DE10114222C1 - Tumorhemmende Siliciumverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

Tumorhemmende Siliciumverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/025—Silicon compounds without C-silicon linkages

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 worin DOLLAR A R C¶1¶-C¶10¶-Alkyl, C¶2¶-C¶10¶-Alkenyl, C¶3¶-C¶6¶-Cycloalkyl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist; DOLLAR A X ein Halogen, Pseudohalogen, HCO¶3¶ oder R'COO, worin R' C¶1¶-C¶6¶-Alkyl, C¶2¶-C¶6¶-Alkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist; DOLLAR A n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; DOLLAR A ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Siliciumverbindungen, deren Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.
In der US-A 4 278 666 werden (Trihydrocarbylsilylmethyloxyimino)alkane und deren Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen beschrieben.
Die US-A-5 484 778 beschreibt Silicium-Phthalocyanine mit Amin-Liganden am Metallatom sowie deren Verwendung zur Krebsbehandlung durch Photosensibilisierung.
In der US-A-5 910 485 werden Antitumormittel offenbart, die als Wirkstoff eine Mischung organischer Verbindungen mit Amino- und Silyl-Gruppen enthalten, in der Adriamycin enthalten ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Behandlung vor Krebserkrankungen zur Verfügung zu stellen, die eine hohe Wirksamkeit aufweisen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin
R C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist;
X ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' C1-C6-Al­ kyl, C2-C6-Alkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist X Chlor. Weiterhin ist n bevorzugt 3.
Die Aufgabe wird weiterhin durch ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gelöst. Darin wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):
SiX4 (II),
worin X wie vorstehend definiert ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
worin R wie vorstehend definiert ist,
umgesetzt.
Ferner wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Arzneimittel gelöst, das die erfindungsgemäße Verbindung enthält. Die erfindungsgemäße Verbindung kann zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden.
Im folgenden wird das Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, genauer beschrieben.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird vor allem intravenös, aber auch intramuskulär, intraperitoneal, subkutan oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.
Das Arzneimittel wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfindungsgemäße Verbindung als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischung 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.- % der Gesamtmischung.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in jeder geeigneten Formulierung angewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne, therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z. B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für Applikationen z. B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die therapeutische Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann 1 bis 4mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z. B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation der Arzneimittel sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die Arzneimittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
Die Festlegung der erforderlichen, optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z. B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung können z. B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z. B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Laktose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z. B. Maisstärke oder Alginate; Bindemitte, z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi und Gleitmittel, z. B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z. B. eine bessere Verträglichkeit, Protahierung oder Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z. B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z. B. Oliven-, Erdnuss- oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z. B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z. B. Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
Ölige Suspensionen können z. B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemäße Verbindung in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z. B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z. B. Oliven-, Erdnuss- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z. B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z. B. Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup sowie Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Synthese von Chlorotristropolonatosilicium IV (KP 404)
Die Herstellung von KP 404 erfolgt durch Umsetzung von Siliciumtetrachlorid (SiCl4) mit Tropolon in Chloroform (CHCl3). Hierzu werden pro ml eingesetztem SiCl4 3.17 g Tropolon in 42,6 ml CHCl3 gelöst und anschließend das SiCl4 rasch zugegeben. Das ausfallende Produkt wird im starken Stickstoffstrom solange unter Rückfluss gekocht, bis kein HCl mehr entweicht (ca. 3 h), abgesaugt und mit warmem CHCl3 gewaschen.
Beispiel 2 Tumorhemmende Aktivität von KP 404
Im 48-h-Sulforhodamin-B-Assay an über 50 humanen Tumorzellinien wurde eine gute Wirksamkeit mit folgenden Kennwerten festgestellt:
Die stärkste Wirksamkeit wurde an einer nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomlinie (EKVX) und an einer Melanom-Zellinie (UACC-62) beobachtet. Überdurchschnittliche Aktivitäten wurden weiter an einzelnen Kolonkarzinom- und Leukämie-Zellinien beobachtet.

Claims (6)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin
R C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist;
X ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' C1-C6-Al­ kyl, C2-C6-Alkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Chlor ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin n 3 ist.
4. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):
SiX4 (II),
worin X wie in Anspruch 1 definiert ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist,
umgesetzt wird.
5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
6. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebser­ krankungen.
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