WO2006077166A1 - Verwendung von gallium (iii) komplexen zur behandlung von tumoren des urothelialtraktes - Google Patents

Verwendung von gallium (iii) komplexen zur behandlung von tumoren des urothelialtraktes Download PDF

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WO2006077166A1
WO2006077166A1 PCT/EP2006/000615 EP2006000615W WO2006077166A1 WO 2006077166 A1 WO2006077166 A1 WO 2006077166A1 EP 2006000615 W EP2006000615 W EP 2006000615W WO 2006077166 A1 WO2006077166 A1 WO 2006077166A1
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alkyl
aryl
heteroaryl
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PCT/EP2006/000615
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Inventor
Bernhard Keppler
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Faustus Forschung Translational Drug Development Ag
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Definitions

  • gallium (III) complexes for the treatment of tumors of the urothelial tract
  • the invention relates to the use of gallium (IH) complexes for the treatment of tumors of the urothelial tract.
  • IH gallium
  • gallium (III) chloride and gallium nitrate for the control of human tumors.
  • Collery US 4,596,710 describes the use of gallium chloride in the treatment of various human tumors.
  • US Pat. No. 4,529,593 describes the use of inter alia gallium nitrate for the treatment of tumor-associated hypercalcemia.
  • the treatment of tumors of the urothelial tract with gallium nitrate has also been described in the literature (Seligman et al, Proc. Annual Meeting Am Soc So Oncol, 1991, 10, A534, Crawford et al., Urology, 1991, 38 355-357, Seidman et Cancer 1991, 68, 2561-2565).
  • gallium maltolate which is currently in clinical trials (Lawrence Bernstein, WO 93/09776). This compound is characterized by a significantly increased bioavailability.
  • Gallium (III) complexes with nitrogen-containing ligands also show a much higher lipophilicity and improved bioavailability upon oral administration and have shown their antitumor activity in experimental animal tumors such as soft tissue sarcoma (Collery et al., WO 93/02087; Thiel et al., Relevance of Tumor Models for Anticancer Drug Development, Contrib. Oncol., Basel, Karger, 54, 439-442, 1999).
  • Oral administration is particularly desirable for gallium compounds in the treatment of tumors, as these compounds should be given continuously over a longer period, as far as possible, due to the mechanism of ribonucleotide reductase inhibition.
  • gallium (III) complexes with nitrogen-containing ligands in combination with other therapeutically effective cytotoxic agents, e.g. various platinum (II) complexes described.
  • gallium (III) complexes of the general formula (I), even without the combination with other cytotoxic compounds, are particularly suitable for use in the treatment of tumors of the urothelial tract.
  • the invention has for its object to treat tumors of the urothelial tract.
  • R 1 Ci - C 6 alkylene, C 3 - C 3 -cycloalkylene, C 3 - C 8 - cycloalkenylene, C 2 - Ce alkenylene, a mono- or polynuclear, optionally aromatic, C 6 - C 4 ring system or a heterocycle, each of which may be substituted or unsubstituted is;
  • R 2 and R 3 is C 1 - Cio alkyl, C 3 - C 8 - cycloalkyl, C 3 - C 8 - cycloalkenyl, C 2 - Cio-alkenyl, a mono- or Distancekemiges optionally aromatic, C 6 - C 14 - Ring system, or a heterocycle, which may each be substituted or unsubstituted, or is hydrogen; and Ri and R 2 , or R 1 and R 3 , or R 2 and R 3 may form a heterocycle which may optionally contain further nitrogen atoms;
  • R 4 has the same meaning as Ri
  • R 5 has the same meaning as R 2
  • R 4 and R 5 together with N may form an optionally aromatic ring system which may contain further nitrogen atoms;
  • i is an integer from 0 to 3 and corresponds to the sum of the N-containing groups of the formulas (III) and / or (VI);
  • Y is a halogen, pseudohalogen, HCO 3 or R 1 COO, wherein R 1 is C 1 -
  • the heterocycle for R 1 is a mononuclear or polynuclear basic heterocycle having one or more nitrogen atoms.
