-gH'2-v'T-2H'2-uiu)'(2-gH'2-gH'2-v'T-2H'2-uiu)'(i-gH'2-gH'2-v
'T-2H'2-uiu)'(2-gH'i-gH'2-v'T-2H'2-uiu)'(i-gH'x-gH'2-v'T-2H'2-uiu)'(2-gH'g-g
'I- ν'ΐ- Ws- ε 'ε- S 'I- ν'ΐ- Ws- rau) ' - S 'S- S 'I- ν'ΐ- Ws- ε
'S- S 'I- V'l- WS-™ι)' - εΗ'ΐ- S 'I- V'l- WS-™ι)'(ΐ— ε 'ΐ- S 'I- V'l- WS- mi) [SSOO] - S 'S- S 'W- V' ΏΙ'ΐ- rau)'(i— S 'S- S 'W- V' ΏΙ'ΐ- mi) ' - S 'S- S 'W- v' -s
'ΐ- uiu)' S 'S- S 'W- V' ΏΙ'ΐ- mi) ' εΗ'ΐ- S 'W- V' ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ— ε 'ΐ- S
ΐ- ν' ΏΙ'Ϊ- mi) ' εΗ'ε- S 'SI- ν' ΏΙ'Ϊ- rau)'(i— ^'ε- S 'SI- ν' ΏΙ'Ϊ- mi) ' - ε
Η'2-3Η'εΐ-ν^-2Η'ΐ-ωυ)'(τ-εΗ'2-5Η'ετ-ν^-2Η'ΐ-ωυ)'(2-2ΗΊ-5Η'2χ-ν^-2Η'ΐ-
™ι)'(ι— ε 'ΐ- S 'SI- ν' ΏΙ'Ϊ- ωχι) ' εΗ'ε- S 'SI- ν' ΏΙ'Ϊ-™ι)'(ι— ε 'ε- S 'SI- ν
^-2H'T-rau)'(2-eH'2-gH'2i-v^-2H'T-uiu)'(i-gH'2-gH'2i-v^-2H'T-uiu)'(2-gH'x
- S 'SI- V' ΏΙ'ΐ-™ι)'(ΐ— ε 'ΐ- S 'SI- V' ΏΙ'ΐ- ωιι) ' - S 'S- S 'II- V' ΏΙ'ΐ- rau
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ΐ— rau)'(2— ε ' ΐ— S ' ΐ ΐ— V' ΏΙ' ΐ—™ι)'(ΐ— ε ' ΐ— S ' ΐ ΐ— V' ΏΙ' ΐ—™ι) ' εΗ'ε—
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SlOTZC/900Zdf/X3d 69 £6滅00 OAV 'Q-Yz-z^'z-^^z-m'z-m'f-Yz-z^'z-^^i-m'z-m'f-Yz-z^'z-^yiz-m
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I- V'l- WS- mi) ' - εΗ'ΐ- S 'W- V'l- WS- rau)'(i— ε 'ΐ- S 'W- V'l- WS- mi) ' - ε 'S- S 'SI- V'l- WS-™ι)'(ΐ— ε 'ε- S 'SI- V'l- WS-™ι)' - S 'S- S 'SI- ν'ΐ- Ws-
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I- V'S- WS- - εΗ'ΐ- S 'SI- V'S- WS- rau) '(卜 S 'I- S 'SI- V'S- WS- - ε Η'ε-3Η'2ΐ-ν'2-2Η'2-ωυ)'(τ-εΗ'ε-5Η'2Τ-ν'2-2Η'2-ωυ)'(2-2Η'2-5Η'2χ-ν'2-2Η'2- ^u)'(T-eH'2-gH'2T-v'2-2H'2-uiu)'(2-gH'i-gH'2i-v'2-2H'2-uiu)'(i-gH'i-gH'2i-v
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S 'I- S '6- V'S- WS-™ι)'(ΐ— ε 'ΐ- S '6- V'S- WS- - S 'S- S '8- v's- Ws- ™ι)'(ΐ— ε 'ε- S '8- V'S- WS- rau) ' - S '8- V'S- WS-™ι)'(ΐ— S '8- V'S- S 'S- - S 'I- S '8- V'S- WS-™ι)'(ΐ— ε 'ΐ- S '8- V'S- WS- - S 'S- S 'Z- V'S- WS-™ι)'(ΐ— ε 'ε- S 'Z- V'S- WS-™ι)' - S 'S- S 'Z- V'S- WS- rau) '(卜 S 'S- S 'Z- V'S- WS- - S 'I- S 'Z- V'S- WS- rau) '(卜 S 'I- S 'Z- V'S- WS- -
S 'S- S '9- V'S- WS-™ι)'(ΐ— ε 'ε- S '9- V'S- WS-™ι)' - S 'S- S '9- V'S- WS- ω υ)'(ΐ- S 'S- S '9- V'S- WS-™ι)' - εΗ'ΐ- S '9- V'S- WS-™ι)'(ΐ— ε 'ΐ- S '9- V'S-
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-uiu)'(i-gH'2-gH'2-v^-2H'2-uiu)'(2-gH'i-gH'2-v^-2H'2-uiu)'(i-gH'x-gH'2-v^ -2H'2-uiu)'(2-gH'g-gH'i-v^-2H'2-uiu)'(i-gH'g-gH'i-v^-2H'2-uiu)'(2-gH'2-gH'x
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S 'S- ε 'ΐ- S '6- ν'ε- Ws-™ι)' - εΗ'ε- S '8- ν'ε- Ws- ε 'ε- S '8- ν'ε- Ws-™ι)' - S 'S- S '8- ν'ε- Ws- S 'S- S '8- ν'ε- Ws- rau) ' - εΗ'ι- S '8- ν'ε- Ws- ε 'ΐ- S '8- ν'ε- Ws- rau) ' - εΗ'ε- S 'Z- ν'ε- Ws- εΗ'ε- S 'Z- ν'ε- Ws-™ι)' - S 'S- S 'Z- ν'ε- Ws- S 'S- S 'Z- ν'ε- Ws- ω u)' - εΗ'ΐ- S 'Z- ν'ε- Ws- ε 'ΐ- S 'Z- ν'ε- Ws-™ι)' - εΗ'ε- S '9- ν'ε-
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's- S 'S- ν'ε- Ws-™ι)' - εΗ'ΐ- S 'S- ν'ε- Ws- rau) '(卜 S 'I- S 'S- ν'ε- Ws- εΗ'ε- S ' ν'ε- Ws- ε 'ε- S ' ν'ε- Ws-™ι)' - S 'S- S ' ν'ε- Ws-
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,,,,,,,,,,, 53R32nm2R24A4R5lR3lnm2R24A4R5lR32nm2R24llllIllllIllll
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'T-2H'S-rau)'(2-gH'g-gH'2i-v'T-2H'e-uiu)'(i-gH'g-gH'2i-v'T-2H'e-uiu)'(2-gH'2
- S 'SI- ν'ΐ- Ώΐ'ε- S 'S- S 'SI- ν'ΐ- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ΐ- S 'SI- ν'ΐ- Ώΐ'ε- rau
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S '9- ν'ΐ- ΏΙ'ε-™ι)'(ΐ— ε - S '9- ν'ΐ- Ώΐ'ε- rau) ' - εΗ'ΐ- S '9- ν'ΐ- Ώΐ'ε-™ι)'( ΐ- εΗ'ΐ- S '9- ν'ΐ- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ε- S 'S- ν'ΐ- Ώΐ'ε-™ι)'(ι— ε 'ε- S 'S- ν'ΐ- Ώΐ'ε-
^u)'(2-eH'2-gH'g-v'T-2H'e-uiu)'(i-gH'2-gH'g-v'T-2H'e-uiu)'(2-gH'i-gH'g-v'T-
Ώΐ'ε-™ι)'(ι— ε 'ΐ- S 'S- ν'ΐ- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ε- S ' ν'ΐ- Ώΐ'ε-™ι)'(ι— ε 'ε- S ' ν'ΐ- Ώΐ'ε- ωχι) ' - S 'S- S ' ν'ΐ- Ώΐ'ε-™ι)'(ι— S 'S- S ' ν'ΐ- Ώΐ'ε- rau) ' - εΗ'ι- S ' ν'ΐ— Ώΐ'ε—™ι)'(ι— ε 'ΐ— S ' ν'ΐ— Ώΐ'ε— rau) ' — εΗ'ε— S 'S ν'ΐ— Ώΐ'ε—™ι)'(ι— εΗ'ε-3Η'ε-ν'ΐ-2Η'ε-ωυ)'(2-εΗ'2-5Η'ε-ν'ΐ-2Η'ε-ωυ)'(χ-2Η'2-5Η'2-ν'ΐ-2Η'ε-ΐΐι υ)' - εΗ'ΐ- S 'S- ν'ΐ- Ώΐ'ε-™ι)'(ι— ε 'ΐ- S 'S- ν'ΐ- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ε- S 'S- ν'ΐ-
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SlOTZC/900Zdf/X3d ャ9 £6滅00 OAV ΐ- v's- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ΐ- S 'SI- v's- Ώΐ'ε- rau) '(卜 S 'I- S 'SI- v's- Ώΐ'ε- ωχι) ' - ε
Η'ε-3Η'2ΐ-ν'2-2Η'ε-ωυ)'(τ-εΗ'ε-5Η'2Τ-ν'2-2Η'ε-ωυ)'(2-2Η'2-5Η'2χ-ν'2-2Η'ε-
S 'S- S 'SI- v's- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ΐ- S 'SI- v's- Ώΐ'ε- ε 'ΐ- S 'SI- v 's- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ε- s 'n- v's- Ώΐ'ε- ε 'ε- s 'n- v's- Ώΐ'ε- rau) ' - S 'S- S 'II v's— Ώΐ'ε— rau) '(卜 S 'S— S 'II v's— Ώΐ'ε— ωχι) ' — εΗ'ι— S 'II v's— Ώΐ'ε—™ι)'
(ΐ- S 'I- s 'n- v's- Ώΐ'ε- rau) ' - εΗ'ε- S 'OI- v's- Ώΐ'ε- ε 'ε- S 'OI- v's- s
Η'ε-ωυ)'(2-2Η'2-5ΗΌτ-ν'2-2Η'ε-ωυ)'(ΐ-2Η'2-5Η'οτ-ν'2-2Η'ε-ωυ)'(2-2ΗΊ-5ΗΌ ΐ- v's- Ώΐ'ε- ε 'ΐ- S 'OI- v's- Ώΐ'ε- rau) ' - εΗ'ε- S '6- v's- Ώΐ'ε-
'ε- S '6- v's- Ώΐ'ε- ωιι) ' - S 'S- S '6- v's- Ώΐ'ε- rau) '(卜 S 'S- S '6- v's- Ώΐ'ε-™ι)'( εΗ'ΐ- S '6- v's- Ώΐ'ε- ε 'ΐ- S '6- v's- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ε- S '8- v's- Ώΐ'ε- ε 'ε- S '8- v's- Ώΐ'ε- rau) ' - S 'S- S '8- v's- Ώΐ'ε- S 'S- S '8- v's- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ΐ- S '8- v's- Ώΐ'ε- ε 'ΐ- S '8- v's- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ε- S 'Z- v's- Ώΐ'ε- ε 'ε- S 'Z- v's- Ώΐ'ε- ωχι) ' - S 'S- S 'Z- v's- Ώΐ'ε- rau) '(卜 S 'S- S 'Z- v's- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ΐ- S 'Z- v's- Ώΐ'ε- rau) '(卜 S 'I- S 'Z- v's- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ε— S '9— v's— Ώΐ'ε— ε 'ε— S '9— v's— Ώΐ'ε— ωχι) ' — S 'S— S '9— v's— Ώΐ'ε— ω υ)'(ΐ- S 'S- S '9- V'S- ΏΙ'ε- mi) ' - εΗ'ΐ- S '9- V'S- ΏΙ'ε-™ι)'(ΐ— ε 'ΐ- S '9- V'S-
'ε— uiu)'(2— ε 'ε- S 'S- v's- Ώΐ'ε- ε 'ε- S 'S- v's- Ώΐ'ε-™i) ' - S 'S- S 'S- v
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^u)'(2-eH'2-gH'e-v'2-2H'e-uiu)'(i-gH'2-gH'g-v'2-2H'e-uiu)'(2-gH'i-gH'g-v'2- 2H'g-uiu)'(i-gH'i-gH'g-v'2-2H'e-uiu)'(2-gH'g-gH'2-v'2-2H'e-uiu)'(i-gH'g-gH'2- ν'2-2Η'ε-ωυ)'(2-εΗ'2-5Η'2-ν'2-2Η'ε-ωυ)'(χ-2Η'2-5Η'2-ν'2-2Η'ε-ΐΐιυ)'(2-2ΗΊ-
S 'S- v's- Ώΐ'ε- ε 'ΐ- S 'S- v's- Ώΐ'ε- rau) ' - εΗ'ε- S 'I- v's- Ώΐ'ε- εΗ'ε- S 'I- v's- Ώΐ'ε- ωχι) ' - S 'S- S 'I- v's- Ώΐ'ε- S 'S- S 'I- v's- Ώΐ'ε- ω u)' - εΗ'ΐ- S 'I- v's- Ώΐ'ε- rau) '(卜 S 'I- S 'I- v's- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ε- S 'W- ν'ΐ- s Η'ε- ε 'ε- S 'W- ν'ΐ- Ώΐ'ε- ωχι) ' - S 'S- S 'W- ν'ΐ- Ώΐ'ε- S 'S- S ^
SlOTZC/900Zdf/X3d 99 £6滅00 OAV 'ε— Ώΐ'ε— ωχι) ' — εΗ'ΐ— S 'SI ν'ε— Ώΐ'ε— ε 'ΐ— S 'SI ν'ε— Ώΐ'ε— rau) ' — εΗ'ε - s 'n- ν'ε- Ώΐ'ε-™ι)'(ι— ε 'ε- s 'n- ν'ε- Ώΐ'ε- ωχι) ' - S 'S- s 'n- ν'ε- Ώΐ'ε- rau
)'(ΐ- S 'S- s 'n- ν'ε- Ώΐ'ε- rau) ' - εΗ'ΐ- s 'n- ν'ε- Ώΐ'ε- ωχι)'(ΐ— ε 'ΐ- s 'n- ν'ε- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ε- S 'OI- ν'ε- Ώΐ'ε-™ι)'(ι— ε 'ε- S 'OI- ν'ε- Ώΐ'ε- ωχι) ' - S 'S- 'οι- ν'ε- Ώΐ'ε- S 'S- S 'OI- ν'ε- Ώΐ'ε- rau) ' - εΗ'ΐ- S 'OI- ν'ε- Ώΐ'ε-™ι)'(ΐ
— εΗ'ΐ— S 'OI ν'ε— Ώΐ'ε— ωχι) ' — εΗ'ε— S '6— ν'ε— Ώΐ'ε—™ι)'(ι— ε 'ε— S '6— ν'ε— Ώΐ'ε— ωχι) ' - S 'S- S '6- ν'ε- Ώΐ'ε- rau) '(卜 S 'S- S '6- ν'ε- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ΐ- S '6- ν'ε-
Ώΐ'ε— ε 'ΐ— S '6— ν'ε— Ώΐ'ε— ωχι) ' — εΗ'ε— S '8— ν'ε— Ώΐ'ε— ε 'ε— S '8— ν'ε- Ώΐ'ε- ωχι) ' - S 'S- S '8- ν'ε- Ώΐ'ε-™ι)'(ι— S 'S- S '8- ν'ε- Ώΐ'ε- rau) ' - εΗ'ι- S '8— ν'ε— Ώΐ'ε—™ι)'(ι— ε 'ι— S '8— ν'ε— Ώΐ'ε— rau) ' — εΗ'ε— S 'Z ν'ε— Ώΐ'ε—™ι)'(ι— εΗ'ε- S 'Z- ν'ε- Ώΐ'ε- ωχι) ' - S 'S- S 'Z- ν'ε- Ώΐ'ε-™ι)'(ι— ε - S 'Z- ν'ε- Ώΐ'ε- ω υ)' - εΗ'ΐ- S 'Z- ν'ε- Ώΐ'ε-™ι)'(ι— ε 'ΐ- S 'Z- ν'ε- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ε- S '9- ν'ε-
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'ε- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ΐ- S '9- ν'ε- Ώΐ'ε-™ι)'(ι— ε 'ΐ- S '9- ν'ε- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ε-
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S 'S- ν'ε- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ΐ- S 'S- ν'ε- Ώΐ'ε- rau) '(卜 ε 'ΐ- S 'S- ν'ε- Ώΐ'ε-™ι)'( εΗ'ε- S ' ν'ε- Ώΐ'ε-™ι)'(ι— ε 'ε- S ' ν'ε- Ώΐ'ε- ωχι) ' - S 'S- S ' ν'ε- Ώΐ'ε- ™ι)'(ι— S 'S- S ' ν'ε- Ώΐ'ε- rau) ' - εΗ'ΐ- S ' ν'ε- Ώΐ'ε-™ι)'(ι— ε 'ΐ- S ' ν'ε-
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'g-uiu)'(2-gH'2-gH'i-v'e-2H'e-uiu)'(i-gH'2-gH'i-v'e-2H'e-uiu)'(2-gH'i-gH'i-v
