JP2014515382A - Bace1及び/又はbace2阻害剤としてのスピロ−[1,3]−オキサジン及びスピロ−[1,4]−オキサゼピン誘導体 - Google Patents
Bace1及び/又はbace2阻害剤としてのスピロ−[1,3]−オキサジン及びスピロ−[1,4]−オキサゼピン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
アルツハイマー病(AD)は、中枢神経系の神経変性疾患であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認識、時間及び場所の見当識、判断力並びに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定的に反転させることができる処置法は存在しない。ADは、高い平均余命を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、またその医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
本発明は、BACE1及び/又はBACE2阻害性を有するスピロ−[1,3]−オキサジン及びスピロ−[1,4]−オキサゼピン、これらの製造、これらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのこれらの使用を提供する。
本発明は、式Iの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩、上記化合物の調製法、これらを含有する医薬品及びこれらの製造法、更にはBACE1及び/又はBACE2活性の阻害に関連する疾患及び障害(アルツハイマー病及び2型糖尿病など)の治療的及び/又は予防的処置における上記化合物の使用を提供する。更には、神経組織(例えば、脳)内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、本化合物により、APP又はAPP断片からのAβ産生を阻害することによって阻害される。
(式中、
Vは、−CR7aR7b−であり;
Wは、−CR2aR2b−であり;
Xは、−CR1aR1b−、−O−、−S−又は−SO2−であり;
Yは、−NH−C=O−であり;
Zは、
i)ヘテロアリール、
ii)R8から個々に選択される1〜4個の置換基により置換されているヘテロアリール、
iii)アリール、及び
iv)R8から個々に選択される1〜4個の置換基により置換されているアリール
からなる群より選択され;
R1aは、
i)水素、
ii)ハロゲン、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R1bは、
i)水素、
ii)ハロゲン、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R2aは、
i)水素、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R2bは、
i)水素、
ii)アリール、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択されるか;
或は、R2aとR2bは、それらが結合しているCと一緒に、複素環を形成し;
R3は、
i)水素、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され、
R4は、
i)水素、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され、
R5は、
i)水素、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され、
R6は、
i)水素、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され、
R7aは、
i)水素、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R7bは、
i)水素、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R8は、
i)シアノ、
ii)シアノ−C1−6−アルキル、
iii)ハロゲン、
iv)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、
v)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vi)C1−6−アルコキシ、
vii)C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
viii)C2−6−アルキニル、及び
ix)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
nは、0又は1であり;
mは、0又は1であり;
pは、0又は1である)
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
Vは、−CR7aR7b−であり;
Wは、−CR2aR2b−であり;
Xは、−CR1aR1b−、−O−、−S−又は−SO2−であり;
Yは、−NH−C=O−であり;
Zは、
i)ヘテロアリール,
ii)R8から個々に選択される1〜2個の置換基により置換されているヘテロアリール、及び
iii)R8から個々に選択される1〜2個の置換基により置換されているアリール
からなる群より選択され、
R1aは、
i)水素、
ii)ハロゲン、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R1bは、
i)水素、
ii)ハロゲン、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R2aは、
i)水素、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R2bは、
i)水素、
ii)フェニル、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択されるか;
或は、R2aとR2bは、それらが結合しているCと一緒に、テトラヒドロピラニルを形成し;
R3は、ハロゲンであり;
R4は、ハロゲンであり;
R5は、水素であり;
R6は、水素であり;
R7aは、水素であり;
R7bは、水素であり;
R8は、
i)シアノ、
ii)ハロゲン、
iii)ハロゲン−C1−6−アルキル、及び
iv)C1−6−アルコキシ
からなる群より選択され、
nは、0又は1であり;
mは、0又は1であり;
pは、0又は1である)、
又はその薬学的に許容しうる塩である。
Vは、−CR7aR7b−であり;
Wは、−CR2aR2b−であり;
Xは、−CR1aR1b−であり;
Yは、−NH−C=O−であり;
Zは、
i)ヘテロアリール、
ii)R8から個々に選択される1〜2個の置換基により置換されているヘテロアリール、及び
iii)R8から個々に選択される1〜2個の置換基により置換されているアリール
からなる群より選択され、
R1aは、
i)水素、
ii)ハロゲン、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R1bは、
i)水素、
ii)ハロゲン、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R2aは、
i)水素、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R2bは、
i)水素、
ii)フェニル、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R3は、ハロゲンであり;
R4は、ハロゲンであり;
R5は、水素であり;
R6は、水素であり;
R7aは、水素であり;
R7bは、水素であり;
R8は、
i)シアノ、
ii)ハロゲン、及び
iii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
nは、0又は1であり;
mは、0又は1であり;
pは、0又は1である)、
又はその薬学的に許容しうる塩である。
Xは、−CR1aR1b−であり;
Yは、−NH−C=O−であり;
Zは、R8により置換されているヘテロアリールであり、
R1aは、水素であり;
R1bは、水素であり;
R3は、ハロゲンであり;
R4は、ハロゲンであり;
R5は、水素であり;
R6は、水素であり;
R7aは、水素であり;
R7bは、水素であり;
R8は、
i)シアノ、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され、
nは、0であり;
mは、1であり;
pは、0である)、
又はその薬学的に許容しうる塩である。
(R)−7−(5−クロロピリジン−3−イル)−5’,5’−ジフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(2’R,4R)−6’−(5−クロロピリジン−3−イル)−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−2−アミンホルマート、
(2RS,4R)−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−6−(ピリミジン−5−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(2RS,4R)−6−(3,5−ジクロロフェニル)−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(2RS,4R)−6−(3,5−ジクロロフェニル)−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン、
(2RS,4R)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(2RS,4R)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン、
(2RS,4R)−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6−(ピリミジン−5−イル)−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン、
(2’S,4R)−6’−(5−クロロピリジン−3−イル)−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−2−アミンホルマート、
(R)−3−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)ベンゾニトリル、
(R)−4,4,5’,5’−テトラフルオロ−7−(5−フルオロピリジン−3−イル)−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−5−(2’−アミノ−4,4,5’,5’−テトラフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−7−イル)ニコチノニトリル、
(R)−5−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)ニコチノニトリル、
(R)−5−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−7−イル)ニコチノニトリル、
(R)−5’,5’−ジフルオロ−6−(5−メトキシピリジン−3−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−5’,5’−ジフルオロ−6−(ピリミジン−5−イル)−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−5’,5’−ジフルオロ−6−(ピリミジン−5−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−6−(2−クロロピリジン−4−イル)−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−6−(3,5−ジクロロフェニル)−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−6−(3,5−ジクロロフェニル)−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−6−(3,5−ジクロロフェニル)−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン、
(R)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−5’,5’−ジフルオロ−2,2−ジメチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−6’−(5−クロロピリジン−3−イル)−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン−4,4’−チオクロマン]−2−アミン、
(R)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン、
(R)−7−(5−クロロピリジン−3−イル)−4,4,5’,5’−テトラフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,2−ジメチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,2−ジメチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−フルオロピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−7−イル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−7−イル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−4,4−ジメチル−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−7−イル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン−4,4’−チオクロマン]−6’−イル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン−4,4’−チオクロマン]−6’−イル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
(R)−N−(3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−3,4,6’,7’−テトラヒドロ−2H,2’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,4]オキサゼピン]−7−イル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−3,4,6’,7’−テトラヒドロ−2H,2’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,4]オキサゼピン]−7−イル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
3−((2RS,4R)−2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)ベンゾニトリル、
3−((2RS,4R)−3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)ベンゾニトリル、
3−[(2’R,4R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−6’−イル]ベンゾニトリルホルマート、
5−((2RS,4R)−2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)ニコチノニトリル、
5−((2RS,4R)−3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)ニコチノニトリル、
N−((2R又は2S,4R)−2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−クロロピコリンアミド、
N−((2R又は2S,4R)−2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド、
N−((2R又は2S,4R)−2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−フルオロピコリンアミド、
N−((2R又は2S,4R)−2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N−((2RS,4R)−3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N−((2RS,4R)−3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド、
N−[(2’R,4R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−6’−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
N−[(4R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−1’,1’−ジオキシド−2’,3’,5,6−テトラヒドロスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−チオクロメン]−6’−イル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド、及び
N−[(4R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−1’,1’−ジオキシド−2’,3’,5,6−テトラヒドロスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−チオクロメン]−6’−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド
からなる群より選択される本明細書に記載の化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩である。
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−クロロピコリンアミド、及び
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−フルオロピコリンアミド
からなる群より選択される本明細書に記載の化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩である。
スキームA: 式I.1及びI.2.の化合物の合成
式Iの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、BACE1及び/又はBACE2活性の阻害に関連することが見い出された。本化合物は、本明細書に後述の試験法により研究された。
a) ヒトAPPwt遺伝子(APP695)のcDNAを発現するベクターで安定にトランスフェクトされたヒトHEK293細胞を使用して、細胞アッセイにおける化合物の効力を評価した。細胞は、細胞用培地(Iscove、+10%(v/v)ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン)中96ウェルマイクロタイタープレートに播種されて約80%コンフルエンスにし、そして化合物を、8% DMSOを含有するFCSを含まない1/10容量の培地中で10×濃度で加えた(DMSOの最終濃度を0.8% v/vに保持した)。加湿インキュベーター中37℃及び5% CO2で18〜20時間インキュベーション後、Aβ40濃度の測定のために培養上清を採取した。96ウェルELISAプレート(例えば、Nunc MaxiSorb)を、Aβ40のC−末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコーティングした(Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998)。例えば、1% BSA及び洗浄による非特異結合部位のブロッキング後、培養上清を適切に希釈して、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合Aβ検出抗体(例えば、抗体4G8、Senetek, Maryland Heights, MO)と一緒に加え、5〜7時間インキュベートした。続いてマイクロタイタープレートのウェルを、0.05%トゥイーン20を含有するトリス緩衝食塩水で充分に洗浄して、アッセイを、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン/H2O2により発色させた。1N H2SO4 1容量により反応を停止後、反応液をELISAリーダー中で450nm波長で測定した。 培養上清中のAβの濃度は、既知量の純粋なAβペプチドで得られた標準曲線から算出した。
