DE10113185A1 - Zusammensetzung, enthaltend einen Gallium(III)-Komplex und einen therapeutisch wirksamen Platin-Komplex - Google Patents

Zusammensetzung, enthaltend einen Gallium(III)-Komplex und einen therapeutisch wirksamen Platin-Komplex

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Abstract

Zusammensetzung, enthaltend einen Gallium(III)-Komplex und einen therapeutisch wirksamen Platin-Komplex, wie Cisplatin oder Oxaplatin, und deren Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, enthaltend einen Gallium(III)- Komplex und einen therapeutisch wirksamen Platin-Komplex, sowie deren Verwendung als Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.
In der US-A-6 087 354 werden pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, die Gallium-Komplexe des 3-Hydroxy-4-pyrons umfassen. Die Zusammensetzungen sind für eine Vielzahl medizinischer Anwendungen, wie die Behandlung von Krebserkran­ kungen, geeignet.
Die US-A-5 484 778 beschreibt Gallium-Phthalocyanine und deren Verwendung zur Behandlung von Krebserkrankungen.
In der US-A-4 596 710 wird die Verwendung von Galliumchlorid zur Behandlung von malignen Tumoren beschrieben.
Die EP-A-0525 938 beschreibt Gallium(III)-Komplexe und deren Verwendung zur Be­ handlung von Hypercalcämie und von Krebserkrankungen.
Weiterhin ist in der WO-A-9 302 087 die tumorhemmende Wirkung der Komplex­ verbindung Tris(8-chinolinolato)-gallium(III) beschrieben.
Ferner ist bekannt, dass Platin-Komplexe, wie Cisplatin (CDDP, cis- Diammindichloroplatin(II)), Oxaliplatin (1-OHP; (trans-R,R-Cyclohexan-1,2-diamin)- oxalatoplatin(II)) und Carboplatin (CBDCA, Diammin(1,1-cyclobutandi­ carboxylatoplatin(II)) zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden können.
In der WO-A-9 412 193 wird ferner die Verwendung einer Kombination von Cisplatin und Oxaliplatin zur Behandlung von Krebserkrankungen beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die eine hohe Wirksamkeit zur Behandlung von Krebserkrankungen aufweist.
Diese Aufgabe wird durch eine Zusammensetzung, enthaltend
  • A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    worin R eine NH+-haltige Gruppe ist, gewählt aus:
    worin
    R1 C1-C6-Alkylen, C3-C6-Cycloalkylen, C2-C6-Alkenylen, C6-C14- Arylen oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
    R2 und R3 C1-C10-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl, C6-C14-Aryl, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein kön­ nen, oder Wasserstoff ist;
    und R1 und R2, oder R1 und R3, oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann;
    und
    worin
    R4 die gleiche Bedeutung wie R1 besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt und Y wie vorstehend definiert ist, und
    R4 und R5 zusammen mit NH einen gegebenenfalls aromatischen Ring bilden können, der weitere Stickstoffatome enthalten kann;
    und Y ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
    und (B) einen therapeutisch wirksamen Platin-Komplex,
gelöst.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R in der allgemeinen Formel (I) mit mindes­ tens einer Gruppe, gewählt aus C1-C5-Alkyl, Halogen und Sulfonyl, substituiert.
Ferner ist R1 in Formel (II) bevorzugt Ethylen.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen kann R in der allgemeinen Formel (I) aus
gewählt werden.
Weiterhin ist in bevorzugten Ausführungsformen der therapeutisch wirksame Platin- Komplex Cisplatin, Carboplatin oder Oxaliplatin.
Die Verbindung des allgemeinen Formel (I) kann mit Cisplatin im Gewichtsverhältnis 1 : 99 bis 99 : 1, bevorzugt 50 : 50 bis 99 : 1, besonders bevorzugt 60 : 40 bis 99 : 1, am Ovarialkarzinom insbesondere 93 : 7, am Kolonkarzinom insbesondere 63 : 37 vorliegen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann mit Carboplatin im Gewichtsverhältnis 1 : 99 bis 99 : 1, bevorzugt 2 : 98 bis 50 : 50, besonders bevorzugt 4 : 96 bis 40 : 60, am Ovarialkarzinom insbesondere 40 : 60, am Colonkarzinom insbesondere 4 : 96 vorliegen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann mit Oxaliplatin im Gewichtsverhältnis 1 : 99 bis 99 : 1, bevorzugt 20 : 80 bis 80 : 20, besonders bevorzugt 60 : 40 bis 70 : 30, insbesondere 66 : 34 vorliegen.
Ferner wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Arzneimittel gelöst, das die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält. Die Zusammensetzung kann zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden.
Überraschend wurde gefunden, dass Komplexverbindungen der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit therapeutisch wirksamen Platin-Verbindungen eine überadditive, sogenannte synergistische Wirkung zeigen.
Im folgenden wird das Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Zusammenset­ zung, genauer beschrieben.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird vor allem intravenös, aber auch intramuskulär, intraperitoneal, subkutan oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.
Das Arzneimittel wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfin­ dungsgemäße Zusammensetzung als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Enthält das erfindungsge­ mäße Arzneimittel neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung.
Erfindungsgemäß wird der Wirkstoff in jeder geeigneten Formulierung angewandt unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Ver­ abreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch be­ stimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Ein­ zeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheits­ dosis vorteilhafterweise teilbar, z. B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für Applikationen z. B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdo­ sis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnli­ che Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die therapeutische Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z. B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den ge­ nannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körper­ gewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Er­ krankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge über­ schritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, das Arzneimittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirk­ stoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel besteht in der Regel aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträ­ gern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den thera­ peutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z. B. als Ver­ mittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung können z. B. Tabletten Dragees, harte und weiche Kapseln, z. B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z. B. Maisstärke oder Alginate; Bindemitte, z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z. B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointesti­ naltrakt bewirkt, so dass z. B. eine bessere Verträglichkeit, Protahierung oder Retardie­ rung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z. B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z. B. Oliven-, Erdnuss-, oder Pa­ raffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tra­ ganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z. B. Polyoxyethy­ lenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Leci­ thin; Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmit­ tel; Süßungsmittel, z. B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzucker­ sirup, enthalten.
Ölige Suspensionen können z. B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; fer­ ner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z. B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen ent­ halten.
Emulsionen können z. B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z. B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethy­ lensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propylhydroxyben­ zoate; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z. B. Saccharose, Lactose, Natiumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, sowie Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten.
Zur parenteralen Anwendung des Arzneimittels dienen steril injizierbare, wässrige Lö­ sungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiele
Es wurden Kombinationen von Tris(8-chinolinolato)gallium(III) mit Cisplatin, mit Car­ boplatin sowie mit Oxaliplatin untersucht. Zur Abschätzung des möglichen therapeuti­ schen Effektes der genannten Wirkstoffkombinationen wurden Zytotoxizitätsstudien an Mikrokulturen der humanen Ovarialkarzinomzellinie 41M sowie der humanen Kolonkar­ zinomzellinie SW480 unter Verwendung unterschiedlicher Verabreichungsfolgen (Sche­ dules) durchgeführt.
Beispiel 1 Kombination von Tris(8-chinolinolato)gallium(III) (KP 46) mit Cisplatin (CDDP) Ovarialkarzinom (Zellinie 41M)
Die Kombination im molaren Verhältnis von KP 46 : CDDP = 8 : 1 zeigt im Bereich der 70%-Hemmkonzentration (IC70 = 2.5 µmol/l KP 46 + 0.31 µmol/l CDDP) eine synergisti­ sche Wirkung.
Kolonkarzinom (Zellinie SW480)
Die Kombination im molaren Verhältnis von KP 46 : CDDP = 1 : 1 zeigt im Bereich der 70%-Hemmkonzentration (IC70 = 2.6 µmol/l KP 46 + 2.6 µmol/l CDDP) eine stark syner­ gistische Wirkung (siehe Fig. 1).
Beispiel 2 Kombination von Tris(8-chinolinolato)gallium(III) (KP 46) mit Carboplatin (CBDCA)
Die Kombination im molaren Verhältnis von KP 46 : CBDCA = 1 : 32 zeigt an Kolonkar­ zinomzellen (Zellinie SW480) im Bereich der 70%-Hemmkonzentration (IC70 = 1.9 µmol/l KP 46 + 62 µmol/l CBDCA) eine stark synergistische Wirkung (siehe Fig. 2).
Beispiel 3 Kombination von Tris(8-chinolinolato)gallium(III) (KP 46) mit Oxaliplatin (I-OHP) Ovarialkarzinom (Zellinie 41M)
Die Kombination im molaren Verhältnis von KP 46 : I-OHP = 1 : 1 zeigt im Bereich der 70%-Hemmkonzentration (IC70 = 2.7 µmol/l KP 46 + 2.7 µmol/l I-OHP) eine stark syner­ gistische Wirkung.
Kolonkarzinom (Zellinie SW480)
Die Kombination im molaren Verhältnis von KP 46 : I-OHP = 1 : 1 zeigt im Bereich der 70%-Hemmkonzentration (IC70 = 3.0 µmol/l KP 46 + 3.0 µmol/l I-OHP) eine stark syner­ gistische Wirkung (siehe Fig. 3).