'ε- Ώΐ'ε-™ι)'(ι— ε 'ΐ- S 'I- ν'ε- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ε- S 'W- v's- Ώΐ'ε- rau) '(卜 ε 'ε- S 'W v's— Ώΐ'ε— rau) ' — S 'S— S 'W v's— Ώΐ'ε— S 'S— S 'W v's— Ώΐ'ε—™ι)' - εΗ'ΐ- S 'W- v's- Ώΐ'ε- rau) '(卜 S 'I- S 'W- v's- Ώΐ'ε- ωχι) ' - εΗ'ε- S 'SI- v's- s
H'g-uiu)'(i-gH'g-gH'gi-v'2-2H'e-uiu)'(2-gH'2-gH'gi-v'2-2H'e-uiu)'(i-gH'2-gH'g
SlOTZC/900Zdf/X3d 99 £6滅00 OAV Ώΐ'ε— ωχι) ' εΗ'ΐ— s 'n— v' Ώΐ'ε— ε 'ΐ— s 'n— v' Ώΐ'ε— ωχι) ' εΗ'ε— 'οι— ν' Ώΐ'ε— ε 'ε— S 'OI ν' Ώΐ'ε— rau) ' S 'S— S 'OI ν' Ώΐ'ε—™ι)'(ΐ
— S 'S— S 'OI— V' ΏΙ'ε— ωιι) ' εΗ'ΐ— S 'OI— V' ΏΙ'ε—™ι)'(ΐ— ε 'ΐ— S 'OI ν'
'ε— uiu)'(2— ε 'ε- S '6- ν' Ώΐ'ε- ε 'ε- S '6- ν' Ώΐ'ε- ωχι) ' - S 'S- S '6- ν
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'6- v' Ώΐ'ε- ωχι) ' εΗ'ε- S '8- v' Ώΐ'ε- rau) '( ε 'ε- S '8- v' Ώΐ'ε- ωχι) '
's- S '8- ν' Ώΐ'ε- S 'S- S '8- ν' Ώΐ'ε- rau) ' εΗ'ΐ- S '8- ν' Ώΐ'ε- ΐ— εΗ'ΐ— S '8— Ώΐ'ε— ωχι) ' εΗ'ε— S 'Z v't— Ώΐ'ε— ε 'ε— S 'Z v't— Ώΐ'ε— rau) ' - S 'S- S 'Z- ν' Ώΐ'ε- rau) '( S 'S- S 'Z- ν' Ώΐ'ε- ωχι) ' εΗ'ΐ- S 'Z- ν' Ώΐ'ε— ε 'ΐ— S 'Z v' Ώΐ'ε— ωχι) ' εΗ'ε— S '9— v' Ώΐ'ε— ε 'ε— S '9— ν' Ώΐ'ε- ωχι) ' - S 'S- S '9- ν' Ώΐ'ε- S 'S- S '9- ν' Ώΐ'ε- rau) ' εΗ'ι- S '9— ν' Ώΐ'ε— ε 'ΐ— S '9— ν' Ώΐ'ε— rau) ' εΗ'ε— S 'S ν' Ώΐ'ε—
εΗ'ε— S 'S ν' Ώΐ'ε— ωχι) ' S 'S— S 'S ν' Ώΐ'ε—™ι)'(ι— S 'S— S 'S ν' Ώΐ'ε— ω υ)'(2-εΗ'ΐ-3Η'3-ν^-2Η'ε-ωυ)'(τ-εΗ'τ-5Η'5-ν^-2Η'ε-ωυ)'(2-2Η'2-5Η^-ν^-2Η 'g-uiu)'(i-gH'g-gH^-v^-2H'e-uiu)'(2-gH'2-gH^-v^-2H'e-uiu)'(i-gH'2-gH^-v
Ώΐ'ε— ωχι) ' εΗ'ΐ— S ' ν' Ώΐ'ε—™ι)'(ι— ε 'ΐ— S ' ν' Ώΐ'ε— rau) ' εΗ'ε— s Η'ε- ν' Ώΐ'ε- ε 'ε- S 'S- ν' Ώΐ'ε- rau) ' - S 'S- S 'S- ν' Ώΐ'ε- ε 'S— S 'S ν' Ώΐ'ε— ωχι) ' εΗ'ΐ— S 'S ν' Ώΐ'ε—™ι)'(ι— ε 'ΐ— S 'S ν' Ώΐ'ε— ωχι) εΗ'ε- S 'S- ν' Ώΐ'ε-™ι)'(ι— ε 'ε- S 'S- ν' Ώΐ'ε- ωχι) ' - S 'S- S 'S- ν' Ώΐ'ε
-uiu)'(i-gH'2-gH'2-v^-2H'e-uiu)'(2-gH'i-gH'2-v^-2H'e-uiu)'(i-gH'x-gH'2-v^ -2H'g-uiu)'(2-gH'g-gH'i-v^-2H'e-uiu)'(i-gH'g-gH'i-v^-2H'e-uiu)'(2-gH'2-gH'i -ν^-2Η'ε-ωυ)'(τ-εΗ'2-5Η'τ-ν^-2Η'ε-ωυ)'(2-2ΗΊ-5ΗΊ-ν^-2Η'ε-ΐΐιυ)'(ΐ-2ΗΊ
— S 'I v Ώΐ'ε— rau) ' εΗ'ε— S 'W ν'ε— Ώΐ'ε— ε 'ε— S 'W ν'ε— Ώΐ'ε—™ι)' - S 'S- S 'W- ν'ε- Ώΐ'ε- rau) '( S 'S- S 'W- ν'ε- Ώΐ'ε- ωχι) ' εΗ'ΐ- S 'W- ν'ε- s Η'ε-™ι)'(ι— ε 'ΐ- S 'W- ν'ε- Ώΐ'ε- ωχι) ' εΗ'ε- S 'SI- ν'ε- Ώΐ'ε-™ι)'(ι— ε 'ε- S 'S ΐ- ν'ε- Ώΐ'ε- ωχι) ' - S 'S- S 'SI- ν'ε- Ώΐ'ε- rau) '( S 'S- S 'SI- ν'ε- Ώΐ'ε- ωχι) ' - ε Η'ΐ- S 'SI- ν'ε- Ώΐ'ε- ε 'ΐ- S 'SI- ν'ε- Ώΐ'ε- ωχι) ' εΗ'ε- S 'SI- ν'ε- Ώΐ'ε-
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'S— S 'SI ν' Ώΐ'ε— S 'S— S 'SI ν' Ώΐ'ε— ωχι) ' — εΗ'ΐ— S 'SI ν' Ώΐ'ε—
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ST0lZC/900Zdf/X3d 89 £6滅00 OAV 投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、 成人に経口で投与する場合、通常 0. 〜： LgZ日であり、好ましくは 0. 01-200 mgZ日であり、非経口投与の場合には通常 l / g〜10gZ日であり、好ましくは 0. 1 〜2g/日である。
[0060] 以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する力 本発明は これらにより限定されるものではない。
実施例中、各略号の意味は以下の通りである。
Me メチル
Et ェチル
iPrゝ Pr1 イソプロピル
Ph フエ-ル
Bn ベンジル
Boc t ブトキシカルボニル
TBDPS tーブチルジフエ-ルシリル
実施例 1
[0061] 化合物 588の合成
[化 48]
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588
第一工程
化合物 (1-1X7.98 g)を窒素雰囲気下ジェチルエーテル (330 ml)—テトラヒドロフラン (36 ml)混合溶媒に溶解し、ドライアイス一アセトン浴で冷却しながらビニルマグネシゥ ムクロリドのテトラヒドロフラン溶液 (1.32 mol/L, 44.8 ml)をカ卩え、 20分間撹拌した。そ の後反応液を氷冷下で 30分間、室温で 35分間攪拌した。飽和塩ィ匕アンモニゥム水 溶液をカ卩えて酢酸ェチルにより抽出し、有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し、化合物 (1-2X6.00 g)を得た。
'H-NMRCCDCl )： 1.63(3H, s), 2.08(1H, br), 5.20(1H, dd, J=10.6, 1.6 Hz), 5.31(1H,
3
dd, J=17.1, 1.6Hz), 6.09(1H, m), 7.46(1H, m), 7.52(1H, dd, J=3.4, 2.6 Hz), 7.80(1 H, dd, J=3.9, 2.6 Hz), 8.06(1H, br)
第二工程
化合物 (1-2X6.36 g)を酢酸 (30 ml)に溶解し、チォ尿素 (1.50 g)、 1 mol/L塩酸酢酸 溶液 (20.7 ml)を加え、室温で 3時間、 40°Cで 3時間撹拌し、さらに室温で 66時間、 40 °Cで 19時間撹拌した。チォ尿素 (0.450 g)、 1 mol/L塩酸酢酸溶液 (7.53 ml)を追加し、 40°Cで 23時間撹拌した。化合物 (1-2)の消失を確認した後、減圧下溶媒を留去し、残 渣をメタノール/ジェチルエーテル力も結晶化して化合物 (1-3X5.23 g)を結晶として 得た。また、母液を減圧下濃縮乾固して化合物 (1-3X3.00 g)を固体の粗生成物とし て得た。
1H-NMR(DMSO-d )： 2.09(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.3 Hz), 5.94(1H, t, J=7.7 Hz), 7.5
6
0(1H, s), 7.75(1H, s), 7.87(1H, s), 9.17(3H, br), 11.46(1H, s)
第三工程
化合物 (1-3X5.23 g)をトリフルォロ酢酸 (25 ml)に溶解し、氷冷下撹拌しながらトリフ ルォロメタンスルホン酸 (2.14 ml)を滴下した。滴下終了後、反応液を室温に昇温して 3.5時間撹拌し、化合物 (1-3)の消失を確認した後、減圧下溶媒を留去した。得られた 残渣に水と炭酸ナトリウムを加え、酢酸ェチルにより抽出した。有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固 して化合物 (1-4X4.90 g)を粗生成物として得た。
^-NMRCCDCl )： 1.53(3H, s), 1.90(1H, m), 2.09(1H, m), 2.74(1H, m), 2.97(1H, m),
3
4.32(2H, br), 7.34(1H, t, J=1.6 Hz), 7.37(1H, t, J=1.8 Hz), 7.86(1H, t, J=1.8 Hz) 第四工程
化合物 (1-4X4.90 g)を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン (30 ml)に溶解し、氷冷下撹拌 しながら二炭酸ジ- 1-ブチル (2.97 g)、トリェチルァミン (1.89 ml)をカ卩えて 2時間撹拌し た。反応液を室温に昇温してさらに 3時間撹拌した後、水を加え、酢酸ェチルにより 抽出した。有機層を水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を 留去した。得られた残渣を酢酸ェチル /ジェチルエーテル力も結晶化して化合物 (1- 5X4.62 g)を得た。
1H-NMR(CDC1 )： 1.36(9H, s), 1.72(3H, s), 2.10(1H, m), 2.41(1H, m), 2.62(1H, m),
3
2.75(1H, m), 7.22(1H, s), 7.48(1H, s), 8.29(1H, s)
第五工程
化合物 (1-5X1.00 g)をテトラヒドロフラン (8.7 ml)に溶解し、 1 mol/L水酸化リチウム水 溶液 (4.43 ml)を加えて 50°Cで 4時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルによ り抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、化合物 (1-6X0.668 g)を得た。
1H-NMR(CDC1 )： 1.51(9H, s), 1.63(3H, s), 2.06(1H, m), 2.40(1H, m),
3
2.68-2.74(2H, m), 3.83(2H, br), 6.51(1H, t, J=1.8 Hz), 6.72-6.74(2H, m) 第六工程
化合物 (1-6X20.0 mg)を 4 mol/L塩酸 1,4-ジォキサン溶液に溶解し、 16時間撹拌し た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール/ジェチルエーテルカゝら結晶化 することにより、化合物 (588X14.7 mg)を得た。
'H-NMRCDMSO-d )： 1.59(3H, s), 2.09— 2.76(4H, m), 6.44(1H, t, J=1.6 Hz), 6.60(1
6
H, t J=1.9 Hz), 6.71(1H, t, J=2.0 Hz), 10.4(1H, s)
実施例 2
化合物 835の合成
[化 49]
Figure imgf000074_0001
第一工程
化合物 (2-1X2020 mg)をクロ口ホルム (20 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら水 (4 ml) 、チォシアン酸ナトリウム (1470 mg)をカ卩えた後、氷冷下にて硫酸 (1.94 ml)を滴下した 。滴下終了後反応液を室温に昇温して 345分間攪拌した後、 60 °Cで一晩攪拌した。 TLCにより化合物 (2-1)の残存を確認したため、反応液を室温まで冷却した後、チォ シアン酸ナトリウム (1470 mg)、水 (5 ml)、硫酸 (1.94 ml)を順次カ卩えた。反応液を 60 °C に昇温した後、 1日間攪拌した。氷冷下にて飽和重曹水を加え反応液を塩基性にし た後に、酢酸ェチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、化合物 (2- 2X968 mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 , 270 MHz)： 1.99 (3H, s), 3.55 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.69 (1H, d, J
3
= 16.1 Hz), 7.12-7.64 (8H, m), 7.82-7.95 (2H, m)
第二工程
化合物 (2-2X842 mg)をエタノール (8.4 ml)に溶解し、氷冷下攪拌しながら燐酸-水 素ナトリウム (1600 mg)、水素化ホウ素ナトリウム (113.2 mg)の水（2.8 ml)溶液を順次 加えた後、同温にて 30分間攪拌した。 TLCにより化合物 (2-2)の消失を確認した後、 氷冷下酢酸ェチルと水を加え数分間攪拌した後、酢酸ェチルにより抽出した。有機 層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 留去し、化合物 (2-3)(904.8mg)を粗生成物として得た。
第三工程
化合物 (2-3X900 mg)をトルエン (10ml)に溶解し、氷冷下攪拌しながら塩ィ匕チォニル (0.7 ml)のトルエン (5 ml)溶液を加えた後、同温にて 1時間攪拌した。 TLCによりィ匕合 物 (2-3)の消失を確認した後、減圧下で反応液を濃縮し化合物 (2-4X1076.8 mg)を粗 生成物として得た。
第四工程
化合物 (2- 4X1070 mg)を室温下にて約 7mol/Lのアンモニアのメタノール溶液 (20ml) に溶解し、同温にて 1日間攪拌した。 TLCによりィ匕合物 (2-4)の消失を確認した後、減 圧下で反応液を濃縮しィ匕合物 (835X2633 mg)を粗生成物として得た。
実施例 3
化合物 561の合成
[化 50] CN CH2 NH2
JLMe 第一工程 丄 Me 第二工程 Y
Ph八 C02Et Ph入 CH2OH S Me
Ph" H2OH
3-1
3-2 3-3
第三工程
Figure imgf000076_0001
第一工程
氷冷攪拌下、テトラヒドロフラン (30 ml)中に水素化リチウムアルミニウム (0.63 g)を少 しずつ加えた後、化合物 (3- 1X1.94 g)のテトラヒドロフラン (40 ml)溶液を滴下した。室 温で 20分間、加熱還流下で 3時間反応させた後、氷冷攪拌下で氷を少しずつ加え、 室温で一昼夜攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物 (3- 2X0.90 g)を得た。
1H-NMR(CDC1 )： 1.22(3H, s), 3.08(1H, d, J =12.5 Hz), 3.34(1H, d, J =12.5 Hz), 3.
3
85(1H, d, J =11.0 Hz), 4.11(1H, d, J =11.0 Hz), 7.21-7.25(1H, m), 7.34-7.40(2H, m ), 7.46-7.50(2H, m).
第二工程
化合物 (3- 2X0.90 g)をテトラヒドロフラン (15 ml)に溶解し、氷冷攪拌下、 t—プチルイ ソチオシアナート (0.69 g)のテトラヒドロフラン (5 ml)溶液をカ卩えた。室温で 3日間攪拌 後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減 圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物 (3-3)( 1.33 g)を得た。
'H-NMRCCDCl )： 1.12(9H, s), 1.34(3H, s), 3.15(1H, br), 3.76(1H, d, J =11.2 Hz),
3
3.87(1H, dd, J =14.2, 4.6 Hz), 4.13(1H, d, J =11.2 Hz), 4.23(1H, dd, J =14.2, 6.6 H z), 5.18(1H ,br), 6.01(1H, br), 7.23-7.28(lH, m), 7.34-7.41(4H, m).
第三工程
化合物 (3- 3X315 mg)をァセトニトリル (3 ml)に溶解し、氷冷攪拌下、トリフエ-ルホス フィン (440 mg)および、四塩化炭素 (520 mg)のァセトニトリル (3 ml)溶液をカ卩えた。室 温で 1時間攪拌後、氷冷攪拌下、炭酸カリウム (460 mg)を加え、室温で 2日間攪拌を 行った後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合 物 (3— 4X0.23 g)を得た。
1H-NMR(CDC1 )： 1.30(9H, s), 1.36(3H, s), 3.13(1H, d, J =12.2 Hz), 3.24(1H, dd, J
3
=12.2, 2.3 Hz), 3.51(1H, br), 3.53(1H, d, J =15.2 Hz), 3.99(1H, dd, J =15.2, 2.3 Hz ), 7.20-7.25(lH, m), 7.30- 7.36(2H, m), 7.39-7.43(2H, m).
第四工程
化合物 (3-4X0.22 g)に、濃塩酸 (4.5 ml)を加え、加熱還流下、 2時間攪拌を行った後 、減圧下にて反応液を留去した。残渣をメタノール Zジェチルエーテルにより結晶化 し、化合物 561(0.16 g)を得た。
^-NMRCDMSO-d )： 1.33(3H, s), 3.33— 3.49(2H, m), 3.65— 3.96(2H, m), 7.29(1H, t.
6
J=7.6 Hz), 7.40(2H, t. J=7.6 Hz), 7.48(2H, t. J=7.6 Hz).
