DE10141528B4 - Platin(II)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre Verwendung - Google Patents

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    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

Verwendung von Platin(II) Komplexen der allgemeinen Formeln I bis IV zur Therapie von Tumorerkrankungen,
Figure 00000001
wobei die Reste
R1 und R3' ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkenyl-, Sulfoalkyl- und Sulfoalkenyl-Resten, wobei die Reste durch Halogen-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy-, Carboxy-, Sulfat-, Phosphat-Reste oder Heterocyclen substituiert sein können und die Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkenyl-, Sulfoalkyl-und Sulfoalkenyl-Reste protoniert und deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1' und R2' ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -(CH2)2-5-OH, -H, substituierten oder unsubstituierten Methyl-Resten, Ethyl-Resten, gesättigten oder ungesättigten cyclischen Resten und Heterocyclen, wobei die Reste durch Halogen-, Hydroxy-, Carboxy-, Sulfat- oder Phosphat-Reste substituiert sein können,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen-Resten, aromatischen und heterocyclischen Resten,
und a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden, OH–, OH2, Carboxylat, Sulfat und Sulfonat.

Description

  • Platinverbindungen werden als Komplex mit organischen Liganden zur Therapie von Tumoren, insbesondere Ovarial- und Colorektalkarziomen, eingesetzt. Die Voraussetzung für die tumorhemmende Wirksamkeit derartiger Platinverbindungen ist, wie allgemein angenommen wird, die Reaktion des Platins bzw. des aktivierten Platins mit DNA oder anderen Biomolekülen. Diese Reaktion kann experimentell in vitro nachvollzogen werden (Zenker, A.; Galanski, M.; Bereuter, T. L.; Keppler, B. K.; Lindner, W. J. Biol. Inorg. Chem. (2000), 5(4), 498–504). Von besonderer klinischer Bedeutung sind zur Zeit insbesondere die Verbindungen Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin. Diese Substanzen und analoge Verbindungen sind mit zum Teil erheblichen toxischen Nebenwirkungen assoziiert, die insbesondere die Niere, das Gehörorgan, andere Nervenorgane einschließlich der Augen sowie das Knochenmark betreffen. Diese Nebenwirkungen können dosislimitierend sein und damit den Erfolg einer Behandlung verhindern.
  • Die bisher verwendeten Verbindungen bestehen in Platin (II) und Platin (IV) Komplexen mit 2 Stickstoffhaltigen koordinierenden Gruppen und zwei oder mehr anionischen koordinierenden Gruppen, welche jeweils miteinander chemisch verbunden sein können ( DE 4041353 Keppler, BK, EP 0367974 A1 Kolak, C et al, EP 0167071 A2 Kolak, C et al, US 5,434,256 A Kokhar, A & Siddik, ZH, US 4,607,114 Nakayama, Y et al, US 4,704,464 Brunner, H et al).
  • Platinverbindungen, die zwei Ethanolaminliganden tragen, welche sowohl über das Stickstoff als auch das Sauerstoff an das Platin koordiniert sind, wurden bisher als inaktiv beschrieben (Kuroda et al., 2000). Allgemein ist für derartige ringgeschlossene Hydroxyalkylamine keine ausgeprägte zytotoxische Aktivität bekannt.
  • Uckun et al (WO 01136431 A1) beschreiben in ihrer Patentanmeldung lediglich die entsprechenden ringoffenen Verbindungen, d.h. Platinkomplexe mit Hydroxyalkylaminliganden, die jedoch nur über den Stickstoff an das Platin koordiniert sind. Ferner wird für diese Art von Verbindungen keine besondere Wirksamkeit beschrieben.
  • Eine zeitabhängige Interaktion von Platin(II)-Komplexen mit 5'-GMP unter simulierten physiologischen Bedingungen wird beschrieben in JIBC-2000, 5, 498 bis 501. Tumorhemmende Diaminoplatin(II)-Komplexe werden in WO 01/36431 A1 beschrieben. Cis-Dichloro-Aminosäure-Platin(II)-Komplexe sowie deren tumorhemmende Wirkung werden in DE 3128144 A1 beschrieben. Platinkomplexverbindungen sowie deren Verwendung bei der Behandlung von bösartigen Tumoren oder bösartigen Neoplasmen werden beschrieben in DE 2916143 A1 und DE 2916144 A1 . Sterisch gehinderte Cisplatinderivate mit Carboxylgruppen enthaltenden Liganden sowie deren tumorhemmende Eigenschaften werden beschrieben in JIBC, 2001, 85(2–3), 229–235. Bis(Nitro-1-Imidazolylalkylamin)platinkomplexe sowie deren Verwendung in der Radiotherapie und Chemotherapie werden beschrieben in GB 2131020 A . Ein Gemisch aus Platin enthaltenden Stoffen sowie dessen Anwendung zur Behandlung bösartiger Geschwulste wird offenbart in DE 2715492 A1 Cis-Dichlorodiamminplatin(II) und Analoge desselben sowie deren tumorhemmende Eigenschaften werden beschrieben in „Cisplatin: Curr. Status New Dev., [Pap. Sym.] (1980), Meeting Date 1979, 171–82. Editors: W.A. Prestayko, S.T. Crooke, S. K. Carter, Publisher: Academic Press New York, N.Y. Metallkomplexe mit paramagnetischen Derivaten von 1-Piperidinoxyl werden beschrieben in D. Jahr et al., Z. Naturforsch., Teil B, 28(1–2), 55–62.
