KR20160141849A - Bace1 저해 작용을 갖는 디하이드로티아진 및 디하이드로옥사진 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 아밀로이드 β 산생 억제 작용, 특히 BACE1 저해 작용을 갖고, 아밀로이드 β 단백질의 산생, 분비 및/또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료 또는 예방제로서 유용한 화합물을 제공한다.
식 (I) :
(식 중, X 는 -S- 또는 -O- 이고,
R3a 는 알킬, 할로알킬 등이며,
R2a 는 H, 할로겐, 알킬옥시, 할로알킬옥시 등이고,
R2b 는 H 등이며,
R3b 는 H 또는 알킬이고,
고리 A 및 고리 B 는 각각 독립적으로 치환 혹은 비치환의 방향족 탄소 고리, 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리등이며, 또한
R1 은 치환 혹은 비치환의 알킬 등이다)
로 나타내는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
식 (I) :
(식 중, X 는 -S- 또는 -O- 이고,
R3a 는 알킬, 할로알킬 등이며,
R2a 는 H, 할로겐, 알킬옥시, 할로알킬옥시 등이고,
R2b 는 H 등이며,
R3b 는 H 또는 알킬이고,
고리 A 및 고리 B 는 각각 독립적으로 치환 혹은 비치환의 방향족 탄소 고리, 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리등이며, 또한
R1 은 치환 혹은 비치환의 알킬 등이다)
로 나타내는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
Description
본 발명은, 아밀로이드 β 산생 억제 작용을 가져, 아밀로이드 β 단백질의 산생, 분비 및/또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료 또는 예방제로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
알츠하이머증 환자의 뇌 내에는, 아밀로이드 β 단백질이라 불리는 약 40 개의 아미노산으로 이루어지는 펩티드가 신경 세포 밖에 축적된 불용성의 반점 (노인반) 이 광범위하게 보인다. 이 노인반이 신경 세포를 사멸시킴으로써 알츠하이머증이 발병한다고 생각되고 있고, 알츠하이머증 치료제로서 아밀로이드 β 단백질의 분해 촉진제, 아밀로이드 β 백신 등이 연구되고 있다.
세크레타아제는 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 이라 불리는 단백질을 세포 내에서 절단하여 아밀로이드 β 단백질을 생성시키는 효소이다. 아밀로이드 β 단백질의 N 말단의 생성을 주관하는 효소는 β 세크레타아제 (beta-site APP-cleaving enzyme 1, BACE1) 라고 불리고 있다. 이 효소를 저해함으로써 아밀로이드 β 단백질 생성이 억제되어, 알츠하이머증의 치료제 또는 예방제가 될 수 있다고 생각된다.
특허문헌 1 ∼ 39 및 비특허문헌 1 에는 본 발명과 구조가 유사한 화합물이 기재되어 있다. 이들 문헌에는, 알츠하이머증, 알츠하이머 관련 증상, 또는 당뇨병 등의 치료제로서 유용한 취지가 기재되어 있지만, 실질적으로 개시된 화합물은, 모두 본 발명 화합물과는 상이한 구조를 갖는 것이다.
저널 오브 메디시날 케미스트리 (Journal of Medicinal Chemistry) 2013년 56권, 10호, 3980 ∼ 3995페이지
본 발명은 아밀로이드 β 단백질의 산생 억제 효과, 특히 BACE1 저해 작용을 갖고, 아밀로이드 β 단백질의 산생, 분비 및/또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료약으로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명은, 예를 들어 이하에 나타내는 발명을 제공한다.
(1) 식 (I) :
[화학식 1]
(식 중,
X 는 -S- 또는 -O- 이고,
(i) X 가 -S- 일 때,
R3a 는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 알킬옥시알킬이고,
R2a 는 할로겐, 알킬옥시 또는 할로알킬옥시이며, 또한
R3a 가 할로알킬일 때, R2a 는 알킬이어도 되고,
R2b 는 H 이며,
R2a 및 R2b 가, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 치환된 시클로알칸을 형성해도 되고,
R2a 및 R2b 가, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 치환된 시클로알칸을 형성할 때, R3a 는 H 여도 되며,
(ii) X 가 -O- 일 때,
R3a 는 알킬옥시 및 시클로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 할로알킬, 또는 할로겐에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있는 시클로알킬이고,
R2a 는 H, 할로겐, 알킬, 알킬옥시 또는 할로알킬옥시이며,
R2b 는 H 이고,
R2a 및 R2b 가, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 치환된 시클로알칸을 형성해도 되며,
R2a 및 R2b 가, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 치환된 시클로알칸을 형성할 때, R3a 는 H 또는 알킬이어도 되고,
R3b 는 H 또는 알킬이며,
[화학식 2]
여도 되고,
고리 A 는 치환 혹은 비치환의 방향족 탄소 고리, 치환 혹은 비치환의 비방향족 탄소 고리, 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리 또는 치환 혹은 비치환의 비방향족 복소 고리이며,
고리 B 는 치환 혹은 비치환의 방향족 탄소 고리, 치환 혹은 비치환의 비방향족 탄소 고리, 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리 또는 치환 혹은 비치환의 비방향족 복소 고리이고,
R1 은 치환 혹은 비치환의 알킬, 치환 혹은 비치환의 알케닐, 치환 혹은 비치환의 알키닐 또는 치환 혹은 비치환의 시클로알킬이고,
R5 는 할로겐 또는 치환 혹은 비치환의 알킬이며,
n 은 0 ∼ 2 의 정수이고,
단, 이하의 화합물을 제외한다.
(1) X 가 -O- 이고, R3a 가 CH2F 또는 CF3 이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 H 또는 F 이며, 또한 R2b 가 H 인 화합물,
(2) X 가 -O- 이고, R3a 가 CHF2 이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 OMe 이며, 또한 R2b 가 H 인 화합물, 및
(3) 이하의 화합물 :
[화학식 3]
)
로 나타내는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(1-1) 식 (I) :
[화학식 4]
(식 중,
X 는 -O- 또는 -S- 이고,
(i) X 가 -O- 일 때,
R3a 는 할로알킬이고,
R2a 는 H, 할로겐, 알킬, 알킬옥시 또는 할로알킬옥시이며,
(ii) X 가 -S- 일 때,
R3a 는 알킬 또는 할로알킬이고,
R2a 는 할로겐, 알킬옥시 또는 할로알킬옥시이며, 또한
R3a 가 할로알킬일 때, R2a 는 알킬이어도 되고,
R3b 는 H 또는 알킬이며,
[화학식 5]
여도 되고,
고리 A 는 치환 혹은 비치환의 방향족 탄소 고리, 치환 혹은 비치환의 비방향족 탄소 고리, 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리 또는 치환 혹은 비치환의 비방향족 복소 고리이며,
고리 B 는 치환 혹은 비치환의 방향족 탄소 고리, 치환 혹은 비치환의 비방향족 탄소 고리, 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리 또는 치환 혹은 비치환의 비방향족 복소 고리이고,
R1 은 치환 혹은 비치환의 알킬, 치환 혹은 비치환의 알케닐, 치환 혹은 비치환의 알키닐 또는 치환 혹은 비치환의 시클로알킬이며,
R5 는 할로겐 또는 치환 혹은 비치환의 알킬이고,
n 은 0 ∼ 2 의 정수이며,
단, 이하의 화합물을 제외한다.
(1) X 가 -O- 이고, R3a 가 CH2F 또는 CF3 이며, R3b 가 H 이고, 또한 R2a 가 H 또는 F 인 화합물, 및
(2) 이하의 화합물 :
[화학식 6]
)
로 나타내는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(1-2) 이하의 화합물을 제외하는, 항목 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(1) X 가 -O- 이고, R3a 가 CH2F 또는 CF3 이며, R3b 가 H 이고, 또한 R2a 가 H, F 또는 OMe 인 화합물, 및
(3) X 가 -O- 이고, R3a 가 CHF2 이며, R3b 가 H 이고, 또한 R2a 가 OMe 인 화합물.
(2) X 가 -O- 인, 항목 (1), (1-1) 또는 (1-2) 에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(3) R3a 가 CH2F, CHF2, CF3, CH(F)CH3 또는 CF2CH3 이고, R3b 가 H 또는 CH3 인, 항목 (2) 에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(4) R2a 가 H, F, CH3, OCH3 또는 OCH2CF3 인, 항목 (2) 또는 (3) 에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(5) R2a 가 H, 할로겐 또는 알킬이고, R2b 가 H 이며, R3a 가 CHF2, CH(F)CH3 또는 CF2CH3 인, 항목 (2) 또는 (3) 에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(5-1) R2a 가 H 또는 할로겐이고, R3a 가 CHF2, CH(F)CH3 또는 CF2CH3 인, 항목 (2) ∼ (4) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(6) R2a 가 H 또는 할로겐이고, R2b 가 H 이며, R3a 가 CH2F 또는 CF3 이고, R3b 가 알킬이며, R1 이 비치환의 알킬인, 항목 (2) 에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(6-1) R2a 가 H 또는 할로겐이고, R3a 가 CH2F 또는 CF3 이며, R3b 가 알킬인, 항목 (2) ∼ (4) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(7) R2a 가 알킬, 알킬옥시 또는 할로알킬옥시인, 항목 (2) ∼ (4) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(8)
[화학식 7]
이고, R5 가 할로겐이며, n 이 1 또는 2 인, 항목 (2) 에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(9) R3a 가 치환된 할로알킬이고, 그 치환기가 알킬옥시 또는 시클로알킬인, 항목 (2) 또는 (4) 에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(10) X 가 -S- 이고, R2a 가 할로겐 또는 알킬옥시이며, R2b 가 H 이고, R3a 가 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 알킬옥시알킬이며, R3b 가 H 인, 항목 (1), (1-1) 및 (1-2) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(11) X 가 -S- 이고, R2a 가 F 이며, R2b 가 H 이고, R3a 가 CH3 또는 CH2F 이며, R3b 가 H 인, 항목 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(12) R2a 및 R2b 가, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 할로겐으로 치환된 시클로알칸을 형성하고, R3a 가 H 또는 알킬인, 항목 (1), (1-1) 및 (1-2) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(13) R1 이 알킬인, 항목 (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), 및 (7) ∼ (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(14) 고리 A 가
[화학식 8]
(식 중, R4 는 H 또는 할로겐이고, -Z= 는 -CH= 또는 -N= 이다)
인, 항목 (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), 및 (7) ∼ (13) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(15) R4 가 할로겐이고, -Z= 가 -CH= 인, 항목 (14) 에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(16) 고리 B 가 치환 혹은 비치환의 피리딘, 치환 혹은 비치환의 피라진, 치환 혹은 비치환의 피리미딘, 치환 혹은 비치환의 피리다진 또는 치환 혹은 비치환의 옥사졸인, (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), 및 (7) ∼ (15) ∼ (15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(16-1) 고리 B 가 치환 혹은 비치환의 피리딘, 치환 혹은 비치환의 피라진, 또는 치환 혹은 비치환의 옥사졸인, (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), 및 (7) ∼ (15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(17) 항목 (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), (7) ∼ (16) 및 (16-1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
(18) 항목 (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), (7) ∼ (16) 및 (16-1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 BACE1 저해 활성을 갖는 의약 조성물.
(19) 항목 (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), (7) ∼ (16) 및 (16-1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, BACE1 활성을 저해하는 방법.
(20) BACE1 활성을 저해하는 방법에 사용하는, 항목 (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), (7) ∼ (16) 및 (16-1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(21) 알츠하이머형 인지증, 경도 인지 장애 혹은 건망형 경도 인지 장애 (prodromal Alzheimer's disease) 의 치료 혹은 예방, 알츠하이머형 인지증, 경도 인지 장애 혹은 건망형 경도 인지 장애의 진행 예방, 또는 알츠하이머형 인지증의 리스크를 갖는 무증후성 환자 (a patient asymptomatic at risk for Alzheimer dementia) 에 있어서의 진행 예방을 위한, 항목 (17) 또는 (18) 에 기재된 의약 조성물.
(22) 항목 (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), (7) ∼ (16) 및 (16-1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 알츠하이머형 인지증, 경도 인지 장애 혹은 건망형 경도 인지 장애 (prodromal Alzheimer's disease) 의 치료 혹은 예방, 알츠하이머형 인지증, 경도 인지 장애 혹은 건망형 경도 인지 장애의 진행 예방, 또는 알츠하이머형 인지증의 리스크를 갖는 무증후성의 환자 (a patient asymptomatic at risk for Alzheimer dementia) 에 있어서의 진행 예방을 위한 방법.
(23) 알츠하이머형 인지증, 경도 인지 장애 혹은 건망형 경도 인지 장애 (prodromal Alzheimer's disease) 의 치료 혹은 예방, 알츠하이머형 인지증, 경도 인지 장애 혹은 건망형 경도 인지 장애의 진행 예방, 또는 알츠하이머형 인지증의 리스크를 갖는 무증후성의 환자 (a patient asymptomatic at risk for Alzheimer dementia) 에 있어서의 진행 예방을 위해서 사용하는, 항목 (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), (7) ∼ (16) 및 (16-1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(24) BACE1 활성을 저해하기 위한 의약을 제조하기 위한, 항목 (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), (7) ∼ (16) 및 (16-1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염의 사용.
(25) 아밀로이드 β 단백질의 산생, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 항목 (17) 또는 (18) 에 기재된 의약 조성물.
(26) 항목 (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), (7) ∼ (16) 및 (16-1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 아밀로이드 β 단백질의 산생, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료 또는 예방 방법.
(27) 아밀로이드 β 단백질의 산생, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료 또는 예방을 위해서 사용하는, 항목 (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), (7) ∼ (16) 및 (16-1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(28) 아밀로이드 β 단백질의 산생, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한, 항목 (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), (7) ∼ (16) 및 (16-1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염의 사용.
(29) 알츠하이머형 인지증의 치료 또는 예방을 위한 항목 (17) 또는 (18) 에 기재된 의약 조성물.
(30) 항목 (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), (7) ∼ (16) 및 (16-1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 알츠하이머형 인지증의 치료 또는 예방 방법.
(31) 알츠하이머형 인지증의 치료 또는 예방을 위해서 사용하는, 항목 (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), (7) ∼ (16) 및 (16-1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(32) 알츠하이머형 인지증의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한, 항목 (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), (7) ∼ (16) 및 (16-1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염의 사용.
본 발명 화합물은, BACE1 저해 활성을 가져, 아밀로이드 β 단백질의 산생, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환 (알츠하이머형 인지증 등) 의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.
(33) 항목 (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), (7) ∼ (16) 및 (16-1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는, 경구 투여를 위한 의약 조성물.
(34) 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 주정제, 방향수제, 엑기스제, 전제 (煎劑) 또는 팅크제인, (33) 에 기재된 의약 조성물.
(35) 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 버컬정, 츄어블정, 구강 내 붕괴정, 드라이 시럽, 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제인, (34) 에 기재된 의약 조성물.
(36) 항목 (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), (7) ∼ (16) 및 (16-1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는, 비경구 투여를 위한 의약 조성물.
(37) 경피, 피하, 정맥 내, 동맥 내, 근육 내, 복강 내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이 또는 질 내 투여를 위한, (36) 에 기재된 의약 조성물.
(38) 주사제, 점적제, 점안제, 점비제, 점이제, 에어졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수제 (含嗽劑), 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 첩부제, 파프제, 외용 산제 또는 좌제인, (36) 또는 (37) 에 기재된 의약 조성물.
(39) 항목 (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), (7) ∼ (16) 및 (16-1) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는, 소아용 또는 고령자용의 의약 조성물.
(40) 항목 (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), (7) ∼ (16) 및 (16-1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염과, 아세틸콜린에스테라아제 저해제, NMDA 길항제, 또는 기타 알츠하이머형 인지증을 위한 의약의 조합으로 이루어지는 의약 조성물.
(41) 아세틸콜린에스테라아제 저해제, NMDA 길항제, 또는 기타 알츠하이머형 인지증을 위한 의약과의 병용 요법을 위한, 항목 (1), (1-1), (1-2), (2) ∼ (5), (5-1), (6), (6-1), (7) ∼ (16) 및 (16-1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
이하에 본 명세서에 있어서 사용되는 각 용어의 의미를 설명한다. 각 용어는 특별히 기재가 없는 한, 단독으로 사용되는 경우도, 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 경우도, 동일한 의미로 사용된다.
본 명세서 중, 「로 이루어진다」라는 용어는, 구성 요건만을 갖는 것을 의미한다.
본 명세서 중, 「포함한다」라는 용어는, 구성 요건으로 한정되지 않고, 기재되어 있지 않은 요소를 배제하지 않는 것을 의미한다.
본 명세서 중, 「할로겐」이란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자를 포함한다. 특히 불소 원자, 및 염소 원자가 바람직하다.
본 명세서 중, 「알킬」이란, 탄소수 1 ∼ 15, 예를 들어 탄소수 1 ∼ 10, 예를 들어 탄소수 1 ∼ 6, 예를 들어 탄소수 1 ∼ 4 의 직사슬 또는 분지형의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함한다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 등을 들 수 있다.
하나의 양태로서 「알킬」이란 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸이다.
「알케닐」이란, 임의의 위치에 1 이상의 이중 결합을 갖는, 탄소수 2 ∼ 15, 예를 들어 탄소수 2 ∼ 10, 예를 들어 탄소수 2 ∼ 6, 예를 들어 탄소수 2 ∼ 4 의 직사슬 또는 분지형의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 프레닐, 부타디에닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐 등을 포함한다. 예를 들어, 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐을 들 수 있다.
「알키닐」이란, 임의의 위치에 1 이상의 삼중 결합을 갖는, 탄소수 2 ∼ 15, 예를 들어 탄소수 2 ∼ 10, 예를 들어 탄소수 2 ∼ 8, 예를 들어 탄소수 2 ∼ 6, 예를 들어 탄소수 2 ∼ 4 의 직사슬 또는 분지형의 알키닐을 포함한다. 구체적으로는, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐을 들 수 있다. 이들은 추가로 임의의 위치에 이중 결합을 가지고 있어도 된다. 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐을 들 수 있다.
「알킬렌」이란, 탄소수 1 ∼ 15, 예를 들어 탄소수 1 ∼ 10, 예를 들어 탄소수 1 ∼ 6, 예를 들어 탄소수 1 ∼ 4 의 직사슬 또는 분지형의 2 가의 탄소 사슬을 포함한다. 예를 들어, 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등을 들 수 있다.
「알킬렌디옥시」의 알킬렌 부분은 상기 「알킬렌」과 동일하다. 예를 들어, 메틸렌디옥시 및 디메틸렌디옥시 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소 고리형 기」란, 단고리 또는 2 고리 이상의, 고리형 방향족 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 탄소수 6 ∼ 14 의 고리형 방향족 탄화수소기이고, 구체적으로는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소 고리형 기」의 하나의 양태로서 페닐을 들 수 있다.
「비방향족 탄소 고리형 기」란, 단고리 또는 2 고리 이상의, 고리형 포화 탄화수소기 또는 고리형 비방향족 불포화 탄화수소기를 포함한다. 2 고리 이상의 비방향족 탄소 고리형 기는, 단고리 비방향족 탄소 고리 또는 2 고리 이상의 비방향족 탄소 고리가, 상기 「방향족 탄소 고리형 기」에 있어서의 고리에 축합한 것도 포함한다.
또한, 「비방향족 탄소 고리형 기」는, 이하와 같이 가교하고 있는 기, 또는 스피로 고리를 형성하는 기도 포함한다.
[화학식 9]
「단고리 비방향족 탄소 고리」는, 탄소수 3 ∼ 16 의 기를 포함하고, 예를 들어 탄소수 3 ∼ 12, 예를 들어 탄소수 3 ∼ 8, 예를 들어 탄소수 3 ∼ 5 이다. 예를 들어, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로헥사디엔 등을 들 수 있다.
2 고리 이상의 비방향족 탄소 고리형 기는 탄소수 6 ∼ 14 의 기를 포함하고, 예를 들어 인다닐, 인데닐, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오레닐 등을 들 수 있다.
「시클로알킬」이란 탄소수 3 ∼ 10, 예를 들어, 탄소수 3 ∼ 8, 예를 들어 탄소수 4 ∼ 8 의 탄소 고리형 기이고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실 등을 들 수 있다.
「시클로알칸」이란 탄소수 3 ∼ 10, 예를 들어 탄소수 3 ∼ 8, 예를 들어 탄소수 3 ∼ 5 의 탄소 고리이다. 예를 들어 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난 및 시클로데칸 등을 포함한다.
「시클로알킬알킬」, 「시클로알킬아미노」 및 「시클로알킬알킬옥시」의 시클로알킬 부분도 상기 「시클로알칸」과 동일하다.
「방향족 복소 고리형 기」란, O, S 및 N 으로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 갖는, 단고리 또는 2 고리 이상의, 방향족 고리형 기를 포함한다.
2 고리 이상의 방향족 복소 고리형 기는, 단고리의 방향족 복소 고리형 기 또는 2 고리 이상을 포함하는 비방향족 복소 고리형 기가, 상기 「방향족 탄소 고리형 기」에 축합한 것을 포함한다.
단고리의 방향족 복소 고리형 기로는, 5 ∼ 8 원자 고리형 기를 포함하고, 예를 들어 5 원자 또는 6 원자이다. 예를 들어, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 등을 들 수 있다.
2 고리의 방향족 복소 고리형 기로는, 9 ∼ 10 원자 고리형 기를 포함하고, 예를 들어 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인다졸리닐, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리딜, 트리아졸로피리딜, 이미다조티아졸릴, 피라지노피리다지닐, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜 등을 들 수 있다.
3 고리 이상의 방향족 복소 고리형 기로는, 13 ∼ 14 원자 고리형 기를 포함하고, 예를 들어 카르바졸릴, 아크리디닐, 크산테닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 디벤조푸릴 등을 들 수 있다.
「비방향족 복소 고리형 기」란, O, S 및 N 으로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 갖는, 단고리 또는 2 고리 이상의, 비방향족 고리형 기를 포함한다.
2 고리 이상의 비방향족 복소 고리형 기는, 단고리의 비방향족 복소 고리형 기 또는 2 고리 이상의 비방향족 복소 고리형 기가, 상기 「방향족 탄소 고리형 기」, 「비방향족 탄소 고리형 기」 및/또는 「방향족 복소 고리형 기」의 고리에 축합한 것도 포함한다.
또한, 「비방향족 복소 고리형 기」는, 이하와 같이 가교하고 있는 기, 또는 스피로 고리를 형성하는 기도 포함한다.
[화학식 10]
단고리의 비방향족 복소 고리형 기는, 3 ∼ 8 원자 고리를 포함하고, 예를 들어 4 원자, 5 원자 또는 6 원자 고리이다. 예를 들어, 디옥사닐, 티이라닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 옥사티올라닐, 아제티디닐, 티아닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로티아졸릴, 테트라하이드로티아졸릴, 테트라하이드로이소티아졸릴, 디하이드로옥사지닐, 헥사하이드로아제피닐, 테트라하이드로디아제피닐, 테트라하이드로피리다지닐, 헥사하이드로피리미디닐, 디옥솔라닐, 디옥사지닐, 아지리디닐, 디옥솔리닐, 옥세파닐, 티올라닐, 티이닐, 티아지닐 등을 들 수 있다.
2 고리 이상의 비방향족 복소 고리형 기로는, 9 ∼ 14 원자 고리형 기를 포함하고, 예를 들어 인돌리닐, 이소인돌리닐, 크로마닐, 이소크로마닐 등을 들 수 있다.
「알킬옥시」란, 상기 「알킬」이 산소 원자에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, tert-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
하나의 양태로서 「알킬옥시」는 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시 또는 tert-부틸옥시이다.
「알케닐옥시」란, 상기 「알케닐」이 산소 원자에 결합한 기를 포함한다.
예를 들어, 비닐옥시, 알릴옥시, 1-프로페닐옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐 옥시, 2-헥세닐옥시, 2-헵테닐옥시, 2-옥테닐옥시 등을 들 수 있다.
「알키닐옥시」란, 상기 「알키닐」이 산소 원자에 결합한 기를 포함한다.
예를 들어, 에티닐옥시, 1-프로피닐옥시, 2-프로피닐옥시, 2-부티닐옥시, 2-펜티닐옥시, 2-헥시닐옥시, 2-헵티닐옥시, 2-옥티닐옥시 등을 들 수 있다.
「할로알킬」이란, 상기 「알킬」의 1 이상의 탄소 원자에 결합하고 있는 1 이상의 수소 원자가 1 이상의 상기 「할로겐」으로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어,
모노플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 모노플루오로프로필,
디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필,
트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 펜타플루오로프로필,
모노클로로메틸, 모노클로로에틸, 모노클로로프로필,
디클로로메틸, 디클로로에틸, 디클로로프로필,
트리클로로메틸, 트리클로로에틸, 트리클로로프로필, 펜타클로로프로필,
1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸,
1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 1,1-디클로로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸,
1,2-디브로모에틸, 1,1,1-트리플루오로프로판-2-일, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 등을 들 수 있다.
예를 들어, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 등을 들 수 있다. 예를 들어, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 등을 들 수 있다.
「할로알케닐」이란, 상기 「알케닐」의 1 이상의 탄소 원자에 결합하고 있는 1 이상의 수소 원자가, 1 이상의 상기 「할로겐」으로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 모노플루오로비닐, 모노플루오로알릴, 모노플루오로프로페닐, 디플루오로비닐, 디플루오로알릴, 디플루오로프로페닐 등을 들 수 있다.
「할로알키닐」이란, 상기 「알키닐」에 결합한 1 이상의 탄소 원자에 결합하고 있는 1 이상의 수소 원자가 1 이상의 상기 「할로겐」으로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 플루오로에티닐, 모노플루오로프로피닐, 디플루오로프로피닐, 모노플루오로부티닐, 클로로에티닐, 모노클로로프로피닐, 모노클로로부티닐, 디클로로프로피닐 등을 들 수 있다.
「할로알킬옥시」란, 상기 「할로알킬」이 산소 원자에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 모노플루오로메틸옥시, 모노플루오로에틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 1,1-디플루오로에틸옥시, 2,2-디플루오로에틸옥시, 트리플루오로메틸옥시, 트리클로로메틸옥시, 2,2,2-트리플루오로에틸옥시, 트리클로로에틸옥시 등을 들 수 있다.
하나의 양태로서 「할로알킬옥시」는, 디플루오로메틸옥시, 2,2,2-디플루오로에틸옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2,2,2-트리플루오로에틸옥시, 트리클로로메틸 옥시를 들 수 있다.
「시아노알킬옥시」란, 상기 「알킬옥시」에 시아노기가 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 시아노메틸옥시, 시아노에틸옥시 등을 들 수 있다.
「알킬옥시알킬」이란, 상기 「알킬옥시」가 상기 「알킬」에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸 등을 들 수 있다.
「알킬옥시알킬옥시」란, 상기 「알킬옥시」가 상기 「알킬옥시」에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 메틸옥시메틸옥시, 메틸옥시에틸옥시, 에틸옥시메틸옥시, 에틸옥시에틸옥시 등을 들 수 있다.
「시클로알킬알킬옥시」란, 상기 「알킬옥시」가 상기 「시클로알킬」에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 시클로프로필메틸옥시, 시클로프로필에틸옥시, 시클로부틸메틸옥시, 시클로부틸에틸옥시 등을 들 수 있다.
「알킬카르보닐」이란, 상기 「알킬」이 카르보닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, tert-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐, 헥실카르보닐 등을 들 수 있다. 예를 들어 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐을 들 수 있다.
「알케닐카르보닐」이란, 상기 「알케닐」이 카르보닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 에틸레닐카르보닐, 프로페닐카르보닐, 부테닐카르보닐 등을 들 수 있다.
「알키닐카르보닐」이란, 상기 「알키닐」이 카르보닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 에티닐카르보닐, 프로피닐카르보닐, 부티닐카르보닐 등을 들 수 있다.
「모노알킬아미노」란, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개가 상기 「알킬」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노 등을 들 수 있다.
하나의 양태로서 「모노알킬아미노」는 메틸아미노 또는 에틸아미노이다.
「디알킬아미노」란, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 2 개가 상기 「알킬」 2 개로 치환된 기를 포함한다. 2 개의 알킬기는, 동일해도 되고 상이해도 된다. 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N,N-디이소프로필아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-이소프로필-N-에틸아미노 등을 들 수 있다.
하나의 양태로서 「디알킬아미노」는 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이다.
「알킬술포닐」이란, 상기 「알킬」이 술포닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, tert-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐 등을 들 수 있다.
하나의 양태로서 「알킬술포닐」은 메틸술포닐 또는 에틸술포닐이다.
「알케닐술포닐」이란, 상기 「알케닐」이 술포닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 에틸레닐술포닐, 프로페닐술포닐, 부테닐술포닐 등을 들 수 있다.
「알키닐술포닐」이란, 상기 「알키닐」이 술포닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 에티닐술포닐, 프로피닐술포닐, 부티닐술포닐 등을 들 수 있다.
「모노알킬카르보닐아미노」란, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개가 상기 「알킬카르보닐」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 프로필카르보닐아미노, 이소프로필카르보닐아미노, tert-부틸카르보닐아미노, 이소부틸카르보닐아미노, sec-부틸카르보닐아미노 등을 들 수 있다.
하나의 양태로서 「모노알킬카르보닐아미노」는 메틸카르보닐아미노 또는 에틸카르보닐아미노이다.
「디알킬카르보닐아미노」란, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 2 개가 2 개의 상기 「알킬카르보닐」로 치환된 기를 포함한다. 2 개의 알킬카르보닐기는, 동일해도 되고 상이해도 된다. 예를 들어, 디메틸카르보닐아미노, 디에틸카르보닐아미노, N,N-디이소프로필카르보닐아미노 등을 들 수 있다.
하나의 양태로서 「디알킬카르보닐아미노」는 디메틸카르보닐아미노 또는 디에틸카르보닐아미노이다.
「모노알킬술포닐아미노」란, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개가 상기 「알킬술포닐」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 프로필술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노, tert-부틸술포닐아미노, 이소부틸술포닐아미노, sec-부틸술포닐아미노 등을 들 수 있다.
하나의 양태로서 「모노알킬술포닐아미노」는, 메틸술포닐아미노 또는 에틸술포닐아미노이다.
「디알킬술포닐아미노」란, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 2 개가 상기 「알킬술포닐」로 치환된 기를 포함한다. 2 개의 알킬술포닐기는, 동일해도 되고 상이해도 된다. 예를 들어, 디메틸술포닐아미노, 디에틸술포닐아미노, N,N-디이소프로필술포닐아미노 등을 들 수 있다.
하나의 양태로서 「디알킬술포닐아미노」는 디메틸술포닐아미노 또는 디에틸술포닐아미노이다.
「알킬이미노」란, 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자가 상기 「알킬」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 메틸이미노, 에틸이미노, n-프로필이미노, 이소프로필이미노 등을 들 수 있다.
「알케닐이미노」란, 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자가 상기 「알케닐」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 에틸레닐이미노, 프로페닐이미노 등을 들 수 있다.
「알키닐이미노」란, 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자가 상기 「알키닐」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 에티닐이미노, 프로피닐이미노 등을 들 수 있다.
「알킬카르보닐이미노」란, 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자가 상기 「알킬카르보닐」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 메틸카르보닐이미노, 에틸카르보닐이미노, n-프로필카르보닐이미노, 이소프로필카르보닐이미노 등을 들 수 있다.
「알케닐카르보닐이미노」란, 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자가 상기 「알케닐카르보닐」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 에틸레닐카르보닐이미노, 프로페닐카르보닐이미노 등을 들 수 있다.
「알키닐카르보닐이미노」란, 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자가 상기 「알키닐카르보닐」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 에티닐카르보닐이미노, 프로피닐카르보닐이미노 등을 들 수 있다.
「알킬옥시이미노」란, 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자가 상기 「알킬옥시」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 메틸옥시이미노, 에틸옥시이미노, n-프로필옥시이미노, 이소프로필옥시이미노 등을 들 수 있다.
「알케닐옥시이미노」란, 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자가 상기 「알케닐옥시」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 에틸레닐옥시이미노, 프로페닐옥시이미노 등을 들 수 있다.
「알키닐옥시이미노」란, 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자가 상기 「알키닐옥시」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 에티닐옥시이미노, 프로피닐옥시이미노 등을 들 수 있다.
「알킬카르보닐옥시」란, 상기 「알킬카르보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, 프로필카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시, tert-부틸카르보닐옥시, 이소부틸카르보닐옥시, sec-부틸카르보닐옥시 등을 들 수 있다.
하나의 양태로서 「알킬카르보닐옥시」는, 메틸카르보닐옥시 또는 에틸카르보닐옥시이다.
「알케닐카르보닐옥시」란, 상기 「알케닐카르보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 에틸레닐카르보닐옥시, 프로페닐카르보닐옥시 등을 들 수 있다.
「알키닐카르보닐옥시」란, 상기 「알키닐카르보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 에티닐카르보닐옥시, 프로피닐카르보닐옥시 등을 들 수 있다.
「알킬옥시카르보닐」이란, 상기 「알킬옥시」가 카르보닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, sec-부틸옥시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
하나의 양태로서 「알킬옥시카르보닐」은, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐 또는 프로필옥시카르보닐이다.
「알케닐옥시카르보닐」이란, 상기 「알케닐옥시」가 카르보닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 에틸레닐옥시카르보닐, 프로페닐옥시카르보닐, 부테닐옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
「알키닐옥시카르보닐」이란, 상기 「알키닐옥시」가 카르보닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 에티닐옥시카르보닐, 프로피닐옥시카르보닐, 부티닐옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
「알킬술파닐」이란, 술파닐기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자가 상기 「알킬」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 메틸술파닐, 에틸술파닐, n-프로필술파닐, 이소프로필술파닐, tert-부틸술파닐, 이소부틸술파닐 등을 들 수 있다.
「시아노알킬술파닐」이란, 상기 「알킬술파닐」에 시아노기가 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 시아노메틸술파닐, 시아노에틸술파닐, 시아노프로필술파닐 등을 들 수 있다.
「알케닐술파닐」이란, 술파닐기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자가 상기 「알케닐」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 에틸레닐술파닐, 프로페닐술파닐, 부테닐술파닐 등을 들 수 있다.
「알키닐술파닐」이란, 술파닐기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자가 상기 「알키닐」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 에티닐술파닐, 프로피닐술파닐, 부티닐술파닐 등을 들 수 있다.
「알킬술피닐」이란, 상기 「알킬」이 술피닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 이소프로필술피닐 등을 들 수 있다.
「알케닐술피닐」이란, 상기 「알케닐」이 술피닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 에틸레닐술피닐, 프로페닐술피닐, 부테닐술피닐 등을 들 수 있다.
「알키닐술피닐」이란, 상기 「알키닐」이 술피닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 에티닐술피닐, 프로피닐술피닐, 부티닐술피닐 등을 들 수 있다.
「모노알킬카르바모일」이란, 카르바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개가 상기 「알킬」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, n-프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일 등을 들 수 있다.
「디알킬카르바모일」이란, 카르바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 2 개가 2 개의 상기 「알킬」로 치환된 기를 포함한다. 2 개의 알킬기는, 동일해도 되고 상이해도 된다. 예를 들어, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일 등을 들 수 있다.
「모노알킬술파모일」이란, 술파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개가 상기 「알킬」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 메틸술파모일, 에틸술파모일, n-프로필술파모일, 이소프로필술파모일 등을 들 수 있다.
「디알킬술파모일」이란, 술파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 2 개가 2 개의 상기 「알킬」로 치환된 기를 포함한다. 2 개의 알킬기는, 동일해도 되고 상이해도 된다. 예를 들어, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, N-메틸-N-에틸술파모일 등을 들 수 있다.
「트리알킬실릴」이란, 3 개의 상기 「알킬」이 규소 원자에 결합하고 있는 기를 포함한다. 3 개의 알킬은 동일해도 되고 상이해도 된다. 예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 등을 들 수 있다.
「알킬리덴」이란, 동일한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 알칸으로부터 생성되는 2 가의 기를 포함한다. 예를 들어 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴, 이소프로필리덴, 부틸리덴, 펜틸리덴 및 헥실리덴 등이다.
「알케닐카르보닐아미노」, 「알킬옥시알케닐옥시」, 「알케닐술파닐」, 「알케닐아미노」의 알케닐 부분은 상기 「알케닐」과 동일하다.
「알키닐카르보닐아미노」, 「알킬옥시알키닐옥시」, 「알키닐술파닐」및 「알키닐아미노」의 알키닐 부분은 상기 「알키닐」과 동일하다.
「하이드록시알킬」, 「하이드록시알킬옥시」, 「모노알킬카르보닐아미노」, 「디알킬카르보닐아미노」, 「모노알킬아미노」, 「디알킬아미노」, 「아미노알킬」, 「알킬옥시알케닐옥시」, 「알킬옥시알키닐옥시」, 「알킬카르보닐」, 「모노알킬카르바모일」, 「디알킬카르바모일」, 「하이드록시알킬카르바모일」, 「알킬옥시아미노」, 「알킬술파닐」, 「모노알킬술포닐아미노」, 「디알킬술포닐아미노」, 「알킬술포닐알킬아미노」, 「알킬술포닐이미노」, 「알킬술피닐」, 「알킬술피닐아미노」, 「알킬술피닐알킬아미노」, 「알킬술피닐이미노」, 「모노알킬술파모일」, 「디알킬술파모일」, 「방향족 탄소 고리 알킬」, 「비방향족 탄소 고리 알킬」, 「방향족 복소 고리 알킬」, 및 「비방향족 복소 고리 알킬」, 「방향족 탄소 고리 알킬옥시」, 「비방향족 탄소 고리 알킬옥시」, 「방향족 복소 고리 알킬옥시」, 및 「비방향족 복소 고리 알킬옥시」, 「방향족 탄소 고리 알킬옥시카르보닐」, 「비방향족 탄소 고리 알킬옥시카르보닐」, 「방향족 복소 고리 알킬옥시카르보닐」, 및 「비방향족 복소 고리 알킬옥시카르보닐」, 「방향족 탄소 고리 알킬옥시알킬」, 「비방향족 탄소 고리 알킬옥시알킬」, 「방향족 복소 고리 알킬옥시알킬」, 및 「비방향족 복소 고리 알킬옥시알킬」, 「방향족 탄소 고리 알킬아미노」, 「비방향족 탄소 고리 알킬아미노」, 「방향족 복소 고리 알킬아미노」, 「비방향족 복소 고리 알킬아미노」, 「방향족 탄소 고리 알킬카르바모일」, 「비방향족 탄소 고리 알킬카르바모일」, 「방향족 복소 고리 알킬카르바모일」 및 「비방향족 복소 고리 알킬카르바모일」, 및 「시클로알킬알킬」의 알킬 부분은, 상기 「알킬」과 동일하다.
「방향족 탄소 고리 알킬」이란, 1 이상의 상기 「방향족 탄소 고리형 기」로 치환되어 있는 알킬을 포함한다. 예를 들어, 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 벤즈하이드릴, 트리틸, 나프틸메틸, 및 이하에 나타내는 기
[화학식 11]
등을 들 수 있다.
하나의 양태로서 「방향족 탄소 고리 알킬」은, 벤질, 페네틸 또는 벤즈하이드릴이다.
「비방향족 탄소 고리 알킬」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 탄소 고리형 기」로 치환되어 있는 알킬을 포함한다. 또, 「비방향족 탄소 고리 알킬」은, 알킬 부분이 1 이상의 상기 「방향족 탄소 고리형 기」로 치환되어 있는 「비방향족 탄소 고리 알킬」도 포함한다. 예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 및 이하에 나타내는 기
[화학식 12]
등을 들 수 있다.
「방향족 복소 고리 알킬」이란, 1 이상의 상기 「방향족 복소 고리형 기」로 치환되어 있는 알킬을 포함한다. 또, 「방향족 복소 고리 알킬」은, 알킬 부분이 1 이상의 상기 「방향족 탄소 고리형 기」 및/또는 「비방향족 탄소 고리형 기」로 치환되어 있는 「방향족 복소 고리 알킬」도 포함한다. 예를 들어, 피리딜메틸, 푸라닐메틸, 이미다졸릴메틸, 인돌릴메틸, 벤조티오페닐메틸, 옥사졸릴메틸, 이소옥사졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 이소티아졸릴메틸, 피라졸릴메틸, 이소피라졸릴메틸, 피롤리디닐메틸, 벤즈옥사졸릴메틸, 및 이하에 나타내는 기
[화학식 13]
등을 들 수 있다.