実施例 4
化合物 534の合成
[化 51]
Figure imgf000077_0001
NHつ
4-1 A-2 4-3
Figure imgf000077_0002
第一工程
化合物 (4- 1X0.72 g)を N, N—ジメチルホルムアミド (15 ml)に溶解し、アジ化ナトリウ ム (0.31 g)を加えた。 100°Cで 13時間攪拌後、水を加え、ジェチルエーテルにより抽出 し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化 合物 (4-2X0.71 g)を得た。 第二工程
化合物 (4-2X0.71 g)のテトラヒドロフラン (10 ml)溶液に、氷冷攪拌下、水素化リチウ ムアルミニウム (0.14 g)を少しずつ加えた後、室温で 2時間攪拌した。反応終了後、氷 冷攪拌下で氷を少しずつ加え、室温で 18時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液 を減圧下留去し、粗生成物として化合物 (4-3X0.89 g)を得た。
第三工程
化合物 (4-3X0.89 g)をテトラヒドロフラン (10 ml)に溶解し、氷冷攪拌下、 t—プチルイ ソチオシアナート (0.56 g)のテトラヒドロフラン (5 ml)溶液をカ卩えた。室温で 4時間攪拌 後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減 圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物 (4-4)( 0.72 g)を得た。
'H-NMRCCDCl )： 1.39(9H, s), 2.08(3H, s), 2.09-2.15(2H, m), 3.37- 3.44(1H, m), 3.
3
80-3.87(lH, m), 5.97(1H, br.)， 6.86(1H, br.)， 7.28-7.43(5H, m).
第四工程
化合物 (4-4X120 mg)をァセトニトリル (2 ml)に溶解し、氷冷攪拌下、トリフエ-ルホス フィン (170 mg)および、四塩化炭素 (200 mg)のァセトニトリル (1 ml)溶液をカ卩えた。室 温で 5時間攪拌後、氷冷攪拌下、炭酸カリウム (177 mg)を加え、室温で 5日間攪拌を 行った後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合 物 (4-5X0.06 g)を得た。
1H-NMR(CDC1 )： 1.35(9H, s), 1.59(3H, s), 1.91(1H, ddd, J =13.5, 8.8, 5.0 Hz), 2.0
3
6(1H, dt, J =13.5, 5.0 Hz), 3.00(1H, ddd, J =15.1, 8.8, 5.0 Hz), 3.30(1H, dt, J =15. 1, 5.0 Hz), 7.24-7.38(5H, m).
第五工程
化合物 (4-5X0.06 g)に、濃塩酸 (3 ml)を加え、加熱還流下、 1時間攪拌を行った後、 減圧下にて反応液を留去した。残渣をメタノール Z水により結晶化し、化合物 534(0. 02 g)を得た。
'H-NMRCDMSO-d )： 1.43(3H, s), 1.77(1H, dt. J=8.4, 3.4 Hz), 2.11(1H, d. J=9.2 H z), 2.48-2.50(1Η, m), 2.83— 2.99(1H, m), 6.12(1H, br), 6.65(1H, br), 7.21-7.24(1H m), 7.31-7.37(4H, m).
実施例 5
化合物 1008の合成
[化 52]
Figure imgf000079_0001
第一工程
化合物 (5-1X3.00 g)をエタノール (30 ml)に溶解し、チォ尿素 (1.13 g)を加え、 26時 間加熱還流を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣を酢酸ェチル /へキサ ンにて結晶化しィ匕合物 (5- 2X4.03 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)： 1.95(2H, quint, J=6.8 Hz), 3.13(2H, t, J=6.8 Hz), 3.21(2H, t, J=6.8 Hz), 3.85(3H, s), 7.06(2H, d, J=8.8 Hz), 7.95(2H, d, J=8.8 Hz), 9.18(4H, br). 第二工程
化合物 (5-2X1.00 g)をテトラヒドロフラン (25 ml)に溶解し、二炭酸-ジ -t-ブチル (1.74 g)、およびトリェチルァミン (0.88 g)を加え、室温で 3時間攪拌を行った後、水を加え、 ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物 (5-3X1.24 g)を得た H-NMR(CDC1 )： 1.50(9H, s), 2.07-2.17(2H, m), 2.98(2H, t, J=7.8 Hz), 3.09(2H, t,
3
J=6.3 Hz), 6.95(2H, d, J=8.9 Hz), 7.95(2H, d, J=8.9 Hz).
第三工程
化合物 (5- 3X1.18 g)をテトラヒドロフラン (12 ml)に溶解し、ァセトニトリル/ドライアイ ス浴にて冷却、攪拌下、 0.9mol/Lメチルマグネシウムプロミド Zテトラヒドロフラン溶液 (10.1 ml)を加え、 1時間攪拌を行った後、室温下で、 30分間攪拌を行った。反応後、 氷冷攪拌下で、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、ジェチルエーテルにより抽出 し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物 (5-4X0.39 g)を得た。
^-NMRCCDCl )： 1.51(9H, s), 1.63(3H, s), 1.55— 1.65(2H, m), 1.87— 1.91(2H, m), 2.
3
96-3.12(2H, m), 6.86(2H, d, J=8.9 Hz), 7.36(2H, d, J=8.9 Hz).
第四工程
化合物 (5-4X0.24 g)をトリフルォロ酢酸 (6 ml)に溶解し、室温で 20時間攪拌後、減圧 下にて反応液を留去した。残渣に水、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物 1008(0.06 g)を得た 'H-NMRCCDCl )： 1.54(3H, s), 1.77-1.87(1H, m), 1.90-1.97(1H, m), 2.20-2.36(2H,
3
m), 2.67-2.79(2H, m), 3.81(3H, s), 5.30(2H, br), 6.87(2H, d, J=9.0 Hz), 7.33(2H, d, J=9.0 Hz).
実施例 6
化合物 783の合成
[化 53] τι-\τι '(jq 'ΗΪ)99·9 '(^ ΉΪ)2Γ9 '(ΖΗ z~f=i ·ρ 'HWS '(^ 'HI)SS'S is's '(ΖΗ
6"8=f ·Ρ 'H\)ZVZ '(ΖΗ Z'f 'VZ\=[ Ρ 'Ηΐ)8Ζ· ΐ '(s 'HZ)W \ ： ( P-OS a)H N-HT s
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SlOTZC/900Zdf/X3d 6Ζ £6滅00 OAV [化 54]
Figure imgf000082_0001
7-7 69 第一工程
化合物 (7-1X1.93 g)、アジ化ジフヱ-ルホスホリル (1.60 g)、トリェチルァミン (0.59 g) のトルエン (20 ml)溶液を、 80°Cで 3時間攪拌後、水を加え、ジェチルエーテルにより 抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物 (7-2X1.69 g)を得た。
1H-NMR(CDC1 )： 1.00(9H, s), 1.72(3H, s), 2.17-2.22(2H, m), 3.49— 3.58(1H, m), 3.
3
70-3.80(lH, m), 7.20-7.42(10H, m), 7.58- 7.63(5H, m).
第二工程
化合物 (7-2X1.68 g)をトルエン (9 ml)に溶解し、 3、 4-ジメトキシベンジルアルコール (0.79 g)を加え、 8日間加熱還流を行った後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、化合物 (7-3X2.09 g)を得た。
'H-NMRCCDCl )： 1.03(9H, s), 1.87(3H, s), 2.04(2H, m), 3.48(1H, m), 3.51(1H, m),
3
3.62(3H, s), 3.65(3H, s), 4.95(1H, d, J=12.2 Hz), 5.03(1H, d, J=12.2 Hz), 6.80—7.09 (3H, m), 7.22-7.42(10H, m), 7.56— 7.64(5H, m).
第三工程
化合物 (7- 3X2.09 g)を 1, 4 ジォキサン (15 ml)に溶解し、 4mol/l^-塩酸 Zl, 4— ジォキサン溶液 (15 ml)を加え、室温下で、 24時間攪拌を行った後、水および lmol/L -水酸ィ匕ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、化合物 (7-4X0.45 g)を得た。
'H-NMRCCDCl )： 1.57(3H, s), 1.07— 1.98(2H, m), 3.48— 3.56(1H, m), 3.72— 3.86(1H,
3
m), 7.23-7.45(15H, m).
第四工程
化合物 (7- 4X0.44 g)をテトラヒドロフラン (15 ml)に溶解し、 t—ブチルイソチオシアナ 一 K0.41 g)および、ジイソプロピルェチルァミン (0.46 g)をカ卩えた。室温で 3日間攪拌 後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減 圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物 (7-5)( 0.17 g)を得た。
'H-NMRCCDCl )： 1.79(3H, s), 1.82- 2.20(2H, m), 3.71— 3.81(2H, m), 5.09(1H, br), 7
3
.30-7.52(5H, m).
第五工程
化合物 (7-5X0.17 g)をテトラヒドロフラン (3.4 ml)に溶解し、室温攪拌下、ヨウ化メチ ル (0.11 g)を加えた。室温で 23時間攪拌後、減圧下にて反応液を留去し、粗生成物と して化合物 (7- 6)(0.28g)を得た。
第六工程
化合物 (7- 6X0.28 g)をテトラヒドロフラン (5 ml)に溶解し、トリェチルァミン (74 mg)およ び、酸化銀 (0.34 g)を加えた。室温で 20時間攪拌後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下 にて濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物 (7- 7X0.14 g)を 得た。
'H-NMRCCDCl )： 1.36(9H, s), 1.49(3H, s), 1.96— 2.09(2H, m), 2.77- 3.83(1H, m), 4.
3
05-4.10(lH, m), 7.19(1H, t, J=7.3 Hz), 7.31(2H, t, J=7.3 Hz), 7.44(2H, d, J=7.3 Hz 第七工程
化合物 (7-7X0.12 g)に、濃塩酸 (9ml)を加え、加熱還流下、 1時間攪拌を行った後、 減圧下にて反応液を留去した。残渣をメタノール Z水により結晶化し、化合物 69(0.1 0 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d )： 1.65(3H, s), 2.28— 2.35(1H, m), 2.39— 2.44(1H, m), 3.97(1H, dt
6
, J=7.8, 3.0 Hz), 4.53(1H, dt, J=7.8, 3.0 Hz), 7.32-7.44(5H, m), 8.44(2H, br), 10.33 (1H, s).
実施例 8
化合物 256の合成
[化 55]
Figure imgf000084_0001
第一工程
化合物 (8-1X4890 mg)をジメチルホルムアミド (100 ml)に溶解し、室温下攪拌しなが らアジィ匕ナトリウム (5720 mg)を加えた後、反応液を 80°Cに昇温して 12時間攪拌した。 TLCにより化合物 (8-1)の消失を確認した後、反応液を室温まで冷却し、ジェチルェ 一テルと水をカ卩え、ジェチルエーテルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物 (8-2X4940 mg)を粗 生成物として得た。
第二工程
窒素雰囲気下、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム (1080 mg)のテトラヒドロフラン（ 90 ml)懸濁液に化合物 (8-2X4940 mg)のテトラヒドロフラン (15 ml)溶液をカ卩えた後、同 温にて 30分攪拌した。 TLCにより化合物 (8-2)の消失を確認した後、氷冷下で lmol/L の水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、しばらく攪拌した。生じたゲルを濾別し、母液をジ ェチルエーテルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物 (8-3X4219.1 mg)を粗生成物として 得た。
第三工程
化合物 (8-3X800 mg)をァセトニトリル (16 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら化合物（ 8-4)(1840mg)をカ卩えた後、同温にて 13時間攪拌した。 TLCにより化合物 (8-3)の消失 を確認した後、減圧下で反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、化合物 (8- 5X1550.7 mg)を得た。
8— 5— (Z)： ^-NMRCCDCl , 270 MHz)： 1.49 (18H, s), 2.06 (3H, d, J = 1.4 Hz), 3.91
3
-4.00 (2H, m), 5.54 (1H, td, J = 7.1, 1,4 Hz), 7.12-7.41 (5H, m), 8.17-8.25 (1H, m) , 11.47 (1H, s)
8— 5— (E)： 1H-NMR(CDC1 , 270 MHz)： 1.49 (9H, s), 1.52 (9H,s), 2.09 (3H, d, J = 1.
3
5 Hz), 4.24 (2H, dd, J = 6.6, 5.3 Hz), 5.80 (1H, td, J = 6.6, 1,5 Hz), 7.21-7.48 (5H, m), 8.28-8.38 (1H, m), 11.51 (lH,s)
第四工程
化合物 (8-5X474.1 mg)を氷冷下にてトリフルォロ酢酸 (4.5 ml)に溶解し、室温に昇 温した後 4時間攪拌した。 NMRによりィ匕合物 (8- 5)の消失を確認した後、反応液を氷を 浮かべた lmol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液に注ぎ中和を行い、酢酸ェチルにより抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 留去しィ匕合物 (8- 6X326.4 mg)を粗生成物として得た。
第五工程
化合物 (8-6X326.4 mg)を 1,4-ジォキサン (2.4 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら水 酸ィ匕ナトリウム (195 mg)、水 (1.2 ml)を順次加えた後、氷冷下にて二炭酸-ジ -t -プチ ル (0.84 ml)を加えた。室温に昇温し 15時間攪拌した後、 LC-MSによりィ匕合物 (8- 6)の 消失を確認した。水を加えた後に反応液を酢酸ェチルにより抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物 (8- 7X113.6 mg)を得た。 'H-NMRCCDCl , 400 MHz)： 1.46 (9H, s), 1.51 (9H, s), 1.64 (3H, s), 2.06 (1H, ddd,
3
J = 13.4, 11.4, 5.0 Hz), 2.27 (1H, dt, J = 13.4, 4.6 Hz), 3.15 (1H, ddd, J = 12.9, 11 .3, 4.6 Hz), 3.70 (1H, dt, J = 12.9, 4.7 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.33-7.38 (4H, m) 第六工程
化合物 (8-7X110 mg)を氷冷下にて 4mol/Lの塩化水素の 1,4-ジォキサン溶液 (1 ml) に溶解し、室温まで昇温後 2日間攪拌した。 LC-MSによりィ匕合物 (8- 7)の消失を確認 した後、室温下で反応液にジェチルエーテルと水をカ卩えた。ジェチルエーテル層を 分離した後、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣にメタノールを加えて、生じた 結晶を濾別した。母液のメタノールを減圧留去することで、化合物 (256X69 mg)を得た
^-NMRCDMSO-d , 400 MHz)： 1.57 (3H, s), 1.87—1.96 (1H, m), 2.30 (1H, dt, J =
6
13.6, 3.8 Hz), 2.60 (1H, td, J = 12.0, 3.7 Hz), 3.25 (1H, ddd, J = 12.8, 8.2, 4.4 Hz) , 6.93 (2H,s), 7.27-7.44 (5H, m), 7.94 (1H, s), 8.63 (lH,s)
実施例 9
化合物 24の合成
[化 56]
Figure imgf000086_0001
第一工程
化合物 (9- 1X0.39 g)をクロ口ホルム (20 ml)に溶解し、室温攪拌下、ヨウ素 (1.53 g)、 チォシアン酸カリウム (1.25 g)、触媒量のテトラプチルアンモ -ゥムクロリドおよび、水（ 1 ml)を加え、 15時間攪拌した。反応後、 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液、および水を 加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶 媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物 (9-2X0.56 g) を得た。
^-NMRCCDCl )： 1.95(3H, s), 3.62(2H, s), 7.30-7.40(4H, m).
3
第二工程
化合物 (9- 2X0.56 g)のテトラヒドロフラン (10 ml)溶液に t—ブチルァミン (0.24 g)をカロ え、室温で 18時間撹拌した後、反応液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、化合物 (9-3X190 mg)を得た。
'H-NMRCCDCl )： 1.43(9H, s), 1.56(3H, s), 3.27(1H, d, J =10.6 Hz), 3.36(1H, d, J =
3
10.6 Hz), 7.28(2H, d, J =8.2 Hz), 7.43(2H, d, J =8.2 Hz).
第三工程
化合物 (9-3X190 mg)に、濃塩酸 (3 ml)を加え、 100°Cで、 7時間攪拌を行った後、氷 冷攪拌下で 6mol /い水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて中和し、ジクロロメタンにより抽 出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、ジクロロメタン Zノルマルへキサンより結晶 化を行い、化合物 24(110 mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 )： 1.62(3H, s), 3.47(1H, d, J=10.6 Hz), 3.52(1H, d, J=10.6 Hz), 4.5
3
9(2H, br), 7.29(2H, d, J=8.6 Hz), 7.39(2H, d, J=8.6 Hz).