本アッセイは、Ins1eラット細胞株における内因性細胞内BACE2によるヒトTMEM27切断及び細胞表面から培地への脱落の阻害の原理を利用しており、次にELISAアッセイにおいて検出する。BACE2の阻害は、用量依存的にこの切断及び脱落を妨げる。
式Iの化合物および薬学的に許容されるうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用されうる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与されうる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行われうる。
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する。
製造手順
1. 成分1、2、3及び4を混合し、精製水で顆粒化する。
2. 顆粒を50℃で乾燥させる。
3. 顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4. 成分5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する。
製造手順
式Iの化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
以下の組成の坐剤を製造する。
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして45℃に冷却する。その後、微粉砕した式Iの化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放冷し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
以下の組成の注射液を製造する。
製造手順
式Iの化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸でpHを5.0に調整する。水の残量を加えて、容量を1.0mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
以下の組成のサッシェ剤を製造する。
製造手順
式Iの化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
一般的な手順
テトラヒドロフラン(350ml)中(R)−(+)−tert−ブチルスルフィンアミド(66mmol)の溶液に、続いて、ケトンA1(72.6mmol)及びチタニウム(IV)エトキシド(132mmol)を加え、溶液を還流温度で5時間撹拌した。混合物を22℃まで冷却し、塩水(400ml)で処理し、懸濁液を10分間撹拌し、Dicalite(登録商標)で濾過した。相を分離させ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカ上、シクロヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製して、純品スルフィニルイミンA2を与えた。
7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン{CAS[32281−97−3]}(中間体A1.1)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−(1E)−イリデン]−アミド(収率64%)を、黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=328.1[M+H]+及び329.9[M+2+H]+。
7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン{CAS[40353−34−2]}(中間体A1.2)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−(1E)−イリデン]−アミド(収率62%)を、黄色固形物として得た。
4,4−ジメチル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(国際公開公報第03095430号)(中間体A1.3)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[4,4−ジメチル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−(1E)−イリデン]−アミド(収率66%)を、黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=323.5[M+H]+。
7−ブロモ−4,4−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(中間体A1.4)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[7−ブロモ−4,4−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−(1E)−イリデン]−アミド(収率97%)を、淡褐色固形物として得た。MS(ISP):m/z=365.9[M+H]+。
ジクロロメタン(8ml)中の6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(CAS[66361−67−9])(0.9g、4.00mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、1,2−エタンジチオール(769mg、686μl、8.00mmol)及びホウ素トリフルオロエーテラート(284mg、247μl、2.00mmol)で処理した。反応混合物を室温まで放温し、15時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を水酸化ナトリウム溶液(1N)に注ぎ、続いて、ジクロロメタン(40ml)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上、ヘプタン/酢酸エチルの傾斜=100:0〜70:30を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製した。6’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[[1,3]ジチオラン−2,1’−ナフタレン](1.06g、収率88%)を、淡赤色油状物として得た。
ジクロロメタン(15ml)中のN−ヨードスクシンイミド(1.78g、7.9mmol)の懸濁液を、−70℃まで冷却した。フッ化水素−ピリジン(1.57g、1.42ml、15.8mmol)を滴下した。ジクロロメタン(10ml)中の6’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[[1,3]ジチオラン−2,1’−ナフタレン](1.19g、3.95mmol)の***液(−70℃)を滴下し、白色懸濁液を褐色に変化させた。混合物を、−70℃で15分間撹拌した。後処理のため、暗赤色溶液をヘキサン(50ml)とジクロロメタン(10ml)の混合物に注いだ。色濃く染まった溶液を、まずシリカゲル相を通し、次に、シリカ−NH2相及びDicalite(登録商標)を通した。得られた無色溶液を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル上、ヘプタン/酢酸エチルの傾斜=100:0〜90:10を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製した。6−ブロモ−1,1−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン(668mg、収率68%)を淡黄色油状物として得た。
tert−ブタノール(7ml)中の6−ブロモ−1,1−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン(691mg、2.8mmol)の溶液に、水(2ml)中のリン酸二水素カリウム(769mg、5.59mmol)の溶液及び水(2ml)中リン酸ナトリウム七水和物(1.51g、5.59mmol)の溶液を加えた。その後、過マンガン酸カリウム(670mg、4.2mmol)を加え、反応混合物を室温で15時間撹拌した。後処理のため、混合物を酢酸エチル(200ml)で希釈し、有機相を分離させ、水(10ml)及び塩水(10ml)で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上、ヘプタン/酢酸エチルの傾斜=100:0〜80:20を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製した。7−ブロモ−4,4−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(515mg、収率71%)を、無色油状物として得た。
6−ブロモ−インダン−1−オン{CAS[14548−39−1]}(中間体A1.5)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[6−ブロモ−インダン−(1E)−イリデン]−アミド(収率34%)を、黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=314.2[M+H]+。
6−ニトロ−インダン−1−オン{CAS[24623−24−3]}(中間体A1.6)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[6−ニトロ−インダン−(1E)−イリデン]−アミド(収率51%)を、黒っぽい半固形物として得た。MS(ISP):m/z=281.0[M+H]+。
一般的な手順(レフォルマトスキー反応を介する)
乾燥器具において、乾燥テトラヒドロフラン(70ml)中の新鮮な活性亜鉛粉末(1.63g、24.9mmol)の懸濁液を不活性雰囲気下で、還流温度まで加熱した。乾燥テトラヒドロフラン(15ml)中のスルフィニルイミンA2(24.9mmol)及び酢酸ブロモ(24.9mmol)の溶液を15分かけて滴下し、懸濁液を還流温度まで5時間加熱した。冷却した混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液と酢酸エチル環で分配し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、ヘプタン/酢酸エチルを溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、スルフィンアミドエステルA3を与えた。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−(1E)−イリデン]−アミド(中間体A2.1)から出発し、生成物[(R)−7−ブロモ−1−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−ジフルオロ−酢酸エチルエステル(収率90%)を、淡褐色油状物として得た。MS(ISP):m/z=452.1[M+H]+及び454.1[M+2+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−(1E)−イリデン]−アミド(中間体A2.2)から出発し、生成物ジフルオロ−[(R)−1−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−酢酸エチルエステル(収率83%)を、黄色油状物として得た。MS(ISP):m/z=419.2[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[4,4−ジメチル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−(1E)−イリデン]−アミド(中間体A2.3)から出発し、生成物[(R)−4,4−ジメチル−1−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−ジフルオロ−酢酸エチルエステル(収率73%)を、黄色油状物として得た。MS(ISP):m/z=447.5[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[7−ブロモ−4,4−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−(1E)−イリデン]−アミド(中間体A2.4)及びエチル2−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテートから出発し、生成物[(R)−7−ブロモ−4,4−ジフルオロ−1−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−ジフルオロ−酢酸エチルエステル(収率58%)を、茶色固形物として得た。MS(ISP):m/z=488.1[M+H]+及び490.0[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[6−ブロモ−インダン−(1E)−イリデン]−アミド(中間体A2.5)から出発し、生成物[(R)−6−ブロモ−1−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−インダン−1−イル]−ジフルオロ−酢酸エチルエステル(収率43%)を、焦げ茶色の固形物として得た。MS(ISP):m/z=438.0[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[6−ニトロ−インダン−(1E)−イリデン]−アミド(中間体A2.6)から出発し、生成物ジフルオロ−[(R)−1−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−6−ニトロ−インダン−1−イル]−酢酸エチルエステル(収率60%)を、黒っぽい半固形物として得た。MS(ISP):m/z=405.0[M+H]+。
一般的な手順
乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中のスルフィンアミドエステルA3(12.7mmol)の溶液を、0℃で、水素化ホウ素リチウム(25.3mmol)で処理し、0℃で4時間、撹拌を続けた。反応混合物を、酢酸(2ml)及び水(50ml)を加えることによりクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上、n−ヘプタンと酢酸エチルの混合物を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製して、純品中間体スルフィンアミドアルコールA4を与えた。
[(R)−7−ブロモ−1−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−ジフルオロ−酢酸エチルエステル(中間体A3.1)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−7−ブロモ−1−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−アミド(収率45%)を、白色固形物として得た。MS(ISP):m/z=410.1[M+H]+及び412.1[M+2+H]+。
ジフルオロ−[(R)−1−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−酢酸エチルエステル(中間体A3.2)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−アミド(収率92%)を、茶色固形物として得た。MS(ISP):m/z=377.4[M+H]+。
[(R)−4,4−ジメチル−1−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−ジフルオロ−酢酸エチルエステル(中間体A3.3)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−4,4−ジメチル−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−アミド(収率50%)を、淡褐色固形物として得た。MS(ISP):m/z=405.5[M+H]+。
[(R)−7−ブロモ−4,4−ジフルオロ−1−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−ジフルオロ−酢酸エチルエステル(中間体A3.4)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−7−ブロモ−1−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−4,4−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−アミド(収率100%)を、灰色泡状物として得た。MS(ISP):m/z=446.0[M+H]+及び447.9[M+H]+。
[(R)−6−ブロモ−1−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−インダン−1−イル]−ジフルオロ−酢酸エチルエステル(中間体A3.5)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−6−ブロモ−1−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−インダン−1−イル]−アミド(収率77%)を、焦げ茶色の固形物として得た。MS(ISP):m/z=395.8[M+H]+。
ジフルオロ−[(R)−1−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−6−ニトロ−インダン−1−イル]−酢酸エチルエステル(中間体A3.6)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−6−ニトロ−インダン−1−イル]−アミド(収率84%)を、焦げ茶色の固形物として得た。MS(ISP):m/z=363.2[M+H]+。
一般的な手順:
