DE19701692A1 - Antineoplastisch wirkende Metallkomplexe und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

Technisches Gebiet

Die Erfindung bezieht sich auf antineoplastisch wirkende Metallkomplexe und diese enthal­ tende Arzneimittel.

Stand der Technik

Derzeit gibt es zwei Metallkomplexe, cis-Diammindichloroplatin(II), Cisplatin(INN=Inter­ national Nonproprietary Name) und cis-Diammin(cyclobutan-1,1-dicarboxylato)platin(II), Carboplatin(INN), die in der Klinik als Chemotherapeutika gegen Krebs angewendet werden. Cisplatin hat sich als äußerst potentes Antitumormittel insbesondere bei der Behandlung von Hodentumoren aber auch z. B. von Eierstocktumoren und kleinzelligen Bronchialkarzinomen erwiesen. Nachteilig an Cisplatin ist seine relativ große Toxizität. Besonders gravierend sind seine Nephrotoxizität sowie seine zu bleibenden Gehörschäden führende Wirkung. Nieren- und Gehörschäden werden bereits nach Verabreichung einer einzigen therapeutischen Dosis mit erheblicher Häufigkeit festgestellt. Neben der nephro- und haematotoxischen Wirkung sind für die Patienten vor allem noch die lange anhaltende starke Übelkeit und der damit verbundene Brechreiz äußerst unangenehm.

Das Wirkungsspektrum von Carboplatin gleicht weitgehend dem von Cisplatin. Carboplatin ist im Vergleich zu Cisplatin weniger nierenschädigend, wobei allerdings bei gleicher therapeuti­ scher Effizienz die Myelotoxizität als dosislimitierender Faktor mehr in den Vordergrund tritt. Außerdem wirkt Carboplatin weniger übelkeitserregend.

Es wurden in letzter Zeit zahlreiche andere Platinkomplexe und Komplexverbindungen anderer Übergangsmetalle als cytostatisch wirkende Mittel vorgeschlagen. In der DE-OS 28 01 355 werden einem braunen amorphen Komplex, der durch Umsetzung von Ascorbinsäure mit einer Titan(III)- und einer Kupfer(II)verbindung (Molverhältnis 36 : 1 : 6) gewonnen wurde, kurative und prophylaktische Wirkungen gegen u. a. Leukämie zugeschrieben. Es wurde berichtet, daß Titanocen-, Zirkonocen- und Hafnocendichlorid hemmend gegenüber dem Ehrlich-Ascites- Tumor der Maus wirken [P. Köpf-Maier, B. Hesse, H. Köpf, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 96, 43 (1980)]. In der EP-OS 49 486 und der EP-OS 73 502 werden Bis(β-diketonato)-Zinn-, Titan-, Zirkon- und Hafniumkomplexe mit antineoplastischer Wirksamkeit beschrieben.

Darstellung der Erfindung

Überraschend wurde nun gefunden, daß die Metallkomplexe der allgemeinen Formel (I),

[{R¹(CH₂)_mC(O)CR³C(O)R²}₂M(X)_2-n] (I),

worin
M Titan, Zirkon oder Hafnium,
R¹ Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl oder Phenyl, das durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C₁-C₄- Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Trifluormethyl einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
R² C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Phenyl, das durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C₁- C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Trifluormethyl einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
R³ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl oder Phenyl,
X⁻^/2⁻ einfach (für n=0) oder zweifach (für n=1) deprotonierte Pentosen oder Hexosen, die durch Wasserstoff, Amino, C₁-C₃-Alkylamin, Thiol, C₁-C₃-Alkylthiol, Carboxyl, C₁- C₃-Alkoxycarbonyl, Acetoxy, C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Alkoxy einfach oder mehrfach substituiert sein können, d. h. eine oder mehrere OH-Gruppen können durch Wasser­ stoffatome bzw. die vorstehend genannten Gruppen ersetzt sein,
m die Zahl 0 oder 1, aber nicht 0, wenn R¹ die Bedeutung Wasserstoff hat, und
n die Zahl 0 oder 1
bedeuten und, soweit ein Ligand X⁻/X^2- eine Aminogruppe enthält, deren Hydrohalogenide eine interessante cytostatische Wirksamkeit bei günstiger therapeutischer Breite aufweisen und sich als Chemotherapeutikum zur Behandlung von Krebskrankheiten eignen.

Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend einen oder mehrere der Metall­ komplexe der vorstehenden allgemeinen Formel (I), worin M, R¹, R², R³, X⁻/X^2-, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, insbesondere zur Bekämpfung von Krebskrank­ heiten.

