AT501819B1 - Verwendung von gallium(iii)-komplexen zur behandlung von tumorerkrankungen der leber - Google Patents

Verwendung von gallium(iii)-komplexen zur behandlung von tumorerkrankungen der leber Download PDF

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AT501819B1
AT501819B1 AT0064405A AT6442005A AT501819B1 AT 501819 B1 AT501819 B1 AT 501819B1 AT 0064405 A AT0064405 A AT 0064405A AT 6442005 A AT6442005 A AT 6442005A AT 501819 B1 AT501819 B1 AT 501819B1
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Description

2 AT 501 819 B1
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen zur Behandlung von Tumorerkrankungen der Leber.
Es ist bekannt, einfache Galliumsalze wie z.B. Gallium(lll)chlorid und Galliumnitrat zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen am Menschen einzusetzen. So beschreibt Collery in US 4,596,710 die Verwendung von Galliumchlorid bei der Behandlung verschiedener humaner Tumore. In US 4,529,593 wird die Verwendung von unter anderem Galliumnitrat zur Behandlung von tumorassoziierter Hypercalcemie beschrieben. Ein schwerwiegender Nachteil dieser kleinen anorganischen Verbindungen ist einerseits die nur sehr begrenzte Bioverfügbarkeit bei oraler Applikation als auch die große Nephrotoxizität, die eine klinische Anwendung am Menschen sehr erschweren (Krakoff et al., Cancer 44, 1722-1727, 1997; Senderowicz et al., Urol. Int. 1999, 63, 120-125; Fagbemi et al. Seminars in Urologie Oncology, 1998, 16, 23-29; Schwartz et al. Anticancer Res. 1984, 4, 317-318). Daneben wurde bei der Anwendung von einfachen Galliumsalzen auch Gewichtsverlust, Pneumonie und Leberschäden beobachtet (Hart et al, J. Natl. Cancer Inst. 47, 1121-1127, 1971). Daher wurde nach Alternativen zu den einfachen Galliumsalzen Galliumchlorid und Galliumnitrat gesucht.
Eine Verbindung, die die oben genannten Nachteile vermeidet, ist das Gallium-Maltolat, das sich derzeit in der klinischen Erprobung befindet (Lawrence Bernstein, WO 93/09776). Diese Verbindung zeichnet sich durch eine signifikant erhöhte Bioverfügbarkeit aus.
Auch Gallium(lll)-Komplexe mit Stickstoffhaltigen Liganden zeigen eine sehr viel höherer Li-pophilie und verbesserter Bioverfügbarkeit bei oraler Applikation und konnten in experimentellen Tiertumoren wie Weichteilsarkomen ihre Antitumorwirkung zeigen (Collery et al. WO 93/02087; Thiel et al. in: Relevance of Tumour Models for Anticancer Drug Development. Contrib. Oncol. Basel, Karger, 54, 439-442, 1999). Die orale Applikation ist bei Galliumverbindungen bei der Behandlung von Tumorerkrankungen besonders wünschenswert, da diese Verbindungen aufgrund des Mechanismus Ribonukleotid-Reduktase-Inhibition nach Möglichkeit kontinuierlich über einen längeren Zeitraum gegeben werden sollten.
In der WO 02/074304 wird die Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen mit Stickstoffhaltigen Liganden in Kombination mit anderen therapeutisch wirksamen Zytostatika wie z.B. verschiedenen Platin(ll)-Komplexen beschrieben. Überraschend hat sich nunmehr herausgestellt, dass Gallium(lll)-Komplexe der allgemeinen Formel (I) auch ohne die Kombination mit weiteren zytotoxischen Verbindungen besonders zur Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen der Leber geeignet sind. Nach wie vor ist der Bedarf an wirksamen Arzneimitteln für diese Indikation groß. In präklinischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Gallium-Komplexe der allgemeinen Formel (I) bei der Behandlung dieser Krebserkrankungen eine große Aktivität besitzen.
Daher liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, Tumorerkrankungen der Leber zu behandeln. Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
r« ^Ga R—N0—R H- iY " (0