メタノール又はテトラヒドロフラン(30〜60ml)中のスルフィンアミドアルコールA4(10.3mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン(4M、10〜13ml)中の塩酸溶液で処理し、撹拌を、23℃で2〜18時間続けた。混合物を、酢酸エチルと炭酸ナトリウム(2M)の水溶液との間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残留物を与えて、これを、シリカ上、n−ヘプタンと酢酸エチルの混合物を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製して、純品アミノアルコールA5を与えた。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−7−ブロモ−1−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−アミド(中間体A4.1)から出発し、生成物2−((R)−1−アミノ−7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(収率25%)を、淡黄色のゴムとして得た。MS(ISP):m/z=306.0[M+H]+及び308.1[M+2+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−アミド(中間体A4.2)から出発し、生成物2−((R)−1−アミノ−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(収率74%)を、淡黄色固形物として得た。MS(ISN):m/z=271.3[M−H]−。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−4,4−ジメチル−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−アミド(中間体A4.3)から出発し、生成物2−((R)−1−アミノ−4,4−ジメチル−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(収率49%)を、灰白色泡状物として得た。MS(ISP):m/z=301.4[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−7−ブロモ−1−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−4,4−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−アミド(中間体A4.4)から出発し、生成物2−((R)−1−アミノ−7−ブロモ−4,4−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(収率44%)を、黄色油状物として得た。MS(ISP):m/z=342.0[M+H]+及び344.0[M+2+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−6−ブロモ−1−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−インダン−1−イル]−アミド(中間体A4.5)から出発し、生成物2−((R)−1−アミノ−6−ブロモ−インダン−1−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(収率81%)を、焦げ茶色の固形物として得た。MS(ISP):m/z=291.0[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−6−ニトロ−インダン−1−イル]−アミド(中間体A4.6)から出発し、生成物2−((R)−1−アミノ−6−ニトロ−インダン−1−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(収率70%)を、焦げ茶色の固形物として得た。MS(ISP):m/z=258.9[M+H]+。
一般的な手順
乾燥チューブを、アミノアルコールA5(18.8mmol)、臭化シアン(33.9mmol)及びエタノール(61ml)の混合物でチャージした。チューブをシールし、90℃で16時間加熱した。後処理のため、反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル(150ml)と炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50ml)の間で分配させた。水相を分離させ、酢酸エチル(2×50ml)で再抽出した。有機相を塩水(50ml)で洗浄し、次に、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
2−((R)−1−アミノ−7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(中間体A5.1)から出発し、生成物(R)−7−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(収率50%)を、白色固形物として得た。MS(ISP):m/z=331.0[M+H]+及び333.0[M+2+H]+。
2−((R)−1−アミノ−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(中間体A5.2)から出発し、生成物(R)−5’,5’−ジフルオロ−7−ニトロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(収率62%)を、白色固形物として得た。MS(ISP):m/z=298.2[M+H]+。
2−((R)−1−アミノ−4,4−ジメチル−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(中間体A5.3)から出発し、生成物(R)−5’,5’−ジフルオロ−4,4−ジメチル−7−ニトロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(収率51%)を、淡黄色のゴムとして得た。MS(ISP):m/z=326.5[M+H]+。
2−((R)−1−アミノ−7−ブロモ−4,4−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(中間体A5.4)から出発し、生成物(R)−7−ブロモ−4,4,5’,5’−テトラフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(収率65%)を、白色固形物として得た。MS(ISP):m/z=366.9[M+H]+及び369.0[M+H]+。
2−((R)−1−アミノ−6−ブロモ−インダン−1−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(中間体A5.5)から出発し、生成物(R)−6−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(収率64%)を、灰白色固形物として得た。MS(ISP):m/z=346.8[M+H]+。
a) (R)−1−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−6−ニトロ−インダン−1−イル−シアンアミド
エタノール(30ml)中の2−((R)−1−アミノ−6−ニトロ−インダン−1−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(中間体A5.6)(1.6g、6.2mmol)、及び酢酸ナトリウム(1.54g、18.6mmol)の混合物を40℃まで温めた。次に、混合物を、臭化シアン(724mg、6.82mmol)で処理し、40℃で16時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、続いて、得られた粗物質を、シリカゲル上、ヘキサンと酢酸エチルの3:2混合物を溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、(R)−1−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−6−ニトロ−インダン−1−イル−シアンアミド(800mg、収率42%)を、無色の粘着性固形物として得た。MS(ISP):m/z=284.0[M+H]+。
チューブにおいて、メタノール(10ml)中の(R)−1−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−6−ニトロ−インダン−1−イル−シアンアミド(1.0g、3.55mmol)溶液を、水酸化アンモニウム(水中25%、3ml)で処理した。チューブをシールし、60℃で16時間加熱した。後処理のため、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタンとメタノールの95:5混合物を溶出液として用いたカラムクロマトグラフィー(NH−バイオタグ)により精製した。(R)−5’,5’−ジフルオロ−6−ニトロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(500mg、収率50%)を、白色固形物として得た。MS(ISP):m/z=283.4[M+H]+。
一般的な手順
エタノール(31ml)中のニトロオキサジンA6(3mmol)溶液を、大気圧下でパラジウム(炭素上10%)(159mg、150μmol)を触媒として用いて水素化した。90分後、反応を完了させた。反応混合物を、Dicalitの相にて濾過し、エタノール(3×20ml)で洗浄した。エタノールの合わせた溶液を減圧下で蒸発させた。生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
(R)−5’,5’−ジフルオロ−7−ニトロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体A6.2)から出発し、生成物(R)−5’,5’−ジフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’,7−ジアミン(収率58%)を、淡褐色固形物として得た。MS(ISP):m/z=268.3[M+H]+。
(R)−5’,5’−ジフルオロ−4,4−ジメチル−7−ニトロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体A6.3)から出発し、生成物(R)−5’,5’−ジフルオロ−4,4−ジメチル−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’,7−ジアミン(収率88%)を、淡黄色泡状物として得た。MS(ISP):m/z=296.4[M+H]+。
(R)−5’,5’−ジフルオロ−6−ニトロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体A6.6)から出発し、生成物(R)−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’,6−ジアミン(収率75%)を、黄色の粘着性液体として得た。MS(ISP):m/z=254.0[M+H]+。
(R)−7−(5−クロロピリジン−3−イル)−5’,5’−ジフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン
チューブにおいて、テトラヒドロフラン(2.8ml)及び水(1.4ml)中の(R)−7−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体A6.1)(35mg、106μmol)、5−クロロピリジン−3−イルボロン酸(17mg、106μmol)、及び炭酸セシウム(138mg、423μmol)の混合物を、アルゴンで5分間パージした。その後、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(3.9mg、5.3μmol)を加え、チューブをシールし、混合物を80℃で25分間加熱した。後処理のため、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上、ヘプタン/酢酸エチルの傾斜=100:0〜0:100を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製した。(R)−5−(2’−アミノ−4,4,5’,5’−テトラフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−7−イル)ニコチノニトリル(24mg、収率63%)を、灰白色固形物として得た。MS(ISP):m/z=364.1[M+H]+。
(R)−5−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−7−イル)ニコチノニトリル
実施例1に記載のものと類似の方法で、(R)−7−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体A6.1)の5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチノニトリルとのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率72%)を、灰白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=355.2[M+H]+。
(R)−7−(5−クロロピリジン−3−イル)−4,4,5’,5’−テトラフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン
実施例1に記載のものと類似の方法で、(R)−7−ブロモ−4,4,5’,5’−テトラフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体A6.4)の5−クロロピリジン−3−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率28%)を、白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=399.9[M+H]+。
(R)−4,4,5’,5’−テトラフルオロ−7−(5−フルオロピリジン−3−イル)−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン
実施例1に記載のものと類似の方法で、(R)−7−ブロモ−4,4,5’,5’−テトラフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体A6.4)の5−フルオロピリジン−3−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率32%)を、淡黄色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=384.0[M+H]+。
(R)−5−(2’−アミノ−4,4,5’,5’−テトラフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−7−イル)ニコチノニトリル
実施例1に記載のものと類似の方法で、(R)−7−ブロモ−4,4,5’,5’−テトラフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体A6.4)の5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチノニトリルとのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率51%)を、黄色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=390.3[M]+。
(R)−6−(2−クロロピリジン−4−イル)−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン
実施例1に記載のものと類似の方法で、(R)−6−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体A6.5)の5−クロロピリジン−3−イルボロン酸との溶媒としての1,2−ジメトキシエタンと水の3:1混合物中でのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率25%)を、灰白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=349.8[M+H]+。
(R)−5’,5’−ジフルオロ−6−(ピリミジン−5−イル)−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン
実施例1に記載のものと類似の方法で、(R)−6−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体A6.5)の、ピリミジン−5−イルボロン酸との、溶媒としての1,2−ジメトキシエタンと水の3:1混合物中でのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率19%)を、灰白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=317.0[M+H]+。
(R)−6−(3,5−ジクロロフェニル)−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン
実施例1に記載のものと類似の方法で、(R)−6−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体A6.5)の、3,5−ジクロロフェニルボロン酸との、溶媒としての1,2−ジメトキシエタンと水の3:1混合物中でのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率15%)を、灰白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=382.8[M+H]+。
(R)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン
実施例1に記載のものと類似の方法で、(R)−6−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体A6.5)の、5−クロロピリジン−3−イルボロン酸との、溶媒としての1,2−ジメトキシエタンと水の3:1混合物中でのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率19%)を、白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=349.8[M+H]+。
(R)−3−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)ベンゾニトリル
実施例1に記載のものと類似の方法で、(R)−6−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体A6.5)の3−シアノフェニルボロン酸との、溶媒としての1,2−ジメトキシエタンと水の3:1混合物中でのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率10%)を、灰白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=340.2[M+H]+。
(R)−5−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)ニコチノニトリル
実施例1に記載のものと類似の方法で、(R)−6−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体A6.5)の5−シアノピリジン−3−イルボロン酸との、溶媒としての1,2−ジメトキシエタンと水の3:1混合物中でのクロスカップリング反応が、表題化合物を、灰白色固形物として与えた。
メタノール(5ml)中のカルボン酸(0.23mmol)の溶液を、0℃まで冷却した。4−(4,6−ジメトキシ[1.3.5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド水和物(DMTMM)(80mg、0.27mmol)を加え、溶液を、0℃で30分間撹拌した。その後、メタノール(5ml)中の中間体ジアミンA8(0.21mmol)溶液を0℃でシリンジを介して滴下した。反応混合物を、23℃で18〜60時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を、炭酸ナトリウム(1M)溶液に注ぎ、続いて酢酸エチルで抽出した。有機相を分離させ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残留物を得て、これを、シリカゲル上、又はシリカ−NH2相上、ジクロロメタンとメタノール(0〜10%)の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製して、式Iの純品アミドを与えた。
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−7−イル)−5−クロロピコリンアミド
(R)−5’,5’−ジフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’,7−ジアミン(中間体A7.1)と5−クロロピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率42%)を、白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=407.2[M+H]+。
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−7−イル)−5−シアノピコリンアミド
(R)−5’,5’−ジフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’,7−ジアミン(中間体A7.1)と5−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率38%)を、白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=398.2[M+H]+。
