CN106008277A - 一种新型二甲双胍盐酸盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物结晶技术领域，具体涉及一种新型二甲双胍盐酸盐及其制备方法。选用盐酸二甲双胍原料药作为药物API，发明中晶体制备方法包括溶液挥发法和冷却结晶法，本发明制备工艺操作条件简单，所制备出产品收率和纯度高，该药物具有稳定的物理化学性质，并保留了对Ⅱ型糖尿病的治疗作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种二甲双胍的盐酸盐及其制备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍（Metformin Hydrochloride），其化学名为1,1-二甲基双胍盐酸盐，结构式如下：
盐酸二甲双胍为双胍类降糖药，用于治疗非胰岛素依赖性的Ⅱ型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，其特点是不促进胰岛素的分泌，而是促进组织对葡萄糖的摄取；用本药不但有降血糖作用，还有减轻体重和高胰岛素血症的效果。可以与磺酰脲类降血糖药、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。也可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素的用量。另外，它还可以明显降血压和血液谷胱甘肽和肝脏中Mg2+的浓度，进而保护肝脏。
药物化合物的形态是重要的，药物的性质如溶解度、固有溶出度、引湿性及稳定性等会存在显著差异，而这些性质可能会影响到产品的稳定性和临床疗效。同时，药物的固体形态也可能影响流动性、充填性及压缩性等，继而影响制备工艺和产品质量。因此，选择具有较理想理化性质的药物固体形态是产品开发的关键。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型二甲双胍盐酸盐，该晶型制备方法简单，化学稳定性优良。
一种二盐酸二甲双胍，分子式为C4H12Cl2N5，结构式为：
如权利要求1所述的二盐酸二甲双胍， X-粉末衍射谱图在7.2±0.2°,13.1±0.2°,14.7±0.2°,16.9±0.2°,20.1±0.2°,21.2±0.2°,22.1±0.2°,22.4±0.2°,26.8±0.2°,30.2±0.2°,32.8±0.2°存在一系列特征峰。
根据权利要求1所述的二盐酸二甲双胍，其中，所述化合物的晶胞参数基本如下：
晶胞大小：
a（Å）等于7.2±0.1
b（Å）等于5.8±0.1
c（Å）等于12.7±0.1
体积等于513±30Å
空间群P2(1)
密度为1.31±0.01g/cm3。
前面所述的二盐酸二甲双胍的制备方法，包括：将盐酸二甲双胍混悬于有机溶剂/浓盐酸溶液或一定浓度的盐酸溶液中，加热使所述盐酸二甲双胍溶解，缓慢降温析晶，将析出的晶体进行过滤或者离心分离并干燥，即得到二盐酸二甲双胍；或者，将盐酸二甲双胍在有机溶剂/浓盐酸溶液或一定浓度的盐酸溶液中平衡，过滤得到滤液进行挥发，干燥得到二盐酸二甲双胍。
所述的制备方法，优选的在于：制备反应中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈的一种或多种。所述有机溶剂与浓盐酸的体积比为90:10至0:100，优选地，为90:10-50:50，浓盐酸是质量分数为37%市售浓盐酸。析晶时降温速率为5-30℃/小时。
本发明还提供了所述的二盐酸二甲双胍的药物组合物。本发明还提供了所述的二盐酸二甲双胍或所述的药物组合物在制备用于治疗Ⅱ型糖尿病有关疾病的药物用途。
具体地说，本发明所述的盐酸二甲双胍的新晶型，命名为二盐酸二甲双胍，该化合物物的X-射线粉末衍射图包括在选自以下10个或更多个2θ值处的衍射峰：.2±0.2°,13.1±0.2°,14.7±0.2°,16.9±0.2°,21.2±0.2°,22.1±0.2°,22.4±0.2°,26.8±0.2°,30.2±0.2°,32.8±0.2°。该化合物的X-粉末衍射图基本上与图1中所示的一致。
