CN103596939A - 作为bace抑制剂的5-取代的亚氨基噻嗪类及其单和二氧化物、组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了某些亚氨基噻嗪化合物及其单和二氧化物，包括化合物式(I)及其互变异构体和立体异构体、以及所述化合物、所述互变异构体和所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中在式中显示的每个变量如在本文中所定义。本发明的化合物可以用作BACE抑制剂和/或用于治疗和预防与其有关的多种病变。还公开了包含一种或多种这样的化合物(单独地和与一种或多种其它活性剂组合地)的药物组合物，以及它们的制备和使用(包括阿尔茨海默病)方法。
Description
技术领域
本发明提供了某些5-取代的亚氨基噻嗪化合物及其单和二氧化物以及包含这些化合物的组合物，它们可用作BACE抑制剂和用于治疗或预防与BACE有关的病变。
背景技术
淀粉样蛋白β肽(“Aβ”)为β淀粉样蛋白原纤维和斑的主要成分，其被认为在越来越多的病变中起作用。这样的病变的例子包括、但不限于阿尔茨海默病、唐氏综合征、帕金森病、记忆丧失(包括与阿尔茨海默病和帕金森病有关的记忆丧失)、注意力缺陷症状(包括与阿尔茨海默病(“AD”)、帕金森病和唐氏综合征有关的注意力缺陷症状)、痴呆(包括早老性痴呆、老年性痴呆、与阿尔茨海默病、帕金森病和唐氏综合征有关的痴呆)、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、神经变性、嗅觉功能缺损(包括与阿尔茨海默病、帕金森病和唐氏综合征有关的嗅觉功能缺损)、β-淀粉样蛋白血管病(包括大脑淀粉样血管病)、遗传性脑出血、轻度认知缺损(“MCI”)、青光眼、淀粉样变性、II型糖尿病、血液透析(β2微球蛋白和由此引起的并发症)、神经变性疾病诸如羊瘙痒症、牛海绵状脑炎和克雅病等。
Aβ肽为被称为淀粉样蛋白前体蛋白(“APP”)的跨膜蛋白的蛋白水解分解而得到的短肽。Aβ肽由β-分泌酶活性在相应于Aβ的N-末端的位置裂解APP得来，和由γ-分泌酶活性在相应于Aβ的C-末端的位置裂解APP得来。(APP也由α-分泌酶活性裂解，得到被称为可溶性APPα的分泌的、非促淀粉样变的片段)。β位APP裂解酶(“BACE-1”)被认为是负责由β-分泌酶活性产生异常Aβ的主要天冬氨酰蛋白酶。抑制BACE-1显示可抑制Aβ的生成。
全世界估计有超过2千万的人受阿尔茨海默病折磨，据信阿尔茨海默病为引起痴呆的最常见原因。AD病以神经元变性和损失为特征，也以老年斑和神经原纤维缠结的形成为特征。目前，对阿尔茨海默病的治疗限于治疗其症状而不是根本的病因。被批准用于此目的的症状改善药物包括，例如，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂如美金刚(Namenda®,
Forrest Pharmaceuticals, Inc.)、胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐(Aricept®,
Pfizer)、利凡斯的明(Exelon®, Novartis)、加兰他敏(Razadyne Reminyl®)和他克林(Cognex®)。
在AD中，通过β-分泌酶和γ-分泌酶活性形成的Aβ肽可形成三级结构，其可凝聚形成淀粉样蛋白原纤维。Aβ肽还显示可形成Aβ寡聚物(有时被称为“Abeta凝聚物”或“Abeta寡聚物”)。Aβ寡聚物为由2-12个Aβ肽构成的小型多聚结构，与Aβ原纤维在结构上不同。淀粉样蛋白原纤维可在对记忆和认知很重要的大脑区域中的神经元外部以致密形式(in dense
formations)沉积，被称为老年斑、神经斑或弥散性斑。当注射到大鼠脑中或在细胞培养物中时，Aβ寡聚物为细胞毒性的。这种Aβ斑形成和沉积和/或Aβ寡聚物形成，以及作为结果的神经元死亡和认知缺损，都属于AD病理生理学的标志。AD病理生理学的其它标志包括由异常磷酸化的tau蛋白构成的细胞内神经原纤维缠结和神经炎症。
有证据表明，Aβ和Aβ原纤维和斑在AD病理生理学中起着原因性的作用。(参见Ohno等人, Neurobiology of Disease, No. 26 (2007), 134-145)。已知APP基因突变和早老素½(PS1/2)可引起家族性AD，且Aβ的42-氨基酸形式生成的增加被认为是其原因。Aβ已显示在培养物中和体内为神经毒性的。例如，当注射到成年灵长类的大脑中时，原纤维的Aβ引起注射部位周围的神经元细胞死亡。也已公开了Aβ在阿尔茨海默病因学中的作用的其它直接和详细的(circumstantial)证据。
BACE-1已成为治疗阿尔茨海默病的公认的治疗靶标。例如，McConlogue等人, J. Bio. Chem.,
vol. 282, No. 36 (Sept. 2007)，显示BACE-1酶活性的部分降低以及伴随的Aβ水平的降低可显著地抑制Aβ-驱动的AD-样病变(同时可最小化全部抑制的副作用)，使β-分泌酶成为AD治疗介入的靶标。Ohno等人, Neurobiology of Disease, No. 26 (2007), 134-145，报道了5XFAD小鼠中BACE-1的遗传缺失可取消Aβ产生，阻碍淀粉样蛋白沉积，防止大脑皮层和下脚(subiculum)(5XFAD小鼠中显示最严重的淀粉样变性的大脑区域)中的神经元损失，并拯救5XFAD小鼠的记忆缺失。该研究组还报道在AD中Aβ可最终导致神经元死亡，因此得出结论即BACE-1抑制被确认为治疗AD的途径。Roberds等人, Human Mol. Genetics, 2001, Vol. 10, No. 12, 1317-1324，确定β-分泌酶活性抑制或降低在诱导伴随的β-淀粉样蛋白肽减少的同时不会产生严重的表型缺陷。Luo等人, Nature Neuroscience, vol. 4, no. 3, March 2001，报道BACE-1缺乏的小鼠具有正常表型以及被取消的β-淀粉样蛋白生成。
BACE-1也被鉴定为或被认为是许多其它其中Aβ或Aβ片段被鉴定为起作用的各种病变的治疗靶标。一个这样的例子是在患唐氏综合征的患者的AD-型症状的治疗中。在染色体21上发现了编码APP的基因，所述染色体也是在唐氏综合征中发现的作为额外拷贝的染色体。唐氏综合征患者往往会在年龄较小时得AD，几乎所有这些人在40岁以上都会出现阿尔茨海默型病变。这被认为是由于在这些患者中发现APP基因的额外拷贝，其导致APP过度表达，并因此导致引起此人群中所见的AD盛行的提高的Aβ的水平。此外，具有不包含APP基因的染色体21的小区域的复制的唐氏综合征患者不会发展AD病变。因此，人们认为BACE-1抑制剂可有效减少唐氏综合征患者中的阿尔茨海默型病变。
另一个例子是在青光眼的治疗(Guo等人, PNAS,
vol. 104, no. 33, August 14, 2007)中。青光眼为眼睛视网膜疾病，并且是全世界造成不可逆失明的主要原因。Guo等报道在实验性青光眼中Aβ与细胞凋亡的视网膜神经节细胞(RGCs)共定位(colocalizes)，并在体内以剂量-和时间-依赖型方式诱导显著的RGC细胞消亡。该研究组的报道已证明靶向Aβ形成和聚集途径的不同组分，包括单独抑制β-分泌酶和与其它方法一起抑制β-分泌酶，可在体内有效降低青光眼的RGC细胞凋亡。因此，单独抑制BACE-1减少Aβ产生，或与其它方法组合来抑制BACE-1减少Aβ产生，可有效治疗青光眼。
另一个例子是在嗅觉功能缺损的治疗中。Getchell等人, Neurobiology of Aging, 24 (2003), 663-673，已观察到嗅上皮，一种排列于鼻腔后面背侧区的神经上皮，展现出许多在AD患者大脑中发现的同样的病理变化，其中包括Aβ沉积、高度磷酸化的tau蛋白的存在和营养不良的神经突等。Bacon AW,等人, Ann NY Acad Sci 2002；855:723–31；Crino PB, Martin JA, Hill WD,等人, Ann Otol Rhinol Laryngol, 1995；104:655–61；Davies DC,等人, Neurobiol Aging, 1993；14:353–7；Devanand DP,等人, Am J Psychiatr, 2000；157:1399–405；和Doty RL,等人, Brain Res Bull, 1987；18:597–600中报道了与此相关的其它证据。因此建议通过抑制BACE-1减少Aβ来处理这样的变化可帮助恢复AD患者的嗅觉敏感性。
其它以Aβ或其片段的不适当形成和沉积和/或以淀粉样蛋白原纤维的存在为特征的各种病变包括神经变性疾病如羊瘙痒症、牛海绵状脑炎、克雅病等、II型糖尿病(其以细胞毒性的淀粉样蛋白原纤维在胰腺的胰岛素生成细胞中的局部聚集为特征)和淀粉样蛋白血管病。在这方面可参考专利文献。例如，Kong等人,
US2008/0015180，公开了用抑制Aβ肽形成的药物治疗淀粉样变性的方法和组合物。另一个例子是创伤性脑损伤的治疗。作为另一个例子，Loane等人报道了淀粉样蛋白前体蛋白分泌酶作为创伤性脑损伤的治疗靶标的靶向(Loane等人, “Amyloid
precursor protein secretases as therapeutic targets for traumatic brain injury”, Nature Medicine, Advance Online Publication，2009年3月15日在线出版)。下文还进一步讨论了其它以Aβ或其片段的不适当形成和沉积，和/或以淀粉样蛋白原纤维的存在为特征的，和/或BACE-1抑制剂（一种或多种）具有预期治疗价值的各种病变。
抑制Aβ沉积的治疗潜力已经驱动许多研究组去表征BACE-1并鉴别BACE-1抑制剂和其它分泌酶的酶抑制剂。来自专利文献的例子不断增多，并且包括US2005/0282826、WO2006009653、WO2007005404、WO2007005366、WO2007038271、WO2007016012、US2007072925、WO2007149033、WO2007145568、WO2007145569、WO2007145570、WO2007145571、WO2007114771、US20070299087、US2007/0287692、WO2005/016876、WO2005/014540、WO2005/058311、WO2006/065277、WO2006/014762、WO2006/014944、WO2006/138195、WO2006/138264、WO2006/138192、WO2006/138217、WO2007/050721、WO2007/053506、WO2007/146225、WO2006/138230、WO2006/138265、WO2006/138266、WO2007/053506、WO2007/146225、WO2008/073365、WO2008/073370、WO2008/103351、US2009/041201、US2009/041202、WO2009/131975、WO2009091016和WO2010/047372。
BACE抑制剂（尤其是BACE-2抑制剂）是本领域公知的治疗糖尿病的靶标。II型糖尿病(T2D)的原因是胰岛素抗性和胰腺β-细胞的胰岛素分泌不足，从而导致较差的血糖控制和高血糖症(M Prentki & CJ Nolan, “Islet beta-cell failure in type 2 diabetes.”J. Clin. Investig., 2006, 116(7), 1802-1812)。患有T2D的患者具有增加的微血管和大血管疾病和一系列相关并发症（包括糖尿病性神经病、视网膜病变和心血管疾病）的风险。
β-细胞衰竭和引起的胰岛素分泌的急剧下降和高血糖症标志着T2D的开始(M Prentki & CJ Nolan, “Islet
beta-cell failure in type 2 diabetes.”J. Clin. Investig.,
2006, 116(7), 1802-1812)。大多数现有疗法不会阻止表征明显T2D的β-细胞团的损失。但是，最近对GLP-1类似物、胃泌素和其它药剂的开发表明，可能实现β-细胞的阻止和增殖，从而导致提高的葡萄糖耐量和向明显T2D的更慢进展(LL. Baggio & DJ. Drucker, “Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2
diabetes”, Annu. Rev. Med.
2006, 57, 265-281)。
Tmem27已经被鉴别为促进β-细胞增殖(P. Akpinar, S.
Juqajima, J. Krutzfeldt, M. Stoffel, “Tmem27:
A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic beta-cell
proliferation”, Cell. Metab. 2005,
2, 385-397)和胰岛素分泌(K. Fukui, Q. Yang, Y. Cao, N. Takahashi等人, “The HNF-1 target
Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation”, Cell. Metab. 2005, 2, 373-384)的蛋白。Tmem27是一种从β-细胞表面组成性地脱落的42 kDa膜糖蛋白，其源自全长细胞Tmem27的降解。Tmem27在转基因小鼠中的过表达会在糖尿病的DIO模型中增加β-细胞团和提高葡萄糖耐量(P. Akpinar, S. Juqajima, J. Krutzfeldt, M. Stoffel,
“Tmem27: A cleaved and shed plasma
membrane protein that stimulates pancreatic beta-cell proliferation”, Cell. Metab. 2005, 2, 385-397；(K.
Fukui, Q. Yang, Y. Cao, N. Takahashi等人, “The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis
by SNARE complex formation”, Cell. Metab. 2005,
2, 373-384)。此外，在啮齿动物β-细胞增殖测定(例如，使用INS1e细胞)中，Tmem27的siRNA敲除会降低增殖速率，从而指示Tmem27在β-细胞团的控制中的作用。
在体外，BACE-2会裂解基于Tmem27序列的肽(但是据报道BACE-1不会)。BACE-2是一种膜结合的天冬氨酰蛋白酶，且与Tmem27一起在啮齿动物胰腺β-细胞中共定位(G. Finzi, F. Franzi, C. Placidi, F. Acquati等人, “BACE-2 is stored
in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells”, Ultrastruct. Pathol.
2008, 32(6), 246-251)。还已知它能够降解APP (I. Hussain,
D. Powell, D. Howlett, G.. Chapman等人, “ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the
beta-secretase site”, Mol. Cell. Neurosci. 2000, 16, 609-619)、IL-1
R2 (P. Kuhn, E. Marjaux, A. Imhof, B. De Strooper等人, “Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1
receitpro II by alpha-, beta-, and gamma-secretase”, J. Biol. Chem., 2007,
282(16), 11982-11995)。因此，有人提出将BACE-2的抑制作为T2D的疗法，其具有在前驱糖尿病患者和糖尿病患者中维持和恢复β-细胞团以及刺激胰岛素分泌的潜力。参见，例如，WO2010128058。
发明内容
本发明提供了如本文中所述的某些亚氨基噻嗪化合物及其单和二氧化物，它们在本文中共同地或个别地被称作“本发明的化合物（一种或多种）”。预期本发明的化合物可有效地作为BACE-1的抑制剂。在某些实施方案中，预期本发明的化合物是BACE-2的抑制剂。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(I)：
或其具有结构式(I')的互变异构体：
或其药学上可接受的盐，其中：
W选自：S、S(O)和S(O)2；
R1A和R1B各自独立地选自：H、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基、-烷基-芳基、单环杂芳基、-烷基-(单环杂芳基)、单环环烷基、-烷基-(单环环烷基)、单环杂环烷基、-烷基-(单环杂环烷基)、多环基团和-烷基-(多环基团)；
其中R1A和R1B的所述烷基、烷氧基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基、-烷基-芳基、单环杂芳基、-烷基-(单环杂芳基)、单环环烷基、-烷基-(单环环烷基)、单环杂环烷基、-烷基-(单环杂环烷基)、多环基团、-烷基-(多环基团)各自任选地且独立地是未被取代的或被一个或多个独立地选自R8的基团取代；
环A选自：芳基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环烷基、单环杂环烯基和多环基团；
环B (当存在时)独立地选自：芳基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环烷基、单环杂环烯基和多环基团；
-L1- (当存在时)独立地代表键或选自以下的二价基团：-烷基-、-卤代烷基-、-杂烷基-、-烯基-、-炔基-、-N(R6)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHS(O)2-、-CH2NHS(O)2-、-CH2SO2NH-、-S(O)2NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NHCH2-、-CH2NH-和-CH(CF3)NH-、-NHCH(CF3)-；
m、n和p是各自独立地选择的整数，其中：
m是0或更大；
n是0或1；且
p是0或更大，
其中m的最大值是环A上可利用的可取代氢原子的最大数目，且其中p的最大值是环B上可利用的可取代氢原子的最大数目；
每个R2 (当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-Si(R5)3、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)(R5)、-N(R6)2、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6、-NR7S(O)2N(R6)2、-NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、杂环烷基和-烷基-杂环烷基，
其中R2的所述烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、杂环烷基和-烷基-杂环烷基各自任选地是未被取代的或被一个或多个独立地选自R8的基团取代；
每个R3 (当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-Si(R5)3、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)(R5)、-N(R6)2、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6、-NR7S(O)2N(R6)2、-NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、杂环烷基和-烷基-杂环烷基，
其中R3的所述烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基和杂环烷基各自任选地是未被取代的或被一个或多个独立地选自R8的基团取代；
R4选自：烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、环烷基、-烷基-环烷基、环烯基、-烷基-环烯基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基、杂环烯基和-烷基-杂环烯基，
其中R4的所述烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、环烷基、-烷基-环烷基、环烯基、-烷基-环烯基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基、杂环烯基和-烷基-杂环烯基中的每一个是未被取代的或被一个或多个独立地选择的R11基团取代；
每个R5 (当存在时)独立地选自：烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基，
其中R5的每个所述芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷氧基和卤代烷氧基；
每个R6 (当存在时)独立地选自：H、烷基、-烷基-OH、烯基、炔基、杂烷基、-杂烷基-OH、卤代烷基、-卤代烷基-OH、环烷基、低级烷基-取代的环烷基、低级烷基-取代的-烷基-环烷基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基，
其中R6的每个所述杂环烷基、-烷基-杂环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基和所述-烷基-杂芳基是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷氧基和卤代烷氧基；
每个R7 (当存在时)独立地选自：H、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基，
其中R7的每个所述芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷氧基和卤代烷氧基；
每个R8 (当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、-烷基-环烷基、-O-环烷基、-O-烷基-环烷基、-O-苄基、杂烷基、-O-杂烷基和-烷基-OH；
R9和R10各自独立地选自：H、卤素、-OH、-CN、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)(R5)、-N(R6)2、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6、-NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基和炔基，
其中R9和R10的每个所述烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基和炔基是未被取代的或被一个或多个独立地选择的R12基团取代；
每个R11 (当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)(R5)、-N(R6)2、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6、-NR7S(O)2N(R6)2、-NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-烷基-OH、环烷基、-烷基-环烷基；
每个R12 (当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、-P(O)(OR13)2、-P(O)(OR13)(R13)、-N(R14)2、-NR14C(O)R14、-NR14S(O)2R14、-NR14S(O)2N(R14)2、-NR14C(O)N(R14)2、-NR14C(O)OR14、-C(O)R14、-C(O)2R14、-C(O)N(R14)2、-S(O)R14、-S(O)2R14、-S(O)2N(R14)2、-OR14、-SR14、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-烷基-OH；
每个R13 (当存在时)独立地选自：烷基、-烷基-OH、烯基、炔基、杂烷基、-杂烷基-OH、卤代烷基、-卤代烷基-OH；且
每个R14 (当存在时)独立地选自：H、烷基、-烷基-OH、烯基、炔基、杂烷基、-杂烷基-OH、卤代烷基、-卤代烷基-OH。
在其它实施方案中，本发明提供了组合物，包括药物组合物，其包含一种或多种本发明的化合物(如一种本发明的化合物)，或其互变异构体，或所述化合物(一种或多种)和/或所述互变异构体(一种或多种)的药学上可接受的盐或溶剂合物，任选连同一种或多种其它治疗剂，任选在可接受的(如药学上可接受的)载体或稀释剂中。
在其它实施方案中，本发明提供了治疗、预防、减轻和/或延缓Aβ病变和/或其一种或多种症状的发作的各种方法，所述方法包括：给有此需要的患者施用组合物，所述组合物包含有效量的一种或多种本发明的化合物或其互变异构体，或所述化合物(一种或多种)和/或所述互变异构体(一种或多种)的药学上可接受的盐或溶剂合物。这样的方法任选还包括施用有效量的适于治疗所治疗的患者的一种或多种其它治疗剂。
在下面详细描述的或很容易被本领域普通技术人员理解的本发明的这些和其它实施方案都被包括在本发明的范围内。
具体实施方式
对于每个下述实施方案，在所述实施方案中没有明确地定义的任何变量都如在式(I)或(IA)中所定义。
在一个实施方案中，在式(I)和(IA)中的每一个中：
-L1- (当存在时)独立地代表键或选自以下的二价基团：-烷基-、-卤代烷基-、-杂烷基-、-烯基-、-炔基-、-N(R6)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NHCH2-、-CH2NH-和-CH(CF3)NH-、-NHCH(CF3)-；
每个R8 (当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、-烷基-环烷基、-O-环烷基、-O-烷基-环烷基、杂烷基、-O-杂烷基和-烷基-OH；且
R9和R10各自独立地选自：卤素、-OH、-CN、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)(R5)、-N(R6)2、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6、-NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基和炔基，
其中R9和R10的所述烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基和炔基中的每一个是未被取代的或被一个或多个独立地选择的R12基团取代。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有如上所述的结构式(I)。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IA)：
或其具有结构式(IA')的互变异构体：
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如在式(I)中所述。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IB)：
或其具有结构式(IB')的互变异构体：
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如在式(I)中所述。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R9是H。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R10是H。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R10是H和R9是H。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R9选自：H、卤代、烷基、卤代烷基和杂烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R9选自：H、卤代、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷基醚。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R10选自：H、卤代、烷基、卤代烷基和杂烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R10选自：H、卤代、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷基醚。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R9选自：H、卤代、烷基、卤代烷基和杂烷基；且R10是H。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R9选自：H、卤代、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷基醚；且R10是H。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R9是H且R10选自：H、卤代、烷基、卤代烷基和杂烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R9是H且R10选自：H、卤代、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷基醚。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R4选自：低级烷基和低级卤代烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R4选自：-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中，R4选自：-CH3和-CHF2。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中：
R4是-CH3和-CHF2；
R9是H；且
R10是H。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中：
R4是-CH3和-CHF2；
R9和R10中的一个是H，且另一个选自：H、卤素、烷基、卤代烷基和杂烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)和(IB')中的每一个中：
R4是-CH3和-CHF2；且
R9和R10中的一个是H，且另一个选自：H、低级烷基、低级卤代烷基和低级烷基醚。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(II)：
或其具有结构式(II')的互变异构体：
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如在式(I)中所述。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IIA)：
或其具有结构式(IIA')的互变异构体：
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如在式(I)中所述。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IIB)：
或其具有结构式(IIB')的互变异构体：
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如在式(I)中所述。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：W是S。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：W是S(O)。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：W是S(O)2。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
R1A和R1B各自独立地选自：H、氟代、甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、低级卤代烷基、环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、-OCH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、三氟甲基、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苄基、苯并噻唑基、-CH2-苯并噻唑基、苯并噁唑基、-CH2-苯并噁唑基、四氢吡喃基、-CH2-四氢吡喃基、-CH2-吡啶基、-CH2-嘧啶基和-CH2-吡嗪基；
其中R1A和R1B的每个所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苄基、-CH2-吡啶基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、环烷基、杂烷基、烷氧基、-O-苄基、-O-环烷基、-O-CH2-环烷基和卤代烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
R1A和R1B各自独立地选自：H、氟代、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、-OCH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、三氟甲基、-CH2F、-CHF2、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苄基、-CH2-吡啶基、-CH2-嘧啶基和-CH2-吡嗪基；
其中R1A和R1B的每个所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苄基、-CH2-吡啶基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、环烷基、杂烷基、烷氧基、-O-环烷基和卤代烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
R1A选自：甲基、乙基和-CH2OCH3；且
R1B选自：H、氟代、甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、低级卤代烷基、环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、-OCH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、三氟甲基、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苄基、苯并噻唑基、-CH2- 苯并噻唑基、苯并噁唑基、-CH2- 苯并噁唑基、四氢吡喃基、-CH2-四氢吡喃基、-CH2-吡啶基、-CH2-嘧啶基和-CH2-吡嗪基；
其中R1A和R1B的每个所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苄基、-CH2-吡啶基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、环烷基、杂烷基、烷氧基、-O-苄基、-O-环烷基、-O-CH2-环烷基和卤代烷基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
R1A和R1B各自独立地选自：H、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、三氟甲基、-CH2CF3、-CH2F和-CHF2。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
R1A和R1B各自独立地选自：H、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、三氟甲基、-CH2F和-CHF2。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
R1A选自：H和甲基；且
R1B选自：H、甲基、乙基、乙烯基、丙基、异丙基、丙烯基、丁基、丁烯基、环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、三氟甲基、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、苯基、被1-3个R8基团取代的苯基、苄基、被1-3个R8基团取代的苄基、吡啶基、被1-3个R8基团取代的吡啶基、四氢吡喃基、和-CH2-四氢吡喃基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
R1A选自：H和甲基；且
R1B选自：H、甲基、乙基、乙烯基、丙基、异丙基、丙烯基、丁基、丁烯基、环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、三氟甲基、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、苯基、苄基、吡啶基、四氢吡喃基和-CH2-四氢吡喃基，其中每个所述苯基、苄基和吡啶基任选地被1-3个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、-OCH3、-CH2F、-CHF2和-CF3。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
R1A和R1B各自独立地选自：H和甲基。
在一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
R1A和R1B各自是甲基。
在某些实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1。在这些实施方案中，所述基团：
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
m是0或更大；且
环A选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、吲哚基和噻吩并吡唑基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
m是0或更大；且
环A选自：苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、萘基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基和噻吩并吡唑基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
m是0或更大；且
环A选自：苯基、噻吩基和吡啶基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
m是0或更大；且
每个R2 (当存在时)独立地选自：卤素、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(O)N(R6)2、-NHC(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、低级烷基、低级卤代烷基、低级杂烷基、低级烯基、低级炔基、苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基和-CH2-(单环杂芳基)，
其中R2的所述苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基和-CH2-(单环杂芳基)是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-环丙基、杂烷氧基、卤代烷氧基、-CN、-SF5和-OSF5。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，m是0、1、2或3，且每个R6 (当存在时)独立地选自：H、低级烷基、低级环烷基、低级卤代烷基和低级杂烷基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
每个R3基团(当存在时)独立地选自：卤素、-CN、-SF5、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-O-烷基、-SH、-S(烷基)、甲基、乙基、丙基、卤代烷基、
、环丙基、-CH2-环丙基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-O-卤代烷基、任选地被取代的苯基和任选地被取代的单环杂芳基，其中每个所述任选的取代基独立地如在式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
m是0或更大；且
每个R2基团(当存在时)独立地选自：卤素、-CN、-SF5、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、
、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3和-OCHF2。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，m是0、1、2或3。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
m是0或更大；且
每个R2基团(当存在时)独立地选自：卤素、-CN、-SF5、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、
、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCHF2和-NHC(O)R6，其中R6选自：-CH2CF3、-CF2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、CHF2和-CH2N(CH3)2。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，m是0、1、2或3。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
m是0、1或2；且
每个R2基团(当存在时)独立地选自：F、Cl、Br、-CN、-CF3、-CHF2、环丙基、-OCF3和-OCHF2。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
