WO2002074304A2 - Zusammensetzung, enthaltend einen gallium(iii)-komplex und ein therapeutisch wirksames zytostatikum - Google Patents

Zusammensetzung, enthaltend einen gallium(iii)-komplex und ein therapeutisch wirksames zytostatikum Download PDF

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WO2002074304A2
WO2002074304A2 PCT/EP2002/003029 EP0203029W WO02074304A2 WO 2002074304 A2 WO2002074304 A2 WO 2002074304A2 EP 0203029 W EP0203029 W EP 0203029W WO 02074304 A2 WO02074304 A2 WO 02074304A2
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Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh
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    • C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System without C-Metal linkages
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • US-A-6 087 354 describes pharmaceutical compositions comprising gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrone.
  • the compositions are suitable for a variety of medical applications, such as the treatment of cancer.
  • US-A-5484 778 describes gallium phthalocyanines and their use for the treatment of cancer.
  • US-A-4 596710 describes the use of gallium chloride for the treatment of malignant tumors.
  • EP-A-0525 938 describes gallium (III) complexes and their use for the treatment of hypercalcemia and cancer.
  • US-A-6,087,354 describes the use of gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrone for the treatment of cancer.
  • US-A-6,048,851 discloses gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrone and their use for the treatment of bone diseases, certain forms of cancer and certain disorders of calcium homeostasis. Furthermore, WO-A-91/17751 describes gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrone and their use for the treatment of bone calcium disorders, for chemotherapeutic purposes and for radiography.
  • platinum complexes such as cisplatin (CDDP, c / ' s-diammine dichloroplatin (II)), oxaliplatin (1-OHP; (trans-R, R-cyclohexane-1,2-diamine) -oxa - latoplatin (ll)) and carboplatin (CBDCA, diammine (1, 1-cyclobutanedicarboxylatoplatin (ll)) can be used to treat cancer.
  • CDDP cisplatin
  • III oxaliplatin
  • trans-R R-cyclohexane-1,2-diamine
  • CBDCA carboplatin
  • WO-A-9412 193 also describes the use of a combination of cisplatin and oxaliplatin for the treatment of cancer.
  • the object of the present invention is to provide a composition which is highly effective for the treatment of cancer.
  • This task is comprised of a composition
  • R 2 and R 3 Ci - C10-alkyl, C 3 - C 8 - cycloalkyl, C 3 - C 8 - cycloalkenyl, C 2 - C ⁇ 0 -alkenyl, a single- or multi-core optionally aromatic C 8 - C ⁇ 4 - Ring system, or a heterocycle, o each of which may be substituted or unsubstituted, or is hydrogen;
  • Can form ring system that may contain additional nitrogen atoms
  • i is an integer from 0 to 3 and the sum of the N-containing ones
  • Y is a halogen, pseudohalogen, HCO 3 or R'COO, where R 'is C 1 -
  • C 6 alkyl C 2 C 6 alkenyl, C 3 C 6 cycloalkyl, C 3 C 6 cycloalkenyl, aryl, which may each be substituted or unsubstituted, and / or is a physiologically acceptable anion;
  • the heterocycle for R ⁇ ⁇ is a mono- or polynuclear basic heterocycle with one or more nitrogen atoms.
  • ⁇ C1 - C 6 alkylene, C 3 - C 6 cycloalkylene, C 3 - C 6 cycloalkenylene, C 2 - C 6 alkenylene, C 6 - -C arylene or a heterocycle the can each be substituted or unsubstituted, and
  • R 2 and R 3 C1 - C10 alkyl, C 3 - C 6 - cycloalkyl, C 3 - C 6 cycloalkenyl, C 2 -
  • Cio-alkenyl C 6 -C-aryl, or a heterocycle, each of which may be substituted or unsubstituted, or hydrogen.
  • Ri is preferred:
  • Ci - C 5 alkylene such as n-butylene or n-pentylene, in particular Ci - C 3 - alkylene, such as methylene, ethylene, n-propylene or i-propylene;
  • C 2 -C 5 alkenylene such as butenylene or pentenylene, in particular C 2 -C 3 alkenylene, such as ethenylene or propenylene;
  • C 3 -C 6 -cycloalkylene preferably C 3 -C -cycloalkylene, such as cyclopropylene or cyclobutylene, and in particular cyclopentylene or cyclohexylene;
  • C 3 -C 6 cycloalkenylene in particular C 5 -C 6 cycloalkenylene, such as cyclopentenylene or cyclohexenylene;
  • C 6 - Cio-arylene especially benzylene.