「비방향족 복소 고리 알킬」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 복소 고리형 기」로 치환되어 있는 알킬을 포함한다. 또, 「비방향족 복소 고리 알킬」은, 알킬 부분이 1 이상의 상기 「방향족 탄소 고리형 기」, 「비방향족 탄소 고리형 기」 및/또는 「방향족 복소 고리형 기」로 치환되어 있는 「비방향족 복소 고리 알킬」도 포함한다. 예를 들어, 테트라하이드로피라닐메틸, 모르폴리닐메틸, 모르폴리닐에틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 및 이하에 나타내는 기
[화학식 14]
등을 들 수 있다.
「방향족 탄소 고리 알킬옥시」란, 1 이상의 상기 「방향족 탄소 고리형 기」로 치환되어 있는 알킬옥시를 포함한다. 예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시, 페닐프로필옥시, 벤즈하이드릴옥시, 트리틸옥시, 나프틸메틸옥시, 및 이하에 나타내는 기
[화학식 15]
등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소 고리 알킬옥시」란, 1 이상의 상기 「비방향족 탄소 고리형 기」로 치환되어 있는 알킬옥시를 포함한다. 또, 「비방향족 탄소 고리 알킬옥시」는, 알킬 부분이 1 이상의 상기 「방향족 탄소 고리형 기」로 치환되어 있는 「비방향족 탄소 고리 알킬옥시」도 포함한다. 예를 들어, 시클로프로필메틸옥시, 시클로부틸메틸옥시, 시클로펜틸메틸옥시, 시클로헥실메틸옥시, 및 이하에 나타내는 기
[화학식 16]
등을 들 수 있다.
「방향족 복소 고리 알킬옥시」란, 1 이상의 상기 「방향족 복소 고리형 기」로 치환되어 있는 알킬옥시를 포함한다. 또, 「방향족 복소 고리 알킬옥시」는, 알킬 부분이 1 이상의 상기 「방향족 탄소 고리형 기」 및/또는 「비방향족 탄소 고리형 기」로 치환되어 있는 「방향족 복소 고리 알킬옥시」도 포함한다. 예를 들어, 피리딜메틸옥시, 푸라닐메틸옥시, 이미다졸릴메틸옥시, 인돌릴메틸옥시, 벤조티오페닐메틸옥시, 옥사졸릴메틸옥시, 이소옥사졸릴메틸옥시, 티아졸릴메틸옥시, 이소티아졸릴메틸옥시, 피라졸릴메틸옥시, 이소피라졸릴메틸옥시, 피롤리디닐메틸옥시, 벤즈옥사졸릴메틸옥시, 및 이하에 나타내는 기
[화학식 17]
등을 들 수 있다.
「비방향족 복소 고리 알킬옥시」란, 1 이상의 상기 「비방향족 복소 고리형 기」로 치환되어 있는 알킬옥시를 포함한다. 또, 「비방향족 복소 고리 알킬옥시」는, 알킬 부분이 1 이상의 상기 「방향족 탄소 고리형 기」, 「비방향족 탄소 고리형 기」 및/또는 「방향족 복소 고리형 기」로 치환되어 있는 「비방향족 복소 고리 알킬옥시」도 포함한다. 예를 들어, 테트라하이드로피라닐메틸옥시, 모르폴리닐메틸옥시, 모르폴리닐에틸옥시, 피페리디닐메틸옥시, 피페라지닐메틸옥시, 및 이하에 나타내는 기
[화학식 18]
등을 들 수 있다.
「방향족 탄소 고리 알킬옥시카르보닐」이란, 1 이상의 상기 「방향족 탄소 고리형 기」로 치환되어 있는 알킬옥시카르보닐을 포함한다. 예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐, 페닐프로피닐옥시카르보닐, 벤즈하이드릴옥시카르보닐, 트리틸옥시카르보닐, 나프틸메틸옥시카르보닐, 및 이하에 나타내는 기
[화학식 19]
등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소 고리 알킬옥시카르보닐」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 탄소 고리형 기」로 치환되어 있는 알킬옥시카르보닐을 포함한다. 또, 「비방향족 탄소 고리 알킬옥시카르보닐」은, 알킬 부분이 1 이상의 상기 「방향족 탄소 고리형 기」로 치환되어 있는 「비방향족 탄소 고리 알킬옥시카르보닐」도 포함한다. 예를 들어, 시클로프로필메틸옥시카르보닐, 시클로부틸메틸옥시카르보닐, 시클로펜틸메틸옥시카르보닐, 시클로헥실메틸옥시카르보닐, 및 이하에 나타내는 기
[화학식 20]
등을 들 수 있다.
「방향족 복소 고리 알킬옥시카르보닐」이란, 1 이상의 상기 「방향족 복소 고리형 기」로 치환되어 있는 알킬옥시카르보닐을 포함한다. 또, 「방향족 복소 고리 알킬옥시카르보닐」은, 알킬 부분이 1 이상의 상기 「방향족 탄소 고리형 기」 및/또는 「비방향족 탄소 고리형 기」로 치환되어 있는 「방향족 복소 고리 알킬옥시카르보닐」도 포함한다. 예를 들어, 피리딜메틸옥시카르보닐, 푸라닐메틸옥시카르보닐, 이미다졸릴메틸옥시카르보닐, 인돌릴메틸옥시카르보닐, 벤조티오페닐메틸옥시카르보닐, 옥사졸릴메틸옥시카르보닐, 이소옥사졸릴메틸옥시카르보닐, 티아졸릴메틸옥시카르보닐, 이소티아졸릴메틸옥시카르보닐, 피라졸릴메틸옥시카르보닐, 이소피라졸릴메틸옥시카르보닐, 피롤리디닐메틸옥시카르보닐, 벤즈옥사졸릴메틸옥시카르보닐, 및 이하에 나타내는 기
[화학식 21]
등을 들 수 있다.
「비방향족 복소 고리 알킬옥시카르보닐」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 복소 고리형 기」로 치환되어 있는 알킬옥시카르보닐을 포함한다. 또, 「비방향족 복소 고리 알킬옥시카르보닐」은, 알킬 부분이 1 이상의 상기 「방향족 탄소 고리형 기」, 「비방향족 탄소 고리형 기」 및/또는 「방향족 복소 고리형 기」로 치환되어 있는 「비방향족 복소 고리 알킬옥시카르보닐」도 포함한다. 예를 들어, 테트라하이드로피라닐메틸옥시카르보닐, 모르폴리닐메틸옥시카르보닐, 모르폴리닐에틸옥시카르보닐, 피페리디닐메틸옥시카르보닐, 피페라지닐메틸옥시카르보닐, 및 이하에 나타내는 기
[화학식 22]
등을 들 수 있다.
「방향족 탄소 고리 알킬옥시알킬」이란, 1 이상의 상기 「방향족 탄소 고리형 기」로 치환되어 있는 알킬옥시알킬을 포함한다. 예를 들어, 벤질옥시메틸, 페네틸옥시메틸, 페닐프로피닐옥시메틸, 벤즈하이드릴옥시메틸, 트리틸옥시메틸, 나프틸메틸옥시메틸, 및 이하에 나타내는 기
[화학식 23]
등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소 고리 알킬옥시알킬」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 탄소 고리형 기」로 치환되어 있는 알킬옥시알킬을 포함한다. 또, 「비방향족 탄소 고리 알킬옥시알킬」은, 비방향족 탄소 고리가 결합하고 있는 알킬 부분이 1 이상의 상기 「방향족 탄소 고리형 기」로 치환되어 있는 「비방향족 탄소 고리 알킬옥시알킬」도 포함한다. 예를 들어, 시클로프로필메틸옥시메틸, 시클로부틸메틸옥시메틸, 시클로펜틸메틸옥시메틸, 시클로헥실메틸옥시메틸, 및 이하에 나타내는 기
[화학식 24]
등을 들 수 있다.
「방향족 복소 고리 알킬옥시알킬」이란, 1 이상의 상기 「방향족 복소 고리형 기」로 치환되어 있는 알킬옥시알킬을 포함한다. 또, 「방향족 복소 고리 알킬옥시알킬」은, 방향족 복소 고리가 결합하고 있는 알킬 부분이 1 이상의 상기 「방향족 탄소 고리형 기」 및/또는 「비방향족 탄소 고리형 기」로 치환되어 있는 「방향족 복소 고리 알킬옥시알킬」도 포함한다. 예를 들어, 피리딜메틸옥시메틸, 푸라닐메틸옥시메틸, 이미다졸릴메틸옥시메틸, 인돌릴메틸옥시메틸, 벤조티오페닐메틸옥시메틸, 옥사졸릴메틸옥시메틸, 이소옥사졸릴메틸옥시메틸, 티아졸릴메틸옥시메틸, 이소티아졸릴메틸옥시메틸, 피라졸릴메틸옥시메틸, 이소피라졸릴메틸옥시메틸, 피롤리디닐메틸옥시메틸, 벤즈옥사졸릴메틸옥시메틸, 및 이하에 나타내는 기
[화학식 25]
등을 들 수 있다.
「비방향족 복소 고리 알킬옥시알킬」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 복소 고리형 기」로 치환되어 있는 알킬옥시알킬을 포함한다. 또, 「비방향족 복소 고리 알킬옥시알킬」은, 비방향족 복소 고리가 결합하고 있는 알킬 부분이 1 이상의 상기 「방향족 탄소 고리형 기」, 「비방향족 탄소 고리형 기」 및/또는 「방향족 복소 고리형 기」로 치환되어 있는 「비방향족 복소 고리 알킬옥시알킬」도 포함한다. 예를 들어, 테트라하이드로피라닐메틸옥시메틸, 모르폴리닐메틸옥시메틸, 모르폴리닐에틸옥시메틸, 피페리디닐메틸옥시메틸, 피페라지닐메틸옥시메틸, 및 이하에 나타내는 기
[화학식 26]
등을 들 수 있다.
「방향족 탄소 고리 알킬아미노」란, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개 또는 2 개가, 상기 「방향족 탄소 고리 알킬」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 벤질아미노, 페네틸아미노, 페닐프로필아미노, 벤즈하이드릴아미노, 트리틸아미노, 나프틸메틸아미노, 디벤질아미노 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소 고리 알킬아미노」란, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개 또는 2 개가, 상기 「비방향족 탄소 고리 알킬」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 시클로프로필메틸아미노, 시클로부틸메틸아미노, 시클로펜틸메틸아미노, 시클로헥실메틸아미노 등을 들 수 있다.
「방향족 복소 고리 알킬아미노」란, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개 또는 2 개가, 상기 「방향족 복소 고리 알킬」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 피리딜메틸아미노, 푸라닐메틸아미노, 이미다졸릴메틸아미노, 인돌릴메틸아미노, 벤조티오페닐메틸아미노, 옥사졸릴메틸아미노, 이소옥사졸릴메틸아미노, 티아졸릴메틸아미노, 이소티아졸릴메틸아미노, 피라졸릴메틸아미노, 이소피라졸릴메틸아미노, 피롤리디닐메틸아미노, 벤즈옥사졸릴메틸아미노 등을 들 수 있다.
「비방향족 복소 고리 알킬아미노」란, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개 또는 2 개가, 상기 「비방향족 복소 고리 알킬」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 테트라하이드로피라닐메틸아미노, 모르폴리닐에틸아미노, 피페리디닐메틸아미노, 피페라지닐메틸아미노 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소 고리 알킬카르바모일」이란, 카르바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개 또는 2 개가, 상기 「방향족 탄소 고리 알킬」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 벤질카르바모일, 페네틸카르바모일, 페닐프로필카르바모일, 벤즈하이드릴카르바모일, 트리틸카르바모일, 나프틸메틸카르바모일, 디벤질카르바모일 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소 고리 알킬카르바모일」이란, 카르바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개 또는 2 개가, 상기 「비방향족 탄소 고리 알킬」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 시클로프로필메틸카르바모일, 시클로부틸메틸카르바모일, 시클로펜틸메틸카르바모일, 시클로헥실메틸카르바모일 등을 들 수 있다.
「방향족 복소 고리 알킬카르바모일」이란, 카르바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개 또는 2 개가, 상기 「방향족 복소 고리 알킬」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 피리딜메틸카르바모일, 푸라닐메틸카르바모일, 이미다졸릴메틸카르바모일, 인돌릴메틸카르바모일, 벤조티오페닐메틸카르바모일, 옥사졸릴메틸카르바모일, 이소옥사졸릴메틸카르바모일, 티아졸릴메틸카르바모일, 이소티아졸릴메틸카르바모일, 피라졸릴메틸카르바모일, 이소피라졸릴메틸카르바모일, 피롤리디닐메틸카르바모일, 벤즈옥사졸릴메틸카르바모일 등을 들 수 있다.
「비방향족 복소 고리 알킬카르바모일」이란, 카르바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개 또는 2 개가, 상기 「비방향족 복소 고리 알킬」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 테트라하이드로피라닐메틸카르바모일, 모르폴리닐에틸카르바모일, 피페리디닐메틸카르바모일, 피페라지닐메틸카르바모일 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소 고리」, 「방향족 탄소 고리 옥시」, 「방향족 탄소 고리 카르보닐」, 「방향족 탄소 고리 카르보닐옥시」, 「방향족 탄소 고리 옥시카르보닐」, 「방향족 탄소 고리 카르보닐아미노」, 「방향족 탄소 고리 아미노」, 「방향족 탄소 고리 술파닐」 및 「방향족 탄소 고리 술포닐」, 「방향족 탄소 고리 술파모일」 및 「방향족 탄소 고리 카르바모일」의 「방향족 탄소 고리」부분도, 상기 「방향족 탄소 고리형 기」와 동일하다.
「방향족 탄소 고리 옥시」란, 「방향족 탄소 고리형 기」가 산소 원자에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 페닐옥시, 나프틸옥시 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소 고리 카르보닐」이란, 「방향족 탄소 고리형 기」가 카르보닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 페닐카르보닐, 나프틸카르보닐 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소 고리 카르보닐옥시」란, 「방향족 탄소 고리형 기」가 카르보닐옥시기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 페닐카르보닐옥시, 나프틸카르보닐옥시 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소 고리 옥시카르보닐」이란, 상기 「방향족 탄소 고리 옥시」가 카르보닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소 고리 카르보닐아미노」란, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 1 개 또는 2 개가, 상기 「방향족 탄소 고리 카르보닐」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 벤조일아미노, 나프틸카르보닐아미노 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소 고리 아미노」란, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 1 개 또는 2 개가, 상기 「방향족 탄소 고리형 기」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 페닐아미노, 나프틸아미노 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소 고리 술파닐」이란, 술파닐기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자가 상기 「방향족 탄소 고리형 기」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 페닐술파닐, 나프틸술파닐 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소 고리 술포닐」이란, 상기 「방향족 탄소 고리형 기」가 술포닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 페닐술포닐, 나프틸술포닐 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소 고리 술파모일」이란, 술파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개 또는 2 개가, 상기 「방향족 탄소 고리형 기」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 페닐술파모일, 나프틸술파모일 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소 고리 카르바모일」이란, 카르바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개 또는 2 개가, 상기 「방향족 탄소 고리형 기」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 페닐카르바모일, 나프틸카르바모일 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소 고리」, 「비방향족 탄소 고리 옥시」, 「비방향족 탄소 고리 카르보닐옥시」, 「비방향족 탄소 고리 카르보닐」, 「비방향족 탄소 고리 옥시카르보닐」, 「비방향족 탄소 고리 카르보닐아미노」, 「비방향족 탄소 고리 아미노」, 「비방향족 탄소 고리 술파닐」, 「비방향족 탄소 고리 술포닐」, 「비방향족 탄소 고리 술파모일」 및 「비방향족 탄소 고리 카르바모일」 의 「비방향족 탄소 고리」 부분도, 상기 「비방향족 탄소 고리형 기」와 동일하다.
「비방향족 탄소 고리 옥시」란, 「비방향족 탄소 고리형 기」가 산소 원자에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 시클로프로필옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헥세닐옥시 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소 고리 카르보닐」이란, 「비방향족 탄소 고리형 기」가 카르보닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 시클로프로필카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥세닐카르보닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소 고리 카르보닐옥시」란, 「비방향족 탄소 고리형 기」가 카르보닐옥시기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 시클로프로필카르보닐옥시, 시클로헥실카르보닐옥시, 시클로헥세닐카르보닐옥시 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소 고리 옥시카르보닐」이란, 상기 「비방향족 탄소 고리 옥시」가 카르보닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 시클로헥세닐옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소 고리 카르보닐아미노」란, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 1 개 또는 2 개가, 상기 「비방향족 탄소 고리 카르보닐」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 시클로프로필카르보닐아미노, 시클로헥실카르보닐아미노, 시클로헥세닐카르보닐아미노 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소 고리 아미노」란, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 1 개 또는 2 개가, 상기 「비방향족 탄소 고리형 기」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 시클로프로필아미노, 시클로헥실아미노, 시클로헥세닐아미노 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소 고리 술파닐」이란, 술파닐기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자가 상기 「비방향족 탄소 고리형 기」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 시클로프로필술파닐, 시클로헥실술파닐, 시클로헥세닐술파닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소 고리 술포닐」이란, 상기 「비방향족 탄소 고리형 기」가 술포닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 시클로프로필술포닐, 시클로헥실술포닐, 시클로헥세닐술포닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소 고리 술파모일」이란, 술파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개 또는 2 개가, 상기 「비방향족 탄소 고리형 기」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 시클로프로필술파모일, 시클로헥실술파모일, 시클로헥세닐술파모일 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소 고리 카르바모일」이란, 카르바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개 또는 2 개가, 상기 「비방향족 탄소 고리형 기」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 시클로프로필카르바모일, 시클로헥실카르바모일, 시클로헥세닐카르바모일 등을 들 수 있다.
「방향족 복소 고리」, 「방향족 복소 고리 옥시」, 「방향족 복소 고리 카르보닐」, 「방향족 복소 고리 카르보닐옥시」, 「방향족 복소 고리 옥시카르보닐」, 「방향족 복소 고리 카르보닐아미노」, 「방향족 복소 고리 아미노」, 「방향족 복소 고리 술파닐」, 「방향족 복소 고리 술포닐」, 「방향족 복소 고리 술파모일」 및 「방향족 복소 고리 카르바모일」 의 「방향족 복소 고리」부분도, 상기 「방향족 복소 고리형 기」와 동일하다.
고리 B 에 있어서의 「방향족 복소 고리」로는, 예를 들어 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸 등을 들 수 있다.
「방향족 복소 고리 옥시」란, 상기 「방향족 복소 고리형 기」가 산소 원자에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 피리딜옥시, 옥사졸릴옥시 등을 들 수 있다.
「방향족 복소 고리 카르보닐」이란, 상기 「방향족 복소 고리형 기」가 카르보닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 피리딜카르보닐, 옥사졸릴카르보닐 등을 들 수 있다.
「방향족 복소 고리 카르보닐옥시」란, 상기 「방향족 복소 고리형 기」가 카르보닐옥시기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 피리딜카르보닐옥시, 옥사졸릴카르보닐옥시 등을 들 수 있다.
「방향족 복소 고리 옥시카르보닐」이란, 상기 「방향족 복소 고리 옥시」가 카르보닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 피리딜옥시카르보닐, 옥사졸릴옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
「방향족 복소 고리 카르보닐아미노」란, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 1 개 또는 2 개가, 상기 「방향족 복소 고리 카르보닐」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 피리딜카르보닐아미노, 옥사졸릴카르보닐아미노 등을 들 수 있다.
「방향족 복소 고리 아미노」란, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개 또는 2 개가, 상기 「방향족 복소 고리형 기」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 피리딜아미노, 옥사졸릴아미노 등을 들 수 있다.
「방향족 복소 고리 술파닐」이란, 술파닐기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자가, 상기 「방향족 복소 고리형 기」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 피리딜술파닐, 옥사졸릴술파닐 등을 들 수 있다.
「방향족 복소 고리 술포닐」이란, 상기 「방향족 복소 고리형 기」가 술포닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 피리딜술포닐, 옥사졸릴술포닐 등을 들 수 있다.
「방향족 복소 고리 술파모일」이란, 술파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개 또는 2 개가, 상기 「방향족 복소 고리형 기」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 피리딜술파모일, 옥사졸릴술파모일 등을 들 수 있다.
「방향족 복소 고리 카르바모일」이란, 카르바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개 또는 2 개가, 상기 「방향족 복소 고리형 기」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 피리딜카르바모일, 옥사졸릴카르바모일 등을 들 수 있다.
「비방향족 복소 고리형 기」, 「비방향족 복소 고리 옥시」, 「비방향족 복소 고리 카르보닐」, 「비방향족 복소 고리 카르보닐옥시」, 「비방향족 복소 고리 옥시카르보닐」, 「비방향족 복소 고리 카르보닐아미노」, 「비방향족 복소 고리 아미노」, 「비방향족 복소 고리 술파닐」, 「비방향족 복소 고리 술포닐」, 「비방향족 복소 고리 술파모일」 및 「비방향족 복소 고리 카르바모일」의 「비방향족 복소 고리」부분도, 상기 「비방향족 복소 고리형 기」와 동일하다.
「비방향족 복소 고리 옥시」란, 상기 「비방향족 복소 고리형 기」가 산소 원자에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 피페리디닐옥시, 테트라하이드로푸릴옥시 등을 들 수 있다.
「비방향족 복소 고리 카르보닐」이란, 「비방향족 복소 고리형 기」가 카르보닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 피페리디닐카르보닐, 테트라하이드로푸릴카르보닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 복소 고리 카르보닐옥시」란, 상기 「비방향족 복소 고리형 기」가 카르보닐옥시기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 피페리디닐카르보닐옥시, 테트라하이드로푸릴카르보닐옥시 등을 들 수 있다.
「비방향족 복소 고리 옥시카르보닐」이란, 상기 「비방향족 복소 고리 옥시」가 카르보닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 피페리디닐옥시카르보닐, 테트라하이드로푸릴옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 복소 고리 카르보닐아미노」란, 상기 「비방향족 복소 고리 카르보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 1 개 또는 2 개로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 피페리디닐카르보닐아미노, 테트라하이드로푸릴카르보닐아미노 등을 들 수 있다.
「비방향족 복소 고리 아미노」란, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개 또는 2 개가, 상기 「비방향족 복소 고리형 기」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 피페리디닐아미노, 테트라하이드로푸릴아미노 등을 들 수 있다.
「비방향족 복소 고리 술파닐」이란, 술파닐기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자가, 상기 「비방향족 복소 고리」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 피페리디닐술파닐, 테트라하이드로푸릴술파닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 복소 고리 술포닐」이란, 상기 「비방향족 복소 고리형 기」가 술포닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 피페리디닐술포닐, 테트라하이드로푸릴술포닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 복소 고리 술파모일」이란, 술파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 개 또는 2 개가, 상기 「비방향족 복소 고리형 기」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 피페리디닐술파모일, 테트라하이드로푸릴술파모일 등을 들 수 있다.
「비방향족 복소 고리 카르바모일」이란, 카르바모일기의 질소 원자와 결합 하고 있는 수소 원자 1 개 또는 2 개가, 상기 「비방향족 복소 고리형 기」로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 피페리디닐카르바모일, 테트라하이드로푸릴카르바모일 등을 들 수 있다.
「R2a 및 R2b 가, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 치환된 시클로알칸을 형성해도 된다」란,
[화학식 27]
(식 중, R 은 할로겐 또는 치환 혹은 비치환의 알킬이고, m 은 1 또는 2 의 정수이다)
인 것을 포함한다.
「치환 혹은 비치환의 알킬」, 「치환 혹은 비치환의 알케닐」, 「치환 혹은 비치환의 알키닐」의 치환기로는, 다음의 치환기를 들 수 있다. 임의의 위치의 탄소 원자가 다음의 치환기에서 선택되는 1 이상의 기와 결합하고 있어도 된다.
치환기 : 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 이미노, 하이드록시아미노, 하이드록시이미노, 포르밀, 포르밀옥시, 카르바모일, 술파모일, 술파닐, 술피노, 술포, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 시아노, 니트로, 니트로소, 아지드, 하이드라지노, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 트리알킬실릴, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로알킬옥시, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알키닐카르보닐, 모노알킬아미노, 디알킬아미노,
알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 모노알킬카르보닐아미노, 디알킬카르보닐아미노, 모노알킬술포닐아미노, 디알킬술포닐아미노, 알킬이미노, 알케닐이미노, 알키닐이미노, 알킬카르보닐이미노, 알케닐카르보닐이미노, 알키닐카르보닐이미노, 알킬옥시이미노, 알케닐옥시이미노, 알키닐옥시이미노, 알킬카르보닐옥시, 알케닐카르보닐옥시, 알키닐카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 알킬술파닐, 알케닐술파닐, 알키닐술파닐, 알킬술피닐, 알케닐술피닐, 알키닐술피닐, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 모노알킬술파모일, 디알킬술파모일, 방향족 탄소 고리형 기, 비방향족 탄소 고리형 기, 방향족 복소 고리형 기, 비방향족 복소 고리형 기, 방향족 탄소 고리 옥시, 비방향족 탄소 고리 옥시, 방향족 복소 고리 옥시, 비방향족 복소 고리 옥시, 방향족 탄소 고리 카르보닐, 비방향족 탄소 고리 카르보닐, 방향족 복소 고리 카르보닐, 비방향족 복소 고리 카르보닐, 방향족 탄소 고리 옥시카르보닐, 비방향족 탄소 고리 옥시카르보닐, 방향족 복소 고리 옥시카르보닐, 비방향족 복소 고리 옥시카르보닐, 방향족 탄소 고리 알킬옥시, 비방향족 탄소 고리 알킬옥시, 방향족 복소 고리 알킬옥시, 비방향족 복소 고리 알킬옥시,
방향족 탄소 고리 알킬옥시카르보닐, 비방향족 탄소 고리 알킬옥시카르보닐, 방향족 복소 고리 알킬옥시카르보닐, 비방향족 복소 고리 알킬옥시카르보닐, 방향족 탄소 고리 알킬아미노, 비방향족 탄소 고리 알킬아미노, 방향족 복소 고리 알킬아미노, 비방향족 복소 고리 알킬아미노,
방향족 탄소 고리 술파닐, 비방향족 탄소 고리 술파닐, 방향족 복소 고리 술파닐, 비방향족 복소 고리 술파닐,
방향족 탄소 고리 술포닐, 비방향족 탄소 고리 술포닐, 방향족 복소 고리 술포닐, 및 비방향족 복소 고리 술포닐.
「치환 혹은 비치환의 알킬」의 치환기는, 예를 들어 이하의 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기이다.
치환기군 α 란, 할로겐, 하이드록시, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 하이드록시알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 포르밀, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알키닐카르보닐, 방향족 탄소 고리 카르보닐, 비방향족 탄소 고리 카르보닐, 방향족 복소 고리 카르보닐, 비방향족 복소 고리 카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알케닐카르보닐옥시, 방향족 탄소 고리 카르보닐옥시, 비방향족 탄소 고리 카르보닐옥시, 방향족 복소 고리 카르보닐옥시, 비방향족 복소 고리 카르보닐옥시, 카르복시, 알킬옥시카르보닐, 아미노, 모노알킬카르보닐아미노, 디알킬카르보닐아미노, 알케닐카르보닐아미노, 알키닐카르보닐아미노, 방향족 탄소 고리 카르보닐아미노, 비방향족 탄소 고리 카르보닐아미노, 방향족 복소 고리 카르보닐아미노, 비방향족 복소 고리 카르보닐아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 이미노, 하이드록시이미노, 알킬옥시아미노, 알킬술파닐, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 하이드록시알킬카르바모일, 술파모일, 모노알킬술파모일, 디알킬술파모일, 알킬술포닐, 모노알킬술포닐아미노, 디알킬술포닐아미노, 알킬술포닐알킬아미노, 알킬술포닐이미노, 알킬술피닐, 알킬술피닐아미노, 알킬술피닐알킬아미노, 알킬술피닐이미노, 시아노, 니트로, 방향족 탄소 고리형 기, 비방향족 탄소 고리형 기, 방향족 복소 고리형 기 및 비방향족 복소 고리형 기 (각각의 방향족 탄소 고리, 비방향족 탄소 고리, 방향족 복소 고리 및 비방향족 복소 고리는 할로겐, 알킬, 하이드록시 및 알킬 옥시에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다) 로 이루어지는 군이다.
「치환 혹은 비치환의 알킬」의 치환기는, 예를 들어 할로겐, 하이드록시 등이다.
「치환 혹은 비치환의 알킬옥시」, 「치환 혹은 비치환의 알케닐」 및 「치환 혹은 비치환의 알키닐」의 치환기는, 예를 들어 상기 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기이다. 구체적으로는, 할로겐, 하이드록시 등이다.
「치환 혹은 비치환의 아미노」의 치환기로는, 예를 들어 알킬, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알키닐카르보닐, 방향족 탄소 고리 카르보닐, 비방향족 탄소 고리 카르보닐, 방향족 복소 고리 카르보닐, 비방향족 복소 고리 카르보닐, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬옥시카르보닐, 방향족 탄소 고리형 기, 비방향족 탄소 고리형 기, 방향족 복소 고리형 기 및 비방향족 복소 고리형 기 등에서 선택되는 1 또는 2 개의 기를 들 수 있다. 구체적으로는, 알킬, 알킬카르보닐 등이다.
「치환 혹은 비치환의 방향족 탄소 고리」, 「치환 혹은 비치환의 비방향족 탄소 고리」, 「치환 혹은 비치환의 시클로알킬」, 「치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리」 및 「치환 혹은 비치환의 비방향족 복소 고리」의 「방향족 탄소 고리」, 「비방향족 탄소 고리」, 「시클로알킬」, 「방향족 복소 고리」 및 「비방향족 복소 고리」의 고리 상의 치환기로는, 예를 들어 다음의 치환기를 포함한다. 고리 상의 임의의 위치의 1 이상의 원자가 다음의 치환기에서 선택되는 1 이상의 기와 결합하고 있어도 된다.
치환기 : 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 이미노, 하이드록시아미노, 하이드록시이미노, 포르밀, 포르밀옥시, 카르바모일, 술파모일, 술파닐, 술피노, 술포, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 시아노, 니트로, 니트로소, 아지드, 하이드라지노, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 트리알킬실릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알키닐카르보닐, 모노알킬아미노, 디알킬아미노,
알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 모노알킬카르보닐아미노, 디알킬카르보닐아미노, 모노알킬술포닐아미노, 디알킬술포닐아미노, 알킬이미노, 알케닐이미노, 알키닐이미노, 알킬카르보닐이미노, 알케닐카르보닐이미노, 알키닐카르보닐이미노, 알킬옥시이미노, 알케닐옥시이미노, 알키닐옥시이미노, 알킬카르보닐옥시, 알케닐카르보닐옥시, 알키닐카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 알킬술파닐, 알케닐술파닐, 알키닐술파닐, 알킬술피닐, 알케닐술피닐, 알키닐술피닐, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 모노알킬술파모일, 디알킬술파모일, 방향족 탄소 고리형 기, 비방향족 탄소 고리형 기, 방향족 복소 고리형 기, 비방향족 복소 고리형 기, 방향족 탄소 고리 옥시, 비방향족 탄소 고리 옥시, 방향족 복소 고리 옥시, 비방향족 복소 고리 옥시, 방향족 탄소 고리 카르보닐, 비방향족 탄소 고리 카르보닐, 방향족 복소 고리 카르보닐, 비방향족 복소 고리 카르보닐, 방향족 탄소 고리 옥시카르보닐, 비방향족 탄소 고리 옥시카르보닐, 방향족 복소 고리 옥시카르보닐, 비방향족 복소 고리 옥시카르보닐,
방향족 탄소 고리 알킬, 비방향족 탄소 고리 알킬, 방향족 복소 고리 알킬, 비방향족 복소 고리 알킬, 방향족 탄소 고리 알킬옥시, 비방향족 탄소 고리 알킬 옥시, 방향족 복소 고리 알킬옥시, 비방향족 복소 고리 알킬옥시,
방향족 탄소 고리 알킬옥시카르보닐, 비방향족 탄소 고리 알킬옥시카르보닐, 방향족 복소 고리 알킬옥시카르보닐, 비방향족 복소 고리 알킬옥시카르보닐, 방향족 탄소 고리 알킬옥시알킬, 비방향족 탄소 고리 알킬옥시알킬, 방향족 복소 고리 알킬옥시알킬, 비방향족 복소 고리 알킬옥시알킬,
방향족 탄소 고리 알킬아미노, 비방향족 탄소 고리 알킬아미노, 방향족 복소 고리 알킬아미노, 비방향족 복소 고리 알킬아미노,
방향족 탄소 고리 술파닐, 비방향족 탄소 고리 술파닐, 방향족 복소 고리 술파닐, 비방향족 복소 고리 술파닐,
방향족 탄소 고리 술포닐, 비방향족 탄소 고리 술포닐, 방향족 복소 고리 술포닐, 및 비방향족 복소 고리 술포닐.
또, 「치환 혹은 비치환의 비방향족 탄소 고리」 및 「치환 혹은 비치환의 비방향족 복소 고리」는 「옥소」로 치환되어 있어도 된다. 이 경우, 이하와 같이 동일 탄소 원자 상의 2 개의 수소 원자가 옥소로 치환되어 있는 기를 포함한다.
[화학식 28]
고리 A 및 고리 B 에 있어서의 「치환 혹은 비치환의 방향족 탄소 고리」, 「치환 혹은 비치환의 비방향족 탄소 고리」, 「치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리」, 「치환 혹은 비치환의 비방향족 복소 고리」, 「치환 혹은 비치환의 벤젠」, 「치환 혹은 비치환의 피리딘」, 「치환 혹은 비치환의 피라진」, 「치환 혹은 비치환의 옥사졸」, 「치환 혹은 비치환의 피리미딘」, 또는 「치환 혹은 비치환의 피리다진」의 치환기의 예로는,
(a) 치환기군 α 에서 선택되는 기 (예를 들어, 할로겐, 하이드록시, 알킬옥시, 포르밀, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알키닐카르보닐, 방향족 탄소 고리 카르보닐, 비방향족 탄소 고리 카르보닐, 방향족 복소 고리 카르보닐, 비방향족 복소 고리 카르보닐, 포르밀옥시, 알킬카르보닐옥시, 알케닐카르보닐옥시, 알키닐카르보닐옥시, 방향족 탄소 고리 카르보닐옥시, 비방향족 탄소 고리 카르보닐옥시, 방향족 복소 고리 카르보닐옥시, 비방향족 복소 고리 카르보닐옥시, 카르복시, 알킬옥시카르보닐, 카르바모일, 아미노, 시아노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 및/또는 알킬술파닐 등) ;
(b) 치환기군 α, 하이드록시이미노 및 알킬옥시이미노에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알킬 혹은 비치환 알킬 ;
(c) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 아미노알킬 ;
(d) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알케닐 혹은 비치환 알케닐 ;
(e) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알키닐 혹은 비치환 알키닐 ;
(f) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알킬옥시 ;
(g) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알킬옥시알킬옥시 ;
(h) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알케닐옥시 혹은 비치환 알케닐옥시 ;
(i) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알킬옥시알케닐옥시 ;
(j) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알키닐옥시 혹은 비치환 알키닐옥시 ;
(k) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알킬옥시알키닐옥시 ;
(l) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알킬술파닐, 혹은 비치환 알킬술파닐 ;
(m) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알케닐술파닐, 혹은 비치환 알케닐술파닐 ;
(n) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알키닐술파닐, 혹은 비치환 알키닐술파닐 ;
(o) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 모노알킬아미노 ;
(p) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 디알킬아미노 ;
(q) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알케닐아미노 ;
(r) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알키닐아미노 ;
(s) 치환기군 α 및 알킬리덴에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 아미노옥시, 혹은 비치환 아미노옥시 ;
(t) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알킬카르보닐 ;
(u) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알케닐카르보닐 ;
(v) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알키닐카르보닐 ;
(w) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 탄소 고리 카르보닐 ;
(x) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 탄소 고리 카르보닐 ;
(y) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 복소 고리 카르보닐 ;
(z) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 복소 고리 카르보닐 ;
(aa) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 모노알킬카르바모일 ;
(ab) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 디알킬카르바모일 ;
(ac) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알킬옥시카르보닐 ;
(ad) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알킬술포닐, 혹은 비치환 알킬술포닐 ;
(ae) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알킬술피닐, 혹은 비치환 알킬술피닐 ;
(af) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 모노알킬술파모일 ;
(ag) 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 디알킬술파모일 ;
(ah) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 탄소 고리형 기 ;
(ai) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 탄소 고리형 기 ;
(aj) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 복소 고리형 기 ;
(ak) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 복소 고리형 기 ;
(al) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 탄소 고리 알킬 혹은 비치환 방향족 탄소 고리 알킬 ;
(am) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 탄소 고리 알킬 혹은 비치환 비방향족 탄소 고리 알킬 ;
(an) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 복소 고리 알킬, 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬 ;
(ao) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 복소 고리 알킬, 혹은 비치환 비방향족 복소 고리 알킬 ;
(ap) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 탄소 고리 옥시 혹은 비치환 방향족 탄소 고리 옥시 ;
(aq) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 탄소 고리 옥시 혹은 비치환 비방향족 탄소 고리 옥시 ;
(ar) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 복소 고리 옥시, 혹은 비치환 방향족 복소 고리 옥시 ;
(as) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 복소 고리 옥시, 혹은 비치환 비방향족 복소 고리 옥시 ;
(at) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 탄소 고리 알킬옥시 혹은 비치환 탄소 고리 알킬옥시 ;
(au) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 탄소 고리 알킬옥시 혹은 비치환 비방향족 탄소 고리 알킬옥시 ;
(av) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 복소 고리 알킬옥시, 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬옥시 ;
(aw) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 복소 고리 알킬옥시, 혹은 비치환 비방향족 복소 고리 알킬옥시 ;
(ax) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 탄소 고리 알킬옥시카르보닐 혹은 비치환 방향족 탄소 고리 알킬옥시카르보닐 ;
(ay) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 탄소 고리 알킬옥시카르보닐 혹은 비치환 비방향족 탄소 고리 알킬옥시카르보닐 ;
(az) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 복소 고리 알킬옥시카르보닐, 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬옥시카르보닐 ;
(ba) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 복소 고리 알킬옥시카르보닐, 혹은 비치환 비방향족 복소 고리 알킬옥시카르보닐 ;
(bb) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 탄소 고리 술파닐 혹은 비치환 방향족 탄소 고리 술파닐 ;
(bc) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 탄소 고리 술파닐 혹은 비치환 비방향족 탄소 고리 술파닐 ;
(bd) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 복소 고리 술파닐, 혹은 비치환 방향족 복소 고리 술파닐 ;
(be) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 복소 고리 술파닐, 혹은 비치환 비방향족 복소 고리 술파닐 ;
(bf) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 탄소 고리 아미노 혹은 비치환 방향족 탄소 고리 아미노 ;
(bg) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 탄소 고리 아미노 혹은 비치환 비방향족 탄소 고리 아미노 ;
(bh) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 복소 고리 아미노, 혹은 비치환 방향족 복소 고리 아미노 ;
(bi) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 복소 고리 아미노, 혹은 비치환 비방향족 복소 고리 아미노 ;
(bj) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 탄소 고리 알킬아미노 혹은 비치환 방향족 탄소 고리 알킬아미노 ;
(bk) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 탄소 고리 알킬아미노 혹은 비치환 비방향족 탄소 고리 알킬아미노 ;
(bl) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 복소 고리 알킬아미노, 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬아미노 ;
(bm) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 복소 고리 알킬아미노, 혹은 비치환 비방향족 복소 고리 알킬아미노 ;
(bn) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 탄소 고리 술파모일 혹은 비치환 방향족 탄소 고리 술파모일 ;
(bo) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 탄소 고리 술파모일 혹은 비치환 비방향족 탄소 고리 술파모일 ;
(bp) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 복소 고리 술파모일, 혹은 비치환 방향족 복소 고리 술파모일 ;
(bq) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 복소 고리 술파모일, 혹은 비치환 비방향족 복소 고리 술파모일 ;
(br) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 탄소 고리 술포닐 혹은 비치환 방향족 탄소 고리 술포닐 ;
(bs) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 탄소 고리 술포닐 혹은 비치환 비방향족 탄소 고리 술포닐 ;
(bt) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 복소 고리 술포닐, 혹은 비치환 방향족 복소 고리 술포닐 ;
(bu) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 복소 고리 술포닐, 혹은 비치환 비방향족 복소 고리 술포닐 ;
(bv) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 탄소 고리 카르바모일 혹은 비치환 방향족 탄소 고리 카르바모일 ;
(bw) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 탄소 고리 카르바모일 혹은 비치환 비방향족 탄소 고리 카르바모일 ;
(bx) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 복소 고리 카르바모일, 혹은 비치환 방향족 복소 고리 카르바모일 ;
(by) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 복소 고리 카르바모일, 혹은 비치환 비방향족 복소 고리 카르바모일 ;
(bz) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 탄소 고리 알킬카르바모일 혹은 비치환 방향족 탄소 고리 알킬카르바모일 ;
(ca) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 탄소 고리 알킬카르바모일 혹은 비치환 비방향족 탄소 고리 알킬카르바모일 ;
(cb) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 복소 고리 알킬카르바모일, 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬카르바모일 ;
(cc) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 복소 고리 알킬카르바모일, 혹은 비치환 비방향족 복소 고리 알킬카르바모일 ;
(cd) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 탄소 고리 옥시카르보닐 혹은 비치환 방향족 탄소 고리 옥시카르보닐 ;
(ce) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 탄소 고리 옥시카르보닐 혹은 비치환 비방향족 탄소 고리 옥시카르보닐 ;
(cf) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 복소 고리 옥시카르보닐, 혹은 비치환 방향족 복소 고리 옥시카르보닐 ;
(cg) 치환기군 α, 아지드, 알킬 및 할로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 복소 고리 옥시카르보닐, 혹은 비치환 비방향족 복소 고리 옥시카르보닐 ;
(ch) 할로겐으로 치환된 알킬렌디옥시, 혹은 비치환 알킬렌디옥시 ;
(ci) 옥소 ; 및
(cj) 아지드 등을 들 수 있다.