  • Ri is C 1 - C 6 alkylene, C 3 - C 6 -alkylene -Cycloal-, C 3 - C 6 -cycloalkenylene, C 2 - C 6 alkenylene, C 6 - C 14 - arylene or a heterocycle which may each be substituted or unsubstituted, and R 2 and R 3 Ci - C 10 alkyl, C 3 - C 6 cycloalkyl, C 3 - C 6 cycloalkenyl, C 2 - Cio-alkenyl, C6 - Cu aryl, or heterocycle, each substituted or unsubstituted or hydrogen.
  • R 1 is preferred:
  • C 1 -C 5 -alkylene such as n-butylene or n-pentylene, in particular C 1 -C 3 -
  • Alkylene such as methylene, ethylene, n-propylene or i-propylene
  • C 2 -C 5 -alkenylene such as butenylene or pentenylene, in particular C 2 -C 3
  • Alkenylene such as ethenylene or propenylene
  • C 3 -C 6 -cycloalkylene such as cyclopentylene or cyclohexylene, in particular C 3 -C 4 -cycloalkylene, such as cyclopropylene or cyclobutylene
  • C 3 -C 4 -cycloalkylene such as cyclopropylene or cyclobutylene
  • C 3 -C 6 -cycloalkylene in particular C 5 -C 6 -cycloalkenylene, such as cyclopentenylene or cyclohexenylene;
  • R 2 and R 3 are preferred:
  • C 1 -C 6 -alkyl such as n-butyl, n-pentyl, or n-hexyl, in particular C 1 -C 3
  • Alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl or i-propyl
  • C 2 - Ce alkenyl such as butenyl, pentenyl, in particular C 2 - C 3 alkenyl, such as ethenyl or propenyl;
  • C 3 -C 6 -cycloalkyl such as cyclopentyl or cyclohexyl, in particular C 3 -
  • C 6 cycloalkyl such as cyclopropyl or cyclobutyl
  • C 3 -C 6 -cycloalkenyl in particular C 5 -C 6 -cycloalkenyl, such as cyclopenttenyl or cyclohexenyl; C 6 - C 10 -aryl, in particular benzyl.
  • R 4 and R 5 form an aromatic ring.
  • R 1 , R 2 and / or R 3 are substituted in preferred embodiments by:
  • groups of the general formula (II) are preferably selected from groups of the formulas (VIII) and (IX)
  • R 2 , R 3 as defined above, R 6 is alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl, which may each be substituted or unsubstituted, p is 0 to 4, m, m 'is 0 to 2, especially 1.
  • two ortho-substituents R 6 may form an optionally aromatic cycle.
  • R 6 is substituted in preferred embodiments as defined above for Ri, R 2 and / or R 3 .
  • Groups of the general formula (III) are preferably selected from groups of the formulas (X) and (Xl)
  • R 2 , Rs, Re, P, m, m 1 are as defined above.
  • Groups of the general formula (IV) are preferably from groups of the formulas
  • Groups of the general formula (V) are preferably selected from the formulas (XIV) and (XV)
  • R 6 is as above, R 1 is alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl, which may each be substituted or unsubstituted,
  • Halogen, sulfonyl, q is 0 to 3
  • r is 0 to 2
  • n is 0 to 2, especially 1,
  • two ortho substituents R 6 may form an optionally aromatic cycle.
  • Groups of the general formula (VI) are preferably selected from the formulas (XVI) and (XVII)
  • Re, R7, q, r, n are as defined above
  • the invention also relates to the use of gallium (III) complexes of the general formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment of tumors of the urothelial tract.
  • the tumors of the urothelial tract which are suitable for treatment by a gallium complex of the general formula (I) may be, for example, renal carcinomas, renal bovine carcinomas, carcinomas of the urether, prostate carcinomas, bladder carcinomas and metastases of these tumor entities in other organs.
  • Testicular tumors and tumors of the penis can also be treated by the gallium complex according to the invention.