  • R 2 and R 3 are preferred:
  • Ci - C 6 alkyl such as n-butyl, n-pentyl, or n-hexyl, especially d - C 3
  • Alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl or i-propyl; C 2 - C 6 alkenyl, such as butenyl, pentenyl, in particular C 2 - C 3 alkenyl, such as
  • C 3 - Ce cycloalkyl preferably C 3 - C 6 cycloalkyl, such as cyclopropyl or
  • Cyclobutyl and especially cyclopentyl or cyclohexyl
  • R 4 and R 5 form an aromatic ring.
  • R 1, R and / or R 3 are substituted by:
  • groups of the general formula (II) are preferably selected from groups of the formulas (IX) and (X)
  • two ortho substituents R 6 can form an optionally aromatic cycle.
  • R 6 is substituted as defined above for R ⁇ R 2 and / or R 3 .
  • Groups of the general formula (III) are preferably from groups of the formulas
  • R 6 as above, R 7 is alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl, which can each be substituted or unsubstituted,
  • two ortho substituents R 6 can form an optionally aromatic cycle.
  • R 6 , R 7 , q, r, n are as defined above,
  • R 8 , R 9 and Rio in formula (VIII) are preferably hydrogen.
  • Y in the general formula (I) is chlorine.
  • the therapeutically active cytostatic agent is selected from alkylating agents, antimetabolites, antibiotics, plant alkaloids or metal complexes.
  • the alkylating agents are preferably alkyl sulfonates, ethylene imines, nitrosoureas or nitrogen mustard derivatives.
  • Plant alkaloids as mitosis inhibitors are preferably taxanes, such as paclitaxel or docetaxel, vinca alkaloids, such as vinblastine, vincristine, vindesine or vino-rubine, plant alkaloids as topoisomerase II inhibitors are podophylline
  • the metal complexes are preferably complexes of ruthenium, cerium, lanthanum, bismuth, titanium or platinum, and in particular of platinum.
  • the platinum complexes are preferably selected from cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, nedaplatin, lobaplatin, JM216, ZD0473 and BBR3464, in particular from cisplatin, carboplatin and oxaliplatin.
  • the compound of general formula (I) can with cisplatin in a weight ratio of 1:99 to 99: 1, preferably 50:50 to 99: 1, particularly preferably 60:40 to 99: 1, in particular 93: 7 on ovarian cancer, in particular on colon cancer 63:37 are available.
  • the compound of general formula (I) can with carboplatin in a weight ratio of 1:99 to 99: 1, preferably 2:98 to 50:50, particularly preferably 4:96 to 40:60, in particular 40:60 on ovarian cancer, particularly on colon cancer - which are 4:96.
  • the compound of general formula (I) with oxaliplatin can be present in a weight ratio of 1:99 to 99: 1, preferably 20:80 to 80:20, particularly preferably 60:40 to 70:30, in particular 66:34.
  • the object of the present invention is achieved by a medicament which contains the composition according to the invention.
  • the composition can be used for the prophylaxis and / or treatment of cancer.
  • the medicament according to the invention is administered primarily intravenously, but also intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously or orally. External application is also possible. Administration by intravenous injection or intravenous infusion is preferred.
  • unit dose is understood to mean a physically determined unit which contains an individual amount of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier and whose active ingredient content corresponds to a fraction or a multiple of an individual therapeutic dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half, a third or a quarter of a daily dose. If only a fraction, such as half or a quarter, of the unit dose is required for a single therapeutic administration, the unit dose is advantageously divisible, e.g. in the form of a tablet with a score line.
  • the pharmaceuticals according to the invention if they are in unit doses and for applications e.g. are intended for humans, contain about 0.1 to 500 mg, preferably 10 to 200 mg and in particular 50 to 150 mg of active ingredient.