「치환 혹은 비치환의 방향족 탄소 고리」, 「치환 혹은 비치환의 비방향족 탄소 고리」, 「치환 혹은 비치환의 벤젠」, 「치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리」, 「치환 혹은 비치환의 비방향족 복소 고리」, 「치환 혹은 비치환의 피리딘」, 「치환 혹은 비치환의 피라진」, 「치환 혹은 비치환의 옥사졸」, 「치환 혹은 비치환의 피리미딘」, 또는 「치환 혹은 비치환의 피리다진」의 고리형 기는, 상기 치환기에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
고리 A 및 고리 B 에 있어서의 「치환 혹은 비치환의 방향족 탄소 고리」, 「치환 혹은 비치환의 비방향족 탄소 고리」, 「치환 혹은 비치환의 벤젠」, 「치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리」, 「치환 혹은 비치환의 비방향족 복소 고리」, 「치환 혹은 비치환의 피리딘」, 「치환 혹은 비치환의 피라진」, 「치환 혹은 비치환의 옥사졸」, 「치환 혹은 비치환의 피리미딘」, 또는 「치환 혹은 비치환의 피리다진」의 치환기로는, 예를 들어
할로겐 ;
시아노 ;
하이드록시 ;
니트로 ;
카르복시 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알킬 ;
비치환 알킬 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알케닐 ;
비치환 알케닐 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알키닐 ;
비치환 알키닐 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알킬옥시 ;
비치환 알킬옥시 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알케닐옥시 ;
비치환 알케닐옥시 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알키닐옥시 ;
비치환 알키닐옥시 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알킬술파닐 ;
비치환 알킬술파닐 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알케닐술파닐 ;
비치환 알케닐술파닐 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알키닐술파닐 ;
비치환 알키닐술파닐 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 아미노 ;
비치환 아미노 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 모노알킬아미노 ;
비치환 모노알킬아미노 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 디알킬아미노 ;
비치환 디알킬아미노 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 시클로알킬아미노 ;
비치환 시클로알킬아미노 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 카르바모일 ;
비치환 카르바모일 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 모노알킬카르바모일 ;
비치환 모노알킬카르바모일 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 디알킬카르바모일 ;
비치환 디알킬카르바모일 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알킬옥시카르보닐 ;
비치환 알킬옥시카르보닐 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알킬, 비치환 알킬 및 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 탄소 고리형 기 ;
비치환 방향족 탄소 고리형 기 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알킬, 비치환 알킬 및 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 탄소 고리형 기 ;
비치환 비방향족 탄소 고리형 기 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알킬, 비치환 알킬 및 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 방향족 복소 고리형 기 ;
비치환 방향족 복소 고리형 기 ;
치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알킬, 비치환 알킬 및 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 복소 고리형 기 ; 및
비치환 비방향족 복소 고리형 기
에서 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
하나의 양태로서 치환기는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 시아노알킬옥시, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬술파닐, 시아노알킬술파닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 시클로알킬에서 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
다른 양태로서 치환기는 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 및 알키닐옥시에서 선택되는 1 이상의 기이다.
다른 양태로서 고리 A 의 치환기로는, 할로겐에서 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
다른 양태로서 고리 B 의 치환기로는, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시 및 할로알킬옥시에서 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
하나의 양태로서 「치환 혹은 비치환의 시클로알킬」의 치환기로는, 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 알킬, 비치환 알킬 및 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
다른 양태로서 「치환 혹은 비치환의 시클로알킬」은 비치환 시클로알킬이다.
본 발명의 구체적 실시형태를, 이하에 예시한다. 실시형태로는, 이하의 식 (IA) ∼ (IO) :
[화학식 29]
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이다)
로 나타내는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염이다.
식 (IA), (IB), (IC), (IJ) 또는 (IK) 의 하나의 양태로서 R2a 는 알킬 또는 할로알킬옥시이다.
식 (ID), (IE), (IJ) 또는 (IK) 의 하나의 양태로서 R2a 는 할로겐이다.
식 (IL), (IM), (IN) 또는 (IO) 의 하나의 양태로서 R 은 할로겐이고, 또한 m 은 2 의 정수이다.
식 (IF) 의 하나의 양태로서 R5 는 할로겐이고, 또한 n 은 1 또는 2 의 정수이다.
식 (IG), (IH) 또는 (II) 의 하나의 양태로서 R2a 는 할로겐이다.
식 (IH) 의 하나의 양태로서 R2a 는 알킬옥시이다.
이하에, 식 (I) 의 각 기호의 구체적 양태를 나타낸다. 이들 양태의 모든 조합이, 식 (I) 로 나타내는 화합물의 예시이다.
식 (I) 에 있어서,
X 가 -O- 이고, R3a 가 할로알킬이며, R3b 가 알킬이고, R2a 가 H 이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X1 로 한다),
X 가 -O- 이고, R3a 가 CF3 이며, R3b 가 알킬이고, R2a 가 H 이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X2 로 한다),
X 가 -O- 이고, R3a 가 CHF2 이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 할로겐이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X3 으로 한다),
X 가 -O- 이고, R3a 가 CHFCH3 이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 할로겐이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X4 로 한다),
X 가 -O- 이고, R3a 가 CF2CH3 이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 할로겐이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X5 로 한다),
X 가 -O- 이고, R3a 가 치환된 할로알킬 (여기서 치환기는 알킬옥시 또는 시클로알킬이다) 이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 할로겐이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X6 으로 한다),
X 가 -O- 이고, R3a 가 할로알킬이며, R3b 가 알킬이고, R2a 가 할로겐이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X7 로 한다),
X 가 -O- 이고, R3a 가 할로알킬이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 알킬이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X8 로 한다),
X 가 -O- 이고, R3a 가 CHF2 이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 CH3 이며, R2b 가 H 이고, R1 이 알킬 또는 할로알킬이이다 (이하, X8 로 한다),
X 가 -O- 이고, R3a 가 CF3 이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 CH3 이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X10 으로 한다),
X 가 -O- 이고, R3a 가 할로알킬이며, R3b 가 알킬이고, R2a 가 알킬이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X11 로 한다),
X 가 -O- 이고, R3a 가 할로알킬이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 알킬옥시이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X12 로 한다),
X 가 -O- 이고, R3a 가 CH2F 이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 OCH3 이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X13 으로 한다),
X 가 -O- 이고, R3a 가 CF3 이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 OCH3 이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X14 로 한다),
X 가 -O- 이고, R3a 가 할로알킬이며, R3b 가 알킬이고, R2a 가 알킬옥시이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X15 로 한다),
X 가 -O- 이고, R3a 가 할로알킬이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 할로알킬옥시이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X16 으로 한다),
X 가 -O- 이고, R3a 가 CH2F 이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 OCH2CF3 이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X17 로 한다),
X 가 -O- 이고, R3a 가 할로알킬이며, R3b 가 알킬이고, R2a 가 할로알킬옥시이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X18 로 한다),
X 가 -S- 이고, R3a 가 알킬이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 할로겐이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X19 로 한다),
X 가 -S- 이고, R3a 가 CH3 또는 CH2CH3 이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 할로겐이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X20 으로 한다),
X 가 -S- 이고, R3a 가 알킬이며, R3b 가 알킬이고, R2a 가 할로겐이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X21 로 한다),
X 가 -S- 이고, R3a 가 알킬이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 알킬옥시이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하 X22 로 한다),
X 가 -S- 이고, R3a 가 알킬이며, R3b 가 알킬이고, R2a 가 알킬옥시이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하 X23 으로 한다),
X 가 -S- 이고, R3a 가 알킬이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 할로알킬옥시이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하 X24 로 한다),
X 가 -S- 이고, R3a 가 알킬이며, R3b 가 알킬이고, R2a 가 할로알킬옥시이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하 X25 로 한다),
X 가 -S- 이고, R3a 가 할로알킬이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 할로겐이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하 X26 으로 한다),
X 가 -S- 이고, R3a 가 CH2F 이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 할로겐이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하 X27 로 한다),
X 가 -S- 이고, R3a 가 할로알킬이며, R3b 가 알킬이고, R2a 가 할로겐이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하 X28 로 한다),
X 가 -S- 이고, R3a 가 할로알킬이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 알킬옥시이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하 X29 로 한다),
X 가 -S- 이고, R3a 가 할로알킬이며, R3b 가 알킬이고, R2a 가 알킬옥시이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X30 으로 한다),
X 가 -S- 이고, R3a 가 할로알킬이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 할로알킬옥시이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X31 으로 한다),
X 가 -S- 이고, R3a 가 할로알킬이며, R3b 가 알킬이고, R2a 가 할로알킬옥시이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X32 로 한다),
X 가 -S- 이고, R3a 가 할로알킬이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 알킬이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X33 으로 한다),
X 가 -S- 이고, R3a 가 할로알킬이며, R3b 가 알킬이고, R2a 가 알킬이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X34 로 한다),
X 가 -S- 이고, R3a 가 알킬옥시알킬이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 할로겐이며, R2b 가 H 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X35 로 한다),
X 가 -O- 이고,
[화학식 30]
이며, R3b 가 H 이고, n 이 0 이며, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X36 으로 한다),
X 가 -O- 이고,
[화학식 31]
이며, R3b 가 알킬이고, n 이 0 이며, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X37 로 한다),
X 가 -O- 이고,
[화학식 32]
이며, R3b 가 H 이고, n 이 1 이고, R5 가 할로겐이며, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X38 로 한다),
X 가 -O- 이고,
[화학식 33]
이며, R3b 가 알킬이고, n 이 1 이며, R5 가 할로겐이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X39 로 한다),
X 가 -O- 이고,
[화학식 34]
이며, R3b 가 H 이고, n 이 2 이며, R5 가 할로겐이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X40 으로 한다),
X 가 -O- 이고,
[화학식 35]
이며, R3b 가 알킬이고, n 이 2 이며, R5 가 할로겐이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X41 로 한다),
X 가 -S- 이고,
[화학식 36]
이며, R3b 가 H 이고, n 이 0 이며, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X42 로 한다),
X 가 -S- 이고,
[화학식 37]
이며, R3b 가 알킬이고, n 이 0 이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X43 으로 한다),
X 가 -S- 이고,
[화학식 38]
이며, R3b 가 H 이고, n 이 1 이며, R5 가 할로겐이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X44 로 한다),
X 가 -S- 이고,
[화학식 39]
이며, R3b 가 알킬이고, n 이 1 이며, R5 가 할로겐이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X45 로 한다),
X 가 -S- 이고,
[화학식 40]
이며, R3b 가 H 이고, n 이 2 이며, R5 가 할로겐이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X46 으로 한다),
X 가 -S- 이고,
[화학식 41]
이며, R3b 가 알킬이고, n 이 2 이며, R5 가 할로겐이고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X47 로 한다),
X 가 -S- 또는 -O- 이고, R3a 가 H 또는 알킬이며, R3b 가 H 이고, R2a 및 R2b 가, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어, 1 또는 2 개의 할로겐으로 치환된 시클로알칸을 형성해도 되고, 또한 R1 이 알킬 또는 할로알킬이다 (이하, X48 로 한다),
고리 A 가 치환 또는 비치환의 벤젠이고, 또한 고리 B 가 치환 또는 비치환의 피리딘이다 (이하, AB1 로 한다),
고리 A 가 치환 또는 비치환의 벤젠이고, 또한 고리 B 가 치환 또는 비치환의 피라진이다 (이하, AB2 로 한다),
고리 A 가 치환 또는 비치환의 벤젠이고, 또한 고리 B 가 치환 또는 비치환의 옥사졸이다 (이하, AB3 으로 한다),
고리 A 가 치환 또는 비치환의 벤젠이고, 또한 고리 B 가 치환 또는 비치환의 피리미딘 또는 치환 또는 비치환의 피리다진이다 (이하, AB4 로 한다),
고리 A 가 치환 또는 비치환의 피리딘이고, 또한 고리 B 가 치환 또는 비치환의 피리딘이다 (이하, AB5 로 한다),
고리 A 가 치환 또는 비치환의 피리딘이고, 또한 고리 B 가 치환 또는 비치환의 피라진이다 (이하, AB6 으로 한다),
고리 A 가 치환 또는 비치환의 피리딘이고, 또한 고리 B 가 치환 또는 비치환의 옥사졸이다 (이하, AB7 로 한다),
고리 A 가 할로겐 (F 또는 Cl 등) 으로 치환된 벤젠이고, 또한 고리 B 가, 할로겐, 시아노, 알킬, 알킬옥시 및 할로알킬옥시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 피리딘이다 (이하, AB8 로 한다),
고리 A 가 할로겐 (F 또는 Cl 등) 으로 치환된 벤젠이고, 또한 고리 B 가, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 알키닐옥시 및 시클로알킬알킬옥시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 피라진이다 (이하, AB9 로 한다),
고리 A 가 할로겐 (F 또는 Cl 등) 으로 치환된 벤젠이고, 또한 고리 B 가, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 옥사졸이다 (이하, AB10 으로 한다),
고리 A 가 할로겐 (F 또는 Cl 등) 으로 치환된 벤젠이고, 또한 고리 B 가, 할로알킬옥시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 피리미딘, 또는 알킬옥시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 피리다진이다 (이하, AB11 로 한다),
고리 A 가 할로겐으로 치환된 피리딘이고, 또한 고리 B 가, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 피리딘이다 (이하, AB12 로 한다),
고리 A 가 할로겐으로 치환된 피리딘이고, 또한 고리 B 가, 알킬옥시 및 할로알킬옥시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 피라진이다 (이하, AB13 으로 한다).
식 (I) 로 나타내는 화합물의 「X, R3a, R3b, R2a, R2b 및 R1」과「고리 A 및 고리 B」의 조합 (X, AB) 으로는, 이하의 것을 들 수 있다.
(X1,AB1), (X1,AB2), (X1,AB3), (X1,AB4), (X1,AB5), (X1,AB6), (X1,AB7), (X1,AB8), (X1,AB9), (X1,AB10), (X1,AB11), (X1,AB12), (X1,AB13), (X2,AB1), (X2,AB2), (X2,AB3), (X2,AB4), (X2,AB5), (X2,AB6), (X2,AB7), (X2,AB8), (X2,AB9), (X2,AB10), (X2,AB11), (X2,AB12), (X2,AB13), (X3,AB1), (X3,AB2), (X3,AB3), (X3,AB4), (X3,AB5), (X3,AB6), (X3,AB7), (X3,AB8), (X3,AB9), (X3,AB10), (X3,AB11), (X3,AB12), (X3,AB13), (X4,AB1), (X4,AB2), (X4,AB3), (X4,AB4), (X4,AB5), (X4,AB6), (X4,AB7), (X4,AB8), (X4,AB9), (X4,AB10), (X4,AB11), (X4,AB12), (X4,AB13), (X5,AB1), (X5,AB2), (X5,AB3), (X5,AB4), (X5,AB5), (X5,AB6), (X5,AB7), (X5,AB8), (X5,AB9), (X5,AB10), (X5,AB11), (X5,AB12), (X5,AB13), (X6,AB1), (X6,AB2), (X6,AB3), (X6,AB4), (X6,AB5), (X6,AB6), (X6,AB7), (X6,AB8), (X6,AB9), (X6,AB10), (X6,AB11), (X6,AB12), (X6,AB13), (X7,AB1), (X7,AB2), (X7,AB3), (X7,AB4), (X7,AB5), (X7,AB6), (X7,AB7), (X7,AB8), (X7,AB9), (X7,AB10), (X7,AB11), (X7,AB12), (X7,AB13), (X8,AB1), (X8,AB2), (X8,AB3), (X8,AB4), (X8,AB5), (X8,AB6), (X8,AB7), (X8,AB8), (X8,AB9), (X8,AB10), (X8,AB11), (X8,AB12), (X8,AB13), (X9,AB1), (X9,AB2), (X9,AB3), (X9,AB4), (X9,AB5), (X9,AB6), (X9,AB7), (X9,AB8), (X9,AB9), (X9,AB10), (X9,AB11), (X9,AB12), (X9,AB13), (X10,AB1), (X10,AB2), (X10,AB3), (X10,AB4), (X10,AB5), (X10,AB6), (X10,AB7), (X10,AB8), (X10,AB9), (X10,AB10), (X10,AB11), (X10,AB12), (X10,AB13), (X11,AB1), (X11,AB2), (X11,AB3), (X11,AB4), (X11,AB5), (X11,AB6), (X11,AB7), (X11,AB8), (X11,AB9), (X11,AB10), (X11,AB11), (X11,AB12), (X11,AB13), (X12,AB1), (X12,AB2), (X12,AB3), (X12,AB4), (X12,AB5), (X12,AB6), (X12,AB7), (X12,AB8), (X12,AB9), (X12,AB10), (X12,AB11), (X12,AB12), (X12,AB13), (X13,AB1), (X13,AB2), (X13,AB3), (X13,AB4), (X13,AB5), (X13,AB6), (X13,AB7), (X13,AB8), (X13,AB9), (X13,AB10), (X13,AB11), (X13,AB12), (X13,AB13), (X14,AB1), (X14,AB2), (X14,AB3), (X14,AB4), (X14,AB5), (X14,AB6), (X14,AB7), (X14,AB8), (X14,AB9), (X14,AB10), (X14,AB11), (X14,AB12), (X14,AB13), (X15,AB1), (X15,AB2), (X15,AB3), (X15,AB4), (X15,AB5), (X15,AB6), (X15,AB7), (X15,AB8), (X15,AB9), (X15,AB10), (X15,AB11), (X15,AB12), (X15,AB13), (X16,AB1), (X16,AB2), (X16,AB3), (X16,AB4), (X16,AB5), (X16,AB6), (X16,AB7), (X16,AB8), (X16,AB9), (X16,AB10), (X16,AB11), (X16,AB12), (X16,AB13), (X17,AB1), (X17,AB2), (X17,AB3), (X17,AB4), (X17,AB5), (X17,AB6), (X17,AB7), (X17,AB8), (X17,AB9), (X17,AB10), (X17,AB11), (X17,AB12), (X17,AB13), (X18,AB1), (X18,AB2), (X18,AB3), (X18,AB4), (X18,AB5), (X18,AB6), (X18,AB7), (X18,AB8), (X18,AB9), (X18,AB10), (X18,AB11), (X18,AB12), (X18,AB13), (X19,AB1), (X19,AB2), (X19,AB3), (X19,AB4), (X19,AB5), (X19,AB6), (X19,AB7), (X19,AB8), (X19,AB9), (X19,AB10), (X19,AB11), (X19,AB12), (X19,AB13), (X20,AB1), (X20,AB2), (X20,AB3), (X20,AB4), (X20,AB5), (X20,AB6), (X20,AB7), (X20,AB8), (X20,AB9), (X20,AB10), (X20,AB11), (X20,AB12), (X20,AB13), (X21,AB1), (X21,AB2), (X21,AB3), (X21,AB4), (X21,AB5), (X21,AB6), (X21,AB7), (X21,AB8), (X21,AB9), (X21,AB10), (X21,AB11), (X21,AB12), (X21,AB13), (X22,AB1), (X22,AB2), (X22,AB3), (X22,AB4), (X22,AB5), (X22,AB6), (X22,AB7), (X22,AB8), (X22,AB9), (X22,AB10), (X22,AB11), (X22,AB12), (X22,AB13), (X23,AB1), (X23,AB2), (X23,AB3), (X23,AB4), (X23,AB5), (X23,AB6), (X23,AB7), (X23,AB8), (X23,AB9), (X23,AB10), (X23,AB11), (X23,AB12), (X23,AB13), (X24,AB1), (X24,AB2), (X24,AB3), (X24,AB4), (X24,AB5), (X24,AB6), (X24,AB7), (X24,AB8), (X24,AB9), (X24,AB10), (X24,AB11), (X24,AB12), (X24,AB13), (X25,AB1), (X25,AB2), (X25,AB3), (X25,AB4), (X25,AB5), (X25,AB6), (X25,AB7), (X25,AB8), (X25,AB9), (X25,AB10), (X25,AB11), (X25,AB12), (X25,AB13), (X26,AB1), (X26,AB2), (X26,AB3), (X26,AB4), (X26,AB5), (X26,AB6), (X26,AB7), (X26,AB8), (X26,AB9), (X26,AB10), (X26,AB11), (X26,AB12), (X26,AB13), (X27,AB1), (X27,AB2), (X27,AB3), (X27,AB4), (X27,AB5), (X27,AB6), (X27,AB7), (X27,AB8), (X27,AB9), (X27,AB10), (X27,AB11), (X27,AB12), (X27,AB13), (X28,AB1), (X28,AB2), (X28,AB3), (X28,AB4), (X28,AB5), (X28,AB6), (X28,AB7), (X28,AB8), (X28,AB9), (X28,AB10), (X28,AB11), (X28,AB12), (X28,AB13), (X29,AB1), (X29,AB2), (X29,AB3), (X29,AB4), (X29,AB5), (X29,AB6), (X29,AB7), (X29,AB8), (X29,AB9), (X29,AB10), (X29,AB11), (X29,AB12), (X29,AB13), (X30,AB1), (X30,AB2), (X30,AB3), (X30,AB4), (X30,AB5), (X30,AB6), (X30,AB7), (X30,AB8), (X30,AB9), (X30,AB10), (X30,AB11), (X30,AB12), (X30,AB13), (X31,AB1), (X31,AB2), (X31,AB3), (X31,AB4), (X31,AB5), (X31,AB6), (X31,AB7), (X31,AB8), (X31,AB9), (X31,AB10), (X31,AB11), (X31,AB12), (X31,AB13), (X32,AB1), (X32,AB2), (X32,AB3), (X32,AB4), (X32,AB5), (X32,AB6), (X32,AB7), (X32,AB8), (X32,AB9), (X32,AB10), (X32,AB11), (X32,AB12), (X32,AB13), (X33,AB1), (X33,AB2), (X33,AB3), (X33,AB4), (X33,AB5), (X33,AB6), (X33,AB7), (X33,AB8), (X33,AB9), (X33,AB10), (X33,AB11), (X33,AB12), (X33,AB13), (X34,AB1), (X34,AB2), (X34,AB3), (X34,AB4), (X34,AB5), (X34,AB6), (X34,AB7), (X34,AB8), (X34,AB9), (X34,AB10), (X34,AB11), (X34,AB12), (X34,AB13), (X35,AB1), (X35,AB2), (X35,AB3), (X35,AB4), (X35,AB5), (X35,AB6), (X35,AB7), (X35,AB8), (X35,AB9), (X35,AB10), (X35,AB11), (X35,AB12), (X35,AB13), (X36,AB1), (X36,AB2), (X36,AB3), (X36,AB4), (X36,AB5), (X36,AB6), (X36,AB7), (X36,AB8), (X36,AB9), (X36,AB10), (X36,AB11), (X36,AB12), (X36,AB13), (X37,AB1), (X37,AB2), (X37,AB3), (X37,AB4), (X37,AB5), (X37,AB6), (X37,AB7), (X37,AB8), (X37,AB9), (X37,AB10), (X37,AB11), (X37,AB12), (X37,AB13), (X38,AB1), (X38,AB2), (X38,AB3), (X38,AB4), (X38,AB5), (X38,AB6), (X38,AB7), (X38,AB8), (X38,AB9), (X38,AB10), (X38,AB11), (X38,AB12), (X38,AB13), (X39,AB1), (X39,AB2), (X39,AB3), (X39,AB4), (X39,AB5), (X39,AB6), (X39,AB7), (X39,AB8), (X39,AB9), (X39,AB10), (X39,AB11), (X39,AB12), (X39,AB13), (X40,AB1), (X40,AB2), (X40,AB3), (X40,AB4), (X40,AB5), (X40,AB6), (X40,AB7), (X40,AB8), (X40,AB9), (X40,AB10), (X40,AB11), (X40,AB12), (X40,AB13), (X41,AB1), (X41,AB2), (X41,AB3), (X41,AB4), (X41,AB5), (X41,AB6), (X41,AB7), (X41,AB8), (X41,AB9), (X41,AB10), (X41,AB11), (X41,AB12), (X41,AB13), (X42,AB1), (X42,AB2), (X42,AB3), (X42,AB4), (X42,AB5), (X42,AB6), (X42,AB7), (X42,AB8), (X42,AB9), (X42,AB10), (X42,AB11), (X42,AB12), (X42,AB13), (X43,AB1), (X43,AB2), (X43,AB3), (X43,AB4), (X43,AB5), (X43,AB6), (X43,AB7), (X43,AB8), (X43,AB9), (X43,AB10), (X43,AB11), (X43,AB12), (X43,AB13), (X44,AB1), (X44,AB2), (X44,AB3), (X44,AB4), (X44,AB5), (X44,AB6), (X44,AB7), (X44,AB8), (X44,AB9), (X44,AB10), (X44,AB11), (X44,AB12), (X44,AB13), (X45,AB1), (X45,AB2), (X45,AB3), (X45,AB4), (X45,AB5), (X45,AB6), (X45,AB7), (X45,AB8), (X45,AB9), (X45,AB10), (X45,AB11), (X45,AB12), (X45,AB13), (X46,AB1), (X46,AB2), (X46,AB3), (X46,AB4), (X46,AB5), (X46,AB6), (X46,AB7), (X46,AB8), (X46,AB9), (X46,AB10), (X46,AB11), (X46,AB12), (X46,AB13), (X47,AB1), (X47,AB2), (X47,AB3), (X47,AB4), (X47,AB5), (X47,AB6), (X47,AB7), (X47,AB8), (X47,AB9), (X47,AB10), (X47,AB11), (X47,AB12), (X47,AB13), (X48,AB1), (X48,AB2), (X48,AB3), (X48,AB4), (X48,AB5), (X48,AB6), (X48,AB7), (X48,AB8), (X48,AB9), (X48,AB10), (X48,AB11), (X48,AB12) 또는 (X48,AB13).
식 (I) 로 나타내는 화합물은, 특정 이성체로 한정하는 것이 아니고, 모든 가능한 이성체 (예를 들어, 케토-에놀 이성체, 이민-에나민 이성체, 디아스테레오 이성체, 광학 이성체, 회전 이성체 등), 라세미체 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 예를 들어 식 (I) 로 나타내는 화합물은, 이하와 같은 호변 이성체를 포함한다.
[화학식 42]
또, 식 (I) 로 나타내는 화합물은, 부제 탄소 원자를 가지고 있고, 이하와 같은 광학 이성체의 어느 것도 포함한다.
[화학식 43]
하나의 양태로서 본 발명 화합물은 이하의 것이다.
[화학식 44]
식 (I) 의 화합물의 광학 활성체는, 광학 활성의 출발 원료를 사용하거나, 적절한 단계에서 부제 합성에 의해 광학 활성 중간체를 얻거나, 또는 적절한 단계에서 각각 라세미체인 중간체 혹은 목적 화합물의 광학 분할을 실시하거나 하는 방법에 의해 얻을 수 있다. 광학 분할의 방법으로는, 예를 들어 광학 활성의 칼럼을 사용하는 광학 이성체의 분할 ; 효소 반응을 이용한 속도론적 광학 분할 ; 키랄의 산 또는 키랄의 염기를 사용한 염 형성에 의한 디아스테레오머 결정화에 의한 분할 ; 및 우선정석법 등을 들 수 있다.
식 (I) 로 나타내는 화합물의 하나 이상의 수소, 탄소 및/또는 다른 원자는, 각각 수소, 탄소 및/또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다. 그러한 동위체의 예로는, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I 및 36Cl 과 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소가 포함된다. 식 (I) 로 나타내는 화합물은, 그러한 동위체로 치환된 화합물도 포함한다. 그 동위체로 치환된 화합물은, 의약품으로서도 유용하고, 식 (I) 로 나타내는 화합물의 모든 방사성 표지체를 포함한다. 또 그 「방사성 표지체」를 제조하기 위한 「방사성 표지화 방법」도 본 발명에 포함되고, 대사 약물 동태 연구, 결합 어세이에 있어서의 연구 및/또는 진단의 툴로서 유용하다.
식 (I) 로 나타내는 화합물의 방사성 표지체는, 당해 기술 분야에서 주지의 방법으로 조제할 수 있다. 예를 들어, 식 (I) 로 나타내는 트리튬 표지 화합물은, 예를 들어 트리튬을 사용한 촉매적 탈할로겐화 반응에 의해, 식 (I) 로 나타내는 특정 화합물에 트리튬을 도입함으로써 조제할 수 있다. 이 방법은, 적절한 촉매, 예를 들어 Pd/C 의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 식 (I) 로 나타내는 화합물이 적절히 할로겐 치환된 전구체와 트리튬 가스를 반응시키는 것을 포함한다. 다른 트리튬 표지 화합물을 조제하기 위한 적절한 방법으로는, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol.1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987년) 을 참조할 수 있다. 14C-표지 화합물은, 14C 탄소를 갖는 원료를 사용함으로써 조제할 수 있다.
식 (I) 로 나타내는 화합물의 제약상 허용되는 염으로는, 예를 들어 식 (I) 로 나타내는 화합물과, 알칼리 금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘, 바륨 등), 마그네슘, 천이 금속 (예를 들어, 아연, 철 등), 암모니아, 유기 염기 (예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등) 및 아미노산과의 염, 및 무기산 (예를 들어, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브롬화수소산, 인산, 요오드화수소산 등), 및 유기산 (예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등) 과의 염을 들 수 있다. 특히 염산, 황산, 인산, 타르타르산, 메탄술폰산과의 염 등을 들 수 있다. 이들 염은, 통상 실시되는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염은, 용매화물 (예를 들어, 수화물 등) 및/또는 결정 다형을 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그러한 각종 용매화물 및 결정 다형도 포함한다. 「용매화물」은, 식 (I) 로 나타내는 화합물에 대해, 임의의 수의 용매 분자 (예를 들어, 물 분자 등) 와 배위하고 있어도 된다. 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을, 대기 중에 방치함으로써, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착되는 경우나, 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또, 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을, 재결정시킴으로써 그들의 결정 다형을 형성하는 경우가 있다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염은, 프로드러그를 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그러한 각종 프로드러그도 포함한다. 프로드러그는, 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 갖는 본 발명 화합물의 유도체이고, 가용매 분해에 의해 또는 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 약학적으로 활성인 본 발명 화합물이 되는 화합물이다. 프로드러그는, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 받아 식 (I) 로 나타내는 화합물로 변환되는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해되어 식 (I) 로 나타내는 화합물로 변환되는 화합물 등을 포함한다. 적당한 프로드러그 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들어 Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985 에 기재되어 있다. 프로드러그는, 그것 자신이 활성을 갖는 경우가 있다.
식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염이 하이드록시기를 갖는 경우에는, 예를 들어 하이드록시기를 갖는 화합물과 적당한 아실할라이드, 적당한 산 무수물, 적당한 술포닐클로라이드, 적당한 술포닐안하이드라이드 및 믹스드 안하이드라이드를 반응시킴으로써 혹은 축합제를 사용하여 반응시킴으로써 제조되는 아실옥시 유도체나 술포닐옥시 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다. 예를 들어, CH3COO-, C2H5COO-, t-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-, CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3O-PhSO3-, PhSO3-, p-CH3PhSO3- 를 들 수 있다.
식 (I) 로 나타내는 화합물은, 당업자에게 있어 이미 알려진 합성 방법과 함께, 하기에 나타내는 방법을 사용하여 합성하면 된다.
출발 물질은 시판품이거나, 또는 이미 알려진 방법에 따라 합성하면 된다.
하기의 각 합성에 있어서, 각 분자 중에서, 감응성 (sensitive) 또는 반응성이 높은 치환기를 보호해 두는 것이 바람직하거나, 또는 필요한 경우가 있다. 이 경우, Greene's Protective Group in Organic Synthesis, John Wily ＆ Sons, 2007 등에 기재된 통상적인 보호기를 사용함으로써, 보호를 실시할 수 있다.
하기 화합물은, 디아스테레오머 및/또는 에난티오머의 혼합물로서 생성하고, 이어지는 조작의 적절한 단계에서, 통상적인 기술 (재결정, 실리카 겔 크로마토그래피, 키랄 또는 아키랄의 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC), 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 등) 을 사용하여 분할되어, 본 발명에 있어서의 단체인 에난티오머로서 얻어지는 경우가 있고, 그것은 당업자라면 이해할 수 있다.
또, 하기 모든 공정에 대해, 실시하는 공정의 순서를 적절히 변경할 수 있고, 각 중간체를 단리하여 다음의 공정에 사용해도 된다. 반응 시간, 반응 온도, 용매, 시약, 보호기 등은 모두 단순한 예시이고, 반응에 지장이 없는 한 특별히 한정되지 않는다.
일반 합성법 A :
[화학식 45]
(식 중, P1 은 알킬이고, P2 는 각각, 알킬, 벤조일, 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질 등의 보호기 또는 수소이며, Y 는 할로겐 (예를 들어, Br, I 등), 니트로, 또는 트리플루오로아세틸아미노 (-NHCOCF3) 이고, 그 밖의 기호는 상기와 동의이다)
일반 합성법 A 는, 식 (A1) 로 나타내는 화합물로부터 공정 1 ∼ 공정 7 의 복수 공정을 거쳐 식 (Ia) 로 나타내는 화합물을 합성하는 방법이다. 후의 공정에서 사용되는 반응 조건에 따라 보호기 P1 및 P2 가 선택되는 것은, 당업자라면 이해할 수 있다. 식 (A1) 로 나타내는 출발 물질은, Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740에 기재된 조건과 유사한 방법으로 합성할 수 있다.
공정 1 :
술피닐이민 (A1) 과, 에스테르 유래의 에놀레이트의 만니히 반응에 의해, 식 (A2) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 이와 같은 반응은 Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740 에 기재된 조건을 사용함으로써 실시할 수 있다. 바람직하게는 에놀레이트는, 대응하는 에스테르, 리튬디이소프로필아미드 (LDA), 및 TiCl(Oi-Pr)3 으로부터 조제할 수 있고, (A1) 과 반응시킴으로써 식 (A2) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 본 공정에 사용하는 반응 용매는, 반응을 저해하지 않으면 특별히 한정되지 않는다. 용매의 예로는, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 톨루엔, 벤젠을 포함한다. 반응 온도는, 바람직하게는 -78 ℃ ∼ -30 ℃ 이다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만 통상 5 분 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 30 분 ∼ 6 시간이다.
공정 2 :
(A2) 를 탈보호함으로써, 식 (A3) 으로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 본 탈보호 반응은 당업자에게 있어 이미 알려져 있고, Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740 에 기재된 조건하에서 실시할 수 있다. 본 반응은, 예를 들어 염산 등의 산성 조건하에서, 실온 ∼ 60 ℃ 에서 실시할 수 있다. 용매의 예로는, 메탄올, 1,4-디옥산, 아세트산에틸을 포함한다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만 통상 1 시간 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 ∼ 6 시간이다.
공정 3 :
(A3) 을 벤조일이소티오시아네이트, 벤질이소티오시아네이트 등의 시약과 반응시킴으로써, 식 (A4) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 또, 티오포스겐이나 티오카르보닐디이미다졸 등의 시약과 (A3) 으로부터 생성하는 이소티오시아네이트를, 1 급, 또는 2 급 아민과 반응시켜 식 (A4) 의 화합물이 얻어지는 것이, 당업자라면 이해할 수 있다. 본 공정에 사용하는 용매는, 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 용매의 예로는, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔을 포함한다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않지만, 통상 1 시간 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 3 시간 ∼ 6 시간이다. 반응 온도는 통상 0 ℃ ∼ 60 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 실온이다. 또, 본 공정에서 티오우레아 생성에 사용하는 시약은, 공정 6 에서 탈보호 가능하면 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 시약으로는 벤조일이소티오시아네이트이다.
공정 4 :
메틸마그네슘브로마이드나 에틸마그네슘브로마이드 등의 Grignard 시약이나, 메틸리튬, 부틸리튬, 페닐리튬 등의 알킬리튬 시약을 (A4) 와 반응시킴으로써, 식 (A5) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 이들 구핵제를 단계적으로 첨가함으로써, 여러 가지 치환기 R3a 및 R3b 를 갖는 식 (A5) 로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다. 사용 용매는 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 바람직한 용매의 예로는, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 톨루엔 및 벤젠을 포함한다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 5 분 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 5 분 ∼ 6 시간이다. 반응 온도는 통상 -100 ℃ ∼ 실온이고, 바람직하게는 -78 ℃ ∼ 0 ℃ 이다.
공정 5 :
m-CPBA, 과산화수소, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 시약 등의 시약을 사용하여 (A5) 를 고리화시킴으로써, 식 (A6) 으로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 또, 다른 방법으로서 (A5) 를 알킬화제와 반응시켜, 염기 조건하에서 고리화 반응을 실시하는 것에 의해서도 (A6) 으로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다. 전자의 경우, 적절한 시약으로는 m-CPBA 를 들 수 있고, 반응 온도는 통상 0 ℃ ∼ 실온이며, 바람직하게는 실온이다. 바람직한 용매로는, 디클로로메탄 또는 클로로포름을 포함한다. 후자의 경우, 적절한 알킬화제로는 요오드화메틸을 포함하고, 적절한 염기로는 수소화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨을 포함한다.
공정 6 :
다음에 나타내는 일련의 반응에 의해, 식 (Ia) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다 :
1) Y=H ; 식 (A6) 에 있어서의 P2 의 탈보호, 니트로화, 보호, 환원, 이어지는 아민과의 아미드 커플링 반응에 의해, 식 (Ia) 로 나타내는 화합물을 얻는다,
2) Y=Br 또는 I ; 식 (A6) 과 아미드의 Buchwald-Hartwig 반응, 이어지는 P2 의 탈보호에 의해, 식 (Ia) 로 나타내는 화합물을 얻는다,
3) Y=트리플루오로아세틸아미노 ; 트리플루오로아세틸아미노기의 탈보호, 아미드 커플링 반응, 이어지는 P2 의 탈보호에 의해, 식 (Ia) 로 나타내는 화합물을 얻는다.