Besonders bevorzugt sind Arzneimittel enthaltend einen oder mehrere Metallkomplexe der allgemeinen Formel (I'),

[{R^1'(CH₂)_m'C(O)CR^3'C(O)R^2'}₂M'(X')_2-n] (I'),

worin
M' Titan, Zirkon oder Hafnium,
R^1' Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl, das durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C₁-C₂- Alkyl, C₁-C₂-Alkoxy oder Trifluormethyl einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
R^2' C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₂-Alkoxy oder Phenyl, das durch C₁-C₂-Alkoxy substituiert sein kann,
R^3' Wasserstoff, C₁-C₂-Alkoxycarbonyl oder Phenyl,
X'⁻^/2⁻ einfach (für n=0) oder zweifach (für n=1) deprotonierte Pentosen oder Hexosen, die durch Wasserstoff, Amino, Thiol, Carboxyl, C₁-C₂-Alkoxycarbonyl, Acetoxy, Methyl oder C₁-C₂-Alkoxy einfach oder mehrfach substituiert sein können, d. h. eine oder meh­ rere OH-Gruppen können durch Wasserstoffatome bzw. die vorstehend genannten Gruppen ersetzt sein,
m' die Zahl 0 oder 1, aber nicht 0, wenn R^1' die Bedeutung Wasserstoff hat, und
n die Zahl 0 oder 1
bedeuten und, soweit ein Ligand X'⁻/X'^2- eine Aminogruppe enthält, deren Hydrohalogenide.

Besonders bevorzugt sind Arzneimittel enthaltend einen oder mehrere Metallkomplexe der allgemeinen Formel (I''),

[{R^1''(CH₂)_m''C(O)CR^3''C(O)R^2''}₂M''(X'')_2-n] (I''),

worin
M'' Titan, Zirkon oder Hafnium,
R^1'' Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl, das durch C₁-C₂-Alkoxy substituiert sein kann,
R^2'' C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl,
R^3'' Wasserstoff oder Phenyl,
X''⁻^/2⁻ einfach (für n=0) oder zweifach (für n=1) deprotonierte Pentosen oder Hexosen,
m'' die Zahl 1, falls R^1'' Wasserstoff bedeutet, und die Zahl 0, falls R^1'' Phenyl bedeutet,
n die Zahl 0 oder 1
bedeuten.

Besondere Ausgestaltungen der Erfindung sind Arzneimittel enthaltend Verbindungen der vorstehenden Formeln (I), (I') bzw. (I''), worin die Variablen R1, R1' bzw. R1'', R2, R2' bzw. R2'', R3, R3' bzw. R3'', X⁻^/2⁻, X'⁻^/2⁻ bzw. X''⁻^/2⁻, m, m' bzw. m'' und n die vorstehend angege­ benen Bedeutungen haben, M, M' bzw. M'' jedoch jeweils nur Titan bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Arzneimittel enthaltend (D-Arabinosato-O^x,O^y)bis(1-phenylbutan- 1,3-dionato-O¹,O³)titan(IV) mit x = 1, y = 2 bzw. x = 3, y = 4, Bis(D-arabinosato-O^x)bis(1- phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)titan(IV) mit x = 1, 2, 3, 4 oder 5, Bis(1-phenylbutan-1,3- dionato-O¹,O³)(D-xylosato-O^x,O^y)titan(IV) mit x = 1, y = 2 bzw. x = 3, y = 5, Bis(1- phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)bis(D-xylosato-O^x)titan(IV) mit x = 1, 2, 3, 4 oder 5, Bis(1- phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)(D-ribosato-O^x,O^y)titan(IV) mit x = 1, y = 2 bzw. x = 2, y = 3 bzw. x = 3, y = 4, Bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)bis(D-ribosato-O^x)titan(IV) mit x = 1, 2, 3, 4 oder 5, (D-Fructosato-O^x,O^y)bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)titan(IV) mit x = 1, y = 2 bzw. x = 1, y = 3 bzw. x = 2, y = 3 bzw. x = 4, y = 5 und/oder Bis(D-fructosato- O^x)bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)titan(IV) mit x = 1, 2, 3, 4, 5 oder 6.

Die Variablen x und y stehen für die bei Zuckern übliche Numerierung der Kohlenstoffatome und definieren somit die möglichen Positionen der Sauerstoffatome, über die der jeweilige Zucker an das Metallzentralion gebunden sein kann.

Unter Hydrohalogeniden werden Hydrochloride, Hydrobromide und Hydroiodide verstanden, wobei Hydrochloride bevorzugt sind.