  • the active ingredient (s) are administered in a daily dose of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg of body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 3, single doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) in amounts of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg body weight. Similar doses can be used in oral treatment.
  • the therapeutic administration of the medicament according to the invention can take place 1 to 4 times a day at fixed or varying times, for example before meals and / or in the evening.
  • the determination of the required optimal dosage and type of application of the active ingredients can be done by any specialist on the basis of his specialist knowledge.
  • the medicament according to the invention generally consists of the composition according to the invention and non-toxic, pharmaceutically acceptable medicament carriers which are used as admixtures or diluents, for example in solid, semi-solid or liquid form or as enveloping agents, for example in the form of a capsule, a tablet cover, a sachet or another Container for the therapeutically active ingredient come into use.
  • An excipient may, for example, as an agent for the drug absorption by the body, as Fo 'rmul réellesskar, as a sweetener, taste modifier, dye, or as preservatives are used.
  • tablets coated tablets, hard and soft Cape ⁇ clauses for oral administration are, for example of gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily suspensions, emulsions, solutions or syrups.
  • Tablets can contain inert diluents, for example calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate or lactose; Granulating and distributing agents, for example corn starch or alginates; Binder, for example starch, gelatin or acacia ⁇ rubber; and lubricants, for example aluminum or magnesium stearate, talc or Silicone oil. They can also be provided with a coating, which can also be designed in such a way that it causes a delayed dissolution and absorption of the pharmaceutical preparation in the gastrointestinal tract, so that, for example, better tolerance, protaction or retardation is achieved.
  • Gelatin capsules can contain the drug mixed with a solid, for example calcium carbonate or kaolin, or an oily, for example olive, peanut or paraffin oil, diluent.
  • Aqueous suspensions can include suspending agents, e.g. Sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinyl pyrrolidone, gum tragacanth or acacia; Dispersing and wetting agents, e.g. Polyoxyethylene stearate, heptadecaethyleneoxycatanol, polyoxyethylene sorbitol monooleate or lecithin; Preservatives, e.g. Methyl or propyl hydroxybenzoates; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. Sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup.
  • suspending agents e.g. Sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinyl pyrrolidone, gum tragacanth or acacia
  • Dispersing and wetting agents e.g. Polyoxy
  • Oily suspensions can e.g. Peanut, olive, sesame, coconut or paraffin oil and thickeners such as e.g. Beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol, included; also sweeteners, flavoring agents and antioxidants.
  • Peanut olive, sesame, coconut or paraffin oil and thickeners such as e.g. Beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol, included; also sweeteners, flavoring agents and antioxidants.
  • Water-dispersible powders and granules can mix the composition of the invention in admixture with dispersing, wetting and suspending agents, e.g. the above, as well as with sweeteners, flavorings and colorants.
  • Emulsions can e.g. Olive, peanut, or paraffin oil in addition to emulsifiers, such as Acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan mono oleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavoring agents.
  • emulsifiers such as Acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan mono oleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavoring agents.
  • Aqueous solutions can contain preservatives, for example methyl or propyl hydroxybenzoates; Thickener; Flavoring agents; Contain sweeteners such as sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup, as well as flavorings and colorings.
  • preservatives for example methyl or propyl hydroxybenzoates
  • Thickener such as methyl or propyl hydroxybenzoates
  • Flavoring agents Contain sweeteners such as sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup, as well as flavorings and colorings.
  • Sterile injectable, aqueous solutions, isotonic saline solutions or other solutions are used for parenteral use of the drug.

Abstract

Zusammensetzung, enthaltend einen Gallium(III)-Komplex und ein therapeutisch wirksames Zytostatikum, wie Cisplatin, carboplatin oder Oxaliplatin, und deren Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.

Description

Zusammensetzung, enthaltend einen Gallium(lll)-Komplex und ein therapeutisch wirksames Zytostatikum
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, enthaltend einen Gallium(lll)-Komplex und ein therapeutisch wirksames Zytostatikum, sowie deren Verwendung als Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.
In der US-A-6 087 354 werden pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, die Gallium-Komplexe des 3-Hydroxy-4-pyrons umfassen. Die Zusammensetzungen sind für eine Vielzahl medizinischer Anwendungen, wie die Behandlung von Krebserkrankungen, geeignet.