worin R eine N-haltige Gruppe ist, ausgewählt aus einer Gruppe der allgemeinen Formel (II) bis (VII): 3 AT 501 819 B1 f f ψ 5 ~(II), —RrNH* (III), —Rr^-O" (IV), I R3 I Ra I Ra worin io Ri Ci - C6 -Alkylen, C3 - C8 -Cycloalkylen, C3 - C8 -Cycloalkenylen, C2 - C6 -Alkenylen, ein ein- oder mehrkerniges gegebenenfalls aromatisches C6 - Cm -Ringsystem oder ein Hetero-cyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist; R2 und R3 Ci - C10 -Alkyl, C3 - C8 -Cycloalkyl, C3 - C8 -Cycloalkenyl, C2 - Ci0 -Alkenyl, ein ein-oder mehrkerniges gegebenenfalls aromatisches C6 - C14 -Ringsystem, oder ein Heterocyclus, 15 die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist; und Ri und R2, oder Ri und R3, oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann; 20 -R4-N (V), Rs -R4-NH (VI), und Rs -R4-N^0‘ (VII)Rs worin 25 1¾ die gleiche Bedeutung wie Ri besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt, und R4 und R5 zusammen mit N ein gegebenenfalls aromatisches Ringsystem bilden können, das weitere Stickstoffatome enthalten kann; 30 i eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und der Summe der N-haltigen Gruppen der Formeln (III) und/oder (VI) entspricht; Y ein Halogen, Pseudohalogen, HC03 oder R'COO, worin R' Ci - C6 -Alkyl, C2 - C6 -Alkenyl, C3 - C6 -Cycloalkyl, C3 - C6 -Cycloalkenyl, Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und/oder ein physiologisch veträgliches Anion ist; und 35 physiologisch verträgliche Additionssalze davon,
Weiterhin ist es bevorzugt, dass der Heterocyclus für Ri ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen ist. 40
In einer bevorzugten Ausführungsform ist Ri Ci - C6 -Alkylen, C3 - C6 -Cycloalkylen, C3 - C6 -Cycloalkenylen, C2 - C6 -Alkenylen, C6 - C14 - Arylen oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und R2 und R3 Ci - C10 -Alkyl, C3 - C6 -Cycloalkyl, C3 - C6 -Cycloalkenyl, C2 - C10 -Alkenyl, C6 - C14 -45 Aryl, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff.
Ri ist bevorzugt: 50 Ci - C5 -Alkylen, wie n-Butylen oder n-Pentylen, insbesondere Ci - C3 -Alkylen, wie Methylen, Ethylen, n-Propylen oder i-Propylen; C2 - C5 -Alkenylen, wie Butenylen oder Pentenylen, insbesondere C2 - C3 -Alkenylen, wie Ethe-nylen oder Propenylen; C3 - C6 -Cycloalkylen, wie Cyclopentylen oder Cyclohexylen, insbesondere C3 - C4 -55 Cycloalkylen, wie Cyclopropylen oder Cyclobutylen; C3 - C6 -Cycloalkenylen, insbesondere 4 AT 501 819 B1 C5 - C6 -Cycloalkenylen, wie Cyclopentenylen oder Cyclohexenylen; C6 - C10 -Arylen, insbesondere Benzylen. R2 und R3 sind bevorzugt: 5
Ci - C6 -Alkyl, wie n-Butyl, n-Pentyl, oder n-Hexyl, insbesondere Ci - C3 -Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder i-Propyl; C2 - C6 -Alkenyl, wie Butenyl, Pentenyl, insbesondere C2 - C3 -Alkenyl, wie Ethenyl oder Prope-nyl; io C3 - C6 -Cycloalkyl, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, insbesondere C3 - C6 -Cycloalkyl, wie Cyclopropyl oder Cyclobutyl; C3 - C6 -Cycloalkenyl, insbesondere C5 - C6 -Cycloalkenyl, wie Cyclopentenyl oder Cyclohexe-nyl; C6 - C10 -Aryl, insbesondere Benzyl. 15
In einer bevorzugten Ausführungsform bilden R4 und R5 einen aromatischen Ring. R1( R2 und/oder R3 sind in bevorzugten Ausführungsformen substituiert durch: 20
Hydroxyl, Amino, -S03H, Halogen, Ci - C4 -Alkyl, C2 - C4 -Alkenyl, C3 - C6 -Cycloalkyl, C3 - C6 -Cycloalkenyl, Ci - C4 -Alkoxy, Ci - C4 -Alkoxy- όί - C4 -alkylen, Ci - C4 -Alkylmercapto, C1-C4-Alkylmercapto- Ci - C4 -alkylen, Formyl, Ci - C4 -Alkoxycarbonyl, Ci - C4 -Alkoxycarbonyl- -C4 -alkylen, Di - Ci - C4 -alkyl-amino, Di - Ci - C4 -alkylamino- Ci - C4 -alkylen, Di - Ci - C4 -alkylaminocarbonyl, Di - Ci - C4-alkylaminocarbonyl-Ci - C4 -alkylen. 25
Weiterhin sind Gruppen der allgemeinen Formel (II) bevorzugt aus Gruppen der Formeln (VIII) und (IX) 30
(VIII) 35
ausgewählt wobei 40 R2, R3 wie oben definiert, Rß Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, p 0 bis 4, m, m' 0 bis 2, insbesondere 1 sind. 45
Ferner können, falls p gleich 2 ist, zwei orthoständige Substituenten R6 einen gegebenenfalls aromatischen Cyclus bilden. 50
Re ist in bevorzugten Ausführungsformen substituiert wie oben definiert für R1t R2 und/oder R3. Gruppen der allgemeinen Formel (III) sind bevorzugt aus Gruppen der Formeln (X) und (XI) 55 5 10 5
AT 501 819 B1 R2. R3. R6, p, m, m' wie oben definiert sind.
Gruppen der allgemeinen Formel (IV) sind bevorzugt aus Gruppen der Formeln (XII) und (XIII)
25 ausgewählt, wobei R2. R3· Re. P. m, m' wie oben definiert sind.
Gruppen der allgemeinen Formel (V) sind bevorzugt aus den Formeln (XIV) und (XV) 30 35
(XV), (XIV). 40 wobei Rß wie oben, R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, 45 q 0 bis 3, r 0 bis 2, und n 0 bis 2, insbesondere 1 sind,
55 ausgewählt. 6 AT 501 819 B1