Unter C₁-C₈-Alkylresten sind verzweigte und geradkettige Alkylreste mit eins bis acht Kohlenstoffatomen zu verstehen.

Die Bindung der Pentosen und Hexosen an das Metallzentralion erfolgt in allen Fällen über ein bzw. zwei Sauerstoffatome.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (I') bzw. (I'') zur Bekämpfung von Krebskrankheiten sowie zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von solchen gegen Krebskrankheiten.

Die 1,3-Diketone sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt wer­ den. Beispielsweise können sie durch Esterkondensation des entsprechenden Arylmethylketons mit Essigsäureethylester bzw. des entsprechenden Arylessigsäureethylesters mit Natriumamid als Kondensationsmittel erhalten werden [J.T. Adams, C.R. Hauser, J. Amer. Chem. Soc. 66, 1220 (1944)]. Weiterhin ist es möglich, durch Zugabe des entsprechenden in Essigsäureethyl­ ester gelösten Arylmethylketons zu einer Suspension von Natrium in Benzol oder Toluol zu den 1,3-Diketonen zu gelangen [D.W. Brown, S.F. Dyke, M. Salisbury, G. Hardy, J. Chem. Soc. (c), 3219 (1971)]. Eine weitere Möglichkeit besteht in der Umsetzung von Arylmethyl­ ketonen mit Acetanhydrid in Gegenwart von Bortrifluorid [H.G. Walker, C.R. Hauser, J. Amer. Chem. Soc. 68, 2742 (1946)]. 1-Benzyl-1,3-diketone werden durch Kondensation des entsprechenden Phenylessigsäureethylesters mit dem entsprechenden Methylketon in Gegen­ wart von Natriumamid hergestellt [A. Becker, Helv. Chim. Acta 149, 1114 (1949)].

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bzw. (I'), bevorzugt (I''), worin M, M' bzw. M'', R1, R1' bzw. R1'', R2, R2' bzw. R2'', R3, R3' bzw. R3'', X⁻^/2⁻, X'⁻^/2⁻ bzw. X''⁻^/2⁻, m, m' bzw. m'' und n die vor­ stehend angegebenen Bedeutungen haben, besonders bevorzugt (I''), worin X''⁻^/2- einfach (für n = 0) oder zweifach (für n = 1) deprotonierte D(-)-Ribose, D(-)-Arabinose, D(+)-Xylose oder D(-)-Fructose bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Dialkoxybis(β-diketo­ nato)-Metall(IV)verbindung [{R¹(CH₂)_mC(O)CR³C(O)R²}₂M(OR)₂] bzw. [{R^1'(CH₂)_m'C(O)CR^3'C(O)R^2'}₂M(OR)₂] bzw. [{R^1''(CH₂)_m''C(O)CR^3''C(O)R^2''}₂₋ M(OR)₂], wobei M, M' bzw. M'', R1, R1' bzw. R1'', R2, R2' bzw. R2'', R3, R3' bzw. R3'' und m, m' bzw. m'' die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und R eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, unter Feuchtigkeits- und Lichtausschluß mit den jeweiligen in einem geeigneten Lösungsmittel gelösten (vorzugsweise absolutes, heißes Ethanol oder Methanol) Pentosen oder Hexosen, die durch Wasserstoff, Amino, C₁-C₃-Alkylamin, Thiol, C₁-C₃- Alkylthiol, Carboxyl, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Acetoxy, C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Alkoxy einfach oder mehrfach substituiert sein können, d. h. eine oder mehrere OH-Gruppen können durch Wasserstoffatome bzw. die vorstehend genannten Gruppen ersetzt sein, umsetzt.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden vor allem intravenös aber auch intramuskulär, in­ traperitoneal, subkutan, rektal oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse In­ fusion.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die Komplexver­ bindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trä­ gerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.

In Übereinstimmung mit der Erfindung werden die Wirkstoffe in jeder geeigneten Formulier­ ung angewandt unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffspiegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharma­ zeutische Zubereitung der Wirkstoffe in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.

Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem phar­ mazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vor­ zugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzige therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil wie die Hälfte oder ein Viertel der Ein­ heitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafter teilbar, z. B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.

Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z. B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, vor­ teilhafterweise 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.

Im allgemeinen erweist es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft, den oder die Wirkstoffe bei parenteraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,1 bis etwa 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Er­ zielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.

Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z. B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein in Abhängigkeit von der Art, dem Kör­ pergewicht und dem Alter des zu behandelnden Individuums, der Art und der Schwere der Er­ krankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt, von den genannten Dosierungen abzuweichen. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genann­ ten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirk­ stoffmenge überschritten werden muß. Wie bei der internistischen Tumortherapie üblich, kann zur Reduzierung des Nebenwirkungsrisikos die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Arz­ neimitteln mit der Verabreichung anderer Cytostatica mit unterschiedlichen Wirkungsspektren kombiniert werden. Es kann auch zweckmäßig sein, die Behandlung nach dem Prinzip der zyk­ lischen Cytostaticatherapie durchzuführen. Hierbei wird nach jeder Behandlung eine Erhol­ ungsphase eingelegt. Man macht sich dabei die Erfahrung zunutze, daß gesundes Gewebe der meisten Organe schneller regeneriert als malignes Gewebe.

Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirk­ stoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den Komplexverbindungen und nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, bei­ spielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Träger­ stoff kann z. B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formu­ lierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Kon­ servierungsmittel dienen.

Zur oralen Anwendung können z. B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln z. B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.

Tabletten können inerte Verdünnungsmittel wie z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose, Granulierungs- und Verteilungsmittel wie z. B. Maisstärke oder Alginate, Bindemittel wie z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi und Gleitmittel wie z. B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl enthalten. Sie können zusätz­ lich mit einem Überzug versehen sein, der so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so daß z. B. eine bessere Verträglichkeit, eine Protrahierung oder eine Retardierung erreicht wird. Gelatine­ kapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel wie z. B. Calciumcarbonat oder Kaolin oder vermischt mit einem öligen Verdünnungsmittel wie z. B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl enthalten.

Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganth­ gummi oder Akaziengummi, Dispergier- und Benetzungsmittel wie z. B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (z. B. Polyoxyethylen­ sorbitanmonooleat) oder Lecithin, Konservierungsmittel wie z. B. Methyl- oder Propylhydroxy­ benzoate, Geschmacksmittel oder/und Süßungsmittel wie z. B. Saccharose, Lactose, Natrium­ cyclamat, Dextrose oder Invertzuckersirup enthalten.

Ölige Suspensionen können z. B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel wie z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten, ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.

In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Komplexverbindungen in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln wie z. B. den oben genannten, sowie Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.

Emulsionen können z. B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln wie z. B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitan­ monooleat und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.

Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel wie z. B. Propylen- oder Butylen­ glykol und/oder Lösungsvermittler (z. B. Tweene, Chremophore oder Polyvinylpyrrolidon) enthalten.

Besonders vorteilhaft ist es, Lösungen der Komplexverbindungen in wäßrigen Lösungen von denjenigen Pentosen bzw. Hexosen, deren deprotonierte oder auch zweifach deprotonierte Form X⁻/X^2- bereits als Ligand im Komplex gebunden ist, zu verabreichen. X⁻/X^2- haben die vorstehend angegebenen Bedeutungen.

Der Wirkstoff kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren der angegebenen Träger- oder Zusatzstoffe auch in mikroverkapselter Form formuliert werden.

Herstellungsbeispiele 1. (D-Arabinosato-O^x,O^y)bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)titan(IV)

x = 1, y = 2; x = 3, y = 4

Ansatz: 0,921 g = 2 mmol [Ti(bzac)₂(OEt)₂]* (C₂₄H₂₈O₆Ti 460,38 g/mol)
0,300 g = 2 mmol D(-)-Arabinose (C₅H₁₀O₅ 150,13 g/mol)
* [Ti(bzac)₂(OEt)₂] = cis-Diethoxybis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)titan(IV), Budotitan (INN)
0,3 g D(-)-Arabinose werden bei einer Ölbadtemperatur von 90°C in 50 ml heißem, absolutem Ethanol gelöst. Dazu tropft man innerhalb einer Stunde eine Lösung von 0,921 g [Ti(bzac)₂(OEt)₂] in 30 ml absolutem Toluol. Das tiefgelbe Reaktionsgemisch wird weitere 5 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, auf 40 ml eingeengt und über eine G4-Fritte filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, wobei ein gelber, schaumiger Feststoff zurückbleibt, der getrocknet, zerkleinert und in einen anderen Kolben gegeben wird. Das so erhaltene gelbe Pulver wird mit absolutem n-Hexan gewaschen und im Vakuum bei 40-60°C getrocknet.
Aussehen: gelber Feststoff, Pulver
Ausbeute: 0,890 g = 1,72 mmol = 86%
Elementaranalyse: berechnet für C₂₅H₂₆O₉Ti 518,37 g/mol
berechnet: C 57,93; H 5,06; O 27,78; Ti 9,24
gefunden: C 57,89; H 5,19; O -; Ti 9,37.