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−4,4−ジメチル−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−7−イル)−5−シアノピコリンアミド
(R)−5’,5’−ジフルオロ−4,4−ジメチル−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’,7−ジアミン(中間体A7.2)と5−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率65%)を、淡黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=426.0[M+H]+。
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド
(R)−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’,6−ジアミン(中間体A7.3)と5−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率27%)を、灰白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=384.2[M+H]+。
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−クロロピコリンアミド
(R)−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’,6−ジアミン(中間体A7.3)と5−クロロピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率16%)を、灰白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=393.0[M+H]+。
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−フルオロピコリンアミド
(R)−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’,6−ジアミン(中間体A7.3)と5−フルオロピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率17%)を、灰白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=377.2[M+H]+。
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
(R)−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’,6−ジアミン(中間体A7.3)と5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率15%)を、灰白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=427.2[M+H]+。
一般的な手順
テトラヒドロフラン(350ml)中の(R)−(+)−tert−ブチルスルフィンアミド(66mmol)の溶液に、連続して、ケトンB1(72.6mmol)及びチタニウム(IV)エトキシド(132mmol)を加え、溶液を還流温度で5時間撹拌した。混合物を22℃まで冷却し、塩水(400ml)で処理し、懸濁液を10分間撹拌し、Dicalite(登録商標)で濾過した。相を分離させ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカ上、シクロヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製して、純品スルフィニルイミンB2を与えた。
6−ブロモ−クロマン−4−オン{CAS[49660−57−3]}(中間体B1.1)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[6−ブロモ−クロマン−(4E)−イリデン]−アミド(収率69%)を、淡黄色油状物として得た。MS(ISP):m/z=332.0[M+H]+。
6−ニトロ−クロマン−4−オン{CAS[68043−53−8]}(中間体B1.2)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[6−ニトロ−クロマン−(4E)−イリデン]−アミド(収率85%)を、黄色油状物として得た。MS(ISP):m/z=297.2[M+H]+。
(RS)−6−ブロモ−2−フェニル−クロマン−4−オン{CAS[56414−11−0];WO2010021680}(中間体B1.3)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(RS)−6−ブロモ−2−フェニル−クロマン−(4E)−イリデン]−アミド(収率64%)を、黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=407[M+H]+。
(RS)−6−ニトロ−2−フェニル−クロマン−4−オン{CAS[3034−03−5]}(中間体B1.4)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(RS)−6−ニトロ−2−フェニル−クロマン−(4E)−イリデン]−アミド(収率43%)を、黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=373[M+H]+。
6−ブロモ−2,2−ジメチル−クロマン−4−オン{CAS[99853−21−1];国際公開公報第2010021680号}(中間体B1.5)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[6−ブロモ−2,2−ジメチル−クロマン−(4E)−イリデン]−アミド(収率55%)を、黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=358.1[M+H]+及び360.2[M+2+H]+。
2,2−ジメチル−6−ニトロ−クロマン−4−オン{CAS[111478−49−01]}(中間体B1.6)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[2,2−ジメチル−6−ニトロ−クロマン−(4E)−イリデン]−アミド(収率64%)を、黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=325.2[M+H]+。
6−ブロモ−2’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,3’−ピラン]−4−オン{CAS[1212017−68−9];国際公開公報第2010021680号}(中間体B1.7)から出発し、生成物(R,E)−N−(6−ブロモ−2’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,3’−ピラン]−4−イリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(収率67%)を、黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=400.1[M+H]+及び402.2[M+H]+。
6−ブロモ−チオクロマン−4−オン{CAS[13735−13−2]}(中間体B1.8)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[6−ブロモ−チオクロマン−(4E)−イリデン]−アミド(収率73%)を、黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=346.0[M+H]+。
一般的な手順(レフォルマトスキー反応を介する)
乾燥器具において、乾燥テトラヒドロフラン(70ml)中の新鮮な活性化亜鉛粉末(1.63g、24.9mmol)の懸濁液を、不活性雰囲気下で加熱還流した。乾燥テトラヒドロフラン(15ml)中のスルフィニルイミンB2(24.9mmol)とブロモアセタート(24.9mmol)の溶液を、15分かけて滴下し、懸濁液を5時間加熱還流した。冷却した混合物を、水性飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルの間で分配し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、ヘプタン/酢酸エチルを溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、スルフィンアミドエステルB3を与えた。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[6−ブロモ−クロマン−(4E)−イリデン]−アミド(中間体B2.1)から出発し、生成物[(R)−6−ブロモ−4−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−クロマン−4−イル]−ジフルオロ−酢酸エチルエステル(収率63%)を、黄色油状物として得た。MS(ISP):m/z=456.1[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[6−ニトロ−クロマン−(4E)−イリデン]−アミド(中間体B2.2)から出発し、生成物ジフルオロ−[(R)−4−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−6−ニトロ−クロマン−4−イル]−酢酸エチルエステル(収率52%)を、赤色油状物として得た。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(RS)−6−ブロモ−2−フェニル−クロマン−(4E)−イリデン]−アミド(中間体B2.3)から出発し、生成物[(2RS,4R)−6−ブロモ−4−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−2−フェニル−クロマン−4−イル]−ジフルオロ−酢酸エチルエステル(収率82%)を、黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=532[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(RS)−6−ニトロ−2−フェニル−クロマン−(4E)−イリデン]−アミド(中間体B2.4)から出発し、生成物ジフルオロ−[(2RS,4R)−4−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−6−ニトロ−2−フェニル−クロマン−4−イル]−酢酸エチルエステル(収率42%)を、黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=497[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[6−ブロモ−2,2−ジメチル−クロマン−(4E)−イリデン]−アミド(中間体B2.5)から出発し、生成物[(R)−6−ブロモ−2,2−ジメチル−4−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−クロマン−4−イル]−ジフルオロ−酢酸エチルエステル(収率53%)を、淡黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=482.2[M+H]+及び484.3[M+2+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[2,2−ジメチル−6−ニトロ−クロマン−(4E)−イリデン]−アミド(中間体B2.6)から出発し、生成物[(R)−2,2−ジメチル−6−ニトロ−4−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−クロマン−4−イル]−ジフルオロ−酢酸エチルエステル(収率56%)を、赤色油状物として得た。MS(ISP):m/z=449.2[M+H]+。
(R,E)−N−(6−ブロモ−2’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,3’−ピラン]−4−イリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(中間体B2.7)から出発し、生成物エチル2−((4R)−6−ブロモ−4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,3’−ピラン]−4−イル)−2,2−ジフルオロアセテート(収率58%)を、淡黄色泡状物として得た。MS(ISP):m/z=524.2[M+H]+及び526.1[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[6−ブロモ−チオクロマン−(4E)−イリデン]−アミド(中間体B2.8)から出発し、生成物[(R)−6−ブロモ−4−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−チオクロマン−4−イル]−ジフルオロ−酢酸エチルエステル(収率77%)を、黄色の粘性の油状物として得た。MS(ISP):m/z=470.2[M+H]+及び472.2[M+2+H]+。
一般的な手順
乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中のスルフィンアミドエステルB3(12.7mmol)の溶液を、0℃、水素化ホウ素リチウム(25.3mmol)で処理し、0℃で4時間撹拌を続けた。反応混合物を、酢酸(2ml)及び水(50ml)を加えることによりクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上、n−ヘプタンと酢酸エチルの混合物を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製して、純品の中間体スルフィンアミドアルコールB4を与えた。
[(R)−6−ブロモ−4−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−クロマン−4−イル]−ジフルオロ−酢酸エチルエステル(中間体B3.1)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−6−ブロモ−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−クロマン−4−イル]−アミド(収率96%)を、白色固形物として得た。MS(ISP):m/z=414.1[M+H]+。
ジフルオロ−[(R)−4−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−6−ニトロ−クロマン−4−イル]−酢酸エチルエステル(中間体B3.2)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−6−ニトロ−クロマン−4−イル]−アミド(収率78%)を、赤色油状物として得た。MS(ISP):m/z=379.2[M+H]+。
[(2RS,4R)−6−ブロモ−4−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−2−フェニル−クロマン−4−イル]−ジフルオロ−酢酸エチルエステル(中間体B3.3)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(2RS,4R)−6−ブロモ−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−2−フェニル−クロマン−4−イル]−アミド(収率78%)を、白色固形物として得た。MS(ISP):m/z=490[M+H]+。
ジフルオロ−[(2RS,4R)−4−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−6−ニトロ−2−フェニル−クロマン−4−イル]−酢酸エチルエステル(中間体B3.4)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(2RS,4R)−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−6−ニトロ−2−フェニル−クロマン−4−イル]−アミド(収率64%)を、黄色の粘着性液体として得た。MS(ISP):m/z=455[M+H]+。
[(R)−6−ブロモ−2,2−ジメチル−4−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−クロマン−4−イル]−ジフルオロ−酢酸エチルエステル(中間体B3.5)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−6−ブロモ−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−2,2−ジメチル−クロマン−4−イル]−アミド(収率99%)を、白色粉末として得た。MS(ISP):m/z=440.2[M+H]+及び442.2[M+2+H]+。
[(R)−2,2−ジメチル−6−ニトロ−4−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−クロマン−4−イル]−ジフルオロ−酢酸エチルエステル(中間体B3.6)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−2,2−ジメチル−6−ニトロ−クロマン−4−イル]−アミド(収率59%)を、赤色油状物として得た。MS(ISP):m/z=407.3[M+H]+。
エチル2−((4R)−6−ブロモ−4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,3’−ピラン]−4−イル)−2,2−ジフルオロアセテート(中間体B3.7)から出発し、生成物(R)−N−((4R)−6−ブロモ−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)−2’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,3’−ピラン]−4−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(収率98%)を、白色固形物として得た。MS(ISP):m/z=482.2[M+H]+及び484.1[M+H]+。
[(R)−6−ブロモ−4−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−チオクロマン−4−イル]−ジフルオロ−酢酸エチルエステル(中間体B3.8)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−6−ブロモ−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−チオクロマン−4−イル]−アミド(収率94%)を、白色泡状物として得た。MS(ISP):m/z=428.2[M+H]+及び430.2[M+2+H]+。
一般的な手順:
メタノール又はテトラヒドロフラン(30〜60ml)中のスルフィンアミドアルコールB4(10.3mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン中の塩酸溶液(4M、10〜13ml)で処理し、撹拌を23℃で2〜18時間続けた。混合物を、酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液(2M)との間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残留物を与え、これをシリカ上、n−ヘプタンと酢酸エチルの混合物を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製して、純品アミノアルコールB5を与えた。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−6−ブロモ−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−クロマン−4−イル]−アミド(中間体B4.1)から出発し、生成物2−((R)−4−アミノ−6−ブロモ−クロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(収率73%)を、淡黄色油状物として得た。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−6−ニトロ−クロマン−4−イル]−アミド(中間体B4.2)から出発し、生成物2−((R)−4−アミノ−6−ニトロ−クロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(収率25%)を、黄色油状物として得た。MS(ISP):m/z=275.1[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(2RS,4R)−6−ブロモ−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−2−フェニル−クロマン−4−イル]−アミド(中間体B4.3)から出発し、生成物2−((2RS,4R)−4−アミノ−6−ブロモ−2−フェニル−クロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(収率70%)を得た。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(2RS,4R)−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−6−ニトロ−2−フェニル−クロマン−4−イル]−アミド(中間体B4.4)から出発し、生成物2−((2RS,4R)−4−アミノ−6−ニトロ−2−フェニル−クロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(収率50%)を、淡黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=351.2[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−6−ブロモ−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−2,2−ジメチル−クロマン−4−イル]−アミド(中間体B4.5)から出発し、生成物2−((R)−4−アミノ−6−ブロモ−2,2−ジメチル−クロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(収率47%)を、粘性の淡黄色油状物として得た。MS(ISP):m/z=319.0[M+H]+及び321.0[M+2+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−2,2−ジメチル−6−ニトロ−クロマン−4−イル]−アミド(中間体B4.6)から出発し、生成物2−((R)−4−アミノ−2,2−ジメチル−6−ニトロ−クロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(収率69%)を、赤色油状物として得た。MS(ISP):m/z=303.1[M+H]+。
(R)−N−((4R)−6−ブロモ−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)−2’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,3’−ピラン]−4−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(中間体B4.7)から出発し、シリカゲル上、ヘプタン/酢酸エチルの傾斜=100:0〜=:100を溶出液として用いたクロマトグラフィー後、2−((2R,4R)−4−アミノ−6−ブロモ−2’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,3’−ピラン]−4−イル)−2,2−ジフルオロエタノール(収率47%)(中間体B5.7A)を、白色泡状物の第1の溶出異性体として得た;MS(ISP):m/z=378.0[M+H]+及び380.0[M+2+H]+。第2の溶出異性体である2−((2S,4R)−4−アミノ−6−ブロモ−2’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,3’−ピラン]−4−イル)−2,2−ジフルオロエタノール(収率27%)(中間体B5.7B)をまた、白色泡状物として得た;MS(ISP):m/z=378.0[M+H]+及び380.0[M+2+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−6−ブロモ−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−チオクロマン−4−イル]−アミド(中間体B4.8)から出発し、生成物2−((R)−4−アミノ−6−ブロモ−チオクロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(収率85%)を、無色の粘性の油状物として得た。MS(ISP):m/z=324.0[M+H]+。
一般的な手順
乾燥チューブを、アミノアルコールB5(18.8mmol)、臭化シアン(33.9mmol)及びエタノール(61ml)の混合物でチャージした。チューブをシールし、90℃で16時間加熱した。後処理のため、反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル(150ml)と炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50ml)の間で分配した。水相を分離させ、酢酸エチル(2×50ml)で再抽出した。有機相を塩水(50ml)で洗浄し、次に、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
2−((R)−4−アミノ−6−ブロモ−クロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(中間体B5.1)から出発し、生成物(R)−6−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(収率15%)を無色のものとして得た。MS(ISP):m/z=331.1[M+H]+。
2−((R)−4−アミノ−6−ニトロ−クロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(中間体B5.2)から出発し、生成物(R)−5’,5’−ジフルオロ−6−ニトロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(収率24%)を、淡黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=300.1[M+H]+。
2−((2RS,4R)−4−アミノ−6−ブロモ−2−フェニル−クロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(中間体B5.3)から出発し、生成物(2RS,4R)−6−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(収率30%)を得た。
2−((2RS,4R)−4−アミノ−6−ニトロ−2−フェニル−クロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(中間体B5.4)から出発し、生成物(2RS,4R)−5’,5’−ジフルオロ−6−ニトロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミンを得た。
2−((R)−4−アミノ−6−ブロモ−2,2−ジメチル−クロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(中間体B5.5)から出発し、生成物(R)−6−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−2,2−ジメチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(収率35%)を、淡黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=361.1[M+H]+及び363.1[M+2+H]+。
2−((R)−4−アミノ−2,2−ジメチル−6−ニトロ−クロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(中間体B5.6)から出発し、生成物(R)−5’,5’−ジフルオロ−2,2−ジメチル−6−ニトロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(収率50%)を、黄色油状物として得た。MS(ISP):m/z=328.1[M+H]+。
2−((2R,4R)−4−アミノ−6−ブロモ−2’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,3’−ピラン]−4−イル)−2,2−ジフルオロエタノール(中間体B5.7A)から出発し、生成物(2’R,4R)−6’−ブロモ−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−2−アミン(収率49%)を、白色泡状物として得た;MS(ISP):m/z=403.3[M+H]+及び405.2[M+2+H]+。
2−((2S,4R)−4−アミノ−6−ブロモ−2’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[クロマン−2,3’−ピラン]−4−イル)−2,2−ジフルオロエタノール(中間体B5.7B)から出発し、生成物(2’S,4R)−6’−ブロモ−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−2−アミン(収率47%)を、白色泡状物として得た;MS(ISP):m/z=403.0[M+H]+及び405.0[M+2+H]+。
2−((R)−4−アミノ−6−ブロモ−チオクロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(中間体B5.9)から出発し、生成物(R)−6’−ブロモ−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン−4,4’−チオクロマン]−2−アミン(収率29%)を、無色のろう状固形物として得た。MS(ISP):m/z=349.1[M+H]+及び351.0[M+2+H]+。
一般的な手順
エタノール(31ml)中のニトロオキサジンB6(3mmol)の溶液を、大気圧下でパラジウム(炭素上10%)(159mg、150μmol)を触媒として用いて水素化した。90分後、反応を完了させた。反応混合物を、Dicalit相にて濾過し、そしてそれをエタノール(3×20ml)で洗浄した。合わせたエタノール溶液を、減圧下で蒸発させた。生成物を、さらに精製することなく、次の工程で用いた。
(R)−5’,5’−ジフルオロ−6−ニトロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体B6.2)から出発し、生成物(R)−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’,6−ジアミン(収率67%)を、黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=270.3[M+H]+。
(2RS,4R)−5’,5’−ジフルオロ−6−ニトロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体B6.4)から出発し、生成物(2RS,4R)−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’,6−ジアミン(収率81%)を、茶色固形物として得た。
(R)−5’,5’−ジフルオロ−2,2−ジメチル−6−ニトロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体B6.6)から出発し、生成物(R)−5’,5’−ジフルオロ−2,2−ジメチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’,6−ジアミン(収率64%)を、黄色油状物として得た。MS(ISP):m/z=298.2[M+H]+。
中間体B7.4
(R)−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン−4,4’−チオクロマン]−2,6’−ジアミン
a) (R)−N−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)−6’−ブロモ−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロスピロ−[[1,3]オキサジン−4,4’−チオクロマン]−2−アミン(中間体B6.1)
ジクロロメタン(10ml)中の(R)−6’−ブロモ−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン−4,4’−チオクロマン]−2−アミン(中間体B6.9)(460mg、1.32mmol)及びトリエチルアミン(267mg、2.63mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、4,4’−ジメトキシトリチルクロライド(469mg、1.38mmol)を加えた。反応混合物を室温まで放温し、15時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を蒸発させ、残留物を、シリカゲル上、ヘプタン/酢酸エチルの傾斜=0:100〜60:40を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより直接精製した。(R)−N−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)−6’−ブロモ−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン−4,4’−チオクロマン]−2−アミン(789mg、収率92%)を、黄色泡状物として得た。MS(ISP):m/z=651.0[M+H]+及び353.0[M+2+H]+。
乾燥チューブにおいて、アルゴン雰囲気下、トルエン(10ml)中の(R)−N−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)−6’−ブロモ−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン−4,4’−チオクロマン]−2−アミン(789mg、1.21mmol)を、続いて、ベンゾフェノンイミン(439mg、2.42mmol)、ナトリウム tert−ブトキシド(349mg、3.63mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル{CAS[564483−19−8]}(51.4mg、121μmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物{CAS[52522−40−4]}(37.6mg、36.3μmol)を加えた。チューブをシールし、反応混合物を110℃で15時間撹拌した。後処理のため、溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物を、シリカゲル上、ヘプタン/酢酸エチルの傾斜=0:100〜70:30を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製した。(R)−N2−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)−N6’−(ジフェニルメチレン)−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン−4,4’−チオクロマン]−2,6’−ジアミン(613mg、収率67%)を、黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=752.5[M+H]+。
ジクロロメタン(10ml)中の(R)−N2−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル)−N6’−(ジフェニルメチレン)−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン−4,4’−チオクロマン]−2,6’−ジアミン(613mg、815μmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(930mg、8.15mmol)で処理した。橙色に着色した溶液を、室温で15時間撹拌した。その後、反応混合物を、ジクロロメタン(10ml)で希釈し、炭酸ナトリウムの1モル溶液(5ml)で洗浄した。有機相を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた黄色油状物を、ジオキサン(8ml)に溶解し、次に、塩酸(ジオキサン中4N、2.04ml)を、滴下した。沈殿物を形成させ、そしてそれを、塩酸(ジオキサン中4N、2.0ml)を加えて溶解させた。橙色に着色した溶液を、室温で15時間撹拌した。後処理のため、溶液を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解した。有機相を塩酸(1N、8ml)で洗浄し、水相を、分離させ、水酸化ナトリウム(2N)を加えてpH9に調整した。その後、水相を酢酸エチル(3×30ml)で抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で蒸発後、(R)−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン−4,4’−チオクロマン]−2,6’−ジアミン(230mg、収率89%)を、さらに精製することなく次の工程で用いるのに十分な純度の黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=286.1[M+H]+。
中間体B7.4の合成について記載された手順とほぼ同様に、(2’R,4R)−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−2,6’−ジアミンを以下の通り得た:
(2’R,4R)−6’−ブロモ−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−2−アミン(中間体B6.7)から出発し、表題化合物(収率80%)を、白色泡状物として得た。MS(ISP):m/z=705.2[M+H]+及び707.2[M+2+H]+。
(2’R,4R)−N−[ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル]−6’−ブロモ−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−2−アミンから出発し、表題化合物(収率54%)を、黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=806.5[M+H]+。
(2’R,4R)−N〜2〜−[ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル]−N〜6〜’−(ジフェニルメチリデン)−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−2,6’−ジアミンから出発し、表題化合物(収率34%)を、淡黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=340.1[M+H]+。
(R)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン
チューブにおいて、テトラヒドロフラン(1.2ml)及び水(0.59ml)中の(R)−6−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体B6.1)(20mg、60μmol)、5−クロロピリジン−3−イルボロン酸(11mg、72μmol)、及び炭酸セシウム(78mg、240μmol)の混合物を、アルゴンで5分間パージした。その後、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(2.2mg、3.0μmol)を加え、チューブをシールし、混合物を80℃で30分間加熱した。後処理のため、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離させ、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ−NH2相上、ヘプタン/酢酸エチルの傾斜=100:0〜0:100を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製した。(R)−5−(2’−アミノ−4,4,5’,5’−テトラフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−7−イル)ニコチノニトリル(12mg、収率55%)を、淡黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=366.0[M+H]+。