Ferner können, falls q oder r gleich 2 sind, zwei orthoständige Substituenten 1¾ einen gegebenenfalls aromatischen Cyclus bilden.
Gruppen der allgemeinen Formel (VI) sind bevorzugt aus den Formeln (XVI) und (XVII)
25 ausgewählt.
Gruppen der allgemeinen Formel (VII) sind bevorzugt aus den Formeln (XIII) und (XIX) 30
(XVIII), 35
wobei 40
Re, R?, q, r, n wie oben definiert sind,
50 ausgewählt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist Y in der allgemeinen Formel (I) Chlor. 55 Besonders bevorzugt sind q und r = 0 in den Gruppen der Formeln (XIV), (XV), (XVI), (XVII), 7 AT 501 819 B1 (XVIII) und (XIX).
Ganz besonders bevorzugt ist R in der allgemeinen Formel (I) eine Gruppe der Formel (XV) und q = 0. 5 Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen der allg. Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen der Leber.
Bei den Tumorerkrankungen der Leber kann es sich um ein Leberzellkarzinom, ein Hepa-toblastom, eine Tumorerkrankung der Intrahepatischen Gallenwege oder um ein Angio-Sarkom io der Leber handeln, die für Behandlung durch einen Galliumkomplex der allgemeinen Formel (I) geeignet sind. Auch Metastasen dieser Tumorentitäten In anderen Organen können durch einen Galliumkomplex der allg. Formel (I) behandelt werden.
Zur Behandlung der vorstehend genannten Krebserkrankungen wird der Gallium-Komplex der 15 Fromel (I) besonders bevorzugt peroral, aber auch intravenös, intramuskulär, intraperitoneal oder subkutan verabreicht. Auch eine äußerliche oder lokale Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch perorale Applikation.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen kann in jeder geeigneten For-20 mulierung durchgeführt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, 25 ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit 30 einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis 35 benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die erfindungsgemäßen Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen in einem geeigneten Arzneimittel kann, wenn sie in Einheitsdosen durchgeführt wird und für Applikationen z.B. am Men-40 sehen bestimmt ist, mit etwa 0,1 bis 3000 mg, bevorzugt 10 bis 2000 mg und insbesondere 30 bis 1500 mg Wirkstoff erfolgen. Der Wirkstoff kann einmalig verabreicht werden, aber auch kontinuierlich über einen längeren Zeitraum. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen. 45 Die erfindungsgemäße therapeutische Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen in einem Arzneimittel kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der so Art der Zubereitung und der Applikation der Arzneimittel, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die Arzneimittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu 55 verabreichen. 8 AT 501 819 B1
Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart von Gallium(lll)-Komplexen kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen kann in Form von Arzneimitteln 5 erfolgen, die in der Regel den Gallium(lll)-Komplex und nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Arzneimittelträger umfassen, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für io die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, 15 Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Laktose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke, Polyvinylpyrroli-don oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. 20 Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protahierung oder Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder 25 einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten. Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethy-30 lenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten. Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdi-35 ckungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können bei der erfindungsgemäßen Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermit-40 teln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitan-45 monooleat, und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten. Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, sowie Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten. 50
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen erläutert. 55