1) ∼ 3) 에 사용되는 반응 조건의 예를 이하에 나타낸다.
1) Y=H :
식 (A6) 으로 나타내는 화합물은, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 에 기재된 조건하에서 탈보호할 수 있다. P2 가 벤조일인 경우, 탈보호 반응은, 염기로서 예를 들어 하이드라진 1 수화물 또는 탄산칼륨 등을 이용하여, 용매로서 예를 들어 메탄올, 에탄올 등을 이용하여, 실온 ∼ 80 ℃ 에서 실시할 수 있다.
탈보호 화합물의 니트로화는, 당업자에게 이미 알려진 방법으로 실시할 수 있다. 예를 들어, 황산과 트리플루오로아세트산의 혼합 용매, 또는 황산 등의 용매 중에서, 질산 또는 질산 이온을 사용함으로써 니트로화 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 통상 -20 ℃ ∼ 0 ℃ 이다. 반응 시간은 통상 1 분 ∼ 1 시간이다.
탈보호 화합물의 아미딘기는, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 에 기재된 조건하, Boc 기로 보호할 수 있다. 예를 들어, Boc 보호는 Boc2O 및 촉매량의 N,N-디메틸-4-아미노피리딘을 이용하여, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 등의 용매 중, 실온 ∼ 50 ℃ 에서 실시할 수 있다.
니트로화 화합물의 환원은 당업자에게 이미 알려진 방법으로 실시할 수 있고, 대응하는 아닐린을 얻을 수 있다 ; 다음의 조건을 사용할 수 있다 : 1) 염산 또는 염화암모늄의 존재하, 철분을 사용하는 방법, 2) 수소 분위기하, 팔라듐탄소를 사용하는 방법. 용매의 예로는, 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 테트라하이드로푸란, 및 그들의 혼합 용매를 포함한다.
아닐린과 아민의 아미드 커플링 반응은, 당업자에게 이미 알려진 방법으로 실시할 수 있다. 적절한 커플링 조건은 Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602 에 기재되어 있고, a) 축합제를 사용하는 반응 ; b) 산 클로라이드 또는 산 플루오라이드를 사용하는 반응을 포함한다.
반응 a) 는, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (EDC 염산염), O-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU), 1H-(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 등의 축합제를 사용하여 실시할 수 있다. HATU 나 PyBOP 등의 우로늄염이나 포스포늄염을 사용하는 경우, 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에서 실시할 수 있다. 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 이나 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt) 등의 촉매의 사용에 의해, 본 반응을 촉진할 수 있는 경우가 있다. 반응에 사용하는 용매는, 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 용매의 예로는, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란을 포함한다. 반응 온도는 통상 0 ℃ ∼ 50 ℃ 이고, 바람직하게는 실온이다.
반응 b) 는, 시판되는 산 클로라이드 또는 당업자에게 이미 알려진 방법을 사용하여 합성한 것을 이용하여, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸 등의 용매 중, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸-4-아미노피리딘 등의 염기 존재하에서 실시할 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃ ∼ 60 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 실온이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 5 분 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 30 분 ∼ 6 시간이다.
2) Y=Br 또는 I :
식 (A6) 으로 나타내는 화합물과 아미드 유도체의 Buchwald-Hartwig 반응은, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Ed 에 기재된 방법으로 실시할 수 있다. 예를 들어, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐아세테이트 등의 천이 금속 촉매 및, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (Xantphos), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (X-Phos) 등의 배위자를 이용하여, 나트륨tert-부톡사이드, 탄산세슘, 인산칼륨 등의 염기 존재하에서 본 반응을 실시할 수 있다. 반응 온도는 통상 40 ℃ ∼ 150 ℃ 이고, 바람직하게는 60 ℃ ∼ 100 ℃ 이다. 마이크로 웨이브 조사하에서 실시함으로써, 본 반응을 촉진할 수 있는 경우가 있다. 용매의 예로는, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄을 포함한다.
Buchwald-Hartwig 반응 후, 얻어진 화합물에 있어서의 P2 의 탈보호는 상기 조건하에서 실시할 수 있다.
3) Y=트리플루오로아세틸아미노 :
식 (A6) 으로 나타내는 화합물에 있어서의 트리플루오로아세틸아미노기의 탈보호는, 당업자에게 이미 알려진 방법으로 실시할 수 있다. 적절한 조건은 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 에 기재되어 있다. 예를 들어 통상적인 방법으로서 메탄올 중, 실온에서 탄산칼륨을 이용하는 방법을 들 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다. 이어지는 아미드 커플링 반응 및 P2 의 탈보호는, 상기와 동일한 조건하에서 실시할 수 있다.
일반 합성법 B :
[화학식 46]
(식 중, 각 기호는 일반 합성법 A 와 동의이다)
일반 합성법 B 는, 식 (A5) 로 나타내는 화합물로부터 복수 공정을 거쳐, 식 (Ib) 로 나타내는 화합물을 합성하는 방법이다. 식 (B1) 로 나타내는 화합물을 이용하여, 일반 합성법 A 에 기재된 방법에 따라 식 (Ib) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다.
공정 1 :
식 (A5) 로 나타내는 화합물의 하이드록시기를 Cl, Br, 트리플레이트 등의 탈리기로 변환하고, 고리화 반응시키는 것에 의해 식 (B1) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 본 반응 조건은 당업자에게 이미 알려져 있다. 예를 들어, 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민 등의 시약을 이용하여, 클로로화와 그것에 이어지는 고리화를 실시할 수 있는 경우가 있다. 또 다른 방법으로서 N,N-디메틸-4-아미노피리딘이나 피리딘 등의 염기 존재하에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 사용해도 된다. 용매의 예로는, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란을 포함한다. 반응 온도는 통상 0 ℃ ∼ 실온이고, 바람직하게는 0 ℃ 이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5 ∼ 3 시간이다.
일반 합성법 C :
[화학식 47]
(식 중, Hal 은 할로겐이고, R3a' 및 R3b' 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, 그 밖의 각 기호는 일반 합성법 A 와 동의이다)
일반 합성법 C 는, 식 (A3) 으로 나타내는 화합물로부터 복수 공정을 거쳐, 식 (Ic) 로 나타내는 화합물을 합성하는 방법이다. 식 (C6) 으로 나타내는 화합물을 이용하여, 일반 합성법 A 에 기재된 방법에 따라 식 (Ic) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다.
공정 1 :
식 (A3) 으로 나타내는 화합물의 우레아 형성 반응에 의해, 식 (C1) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 이와 같은 반응은 당업자에게 이미 알려져 있고, 통상 식 (A3) 으로 나타내는 화합물을, 트리포스겐, 클로로포름산 4-니트로페닐, 카르보닐디이미다졸 등의 시약으로 처리한 후, 비스(2,4-디메톡시벤질)아민 등의 아민을 첨가함으로써 실시할 수 있다. 이들 시약의 바람직한 조합으로는, 클로로포름산 4-니트로페닐과 비스(2,4-디메톡시벤질)아민을 들 수 있다. 이 경우, 탄산수소나트륨과 같은 염기 존재하, 물, 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸, 및 그들의 혼합 용매 등의 용매 중에서 반응을 실시할 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃ ∼ 실온이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 1 ∼ 12 시간이다.
공정 2 :
식 (C1) 로 나타내는 화합물을 환원시킴으로써, 식 (C2) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 본 반응은 당업자에게 이미 알려져 있고, 통상 수소화디이소부틸알루미늄 (DIBAL-H) 을 사용하여 실시된다. 용매의 예로는, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 톨루엔을 포함한다. 반응 온도는 통상 -60 ℃ 미만이고, 바람직하게는 -70 ℃ 미만이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 1 ∼ 12 시간이다.
공정 3 :
식 (C2) 로 나타내는 화합물과, 대응하는 포스포늄일리드의 Wittig 반응에 의해, 식 (C3) 으로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 또 다른 방법으로서 Peterson 올레핀화, Horner-Wadsworth-Emmons 반응, Julia 커플링, Knoevenagel 축합을 검토해도 된다. 이들 반응은 당업자에게 이미 알려져 있다. 예를 들어, Wittig 반응은 일반적으로, 대응하는 알킬할라이드를 트리페닐포스핀, 계속해서 n-부틸리튬 등의 염기로 처리하고, 그것을 식 (C3) 으로 나타내는 화합물에 첨가하는 것에 의해 실시할 수 있다. 용매로는, 테트라하이드로푸란 등을 들 수 있다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 1 ∼ 12 시간이다.
공정 4 :
식 (C3) 으로 나타내는 화합물을, 요오드를 사용하여 고리화시킴으로써, 식 (C4) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 용매의 예로는, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄을 포함한다. 반응 온도는 통상 0 ℃ ∼ 50 ℃ 이고, 바람직하게는 실온이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 1 ∼ 12 시간이다.
공정 5 :
식 (C5) 로 나타내는 화합물은, 다음과 같이 합성할 수 있다. 1) 식 (C4) 로 나타내는 화합물을 할로겐화한다 ; 2) 식 (C4) 로 나타내는 화합물을 하이드록실화하고, 대응하는 알코올을 탈산소적 할로겐화한다.
1) 에 대해, 식 (C4) 로 나타내는 화합물의 할로겐화는, 예를 들어 불소화를 들 수 있지만, 불화테트라부틸암모늄 (TBAF) 등의 시약을 사용하여 실시할 수 있다. 용매의 예로는, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란을 포함한다. 반응 온도는 통상 0 ℃ ∼ 50 ℃ 이고, 바람직하게는 실온이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 1 ∼ 12 시간이다.
2) 에 대해, 식 (C4) 로 나타내는 화합물의 하이드록실화는, 초과 산화칼륨 (KO2), 트리플루오로아세트산은, 트리플루오로붕산은 등의 시약을 사용하여 실시할 수 있다. 바람직한 용매의 예로는, KO2 에 대해서는 디메틸술폭사이드 (DMSO), 트리플루오로아세트산은에 대해서는 니트로메탄-물, 트리플루오로붕산은에 대해서는 DMSO-물을 포함한다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 KO2 에서는 실온, 트리플루오로아세트산은에서는 60 ℃ ∼ 80 ℃, 트리플루오로붕산은에서는 60 ℃ ∼ 80 ℃ 이다. 이어지는 탈산소적 할로겐화는, 예를 들어 탈산소적 불소화를 들 수 있지만, 3 불화 N,N-디에틸아미노황 (DAST), 비스(2-메톡시에틸)아미노황트리플루오라이드 (Deoxofluor ; 상표) 등의 시약을 사용하여 실시할 수 있다. 용매의 예로는, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란을 포함한다. 반응 온도는 통상 -78 ℃ ∼ 실온이고, 바람직하게는 -78 ℃ ∼ 0 ℃ 이다. 다른 조건은 Synthesis 2002, 2561-2578 에 기재되어 있다.
일반 합성법 D :
[화학식 48]
(식 중, 각 기호는 일반 합성법 A 와 동의이다)
일반 합성법 D 는, 식 (D1) 로 나타내는 화합물로부터 복수 공정을 거쳐, 식 (I) 로 나타내는 화합물을 합성하는 방법이다. 식 (A5) 로 나타내는 화합물을 이용하여, 일반 합성법 A 및 B 에 기재된 방법에 따라 식 (I) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 식 (D1) 로 나타내는 출발 물질은, Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740 에 기재된 조건과 유사한 방법으로 합성할 수 있다.
공정 1 :
식 (D1) 로 나타내는 화합물을 식 (R3aCOR3b) 로 나타내는 케톤과 부가시킴으로써, 식 (D2) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 본 반응은 Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740 에 기재된 것과 유사한 조건하에서 실시할 수 있다. 예를 들어, 식 (D1) 로부터 유도되는 케티민에, 리튬디이소프로필아미드, 계속해서 식 (R3aCOR3b) 로 나타내는 케톤을 첨가하는 것에 의해 (D2) 를 얻을 수 있다. 용매의 예로는, 테트라하이드로푸란, 톨루엔을 포함한다. 반응 온도는 통상 -60 ℃ 미만이고, 바람직하게는 -70 ℃ 미만이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 1 ∼ 12 시간이다.
공정 2 :
(D2) 를, 메틸마그네슘브로마이드, 에틸마그네슘브로마이드 등의 Grignard 시약이나, 메틸리튬이나 부틸리튬, 페닐리튬 등의 알킬리튬 시약과 반응시킴으로써, 식 (D3) 으로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 용매는 반응의 진행을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 바람직한 용매의 예로는, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 톨루엔, 벤젠을 포함한다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 5 분 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 5 분 ∼ 6 시간이다. 반응 온도는 통상 -78 ℃ ∼ 실온이고, 바람직하게는 -78 ℃ ∼ -40 ℃ 이다.
공정 3 :
일반 합성법 A 의 공정 2 에 기재된 방법에 따라, 식 (D4) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다.
공정 4 :
일반 합성법 A 의 공정 3 에 기재된 방법에 따라, 식 (A5) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다.
일반 합성법 E :
[화학식 49]
(식 중, P 는 벤질, tert-부틸디메틸실릴 등의 하이드록시기의 보호기이고, R 은 알킬 또는 할로알킬이며, 그 밖의 각 기호는 일반 합성법 A 와 동의이다)
일반 합성법 E 는, 식 (E1) 로 나타내는 화합물로부터 복수 공정을 거쳐 식 (I) 로 나타내는 화합물을 합성하는 방법이다. 식 (E8) 로 나타내는 화합물을 이용하여, 일반 합성법 A 및 B 에 기재된 방법에 따라 식 (I) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다.
공정 1 :
식 (E2) 로 나타내는 화합물은, 촉매량의 염기 (TBAF, 불화세슘, 불화칼륨 등) 의 존재하에서, Me3SiCF3, Me3SiCHF2, Me3SiCH2F 등을 부가 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 용매의 예로는, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴, 톨루엔을 포함한다. 반응 온도는 통상 -20 ℃ ∼ 실온이고, 바람직하게는 실온이다. 또 다른 방법으로서 염화세륨 (III) 및 알킬리튬 혹은 Grignard 시약으로부터 조제되는, 알킬 또는 할로알킬세륨 시약을 사용하여도 본 반응을 실시할 수 있고, 식 (E2) 로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다. 당업자에게 이미 알려진 방법에 따라, 염화세륨 (III) 을 이용하지 않고 알킬 혹은 할로알킬리튬 시약 또는 Grignard 시약을 이용하여, (E2) 를 얻을 수 있는 경우가 있다.
공정 2 :
식 (E2) 로 나타내는 화합물의 에폭시화에 의해, 식 (E3) 으로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 에폭시화는 당업자에게 이미 알려져 있고, m-CPBA, tert-부틸하이드로퍼옥사이드 등의 산화제를 이용하여, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 용매 중에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5 ∼ 3 시간이다. 반응 온도는 통상 -50 ℃ ∼ 실온이다. 당업자에게 이미 알려진 방법을 이용하여, 샤플리스 부제 에폭시화와 같은 부제 에폭시화를 본 공정에 적용하는 것도 가능하고, 광학 분할하지 않고 키랄 화합물을 합성할 때에 유용한 경우가 있다. 적절한 조건은 Comprehensive Organic Synthesis 1991, 7, 389 에 기재되어 있다.
공정 3 :
식 (E3) 으로 나타내는 화합물을, Ti(OEt)4 등의 루이스산 존재하, 아지화나트륨을 사용하여 개환 반응시킴으로써, 식 (E4) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 용매의 예로는, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 에틸에테르 등의 용매를 포함한다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 1 ∼ 24 시간이다. 반응 온도는 통상 실온이다.
공정 4 :
식 (E4) 로 나타내는 화합물의 보호는, 벤질브로마이드 또는 tert-부틸디메틸실릴클로라이드를 사용하여 실시할 수 있고, 식 (E5) 로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다. 벤질기로 보호하는 경우, 디부틸주석옥사이드의 존재하에서 벤질브로마이드를 사용하여 보호를 실시할 수 있는 경우가 있다. 용매의 예로는, 톨루엔, 메탄올, DMF, 및 그들의 혼합 용매를 포함한다. 반응 온도는 통상 60 ℃ ∼ 100 ℃ 이다. tert-부틸디메틸실릴기로 보호하는 경우, 적절한 조건은 Greene's Protective Group in Organic Synthesis 에 기재되어 있다. 예를 들어, 염기로서 이미다졸의 존재하, tert-부틸디메틸실릴클로라이드를 사용하여 보호를 실시할 수 있는 경우가 있다. 용매의 예로는, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, DMF 를 포함한다. 반응 온도는 통상 0 ℃ ∼ 실온이다.
공정 5 :
식 (E5) 로 나타내는 화합물을 알킬화함으로써, 식 (E6) 으로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 본 반응은 당업자에게 이미 알려져 있고, 통상 요오드화알킬, 알킬브로마이드, 알킬트리플레이트 등의 알킬화제를 이용하여, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기 존재하에서 실시된다. 용매의 예로는, 테트라하이드로푸란, DMF, 톨루엔, 아세톤, 아세토니트릴을 포함한다. 반응 온도는 통상 0 ℃ ∼ 실온이다.
공정 6 :
식 (E7) 로 나타내는 화합물은, Greene's Protective Group in Organic Synthesis 에 기재된 것과 유사한 조건하에서 탈보호할 수 있다. 예를 들어, P 가 벤질기인 경우, 촉매량의 팔라듐탄소 또는 수산화팔라듐의 존재하에서 수소화함으로써, 탈보호를 실시할 수 있다. P 가 tert-부틸디메틸실릴기인 경우, TBAF 를 이용하여, 테트라하이드로푸란 등의 용매 중, 0 ℃ ∼ 실온에서 탈보호를 실시할 수 있다.
일반 합성법 F :
[화학식 50]
(식 중, P1 은 알킬 ; P2 는 tert-부틸디메틸실릴 등, 하이드록시기의 보호기 ; P3 은 메탄술포닐 또는 톨루엔술포닐이고, 그 밖의 각 기호는 일반 합성법 A 와 동의이다)
일반 합성법 F 는, 식 (E1) 로 나타내는 화합물로부터 복수 공정을 거쳐 식 (If) 로 나타내는 화합물을 합성하는 방법이다. 식 (F9) 로 나타내는 화합물을 이용하여, 일반 합성법 A 및 B 에 기재된 방법에 따라 식 (I) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다.
공정 1 :
식 (E1) 로 나타내는 화합물과 α-할로에스테르의 Reformatsky 반응에 의해, 식 (F1) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 본 반응은 당업자에게 이미 알려져 있고, 통상 Tetrahedron 2004, 42, 9325-9374 에 기재된 조건하에서 실시된다. 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔 등의 용매 중, 식 (F1) 로 나타내는 화합물과 α-할로에스테르의 혼합물을, 아연 분말의 존재하, 실온 ∼ 100 ℃ 에서 반응시킨다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 1 ∼ 12 시간이다.
공정 2 :
일반 합성법 C 의 공정 2 에 기재된 방법에 따라, 식 (F2) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다.
공정 3 :
식 (F2) 로 나타내는 알코올을 보호함으로써, 식 (F3) 으로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 보호기는 다음 공정에서 사용하는 반응 조건에 따라 선택할 수 있다. 적절한 보호기는, Greene's Protective Group in Organic Synthesis 에 기재되어 있다. 예를 들어, tert-부틸디메틸실릴기를 선택하는 경우, tert-부틸디메틸실릴클로라이드를 이용하여, 이미다졸이나 수소화나트륨 등의 염기 존재하에서, DMF, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 등의 용매 중, 0 ℃ ∼ 실온에서 보호를 실시할 수 있다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5 ∼ 6 시간이다. 수율이 낮은 경우에는, 대응하는 클로라이드 대신에 tert-부틸디메틸실릴트리플레이트를 사용하는 것이 적당한 경우가 있다.
공정 4 :
일반 합성법 E 의 공정 2 에 기재된 방법에 따라, 식 (F4) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다.
공정 5 :
식 (F4) 로 나타내는 화합물을 탈보호함으로써, 식 (F5) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 식 (F4) 의 보호기에 따라, 탈보호 조건을 Greene's Protective Group in Organic Synthesis 에 따라 선택할 수 있다. P2 가 tert-부틸디메틸실릴기인 경우, TBAF 를 이용하여, 테트라하이드로푸란, DMF, 아세토니트릴 등의 용매 중, 0 ℃ ∼ 실온에서 탈보호를 실시할 수 있다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5 ∼ 6 시간이다.
공정 6 :
일반 합성법 E 의 공정 3 에 기재된 방법에 따라, 식 (F6) 으로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다.
공정 7 :
식 (F6) 으로 나타내는 화합물의 말단 알코올은, 본 공정에서 메탄술포네이트나 톨루엔술포네이트 등, 대응하는 탈리기로 변환할 수 있다. 본 반응은 당업자에게 이미 알려져 있고, 통상 Greene's Protective Group in Organic Synthesis 에 기재된 방법에 따라 실시된다. 예를 들어, 톨루엔술포닐클로라이드를 이용하여, N,N-디메틸아미노-4-피리딘, 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기 존재하에서, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 등의 용매 중, 0 ℃ ∼ 실온에서 톨루엔술포닐기에 의한 보호를 실시할 수 있다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5 ∼ 6 시간이다.
공정 8 :
식 (F7) 로 나타내는 화합물의 고리화에 의해, 식 (F8) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다. 본 반응은, 탄산칼륨이나 탄산나트륨 등의 염기를 이용하여, 메탄올, 에탄올, 아세톤 등의 용매 중, 실온에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 1 ∼ 6 시간이다.
공정 9 :
일반 합성법 E 의 공정 4 에 기재된 방법에 따라, 식 (F9) 로 나타내는 화합물을 합성할 수 있다.
본 발명 화합물은, BACE1 저해 작용을 가지므로, 아밀로이드 β 단백질의 산생, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료 및/또는 예방, 증상 개선 그리고 진행 예방에 유효하다. 이와 같은 질환의 예로는, 알츠하이머증, 알츠하이머형 인지증, 알츠하이머형 노년 인지증, 경도 인지 장애 (MCI), 알츠하이머증에 의한 건망형 경도 인지 장애 (prodromal Alzheimer's disease)(예를 들어 알츠하이머증에 의한 MCI 등), 다운증, 기억 장애, 프리온병 (크로이츠펠트·야콥병), 네델란드형 유전성 아밀로이드성 뇌출혈, 뇌아밀로이드 혈관 장애, 다른 변성 인지증, 혼합형 인지증 (예를 들어 알츠하이머증과 혈관성 인지증의 병발 등), 파킨슨병에 수반하는 인지증, 진행성 핵상마비에 수반하는 인지증, 피질기저핵변성증에 수반하는 인지증, 미만성 레비 소체형 알츠하이머병, 가령 황반 변성증, 파킨슨병, 아밀로이드 안지오패시 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물은, 알츠하이머형 인지증의 리스크를 갖는 무증후성의 (전임상기 알츠하이머병의) 환자에 있어서의 진행 예방에도 유효하다.
「알츠하이머형 인지증의 리스크를 갖는 무증후성의 환자 (a patient asymptomatic at risk for Alzheimer dementia)」는, 인식적 및 기능적으로는 정상이지만, 알츠하이머병의 잠재적인 초초기 징후 혹은 가령에 의한 전형적인 변화가 보이는 (예를 들어 MRI 에 있어서 경도의 백질 병변이 보이는 등), 그리고/또는 뇌척수액 Aβ1-42 레벨이 낮은 것에 의해 나타내는, 아밀로이드의 침착의 에비던스가 보이는 투여 대상을 포함한다. 예를 들어, 「알츠하이머형 인지증의 리스크를 갖는 무증후성의 환자 (a patient asymptomatic at risk for Alzheimer dementia)」 는, 임상 인지증 평가법 (CDR) 혹은 임상 인지증 평가법-일본판 (CDR-J) 의 스코어가 0 인, 및/또는 기능 평가 스테이지 (Functional Assessment Staging, FAST) 가 스테이지 1 혹은 2 인 투여 대상을 포함한다.
본 발명 화합물은, BACE1 저해 활성뿐만 아니라, 의약으로서의 유용성을 구비하고 있고, 하기의 어느 것, 혹은 모든 우수한 특징을 가지고 있다.
a) CYP 효소 (예를 들어, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 등) 에 대한 저해 작용이 약하다.
b) 높은 바이오어베일러빌리티, 낮은 클리어런스 등 양호한 약물 동태를 나타낸다.
c) 대사 안정성이 높다.
d) CYP 효소 (예를 들어, CYP3A4) 에 대해, 본 명세서에 기재하는 측정 조건의 농도 범위 내에서 불가역적 저해 작용을 나타내지 않는다.
e) 변이원성을 갖지 않다.
f) 심혈관계의 리스크가 낮다.
g) 높은 용해성을 나타낸다.
h) 뇌이행성이 높다.
i) 경구 흡수성이 높다.
j) 반감기가 길다.
k) 비단백 결합률이 높다.
l) Ames 시험이 음성이다.
m) BACE2 에 대한 BACE1 에의 선택성이 높다.
본 발명 화합물은, BACE1 에 대한 저해 활성이 높기 때문에, 및/또는 다른 효소, 예를 들어 BACE2 등에 대한 선택성이 높기 때문에, 부작용이 경감된 의약품이 될 수 있다. 또한 세포계에서의 아밀로이드 β 산생 억제 효과가 높기 때문에, 특히 뇌 내에서의 아밀로이드 β 산생 억제 효과가 높기 때문에, 우수한 의약품이 될 수 있다. 또한, 적절한 입체 화학을 갖는 광학 활성체로 함으로써, 부작용에 대한 보다 안전 마진이 넓은 의약품이 될 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 투여하는 경우, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 경구 투여용 조성물은, 경구 고형 제제 (예를 들어 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제 등), 경구 액체 제제 (현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 주정제, 방향수제, 엑기스제, 전제, 팅크제 등) 등의 통상 사용되는 투여 형태로 투여할 수 있고, 또 통상 사용되는 방법에 따라 조제하면 된다. 정제는 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 버컬정, 츄어블정, 또는 구강 내 붕괴정이어도 된다. 산제 및 과립제는 드라이 시럽이어도 된다. 캡슐제는 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제여도 된다.
비경구 투여용 조성물은, 경피, 피하, 정맥 내, 동맥 내, 근육 내, 복강 내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이 또는 질 내 투여 등의 통상 사용되는 비경구 투여 형태로 바람직하게 투여할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 주사제, 점적제, 외용제 (예를 들어 점안제, 점비제, 점이제, 에어졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수제, 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 첩부제, 파프제, 외용 산제, 좌제 등) 등, 통상 사용되는 어떤 투여 형태로도 바람직하게 투여할 수 있다. 주사제는, O/W, W/O, O/W/O, W/O/W 형 등의 에멀션이어도 된다.
본 발명 화합물은 경구 흡수성이 높기 때문에, 경구제로서 바람직하게 투여할 수 있다.
필요에 따라, 제형에 적절한 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등의 각종 의약용 첨가제와, 유효량의 본 발명 화합물을 혼합하여, 의약 조성물로 할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물의 유효량, 제형 및/또는 각종 의약용 첨가제를 적절히 변경함으로써, 소아 환자, 고령 환자, 중증 환자 또는 수술용의 의약 조성물로 해도 된다. 소아용의 의약 조성물은, 12 또는 15 세 이하의 환자에 바람직하게 투여할 수 있다. 또한, 소아용 의약 조성물은, 생후 27 일 이내, 생후 28 일 ∼ 23 개월, 2 ∼ 11 세, 12 ∼ 16 세 혹은 18 세의 환자에 투여할 수 있다. 고령자용 의약 조성물은, 65 세 이상의 환자에 바람직하게 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량은, 환자의 연령이나 체중, 질병의 종류나 정도, 투여 경로 등을 고려한 후에 설정하는 것이 바람직하다. 성인에 대한 경구 투여량은, 통상 0.05 ∼ 100 ㎎/㎏/일의 범위 내이고, 바람직하게는 0.1 ∼ 10 ㎎/㎏/일의 범위 내이다. 비경구 투여의 경우, 투여량은 투여 경로에 따라 크게 상이하지만, 통상 0.005 ∼ 10 ㎎/㎏/일의 범위 내이고, 바람직하게는 0.01 ∼ 1 ㎎/㎏/일의 범위 내이다. 이것을 1 일 1 회 ∼ 수회로 나누어 투여해도 된다.
본 발명 화합물은, 그 화합물의 작용의 증강 또는 그 화합물의 투여량의 저감 등을 목적으로 해, 아세틸콜린에스테라아제 저해제 등의 다른 알츠하이머증, 알츠하이머형 인지증 등의 치료제 (이하, 병용 약제라고 약기한다) 와 조합하여 사용할 수 있다. 이때, 본 발명 화합물과 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대해 동시에 투여해도 되고, 일정 시간을 두고 투여해도 된다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제는, 각각 활성 성분을 포함하는 2 종류의 상이한 조성물로서 투여해도 되고, 양방의 활성 성분을 포함하는 단일의 조성물로서 투여해도 된다.
병용 약제의 투여량은, 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 해서 적절히 선택할 수 있다. 또, 본 발명 화합물과 병용 약제의 배합비는, 투여의 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 투여의 대상이 인간인 경우, 본 발명 화합물 1 중량부에 대해 병용 약제를 0.01 ∼ 100 중량부의 범위 내에서 사용할 수 있다.
병용 약제로는, 예를 들어 염산도네페질, 타크린, 갈란타민, 리바스티그민, 자나페질, 메만틴, 빈포세틴 등을 들 수 있다.
이하에 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
또, 실시예 중에서 사용하는 약어는 이하의 의미를 나타낸다.
Ac
아세틸
Et
에틸
Boc
tert-부톡시카르보닐
Bn
벤질
Bz
벤조일
Me
메틸
Ph
페닐
t-Bu
tert-부틸
TBS
tert-부틸디메틸실릴
TMS
트리메틸실릴
AIBN
아조비스이소부티로니트릴
DAST
3 불화 N,N-디에틸아미노황
DIBAL
수소화디이소부틸알루미늄
DIPEA
N,N-디이소프로필에틸아민
DMF
N,N-디메틸포름아미드
DMAP
4-디메틸아미노피리딘
DMSO
디메틸술폭사이드
EDC
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
HATU
1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드·헥사플루오로포스페이트
LHMDS
리튬헥사메틸디실라지드
m-CPBA
메타클로로과벤조산
TFA
트리플루오로아세트산
THF
테트라하이드로푸란
TBAF
불화테트라부틸암모늄
WSCD
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염
1H-NMR 스펙트럼은, Bruker Advance 400MHz spectrometer 를 사용하여, 케미컬 시프트는 테트라메틸실란 또는 잔류 용매 피크 (CDCl3 = 7.26 ppm, DMSO-d6 = 2.50 ppm) 로부터 표시하였다.
분석 LC/MS (ESI 포지티브 또는 네거티브, 유지 시간 (RT)) 데이터는, Shimadzu UFLC 또는 Waters UPLC 를 이용하여, 이하의 조건으로 측정하였다.
칼럼 : Shim-pack XR-ODS (2.2 ㎛, i.d.50 x 3.0 ㎜)(Shimadzu)
유속 : 1.6 ㎖/분
칼럼 오븐 : 50 ℃
UV 검출 파장 : 254 ㎚
이동상 : [A] 0.1 ％ 포름산 함유 수용액 ; [B] 0.1 ％ 포름산 함유 아세토니트릴 용액
그레이디언트 : 용매 [B] 10 ％-100 ％ 의 리니어 그레이디언트를 3 분간으로 실시하고, 용매 [B] 100 ％ 를 1 분간 유지하였다.
〔실시예 1〕
화합물 I-5 의 합성
[화학식 51]
공정 1
아연 (1.40 g, 21.4 m㏖) 의 THF (80 ㎖) 교반 현탁 용액을 가열 환류하였다. 현탁액에, 화합물 1-1 (8.46 g, 19.4 m㏖) 의 THF (20 ㎖) 용액 및 2-브로모-2-플루오로아세트산에틸 (3.95 g, 21.4 m㏖) 의 THF (10 ㎖) 용액을 첨가하였다. 동 온도에서 3 시간 교반한 후, 반응액을 포화 NH4Cl 수용액으로 처리하고, 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 25 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 1-2 (5.76 g, 10.6 m㏖, 55 ％) 를 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 0.84-0.89 (m, 6H), 0.94-0.98 (m, 9H), 1.24 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 5.34 (d, J = 46.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
공정 2
화합물 1-2 (5.76 g, 10.6 m㏖) 및 AcOH (1.22 ㎖, 21.3 m㏖) 의 THF (30 ㎖) 용액에, KF (1.24 g, 21.3 m㏖) 를 첨가하였다. DMF (30 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 동 온도에서 2.5 시간 교반한 후, 반응액을 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하고, 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 30 ％ ∼ 50 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 1-3 (4.01 g, 9.38 m㏖, 88 ％) 을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.25 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 4.27 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 5.35 (d, J = 46.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H).
공정 3
화합물 1-3 (3.94 g, 9.22 m㏖) 의 CH2Cl2 (40 ㎖) 용액에, 1.02 ㏖/ℓ DIBAL (27.1 ㎖, 27.7 m㏖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 동 온도에서 15 분 교반한 후, 포화 로셸염 수용액으로 처리하고, 2.5 시간 교반하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 합친 유기층을 식염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 화합물 1-4 를 황색 아모르퍼스로서 얻고, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
메틸트리페닐포스포늄브로마이드 (8.23 g, 23.0 m㏖) 의 톨루엔 (85 ㎖) 용액에, 1.00 ㏖/ℓ t-BuOK THF 용액 (21.2 ㎖, 21.2 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 1 시간 교반한 후, 화합물 1-4 의 톨루엔 (30 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 90 분 교반한 후, 반응액을 포화 NH4Cl 수용액으로 처리하고, 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 10 ％ ∼ 50 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 1-5 (1.57 g, 4.12 m㏖, 45 ％) 를 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.24 (s, 9H), 1.85 (t, J = 1.8 Hz, 3H), 5.11 (s, 1H), 5.17-5.32 (m, 2H), 5.34 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.91-6.04 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H).
공정 4
화합물 1-5 (1.57 g, 4.12 m㏖) 의 MeOH (16 ㎖) 용액에, 4 ㏖/ℓ HCl 디옥산 용액 (1.54 ㎖, 6.18 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 30 분 교반한 후, 반응액을 NaHCO3 수용액으로 처리하고, 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 합친 유기층을 H2O 및 식염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하여 화합물 1-6 을 얻고, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
1-6 의 CH2Cl2 (11 ㎖) 용액에, 벤조일이소티오시아네이트 (0.848 ㎖, 2.58 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 30 분 교반한 후, 반응액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 25 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 1-7 (1.81 g, 4.12 m㏖, 정량) 을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 2.12 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 5.43-5.61 (m, 3H), 5.90-6.03 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 10.6, 8.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.83 (s, 1H), 11.53 (s, 1H).
공정 5
요오드 (2.09 g, 8.24 m㏖) 의 MeCN (40 ㎖) 용액에, 화합물 1-7 (1.81 g, 4.12 m㏖) 의 MeCN (14 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 동 온도에서 20 분간 교반한 후, 반응액을 NaHCO3 및 Na2S2O3 의 수용액으로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 35 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 1-8 (2.18 g, 3.85 m㏖, 94 ％) 을 황색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.90 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 10.4, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.94-3.79 (m, 1H), 5.75 (d, J = 47.3 Hz, 1H), 7.52-7.32 (m, 6H), 8.16 (d, J = 6.9 Hz, 2H).
공정 6
화합물 1-8 (1.52 g, 2.68 m㏖) 의 DMSO (1 ㎖) 및 H2O (0.1 ㎖) 용액에, AgBF4 (1.05 g, 5.37 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 2 시간 교반한 후, 반응액을 NaHCO3 수용액으로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 50 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 1-9 (684 ㎎, 1.50 m㏖, 56 ％) 를 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.88 (s, 3H), 3.74-3.94 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 7.3, 2.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 7.31-7.51 (m, 6H), 8.18 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
공정 7
화합물 1-9 (325 ㎎, 0.712 m㏖) 의 DMF (4 ㎖) 용액에, 이미다졸 (194 ㎎, 2.85 m㏖) 및 TBSCl (215 ㎎, 1.42 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 20 분간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 1-10 (384 ㎎, 0.673 m㏖, 95 ％) 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 0.11 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 1.87 (s, 3H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.72-3.79 (m, 1H), 4.03-4.09 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 46.9, 1.3 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
공정 8
화합물 1-10 (384 ㎎, 0.673 m㏖) 의 THF (4 ㎖) 용액에, Boc2O (0.234 ㎖, 1.01 m㏖) 및 DMAP (32.9 ㎎, 0.269 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 20 분간 교반한 후, 혼합액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 1-11 (451 ㎎, 0.672 m㏖, 정량) 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 0.08 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.62 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.89 (dt, J = 30.3, 7.7 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 47.4, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
공정 9
화합물 1-11 (451 ㎎, 0.672 m㏖) 의 THF (2 ㎖), MeOH (2 ㎖) 및 H2O (2 ㎖) 용액에, K2CO3 (279 ㎎, 2.02 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 50 ℃ 에서 2 시간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 1-12 (346 ㎎, 0.611 m㏖, 91 ％) 를 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 0.07 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.79 (s, 3H), 3.49-3.70 (m, 2H), 3.99 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H).
공정 10
화합물 1-12 (346 ㎎, 0.611 m㏖) 의 THF (4 ㎖) 용액에, Boc2O (0.213 ㎖, 0.916 m㏖) 및 DMAP (29.8 ㎎, 0.244 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 30 분간 동 온도에서 교반한 후, 혼합액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 1-13 (370 ㎎, 0.555 m㏖, 91 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 0.11 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 1.42 (s, 18H), 1.82 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.97-4.15 (m, 2H), 5.45 (d, J = 47.7 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H).
공정 11
화합물 1-13 (400 ㎎, 0.600 m㏖) 의 THF (8 ㎖) 용액에, AcOH (0.0510 ㎖, 0.900 m㏖) 및 TBAF (1.00 ㏖/ℓ THF 용액, 1.80 ㎖, 1.80 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 10 ％ ∼ 50 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 1-14 (323 ㎎, 0.585 m㏖, 98 ％) 를 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.43 (s, 9H), 1.84 (s, 3H), 3.84-3.95 (m, 1H), 4.04-4.19 (m, 2H), 5.51 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 7.27-7.42 (m, 2H).
공정 12
화합물 1-14 (323 ㎎, 0.585 m㏖) 의 CH2Cl2 (10 ㎖) 용액에, DAST (0.257 ㎖, 1.75 m㏖) 를 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 40 분간 교반한 후, 반응액을 NaHCO3 수용액으로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 5-15 (310 ㎎, 0.559 m㏖, 96 ％) 를 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.42 (s, 18H), 1.85 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 4.28-4.61 (m, 2H), 4.90 (dt, J = 46.6, 8.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 47.1, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H).
공정 13
Pd2(dba)3 (11.6 ㎎, 0.0130 m㏖) 및 잔트포스 (21.9 ㎎, 0.0380 m㏖) 의 디옥산 (1 ㎖) 탈기 혼합액을, 실온에서 1 시간 교반하였다. 혼합액에, 디옥산 (3 ㎖), 화합물 1-15 (70.0 ㎎, 0.126 m㏖), 5-(플루오로메톡시)피라진-2-카르복사미드 (25.9 ㎎, 0.152 m㏖) 및 탄산세슘 (49.4 ㎎, 0.152 m㏖) 을 첨가하였다. 90 ℃ 에서 6 시간 교반한 후, 반응액에 5-(플루오로메톡시)피라진-2-카르복사미드 (25.9 ㎎, 0.152 m㏖) 및 탄산세슘 (49.4 ㎎, 0.152 m㏖) 을 추가하였다. 또한 11 시간 교반한 후, 반응액을 시트르산 수용액으로 처리하고, 여과하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 35 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 1-16 (55.0 ㎎, 0.0850 m㏖, 68 ％) 을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.48 (s, 18H), 1.89 (s, 3H), 3.99-4.11 (m, 1H), 4.37-4.53 (m, 1H), 4.85 (dt, J = 47.0, 8.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 48.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 50.9 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.01 (s, 1H).