环A选自：苯基、噻吩基和吡啶基；
m是0、1或2；且
每个R2基团(当存在时)独立地选自：F、Cl、Br、-CN、-CF3、-CHF2、环丙基、-OCF3和-OCHF2。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；且
-L1-代表键或选自以下的二价基团：-NHC(O)、-C(O)NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-CH2NHSO2-、-CH2SO2NH-、
、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NHCH2-、-CH2NH-和-CH(CF3)NH-。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；且
-L1-代表键或选自以下的二价基团：-NHC(O)、-C(O)NH-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NHCH2-、-CH2NH-和-CH(CF3)NH-。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；且
-L1-代表键或选自以下的二价基团：-NHC(O)、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、
、-C(O)NH-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NHCH2-、-CH2NH-和-CH(CF3)NH-。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；且
-L1-代表键或选自以下的二价基团：-NHC(O)、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、和-C(O)NH-。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；且
-L1-代表键或选自以下的二价基团：-NHC(O)、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-和-C(O)NH-。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；且
-L1-代表键或选自以下的二价基团：-NHC(O)-和-C(O)NH-。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；且
-L1-代表键。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
p是0或更大；且
环B选自：苯基、单环杂环烷基、单环杂芳基和多环基团。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，m和p各自独立地是0、1、2或3。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
p是0或更大；且
环B选自：苯基、单环杂环烷基和单环杂芳基。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，m和p各自独立地是0、1、2或3。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
p是0或更大；且
环B选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基和噁二唑基。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，m和p各自独立地是0、1、2或3。
在紧挨着的上一个实施方案的另一个替代方案中，环B选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、噁二唑基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氢异噁唑基、异喹啉基、噻吩基、5,6-二氢-4H-吡咯啉基、***并吡啶基、咪唑啉基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
p是0或更大；且
环B选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、吡咯并吡啶基和吡咯并嘧啶基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
p是0或更大；且
环B选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基和噁二唑基。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，m和p各自独立地是0、1、2或3。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
p是0或更大；且
环B选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、吡咯基和吲哚基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
p是0或更大；且
每个R3 (当存在时)独立地选自：卤素、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(O)N(R6)2、-NHC(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、低级烷基、低级卤代烷基、低级杂烷基、低级烯基、低级炔基、苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基和-CH2-(单环杂芳基)，
其中R3的所述苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基和-CH2-(单环杂芳基)是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-环丙基、杂烷氧基、卤代烷氧基、-CN、-SF5和-OSF5。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，m和p各自独立地是0、1、2或3且每个R6 (当存在时)独立地选自：H、低级烷基、低级环烷基、低级卤代烷基和低级杂烷基。
在紧挨着的上一个实施方案的另一个替代方案中，环B选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、噁二唑基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氢异噁唑基、异喹啉基、噻吩基、5,6-二氢-4H-吡咯啉基、***并吡啶基、咪唑啉基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
p是0或更大；且
每个R3基团(当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3和-OCHF2。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，m和p各自独立地是0、1、2或3。
在紧挨着的上一个实施方案的另一个替代方案中，环B选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、噁二唑基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氢异噁唑基、异喹啉基、噻吩基、5,6-二氢-4H-吡咯啉基、***并吡啶基、咪唑啉基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
p是0或更大；且
每个R3基团(当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHF2、任选地被取代的噁二唑基、任选地被取代的异噁唑基、任选地被取代的噁唑基、任选地被取代的***基和任选地被取代的苯基，其中每个所述任选的取代基是1-3个独立地选自以下的取代基：F、Cl、CN、-CH3、-OCH3和-CF3。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，m和p各自独立地是0、1、2或3。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
环A选自：苯基、噻吩基和吡啶基；
m是0或1；
每个R2基团(当存在时)独立地选自：卤素、-CN、-SF5、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、
、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3和-OCHF2；
-L1- 是键或选自以下的二价基团：-NHC(O)-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-和-C(O)NH-；
环B选自：苯基、单环杂环烷基、单环杂芳基和多环基团；
p是0或更大；且
每个R3基团(当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、
、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3和-OCHF2。
在紧挨着的上一个实施方案的另一个替代方案中，环B选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、噁二唑基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氢异噁唑基、异喹啉基、噻吩基、5,6-二氢-4H-吡咯啉基、***并吡啶基、咪唑啉基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，每个R3基团(当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、
、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHF2、任选地被取代的噁二唑基、任选地被取代的***基、任选地被取代的异噁唑基、任选地被取代的噁唑基和任选地被取代的苯基，其中每个所述任选的取代基是1-3个独立地选自以下的取代基：F、Cl、CN、-CH3、-OCH3和-CF3。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
环A选自：苯基、噻吩基和吡啶基；
m是0或1；
每个R2基团(当存在时)独立地选自：卤素、-CN、-SF5、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、
、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3和-OCHF2；
-L1- 是键或选自以下的二价基团：-NHC(O)-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-和-C(O)NH-；
环B选自：苯基、单环杂环烷基和单环杂芳基；
p是0或更大；且
每个R3基团(当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、
、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3和-OCHF2。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，p是0、1、2或3。
在紧挨着的上一个实施方案的另一个替代方案中，环B选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、噁二唑基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氢异噁唑基、异喹啉基、噻吩基、5,6-二氢-4H-吡咯啉基、***并吡啶基、咪唑啉基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，每个R3基团(当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHF2、任选地被取代的噁二唑基、任选地被取代的***基、任选地被取代的异噁唑基、任选地被取代的噁唑基和任选地被取代的苯基，其中每个所述任选的取代基是1-3个独立地选自以下的取代基：F、Cl、CN、-CH3、-OCH3和-CF3。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
环A选自：苯基、噻吩基和吡啶基；
m是0或1；
每个R2基团(当存在时)独立地选自：卤素、-CN、-SF5、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、
、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3和-OCHF2；
-L1- 是键或选自以下的二价基团：-NHC(O)-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-和-C(O)NH-；
环B选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基和噁二唑基；
p是0或更大；且
每个R3基团(当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3和-OCHF2。
在紧挨着的上一个实施方案的另一个替代方案中，环B选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、噁二唑基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氢异噁唑基、异喹啉基、噻吩基、5,6-二氢-4H-吡咯啉基、***并吡啶基、咪唑啉基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。
在紧挨着的上一个实施方案的另一个替代方案中，每个R3基团(当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、
、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHF2、任选地被取代的噁二唑基、任选地被取代的***基、任选地被取代的异噁唑基、任选地被取代的噁唑基和任选地被取代的苯基，其中每个所述任选的取代基是1-3个独立地选自以下的取代基：F、Cl、CN、-CH3、-OCH3和-CF3。
在紧挨着的上一个实施方案的另一个替代方案中，环B选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基和噁二唑基。
在紧挨着的上一个实施方案的另一个替代方案中，环B选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、噁二唑基、: 环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和二氢异噁唑基。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，m和p各自独立地是0、1、2或3。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；
环A选自：苯基、噻吩基和吡啶基；
m是0或1；
每个R2基团(当存在时)独立地选自：卤素、-CN、-SF5、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、
、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3和-OCHF2；
-L1- 是键或选自以下的二价基团：-NHC(O)-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-和-C(O)NH-；
环B选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、吡咯并吡啶基和吡咯并嘧啶基；
p是0或更大；且
每个R3基团(当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、
、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3和-OCHF2。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，环B选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、吡咯基和吲哚基。
在紧挨着的上一个实施方案的另一个替代方案中，环B选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、噁二唑基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氢异噁唑基、异喹啉基、噻吩基、5,6-二氢-4H-吡咯啉基、***并吡啶基、咪唑啉基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，m和p各自独立地是0、1、2或3。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；环A是苯基或吡啶基；且所述基团
具有形式：
或，其中：
m是0或1；
每个R2基团(当存在时)独立地选自：卤素、-CN、-SF5、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3和-OCHF2；
-L1- 是键或选自以下的二价基团：-NHC(O)-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-和-C(O)NH-；
环B选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基和异噻唑基；
p是0或更大；且
每个R3基团(当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、
、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3和-OCHF2。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，每个R3基团(当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHF2、任选地被取代的噁二唑基、任选地被取代的***基、任选地被取代的异噁唑基、任选地被取代的噁唑基和任选地被取代的苯基，其中每个所述任选的取代基是1-3个独立地选自以下的取代基：F、Cl、CN、-CH3、-OCH3和-CF3。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，环B选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基和噁二唑基；
在紧挨着的上一个实施方案的另一个替代方案中，环B选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、噁二唑基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氢异噁唑基、异喹啉基、噻吩基、5,6-二氢-4H-吡咯啉基、***并吡啶基、咪唑啉基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。
在紧挨着的上一个实施方案的另一个替代方案中，环B选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、噁二唑基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和二氢异噁唑基。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，m和p各自独立地是0、1、2或3。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是1；环A是噻吩基；且所述基团
具有形式：
或
，
其中：
m是0或1；
每个R2基团(当存在时)独立地选自：卤素、-CN、-SF5、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、
、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3和-OCHF2；
-L1- 是键或选自以下的二价基团：-NHC(O)-、-CH2NHC(O)-和-C(O)NH-；
环B选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基和异噻唑基；
p是0或更大；且
每个R3基团(当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、
、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3和-OCHF2 。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，m和p各自独立地是0、1、2或3。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，环B选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基和噁二唑基。
在紧挨着的上一个实施方案的另一个替代方案中，环B选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、噁二唑基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氢异噁唑基、异喹啉基、噻吩基、5,6-二氢-4H-吡咯啉基、***并吡啶基、咪唑啉基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。
在紧挨着的上一个实施方案的另一个替代方案中，环B选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、噁二唑基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和二氢异噁唑基。
在紧挨着的上一个实施方案的另一个替代方案中，每个R3基团(当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHF2、任选地被取代的噁二唑基、任选地被取代的***基、任选地被取代的异噁唑基、任选地被取代的噁唑基和任选地被取代的苯基，其中每个所述任选的取代基是1-3个独立地选自以下的取代基：F、Cl、CN、-CH3、-OCH3和-CF3。
在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，所述基团
的非限制性例子显示在下面的表中描绘的实施例中。
在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，当-L1-代表键时，所述基团
的非限制性例子显示在表3-1中描绘的实施例中和紧随在方法WW8后面的实施例化合物的表中。
在某些实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中，n是0。在这些实施方案中，所述基团: 
具有形式
。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是0；
环A选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基和噁唑基；且
R2和m各自如在式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是0；
环A选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基和噁唑基；
m是0-5；且
每个R2 (当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-N(R6)2、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6、-NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、低级烷基、-(低级烷基)-OH、低级卤代烷基、低级杂烷基、低级烯基、低级炔基、苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基和-CH2-(单环杂芳基)，
其中R2的所述苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基和-CH2-(单环杂芳基)是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-环丙基、杂烷氧基、卤代烷氧基、-CN、-SF5和-OSF5。
在一个这样的实施方案中，
每个R6 (当存在时)独立地选自：H、低级烷基、低级卤代烷基和低级杂烷基，且
且R7 (当存在时)选自：H、低级烷基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是0；
环A选自：苯基、吡啶基和噻吩基；且
R2和m各自如在式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是0；
环A是苯基；且
R2和m各自如在式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是0；
环A是苯基；
m是0-5；且
每个R2 (当存在时)独立地选自：卤素、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-NHC(O)R6、-NHS(O)2R6、-NHC(O)N(R6)2、-NHC(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、低级烷基、低级卤代烷基、低级杂烷基、低级烯基、低级炔基、苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基和-CH2-(单环杂芳基)，
其中R2的所述苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基和-CH2-(单环杂芳基)是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-环丙基、杂烷氧基、卤代烷氧基、-CN、-SF5和-OSF5。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，每个R6 (当存在时)独立地选自：H、低级烷基、低级卤代烷基、低级环烷基和低级杂烷基。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是0；
环A是苯基；
m是0-4；且
每个R2基团(当存在时)独立地选自：卤素、-CN、-SF5、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、
、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCHF2和-NHC(O)R6，其中R6选自：-CH2CF3、-CF2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、CHF2和-CH2N(CH3)2。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是0；
环A是苯基；
m是0-4；且
每个R2基团(当存在时)独立地选自：卤素、-CN、-SF5、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、
、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3和-OCHF2。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是0；
环A是苯基；
m是0-4；且
每个R2基团(当存在时)独立地选自：卤素、卤代烷基、环丙基和-CN。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，每个R2基团(当存在时)独立地选自：卤素、-NH2、-NO2、卤代烷基、环丙基和-CN。
在另一个实施方案中，在式(I)、(IA)、(IA')、(IB)、(IB')、(II)、(II')、(IIA)、(IIA')、(IIB)和(IIB')中的每一个中：
n是0；
环A是苯基；
m是0-4；且
每个R2基团(当存在时)独立地选自：氟、氯、溴、环丙基、-CF3和-CN。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，每个R2基团(当存在时)独立地选自：氟、氯、溴、-NH2、-NO2、环丙基、-CF3和-CN。
在紧挨着的上一个实施方案的一个替代方案中，m是0、1、2或3。
本发明的化合物的具体非限制性实施例显示在下面的实施例表格中。尽管在表中仅显示了每种化合物的一种互变异构形式，应当理解，所述化合物的所有互变异构形式都被涵盖在非限制性实施例的范围内。
在另一个实施方案中，本发明的化合物的1-3个碳原子可以被1-3个硅原子替代，只要满足所有化合价要求即可。
在另一个实施方案中，提供了一种组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
另一个实施方案提供了一种组合物，其包含本发明的化合物（作为唯一活性剂或任选地与一种或多种其它治疗剂相组合）和药学上可接受的载体或稀释剂。与本发明化合物联合使用的其它治疗剂的非限制性例子包括选自下列的药物：(a)用于治疗阿尔茨海默病和/或用于治疗一种或多种阿尔茨海默病的症状的药物，(b)用于抑制合成Aβ的药物，(c)用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)用于治疗II型糖尿病和/或其一种或多种症状或相关病变的药物。
与本发明化合物联合使用的其它治疗剂的另外的非限制性例子包括用于任何与Aβ有关的病变和/或其症状的治疗、预防、延缓发作、减轻的药物。与Aβ有关的病变的非限制性例子包括：阿尔茨海默病、唐氏综合征、帕金森病、记忆丧失、与阿尔茨海默病有关的记忆丧失、与帕金森病有关的记忆丧失、注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病(“AD”)、帕金森病和/或唐氏综合征有关的注意力缺陷症状、痴呆、中风、微神经胶质增生(microgliosis)和脑部炎症、早老性痴呆、老年性痴呆、与阿尔茨海默病、帕金森病和/或唐氏综合征有关的痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、神经变性、嗅觉功能缺损、与阿尔茨海默病、帕金森病和/或唐氏综合征有关的嗅觉功能缺损、β-淀粉样蛋白血管病、大脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、轻度认知缺损(“MCI”)、青光眼、淀粉样变性、II型糖尿病、血液透析并发症(来自于血液透析患者中的β2微球蛋白和由此产生的并发症)、羊瘙痒症、牛海绵状脑炎和克雅病，包括以有效抑制或治疗所述一种或多种病变的量给所述患者施用至少一种本发明化合物，或其互变异构体或异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物。
与本发明化合物联合使用的其它治疗剂的另外的非限制性例子包括：毒蕈碱拮抗剂(如m1激动剂(如乙酰胆碱、氧化震颤素、卡巴胆碱或McNa343)，或m2拮抗剂(如阿托品、双环维林、托特罗定、奥昔布宁、异丙托铵、美索曲明、tripitamine或加拉明))；胆碱酯酶抑制剂(如乙酰基胆碱酯酶抑制剂和/或丁酰基胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐(Aricept®,
(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1 H -茚-1-酮盐酸盐)、加兰他敏(Razadyne®)和利凡斯的明(Exelon®)；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(如Namenda®(盐酸美金刚，可得自Forrest Pharmaceuticals，Inc.)；胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的组合；γ分泌酶调节剂；γ分泌酶抑制剂；非甾体抗炎剂；可减少神经炎症的抗炎剂；抗-淀粉样蛋白抗体(如bapineuzemab，Wyeth/Elan)；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反相激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反相激动剂；淀粉样蛋白聚集抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂；Tau激酶抑制剂(如GSK3β抑制剂、cdk5抑制剂或ERK抑制剂)；Tau聚集抑制剂(如Rember®)；RAGE抑制剂(如TTP 488
(PF-4494700))；抗-Aβ疫苗；APP配体；上调胰岛素的药物、降胆固醇药物如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，他汀类如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀)和/或胆固醇吸收抑制剂(如依泽替米贝)，或HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂的组合(如Vytorin®)；贝特类(如氯贝丁酯、氯贝胺、依托贝特和氯贝酸铝)；贝特类和降胆固醇药物和/或胆固醇吸收抑制剂的组合；烟碱受体激动剂；烟酸；烟酸和胆固醇吸收抑制剂和/或降胆固醇药物的组合(如Simcor®(烟酸/辛伐他汀，可得自Abbott
Laboratories，Inc.)；LXR激动剂；拟LRP药(LRP mimics)；H3受体拮抗剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；hsp90抑制剂；5-HT4激动剂(如PRX-03140 (Epix Pharmaceuticals))；5-HT6受体拮抗剂；mGluR1受体调节剂或拮抗剂；mGluR5受体调节剂或拮抗剂；mGluR2/3拮抗剂；***素EP2受体拮抗剂；PAI-1抑制剂；可诱导Aβ流出的药物如凝溶胶蛋白；金属蛋白减弱(attenuating)化合物(如PBT2)；和GPR3调节剂；和抗组胺类如Dimebolin (如Dimebon®，Pfizer)。
另一个实施方案提供了一种制备药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤：将至少一种本发明的化合物、或其互变异构体或立体异构体、或者所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。
另一个实施方案提供了一种抑制β-分泌酶(BACE-1和/或BACE-2)的方法，所述方法包括：将表达β-分泌酶的细胞群体暴露于有效抑制β-分泌酶的量的至少一种本发明的化合物、或其互变异构体或立体异构体、或者所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个这样的实施方案中，所述细胞群体是在体内的。在另一个这样的实施方案中，所述细胞群体是离体的。在另一个这样的实施方案中，所述细胞群体是在体外的。这样的方法被认为可用于本文中讨论的研究和/或治疗用途中。
因而，另一个实施方案提供了一种在有此需要的患者中抑制β-分泌酶的方法。另一个实施方案提供了一种在有此需要的患者中抑制从APP形成Aβ的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了一种在有此需要的患者中抑制Aβ斑和/或Aβ原纤维和/或Aβ寡聚体和/或老年斑和/或神经原纤维缠结的形成和/或抑制淀粉样蛋白(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如，脑)内部、表面上或周围沉积的方法。每个这样的实施方案包括：以治疗有效量施用至少一种本发明的化合物、或其互变异构体或立体异构体、或者所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物，以抑制所述患者中的所述病变或病症。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗、预防和/或延缓一种或多种与Aβ有关的病变和/或一种或多种与Aβ有关的病变的一种或多种症状的发作的方法。与Aβ有关的病变的非限制性例子包括：阿尔茨海默病、唐氏综合征、帕金森病、记忆丧失、与阿尔茨海默病有关的记忆丧失、与帕金森病有关的记忆丧失、注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病(“AD”)、帕金森病和/或唐氏综合征有关的注意力缺陷症状、痴呆、中风、微神经胶质增生和脑部炎症、早老性痴呆、老年性痴呆、与阿尔茨海默病、帕金森病和/或唐氏综合征有关的痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、神经变性、嗅觉功能缺损、与阿尔茨海默病、帕金森病和/或唐氏综合征有关的嗅觉功能缺损、β-淀粉样蛋白血管病、大脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、轻度认知缺损(“MCI”)、青光眼、淀粉样变性、II型糖尿病、血液透析并发症(来自于血液透析患者中的β2微球蛋白和由此产生的并发症)、羊瘙痒症、牛海绵状脑炎和克雅病，所述方法包括：以有效抑制所述一种或多种病变的量，给所述患者施用至少一种本发明的化合物、或其互变异构体或立体异构体、或者所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括：给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种本发明的化合物(或其互变异构体或立体异构体、或者所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物)，其任选地进一步与有效治疗阿尔茨海默病或与其相关的疾病或病症的一种或多种其它治疗剂相组合。在其中施用一种或多种其它治疗剂的实施方案中，这样的药剂可以顺序地或一起地施用。相关的疾病或病症的非限制性例子以及合适的其它治疗活性剂的非限制性例子如上所述。
在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗唐氏综合征的方法，所述方法包括：给需要治疗的患者施用有效(即治疗有效)量的一种或多种本发明的化合物(或其互变异构体或立体异构体、或者所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物)。
在一个实施方案中，本发明提供了试剂盒，所述试剂盒包含，在分开的容器中，在单个包装中，联合使用的药物组合物，其中一个容器包含在药学上可接受的载体中的有效量的本发明化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物)，且另一容器(即，第二个容器)包含有效量的另一药学活性成分，本发明化合物和其它药学活性成分的组合量可有效：(a)治疗阿尔茨海默病，或(b)抑制淀粉样蛋白在神经组织(如大脑)内部、表面上或周围沉积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)抑制BACE-1的活性。
在不同的实施方案中，在上面和在下面公开的组合物和方法，其中，本发明化合物(一种或多种)为选自下面所述的本发明实施例化合物中的一种或多种化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物、或其互变异构体或立体异构体、或者所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗、延缓发作和/或预防一种或多种Aβ病变和/或用于治疗、延缓发作和/或预防一种或多种Aβ病变的一种或多种症状。
定义
本文所用的术语具有其通常含义，且这样的术语的含义在其每次出现时为独立的。虽然如此且除非另有说明，下面的定义在说明书和权利要求中通篇使用。化学名、通用名和化学结构可互换使用来描述相同的结构。无论某术语是自身使用还是与其它术语联合使用，这些定义均适用，除非另有说明。因此“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、芳基烷基-、烷基芳基-、“烷氧基”等的“烷基”部分。
应当理解，在本文中描述的发明的不同实施方案中，在实施方案的上下文中没有明确地定义的任何变量如在式(I)中所定义。没有明确地填充的所有化合价假定为被氢填充。
在本文中描述的不同实施方案中，每个变量彼此独立地进行选择，除非另外指出。
如本文中所述的，本文中呈现的式的变量（诸如环A和环B）可以是未被取代的或被“一个或多个”基团取代。例如，环A可以是未被取代的或被一个或多个R2基团取代；环B可以是未被取代的或被一个或多个R3基团取代。应当理解，取代基的数目(在短语“一个或多个取代基”中提及)的上限是在相关基团(例如，环A或环B)上可用于取代基替换的可利用的氢原子的数目，所述替换将产生化学上稳定的和化学上中性的基团。因而，例如，在本发明的化合物的不同式中，例如，在式(I)中，m、n和p是各自独立地选择的整数，其中：
m是0或更大，
n是0或1，且
p是0或更大，
其中m的最大值是环A上可利用的可取代氢原子的最大数目，且其中p的最大值是环B上可利用的可取代氢原子的最大数目。通过非限制性举例说明，当环A是
基团时，m的最大值是5。当环A是
基团时，m的最大值是3。当环A是
基团时，m的最大值是4。
“患者”包括人和非人动物。非人动物包括那些研究动物和伴侣动物诸如小鼠、大鼠、灵长类动物、猴、黑猩猩、巨猿、犬科动物(例如，狗)和猫科动物(例如，家猫)。
“药物组合物”(或“药学上可接受的组合物”)是指适合施用给患者的组合物。这样的组合物可包含本发明的纯化合物(或多种化合物)或其混合物，或其盐、溶剂合物、前药、异构体、或互变异构体，或它们可以包含一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。术语“药物组合物”还旨在包括由一种以上(如两种)药学活性剂如本发明化合物和选自本文描述的其它药物列表的其它药物，以及任何药学非活性赋形剂构成的散装组合物和单个剂量单位。所述散装组合物和每个单个剂量单位可包含固定量的前述“一种以上药学活性剂”。所述散装组合物为未被制成单个剂量单位的物质。示例性的剂量单位为口服剂量单位如片剂、丸剂等。类似地，本发明描述的通过施用本发明的药物组合物来治疗患者的方法也旨在包括施用前述散装组合物和单个剂量单位。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的为氟、氯和溴。