Claims (24)

  1. 9 AT 501 819 B1 Beispiele Die Verbindung Tris-Hydroxychinolinolato-Gallium (III) wurde in der Zellkultur an den Leberkar-zinom-Zellinien Hep 3B, Hep G2 und SNU-398, die aus humanen Tumoren gewonnen worden sind, bezüglich ihrer zytotoxischen Aktivität untersucht. Dabei zeigte die Verbindung eine hohe Aktivität im pmolaren Bereich: Hep 3B 2,51 μΜ Hep G2 9,82 μΜ SNU-398 1,66 μΜ Patentansprüche: 1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) r* R—0'^Ga>0—R H- iY ” (l) worin R eine N-haltige Gruppe ist, ausgewählt aus einer Gruppe der allgemeinen Formel (II) bis (VII): r2 —RrN (,|)· -Rr-L· (,,,)· —rhUo* (,V)· I R3 Ra Ra worin Ri Ci - C6 -Alkylen, C3 - C8 -Cycloalkylen, C3 - C8 -Cycloalkenylen, C2 - C6 - Alkenylen, ein ein- oder mehrkerniges gegebenenfalls aromatisches C6 - C14 -Ringsystem oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist; R2 und R3 Ci - C10 -Alkyl, C3 - C8 -Cycloalkyl, C3 - C8 -Cycloalkenyl, C2 - C10 -Alkenyl, ein ein- oder mehrkerniges gegebenenfalls aromatisches C6 - C14 -Ringsystem, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist; und Rt und R2, oder Ri und R3, oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann; —R4—N (V)--R4-NH (VI), und —R^-N—Ο* (VII) Re Re Re worin R» die gleiche Bedeutung wie Ri besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt, und R4 und R5 zusammen mit N ein gegebenenfalls aromatisches Ringsystem bilden können, das weitere Stickstoffatome enthalten kann; oder i eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und der Summe der N-haltigen Gruppen der Formeln (III) und/oder (VI) entspricht; Y ein Halogen, Pseudohalogen, HC03 oder R'COO, worin R' Cn - C6 -Alkyl, C2 - C6 -Alkenyl, C3 - C6 -Cycloalkyl, C3 - C8 -Cycloalkenyl, Aryl, die jeweils substituiert oder unsub- 1 ο ΑΤ 501 819 Β1 stituiert sein können, und/oder ein physiologisch veträgliches Anion ist; und physiologisch verträgliche Additionssalze davon, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Tumorerkrankungen der Leber.
  2. 2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und p 0 bis 4 sind.
  3. 3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    (Re)P ist, wobei Rß Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und p 0 bis 4 sind.
  4. 4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    (R«)p n - NF-0 Ra ist, wobei R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und p 0 bis 4 sind.
  5. 5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei p = 0 ist.
  6. 6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R Re > ist, wobei R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind. 1 1 AT 501 819 B1
  7. 7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei Rö Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind.
  8. 8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    Re ist, wobei R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind.
  9. 9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei m und m' 1 sind.
  10. 10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, q 0 bis 3, r 0 bis 2, und n 0 bis 2 sind.
  11. 11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, q 0 bis 3, r 0 bis 2, und n 0 bis 2 sind. 12 AT 501 819 B1