2. Bis(D-arabinosato-O^x)bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)titan(IV)

x = 1, 2, 3, 4 oder 5

Ansatz: 0,921 g = 2 mmol [Ti(bzac)₂(OEt)₂] (C₂₄H₂₈O₆Ti 460,38 g/mol)
0,601 g = 4 mmol D(-)-Arabinose (C₅H₁₀O₅ 150,13 g/mol).

Reaktionsführung und Aufarbeitung erfolgen analog 1.

Die Arabinose wird in 100 ml absolutem, heißem Ethanol gelöst. Die Lösung von [Ti(bzac)₂(OEt)₂] in 30 ml absolutem Toluol wird über einen Zeitraum von 2 Stunden zugetropft.
Aussehen: gelber Feststoff, Pulver
Ausbeute: 0,911 g = 1,36 mmol = 68%
Elementaranalyse: berechnet für C₃₀H₃₆O₁₄Ti 668,50 g/mol
berechnet:  C 53,90; H 5,43; O 33,51; Ti 7,17
gefunden:  C 54,26; H 5,59; O -; Ti 6,96.

3. Bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)(D-xylosato-O^x,O^y)titan(IV)

x = 1, y = 2; x = 3, y = 5

Ansatz: 0,921 g = 2 mmol [Ti(bzac)₂(OEt)₂] (C₂₄H₂₈O₆Ti 460,38 g/mol)
0,300 g = 2 mmol D(+)-Xylose (C₅H₁₀O₅ 150,13 g/mol).

Reaktionsführung und Aufarbeitung erfolgen analog 1.

Die Xylose wird in 30 ml absolutem, heißem Ethanol gelöst.
Aussehen: gelber Feststoff, Pulver
Ausbeute: 0,456 g = 0,88 mmol = 44%
Elementaranalyse: berechnet für C₂₅H₂₆O₉Ti 518,37 g/mol
berechnet: C 57,93; H 5,06; O 27,78; Ti 9,24
gefunden: C 58,02; H 5,09; O -; Ti 9,24.

4. Bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)bis(D-xylosato-O^x)titan(IV)

x = 1, 2, 3, 4 oder 5

Ansatz: 0,921 g = 2 mmol [Ti(bzac)₂(OEt)₂] (C₂₄H₂₈O₆Ti 460,38 g/mol)
0,601 g = 4 mmol D(+)-Xylose (C₅H₁₀O₅ 150,13 g/mol).

Reaktionsführung und Aufarbeitung erfolgen analog 1.

Die Xylose wird in 50 ml absolutem, heißem Ethanol gelöst. Die Lösung von [Ti(bzac)₂(OEt)₂] in 30 ml absolutem Toluol wird über einen Zeitraum von 2 Stunden zugetropft.
Aussehen: gelber Feststoff, Pulver
Ausbeute: 1,182 g = 1,77 mmol = 88%
Elementaranalyse: berechnet für C₃₀H₃₆O₁₄Ti 668,50 g/mol
berechnet: C 53,90; H 5,43; O 33,51; Ti 7,17
gefunden: C 54,08; H 5,72; O -; Ti 7,00.

5. Bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)(D-ribosato-O^x,O^y)titan(IV)

x = 1, y = 2; x = 2, y = 3; x = 3, y = 4

Ansatz: 0,921 g = 2 mmol [Ti(bzac)₂(OEt)₂] (C₂₄H₂₈O₆Ti 460,38 g/mol)
0,300 g = 2 mmol D(-)-Ribose (C₅H₁₀O₅ 150,13 g/mol).

Reaktionsführung und Aufarbeitung erfolgen analog 1.

Die Ribose wird in 30 ml absolutem, heißem Ethanol gelöst.
Aussehen: gelber Feststoff, Pulver
Ausbeute: 0,480 g = 0,93 mmol = 46%
Elementaranalyse: berechnet für C₂₅H₂₆O₉Ti 518,37 g/mol
berechnet: C 57,93; H 5,06; O 27,78; Ti 9,24
gefunden: C 57,70; H 5,35; O -; Ti 9,19.

6. Bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)bis(D-ribosato-O^x)titan(IV)

x = 1, 2, 3, 4 oder 5

Ansatz: 0,921 g = 2 mmol [Ti(bzac)₂(OEt)₂] (C₂₄H₂₈O₆Ti 460,38 g/mol)
0,601 g = 4 mmol D(-)-Ribose (C₅H₁₀O₅ 150,13 g/mol).