공정 14
화합물 1-16 (55.0 ㎎, 0.0850 m㏖) 의 포름산 (0.982 ㎖) 용액을 실온에서 22 시간 교반하였다. 반응액을 K2CO3 수용액으로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하여, 화합물 I-5 (24.0 ㎎, 0.0540 m㏖, 63 ％) 를 황갈색 고체로서 얻었다.
〔실시예 2〕
화합물 I-7 의 합성
[화학식 52]
공정 1
화합물 2-1 (2.00 g, 8.29 m㏖) 의 THF (20 ㎖) 용액에, LHMDS (1.00 m㏖/ℓ THF 용액, 16.6 ㎖, 16.6 m㏖) 를 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 40 분간 교반한 후, 1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (1.48 ㎖, 16.6 m㏖) 의 THF (5 ㎖) 용액을 첨가하고, 동 온도에서 20 분간 교반하였다. 반응액을 NH4Cl 수용액으로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 20 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 2-2 (1.79 g, 5.07 m㏖, 61 ％) 를 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.04 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 3.45 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 11.4, 8.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 2H).
공정 2
화합물 2-2 (896 ㎎, 2.54 m㏖) 의 MeOH (12 ㎖) 용액에, 4 ㏖/ℓ HCl 수용액 (6.34 ㎖, 12.7 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 NaHCO3 수용액으로 처리하고, 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 합친 유기층을 H2O 및 식염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 20 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 2-3 (603 ㎎, 2.41 m㏖, 95 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.50 (s, 3H), 3.17 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 7.18 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H).
공정 3
화합물 2-3 (500 ㎎, 2.00 m㏖) 의 톨루엔 (5 ㎖) 용액에, 오르토티탄산테트라에틸 (0.836 ㎖, 4.00 m㏖) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (363 ㎎, 3.00 m㏖) 를 첨가하였다. 80 ℃ 에서 15 분간 교반한 후, 반응액에 MeCN (10 ㎖) 및 H2O (0.25 ㎖) 를 실온에서 첨가하고, 불용물을 여과 분리하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 2-4 (588 ㎎, 1.66 m㏖, 83 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.33 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 3.35 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 7.07-7.25 (m, 2H), 7.54-7.40 (m, 2H).
공정 4
화합물 2-4 (550 ㎎, 1.56 m㏖) 의 DMF (5 ㎖) 용액에, 이미다졸 (318 ㎎, 4.67 m㏖), TMSCl (338 ㎎, 3.11 m㏖) 및 DMAP (95.0 ㎎, 0.778 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 40 분간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 20 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 2-5 (406 ㎎, 0.954 m㏖, 61 ％) 를 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : -0.14 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 3.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 10.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H).
공정 5
화합물 2-5 (200 ㎎, 0.470 m㏖) 의 THF (3 ㎖) 용액에, MeLi (1.13 m㏖/ℓ 에틸에테르 용액, 1.25 ㎖, 1.41 m㏖) 를 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 반응액을 NH4Cl 수용액으로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 2-6 (18.0 ㎎, 0.0408 m㏖, 8.7 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 0.01 (s, 9H), 1.06 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.69 (s, 3H), 2.30 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.96-7.03 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 8.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
공정 6
화합물 2-6 (86.0 ㎎, 0.195 m㏖) 의 MeOH (1 ㎖) 용액에, 4 ㏖/ℓ HCl 디옥산 용액 (0.292 ㎖, 1.17 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 17 시간 교반한 후, 반응액을 NaHCO3 수용액으로 처리하고, 물층을 CHCl3 으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하여 화합물 2-7 을 얻고, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
2-7 의 CH2Cl2 (1 ㎖) 용액에, 벤조일이소티오시아네이트 (0.0400 ㎖, 0.292 m㏖ 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 25 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 2-8 (72.0 ㎎, 0.168 m㏖, 86 ％) 을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.66 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.83 (s, 1H), 11.65 (s, 1H).
공정 7
화합물 2-8 (72.0 ㎎, 0.168 m㏖) 의 MeCN (1 ㎖) 용액에, WSCD·HCl (64.4 ㎎, 0.336 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 20 시간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 20 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 2-9 (55.0 ㎎, 0.139 m㏖, 83 ％) 를 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.11 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 2.43 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.32-7.47 (m, 4H), 7.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 11.94 (s, 1H).
공정 8
화합물 2-9 (55.0 ㎎, 0.139 m㏖) 의 MeOH (1 ㎖) 용액에, K2CO3 (57.8 ㎎, 0.418 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 50 ℃ 에서 4 시간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 처리하고, 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하여 화합물 2-10 을 얻고, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
2-10 의 TFA (1 ㎖) 용액에, 황산 (0.245 ㎖, 4.60 m㏖) 을 -20 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 5 분간 교반한 후, 반응액을 HNO3 (0.00935 ㎖, 0.209 m㏖) 에 -20 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 15 분간 교반한 후, 반응액을 K2CO3 수용액으로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시켰다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 화합물 2-11 을 황색 오일로서 얻고, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
2-11 의 THF (1 ㎖) 용액에, Boc2O (0.0970 ㎖, 0.419 m㏖) 및 DMAP (6.82 ㎎, 0.0560 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 1 시간 교반한 후, 혼합액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 20 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 2-12 (70.0 ㎎, 0.131 m㏖, 94 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.09 (s, 3H), 1.53 (s, 18H), 1.66 (s, 3H), 2.19 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 8.19-8.24 (m, 1H), 8.59 (dd, J = 6.9, 2.9 Hz, 1H).
공정 9
2-12 (70.0 ㎎, 0.131 m㏖) 및 10 ％ Pd/C (7.05 ㎎) 의 MeOH (3 ㎖) 현탁 용액을, 수소 분위기하, 실온에서 교반하였다. 동 온도에서 1.5 시간 교반한 후, 혼합액을 셀라이트 (등록상표) 로 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 화합물 2-13 (57.0 ㎎, 0.113 m㏖, 86 ％) 을 백색 고체로서 얻고, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.14 (s, 3H), 1.52 (s, 18H), 1.61 (s, 3H), 2.04 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 6.55-6.50 (m, 1H), 6.89-6.81 (m, 2H).
공정 10
2-13 (57.0 ㎎, 0.113 m㏖) 의 DMF (1 ㎖) 용액에, 5-시아노피콜린산 1 수화물 (18.7 ㎎, 0.113 m㏖), HATU (51.4 ㎎, 0.135 m㏖) 및 DIPEA (0.0390 ㎖, 0.226 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 2-14 (70.0 ㎎, 0.110 m㏖, 98 ％) 를 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.11 (s, 3H), 1.54 (s, 18H), 1.67 (s, 3H), 2.12 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 8.32-8.27 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
공정 11
화합물 2-14 (70.0 ㎎, 0.110 m㏖) 의 포름산 (0.972 ㎖) 용액을, 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응액을 K2CO3 수용액으로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하여, 화합물 I-7 (40.0 ㎎, 0.0920 m㏖, 83 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
〔실시예 3〕
화합물 I-8 의 합성
[화학식 53]
공정 1
화합물 3-1 (373 ㎎, 1.24 m㏖) 의 MeOH (4 ㎖) 용액에, 4 ㏖/ℓ HCl 디옥산 용액 (0.464 ㎖, 1.86 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 30 분간 교반한 후, 반응액을 NaHCO3 수용액으로 처리하고, 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 합친 유기층을 H2O 및 식염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 화합물 3-2 를 갈색 오일로서 얻고, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
화합물 3-2 의 CH2Cl2 (3 ㎖) 용액에, 벤조일이소티오시아네이트 (0.255 ㎖, 1.86 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 25 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 3-3 (397 ㎎, 1.10 m㏖, 89 ％) 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 2.13 (s, 3H), 5.48 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.60-5.76 (m, 2H), 5.82-5.96 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.82 (s, 1H), 11.50 (s, 1H).
공정 2
요오드 (559 ㎎, 2.20 m㏖) 의 MeCN (30 ㎖) 용액에, 화합물 3-3 (397 ㎎, 1.10 m㏖) 의 MeCN (10 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 동 온도에서 20 분간 교반한 후, 반응액을 NaHCO3 및 Na2S2O3 의 수용액으로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 20 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 3-4 (489 ㎎, 1.01 m㏖, 91 ％) 를 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.90 (s, 3H), 3.14-3.28 (m, 2H), 3.50 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 47.3 Hz, 1H), 7.12-7.23 (m, 2H), 7.31-7.48 (m, 4H), 7.53 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
공정 3
화합물 3-4 (489 ㎎, 1.01 m㏖) 의 톨루엔 (5 ㎖) 용액에, Bu3SnH (0.320 ㎖, 1.21 m㏖) 및 AIBN (8.26 ㎎, 0.0500 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 80 ℃ 에서 100 분간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아미노 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 20 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 3-5 (336 ㎎, 0.932 m㏖, 93 ％) 를 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.88 (s, 3H), 3.13 (dq, J = 31.4, 6.7 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.46 (m, 4H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 12.13 (br s, 1H).
공정 4
화합물 3-5 (336 ㎎, 0.932 m㏖) 의 EtOH (3 ㎖) 용액에, 하이드라진 1 수화물 (0.226 ㎖, 4.66 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 14 시간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아미노 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 10 ％ ∼ 50 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 3-6 (195 ㎎, 0.761 m㏖, 82 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.08-2.94 (m, 1H), 5.09 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H).
공정 5
화합물 3-6 의 TFA (2 ㎖) 용액에, 황산 (0.507 ㎖, 9.51 m㏖) 을 -20 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 5 분간 교반한 후, 반응액을 HNO3 (0.0510 ㎖, 1.14 m㏖) 에 -20 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 20 분간 교반한 후, 반응액을 K2CO3 수용액으로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시켰다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 화합물 3-7 을 황색 오일로서 얻고, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
화합물 3-7 의 THF (2 ㎖) 용액에, Boc2O (0.529 ㎖, 2.28 m㏖) 및 DMAP (37.1 ㎎, 0.304 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 50 분간 교반한 후, 혼합액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 40 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 3-8 (381 ㎎, 0.760 m㏖, 정량) 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.55 (s, 18H), 1.82 (s, 3H), 3.09 (dq, J = 29.6, 6.8 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 46.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.9, 9.1 Hz, 1H), 8.23-8.18 (m, 1H), 8.52 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H).
공정 6
화합물 3-8 (381 ㎎, 0.760 m㏖) 의 EtOH (4 ㎖), THF (2 ㎖) 및 H2O (2 ㎖) 용액에, NH4Cl(488 ㎎, 9.12 m㏖) 및 철분 (339 ㎎, 6.08 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 60 ℃ 에서 90 분간 교반한 후, H2O 로 처리하고, 셀라이트 (등록상표) 로 여과하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 40 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 3-9 (247 ㎎, 0.524 m㏖, 69 ％) 를 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 (s, 18H), 1.80 (t, J = 2.0 Hz, 3H), 3.19 (dq, J = 29.6, 7.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 5.05 (d, J = 48.2 Hz, 1H), 6.55-6.51 (m, 1H), 6.88-6.80 (m, 2H).
공정 7
화합물 3-9 (60.0 ㎎, 0.127 m㏖) 의 DMF (1 ㎖) 용액에, 5-메톡시피라진-2-카르복실산 (20.6 ㎎, 0.134 m㏖), HATU (58.1 ㎎, 0.153 m㏖) 및 DIPEA (0.0440 ㎖, 0.254 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 20 분간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 3-10 (70.0 ㎎, 0.115 m㏖, 91 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.58 (s, 18H), 1.86 (s, 3H), 3.17 (dq, J = 30.5, 7.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 5.09 (d, J = 46.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.3, 11.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.44-8.39 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).
공정 8
화합물 3-10 (70.0 ㎎, 0.115 m㏖) 의 포름산 (0.972 ㎖) 용액을 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응액을 K2CO3 수용액으로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하여, 화합물 I-8 (35.0 ㎎, 0.0860 m㏖, 75 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
〔실시예 4〕
화합물 I-13 의 합성
[화학식 54]
[화학식 55]
공정 1
화합물 4-1 (15.0 g, 43.2 m㏖) 의 메탄올 (150 ㎖) 용액에, HCl-디옥산 (4M, 15.1 ㎖, 60.4 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여 화합물 4-2 (10.5 g, 정량) 를 얻고, 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
LC/MS (Shimadzu) : RT 0.83, MS 계산값 244.10 (M＋H＋), 실측값 244.30.
공정 2
화합물 4-2 (10.5 g, 43.2 m㏖) 및 NaHCO3 (12.7 g, 151 m㏖) 의 AcOEt (100 ㎖) 및 H2O (50 ㎖) 용액에, 클로로포름산 4-니트로페닐 (8.71 g, 43.2 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 비스(2,4-디메톡시벤질)아민 (13.7 g, 43.2 m㏖) 을 첨가하였다. 또한 0 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 퀀치하고, 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 K2CO3 수용액 및 H2O 로 2 회 세정하여 4-니트로페놀을 제거하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 4-3 (25.3 g, 43.1 m㏖, 100 ％, 소량의 4-니트로페놀을 포함한다) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 3.87 (dq, J = 10.6, 7.2 Hz, 1H), 4.01 (dq, J = 10.6, 7.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.42-6.49 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.36 (m, 1H).
공정 3
화합물 4-3 (25.3 g, 43.2 m㏖, 소량의 4-니트로페놀을 포함한다) 의 CH2Cl2 (125 ㎖) 용액에, DIBAL (1.02 ㏖/ℓ 톨루엔 용액, 127 ㎖, 130 m㏖) 을 -65 ℃ 에서 첨가하였다. -65 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 AcOEt 및 로셸염 (98 g, 346 m㏖) 의 H2O 용액으로 퀀치하였다. 또한 실온에서 2 시간 교반한 후, 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 4-4 (19.5 g, 35.9 m㏖, 83 ％, 3공정) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.67 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.36 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 5.76 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 6.43-6.51 (m, 4H), 7.00-7.20 (m, 4H), 7.22-7.35 (m, 2H), 9.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H).
공정 4
에틸트리페닐포스포늄브로마이드 (28.2 g, 76.0 m㏖) 의 THF (129 ㎖) 용액에, KHMDS (0.5 ㏖/ℓ 톨루엔 용액, 143 ㎖, 71.3 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. KHMDS 를 적하한 후, 반응액에 화합물 4-4 (12.9 g, 23.8 m㏖) 의 THF (80 ㎖) 용액을 신속하게 첨가하였다. 0 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 50 ℃ 로 승온시켰다. 또한 1 시간 교반한 후, 반응액을 0 ℃ 로 냉각하고, H2O 로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 4-5 및 4-6 을 혼합물 (12.4 g, 22.4 m㏖, 94 ％, 화합물 4-5 : 화합물 4-6 = 1.5 : 1) 로서 얻었다.
화합물 4-5 :
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.54 (m, 3H), 1.87 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.31-4.47 (m, 4H), 5.31 (m, 1H), 5.58-5.83 (m, 3H), 6.42-6.48 (m, 4H), 6.97 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.37 (m, 1H).
화합물 4-6 :
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.57 (m, 3H), 1.82 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.37 (m, 4H), 5.30 (m, 1H), 5.45 (dd, J = 47.3, 6.8 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.71 (m, 1H), 6.40-6.49 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 12.5, 8.2 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 8.0 Hz, 1H).
공정 5
요오드 (11.4 g, 44.7 m㏖) 의 아세토니트릴 (500 ㎖) 용액에, 화합물 4-5 및 4-6 (12.4 g, 22.4 m㏖) 의 아세토니트릴 (125 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 1.5 시간 교반한 후, 반응액을 Na2S2O3 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀치하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 증류 제거하고, 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 4-7 (8.81 g, 13.0 m㏖, 58 ％) 을 얻고, 화합물 4-6 (3.17 g, 5.72 m㏖, 26 ％) 을 회수하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.63 (s, 3H), 1.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.63 (dd, J = 28.6, 9.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.82 (s, 6H), 4.12 (m, 1H), 4.49 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 48.8 Hz, 1H), 6.41-6.50 (m, 4H), 7.00 (dd, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.16-7.28 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H).
공정 6
18-크라운-6 (5.45 g, 20.6 m㏖) 및 KO2 (1.47 g, 20.6 m㏖) 의 DMSO (40 ㎖) 용액에, 화합물 4-7 (3.51 g, 5.16 m㏖) 의 DMSO (25 ㎖) 용액을 실온에서 첨가하였다. 25 분간 교반한 후, 반응액을 포화 Na2S2O3 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시켰다. 본 반응을 3 회 반복하였다 (각 공정에서 300 ㎎, 2.0 g 및 3.0 g 의 4-7 을 사용하였다). 각 공정에서 얻어진 유기층을 합친 것을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 4-8 (2.05 g, 3.59 m㏖, 28 ％, C7 위치가 7.6 : 1 인 디아스테레오 혼합물) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.66 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 30.4, 7.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 3.85 (m, 1H), 4.45 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 48.6 Hz, 1H), 6.41-6.50 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 12.0, 8.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.7, 7.3 Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 8.2, 7.7 Hz, 1H).
공정 7
화합물 4-8 (1.42 g, 2.49 m㏖) 및 노나플루오로부탄술포닐플루오라이드 (1.61 ㎖, 8.96 m㏖) 의 톨루엔 (28 ㎖) 용액에, DBU (1.34 ㎖, 8.96 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 12 시간 교반한 후, 반응액을 포화 NH4Cl 수용액, 물 및 2 ㏖/ℓ HCl 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 2 ㏖/ℓ NaOH 수용액으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 4-9 및 그 엑소 올레핀체의 혼합물 (1.0 g, 화합물 4-9 : 엑소 올레핀체 = 1 : 1, 분리 불가의 혼합물) 을 얻었다.
LC/MS (Shimadzu) : RT 1.98, MS 계산값 573.26 (M＋H＋), 실측값 573.25.
공정 8
화합물 4-9 및 엑소 올레핀체의 혼합물 (1.0 g, 화합물 4-9 : 엑소 올레핀체 = 1 : 1, 분리 불가의 혼합물) 및 아니솔 (1.34 ㎖, 12.2 m㏖) 에 대해, TFA (6.73 ㎖, 87.0 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 80 ℃ 에서 13.5 시간 교반한 후, 반응액을 0 ℃ 로 냉각하고, K2CO3 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 4-10 (251.8 ㎎, 925 μ㏖, 37 ％, 2 공정) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.40 (dd, J = 24.1, 6.4 Hz, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.89 (ddd, J = 30.2, 12.9, 7.8 Hz, 1H), 4.88 (ddq, J = 49.0, 7.8, 6.4 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 12.3, 8.2 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 2H).
공정 9
화합물 4-10 (251.8 ㎎, 925 μ㏖) 의 TFA (2.4 ㎖) 용액에, H2SO4 (0.6 ㎖) 를 -20 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 5 분간 교반한 후, 반응액을 -20 ℃ 로 냉각하고, HNO3 (62 ㎕, 1.39 m㏖) 을 첨가하였다. 또한 0 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 반응액을 K2CO3 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 4-11 (240.1 ㎎, 757 μ㏖, 82 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.39 (dd, J = 24.2, 6.4 Hz, 3H), 1.65 (s, 3H), 3.67 (ddd, J = 30.9, 13.2, 7.4 Hz, 1H), 4.42 (brs, 2H), 4.86 (ddq, J = 48.8, 7.4, 6.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 47.7 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.45 (m, 1H).
공정 10
화합물 4-11 (240.1 ㎎, 757 μ㏖) 및 DMAP (18.5 ㎎, 151 μ㏖) 의 CH2Cl2 (2.4 ㎖) 용액에, Boc2O (439 ㎕, 1.89 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 35 분간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 4-12 를 얻었다. 잔류물을 AcOEt/헥산으로 분말화하여, 화합물 4-12 (244.6 ㎎, 473 μ㏖, 62 ％) 를 얻었다. 화합물 4-12 에 있어서의 C7 위치의 입체 화학은, X 선 결정 해석에 의해 결정하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.40 (dd, J = 24.1, 6.5 Hz, 3H), 1.52 (s, 18H), 1.72 (s, 3H), 3.80 (ddd, J = 29.9, 12.9, 7.2 Hz, 1H), 4.91 (ddq, J = 48.1, 7.2, 6.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.57 (m, 1H).
공정 11
화합물 4-12 (241.2 ㎎, 466 μ㏖) 의 THF (3 ㎖) 및 MeOH (1.5 ㎖) 용액에, Pd/C (24.8 ㎎) 를 실온에서 첨가하였다. H2 분위기하, 실온에서 2 시간 교반한 후, 반응액을 셀라이트 (등록상표) 로 여과하고, AcOEt 로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 4-13 (214.2 ㎎, 439 μ㏖, 94 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.39 (dd, J = 24.1, 6.4 Hz, 3H), 1.52 (s, 18H), 1.68 (s, 3H), 3.58 (brs, 2H), 3.91 (ddd, J = 30.0, 13.4, 7.4 Hz, 1H), 4.88 (ddq, J = 48.8, 7.4, 6.4 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 47.7 Hz, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.82-6.91 (m, 2H).
공정 12
화합물 4-13 (70.0 ㎎, 144 μ㏖), 5-시아노피콜린산 1 수화물 (28.6 ㎎, 172 μ㏖) 및 디이소프로필에틸아민 (50 ㎕, 287 μ㏖) 의 DMF (1 ㎖) 용액에, HATU (65.5 ㎎, 172 μ㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 교반한 후, 반응액을 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 H2O 로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 4-14 (90.0 ㎎, 정량) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.40 (dd, J = 24.0, 6.4 Hz, 3H), 1.56 (s, 18H), 1.75 (s, 3H), 3.90 (ddd, J = 30.6, 13.2, 7.4 Hz, 1H), 4.89 (ddq, J = 48.8, 7.4, 6.4 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 47.3 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.99 (s, 1H).
공정 13
화합물 4-14 (90.0 ㎎, 144 μ㏖) 를 포름산 (1 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 K2CO3 수용액으로 퀀치하고, 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 AcOEt/헥산으로 분말화하여, 화합물 I-13 (48.8 ㎎, 117 μ㏖, 81 ％, 2 공정) 을 얻었다.
〔실시예 5〕
화합물 I-16 의 합성
[화학식 56]
공정 1
요오드 (1.05 g, 4.15 m㏖) 의 아세토니트릴 (45 ㎖) 용액에, 화합물 4-6 (1.15 g, 2.07 m㏖) 의 아세토니트릴 (15 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 3 일간 교반한 후, 반응액을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀치하고, Na2S2O3 수용액을 첨가하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 5-1 (1.20 g, 1.76 m㏖, 85 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.65 (s, 3H), 1.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.61 (dd, J = 27.5, 10.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.10 (m, 1H), 4.45 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 48.3 Hz, 1H), 6.41-6.49 (m, 4H), 7.03 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.41 (m, 1H).
공정 2
18-크라운-6 (1.62 g, 6.11 m㏖) 및 KO2 (435 ㎎, 6.11 m㏖) 의 DMSO (25 ㎖) 용액에, 화합물 5-1 (1.04 g, 1.53 m㏖) 의 DMSO (15 ㎖) 용액을 실온에서 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 반응액을 0 ℃ 에 있어서 포화 Na2S2O3 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 5-2 (291 ㎎, 510 μ㏖, 33 ％) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.25 (brs, 1H), 3.34 (dd, J = 30.9, 8.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 3.83 (m, 1H), 4.49 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 48.8 Hz, 1H), 6.42-6.51 (m, 4H), 6.98 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.17-7.29 (m, 3H), 7.37 (m, 1H).
공정 3
화합물 5-2 (290 ㎎, 508 μ㏖) 의 CH2Cl2 (6 ㎖) 용액에, DAST (537 ㎕, 4.06 m㏖) 를 -65 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 22.5 시간 교반한 후, 반응액을 0 ℃ 에 있어서 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 5-3 및 그 엔도 올레핀체의 혼합물 (212 ㎎, 화합물 5-3 : 엔도 올레핀체 = 2.5 : 1, 분리 불가의 혼합물) 을 얻었다. 1H NMR 비로부터 산출한 화합물 5-3 의 수율은 53 ％ 였다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.17 (dd, J = 25.5, 6.1 Hz, 3H), 1.66 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.38-4.75 (m, 5H), 5.30 (d, J = 48.3 Hz, 1H), 6.40-6.50 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.15-7.29 (m, 3H), 7.41 (m, 1H).
공정 4
화합물 5-3 및 엑소 올레핀체의 혼합물 (5-3 의 정미 중량 : 172 ㎎, 300 μ㏖) 및 아니솔 (316 ㎕, 2.89 m㏖) 에 대해, TFA (1.59 ㎖, 20.7 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 80 ℃ 에서 17 시간 교반한 후, 반응액을 0 ℃ 로 냉각하고, K2CO3 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 5-4 (103 ㎎, 정량) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.44 (dd, J = 25.3, 6.0 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.44 (d, J = 46.4 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H).
공정 5
화합물 5-4 (103 ㎎, 300 μ㏖) 의 TFA (1.2 ㎖) 용액에, H2SO4 (0.3 ㎖) 를 -20 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 5 분간 교반한 후, 반응액을 -20 ℃ 로 냉각하고, HNO3 (25 ㎕, 567 μ㏖) 을 첨가하였다. 0 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 반응액을 K2CO3 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 5-5 (86.3 ㎎, 272 μ㏖, 91 ％, 2 공정) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.40 (dd, J = 25.5, 6.1 Hz, 3H), 1.67 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 4.29 (brs, 2H), 4.81 (m, 1H), 5.30 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.44 (m, 1H).
공정 6
화합물 5-5 (86.3 ㎎, 272 μ㏖) 및 DMAP (16.6 ㎎, 135 μ㏖) 의 CH2Cl2 (2 ㎖) 용액에, Boc2O (158 ㎕, 680 μ㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 50 분간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 5-6 (129 ㎎, 248 μ㏖, 91 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.41 (dd, J = 25.5, 6.1 Hz, 3H), 1.53 (s, 18H), 1.74 (s, 3H), 3.65 (ddd, J = 27.4, 8.3, 4.8 Hz, 1H), 4.87 (ddq, J = 46.7, 8.3, 6.1 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.52 (m, 1H).
공정 7
화합물 5-6 (129 ㎎, 248 μ㏖) 의 THF (2 ㎖) 및 MeOH (1 ㎖) 용액에, Pd/C (26.4 ㎎) 를 실온에서 첨가하였다. H2 분위기하, 실온에서 7.5 시간 교반한 후, 반응액을 셀라이트 (등록상표) 로 여과하고, AcOEt 로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 5-7 (104 ㎎, 214 μ㏖, 86 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.40 (dd, J = 25.4, 6.1 Hz, 3H), 1.53 (s, 18H), 1.70 (s, 3H), 3.56 (brs, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.33 (d, J = 47.3 Hz, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.86 (m, 1H).
공정 8
화합물 5-7 (44.2 ㎎, 90.7 μ㏖), 5-(플루오로메톡시)피라진-2-카르복실산 (18.7 ㎎, 109 μ㏖) 및 디이소프로필에틸아민 (32 ㎕, 181 μ㏖) 의 DMF (1 ㎖) 용액에, HATU (41.4 ㎎, 109 μ㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 50 분간 교반한 후, 반응액을 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 5-8 (51.6 ㎎, 80.4 μ㏖, 89 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.40 (dd, J = 25.3, 6.1 Hz, 3H), 1.54 (s, 18H), 1.76 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.36 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 51.1, 14.8 Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).
공정 9
화합물 5-8 (51.6 ㎎, 80.4 μ㏖) 을 포름산 (0.75 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 18.5 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃ 에 있어서 K2CO3 수용액으로 퀀치하고, 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 AcOEt/헥산으로 분말화하여, 화합물 I-16 (31.0 ㎎, 70.2 μ㏖, 87 ％) 을 얻었다.
〔실시예 6〕
화합물 I-28 의 합성
[화학식 57]
공정 1
디이소프로필아민 (37.7 ㎖, 0.265 ㏖) 의 THF (260 ㎖) 교반 용액에, n-부틸리튬 (2.65 ㏖/ℓ 헥산 용액, 100 ㎖, 0.265 ㏖) 을 -78 ℃ 에서 적하하였다. 0 ℃ 에서 25 분간 교반한 후, 프로피온산에틸 (30.4 ㎖, 0.265 ㏖), 계속해서 클로로트리이소프로폭시티탄 (IV)(84.0 ㎖, 0.353 ㏖) 의 THF (70 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하였다. 30 분간 교반한 후, 화합물 6-1 (21.3 g, 0.088 ㏖) 의 THF (70 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하였다. 반응액을 -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응을 염화암모늄 포화 용액으로 퀀치하였다. 얻어진 혼합액을 셀라이트 (등록상표) 로 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 : 아세트산에틸을 3 : 1 ∼ 1 : 1 의 그레이디언트) 에 의해 정제하여, 화합물 6-2 (24.8 g, 82 ％) 를 황갈색 오일로서 얻었다. 본 물질은 디아스테레오머의 혼합물로서 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (주이성체) 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.95 (s, 3H), 3.14 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 7.01-7.43 (m, 5H).
공정 2
디이소프로필아민 (37.7 ㎖, 0.265 ㏖) 의 THF (260 ㎖) 교반 용액에, n-부틸리튬 (2.65 ㏖/ℓ 헥산 용액, 100 ㎖, 0.265 ㏖) 을 -78 ℃ 에서 적하하였다. 0 ℃ 에서 25 분간 교반한 후, 프로피온산에틸 (30.4 ㎖, 0.265 ㏖), 계속해서 클로로트리이소프로폭시티탄 (IV)(84.0 ㎖, 0.353 ㏖) 의 THF (70 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하였다. 30 분간 교반한 후, 화합물 6-1 (21.3 g, 0.088 ㏖) 의 THF (70 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하였다. 반응액을 -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응을 염화암모늄 포화 용액으로 퀀치하였다. 얻어진 혼합액을 셀라이트 (등록상표) 로 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 : 아세트산에틸을 3 : 1 ∼ 1 : 1 의 그레이디언트) 에 의해 정제하여, 화합물 6-2 (24.8 g, 82 ％) 를 황갈색 오일로서 얻었다. 본 물질은 디아스테레오머의 혼합물로서 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.06 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.84 (s, 3H), 3.36 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 7.02-7.45 (m, 4H), 9.76 (s, 1H).
질소 분위기하, 화합물 6-3 (1.04 g, 3.47 m㏖) 의 THF (20 ㎖) 교반 용액에, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (1.05 ㎖, 6.95 m㏖) 및 TBAF (1 ㏖/ℓ THF 용액, 0.243 ㎖, 0.243 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 반응을 물로 퀀치하였다. 혼합액을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물의 메탄올 (15 ㎖) 교반 용액에, 염산 (4 ㏖/ℓ 디옥산 용액, 1.30 ㎖, 5.20 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 20 시간 교반한 후, 반응을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 퀀치하였다. 혼합액을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물의 디클로로메탄 (15 ㎖) 교반 용액에, 벤조일이소티오시아네이트 (0.559 ㎖, 4.16 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 교반한 후, 혼합액을 감압 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 : 아세트산에틸을 3 : 1) 에 의해 정제하여, 화합물 6-4 (620 ㎎, 42 ％) 를 황색 아모르퍼스로서 얻었다. 본 물질은 디아스테레오머의 혼합물로서 얻어졌다.
MS : m/z = 395.10 [M＋H]＋.
공정 4
화합물 6-4 (620 ㎎, 1.45 m㏖) 및 WSCD·HCl (555 ㎎, 2.89 m㏖) 의 아세토니트릴 (12 ㎖) 현탁액을 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 : 아세트산에틸을 85 : 15) 에 의해 정제하여, 화합물 6-5 (258 ㎎, 45 ％) 를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.96 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.35-4.39 (m, 1H), 7.13-7.55 (m, 7H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 11.6 (s, 1H).
공정 5
화합물 6-5 (258 ㎎, 0.654 m㏖) 및 탄산칼륨 (271 ㎎, 1.96 m㏖) 의 메탄올 (5 ㎖) 현탁액을, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물의 TFA (1.1 ㎖) 교반 용액에, 황산 (0.28 ㎖, 5.25 m㏖), 계속해서 질산 (0.044 ㎖, 0.982 m㏖) 을 -20 ℃ 에서 첨가하였다. -20 ℃ ∼ -10 ℃ 에서 75 분간 교반한 후, 반응을 포화 탄산칼륨 용액으로 퀀치하였다. 혼합액을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 : 아세트산에틸을 2 : 1 ∼ 1 : 1 의 그레이디언트) 에 의해 정제하여, 화합물 6-6 (149 ㎎, 68 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.74 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 7.22 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 8.17-8.21 (m, 1H), 8.35 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H).
공정 6
화합물 6-6 (85.7 ㎎, 0.256 m㏖), 철분 (114 ㎎, 2.05 m㏖), 및 염화암모늄 (164 ㎎, 3.07 m㏖) 의 에탄올 (0.8 ㎖)/THF (0.4 ㎖)/물 (0.4 ㎖) 현탁액을, 60 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 셀라이트 (등록상표) 로 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물 및 염산 수용액 (2 ㏖/ℓ, 0.081 ㎖, 0.161 m㏖) 의 메탄올 (1 ㎖) 교반 용액에, 5-시아노피콜린산 1 수화물 (29.5 ㎎, 0.177 m㏖) 및 WSCD·HCl (37.1 ㎎, 0.161 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응을 수산화나트륨 수용액으로 퀀치하였다. 혼합액을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 헥산 : 아세트산에틸을 1 : 1 ∼ 0 : 1 의 그레이디언트) 에 의해 정제하여, 화합물 I-28 (58.1 ㎎, 74 ％) 을 회백색 고체로서 얻었다.
〔실시예 7〕
화합물 I-33 의 합성
[화학식 58]
공정 1
화합물 7-1 (6.2 g, 18.1 m㏖)(I-28 의 합성 중간체) 및 염산 (4 ㏖/ℓ 디옥산 용액, 6.77 ㎖, 27.1 m㏖) 의 메탄올 (45 ㎖) 용액을, 실온에서 75 분간 교반하였다. 반응을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 퀀치하였다. 혼합액을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물 및 Boc2O (5.79 ㎖, 27.1 m㏖) 의 THF (40 ㎖) 용액을 실온에서 16 시간 교반하고, 계속해서 50 ℃ 로 가열하여 24 시간 반응시켰다. 실온으로 냉각하고, 감압 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 : 아세트산에틸을 9 : 1) 에 의해 정제하여, 화합물 7-2 (5.7 g, 93 ％) 를 황갈색 오일로서 얻었다. 본 물질은 디아스테레오머의 혼합물로서 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)(주이성체) 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 6.4 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.91 (s, 3H), 3.01 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 3H), 5.95 (1H, brs), 6.97-7.31 (m, 5H).
공정 2
화합물 7-2 (5.12 g, 15.1 m㏖) 의 THF (25 ㎖) 및 메탄올 (25 ㎖) 교반 용액에, 수소화붕소나트륨 (2.85 g, 75.0 m㏖) 을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하였다. 0 ℃ 에서 2 시간 교반한 후, 수소화붕소나트륨 (2.85 g, 75.0 m㏖) 을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하였다. 얻어진 혼합액을 실온에서 16.5 시간 교반하였다. 반응을 염산 수용액으로 퀀치하였다. 혼합액을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
질소 분위기하, 미정제 생성물의 디클로로메탄 (50 ㎖) 교반 용액에, 데스-마틴 퍼아이오디난 (9.54 g, 22.5 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 4.5 시간 교반한 후, 반응을 탄산수소나트륨 및 티오황산나트륨의 포화 용액으로 퀀치하였다. 혼합액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 : 아세트산에틸을 1 : 1 ∼ 1 : 2 의 그레이디언트) 에 의해 정제하여, 화합물 7-3 (2.15 g, 49 ％) 을 무색 검상 물질로서 얻었다. 본 물질은 디아스테레오머의 혼합물로서 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)(주이성체) 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.15-3.20 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 7.00-7.33 (5H, m), 9.71 (s, 1H).
공정 3
화합물 7-3 (2.15 g, 7.28 m㏖) 및 휴니그 염기 (Hunig's base) (6.36 ㎖, 36.4 m㏖) 의 THF (10 ㎖) 용액을 교반하고, 25.5 시간 환류하였다. 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 : 아세트산에틸을 87 : 13 ∼ 85 : 15 의 그레이디언트) 에 의해 정제하여, 화합물 7-4 (1.81 g, 84 ％) 를 무색 검상 물질로서 얻었다. 본 물질은 디아스테레오머의 혼합물로서 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)(주이성체) 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.09-3.14 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 7.02-7.33 (5H, m), 9.57 (s, 1H).
공정 4
화합물 7-4 (1.81 g, 6.13 m㏖) 의 DMF (18 ㎖) 교반 용액에, 디플루오로메틸트리메틸실란 (3.35 ㎖, 24.5 m㏖) 및 불화세슘 (279 ㎎, 1.84 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 4.5 일간 교반한 후, TBAF (1 ㏖/ℓ THF 용액, 6.13 ㎖, 6.13 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 얻어진 혼합액을 0 ℃ 에서 1 시간 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합액을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 헥산 및 아세트산에틸 (1 : 1) 을 사용하여 잔류물을 실리카 겔로 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물의 디클로로메탄 (15 ㎖) 교반 용액에, TFA (1.73 ㎖, 22.5 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 교반한 후, 반응을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 퀀치하였다. 혼합액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물의 디클로로메탄 (15 ㎖) 교반 용액에, 벤조일이소티오시아네이트 (0.724 ㎖, 5.39 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 100 분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 : 아세트산에틸을 3 : 1) 에 의해 정제하여, 화합물 7-5 (749 ㎎, 41 ％) 를 등색 아모르퍼스로서 얻었다. 본 물질은 디아스테레오머의 혼합물로서 얻어졌다.
MS : m/z = 411.15 [M＋H]＋.
공정 5
화합물 7-5 (749 ㎎, 1.83 m㏖) 및 WSCD·HCl (700 ㎎, 3.65 m㏖) 의 아세토니트릴 (7 ㎖) 현탁액을, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 : 아세트산에틸을 5 : 1 ∼ 3 : 1 ∼ 2 : 1 의 그레이디언트) 에 의해 정제하여, 화합물 7-6 (248 ㎎, 36 ％) 을 황색 아모르퍼스로서 얻었다. 본 물질은 디아스테레오머의 혼합물로서 얻어졌다.
MS : m/z = 377.15 [M＋H]＋.
공정 6
화합물 7-6 (248 ㎎, 0.659 m㏖), Boc2O (0.214 ㎖, 0.988 m㏖) 및 DMAP (16.1 ㎎, 0.132 m㏖) 의 THF (3 ㎖) 용액을, 실온에서 3 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 : 아세트산에틸을 91 : 9 ∼ 84 : 16 의 그레이디언트) 에 의해 정제하여, 화합물 7-7 (140 ㎎, 45 ％) 을 무색 검상 물질로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.54 (s, 3H), 2.67 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 5.82 (ddt, J = 55.1, 6.5, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 12.5, 7.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz), 7.46 (dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
공정 7
화합물 7-7 (140 ㎎, 0.294 m㏖) 및 탄산칼륨 (122 ㎎, 0.881 m㏖) 의 메탄올 (2 ㎖) 현탁액을, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물 및 TFA (0.226 ㎖, 2.93 m㏖) 의 디클로로메탄 (2 ㎖) 용액을, 실온에서 6.5 시간 교반하였다. 반응을 탄산칼륨 포화 용액으로 퀀치하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물의 TFA (1 ㎖) 교반 용액에, 황산 (0.12 ㎖, 2.25 m㏖), 계속해서 질산 (0.020 ㎖, 0.441 m㏖) 을 -25 ℃ 에서 첨가하였다. -25 ℃ ∼ -15 ℃ 에서 1.5 시간 교반한 후, 반응을 탄산칼륨 포화 용액으로 퀀치하였다. 혼합액을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 헥산 : 아세트산에틸을 2 : 1 ∼ 1 : 1 의 그레이디언트) 에 의해 정제하여, 화합물 7-8 (82.6 ㎎, 89 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.64 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 5.76 (ddt, J = 55.3, 6.3, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 8.16-8.20 (m, 1H), 8.35 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H).