  • the gallium complex of the formula (I) is more preferably administered orally, but also intravenously, intramuscularly, intraperitoneally or subcutaneously. Also an external application is possible. Preferably, the administration is by peroral application.
  • gallium (III) complexes can be carried out in any suitable formulation, provided that the formation or maintenance of sufficient active ingredient levels is ensured. This can be achieved for example by oral or parenteral administration in appropriate doses.
  • the pharmaceutical preparation of the active ingredient is in unit dose form adapted to the desired administration.
  • a unit dose may be, for example, a tablet Dragee, a capsule, a suppository or a measured volume amount of a powder, a granulate, a solution, an emulsion or a suspension.
  • unit dose is understood to mean a physically determined unit which contains an individual amount of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier and whose active ingredient content corresponds to a fraction or multiple of a single therapeutic dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half, a third or a quarter daily dose. If only a fraction, such as one half or one quarter of the unit dose is needed for a single therapeutic administration, the unit dose is advantageously divisible, e.g. in the form of a tablet with a score.
  • gallium (III) complexes in a suitable drug, when carried out in unit doses and used for applications e.g. is determined in humans, with about 0.1 to 3000 mg, preferably 10 to 2000 mg and in particular 30 to 1500 mg of active ingredient.
  • the drug can be administered once, but also continuously over a longer period of time. For oral treatment, similar dosages may be used.
  • gallium (III) complexes in a pharmaceutical composition according to the invention may take place 1 to 4 times a day at fixed or varying times, eg before meals and / or in the evening. However, it may be necessary to deviate from the stated dosages, depending on the type, body weight and age of the individuals to be treated, the nature and severity of the disease, the method of preparation and the application of the drugs, and the period or interval within which the Administration takes place. Thus, in some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases, the above-mentioned amount of active ingredient must be exceeded. It may also be useful to administer the drugs only once or at intervals of several days.
  • gallium (III) complexes may be in the form of drugs which typically comprise the gallium (III) complex and non-toxic pharmaceutically acceptable excipients which may be used as admixture or diluent, for example in solid, semisolid or liquid form or as a wrapping agent, for example in the form of a capsule, a tablet coating, a pouch or other container for the therapeutically active ingredient.
  • a carrier can e.g. serve as a mediator for the ingestion of drug by the body, as a formulation aid, as a sweetener, as a flavoring, as a dye or as a preservative.
  • Tablets dragees e.g. Tablets dragees, hard and soft capsules, e.g. from gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily suspensions, emulsions, solutions or syrups.
  • Tablets may contain inert diluents, eg calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate or lactose; Granulating and distributing agents, for example maize starch, polyvinylpyrrolidone or alginates; Binders, eg starch, gelatin or acacia gum; and lubricants, for example, aluminum or magnesium stearate, talc or silicone oil. She may additionally be provided with a coating which may also be such as to cause a delayed dissolution and absorption of the drug preparation in the gastrointestinal tract, so that, for example, better tolerability, protease or retardation is achieved.
  • Gelatin capsules may contain the drug mixed with a solid, eg calcium carbonate or kaolin, or an oily, eg olive, peanut, or paraffin oil, diluent.
  • Aqueous suspensions may contain suspending agents, e.g. Sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, tragacanth gum or acacia gum; Dispersing and wetting agents, e.g. Polyoxyethylene stearate, heptadecaethylene oxycatanol, polyoxyethylene sorbitol monooleate or lecithin; Preservatives, e.g. Methyl or propyl hydroxybenzoates; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. Sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup.
  • suspending agents e.g. Sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, tragacanth gum or acacia gum
  • Dispersing and wetting agents e.g. Polyoxyethylene stearate
  • Oily suspensions may e.g. Peanut, olive, sesame, coconut or paraffin oil and thickening agents, e.g. Beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol; furthermore sweeteners, flavorings and antioxidants.
  • Peanut olive, sesame, coconut or paraffin oil and thickening agents, e.g. Beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol; furthermore sweeteners, flavorings and antioxidants.