実施例 10
化合物 48の合成
[化 57]
Figure imgf000088_0001
第一工程
化合物 (10- 1X79.6 mg)及び (10- 2X120 mg)をジメチルホルムアミド（3 ml)に溶解し、 室温にて攪拌しながら 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（54.6 mg)、及び、 Ν,Ν ジイソ プロピルカルポジイミド（0.063 ml)をカ卩えた。その後、反応液を室温にてー晚攪拌し、 化合物 (10-1)の消失を確認した後、水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣 をカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物 (10-3X110.2 mg)をジァステレオマーの 混合物として得た。
'H-NMRCCDCl )： 0.78-1.00 (6H, m,), 1.14 (9/2H, s), 1.16 (9/2H, s) 1.52 (3/2H, s
3
), 1.54 (3/2H, s) 1.86-2.28 (3H, m), 2.56—2.89 (2H, m), 3.80 (3/2H, s), 3.81 (3/2H , s) 4.04-4.14 (1H, m), 6.80—6.91 (2H, m), 7.08-7.22 (2H, m), 7.30-7.51 (6H, m), 7 .61-7.76 (4H, m)
第二工程
窒素気流下、化合物 (10-3X100 mg)を、テトラヒドロフラン（3 ml)に溶解し、 0°Cにて 攪拌しながらテトラプチルアンモ -ゥムフルオリドの lmol/Lテトラヒドロフラン溶液 (0.1 8 ml)を加えた。その後、反応液を 0°Cにて 5分間攪拌し、化合物 (10-3)の消失を確認 した後、水を加え、酢酸ェチルにて抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて 精製し、化合物 48(40.7 mg)をジァステレオマーの混合物として得た。
1H-NMR(CDC1 )： 0.80-0.90 (3H, m,) 1.01— 1.12(3H, m) 1.70 (3H, m), 2.02—2.31 (2 H, m) 2.39—2.55 (1H, m), 2.61—2.90 (2H, m) 3.53-3.70 (1H, m) 3.81 (3H, m), 3.9 6-4.08(lH, m ) 6.87—6.96 (2H, m), 7.13-7.22 (2H, m)
実施例 11
化合物 707の合成
[化 58]
Figure imgf000089_0001
707 第一工程
化合物 (11-1X150 mg)をァセトニトリル (5 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら化合物（ 11-2X219.6 mg)をカ卩えた後、反応液を 60 °Cに昇温して 25時間攪拌した。 TLCにより 化合物 (11-1)の残存が確認された。減圧下で反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物 (11- 3X211.4 mg)を得た。
^-NMRCCDCl , 400 MHz)： 1.46 (9H, s), 1.50 (9H, s), 1.57 (3H, s), 1.90 (1H, ddd,
3
J = 13.7, 10.0, 3.8 Hz) 2.11 (1H, ddd, J = 13.7, 6.5, 3.7 Hz) 2.68-2.76 (1H, m), 2. 86-2.93 (1H, m), 3.88 (3H, s), 6.91 (1H, t, J = 8.6 Hz) 6.99—7.03 (1H, m), 7.06 (1H , dd, J = 13.0, 2.2 Hz), 10.14 (1H, s), 13.93 (1H, s)
第二工程
化合物 (11-3X210 mg)を氷冷下にて 4mol/Lの塩化水素の 1,4-ジォキサン溶液 (4 ml )に溶解し、室温まで昇温後 67時間攪拌した。 LC-MSによりィ匕合物 -3)の消失を確 認した後、減圧下で反応液を濃縮した。得られた残渣をメタノール-ジェチルエーテ ルを用いて結晶化した後、結晶を濾取してジェチルエーテルで洗浄し、化合物 (707) (140.2 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d , 400 MHz)： 1.56 (3H, s), 1.90—2.01 (1H, m), 2.43-2.62 (2H, m)
6
, 2.95-3.03 (1H, m), 3.84 (3H, s), 7.10-7.27 (3H, m), 7.76 (3H, br s), 8.26 (1H, br s), 9.42 (1H, s)
実施例 12
[0072] 化合物 845の合成
[化 59]
Figure imgf000090_0001
12-1 845
第一工程
化合物 (12-1X50 mg)及びピぺリジン (17.9 mg)をジメチルホルムアミド（2 ml)に溶解 し、室温にて攪拌しながら 0-(7-ァザべンゾトリァゾ -1-ィル) -1,1, 3,3-テトラメチルゥ 口-ゥムへキサフルォロホスフェート（79.8 mg)をカ卩えた。その後、反応液を室温にて 4 0時間攪拌し、化合物 (12-1)の消失を確認した後、加熱減圧下溶媒を留去した。残渣 に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルにて抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー にて精製し、化合物 845(30.7 mg)を得た。
'H-NMRCCDCl )： 1.60 (3H, s), 1.51—1.82 (6H, m), 1.87—1.98 (1H, m), 2.09—2.19(1
3
H, m), 2.91-2.97 (2H, m), 3.64—3.68 (4H, m), 6.73 (1H, d, J=4.05 Hz), 7.14(1H, d, J=4.05 Hz)
実施例 13
[0073] 化合物 1262の合成 ェ一绻
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[ΐ9^ ]
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[09^ ]
ST0lZC/900Zdf/X3d 68 £6滅00 OAV 化合物 (14-1X46 mg)をジクロロメタン (2 ml)に溶解し、 4-クロ口べンズアルデヒド (20 mg)および、酢酸 (17 mg)を加え、室温で 20分間攪拌後、氷冷下攪拌しながらトリァセ トキシ水素化ホウ素ナトリウム (45 mg)を加えた。室温で、 14時間攪拌した後、水を加 ぇジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥して減圧下溶媒を 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物 (14-2X52 mg)を 得た。
'H-NMRCCDCl )： 1.50(9H, s), 1.64(3H, s), 2.02-2.10(1H, m), 2.40(1H, dt, J=14.0,
3
4.1 Hz), 2.62-2.74(2H, m), 4.30(2H, s), 6.49(1H, ddd, J=, 7.8, 2.0, 0.8 Hz), 6.52(1 H, t, J=2.0 Hz), 6.60(1H, ddd, J=, 7.8, 2.0, 0.8 Hz), 7.16(1H, t, J= 7.8 Hz), 7.18-7. 33(4H, m).
第二工程
化合物 (14-2X52 mg)に、 4mol /い塩酸 Zl, 4—ジォキサン溶液 (4 ml)をカ卩え、室温 下で、 4日間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣をメタノール Zジ ェチルエーテルにより結晶化し、化合物 753(42 mg)を得た。
'H-NMRCDMSO-d )： 1.58(3H, s), 2.00(1H, ddd, J=, 14.3, 11.3, 3.3 Hz),2.49-2.57(
6
2H, m), 3.07(1H, dt, J=12.7, 3.3 Hz), 4.27(2H, s), 6.47(1H, d, J=8.2 Hz), 6.51—6.53 (2H, m), 7.08(1H, t, J=8.2 Hz), 7.37(4H, s), 8.80(2H, br).
実施例 15
化合物 1135の合成
[化 62]
Figure imgf000093_0001
1135
第一工程
化合物 (15- 1X101 mg)、 2-プロパノール（56 μ 1)、トリフエ-ルホスフィン（189 mg) のテトラヒドロフラン（2 ml)溶液にァゾジカルボン酸ジェチルの 2.2 mol/Lトルエン 溶液 (328 ^ 1)を滴下した。滴下終了後、室温にて 1時間攪拌し、化合物 (15-1)の 消失を確認した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて 精製し、化合物 (15-2)をトリフエ-ルホスフィンオキサイド及びヒドラゾジカルボン酸ジ ェチルとの混合物（280 mg)として得た。
第二工程
5—クロ口ピリジン— 2—カルボン酸 (47 mg)のトルエン (1 ml)懸濁液に、ジメチルホル ムアミド (1滴)及び塩ィ匕チォ-ル (91 1)を加え、 100°Cで 1時間攪拌した。減圧下に て溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフラン (1 ml)に溶解し、 0°Cで化合物 (15-2)の混合 物 (280 mg)及びピリジン (194 μ 1)のテトラヒドロフラン (0.5 ml)溶液を滴下した。室温で 10分間攪拌し、化合物 (15-2)の消失を確認した後、水を加え酢酸ェチルで抽出した 。有機層を水で洗浄後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマト グラフィ一にて精製し、化合物 (15-3)をヒドラゾジカルボン酸ジェチルとの混合物 (68 mg)として得た。
第三工程
化合物 (15-3)とヒドラゾジカルボン酸ジェチルの混合物 (68 mg)に ½101/ぃ塩酸 Zl 、 4—ジォキサン溶液 (1 ml)を加え、室温下で、 16時間攪拌し、化合物 (44)の消失を確 認した後、減圧下にて反応液を留去した。残渣を 2-プロパノール Zエーテルにより結 晶化し、化合物 1135(36 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d )： 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.31(3H, d, J=6.4 Hz), 1.65(3H, s), 2.
6
04-2.11(1H, m), 2.50- 2.64(2H, m), 3.12- 3.16(1H, m), 4.61(1H, sep, J=6.4 Hz), 6.6 6(1H, t, J=2.0 Hz), 7.48(1H, t, J=2.0 Hz), 7.60(1H, t, J=2.0 Hz), 8.16 (1H, dd, J=8. 4, 0.8 Hz), 8.22(1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 8.79(1H, dd, J=2.4, 0.8 Hz), 10.33(1H, s), 10.72(1H, s).
実施例 16
化合物 161の合成
[化 63]
Figure imgf000094_0001
第一工程
窒素雰囲気下、化合物 (16-1X200 mg)、酢酸パラジウム (4.7 mg)、トリ -o-トリルホス フィン (12.5 mg)をジメチルホルムアミド (2 ml)に溶解し、室温下攪拌しながら n-ブチル ァミン (0.196 ml)、 p-クロロスチレン（0.074 ml)をカ卩えた後、反応液を 80 °Cに昇温して 3時間攪拌した。 TLCによりィ匕合物 (16-1)の消失を確認した後、室温まで冷却し飽和 塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えた。酢酸ェチルにより抽出し、有機層を水、飽和食塩 水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物 (16-2X213.1 mg)を得た。
'H-NMRCCDCl , 400 MHz)： 1.54 (18H, s), 1.64 (3H, s), 1.96 (1H, ddd, J = 13.7, 9.
3
1, 4.0 Hz) 2.10 (1H, ddd, J = 13.7, 8.1, 3.4 Hz) 2.86 (1H, ddd, J = 12.3, 9.1, 3.4 H z), 3.03 (IH, ddd, J = 12.3, 8.1, 4.0Hz), 7.08 (IH, d, J = 16.4 Hz) 7.15 (IH, d, J = 16.4 Hz), 7.27-7.40 (5H, m) 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (IH, s)
第二工程
化合物 (16-2X213 mg)を氷冷下にて 4mol/Lの塩化水素の 1,4-ジォキサン溶液 (5 ml )に溶解し、室温まで昇温後 63時間攪拌した。 LC-MSによりィ匕合物 (16-2)の消失を確 認した後、反応液をジェチルエーテルで希釈した。析出している結晶を濾取してジェ チルエーテルで洗浄し、化合物 (161X108.6 mg)を得た。
^-NMRCDMSO-d , 400 MHz)： 1.69 (3H, s), 2.08—2.18 (IH, m), 2.56-2.70 (2H, m)
6
, 3.13-3.20 (IH, m), 7.23 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (IH, d, J = 17.0 Hz), 7.35 (IH, d, J = 17.0 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (IH, t, 7.6 Hz), 7.59 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.61-7.64 (IH, m), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53—9.50 (2H, br), 10.67 (IH, br s)
実施例 17
化合物 597の合成
[化 64]
Figure imgf000095_0001
第一工程
化合物 (17- 1X135 mg)、塩酸メトキシルァミン (39 mg)、酢酸カリウム (27 mg)のメタノ ール (3 ml)溶液を室温で 16時間撹拌した後、水を加えジクロロメタンにより抽出し、有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、化合物 (17- 2X110 mg)を得た。
'H-NMRCCDCl )： 1.51(9H, s), 1.70(3H, s), 2.14(1H, ddd, J=14.4, 11.4, 3.4 Hz), 2.
3
22(3H, s), 2.48(1H, m), 2.65(1H, dt, J=12.6, 11.4 Hz), 2.78(1H, ddd, J=12.6, 5.6, 3 .4 Hz), 4.00(3H, s), 7.30(1H, d, J=7.8 Hz), 7.38(1H, d, J=7.8 Hz), 7.54-7.57(2H, m ). 第二工程
化合物 (17- 2X110 mg)に、 4mol/い塩酸 Zl, 4—ジォキサン溶液 (4.5 ml)をカ卩え、室 温下で、 4日間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣をメタノール Z ジェチルエーテルにより結晶化し、化合物 597(65 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d )： 1.67(3H, s), 2.08-2.15(1H, m), 2.20(3H, s), 2.56- 2.64(2H, m)
6
, 3.14-3.17(1H, m), 3.92(3H, s), 7.37(1H, d, J=8.0 Hz), 7.48(1H, d, J=8.0 Hz), 7.56
(1H, s), 7.62(1H, d, J=8.0 Hz).
[0078] 同様にしてその他の化合物を合成する。以下に構造式および物理恒数を示す。
[0079] [表 1]
/v:/ O slss900ifcl£さ/ -OSAV S6
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000097_0001
[ε挲] [1800]
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0002
SlOTZC/900Zdf/X3d 96 £6滅00 OAV
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0002
[0082] [表 4] [S挲] [S800]
Figure imgf000100_0001
[9挲] [湖 0]
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0004
Figure imgf000101_0003
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000101_0005
ST0lZC/900Zdf/X3d 66 £6滅00 OAV
Figure imgf000102_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d 001· £6滅00 OAV [8挲] [9800]
Figure imgf000103_0001
[e 8oo]
Figure imgf000104_0002
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0003
ST0lZC/900Zdf/X3d 301- £6滅00 OAV
Figure imgf000105_0001
ST0lZC/900Zdf/X3d εοΐ· £6滅00 OAV
Figure imgf000106_0001
[0089] [表 11]
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0002
ST0lZC/900Zdf/X3d 901- £6滅00 OAV
Figure imgf000108_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d 901· £6滅00 OAV
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0002
Figure imgf000109_0003
Figure imgf000110_0001
[0093] [表 15] o]
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0002
ST0lZC/900Zdf/X3d 601· £6滅00 OAV
Figure imgf000112_0001
[0095] [表 17]
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000113_0002
[0096] [表 18] [6i 600]
Figure imgf000114_0001
ST0lZC/900Zdf/X3d s £6滅00 OAV
Figure imgf000115_0001
[0098] [表 20]
Figure imgf000116_0001
[0099] [表 21]
Figure imgf000117_0001
[0100] [表 22]
Figure imgf000118_0001
[0101] [表 23]
Figure imgf000119_0001
[0102] [表 24]
Figure imgf000120_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d 8 £6滅00 OAV [雨 o]
Figure imgf000121_0001
ST0lZC/900Zdf/X3d 6 £6滅00 OAV
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0003
Figure imgf000122_0002
Figure imgf000122_0004
£6滅00 OAV
Figure imgf000123_0001
ST0lZC/900Zdf/X3d 1-31. £6滅00 OAV
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0003
Figure imgf000124_0002
29]
[οε挲] [solo]
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0002
SlOTZC/900Zdf/X3d £6滅00 OAV
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000126_0003
ST0lZC/900Zdf/X3d 1731- £6滅00 OAV
Figure imgf000127_0001
[0110] [表 32] [εε挲] [πιο]
Figure imgf000128_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d 931- £6滅00 OAV
Figure imgf000129_0001
ST0lZC/900Zdf/X3d LZY £6滅00 OAV
Figure imgf000130_0001
[0113] [表 35]
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000131_0002
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000132_0002