공정 8
화합물 7-8 (82.6 ㎎, 0.260 m㏖), 철분 (116 ㎎, 2.08 m㏖), 및 염화암모늄 (167 ㎎, 3.12 m㏖) 의 에탄올 (0.8 ㎖), THF (0.4 ㎖), 및 물 (0.4 ㎖) 현탁액을, 60 ℃ 에서 100 분간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 셀라이트 (등록상표) 로 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 미정제 생성물 (77.7 ㎎) 을 얻고, 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물 (18.8 ㎎) 및 염산 수용액 (2 ㏖/ℓ, 0.033 ㎖, 0.065 m㏖) 의 메탄올 (1 ㎖) 교반 용액에, 5-(플루오로메톡시)피라진-2-카르복실산 (12.4 ㎎, 0.072 m㏖) 및 WSCD·HCl (15.1 ㎎, 0.079 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응을 수산화나트륨 수용액으로 퀀치하였다. 혼합액을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 헥산 : 아세트산에틸을 1 : 1 ∼ 0 : 1 의 그레이디언트) 에 의해 정제하여, 화합물 I-33 (25.0 ㎎, 87 ％) 을 회백색 고체로서 얻었다.
〔실시예 8〕
화합물 I-34 의 합성
[화학식 59]
공정 1
화합물 8-1 (4.59 g, 23.63 m㏖) 의 THF (45 ㎖) 용액에, DIBAL 의 1.04 ㏖/ℓ 톨루엔 용액 (56.8 ㎖, 59.1 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 동 온도에서 2 시간 교반한 후, 포화 로셸염 수용액으로 처리하고, 1.5 시간 교반하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 합친 유기층을 식염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 화합물을 CH2Cl2 (30 ㎖) 에 용해시키고, 데스-마틴 퍼아이오디난 (11.94 g, 28.2 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하고, 0.5 시간 교반하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 합친 유기층을 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 40 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 8-2 (3.67 g, 22.35 m㏖, 95 ％) 를 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 2.56 (s, 3H), 6.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 10.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
공정 2
화합물 8-2 (2.01 g, 12.25 m㏖) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (2.61 g, 2.72 m㏖) 의 THF (30 ㎖) 용액에, TBAF 의 1.00 ㏖/ℓ THF 용액 (0.123 ㎖, 0.123 m㏖) 을 -10 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, TBAF 의 1.00 ㏖/ℓ THF 용액 (1.23 ㎖, 1.23 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 H2O 로 희석하고, 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 합친 유기층을 H2O 및 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 8-3 (2.81 g, 12.00 m㏖, 98 ％) 을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 2.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 4.86 (m, 1H), 5.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.29 (m, 1H).
공정 3
화합물 8-3 (3.2 g, 13.66 m㏖) 의 CH2Cl2 (40 ㎖) 용액에, m-CPBA (6.74 g, 27.3 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 2 ㏖/ℓ NaOH (20.5 ㎖) 로 처리하고, 0.5 시간 교반하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 합친 유기층을 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물은 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.72 (s, 3H), 2.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.37 (m, 1H).
공정 4
화합물 8-4 (3.42 g, 13.67 m㏖) 및 Ti(OEt)4 (18.71 g, 82 m㏖) 의 DMF (30 ㎖) 용액에, NaN3 (3.55 ㎎, 54.7 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 20 시간 교반한 후, 포화 시트르산 수용액으로 처리하고, 1 시간 교반하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 합친 유기층을 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 20 ％ ∼ 60 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 8-5 (3.03 g, 11.26 m㏖, 82 ％) 를 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.93 (s, 3H), 2.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.58 (m, 1H).
공정 5
화합물 8-5 (3.03 g, 11.25 m㏖) 의 톨루엔 (30 ㎖) 및 MeOH (30 ㎖) 용액에, 디부틸주석옥사이드 (3.36 g, 13.51 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 110 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 탈수 톨루엔 (30 ㎖) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합액을 감압하에서 농축 및 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔 (30 ㎖) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄브로마이드 (0.726 g, 2.251 m㏖) 및 벤질브로마이드 (3.34 ㎖, 28.1 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 110 ℃ 에서 20 시간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 희석하고, AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/아세트산에틸을 0 ％ ∼ 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 8-6 (3.1 g, 8.09 m㏖, 72 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.93 (s, 3H), 3.29 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.47 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 6H), 7.56 (m, 1H).
공정 6
NaH (939 ㎎, 23.48 m㏖) 의 THF (40 ㎖) 현탁액에, 화합물 8-6 (3.0 g, 7.83 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, MeI (2.45 ㎖, 39.1 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 포화 NH4Cl 수용액으로 처리하고, 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 8-7 (3.03 g, 7.63 m㏖, 97 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.91 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 6H), 7.51 (m, 1H).
공정 7
화합물 8-7 (3.0 g, 7.55 m㏖) 및 10 ％ Pd/C (600 ㎎) 의 MeOH (40 ㎖) 현탁액을, 수소 분위기하, 실온에서 교반하였다. 동 온도에서 24 시간 교반한 후, 혼합액을 셀라이트 (등록상표) 로 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 화합물 8-8 (2.13 g, 7.57 m㏖, 100 ％) 을 백색 고체로서 얻고, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.65 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.56 (m, 1H).
공정 8
화합물 8-8 (2.13 g, 7.57 m㏖) 의 CH2Cl2 (30 ㎖) 교반 용액에, 벤조일이소티오시아네이트 (1.22 ㎖, 6.82 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 반응액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/아세트산에틸을 0 ％ ∼ 50 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 8-9 (3.03 g, 6.82 m㏖, 90 ％) 를 황색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 2.32 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.88 (m, 1H), 11.66 (m, 1H).
공정 9
화합물 8-9 (3.03 g, 6.84 m㏖) 의 아세토니트릴 (30 ㎖) 교반 용액에, EDC (3.93 g, 20.52 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 20 시간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합치고, 식염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물은 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.87 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.23 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.35-7.55 (m, 5H), 8.28 (m, 2H), 11.64 (m, 1H).
공정 10
화합물 8-10 (2.81 g, 6.85 m㏖) 의 THF (40 ㎖) 교반 용액에, Boc2O (2.385 ㎖, 10.27 m㏖) 및 DMAP (251 ㎎, 2.05 m㏖) 를 질소 분위기하, 실온에서 첨가하였다. 1 시간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합치고, 식염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 화합물을 메탄올 (40 ㎖) 에 용해시키고, K2CO3 (2.50 g, 18.1 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/아세트산에틸을 0 ％ ∼ 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, Boc-보호 화합물을 얻었다. 그 화합물을 CH2Cl2 (15 ㎖) 에 용해시키고, TFA (4 ㎖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 반응액을 20 ％ Na2CO3 수용액으로 퀀치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 화합물 8-11 (1.16 g, 3.79 m㏖, 55 ％) 을 백색 아모르퍼스로서 얻고, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 12.0. 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
공정 11
화합물 8-11 (1.14 g, 3.72 m㏖) 의 TFA (4.9 ㎖) 용액에, 황산 (1.25 ㎖, 23.5 m㏖) 을 -10 ℃ 에서 첨가하였다. -10 ℃ 에서 5 분간 교반한 후, 반응액에 HNO3 (0.36 ㎖, 5.58 m㏖) 을 -10 ℃ 에서 첨가하였다. -10 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 반응액을 K2CO3 수용액으로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 화합물 8-12 (1.23 g, 3.50 m㏖, 94 ％) 를 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.67 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.39 (m, 1H).
공정 12
화합물 8-12 (1.2 g, 3.42 m㏖) 및 DMAP (125 ㎎, 1.027 m㏖) 의 THF (10 ㎖) 용액에, Boc2O (2.38 ㎖, 10.3 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 2 시간 교반한 후, 혼합액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 8-13 (1.73 g, 3.14 m㏖, 92 ％) 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.53 (s, 18H), 1.57 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.50 (m, 1H).
공정 13
화합물 8-13 (1.73 g, 3.14 m㏖) 및 10 ％ Pd/C (300 ㎎) 의 MeOH (8 ㎖) 및 THF (6 ㎖) 현탁액을, 수소 분위기하, 실온에서 교반하였다. 동 온도에서 2 시간 교반한 후, 혼합액을 셀라이트 (등록상표) 로 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 화합물 8-14 (1.63 g, 3.13 m㏖, 99 ％) 를 백색 아모르퍼스로서 얻고, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.52 (s, 18H), 1.57 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.87 (m, 1H).
공정 14
화합물 8-14 (201 ㎎, 0.385 m㏖) 의 CH2Cl2 (2 ㎖) 용액에, 5-시아노피콜린산 1 수화물 (70.4 ㎎, 0.424 m㏖), HATU (161 ㎎, 0.424 m㏖) 및 DIPEA (0.101 ㎖, 0.578 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 18 시간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 50 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 8-15 (245 ㎎, 0.376 m㏖, 98 ％) 를 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.56 (s, 18H), 1.75 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 12.0. 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (m, 1H), 9.98 (s, 1H).
공정 15
화합물 8-15 (44 ㎎, 0.073 m㏖) 의 CH2Cl2 (1.5 ㎖) 용액에, TFA (0.5 ㎖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 반응액을 20 ％ K2CO3 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 합치고, 식염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)(키랄팩 (등록상표) IB ; 5-40 ％ 에틸알코올 (0.1 ％ 의 디에틸아민을 포함한다)) 로 정제하여, 화합물 I-34 (58 ㎎, 0.128 m㏖, 34 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
〔실시예 9〕
화합물 I-35 의 합성
[화학식 60]
공정 1
아연 (1.20 g, 18.27 m㏖) 의 THF (10 ㎖) 현탁액에, 브로모디플루오로아세트산에틸 (5.19 g, 25.6 m㏖) 의 THF (10 ㎖) 용액 및 화합물 9-1 (1.2 g, 7.31 m㏖) 의 THF (10 ㎖) 용액을 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 2 시간 교반한 후, 반응액을 포화 NH4Cl 수용액으로 처리하고, 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 40 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 9-2 (1.91 g, 6.63 m㏖, 91 ％) 를 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.37 (t, J = 8.0 Hz, 3H) 2.15 (s, 3H), 2.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.98 (m, 1H), 5.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.28 (m, 1H).
공정 2
화합물 9-2 (2.09 g, 7.24 m㏖) 의 MeOH (80 ㎖) 용액에, NaBH4 (822 ㎎, 21.7 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 동 온도에서 0.5 시간 교반한 후, 포화 NH4Cl 수용액으로 처리하고, 0.5 시간 교반하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 합친 유기층을 식염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 40 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 9-3 (1.70 g, 6.91 m㏖, 95 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 2.14 (s, 3H), 2.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.27 (m, 1H).
공정 3
화합물 9-3 (1.71 g, 6.94 m㏖) 의 CH2Cl2 (30 ㎖) 용액에, TBSCl (2.09 g, 13.89 m㏖) 및 이미다졸 (0.946 g, 13.89 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 0.5 시간 교반한 후, 물로 처리하고, 0.5 시간 교반하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 합친 유기층을 식염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 20 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 9-4 (1.95 g, 5.42 m㏖, 78 ％) 를 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.26 (m, 1H).
공정 4
화합물 9-4 (1.95 g, 5.42 m㏖) 의 CH2Cl2 (30 ㎖) 용액에, m-CPBA (2.67 g, 10.8 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 2 ㏖/ℓ NaOH (20.5 ㎖) 로 처리하고, 0.5 시간 교반하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 합친 유기층을 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 9-5 (1.92 g, 5.10 m㏖, 94 ％) 를 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 0.11 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.71 (s, 3H), 2.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.38 (m, 1H).
공정 5
화합물 9-5 (1.92 g, 5.10 m㏖) 의 THF (25 ㎖) 용액에, TBAF 의 1.00 ㏖/ℓTHF 용액 (5.61 ㎖, 5.61 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 동 온도에서 2 시간 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하고, 0.5 시간 교반하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 합친 유기층을 식염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 10 ％ ∼ 50 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 9-6 (1.31 g, 5.00 m㏖, 98 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.72 (s, 3H), 2.09 (t, J = 4.0 Hz, 1H) 2.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97-4.18 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
공정 6
9-6 (1.31 g, 5.00 m㏖) 및 Ti(OEt)4 (6.85 g, 30.0 m㏖) 의 DMF (12 ㎖) 용액에, NaN3 (1.30 g, 20.0 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 20 시간 교반한 후, 포화 시트르산 수용액으로 처리하고, 1 시간 교반하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 합친 유기층을 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 20 ％ ∼ 60 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 9-7 (1.38 g, 4.52 m㏖, 90 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.93 (s, 3H), 2.70 (br, 1H), 3.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.38 (br, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
공정 7
화합물 9-7 (1.38 g, 4.52 m㏖) 및 p-톨루엔술포닐클로라이드 (0.95 g, 4.97 m㏖) 의 CH2Cl2 (26 ㎖) 용액에, DMAP (1.11 g, 9.04 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 동 온도에서 2 시간 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하고, 0.5 시간 교반하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 합친 유기층을 0.1 ㏖/ℓ HCl 수용액 및 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 9-8 (1.92 g, 4.18 m㏖, 92 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.90 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.54 (m, 1H), 7.72 (m, 2H).
공정 8
화합물 9-8 (1.92 g, 4.18 m㏖) 의 MeOH (30 ㎖) 용액에, K2CO3 (1.16 g, 8.36 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 20 시간 교반한 후, 물로 처리하고, 0.5 시간 교반하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 합친 유기층을 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 9-9 (1.10 g, 3.84 m㏖, 92 ％) 를 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.92 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.67 (m, 1H).
공정 9
화합물 9-9 (1.05 g, 3.66 m㏖) 의 MeOH (25 ㎖) 및 10 ％ Pd/C (200 ㎎) 현탁액을, 수소 분위기하, 실온에서 교반하였다. 동 온도에서 24 시간 교반한 후, 혼합액을 셀라이트 (등록상표) 로 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 화합물 9-10 (0.9 g, 3.47 m㏖, 95 ％) 을 백색 고체로서 얻고, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.70 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
공정 10
화합물 9-10 (750 ㎎, 2.87 m㏖) 의 CH2Cl2 (15 ㎖) 교반 용액에, 벤조일이소티오시아네이트 (0.579 ㎖, 4.31 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 6 시간 교반한 후, 반응액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/아세트산에틸을 0 ％ ∼ 35 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 9-11 (1.07 g, 2.51 m㏖, 87 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 2.28 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 11.81 (s, 1H).
공정 11
화합물 9-11 (1.156 g, 2.72 m㏖) 의 아세토니트릴 (15 ㎖) 교반 용액에, EDC (1.04 g, 5.45 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 20 시간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합치고, 식염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/아세트산에틸을 0 ％ ∼ 40 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 9-12 (853 ㎎, 2.19 m㏖, 80 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.86 (s, 3H), 4.13-4.33 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 11.62 (s, 1H).
공정 12
화합물 9-12 (853 ㎎, 2.19 m㏖) 의 THF (10 ㎖) 교반 용액에, Boc2O (0.761 ㎖, 3.28 m㏖) 및 DMAP (80 ㎎, 0.656 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 1 시간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합치고, 식염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 화합물을 메탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, K2CO3 (904 ㎎, 6.54 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/아세트산에틸을 0 ％ ∼ 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, Boc-보호 화합물을 얻었다. 화합물을 CH2Cl2 (5 ㎖) 에 용해시키고, TFA (1.5 ㎖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 반응액을 20 ％ Na2CO3 수용액으로 퀀치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 화합물 9-13 (538 ㎎, 1.88 m㏖, 86 ％) 을 백색 아모르퍼스로서 얻고, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.65 (s, 3H), 4.00-4.23 (m, 3H), 4.70 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
공정 13
화합물 9-13 (538 ㎎, 1.88 m㏖) 의 TFA (2.2 ㎖) 용액에, 황산 (0.65 ㎖, 12.2 m㏖) 을 -10 ℃ 에서 첨가하였다. -10 ℃ 에서 5 분간 교반한 후, 반응액에 HNO3 (0.18 ㎖, 2.82 m㏖) 을 -10 ℃ 에서 첨가하였다. -10 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 반응액을 K2CO3 수용액으로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)(키랄팩 (등록상표) IC ; 0-65 ％ 메틸알코올 (0.1 ％ 의 디에틸아민을 포함한다)) 에 의해 정제하여, 화합물 9-14 (300 ㎎, 0.91 m㏖, 48 ％) 를 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.66 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.05-4.24 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.34 (m, 1H).
공정 14
화합물 9-14 (71 ㎎, 0.21 m㏖) 및 10 ％ Pd/C (20 ㎎) 의 MeOH (2 ㎖) 현탁액을, 수소 분위기하, 실온에서 교반하였다. 동 온도에서 2 시간 교반한 후, 혼합액을 셀라이트 (등록상표) 로 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 화합물 9-15 (63 ㎎, 0.21 m㏖, 98 ％) 를 백색 아모르퍼스로서 얻고, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.61 (s, 3H), 4.02-4.33 (m, 3H), 4.69 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.84 (m, 1H).
공정 15
화합물 9-15 (63 ㎎, 0.21 m㏖) 의 CH2Cl2 (2 ㎖) 용액에, 5-시아노피콜린산 1 수화물 (38.2 ㎎, 0.23 m㏖), EDC (48 ㎎, 0.25 m㏖) 및 2 m㏖/ℓ HCl (수용액, 0.11 ㎖, 0.209 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 30 ％ ∼ 70 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 I-35 (66 ㎎, 0.153 m㏖, 73 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
〔실시예 10〕
화합물 I-63 의 합성
[화학식 61]
[화학식 62]
공정 1 : 화합물 10-4 의 합성
3,3-디플루오로시클로부탄카르복실산 (화합물 10-1, 3.00 g, 22.0 m㏖) 의 DMF (30 ㎖) 용액에, Cs2CO3 (14.4 g, 44.1 m㏖) 및 BnBr (2.62 ㎖, 22.0 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 50 ℃ 에서 20 분간 교반한 후, H2O 로 처리하고, 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 합친 유기층을 H2O 및 식염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 화합물 10-2 를 황색 오일로서 얻고, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
디이소프로필아민 (2.91 ㎖, 20.5 m㏖) 의 THF (25 ㎖) 용액에, 1.6 ㏖/ℓ n-BuLi (12.2 ㎖, 19.5 m㏖) 를 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 동 온도에서 30 분간 교반한 후, 화합물 10-2 (3.30 g, 14.6 m㏖) 의 THF (10 ㎖) 용액을 첨가하고, 이것을 1 시간 교반하고, 계속해서 Ti(OiPr)3Cl (4.89 ㎖, 20.5 m㏖) 의 THF (10 ㎖) 용액을 첨가하였다. 동 온도에서 10 분간 교반한 후, 10-3 (2.35 g, 9.74 m㏖) 의 THF (10 ㎖) 용액을 첨가하였다. 동 온도에서 1 시간 교반하고, 포화 NH4Cl 수용액으로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 합친 유기층을 식염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 10-4 (1.24 g, 2.65 m㏖, 27 ％) 를 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.24 (s, 9H), 1.94 (s, 3H), 2.87-3.33 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.94-7.01 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.22-7.39 (m, 5H).
공정 2 : 화합물 10-6 의 합성
화합물 10-4 (1.24 g, 2.65 m㏖) 의 MeOH (8 ㎖) 용액에, HCl 의 4 ㏖/ℓ 디옥산 용액 (0.995 ㎖, 3.98 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 NaHCO3 수용액으로 처리하고, 물층을 CHCl3 으로 추출하였다. 합친 유기층을 H2O 및 식염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 화합물 10-5 를 갈색 오일로서 얻고, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
화합물 10-5 의 MeOH (10 ㎖) 용액에, Boc2O (1.85 ㎖, 7.96 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 60 ℃ 에서 16 시간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 10 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 10-6 (914 ㎎, 1.97 m㏖, 74 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.24 (s, 9H), 1.94 (s, 3H), 2.88-3.32 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.94-7.01 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.39-7.22 (m, 5H).
공정 3 : 화합물 10-7 의 합성
화합물 10-6 (914 ㎎, 1.97 m㏖) 의 THF (9 ㎖) 용액에, LiBH4 의 3 ㏖/ℓ THF 용액 (1.97 ㎖, 5.92 m㏖) 및 MeOH (0.240 ㎖, 5.92 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, H2O 및 AcOH 로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 합친 유기층을 식염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 20 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 10-7 (693 ㎎, 1.93 m㏖, 98 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.38 (s, 9H), 1.99 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.04-2.19 (m, 1H), 2.46-2.60 (m, 1H), 2.78 (q, J = 14.4 Hz, 1H), 2.92 (q, J = 14.4 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
공정 4 : 화합물 10-8 의 합성
화합물 10-7 (693 ㎎, 1.93 m㏖) 의 CH2Cl2 (7 ㎖) 용액에, DMP (2.13 g, 5.01 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 16 시간 교반한 후, NaHCO3 수용액 및 NaHSO3 수용액으로 처리하였다. 물층을 CHCl3 으로 추출하고, 합친 유기층을 식염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 20 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 10-8 (356 ㎎, 0.996 m㏖, 52 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.38 (s, 9H), 1.88 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.79-3.01 (m, 4H), 5.11 (s, 1H), 7.03-7.11 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 2H), 9.57 (s, 1H).
공정 5 : 화합물 10-9 의 합성
메틸트리페닐포스포늄브로마이드 (890 ㎎, 2.49 m㏖) 의 톨루엔 (8 ㎖) 용액에, t-BuOK 의 1.00 ㏖/ℓ THF 용액 (2.29 ㎖, 2.29 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 1 시간 교반한 후, 화합물 10-8 (356 ㎎, 0.996 m㏖) 의 톨루엔 (4 ㎖) 용액을 10 ℃ 에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 포화 NH4Cl 수용액으로 처리하고, 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 20 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 10-9 (304 ㎎, 0.855 m㏖, 86 ％) 를 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.35 (s, 9H), 1.90 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.41-2.59 (m, 2H), 2.82-3.01 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 5.23 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 17.2, 10.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 13.1, 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H).
공정 6 : 화합물 10-11 의 합성
화합물 10-9 (304 ㎎, 0.855 m㏖) 의 4 ㏖/ℓ HCl (디옥산 용액, 2.14 ㎖, 8.55 m㏖) 용액을, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액을 NaHCO3 수용액으로 처리하고, 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 합친 유기층을 H2O 및 식염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 화합물 10-10 을 갈색 오일로서 얻고, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
화합물 10-10 의 CH2Cl2 (2 ㎖) 용액에, 벤조일이소티오시아네이트 (0.176 ㎖, 1.28 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 15 시간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 20 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 10-11 (347 ㎎, 0.829 m㏖, 97 ％) 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.56 (s, 9H), 2.16 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.56-2.73 (m, 2H), 2.85-3.01 (m, 2H), 5.42 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 17.3, 10.5 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.85 (s, 1H), 11.55 (s, 1H).
공정 7 : 화합물 10-12 의 합성
요오드 (421 ㎎, 1.66 m㏖) 의 MeCN (9 ㎖) 용액에, 화합물 10-11 (347 ㎎, 0.829 m㏖) 의 MeCN (5 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 동 온도에서 2 시간 교반한 후, 반응액을 NaHCO3 및 Na2S2O3 수용액으로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 15 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 10-12 (343 ㎎, 0.630 m㏖, 76 ％) 를 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.83 (s, 3H), 2.74-2.99 (m, 3H), 3.29 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 12.7, 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
공정 8 : 화합물 10-13 의 합성
화합물 10-12 (343 ㎎, 0.630 m㏖) 의 톨루엔 (5 ㎖) 용액에, Bu3SnH (0.251 ㎖, 0.945 m㏖) 및 AIBN (10.4 ㎎, 0.0630 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 80 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아미노 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 20 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 10-13 (212 ㎎, 0.507 m㏖, 80 ％) 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.81 (q, J = 12.5 Hz, 1H), 2.88-3.01 (m, 1H), 3.23 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.35 (q, J = 12.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 12.5, 8.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 12.02 (br s, 1H).
공정 9 : 화합물 10-14 의 합성
1-5 (212 ㎎, 0.507 m㏖) 의 MeOH (1 ㎖) 및 THF (1 ㎖) 용액에, 하이드라진 1 수화물 (0.246 ㎖, 5.07 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 13 시간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아미노 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 10 ％ ∼ 50 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 10-14 (150 ㎎, 0.477 m㏖, 94 ％) 를 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.67-2.81 (m, 3H), 3.20 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.27-3.42 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 12.7, 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
공정 10 : 화합물 10-16 의 합성
1-6 의 TFA (1.3 ㎖) 용액에, 황산 (0.318 ㎖, 5.96 m㏖) 을 -20 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 5 분간 교반한 후, 반응액에 HNO3 (0.0320 ㎖, 0.716 m㏖) 을-20 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 20 분간 교반한 후, 반응액을 K2CO3 수용액으로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시켰다. 여과액을 감압하에서 농축하여 1-15 를 황색 오일로서 얻고, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
화합물 10-15 의 THF (2 ㎖) 용액에, Boc2O (0.331 ㎖, 1.43 m㏖) 및 DMAP (23.3 ㎎, 0.190 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 30 분간 교반한 후, 혼합액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 20 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 10-16 (252 ㎎, 0.450 m㏖, 95 ％) 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.55 (s, 18H), 1.85 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.71-2.94 (m, 3H), 3.21 (q, J = 15.7 Hz, 1H), 3.33 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 11.2, 9.0 Hz, 1H), 8.22-8.15 (m, 1H), 8.57 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H).
공정 11 : 화합물 10-17 의 합성
화합물 10-16 (252 ㎎, 0.450 m㏖) 의 EtOH (2 ㎖), THF (1 ㎖) 및 H2O (1 ㎖) 용액에, NH4Cl (289 ㎎, 5.40 m㏖) 및 Fe (201 ㎎, 3.60 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 60 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, H2O 로 처리하고, 셀라이트 (등록상표) 로 여과하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 10-17 (177 ㎎, 0.334 m㏖, 74 ％) 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 (s, 18H), 1.86 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.63-2.87 (m, 3H), 3.28-3.47 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 6.56-6.50 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 12.5, 8.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.0, 2.8 Hz, 1H).
공정 10 : 화합물 10-18 의 합성
화합물 10-17 (50.0 ㎎, 0.0940 m㏖) 의 DMF (1 ㎖) 용액에, 5-플루오로피콜린산 (13.3 ㎎, 0.0940 m㏖), HATU (43.1 ㎎, 0.113 m㏖) 및 DIPEA (0.0330 ㎖, 0.189 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 30 분간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에 부여하고, 헥산/EtOAc 를 0 ％ ∼ 30 ％ 로 용출하였다. 모은 프랙션을 감압 농축하여, 화합물 10-18 (58.0 ㎎, 0.0890 m㏖, 94 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.60 (s, 18H), 1.92 (s, 3H), 2.70-2.93 (m, 3H), 3.33-3.49 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 12.2, 8.8 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.1, 2.8 Hz, 1H), 8.44-8.31 (m, 3H), 10.03 (s, 1H).
공정 11 : 화합물 I-63 의 합성
화합물 10-18 (58.0 ㎎, 0.0890 m㏖) 의 CH2Cl2 (0.7 ㎖) 용액에, TFA (0.226 ㎖, 2.93 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 동 온도에서 17 시간 교반한 후, 반응액을 K2CO3 수용액으로 처리하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축하여 화합물 I-63 (34.0 ㎎, 0.0750 m㏖, 85 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.67-2.85 (m, 3H), 3.24-3.42 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H).
〔실시예 11〕
화합물 I-40 의 합성
[화학식 63]
[화학식 64]
공정 1
화합물 11-1 (16.1 g, 46.5 m㏖) 의 메탄올 (160 ㎖) 용액에, HCl-디옥산 (4 M, 16.3 ㎖, 65.0 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 교반한 후, 반응액을 농축하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여 화합물 11-2 (12.8 g, 정량) 를 얻었다. 얻어진 화합물 11-2 를 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
LC/MS (Shimadzu) : RT 0.80, MS 계산값 244.11 (M＋H＋), 실측값 244.00.
공정 2
화합물 11-2 (12.8 g, 46.5 m㏖) 의 메탄올 (55 ㎖) 용액에, Boc2O (32.4 ㎖, 140 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 60 ℃ 에서 4 시간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 11-3 (21.35 g, 정량, Boc2O 를 포함한다, 화합물 3 : Boc2O = 1 : 0.8) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.03 (brs, 3H), 1.39 (brs, 9H), 1.96 (brs, 3H), 4.06 (brs, 2H), 5.34 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 5.70 (brs, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H).
공정 3
화합물 11-3 (11.4 g, 24.7 m㏖, Boc2O 를 포함한다) 의 CH2Cl2 (110 ㎖) 용액에, DIBAL (1.02M 톨루엔 용액, 107 ㎖, 109 m㏖) 를 -65 ℃ 에서 첨가하였다. -65 ℃ 에서 50 분간 교반한 후, 반응액을 AcOEt 및, 로셸염 (93 g, 331 m㏖) 의 H2O 용액으로 퀀치하였다. 실온에서 1.5 시간 교반한 후, 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여 화합물 11-4 (7.87 g, 정량) 를 얻었다. 얻어진 화합물 11-4 를 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.39 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 5.07 (s, 1H), 5.53 (d, J = 46.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 9.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
공정 4
화합물 11-4 (7.87 g, 24.7 m㏖) 및 2-브로모-2,2-디플루오로아세트산에틸 (15.0 g, 74.1 m㏖) 의 THF (150 ㎖) 용액에, 아연 (4.84 g, 74.1 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 70 ℃ 에서 1.5 시간 교반한 후, 반응액을 0 ℃ 로 냉각하고, 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀치하였다. 얻어진 혼합액을 셀라이트 (등록상표) 로 여과하고, AcOEt 로 세정하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 11-5 (1.40 g, 4.01 m㏖, 16 ％, 4 공정) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.78 (s, 3H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.40 (ddd, J = 28.5, 13.7, 6.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.51 (m, 1H).
공정 5
화합물 11-5 (1.40 g, 4.01 m㏖) 의 THF (28 ㎖) 용액에, LiBH4 (175 ㎎, 8.02 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 45 분간 교반한 후, 반응액을 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 11-6 (740 ㎎, 2.41 m㏖, 60 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.79 (s, 3H), 1.97 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.84-4.11 (m, 2H), 4.28 (ddd, J = 30.0, 13.2, 6.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.50 (m, 1H).
공정 6
화합물 11-6 (850 ㎎, 2.77 m㏖), PPh3 (2.90 g, 11.1 m㏖) 및 이미다졸 (753 ㎎, 11.1 m㏖) 의 THF (17 ㎖) 용액에, 요오드 (2.81 g, 11.1 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 80 ℃ 에서 16 시간 교반한 후, 반응액을 0 ℃ 로 냉각하고, Na2S2O3 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 11-7 (1.07 g, 2.57 m㏖, 93 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.79 (s, 3H), 3.56-3.74 (m, 2H), 4.29 (dt, J = 29.5, 7.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.50 (m, 1H).
공정 7
화합물 11-7 (1.07 g, 2.57 m㏖) 및 Boc2O (1.19 ㎖, 5.13 m㏖) 의 CH2Cl2 (20 ㎖) 용액에, DMAP (157 ㎎, 1.28 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 45 분간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 11-8 (1.33 g, 2.57 m㏖, 100 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.52 (s, 9H), 1.97 (s, 3H), 3.56-3.74 (m, 2H), 4.31 (dt, J = 30.6, 7.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.48 (m, 1H).
공정 8
화합물 11-8 (1.33 g, 2.57 m㏖) 및 n-Bu3SnH (1.64 ㎖, 6.16 m㏖) 의 톨루엔 (26 ㎖) 용액에, AIBN (63.2 ㎎, 385 μ㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 80 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 11-9 (717.1 ㎎, 1.83 m㏖, 71 ％) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.52 (s, 9H), 1.75 (t, J = 19.8 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 4.05 (ddd, J = 30.7, 10.4, 4.8 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.48 (m, 1H).
공정 9
화합물 11-9 (717.1 ㎎, 1.83 m㏖) 의 EtOH (12 ㎖) 및 H2O (6 ㎖) 용액에, Ba(OH)2·8H2O (1.73 g, 5.50 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 교반한 후, 반응액을 시트르산 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 AcOEt 및 헥산으로 세정하고, 불용물을 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 11-10 (630.1 ㎎, 1.73 m㏖, 94 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.42 (s, 9H), 1.61 (t, J = 19.3 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 9.3, 3.8 Hz, 1H), 3.62 (brs, 1H), 5.14 (d, J = 44.5 Hz, 1H), 6.27 (brs, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.39 (m, 1H).
공정 10
화합물 11-10 (630.1 ㎎, 1.73 m㏖) 의 MeOH (6 ㎖) 용액에, HCl-디옥산 (4M, 1.73 ㎖, 6.90 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 50 ℃ 에서 2.5 시간 교반한 후, 반응액을 농축하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 화합물 11-11 을 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.64 (td, J = 19.6, 1.5 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.46 (dt, J = 29.9, 9.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 45.7 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.57 (m, 1H).
공정 11
화합물 11-11 의 CH2Cl2 (3 ㎖) 용액에, BzNCS (348 ㎕, 2.59 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 11-12 (630.9 ㎎, 1.47 m㏖, 85 ％, 2 공정) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.69 (t, J = 19.2 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.41 (d, J = 44.4 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 11.80 (s, 1H).
공정 12
화합물 11-12 (630.9 ㎎, 1.47 m㏖) 의 CH3CN (12 ㎖) 용액에, WSCD 염산염 (565 ㎎, 2.95 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 50 ℃ 에서 1.5 시간 교반한 후, 반응액을 실온으로 냉각하고, H2O 로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 11-13 (564.0 ㎎, 1.43 m㏖, 97 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.83 (td, J = 19.7, 1.9 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H), 4.11 (ddd, J = 29.1, 10.0, 5.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 4H), 7.53 (m, 1H), 8.27 (m, 2H), 11.80 (s, 1H).
공정 13
화합물 11-13 (554.0 ㎎, 1.40 m㏖) 의 MeOH (22 ㎖) 용액에, K2CO3 (1.17 g, 8.43 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 80 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 반응액을 실온으로 냉각하고, H2O 로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 11-14 (374.5 ㎎, 1.29 m㏖, 92 ％) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.66 (s, 3H), 1.71 (t, J = 19.7 Hz, 3H), 3.83 (ddd, J = 30.0, 10.8, 4.4 Hz, 1H), 4.29 (brs, 2H), 5.35 (d, J = 48.2 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (m, 1H).
공정 14
화합물 11-14 (360.0 ㎎, 1.24 m㏖) 의 TFA (4 ㎖) 용액에, H2SO4 (1 ㎖) 를-20 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 5 분간 교반한 후, 반응액을 -20 ℃ 로 냉각하고, HNO3 (83 ㎕, 1.86 m㏖) 을 첨가하였다. 0 ℃ 에서 15 분간 교반한 후, 반응액을 K2CO3 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 11-15 (530 ㎎, 정량) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.77 (t, J = 19.7 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 5.46 (d, J = 46.6 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 8.27-8.36 (m, 2H).
공정 15
화합물 11-15 (530 ㎎, 정량) 및 Boc2O (864 ㎕, 3.72 m㏖) 의 CH2Cl2 (7 ㎖) 용액에, DMAP (182 ㎎, 1.49 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 11-16 (603.8 ㎎, 1.13 m㏖, 91 ％, 2 공정) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.52 (s, 18H), 1.73 (s, 3H), 1.74 (m, 3H), 3.88 (ddd, J = 28.9, 10.3, 4.3 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.51 (m, 1H).
공정 16
화합물 11-16 (603.8 ㎎, 1.13 m㏖) 의 THF (8 ㎖) 및 MeOH (4 ㎖) 용액에, Pd/C (60.0 ㎎) 를 실온에서 첨가하였다. H2 분위기하, 실온에서 3.5 시간 교반한 후, 반응액을 셀라이트 (등록상표) 로 여과하고, 잔류물을 AcOEt 로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 11-17 을 얻었다. 얻어진 화합물 11-17 을, AcOEt/헥산 중에서 분말화시키고 추가로 정제하여, 화합물 11-17 (482.9 ㎎, 955 μ㏖, 85 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.52 (s, 18H), 1.69 (s, 3H), 1.72 (t, J = 19.6 Hz, 3H), 3.56 (brs, 2H), 4.02 (m, 1H), 5.37 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.87 (m, 1H).
공정 17
화합물 11-17 (70.0 ㎎, 138 μ㏖), 5-시아노피콜린산 1 수화물 (27.6 ㎎, 166 μ㏖) 및 디이소프로필에틸아민 (48 ㎕, 277 μ㏖) 의 DMF (2 ㎖) 용액에, HATU (63.2 ㎎, 166 μ㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 50 분간 교반한 후, 반응액을 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 11-18 (91.6 ㎎, 정량) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.56 (s, 18H), 1.73 (t, J = 19.7 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H), 4.01 (ddd, J = 29.6, 10.2, 4.4 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.96 (s, 1H).
공정 18
화합물 11-18 (91.6 ㎎) 을 포름산 (1 ㎖, 26.1 m㏖) 에 실온에서 용해시켰다. 실온에서 8 시간 교반한 후, 반응액을 K2CO3 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 AcOEt/헥산 중에서 분말화시킴으로써 정제하여, 순수한 화합물 I-40 (52.2 ㎎, 120 μ㏖, 87 ％, 2 공정) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.67 (s, 3H), 1.72 (t, J = 19.7 Hz, 3H), 3.88 (ddd, J = 29.9, 10.8, 4.4 Hz, 1H), 4.33 (brs, 2H), 5.38 (d, J = 48.1 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.87 (s, 1H).
〔실시예 12〕
화합물 I-82 의 합성
[화학식 65]
[화학식 66]
공정 1
화합물 12-1 (1.50 g, 4.88 m㏖) 및 이미다졸 (798 ㎎, 11.7 m㏖) 의 DMF (15 ㎖) 용액에, TBSCl (883 ㎎, 5.86 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 45 분간 교반한 후, 반응액을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여 화합물 12-2 를 얻었다. 얻어진 화합물 12-2 를 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
LC/MS (Shimadzu) : RT 2.59, MS 계산값 422.18 (M＋H＋), 실측값 422.00.
공정 2
화합물 12-2 및 Boc2O (6.57 ㎖, 28.3 m㏖) 의 CH2Cl2 (20 ㎖) 용액에, DMAP (238 ㎎, 1.95 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 12-3 (2.60 g, 정량) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : -0.04 (s, 3H), -0.02 (s, 3H), 0.69 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 1.98 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.94 (ddd, J = 24.1, 11.8, 6.0 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 5.38 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.48 (m, 1H).
공정 3
화합물 12-3 (2.60 g) 의 MeOH (25 ㎖) 용액에, K2CO3 (2.70 g, 19.5 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 45 분간 교반한 후, 반응액을 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여 화합물 12-4 를 얻었다. 얻어진 화합물 12-4 를 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
LC/MS (Shimadzu) : RT 2.94, MS 계산값 496.25 (M＋H＋), 실측값 496.25.
공정 4
화합물 12-4 의 CH2Cl2 (50 ㎖) 용액에, TFA (5 ㎖, 64.9 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 NaHCO3 및 K2CO3 의 포화 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 12-5 (1.53 g, 3.87 m㏖, 79 ％, 4 공정) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : -0.05 (s, 3H), -0.02 (s, 3H), 0.74 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 3.61-3.77 (m, 2H), 3.91 (ddd, J = 23.5, 11.5, 7.7 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 45.8 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.59 (m, 1H).
공정 5
화합물 12-5 (1.53 g, 3.87 m㏖) 의 CH2Cl2 (6 ㎖) 용액에, BzNCS (780 ㎕, 5.80 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 12-6 (2.07 g, 화합물 12-7 을 포함한다) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 0.01 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 2.35 (brs, 3H), 3.22 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 3.96-4.15 (m, 2H), 5.38 (d, J = 44.2 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 11.92 (s, 1H).