    •
  • Aufgabe der Erfindung
  • Aufgabe der Erfindung war es, tumorhemmende Platinverbindungen für pharmazeutische Zubereitungen mit einem verbesserten therapeutischen Index, und damit weniger Nebenwirkungen bei gleicher Wirkung oder verbesserter Wirkung ohne Zunahme der Nebenwirkungen, bereitzustellen.
  • Lösung/Beschreibung der Erfindung
  • Die Lösung der o.g Aufgabe wurde durch die Synthese und Anwendung von Platinkomplexen, die eine erhöhte Selektivität für solide Tumore aufweisen, erreicht. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten stabilisierte Platinverbindungen bestehend in Komplexen, bei denen mindestens einer der Liganden das Platin über ein N als auch O chelatisieren und gleichzeitig ein Gegenion, klassischerweise Chlorid, ersetzen kann. Dadurch verringert sich die Reaktivität der Verbindung gegenüber Biomolekülen (insbesondere DNA) im Vergleich zu der ringoffen Verbindung um ein mehrfaches. Überraschenderweise konnte jedoch für diese Verbindngen eine starke, dem Cisplatin vergleichbare, Reaktivität unter den pathophysiologisch relevanten Bedingungen beobachtet werden. Bisher galten diese Verbindungen als inaktiv (Kuroda et al., 1983).
  • Durch die beschriebene Struktur kann eine erhöhte Selektivität von zytotoxischen Platinverbindungen für Tumore und damit ein verbesserter therapeutischer Index erreicht werden.
  • Ein Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin(II) Komplexen der allgemeinen Formeln I bis IV zur Therapie von Tumorerkrankungen,
    Figure 00030001
    wobei die Reste
    R1 und R3' ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkenyl-, Sulfoalkyl- und Sulfoalkenyl-Resten, wobei die Reste durch Halogen-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy-, Carboxy-, Sulfat-, Phosphat-Reste oder Heterocyclen substituiert sein können und die Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkenyl-, Suffoalkyl- und Sulfoalkenyl-Reste protoniert und deprotoniert vorliegen können,
    R2, R3, R1' und R2' ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -(CH2)2-5-OH, -H, substituierten oder unsubstituierten Methyl-Resten, Ethyl-Resten, gesättigten oder ungesättigten cyclischen Resten und Heterocyclen, wobei die Reste durch Halogen-, Hydroxy-, Carboxy-, Sulfat- oder Phosphat-Reste substituiert sein können,
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen-Resten, aromatischen und heterocyclischen Resten,
    und a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden, OH–, OH2, Carboxylat, Sulfat und Sulfonat.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel III werden bevorzugt, die der Formel I stark bevorzugt und die der allgemeinen Formel II ganz besonders bevorzugt.
  • Exemplarische Beispiele für Platin (II) Komplexe der allgemeinen Formeln I-IV zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei die Hydroxyalkyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können:
    Figure 00040001
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin(IV) Komplexen mit einfachem oder doppelten intramolekularem Ringschluß der allgemeinen Formeln Ia bis IVa zur Therapie von Tumorerkrankungen,
    Figure 00050001
    wobei die Reste
    R1 und R3' ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkenyl-, Sulfoalkyl– und Sulfoalkenyl-Resten, wobei die Reste durch Halogen-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy-, Carboxy-, Sulfat-, Phosphat-Reste oder Heterocyclen substituiert sein können und die Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkenyl-, Sulfoalkyl- und Sulfoalkenyl-Reste protoniert und deprotoniert vorliegen können,
    R2, R3, R1' und R2' ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -(CH2)2-5-OH, -H, substituierten oder unsubstituierten Methyl-Resten, Ethyl-Resten, gesättigten oder ungesättigten cyclischen Resten und Heterocyclen, wobei die Reste durch Halogen-, Hydroxy-, Carboxy-, Sulfat- oder Phosphat-Reste substituiert sein können,
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen-Resten, aromatischen und heterocyclischen Resten,
    und a, c und c' ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden, OH–, OH2, Carboxylat, Sulfat und Sulfonat.