(R)−6−(3,5−ジクロロフェニル)−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン
実施例19に記載のものと類似の方法で、(R)−6−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体B6.1)の、3,5−ジクロロフェニルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率58%)を、淡黄色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=399.1[M+H]+。
(R)−5’,5’−ジフルオロ−6−(ピリミジン−5−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン
実施例19に記載のものと類似の方法で、(R)−6−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体B6.1)のピリミジン−5−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率55%)を、淡黄色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=333.1[M+H]+。
(R)−5’,5’−ジフルオロ−6−(5−メトキシピリジン−3−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン
実施例19に記載のものと類似の方法で、(R)−6−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体B6.1)の5−メトキシピリジン−3−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率60%)を、淡黄色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=362.2[M+H]+。
(2RS,4R)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン
実施例19に記載のものと類似の方法で、(2RS,4R)−6−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体B6.3)の5−クロロピリジン−3−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率16%)を、灰色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=442.3[M+H]+。
5−((2RS,4R)−2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)ニコチノニトリル
実施例19に記載のものと類似の方法で、(2RS,4R)−6−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体B6.3)の5−シアノピリジン−3−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率16%)を白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=433.3[M+H]+。
(2RS,4R)−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−6−(ピリミジン−5−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン
実施例19に記載のものと類似の方法で、(2RS,4R)−6−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体B6.3)のピリミジン−5−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率22%)を白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=409.3[M+H]+。
(2RS,4R)−6−(3,5−ジクロロフェニル)−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン
実施例19に記載のものと類似の方法で、(2RS,4R)−6−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体B6.3)の3,5−ジクロロフェニルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率17%)を白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=475.0[M+H]+。
3−((2RS,4R)−2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)ベンゾニトリル
実施例19に記載のものと類似の方法で、(2RS,4R)−6−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体B6.3)の3−シアノフェニルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率13%)を、白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=432.2[M+H]+。
(R)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−5’,5’−ジフルオロ−2,2−ジメチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン
実施例19に記載のものと類似の方法で、(R)−6−ブロモ−5’,5’−ジフルオロ−2,2−ジメチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン(中間体B6.5)の5−クロロピリジン−3−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率78%)を、白色粉末として与えた。MS(ISP):m/z=394.1[M+H]+。
(2’R,4R)−6’−(5−クロロピリジン−3−イル)−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−2−アミンフォルメート
実施例19に記載のものと類似の方法で、(2’R,4R)−6’−ブロモ−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−2−アミン(中間体B6.7)の5−クロロピリジン−3−イルボロン酸とのクロスカップリング反応、及び分取HPLC上でのクロマトグラフィーが、表題化合物(収率66%)を灰白色の非晶質物として与えた。MS(ISP):m/z=436[M+H]+及び438[M+2+H]+。
3−[(2’R,4R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−6’−イル]ベンゾニトリルフォルメート
実施例19に記載のものと類似の方法で、(2’R,4R)−6’−ブロモ−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−2−アミン(中間体B6.7)の3−シアノフェニルボロン酸とのクロスカップリング反応、及び分取HPLC上でのクロマトグラフィーが、表題化合物(収率25%)を、淡黄色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=426.2[M+H]+。
(2’S,4R)−6’−(5−クロロピリジン−3−イル)−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−2−アミンフォルメート
実施例19に記載のものと類似の方法で、(2’S,4R)−6’−ブロモ−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−2−アミン(中間体B6.8)の5−クロロピリジン−3−イルボロン酸とのクロスカップリング反応、及び分取HPLC上でのクロマトグラフィーが、表題化合物(収率66%)を灰白色の非晶質物として与えた。MS(ISP):m/z=436[M+H]+及び438[M+2+H]+。
(R)−6’−(5−クロロピリジン−3−イル)−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン−4,4’−チオクロマン]−2−アミン
実施例19に記載のものと類似の方法で、(R)−6’−ブロモ−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン−4,4’−チオクロマン]−2−アミン(中間体B6.9)の5−クロロピリジン−3−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率70%)を、白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=382.0[M+H]+。
メタノール(5ml)中のカルボン酸(0.23mmol)溶液を、0℃まで冷却した。4−(4,6−ジメトキシ[1.3.5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド水和物(DMTMM)(80mg、0.27mmol)を加え、溶液を、0℃で30分間撹拌した。その後、メタノール(5ml)中の中間体ジアミンB7(0.21mmol)溶液を、0℃でシリンジを介して滴下した。反応混合物を、23℃で18〜60時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を、炭酸ナトリウム(1M)の溶液に注ぎ、続いて、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離させ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒の除去が、残留物を残し、そしてこれを、シリカゲル上、又はシリカ−NH2相上、ジクロロメタンとメタノール(0〜10%)の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製して、式Iの純品アミドを与えた。
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−クロロピコリンアミド
(R)−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’,6−ジアミン(中間体B7.1)と5−クロロピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率56%)を、白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=409.2[M+H]+。
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド
(R)−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’,6−ジアミン(中間体B7.1)と5−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率74%)を、黄色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=400.2[M+H]+。
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド
(R)−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’,6−ジアミン(中間体B7.1)と4−クロロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の縮合が、表題化合物(収率34%)を、淡黄色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=398.1[M+H]+。
N−((2R又は2S,4R)−2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−クロロピコリンアミド
(2RS,4R)−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’,6−ジアミン(中間体B7.2)と5−クロロピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率21%)を、灰白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=485.1[M+H]+。
N−((2R又は2S,4R)−2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド
(2RS,4R)−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’,6−ジアミン(中間体B7.2)と5−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率33%)を、灰白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=476.1[M+H]+。
N−((2R又は2S,4R)−2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−フルオロピコリンアミド
(2RS,4R)−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’,6−ジアミン(中間体B7.2)と5−フルオロピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率26%)を、灰白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=469.2[M+H]+。
N−((2R又は2S,4R)−2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
(2RS,4R)−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’,6−ジアミン(中間体B7.2)と5−フルオロピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率27%)を、灰白色固形物として与えた。
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,2−ジメチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−クロロピコリンアミド
(R)−5’,5’−ジフルオロ−2,2−ジメチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’,6−ジアミン(中間体B7.3)と5−クロロピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率85%)を、白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=437.1[M+H]+。
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,2−ジメチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド
(R)−5’,5’−ジフルオロ−2,2−ジメチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’,6−ジアミン(中間体B7.3)と5−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率78%)を、黄色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=428.3[M+H]+。
(R)−N−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン−4,4’−チオクロマン]−6’−イル)−5−クロロピコリンアミド
(R)−5’,5’−ジフルオロ−2,2−ジメチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’,6−ジアミン(中間体B7.4)と5−クロロピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率55%)を、白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=424.9[M+H]+。
(R)−N−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン−4,4’−チオクロマン]−6’−イル)−5−シアノピコリンアミド
(R)−5’,5’−ジフルオロ−2,2−ジメチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’,6−ジアミン(中間体B7.4)と5−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率57%)を、黄色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=415.9[M+H]+。
N−[(2’R,4R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−6’−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド
(2’R,4R)−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−2,6’−ジアミン(中間体B7.5)と5−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率64%)を、黄色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=470.3[M+H]+。
N−[(4R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−1’,1’−ジオキシド−2’,3’,5,6−テトラヒドロスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−チオクロメン]−6’−イル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド
メタノール(2ml)中の(R)−N−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン−4,4’−チオクロマン]−6’−イル)−5−クロロピコリンアミド(実施例42)(30mg、70.6μmol)の溶液を、ペルオキソ一硫酸カリウム(52.1mg、84.7μmol)で処理した。懸濁液を、室温で5日間撹拌した。後処理のため、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカ−NH2相上、ヘプタン/酢酸エチルの傾斜=100:0〜20:80を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより直接精製した。表題化合物(30mg、収率93%)を、白色固形物として得た。MS(ISP):m/z=457.2[M+H]+。
N−[(4R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−1’,1’−ジオキシド−2’,3’,5,6−テトラヒドロスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−チオクロメン]−6’−イル]−5−シアノオピリジン−2−カルボキサミド