“烷基”是指脂肪族烃基，其可为直链或支链，链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基链中包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基链中包含约1至约6个碳原子。支链是指一种或多种低级烷基如甲基、乙基或丙基连在直链烷基链上。“低级烷基”是指链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链。“烷基”可为未被取代的或任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可相同或不同，每个取代基如本文所述或独立地选自：卤素、烷基、卤代烷基、螺环烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷基硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、羧基和-C(O)O-烷基。合适烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“卤代烷基”是指如上定义的烷基，其中烷基上的一个或多个氢原子被上面定义的卤素基团代替。
“杂烷基”是指一个或多个碳原子，如一个、两个或三个碳原子被一个或多个杂原子代替的如上定义的烷基基团，所述杂原子可相同或不同，其中与分子剩余部分的连接点是通过杂烷基基团上的碳原子。合适的这样的杂原子包括O、S、S(O)、S(O)2和-NH-、-N(烷基)-。非限制性例子包括醚、硫醚、胺等。
“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的脂肪烃基，其可为直链或支链，链中包含约2至约15个碳原子。优选的烯基链中具有约2至约12个碳原子；更优选的链中具有约2至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与直链烯基链连接。“低级烯基”是指链中有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。“烯基”可为未被取代的或任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可相同或不同，每个取代基独立地选自：卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适的烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亚烷基”是指从上面定义的烷基上除去一个氢原子得到的双官能团。亚烷基的非限制性例子包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。更一般而言，烷基、芳基、杂环烷基等上的后缀“ene”表示二价基团，如-CH2CH2-为亚乙基，
为对亚苯基。
“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键的脂肪烃基，其可为直链或支链，链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基链中具有约2至约12个碳原子；更优选的链中具有约2至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与直链炔基链连接。”低级炔基”是指链中有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。合适的炔基的非限制性例子包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可为未被取代的或任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，每个取代基独立地选自：烷基、芳基和环烷基。
“亚烯基”是指从上面定义的烯基上除去一个氢原子得到的双官能团。亚烯基的非限制性例子包括-CH=CH-、-C(CH3)=CH-和-CH=CHCH2-。
“芳基”是指包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环环系。芳基可以任选地被一个或多个可以相同或不同并如本文所定义的“环系取代基”取代。合适的芳基的非限制性例子包括苯基和萘基。“单环芳基”是指苯基。
“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环环系，其中一个或多个环原子为除碳以外的元素，例如单独的或组合的氮、氧或硫。优选的杂芳基包含约5至约6个环原子。“杂芳基”可以任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代，所述取代基可以相同或不同。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指，至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子可以任选地被氧化为相应的N-氧化物。“杂芳基”还可以包括与如上定义的芳基稠合的如上定义的杂芳基。合适的杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基(thienyl)(其可替换地可以被称作噻吩基(thiophenyl))、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、呋咱基(furazanyl)、吡咯基、吡唑基、***基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”也表示部分饱和的杂芳基基团，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。术语“单环杂芳基”表示如上所述的杂芳基的单环形式，且包括含有1-4个环杂原子的4至7元单环杂芳基和它们的氧化物，所述环杂原子独立地选自N、O和S。与母体基团的连接点是任何可利用的环碳或环杂原子。单环杂芳基基团的非限制性例子包括：吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶酮基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、***基、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基)、咪唑基和三嗪基(例如，1,2,4-三嗪基)和它们的氧化物。
“环烷基”是指包含约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环环系。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可以任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代，所述取代基可以相同或不同。单环环烷基表示本文中描述的环烷基基团的单环形式。合适的单环环烷基的非限制性例子包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性例子包括1-十氢萘基（1-decalinyl）、降冰片基（norbornyl）、金刚烷基等。环烷基的其它非限制性例子包括下列∶
“环烯基”是指包含约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环环系，其含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基可以任选地被一个或多个如本文中所述的取代基取代，所述取代基可以相同或不同。术语“单环环烯基”表示本文中描述的环烯基的单环形式，且包括非芳族3至7元单环环烷基，其含有一个或多个碳-碳双键。非限制性例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基等。合适的多环环烯基的非限制性例子是降冰片烯基。
“杂环烷基”(或“杂环基”)是指含有约3至约10个环原子、优选约5至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环系，其中环系中一个或多个原子是非碳元素，例如单独的或组合的氮、氧或硫。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基环中的任何-NH可以以保护形式存在，例如，以-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等的形式存在；还认为这种保护也是本发明的一部分。杂环基可以任选地被一个或多个本文中所述的取代基取代，所述取代基可以相同或不同。杂环基的氮或硫原子可以任选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。由此，术语“氧化物”，当它在本文所述的通式结构的变量定义中出现时，是指相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。“杂环基”还包括这样的环：其中=O替代相同碳原子上的两个可用的氢(即，杂环基包括环中具有羰基的环)。本文中，这种=O基团可以被称作“氧代”。这样的基团的一个例子是吡咯烷酮(或吡咯酮):
。本文中使用的术语“单环杂环烷基”表示本文所述的杂环烷基基团的单环形式，且包括包含1-4个环杂原子的4至7元单环杂环烷基，所述环杂原子独立地选自：N、N-氧化物、O、S、S-氧化物、S(O)和S(O)2。与母体基团的连接点是任何可利用的环碳或环杂原子。单环杂环烷基的非限制性例子包括哌啶基、氧杂环丁烷基、吡咯基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、β内酰胺、γ内酰胺、δ内酰胺、β内酯、γ内酯、δ内酯和吡咯烷酮和它们的氧化物。低级烷基-取代的氧杂环丁烷基的非限制性例子包括基团: 
。
“杂环烯基(Heterocycloalkenyl)”(或“杂环烯基(heterocyclenyl)”)是指含有约3至约10个环原子、优选约5至约10个环原子的非芳族单环或多环环系，其中环系中一个或多个原子是非碳元素，例如单独的或组合的氮、氧或硫原子，并且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环烯基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环烯基可以任选地被一个或多个如本文中所述的取代基取代，所述取代基可以相同或不同。杂环烯基的氮或硫原子可以任选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。合适的杂环烯基的非限制性例子包括1,2,3,4- 四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。“杂环烯基”还包括这样的环：其中=O替代相同碳原子上的两个可利用的氢(即，杂环烯基包括环中具有羰基的环)。这种基团的例子是吡咯烯酮（pyrrolidenone）(或吡咯酮(pyrrolone))∶
。本文中使用的术语“单环杂环烯基”表示本文所述的杂环烯基基团的单环形式，且包括包含1-4个环杂原子的4至7元单环杂环烯基，所述环杂原子独立地选自：N、N-氧化物、O、S、S-氧化物、S(O)和S(O)2。与母体基团的连接点是任何可利用的环碳或环杂原子。单环杂环烯基的非限制性例子包括1,2,3,4-
四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基、二氢噻吩基、和二氢噻喃基、和它们的氧化物。
应当注意，在本发明的含有杂原子的环系中，与N、O或S邻接的碳原子上没有羟基，与另一个杂原子邻接的碳上没有N或S基团。，没有-OH与标明2和5的碳直接连接。
本文使用的术语“多环基团”是指含有两个(双环)、三个(三环)或多个稠环的稠合环系，其中稠合环系的每个环独立地选自：苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环烷基和单环杂环烯基。与母体基团的连接点是任何稠环上的任何可利用的环碳或(如果存在的话)环杂原子。应该理解，下面描述的多环基团中的每一个可以是未被取代的或如本文所述被取代。仅与母体基团的连接点用波浪线表示。
术语多环基团包括双环芳族基团。作为双环芳族基团的多环基团的非限制性例子包括: 
。术语多环基团包括含有1-3个环杂原子的双环杂芳族基团，每个所述环杂原子独立地选自：N、O和S，S(O)，S(O)2，和N、O和S的氧化物，和它们的氧化物。作为含有1-3个环杂原子(每个所述环杂原子独立地选自N、O和S)的双环杂芳族基团的多环基团的非限制性例子呈现在下面的表中所示的本发明的实施例化合物中。
术语多环基团包括饱和双环环烷基。作为饱和双环环烷基的多环基团的非限制性例子包括下列：
术语多环基团包括部分不饱和双环环烷基。包含部分不饱和双环环烷基的多环基团的非限制性例子包括下列：
术语多环基团包括部分或完全饱和的双环基团，其含有1-3个环杂原子，每个所述环杂原子独立地选自N、O和S，S(O)，S(O)2，以及N、O和S的氧化物。这样的多环基团的非限制性例子显示在下面的表中所示的本发明的实施例化合物和它们的氧化物中。
术语多环基团包括芳族三环基团、环烷基三环基团、以及杂芳族和部分和完全饱和的三环基团。对于含有环杂原子的三环基团，所述三环基团包含一个或多个(例如1-5个)环杂原子，其中每个所述环杂原子独立地选自N、O和S，S(O)，S(O)2，和N、O和S的氧化物：这样的多环基团的非限制性例子显示在下面的表中所示的本发明的实施例化合物和它们的氧化物中。
“芳基烷基”(或“芳烷基”)是指其中芳基和烷基为如前所述的芳基-烷基-基团。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性例子包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。通过烷基与母体基团连接。所述术语(和类似的术语)可被写为“芳基烷基-”以表明与母体基团的连接点。类似地，“杂芳基烷基”、“环烷基烷基”、“环烯基烷基”、“杂环烷基烷基”、“杂环烯基烷基”等是指，通过烷基与母体基团连接的如本文所述的杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基等。优选的基团包含低级烷基。这样的烷基可为直链或支链、未被取代的和/或如本文所述被取代。
“烷基芳基”是指其中烷基和芳基为如前面所述的烷基-芳基-基团。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性例子为甲苯基。通过芳基与母体基团连接。
“环烷基醚”是指包含一个氧原子和2-7个碳原子的3-7元非芳族环。环碳原子可被取代，条件是与环氧相邻的取代基不包含卤素或通过氧、氮或硫原子与环连接的取代基。
“环烷基烷基”是指通过烷基基团(如上定义)与母核连接的如上定义的环烷基基团。合适的环烷基烷基的非限制性例子包括环己基甲基、金刚烷基甲基、金刚烷基丙基等。
“环烯基烷基”是指通过烷基基团(如上定义)与母核连接的如上定义的环烯基基团。合适的环烯基烷基的非限制性例子包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
“杂芳基烷基”是指通过烷基基团(如上定义)与母核连接的如上定义的杂芳基基团。合适的杂芳基的非限制性例子包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“杂环基烷基”(或“杂环烷基烷基”)是指通过烷基基团(如上定义)与母核连接的如上定义的杂环基基团。合适的杂环基烷基的非限制性例子包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“杂环烯基烷基”是指通过烷基基团(如上定义)与母核连接的如上定义的杂环烯基基团。
“炔基烷基”是指其中炔基和烷基为如前所述的炔基-烷基-基团。优选的炔基烷基包含低级炔基和低级烷基。通过烷基与母体基团连接。合适的炔基烷基的非限制性例子包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”是指其中杂芳基和烷基为如前所述的杂芳基-烷基-基团。优选的杂芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性例子包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体基团连接。
“羟基烷基”是指其中烷基为如前定义的HO-烷基-基团。优选的羟基烷基包含低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性例子包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“氰基烷基”是指其中烷基为如前定义的NC-烷基-基团。优选的氰基烷基包含低级烷基。合适的氰基烷基的非限制性例子包括氰基甲基和2-氰基乙基。
“烷氧基”是指其中烷基为如前所述的烷基-O-基团。合适的烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体基团连接。
“烷氧基烷基”是指衍生自本文定义的烷氧基和烷基的基团。通过烷基与母体基团连接。
“螺环烷基”是指在单个碳原子上与母体基团连接的环烷基。其中母体基团为环烷基的螺环烷基的非限制性例子包括螺[2.5]辛烷、螺[2.4]庚烷等。其中母体基团是一个的螺环烷基的非限制性例子。连接稠合环系的烷基基团(如杂芳基稠合的杂芳基烷基-中的烷基基团)可以任选地被本文所述的螺环烷基或其它基团取代。非限制性螺环烷基包括螺环丙基、螺环丁基、螺环庚基和螺环己基。
“螺杂环烷基”是指在单个碳原子上与母体基团连接的如本文中定义的杂环烷基。
术语“被取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被选自所示基团的基团置换，条件是在目前情况下未超出指定原子的正常化合价，且所述取代产生稳定的化合物。只有在这样的组合产生稳定化合物的情况下，取代基和/或变量的组合才是可允许的。“稳定化合物’或“稳定结构”是指足够结实以能够从反应混合物中经受分离得到有用的纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
术语“任选地被取代的”是指被特定基团、残基(radicals)或部分取代。
在环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基稠合的环烷基烷基-基团或类似基团上的取代包括在基团的任何环部分和/或在烷基部分上的取代。
当一个变量在基团中出现一次以上时，如R8在-N(R8)2中，或一个变量在本文呈现的结构中出现一次以上时，所述变量可相同或不同。
实线
作为键通常表示可能的异构体(例如，含有(R)-和(S)-立体化学)的混合物或任一可能的异构体。例如：
本文中使用的与代表化学键的线交叉显示的波浪线
表示与化合物的其余部分的连接点。画在环系中的线，例如
表示所示的线(键)可与任何可取代的环原子连接。
“氧代”被定义为与环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或本文所述的其它环中的环碳双键连接的氧原子，例如，
。
在此说明书中，当在环系中有多个氧和/或硫原子时，在所述环系中不能存在任何相邻的氧和/或硫。
本领域众所周知，从特定原子画的键，其中在键末端没有基团被描述，表示甲基通过该键与所述原子连接，除非另有说明，例如：
在另一个实施方案中，本发明的化合物和/或包含它们的组合物以分离和/或纯化的形式存在。术语“纯化的”、“以纯化的形式”或“以分离的和纯化的形式”对于化合物而言是指从合成过程(如从反应混合物)或天然来源或其组合中分离出后的所述化合物的物理状态。因此，术语“纯化的”、“以纯化的形式”或“以分离的和纯化的形式”对于化合物而言是指从一个或多个本文所述的或熟练技术人员众所周知的纯化过程(例如，色谱法、重结晶等)中得到后的、纯度足以适于在体内使用或医药使用和/或通过本文描述的或熟练技术人员众所周知的标准分析技术表征的所述化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物)的物理状态。
应当理解，在本文的正文、路线图、实施例和表格中的具有未满足化合价的任何碳以及杂原子都被假定具有足够数目的氢原子(一个或多个)以满足化合价。
当化合物中的官能团被称为“受保护的”时，这是指所述基团为修饰形式，以当化合物进行反应时，在受保护位点防止不需要的副反应。本领域普通技术人员，以及通过参照标准教科书，如T. W.
Greene等人 ,Protective Groups in Organic Synthesis
(1991), Wiley, New York，将会识别合适的保护基团。
另一个实施方案提供了本发明的化合物的前药和/或溶剂合物。在T.
Higuchi和V. Stella, A.C.S. 学术讨论会丛刊(Symposium Series)的Pro-drugs as Novel Delivery Systems
(1987)14中和在Bioreversible Carriers in Drug Design,
(1987)Edward B. Roche,编, American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press中，提供了前药的讨论。术语“前药”是指在体内转化得到本发明化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(如药物前体)。所述转化可通过各种机制(如通过代谢或化学过程)发生，例如，通过在血液中水解。在T.
Higuchi和W. Stella, A.C.S. 学术讨论会丛刊(Symposium Series)的第14卷“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”中和在Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B.
Roche,编, American Pharmaceutical Association
and Pergamon Press中，提供了前药的用途的讨论。
例如，如果本发明的化合物或其药学上可接受的盐含有羧酸官能团，则前药可包括用例如如下基团置换所述酸基团上的氢原子形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果本发明化合物包含醇官能团，则前药可通过用例如如下基团置换所述醇基团上的氢原子来形成：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基(succinoyl)、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基(alkanyl)、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(除去半缩醛形式的糖类的羟基得到的基团)等。
如果本发明化合物包含胺官能团，则前药可通过用例如如下基团置换所述胺基团上的氢原子来形成：R-羰基，RO-羰基，NRR’-羰基，其中R和R’各自独立地为(C1-C10)烷基，(C3-C7)环烷基，苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基，—C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基，—C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基和Y3为(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基和Y5为单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代，哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
本发明的一种或多种化合物可与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等以未溶剂化形式存在，也可以溶剂化形式存在，且本发明旨在包括溶剂化和未溶剂化形式。“溶剂合物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。这种物理结合涉及不同程度的离子和共价结合，包括氢键。在某些例子中，溶剂合物可被分离出，如当一个或多个溶剂分子被包括在晶状固体中的晶格中时。”溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性例子包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
本发明的一种或多种化合物可以任选地被转化为溶剂合物。溶剂合物的制备通常为已知的。因此，例如，M. Caira等人, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)中描述了抗真菌药氟康唑在乙酸乙酯中以及从水中制备溶剂合物的方法。E. C. van Tonder等人, AAPS PharmSciTech., 5(1),
article 12 (2004)；和A. L. Bingham等人, Chem. Commun.,
603-604 (2001)中描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似的制备方法。典型的、非限制性方法包括将本发明化合物在高于环境温度的温度下溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，以足以形成晶体的速度冷却溶液，然后通过标准方法分离晶体。分析技术如I. R.光谱法，显示溶剂(或水)在作为溶剂合物(或水合物)的晶体中的存在。
“有效量”或”治疗有效量”是为了描述本发明化合物或组合物有效抑制上述疾病并因此产生所需的治疗、减轻、抑制或预防效果的量。
另一个实施方案提供了本发明的化合物的药学上可接受的盐。因而，本文中对本发明化合物的提及应被理解为包括对其盐的提及，除非另有说明。本文所用术语“盐（一种或多种）”，表示与无机酸和/或有机酸形成的酸性盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当本发明化合物包含碱性部分如但不限于吡啶或咪唑和酸性部分如但不限于羧酸时，可形成两性离子(“内盐”)，其也包含在本文所用术语”盐（一种或多种）”内。尽管其它盐也是有用的，但药学上可接受的(即无毒、生理学可接受的)盐为优选的。本发明化合物的盐可例如通过将本发明化合物与一定量的(如等量的)酸或碱在介质(如其中所述盐可沉淀出的介质或水性介质)中反应，然后冻干来形成。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)(也叫做甲苯磺酸盐(tosylates))等。此外，在例如下述文献中讨论了通常被认为适于从碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸：P.
Stahl等人 , Camille G. (编) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.
(2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge等人 ,Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P.
Gould, International J. of Pharmaceutics
(1986) 33 201-217；Anderson等人 ,The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York；和The Orange Book (Food & Drug Administration,
Washington, D.C. 在其网站上)。这些公开都通过对其引用并入本文。
示例性碱性盐包括铵盐，碱金属盐如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，与有机碱(如有机胺)如二环己基胺、叔丁基胺的盐，和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸的盐等。碱性含氮基团可被试剂如低级烷基卤化物(如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(如二甲基、二乙基和二丁基的硫酸酯)、长链卤化物(如癸基、月桂基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基的溴化物)等季铵化。
为了本发明的目的，所有这些酸性盐和碱性盐都被认为是本发明范围内的药学上可接受的盐，并且所有的酸性盐和碱性盐都被认为等同于相应化合物的游离形式。
另一个实施方案提供了本发明的化合物的药学上可接受的酯。这样的酯包括下述组：(1)通过羟基的酯化得到的羧酸酯，其中酯基团的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳基氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，任选被以下基团取代的苯基：如，卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)磷酸酯和(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可以例如被C1-20醇或其反应性衍生物，或被2,3-二(C6-24)酰基丙三醇进一步酯化。
如在本文中提及的，另一个实施方案提供了本发明的化合物的互变异构体及其盐、溶剂合物、酯和前药。应当理解，这样的化合物的所有互变异构形式都在本发明的化合物的范围内。例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式，当存在时，被包括在本发明中。作为另一个非限制性例子，在上述的实施方案（其中R1A和R1B中的一个或两个是氢，尤其当W是S(O)或S(O)2时）中，通式
的化合物和通式
的化合物以及通式
的化合物都被认为是在本发明的化合物的范围内。
本发明的化合物可包含不对称或手性中心，并因此以不同的立体异构形式存在。应认识到，本发明化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)都是形成本发明的部分。此外，本发明包括所有几何异构体和位置异构体。例如，如果本发明化合物包括双键或稠环，顺式-和反式-形式及其混合物都包括在本发明的范围内。
另一个实施方案提供了本发明的化合物的非对映异构体混合物和各对映异构体。可通过本领域技术人员众所周知的方法，如通过色谱法和/或分步结晶法，根据其物理化学性质的差异将非对映异构体混合物分成其单个非对映异构体。可通过与适当的光学活性化合物(如手性助剂如手性醇或Mosher氏酰氯)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构混合物，分离所述非对映异构体，以及将单个非对映异构体转化(如水解)为相应的纯对映异构体来分离对映异构体。并且，本发明的一些化合物可为阻转异构体(如取代的联芳)，其也被认为是本发明的部分。对映异构体也可通过使用手性HPLC柱来分离。
本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及所述前药的盐、溶剂合物和酯)的所有的立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，如可由于各个取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映异构体形式(甚至在没有不对称碳时其也可存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，都被认为是在本发明的范围内的实施方案，位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)也是这样。(例如，如果本发明化合物包括双键或稠环，顺式-和反式-形式及其混合物都包含在本发明的范围内。并且，例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包含在本发明内)。
本发明化合物的单个立体异构体可以，例如，基本上不含其它异构体，或可被混合为，例如，外消旋体，或可与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有由IUPAC 1974年的提议中定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用旨在同样应用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
在本发明的化合物中，所述原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者所述原子中的一个或多个可以人工地富集具有相同的原子数，但是其原子质量或质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数的特定同位素。本发明意图包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。这样的化合物与本文中列出的那些化合物相同，只不过其一个或多个原子被具有与通常天然发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是在自然界中存在的占优势的氢同位素。可被掺入本发明化合物中的同位素的其它例子包括(当存在时)氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
本发明某些同位素标记的化合物(如那些用3H和14C标记的化合物)可有效用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化的(即3H)和碳-14 (即14C)同位素为特别优选的，因为它们容易制备并可检测。另外，由于更大的代谢稳定性，用同位素如氘(即2H)取代可得到某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或减小的剂量需求)，因此在一些情况下可以为优选的。本发明的同位素标记的化合物可以通常按照类似于下文的路线图和/或实施例中公开的方法，通过用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是同位素标记的，以用作研究或诊断剂。例如，可以标记本发明的化合物，以用于化合物和/或底物组织分布测定中。可以制备氚化的(即，3H)和碳-14 (即，14C)同位素，因为它们容易制备并可检测。在另一个实施方案中，可以用诸如氘(即，2H)等同位素标记本发明的化合物。本发明的化合物的氘富集可以得到由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或减小的剂量需求)，或者可以提供可用作生物样品的表征的标准品的化合物，因此在一些情况下可以为优选的。本发明的同位素标记的化合物通常可按照类似于下文的路线图和/或实施例中公开的方法，通过用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂而无需过度的实验来制备。适合用于这样的研究或诊断剂中的标记包括、但不限于：核自旋标志物，例如19F磁共振成像(MRI)探针，放射性标志物，例如，18F、11C、15N、1251和3H (也被称作“氚”)同位素标志物，以及金属原子或金属离子与螯合剂的络合物。这样的标记的化合物可以用于BACE（特别是在诸如脑、心脏、肝、肾和肺等组织中）的体外或体内成像，以得到BACE的定量测量和确定这些受体在组织中的分布和区域结合特征。这些测定型探针可以尤其是与诸如以下诊断技术结合使用：MRI和正电子发射断层摄影术(PET)和单光子发射计算体层摄影术(SPECT)。
因而，例如，本发明的一些化合物含有一个或多个甲基醚基团。本领域普通技术人员会认识到，甲基醚基团的碳-11同位素类似物可以通过本领域众所周知的方法容易地制备。本发明的一些化合物包括氟代基团。本领域普通技术人员也会认识到，18F可以用作存在于本发明的化合物中的氟代基团的同位素替代，且含有氟代基团的本发明的化合物的18F类似物可以通过本领域已知的多种方法来制备。包括甲基醚基团的本发明的化合物的非限制性实施例（可以制备它的同位素类似物并被视作本发明的化合物的其它实施方案）包括实施例9a、9d、9p、9m、9o、9u、9y、9ac、9ce、9cm-a、9cm-b、9cx-a、9cx-b、9dc-a、9dc-b、9dj-a、9dj-b、9do-a、9do-b、9dq-a、9dq-b、9dt-a、9dx-a、9dx-b、9eb-a、9eb-b、3、9n、9w、9z、9ae、9by、9cg、9cn-a、9cn-b、9cq-a、9cq-b、9ct-a、9cy-a、9cy-b、9dd-a、9dd-b、9dg-a、9dg-b、9dk-a、9dk-b、9dm-a、9dm-b、9dr-a、9dr-b、9du-a、9dy-a、9dy-b、9ec-a、9ec-b、9ee-a和9ee-b。包括氟代基团的本发明的化合物的非限制性实施例（可以制备它的18F同位素类似物并被视作本发明的化合物的其它实施方案）包括实施例1、2、7、9c、9d、9f、9k、9o、9s、9x、9aa、9ba、9ca、9cd、9cl-a、9cl-b、9co-a、9cr-a、9cv-a、9cv-b、9da-a、9da-b、9db-a、9db-b、9dc-a、9dc-b、9dd-a、9dd-b、9de-a、9de-b、9df-a、9df-b、9dg-a、9dg-b、9dh-a、9dh-b、9dn-a、9dp-a、9dp-b、9ds-a、9dv-a、9dv-b、9ea-a、9ea-b、9ed-a、9ed-b和9ef的那些。
已知碳-11对碳-12的替代或18F对19F的替代对本发明的化合物针对BACE的亲和力几乎没有或没有不良影响，因为本领域众所周知，同位素组成对受体亲和力没有影响。因而，另一个实施方案提供了本发明的化合物的富含碳-11的类似物（其中存在于这样的化合物上的甲基醚基团的碳-12被碳-11替代）或其药学上可接受的盐、包含这样的化合物的药物组合物的制备和用途，以及它在多种众所周知的成像技术中的用途，所述成像技术包括正电子发射断层摄影术(PET示踪剂)。另一个实施方案提供了本发明的化合物的富含18F的类似物或其药学上可接受的盐、包含这样的化合物的药物组合物的制备和用途，以及它在多种众所周知的成像技术中的用途，所述成像技术包括正电子发射断层摄影术(PET示踪剂)。这样的碳-11类似物的非限制性例子的制备描述在下面的从实施例9dc-a制备实施例9dc-a-11C中。
在室温，将[11C]碘甲烷捕集在含有在二甲基甲酰胺(300 μL)中的实施例9eg (0.45 mg,
0.899 μmol)和碳酸铯(2.2
mg, 6.75 μmol)的0.9
mL小瓶中。将得到的反应混合物在70℃加热5分钟。在室温将溶液转移进含有水(700 μL)的0.9 mL小瓶中，混合，并注射进半制备型HPLC柱。以5 mL/min的流速，使用Zorbax Eclipse
XDB C-18, 5 μm, 9.4×250
mm (Agilent)，纯化产物。流动相为乙腈/NaH2P4水溶液(10 mM)，在10 min中从50%至80%。收集在6.7和7.0分钟之间洗脱的放射性级分，在负压下蒸发，用0.9% 盐水溶液(3
mL)稀释，并转移进无菌容器中。
借助于分析型HPLC***(Waters)，使用Xbridge C18, 5 μm,
4.6 x 150 mm柱(Waters)，以1.5
mL/min的流速，试验终产物的化学和放射化学纯度。流动相为由45%的乙腈和55% 的0.1三氟乙酸水溶液组成的混合物。借助于紫外检测器(260 nm)，确定实施例9dc-a-11C浓度。通过实施例9dc-a的样品的共注射，确定产物的身份验证，并使用碘化钠检测器(Bioscan)确定放射化学纯度。实施例9dc-a-11C的保留时间为3.03
min，化学和放射化学纯度为100%。
本发明化合物的多晶型形式，以及本发明化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型形式，都意图包含在本发明内。
另一个实施方案提供了本发明的化合物的合适的剂量和剂型。本发明化合物施用给患者的合适的剂量可以容易地通过本领域技术人员(如通过主治医师、药剂师或其它熟练工作者)确定，并且根据患者的健康、年龄、体重、施用频率、与其它活性成分一起使用和/或所施用化合物的适应症，剂量可有所不同。剂量范围可从约0.001-500 mg本发明化合物/kg体重/天。在一个实施方案中，剂量为约0.01至约25 mg本发明化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物/kg体重/天。在另一个实施方案中，根据特定的应用，在制剂的单位剂量中的活性化合物的量可以不同或从约1 mg至约100 mg，优选约1 mg至约50 mg，更优选约1 mg至约25 mg之间调整。在另一个实施方案中，口服给药的通常推荐的日剂量方案范围可为约1 mg/天至约500 mg/天，优选1 mg/天至200 mg/天，分成2-4个分份剂量。
如以上所讨论的，本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和频率将按照主治医师考虑像患者的年龄、状况和体型以及所治疗的症状的严重性这样的因素的判断来调节。
当与一种或多种其它治疗剂联用时，本发明化合物可一起或相继给药。当相继给药时，本发明化合物可在一种或多种其它治疗剂之前或之后给药，这根据本领域技术人员或患者喜好来确定。
如果制成固定剂量，这样的组合产品采用在本文所述的剂量范围内的本发明化合物和在其剂量范围内的其它药学活性剂或疗法。
因此，另一个实施方案提供了包含一定量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药和有效量的一种或多种上述其它药剂的组合产品。
本发明化合物的药理性质可通过多种药理学测定来证实。在此文件中的其它地方示例了某些测定。
另一个实施方案提供了药学上可接受的组合物，其包含本发明的化合物，所述化合物作为纯的化学试剂存在，或者任选地进一步包含其它成分。为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性的药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散的颗粒、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可以含有约5至约95百分数的活性成分。合适的固体载体为本领域已知的，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。在A.