本发明提供上述稳定的二盐酸二甲双胍的制备方法。本发明提供保护上述稳定的二盐酸二甲双胍的药物组合物。本发明的二盐酸二甲双胍，熔点为188℃，具有如说明书附图1所示的X-射线粉末衍射图谱。可以理解的是，在测试过程中，由于受到多种因素（如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等）的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。X-射线粉末衍射图谱中衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。在本发明的一种实施方案中，本发明提供的二盐酸二甲双胍，其差示扫描量热法分析图在220-250℃有吸热峰，更优选地，在242℃有吸热峰，基本上与图2中所示的一致。
本发明提供的二盐酸二甲双胍，其晶胞参数如下：
晶胞大小：
a（Å）等于7.2±0.1
b（Å）等于5.8±0.1
c（Å）等于12.7±0.1
体积等于513±30Å
空间群P2(1)
密度为1.31±0.01g/cm3。
本发明还提供了上述二盐酸二甲双胍的制备方法，包括：将盐酸二甲双胍混悬于有机溶剂/浓盐酸溶液（90/10-0/100V/V）或一定浓度的盐酸溶液中，加热使所述盐酸二甲双胍溶解，将析出的晶体进行过滤或者离心分离并干燥，即得到二盐酸二甲双胍； 或者，将盐酸二甲双胍在有机溶剂/浓盐酸溶液或一定浓度的盐酸溶液中平衡，过滤得到滤液进行挥发，得到二盐酸二甲双胍；这里，所述的有机溶剂为在加热条件下能够使盐酸二甲双胍溶解并能与水互溶的溶剂。
在本方法的实施方案中，本发明提供的上述二盐酸二甲双胍的制备方法，其中，所述混悬于有机溶剂/浓盐酸溶液（90/10-0/100V/V）中的二甲双胍可采用中国专利CN104788345A制备得到。
在本发明的实施方案中，所述有机溶剂可以选自甲醇、乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈的一种或多种。在本发明的实施方案中，有机溶剂与浓盐酸的体积比可以为90/10-0/100，优选地，为90/10-50/50。在本发明的实施方案中，所述加热可以为加热至30~100℃，优选地为加热至50~80℃。在本发明的实施方案中，所述缓慢降温的速度为5-30℃/小时。在本发明的实施方案中，所述盐酸二甲双胍是指二甲双胍的单盐酸盐。本发明提供了包含盐酸二甲双胍二盐酸二甲双胍的药物组合物，可以制成固体口服制剂，如片剂，粉末剂，胶囊和丸剂；也可以制成液体口服剂，如悬浮剂、乳剂、糖浆剂和溶解剂。这些制剂可以含有常规的各种赋形剂，如芳香剂、防腐剂、润湿剂和増甜剂等，也可以含有常规的功能性赋形剂，如稀释剂（甘油）、粘合剂（多甲基纤维素等）、分散剂（碳酸钠、钙等）、润滑剂（硬脂酸盐）、填充剂（淀粉、糖类）、吸收促进剂（季铵类化合物）和吸收剂（高岭土）；也可以制成膏剂外用；同样适用于制成静脉注射剂。
本发明的二盐酸二甲双胍，有良好的物理和化学稳定性，易于工业化生产，为一种药学上可接受的、稳定的二甲双胍新盐酸盐。
附图说明
图1：所示为本发明二盐酸二甲双胍的X-射线粉末衍射图；
图2：所示为本发明二盐酸二甲双胍的单晶结构图；
图3：所示为本发明二盐酸二甲双胍的热重（TGA）分析图；
图4：所示为本发明二盐酸二甲双胍的差示扫描量热（DSC）分析图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明，但以下例子不能理解为用于限定本发明，在本发明的方法前提下对本发明的简单改造也属于本发明的保护范围。实验具体过程如下：
实施例1：室温条件下，将盐酸二甲双胍（1.0g）和纯甲醇及37%浓盐酸各5毫升加入烧瓶中，搅拌2h，过滤后留得滤液封膜挥发，所得晶体干燥，得二盐酸二甲双胍。
实施例2：将盐酸二甲双胍（10g）混悬于甲醇/浓盐酸溶液（5ml/5ml）中，加热至50℃使所述盐酸二甲双胍溶解，20℃/h程序冷却结晶，将析出的晶体进行过滤或者离心分离并干燥，即得到二盐酸二甲双胍。