[0115] [表 37] [9πο]
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0002
£6滅00 OAV
Figure imgf000134_0001
ST0lZC/900Zdf/X3d £6滅00 OAV
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0002
[0118] [表 40]
Figure imgf000136_0001
[0119] [表 41]
Figure imgf000137_0002
Figure imgf000137_0001
42]
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0002
ST0lZC/900Zdf/X3d 9εΐ· £6滅00 OAV
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0003
Figure imgf000139_0002
Figure imgf000139_0004
ζει. £6滅00 OAV
Figure imgf000140_0001
[0123] [表 45]
[wio]
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000141_0002
ST0lZC/900Zdf/X3d 681- £6滅00 OAV
Figure imgf000142_0001
[0125] [表 47]
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0002
[0126] [表 48]
Figure imgf000144_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d £6滅00 OAV [OS挲] [82 TO]
Figure imgf000145_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d £6滅00 OAV
Figure imgf000146_0001
[0129] [表 51]
Figure imgf000147_0001
[0130] [表 52]
Figure imgf000148_0001
[0131] [表 53]
Figure imgf000149_0001
[0132] [表 54] [ss挲] [εειο]
Figure imgf000150_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d 8 £6滅00 OAV
Figure imgf000151_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d 6 £6滅00 OAV
Figure imgf000152_0001
[0135] [表 57]
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000153_0002
[0136] [表 58]
Figure imgf000154_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d 391- £6滅00 OAV [09挲] [8S TO]
Figure imgf000155_0001
ST0lZC/900Zdf/X3d 891- £6滅00 OAV
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000156_0003
Figure imgf000156_0002
61] [0 ]
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000157_0002
SlOTZC/900Zdf/X3d 991- £6滅00 OAV 9挲] [ΐ^ΐθ]
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000158_0002
SlOTZC/900Zdf/X3d 991- £6滅00 OAV
Figure imgf000159_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d 19 V £6滅00 OAV
Figure imgf000160_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d 891- £6滅00 OAV
[99挲] [ 0]
Figure imgf000161_0001
ST0lZC/900Zdf/X3d 691- £6滅00 OAV
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000162_0002
SlOTZC/900Zdf/X3d 091· £6滅00 OAV [89挲] [9W0]
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000163_0002
SlOTZC/900Zdf/X3d 1-91. £6滅00 OAV [69挲] [ ΐθ]
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000164_0002
SlOTZC/900Zdf/X3d 391- £6滅00 OAV [8wo]
Figure imgf000165_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d 891- £6滅00 OAV m [6刚
Figure imgf000166_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d 9V £6滅00 OAV
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000167_0002
[0150] [表 72]
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000168_0002
[0151] [表 73]
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000169_0002
Figure imgf000169_0003
Z9I- £6滅00 OAV
Figure imgf000170_0001
[0153] [表 75]
[9Ζ¾ [ ΐΟ]
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000171_0002
SlOTZC/900Zdf/X3d 691· £6滅00 OAV [ [eeioj
Figure imgf000172_0001
ST0lZC/900Zdf/X3d Oil £6滅00 OAV
Figure imgf000173_0001
[0156] [表 78]
Figure imgf000174_0001
[0157] [表 79]
Figure imgf000175_0001
[0158] [表 80]
Figure imgf000176_0001
[0159] [表 81] [ο9ΐο]
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000177_0002
ST0lZC/900Zdf/X3d 91V £6滅00 OAV
Figure imgf000178_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d 9 I- £6滅00 OAV [29 TO]
Figure imgf000179_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d III £6滅00 OAV [S8挲] [S9T0]
Figure imgf000180_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d £6滅00 OAV [98挲] 910]
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000181_0002
SlOTZC/900Zdf/X3d 61V £6滅00 OAV
Figure imgf000182_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d 081· £6滅00 OAV [99ΐο]
Figure imgf000183_0001
ST0lZC/900Zdf/X3d 1-81. £6滅00 OAV
Figure imgf000184_0001
[0167] [表 89] [06挲] [8910]
Figure imgf000185_0001
ST0lZC/900Zdf/X3d 881- £6滅00 OAV [16挲] [6910]
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000186_0003
Figure imgf000186_0002
ST0lZC/900Zdf/X3d £6滅00 OAV [ze [Ο ΪΟ]
Figure imgf000187_0001
ST0lZC/900Zdf/X3d 981- £6滅00 OAV 6挲] [ΐΖΐΟ]
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000188_0002
SlOTZC/900Zdf/X3d 981· £6滅00 OAV
Figure imgf000189_0001
[0172] [表 94]
Figure imgf000190_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d 881· £6滅00 OAV [96挲] [^ΖΐΟ]
Figure imgf000191_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d 681· £6滅00 OAV
Figure imgf000192_0001
[0175] [表 97] [86挲] [9ΖΪ0]
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000193_0002
SlOTZC/900Zdf/X3d 1-61. £6滅00 OAV [66挲] [ΖΖΐΟ]
Figure imgf000194_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d 361- £6滅00 OAV [00 ΐ挲] [8ΖΪ0]
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000195_0003
Figure imgf000195_0002
Figure imgf000195_0004
861- £6滅00 OAV
Figure imgf000196_0001
[0179] [表 101]
Figure imgf000197_0001
ST0lZC/900Zdf/X3d 961- £6滅00 OAV
Figure imgf000198_0001
[0181] [表 103]
Figure imgf000199_0001
[0182] [表 104]
Figure imgf000200_0001
[0183] [表 105] [90 ΐ挲] [ 0]
Figure imgf000201_0001
ST0lZC/900Zdf/X3d 661· £6滅00 OAV
Figure imgf000202_0001
[0185] [表 107] [80 ΐ挲] [9810]
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000204_0002
Figure imgf000204_0001
[0187] [表 109]
Figure imgf000205_0001
ST0lZC/900Zdf/X3d SOS £6滅00 OAV [ΐΐΐ挲] [6810]
Figure imgf000206_0001
ST0lZC/900Zdf/X3d £6滅00 OAV
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000207_0002
Figure imgf000207_0003
903 £6滅00 OAV
Figure imgf000208_0001
[0191] [表 113] [m [26 TO]
Figure imgf000209_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d Z03 £6滅00 OAV
Figure imgf000210_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d 803 £6滅00 OAV
Figure imgf000211_0001
[0194] [表 116]
Figure imgf000212_0001
[0195] [表 117]
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000213_0002
[0196] [表 118]
Figure imgf000214_0001
[0197] [表 119]
Figure imgf000215_0001
ST0lZC/900Zdf/X3d £6滅00 OAV
Figure imgf000216_0001
ST0lZC/900Zdf/X3d £6滅00 OAV
Figure imgf000217_0001
Figure imgf000217_0002
[0200] [表 122]
Figure imgf000218_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d 91-3 £6滅00 OAV
Figure imgf000219_0001
Figure imgf000219_0002
[0202] [表 124]
Figure imgf000220_0001
Figure imgf000220_0002
[0203] [表 125]
Figure imgf000221_0001
Figure imgf000221_0002
61-3 £6滅00 OAV
Figure imgf000222_0001
[0205] [表 127]
Figure imgf000223_0001
[0206] [表 128]
Figure imgf000224_0001
[0207] [表 129]
Figure imgf000225_0001
Figure imgf000225_0002
130]
Figure imgf000226_0001
[0209] [表 131]
Figure imgf000227_0001
[0210] [表 132]
Figure imgf000228_0001
[0211] [表 133]
Figure imgf000229_0001
Figure imgf000229_0003
Figure imgf000229_0002
Figure imgf000230_0001
Figure imgf000230_0002
Figure imgf000230_0003
ST0lZC/900Zdf/X3d 833 £6滅00 OAV :
丫 N
Figure imgf000231_0001
Figure imgf000231_0002
[0214] [化 65] 表中、 は ¾ ^ 、 Hは ^NH2 は zOHを意味する。
[0215] [表 136]
Figure imgf000232_0001
137]
Figure imgf000233_0001
Sl0lZC/900Zdf/X3d [6S ΐ挲] [8120]
Figure imgf000234_0001
ST0lZC/900Zdf/X3d £6滅00 OAV
Figure imgf000235_0001
140]
Figure imgf000236_0001
141]
Figure imgf000237_0001
142]
Figure imgf000238_0001
S10而 900Zdf/ェ:) d 983 婦 Z OAV
Figure imgf000239_0001
144]
Figure imgf000240_0001
Figure imgf000240_0002
Sl0lZ€/900ZdT/13d 883 J£S6f0/Z.00Z OA
Figure imgf000241_0001
ST0lZC/900Zdf/X3d 683 £6滅00 OAV
Figure imgf000242_0001
147]
Figure imgf000243_0001
148]
Figure imgf000244_0001
149]
Figure imgf000245_0001
150]
Figure imgf000246_0001
151]
Figure imgf000247_0001
Sl0lif/900Zdf/X3d 173 S6嫁 00Ζ ΟΛ\ [m [seso]
Figure imgf000248_0001
Sl0lZ£/900idf/X3d S61"0細 OAV
Figure imgf000249_0001
Figure imgf000249_0002
Sl0lZC/900Zdf/13d LVZ S61"0励 OAV [ssi挲] [ zo
Figure imgf000250_0001
SlOTZC/900Zdf/X3d £6滅00 OAV
Figure imgf000251_0001
Figure imgf000251_0002
ST0lZC/900Zdf/X3d 6173 £6滅00 OAV
Figure imgf000252_0001
Figure imgf000252_0002
0而 900Zdf/ェ: W OSS £6滅00 OAV [83 ΐ¾ [ eso]
Figure imgf000253_0001
Sl0TZC/900Zdf/13d £6滅00 ΟΛ\
Figure imgf000254_0001
Figure imgf000254_0002
ST0lZC/900Zdf/X3d 393 £6滅00 OAV
Figure imgf000255_0001
160] ^024016
Figure imgf000256_0001
Figure imgf000257_0001
Figure imgf000257_0002
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】
262
37a
269
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361
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ST0lZC/900Zdf/X3d Z93 £6滅00 OAV
Figure imgf000260_0001
Figure imgf000260_0002
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Sl0lif/900idf/X3d 893 S6嫁 00Z ΟΛ\ //: Os900aTI>dAV
Figure imgf000261_0001
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/ OAVさ/ -ooz
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〕 〔¾〕09Z
Figure imgf000263_0001
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Figure imgf000264_0005
,,,,,,,,,,,, NHMeHphMeNHC〇NHPhNHMeHphMeNHC〇C〇NHPhNHMeHphEt
pyyy,,,,,,,,, eC〇NH3ridlNHMeHphMeNHCOPhNHMeHphMeNHCO2turlIlIl
,,,,,,,,,,, NHMeHMeCH2〇HNHC〇C〇NHPhNHMeHphMeC〇NHPhNHMeHphM
y,,,,,,,, 〇phNHMeHMeCH2〇HNHC〇2llNHMeHMeCH2〇HNHC〇NHPhll
pyy,,,,,,,,, HC〇NHPhNHMeHMeCH2〇HC〇NH3ridlNHMeHMeCH2〇HNHCIl
,,,,,,,,,,, MeHMeEtNHC〇NHPhNHMeHMeEtNHC〇C〇NHPhNHMeHMeCH2〇
pyyy,,,,,,,, 〇NH3ridlNHMeHMeEtNHCOPhNHMeHMeEtNHCO2llNHIlIl
,,,,,,,,,,,,,(NHMeHMeMeNHC〇C〇NHPhNHMeHMeEtC〇NHPhNHMeHMeEtC
y,,,,,,,,,,) MeMeNHC〇phNHMeHMeMeNHC〇2turlNHMeHMeMeNHC〇NHPhll
pyy,,,,,,,,,, NHPhNHMeHMeMeCONHPhNHMeHMeMeCONH3ridlNHMeHIl
y,,,,,,,, HC〇2llNHMeHHCH2〇HNHC〇NHPhNHMeHHCH2〇HNHC〇C〇ll
pyy,,,,,,,,, CH2〇HC〇NH3ridlNHMeHHCH2〇HNHC〇phNHMeHHCH2〇HNIl
, C〇phNHMeHHMeNHC〇2llNHMeHHMeNHC〇NHPhNHMeHHll
pyy,,,,,,,,,,,, (NHMeHHMeCONHPhNHMeHHMeCONH3ridlNHMeHHMeNHIl 0249
Figure imgf000265_0001
(lA uAd-g-HN0D'9 '¾'9 '9 HN)'(¾HN0D'9 '¾'9 '9 HN)'(¾HN0D0DHN 'H02HD'9 '9 '9 HN)'(¾HN0DHN'H02HD'9 '9 '9 HN)'(l^ i-2-0DHN'H0
2HD'9 '9 '9 HN)'(¾0DHN'H02HD'9 '9 '9 HN)'(^Pi^d-g-HN0D'H02HD
'Θ^'Θ^'Θ^ΗΝ)'(¾ΗΝ03Ή02Η3'9 '9 '9 ΗΝ)'(¾ΗΝ0303ΗΝ'Ή'9 '9 '9
ΗΝ)'(¾ΗΝ03ΗΝ'Ή'9 '9 '9 ΗΝ)'(ϊ^ηί-2-03ΗΝ'Ή'9 '9 '9 ΗΝ)'(¾03ΗΝ^
3'9 '9 '9 HN)'(^Pi^d-g-HN0D^3'9 '9 '9 HN)'(¾HN0D^3'9 '9 '9 HN) '(¾HN0D0DHN'9 '9 '9 '9 HN)'(¾HN0DHN'9 '9 '9 '9 HN)'(l^ i-2-0D