Gennaro (编), Remington ’ s Pharmaceutical Sciences, 第18版, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania中可找到药学上可接受的载体和制备各种组合物的方法的例子。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为例子可提到用于胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液剂或添加甜味剂和遮光剂用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式制剂还可以包括用于鼻内给药的溶液剂。
适于吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体如惰性压缩气体如氮气组合。
还包括旨在在临用前转化为液体形式制剂用于口服或胃肠外给药的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
另一个实施方案提供了包含本发明的化合物的组合物，其被配制用于透皮递送。所述透皮组合物可以呈乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，并可以包括在本领域用于此目的的常规基质型或贮库型的透皮贴剂内。
另一个实施方案提供了包含本发明的化合物的组合物，其被配制用于皮下递送。另一个实施方案提供了适合用于口服递送的组合物。在某些实施方案中，可能有利的是，包含一种或多种本发明化合物的药用制剂被制成单位剂型。在这样的剂型中，制剂被细分成包含适当量（如达到所需目的的有效量）的活性成分的合适大小的单位剂量。前述替代方案中的每一个，与它们的对应使用方法一起，被视作包括在本发明的不同实施方案内。
制备实施例
使用本领域已知的操作，可以制备本发明的化合物。下述反应路线图显示了典型操作，但是本领域技术人员会认识到，其它操作也可以是合适的。反应可以包括监测起始原料的消耗，并且存在许多用于所述监测的方法，包括、但不限于薄层色谱法(TLC)和液相色谱法质谱法联用(LCMS)，并且本领域技术人员会认识到，在一种方法被指定的情况下，其它非限制性的方法可以被替代。
技术、溶剂和试剂可以用它们的下述缩写来表示：
乙酸：AcOH
乙腈：MeCN
氨基甲酸烯丙酯：Alloc
水性的/含水的：aq.
苄基：Bn
苄基三甲基氢氧化铵：Triton B
[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)：PdCl2dppf
双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯：BOPCl
叔丁基：t-Bu或tBu
计算的：计算的(Calc'd)
厘米：cm
3-氯过氧苯甲酸：mCPBA
二亚苄基丙酮：dba
二氯甲烷：DCM
2-双环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯：XPhos
二异丙胺：iPr2NH或DIPA
二异丙基乙胺：DIEA或iPr2NEt
1,2-二甲氧基乙烷：DME
二甲基乙酰胺：DMA
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺：EDC或EDCI
二甲基甲酰胺：DMF
二甲基亚砜：DMSO
二苯基磷酰基叠氮化物：DPPA
当量：equiv.
***或二乙基醚：Et2O
乙基：Et
乙酸乙酯：AcOEt、EtOAc或EA
实施例：Ex.
预期的：Exp.
克：g
己烷类：hex
高效液相色谱法：HPLC
高分辨率质谱法：HRMS
羟基苯并***：HOBt
抑制：Inh.
乙酰基丙酮铁(III)：Fe(acac)3
异丙醇：IPA
液相色谱法质谱法联用：LCMS
二异丙基氨基锂：LDA
甲磺酰氯：MeSO2Cl
甲醇：MeOH
甲氧基甲基：MOM
甲基叔丁基醚：MTBE
甲基氯甲基醚：MOMCl
碘代甲烷：MeI
N-甲基吗啉：NMM
甲基溴化镁：MeMgBr
微升： μl或μL
毫克：mg
毫升：mL
毫摩尔：mmol
分钟：min
N-溴琥珀酰亚胺：NBS
正丁基锂：nBuLi或n-BuLi
核磁共振光谱法：NMR
编号：no.或No.
实测的：Obs.
乙酸钯(II)：Pd(OAc)2
对-甲氧基苄基：PMB
石油醚：PE
保留时间：tR
室温(环境，约25℃)：rt或RT
叔-丁氧基羰基：t-Boc或Boc
SFC：超临界流体色谱法
温度：temp.
四氢呋喃：THF
薄层色谱法：TLC
三乙胺：Et3N或TEA
三氟乙酸：TFA
三甲基甲硅烷基：TMS
2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基：Teoc
2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷(phosphorinane)-2,4-6-三氧化物：T3P
超高效液相色谱法：UPLC。
步骤1：在0℃，向商购可得的2-(甲基磺酰基)-乙腈(11.9 g, 100 mmol)在300
mL THF中的搅拌溶液中，缓慢地加入NaH (8.0 g, 60%的在矿物油中的溶液, 200 mmol)。20
min以后，历时1.5 h的时段，逐滴加入MeI
(28.4 g, 200 mmol)。使混合物从0℃温热至室温过夜(20 h)。用H2O
(250 mL)淬灭它，并蒸发THF。用3份各250 mL的乙酸乙酯萃取水溶液。将合并的有机萃取物用盐水(200
mL)洗涤，并浓缩。将残余物与己烷类/***一起研磨，得到2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙烷腈(13.6 g, 93%)。1H NMR
(CDCl3 400 MHz)δ3.15 (s, 3 H),
1.76 (s, 6 H)。
步骤2：在-78℃，向1.05 g (7.13 mmol)2-甲基-2-(甲基磺酰基)-丙烷腈在20 mL四氢呋喃中的搅拌溶液中，加入3.0 mL (2.5 M的在己烷类中的溶液，7.5
mmol)丁基锂。30分钟后，加入亚磺酰亚胺(sulfinimine)5-1
(1.30 g, 4.54 mmol)在5 mL THF中的溶液。将混合物在-78℃搅拌另外2h，用60 mL饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用2份各100 mL的乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过快速色谱法(40 g SiO2, 0-70% EtOAc在己烷类中的溶液)纯化残余物2次，得到纯化合物1-1a (876 mg)和2种非对映异构化合物的混合物(398 mg, 1-1a/1-1b 7: 3)。1-1a的LCMS (条件A)：tR =
2.27 min, m/e = 456 (M+Na)。1-1b的LCMS (条件A)：tR = 2.23 min, m/e = 456 (M+Na)。
步骤3：将0.700 g (1.62
mmol)化合物1-1a在10 mL
MeOH和4 mL 4 M HCl溶液（于二噁烷中）中的溶液在室温搅拌1.5 h。将它浓缩；将残余物与***和小体积的二氯甲烷一起研磨，得到化合物1-2
(0.585 g, 99%)，为盐酸盐。1-2的LCMS
(条件A)：tR
= 1.36 min, m/e = 330 (M+H)。
步骤4：给烧瓶配备H2气囊，所述烧瓶装有0.58 g (1.59 mmol)化合物1-2 (盐酸盐)和60 mg 10% Pd/C在15 mL MeOH中的搅拌混悬液。将混合物在H2气氛下在室温搅拌4 h，然后过滤。浓缩滤液；通过快速色谱法(12 g
SiO2: 0-6%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到化合物1-3
(0.37 g, 78%)。1-3的LCMS
(条件A)：tR
= 0.73 min, m/e = 300 (M+H)。
步骤5：向苯胺化合物1-3 (0.17 g,
0.57 mmol)和0.104 g (0.74 mmol) 5-氟吡啶-2-甲酸在5 mL二氯甲烷中的混悬液中，加入0.289 g (1.14 mmol)BOPCl和0.22 g (1.7 mmol)二异丙基乙胺。将溶液在室温搅拌40
min，并用水(10 mL)淬灭。用2份各30 mL的二氯甲烷萃取混合物。浓缩合并的有机萃取物；通过快速色谱法(12 g
SiO2:0-4%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到游离碱，将其用HCl在***中的溶液进行处理，形成盐1-4a (0.192 g, 74%)。1-4a的LCMS (条件A)：tR = 1.94 min, m/e = 423 (M+H)。
类似地制备下述化合物:
步骤6：将0.15
g (0.33 mmol)化合物1-4a (盐酸盐)和0.05 g (0.51 mmol)CuCl在5 mL
EtOH中的混悬液回流加热4 h。将其用40 mL饱和的NaHCO3水溶液稀释，并用2份各50 mL的二氯甲烷萃取。浓缩合并的有机萃取物；通过快速色谱法(12 g
SiO2:0-4%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到游离碱，将其用HCl在***中的溶液进行处理，形成作为盐酸盐的实施例1 (0.122 g, 81%)。实施例1的LCMS (条件A)：tR =
1.95 min, m/e = 423 (M+H)。
类似地制备下述实施例(从1-4b制备实施例2，和从1-4c制备实施例3):
步骤1：将1.41
g (3.85 mmol)化合物1-2和0.40
g (4.04 mmol)Cu(I)Cl在50 mL乙醇中的混悬液回流搅拌5 h。浓缩混合物，并将残余物用30 mL 1N NaOH溶液稀释，并用3份各80 mL的二氯甲烷萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过快速色谱法(40 g SiO2：梯度为0-5%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到化合物2-1
(1.75 g, 95%)。2-1的LCMS
(条件A)：tR
= 1.75 min, m/e = 330 (M+H)。
步骤2：给烧瓶配备H2气囊，所述烧瓶装有1.20 g (3.64 mmol)化合物2-1和0.11 g 10% Pd/C在70 mL
MeOH中的搅拌混悬液。将混合物在室温搅拌6 h，并过滤。浓缩滤液。将残余物溶解在100 mL二氯甲烷中，并穿过硅藻土（Celite）垫过滤。浓缩滤液，并将残余物与***一起研磨，并过滤，得到0.72 g化合物2-2。浓缩滤液和通过快速色谱法(24 g SiO2：梯度为0-4%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到另外0.27
g化合物2-2。2-2的LCMS (条件A)：tR = 0.69 min, m/e = 300 (M+H)。
步骤3：在0℃，向化合物2-2 (0.300 g, 1.00 mmol)和0.205
g (1.30 mmol) 5-氯吡啶-2-甲酸在10 mL二氯甲烷中的混悬液中，加入T3P (0.957 g,
50%的在乙酸乙酯中的溶液，1.50 mmol)。将溶液在0℃搅拌1 h，并在室温搅拌2 h，然后用30 mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。用2份各50 mL的二氯甲烷萃取混合物。浓缩合并的有机萃取物。通过快速色谱法(24 g
SiO2：梯度为0-4%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到实施例5
(0.417 g, 95%)。实施例5的LCMS
(条件A)：tR
= 2.00 min, m/e = 439 (M+H)。
使用在方法2步骤3中描述的操作，通过采用必要的羧酸，从化合物2-2制备表2-1中的实施例。可以以类似的方式制备实施例4和实施例8。可替换地，根据方法2B，制备实施例4和实施例8。
步骤1：在-78℃，向4.71 g (32.0 mmol)2-甲基-2-(甲基磺酰基)-丙烷腈在100 mL四氢呋喃中的搅拌溶液中，加入13.6 mL (2.5 M的在己烷类中的溶液，34
mmol)丁基锂。30分钟后，加入亚磺酰亚胺(sulfinimine)5-4
(5.19 g, 20 mmol)在20 mL THF中的溶液。将溶液在-78℃搅拌另外3 h，并用120 mL经稀释的NH4Cl溶液淬灭。用2份各200 mL的二氯甲烷萃取混合物。浓缩合并的有机萃取物。通过快速色谱法(120 g硅胶, 0-70%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化残余物，得到4.3 g 2种非对映异构体的混合物，将其通过SFC
(TharSFC350, 50 x 250 mm Chiralcel OJ-H柱, 粒度5 μm, 25% 异丙醇/CO2, 150巴, 250
g/min, 40℃)进行分离，得到化合物2A-1a
(3.4 g)和化合物2A-1b (0.24 g)。2A-1a的LCMS (条件A)：tR =
2.26 min, m/e = 407 (M+H)。2A-1b的LCMS (条件A)：tR = 2.22 min, m/e = 407 (M+H)。
步骤2：将3.3 g (8.12
mmol)化合物2A-1a在100
mL MeOH和20 mL 4 M HCl溶液（于二噁烷中）中的溶液在室温搅拌18 h。浓缩混合物，并将残余物与***和小体积的二氯甲烷一起研磨，得到化合物2A-2
(2.73 g, 99%)，为盐酸盐。2A-2的LCMS
(条件A)：tR
= 1.81 min, m/e = 303 (M+H)。
步骤3：将2.7 g (7.97
mmol)化合物2A-2和0.828
g (8.37 mmol)Cu(I)Cl在80 mL乙醇中的混悬液回流搅拌5 h。浓缩混合物。将残余物用50 mL 1N NaOH溶液稀释，并用3份各120 mL的二氯甲烷萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过快速色谱法(40 g SiO2：梯度为0-5%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到化合物2A-3
(1.99 g, 83%)。2A-3的LCMS
(条件A)：tR
= 1.81 min, m/e = 303 (M+H)。
步骤4：在0℃，将化合物2A-3 (1.98 g, 6.55 mmol)溶解在16 g浓H2SO4中。向搅拌溶液中缓慢地加入4.13
g (65.5 mmol)发烟HNO3。将混合物在0-5℃搅拌1 h，然后倒入100 mL冰水中。用NH4OH将混合物碱化至约pH 9，并用3份各100 mL的二氯甲烷萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过快速色谱法(40 g
SiO2：梯度为0-4%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到化合物2A-4
(2.18 g, 96%)。2A-4的LCMS
(条件A)：tR
= 1.82 min, m/e = 348 (M+H)。
步骤5：给烧瓶配备H2气囊，所述烧瓶装有2.15 g (6.19 mmol)化合物2A-4和0.2 g 10% Pd/C在80 mL
MeOH中的搅拌混悬液。将混合物在室温搅拌6 h，并过滤。浓缩滤液，并将残余物在100 mL***中搅拌，过滤后得到化合物2A-5
(1.84 g, 84%)。2A-5的LCMS
(条件A)：tR
= 1.44 min, m/e = 318 (M+H)。
步骤6：在0℃，向化合物2A-5 (0.286 g, 0.90 mmol)和0.165
g (1.17 mmol)5-氟吡啶-2-甲酸在10 mL二氯甲烷中的混悬液中，加入T3P (0.859 g,
50%的在乙酸乙酯中的溶液, 1.35 mmol)。将溶液在0℃搅拌1 h，并在室温搅拌2 h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(30 mL)淬灭。用2份各50 mL的二氯甲烷萃取混合物。浓缩合并的有机萃取物，并通过快速色谱法(24 g SiO2，梯度为0-4%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到实施例9k
(0.255 g, 65%)。实施例9k的LCMS
(条件A)：tR
= 1.99 min, m/e = 441 (M+H)。
使用与在方法2A步骤6中描述的那些类似的操作，通过采用必要的羧酸从化合物2A-5制备表2A-1中的实施例。
使用与在方法2A中描述的那些类似的操作，在以下例外下，制备表2A-2中的实施例：(i)用指定的酮亚胺替代步骤1中的酮亚胺5-4，(ii)不进行SFC色谱法作为步骤1的一部分，(iii)在步骤6中使用适当的羧酸，和(iv)通过表后面的注解指定的任意其它修改。
步骤1：在25℃，向化合物2A-6 (7 g, 20 mmol)在DCM
(70 mL)中的溶液中，加入Boc2O (13 g, 60 mmol)和DMAP (2.4 g, 20 mmol)。然后，将混合物在25℃搅拌3 h。将混合物用水淬灭，并用DCM萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到化合物2A-7 (8 g, 71%)。1H NMR
(CDCl3)：8.40 (s, 1H),
8.29 (s, 1H), 3.53 ~ 3.71 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 3H),
1.56 (s, 18H)。
步骤2：在0℃，向化合物2A-7 (5.6 g, 10 mmol)在THF/EtOH/H2O
(3:1:0.3, 100 mL)中的溶液中，加入NH4Cl
(2.65 g, 50 mmol)。然后，在0℃加入锌粉(6.5 g, 100 mmol)，并在80℃搅拌16 h。将混合物过滤。浓缩滤液，得到化合物2A-8
(2.5 g, 50%)。将其不经进一步纯化地直接用于下一步。
步骤3：在25℃，向化合物2A-8 (800 mg, 1.5 mmol)在DMF
(26 mL)中的溶液中，加入5-氯吡啶甲酸(236
mg, 1.5 mmol)、HATU (1.14 g, 3.00 mmol)和DIEA (387 mg, 3.00 mmol)，然后在25℃搅拌16 h。将混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。将残余物溶解在TFA/DCM (10%, 20 mL)中，并搅拌2小时，然后浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到实施例9t。
实施例9af - 9ay (表2B-1)的平行制备：向装有搅拌棒的1-打兰瓶中加入必要的羧酸(0.072 mmol)。然后向每个瓶中加入化合物2-2 (18 mg, 0.060 mmol)和二异丙基乙胺(0.016 mL, 0.090 mmol)在CH2Cl2
(1.0 mL)中的溶液，随后加入T3P的溶液(50%
wt/wt在EtOAc中，0.050
mL, 0.084 mmol)。将瓶盖上帽，并将混合物在室温搅拌过夜。然后向每个瓶中加入水(50 μL)。将混合物在室温搅拌30 min。取出搅拌棒，并在真空中除去溶剂(在40℃的最高温度)。将每份粗产物再溶解在1 mL DMSO中，并过滤。通过质量触发的HPLC( mass triggered HPLC ) [Waters Xbridge C18柱, 5 μm, 30x100 mm，梯度范围为初始5-10%至35-45% MeCN(0.1%
NH4OH)在水(0.1% NH4OH)中的溶液，25 mL/min, 8 min运行时间]纯化粗产物，得到实施例9af - 9ay。
使用与在方法2B中描述的那些类似的操作，并用化合物2A-5替代2-2作为起始原料，通过采用必要的羧酸，并经过下述修改，制备表2B-2中的实施例：(i)通过质量触发的HPLC [Waters
Sunfire C18柱, 5 μm,
19x100 mm，梯度范围为初始5-15%至最终20-45%的MeCN (0.1% 甲酸)在水(0.1% 甲酸)中的溶液，50 mL/min, 8 min运行时间]纯化粗产物，得到实施例9az - 9bx。(ii)通过质量触发的HPLC [Waters Sunfire C18柱, 5 μm, 19x100 mm，梯度洗脱用15%至40% MeCN (0.1% TFA)在水(0.1%
TFA)中的溶液，50 mL/min, 8 min运行时间]纯化，再次纯化实施例9bx，得到实施例9bx。
步骤1：在0℃，向0.51 g (1.7 mmol)苯胺2-2在12 mL DMF中的搅拌溶液中，加入0.364 g (2.0
mmol)NBS。将混合物在0℃搅拌2 h，并浓缩。将残余物进行快速色谱法(24 g SiO2:0-4%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)，得到2C-1
(0.402 g, 62%)。LCMS (条件A)：tR = 2.18 min, m/e = 380 (M+H)。
步骤2：根据方法2A步骤6处理化合物2C-1，得到实施例9by。LCMS (条件A)：tR =
2.21 min, m/e = 516 (M+H)。
向0.20 g (0.42 mmol)化合物实施例9p在4 mL二氯甲烷中的搅拌溶液中，加入2 mL TFA。将混合物在室温搅拌30 min，并浓缩。通过快速色谱法(24 g
SiO2: 0-5%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到实施例9bz
(0.135 g, 70%)。LCMS (条件A)：tR = 1.80 min, m/e = 422.0 (M+H)。
使用在方法2A的步骤1、2和3中描述的操作，在步骤1中用砜14-1替代2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙烷腈，并在步骤2以后使用下述SFC纯化条件，类似地制备化合物2E-1：Chiralpak 250 x 21 mm AD-H柱，在40℃，20% 异丙醇/120巴CO2, 50 g/min，在Thar
SFC Prep 80***上。LCMS (条件A)：tR = 1.70 min, m/e = 328 (M+H)。
步骤1：给0.033 g (0.10
mmol)化合物2E-1和0.025
g (0.023 mmol) 10% Pd/C在3 mL MeOH中的搅拌混悬液配备H2气囊。将混合物在室温搅拌4 h，并穿过硅藻土（Celite）过滤。浓缩滤液；通过快速色谱法(22 g
SiO2: 0-10%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 0.1% NH4OH)纯化残余物，得到0.023
g (77%)化合物2E-2。LCMS
(条件A)：tR
= 0.65 min, m/e = 300 (M+H)。
步骤2：在室温，向化合物2E-2 (0.023 g,
0.077 mmol)和0.014 g (0.1 mmol) 5-氟吡啶-2-甲酸在1.5 mL二氯甲烷中的混悬液中，加入T3P (50%的在EtOAc中的溶液，0.069 mL, 0.115 mmol)。将溶液在室温搅拌1 h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。将其用二氯甲烷(3X)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法(23 g SiO2: 0-7.5%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 0.1% NH4OH)纯化残余物，得到实施例9ca
(0.0016 g)。LCMS (条件A)：tR = 1.94 min, m/e = 423 (M+H)。
步骤1：在氩气下在-78℃，向2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙烷腈(3.67g, 25 mmol)在THF (120 mL)中的搅拌溶液中，历时35分钟的时段逐滴加入10.0 mL (2.5M在己烷中的溶液，25
mmol)n-BuLi溶液。加入结束后，在-78℃继续搅拌另外40
min。历时40 min，将化合物5-8
(4.00g, 12.45 mmol)在THF (40 mL)中的溶液逐滴引入混合物中。将反应物在-78℃搅拌4小时。然后，在-78℃通过加入80 mL饱和NH4Cl水溶液来淬灭它，并用3份各200 mL的EtOAc萃取。浓缩合并的有机萃取物；通过快速色谱法(硅胶,
0-50% EtOAc在己烷中的溶液)纯化残余物，得到2种异构体的混合物。通过SFC (Thar SFC***, IC柱, 25% 异丙醇/超临界CO2)分离，得到化合物2F-1
(4.60 g, 78.9%)。LCMS (条件A)：tR =
2.40 min, m/e = 468 (M+H)。
步骤2：向化合物2F-1 (7.49g, 16
mmol)在100 mL MeOH中的搅拌溶液中，加入50 mL 4N HCl在二噁烷中的溶液。在室温继续搅拌4小时。浓缩混合物，并将残余物与***(150 mL)一起搅拌，过滤，并用***洗涤，得到粗制物质(5.75
g)。将4.33 g (3.85 mmol)该粗制物质和1.24 g (12.48 mmol)Cu(I)Cl在100
mL EtOH中的混悬液回流搅拌5 h。然后将它浓缩；将残余物用30 mL
1N NaOH溶液稀释，并用3份各80 mL的二氯甲烷萃取。浓缩合并的有机萃取物；通过快速色谱法(120 g SiO2: 0-5%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到化合物2F-2
(3.07 g, 70.9%)。LCMS (条件A)：tR =
2.11 min, m/e = 364 (M+H)。
步骤3：在密闭试管中，将化合物2F-2 (1.50 g,
4.12 mmol)、Cu(I)2O (59 mg, 0.412 mmol)、K2CO3 (114 mg, 0.824 mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(36
mg, 0.412 mmol)和NH4OH
(22.1 mL, 165 mmol)在乙二醇(8 mL)中的混合物在60-65℃搅拌12小时。然后将混合物冷却至室温，用150 mL H2O稀释，并用3份各200 mL的EtOAc萃取。浓缩合并的EtOAc萃取物；通过快速色谱法(120 g SiO2: 0-5%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到化合物2F-3
(689 mg, 55.7%)。LCMS (条件A)：tR =
1.57 min, m/e = 301 (M+H)。
步骤4：在0℃，向化合物2F-3 (422 mg, 1.40 mmol)和5-氰基-吡啶-2-甲酸(257 mg, 1.69 mmol)在25 mL
CH2Cl2中的混悬液中，加入T3P (50%在EtOAc中的溶液，1.34 g, 2.11
mmol)。将反应物在0℃搅拌1 h，然后在室温搅拌20 h，然后用10 mL饱和NaHCO3水溶液淬灭。将其用3份各20 mL的二氯甲烷萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过快速色谱法(24 g
SiO2:0-4%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到实施例9cb
(507 mg, 77%)。LCMS (条件A)：tR = 1.93 min, m/e = 431 (M+H)。
使用在方法2F步骤6中描述的操作，通过采用必要的羧酸，从化合物2F-3制备表2F-1中的实施例。
根据方法2A步骤1 - 3处理砜14C-2，随后通过SFC色谱法(Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd,
Chiralpak AD柱, 250 mm x 30 mm, 5 μm, 70% 超临界CO2, 30%
MeOH (0.05% NH4OH), 50 mL/min, 柱温度：38℃, 喷嘴压力：100巴, 220 nm)分离非对映异构体，得到化合物2G-3a和2G-3b。根据方法2A步骤5和6个别地处理这些化合物，得到实施例9cl-a和9cl-b。
使用与在方法2G中描述的那些类似的操作，具有下述例外，制备表2G-1中的实施例：(i)通过在步骤1中用指定的砜替代砜14C-2，(ii)通过在步骤5中使用适当的羧酸，和(iii)通过注解中指定的任意其它修改。
将0.053 g (0.14 mmol)苯胺2-2（作为它的二盐酸盐）和0.022 g (0.16 mmol)3,5-二氟吡啶基腈和0.20 g (0.20 mmol)CuCl在4 mL
EtOH中的混合物回流加热70 h。浓缩混合物，并通过制备型TLC纯化残余物，用5%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH洗脱，得到实施例9ef
(0.009 g, 15%)。
使用与在方法2G中用于将砜14C-2转化成化合物2G-4a的那些类似的操作，从砜14A-6制备化合物2I-1。
在0℃在氮气氛下，向2I-1 (150 mg,
0.39 mmol)和化合物18-4 (80 mg, 0.43 mmol)在THF (5 mL)中的溶液中，加入T3P
(0.33 g, 0.55 mmol, 50%的在EtOAc中的溶液)。将得到的溶液在0℃搅拌30 min，随后在室温搅拌另外16 h。将水加入溶液中，并将混合物在室温搅拌10 min。用EtOAc萃取水层。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到纯的MOM-保护的产物，将其溶解在TFA/DCM (20%, 2 mL)中，并搅拌6 h，并浓缩，得到实施例9eg (60 mg, 32%)。1H NMR