  • Water-dispersible powders and granules may be used in the inventive use of gallium (III) complexes in admixture with dispersing, wetting and suspending agents, e.g. the above, as well as sweeteners, flavorings and colorants.
  • gallium (III) complexes in admixture with dispersing, wetting and suspending agents, e.g. the above, as well as sweeteners, flavorings and colorants.
  • Emulsions may contain, for example, olive, peanut, or paraffin oil in addition to emulsifying agents such as acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweetening and flavoring agents.
  • Aqueous solutions may contain preservatives, for example methyl or propyl hydroxybenzoates; Thickener; Flavoring agents;
  • Sweeteners e.g. Sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup, as well as flavorings and colorants.
  • sterile injectable aqueous solutions for parenteral administration of the drugs are sterile injectable aqueous solutions, isotonic saline or other solutions.
  • gallium (III) complexes for the treatment of tumors of the urothelial tract was investigated in a Phase I clinical study.
  • Tris-hydroxyquinolinolato gallium (III) was found to be well tolerated in this study.
  • the activity of the gallium compound in the indication renal tumor was observed in three patients with documented progression on entry into the study in the form of a stabilization in two cases or a partial response in one case.
  • One patient was stable over a period of 36 weeks (patient 1).

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung Gallium (III) -Komplexen zur Behandlung von Tumoren des Urothelialtraktes, wie Z.B. Nierenkarzinome, Nierenbeckenkarzinome, Prostatakarzinome, Blasenkarzinome und Tumoren des Urether.

Description

Verwendung von Gallium (III) Komplexen zur Behandlung von Tumoren des Urothelialtraktes
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Gallium(IH)-Komplexen zur Behandlung von Tumoren des Urothelialtraktes.
Es ist bekannt, einfache Galliumsalze wie z.B. Gallium(lll)chlorid -und Galliumnitrat zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen am Menschen einzusetzen. So beschreibt Collery in US 4,596,710 die Verwendung von Galliumchlorid bei der Behandlung verschiedener humaner Tumore. In US 4,529,593 wird die Verwendung von unter anderem Galliumnitrat zur Behandlung von tumorassoziierter Hypercalcemie beschrieben. Auch die Behandlung von Tumorerkrankungen des Urothelialtraktes mit Galliumnitrat ist in der Literatur beschrieben (Seligman et al, Proc. Annual Meeting Am. Soc. Oncol, 1991, 10, A534; Crawford et al. Urology, 1991, 38 355-357 ; Seidman et al. Cancer 1991, 68, 2561-2565). Bei Behandlung dieser Tumore wurde besonders auf die Kombination mit anderen Zytostatika wie z.B. Vinblastine und Ifosfamid (Einhorn et al., J. Clin. Oncol. 1994, 12, 2271- 2276; Dreicer et al. Cancer, 79, 1997) bzw. Galliumnitrat und 5-FU (McCaffrey, J. Clin. Oncol. 15, 1997, 2449-2455) zurückgegriffen Ein schwerwiegender Nachteil dieser kleinen anorganischen Verbindungen ist einerseits die nur sehr begrenzte Bioverfügbarkeit bei oraler Applikation auf der einen Seite als auch die große Nephrotoxozität, die eine klinische Anwendung am Menschen sehr erschweren (Krakoff et al., Cancer 44, 1722-1727, 1997; Senderowicz et al., Ural. int. 1999, 63, 120-125; Fagbemi et al. Seminars in Urologie Oncology, 1998, 16, 23-29; Schwartz et al. Anticancer Res. 1984, 4, 317-318). Daneben wurde bei der Anwendung von einfachen Galliumsalzen auch Gewichtsverlust, Pneumonie und Leberschäden beobachtet (Hart et al, J. Natl. Cancer Inst. 47, 1121-1127, 1971 ). Daher wurde nach Alternativen zu den einfachen Galliumsalzen Galliumchlorid und Galliumnitrat gesucht. Eine Verbindung, die die oben genannten Nachteile vermeidet, ist das Gallium-Maltolat, das sich derzeit in der klinischen Erprobung befindet (Lawrence Bernstein, WO 93/09776) Diese Verbindung zeichnet sich durch eine signifikant erhöhte Bioverfügbarkeit aus.