Claims (16)

1. Zusammensetzung, enthaltend
  • A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    worin R eine NH+-haltige Gruppe ist, gewählt aus:
    worin
    R1 C1-C6-Alkylen, C3-C6-Cycloalkylen, C2-C6-Alkenylen, C6-C14- Arylen oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
    R2 und R3 C1-C10-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl, C6-C14-Aryl, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein kön­ nen, oder Wasserstoff ist;
    und R1 und R2, oder R1 und R3, oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann;
    und
    worin
    R4 die gleiche Bedeutung wie R1 besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt und Y wie vorstehend definiert ist, und
    R4 und R5 zusammen mit NH einen gegebenenfalls aromatischen Ring bilden können, der weitere Stickstoffatome enthalten kann;
    und Y ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist; und
  • B) einen therapeutisch wirksamen Platin-Komplex.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R1, R2 und/oder R3 in der allgemei­ nen Formel (I) mit mindestens einer Gruppe, gewählt aus C1-C5-Alkyl, Halogen und Sulfonyl, substituiert ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 in Formel (II) Ethylen ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R in der allgemeinen Formel (I)
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R in der allgemeinen Formel (I)
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei R in der allgemeinen Formel (I)
7. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei R in der allgemeinen Formel (I)
8. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R in der allgemeinen Formel (I)
9. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R in der allgemeinen Formel (I)
10. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R in der allgemeinen Formel (I)
11. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R in der allgemeinen Formel (I)
12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei der therapeutisch wirksame Platin-Komplex Cisplatin ist.
13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei der therapeutisch wirksame Platin-Komplex Carboplatin ist.
14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei der therapeutisch wirksame Platin-Komplex Oxaliplatin ist.
15. Arzneimittel, enthaltend eine Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14.
16. Verwendung einer Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.
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