(400 MHz, CD3OD)：8.09 ~ 8.48 (m,
3H), 7.62 ~ 7.85 (m, 1H), 7.56 ~ 7.59 (m, 1H), 7.41 ~ 7.45 (m, 2H), 7.24 ~ 7.35
(m, 3H), 4.19 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.29
(s, 3H), 2.15 (s, 3H)。LCMS (条件F3)：tR =
2.12 min, m/e = 501 (M+H)。
步骤1：在-78℃，向2.07 g (14.1 mmol)2-甲基-2-(甲基磺酰基)-丙烷腈在30 mL四氢呋喃中的搅拌溶液中，加入5.6 mL (2.5 M的在己烷类中的溶液，14.0
mmol)丁基锂。30分钟后，加入亚磺酰亚胺(sulfinimine)5-2
(2.25 g, 7.03 mmol)在10 mL THF中的溶液。将混合物在-78℃搅拌另外3h，并用20 mL饱和NH4Cl水溶液和80 mL水淬灭。将其用2份各150 mL的乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机萃取物。通过快速色谱法(80 g
SiO2, 0-70% EtOAc在己烷类中的溶液)纯化残余物2次，得到1.53 g 2种非对映异构的异构体的混合物，将其通过SFC (TharSFC80, Chiralcel OJ-H柱21x250 mm, 粒度5 μm, 150巴的CO2,
50 g/min, 10%的2-丙醇作为共溶剂, 40℃)进一步纯化，得到化合物3-1a (1.17 g,
36%)和3-1b (0.07 g, 不纯, 2%)。3-1a的LCMS (条件A)：tR = 2.38 min, m/e = 467 (M+H)。3-1b的LCMS (条件A)：tR =
2.31 min, m/e = 467 (M+H)。
步骤2：将1.1 g (1.62
mmol)化合物3-1a在5 mL
MeOH和5 mL 4 M HCl溶液（于二噁烷中）中的溶液在室温搅拌过夜(18h)。将它浓缩；将残余物用50 mL饱和NaHCO3水溶液稀释，并用3份各60 mL的二氯甲烷萃取。浓缩合并的有机萃取物；通过快速色谱法(24 g
SiO2:0-4%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到化合物3-2
(0.72 g, 84%)。3-2的LCMS
(条件A)：tR
= 1.88 min, m/e = 365 (M+H)。
步骤3：将0.55 g (1.51
mmol)化合物3-2和0.20
g (2.0 mmol)CuCl在10 mL EtOH中的混悬液回流搅拌4 h。将其用80 mL二氯甲烷稀释，并穿过硅藻土（Celite）垫过滤。浓缩滤液；通过快速色谱法(24 g
SiO2:0-4%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到化合物3-3
(0.214 g, 39%)。3-3的LCMS
(条件A)：tR
= 1.87 min, m/e = 365 (M+H)。
步骤4：将0.073 g (0.20
mmol)化合物3-3、0.044
g (1.49 mmol)3-氰基苯基硼酸、0.023 g (0.02
mmol)Pd(PPh3)4和0.15
mL (0.3 mmol)2M的Na2CO3水溶液在2 mL EtOH和2 mL甲苯中的混悬液回流加热2 h。将它浓缩；通过快速色谱法(12 g SiO2,
0-4%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到实施例10
(0.074 g, 97%)。实施例10的LCMS
(条件A)：tR
= 1.99 min, m/e = 386 (M+H)。
步骤5：与在步骤4中的操作类似地，用1-(叔-丁氧基羰基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基硼酸替代3-氰基苯基硼酸，制备化合物3-4。3-4的LCMS (条件A)：tR = 1.87 min, m/e = 530 (M+H)。将0.08 g (0.15 mmol)粗制化合物3-4和1 mL (13.3 mmol)TFA在2 mL
CH2Cl2中的溶液在室温搅拌2 h。将它浓缩；通过快速色谱法(12 g SiO2:0-4%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到产物，将其通过制备型TLC进一步纯化，用5%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+1% NH4OH洗脱，得到化合物实施例11
(0.03 g, 47%：从化合物3-3，用两个步骤)。实施例11的LCMS (条件A)：tR =
2.08 min, m/e = 430 (M+H)。
使用在方法3的步骤4中描述的操作，通过将化合物3-3与必要的硼酸偶联，可以制备表3-1中的实施例12 - 15。可以如下制备实施例16：根据方法3步骤4，将化合物3-3与1-(叔-丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-2-基硼酸偶联，然后根据方法3步骤5处理产物。在步骤4中使用硼酸酯16-1，从中间体3-3制备实施例16a。
在密封瓶中，将0.070 g (0.192 mmol)化合物2F-3、0.040 g (0.269 mmol)3-氰基苯基硼酸、0.044
g (0.038 mmol)Pd(PPh3)4和0.192
mL (0.384 mmol)2M的Na2CO3水溶液在2 mL EtOH和2 mL甲苯中的混合物在110℃通过微波加热1小时，然后冷却并浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，用5% 7M
NH3/MeOH在CH2Cl2中的溶液洗脱，得到实施例16b。(72 mg, 97%)。实施例16b的LCMS (条件A)：tR =
1.97 min, m/e = 387 (M+H)。
根据方法3A，使用适当的硼酸或硼酸酯作为偶联配偶体，制备表3A-1中的实施例。使用(1-(叔-丁氧基羰基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)硼酸，制备实施例16e。
使用在方法3的步骤1、2和3中描述的操作，在步骤1中用酮亚胺5-3替代酮亚胺5-2，类似地制备化合物4-1。4-1的LCMS (条件A)：tR =
1.95 min, m/e = 387 (M+H)。
步骤1：向化合物4-1在二氯甲烷中的溶液中，加入(Boc)2O。将溶液在室温搅拌3 h，并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到化合物4-2。
步骤2：在0℃，向化合物4-2在THF中的溶液中，加入甲基溴化镁。将反应物在0℃搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。历时10分钟加入正丁基锂的己烷溶液，并将反应物在-78℃搅拌另外1小时。然后用CO2气体在反应物中鼓泡5分钟，在此时除去冷却浴。温热至室温后，将1N HCl和乙酸乙酯加入混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到4-3。
步骤3：使用方法1的步骤5中的操作，将化合物4-3与2-氨基-6-甲基吡啶偶联，得到4-4。
步骤4：将化合物4-4在TFA:二氯甲烷(1:1)中的溶液在室温搅拌3 h，并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到实施例17。
按照在方法4步骤3和4中描述的操作，通过在步骤3中替换适当的苯胺，可以从化合物4-3制备表4-1中所示的实施例。可替换地，根据在方法4A中描述的操作，通过在步骤7中采用适当的苯胺，从化合物4-1制备实施例18-23。可以以类似的方式制备实施例17。
步骤1：在-78℃，向4.30 g (29.2 mmol)2-甲基-2-(甲基磺酰基)-丙烷腈在110 mL四氢呋喃中的搅拌溶液中，加入11.7 mL (2.5 M的在己烷类中的溶液，29.2
mmol)丁基锂。30分钟后，加入亚磺酰亚胺(sulfinimine)5-3
(5.0 g, 14.6 mmol)在40 mL THF中的溶液。将溶液在-78℃搅拌另外3 h，并用150 mL经稀释的NH4Cl溶液淬灭。将其用2份各200 mL的二氯甲烷萃取。浓缩合并的有机萃取物；通过硅胶色谱法和随后的SFC (4.6x250 mm OJ-H柱, 10% 异丙醇/CO2,
250 g/min)纯化残余物，得到化合物4A-1 (3.8 g, 53%)。LCMS (条件A)：tR = 2.45 min, m/e = 491 (M+H)。
步骤2：将4.0 g (8.16
mmol)4A-1在130 mL MeOH和20 mL 4 M HCl溶液（于二噁烷中）中的溶液在室温搅拌18 h。将它浓缩；将残余物与***和小体积的二氯甲烷一起研磨，得到化合物4A-2 (3.3 g, 96%)，为盐酸盐。LCMS (条件A)：tR = 2.0 min, m/e = 387 (M+H)。
步骤3：将3.28 g (7.77
mmol)化合物4A-2和0.81
g (8.16 mmol)Cu(I)Cl在80 mL乙醇中的混悬液回流加热5 h。将它浓缩；将残余物用70 mL 1N NaOH溶液稀释，并用3份各100 mL的二氯甲烷萃取。浓缩合并的有机萃取物；通过快速色谱法(80 g SiO2:0-4%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到化合物4-1
(2.82 g, 94%)。LCMS (条件A)：tR = 1.95 min, m/e = 387 (M+H)。
步骤4：向溴化物4-1 (4.1 g, 10.6
mmol)在MeOH (41 mL)中的溶液中，加入Pd(dppf)Cl2 (0.87 g, 1.0 mmol)和醋酸钠(1.31 g, 15.9 mmol)。用氮气(3X)、然后用CO (3X)净化容器。在200 psi CO下，并在1000 RPM搅拌下，将反应物加热至80℃保持18 h。冷却反应物，并在真空中浓缩，得到4A-4，将其直接地用于下一步。
步骤5：向得自步骤4的酯4A-4在DCM (37 mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(4.8 g, 22 mmol)。将反应物在室温搅拌16 h。然后将反应混合物过滤，并在真空中浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(0-25% EtOAc/己烷类，历时30分钟)进行纯化，得到4A-5 (4.3 g, 从4A-3计算为84%)。
步骤6：向酯4A-5 (4.1 g, 8.8
mmol)在THF (29 mL)中的溶液中，加入2N LiOH水溶液(27 mL, 53 mmol)。将反应物在室温搅拌18 h。将反应物用0.1 N HCl中和，然后用EtOAc萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到酸4A-6 (3.5 g, 88%)。
步骤7：实施例18 - 22、22a - 22v的平行制备：向1-打兰瓶中加入必要的胺单体和搅拌棒。然后将化合物4A-6 (33 mg, 0.073 mmol)、T3P (61.0µl, 0.102 mmol)和DIEA
(38.3µl, 0.220 mmol)在DCM (1.0 mL)中的溶液加入每个瓶中。将瓶盖上帽，并将反应物在室温搅拌过夜。该时间以后，将水(50 μL)加入每个瓶中，随后加入TFA (500µl, 6.49
mmol)，并将瓶在室温搅拌2小时。从瓶取出搅拌棒。在真空中除去溶剂(在40℃的最高温度)。将每份产物再溶解于1 mL DMSO中，并过滤。通过质量触发的HPLC
[Waters Sunfire C18, 5 μm, 19 x 100 mm，使用最初8-10% 至最终22-42% 的MeCN (0.1% 甲酸)在水(0.1% 甲酸)中的溶液的梯度范围，50 mL/min, 8 min运行时间]纯化粗产物，得到实施例18 - 22、22a -
22v。
注：通过质量触发的HPLC [Waters Xbridge C18柱, 5 μm, 30x100 mm，梯度范围从最初的8-15%至42-60% MeCN (0.1% NH4OH)在水(0.1% NH4OH)中的溶液，25
mL/min, 8 min运行时间]，再次纯化实施例22和22v，得到实施例22和22v。
步骤1：在-42℃，向机械搅拌的浓H2SO4(93-98%, 360 mL)的料浆中，逐滴加入1-(2-氟苯基)乙酮(90.0 g, 652 mmol)和发烟硝酸(53.1
mL)在浓H2SO4 (129 mL)中的溶液。将料浆在-42℃搅拌30 min。将混合物缓慢地倒在1.3 kg冰上。向混合物中加入水(1 L)。产物从溶液中沉淀出来。所有冰都融化后，通过过滤来收集产物。用EtOAc溶解固体。将有机层用5% Na2CO3水溶液(2x300 mL)、水(1x300
mL)和盐水(1x300 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。浓缩滤液，得到1-(2-氟-5-硝基苯基)乙酮(115 g, 97%)，为黄色固体。
步骤2：向1-(2-氟-5-硝基苯基)乙酮(115 g, 628 mmol)在THF
(900 mL)中的溶液中，加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(sulfinamide)(87.7 g, 691 mmol)和Ti(OEt)4 (315 g, 1.38摩尔)。将溶液回流加热20 h，冷却至室温，并倒在冰(3 kg)上。将混合物搅拌20
min，然后过滤。将滤液的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法(SiO2, 15% EtOAc在己烷类中的溶液)纯化残余物，得到化合物5-1 (154 g, 86%)。5-1的LCMS (条件A)：tR =
2.26 min, m/e = 287 (M+H)。
根据在方法5步骤2中描述的操作，从必要的酮制备表5-1中的酮亚胺。所述酮是商购可得的，除非另外指出。对于酮亚胺5-6和5-7，在步骤2中使用(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺替代它的(R)-(+)对映异构体。
方法5A
通过本领域技术人员已知的方法，例如通过首先与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐和EDCI反应，再在分离后与甲基溴化镁反应，从5-溴-3-氯噻吩-2-甲酸(可得自例如S. Nomura, 等人,
WO2005012326, 第163页)制备1-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)乙酮5A-1。
下面提供了关于1-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)乙酮和5-溴-3-氯噻吩-2-甲酸的制备的额外细节：
在0℃，向3-氯噻吩-2-甲酸甲酯(50 g, 0.28 mol)在MeOH (100 mL)中的溶液中，逐滴加入NaOH水溶液(2M)(400 mL)。将得到的混合物在室温搅拌2h。除去MeOH以后，将水相用***洗涤，并用2 N HCl酸化。将形成的固体过滤收集并干燥，以98%收率得到45 g
3-氯噻吩-2-甲酸。MS
(M+H+)：163。
在-78℃在氮气下，向DIPA (26.3 g,
0.26 mol)在400 mL干燥的THF中的溶液中，加入n-BuLi溶液(104
mL, 0.26 mol, 2.5M的在正己烷中的溶液)。加入结束后，将混合物搅拌1 h，然后温热至0℃，并搅拌30分钟。在-78℃，向上述LDA溶液中加入3-氯噻吩-2-甲酸(21 g, 0.13 mol)在THF (50 mL)中的溶液。搅拌1h后，在-78℃加入1,2-二溴-乙烷(48.9 g, 0.26
mmol)在THF (50 mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌1.5h，并缓慢地温热至室温。将混合物倒入HCl水溶液中，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，浓缩，以80%收率得到25 g 5-溴-3-氯噻吩-2-甲酸。MS (M+H+)：241,
243。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6)：δ7.50 (s, 1 H)。
在0℃，向化合物3 (50 g, 0.21
mol)在吡啶(500 mL)中的溶液中，加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(40.4 g, 0.42 mol)和EDCI
(87 g, 0.42 mol)。将混合物在室温搅拌过夜，浓缩，并通过硅胶色谱法进行纯化，以60%收率得到35 g化合物4。MS (M+H+)：284,
286。1H NMR (400 MHz,
CDCl3)：δ6.98 (s, 1 H),
3.70 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H)。
在N2下在室温，向5-溴-3-氯-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(1 g, 3.5 mmol)在THF
(10 mL)中的搅拌溶液中，加入MeMgBr (1.1 mL, 3.5 mmol)。将混合物在室温搅拌0.5 h，并用NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc萃取得到的溶液。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法进行纯化，以75%收率得到0.6 g
1-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)乙酮。MS (M+H+)：239, 241。1H NMR
(400 MHz, CDCl3)：δ6.95 (s, 1 H),
2.57 (s, 3 H)。
步骤1：在-78℃，向6-溴-3-氟吡啶甲醛(picolinaldehyde)(10.0 g, 49 mmol)在200 mL THF中的搅拌溶液中，历时35
min的时段逐滴加入18.0 mL MeMgBr (3.0M的在***中的溶液，54 mmol)。将反应物在-78℃搅拌3小时，然后温热至0℃，并在0℃搅拌另外1小时。在0℃，将混合物用150 mL饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用3份各200 mL的EtOAc萃取。浓缩合并的有机萃取物；通过快速色谱法(220 g SiO2: 0-30% EtOAc在己烷中的溶液)纯化残余物，得到化合物5B-1 (9.41g,
87%)。LCMS (条件A)：tR = 1.91 min, m/e = 220 (M+H)。
步骤2：在室温，向8.74 g (39.7
mmol)化合物5B-1在175
mL CH2Cl2中的溶液中，加入21.4 g (99.0
mmol)氯铬酸吡啶和7.50 g硅藻土（Celite）。将反应混合物在室温搅拌25 h，然后穿过硅藻土（Celite）过滤，并用CH2Cl2洗涤。浓缩CH2Cl2滤液；通过快速色谱法(220 g SiO2: 0-10% EtOAc在己烷中的溶液)纯化残余物，得到化合物5B-2 (6.82 g,
79%)。LCMS (条件A)：tR = 2.11 min, m/e = 218 (M+H)。
在-78℃，向6-溴苯并[d]噻唑(0.85 g, 3.9
mmol)在THF (16 mL)中的溶液中，加入正丁基锂(2.5 M, 1.7 mL, 4.2 mmol)。将反应物在-78℃搅拌1 h，然后加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.41 g, 3.9 mmol)。将反应物在-78℃搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将反应物温热至室温，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0-4% EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到甲基酮5C-1 (0.77 g,
76%)。
步骤1：向冷却至-78℃的化合物5D-1 (17 g, 133 mmol)在THF
(300 mL)中的溶液中，加入n-BuLi (120 mL,
293 mmol, 2.5 M在己烷中的溶液)，并将混合物在-78℃搅拌30 min。加入N-氟苯磺酰亚胺(50 g, 159 mmol)在THF (300 mL)中的溶液，并将得到的溶液在-78℃搅拌4 h，将其温热至环境温度过夜。将反应物用1 N
HCl (150 mL)淬灭，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法(PE: EtOAc = 3: 1)进行纯化，得到化合物5D-2
(18 g)。1H NMR (CDCl3)：10.7 (s, 1 H), 7.53 (dd, J = 5.4, 3.6 Hz, 1 H),
6.89 (d, J = 5.4 Hz, 1 H)。
步骤2：在0℃，向化合物5D-2 (18 g)在吡啶(150
mL)中的溶液中，加入EDCI (53.1 g, 277 mmol)和O,N-二甲基羟基胺盐酸盐(27 g, 277 mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。浓缩混合物。将残余物溶解在EtOAc中，并用水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法(PE: EtOAc = 20: 1)进行纯化，得到化合物5D-3
(18 g)。
步骤3：在0℃，向化合物5D-3 (18 g)在AcOH/H2O
(1:1, 150 mL)中的溶液中加入Br2 (45 g, 281 mmol)。将混合物缓慢地温热至环境温度并搅拌过夜。将混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水洗涤，浓缩，并通过硅胶色谱法(PE: EtOAc = 30: 1)进行纯化，得到化合物5D-4 (16 g，含有50%)。1H NMR (CDCl3)：6.85 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H)。
步骤4：在N2下，向冷却至0℃的化合物5D-4 (16 g)在THF (150 mL)中的溶液中，加入MeMgBr溶液(60 mL, 3M的在***中的溶液)。将混合物搅拌1 h，并用水和NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc萃取得到的溶液。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法(PE: EA = 50: 1)进行纯化，得到化合物5D-5
(4 g)。1H NMR (CDCl3)：6.90 (s, 1 H), 2.53 (s, 3 H)。
通过与在方法5D中描述的那些类似的方法，但是省略步骤3，将噻吩-2-甲酸转化成1-(5-溴-3-氟噻吩-2-基)乙酮5D-6。
按照在方法3的步骤4中描述的操作，通过使用适当的硼酸，将化合物4-1转化成实施例23和实施例27a。可以以类似的方式制备实施例24-27。
可替换地，根据方法6A制备实施例24-27，另外使用方法3步骤5来制备实施例27。使用与方法6和6A类似的操作，使用适当的硼酸或硼酸酯，以类似的方式形成实施例27a -
27d。
关于实施例23的制备的额外细节：将0.10 g (0.259
mmol)化合物4-1、0.089
g (0.389 mmol)3-氰基吡啶基硼酸、0.03 g (0.026
mmol)Pd(PPh3)4和0.20
mL (0.40 mmol)2M的Na2CO3水溶液在2 mL EtOH和2 mL甲苯中的混合物回流加热7小时，然后浓缩。通过快速色谱法(12 g SiO2:
0-6%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到实施例23。(94 mg, 73%)。LCMS
(条件A)：tR
= 1.92 min, m/e = 409 (M+H)。
实施例27e - 27z的平行制备：向反应物4-1 (20 mg, 0.052
mmol)、硼酸或频哪醇酯(1.3当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(7.59 mg, 10.4µmol)在1,4-二噁烷(2 mL)中的混合物中加入碳酸钾(21.50 mg, 0.156
mmol)在水(0.16 mL)中的溶液。在微波反应条件下，在120℃进行反应20分钟。加入水(2 mL)和EtOAc (2 mL)，并将混合物搅拌10分钟。将有机层分离并浓缩。将每份粗产物再溶解在1 mL DMSO中并过滤。通过质量触发的HPLC
(Waters Xbridge C18柱, 5 μm, 30x100 mm，使用从初始10-30%至最终30-80%的MeCN (0.1% NH4OH)在水(0.1% NH4OH)中的溶液的梯度范围)纯化粗产物，得到表6A-1中的实施例27e - 27z。
步骤1：向溴化物4-1 (0.15 g,
0.39 mmol)在t-BuOH (1.3 mL)中的溶液中加入硼酸酯16-7 (0.17 g, 0.58 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.057 g, 0.078 mmol)和2 M K2CO3水溶液(0.029 mL, 0.58 mmol)。用氮气在反应混合物中鼓泡5分钟。将反应物温热至65℃并搅拌3 h。将冷却的反应物加入水和EtOAc中。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过将残余物溶解在DCM (1.3 mL)中和加入二碳酸二叔丁酯(0.10 g, 0.47 mmol)而直接地进行下一步。将反应物搅拌12 h，然后通过硅胶色谱法(0-40% EtOAc/己烷类)直接纯化30分钟，得到6B-1 (0.19 g,
86%, 2个步骤)。
步骤2：向6B-1 (0.19 g,
0.33 mmol)在DCM (1.5 mL)中的溶液中加入TFA (1.5 mL)。将反应物在室温搅拌30分钟，然后在真空中浓缩，得到实施例27aa (0.19 g, 99%)，为TFA盐。
根据方法6B (实施例27aa- 27 ad)或方法6 (实施例27ae - 27ag)，使用指示的硼酸或硼酸酯，从4-1制备表6B-1中的实施例。
通过与在方法2A步骤1 - 3中描述的那些类似的方法，在步骤1中用酮亚胺5-11替换酮亚胺5-4[6C-1的LCMS (条件G)tR = 1.56 min, m/e = 352.9 (M+H)]，制备溴化物6C-1。向溴化物6C-1 (0.46 g,
1.3 mmol)在DCM (4.4 mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(0.43 g, 2.0 mmol)。将反应物在室温搅拌12 h。将反应物在真空中浓缩，并通过硅胶色谱法(0-35% EtOAc/己烷类，历时30分钟)纯化残余物，得到溴化物6C-2 (0.48 g 81%)。
使用与在方法6B中描述的类似的方法，使用指定的溴化物和硼酸或酯，制备表6C-1中的化合物。
步骤1：在-78℃，向2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙烷腈(10.71 g, 72.8
mmol)在THF (331 mL)中的搅拌溶液中，加入正丁基锂(2.5 M的在己烷类中的溶液，29.1
mL, 72.8 mmol)。30分钟后，加入亚磺酰亚胺(sulfinimine)5-14
(9.0 g, 36.4 mmol)在THF (33.1 mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌另外4h，并用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用乙酸乙酯(3 x
100mL)萃取有机层。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用50%乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱，得到化合物6D-1 (8.49 g, 21.5 mmol)，为单一非对映异构体。LCMS (条件A)：tR = 2.23 min, m/e = 395 (M+H)。
步骤2：向化合物6D-1 (8.49 g,
21.5 mmol)在甲醇(143 mL)中的搅拌溶液中，加入HCl
(4 M的在二噁烷中的溶液，25 mL, 100 mmol)。将溶液在室温搅拌16 h。将混合物在减压下浓缩，并加入***(25
mL)。将沉淀物过滤，并用***(2 x 10 mL)洗涤，得到6D-2 (6.82 g, 20.87 mmol)，为盐酸盐。LCMS
(条件A)：tR
= 1.71 min, m/e = 291 (M+H)。
步骤3：向化合物6D-2 (6.82 g,
20.9 mmol)在EtOH (104 mL)中的搅拌溶液中，加入Cu(I)Cl (2.17 g, 21.9 mmol)。将溶液在80℃搅拌5 h。将反应物浓缩，并用50 mL 1N NaOH稀释。用二氯甲烷(3 x