Auch Gallium(lll)-Komplexe mit Stickstoffhaltigen Liganden zeigen eine sehr viel höherer Lipophilie und verbesserter Bioverfügbarkeit bei oraler Applikation und konnten in experimentellen Tiertumoren wie Weichteilsarkomen ihre Antitumorwirkung zeigen (Collery et al. WO 93/02087; Thiel et al. in: Relevance of Tumour Models for Anticancer Drug Development. Contrib. Oncol. Basel, Karger, 54, 439-442, 1999). Die orale Applikation ist bei Galliumverbindungen bei der Behandlung von Tumorerkrankungen besonders wünschenswert, da diese Verbindungen aufgrund des Mechanismus Ribonukleotid-Reduktase-Inhibition nach Möglichkeit kontinuierlich über einen längeren Zeitraum gegeben werden sollten.
In der WO 02/074304 wird die Verwendung von Gallium(lll)-Kσmplexen mit Stickstoffhaltigen Liganden in Kombination mit anderen therapeutisch wirksamen Zytostatika wie z.B. verschiedenen Platin(ll)-Komplexen beschrieben.
Überraschend hat sich nunmehr herausgestellt, dass Gallium(lll)-Komplexe der allgemeinen Formel (I) auch ohne die Kombination mit weiteren zytotoxischen Verbindungen besonders zur Verwendung zur Behandlung von Tumoren des Urothelialtraktes geeignet sind. Nach wie vor ist der
Bedarf an wirksamen Arzneimitteln für diese Indikationen groß. In klinischen
Studien konnte gezeigt werden, dass Gallium-Komplexe der allgemeinen Formel (I) bei der Behandlung dieser Krebserkrankungen eine große
Aktivität besitzen. Daher liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, Tumoren des Urothelialtraktes zu behandeln.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
worin R
eine N-haltige Gruppe ist, ausgewählt aus einer Gruppe der allgemeinen Formel (II) bis (VII):
(IV),
Figure imgf000004_0002
worin
R1 Ci - C6 -Alkylen, C3 - C3 -Cycloalkylen, C3 - C8 - Cycloalkenylen, C2 - Ce -Alkenylen, ein ein- oder mehrkerniges gegebenenfalls aromatisches C6 - Ci4 -Ringsystem oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein kön- nen, ist;
R2 und R3 C1 - Cio -Alkyl, C3 - C8- Cycloalkyl, C3 - C8- Cycloalkenyl, C2 - C-io-Alkenyl, ein ein- oder mehrkemiges gegebenenfalls aromatisches C6 - C14 -Ringsystem, oder ein Hetero- cyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist; und Ri und R2, oder R1 und R3, oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann;
(VII)
Figure imgf000005_0001
worin R4 die gleiche Bedeutung wie Ri besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt, und
R4 und R5 zusammen mit N ein gegebenenfalls aromatisches Ringsystem bilden können, das weitere Stickstoffatome enthalten kann;
i eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und der Summe der N-haltigen Gruppen der Formeln (III) und/oder (VI) entspricht;
Y ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R1COO, worin R1 C1 -
C6 -Alkyl, C2 - C6 -Alkenyl, C3 - C6 -Cycloalkyl, C3 - C6 - Cycloalkenyl, Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und/oder ein physiologisch veträgliches Anion ist; und
physiologisch verträgliche Additionssalze davon,
Weiterhin ist es bevorzugt, dass der Heterocyclus für R1 ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R-i C1 - C6 -Alkylen, C3 - C6 -Cycloal- kylen, C3 - C6 -Cycloalkenylen, C2 - C6 -Alkenylen, C6- C14- Arylen oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und R2 und R3 Ci - C10 -Alkyl, C3- C6-Cycloalkyl, C3 - C6 -Cycloalkenyl, C2- Cio-Alkenyl, C6- Cu- Aryl, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff.