Reaktionsführung und Aufarbeitung erfolgen analog 1.

Die Ribose wird in 60 ml absolutem, heißem Ethanol gelöst. Die Lösung von [Ti(bzac)₂(OEt)₂] in 30 ml absolutem Toluol wird über einen Zeitraum von 2 Stunden zugetropft.
Aussehen: gelber Feststoff, Pulver
Ausbeute: 1,010 g = 1,51 mmol = 75%
Elementaranalyse: berechnet für C₃₀H₃₆O₁₄Ti 668,50 g/mol
berechnet: C 53,90; H 5,43; O 33,51; Ti 7,17
gefunden: C 53,95; H 5,62; O -; Ti 6,98.

7. (D-Fructosato-O^x,O^y)bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)titan(IV)

x = 1, y = 2; x = 1, y = 3; x = 2, y = 3; x = 4, y = 5

Ansatz: 0,921 g = 2 mmol [Ti(bzac)₂(OEt)₂] (C₂₄H₂₈O₆Ti 460,38 g/mol)
0,360 g = 2 mmol D(-)-Fructose (C₆H₁₂O₆ 180,16 g/mol).

0,36 g D(-)-Fructose werden bei einer Ölbadtemperatur von 70°C in 20 ml absolutem, heißem Ethanol gelöst. Dazu tropft man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 0,921 g [Ti(bzac)₂(OEt)₂] in 20 ml absolutem Toluol. Das orangene Reaktionsgemisch wird weitere 5,5 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 70°C erhitzt. Die nach dem Abkühlen erhaltene Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend über eine G4-Fritte filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, wobei ein orangener, schaumiger Feststoff zurückbleibt, der getrocknet, zerkleinert und in einen anderen Kolben gegeben wird. Das so erhaltene orange-braune Pulver wird mit absolutem n-Hexan gewaschen und im Vakuum bei 40-60°C getrocknet.
Aussehen: orange-brauner Feststoff, Pulver
Ausbeute: 0,783 g = 1,43 mmol = 71%
Elementaranalyse: berechnet für C₂₆H₂₈O₁₀Ti 548,40 g/mol
berechnet: C 56,94; H 5,15; O 29,17; Ti 8,73
gefunden: C 57,09; H 5,23; O -; Ti 8,68.

8. Bis(D-fructosato-O^x)bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)titan(IV)

x = 1, 2, 3, 4, 5 oder 6

Ansatz: 0,921 g = 2 mmol [Ti(bzac)₂(OEt)₂] (C₂₄H₂₈O₆Ti 460,38 g/mol)
0,721 g = 4 mmol D(-)-Fructose (C₆H₁₂O₆ 180,16 g/mol).

Reaktionsführung und Aufarbeitung erfolgen analog 7.

Die Fructose wird bei einer Ölbadtemperatur von 80°C in 80 ml absolutem, heißem Ethanol gelöst. Eine Lösung von [Ti(bzac)₂(OEt)₂] in 40 ml absolutem Toluol wird über einen Zeitraum von 2 Stunden zugetropft.
Aussehen: ockerfarbener Feststoff, Pulver
Ausbeute: 0,284 g = 0,39 mmol = 19%
Elementaranalyse: berechnet für C₃₂H₄₀O₁₆Ti 728,56 g/mol
berechnet: C 52,76; H 5,53; O 35,14; Ti 6,57
gefunden: C 52,94; H 5,63; O -; Ti 6,83.

Anmerkungen zu den Herstellungsbeispielen:
Alle Synthesen wurden unter Argon-Inertgasatmosphäre und Lichtschutz in wasserfreien, or­ ganischen Lösungsmitteln durchgeführt. Sowohl Aufarbeitung als auch Lagerung der Kom­ plexe erfolgten unter Inertgas und Lichtschutz.

Claims (19)

1. Arzneimittel enthaltend einen oder mehrere Metallkomplexe der allgemeinen Formel (I),
[{R¹(CH₂)_mC(O)CR³C(O)R²}₂M(X)_2-n] (I),
worin
M Titan, Zirkon oder Hafnium,
R¹ Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl oder Phenyl, das durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C₁-C₄- Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Trifluormethyl einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
R² C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Phenyl, das durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C₁- C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Trifluormethyl einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
R³ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl oder Phenyl,
X⁻^/2- einfach (für n=0) oder zweifach (für n=1) deprotonierte Pentosen oder Hexosen, die durch Wasserstoff, Amino, C₁-C₃-Alkylamin, Thiol, C₁-C₃-Alkylthiol, Carboxyl, C₁- C₃-Alkoxycarbonyl, Acetoxy, C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Alkoxy einfach oder mehrfach substituiert sein können, d. h. eine oder mehrere OH-Gruppen können durch Wasser­ stoffatome bzw. die vorstehend genannten Gruppen ersetzt sein,
m die Zahl 0 oder 1, aber nicht 0, wenn R¹ die Bedeutung Wasserstoff hat, und
n die Zahl 0 oder 1
bedeuten und, soweit ein Ligand X⁻/X^2- eine Aminogruppe enthält, deren Hydrohalogenide.