공정 6
화합물 12-6 (2.07 g) 의 CH3CN (21 ㎖) 용액에, WSCD 염산염 (1.42 g, 7.41 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 50 ℃ 에서 1.5 시간 교반한 후, 반응액을 실온으로 냉각하고, H2O 로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여 화합물 12-7 을 얻었다. 얻어진 화합물 12-7 을 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
LC/MS (Shimadzu) : RT 3.06, MS 계산값 525.22 (M＋H＋), 실측값 525.20.
공정 7
화합물 12-7 의 THF (20 ㎖) 용액에, TBAF (1 M THF 용액, 7.41 ㎖, 7.41 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 10 분간 교반한 후, 반응액을 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 12-8 (1.55 g, 3.78 m㏖, 98 ％, 3 공정) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.90 (s, 3H), 3.96 (ddd, J = 15.7, 13.3, 7.9 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.35 (ddd, J = 29.5, 12.9, 6.4 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 4H), 7.53 (m, 1H), 8.24 (m, 2H), 11.77 (brs, 1H).
공정 8
화합물 12-8 (500 ㎎, 1.22 m㏖) 의 CH2Cl2 (10 ㎖) 용액에, 데스-마틴 퍼아이오디난 (1.03 g, 2.44 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 NaHCO3 및 Na2S2O3 의 포화 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여 화합물 12-9 를 얻었다. 얻어진 화합물 12-9 를 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
LC/MS (Shimadzu) : RT 1.86, MS 계산값 427.13 (M＋H＋), 실측값 427.10.
공정 9
메틸트리페닐포스포늄브로마이드 (1.39 g, 3.90 m㏖) 의 THF (8 ㎖) 현탁액에, KHMDS (0.5 M 톨루엔 용액, 7.31 ㎖, 3.65 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 20 분간 교반한 후, 화합물 12-9 의 THF (8 ㎖) 용액을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 12-10 (255.3 ㎎, 628 μ㏖, 52 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.88 (s, 3H), 4.18 (ddd, J = 28.9, 9.3, 6.0 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.87 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 8.27 (m, 2H), 11.78 (brs, 1H).
공정 10
화합물 12-10 (225.3 ㎎, 554 μ㏖) 및 Boc2O (257 ㎕, 1.11 m㏖) 의 CH2Cl2 (4.6 ㎖) 용액에, DMAP (13.6 ㎎, 111 μ㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 40 분간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 12-11 (289.6 ㎎, 정량) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.38 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 4.05 (ddd, J = 28.6, 9.9, 6.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.76 (m, 2H).
공정 11
시험관 내에서, NaOH 수용액 (30 ％, 2 ㎖) 및 Et2O (6 ㎖) 의 혼합액에, 1-메틸-1-니트로소우레아 (571 ㎎, 2.77 m㏖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 20 분간 교반한 후, 유기층의 색이 황색으로 변화하여, 디아조메탄의 Et2O 용액을 조제할 수 있는 것이 시사되었다. 별도의 플라스크에 있어서 화합물 12-11 (289.6 ㎎) 및 Pd(OAc)2 (24.9 ㎎, 111 μ㏖) 의 Et2O (6 ㎖) 현탁액에, 그 디아조메탄의 Et2O 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 15 분간 교반한 후, 반응액을 H2O 및 AcOH 로 퀀치하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 12-12 (275.7 ㎎, 530 μ㏖, 96 ％, 2 공정) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 0.59-0.78 (m, 4H), 1.33-1.44 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 4.02 (ddd, J = 28.9, 9.5, 7.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.79 (m, 2H).
공정 12
화합물 12-12 (313.6 ㎎, 602 μ㏖) 의 MeOH (3 ㎖) 용액에, K2CO3 (416 ㎎, 3.01 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 40 분간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 12-13 (233.1 ㎎, 560 μ㏖, 93 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 0.58-0.78 (m, 4H), 1.45 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.84 (s, 3H), 4.04 (dt, J = 29.1, 8.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 10.05 (brs, 1H).
공정 13
화합물 12-13 (233.1 ㎎, 560 μ㏖) 을 TFA (2 ㎖) 에 실온에서 용해시켰다. 실온에서 45 분간 교반한 후, 반응액을 -20 ℃ 로 냉각하고, H2SO4 (0.5 ㎖) 를 첨가하였다. 0 ℃ 에서 5 분간 교반한 후, 반응액을 -20 ℃ 로 냉각하고, HNO3 (75 ㎕, 1.68 m㏖) 을 첨가하였다. 0 ℃ 에서 50 분간 교반한 후, 반응액을 K2CO3 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여 화합물 12-14 (326.3 ㎎, 정량) 를 얻었다. 얻어진 화합물 12-14 를 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 0.60-0.78 (m, 4H), 1.39 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 3.85 (ddd, J = 29.6, 9.2, 7.4 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.7, 8.9 Hz, 1H), 8.23 (ddd, J = 8.9, 4.1, 2.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H).
공정 14
화합물 12-14 (326.3 ㎎, 정량) 및 Boc2O (325 ㎕, 1.40 m㏖) 의 CH2Cl2 (6 ㎖) 용액에, DMAP (103 ㎎, 840 μ㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 40 분간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 12-15 (276.1 ㎎, 492 μ㏖, 88 ％, 2 공정) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 0.59-0.80 (m, 4H), 1.40 (m, 1H), 1.52 (s, 18H), 1.74 (m, 3H), 3.93 (ddd, J = 28.6, 8.9, 7.0 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 10.8, 9.0 Hz, 1H), 8.27 (ddd, J = 9.0, 4.2, 2.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H).
공정 15
화합물 12-15 (276.1 ㎎, 492 μ㏖) 의 THF (3 ㎖) 및 MeOH (1.5 ㎖) 용액에, Pd/C (52.4 ㎎) 를 실온에서 첨가하였다. H2 분위기하, 실온에서 6.5 시간 교반한 후, 반응액을 셀라이트 (등록상표) 로 여과하고, 잔류물을 AcOEt 로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 12-16 (240.9 ㎎, 453 μ㏖, 92 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 0.58-0.77 (m, 4H), 1.39 (m, 1H), 1.52 (s, 18H), 1.71 (m, 3H), 3.57 (brs, 2H), 4.07 (ddd, J = 28.7, 9.7, 6.9 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 47.7 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J = 8.7, 3.8, 3.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H).
공정 16
화합물 12-16 (70.0 ㎎, 132 μ㏖), 5-(플루오로메톡시)피라진-2-카르복실산 (27.2 ㎎, 158 μ㏖) 및 디이소프로필에틸아민 (46 ㎕, 263 μ㏖) 의 DMF (2 ㎖) 용액에, HATU (60.1 ㎎, 158 μ㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 50 분간 교반한 후, 반응액을 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 12-17 (86.6 ㎎, 126 μ㏖, 96 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 0.59-0.77 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 1.54 (s, 18H), 1.76 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 5.45 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 6.15 (ddd, J = 50.9, 11.5, 2.0 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 11.5, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.37 (ddd, J = 8.8, 4.0, 2.8 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H).
공정 17
화합물 12-17 (86.6 ㎎, 126 μ㏖) 을 포름산 (1 ㎖, 26.1 m㏖) 에 실온에서 용해시켰다. 실온에서 15 시간 교반한 후, 반응액을 K2CO3 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중에서 분말화시킴으로써 정제하여, 순수한 화합물 I-82 (52.8 ㎎, 109 μ㏖, 86 ％) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 0.64 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 3.95 (ddd, J = 29.9, 10.0, 7.3 Hz, 1H), 4.37 (brs, 2H), 5.45 (d, J = 48.1 Hz, 1H), 6.15 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 11.3, 8.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 8.03 (ddd, J = 8.9, 4.1, 2.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H).
〔실시예 13〕
화합물 I-109 의 합성
[화학식 67]
공정 1
화합물 3-4 (1.25 g, 2.57 m㏖) 및 테트라플루오로붕산은 (I)(1.00 g, 5.14 m㏖) 의 DMSO (6.3 ㎖) 및 물 (0.63 ㎖) 용액을, 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 반응을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 퀀치하였다. 얻어진 혼합액을, 셀라이트 (등록상표) 로 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세정하고, 감압 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 : 아세트산에틸을 2 : 1) 에 의해 정제하여, 화합물 13-1 (560 ㎎, 58 ％) 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.89 (s, 3H), 3.17-3.29 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 47.3, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35-7.54 (m, 5H), 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
공정 2
화합물 13-1 (560 ㎎, 0.84 m㏖) 및 수소화나트륨 (179 ㎎, 4.46 m㏖, 유중 (油中) 60 ％) 의 THF (6 ㎖) 교반 현탁액에, 요오드메탄 (0.465 ㎖, 7.44 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 2 시간 교반한 후, 반응을 염화암모늄 포화 용액으로 퀀치하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 물로 세정하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 : 아세트산에틸을 4 : 1 ∼ 3 : 1 의 그레이디언트) 에 의해 정제하여, 화합물 13-2 (326 g, 56 ％) 를 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.88 (s, 3H), 3.21-3.33 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 9.3, 7.3 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 47.2, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.34-7.53 (m, 5H), 8.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H).
공정 3
화합물 13-2 (326 ㎎, 0.84 m㏖) 및 하이드라진 1 수화물 (0.405 ㎖, 8.35 m㏖) 의 에탄올 (5 ㎖) 용액을, 실온에서 18 시간 교반하였다. 혼합액을 감압 농축하고, 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 헥산 : 아세트산에틸을 1 : 1) 에 의해 정제하여, 화합물 13-3 (210 ㎎, 88 ％) 을 무색 검상 물질로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.75 (t, J = 1.5 Hz, 3H), 3.21-3.33 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.40-3.44 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 9.4, 6.7 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 47.7, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 12.4, 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H).
공정 4
화합물 13-3 (210 ㎎, 0.73 m㏖) 및 황산 (0.520 ㎖, 9.76 m㏖) 의 트리플루오로아세트산 (2.1 ㎖) 교반 현탁액에, 질산 (0.049 ㎖, 1.10 m㏖) 을 -20 ℃ 에서 첨가하였다. -20 ℃ ∼ -10 ℃ 사이에서 30 분간 교반한 후, 반응을 탄산칼륨 용액으로 퀀치하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 물로 세정하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 화합물 13-4 (231 ㎎) 를 미정제 생성물로서 얻고, 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
공정 5
화합물 13-4 (231 ㎎), 철 (311 ㎎, 5.58 m㏖), 및 염화암모늄 (447 ㎎, 8.37 m㏖) 의 톨루엔 (2 ㎖) 및 물 (2 ㎖) 현탁액을, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응을 탄산칼륨 용액으로 퀀치하였다. 혼합액을 셀라이트 (등록상표) 로 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세정하고, 감압 농축하여 화합물 13-5 (206 ㎎) 를 미정제 생성물로서 얻고, 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
공정 6
화합물 13-5 (55.6 ㎎) 의 디클로로메탄 (1.1 ㎖) 교반 용액에, 3 브롬화붕소 (0.922 ㎖, 0.922 m㏖, 1 ㏖/ℓ 디클로로메탄 용액) 를 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 3 브롬화붕소 (0.553 ㎖, 0.553 m㏖) 를 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 반응을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 퀀치하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 물로 세정하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 화합물 13-6 (58.1 ㎎) 을 미정제 생성물로서 얻고, 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
공정 7
화합물 13-6 (58.1 ㎎) 및 염산 (0.092 ㎖, 0.184 m㏖, 2 ㏖/ℓ 수용액) 의 교반 용액에, 5-(플루오로메톡시)피라진-2-카르복실산 (31.7 ㎎, 0.184 m㏖) 및 WSCD (38.9 ㎎, 0.203 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 45 분간 교반한 후, 반응을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 퀀치하였다. 혼합액을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 미정제 생성물을 헥산 중에서 분말화하여 I-109 (64.5 ㎎, 74 ％, 4 공정) 를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 1.77 (s, 3H), 3.23-3.35 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 46.7 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 50.2 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 11.5, 8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.48 (s, 1H).
〔실시예 14〕
화합물 I-94 의 합성
[화학식 68]
[화학식 69]
공정 1
화합물 14-1 (537.7 ㎎, 1.29 m㏖) 의 디메틸아세트아미드 (2.5 ㎖) 및 H2O (2.5 ㎖) 현탁액에, 아연 (421 ㎎, 6.45 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 80 ℃ 에서 2 시간 교반한 후, 반응액을 0 ℃ 로 냉각하고, Na2S2O3 수용액으로 퀀치하였다. 얻어진 혼합액을 셀라이트 (등록상표) 로 여과하고, 잔류물을 AcOEt 로 세정하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여, 화합물 14-2 를 얻었다. 얻어진 화합물 14-2 를 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.80 (s, 3H), 4.45 (d, J = 28.2 Hz, 1H), 4.91 (ddd, J = 17.8, 3.9, 1.3 Hz, 1H), 5.00 (ddd, J = 14.8, 3.9, 1.3 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 46.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.53 (m, 1H).
공정 2
화합물 14-2 및 Boc2O (748 ㎕, 3.22 m㏖) 의 CH2Cl2 (3.5 ㎖) 용액에, DMAP (79 ㎎, 645 μ㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 14-3 (436.3 ㎎, 1.17 m㏖, 91 ％, 2 공정) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.52 (s, 9H), 1.97 (m, 3H), 4.46 (d, J = 29.3 Hz, 1H), 4.91 (ddd, J = 20.2, 4.0, 1.3 Hz, 1H), 4.99 (ddd, J = 12.3, 4.0, 1.3 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 46.3 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.50 (m, 1H).
공정 3
화합물 14-3 (456.3 ㎎, 1.23 m㏖) 의 MeOH (5 ㎖) 용액에, K2CO3 (679 ㎎, 4.91 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 15 분간 교반한 후, 반응액을 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여, 화합물 14-4 를 얻었다. 얻어진 화합물 14-4 를 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
LC/MS (Shimadzu) : RT 2.15, MS 계산값 346.16 (M＋H＋), 실측값 346.15.
공정 4
화합물 14-4 의 CH2Cl2 (5 ㎖) 용액에, TFA (1 ㎖, 13.0 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 NaHCO3 및 K2CO3 의 포화 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 14-5 (254.6 ㎎, 1.04 m㏖, 84 ％, 2 공정) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.77 (s, 3H), 3.89 (d, J = 31.0 Hz, 1H), 4.71 (ddd, J = 22.2, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 4.79 (ddd, J = 10.9, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 44.9, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.58 (m, 1H).
공정 5
화합물 14-5 (254.6 ㎎, 1.04 m㏖) 의 CH2Cl2 (2.5 ㎖) 용액에, BzNCS (209 ㎕, 1.56 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 14-6 (375.5 ㎎, 919 μ㏖, 89 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 2.30 (s, 3H), 2.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.36 (ddd, J = 25.2, 9.5, 5.0 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 48.9, 3.5 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 17.7, 3.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 43.9 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).
공정 6
화합물 14-6 (375.5 ㎎, 919 μ㏖) 의 CH3CN (7 ㎖) 용액에, WSCD 염산염 (352 ㎎, 1.84 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 50 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 실온으로 냉각하고, H2O 로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여, 화합물 14-7 을 얻었다. 얻어진 화합물 14-7 을 그 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.91 (s, 3H), 4.52 (d, J = 27.7 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 23.7, 4.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 46.4 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 4H), 7.53 (m, 1H), 8.27 (m, 2H), 11.81 (s, 1H).
공정 7
화합물 14-7 및 Boc2O (427 ㎕, 1.84 m㏖) 의 CH2Cl2 (3.5 ㎖) 용액에, DMAP (22.5 ㎎, 184 μ㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 14-8 (416.5 ㎎, 878 μ㏖, 95 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 1.47 (s, 9H), 1.55 (s, 3H), 4.40 (dd, J = 27.5, 2.8 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 49.4, 3.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 17.8, 3.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.78 (m, 2H).
공정 8
시험관 내에서, NaOH 수용액 (30 ％, 4 ㎖) 및 Et2O (4 ㎖) 의 혼합액에, 1-메틸-1-니트로소우레아 (905 ㎎, 4.39 m㏖, 5 당량) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 20 분간 교반한 후, 유기층의 색이 황색으로 변화하여, 디아조메탄의 Et2O 용액을 조제할 수 있는 것이 시사되었다. 별도의 플라스크에 있어서 화합물 14-8 (416.5 ㎎, 878 μ㏖) 및 Pd(OAc)2 (39.4 ㎎, 176 μ㏖, 0.2 당량) 의 Et2O (4 ㎖) 현탁액에, 그 디아조메탄의 Et2O 용액을 -30 ℃ 에서 첨가하였다. 반응액을 -20 ℃ 에서 교반하고, 상기에서 조제한 디아조메탄의 Et2O 용액 (5 x 5 당량) 및 Pd(OAc)2 (0.2 x 2 당량) 를, 화합물 14-8 이 완전히 소비될 때까지 수회로 나누어 첨가하였다. -20 ℃ 에서 최초의 디아조메탄 용액의 첨가로부터 3 시간 교반한 후, 반응액을 H2O 및 AcOH 로 퀀치하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 얻어진 혼합액을 셀라이트 (등록상표) 로 여과하였다. 여과액을 AcOEt 로 세정하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 14-9 (259.2 ㎎, 531 μ㏖, 60 ％) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 0.75-1.20 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 4.25 (dd, J = 28.5, 10.7 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.40-7.61 (m, 4H), 7.76 (m, 2H).
공정 9
화합물 14-9 (259.2 ㎎, 531 μ㏖) 의 MeOH (5 ㎖) 용액에, K2CO3 (367 ㎎, 2.65 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 20 분간 교반한 후, 반응액을 H2O 로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 14-10 (117.4 ㎎, 305 μ㏖, 58 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 0.84-1.17 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.85 (s, 3H), 4.35 (dd, J = 28.1, 5.3 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 10.00 (brs, 1H).
공정 10
화합물 14-10 (117.4 ㎎, 305 μ㏖) 을 TFA (1 ㎖) 에 실온에서 용해시켰다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 -20 ℃ 로 냉각하고, H2SO4 (250 ㎕) 를 첨가하였다. 0 ℃ 에서 5 분간 교반한 후, 반응액을 -20 ℃ 로 냉각하고, HNO3 (41 ㎕, 916 μ㏖) 을 첨가하였다. 0 ℃ 에서 25 분간 교반한 후, 반응액을 K2CO3 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 14-11 (82.8 ㎎, 251 μ㏖, 82 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 0.81 (m, 1H), 0.91-1.07 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 4.05 (dd, J = 29.1, 9.9 Hz, 1H), 4.35 (brs, 2H), 5.33 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.7, 9.0 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 9.0, 4.1, 2.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H).
공정 11
화합물 14-11 (82.8 ㎎, 251 μ㏖) 및 Boc2O (175 ㎕, 754 μ㏖) 의 CH2Cl2 (1 ㎖) 용액에, DMAP (30.7 ㎎, 251 μ㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 14-12 (83.8 ㎎, 158 μ㏖, 63 ％) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 0.80 (m, 1H), 0.92-1.09 (m, 2H), 1.16 (m, 1H), 1.53 (s, 18H), 1.74 (s, 3H), 4.23 (dd, J = 28.2, 8.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 47.1 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H).
공정 12
화합물 14-12 (83.8 ㎎, 158 μ㏖) 의 THF (0.5 ㎖) 및 MeOH (1 ㎖) 용액에, Pd/C (8.4 ㎎) 를 실온에서 첨가하였다. H2 분위기하, 실온에서 4.5 시간 교반한 후, 반응액을 셀라이트 (등록상표) 로 여과하고, 잔류물을 AcOEt 로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 14-13 (65.4 ㎎, 131 μ㏖, 83 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 0.75-1.20 (m, 4H), 1.52 (s, 18H), 1.70 (m, 3H), 3.57 (brs, 2H), 4.31 (dd, J = 28.6, 10.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 47.7 Hz, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H).
공정 13
화합물 14-13 (41.0 ㎎, 82 μ㏖), 5-(플루오로메톡시)피라진-2-카르복실산 (17.0 ㎎, 98 μ㏖) 및 디이소프로필에틸아민 (29 ㎕, 164 μ㏖) 의 DMF (2 ㎖) 용액에, HATU (37.5 ㎎, 98 μ㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 14-14 (49.4 ㎎, 76 μ㏖, 92 ％) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 0.75-1.22 (m, 4H), 1.55 (s, 18H), 1.76 (m, 3H), 4.29 (dd, J = 29.1, 9.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 6.15 (ddd, J = 51.1, 13.6, 2.0 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.37 (ddd, J = 9.0, 4.3, 2.8 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H).
공정 14
화합물 14-14 (49.4 ㎎, 76 μ㏖) 를 포름산 (1 ㎖, 26.1 m㏖) 에 실온에서 용해시켰다. 실온에서 16.5 시간 교반한 후, 반응액을 K2CO3 수용액으로 퀀치하였다. 물층을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중에서 고화시켜, 순수한 I-94 (25.9 ㎎, 57 μ㏖, 76 ％) 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ : 0.76-1.20 (m, 4H), 1.67 (s, 3H), 4.11 (dd, J = 29.2, 11.8 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 47.9 Hz, 1H), 6.15 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 11.3, 8.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.52 (s, 1H).
상기와 동일하게 하여 이하의 화합물을 합성한다. 표 중, RT 는 LC/MS 유지 시간 (분) 을 나타낸다.
[표 1-1]
[표 1-2]
[표 1-3]
[표 1-4]
[표 1-5]
[표 1-6]
[표 1-7]
[표 1-8]
[표 1-9]
[표 1-10]
[표 1-11]
[표 1-12]
[표 1-13]
[표 1-14]
[표 1-15]
[표 1-16]
[표 1-17]
[표 1-18]
[표 1-19]
[표 1-20]
이하에, 본 발명 화합물의 시험예를 기재한다.
〔실시예 15〕
(시험예 1-1 : BACE1 저해 작용의 측정: 96-웰)
96 구멍 하프에어리어 플레이트 (흑색 플레이트 : 코스터사 제조) 의 각 웰에, 48.5 ㎕ 의 기질 펩티드 (비오틴-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu : X = ε-아미노-n-카프론산, Eu=유로퓸 크립테이트) 용액을 넣고, 0.5 ㎕ 의 본 발명 화합물 (DMSO 용액) 및 1 ㎕ 의 재조합 인간 BACE1 (R ＆ D systems 사 제조) 을 첨가한 후, 30 ℃ 에서 3.5 시간 반응시켰다. 기질 펩티드는, 비오틴-XSEVNLDAEFRHDSGC (펩티드 연구소 제조) 에 크립테이트 TBPCOOH mono SMP (CIS bio international 사 제조) 를 반응시킴으로써 합성하였다. 기질 펩티드의 최종 농도는 9.7 n㏖/ℓ, 재조합 인간 BACE1 의 최종 농도는 500 n㏖/ℓ 로 하고, 아세트산나트륨 완충액 (50 m㏖/ℓ 아세트산나트륨, pH 5.0, 0.008 ％ Triton X-100) 중에서 반응을 실시하였다.
반응 종료 후, 인산 완충액 (150 m㏖/ℓ K2HPO4-KH2PO4, pH 7.0, 0.008 ％ Triton X-100, 0.8 ㏖/ℓ KF) 에 용해한 8.0 ㎍/㎖ 의 스트렙트아비딘-XL665 (CIS bio international 사 제조) 를 각 웰에 50 ㎕ 씩 첨가하고, 30 ℃ 에서 45 분간 가만히 정지시켰다. 그 후, 형광 강도 (여기 파장 320 ㎚, 측정 파장 620 ㎚ 및 665 ㎚) 를, ARVO-X4 2030 멀티라벨 리더 (Perkin Elmer life sciences 사 제조) 를 사용하여 측정하였다. 효소 활성은 각 측정 파장의 카운트율 (10,000 x 카운트 665/카운트 620) 로부터 구하고, 효소 활성을 50 ％ 저해하는 농도 (IC50) 를 산출하였다.
(시험예 1-2 : BACE1 저해 작용의 측정: 384-웰)
384-웰 플레이트 (흑색 플레이트 : Corning 사 제조) 의 각 웰에, 5 ㎕ 의 기질 펩티드 (비오틴-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu : X = ε-아미노-n-카프론산, Eu = 유로퓸 크립테이트) 용액을 넣고, 0.1 ㎕ 의 본 발명 화합물 ((DMSO 용액) 및 5 ㎕ 의 재조합 인간 BACE1 (R ＆ D systems 사 제조) 을 첨가한 후, 25 ℃ 에서 2 시간 반응시켰다. 기질 펩티드는, 비오틴-XSEVNLDAEFRHDSGC (펩티드 연구소 제조) 에 크립테이트 TBPCOOH mono SMP (CIS bio international 사 제조) 를 반응시킴으로써 합성하였다. 기질 펩티드의 최종 농도는 9.7 n㏖/ℓ, 재조합 인간 BACE1 의 최종 농도는 500 n㏖/ℓ 로 하고, 반응 버퍼에는 아세트산나트륨 완충액 (50 m㏖/ℓ 아세트산나트륨, pH 5.0, 0.008 ％ Triton X-100) 을 사용하였다.
반응 종료 후, 인산 완충액 (150 m㏖/ℓ K2HPO4-KH2PO4, pH 7.0, 0.008 ％ Triton X-100, 0.8 ㏖/ℓ KF) 에 용해한 8.0 ㎍/㎖ 의 스트렙트아비딘-XL665 (CIS bio international 사 제조) 를 각 웰에 10 ㎕ 씩 첨가하고, 25 ℃ 에서 30 분간 가만히 정지시켰다. 그 후, 형광 강도 (여기 파장 320 ㎚, 측정 파장 620 ㎚ 및 665 ㎚) 를, RUBYstar (BMG LABTECH 사 제조) 를 사용하여 측정하였다. 효소 활성은 각 측정 파장의 카운트율 (10,000 x 카운트 665/카운트 620) 로부터 구하고, 효소 활성을 50 ％ 저해하는 농도 (IC50) 를 산출하였다.
[표 2-1]
[표 2-2]
[표 2-3]
(시험예 1-3 : BACE2 저해 작용의 측정)
96-웰 플레이트 (흑색 플레이트 : 코스터사 제조) 의 각 웰에, 89 ㎕ 의 기질 펩티드 (SEVNLDAEFRHDSGYEK-비오틴) 용액을 넣고, 1 ㎕ 의 본 발명 화합물 (DMSO 용액) 및 10 ㎕ 의 인간 BACE2 (인간 BACE2 엑토도메인을 발현시킨 FreeStyle TM 293-F 세포 조건 배지를 정제한 것) 를 첨가한 후, 37 ℃ 에서 1 시간 반응시킨다. 기질 펩티드의 최종 농도는 1000 n㏖/ℓ, 인간 BACE2 의 최종 농도는 20 ng/ℓ 로 하고, 반응 버퍼에는 아세트산나트륨 완충액 (50 m㏖/ℓ 아세트산나트륨, pH 4.5, 0.25 ㎎/㎖ 소 혈청 알부민) 을 사용하였다.
반응 종료 후, 반응액에 30 ㎕ 의 1 M Tris-HCL (pH 7.6) 을 첨가한다. 반응액을 82E1 (항아밀로이드 β 항체 ; 면역 생물 연구소 제조) 로 코트한 각 웰에 넣고, 4 ℃ 에서 하룻밤 반응시킨다. 반응 후에 5 회 세정하고, 각 웰에 Neutravidin-Horseradish Peroxidase conjugated (Thermo Fisher 사) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 반응시킨다. 5 회 세정 후에, Supersignal pico solution A 및 B (Thermo Fisher 사 제조) 의 혼합액 45 ㎕ 를 각 웰에 첨가한다. 각 웰의 화학 발광의 카운트를 ARVO MX 1420 멀티라벨 리더 (Perkin Elmer life sciences 사 제조) 에 의해 측정한다. 효소 활성은 각 측정 파장의 카운트율 (10,000 x 카운트 665/카운트 620) 로부터 구하고, 효소 활성을 50 ％ 저해하는 농도 (IC50) 를 산출한다.
〔실시예 16〕
(시험예 2-1 : 세포에 있어서의 β 아밀로이드 (Aβ) 산생 억제 작용의 측정 : 96-웰)
인간 야생형 βAPP 를 과잉 발현시킨 신경아세포종 SH-SY5Y 세포 (SH/APPwt) 를 8 × 105 셀/㎖ 로 조제하고, 1 웰당 150 ㎕ 씩 96 웰 배양 플레이트 (Falcon 사 제조) 에 파종하고, 37 ℃, 5 ％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 2 시간 배양하였다. 그 후, 본 발명 화합물 (DMSO (디메틸술폭사이드) 용액) 을 2 ㎕/50 ㎕ 배지가 되도록 미리 첨가·현탁한 용액을 세포액에 첨가하였다. 즉, 최종 DMSO 농도가 1 ％, 세포 배양액은 200 ㎕ 가 되었다. 시험 화합물의 첨가로부터 24 시간 인큐베이트한 후, 배양 상청을 100 ㎕ 씩 회수하고, 그 중에 포함된 Aβ 량을 측정하였다.
Aβ 량의 측정 방법은 이하와 같다. 384-웰 하프에어리어 마이크로플레이트 (흑색 마이크로플레이트 ; 코스터사 제조) 에, 균일계 시간 분해 형광 (HTRF) 측정 시약 (Amyloidβ1-40 펩티드 ; CIS bio international 사 제조) 을 10 ㎕ 와, 배양 상청 10 ㎕ 를 넣어 혼합하고, 차광하여 4 ℃ 하룻밤 가만히 정지시켰다. 그 후, 형광 강도 (여기 파장 337 ㎚, 측정 파장 620 ㎚ 및 665 ㎚) 를 마이크로플레이트 리더 (Artemis K-101 ; 후루노 전기사) 를 사용하여 측정하였다. Aβ 량은 각 측정 파장의 카운트율 (10000 x 카운트 665/카운트 620) 로부터 구하고, Aβ 산생을 50 ％ 저해하는 용량 (IC50) 을 적어도 상이한 6 용량으로부터 산출하였다.
(시험예 2-2 : 세포에 있어서의 β 아밀로이드 (Aβ) 산생 억제 작용의 측정 : 384-웰)
인간 야생형 βAPP 를 과잉 발현시킨 신경아세포종 SH-SY5Y 세포 (SH/APPwt) 를 4 × 105 셀/㎖ 로 조제하고, 1 웰당 50 ㎕ 씩 384-웰 배양 플레이트 (Corning 사 제조) 에 파종하고, 본 발명의 시험 화합물 (DMSO 용액) 을 0.5 ㎕ 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 1 ％, 세포 배양액은 50 ㎕ 가 되었다. 세포를 파종하고 나서 24 시간 인큐베이트한 후, 배양 상청을 5 ㎕ 씩 회수하고, 그 중에 포함된 Aβ 량을 측정하였다.
Aβ 량의 측정 방법은 이하와 같다. 384-웰 플레이트 (흑색 플레이트 ; Corning 사 제조) 에, 균일계 시간 분해 형광 (HTRF) 측정 시약 (Amyloidβ1-40 펩티드 ; CIS bio international 사 제조) 을 5 ㎕ 와, 배양 상청 5 ㎕ 를 넣어 혼합하고, 차광하여 4 ℃ 하룻밤 가만히 정지시켰다. 그 후, 형광 강도 (620 ㎚ 및 665 ㎚) 를 EnVision (Perkin Elmer life sciences 사 제조) 을 사용하여 측정하였다. Aβ 량은 각 측정 파장의 카운트율 (카운트 665/카운트 620) 로부터 구하고, Aβ 산생을 50 ％ 저해하는 용량 (IC50) 을 적어도 상이한 6 용량으로부터 산출하였다.
[표 3-1]
[표 3-2]
[표 3-3]
〔실시예 17〕
(시험예 3-1 : 래트 뇌 내 β 아밀로이드 감소 작용)
본 발명 화합물을 0.5 ％ 메틸셀룰로오스에 현탁시켜, 최종 농도 2 ㎎/㎖ 가 되도록 조정하고, 웅성 Crl : SD 래트 (7 ∼ 9 주령) 에 대해, 10 ㎎/㎏ 이 되도록 경구 투여한다. 기제 대조군은 0.5 ％ 메틸셀룰로오스만을 투여하고, 각 군 3 ∼ 8 마리로 투여 시험을 실시한다. 투여 3 시간 후에 뇌를 적출하고, 대뇌 반구를 단리하고, 중량을 측정한 후, 신속하게 액체 질소 중에서 동결시켜, 추출일까지 -80 ℃ 에서 보존한다. 동결한 대뇌 반구를 빙랭하 테플론 (등록상표) 제 호모게나이저로 옮기고, 중량의 4 배 용량의 추출 버퍼 (1 ％ CHAPS ({3-[(3-클로로아미드프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트}), 20 m㏖/ℓ Tris-HCl (pH 8.0), 150 m㏖/ℓ NaCl, Complete (Roche 사 제조) 프로테아제 저해제 함유) 를 첨가하고, 상하동을 반복하고 2 분간 호모게나이즈하여 가용화한다. 현탁액을 원심용의 튜브로 옮기고, 3 시간 이상 빙상에서 방치하고, 그 후 100,000 x g, 4 ℃, 20 분간 원심한다. 원심 후, 상청을 β 아밀로이드 40 측정용의 ELISA 플레이트 (와코 준야쿠 공업 제조 : 제품 번호 294-62501) 로 옮긴다. ELISA 측정은 첨부의 설명서에 따라 실시한다. 감소 작용은 각 시험의 기제 대조군의 뇌 내 β 아밀로이드 40 에 대한 비율로서 산출한다.
(시험예 3-2 : 마우스 뇌 내 β 아밀로이드 감소 작용)
본 발명 화합물을 20 ％ 하이드록실베타시클로덱스트린에 용해하고, 최종 농도 2 ㎎/㎖ 가 되도록 조제하고, 웅성 Crl : CD1 (ICR) 마우스 (6 ∼ 8 주령) 에 대해 1 ∼ 10 ㎎/㎏ 이 되도록 경구 투여한다. 용매 대조군은 20 ％ 하이드록실베타시클로덱스트린만을 투여하고, 각 군 3 ∼ 6 마리로 투여 시험을 실시한다. 투여 1 ∼ 6 시간 후에 뇌를 적출하고, 대뇌 반구를 단리하고, 중량을 측정한 후, 신속하게 액체 질소 중에서 동결시켜, 추출일까지 -80 ℃ 에서 보존한다.
동결한 대뇌 반구를, 8 배 용량의 추출 버퍼 (0.4 ％ DEA (디에틸아민), 50 m㏖/ℓ NaCl, Complete 프로테아제 저해제 (Roche 사 제조) 함유) 와 세라믹 비즈가 들어간 호모게나이즈 튜브로 옮기고 20 분간 빙상에 가만히 정지시킨다. 그 후, MP BIO FastPrep (등록상표)-24 를 이용하여, Lysing matrix D (1.4 ㎜ 세라믹 비즈) 로 6 m/s, 20 초간 호모게나이즈한다. 튜브를 1 분간 원심하고, 상청을 원심용 튜브로 옮기고, 221,000 x g, 4 ℃, 50 분간 원심한다. 원심 후, 총 β 아밀로이드 측정을 위해, 상청을 β 아밀로이드의 N 말단에 대한 항체로 코트한 Nunc 맥시소프 (등록상표) 플레이트 (Thermo Fisher Scientific 사 제조) 로 옮기고, 4 ℃ 에서 하룻밤 인큐베이트 한다. 플레이트를 TBS-T (0.05 ％ Triton X-100 함유 트리스 버퍼 생리 식염수) 로 세정하고, 0.1 ％ 카세인을 포함하는 PBS (pH 7.4) 에 용해한 HRP 표지 4G8 을 플레이트에 첨가하고 4 ℃ 에서 1 시간 인큐베이트한다. TBS-T 로 세정 후, SuperSignal ELISA 루미노미터용 화학 발광 기질 (Pico Chemiluminescent Substrate)(Thermo Scientific 사 제조) 을 플레이트에 첨가한다. 화학 발광을 ARVO (등록상표) MX1420 멀티라벨 카운터 (Perkin Elmer 사 제조) 로 신속하게 측정한다. 감소 작용은 각 시험의 용매 대조군의 뇌 내 총 β 아밀로이드에 대한 비율로서 산출한다.
〔실시예 18〕
(시험예 4-1 : CYP3A4 형광 MBI 시험)
CYP3A4 형광 MBI 시험은, 대사 반응에 의한 화합물의 CYP3A4 저해의 증강을 조사하는 시험이다. CYP3A4 효소 (대장균 발현 효소) 에 의해 7-벤질옥시트리플루오로메틸쿠마린 (7-BFC) 이 탈벤질화되고, 형광을 발하는 대사물 7-하이드록시트리플루오로메틸쿠마린 (7-HFC) 이 생성된다. 7-HFC 생성 반응을 지표로 해서 CYP3A4 저해를 평가한다.
반응 조건은 이하와 같음 : 기질, 5.6 μ㏖/ℓ 7-BFC ; 프리 반응 시간, 0 또는 30 분 ; 반응 시간, 15 분 ; 반응 온도, 25 ℃ (실온) ; CYP3A4 함량 (대장균 발현 효소), 프리 반응 시 62.5 p㏖/㎖, 반응 시 6.25 p㏖/㎖ (10 배 희석 시) ; 본 발명 화합물 농도, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 μ㏖/ℓ (6 점).
96 구멍 플레이트에 프리 반응액으로서 K-Pi 완충액 (pH 7.4) 중에 효소, 본 발명 화합물 용액을 상기 프리 반응의 조성으로 첨가하였다. 별도의 96 구멍 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 그 일부를 이행하고, 조효소인 NADPH 를 첨가하여 지표로 하는 반응을 개시하고 (프리 반응 무), 소정의 시간 반응 후, 아세토니트릴/0.5 ㏖/ℓ Tris (트리스하이드록시아미노메탄) = 4/1 (V/V) 용액을 첨가하는 것에 의해 반응을 정지하였다. 또 나머지의 프리 반응액에도 NADPH 를 첨가하여 프리 반응을 개시하고 (프리 반응 유), 소정 시간 프리 반응 후, 별도의 96 구멍 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 일부를 이행하여 지표로 하는 반응을 개시하였다.
소정 시간 반응 후, 아세토니트릴/0.5 ㏖/ℓ Tris (트리스하이드록시아미노메탄) = 4/1 (V/V) 을 첨가하는 것에 의해 반응을 정지하였다. 각각의 지표 반응을 실시한 플레이트에 있어서, 대사물인 7-HFC 의 형광값을 형광 플레이트 리더로 측정하였다 (Ex = 420 ㎚, Em = 535 ㎚).
본 발명 화합물 용액 대신에, 본 발명 화합물을 용해한 용매인 DMSO 를 반응계에 첨가한 것을 컨트롤 (100 ％) 로 하였다. 본 발명 화합물 용액을 첨가한 각각의 농도에 있어서의 잔존 활성 (％) 을 산출하고, 농도와 저해율을 사용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC50 을 산출하였다. IC50 값의 차가 5 μM 이상인 경우를 양성 (＋) 으로 하고, 3 μM 이하인 경우를 음성 (-) 으로 하였다.
이하의 화합물은 음성이었다.
I-2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 36, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 71 및 86.
(시험예 4-2 : CYP3A4 (MDZ) MBI 시험)
CYP3A4 (MDZ) MBI 시험은, 본 발명 화합물의 CYP3A4 저해에 관해서 대사 반응에 의한 증강으로부터 Mechanism based inhibition (MBI) 능을 평가하는 시험이다. 풀드 인간 간 마이크로솜을 사용하여 미다졸람 (MDZ) 의 1-수산화 반응을 지표로 해서 CYP3A4 저해를 평가한다.
반응 조건은 이하와 같음 : 기질, 10 μ㏖/ℓ MDZ ; 프리 반응 시간, 0 또는 30 분 ; 반응 시간, 2 분 ; 반응 온도, 37 ℃ ; 풀드 인간 간 마이크로솜의 단백질 함량, 프리 반응 시 0.5 ㎎/㎖, 반응 시 0.05 p㎎/㎖ (10 배 희석 시) ; 본 발명 화합물 농도, 1, 5, 10, 20 μ㏖/ℓ (4 점).