  • In einer bevorzugten Ausfürungsform ist in den Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV, IIIa oder IVa R4 Ethan-1,2-diyl ist.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind R1 und R3'= -(CH2)2-5-OH oder -(CH2)2-5-SO3H und können protoniert oder deprotoniert vorliegen.
  • Die Reste R1 und R3' sind weiterhin bevorzugt substituierte oder unsubstituierte Hydroxyalkyle und können protoniert oder deprotoniert vorliegen.
  • Die Reste R1 und R3' sind in einer besonders bevorzugten Ausführungsform 2-Hydroxyethyl oder deprotoniertes 2-Hydroxyethyl und das deprotonierte 2-Hydroxyethyl kann in ringgeschlossener Form vorliegen.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel IIIa werden bevorzugt, die der Formel Ia stark bevorzugt und die der allgemeinen Formel IIa ganz besonders bevorzugt.
  • Exemplarische Beispiele für Platin (IV) Komplexe der allgemeinen Formeln Ia-IVa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen wobei die Hydroxyalkyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können:
    Figure 00070001
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Platin(II)- und Platin(IV)-Verbindungen nach der allgemeinen Formel [PtII(NH3)n(A)n(Z)2-n] bzw. [PtIV(NH3)n(A)n(Z)2-nX2] wobei
    n gleich 0 oder 1,
    A, X unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden, OH–, OH2, Carboxylat, Sulfat und Sulfonat, und
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxyalkylamin-, Hydroxyalkenylamin-, Sulfoalkylamin- und Sulfoalkenylamin-Resten, wobei die vorstehend genannten Reste an mindestens einer der CH2- oder CH-Gruppen durch einen Halogen-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Sulfat-, Phosphat-Rest oder einen Heterocyclus substituiert sind und zusätzlich die Aminostickstoffe mit diesen Resten substituiert sein können, wobei
    für n gleich 0, die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Heterocyclus und substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen-Resten, verknüpft sein können.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Platin(II)- und Platin(IV)-Verbindungen nach der allgemeinen Formel [PtII(A)1(Z)2] bzw. [PtIV(A)1(Z)2X2] wobei
    A und X unabhängig voneinander aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden, OH–, OH2, Carboxylat, Sulfat und Sulfonat, ausgewählt sind, und
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxyalkylamin-, Hydroxyalkenylamin-, Carboxyalkylamin-, Carboxyalkenylamin-, Sulfoalkylamin- und Sulfoalkenylamin-Resten, wobei die vorstehend genannten Reste an mindestens einer der CH2- bzw. CH-Gruppen durch einen Halogen-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Sulfat-, Phosphat-Rest oder einen Heterocyclus substituiert sind, und zusätzlich an den Aminostickstoffen mit diesen Resten substituiert sein können, wobei
    die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Heterocyclus und substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen-Resten, verknüpft sein können.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind zwei im Molekül vorliegende Reste Z über Ethan-1,2-diyl verknüpft.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Halogenide vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine Platin(II)- oder Platin(IV)-Verbindung nach einer der folgenden allgemeinen Formeln, [PtII(NH3)n(A)n(Z)2-n] bzw. [PtIV(NH3)n(A)n(Z)2-nX2] [PtII(A)1(Z)2] bzw. [PtIV(A)1(Z)2X2] wobei A, Z, X und n wie oben ausgeführt sind.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Platin(II)- oder Platin(IV)-Verbindung nach einer der folgenden allgemeinen Formeln, [PtII(NH3)n(A)n(Z)2-n] bzw. [PtIV(NH3)n(A)n(Z)2-nX2] [PtII(A)1(Z)2] bzw. [PtIV(A)1(Z)2X2] wobei A, Z, X und n wie oben ausgeführt sind,
    zur Therapie von Tumorerkrankungen.
  • Die Verwendung von Platinverbindungen der zuvor aufgeführten allgemeinen Formel I-IV und Ia-IVa, wobei die Reste R1 und R3' 2-Hydroxyethyl oder deprotoniertes 2-Hydroxyethyl bedeuten, ist bevorzugt, besonders bevorzugt aber ist die Verwendung von Platinverbindungen der zuvor aufgeführten allgemeinen Formel I-IV und Ia-IVa, wobei die Reste R1 und R3' deprotoniertes 2-Hydroxyethyl in der ringgeschlossenen Form bedeuten.