2. Arzneimittel enthaltend einen oder mehrere Metallkomplexe der allgemeinen Formel (I'),
[{R^1'(CH₂)_m'C(O)CR^3'C(O)R^2'}₂M'(X')_2-n] (I'),
worin
M' Titan, Zirkon oder Hafnium,
R^1' Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl, das durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C₁-C₂- Alkyl, C₁-C₂-Alkoxy oder Trifluormethyl einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
R^2' C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₂-Alkoxy oder Phenyl, das durch C₁-C₂-Alkoxy substituiert sein kann,
R^3' Wasserstoff, C₁-C₂-Alkoxycarbonyl oder Phenyl,
X'⁻^/2- einfach (für n=0) oder zweifach (für n=1) deprotonierte Pentosen oder Hexosen, die durch Wasserstoff, Amino, Thiol, Carboxyl, C₁-C₂-Alkoxycarbonyl, Acetoxy, Methyl oder C₁-C₂-Alkoxy einfach oder mehrfach substituiert sein können, d. h. eine oder meh­ rere OH-Gruppen können durch Wasserstoffatome bzw. die vorstehend genannten Gruppen ersetzt sein,
m' die Zahl 0 oder 1, aber nicht 0, wenn R^1' die Bedeutung Wasserstoff hat, und
n die Zahl 0 oder 1
bedeuten und, soweit ein Ligand X'⁻/X'^2- eine Aminogruppe enthält, deren Hydrohalogenide.

3. Arzneimittel enthaltend einen oder mehrere Metallkomplexe der allgemeinen Formel (I"),
[{R^1''(CH₂)_m''C(O)CR^3''C(O)R^2''}₂M''(X'')_2-n] (I''),
worin
M'' Titan, Zirkon oder Hafnium,
R^1'' Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl, das durch C₁-C₂-Alkoxy substituiert sein kann,
R^2'' C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl,
R^3'' Wasserstoff oder Phenyl,
X''⁻^/2⁻ einfach (für n=0) oder zweifach (für n=1) deprotonierte Pentosen oder Hexosen,
m'' die Zahl 1, falls R^1'' Wasserstoff bedeutet, und die Zahl 0, falls R^1'' Phenyl bedeutet,
n die Zahl 0 oder 1
bedeuten.

4. Verbindungen der in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen allgemeinen Formeln (I), (I'), (I''), worin M, M', M'', R1, R1', R1'', R2, R2', R2'', R3, R3', R3'', X⁻^/2⁻, X'⁻^/2⁻, X''⁻^/2⁻, m, m', m'' und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben.

5. (D-Arabinosato-O^x,O^y)bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)titan(IV) x = 1, y = 2; x = 3, y = 4.

6. Bis(D-arabinosato-O^x)bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)titan(IV) x = 1, 2, 3, 4 oder 5.

7. Bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)(D-xylosato-O^x,O^y)titan(IV) x = 1, y = 2; x = 3, y = 5.

8. Bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)bis(D-xylosato-O^x)titan(IV) x = 1, 2, 3, 4 oder 5.

9. Bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)(D-ribosato-O^x,O^y)titan(IV) x = 1, y = 2; x = 2, y = 3; x = 3, y = 4.

10. Bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)bis(D-ribosato-O^x)titan(IV) x = 1, 2, 3, 4 oder 5.

11. (D-Fructosato-O^x,O^y)bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)titan(IV) x = 1, y = 2; x = 1, y = 3; x = 2, y = 3; x = 4, y = 5.

12. Bis(D-fructosato-O^x)bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O¹,O³)titan(IV) x = 1, 2, 3, 4, 5 oder 6.

In den Ansprüchen 5 bis 12 stehen die Variablen x und y für die bei Zuckern übliche Nume­ rierung der Kohlenstoffatome und definieren somit die möglichen Positionen der Sauer­ stoffatome, über die der jeweilige Zucker an das Metallzentralion gebunden sein kann.