実施例45に記載のものと類似の方法で、N−[(2’R,4R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−6’−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド(実施例44)の酸化が、表題化合物(収率74%)を、白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=448.2[M+H]+。
一般的な手順
ジクロロメタン(23ml)中のスルフィンアミドアルコールA4(4.1mmol)の溶液を、続いて、22℃で、2−ブロモアセトニトリル(6.2mmol)、銀(I)オキシド(1.9g)、及びテトラブチルヨウ化アンモニウム(0.30g)で処理し、2時間撹拌を続けた。後処理のため、懸濁液を濾過し、濾液を、炭酸水素ナトリウムの水性飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、粗スルフィンアミドニトリルC1を与えて、これをさらに精製することなく用いた。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−アミド(中間体A4.2)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(2−シアノメトキシ−1,1−ジフルオロ−エチル)−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−アミド(収率68%)を、茶色油状物として得た。MS(ISP):m/z=416.3[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−6−ブロモ−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−クロマン−4−イル]−アミド(中間体B4.1)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−6−ブロモ−4−(2−シアノメトキシ−1,1−ジフルオロ−エチル)−クロマン−4−イル]−アミド(収率64%)を、灰白色のろう状固形物として得た。MS(ISP):m/z=451.0[M+H]+及び453.0[M+2+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−6−ニトロ−クロマン−4−イル]−アミド(中間体B4.2)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−4−(2−シアノメトキシ−1,1−ジフルオロ−エチル)−6−ニトロ−クロマン−4−イル]−アミド(収率79%)を、茶色油状物として得た。MS(ISP):m/z=418.2[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(2RS,4R)−6−ブロモ−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−2−フェニル−クロマン−4−イル]−アミド(中間体B4.3)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(2S,4R)−6−ブロモ−4−(2−シアノメトキシ−1,1−ジフルオロ−エチル)−2−フェニル−クロマン−4−イル]−アミド(収率79%)を、白色固形物として得た。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(2RS,4R)−4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−エチル)−6−ニトロ−2−フェニル−クロマン−4−イル]−アミド(中間体B4.4)から出発し、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(2RS,4R)−4−(2−シアノメトキシ−1,1−ジフルオロ−エチル)−6−ニトロ−2−フェニル−クロマン−4−イル]−アミド(収率76%)を、粘着性の黄色の液状物として得た。
一般的な手順
1,4−ジオキサン(20ml)中のスルフィンアミドニトリルC1(4.25mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン中の塩酸溶液(4M、5.3ml)で処理し、22℃で1時間撹拌を続けた。後処理のため、混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、シリカ上、n−ヘプタンと酢酸エチルの混合物を溶出液として用いて精製して、純品アミノニトリルC2を与えた。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(2−シアノメトキシ−1,1−ジフルオロ−エチル)−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]−アミド(中間体C1.1)から出発し、生成物[2−((R)−1−アミノ−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−2,2−ジフルオロ−エトキシ]−アセトニトリル(収率76%)を、淡褐色油状物として得た。MS(ISP):m/z=312.1[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−6−ブロモ−4−(2−シアノメトキシ−1,1−ジフルオロ−エチル)−クロマン−4−イル]−アミド(中間体C1.2)から出発し、生成物[2−((R)−4−アミノ−6−ブロモ−クロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エトキシ]−アセトニトリル(収率50%)を、灰白色油状物として得た。MS(ISP):m/z=347.0[M+H]+及び349.2[M+2+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−4−(2−シアノメトキシ−1,1−ジフルオロ−エチル)−6−ニトロ−クロマン−4−イル]−アミド(中間体C1.3)から出発し、生成物[2−((R)−4−アミノ−6−ニトロ−クロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エトキシ]−アセトニトリル(収率87%)を、黄色油状物として得た。MS(ISP):m/z=313.9[M+H]+。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(2RS,4R)−6−ブロモ−4−(2−シアノメトキシ−1,1−ジフルオロ−エチル)−2−フェニル−クロマン−4−イル]−アミド(中間体C1.4)から出発し、生成物[2−((2RS,4R)−4−アミノ−6−ブロモ−2−フェニル−クロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エトキシ]−アセトニトリル(収率62%)を、淡黄色固形物として得た。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(2RS,4R)−4−(2−シアノメトキシ−1,1−ジフルオロ−エチル)−6−ニトロ−2−フェニル−クロマン−4−イル]−アミド(中間体C1.5)から出発し、生成物[2−((2RS,4R)−4−アミノ−6−ニトロ−2−フェニル−クロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エトキシ]−アセトニトリル(収率63%)を、茶色固形物として得た。
一般的な手順
トルエン(38ml)中のアミノニトリルC2(2.20mmol)溶液を、22℃で、トルエン中のトリメチルアルミニウム溶液(2M、1.2ml)で処理し、混合物を、80℃まで1時間加熱した。後処理のため、混合物を0℃まで冷却し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ−NH2相上、ヘプタンと酢酸エチルの混合物を溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製して、純品1,4−オキサゼピンC3を与えた。
[2−((R)−1−アミノ−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−2,2−ジフルオロ−エトキシ]−アセトニトリル(中間体C2.1)から出発し、生成物(R)−6’,6’−ジフルオロ−7−ニトロ−3,4,6’,7’−テトラヒドロ−2H,2’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン(収率70%)を、淡褐色泡状物として得た。MS(ISP):m/z=312.1[M+H]+。
[2−((R)−4−アミノ−6−ブロモ−クロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エトキシ]−アセトニトリル(中間体C2.2)から出発し、生成物(R)−6−ブロモ−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミンを、定量的収率で、灰白色泡状物として得た。MS(ISP):m/z=347.1[M+H]+及び349.1[M+2+H]+。
[2−((R)−4−アミノ−6−ニトロ−クロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エトキシ]−アセトニトリル(中間体C2.3)から出発し、生成物(R)−6’,6’−ジフルオロ−6−ニトロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン(収率98%)を、赤色油状物として得た。MS(ISP):m/z=313.9[M+H]+。
[2−((2RS,4R)−4−アミノ−6−ブロモ−2−フェニル−クロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エトキシ]−アセトニトリル(中間体C2.4)から出発し、生成物(2RS,4R)−6−ブロモ−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン(収率67%)を、黄色の半固形物として得た。MS(ISP):m/z=422.9[M+H]+。
[2−((2RS,4R)−4−アミノ−6−ニトロ−2−フェニル−クロマン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−エトキシ]−アセトニトリル(中間体C2.5)から出発し、生成物(2RS,4R)−6’,6’−ジフルオロ−6−ニトロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン(収率37%)を、茶色固形物として得た。MS(ISP):m/z=390.0[M+H]+。
一般的な手順
エタノール(31ml)中のニトロオキサゼピンC3(3mmol)の溶液を、大気圧下、パラジウム(炭素上10%)(159mg、150μmol)を触媒として用いて水素化した。90分後、反応を完了させた。反応混合物を、Dicalitの相にて濾過し、そしてそれをエタノール(3×20ml)で洗浄した。合わせたエタノール溶液を、減圧下で蒸発させた。生成物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。
(R)−6’,6’−ジフルオロ−7−ニトロ−3,4,6’,7’−テトラヒドロ−2H,2’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン(中間体C3.1)から出発し、生成物(R)−6’,6’−ジフルオロ−3,4,6’,7’−テトラヒドロ−2H,2’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’,7−ジアミンを、定量的収率で、黄色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=282.2[M+H]+。
(R)−6’,6’−ジフルオロ−6−ニトロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン(中間体C3.3)から出発し、生成物(R)−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’,6−ジアミン(収率95%)を、黄色固形物として得た。MS(ISP):m/z=284.1[M+H]+。
(2RS,4R)−6’,6’−ジフルオロ−6−ニトロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン(中間体C3.5)から出発し、生成物(2RS,4R)−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’,6−ジアミン(収率54%)を、茶色固形物として得た。MS(ISP):m/z=360.0[M+H]+。
(R)−N−(3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−3,4,6’,7’−テトラヒドロ−2H,2’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,4]オキサゼピン]−7−イル)−5−シアノピコリンアミド
(R)−6’,6’−ジフルオロ−3,4,6’,7’−テトラヒドロ−2H,2’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’,7−ジアミン(中間体C4.1)と5−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率37%)を、灰白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=412.2[M+H]+。
(R)−N−(3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−3,4,6’,7’−テトラヒドロ−2H,2’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,4]オキサゼピン]−7−イル)−5−クロロピコリンアミド
(R)−6’,6’−ジフルオロ−3,4,6’,7’−テトラヒドロ−2H,2’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’,7−ジアミン(中間体C4.1)と5−クロロピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率45%)を、灰白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=421.1[M+H]+。
(R)−N−(3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド
(R)−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’,6−ジアミン(中間体C4.2)と5−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率51%)を、黄色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=414.3[M+H]+。
(R)−N−(3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)−5−クロロピコリンアミド
(R)−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’,6−ジアミン(中間体C4.2)と5−クロロピコリン酸のの縮合が、表題化合物(収率54%)を、淡黄色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=423.2[M+H]+。
(R)−N−(3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)−3,5−ジクロロピコリンアミド
(R)−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’,6−ジアミン(中間体C4.2)と3,5−クロロピコリン酸の縮合が、表題化合物(収率38%)を、淡黄色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=457.2[M+H]+及び459.2[M+2+H]+。
N−((2RS,4R)−3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
(2RS,4R)−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’,6−ジアミン(中間体C4.3)と5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸の縮合が、表題化合物(収率7%)を、淡褐色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=532.8[M+H]+。
N−((2RS,4R)−3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド
(2RS,4R)−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’,6−ジアミン(中間体C4.3)と5−シアノピコリン酸の縮合が、表題化合物を、灰白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=490.2[M+H]+。
(R)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン
(R)−6−ブロモ−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン(中間体C3.2)の5−クロロピリジン−3−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率35%)を、淡褐色の非晶質物として与えた。MS(ISP):m/z=380.2[M+H]+。
(R)−6−(3,5−ジクロロフェニル)−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン
(R)−6−ブロモ−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン(中間体C3.2)の3,5−ジクロロフェニルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率40%)を、淡褐色泡状物として与えた。MS(ISP):m/z=413.2[M+H]+及び415.2[M+2+H]+。
(2RS,4R)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン
(2RS,4R)−6−ブロモ−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン(中間体C3.4)の5−クロロピリジン−3−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率7%)を、白色固形物として与えた。
(2RS,4R)−6−(3,5−ジクロロフェニル)−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン
(2RS,4R)−6−ブロモ−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン(中間体C3.4)の3,5−ジクロロフェニルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率8%)を、白色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=489.4[M+H]+。
(2RS,4R)−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6−(ピリミジン−5−イル)−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン
(2RS,4R)−6−ブロモ−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン(中間体C3.4)のピリミジン−5−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率12%)を与えた。MS(ISP):m/z=423.0[M+H]+。
5−((2RS,4R)−3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)ニコチノニトリル