Die US-A-5484 778 beschreibt Gallium-Phthalocyanine und deren Verwendung zur Behandlung von Krebserkrankungen.
In der US-A-4 596710 wird die Verwendung von Galliumchlorid zur Behandlung von malignen Tumoren beschrieben.
Die EP-A-0525 938 beschreibt Gallium(lll)-Komplexe und deren Verwendung zur Behandlung von Hypercalcämie und von Krebserkrankungen.
Weiterhin ist in der WO-A-9 302 087 die tumorhemmende Wirkung der Kom- plex-verbindung Tris(8-chinolinolato)-gallium(lll) beschrieben.
In der US-A-6,087,354 wird die Verwendung von Galliumkomplexen des 3- Hydroxy-4-pyrons zur Behandlung von Krebserkrankungen beschrieben.
Die US-A-6,048,851 offenbart Galliumkomplexe des 3-Hydroxy-4-pyrons und deren Verwendung zur Behandlung von Knochenkrankheiten, bestimmten Formen von Krebserkrankungen und bestimmten Störungen der Calciumhomö- ostase. Ferner beschreibt die WO-A-91/17751 Galliumkomplexe des 3-Hydroxy-4- pyrons und deren Verwendung zur Behandlung von Störungen des Knochen- calciums, für chemotherapeutische Zwecke und zur Radiographie.
Ferner ist bekannt, dass Platin-Komplexe, wie Cisplatin (CDDP, c/'s-Diammin- dichloroplatin(ll)), Oxaliplatin (1-OHP; (trans-R,R-Cyclohexan-1,2-diamin)-oxa- latoplatin(ll)) und Carboplatin (CBDCA, Diammin(1 ,1-cyclobutandi- carboxylatoplatin(ll)) zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden können.
In der WO-A-9412 193 wird ferner die Verwendung einer Kombination von Cisplatin und Oxaliplatin zur Behandlung von Krebserkrankungen beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Zusammensetzung zur Verfü- gung zu stellen, die eine hohe Wirksamkeit zur Behandlung von Krebserkrankungen aufweist.
Diese Aufgabe wird durch eine Zusammensetzung, enthaltend
(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
ι+
O-R I .Ga i Y
R— O' O-R (I)
worin R
1 ) eine N-haltige Gruppe ist, ausgewählt aus einer Gruppe der allgemeinen Formel (II) bis (VII):
Figure imgf000004_0001
worin Ri Ct - C6 -Alkylen, C3 - C8 -Cycloalkylen, C3 - C8 - Cycloalkenylen, C2 - C6 -Alkenylen, ein ein- oder mehrkerniges gegebenenfalls aromatisches C6 - Cι4 -Ringsystem oder ein Hete- rocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, 5 ist;
R2 und R3 Ci - C10 -Alkyl, C3 - C8- Cycloalkyl, C3 - C8- Cycloal- kenyl, C2 - Cι0-Alkenyl, ein ein- oder mehrkemiges gegebenenfalls aromatisches C8 - Cι4 -Ringsystem, oder ein Heterocyclus, o die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist;
und Ri und R2, oder Ri und R3, oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome 5 enthalten kann;
O" (VN)
Figure imgf000005_0001
0 worin
R4 die gleiche Bedeutung wie R^ besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt, und
5 R und R5 zusammen mit N ein gegebenenfalls aromatisches
Ringsystem bilden können, das weitere Stickstoffatome enthalten kann;
oder
2) eine Gruppe der Formel (VIII)
Figure imgf000006_0001
worin
Rβ, R9, R10 Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl sind,
i eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und der Summe der N-haltigen
Gruppen der Formeln (III) und/oder (VI) entspricht;
Y ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' C1 -
C6 -Alkyl, C2 - C6 -Alkenyl, C3 - C6 -Cycloalkyl, C3 - C6 -Cycloalkenyl, Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und/oder ein physiologisch verträgliches Anion ist; und
physiologisch verträgliche Additionssalze davon,
und (B) ein therapeutisch wirksames Zytostatikum, gelöst.