HN'9 '9 '9 '9 HN)'(¾0DHN'9 '9 '9 '9 HN)'(^Pi^d-g-HN0D'9 '9 '9 ' 9 HN)'(¾HN0D'9 '9 '9 '9 HN)'(¾HN0D0DHN'H02HD'H'9 '9 HN)'(¾H
NODHN'H02HD'H'9 '9 HN)'(l^ni-2-ODHN'H02HD'H'9 '9 HN)'(¾ODHN' H02HD'H'9 '9 HN)'(^Pi^d-g-HNOD'H02HD'H'9 '9 HN)'(¾HNOD'H02HD Ή'9 '9 ΗΝ)'(¾ΗΝ0303ΗΝ'ΉΉ'9 '9 ΗΝ)'(¾ΗΝ03ΗΝ'ΉΉ'9 '9 ΗΝ)'(^
■n¾-2-0DHN^3'H'9 '9 HN)'(¾0DHN^3'H'9 '9 HN)'(^Pi^d-g-HN0D^3'H' 9 '9 HN)'(¾HN0D^3'H'9 '9 HN)'(¾HN0D0DHN'9 'H'9 '9 HN)'(¾HN0 DHN'9 'H'9 '9 HN)'(l^ni-2-0DHN'9 'H'9 '9 HN)'(¾0DHN'9 'H'9 '9 H
M)'(lA uAd-g-HN0D'9 'H'9 '9 HN)'(¾HN0D'9 'H'9 '9 HN)'(¾HN0D0DH
N'H02HD'HO'H'9 HN)'(¾HNODHN'H02HD'HO'H'9 HN)'(l^ni-2-ODHN'HO
SH 'HO'H'，HN)'( COHN'HOSH:)'HO'H'，HN)' (幽 ε- HNCO'HOSH 'H
0'H'9 HN)'(¾HN0D'H02HD'H0'H'9 HN)'(¾HN0D0DHN^3'H0'H'9 HN)' (¾ΗΝ03ΗΝ'ΉΉθΉ'9 ΗΝ)'(ϊ^ηί-2-03ΗΝ'ΉΉθΉ'9 ΗΝ)'(¾03ΗΝ'ΉΉθ' H'9 HN)'(^Pi^d-g-HN0D^3'H0'H'9 HN)'(¾HN0D^3'H0'H'9 HN)'(¾HN0 D0DHN'9 'H0'H'9 HN)'(¾HN0DHN'9 'H0'H'9 HN)'(l^ i-2-0DHN'9 'H0 'H'9 HN)'(¾0DHN'9 'H0'H'9 HN)'(^Pi^d-g-HN0D'9 'H0'H'9 HN)'(¾HN OD'9 'HO'H'9 HN)'(¾HNODODHN'H02HD'¾'H'9 HN)'(¾HNODHN'H02H D'¾'H'9 HN)'(l^ni-2-ODHN'H02HD'¾'H'9 HN)'(¾ODHN'H02HD'¾'H'9
HN)'(^Pi^d-g-HNOD'H02HD'¾'H'9 HN)'(¾HNOD'H02HD'¾'H'9 HN)'(¾
ΗΝ0303ΗΝ'Ή'¾Ή'9 ΗΝ)'(¾ΗΝ03ΗΝ'Ή'¾Ή'9 ΗΝ)'(ϊ^ηί-2-03ΗΝ'Ή'¾ 'H'9 HN)'(¾0DHN^3'¾'H'9 HN)'(^Pi^d-g-HN0D^3'¾'H'9 HN)'(¾HN0D
ST0lZC/900Zdf/X3d V2Z £6滅00 OAV '9 HN)'(¾0DHN'H02HD'9 '¾'9 HN)'(^Pi^d-g-HN0D'H02HD'9 '¾'9 H N)'(¾HN0D'H02HD'9 '¾'9 HN)'(¾HN0D0DHN^3'9 '¾'9 HN)'(¾HN0D
ΗΝ'Ή'9 '¾'9 ΗΝ)'(ϊ^ηί-2-03ΗΝ'Ή'9 '¾'9 ΗΝ)'(¾03ΗΝ'Ή'9 '¾'9 ΗΝ
)'(lA uAd-g-HN0D^3'9 '¾'9 HN)'(¾HN0D^3'9 '¾'9 HN)'(¾HN0D0DHN
HN)'(¾0DHN'9 '9 '¾'9 HN)'(^Pi^d-g-HN0D'9 '9 '¾'9 HN)'(¾HN0D' 9 '9 '¾'9 HN)'(¾HN0D0DHN'H02HD'H'¾'9 HN)'(¾HN0DHN'H02HD'H
'¾'9 HN)'(l^ni-2-ODHN'H02HD'H'¾'9 HN)'(¾ODHN'H02HD'H'¾'9 HN) '(lApuAd-g-HNOD'H02HD'H'¾'9 HN)'(¾HNOD'H02HD'H'¾'9 HN)'(¾HNO
303ΗΝ'ΉΉ'¾'9 ΗΝ)'(¾ΗΝ03ΗΝ'ΉΉ'¾'9 ΗΝ)'(ϊ^ηί-2-03ΗΝ'ΉΉ'¾'9 HN)'(¾0DHN^3'H'¾'9 HN)'(^Pi^d-g-HN0D^3'H'¾'9 HN)'(¾HN0D^3' H'¾'9 HN)'(¾HN0D0DHN'9 'H'¾'9 HN)'(¾HN0DHN'9 'H'¾'9 HN)'(l^ m-2-0DHN'9 'H'¾'9 HN)'(¾0DHN'9 'H'¾'9 HN)'(^Pi-^d-g-HN0D'9 'H' ¾'9 HN)'(¾HN0D'9 'H'¾'9 HN)'(¾HN0D0DHN'H02HD'H0'9 '9 HN)'(il dHNODHN'H02HD'HO'9 '9 HN)'(l^ni-2-ODHN'H02HD'HO'9 '9 HN)'(¾0
DHN'H02HD'H0'9 '9 HN)'(^Pi^d-g-HN0D'H02HD'H0'9 '9 HN)'(¾HN0
3Ή02Η3Ή0'9 '9 ΗΝ)'(¾ΗΝ0303ΗΝ'ΉΉ0'9 '9 ΗΝ)'(¾ΗΝ03ΗΝ'ΉΉ 0'9 '9 ΗΝ)'(ϊ^ηί-2-03ΗΝ'ΉΉ0'9 '9 ΗΝ)'(¾03ΗΝ'ΉΉ0'9 '9 ΗΝ)'(^ΡΪ - S- HNCO 'HO' '，HN)'(¾lHNCOmO'，'，HN)'( HNCOCOHN'， 'H0'9 '9 HN)'(¾HN0DHN'9 'H0'9 '9 HN)'(l^ i-2-0DHN'9 'H0'9 '9 H
N)'(¾0DHN'9 'H0'9 '9 HN)'(^Pi^d-g-HN0D'9 'H0'9 '9 HN)'(¾HN0D' 9 'H0'9 '9 HN)'(¾HN0D0DHN'H02HD'¾'9 '9 HN)'(¾HN0DHN'H02HD
'¾'9 '9 HN)'(l^ni-2-ODHN'H02HD'¾'9 '9 HN)'(¾ODHN'H02HD'¾'9 ' 9 HN)'(^Pi^d-g-HN0D'H02HD'¾'9 '9 HN)'(¾HN0D'H02HD'¾'9 '9 HN
)'(¾ΗΝ0303ΗΝ'Ή'¾'9 '9 ΗΝ)'(¾ΗΝ03ΗΝ'Ή'¾'9 '9 ΗΝ)'(ϊ^ηί-2-03Η
Ν'Ή'¾'9 '9 ΗΝ)'(¾03ΗΝ'Ή'¾'9 '9 ΗΝ)'(^Ρ ^-2-ΗΝ03^3'¾'9 '9 Η
N)'(¾HN0D^3'¾'9 '9 HN)'(¾HN0D0DHN'9 '¾'9 '9 HN)'(¾HN0DHN' e^'¾'9 '9 HN)'(l^ i-2-0DHN'9 '¾'9 '9 HN)'(¾0DHN'9 '¾'9 '9 HN)'
SlOTZC/900Zdf/X3d 993 £6滅00 OAV '9 'H'H02HD2HDHN)'(¾ODHN'9 '9 'H'H02HD2HDHN)'(^Pi^d-g-HNOD '9 '9 'H'H02HD2HDHN)'(¾HNOD'9 '9 'H'H02HD2HDHN)'(¾HNODODHN 'H02HD'H'H'H02HD2HDHN)'(¾HNODHN'H02HD'H'H'H02HD2HDHN)'(l^ni -2-ODHN'H02HD'H'H'H02HD2HDHN)'(¾ODHN'H02HD'H'H'H02HD2HDHN )'(lApuAd-g-HNOD'H02HD'H'H'H02HD2HDHN)'(¾HNOD'H02HD'H'H'H02H 32Η3ΗΝ)'(¾ΗΝ0303ΗΝ'ΉΉΉΉ02Η32Η3ΗΝ)'(¾ΗΝ03ΗΝ'ΉΉΉΉ02Η
32Η3ΗΝ)'(ϊ^ηί-2-03ΗΝ'ΉΉΉΉ02Η32Η3ΗΝ)'(¾03ΗΝ'ΉΉΉΉ02Η32Η
DHN)'(^Pi^d-g-HNOD^3'H'H'H02HD2HDHN)'(¾HNOD^3'H'H'H02HD2HDH N)'(¾HNODODHN'9 'H'H'H02HD2HDHN)'(¾HNODHN'9 'H'H'H02HD2HD
HN)'(l^ni-2-ODHN'9 'H'H'H02HD2HDHN)'(¾ODHN'9 'H'H'H02HD2HDHN )'(lApuAd-g-HNOD'9 'H'H'H02HD2HDHN)'(¾HNOD'9 'H'H'H02HD2HDHN)
'(¾HNODODHN'H02HD'HO'¾'9 ΗΝ)'(¾ΗΝ03ΗΝΉ02Η3Ή0'¾'9 ΗΝ)'(ϊ^ηΐ-2-03ΗΝΉ02Η3Ή0'¾'9 Η
N)'(¾ODHN'H02HD'HO'¾'9 HN)'(^Pi^d-g-HNOD'H02HD'HO'¾'9 HN)'(il dHN0D'H02HD'H0'¾'9 HN)'(¾HN0D0DHN^3'H0'¾'9 HN)'(¾HN0DHN
'ΉΉ0'¾'9 ΗΝ)'(ϊ^ηί-2-03ΗΝ'ΉΉ0'¾'9 ΗΝ)'(¾03ΗΝ'ΉΉ0'¾'9 ΗΝ)'( lApijAd-g-HN0D^3'H0'¾'9 HN)'(¾HN0D^3'H0'¾'9 HN)'(¾HN0D0DHN' 9 'H0'¾'9 HN)'(¾HN0DHN'9 'H0'¾'9 HN)'(l^ni-2-0DHN'9 'H0'¾'9 HN)'(¾0DHN'9 'H0'¾'9 HN)'(^Pi^d-g-HN0D'9 'H0'¾'9 HN)'(¾HN0D' 9 'HO'¾'9 HN)'(¾HNODODHN'H02HD'¾'¾'9 HN)'(¾HNODHN'H02HD' ¾'¾'9 HN)'(l^ni-2-ODHN'H02HD'¾'¾'9 HN)'(¾ODHN'H02HD'¾'¾'9
HN)'(^Pi-^d-g-HNOD'H02HD'¾'¾'9 HN)'(¾HNOD'H02HD'¾'¾'9 HN)'(il dHN0D0DHN^3'¾'¾'9 HN)'(¾HN0DHN^3'¾'¾'9 HN)'(l^ i-2-0DHN^3
'¾'¾'9 HN)'(¾0DHN^3'¾'¾'9 HN)'(^Pi^d-g-HN0D^3'¾'¾'9 HN)'(¾
HN0D^3'¾'¾'9 HN)'(¾HN0D0DHN'9 '¾'¾'9 HN)'(¾HN0DHN'9 '¾'il
-HN0D'9 '¾'¾'9 HN)'(¾HN0D'9 '¾'¾'9 HN)'(¾HN0D0DHN'H02HD'9 '¾'9 HN)'(¾HNODHN'H02HD'9 '¾'9 HN)'(l^ni-2-ODHN'H02HD'9 '¾
SlOTZC/900Zdf/X3d 993 £6滅00 OAV N'9 'H'9 'H02HD2HDHN)'(^Pi-^d-g-HNOD'9 'H'9 'H02HD2HDHN)'(¾HN OD'9 'H'9 'H02HD2HDHN)'(¾HNODODHN'H02HD'HO'H'H02HD2HDHN)'( ¾HNODHN'H02HD'HO'H'H02HD2HDHN)'(l^ni-2-ODHN'H02HD'HO'H'H02 HD2HDHN)'(¾ODHN'H02HD'HO'H'H02HD2HDHN)'(^Pi^d-g-HNOD'H02HD
'HO'H'H02HD2HDHN)'(¾HNOD'H02HD'HO'H'H02HD2HDHN)'(¾HNODOD
ΗΝ'ΉΉ0ΉΉ02Η32Η3ΗΝ)'(¾ΗΝ03ΗΝ'ΉΉ0ΉΉ02Η32Η3ΗΝ)'(ϊ^ηί-2-0 DHN^3'HO'H'H02HD2HDHN)'(¾ODHN^3'HO'H'H02HD2HDHN)'(^Pi^d-g-
HNOD^3'HO'H'H02HD2HDHN)'(¾HNOD^3'HO'H'H02HD2HDHN)'(¾HNOD ODHN'9 'HO'H'H02HD2HDHN)'(¾HNODHN'9 'HO'H'H02HD2HDHN)'(l^ni -2-ODHN'9 'HO'H'H02HD2HDHN)'(¾ODHN'9 'HO'H'H02HD2HDHN)'(^P ^d-e-HNOD'9 'HO'H'H02HD2HDHN)'(¾HNOD'9 'HO'H'H02HD2HDHN)'(¾ HNODODHN'H02HD'¾'H'H02HD2HDHN)'(¾HNODHN'H02HD'¾'H'H02HD 2HDHN)'(l^ni-2-ODHN'H02HD'¾'H'H02HD2HDHN)'(¾ODHN'H02HD'¾'H 'H02HD2HDHN)'(^Pi^d-g-HNOD'H02HD'¾'H'H02HD2HDHN)'(¾HNOD'HO 2HD'¾'H'H02HD2HDHN)'(¾HNODODHN^3'¾'H'H02HD2HDHN)'(¾HNOD ΗΝ'Ή'¾ΉΉ02Η32Η3ΗΝ)'(ϊ^ηί-2-03ΗΝ'Ή'¾ΉΉ02Η32Η3ΗΝ)'(¾03ΗΝ ^3'¾'H'H02HD2HDHN)'(^Pi^d-g-HNOD^3'¾'H'H02HD2HDHN)'(¾HNOD^ 3'¾'H'H02HD2HDHN)'(¾HNODODHN'9 '¾'H'H02HD2HDHN)'(¾HNODHN '9 '¾'H'H02HD2HDHN)'(l^ni-2-ODHN'9 '¾'H'H02HD2HDHN)'(¾ODHN'9 '¾'H'H02HD2HDHN)'(^Pi^d-g-HNOD'9 '¾'H'H02HD2HDHN)'(¾HNOD'9 '¾'H'H02HD2HDHN)'(¾HNODODHN'H02HD'9 'H'H02HD2HDHN)'(¾HN ODHN'H02HD'9 'H'H02HD2HDHN)'(l^ni-2-ODHN'H02HD'9 'H'H02HD2H DHN)'(¾ODHN'H02HD'9 'H'H02HD2HDHN)'(^Pi^d-g-HNOD'H02HD'9 'H 'H02HD2HDHN)'(¾HNOD'H02HD'9 'H'H02HD2HDHN)'(¾HNODODHN^3' 9 ΉΉ02Η32Η3ΗΝ)'(¾ΗΝ03ΗΝ'Ή'9 ΉΉ02Η32Η3ΗΝ)'(ϊ^ ί-2-03ΗΝ'Ή '9 'H'H02HD2HDHN)'(¾ODHN^3'9 'H'H02HD2HDHN)'(^Pi^d-g-HNOD^3 '9 'H'H02HD2HDHN)'(¾HNOD^3'9 'H'H02HD2HDHN)'(¾HNODODHN'9 '9 'H'H02HD2HDHN)'(¾HNODHN'9 '9 'H'H02HD2HDHN)'(l^ni-2-ODHN'9
SlOTZC/900Zdf/X3d Z93 £6滅00 OAV ,,,,,,,, NHCH2CH2〇HMephCH2〇HNHC〇C〇NHPhNHCH2CH2〇HMe〇HMeC〇
y,,,,,,,, HMephCH2〇HNHC〇2llNHCH2CH2〇HMephCH2〇HNHC〇NHPhll
pyy,,,,, 〇HC〇NH3TidlNHCH2CH2〇HMephCH2〇HNHC〇phNHCH2CH2〇Il
,,,,,,, 〇NHPhNHCH2CH2〇HMephCH2〇HC〇NHPhNHCH2CH2〇HMephCH2
,,,,,,,,NHCH2CH2〇HMephEtNHC〇NHPhNHCH2CH2〇HMephEtNHC〇C
yy,,,,,,,,ridlNHCH2CH20HMephEtNHCOPhNHCH2CH20HMephEtNHC〇2ll
p,,,,,,,, HphNHCH2CH2〇HMe^hEtC〇NHPhNHCH2CH2〇HMephEtC〇NH3Il
,,,,,,,, NHCH2CH2〇HMephMeNHC〇NHPhNHCH2CH2〇HMephMeNHC〇C〇N
y,,,,,,,, HCH2CH2〇HMephMeNHC〇phNHCH2CH2〇HMephMeNHC〇2llll
pyy,,,,,,,, H2CH2〇HMephMeC〇NHPhNHCH2CH2〇HMephMeC〇NH3ridlNIl
,,,,,, eCH2〇HNHC〇NHPhNHCH2CH2〇HMeMeCH2〇HNHC〇C〇NHPhNHC
y,,,,,, HC〇phNHCH2CH2〇HMeMeCH2〇HNHC〇2llNHCH2CH2〇HMeMll
pyy,,,,,,,, H2CH2〇HMeMeCH2〇HC〇NH3ridlNHCH2CH2〇HMeMeCH2〇HNIl
,,,,,,,, 〇HMeMeEtNHC〇C〇NHPhNHCH2CH2〇HMeMeCH2〇HC〇NHPhNHC
y,,,,,,, MeMeEtNHC〇2turlNHCH2CH2〇HMeMeEtNHC〇NHPhNHCH2CH2ll
pyy,,,,,,,, eMeEtC〇NH3ridlNHCH2CH2〇HMeMeEtNHC〇phNHCH2CH2〇HIl
,,,,,,, MeMeNHC〇C〇NHPhNHCH2CH2〇HMeMeEtC〇NHPhNHCH2CH2〇HM
y,,,,,,, eNHC〇2llNHCH2CH2〇HMeMeMeNHC〇NHPhNHCH2CH2〇HMell
pyy,,,,,,, 〇NH3ridlNHCH2CH2〇HMeMeMeNHC〇^hNHCH2CH2〇HMeMeMIl
,,,,,,,, 〇C〇NHPhNHCH2CH2〇HMeMeMeC〇NHPhNHCH2CH2〇HMeMeMeC
,,,,,,,, HCH2CH2〇HMeHCH2〇HNHC〇NHPhNHCH2CH2〇HMeHCH2〇HNHC
y,,,,,,,, 2〇HMeHCH2〇HNHC〇phNHCH2CH2〇HMeHCH2〇HNHC〇2llNll
pyy,,,,, CH2〇HC〇NHPhNHCH2CH2〇HMeHCH2〇HC〇NH3ridlNHCH2CHIl
,,,,,,, NHC〇NHPhNHCH2CH2〇HMeHEtNHC〇C〇NHPhNHCH2CH2〇HMeH
y,,,,,,,,, tNHC〇phNHCH2CH2〇HMeHEtNHC〇2llNHCH2CH2〇HMeHEtll
pyy,,,,,,,, tC〇NHPhNHCH2CH2〇HMeHEtC〇NH3ridlNHCH2CH2〇HMeHEIl
,,,,,,, HC〇NHPhNHCH2CH2〇HMeHMeNHC〇C〇NHPhNHCH2CH2〇HMeHE y,,,,,,,, HC〇phNHCH2CH2〇HMeHMeNHC〇2turlNHCH2CH2〇HMeHMeNll
y,,,,,, MeCH2〇HNHC〇2turlNHCH2CH2〇HphMeCH2〇HNHC〇NHPhNHCll
pyy,,,,,, 〇NH3ridlNHCH2CH2〇HphMeCH2〇HNHC〇phNHCH2CH2〇HphIl
,,,,,,,, hNHCH2CH2〇HphMeCH2〇HC〇NHPhNHCH2CH2〇HphMeCH2〇HC
,,,,,,,, NHCH2CH20HphMeEtNHCONHPhNHCH2CH20HphMeEtNHCOCONH
y,,,,,,,, NHCH2CH20HphMeEtNHCOPhNHCH2CH20HphMeEtNHCO2turlIl
pyy,,,,,,,, HCH2CH20HphMeEtCONHPhNHCH2CH20HphMeEtCONH3ridlIl
,,,,,,,, CH2〇HphMeMeNHC〇NHPhNHCH2CH2〇HphMeMeNHC〇C〇NHPhN
y,,,,,,,, H2〇HphMeMeNHC〇phNHCH2CH2〇HphMeMeNHC〇2turlNHCH2ll
pyy,,,,,,,, 〇HphMeMeCONHPhNHCH2CH20HphMeMeCONH3TidlNHCH2CIl
,,,,, 2〇HNHC〇NHPhNHCH2CH2〇HphHCH2〇HNHC〇C〇NHPhNHCH2CH2
y,,,,,,, C〇phNHCH2CH2〇HphHCH2〇HNHC〇2turlNHCH2CH2〇HphHCHll
pyy,,,,½,,, CH2CH2〇HphHCH2〇HC〇NH3ridlNHCH2CH2〇HhHCH2〇HNHIl
,,,,,,,, 2CH2〇HphHEtNHC〇C〇NHPhNHCH2CH2〇HphHCH2〇HC〇NHPhNH
y,,,,,,,, 2CH2〇HphHEtNHC〇2llNHCH2CH2〇HphHEtNHC〇NHPhNHCHll
pyy,,,,,,,, H2CH2〇HphHEtC〇NH3ridlNHCH2CH2〇H^hHEtNHC〇^hNHCHIl
,,,,,,,, CH2CH2〇HphHMeNHC〇C〇NHPhNHCH2CH2〇HphHEtC〇NHPhNHC
y,,,,½,,, H2CH2〇HphHMeNHC〇2turlNHCH2CH2〇HhHMeNHC〇NHPhNHll
pyy,,,,,,,, H2CH2〇HphHMeC〇NH3TidlNHCH2CH2〇HphHMeNHC〇phNHCIl
,,,,,,,, 〇HMe〇HCH2〇HNHC〇C〇NHPhNHCH2CH2〇HphHMeC〇NHPhNHC
y,,,,, 2〇HNHC〇2turlNHCH2CH2〇HMe〇HCH2〇HNHC〇NHPhNHCH2CH2ll
pyy,,,,,,,ridlNHCH2CH2〇HMe〇HCH2〇HNHC〇^hNHCH2CH2〇HMe〇HCH l
,,,,,,,, H2CH2〇HMe〇HCH2〇HC〇NHPhNHCH2CH2〇HMe〇HCH2〇HC〇NH3I
,,,,,,,, 2〇HMe〇HEtNHC〇NHPhNHCH2CH2〇HMe〇HEtNHC〇C〇NHPhNHC
y,,,,,,,, 〇HMe〇HEtNHC〇phNHCH2CH2〇HMe〇HEtNHC〇2turlNHCH2CHll
pyy,,,,,,, Me〇HEtC〇NHPhNHCH2CH2〇HMe〇HEtC〇NH3ridlNHCH2CH2Il
,,,,,,,MeNHC〇NHPhNHCH2CH2〇HMe〇HMeNHC〇C〇NHPhNHCH2CH2〇H
y,,,,,,, eNHC〇phNHCH2CH2〇HMe〇HMeNHC〇2llNHCH2CH2〇HMe〇Hll pyy,,,,,,, NHPhNHCH2CH2〇HMe〇HMeC〇NH3ridlNHCH2CH2〇HMe〇HMIl ,,,,,,,, NHCH2C〇NH2HHCH2〇HNHC〇phNHCH2C〇NH2HHCH2〇HNHC〇2fll
pyy,,,,,,,, 〇NH2HHCH2〇HC〇NHPhNHCH2C〇NH2HHCH2〇HC〇NH3ridlIl
,,,,,,,, 〇NH2HHEtNHCONHPhNHCH2CONH2HHEtNHCOCONHPhNHCH2C
y,,,,,,,, H2CONH2HHEtNHCOPhNHCH2CONH2HHEtNHCO2rlNHCH2CIl
pyy,,,,,,,, HCH2CONH2HHEtCONHPhNHCH2CONH2HHEtCONH3TidlNHCIl
,,,,,,,, CH2C〇NH2HHMeNHC〇NHPhNHCH2C〇NH2HHMeNHC〇C〇NHPhN
y,,,,,,,, NHCH2C〇NH2HHMeNHC〇phNHCH2C〇NH2HHMeNHC〇2llNHll
pyy,,,,,,,, (0251NHCH2C〇NH2HHMeC〇NHPhNHCH2C〇NH2HHMeC〇NH3ridlIl
,,,,, HNHC〇NHPhNHCH2CH2〇Hph〇HCH2〇HNHC〇C〇NHPh
y ,,,,,,,,(NHCH2CH2〇Hph〇HCH2〇HNHC〇2llNHCH2CH2〇Hph〇HCH2〇ll
pyy,,,,,,,,) 〇Hph〇HCH2〇HC〇NH3ridlNHCH2CH2〇Hph〇HCH2〇HNHC〇phIl
,,,,,, 〇HEtNHC〇C〇NHPhNHCH2CH2〇Hph〇HCH2〇HC〇NHPhNHCH2CH2