(2RS,4R)−6−ブロモ−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン(中間体C3.4)の5−シアノピリジン−3−イルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率15%)を、無色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=447.4[M+H]+。
3−((2RS,4R)−3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)ベンゾニトリル
(2RS,4R)−6−ブロモ−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン(中間体C3.4)の3−シアノフェニルボロン酸とのクロスカップリング反応が、表題化合物(収率10%)を、無色固形物として与えた。MS(ISP):m/z=446.0[M+H]+。
Claims (29)
- 式I
(式中、
Vは、−CR7aR7b−であり;
Wは、−CR2aR2b−であり;
Xは、−CR1aR1b−、−O−、−S−、又は−SO2−であり;
Yは、−NH−C=O−であり;
Zは、
i)ヘテロアリール、
ii)R8から個々に選択される1〜4個の置換基により置換されているヘテロアリール、
iii)アリール、及び
iv)R8から個々に選択される1〜4個の置換基により置換されているアリール
からなる群より選択され、
R1aは、
i)水素、
ii)ハロゲン、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R1bは、
i)水素、
ii)ハロゲン、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R2aは、
i)水素、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R2bは、
i)水素、
ii)アリール、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択されるか;
或は、R2aとR2bは、それらが結合しているCと一緒に、複素環を形成し;
R3は、
i)水素、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され、
R4は、
i)水素、及び
ii)ハロゲン
からなる群より選択され、
R5は、
i)水素、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され、
R6は、
i)水素、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され、
R7aは、
i)水素、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R7bは、
i)水素、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R8は、
i)シアノ、
ii)シアノ−C1−6−アルキル、
iii)ハロゲン、
iv)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、
v)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vi)C1−6−アルコキシ、
vii)C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
viii)C2−6−アルキニル、及び
ix)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
nは、0又は1であり;
mは、0又は1であり;
pは、0又は1である)
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - Vが、−CR7aR7b−であり;
Wが、−CR2aR2b−であり;
Xが、−CR1aR1b−、−O−、−S−、又は−SO2−であり;
Yが、−NH−C=O−であり;
Zが、
i)ヘテロアリール、
ii)R8から個々に選択される1〜2個の置換基により置換されているヘテロアリール、及び
iii)R8から個々に選択される1〜2個の置換基により置換されているアリール
からなる群より選択され、
R1aが、
i)水素、
ii)ハロゲン、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R1bが、
i)水素、
ii)ハロゲン、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R2aが、
i)水素、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され;
R2bが、
i)水素、
ii)フェニル、及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群より選択されるか;
或はR2aとR2bが、それらが結合しているCと一緒に、テトラヒドロピラニルを形成し;
R3が、ハロゲンであり;
R4が、ハロゲンであり;
R5が、水素であり;
R6が、水素であり;
R7aが、水素であり;
R7bが、水素であり;
R8が、
i)シアノ、
ii)ハロゲン、
iii)ハロゲン−C1−6−アルキル、及び
iv)C1−6−アルコキシ
からなる群より選択され、
nが、0又は1であり;
mが、0又は1であり;
pが、0又は1である;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - nが、0である、請求項1〜2のいずれかに記載の化合物。
- Xが、−CR1aR1b−であり、そしてR1a及びR1bの両方が水素である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- pが、0である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- Xが、−O−である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- Wが、−CR2aR2b−であり、そしてR2a及びR2bの両方が水素である、請求項1〜2及び6に記載の化合物。
- R3が、ハロゲンであり、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- R3が、Fである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R4が、ハロゲンである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R4がFである、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- R5が、水素である、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- R6が水素である、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- mが、0である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- mが、1である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- Zが、ハロゲン又はシアノより置換されているヘテロアリールである、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
- (R)−7−(5−クロロピリジン−3−イル)−5’,5’−ジフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(2’R,4R)−6’−(5−クロロピリジン−3−イル)−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−2−アミンホルマート、
(2RS,4R)−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−6−(ピリミジン−5−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(2RS,4R)−6−(3,5−ジクロロフェニル)−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(2RS,4R)−6−(3,5−ジクロロフェニル)−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン、
(2RS,4R)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(2RS,4R)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン、
(2RS,4R)−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6−(ピリミジン−5−イル)−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン、
(2’S,4R)−6’−(5−クロロピリジン−3−イル)−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−2−アミンホルマート、
(R)−3−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)ベンゾニトリル、
(R)−4,4,5’,5’−テトラフルオロ−7−(5−フルオロピリジン−3−イル)−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−5−(2’−アミノ−4,4,5’,5’−テトラフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−7−イル)ニコチノニトリル、
(R)−5−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)ニコチノニトリル、
(R)−5−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−7−イル)ニコチノニトリル、
(R)−5’,5’−ジフルオロ−6−(5−メトキシピリジン−3−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−5’,5’−ジフルオロ−6−(ピリミジン−5−イル)−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−5’,5’−ジフルオロ−6−(ピリミジン−5−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−6−(2−クロロピリジン−4−イル)−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−6−(3,5−ジクロロフェニル)−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−6−(3,5−ジクロロフェニル)−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−6−(3,5−ジクロロフェニル)−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン、
(R)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−5’,5’−ジフルオロ−2,2−ジメチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−6’−(5−クロロピリジン−3−イル)−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン−4,4’−チオクロマン]−2−アミン、
(R)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−3’−アミン、
(R)−7−(5−クロロピリジン−3−イル)−4,4,5’,5’−テトラフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,2−ジメチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,2−ジメチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−フルオロピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−7−イル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−7−イル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−4,4−ジメチル−3,4,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−[1,3]オキサジン]−7−イル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン−4,4’−チオクロマン]−6’−イル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジン−4,4’−チオクロマン]−6’−イル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
(R)−N−(3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−3,4,6’,7’−テトラヒドロ−2H,2’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,4]オキサゼピン]−7−イル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−3,4,6’,7’−テトラヒドロ−2H,2’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,4]オキサゼピン]−7−イル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
3−((2RS,4R)−2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)ベンゾニトリル、
3−((2RS,4R)−3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)ベンゾニトリル、
3−[(2’R,4R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−6’−イル]ベンゾニトリルホルマート、
5−((2RS,4R)−2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)ニコチノニトリル、
5−((2RS,4R)−3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)ニコチノニトリル、
N−((2R又は2S,4R)−2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−クロロピコリンアミド、
N−((2R又は2S,4R)−2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド、
N−((2R又は2S,4R)−2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−フルオロピコリンアミド、
N−((2R又は2S,4R)−2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N−((2RS,4R)−3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N−((2RS,4R)−3’−アミノ−6’,6’−ジフルオロ−2−フェニル−6’,7’−ジヒドロ−2’H−スピロ[クロマン−4,5’−[1,4]オキサゼピン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド、
N−[(2’R,4R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−5,5’’,6,6’’−テトラヒドロ−4’’H−ジスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−クロメン−2’,3’’−ピラン]−6’−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
N−[(4R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−1’,1’−ジオキシド−2’,3’,5,6−テトラヒドロスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−チオクロメン]−6’−イル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド、及び
N−[(4R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−1’,1’−ジオキシド−2’,3’,5,6−テトラヒドロスピロ[1,3−オキサジン−4,4’−チオクロメン]−6’−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド
からなる群より選択される請求項1〜16のいずれかに記載の化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩。 - (R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−6−(5−クロロピリジン−3−イル)−5’,5’−ジフルオロ−5’,6’−ジヒドロスピロ[クロマン−4,4’−[1,3]オキサジン]−2’−アミン、
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−クロロピコリンアミド、及び
(R)−N−(2’−アミノ−5’,5’−ジフルオロ−2,3,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,4’−[1,3]オキサジン]−6−イル)−5−フルオロピコリンアミド
からなる群より選択される請求項1〜17のいずれかに記載の化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩。 - 請求項19で定義されたプロセスにより調製される、請求項1〜18のいずれかに記載の式Iの化合物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜18のいずれかに記載の式Iの化合物。
- 上昇したβ−アミロイドレベル及び/又はβ−アミロイドオリゴマー及び/又はβ−アミロイド斑及びさらなる沈着により特徴付けられる疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療及び/又は予防上の処置のため、治療活性物質として使用するための、請求項1〜18記載の式Iの化合物。
- 糖尿病又は2型糖尿病の治療及び/又は予防上の処置のため、治療活性物質として使用するための、請求項1〜18記載の式Iの化合物。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の式Iの化合物、及び薬学的に許容しうる担体及び/又薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物。
- アルツハイマー病のの治療及び/又は予防上の処置用医薬品の製造のための、請求項1〜18のいずれかに記載の式Iの化合物の使用。
- 糖尿病の治療及び/又は予防上の処置用医薬品の製造のための、請求項1〜18のいずれかに記載の式Iの化合物の使用。
- アルツハイマー病の治療及び/又は予防上の処置における使用方法であって、請求項1〜18のいずれかに記載の式Iの化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
- 糖尿病又は2型糖尿病の治療及び/又は予防上の処置における使用方法であって、請求項1〜18のいずれかに記載の式Iの化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
- 上述の発明。
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