Weiterhin ist es bevorzugt, dass der Heterocyclus für R<\ ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist ^ C1 - C6 -Alkylen, C3 - C6 -Cycloal- kylen, C3 - C6 -Cycloalkenylen, C2 - C6 -Alkenylen, C6 - Cι - Arylen oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und
R2 und R3 C1 - C10 -Alkyl, C3 - C6- Cycloalkyl, C3 - C6 -Cycloalkenyl, C2 -
Cio-Alkenyl, C6 - Cι - Aryl, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff. Ri ist bevorzugt:
Ci - C5 -Alkylen, wie n-Butylen oder n-Pentylen, insbesondere Ci - C3 - Alkylen, wie Methylen, Ethylen, n-Propylen oder i-Propylen; C2 - C5 -Alkenylen, wie Butenylen oder Pentenylen, insbesondere C2 - C3 -Alkenylen, wie Ethenylen oder Propenylen;
C3 - Cβ-Cycloalkylen, bevorzugt C3 - C -Cycloalkylen, wie Cyclopropylen oder Cyclobutylen, und insbesondere Cyclopentylen oder Cyclohexylen; C3 - C6 -Cycloalkenylen, insbesondere C5- C6-Cycloalkenylen, wie Cyc- lopentenylen oder Cyclohexenylen; C6 - Cio-Arylen, insbesondere Benzylen.
R2 und R3 sind bevorzugt:
Ci - C6 -Alkyl, wie n-Butyl, n-Pentyl, oder n-Hexyl, insbesondere d - C3
-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder i-Propyl; C2 - C6-Alkenyl, wie Butenyl, Pentenyl, insbesondere C2 - C3-Alkenyl, wie
Ethenyl oder Propenyl;
C3 - Ce-Cycloalkyl, bevorzugt C3 - C6-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl oder
Cyclobutyl, und insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl;
C3 - Ce-Cycloalkenyl, insbesondere C5- C6-Cycloalkenyl, wie Cyclopen- tenyl oder Cyclohexenyl;
C6- Cio-Aryl, insbesondere Benzyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform bilden R4 und R5 einen aromatischen Ring.
Ri, R und/oder R3 sind in bevorzugten Ausführungsformen substituiert durch:
Hydroxyl, Amino, -SO3H, Halogen, Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkoxy-Cι-C4-alkylen, C C -Alkylmer- capto, C1-C4-Alkylmercapto-Cι-C4-alkylen, Formyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, Ci- C4-Alkoxycarbonyl-Cι-C4-alkylen, Di-Ct-C4-alkyl-amino,
Figure imgf000007_0001
C4-alkylen, Di-Cι-C4-alkylaminocarbonyl, Di-Cι-C4-alkylaminocarbonyl-C C - alkylen. Insbesondere sind Ri, R2 und/oder R3 durch Halogen oder Sulfonyl substituiert.
Weiterhin sind Gruppen der allgemeinen Formel (II) bevorzugt aus Gruppen der Formeln (IX) und (X)
Figure imgf000008_0001
ausgewählt, wobei
R2, R3 wie oben definiert, R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können,
P 0 bis 4, m, m' 0 bis 2, insbesondere 1 sind.
Ferner können, falls p gleich 2 ist, zwei orthoständige Substituenten R6 einen gegebenenfalls aromatischen Cyclus bilden.
R6 ist in bevorzugten Ausführungsformen substituiert wie oben definiert für R^ R2 und/oder R3.
Gruppen der allgemeinen Formel (III) sind bevorzugt aus Gruppen der Formeln
Figure imgf000009_0001
ausgewählt, wobei
R2, R3, Re, P, m, m' wie oben definiert sind.
Gruppen der allgemeinen Formel (IV) sind bevorzugt aus Gruppen der Fonmeln
Figure imgf000009_0002
(XIII) (XIV)
ausgewählt, wobei
R2, R: 5. R B, p, m, m' wie oben definiert sind.
Gruppen der allgemeinen Formel (V) sind bevorzugt aus den Formeln
Figure imgf000009_0003
(XV), (XVI), wobei
R6 wie oben, R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können,
Halogen, Sulfonyl, q 0 bis 3, r 0 bis 2, und n 0 bis 2, insbesondere 1 sind,
Figure imgf000010_0001
ausgewählt.