R1 ist bevorzugt:
C1 - C5 -Alkylen, wie n-Butylen oder n-Pentylen, insbesondere C1 - C3 -
Alkylen, wie Methylen, Ethyien, n-Propylen oder i-Propylen;
C2 - C5 -Alkenylen, wie Butenylen oder Pentenylen, insbesondere C2 - C3
-Alkenylen, wie Ethenylen oder Propenylen; C3- C6 -Cycloalkylen, wie Cyclopentylen oder Cyclohexylen, insbesondere C3- C4-Cycloalkylen, wie Cyclopropylen oder Cyclobutylen;
C3 - C6 -Cycloaikenylen, insbesondere C5 - C6-Cycloalkenylen, wie Cyc- lopentenylen oder Cyclohexenylen;
C6- do-Arylen, insbesondere Benzylen.
R2 und R3 sind bevorzugt:
Ci - C6 -Alkyl, wie n-Butyl, n-Pentyl, oder n-Hexyl, insbesondere C1 - C3
-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder i-Propyl;
C2 - Ce-Alkenyl, wie Butenyl, Pentenyl, insbesondere C2 - C3-Alkenyl, wie Ethenyl oder Propenyl;
C3 - C6-Cycloalkyl, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, insbesondere C3 -
C6-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl oder Cyclobutyl;
C3 - Cβ-Cycloalkenyl, insbesondere C5 - C6-Cycloalkenyl, wie Cyclopen- tenyl oder Cyclohexenyl; C6 - C10-Aryl, insbesondere Benzyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform bilden R4 und R5 einen aromatischen Ring.
R1, R2 und/oder R3 sind in bevorzugten Ausführungsformen substituiert durch:
Hydroxyl, Amino, -SO3H, Halogen, d-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, CyCe-Cycloalkenyl, C1-C4-AIkOXy, C1 -C4-AIkOXy-C1 -C4-alkylen, CrC4-Alkylmer- capto, CrC4-Alkylmercapto-Ci-C4-alkylen, Formyl, CrC-4-Alkoxycarbonyl, Cr C4-Alkoxycarbonyl-CrC4-alkylen, Di-Ci -C^-alkyl-amino, Di-Ci-C4-alkylamino-Ci- C4-alkylen, Di-Ci -C4-alkylaminocarbonyl, Di-Ci-C4-alkylaminocarbonyl-CrC4- alkylen.
Weiterhin sind Gruppen der allgemeinen Formel (II) bevorzugt aus Gruppen der Formeln (VIII) und (IX)
Figure imgf000007_0001
(VIII) (IX)
ausgewählt, wobei
R2, R3 wie oben definiert, R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, p 0 bis 4, m, m' 0 bis 2, insbesondere 1 sind.
Ferner können, falls p gleich 2 ist, zwei orthoständige Substituenten R6 einen gegebenenfalls aromatischen Cyclus bilden.
R6 ist in bevorzugten Ausführungsformen substituiert wie oben definiert für Ri, R2 und/oder R3.
Gruppen der allgemeinen Formel (III) sind bevorzugt aus Gruppen der Formeln (X) und (Xl)
Figure imgf000008_0001
(X) (Xl)
ausgewählt, wobei
R2, Rs, Re, P, m, m1 wie oben definiert sind.
Gruppen der allgemeinen Formel (IV) sind bevorzugt aus Gruppen der Formeln
Figure imgf000008_0002
(XII) (XIII)
ausgewählt, wobei
R2, R3, R6, P, m, m' wie oben definiert sind.
Gruppen der allgemeinen Formel (V) sind bevorzugt aus den Formeln (XIV) und (XV)
Figure imgf000008_0003
(XIV)1 (XV), wobei
R6 wie oben, Rr Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können,
Halogen, Sulfonyl, q 0 bis 3, r 0 bis 2, und n 0 bis 2, insbesondere 1 sind,
Figure imgf000009_0001
ausgewählt.