  • Ferner wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch eine pharmazeutische Zusammensetzung gelöst, die die erfindungsgemäße Verbindung sowie einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger enthält.
  • Im folgenden wird die pharmazeutische Zusammensetzung näher erläutert.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird vor allem intravenös, aber auch intramuskulär, intraperitoneal, subcutan oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche oder pulmonale Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Dabei beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischung üblicherweise 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in jeder geeigneten Formulierung angewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffspiegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch perorale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, eine überzogene Tablette, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine abgemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
  • Unter „Einheitsdosis" in Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für Applikationen, z.B. am Menschen, bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.
  • Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen vom 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
  • Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation der pharmazeutischen Zusammensetzung sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die pharmazeutische Zusammensetzung nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
  • Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bestehen in der Regel aus mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Unhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil zur Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme in den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
  • Zur peroralen Anwendung können z.B. Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
  • Tabletten können inerte Füllmittel, z.B. Stärken, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Glucose, Calciumcarbonat oder Natriumchlorid; Bindemittel, z.B. Stärken, Polyethylenglycole (PEGe), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Gelatine, Cellulosederivate, Alginate oder Gummi arabicum; Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Glycerinmonostearat, Stearinsäure, Silikonöle oder Talkum; Zerfallsmittel, z.B. Stärken, mikrokristalline Cellulose oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon; Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder Retardierung erreicht wird.
  • Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Lactose oder Mannitol, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuss- oder Paraffinöl, Füllmittel enthalten.
  • Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragant oder Gummi arabicum; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoat; Geschmacksmittel, Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Natriumcyclamat, Glucose, Invertzuckersirup, enthalten.
  • Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
  • In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemäße Verbindung in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
  • Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss- oder Paraffinöl neben Emulgatoren wie z.B. Gummi arabicum, Tragant, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
  • Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoat; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Natriumcyclamat, Glucose, Invertzuckersirup sowie Farbstoffe enthalten.
  • Zur parenteralen Anwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung dienen steril injizierbare wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.
    •
  • Herstellungsbeispiele
  • Beispiel 1: Synthese Bis(2-ethanolatoamin-k2N,O)dihydroxoplatin(IV) über cis-Bis(2-ethanolatoamin- k2N,O)platin(II)
  • 20 ml Amberlite IRA 400 (stark basischer lonenaustauscher) wird mit 60 ml einer 2M NaOH für eine Stunde gerührt und anschließend mit 3 mal 20 ml Wasser gewaschen. 300 mg der Verbindung cis-Dichloro-bis(2-ethanolamin)platin(II) werden in 20 ml Wasser gelöst und dem lonenaustauscher zugegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt, abfiltriert und einengt. Dies kann durch Zugabe von Ethanol erleichert werden.
  • Es wurden farblose Kristalle bzw. ein weißes Pulver der Substanz Bis(2-ethanolatoamin-k2N,O) platin(II), erhalten, die noch 2 Äquivalente Wasser enthielten.
  • Analyse:
    • 1. Elementaranalyse, berechnet (C4H12H2O2Pt·2H2O): C, 13.68; H, 4.59; N, 7.98 gefunden: C, 13.86; H, 4.26; N, 7.69
    • 2. NMR 1H NMR (H2O/D2O): 2.25 (m, 2H, CH2-NH2), 2.96 (m, 2H, CH2-O), 13C NMR (H2O/D2O): 50.9 (2C, CH2-NH2), 69.3 (2C, CH2-O).
  • Das entsprechende Platin(IV)-Derivat, Bis(2-ethanolatoamin-k2N,O)dihydroxoplatin(IV), wird durch Oxidation in einer alkalischen wässrigen Lösung nach Zusatz von 30%iger H2O2 und nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur synthetisiert.
  • Herstellungsbeispiel 2: Synthese bis(2-Amino-1-propanolato-k2N,O) platin(II) und bis(2-Amino-1-propanolato-k2N,O) dihydroxoplatin(IV)
  • 20 ml Amberlite IRA 400 (stark basischer lonenaustauscher) wird mit 60 ml einer 2M NaOH für eine Stunde gerührt und anschließend mit 3 mal 20 ml Wasser gewaschen. 325 mg der Verbindung cis-Dichloro-bis(2-Amino-1-propanol) platin (II) werden in 20 ml Wasser gelöst und dem lonenaustauscher zugegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt, abfiltriert und einengt. Dies kann durch Zugabe von Ethanol erleichtert werden. Es werden farblose Kristalle bzw. ein weißes Pulver der Substanz bis(2-Amino-1-propanolato- k2N,O) platin(II), erhalten.