Ferner können, falls q oder r gleich 2 sind, zwei orthoständige Substituenten R6 einen gegebenenfalls aromatischen Cyclus bilden.
Gruppen der allgemeinen Formel (VI) sind bevorzugt aus den Formeln
Figure imgf000010_0002
(XVII), (XVIII)
wobei
R6, R7, q, r, n wie oben definiert sind,
Figure imgf000010_0003
ausgewählt. Gruppen der allgemeinen Formel (VII) sind bevorzugt aus den Formeln
Figure imgf000011_0001
(XIX), (XX), wobei
ben definiert sind,
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
ausgewählt.
Ferner sind die Gruppen der Formeln (XVI), (XVIII) und (XX) bevorzugt durch Chlor, lod oder Sulfonyl substituiert. Insbesondere bevorzugt sind Substitutionen von Chlor in Position 5 und lod in Position 7 oder von Sulfonyl in Position 5, wie im folgenden beispielhaft für Gruppen der Formel (XVI) gezeigt:
Figure imgf000011_0004
R8, R9 und Rio in der Formel (VIII) sind bevorzugt Wasserstoff.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist Y in der allgemeinen Formel (I) Chlor. Weiterhin ist in bevorzugten Ausführungsformen das therapeutisch wirksame Zytostatikum aus Alkylantien, Antimetaboliten, Antibiotika, Pflanzenalkaloiden oder Metallkomplexen ausgewählt.
Die Alkylantien sind bevorzugt Alkylsulfonate, Ethylenimine, Nitrosoharnstoffe oder Stickstofflostderivate.
Die Antimetabolite werden bevorzugt gewählt aus: Folsäureanaloga, wie Me- thotrexat, Edatrexat oder Ralitrexed; Purin-Analoga, wie 6-Mercaptopurin, Flu- darabin oder Thioguanin; Pyrimidin-Analoga, wie 5-Fluorouracil, Uracilftorafur, Pentostatin Capecitabin, Doxifluridin, Gemcitabin, Cytarabin oder Cladribin; oder Hydroxyurea. Besonders bevorzugt sind Hydroxyurea, Gemcitabin, Fluda- rabin und Cytarabin, und insbesondere Gemcitabin und Fludarabin.
Die Antibiotika sind bevorzugt Anthrazykline, wie Daunorubicin, Idarubicin oder Doxorubicin, oder Actinomycine, wie Dactinomycin.
Pflanzenalkaloide als Mitosehemmstoffe sind bevorzugt Taxane, wie Paclitaxel oder Docetaxel, Vinca-Alkaloide, wie Vinblastin, Vincristin, Vindesin oder Vino- reibin, Pflanzenalkaloide als Topoisomerase-Il-Inhibitoren sind Podophyllin-
Derivate, wie Etoposid oder Teniposid, insbesondere Paclitaxel, Docetaxel oder Vinorelbin.
Die Metallkomplexe sind bevorzugt Komplexe von Ruthenium, Cer, Lanthan, Bismut, Titan oder Platin, und insbesondere von Platin.
Die Platinkomplexe werden bevorzugt gewählt aus Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Nedaplatin, Lobaplatin, JM216, ZD0473 und BBR3464, insbesondere aus Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann mit Cisplatin im Gewichtsverhältnis 1 :99 bis 99:1 , bevorzugt 50:50 bis 99:1 , besonders bevorzugt 60:40 bis 99:1 , am Ovarialkarzinom insbesondere 93:7, am Kolonkarzinom insbesondere 63:37 vorliegen. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann mit Carboplatin im Gewichtsverhältnis 1:99 bis 99:1 , bevorzugt 2:98 bis 50:50, besonders bevorzugt 4:96 bis 40:60, am Ovarialkarzinom insbesondere 40:60, am Colonkarzinom insbeson- dere 4:96 vorliegen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann mit Oxaliplatin im Gewichtsverhältnis 1:99 bis 99:1 , bevorzugt 20:80 bis 80:20, besonders bevorzugt 60:40 bis 70:30, insbesondere 66:34 vorliegen.
Ferner wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Arzneimittel gelöst, das die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält. Die Zusammensetzung kann zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden.