96 구멍 플레이트에 프리 반응액으로서 K-Pi 완충액 (pH 7.4) 중에 풀드 인간 간 마이크로솜, 본 발명 화합물 용액을 상기 프리 반응의 조성으로 첨가하였다. 별도의 96 구멍 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 그 일부를 이행하고, 조효소인 NADPH 를 첨가하여 지표로 하는 반응을 개시하고 (프리 반응 무), 소정 시간 반응 후, 메탄올/아세토니트릴 = 1/1 (V/V) 용액을 첨가하는 것에 의해 반응을 정지하였다. 또 나머지의 프리 반응액에도 NADPH 를 첨가하여 프리 반응을 개시하고 (프리 반응 유), 소정 시간 프리 반응 후, 별도의 96 웰 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 일부를 이행하여 지표로 하는 반응을 개시하였다. 소정 시간 반응 후, 메탄올/아세토니트릴 = 1/1 (V/V) 용액을 첨가하는 것에 의해 반응을 정지하였다. 3000 rpm 으로 15 분간 원심한 후, 상청 중의 1-수산화미다졸람을 LC/MS/MS 에 의해 정량하였다.
본 발명 화합물 용액 대신에, 본 발명 화합물을 용해한 용매인 DMSO 를 반응계에 첨가한 것을 컨트롤 (100 ％) 로 하였다. 본 발명 화합물 용액을 첨가한 각각의 농도에 있어서의 잔존 활성 (％) 을 산출하고, 농도와 저해율을 사용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC50 을 산출하였다. 「프리 반응 개시 시의 IC 값/프리 반응 개시 30 분 후의 IC 값」을, Shifted IC 값으로 하고, Shifted IC 값이 1.5 이상인 경우를 양성, 1.0 이하인 경우를 음성으로 하였다.
이하의 화합물은 음성이었다.
I-50, 52, 54, 56, 64, 65, 75, 77, 81, 82, 88, 89, 90, 91, 94, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 111, 114 및 115.
〔실시예 19〕
(시험예 5 : CYP 저해 시험)
CYP 저해 시험은, 인간 간 마이크로솜의 CYP 효소의 전형적 기질 대사 반응에 대한 본 발명 화합물의 저해 효과를 평가하는 시험이다. 인간 주요 CYP5 분자종 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 및 3A4) 의 지표 반응으로서 이하가 사용된다 ; 7-에톡시레조루핀의 O-탈에틸화 (CYP1A2), 톨부타마이드의 메틸-수산화 (CYP2C9), 메페니토인의 4'-수산화 (CYP2C19), 덱스트로메토르판의 O탈메틸화 (CYP2D6), 테르페나딘의 수산화 (CYP3A4). 시판되는 인간 간 마이크로솜이 효소원으로서 사용된다.
반응 조건은 이하와 같음 : 기질, 0.5 μ㏖/ℓ 에톡시레조루핀 (CYP1A2), 100 μ㏖/ℓ 톨부타마이드 (CYP2C9), 50 μ㏖/ℓ S-메페니토인 (CYP2C19), 5 μ㏖/ℓ 덱스트로메토르판 (CYP2D6), 1 μ㏖/ℓ 테르페나딘 (CYP3A4) ; 반응 시간, 15 분 ; 반응 온도, 37 ℃ ; 효소, 풀드 인간 간 마이크로솜 0.2 ㎎ 단백질/㎖ ; 본 발명 화합물 농도, 1, 5, 10, 20 μ㏖/ℓ (4 점).
96 구멍 플레이트에 반응 용액으로서, 50 m㏖/ℓ Hepes 완충액 중에 각 5 종의 기질, 인간 간 마이크로솜, 본 발명 화합물을 상기 조성으로 첨가하였다. 조효소인 NADPH 를 이 96 구멍 플레이트에 첨가하여 대사 반응을 개시하였다. 37 ℃, 15 분간 반응시킨 후, 메탄올/아세토니트릴 = 1/1 (v/v) 용액을 첨가함으로써 반응을 정지하였다. 3000 rpm, 15 분간의 원심 조작 후, 상청 중의 레조루핀 (CYP1A2 대사물) 을 형광 플레이트 리더로, 하이드록시톨부타마이드 (CYP2C9 대사물), 4'-하이드록시메페니토인 (CYP2C19 대사물), 덱스트로르판 (CYP2D6 대사물), 테르페나딘알코올 대사물 (CYP3A4 대사물) 을 LC/MS/MS 로 정량하였다.
본 발명 화합물 대신에, 본 발명 화합물을 용해한 용매인 DMSO 를 반응계에 첨가한 것을 컨트롤 (100 ％) 로 하였다. 본 발명 화합물 용액을 첨가한 각각의 농도에서의 잔존 활성 (％) 을 산출하고, 농도와 저해율을 사용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC50 을 산출하였다.
CYP1A2 20 μM 이상 : 화합물 I-1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114및 116
CYP1A2 10 μM 이상 : 화합물 I-29 및 115
CYP2C9 20 μM 이상 : 화합물 I-1, 10, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 71, 78, 86, 87, 88, 89, 90, 102, 105, 106, 112, 113 및 115
CYP2C9 10 μM 이상 : 화합물 I-2, 3, 4, 5, 11, 16, 49, 62, 63, 75, 77, 79, 80, 81, 94, 95, 96, 99, 103, 104, 107, 110 및 114
CYP2C19 20 μM 이상 : 화합물 I-1, 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 75, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115 및 116
CYP2C19 10 μM 이상 : 화합물 I-6 및 76
CYP2D6 20 μM 이상 : 화합물 I-1, 4, 10, 13, 15, 18, 20, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 31, 34, 35, 36, 40, 43, 45, 49, 52, 53, 64, 85, 87, 88, 89, 90, 96, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 112, 113, 114, 115 및 116
CYP2D6 10 μM 이상 : 화합물 I-11, 12, 22, 24, 32, 44, 46, 48, 70, 78, 99, 108 및 110
CYP3A4 20 μM 이상 : 화합물 I-1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 52, 53, 64, 65, 71, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 94, 96, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115 및 116
CYP3A4 10 μM 이상 : 화합물 I-51, 55, 56, 57, 61, 66, 68, 69, 70, 78, 79, 80, 81 및 95
〔실시예 20〕
(시험예 6 : Fluctuation Ames test)
동결 보존하고 있는 쥐 티푸스균 (Salmonella typhimurium TA98 주 (株), TA100 주) 각각 20 ㎕ 를, 10 ㎖ 의 액체 영양 배지 (2.5 ％ Oxoid nutrient broth No.2) 에 접종하여 37 ℃ 에서 10 시간, 진탕 배양한다. 7.70 ㎖ 의 TA98 주 배양액을 원심 (2000 x g, 10 분간) 하여 배양액을 제거한다. 7.70 ㎖ 의 Micro F 완충액 (K2HPO4 : 3.5 g/ℓ, KH2PO4 : 1 g/ℓ, (NH4)2SO4 : 1 g/ℓ, 시트르산 3 나트륨 2 수화물 : 0.25 g/ℓ, MgSO4·7H20 : 0.1 g/ℓ) 에 균을 현탁하고, 120 ㎖ 의 Exposure 배지 (비오틴 : 8 ㎍/㎖, 히스티딘 : 0.2 ㎍/㎖, 글루코오스 : 8 ㎎/㎖ 를 포함하는 MicroF 완충액) 에 첨가한다. 3.42 ㎖ 의 TA100 주 배양액을 Exposure 배지 130 ㎖ 에 첨가하여, 시험균액을 조제한다. 본 발명 화합물 DMSO 용액 (최고 용량 50 ㎎/㎖ 로부터 2 ∼ 3 배 공비로 수단계 희석), 음성 대조로서 DMSO, 비대사 활성화 조건에서는 양성 대조로서 TA98 주에 대해서는 50 ㎍/㎖ 의 4-니트로퀴놀린-1-옥사이드 DMSO 용액, TA100 주에 대해서는 0.25 ㎍/㎖ 의 2-(2-푸릴)-3-(5-니트로-2-푸릴)아크릴아미드 DMSO 용액, 대사 활성화 조건에서는 양성 대조로서 TA98 주에 대해 40 ㎍/㎖ 의 2-아미노안트라센 DMSO 용액, TA100 주에 대해서는 20 ㎍/㎖ 의 2-아미노안트라센 DMSO 용액 각각 12 ㎕ 와 시험균액 588 ㎕ (대사 활성화 조건에서는 시험균액 498 ㎕ 와 S9mix 90 ㎕ 의 혼합액) 를 혼화한다. 37 ℃ 에서 90 분간, 진탕 배양한다. 본 발명 화합물을 폭로한 균액 460 ㎕ 를, Indicator 배지 (비오틴 : 8 ㎍/㎖, 히스티딘 : 0.2 ㎍/㎖, 글루코오스 : 8 ㎎/㎖, 브로모크레졸 퍼플 : 37.5 ㎍/㎖ 를 포함하는 MicroF 완충액) 2300 ㎕ 에 혼화하여 50 ㎕ 씩 마이크로플레이트 48 웰/용량으로 분주 (分注) 하고, 37 ℃ 에서 3 일간, 가만히 정지시켜 배양한다. 아미노산 (히스티딘) 합성 효소 유전자의 돌연변이에 의해 증식능을 획득한 균을 포함하는 웰은, pH 변화에 의해 자색으로부터 황색으로 변색한다. 1 용량당 48 웰 중의 황색으로 변색한 균 증식 웰을 계수하고, 음성 대조군과 비교하여 변이원성을 평가한다. 변이원성이 음성인 것을 (-), 양성인 것을 (＋) 로서 나타낸다.
〔실시예 21〕
(시험예 7 : 용해성 시험)
본 발명 화합물의 용해도는, 1 ％ DMSO 첨가 조건하에서 결정하였다. DMSO 로 10 m㏖/ℓ 화합물 용액을 조제하고, 본 발명 화합물 용액 2 ㎕ 를 JP-1 액 (염화나트륨 2.0 g, 염산 7.0 ㎖ 에 물을 첨가하여 1000 ㎖ 로 하였다), JP-2 액 (표 4 를 참조) 각 198 ㎕ 에 각각 첨가하였다. 25 ℃ 에서 16 시간 가만히 정지시키거나 또는 실온에서 1 시간 진탕시킨 후, 혼액을 흡인 여과하였다. 여과액을 메탄올/물 = 1/1 (v/v) 또는 MeCN/MeOH/H2O(= 1/1/2) 에 의해 10 또는 100 배 희석하고, LC/MS 또는 고상 추출 (SPE)/MS 를 사용하여 절대 검량선법에 의해 여과액 중의 화합물 농도를 측정하였다.
[표 4-1]
[표 4-2]
[표 4-3]
* 1 : 25 ℃ 에서 16 시간 가만히 정지
* 2 : 실온에서 1 시간 진탕
A : 0.2 ㏖/ℓ 인산 2 수소칼륨 용액을 0.2 ㏖/ℓ 수산화나트륨 용액/물 = 1/1.5 로 pH 6.8 로 조정
B : 인산 2 수소칼륨 칼륨 3.40 g 및 무수 인산수소 2 나트륨 3.55 g 을 물에 녹여 1000 ㎖ 로 한다
〔실시예 22〕
(시험예 8 : 대사 안정성 시험)
시판되는 풀드 인간 간 마이크로솜과 본 발명 화합물을 일정 시간 반응시켜, 반응 샘플과 미반응 샘플의 비교에 의해 잔존율을 산출하고, 본 발명 화합물이 간에서 대사되는 정도를 평가하였다.
인간 간 마이크로솜 0.5 ㎎ 단백질/㎖ 를 포함하는 0.2 ㎖ 의 완충액 (50 m㏖/ℓ Tris-HCl pH 7.4, 150 m㏖/ℓ 염화칼륨, 10 m㏖/ℓ 염화마그네슘) 중에서, 1 m㏖/ℓ NADPH 존재하에서 37 ℃, 0 분 혹은 30 분간 반응시켰다 (산화적 반응). 반응 후, 메탄올/아세토니트릴 = 1/1 (v/v) 용액 100 ㎕ 에 반응액 50 ㎕ 를 첨가, 혼합하고, 3000 rpm 으로 15 분간 원심하였다. 그 원심 상청 중의 본 발명 화합물을 LC/MS/MS 또는 고상 추출 (SPE)/MS 로 정량하고, 반응 후의 본 발명 화합물의 잔존량을, 0 분 반응 시의 화합물량을 100 ％ 로 해서 계산하였다.
[표 5]
〔실시예 23〕
(시험예 9 : hERG 시험)
본 발명 화합물의 심전도 QT 간격 연장 리스크 평가를 목적으로 해, human ether-a-go-go related gene (hERG) 채널을 발현시킨 CHO 세포를 사용하여, 심실 재분극 과정에 중요한 역할을 하는 지연 정류 K＋ 전류 (IKr) 에 대한 본 발명 화합물의 작용을 검토하였다.
전자동 패치 클램프 시스템 (QPatch ; Sophion Bioscience A/S) 를 이용하여, 홀 셀 패치 클램프법에 의해, 세포를 -80 ㎷ 의 막전위로 유지하였다. -50 ㎷ 의 리크 전위를 준 후, ＋20 ㎷ 의 탈분극 자극을 2 초간, 추가로 -50 ㎷ 의 재분극 자극을 2 초간 주었을 때에 유발되는 IKr 을 기록하였다.
발생하는 전류가 안정된 후, 본 발명 화합물을 목적의 농도로 용해시킨 세포 외 액 (NaCl : 145 m㏖/ℓ, KCl : 4 m㏖/ℓ, CaCl2 : 2 m㏖/ℓ, MgCl2 : 1 m㏖/ℓ, HEPES (4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산) : 10 m㏖/ℓ, 글루코오스 : 10 m㏖/ℓ, pH = 7.4) 을 실온 조건하에서, 10 분간 세포에 적용시켰다. 얻어진 IKr 로부터, 해석 소프트 (Falster Patch ; Sophion Bioscience A/S) 를 사용하여, 유지 막전위에 있어서의 전류값을 기준으로 최대 테일 전류의 절대값을 계측하였다. 또한, 본 발명 화합물 적용 전의 최대 테일 전류에 대한 저해율을 산출하고, 매체 적용군 (0.1 ％ 디메틸술폭사이드 용액) 과 비교하여, 본 발명 화합물의 IKr 에 대한 영향을 평가하였다.
[표 6]
〔실시예 24〕
(시험예 10 : 분말 용해도 시험)
적당한 용기에 본 발명 화합물을 적당량 넣고, 각 용기에 JP-1 액 (염화나트륨 2.0 g, 염산 7.0 ㎖ 에 물을 첨가하여 1000 ㎖ 로 한다), JP-2 액 (인산 2 수소칼륨 3.40 g 및 무수 인산수소 2 나트륨 3.55 g 을 물에 녹여 1000 ㎖ 로 한 것 1 용량에 물 1 용량을 첨가한다), 20 m㏖/ℓ 타우로콜산나트륨 (TCA)/JP-2 액 (TCA 1.08 g 에 JP-2 액을 첨가하여 100 ㎖ 로 한다) 을 200 ㎕ 씩 첨가한다. 시험액 첨가 후에 본 발명 화합물의 전체량이 용해된 경우에는, 적절히 본 발명 화합물을 추가한다. 밀폐하여 37 ℃ 에서 1 시간 진탕 후에 여과하고, 각 여과액 100 ㎕ 에 메탄올 100 ㎕ 를 첨가하여 2 배 희석을 실시한다. 희석 배율은, 필요에 따라 변경한다. 기포 및 석출물이 없는지를 확인하고, 밀폐하여 진탕한다. 절대 검량선법에 의해 HPLC 를 사용하여 본 발명 화합물을 정량한다.
〔실시예 25〕
(시험예 11 : 약물 동태 시험)
경구 흡수성의 검토 실험 재료와 방법
(1) 사용 동물 : 마우스 또는 래트
(2) 사육 조건 : 마우스 또는 래트는, 고형 사료 및 수돗물을 자유 섭취시켰다.
(3) 투여량, 군나누기 설정 : 경구 투여, 정맥 내 투여를 소정의 투여량에 의해 투여하였다. 이하와 같이 군을 설정하였다 (화합물마다 투여량은 변경 있음).
경구 투여 1 ∼ 30 ㎎/㎏ (n = 2 ∼ 3)
정맥 내 투여 0.5 ∼ 10 ㎎/㎏ (n = 2 ∼ 3)
(4) 투여액의 조제 : 경구 투여는 용액 또는 현탁액으로 해서 투여하였다. 정맥 내 투여는 가용화하여 투여하였다.
(5) 투여 방법 : 경구 투여는, 경구 존데에 의해 강제적으로 위 내에 투여하였다. 정맥 내 투여는, 주사 바늘을 부착한 시린지에 의해 꼬리 정맥으로부터 투여하였다.
(6) 평가 항목 : 시간 경과적으로 채혈하고, 혈장 중 본 발명 화합물 농도를 LC/MS/MS 를 사용하여 측정하였다.
(7) 통계 해석 : 혈장 중 본 발명 화합물 농도 추이에 대해, 비선형 최소 이승법 프로그램 WinNonlin (등록상표) 을 사용하여 혈장 중 농도시간 곡선하 면적 (AUC) 을 산출하고, 경구 투여군과 정맥 내 투여군의 AUC 로부터 본 발명 화합물의 바이오어베일러빌리티 (BA) 를 산출하였다.
[표 7]
〔실시예 26〕
(시험예 12 : 뇌 이행성 시험)
래트에 0.5 ㎎/㎖/kg 의 용량으로 본 발명 화합물을 정맥 내 투여하였다. 30 분 후에 이소플루란 마취하에서 복대동맥으로부터 전채혈에 의해 방혈사시켰다.
그 후, 뇌를 적출하고, 증류수로 20-25 ％ 의 호모게네이트를 조제하였다.
한편, 얻어진 혈액은 원심 처리 후, 혈장으로 한다. 그 후, 뇌 샘플에는 컨트롤 혈장을, 혈장 샘플에는 컨트롤 뇌 호모게네이트를 1 : 1 로 첨가하고, 각각의 샘플을 LC/MS/MS 를 사용하여 측정하였다. 얻어진 측정 시의 에어리어비 (뇌/혈장) 를 뇌 Kp 값으로 하였다.
[표 8]
〔실시예 27〕
(시험예 13 : Ames 시험)
살모넬라균 (Salmonella typhimurium) TA98, TA100, TA1535, TA1537 및 대장균 (Escherichia coli) WP2uvrA 를 시험 균주로서 이용하여, 프리인큐베이션법에 의한 비대사 활성화 조건하 및 대사 활성화 조건하에 있어서 Ames 시험을 실시하고, 본 발명 화합물의 유전자 돌연변이 유발성의 유무를 조사한다.
〔실시예 28〕
(시험예 14 : P-gp 기질 시험)
1. 세포 :
a. MDR1/LLC-PK1 (벡톤 디킨슨)
b. LLC-PK1 (벡톤 디킨슨)
2. 대조 기질 :
a. 디곡신 (2 μM)
방법
1. MDR1 발현 LLC-PK1 세포 및 그 친세포를 A 배지 (199 배지 (인비트로젠) 에 10 ％ FBS (인비트로젠), 겐타마이신 (0.05 ㎎/㎖, 인비트로젠) 및 하이그로마이신 B (100 ㎍/㎖, 인비트로젠) 를 첨가) 에서 37 ℃, 5 ％ CO2/95 ％ O2 가스하에서 배양하였다. 수송 실험을 위해, 이들 세포는 트랜스웰 (상표)(96 웰, 구멍 직경 : 0.4 ㎛, 코스터) 에 1.4 × 104 세포/인서트의 밀도로 파종하고, B 배지 (199 배지에 10 ％ FBS 및 겐타마이신 0.05 ㎎/㎖ 를 첨가) 를 피더 트레이에 첨가하였다. 이들 세포는 CO2 인큐베이터 (5 ％ CO2/95 ％ O2 가스, 37 ℃) 로 인큐베이트하고, 배양 개시 후 48 ∼ 72 시간마다 apical 및 basolateral 의 배지를 교환하였다. 세포는 파종 후 4 ∼ 6 일에 사용하였다.
2. 인서트 중, MDR1 발현 세포 또는 친세포를 배양한 배지를 흡인에 의해 제거하고 HBSS 로 린스하였다. apical 측 (140 ㎕) 또는 basolateral 측 (175 ㎕) 을, 수송 버퍼 (대조 기질 및 본 발명 화합물을 포함한다) 로 치환하고, 그 후에 도너측의 소정의 액량 (50 ㎕) 의 수송 버퍼를 채취하고, 대조 기질 및 본 발명 화합물의 초기 농도를 구하였다. 37 ℃ 에서 일정 시간 인큐베이션한 후, 도너측 및 리시버측의 소정의 액량 (50 ㎕) 의 수송 버퍼를 채취하였다. 어세이는 2 회 또는 3 회 실시하였다.
3. 채취한 액 중의 대상 기질 및 본 발명 화합물을, LC/MS/MS 를 사용하여 정량하였다.
해석
단층의 MDR1 발현 세포와 친세포의 막 투과량을 측정하고, 막 투과 계수 (Pe) 를 Excel2003 을 이용하여, 이하의 식에 의해 구하였다 :
Pe (cm/sec) = 막 투과량 (p㏖)/세포막 면적 (㎠)/초기 농도 (nM)/인큐베이션 시간 (초)
여기서, 막 투과량은 소정 시간 (초) 의 인큐베이션 후의 기질의 투과 농도 (nM, 리시버측의 농도) 에 양 (㎖) 을 곱해 산출하고, 세포막 면적은 0.1433 (㎠) 으로 하였다.
Efflux Ratio 는 이하의 식에 의해 구하였다 :
Efflux Ratio = Basolateral 측으로부터 Apical 측 방향의 Pe/Apical 측으로부터 Basolateral 측 방향의 Pe
정미 플럭스 (Net flux) 는 이하의 식에 의해 구하였다 :
Net flux = MDR1 발현 세포의 Efflux Ratio/친세포의 Efflux Ratio
[표 9]
〔실시예 29〕
(시험예 15 : P-gp 수송의 저해 효과)
재료
1. 세포 :
a. MDR1/LLC-PK1 (벡톤 디킨슨)
b. LLC-PK1 (벡톤 디킨슨)
2. 대조 기질 :
a. [3H]디곡신 (1 μM)
b. [14C]만니톨 (5 μM)
3. 대조 저해 물질 :
시클로스포린 A (10 μM)
방법
1. MDR1 발현 LLC-PK1 세포 및 그 친세포를 A 배지 (199 배지 (인비트로젠) 에 10 ％ FBS (인비트로젠), 겐타마이신 (0.05 ㎎/㎖, 인비트로젠) 및 하이그로마이신 B (100 ㎍/㎖, 인비트로젠) 를 첨가) 에서 37 ℃, 5 ％ CO2/95 ％ O2 가스하에서 배양한다. 수송 실험을 위해, 이들 세포는 트랜스웰 (등록상표)(24 웰, 구멍 직경 : 0.4 ㎛, 코스터) 에 4 × 104 세포/인서트의 밀도로 파종하고, B 배지 (199 배지에 10 ％ FBS 및 겐타마이신 0.05 ㎎/㎖ 를 첨가) 를 피더 트레이에 첨가한다. 이들 세포는 CO2 인큐베이터 (5 ％ CO2/95 ％ O2 가스, 37 ℃) 로 인큐베이트하고, 배양 개시 후 48 ∼ 72 시간마다 apical 및 basolateral 의 배지를 교환한다. 세포는 파종 후 6 ∼ 9 일에 사용한다.
2. MDR1 발현 세포 또는 친세포를 배양한 배지를 흡인에 의해 제거하고 HBSS 로 린스한다. apical 측 (250 ㎕) 또는 basolateral 측 (850 ㎕) 을, 수송 버퍼 (대조 기질을 포함하고, 본 발명 화합물의 존재하 또는 비존재하) 로 치환하고, 그 후에 도너측의 소정의 액량 (50 ㎕) 의 수송 버퍼를 채취하고, 대조 기질의 초기 농도를 구한다. 37 ℃ 에서 일정 시간 인큐베이션한 후, 도너측 및 리시버측의 소정의 액량 (50 ㎕) 의 수송 버퍼를 채취한다. 어세이는 3 회 실시한다.
3. 일정량 (50 ㎕) 의 수송 버퍼를 5 ㎖ 의 신틸레이션 칵테일과 혼합하고, 액체 신틸레이션 카운터에 의해 방사능을 측정한다.
해석
단층의 MDR1 발현 세포와 친세포의 막 투과량을 측정하고, 막 투과 계수 (Pe) 를 Excel2003 을 이용하여, 이하의 식에 의해 구한다 :
Pe (cm/sec) = 막 투과량 (p㏖)/세포막 면적 (㎠)/초기 농도 (nM)/인큐베이션 시간 (초)
여기서, 막 투과량은 소정 시간 (초) 의 인큐베이션 후의 기질의 투과 농도 (nM, 리시버측의 농도) 에 양 (㎖) 을 곱해 산출하고, 세포막 면적은 0.33 (㎠) 으로 한다.
Efflux Ratio 는 이하의 식에 의해 구한다 :
Efflux Ratio = Basolateral 측으로부터 Apical 측 방향의 Pe/Apical 측으로부터 Basolateral 측 방향의 Pe
정미 플럭스 (Net flux) 는 이하의 식에 의해 구한다 :
Net flux = MDR1 발현 세포의 Efflux Ratio/친세포의 Efflux Ratio
대조군의 비율은, 본 발명 화합물 존재하 및 비존재하의 대조 화합물의 정미 플럭스비로서 구한다.
IC50 값은 WinNonlin (등록상표) 약물 동태 해석 프로그램을 사용하여 구한다.
〔실시예 30〕
(시험예 16 : mdr1a (-／-) B6 마우스 P-gp 기질 시험)
재료
동물 : mdr1a (-／-) B6 마우스 (녹아웃 마우스) 또는 C57BL/6J 마우스 (야생 마우스)
방법
1. 동물은 본 발명 화합물의 투여 전에 식이를 섭취시켜도 된다.
2. 본 발명 화합물은 3 마리의 동물에 각 시점에서 투여하고, 혈액 및 뇌 샘플은 투여 후의 소정 시점 (예 : 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간 또는 24 시간) 에 채취하였다. 혈액 (0.3 ∼ 0.7 ㎖) 은 혈액 응고 방지제 (EDTA 및 헤파린) 를 포함하는 시린지를 이용하여, 체간 (體幹) 채혈로 채취하였다. 혈액 및 조직 (뇌 등) 샘플은 즉시 빙랭하였다.
3. 혈액 샘플은 원심 분리 (1780 x g, 10 분간) 하여 세포를 제거하고, 혈장을 얻었다. 그 후, 혈장 샘플을 청결한 튜브로 옮기고, 분석할 때까지 -70 ℃ 에서 보존하였다.
4. 조직 (뇌 등) 샘플은 조직 중량 : 증류수 (㎖) 비 = 1 : 3 으로 호모게나이즈하고, 청결한 튜브로 옮겨 분석할 때까지 -70 ℃ 에서 보존하였다.
5. 혈장 및 조직 (뇌 등) 샘플을 제단백 후, LC/MS/MS 로 분석하였다. 측정에는 블랭크 혈장 또는 블랭크 뇌 샘플과 이미 알려진 양의 분석물로부터 작성한 검량선을 이용하여, 측정법의 진도 및 정밀도의 확인을 실시하기 위해서 퀄리티 컨트롤용 샘플을 사용하였다.
6. 혈장 및 뇌 농도값 (ng/㎖ 및 ng/g) 을, 약물 동태 파라미터를 구하기 위한 적절한 수학적 방법으로 입력하였다. 예를 들어 WinNonlin (등록상표) 을 약물 동태 해석 소프트웨어 프로그램으로서 사용하였다.
해석
Kp ; 조직/혈중 농도비
Kp 비 = 녹아웃 (KO) 마우스의 Kp 값/야생 (Wild) 마우스의 Kp 값
조직 AUC/혈장 AUC 의 KO/Wild 비
= {조직 AUC/혈장 AUC (KO 마우스)}/{조직 AUC/혈장 AUC (야생 마우스)}
[표 10]
〔실시예 31〕
(시험예 17 : 마취 모르모트 심혈관계 시험)
동물 : 모르모트 (Slc : Hartley, 4 ∼ 6 주령, 웅성), N = 4
시험 디자인 :
투여량 : 3, 10 및 30 ㎎/㎏ (원칙)
(본 발명 화합물은 누적적으로 투여한다)
조성 :
매체 조성 : 디메틸아세트아미드 (DMA) : 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG400) : 증류수 (D.W.) = 1 : 7 : 2 (원칙)
본 발명 화합물을 DMA 에 용해하고, PEG400 및 증류수 (D.W.) 를 첨가한다. 최종 농도 1.5, 5 및 15 ㎎/㎖ 용액을 조제한다.
투여 경로 및 투여 스케줄 :
10 분간의 정맥 내 주사 (2 ㎖/kg)
0 ∼ 10 분 : 3 ㎎/㎏, 30 ∼ 40 분 : 10 ㎎/㎏, 60 ∼ 70 분 : 30 ㎎/㎏
매체 대조군도 상기와 동일한 스케줄로 투여한다.
그룹 구성 :
매체 대조군 및 본 발명 화합물군 (각 군 4 마리)
평가 방법 :
평가 항목 :
평균 혈압 (mmHg), 심박수 (혈압 파형으로부터 계측 (박/분)), QTc (ms) 및 톡시코키네틱스 (TK)
시험 순서 :
모르모트를 우레탄 (1.4 g/kg, i.p.) 에 의한 마취하에 두고, 폴리에틸렌 튜브를 경동맥 (혈압 측정 및 혈액 샘플링을 위해) 및 경정맥 (본 발명 화합물의 주입을 위해) 에 삽입한다. 전극을 피하에 장착한다 (제 II 유도). 혈압, 심박수 및 심전도 (ECG) 를 PowerLab (등록상표) 시스템 (ADInstruments) 을 사용하여 측정한다.
톡시코키네틱스 :
각 평가 시점에서, 약 0.3 ㎖ 의 혈액 (혈장으로서 약 150 ㎕) 을 경동맥으로부터 헤파린나트륨을 포함하는 시린지를 사용하여 채취하고, 즉시 빙랭한다. 원심분리 (4 ℃, 10000 rpm, 9300 × g, 2 분) 하여 혈장 샘플을 얻는다. 혈장의 분리는 빙랭하 또는 4 ℃ 에서 실시한다. 얻어진 혈장 (TK 샘플) 은 초저온고 (설정 온도 : -80 ℃) 에서 보관한다.
분석 방법 :
평균 혈압 및 심박수는 각 평가 시점에서 30 초간의 평균값을 취한다. ECG 파라미터 (QT 인터벌 (ms) 및 QTc) 는 평가 시점에 있어서의 10 초간의 연속 박동의 평균 파형으로부터 계측한다. QTc (Fridericia 의 보정식 ; QTc = QT/(RR)1/3)) 는 PowerLab (등록상표) 시스템을 사용하여 계산한다. 부정맥의 발현은 모든 4 마리의 동물에 있어서, 투여 0.5 시간 전부터 시험 종료까지 모든 ECG 기록으로부터 육안으로 평가한다.
평가 시점 :
투여 전 (pre dosing) 및 최초의 투여로부터 10, 25, 40, 55, 70 및 85 분 후
QTc 데이터 해석 :
투여 전 값을 100 ％ 로 하고, 투여 전 값으로부터의 QTc 의 변화율 (％) 을 구한다. 동일한 평가 시점에 있어서, 상대하는 QTc 를 매체 대조값과 비교한다.
제제예
이하에 나타내는 제제예는 예시에 지나지 않는 것이고, 발명의 범위를 조금도 한정하는 것을 의도하는 것은 아니다.
제제예 1 정제
본 발명 화합물 15 ㎎
젖당 15 ㎎
스테아르산칼슘 3 ㎎
스테아르산칼슘 이외의 성분을 균일하게 혼합하고, 파쇄 조립하고 건조시켜, 적당한 크기의 과립제로 한다. 다음으로 스테아르산칼슘을 첨가하고 압축 성형하여 정제로 한다.
제제예 2 캡슐제
본 발명 화합물 10 ㎎
스테아르산마그네슘 10 ㎎
젖당 80 ㎎
상기 성분을 균일하게 혼합하여 분말 또는 세립상으로 한다. 얻어진 혼합물을 캡슐 용기에 충전한다.
제제예 3 과립제
본 발명 화합물 30 g
젖당 265 g
스테아르산마그네슘 5 g
상기 성분을 잘 혼합하고, 압축 성형한 후, 분쇄, 정립하고, 체로 분별하여 적당한 크기의 과립제로 한다.
제제예 4 : 구강 내 붕괴정
본 발명 화합물 및 결정 셀룰로오스를 혼합하고, 조립 후 타정하여 구강 내 붕괴정으로 한다.
제제예 5 : 드라이 시럽
본 발명 화합물 및 젖당을 혼합하고, 분쇄, 정립, 체로 분별하여 적당한 크기의 드라이 시럽으로 한다.
제제예 6 : 주사제
본 발명 화합물 및 인산 완충액을 혼합하여, 주사제로 한다.
제제예 7 : 점적제
본 발명 화합물 및 인산 완충액을 혼합하여, 주사제로 한다.
제제예 8 : 흡입제
본 발명 화합물 및 젖당을 혼합하고 잘게 분쇄함으로써, 흡입제로 한다.
제제예 9 : 연고제
본 발명 화합물 및 바셀린을 혼합하여, 연고제로 한다.
제제예 10 : 첩부제
본 발명 화합물 및 점착 플라스터 등의 기제를 혼합하여, 첩부제로 한다.
산업상 이용가능성
본 발명 화합물은, 아밀로이드 β 단백질의 산생, 분비 및/또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료 또는 예방제로서 유용한 의약이 될 수 있다.
Claims (23)
- 식 (I) :
[화학식 1]
(식 중,
X 는 -S- 또는 -O- 이고,
(i) X 가 -S- 일 때,
R3a 는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 알킬옥시알킬이고,
R2a 는 할로겐, 알킬옥시 또는 할로알킬옥시이며, 또한
R3a 가 할로알킬일 때 R2a 는 알킬이어도 되고,
R2b 는 H 이며,
R2a 및 R2b 가, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 치환된 시클로알칸을 형성해도 되고,
R2a 및 R2b 가, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 치환된 시클로알칸을 형성할 때, R3a 는 H 여도 되며,
(ii) X 가 -O- 일 때,
R3a 는 알킬옥시 및 시클로알킬에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 할로알킬, 또는 할로겐에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있는 시클로알킬이고,
R2a 는 H, 할로겐, 알킬, 알킬옥시 또는 할로알킬옥시이며,
R2b 는 H 이고,
R2a 및 R2b 가, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 치환된 시클로알칸을 형성해도 되며,
R2a 및 R2b 가, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 치환된 시클로알칸을 형성할 때, R3a 는 H 또는 알킬이어도 되고,
R3b 는 H 또는 알킬이고,
[화학식 2]
여도 되며,
고리 A 는 치환 혹은 비치환의 방향족 탄소 고리, 치환 혹은 비치환의 비방향족 탄소 고리, 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리 또는 치환 혹은 비치환의 비방향족 복소 고리이고,
고리 B 는 치환 혹은 비치환의 방향족 탄소 고리, 치환 혹은 비치환의 비방향족 탄소 고리, 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리 또는 치환 혹은 비치환의 비방향족 복소 고리이며,
R1 은 치환 혹은 비치환의 알킬, 치환 혹은 비치환의 알케닐, 치환 혹은 비치환의 알키닐 또는 치환 혹은 비치환의 시클로알킬이고,
R5 는 할로겐 또는 치환 혹은 비치환의 알킬이며,
n 은 0 ∼ 2 의 정수이고,
단, 이하의 화합물을 제외한다.
(1) X 가 -O- 이고, R3a 가 CH2F 또는 CF3 이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 H 또는 F 이며, 또한 R2b 가 H 인 화합물,
(2) X 가 -O- 이고, R3a 가 CHF2 이며, R3b 가 H 이고, R2a 가 OMe 이며, 또한 R2b 가 H 인 화합물, 및
(3) 이하의 화합물 :
[화학식 3]
)
으로 나타내는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염. - 제 1 항에 있어서,
X 가 -O- 인 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염. - 제 2 항에 있어서,
R3a 가 CH2F, CHF2, CF3, CH(F)CH3 또는 CF2CH3 이고, R3b 가 H 또는 CH3 인 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염. - 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
R2a 가 H, F, CH3, OCH3 또는 OCH2CF3 인 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염. - 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
R2a 가 H, 할로겐 또는 알킬이고, R2b 가 H 이며, R3a 가 CHF2, CH(F)CH3 또는 CF2CH3 인 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염. - 제 2 항에 있어서,
R2a 가 H 또는 할로겐이고, R2b 가 H 이며, R3a 가 CH2F 또는 CF3 이고, R3b 가 알킬이며, R1 이 비치환의 알킬인 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염. - 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
R2a 가 알킬, 알킬옥시 또는 할로알킬옥시인 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염. - 제 2 항에 있어서,
[화학식 4]
이고, R5 가 할로겐이며, n 이 1 또는 2 인 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염. - 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서,
R3a 가 치환된 할로알킬이고, 그 치환기가 알킬옥시 또는 시클로알킬인 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염. - 제 1 항에 있어서,
X 가 -S- 이고, R2a 가 할로겐 또는 알킬옥시이며, R2b 가 H 이고, R3a 가 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 알킬옥시알킬이며, R3b 가 H 인 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염. - 제 1 항에 있어서,
X 가 -S- 이고, R2a 가 F 이며, R2b 가 H 이고, R3a 가 CH3 또는 CH2F 이며, R3b 가 H 인 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염. - 제 1 항에 있어서,
R2a 및 R2b 가, 그것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 할로겐으로 치환된 시클로알칸을 형성하고, R3a 가 H 또는 알킬인 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 이 알킬인 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 A 가
[화학식 5]
(식 중, R4 는 H 또는 할로겐이고, -Z= 는 -CH= 또는 -N= 이다)
인 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염. - 제 14 항에 있어서,
R4 가 할로겐이고, -Z= 가 -CH= 인 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 B 가 치환 혹은 비치환의 피리딘, 치환 혹은 비치환의 피라진, 치환 혹은 비치환의 피리미딘, 치환 혹은 비치환의 피리다진 또는 치환 혹은 비치환의 옥사졸인 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
- 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 BACE1 저해 활성을 갖는 의약 조성물.
- 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 BACE1 활성을 저해하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
BACE1 활성을 저해하는 방법에 사용하는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염. - 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,
알츠하이머형 인지증, 경도 인지 장애 혹은 건망형 경도 인지 장애 (prodromal Alzheimer's disease) 의 치료 혹은 예방, 알츠하이머형 인지증, 경도 인지 장애 혹은 건망형 경도 인지 장애의 진행 예방, 또는 알츠하이머형 인지증의 리스크를 갖는 무증후성의 환자 (a patient asymptomatic at risk for Alzheimer dementia) 에 있어서의 진행 예방을 위한 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 알츠하이머형 인지증, 경도 인지 장애 혹은 건망형 경도 인지 장애 (prodromal Alzheimer's disease) 의 치료 혹은 예방, 알츠하이머형 인지증, 경도 인지 장애 혹은 건망형 경도 인지 장애의 진행 예방, 또는 알츠하이머형 인지증의 리스크를 갖는 무증후성의 환자 (a patient asymptomatic at risk for Alzheimer dementia) 에 있어서의 진행 예방을 위한 방법.
- 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
알츠하이머형 인지증, 경도 인지 장애 혹은 건망형 경도 인지 장애 (prodromal Alzheimer's disease) 의 치료 혹은 예방, 알츠하이머형 인지증, 경도 인지 장애 혹은 건망형 경도 인지 장애의 진행 예방, 또는 알츠하이머형 인지증의 리스크를 갖는 무증후성의 환자 (a patient asymptomatic at risk for Alzheimer dementia) 에 있어서의 진행 예방을 위해서 사용하는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
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