Femer können, falls q oder r gleich 2 sind, zwei orthoständige Substituenten R6 einen gegebenenfalls aromatischen Cyclus bilden.
Gruppen der allgemeinen Formel (VI) sind bevorzugt aus den Formeln (XVI) und (XVII)
Figure imgf000009_0002
(XVI), (XVII)
wobei
Re, R7, q, r, n wie oben definiert sind,
Figure imgf000010_0001
ausgewählt.
Gruppen der allgemeinen Formel (VII) sind bevorzugt aus den Formeln (XIII)
Figure imgf000010_0002
(XVIII)1 (XIX), wobei
R6, R7, q, r, n
wie oben definiert sind,
Figure imgf000010_0003
ausgewählt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist Y in der allgemeinen Formel (I) Chlor. Besonders bevorzugt sind q und r = 0 in den Gruppen der Formeln (XIV), (XV), (XVI)1 (XVII) , (XVIII) und (XIX).
Ganz besonders bevorzugt ist R in der allgemeinen Formel (I) eine Gruppe der Formel (XV) und q = 0.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen der allg. Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren des Urothelialtraktes.
Bei den Tumoren des Urothelialtraktes, die für Behandlung durch einen Galliumkomplex der allgemeinen Formel (I) geeignet sind, kann es sich beispielsweise um Nierenkarzinome, Nierenbeckenkarzinome, Karzinome des Urether, Prostatakarzinome, Blasenkarzinome, sowie Metastasen dieser Tumorentitäten in anderen Organen handeln. Auch Hodentumore und Tumore des Penis können durch den erfindungsgemäßen Galliumkomplex behandelt werden.
Zur Behandlung der vorstehend genannten Krebserkrankungen wird der Gallium-Komplex der Fromel (I) besonders bevorzugt peroral, aber auch intravenös, intramuskulär, intraperitoneal oder subkutan verabreicht. Auch eine äußerliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch perorale Applikation.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen kann in jeder geeigneten Formulierung durchgeführt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die erfindungsgemäßen Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen in einem geeigneten Arzneimittel kann, wenn sie in Einheitsdosen durchgeführt wird und für Applikationen z.B. am Menschen bestimmt ist, mit etwa 0,1 bis 3000 mg, bevorzugt 10 bis 2000 mg und insbesondere 30 bis 1500 mg Wirkstoff erfolgen. Der Wirkstoff kann einmalig verabreicht werden, aber auch kontinuierlich über einen längeren Zeitraum. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die erfindungsgemäße therapeutische Verwendung von Gallium(lll)- Komplexen in einem Arzneimittel kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation der Arzneimittel, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die Arzneimittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart von Gallium(lll)~Komplexen kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen kann in Form von Arzneimitteln erfolgen, die in der Regel den Gallium(lll)-Komplex und nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Arzneimittelträger umfassen, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Laktose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protahierung oder Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; femer Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können bei der erfindungsgemäßen Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten. Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel;
Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, sowie Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen erläutert. Beispiele
Die Aktivität von Gallium(lll)-Komplexen zur Behandlung von Tumoren des Urothelialtraktes wurde im Rahmen einer klinischen Studie der Phase I untersucht.
Im Rahmen dieser Studie erhielten die Patienten an 14 aufeinander folgenden Tagen den Wirkstoff Tris-Hydroxychinolinolato-Gallium (III) in Form von Magensaft resistenten Tabletten. Danach wurden die Patienten 14 Tage lang beobachtet. Danach wurde bei Ansprechen des Tumors der Applikationszyklus wiederholt.
Es wurden die folgenden Resultate erzielt:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
PD = Progressiv; SD = Stabil; PR = Partielle Remission
Tris-Hydroxychinolinolato-Gallium (III) erwies sich im Rahmen dieser Studie als gut verträglich. Die Aktivität der Galliumverbindung in der Indikation Nierentumor war in drei Patienten mit dokumentierter Progression bei Eintritt in die Studie in Form einer Stabilisierung in zwei Fällen bzw. einer partiellen Remission in einem Fall zu beobachten. Ein Patient war dabei über einen Zeitraum von 36 Wochen stabil (Patient 1).