100 mL)萃取水层。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱法(0-5%的MeOH在DCM中的溶液+ 0.1% NH4OH)纯化残余物，用3%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将合并的级分在减压下浓缩，得到6D-3 (5.03, 17.3 mmol)。LCMS (条件A)：tR = 1.62 min, m/e = 291 (M+H)。
步骤4：向化合物6D-3 (5.56 g,
19.2 mmol)在DMF (77 mL)中的搅拌溶液中，加入NBS (3.75 g, 21.1 mmol)。将溶液在50℃搅拌16 h。将另外一份NBS (3.75 g, 21.1 mmol)加入反应混合物，并在50℃搅拌另外16 h。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(250
mL)稀释。将有机层用水(3 x 100 mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用40%的乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱。将合并的级分浓缩，得到化合物6D-4 (5.89 g, 16.0 mmol)。LCMS (条件A)：tR = 1.95 min, m/e = 371 (M+H)。
步骤5：向7-甲氧基吲哚-2-硼酸频哪醇酯(111 mg, 0.41
mmol)、化合物6D-4 (100 mg, 0.27 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成化合物(22 mg, 0.03 mmol)和碳酸钾(2 M在水中的溶液, 0.34 mL, 0.68 mmol)的混合物中加入二噁烷(2.7
mL)。将反应混合物密封，并通过用氮气在表面下鼓泡5分钟进行净化。将反应混合物加热至100℃保持16 h。将反应物冷却至室温，并用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。用乙酸乙酯(3 x 25 mL)萃取水层。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用35%的乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脱。将合并的级分在减压下浓缩，得到实施例27an (31 mg,
0.070 mmol)。LCMS (条件A)：tR = 2.15 min, m/e = 436 (M+H)。
使用与方法6D步骤5类似的操作，并利用适当的硼酸或硼酸酯，从溴化物6D-4制备表6D-1中的实施例。在列中关于硼酸或硼酸酯的项目为空白的情况下，该试剂为市售的。
步骤1：向酸4A-6 (0.15 g,
0.33 mmol)在EtOAc (1.1 mL)中的溶液中，加入苯甲酰肼(0.050 g, 0.37 mmol)、TEA
(0.14 mL, 1.0 mmol)和T3P (50%的在EtOAc中的溶液，0.50 mL, 0.83
mmol)。将混合物在室温搅拌18 h。加入水，并将混合物剧烈搅拌15分钟。然后用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到6E-4，将其直接用于下一步。
步骤2：向6E-4 (0.19 g,
0.33 mmol)在THF (1.7 mL)中的溶液中，加入Burgess试剂(0.20 g, 0.83
mmol)。将混合物加热至65℃并搅拌1 h。将反应物在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0-40% EtOAc/己烷类，历时30分钟)纯化残余物，得到6E-5 (0.080 g, 44%)。
步骤3：向6E-5 (0.080 g,
0.15 mmol)在DCM (0.8 mL)中的溶液中，加入TFA (0.8 mL)。将反应物在室温搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。使用SFC (MeOH/CO2)纯化残余物，得到实施例27ba (0.040 g, 59%)。
使用与方法6E步骤4-6中的那些类似的操作，并在步骤4中利用适当地取代的苯甲酰肼，从酸6E-3制备表6E-1中的实施例。通过反相色谱法(Waters Sunfire
C18, 5 μm, 19x100 mm, 50 mL/min, 12 min运行时间，流动相A = 水+ 0.1% 甲酸，流动相B = MeCN + 0.1% 甲酸，10-50%
B)纯化这些实施例。
使用与方法6E中的那些类似的操作，并在步骤4中利用适当地取代的苯甲酰肼，从溴化物6D-4制备表6E-2中的实施例。
使用与在方法4A步骤1 - 3中描述的那些类似的操作，经过下述变化，制备化合物6F-3a和6F-3b：(i)在步骤1中使用砜14C-5和酮亚胺5-13替代2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙烷腈和酮亚胺5-3；(ii)对步骤3的产物进行SFC色谱法(Berger
MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, Chiralpak AD柱, 250 mm x 30 mm, 5 μm,
70% 超临界CO2, 30% MeOH (0.05% NH4OH),
60 mL/min, 柱温度：38℃, 喷嘴压力：100巴, 220 nm)，得到化合物6F-3a和6F-3b。然后根据方法6或方法6D的步骤5，用3-氰基苯基硼酸作为偶联配偶体，单独地处理这2种化合物中的每一种，得到实施例27bj-a和27bj-b。
使用与上面关于实施例27bj-a和27bj-b描述的那些类似的操作，在步骤1中用指定的砜试剂替代，并在步骤4中使用适当的硼酸或硼酸酯，制备表6F-1中的实施例。对于实施例27bk-a、27bk-b、27bp-a、27bp-b，使用硼酸酯16-2。
使用与在方法6F中描述的那些类似的方法，在步骤4中使用适当的硼酸或硼酸酯，具有下述例外，从指定的砜制备表6F-2中的实施例：在步骤1中使用酮亚胺5-3替代酮亚胺5-13。对于实施例27bu，在步骤4中使用硼酸酯16-2。对于实施例27bv，使用(1-(叔-丁氧基羰基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)硼酸。
步骤1：在25℃在N2下，向6F-3(非对映异构体的混合物，在SFC色谱法之前的方法6F步骤3的产物, 1 g, 2.3 mmol)和六甲基二锡(835 mg, 2.5 mmol)在二噁烷(10
mL)中的混合物中，加入Pd(PPh3)4 (133 mg,
0.12 mmol)。将混合物在110℃搅拌2 h，用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物6G-1 (640 mg, 53%)。
步骤2：在25℃在N2下，向化合物6G-1
(640 mg, 1.2 mmol)和2-溴-5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑(321 mg, 1.2 mmol)在甲苯(40
mL)中的混合物中，加入Pd(PPh3)4 (284 mg,
0.25 mmol)。将混合物在110℃搅拌2 h，用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过在硅胶上的柱色谱法进行纯化，得到450 mg (68%)产物混合物，将其通过SFC (Thar 80, Chiralpak AD 250 mm x 20 mm, 10 μm, 柱温38℃, 40% MeOH (0.05% NH4OH)在超临界CO2中的溶液，100巴, 80 mL/min, 220 nm)进行分离，得到实施例27by-a和27by-b。
通过与在方法6G中描述的那些类似的方法，使用得自方法6F步骤3的中间体（其从指定的砜制备），制备表6G-1中的实施例。
步骤1：向4A-6 (1.1 g, 2.5
mmol)在THF (4.0 mL)中的溶液中，加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.29
g, 2.9 mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(1.3 mL, 7.4 mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷(phosphorinane)-2,4,6-三氧化物(2.0 mL, 3.4 mmol)。将反应物在室温搅拌18 h。将水加入反应物中，并将混合物剧烈搅拌10分钟。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到6H-1
(1.1 g, 90%)。
步骤2：在0℃，向6H-1 (1.1 g, 2.2 mmol)在THF
(9 mL)中的溶液中，加入甲基氯化镁(3.0 M的在THF中的溶液，1.8 mL, 5.6
mmol)。除去冰浴，并将混合物在室温搅拌5 h。向混合物中加入0.2 N
HCl(水溶液)，并将混合物搅拌10分钟。然后用EtOAc萃取混合物。将合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0-30% EtOAc/己烷类，历时30分钟)纯化残余物，得到6H-2 (0.80 g, 80%)。
步骤3：向6H-2 (0.30 g,
0.67 mmol)中加入33% 的HBr在乙酸(0.8 mL, 0.67 mmol)和溴(0.05
mL, 1.0 mmol)中的溶液。将反应物在室温搅拌1h，然后在真空中浓缩。向残余物中加入EtOAc
(2 mL)和饱和NaHCO3水溶液(2 mL)，随后加入二碳酸二叔丁酯(0.44 g, 2.0
mmol)。将反应物在室温搅拌18 h，并加入水。用EtOAc萃取反应物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0-30% EtOAc/己烷类，历时30分钟)纯化残余物，得到6H-3 (0.25 g, 71%)。
步骤4：向6H-3 (0.12 g,
0.23 mmol)在EtOH (1.1 mL)中的溶液中，加入2-氨基吡啶(0.023 g, 0.25
mmol)。将反应物温热至85℃并搅拌30分钟。将反应物在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM中，并将混合物用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶制备型TLC
(1000 μm)纯化残余物，用50%
EtOAc/己烷类洗脱，得到6H-4 (0.03 g, 25%)。
步骤5：向6H-4 (0.03 g,
0.05 mmol)在DCM (1 mL)中的溶液中，加入TFA
(0.3 mL)。将反应物在室温搅拌30分钟，并在真空中浓缩，得到实施例28
(0.027 g)。
通过与在方法2A步骤1 - 3中描述的那些类似的方法，在步骤1中用酮亚胺5-12替换酮亚胺5-4，制备溴化物6I-1。向溴化物6I-1 (0.10 g, 0.25 mmol)在二噁烷(2
mL)中的溶液中，加入PdCl2(dppf)(0.020 mg, 0.025
mmol)、2M K2CO3水溶液(0.31 mL, 0.62 mmol)和苯基硼酸(0.045
mg, 0.37 mmol)。将反应物用氮气冲洗，并抽真空3次，然后加热至75℃并搅拌4 h。将冷却的反应物穿过硅藻土（Celite）过滤，并在真空中浓缩滤液。通过反相色谱法(条件I)纯化残余物，得到实施例29 (0.012 g, 9.4%)。
使用与在方法6I中描述的类似的操作，并利用适当的硼酸，制备表6I-1中的实施例。
在氮气下，将0.050 g (0.137 mmol)化合物2F-3、0.028 g (0.192 mmol)3-氯-2-氟苯胺、0.014 g (0.021 mmol)BINAP、0.006
g (0.010 mmol)Pd(dba)2和0.019
g (0.19 mmol)t-BuONa在3 mL甲苯中的混合物在110℃加热4小时，然后浓缩。通过制备型TLC平板纯化残余物，用5%的MeOH在CH2Cl2中的溶液洗脱，得到实施例30 (5.8 mg, 9.8%)。LCMS
(条件A)：tR
= 2.09 min, m/e = 429 (M+H)。
使用与在方法7中描述的类似的方法，使用适当的苯胺作为偶联配偶体，制备表7-1中的化合物。
步骤1：将0.26 g (0.59
mmol)实施例2和0.48
g (1.18 mmol)劳森试剂在5 mL甲苯+ 0.5
mL吡啶中的混悬液回流搅拌4 h，并冷却至室温。将混合物用20 mL饱和NaHCO3水溶液稀释，并用2份各30 mL的乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机萃取物；通过快速色谱法(24 g
SiO2: 0-5%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到7A-1 (0.026
g, 10%)。LCMS (条件A)：tR = 1.81 min, m/e = 457.2 (M+H)。
步骤2：将0.023 g (0.05
mmol)7A-1和0.016 g (0.15 mmol)TMSONH2在3 mL EtOH中的溶液回流搅拌3 h并浓缩，得到7A-2，将其直接地用于下一步。
步骤3：向7A-2中加入3 mL DMF和0.21 g (0.15
mmol)K2CO3。将混合物在70℃搅拌18 h，冷却至室温。将其用10 mL盐水稀释，用2份各20 mL的乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机萃取物；通过制备型TLC纯化残余物，用8%的MeOH在二氯甲烷中的溶液+ 1% NH4OH洗脱，得到2 mg实施例30b。
在氮气下，将0.068 g (0.187 mmol)化合物2F-3、0.029 g (0.243 mmol)4-乙炔基茴香醚12、0.006 g (0.0056 mmol)Pd(PPh3)4、0.002 g (0.011 mmol)Cu(I)I和0.052
g (0.373 mmol)三乙胺在5 mL DME中的搅拌混合物在80℃加热11小时，然后浓缩。通过制备型TLC平板纯化残余物，用5% 7M NH3/MeOH在CH2Cl2中的溶液洗脱，得到实施例31 (19 mg, 25.2%)。LCMS
(条件A)：tR
= 2.11 min, m/e = 416 (M+H)。
使用与在方法8中描述的类似的方法，使用适当的乙炔作为偶联配偶体，制备表8-1中的化合物。
使用与在方法2A步骤1 - 3中描述的那些类似的操作，经过下述改变，制备实施例32-a和32-b：(i)在步骤1中使用砜14H-4和酮亚胺5-9替代步骤1中的2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙烷腈和酮亚胺5-4；(ii)对步骤3的产物进行SFC色谱法(Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd,
Chiralcel OJ柱, 250 mm x 30 mm, 5 μm, 75% 超临界CO2,
25% MeOH (0.05% NH4OH), 60 mL/min, 柱温度：38℃, 喷嘴压力：100巴, 220 nm)，得到实施例32-a和32-b。
使用与上面关于实施例32-a和32-b描述的那些类似的操作，在步骤1中用指定的砜试剂替代，制备表9-1中的实施例。
使用与在方法9中描述的那些类似的操作，对步骤1进行下述修改，制备表9-2中的实施例：(i)使用5-10作为酮亚胺替代5-9，和(ii)使用指定的砜试剂替代14H-4。
向实施例32g-a (0.10 g, 0.23 mmol)在THF
(4 mL)中的溶液中，加入双戊酰二硼(0.089 g, 0.35 mmol)、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑鎓氯化物(0.020 g, 0.047
mmol)和乙酸钾(0.069 mg, 0.70 mmol)。用氮气在反应物中鼓泡几分钟。加入乙酸钯，并用氮气在反应物中鼓泡另外2分钟。将反应物温热至70℃并搅拌18 h。将冷却的反应物穿过硅藻土（Celite）垫过滤，并在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱法(10-75%
EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到实施例33作为主要产物。
步骤1：在-78℃，向实施例32f-a (0.29 g, 0.75 mmol)在DCM
(10 mL)中的溶液中，加入三溴化硼(1.0 M, 3.0 mL, 3.0 mmol)。使其在搅拌下温热至室温保持4小时。加入甲醇(0.5 mL)，随后加入饱和K2CO3水溶液(5
mL)。用DCM萃取反应物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(35-75% EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到实施例34 (0.21 g, 74%)。
步骤2：向实施例34 (0.20 g, 0.53
mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中，加入TEA (0.30 mL, 2.1 mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.013 g, 0.11 mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.41
g, 1.9 mmol)。将反应物在室温搅拌18 h。将反应物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(10-50%
EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到11-1
(0.18 g, 51%)。
步骤3：向11-1 (0.18 g,
0.27 mmol)在DCM (6mL)中的溶液中，加入甲醇钠(25%
w/w, 0.15 mL, 0.65 mmol)。将反应物在室温搅拌2 h。加入1N HCl水溶液(10 mL)，并用DCM萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到11-2 (0.12 g, 90%)。
步骤4：在0℃，向11-2 (0.065 g, 0.14 mmol)在DMF
(2 mL)中的溶液中，加入碳酸钾(0.020 g, 0.15 mmol)。将反应物在0℃搅拌20分钟，在此时加入苄基溴(0.018 mL, 0.15 mmol)。使反应物在搅拌下温热至室温保持18 h。然后将反应物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到11-3 (0.068 g)，将其直接用于下一步。
步骤5：向11-3 (0.068 g,
0.12 mmol)在DCM (4 mL)中的溶液中，加入TFA
(2 mL)。将反应物在室温搅拌2小时，然后在真空中浓缩。通过反相HPLC
(条件I)纯化残余物，得到实施例34a
(0.033 g, 44%)，为TFA盐。
在0℃，向11-2 (0.061 g,
0.13 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中，加入叔丁醇钾(0.015
g, 0.14 mmol)。将反应物在0℃搅拌20分钟，然后温热至室温。加入(溴甲基)环丙烷(0.014 mL, 0.15 mmol)。将反应物温热至45℃并搅拌5 h。将冷却的反应物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将粗残余物如下直接使用：溶解在DCM
(4 mL)中，并加入TFA (2 mL)。将反应物在室温搅拌2 h，然后在真空中浓缩。通过反相HPLC (条件I)纯化残余物，得到实施例34b (0.008 g, 44%)，为TFA盐。
使用与在方法11中描述的那些类似的操作，从适当的实施例32e-a或实施例32e-b开始，制备表11A-2中的实施例。
将0.15 g (0.50 mmol)苯胺2-2和0.185 g (0.60 mmol)5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮在5 mL 1,4-二噁烷中的溶液回流搅拌20 h并浓缩。通过快速色谱法(12 g SiO2:0-4%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到实施例35
(0.116 g, 50%)。LCMS (条件A)：tR = 2.06 min, m/e = 496 (M+H)。
将0.10 g (0.259 mmol)溴化物4-1、0.012 g (0.013 mmol)Pd2(dba)3、0.023 g (0.04 mmol)Xphos和0.047
g (0.31 mmol)fluoro、0.118 g (0.36
mmol)Cs2CO3在2 mL
1,4-二噁烷中的混合物在120℃搅拌3 h，并冷却至室温。将它浓缩；通过快速色谱法(24 g SiO2:0-4%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH)纯化残余物，得到粗制物，将其通过制备型TLC进一步纯化，用5%的MeOH在CH2Cl2中的溶液+ 1% NH4OH洗脱，得到实施例35a
(0.005 g, 5%)。LCMS (条件A)：tR = 1.76 min, m/e = 456 (M+H)。
步骤1：在微波反应容器中，向4-1 (0.50 g, 1.3
mmol)在甲苯(5.2 mL)中的溶液中，加入N,N-二环己基甲胺(0.84 mL, 3.9 mmol)，随后加入乙二醇单乙烯基醚(0.24
mL, 2.6 mmol)。然后用氮气在反应混合物中鼓泡5分钟。加入化合物17-3
(0.066 g, 0.13 mmol)，并用氮气在混合物中鼓泡1分钟。给反应容器盖上帽，并温热至80℃，然后搅拌12 h。将冷却的反应混合物穿过硅藻土（Celite）床过滤。在真空中浓缩滤液，得到粗制的烯醇醚13-1，将其直接用于下一步。
步骤2：向在步骤1中制备的烯醇醚于THF (5 mL)中的溶液中，加入1N
HCl (2 mL)，随后加入4N的HCl在二噁烷中的溶液(2 mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，此后用饱和NaHCO3水溶液将其碱化至~pH 9。然后用EtOAc萃取混合物。将合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0-80% EtOAc/己烷类，历时30分钟)纯化残余物，得到实施例36 (0.41 g, 90%)。进一步纯化(Waters
Sunfire C18, 5 μm, 19x100 mm, 50
mL/min, 20 min运行时间, 流动相A = 水+ 0.1% 甲酸, 流动相B = MeCN + 0.1% 甲酸,
5-40% B)，得到作为甲酸盐的实施例36。
向甲基磺酰基乙腈(1.00 g, 8.39 mmol)和苄基三乙基溴化铵(0.228
g, 0.839 mmol)在50%氢氧化钠水溶液(14
mL, 175 mmol)中的室温混合物中，加入1,2-二溴乙烷(0.72
mL, 8.32 mmol)。2 h后，将反应混合物用水(25
mL)稀释，然后用EtOAc (1 x 75 mL, 1 x 25 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到化合物14-1 (0.85 g, 5.56 mmol, 66%收率)。1H NMR
(CDCl3, 500 MHz)δ3.18 (s, 3H),
1.88-1.86 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 2H)。
步骤1：在0℃，向苯并***(10 g, 84 mmol)和吡啶(11
mL, 130 mmol)在甲苯(100 mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(7.8
mL, 100 mmol)。使反应物在搅拌下温热至室温保持18 h。加入EtOAc和水。将有机层分离并干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物从甲苯中重结晶，得到14A-1 (13.4 g, 81%)。
步骤2：在8℃，向2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈(1.0 mL, 6.4
mmol)在DMSO (30 mL)中的溶液中，加入叔丁醇钾(1.4 g, 13 mmol)。将反应物在该温度搅拌10
min，然后加入14A-1 (1.2 g, 6.4 mmol)。使反应物温热至室温并搅拌16 h。将反应物倒入水中，并用饱和NH4Cl水溶液稀释。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(20-50% EtOAc)纯化残余物，得到14A-2
(1.0 g, 60%)。
步骤3：在0℃，向14A-2 (4.0 g, 16 mmol)在THF
(150 mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.7 g, 27 mmol)。将反应物在0℃搅拌20分钟，然后加入碘甲烷(1.8 mL, 29 mmol)。使反应物温热至室温并搅拌18 h。向反应物中加入饱和NH4Cl水溶液。然后用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(10-50% EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到14A-3 (3.9 g,
88%)。
使用在方法14A中描述的操作，并在步骤2中使用适当地取代的乙腈，制备表14A-1中的甲基砜。
步骤1：在-78℃，向7.5 g (59.9 mmol)2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙腈在120 mL THF中的溶液中，缓慢地加入47.9
mL (2.5 M的在己烷类中的溶液，120 mmol)n-BuLi。将混合物在-78℃搅拌另外1小时。经由插管，加入11.82 g (59.9 mmol)14A-1在70 mL THF中的溶液。将混合物缓慢地温热至室温并搅拌过夜。用水和饱和NH4Cl水溶液淬灭它。用EtOAc(2X)萃取混合物。将有机萃取物合并、干燥并浓缩。通过快速色谱法(SiO2:
40-75% EtOAc己烷类)纯化残余物，得到14B-1
(1.7g, 13.96%)。1H NMR (CDCl3)：1.75 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.2 (s, 3H),
3.5 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 4.05 (m, 2H)。
步骤2：向2.14 g (10.53
mmol)14B-1在100 mL THF中的溶液中，加入4.12
g (12.63 mmol)Cs2CO3和0.79
mL (12.63 mmol)CH3I。将混合物在室温搅拌过夜。将其用水淬灭，并用EtOAc
(2X)萃取。将合并的有机萃取物干燥并浓缩。通过快速色谱法(40 g SiO2:50-100%
EtOAc己烷类)纯化残余物，得到14B-2
(2 g, 87%)。1HNMR (CDCl3)：1.55 (m, 2H), 1.78 (S, 3H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.6 (m, 1H),
3.2 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 4.1 (m, 2H)。
在0℃，向60% NaH（于矿物油中）(1.68 g, 42.0 mmol)在THF
(100 mL)中的混悬液中，逐份加入甲基磺酰基乙腈(5.0 g, 42.0
mmol)。将反应物在0℃搅拌20分钟。逐滴加入碘代甲烷(5.96 g, 42.0 mmol)在THF
(5 mL)中的溶液，并将反应物在0℃搅拌3h。加入水，并用DCM (2 x 200 mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中除去溶剂。将粗制的样品溶解在THF
(100 mL)中，并冷却至0℃。逐份加入60%
NaH（于矿物油中）(1.2 g, 30.0 mmol)，并在0℃搅拌20 min。在0℃加入烯丙基溴(4.5 g, 37.2
mmol)在THF (5 mL)中的溶液，并搅拌2h。将反应物缓慢地温热至室温，并搅拌过夜。加入水，并用DCM (2 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(0-100% EtOAc在己烷中的溶液)纯化残余物，得到2-甲基-2-(甲基磺酰基)戊-4-烯腈14C-1 (4.8 g,
27.7 mmol)。
使用在方法14C中描述的操作，并在第二烷基化中使用适当的亲电体替代烯丙基溴，制备表14C-1中的甲基砜。
在0℃，向甲基磺酰基乙腈(5.0 g, 42.0
mmol)溶液中逐份加入60% NaH（于矿物油中）(3.52
g, 88.0 mmol)。将反应物在0℃搅拌30分钟。逐滴加入氯甲基甲基醚(7.86 g, 88.0 mmol)在THF
(10 mL)中的溶液，并将反应物在0℃搅拌1h。加入饱和氯化铵水溶液，并用EtOAc (2 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空中除去溶剂，得到3-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-2-(甲基磺酰基)丙烷腈14D-1 (8.0 g,
38.6 mmol)。