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 4, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Dialkoxybis(β-diketonato)-Metall(IV)verbindung [{R¹(CH₂)_mC(O)CR³C(O)R²}₂M(OR)₂] bzw. [{R^1'(CH₂)_m'C(O)CR^3'C(O)R²}₂M(OR)₂] bzw. [{R^1''(CH₂)_m''C(O)CR^3''C(O)R^2''}₂M(OR)₂], wobei M, M' bzw. M'', R1, R1' bzw. R1'', R2, R2' bzw. R2'', R3, R3' bzw. R3'' und m, m' bzw. m'' die vorstehend angegebenen Be­ deutungen haben und R eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, unter Feuchtigkeits- und Lichtausschluß mit den jeweiligen in einem geeigneten Lösungsmittel gelösten (vorzugsweise absolutes, heißes Ethanol oder Methanol) Pentosen oder Hexosen, die durch Wasserstoff, Amino, C₁-C₃-Alkylamin, Thiol, C₁-C₃-Alkylthiol, Carboxyl, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Acetoxy, C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Alkoxy einfach oder mehrfach substituiert sein können, d. h. eine oder mehrere OH-Gruppen können durch Wasserstoffatome bzw. die vorstehend genannten Gruppen ersetzt sein, umsetzt.

14. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Komplexverbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 5 bis 12.

15. Wäßrige Lösungen erhalten aus den Metallkomplexen der allgemeinen Formel (I)
Ie

[{R¹(CH₂)_mC(O)CR³C(O)R²}₂M(X)_2-n] (I),
worin
M Titan, Zirkon oder Hafnium,
R¹ Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl oder Phenyl, das durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C₁-C₄- Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Trifluormethyl einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
R² C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Phenyl, das durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C₁- C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Trifluormethyl einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
R³ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl oder Phenyl,
X⁻^/2⁻ einfach (für n=0) oder zweifach (für n=1) deprotonierte Pentosen oder Hexosen, die durch Wasserstoff, Amino, C₁-C₃-Alkylamin, Thiol, C₁-C₃-Alkylthiol, Carboxyl, C₁- C₃-Alkoxycarbonyl, Acetoxy, C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Alkoxy einfach oder mehrfach substituiert sein können, d. h. eine oder mehrere OH-Gruppen können durch Wasser­ stoffatome bzw. die vorstehend genannten Gruppen ersetzt sein,
m die Zahl 0 oder 1, aber nicht 0, wenn R¹ die Bedeutung Wasserstoff hat, und
n die Zahl 0 oder 1
bedeuten und, soweit ein Ligand X⁻/X^2- eine Aminogruppe enthält, deren Hydrohalogeniden und wäßrigen Lösungen von Zuckern/Zuckerderivaten der allgemeinen Formel HX bzw. H₂X, oder auch X⁻ bzw. X^2-/HX⁻ (bzw. deren Salze), wobei X⁻/X^2- die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.

16. Verfahren zur Herstellung von wäßrigen Lösungen nach Anspruch 15, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Metallkomplex der allgemeinen Formel (I),
[{R¹(CH₂)_mC(O)CR³C(O)R²}₂M(X)_2-n] (I),
worin
M Titan, Zirkon oder Hafnium,
R¹ Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl oder Phenyl, das durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C₁-C₄- Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Trifluormethyl einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
R² C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Phenyl, das durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C₁- C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Trifluormethyl einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
R³ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl oder Phenyl,
X⁻^/2⁻ einfach (für n=0) oder zweifach (für n=1) deprotonierte Pentosen oder Hexosen, die durch Wasserstoff, Amino, C₁-C₃-Alkylamin, Thiol, C₁-C₃-Alkylthiol, Carboxyl, C₁- C₃-Alkoxycarbonyl, Acetoxy, C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Alkoxy einfach oder mehrfach substituiert sein können, d. h. eine oder mehrere OH-Gruppen können durch Wasser­ stoffatome bzw. die vorstehend genannten Gruppen ersetzt sein,
m die Zahl 0 oder 1, aber nicht 0, wenn R¹ die Bedeutung Wasserstoff hat, und
n die Zahl 0 oder 1
bedeuten und, soweit ein Ligand X⁻/X^2- eine Aminogruppe enthält, deren Hydrohalogenide zu einer wäßrigen Lösung von H₂X bzw. HX oder auch X^2-/HX⁻ bzw. X⁻ (bzw. deren Salze), wobei X⁻/X^2- die oben angegebenen Bedeutungen haben, gibt und zwischen einem und fünf Tagen vorzugsweise zwei bis drei Tage rührt.

17. Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 12 angegebenen Metallkomplexe zur Behandlung von Krebskrankheiten.