实施例3：将盐酸二甲双胍（5g）混悬于甲醇/浓盐酸溶液（5ml/5ml）中，加热至50℃使所述盐酸二甲双胍溶解，20℃/h程序冷却结晶，将析出的晶体进行过滤或者离心分离并干燥，即得到二盐酸二甲双胍。
实施例4：将盐酸二甲双胍（10g）混悬于甲醇/浓盐酸溶液（5ml/5ml）中，加热至50℃使所述盐酸二甲双胍溶解，10℃/h程序冷却结晶，将析出的晶体进行过滤或者离心分离并干燥，即得到二盐酸二甲双胍。
实施例5：将盐酸二甲双胍（10g）混悬于甲醇/浓盐酸溶液（5ml/5ml）中，加热至50℃使所述盐酸二甲双胍溶解，20℃/h程序冷却结晶，将析出的晶体进行过滤或者离心分离并干燥，即得到二盐酸二甲双胍。
图1：所示为本发明二盐酸二甲双胍的X-射线粉末衍射图；图2：所示为本发明二盐酸二甲双胍的单晶结构图；图3：所示为本发明二盐酸二甲双胍的热重（TGA）分析图； 图4：所示为本发明二盐酸二甲双胍的差示扫描量热（DSC）分析图。
由图1-2可知：本发明二盐酸二甲双胍具有特有的特征衍射峰，与原盐酸二甲双胍明显不同，为不同于盐酸二甲双胍的新晶型；并且在其晶格内多了一分子的盐酸分子。由图3可知：本发明二盐酸二甲双胍的分解温度为219.4℃，较盐酸二甲双胍的分解温度（240℃）有所降低。由图4可知：本发明二盐酸二甲双胍的熔点为242.5℃，较盐酸二甲双胍的熔点（230℃）有所升高。
本发明二盐酸二甲双胍保留了二甲双胍分子的原结构，即保留了其对Ⅱ型糖尿病的治疗效果。同时，本发明提供了二甲双胍盐酸盐的又一种晶体形式，并改变了其酸性、溶解度、熔点等物理化学性质，为盐酸盐类药物在固体制剂方面的拓展提供了一个新的研究方法。
Claims (9)
1.一种二盐酸二甲双胍，其特征是，分子式为C4H12Cl2N5，结构式为：
。
2.如权利要求1所述的二盐酸二甲双胍，其特征在于：X-粉末衍射谱图在7.2±0.2°,13.1±0.2°,14.7±0.2°,16.9±0.2°,20.1±0.2°,21.2±0.2°,22.1±0.2°,22.4±0.2°,26.8±0.2°,30.2±0.2°,32.8±0.2°存在一系列特征峰。
3.根据权利要求1所述的二盐酸二甲双胍，其中，所述化合物的晶胞参数基本如下：
晶胞大小：
a（Å）等于7.2±0.1
b（Å）等于5.8±0.1
c（Å）等于12.7±0.1
体积等于513±30Å
空间群P2(1)
密度为1.31±0.01g/cm3。
4.根据权利要求1~3中任一所述的二盐酸二甲双胍的制备方法，其特征是，包括：将盐酸二甲双胍混悬于有机溶剂/浓盐酸溶液或一定浓度的盐酸溶液中，加热使所述盐酸二甲双胍溶解，缓慢降温析晶，将析出的晶体进行过滤或者离心分离并干燥，即得到二盐酸二甲双胍；或者，将盐酸二甲双胍在有机溶剂/浓盐酸溶液或一定浓度的盐酸溶液中平衡，过滤得到滤液进行挥发，干燥得到二盐酸二甲双胍。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：制备反应中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈的一种或多种。
6.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂与浓盐酸的体积比为90:10至0:100，优选地，为90:10-50:50，浓盐酸是质量分数为37%市售浓盐酸。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：析晶时降温速率为5-30℃/小时。
8.权利要求1~3中任意一项所述的二盐酸二甲双胍的药物组合物。
9.权利要求1~3中任意一项要求所述的二盐酸二甲双胍或如权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗Ⅱ型糖尿病有关疾病的药物用途。
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