步骤1：在0℃，向四氢-2H-吡喃-4-甲醛(5.0 g, 43.8 mmol)和(甲基硫烷基)乙腈(4.35 g, 49.9
mmol)在THF (100 mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入苄基三甲基氢氧化铵(40%溶液,
22.7 mL, 49.9 mmol)。将反应物在0℃搅拌3h。加入水，并用***(2 x 200 mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤和用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并使残余物穿过短硅胶垫，得到14E-1 (5.6 g,
30.6 mmol)。14E-1的LCMS
(条件A)：tR
= 2.14 min, m/e = 184 (M+H)。
步骤2：在0℃，向化合物14E-1 (5.6 g, 30.6 mmol)在甲醇(100
mL)中的搅拌溶液中，逐份加入硼氢化钠(3.47 g, 92.0 mmol)。将溶液在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温保持1h。加入水，并用***(3 x 100mL)萃取。将溶剂干燥并在真空中除去，得到14E-2 (5.5 g, 29.7 mmol)。14E-2的LCMS (条件A)：tR =
2.06 min, m/e = 186 (M+H)。
步骤3：在室温，向化合物14E-2 (3.0 g,
16.19 mmol)在DMSO (25 mL)中的搅拌溶液中，加入KOH (2.73 g, 48.6 mmol)。将反应混合物搅拌1分钟。逐滴加入碘代甲烷(1.62 mL, 25.9
mmol)，并在室温搅拌15h。加入水，并用***(2 x
200 mL)萃取。将溶剂干燥并在真空中除去，得到14E-3 (2.8 g,
14.0 mmol)。3的LCMS
(条件A)：tR
= 2.15 min, m/e = 200 (M+H)。
步骤4：在0℃，向14E-3 (2.8 g, 14.05 mmol)在DCM
(100 mL)中的搅拌溶液中，加入mCPBA (70%, 6.93 g, 28.1 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3h。将反应物用5%碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将有机层干燥并在真空中浓缩，得到14E-4
(3.2 g, 13.83 mmol)。14E-4的LCMS (条件A)：tR = 1.80 min, m/e = 233 (M+H)。
通过使用与在方法14E中描述的那些类似的操作，从步骤1中的必要的醛制备表14E-1中的甲基砜。
步骤1：在室温，向甲基磺酰基乙腈(16.8 g, 240
mmol)在200 mL THF中的溶液中，加入环丁酮(12
g, 100 mmol)和DL-脯氨酸(2.4
g, 20 mmol)。将反应混合物回流6 h，并冷却至0℃。将NaBH4 (8 g, 200 mmol)逐份加入上述混合物中。将混合物在室温搅拌过夜，并用水淬灭，用EtOAc (2X)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到14F-1 (4 g, 24%)。1H NMR (CDCl3)：1.98 ~ 2.32 (m, 6H), 3.09 (s, 3H), 3.16 ~ 3.22 (m, 1H),
3.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。
步骤2：在0℃，向NaH (580 mg, 14.5 mmol)在20 mL
THF中的混悬液中，加入14F-1 (2.5 g, 14.5 mmol)在20 mL THF中的溶液。在0℃搅拌30 min以后，将CH3I
(4.8 g, 33.8 mmol)加入上述混合物中。将混合物在室温搅拌过夜，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc (2X)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到14F-2
(1.9 g, 70%)。1H NMR (CDCl3)：1.61 (s, 3H), 1.90 ~ 2.29 (m, 6H), 2.87 ~ 2.93 (m, 1H),
3.05 (s, 3H)。
步骤1：将甲基磺酰基乙腈(10.0 g, 84
mmol)、2-碘丙烷(28.6
g, 168 mmol)和DBU (14 g, 92.4 mmol)在甲苯(140 mL)中的混合物在室温搅拌4h，然后过滤。将滤液用稀HCl (10%)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(PE:
EA = 10:1)纯化残余物，得到14G-1 (5.5 g, 40%)。1H NMR (CDCl3)：3.82 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.70 ~ 2.74
(m, 1H), 1.29 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 8 Hz, 3H)。
步骤2：在0℃，向NaH (1.2 g, 30.5 mmol)在90 mL
THF中的混悬液中，加入14G-1 (2.5 g, 14.5 mmol)。在0℃搅拌30 min以后，将CH3I (4.4 g, 30.5 mmol)加入上述混合物中。将混合物在室温搅拌过夜，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc (2X)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(PE:
EA = 20:1)纯化残余物，得到14G-2 (2.8 g, 59%)。1H NMR (CDCl3)：3.15 (s, 3H), 2.59 ~ 2.65 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.29 (d,
J = 8 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 8 Hz, 3H)。
步骤1：在0℃，向LiAlH4 (8.72 g, 218 mmol)在THF (100 mL)中的混悬液中，逐滴加入2-甲基苯并[d]噻唑-5-甲酸(21 g, 109 mmol)在THF中的溶液。将混合物在室温搅拌2 h，然后用水和1 M NaOH淬灭，过滤。将滤液用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(PE:
EA=3: 1)纯化残余物，得到14H-1 (12 g, 57%)。1H NMR (MeOD)：7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 8.4
Hz, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 2.79 (s, 3 H)。
步骤2：将14H-1 (12 g, 67
mmol)、PPh3 (26.3 g, 100.5 mmol)和CBr4 (33.4 g, 100.5 mmol)在DCM (250 mL)中的混合物在室温搅拌6 h。将溶液浓缩，并通过硅胶色谱法(PE: EA=5: 1)进行纯化，得到14H-2
(10 g, 62%)。1H NMR (CDCl3)：7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.79 (t, J = 8.0
Hz, 1 H), 7.37 ~ 7.39 (m, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 2.82 (d, J
= 2.0 Hz, 3 H)。
步骤3：在0℃，向NaH (1.8 g, 45.6 mmol)在THF
(25 mL)中的混悬液中，逐滴加入甲磺酰基乙腈(5.43 g, 45.6
mmol)，并在0℃搅拌1 h。向该混合物中逐滴加入14H-2 (10 g, 41.5 mmol)在THF (30 mL)中的溶液。将得到的混合物在0℃搅拌2 h，并用H2O淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法(PE:
EA = 5: 1)进行纯化，得到14H-3 (7.8 g, 67%)。1H NMR (CDCl3)：7.85 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.25 ~
7.28 (m, 1 H), 4.05 ~ 4.09 (m, 1 H), 3.59 ~ 3.64 (m, 1 H), 3.28 ~ 3.43 (m, 1
H), 3.10 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H)。
步骤4：在0℃，向NaH (1.3 g, 33.4 mmol)在THF
(20 mL)中的混悬液中，逐滴加入14H-3 (7.8 g, 27.8 mmol)在THF (50 mL)中的溶液，并在0℃搅拌1 h。向该混合物中逐滴加入MeI (7.9 g, 55.6
mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌4 h，并用H2O淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法(PE: EA=5: 1)进行纯化，得到14H-4 (7.5 g, 91%)。1H NMR
(CDCl3)：7.95 (d, J
= 0.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40 ~ 7.42 (m, 1 H), 3.62
(d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.23 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.14 (s, 3 H),
2.89 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H)。
使用在方法14H中描述的操作，并在步骤1中使用适当的羧酸替代2-甲基苯并[d]噻唑-5-甲酸，制备表14H-1中的甲基砜。
步骤1：将甲基磺酰基乙腈(292 mg, 2.5
mmol)、2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(500 mg, 2.2
mmol)和Cs2CO3 (2.2 g, 6.7
mmol)在10 mL DMSO中的混合物在120℃加热过夜，然后冷却至室温。将混合物用水稀释，并用EtOAc (2X)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到14I-1
(500 mg, 85%)。1HNMR (CD3OD)：3.33 (s, 3H), 4.86 (s, 1H), 6.93 (d, J = 6.8 Hz,
1H), 7.93 (s, 1H), 8.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。
步骤2：将14I-1 (300 mg,
1.2 mmol)、K2CO3 (315 mg, 2.3
mmol)和CH3I (324 mg, 2.3 mmol)在10 mL THF中的混合物在室温搅拌过夜。将其用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc (2X)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到14I-2
(154 mg, 49%)。1H NMR (CDCl3)：2.28 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz,
1H), 7.87 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H)。
向3-溴-5-氟苯甲酸(4.0 g, 18.3 mol)在EtOAc
(45 mL)中的溶液中，加入甲酸酰肼(1.1 g, 18.3 mmol)、TEA (7.6 mL, 54.8 mmol)、和1-丙烷膦酸环酐(50%的在EtOAc中的溶液，27.2 mL, 45.7 mmol)。将混合物温热至80℃并搅拌12 h。将冷却的混合物加入水中，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0-25% EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到15-1 (2.8 g,
62%)。
向3-溴-5-氟苯甲醛(4.8 g, 24 mmol)在MeOH
(79 mL)中的溶液中，加入碳酸钾(6.6 g, 48 mmol)和甲苯磺酰基甲基异氰化物(toluenesulphonylmethyl isocyanide)(5.1 g, 26 mmol)。将反应物温热至回流并搅拌4h。将冷却的反应物在真空中浓缩，并将水加入残余物中。将沉淀物过滤，用水洗涤，并风干。将固体溶解于DCM中并干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到15A-1
(5.5 g, 95%)。
步骤1：向5-溴烟醛(1.5 g, 8.1 mmol)在甲苯(80
mL)中的溶液中，加入2,2-二甲氧基乙胺(1.1
mL, 10 mmol)。将混合物温热至回流，并使用Dean-Stark仪器除去水。2.5 h后，将反应物冷却，并倒入EtOAc中。将混合物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到15B-1 (2.1 g, 95%)。
步骤2：向冷却至0℃的在步骤1中制备的亚胺15B-1(5.5 g, 20
mmol)中，加入浓硫酸(40 mL, 750 mmol)，随后加入五氧化二磷(3.7 g, 26 mmol)。然后将混合物温热至100℃并搅拌30分钟。将冷却的反应混合物倒在冰上，并用浓NH4OH将pH调至约pH 8。用DCM萃取得到的混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0-30% EtOAc/己烷类)纯化残余物30分钟，得到15B-2 (2.3 g, 51%)。
向3-溴苯甲酸(2.0 g, 9.9
mmol)在EtOAc (34 mL)中的溶液中，加入N-羟基乙酰胺(0.74
g, 9.9 mmol)和TEA (4.2 mL, 30 mmol)。将T3P (50%的在EtOAc中的溶液，15 mL, 25 mmol)缓慢地加入反应混合物中。将反应物温热至80℃并搅拌3 h。将冷却的反应物倒入水中，并用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0-30%
EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到15C-1
(1.1 g, 48%)。
向5-溴烟酸(2.1 g, 10 mmol)在EtOAc (52 mL)中的溶液中，加入甲酰肼(0.62
g, 10 mmol)、TEA (4.3 mL, 31 mmol)和T3P (50%的在EtOAc中的溶液，15 mL, 26 mmol)。将反应物温热至80℃并搅拌12 h。向冷却的反应物中加入水，并用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到溴化物15D-1 (1.9 g, 84%)。
步骤1：在室温，向3-溴-4-氟苯甲酸(148 g, 0.855
mol)在CH2Cl2 (750 mL, 15体积)中的搅拌溶液中加入乙酰肼(66.4 g,
0.898 mol)、HOBt (34.6 g,
0.256 mol)、NMM (281 mL, 2.56 mol)和EDC•HCl(245 g, 1.28
mol)。将反应混合物在相同温度搅拌16 h。将反应混合物浓缩至干燥，加入水(2.00 L)，并将混合物搅拌30
min。将得到的固体过滤，用EtOAc (400 mL)洗涤，并与甲苯(2×500 mL)一起共沸，得到15E-1 (168 g, 71%)。1H NMR
(300 MHz, DMSO-d 6)：δ10.43
(s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.52 (t, J
= 8.4 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H)。
步骤2：在室温，向配有回流冷凝器的5 L三颈圆底烧瓶中加入15E-1 (168 g, 0.610 mol)和POCl3 (1.68 L)。将反应混合物加热至回流保持1 h。将反应混合物浓缩至干燥；加入冷水(3.00 L)，并用EtOAc (3×2.00 L)萃取。将合并的有机物用盐水(800 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到15E-2 (135 g, 86%)。1H NMR
(300 MHz, DMSO-d 6)：δ
8.23-8.20 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.60 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.59 (s,
3H)。
向溴化物15-1 (1.7 g, 7.1 mmol)在THF
(8.9 mL)中的溶液中，加入双戊酰二硼(2.1 g, 8.3 mmol)、1,3-双-(二异丙基苯基)-咪唑鎓氯化物(0.18 g, 0.43
mmol)、乙酸钯(0.05 g, 0.2 mmol)和乙酸钾(1.7 g, 17.8 mmol)。用氮气在反应混合物中鼓泡5分钟。然后将反应物温热至回流并搅拌2 h。使冷却的混合物穿过硅胶垫。在真空中浓缩滤液，并通过硅胶色谱法(0-30%
EtOAc/己烷类)纯化残余物，得到硼酸酯16-1
(1.6 g, 78%)。
使用与在方法16中描述的那些类似的条件，将表16-1中的溴化物转化成它们的硼酸酯。
向15D-1 (1.1 g, 4.7 mmol)在DMSO
(19 mL)中的溶液中，加入双戊酰二硼(1.3 g, 5.2 mmol)和乙酸钾(1.4 g, 14 mmol)。用氮气在反应物中鼓泡5分钟。加入PdCl2(dppf)(0.17 g, 0.23 mmol)，并用氮气在反应物中鼓泡1分钟。将反应物温热至80℃并搅拌24 h。向冷却的反应物中加入水，并用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过反相色谱法(C18柱；溶剂A:
0.1% 甲酸/水；溶剂B:
0.1% 甲酸/乙腈;
5-100% B经历10个柱体积)纯化残余物，得到16A-1 (0.20 g, 15%)。
将15E-2 (110 g, 0.429 mol)在THF
(1.10 L)中的搅拌溶液冷却至-78℃，历时45
min逐滴加入n-BuLi在正己烷类中的溶液(268 mL, 0.429 mol, 1.60 M)，并在-78℃搅拌30 min。历时30 min，向反应混合物中逐滴加入硼酸三异丙酯(198.6 mL,
0.858 mol)。将反应混合物在-78℃搅拌30
min，温热至室温，并搅拌2 h。在此时，加入2 N
HCl (800 mL)，并用EtOAc/MeOH (9:1, 4×1.00 L)萃取反应混合物。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将粗制化合物用MTBE/THF (9:1, 200 mL)和IPA/MTBE
(1:9, 200 mL)洗涤，并在高真空下干燥，得到16B-1 (41.5 g, 80%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)：δ8.48 (bs, 2H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.32
(t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H)。MS
(MM)m/z 223 [M + H]+。
步骤1：在室温，向乙酸异丙酯(600 mL)和MeOH (36 mL, 886 mmol)中加入三甲基甲硅烷基氯(85
mL, 665 mmol)。将混合物搅拌30分钟，并加入[1,1'-联苯]-2-胺([1,1'-biphenyl]-2-amine)(75
g, 440 mmol)。将反应物老化18 h，并通过过滤收集固体，用乙酸异丙酯洗涤，得到17-1
(90 g, 99%)。
步骤2：向17-1 (4.0 g,
19.5 mmol)在氮气脱气的THF (120 mL)中的料浆中，加入乙酸钯(4.4 g, 19.5 mmol)。将反应物温热至60℃并搅拌75分钟。在真空中除去一部分溶剂(50-60 mL)。在室温历时20分钟将庚烷(50 mL)加入搅拌溶液中，在此时，将料浆老化30分钟。将固体过滤，用25%庚烷/THF (2 x 50 mL)洗涤，得到17-2
(5.8 g, 93%)。
步骤3：向17-2 (4.1 g, 6.5
mmol)在脱气的丙酮(20 mL)中的溶液中，加入三-叔丁基膦(2.6 g, 13.1 mmol)。将反应物在室温搅拌30分钟，然后将固体过滤，用己烷类洗涤，得到17-3 (5.8 g, 87%)。
步骤1：向化合物18-1 (0.6 g, 4.3
mmol)在MeOH (10 mL)中的溶液中，加入SOCl2 (1.1 g, 8.6 mmol)。将混合物在70℃搅拌8 h，并浓缩，得到化合物18-2 (0.66 g, 100%)。
步骤2：在0℃，向化合物18-2 (0.5 g, 3.2 mmol)和DIEA
(0.64 g, 4.9 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中，逐滴加入MOMCl (0.4 g, 4.9 mmol)。将溶液在室温搅拌4 h，然后用水淬灭，用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱(PE: EA = 3: 1)进行纯化，得到化合物18-3
(0.4 g, 67%)。1H NMR (400 MHz,
CDCl3)：8.46 (d, J
= 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 ~ 7.46 (m, 1H), 5.26 (s,
2H), 3.97 (s, 3H), 3.48 (s, 3H)。
步骤3：将化合物18-3 (0.4 g, 2
mmol)在LiOH溶液(5
mL, 4M)和THF (5 mL)中的溶液在室温搅拌2 h。将溶液用AcOH中和，用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到化合物18-4 (0.2 g, 57%)。1H NMR
(400 MHz, CD3OD)：8.41 (d, J
= 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 ~ 7.65 (m, 1H), 5.36 (s,
2H), 3.51 (s, 3H)。
除了上面列出的实施例以外，本发明的化合物包括在下表A中的那些：
LC/MS
条件
条件A: 柱:
Agilent Zorbax SB-C18 (3.0 x 50 mm)1.8 μm；流动相: A: 0.05%的三氟乙酸在水中的溶液，B:
0.05%的三氟乙酸在乙腈中的溶液；梯度: 90:10 (A:B)保持0.3 min，90:10至5:95 (A:B)历时1.2
min，5:95 (A:B)保持1.2
min，流速: 1.0 mL/min；紫外检测: 254和220 nm；质谱仪: Agilent 6140四极。
条件B: 柱: Agilent Zorbax
SB-C18 (3.0 x 50 mm)1.8 μm；柱温50℃；流动相: A: 0.1%的三氟乙酸在水中的溶液，B: 0.1%的三氟乙酸在乙腈中的溶液；梯度:
90:10至5:95 (A:B)历时1.5
min, 5:95 (A:B)保持1.2 min；流速: 1.0 mL/min；紫外检测: 254和220 nm；质谱仪: Agilent 6140四极。
条件C: 柱: Agilent SB-C18
(3.0 x 50 mm)1.8 μm；柱温50℃；流动相: A: 0.1%的三氟乙酸在水中的溶液，B: 0.1%的三氟乙酸在乙腈中的溶液, 梯度: 90:10 (A:B)保持0.3
min, 90:10至5:95 (A:B)历时5
min, 5:95 (A:B)保持1.2 min；流速: 1.0 mL/min；紫外检测: 254和220 nm；质谱仪: Agilent 6140四极。
条件D: Acquity UPLC BEH-C18, 1.7 μm, 2.1 X 50mm；在1.4
min中5% - 100% MeCN/水（含0.1% NH3），1
mL/min流速。
条件E: Agilent 1100 LC/MS, 柱:
Waters Xterra C18 (2.1 x 20 mm)3.5 μm；流动相: A 0.1%的三氟乙酸在水中的溶液，B: 0.1%的三氟乙酸在乙腈中的溶液；梯度: 90:10 (A:B)至2:98
(A:B)历时3.25 min, 2:98 (A:B)保持0.75 min；流速: 1.5 mL/min；紫外检测: 254和220 nm；质谱仪: Agilent ESI+。
条件F1: 柱: Agilent TC-C18
(2.1 x 50 mm)5 μm；流动相: A: 0.0375%的三氟乙酸在水中的溶液，B:
0.01875%的三氟乙酸在乙腈中的溶液；梯度: 100:0 (A:B)保持0.4 min, 100:0至20:80
(A:B)历时3 min, 20:80至0:100 (A:B)历时0.6
min；流速: 0.6mL/min；紫外检测: 254和220 nm；质谱仪: Agilent 6110四极。
条件F2: 柱: Agilent TC-C18
(2.1 x 50 mm)5 μm；流动相: A: 0.0375%的三氟乙酸在水中的溶液，B:
0.01875%的三氟乙酸在乙腈中的溶液；梯度: 99:1 (A:B)保持0.4 min, 99:1至10:90
(A:B)历时3 min, 10:90至0:100 (A:B)历时0.6
min；流速: 0.8 mL/min；紫外检测: 254和220 nm；质谱仪: Agilent 6110四极。
条件F3: 柱: Agilent TC-C18
(2.1 x 50 mm)5 μm；流动相: A: 0.0375%的三氟乙酸在水中的溶液，B:
0.01875%的三氟乙酸在乙腈中的溶液；梯度: 90:10 (A:B)保持0.4 min, 90:10至0:100
(A:B)历时3 min, 0:100 (A:B)保持0.6 min；流速: 0.8 mL/min；紫外检测: 254和220 nm；质谱仪: Agilent 6110四极。
条件F4: 柱: Xbridge RP 18
(2.1 x 50 mm)5 μm；流动相: A: 0.05% NH3在水中的溶液, B:
100%乙腈；梯度: 95:5 (A:B)保持0.4 min, 95:5至10:90
(A:B)历时3 min, 10:90至0:100 (A:B)历时0.6
min；流速: 0.8mL/min；紫外检测: 254和220 nm；质谱仪: Agilent 6110四极。
条件F5: 柱: Agilent TC-C18
(2.1 x 50 mm)5 μm；流动相: A: 0.0375%的三氟乙酸在水中的溶液，B:
0.01875%的三氟乙酸在乙腈中的溶液；梯度: 75:25 (A:B)保持0.4 min, 75:25至0:100
(A:B)历时3 min, 0:100 (A:B)保持0.6 min；流速: 0.8 mL/min；紫外检测: 254和220 nm；质谱仪: Agilent 6110四极。
条件F6: 柱: Shimadzu ODS
2.1×30mm 3 μm柱；流动相: A: 0.0375%的三氟乙酸在水中的溶液，B:
0.01875%的三氟乙酸在乙腈中的溶液；梯度: 90:10至20:80 (A:B)历时2 min；流速: 1.2 mL/min。
条件G: 柱: Agilent Zorbax
SB-C18 (3.0 x 50 mm)1.8 μm；柱温50℃；流动相: A: 0.05%的三氟乙酸/0.5%的乙酸在水中的溶液; B: 0.05%的三氟乙酸/0.5%的乙酸在乙腈中的溶液；梯度: 90:10至5:95 (A:B)历时1.5
min, 5:95 (A:B)保持1.2 min；流速: 1.0 mL/min；紫外检测: 254和220 nm；质谱仪: Agilent 6140四极。
条件H: ***：Waters Acquity
UPLC/MS, 电喷射阳离子模式；柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1x
50mm, 1.7 μm；流动相:
A: H2O/0.05% TFA, B: ACN/0.05% TFA；梯度:
0-1.8 min, 5-99% B；流速: 0.8 mL/min;
UV: 254 nm。
条件I: HPLC: 柱: Novapak HR-C18
(25 x 100 mm)6 m，在Waters PrepLC 25
mm模块中；流动相: A: 0.1%的TFA在水中的溶液，B: 0.1%的TFA在乙腈中的溶液；梯度: 90:10 (A:B)保持1
min, 90:10至5:95 (A:B)历时10
min, 5:95 (A:B)保持5 min；流速: 30 mL/min；紫外检测: 254或220 nm。
条件J: ***：Agilent
1100/Waters ZQ LC/MS. 柱: Waters XTerra
MS C18, 3.5µm, 3.0 x 50 mm；流动相: A:H2O/0.05%