  12. 12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    io ist, wobei R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, q 0 bis 3, r 0 bis 2, und n 0 bis 2 sind. 15
  13. 13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei n gleich 1 ist.
  14. 14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und 30 q 0 bis 3 ist.
  15. 15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R 50
    55 ist, wobei 1 3 AT 501 819 B1 R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und q 0 bis 3 ist.
  16. 18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    20. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R 20
    25 ist, wobei R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein 30 können, Halogen, Sulfonyl, und q 0 bis 3 ist. 35 40
  17. 21. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R ist. 22. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist. 45
  18. 23. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 22, worin Y Chlor ist. so 24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 14, 17 oder 20, wobei q gleich 0 ist.
  19. 25. Verwendung von Tris-Hydroxychinolinolato-Gallium (III) zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Tumoren der Leber. 55 1 4 AT 501 819 B1
  20. 26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Leberzellkarzinomen.
  21. 27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Hepatoblastomen.
  22. 28. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Tumorerkrankungen der Intrahepatischen Gallenwege.
  23. 29. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Angiosarkomen der Leber.
  24. 30. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Metastasen eines Tumors der Leber. Keine Zeichnung
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT503317B1 (de) * 2006-02-13 2007-09-15 Faustus Forschung Translationa Verwendung von gallium(iii)-komplexen zur herstellung eines medikaments zur behandlung von melanomen
AU2011215587A1 (en) * 2010-02-12 2012-10-04 Niiki Pharma Acquisition Corp. 2 Method for treating hematological cancers
PL244818B1 (pl) * 2021-11-03 2024-03-11 Urteste Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Związek-marker diagnostyczny raka wątroby, sposób wykrywania aktywności enzymatycznej, sposób diagnozowania raka wątroby, zestaw zawierający taki związek oraz związek do zastosowania medycznego

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5525598A (en) * 1991-07-25 1996-06-11 Phillippe Collery Gallium (III) complexes in pharmaceutical compositions
WO2002074304A2 (de) * 2001-03-19 2002-09-26 Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh Zusammensetzung, enthaltend einen gallium(iii)-komplex und ein therapeutisch wirksames zytostatikum

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5525598A (en) * 1991-07-25 1996-06-11 Phillippe Collery Gallium (III) complexes in pharmaceutical compositions
WO2002074304A2 (de) * 2001-03-19 2002-09-26 Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh Zusammensetzung, enthaltend einen gallium(iii)-komplex und ein therapeutisch wirksames zytostatikum

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COLLERY PH. ET AL., METAL IONS IN BIOLOGY AND MEDICINE, 1992, VOL. 2, SEITEN 173-175 *

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