Überraschend wurde gefunden, dass Komplexverbindungen der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit therapeutisch wirksamen Platin-Verbindungen eine überadditive, sogenannte synergistische Wirkung zeigen.
Im folgenden wird das Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, genauer beschrieben.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird vor allem intravenös, aber auch intramuskulär, intraperitoneal, subkutan oder peroral verabreicht. Auch eine äußerli- ehe Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.
Das Arzneimittel wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfindungsgemäße Zusammensetzung als solche oder gegebenenfalls in Kom- bination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung. Erfindungsgemäß wird der Wirkstoff in jeder geeigneten Formulierung angewandt unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vor- teilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeuti- sehen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vor- teilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für Applikationen z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff ent- halten.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen. Die therapeutische Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weni¬ ger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in ande- ren Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, das Arzneimittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel besteht in der Regel aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Fo'rmulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten Dragees, harte und weiche Kap¬ seln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calcium- phosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemitte, z.B. Stärke, Gelatine oder Akazien¬ gummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protahierung oder Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calci- umcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Pa- raffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethyl- cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyr- rolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylen- sorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Pro- pylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lac- tose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Pa- raffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylal- kohol, enthalten; ferner Süßungsmittel , Geschmacksmittel und Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmono- oleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyl- hydroxybenzoate; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natiumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, sowie Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten. Zur parenteralen Anwendung des Arzneimittels dienen steril injizierbare, wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiele
Es wurden Kombinationen von Tris(8-chinolinolato)gallium(lll) mit Cisplatin, mit Carboplatin sowie mit Oxaliplatin untersucht. Zur Abschätzung des möglichen therapeutischen Effektes der genannten Wirkstoffkombinationen wurden Zyto- toxizitätsstudien an Mikrokulturen der humanen Ovarialkarzinomzellinie 41 M sowie der humanen Kolonkarzinomzellinie SW480 unter Verwendung unterschiedlicher Verabreichungsfolgen (Schedules) durchgeführt.
Beispiel 1
Kombination von Tris(8-chinolinolato)gallium(lll) (KP 46) mit Cisplatin (CDDP):
Ovarialkarzinom (Zellinie 41 M)
Die Kombination im molaren Verhältnis von KP 46 : CDDP = 8 : 1 zeigt im Bereich der 70%-Hemmkonzentration (IC70 = 2.5 μmol/l KP 46 + 0.31 μmol/l CDDP) eine synergistische Wirkung.
Kolonkarzinom (Zellinie SW480)
Die Kombination im molaren Verhältnis von KP 46 : CDDP = 1 : 1 zeigt im Bereich der 70%-Hemmkonzentration (IC70 = 2.6 μmol/l KP 46 + 2.6 μmol/l CDDP) eine stark synergistische Wirkung (siehe Figur 1). Beispiel 2
Kombination von Tris(8-chinolinolato)gallium(lll) (KP 46) mit Carboplatin (CBDCA):
Die Kombination im molaren Verhältnis von KP 46 : CBDCA = 1 : 32 zeigt an Kolonkarzinomzellen (Zellinie SW480) im Bereich der 70%-Hemmkonzentration (ICro = 1.9 μmol/l KP 46 + 62 μmol/l CBDCA) eine stark synergistische Wirkung (siehe Figur 2).
Beispiel 3
Kombination von Tris(8-chinolinolato)gallium(lll) (KP 46) mit Oxaliplatin (l-OHP):
Ovarialkarzinom (Zellinie 41 M)
Die Kombination im molaren Verhältnis von KP 46 : l-OHP = 1 : 1 zeigt im Bereich der 70%-Hemmkonzentration (IC70 = 2.7 μmol/l KP 46 + 2.7 μmol/l l-OHP) eine stark synergistische Wirkung.
Kolonkarzinom (Zellinie SW480)
Die Kombination im molaren Verhältnis von KP 46 : l-OHP = 1 : 1 zeigt im Bereich der 70%-Hemmkonzentration (IC70 = 3.0 μmol/l KP 46 + 3.0 μmol/l l-OHP) eine stark synergistische Wirkung (siehe Figur 3).