TFA, B:ACN/0.05% TFA；流速: 1.5 mL/min。梯度: 0-1.28 min, 5-98% B；紫外检测:
190-400 nm。
测定
下面描述了可以用于确定本发明的化合物的列举的效能值的方案。
BACE1
HTRF FRET
测定
试剂
Na+-乙酸盐pH 5.0；1% Brij-35；甘油；二甲亚砜(DMSO)；重组人可溶性的BACE1催化域(>95%纯)；APP Swedish突变肽底物(QSY7-APPswe-Eu)：QSY7-EISEVNLDAEFC-铕-酰胺(QSY7-EISEVNLDAEFC-Europium-amide)。
可以使用均相时间分辨FRET测定来确定可溶性人BACE1催化域的抑制剂的IC50值。此测定监测由于APPswedish
APPswe突变肽FRET底物(QSY7-EISEVNLDAEFC-铕-酰胺)的BACE1裂解而产生的620nm荧光的增强。此底物包含作为C-末端铕荧光团(620nm Em)猝灭剂的N-末端QSY7部分。在没有酶活性存在下，在测定中的620nm荧光较低，在未抑制的BACE1酶存在下，所述荧光在3小时中呈线性增强。抑制剂对QSY7-APPswe-Eu底物的BACE1裂解的抑制，表现为620nm荧光的抑制。
将体积为10ul的、3倍于最终所需浓度的各种浓度的抑制剂与纯化的人BACE1催化域(3 nM，10µl)在30℃在反应缓冲液中预温育30分钟，所述反应缓冲液含有20 mM乙酸钠pH 5.0、10% 甘油、0.1% Brij-35和7.5%
DSMO。通过加入10µl 600 nM QSY7-APPswe-Eu底物(200 nM终浓度)开始反应，在384孔Nunc HTRF平板中得到30µl的终反应体积。将反应物在30℃温育1.5小时。然后在Rubystar HTRF平板读数器(BMG Labtechnologies)上采用50毫秒延迟以及随后的400毫秒采集时间窗，读取620nm荧光。从浓度响应曲线的非线性回归分析，导出抑制剂IC50值。然后采用Cheng-Prusoff方程式，用预先确定的QSY7-APPswe-Eu底物在BACE1的8µM的µm值，从IC50值计算Ki值。在该测定中测量了实施例1、2和3的化合物，每种化合物表现出小于约5 nM的Ki值。在上面的表中报道了使用该测定测量的本发明的实施例化合物的其它Ki值。
BACE-2
测定
在测量QSY7-EISEVNLDAEFC-Eu-酰胺FRET肽底物的水解的时间分辨的终点蛋白酶解测定(BACE-HTRF测定)中，确定抑制剂IC50值(对于纯化的人autoBACE-2)。用320 nm光激发之后，BACE介导的这种肽的水解会导致在620 nm的相对荧光(RFU)的增加。在黑色384-孔NUNC平板中，将抑制剂化合物与等体积的autoBACE-2酶(在1x BACE测定缓冲液(最终酶浓度1 nM)中稀释)一起在30℃预温育30分钟，所述抑制剂化合物在1x BACE测定缓冲液(20
mM醋酸钠pH 5.0, 10% 甘油, 0.1% Brij-35)中以3倍于所需终浓度制备，所述测定缓冲液补充有7.5% DMSO。通过加入等体积的QSY7-EISEVNLDAEFC-Eu-酰胺底物(200 nM终浓度，对于4µM autoBACE-2，Km=8µM)(在补充有7.5%
DMSO的1x BACE测定缓冲液中制备)开始测定，并在30℃温育90分钟。DMSO在该测定中以5%的终浓度存在。在320 nm激光激发样品孔之后，在RUBYstar HTRF平板读数器(BMG Labtechnologies)上收集620
nm荧光信号400 ms (在50µs延时后)。将原始RFU数据标准化为最大(1.0 nM BACE/DMSO)和最小(没有酶/DMSO)RFU值。通过百分比抑制数据的非线性回归分析(S形剂量响应，可变斜率)，确定IC50值，同时将最小和最大值分别设定为0%和100%。当使用原始RFU数据时，获得类似的IC50值。使用Cheng-Prusoff方程式，由IC50值计算Ki值。实施例1-3、5-7、9 -9o、10、11、23和27a具有小于200 nM的BACE2 Ki值。表A中的化合物2-2、2A-5、3-3、4-1具有约0.5 μM至10 μM之间的BACE2 Ki值。
除非在下面另外指出，上面的表中的没有指出其BACE1抑制数据的实施例和化合物具有在<
0.2 nM至9.0 μM的范围内的BACE2 Ki值。
在表2-1中的实施例具有≤10 nM的BACE2 Ki值，具有下述例外：实施例9i
(49 nM)、9p (16 nM)。
在表2A-1中的实施例具有≤10 nM的BACE2 Ki值，具有下述例外：实施例9n
(12 nM)。
在表2A-2中的实施例具有≤10 nM的BACE2 Ki值，具有下述例外：实施例9v
(13 nM)、9y (11 nM)、9z
(59 nM)、9ac (13 nM)、9ad (41 nM)、9ae
(69 nM)。
在表2B-1中的实施例具有50 nM至4.0 μM之间的BACE2 Ki值，具有下述例外：实施例9ai
(18 nM)、9ak (13 nM)、9al (44 nM)、9ap
(4 nM)、9at (14 nM)、9aw (47 nM)、9ax
(22 nM)。
在表2B-2中的实施例具有50 nM至5.0 μM之间的BACE2 Ki值，具有下述例外：实施例9ba
(1 nM)、9bd (40 nM)、9bf (11 nM)、9bg
(3 nM)、9bh (4 nM)、9bi
(9 nM)、9bk (12 nM)、9bl (40 nM)、9bo
(22 nM)、9bu (5 nM)。
在表2E-1中的实施例具有下述BACE2 Ki值：实施例9by (2.9 μM)、9bz (13 nM)、9ca
(9 nM)。
在表2F-1中的实施例具有≤20 nM的BACE2 Ki值，具有下述例外：实施例9cf
(40 nM)、9cg (85 nM)、9ci (44)、9cj (21 nM)。此外实施例9cc和9ck都具有≤10 nM的BACE2 Ki值。
在表2G-1中的实施例具有在0.3 nM至700 nM范围内的BACE2 Ki值。此外，在表2G-1中的实施例具有≤10 nM的BACE2 Ki值，具有下述例外：(i)以下具有11 nM至100 nM的BACE2 Ki值：实施例9cm-b、9cn-b、9cq-b、9cu-a、9cv-b、9cw-b、9cy-a、9cz-a、9da-b、9db-b、9dc-a、9df-b、9dk-b、9dl-b、9dm-b、9dp-b、9dq-b、9dv-b、9dw-b、9ea-b、9ec-a、9ee-b；(ii)以下具有101 nM至700 nM的BACE2 Ki值：实施例9cx-b、9cy-b、9cz-b、9dd-b、9de-b、9dg-b、9dr-b、9dx-b、9dy-b、9dz-b、9eb-b、9ec-b。
在表2H-1中，实施例9ef具有218 nM的BACE2 Ki值。
在表3-1中，实施例具有下述BACE2 Ki值：实施例10 (176 nM)、11
(13 nM)、16a (445 nM)。
在表3A-1中的实施例具有在1.0 μM至8.0 μM范围内的BACE2 Ki值。
在表4-1中的实施例具有≤50 nM的BACE2 Ki值。具体地，实施例20具有8 nM的BACE2 Ki值。
在表4A-1中的实施例具有在100 nM至1.0 μM范围内的BACE2 Ki值，具有下述例外：实施例22g
(51 nM)、22u (77 nM)、22f (1.8 μM)。
在表6-1中的实施例具有≤50 nM的BACE2 Ki值，具有下述例外：实施例24
(314 nM)。此外，实施例25和27具有≤10 nM的BACE2 Ki值。
在表6A-1中的实施例具有在3 nM至1.2 μM范围内的BACE2 Ki值。此外，下述实施例具有≤10 nM的BACE2 Ki值：实施例27e、27l、27s、27u和27v。
在表6B-1中的实施例具有≤20 nM的BACE2 Ki值，具有下述例外：实施例27ae
(21 nM)。
在表6C-1中的实施例具有在15 nM至160 nM范围内的BACE2 Ki值。
在表6D-1中的实施例具有≤100 nM的BACE2 Ki值。此外，实施例27an、27ao、27aq、27as和27at具有≤20 nM的BACE2 Ki值。
在表6E-1中的实施例具有≤100 nM的BACE2 Ki值。此外，实施例27bb、27bc、27bf、27bg和27bh具有≤20 nM的BACE2 Ki值。
在表6F-1中的实施例具有在30 nM至2.0 μM范围内的BACE2 Ki值，具有下述例外：实施例27bj-a
(7 nM)、27bk-a (9 nM)、27bl-a (9 nM)、27bm-a
(7 nM)、27br-a (10 nM)、27bs-a (9 nM)。
在表6F-2中的实施例具有在1 nM至240 nM范围内的BACE2 Ki值。此外，下述实施例具有≤10 nM的BACE2
Ki值：实施例27bv和27bx。
在表6G-1中的实施例具有在9 nM至320 nM范围内的BACE2 Ki值。
在表6H-1中的实施例具有在4 nM至120 nM范围内的BACE2 Ki值。
在表6I-1中的实施例具有在100 nM至500 nM范围内的BACE2 Ki值。
在表7-1中，实施例具有下述BACE2 Ki值：实施例30(862 nM)、30a
(517 nM)。
在表7A-1中，实施例30b具有5 nM的BACE2 Ki值。
在表8-1中的实施例具有5 μM的BACE2 Ki值。
在表9-1中的实施例具有在400 nM至2.5 μM范围内的BACE2 Ki值，具有下述例外：实施例32-a、32-b、32e-b，且32b-a和32b-b的混合物在10 μM表现出在1%至24%范围内的BACE2抑制。
在表9-2中的实施例具有在100 nM至4.5 μM范围内的BACE2 Ki值。具体地，实施例32g-a和32h-a分别具有145 nM至126 nM的BACE2 Ki值。
在表11A-1中的实施例具有在200 nM至750 nM范围内的BACE2 Ki值。
在表11A-2中的实施例具有在800 nM至7.5 μM范围内的BACE2 Ki值，具有下述例外：实施例34d-b在10 μM显示出10%的BACE2抑制。
在表12A-1中，实施例具有下述BACE2 Ki值：实施例35(779 nM)、35a
(1.4 μM)。
在表13-1中实施例36具有1.2 μM的BACE2 Ki值。
在表A中，给出其BACE1抑制具有在100 nM至9 μM范围内的BACE2 Ki值的化合物，具有下述例外：项目30、40、61、69、77和88在10 μM表现出在29%至47%范围内的BACE2抑制。
使用
HEK293-APPswe/lon
细胞进行
BACE
抑制剂全细胞
IC50
测定
HEK293细胞得自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)，并用含FAD Swedish (增强β-分泌酶加工)和London (增强Aβ42裂解)突变的人淀粉样蛋白前体蛋白cDNA稳定地转染。鉴定带有Aβ表达的HEK293稳定克隆(HEK293-APPswe/lon)，并在37℃、5% CO2在ATCC-推荐的补充有潮霉素的生长培养基中保持。通过在37℃、5% CO2下用由新鲜的完全生长培养基稀释的各种浓度的化合物处理细胞4小时，完成在HEK293-APPswe/lon细胞中抑制APP加工(降低Aβ1-40、Aβ1-42和sAPPβ水平)的化合物IC50值的测定。采用基于mesoscale的ELISA测定，在15µl培养基中测量Aβ40或Aβ42。用N-末端特异性的生物素化的-WO2单克隆抗体捕获全长Aβ40和Aβ42肽，并分别采用钌化的(ruthenylated)Aβ40 C-末端特异性的单克隆抗体、G2-10或钌化的Aβ42 C-末端特异性的单克隆抗体G2-11进行检测。采用Mesoscale Sector Imager平板读数器，测量原始电化学发光值，并将其标绘为化合物浓度的函数。使用GraphPad
Prism软件，采用所述数据的非线性回归分析(S形剂量响应拟合(具有可变斜率))，从所述数据内插得出IC50值。
Claims (16)
1.化合物、或所述化合物的立体异构体、或者所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，所述化合物具有结构式(I)：
或其具有结构式(I')的互变异构体：
或其药学上可接受的盐，其中：
W选自：S、S(O)和S(O)2；
R1A和R1B各自独立地选自：H、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基、-烷基-芳基、单环杂芳基、-烷基-(单环杂芳基)、单环环烷基、-烷基-(单环环烷基)、单环杂环烷基、-烷基-(单环杂环烷基)、多环基团和-烷基-(多环基团)；
其中R1A和R1B的所述烷基、烷氧基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基、-烷基-芳基、单环杂芳基、-烷基-(单环杂芳基)、单环环烷基、-烷基-(单环环烷基)、单环杂环烷基、-烷基-(单环杂环烷基)、多环基团、-烷基-(多环基团)各自任选地且独立地是未被取代的或被一个或多个独立地选自R8的基团取代；
环A选自：芳基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环烷基、单环杂环烯基和多环基团；
环B (当存在时)独立地选自：芳基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环烷基、单环杂环烯基和多环基团；
-L1- (当存在时)独立地代表键或选自以下的二价基团：-烷基-、-卤代烷基-、-杂烷基-、-烯基-、-炔基-、-N(R6)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHS(O)2-、-CH2NHS(O)2-、-CH2SO2NH-、-S(O)2NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NHCH2-、-CH2NH-和-CH(CF3)NH-、-NHCH(CF3)-；
m、n和p是各自独立地选择的整数，其中：
m是0或更大；
n是0或1；且
p是0或更大，
其中m的最大值是环A上可利用的可取代氢原子的最大数目，且其中p的最大值是环B上可利用的可取代氢原子的最大数目；
每个R2 (当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-Si(R5)3、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)(R5)、-N(R6)2、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6、-NR7S(O)2N(R6)2、-NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、杂环烷基和-烷基-杂环烷基，
其中R2的所述烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、杂环烷基和-烷基-杂环烷基各自任选地是未被取代的或被一个或多个独立地选自R8的基团取代；
每个R3 (当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-Si(R5)3、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)(R5)、-N(R6)2、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6、-NR7S(O)2N(R6)2、-NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、杂环烷基和-烷基-杂环烷基，
其中R3的所述烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基和杂环烷基各自任选地是未被取代的或被一个或多个独立地选自R8的基团取代；
R4选自：烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、环烷基、-烷基-环烷基、环烯基、-烷基-环烯基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基、杂环烯基和-烷基-杂环烯基，
其中R4的每个所述烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基、-烷基-杂芳基、环烷基、-烷基-环烷基、环烯基、-烷基-环烯基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基、杂环烯基和-烷基-杂环烯基是未被取代的或被一个或多个独立地选择的R11基团取代；
每个R5 (当存在时)独立地选自：烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基，
其中R5的每个所述芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷氧基和卤代烷氧基；
每个R6 (当存在时)独立地选自：H、烷基、-烷基-OH、烯基、炔基、杂烷基、-杂烷基-OH、卤代烷基、-卤代烷基-OH、环烷基、低级烷基-取代的环烷基、低级烷基-取代的-烷基-环烷基、杂环烷基、-烷基-杂环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基，
其中R6的每个所述杂环烷基、-烷基-杂环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基和所述-烷基-杂芳基是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷氧基和卤代烷氧基；
每个R7 (当存在时)独立地选自：H、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基，
其中R7的每个所述芳基、-烷基-芳基、杂芳基和-烷基-杂芳基是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷氧基和卤代烷氧基；
每个R8 (当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、-烷基-环烷基、-O-环烷基、-O-烷基-环烷基、-O-苄基、杂烷基、-O-杂烷基和-烷基-OH；
R9和R10各自独立地选自：H、卤素、-OH、-CN、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)(R5)、-N(R6)2、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6、-NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基和炔基，
其中R9和R10的每个所述烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基和炔基是未被取代的或被一个或多个独立地选择的R12基团取代；
每个R11 (当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)(R5)、-N(R6)2、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6、-NR7S(O)2N(R6)2、-NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-烷基-OH、环烷基、-烷基-环烷基；
每个R12 (当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、-P(O)(OR13)2、-P(O)(OR13)(R13)、-N(R14)2、-NR14C(O)R14、-NR14S(O)2R14、-NR14S(O)2N(R14)2、-NR14C(O)N(R14)2、-NR14C(O)OR14、-C(O)R14、-C(O)2R14、-C(O)N(R14)2、-S(O)R14、-S(O)2R14、-S(O)2N(R14)2、-OR14、-SR14、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-烷基-OH；
每个R13 (当存在时)独立地选自：烷基、-烷基-OH、烯基、炔基、杂烷基、-杂烷基-OH、卤代烷基、-卤代烷基-OH；和
每个R14 (当存在时)独立地选自：H、烷基、-烷基-OH、烯基、炔基、杂烷基、-杂烷基-OH、卤代烷基、-卤代烷基-OH。
2.权利要求1所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
W是S(O)2。
3.权利要求2所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
R4选自：低级烷基和低级卤代烷基。
4.权利要求3所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
R9和R10中的一个是H，且另一个选自：H、低级烷基、低级卤代烷基和低级烷基醚。
5.权利要求3所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
R1A选自：H和甲基；和
R1B选自：H、甲基、乙基、乙烯基、丙基、异丙基、丙烯基、丁基、丁烯基、环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、三氟甲基、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、苯基、苄基、吡啶基、四氢吡喃基和-CH2-四氢吡喃基，其中每个所述苯基、苄基和吡啶基任选地被1-3个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、-OCH3、-CH2F、-CHF2和-CF3。
6.根据权利要求5所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
n是1；
环A选自：苯基、噻吩基和吡啶基；
m是0或1；
每个R2基团(当存在时)独立地选自：卤素、-CN、-SF5、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、
、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3和-OCHF2；
-L1- 是键或选自以下的二价基团：-NHC(O)-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-和-C(O)NH-；
环B选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、噁二唑基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氢异噁唑基、异喹啉基、噻吩基、5,6-二氢-4H-吡咯啉基、***并吡啶基、咪唑啉基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基和苯并噁唑基；
p是0或更大；且
每个R3基团(当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、
、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3和-OCHF2。
7.权利要求5所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
n是0；
环A选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基和噁唑基；
m是0-5；且
每个R2 (当存在时)独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-OSF5、-NO2、-N(R6)2、-NR7C(O)R6、-NR7S(O)2R6、-NR7C(O)N(R6)2、-NR7C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2N(R6)2、-OR6、-SR6、低级烷基、-(低级烷基)-OH、低级卤代烷基、低级杂烷基、低级烯基、低级炔基、苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基和-CH2-(单环杂芳基)，
其中R2的所述苯基、苄基、低级环烷基、-CH2-(低级环烷基)、单环杂芳基和-CH2-(单环杂芳基)是未被取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、-O-环丙基、杂烷氧基、卤代烷氧基、-CN、-SF5和-OSF5。
8.权利要求5所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
n是0；
环A选自：苯基、噻吩基和吡啶基；
m是0-4；和
每个R2基团(当存在时)独立地选自：卤素、-CN、-SF5、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-环丙基、-S(CH3)、甲基、乙基、丙基、环丙基、-CH2-环丙基、
、-CF3、-CHF2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OCF3、-OCHF2和-NHC(O)R6，其中R6选自：-CH2CF3、-CF2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、CHF2和-CH2N(CH3)2。
9.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
每个R6 (当存在时)独立地选自：H、低级烷基、低级卤代烷基和低级杂烷基，且
R7 (当存在时)选自：H、低级烷基。
10.权利要求1所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：
11.权利要求1所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，所述化合物选自：
12.权利要求1所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或者所述化合物、所述互变异构体或所述立体异构体的药学上可接受的盐，所述化合物选自：
13. 一种药物组合物，其包含：至少一种权利要求1-12中的任一项所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
14.权利要求13所述的药物组合物，其中所述至少一种其它治疗剂是至少一种选自以下的药剂：
m1激动剂；m2拮抗剂；胆碱酯酶抑制剂；加兰他敏；利伐斯的明；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的组合；γ分泌酶调节剂；γ分泌酶抑制剂；非甾体抗炎剂；可减少神经炎症的抗炎剂；抗-淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反相激动剂；CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反相激动剂；淀粉样蛋白聚集抑制剂；糖原合成酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂；Tau激酶抑制剂；Tau聚集抑制剂；RAGE抑制剂；抗-Aβ疫苗；APP配体；上调胰岛素的药物、降胆固醇药物；胆固醇吸收抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂的组合；贝特类；贝特类和降胆固醇药物和/或胆固醇吸收抑制剂的组合；烟碱受体激动剂；烟酸；烟酸和胆固醇吸收抑制剂和/或降胆固醇药物的组合；LXR激动剂；拟LRP药；H3受体拮抗剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；hsp90抑制剂；5-HT4激动剂；5-HT6受体拮抗剂；mGluR1受体调节剂或拮抗剂；mGluR5受体调节剂或拮抗剂；mGluR2/3拮抗剂；***素EP2受体拮抗剂；PAI-1抑制剂；可诱导Aβ流出的药物；金属蛋白减弱化合物；GPR3调节剂；和抗组胺类。
15.一种治疗、预防疾病或病变和/或延缓疾病或病变的发作的方法，其中所述疾病或病变选自：阿尔茨海默病、唐氏综合征、帕金森病、记忆丧失、与阿尔茨海默病有关的记忆丧失、与帕金森病有关的记忆丧失、注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病、帕金森病和/或唐氏综合征有关的注意力缺陷症状、痴呆、中风、微神经胶质增生和脑部炎症、早老性痴呆、老年性痴呆、与阿尔茨海默病、帕金森病和/或唐氏综合征有关的痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、神经变性、嗅觉功能缺损、与阿尔茨海默病、帕金森病和/或唐氏综合征有关的嗅觉功能缺损、β-淀粉样蛋白血管病、大脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、轻度认知缺损(“MCI”)、青光眼、淀粉样变性、II型糖尿病、糖尿病相关的淀粉样病变、血液透析并发症(来自于血液透析患者中的β2微球蛋白和由此产生的并发症)、羊瘙痒症、牛海绵状脑炎、创伤性脑损伤(“TBI”)、克雅病和创伤性脑损伤，所述方法包括：以有效治疗所述疾病或病变的量给有此需要的患者施用至少一种权利要求1所述的化合物、或其互变异构体或立体异构体、或其药学上可接受的盐。
16.权利要求15所述的方法，其中所述Aβ病变是阿尔茨海默病。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| AD01 | Patent right deemed abandoned | ||
| AD01 | Patent right deemed abandoned |
Effective date of abandoning: 20170503 |