y ,,,,,,,,EtNHCO2llNHCH2CH20HphOHEtNHCONHPhNHCH2CH20HphIl
pyy,,,,,,, tC〇NH3ridlNHCH2CH2〇Hph〇HEtNHC〇phNHCH2CH2〇Hph〇HIl
,,,,,,, NHC〇C〇NHPhNHCH2CH2〇Hph〇HEtC〇NHPhNHCH2CH2〇Hph〇HE
y,,,,,,,, 〇2turlNHCH2CH2〇Hph〇HMeNHC〇NHPhNHCH2CH2〇H^h〇HMell
pyy,,,,,,,,ridlNHCH2CH2〇Hph〇HMeNHC〇phNHCH2CH2〇Hph〇HMeNHC l
,,,,,,,, HphNHCH2CH2〇Hph〇HMeC〇NHPhNHCH2CH2〇Hph〇HMeC〇NH3I
,,,,,,,, CH2〇HphphCH2〇HNHC〇NHPhNHCH2CH2〇HphphCH2〇HNHC〇C〇N
y,,,,,,, llphCH2〇HNHC〇phNHCH2CH2〇HphphCH2〇HNHC〇2llNHCH2ll
pyy,,,,,, HC〇NHPhNHCH2CH2〇H^hphCH2〇HC〇NH3ridlNHCH2CH2〇H^Il
,,,,,,, NHPhNHCH2CH2〇HphphEtNHC〇C〇NHPhNHCH2CH2〇HphphCH2〇
y,,,,,,,, 〇phNHCH2CH20HphphEtNHCO2turlNHCH2CH20HphphEtNHC〇Il
pyy,,,,,,,, HphNHCH2CH20HphphEtCONH3TidlNHCH2CH20HphphEtNHCIl
,,,,,,,, HphNHCH2CH2〇HphphMeNHC〇C〇NHPhNHCH2CH2〇HphphEtC〇N
y,,,,½,,, hNHCH2CH2〇HphphMeNHC〇2turlNHCH2CH2〇HhphMeNHC〇Nll
pyy ,,½,,½,,,(NHCH2CH2〇HphhMeC〇NH3ridlNHCH2CH2〇HhphMeNHCC¾Il ,,,,,,,,) H2CH2〇HphMeCH2〇HNHC〇C〇NHPhNHCH2CH2〇H^hphMeC〇NHPh 0'H'2HNOD2HDHN)'(¾ODHN'H02HD'HO'H'2HNOD2HDHN)'(^Pi^d-g-HNO
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y,,,,½,,,()() ridlNHC〇CHipr〇Hph〇HEtNHC〇phNHC〇CHipr〇Hh〇HEtNHC〇
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DHN'9 'HO'H'9 20SHN)'(¾HNODHN'9 'HO'H'9 20SHN)'(l^ni-2-ODHN'9 W'HO'H' 0SHN)'( COHN'，'H0'H' OSHN)' (幽 ε- HNCO'，'H0'H '9 20SHN)'(¾HNOD'9 'HO'H'9 20SHN)'(¾HNODODHN'H02HD'¾'H'9 2 OSHN)'(¾HNODHN'H02HD'¾'H'9 20SHN)'(l^ni-2-ODHN'H02HD'¾'H'9
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y,,,,,,,, HC〇phNHS02MephHMeNHCO2turlNHS02MephHMeNHCONHPhIl
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y,,,,,,,, H2〇HNHC〇phNHS〇2MeMe〇HCH2〇HNHC〇2llNHS〇2MeMe〇Hll
pyy,,,,,,,, HC〇NHPhNHS〇2MeMe〇HCH2〇HC〇NH3ridlNHS〇2MeMe〇HCIl
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y,,,,,,,,,, Me〇HEtNHCOPhNHS02MeMeOHEtNHCO2turlNHS02MeMeOHEtIl
pyy,,,,,,,,, s〇2MeMeOHEtCONHPhNHS02MeMeOHEtCONH3ridlNHS02MeIl
,,,,,,,, (NHS〇2MeMe〇HMeNHC〇NHPhNHS〇2MeMe〇HMeNHC〇C〇NHPhNH
pyyy,,,,,,,,ridlNHS〇2MeMe〇HMeNHC〇phNHS〇2MeMe〇HMeNHC〇2turlll
,,,,,,,, C〇C〇NHPhNHS〇2MeMe〇HMeC〇NHPhNHS〇2MeMe〇HMeC〇NH3Il
y,,,,,,,,2llNHS〇2MeMephCH2〇HNHC〇NHPhNHS〇2MeMephCH2〇HNH ll
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'2HN)'(¾HNOD'9 'HO'H'2HN)'(¾HNODODHN'H02HD'¾'H'2HN)'(¾HNOD HN'H02HD'¾'H'2HN)'(^Pi^d-g-HNOD'H02HD'¾'H'2HN)'(¾HNOD'H02HD' ¾Ή'2ΗΝ)'(¾ΗΝ0303ΗΝ'Ή'¾Ή'2ΗΝ)'(¾ΗΝ03ΗΝ'Ή'¾Ή'2ΗΝ)'(ϊ^ηί-2-0
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ST0lZC/900Zdf/X3d 963 £6滅00 OAV
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py,,,,,,,,,,, t¾phMeNHCOCONHPhNH2phphEtCONHPhNH2phphEtCONH3rIl
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,,,,,,,,,, MeEtNHC〇C〇NHPhNH2phMeCH2〇HC〇NHPhNH2phMeCH2〇HC〇 y,,,,,,,,,, NHC〇phNH2phMeEtNHC〇2llNH2phMeEtNHC〇NHPhNH2phll §〔〕〕02597
,,,。) HHMeNHC〇C〇NHPh
y，,,,,，,)(()()())(()()() CO2turlNHCoCoNMeMeHHMeNHCONHPhNHCoCoNMeMeIl
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y ,,,，,,,,，)(()())(HMeNHC〇2turlNHCH2CH〇HCH2NMeMeHHMeNHC〇NHPhNHCll
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y ,,,，,,,,，)(())(HMeNHC〇2turlNHCH2CH〇HCH2NHC〇MeHHMeNHC〇NHPhNHll
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5)が以下のものである化合物。
[0261] [表 169]
Figure imgf000302_0001
Figure imgf000302_0002
(B、 Linkerゝ A、 R5) =(B1,L1,A1,R51)ズ B1,L1,A1,R52)ズ B1,L1,A1,R53)ズ Bl'Ll'Al, R54),(B1,L1,A1,R55),(B1,L1,A1,R56),(B1,L1,A2,R51),(B1,L1,A2,R52),(B1,L1,A2,R 53),(B1,L1,A2,R54)ズ B1,L1,A2,R55),(B1,L1,A2,R56),(B1,L1,A3,R51),(B1,L1,A3,R5 2),(B1,L1,A3,R53),(B1,L1,A3,R54),(B1,L1,A3,R55),(B1,L1,A3,R56),(B1,L1,A4,R51) ズ B1,L1,A4,R52),(B1,L1,A4,R53),(B1,L1,A4,R54)ズ B1,L1,A4,R55),(B1,L1,A4,R56)ズ B1,L1,A5,R51),(B1,L1,A5,R52),(B1,L1,A5,R53),(B1,L1,A5,R54),(B1,L1,A5,R55),(B
1, L1,A5,R56),(B1,L2,A1,R51),(B1,L2,A1,R52),(B1,L2,A1,R53),(B1,L2,A1,R54),(B1, L2,A1,R55),(B1,L2,A1,R56),(B1,L2,A2,R51),(B1,L2,A2,R52),(B1,L2,A2,R53),(B1,L
2, A2,R54),(B1,L2,A2,R55),(B1,L2,A2,R56),(B1,L2,A3,R51),(B1,L2,A3,R52),(B1,L2, A3,R53),(B1,L2,A3,R54),(B1,L2,A3,R55),(B1,L2,A3,R56),(B1,L2,A4,R51),(B1,L2,A //:/ O0ϊίε900ί1£さ/ -οοίAV 5ε y(y(y ((y(vs9寸 vsvs寸寸 νΐε寸 vsSsTSTSSTτ8ΏΤT -- ((((ίηνεΐηνεΐεΐνεΐ¾ΐνεΐΐΐνεΐ9 Ώτ8Ώτ83Ητ8Ητ8Ώττ83-------
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y(y(yy(y(yi9vSvSvSSvSSvSSSTSSSTSSTSSTST----- (y(yy(y(ΐε寸 vSS vS vS9svSsv τ8ΏΤSTSTSTSSTSSsl------- ((((ίνπ9ΐνπΐνπΐνπεηνπ2η8Ώτ83Ώτ8Ώτ8Ώ8Ώ----- (((((ενΠ寸ενπεενπ¾ενπΐενπ¾ Ώτ8 Ώτ83Η8Η8Ώτ8-------
(y(y(yy(y½寸寸 vsS寸 vsS vs vs9svsTSTTTST-- y(y(yy(y(ySvnSvnvn9寸 v vSs8s8s8STSST------- ,,,,,,,,,,,,,, OT3L2A1B3L2A1R52B3L2A1R53B3L2A1R54B3L2A1R55B
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,,,,,,,,,,,,,,,) 2B3L1A4R53B3L1A4R54B3L1A4R55B3L1A4R56B3L1A5R51
,,,,,,,,,,,,, 53B3L1A3R54OT3L1A3R55B3L1A3R56B3L1A4B3L1A4
,,,,,,,,,,,,,,?54B3L1A2R55B3L1A2R56B3L1A3B3L1A3R52B3L1A3R
,,,,,,,,,,,,,,,R55B3L1A1R56B3L1A2B3L1A2R52B3L1A2R53B3L1A2
,,,,,,,,,,,,,, A5R56B3L1A1B3L1A1R52B3L1A1R53B3L1A1R54B3L1A
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,,,,,,,,,,,,,,, L5A4R52B2L5A4R53B2L5A4R54B2L5A4R55B2L5A4R56B2L
,,,,,,,,,,,,,,, 2L5A3R53B2L5A3R54B2L5A3R55B2L5A3R56B2L5A4B2
,,,,,,,,,,,,,, OT2L5A2R54B2L5A2R55B2L5A2R56B2L5A3B2L5A3R52B
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,,,,,,,,,,,,,,) 5B2L4A5R56B2L5A1B2L5A1R52B2L5A1R53B2L5A1R54
,,,,,,,,,,,,,, 56B2L4A5B2L4A5R52B2L4A5R53B2L4A5R54B2L4A5R5
,,,,,,, ^51ro2L4A452ro2L4A453ro2;.4A454ro2;.4A455ro2;.4A4
,,,,,,,,,,,,,,,, 3R52B2L4A3R53B2L4A3R54B2L4A3R55B2L4A3R56B2L4A4
,,,,,,,,,,,,,,, A2R53B2L4A2R54B2L4A2R55B2L4A2R56B2L4A3R51B2L4A
,,,,,,,,,,,,,,, ^A1R54B2L4A1R55B2L4A1R56B2L4A2B2L4A2R52B2L4
,,,,,,,,,,,,,,, L3A5R55B2L3A5R56B2L4A1R51B2L4A1R52B2L4A1R53B2L
,,,,,,,,,,,,,,, 2L3A4R56B2L3A5B2L3A5R52B2L3A5R53B2L3A5R54B2
,,,,,,,,,,,,,, OT2L3A4B2L3A4R52B2L3A4R53B2L3A4R54B2L3A4R55B
,,,,,,,,,,,,,,,,(B2L3A3R52B2L3A3R53B2L3A3R54B2L3A3R55B2L3A3R56
,,,,,,,,,,,,,,,) 2B2L3A2R53B2L3A2R54B2L3A2R55B2L3A2R56B2L3A3R51
,,,,,,,,,,,,,, 53B2L3A1R54B2L3A1R55B2L3A1R56B2L3A2B2L3A2R5
,,,,,,,,,,,,,,?54B2L2A5R55B2L2A5R56B2L3A1B2L3A1R52B2L3A1R
,,,,,,,,,,,,,,, ^R55B2L2A4R56B2L2A5B2L2A5R52B2L2A5R53B2L2A5
,,,,,,,,,,,,,, A3R56B2L2A4B2L2A4R52B2L2A4R53B2L2A4R54B2L2A ,,,,,,,,,,,,,,, 2A3B2L2A3R52B2L2A3R53B2L2A3R54B2L2A3R55B2L2 ,,,,,,,,,,,,,,) 5B4L1A4R56B4L1A5B4L1A5R52B4L1A5R53B4L1A5R54
,,,,,,,,,, 56OT4LlA451ro4LlA452ro4uA453ro4uA454OT4uA45
,,,,,,,,,,,,,,,?51B4L1A3R52B4L1A3R53B4L1A3R54B4L1A3R55B4L1A3R
,,,,,,,,,,,,,,,, 2R52B4L1A2R53B4L1A2R54B4L1A2R55B4L1A2R56B4L1A3
,,,,,,,,,,,,,, A1R53B4L1A1R54B4L1A1R55B4L1A1R56B4L1A2B4L1A
,,,,,,,,,,,,,,, 5A5R54B3L5A5R55B3L5A5R56B4L1A1B4L1A1R52B4L1
,,,,,,,,,,,,,, L5A4R55B3L5A4R56B3L5A5B3L5A5R52B3L5A5R53B3L
,,,,,,,,,,,,,,, 3L5A3R56B3L5A4B3L5A4R52B3L5A4R53B3L5A4R54B3
,,,,,,,,,,,,,, OT3L5A3B3L5A3R52B3L5A3R53B3L5A3R54B3L5A3R55B
,,,,,,,,,,,,,,,,(B3L5A2R52B3L5A2R53B3L5A2R54B3L5A2R55B3L5A2R56
,,,,,,,,,,,,,,,) 2B3L5A1R53B3L5A1R54B3L5A1R55B3L5A1R56B3L5A2R51
,,,,,,,,,,,,,, 53B3L4A5R54B3L4A5R55B3L4A5R56B3L5A1B3L5A1R5
,,,,,,,,,,,,,,?54B3L4A4R55B3L4A4R56B3L4A5B3L4A5R52B3L4A5R
,,,,,,,,,,,,,,, 3R55B3L4A3R56B3L4A4B3L4A4R52B3L4A4R53B3L4A4
,,,,,,,,,,,,,, A2R56B3L4A3B3L4A3R52B3L4A3R53B3L4A3R54B3L4A
,,,,,,,,,,,,,,, ^A2B3L4A2R52B3L4A2R53B3L4A2R54B3L4A2R55B3L4
A,,,,,,,,,,,,,, 1A1R52B3L4A1R53B3L4A1R54B3L4A1R55B3L4A1R56B3L
,,,,,,,,,,,,,,, 3L3A5R53B3L3A5R54B3L3A5R55B3L3A5R56B3L4A1B3
,,,,,,,,,,,,,, OT3L3A4R54B3L3A4R55B3L3A4R56B3L3A5B3L3A5R52B
,,,,,,,,,,,,,,,(B3L3A3R55B3L3A3R56B3L3A4B3L3A4R52B3L3A4R53
,,,,,,,,,,,,,,) 5B3L3A2R56B3L3A3B3L3A3R52B3L3A3R53B3L3A3R54
,,,,,,,,,,,,,, 56B3L3A2B3L3A2R52B3L3A2R53B3L3A2R54B3L3A2R5
,,,,,,,,,,,,,,,?51B3L3A1R52B3L3A1R53B3L3A1R54B3L3A1R55B3L3A1R
,,,,,,,,,,,,,,,, 5R52B3L2A5R53B3L2A5R54B3L2A5R55B3L2A5R56B3L3A1
,,,,,,,,,,,,,, A4R53B3L2A4R54B3L2A4R55B3L2A4R56B3L2A5B3L2A
,,,,,,,,,,,,,,, 2A3R54B3L2A3R55B3L2A3R56B3L2A4B3L2A4R52B3L2
,,,,,,,,,,,,,, L2A2R55B3L2A2R56B3L2A3B3L2A3R52B3L2A3R53B3L ,,,,,,,,,,,,,,, 3L2A1R56B3L2A2B3L2A2R52B3L2A2R53B3L2A2R54B3 ,,,,,,,,,,,,,,?54B5L1A3R55B5L1A3R56B5L1A4B5L1A4R52B5L1A4R
,,,,,,,,,,,,,,, 2R55B5L1A2R56B5L1A3B5L1A3R52B5L1A3R53B5L1A3
,,,,,,,,,,,,,, A1R56B5L1A2B5L1A2R52B5L1A2R53B5L1A2R54B5L1A
,,,,,,,,,,,,,,,A1B5L1A1R52B5L1A1R53B5L1A1R54B5L1A1R55B5L1
,,,,,,,,,,,,,,, L5A5R52B4L5A5R53B4L5A5R54B4L5A5R55B4L5A5R56B5L
,,,,,,,,,,,,, 4L5A4R53ro4L5A4R54OT4L5A4R55ro4;.5A4R56ro4;.5A5ro4
,,,,,,,,,,,,,, OT4L5A3R54B4L5A3R55B4L5A3R56B4L5A4B4L5A4R52B
,,,,,,,,,,,,,,,(B4L5A2R55B4L5A2R56B4L5A3B4L5A3R52B4L5A3R53
,,,,,,,,,,,,,,) 5B4L5A1R56B4L5A2B4L5A2R52B4L5A2R53B4L5A2R54
,,,,,,,,,,,,,, 56B4L5A1B4L5A1R52B4L5A1R53B4L5A1R54B4L5A1R5
,,,,,,,,,,?51ro4L4A552ro4L4A553ro4L4A554ro4L4A555ro4L4A5
,,,,,,,,,,,,,, 4R52ro4L4A4R53ro4L4A4R54ro4L4A4R55ro4;.4A4R56ro4;.4A5
,,,,,,,,,,,, A3R53ro4L4A3R54ro4L4A3R55ro4L4A3R56ro4;.4A4ro4;.4A
,,,,,,,,,,,,, 4A2R54ro4L4A2R55ro4L4A2R56ro4L4A3ro4;.4A3R52ro4;.4
,,,,,,,,,,,, L4AlR55ro4L4AlR56OT4L4A2ro4;.4A2R52ro4;.4A2R53ro4L
,,,,,,,,,,,,, 4L3A5R56ro4L4AlOT4L4AlR52ro4;.4AlR53ro4;.4AlR54ro4
,,,,,,,,,,,,,, OT4L3A5B4L3A5R52B4L3A5R53B4L3A5R54B4L3A5R55B
,,,,,,,,,(ro4L3A452ro4L3A453ro4L3A454ro4;.3A455ro4;.3A456
,,,,,,,,,,,,,,,) 2B4L3A3R53B4L3A3R54B4L3A3R55B4L3A3R56B4L3A4R51
,,,,,,,,,,,,,, 53B4L3A2R54B4L3A2R55B4L3A2R56B4L3A3B4L3A3R5
,,,,,,,,,,,,,,?54B4L3A1R55B4L3A1R56B4L3A2B4L3A2R52B4L3A2R
,,,,,,,,,,,,,,, 5R55B4L2A5R56B4L3A1B4L3A1R52B4L3A1R53B4L3A1
,,,,,,,,,,,,,, A4R56B4L2A5B4L2A5R52B4L2A5R53B4L2A5R54B4L2A
,,,,,,,,, 2A451ro4L2A452ro4L2A453ro4L2A454ro4;.2A455ro4;.2
,,,,,,,,,,,,,,, L2A3R52B4L2A3R53B4L2A3R54B4L2A3R55B4L2A3R56B4L
,,,,,,,,,,,,,,, 4L2A2R53B4L2A2R54B4L2A2R55B4L2A2R56B4L2A3B4
,,,,,,,,,,,,,, OT4L2A1R54B4L2A1R55B4L2A1R56B4L2A2B4L2A2R52B
,,,,,,,,,,,,,,,(B4L1A5R55B4L1A5R56B4L2A1B4L2A1R52B4L2A1R53 /v:/ Oss900ifcl£さ/ -0οίAV 90ε y(y(yy(y(yi9vvvSvSvSTS8SSTS8STS8STS8TS8 y(y(yy(y(S寸 vS v v9svsvn TS8STS8TS8TS8TS8SS---- ((((ίνε9ΐνεΐνεΐνεεηνε2ητ38Ώττ383Ώττ38Ώττ38Ώτ38Ώ----- (((((ενε寸ενεεενε¾ενεΐενε¾ Ώττ38 Ώττ383Ητ38Ητ38Ώττ38------- y(y(yy(y(i9vSvSvSSvSSvS 8SsTS8SSsTS8SsTS8SsTS8sT----------
Figure imgf000307_0001
y(y(yy(y(SvSvv9svsv 8SSTS8STS8sSTS8SSTS8SSST------- 基質ペプチド（Biotin- XSEVNLDAEFRHDSGC- Eu: X = ε -amino- n-capronic acid、 Eu = Europium cryptate)溶液を入れ、 0.5 μ 1の被検化合物 (Ν,Ν ジメチルホルムァ ルデヒド溶液)および 1 μ 1の Recombinant human BACE- 1 (R&D systems社製)をそれ ぞれ添加した後 30°Cにて 3時間反応した。基質ペプチドは Biotin-XSEVNLDAEFRH DSGC (ペプチド研究所製）に Cryptate TBPCOOH mono SMP(CIS bio international 社製)を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は 18 nM、 Recombi nant human BACE-1の最終濃度は 7.4 nMとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩 衝液（50 mM酢酸ナトリウム pH 5.0、 0.008% Triton X-100)を用いた。反応終了後、 リン酸緩衝液 (150 mM K HPO - KH PO pH 7.0、 0.008 % Triton X- 100、 0.8 M KF)