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000017_0001
worin R
eine N-haltige Gruppe ist, ausgewählt aus einer Gruppe der allgemeinen Formel (II) bis (VII):
(IV),
Figure imgf000017_0002
worin
Ri C1 - C6 -Alkylen, C3 - C8 -Cycloalkylen, C3 - C8 -Cycloalke- nylen, C2 - C6 -Alkenylen, ein ein- oder mehrkerniges gegebenenfalls aromatisches C6 - CH -Ringsystem oder ein Hetero- cyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
R2 und R3 Ci - C10 -Alkyl, C3 - C8- Cycloalkyl, C3 - C8- Cycloal- kenyl, C2 - Cio-Alkenyl, ein ein- oder mehrkerniges gegebenenfalls aromatisches C6 - C14 -Ringsystem, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist;
und Ri und R2, oder Ri und R3, oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann; R4-N (V), — R4-NH+ (VI), und — R4-N-O" (VH)
R5 R5
R5
worin
R4 die gleiche Bedeutung wie Ri besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt, und
R4 und R5 zusammen mit N ein gegebenenfalls aromatisches Ringsystem bilden können, das weitere Stickstoffatome enthalten kann;
oder
i eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und der Summe der N-haltigen Gruppen der Formeln (III) und/oder (VI) entspricht;
Y ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R1COO, worin R' Ci -
C6 -Alkyl, C2 - C6 -Alkenyl, C3 - C6 -Cycloalkyl, C3 - C6 -Cycloalkenyl, Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und/oder ein physiologisch veträgliches Anion ist; und
physiologisch verträgliche Additionssalze davon,
zur Behandlung von Tumorerkrankungen des Urothelialtraktes.
2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
(
Figure imgf000018_0001
ist, wobei
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und P 0 bis 4 sind.
3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000019_0001
ist, wobei
Re Alkyl, Cycloalkyi, Aryl oder Heteroaryl, und P 0 bis 4 sind.
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000019_0002
ist, wobei
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und P 0 bis 4 sind.
5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei p = 0 ist.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000020_0001
ist, wobei
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind.
7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000020_0002
ist, wobei
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000020_0003
ist, wobei
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, nϊ 0 bis 2 sind.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei m und m' 1 sind.
10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
Figure imgf000021_0001
ist, wobei
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, q O bis 3, r O bis 2, und n O bis 2 sind.
11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000021_0002
ist, wobei
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, q O bis 3, r O bis 2, und n O bis 2 sind.
12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
Figure imgf000021_0003
ist, wobei
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, q O bis 3, r O bis 2, und n O bis 2 sind.
13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei n gleich 1 ist.
14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000022_0001
ist, wobei
R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und
q 0 bis 3 ist.
15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000022_0002
ist.
16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
Figure imgf000022_0003
ist.
17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000023_0001
ist, wobei
R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und 0 bis 3 ist.
18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
Figure imgf000023_0002
ist.
19. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000023_0003
ist.
20. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000023_0004
ist, wobei
R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und 0 bis 3 ist.
21. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
Figure imgf000024_0001
ist.
22. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000024_0002
ist.
23. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 22, worin Y Chlor ist.
24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 14, 17 oder 20, wobei q gleich 0 ist.
25. Verwendung von Tris-Hydroxychinolinolato-Gallium (III) zur Behandlung von Tumoren des Urothelialtraktes.
26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Behandlung von Nierenkarzinomen.
27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Behandlung von Nierenbeckenkarzinomen.
28. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 -25 zur
Behandlung von Prostatakarzinomen.
29. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Behandlung von Blasenkarzinomen.
30. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Behandlung von Tumoren des Urether.
31. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Behandlung von Metastasen eines Tumors urothelialen Ursprungs.
32. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 31.
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