Claims

Ansprüche:
1. Zusammensetzung, enthaltend
(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
ι+
O-R
,Ga i Y
R— O' O— R (I)
worin R
1 ) eine N-haltige Gruppe ist, ausgewählt aus einer Gruppe der allgemeinen Formel (II) bis (VII):
— R1 (,V)ι
Figure imgf000019_0001
worin
Ri Ci - C6 -Alkylen, C3 - C8 -Cycloalkylen, C3 - C8 -Cycloalkenylen, C2 - Cβ -Alkenylen, ein ein- oder mehrkerniges gegebe- nenfalls aromatisches C6 - C1 -Ringsystem oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
R2 und R3 Ci - C10 -Alkyl, C3 - C8- Cycloalkyl, C3 - C8- Cycloalkenyl, C2 - C10-Alkenyl, ein ein- oder mehrkemiges gegebenen- falls aromatisches C6 - Cι4 -Ringsystem, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist; und Ri und R2, oder Ri und R3, oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann;
— R -N (V), — R4-NH+ (VI), und — 4-N-0" (VII)
R5 II R5
R5
worin
R die gleiche Bedeutung wie R^ besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt, und
R4 und R5 zusammen mit N ein gegebenenfalls aromatisches Ringsystem bilden können, das weitere Stickstoffatome enthalten kann;
oder
2) eine Gruppe der Formel (VIII)
Figure imgf000020_0001
worin
R8, R9, R10 Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl sind,
i eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und der Summe der N-haltigen
Gruppen der Formeln (III) und/oder (VI) entspricht;
Y ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' Ci -
C6 -Alkyl, C2 - C6 -Alkenyl, C3 - C6 -Cycloalkyl, C3 - C6 -Cycloalkenyl, Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und/oder ein physiologisch verträgliches Anion ist; und
physiologisch verträgliche Additionssalze davon,
und
(B) ein therapeutisch wirksames Zytostatikum.
Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000021_0001
ist, wobei
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und P 0 bis 4 sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000021_0002
ist, wobei
Rβ Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und P 0 bis 4 sind.
4. Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000022_0001
ist, wobei
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und P 0 bis 4 sind.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei R6 Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R
Figure imgf000022_0002
ist, wobei
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind.
7. Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000022_0003
ist, wobei
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind.
8. Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000023_0001
ist, wobei
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei m und m' 1 sind.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R
Figure imgf000023_0002
ist, wobei
Rβ Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, q 0 bis 3, r 0 bis 2, und n 0 bis 2 sind.
11. Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000023_0003
ist, wobei
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, q 0 bis 3, r 0 bis 2, und n 0 bis 2 sind.
12. Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000024_0001
ist, wobei
Rβ Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, q 0 bis 3, r 0 bis 2, und n 0 bis 2 sind.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei n gleich 1 ist.
14. Verbindung nach Anspruch 1, worin R
Figure imgf000024_0002
ist, wobei
R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und 0 bis 3 ist.
15. Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000025_0001
ist.
16. Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
ist.
17. Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000025_0002
ist, wobei
R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und 0 bis 3 ist.
18. Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000026_0001
ist.
19. Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000026_0002
ist.
20. Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000026_0003
ist, wobei
R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und 0 bis 3 ist.
21. Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000026_0004
ist.
22. Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000027_0001
ist.
23. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 22, worin Y Chlor ist.
24. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R1 f R2 und/oder R3 in der allgemeinen Formel (I) mit mindestens einer Gruppe, gewählt aus C C5- Alkyl, Halogen und Sulfonyl, substituiert ist.
25. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 14, 17 oder 20, wobei q gleich 2 und R7 in der Position 5 gebundenes Chlor und in der Position 7 gebundenes lod sind.
26. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 14, 17 oder 20, wobei q gleich 1 und R7 in der Position 5 gebundenes Sulfonyl sind.
27. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, wobei das therapeutisch wirksame Zytostatikum ein Metall-Komplex ist.
28. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, wobei das therapeutisch wirksame Zytostatikum ein Antimetabolit ist.
29. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 28, wobei das therapeutisch wirksame Zytostatikum ein Pflanzenalkaloid ist.
30. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 29, wobei das therapeutisch wirksame Zytostatikum ein Antibiotikum ist.
31. Arzneimittel, enthaltend eine Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 30.
32. Verwendung einer Zusammensetzung nach mindestens einem der An- sprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.
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