2 4 2 4
に溶解した 8.0 μ g/mlの Streptavidin- XL665 (CIS bio international社製)を各ゥエル に 50 /z lずつ添加し、 30°Cにて 1時間静置した。その後、蛍光強度 (励起波長 320 nM 、測定波長 620 nMおよび 665 nM)をヮラック 1420マルチラベルカウンター（Perkin El mer life sciences社製）を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率（1000 0 X Count 665/Count 620)から求め、酵素活性を 50%阻害する用量 (IC )を算出した。
50
被検物質の IC 値を表 170に示す。
50
[表 170]
化合物 ICso値 786 0.156 212 0.220 备号 (μΜ) 165 0.0394 163 2.278
1186 5.7 1132 2.563 1244 0.130
639 7.9 570 0.149 52 10.0
1000 8.0 1014 0.165 698 0.165
246 2.9 731 0.278 96 0.163
269 7.0 1262 0.140 822 0.243
1010 2.8 964 0.264 739 0.049
417 5.0 793 0.061 832 0.222
161 7.7 625 1.288 897 0.816
220 1.5 498 0.930 1100 0.037
1207 4.0 26 1.977 740 0.505
998 4.5 465 3.239 436 0.160
1205 8.1 1197 0.912 1043 0.027
616 5.9 395 1.500 1199 0.032
504 2.5 896 8.497 73 0.435
799 6.7 660 4.586 127 0.054
490 5.1 664 3.642 309 0.833
972 0.45 176 1.479 1135 j
1160 0.72 284 0.229 1035 0.174
753 5.6 912 0.175 以下の化合物も同様の試験により、 IC50値が 100 μ Μ以下を示した。
3, 4, 6， 8, 12, 17, 18， 30， 31 , 35, 36, 38， 39, 42, 43, 57， 61， 67, 67, 71， 77, 78, 80,
85, 97, 99, 105, 106， 113, 114, 115， 117, 120, 121 , 125, 128, 129, 130， 134, 139, 144, 154, 157, 159, 164, 172, 175, 178, 181 , 182, 186, 189, 200, 200, 201 , 204, 20 7, 209， 211 , 214, 215， 216, 228, 232, 240, 241 , 243, 243, 243, 251 , 255， 259, 267, ,
273， 275, 278, 279， 281 , 282, , 293， 298, 299, 300， 302, 303, 307， 314, 319, 321 , 322, 326, 328, 330, 333, 335, 339, 341 , 344, 345, 346, 348, 352, 353， 357, 358, 35 9, 359, 359, 360, 361， 363, 369, 370, 373, 378, 380, 383, 389, 390, 393, 396, 397, 402, 405, 406, 409, 410, 413, 415, 426, 442, 443, 444, 451 , 452, 454, 456, 463, 46 7， 469, 472, 472, 479, 480, 482, 482, 483, 491 , 493, 497, 500, 501 , 502, 509, 511 , 515, 516, 517, 527, 528, 532, 542, 544, 549, 550, 551 , 558, 560, 568, 569, 575, 57 8, 584, 586, 588, 591, 600, 607, 608, 611, 613, 618, 620, 629, 634, 634, 637, 643, 646, 652, 657, 661, 671, 677, 681, 687, 691, 708, 711, 719, 720, 723, 725, 728, 72
9, 730, 732, 735, 743, 746, 756, 758, 761, 770, 775, 781, 787, 788, 790, 791, 792, 796, 797, 802, 803, 804, 808, 809, 813, 816, 819, 820, 824, 833, 835, 836, 847, 85 0, 861, 865, 866, 871, 876, 887, 893, 894, 900, 905, 906, 908, 910, 919, 922, 928, 932, 933, 935, 936, 939, 941, 943, 944, 946, 947, 949, 959, 966, 971, 984, 986, 98 8, 990, 1004, 1005, 1007, 1009, 1013, 1020, 1028, 1034, 1039, 1046, 1055, 1062, 1063, 1069, 1074, 1077, 1084, 1089, 1096, 1099, 1108, 1109, 1114, 1124, 1125, 11 31, 1140, 1142, 1145, 1147, 1148, 1150, 1164, 1165, 1172, 1174, 1184, 1185, 1193 , 1211, 1217, 1221, 1237, 1241, 1243, 1255, 1256, 1257, 1258, 1261, 1263, 1264, 1265, 1266, 1268, 1269, 1270, 1271, 1272, 1274など。
[0264] 製剤例 1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式 (I)で表わされる化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC-L 16mg
lOOOmg
式 (I)で表わされる化合物と乳糖を 60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 12 0メッシュのふるいに通す。これらを V型混合機にて混合する。混合末に HPC-L (低粘 度ヒドロキシプロピルセルロース)水溶液を添加し、練合、造粒 (押し出し造粒孔径 0. 5〜 lmm)、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し 顆粒剤を得る。
[0265] 製剤例 2
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式 (I)で表わされる化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg HPC-L 3mg
150mg
式 (I)で表わされる化合物、乳糖を 60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 120 メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末に HPC-L溶液を添加して練合、造 粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その 150mgを 4号硬ゼラチンカプセルに 充填する。
[0266] 製剤例 3
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式 (I)で表わされる化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
CMC-Na 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
150mg
式 (I)で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、 CMC-Na (カルボキシメチル セルロース ナトリウム塩）を 60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリ ン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、 150mgの錠剤を 得る。
[0267] 製剤例 4
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
成分 式 (I)で示される化合物 3 mg
非イオン界面活性剤 15 mg
注射用精製水 1 ml
産業上の利用可能性
本発明に係る化合物は、アミロイド j8タンパク質の産生、分泌および Zまたは沈着 により誘発される疾患の治療剤として有用な医薬となり得る。

Claims

請求の範囲
式 (I)
[化 1]
Figure imgf000312_0001
(式中、環 Aは置換基を有して 、てもよ 、炭素環式基または置換基を有して 、てもよ い複素環式基であり、
[化 2]
Figure imgf000312_0002
であり、 Alk1は低級アルキレンまたは低級ァルケ-レンであり、 は水素、低級アル キルまたはァシルであり、 Xは S、 Oまたは NR1であり、
R1は水素または低級アルキルであり、
R2aおよび R2bは各々独立して水素、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アル キル、置換基を有していてもよい低級ァルケ-ル、置換基を有していてもよいアミ入 置換基を有していてもよいアミジ入置換基を有していてもよいァシル、置換基を有し ていてもよい力ルバモイル、置換基を有していてもよい力ルバモイルカルボ -ル、置 換基を有して 、てもよ 、低級アルキルスルホ -ル、置換基を有して!/、てもよ 、ァリー ルスルホニル、置換基を有して 、てもよ 、炭素環式基または置換基を有して 、てもよ い複素環式基であり、
R3a、 R3b、 R4aおよび R4bは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有して いてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級ァルケ-ル、置換基を有し ていてもよいァシル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボ- ル、置換基を有していてもよいアミ入置換基を有していてもよい力ルバモイル、置換 基を有して 、てもよ 、炭素環式基または置換基を有して 、てもよ 、複素環式基であり nおよび mは各々独立して 0〜3の整数であり、 n+mは 1〜3であり、
各々の R3a、各々の R3b、各々の R4a、各々の R4bは異なっていてもよく、
R5は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級 ァルケ-ル、置換基を有していてもよい低級アルキ -ル、置換基を有していてもよい 炭素環式基または置換基を有して 、てもよ 、複素環式基であり、
[化 3]
Figure imgf000313_0001
(R5aおよび R5bは各々独立して水素または低級アルキルであり、 sは 1〜4の整数であ り、各々の R5a、各々の R5bは異なっていてもよい）を形成してもよい。
ただし、 n+mが 2であり、 R5が水素であり、環 Aが無置換フエニルである化合物を除く o )
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効 成分とする、 BACE1阻害剤。
[2] Xが Sである、請求項 1記載の BACE1阻害剤。
[3] nが 2であり、 mが 0である、請求項 1記載の BACE1阻害剤。
[4] Eが単結合である、請求項 1記載の BACE1阻害剤。
[5] 式 (I) :
[化 4]
Figure imgf000314_0001
(式中、各記号は請求項 1と同義である。ただし、以下の化合物を除く。
i) n+mが 2であり、 R5が水素であり、環 Aが無置換のフエ-ルである化合物、 ii) nが 2であり、 mが 0であり、 R2aが水素であり、 R2bが水素またはァセチルであり、 R5 がメチルであり、環 Aがフエ-ルまたは 4ーメトキシフエ-ルである化合物、 iii) nが 2であり、 mが 0であり、 R2aが水素であり、 R2bが水素またはァセチルであり、 R5 がェチルであり、環 Aが 3, 4—ジメトキシフエ-ルである化合物、
iv) nが 2であり、 mが 0であり、 R2aが水素であり、 R2bが水素またはァセチルであり、 R5 および環 Aがフエ-ルである化合物、
v) nが 2であり、 mが 0であり、 R2aおよび R2bが水素であり、 R5および環 Aが一緒になつ て
[化 5]
Figure imgf000314_0002
(式中、 Meはメチルであり、各記号は前記と同義）
を形成する化合物、
vi)n+mが 2であり、 R5が水素であり、環 Aがヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低 級アルコキシ、ニトロ、アミ入低級アルキルカルボ-ルアミ入メルカプト、低級アルキ ルチオおよび力ルバモイルカ 選択される 1〜2個の置換基のみで置換されたフエ- ル、無置換フエ-ルまたは無置換ナフチルである化合物）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Xが Sである、請求項 5記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物。
[7] nが 2であり、 mが 0である、請求項 5または 6記載の化合物もしくはその製薬上許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物。
[8] R5は置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル、置換基を有して!/、てもよ 、低級アル ケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素 環式基または置換基を有して!/、てもよ ヽ複素環式基である、請求項 5〜7の！、ずれか に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[9] R2aが水素であり、 R2bが水素、置換基を有して!/、てもよ 、低級アルキル、置換基を有 していてもよいァシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホ -ル、置換基 を有して!/、てもよ 、アミジノである、請求項 5〜8の 、ずれかに記載の化合物もしくは その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[10] NR2aR2bが
[化 6]
-
Figure imgf000315_0001
であり、
R6、 R7および R8は各々独立して水素、低級アルキルまたはァシルであり、
Yは置換基を有して 、てもよ 、低級アルキレン、置換基を有して 、てもよ 、低級アル ケ-レンまたは置換基を有して 、てもよ 、低級アルキ-レンであり、
Zは Oまたは Sである、請求項 5〜8の 、ずれかに記載の化合物もしくはその製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物。 [11] 環 Aが置換されたフエニルである、請求項 5〜 10のいずれかに記載の化合物もしくは その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[12] 環 Aが
[化 7]
Figure imgf000316_0001
(R9、 R10および R11は水素または Gであり、
Gはハロゲン、ヒドロキシ、シァ入ニトロ、メルカプト、置換基を有していてもよい低級 アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低 級ァルケ-ル、置換基を有していてもよい低級アルキ-ル、置換基を有していてもよ ぃァシル、置換基を有していてもよいァシルォキシ、カルボキシ、置換基を有してい てもよ 、低級アルコキシカルボ-ル、置換基を有して!/、てもよ 、低級アルコキシカル ボ -ルォキシ、置換基を有していてもよいァリールォキシカルボ-ルォキシ、置換基 を有していてもよいアミ入置換基を有していてもよい力ルバモイル、置換基を有して いてもよい力ルバモイルォキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換 基を有して 、てもよ 、ァリールチオ、置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルスルホ -ル、置換基を有していてもよいァリールスルホ -ル、置換基を有していてもよい低 級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいァリールスルフィエル、置換基を 有して 、てもよ 、低級アルキルスルホ -ルォキシ、置換基を有して!/、てもよ 、ァリー ルスルホ -ルォキシ、置換基を有していてもよいスルファモイル、置換基を有してい てもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環ォキシ、置換基を有していて もよ 、複素環式基または置換基を有して 、てもよ ヽ複素環ォキシであり、各々の Gは 異なっていてもよい）
である、請求項 5〜 10のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩 またはそれらの溶媒和物。
Gが
[化 8]
Figure imgf000317_0001
Figure imgf000317_0002
であり、 Q\ Qおよび Qが各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級ァ ルキレンまたは置換基を有して!/、てもよ!/、低級ァルケ-レンであり、
Q4は置換基を有して 、てもよ 、低級アルキレンまたは置換基を有して 、てもよ 、低 級ァノレケニレンであり、
W1および W2は各々独立して Oまたは Sであり、
W3は 0、 Sまたは NR12であり、
R12は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキルまたはァシルであり、
R14は水素または低級アルキルであり、
環 Bが置換基を有して 、てもよ 、炭素環式基または置換基を有して 、てもよ 、複素 環式基であり Alk2が置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキルであり、
pが 1または 2であり、複数の W1 複数の W3、複数の R12等が存在する場合には、各 々独立して異なっていてもよい、請求項 12記載の化合物、もしくはその製薬上許容 される塩またはそれらの溶媒和物。
[14] 環 Bがハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有して!/、てもよ 、低級アルキル、置換基を有し ていてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいァシル、置換基を有してい てもよいアミ入シァ入置換基を有していてもよい力ルバモイル、置換基を有していて もよ 、炭素環式基、置換基を有して 、てもよ ヽ炭素環ォキシまたは置換基を有して 、 てもよ 、複素環式基から選択される 1以上の基でそれぞれ置換されて 、てもよ 、ァリ ールまたはへテロアリールである、請求項 13記載の化合物、もしくはその製薬上許 容される塩またはそれらの溶媒和物。
[15] Gが
[化 9]
Figure imgf000318_0001
である、請求項 13記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
[16] R5が C1〜C3アルキルである、請求項 5〜15のいずれかに記載の化合物、もしくは その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[17] R5がメチルである、請求項 5〜15のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[18] R3aおよび R3bが各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有して!/、てもよ!/ヽ 低級アルキル、置換基を有して 、てもよ 、低級アルコキシまたは置換基を有して 、て もよぃァリールである、請求項 5〜17のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[19] R3aおよび R3bが全て水素である、請求項 5〜 17のいずれかに記載の化合物、もしく はその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[20] 請求項 5〜 19のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物。
[21] 請求項 5〜19のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、 BACE1阻害剤。
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