  • Das entsprechende Platin(IV)-Derivat wird durch Oxidation in einer alkalischen wässrigen Lösung nach Zusatz von 30%iger H2O2 und nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur synthetisiert.
  • Tumorhemmende Wirkung
  • Beispiel 3:
  • Es wurde die Reaktivität der Verbindung cis-Dichloro-bis(2-ethanolamin)platin(II) unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen untersucht (1). Als pharmakodynamischer Endpunkt ist allgemein anerkannt die Bildung von Addukten der Wirksubstanz mit GMP als DNA Bestandteil (Sartori, David A.; Miller, Bernhard; Bierbach, Ulrich; Farrell, N Modulation of the chemical and biological properties of trans platinum complexes: monofunctional platinum complexes containing one nucleobase as potential antiviral chemotypes. JBIC, J. Biol. Inorg. Chem. (2000), 5(5), 575–583; Sullivan, Sharon T.; Ciccarese, Antonella; Fanizzi, Francesco P.; Marzilli, Luigi G. Cisplatin-DNA Gross-link Models with an Unusual Type of Chirality-Neutral Chelate Amine Carrier Ligand, N,N'-Dimethylpiperazine (Me2ppz): Me2ppzPt(guanosine monophosphate)2 Adducts That Exhibit Novel Inorg. Chem. (2000), 39(4), 836–842; Choi, Sunhee; Mahalingaiah, Shruthi; Delaney, Sarah; Neale, Nathan R.; Masood, Syed Substitution and Reduction of Platinum(IV) Complexes by a Nucleotide, Guanosine 5'-Monophosphate. Inorg. Chem. (1999), 38(8), 1800–1805; Chen, Yu; Guo, Zijian; Parkinson, John A.; Sadler, Peter J Kinetic control of reactions of a sterically hindered platinum picoline anticancer complex with guanosine 5'-monophosphate and glutathione. J. Chem. Soc., Dalton Trans. (1998), (21), 3577–3586; Bloemink, Marieke J.; Perez, Janice M. J.; Heetebrij, Robert J.; Reedijk, Jan The new anticancer drug [(2R)-aminomethylpyrrolidine](1,1-cyclobutanedicarboxylato)platinum(II) and its toxic S enantiomer do interact differently with nucleic acids. JBIC, J. Biol. Inorg. Chem. (1999), 4(5), 554–567.
  • Im linken Diagramm ist eine rasche Reaktion mit dem biologischen Target zu erkennen, während rechts, unter physiologischen Bedingungen, die Reaktion deutlich verlangsamt abläuft. Damit ist eine Selektivität gegeben.
  • Figure 00140001
    Abbildung 1
  • Beispiel 4:
  • Ähnlich zu Beispiel 3 wurde die Reaktivität der Verbindung Bis(2-ethanolatoamin- k2N,O) platin(II) (Synthese siehe Beispiel 1) untersucht. Gemessen wurde hierbei der Anteil des nicht durch den Wirkstoff veränderten Nukleotids. In 2 ist die unter pathophysiologischen Bedingungen (pH 6) beobachtete, stark erhöhte Geschwindigkeit dieser Reaktion, und damit eine starke Erhöhung der Reaktivität im Vergleich zu erkrankungsfreiem Gewebe (pH 7.4)dargestellt.
  • Figure 00150001
    Abbildung 2

Claims (11)

  1. Verwendung von Platin(II) Komplexen der allgemeinen Formeln I bis IV zur Therapie von Tumorerkrankungen,
    Figure 00160001
    wobei die Reste R1 und R3' ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkenyl-, Sulfoalkyl- und Sulfoalkenyl-Resten, wobei die Reste durch Halogen-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy-, Carboxy-, Sulfat-, Phosphat-Reste oder Heterocyclen substituiert sein können und die Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkenyl-, Sulfoalkyl-und Sulfoalkenyl-Reste protoniert und deprotoniert vorliegen können, R2, R3, R1' und R2' ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -(CH2)2-5-OH, -H, substituierten oder unsubstituierten Methyl-Resten, Ethyl-Resten, gesättigten oder ungesättigten cyclischen Resten und Heterocyclen, wobei die Reste durch Halogen-, Hydroxy-, Carboxy-, Sulfat- oder Phosphat-Reste substituiert sein können, R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen-Resten, aromatischen und heterocyclischen Resten, und a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden, OH–, OH2, Carboxylat, Sulfat und Sulfonat.
  2. Verwendung von Platin(IV) Komplexen mit einfachem oder doppelten intramolekularem Ringschluß der allgemeinen Formeln Ia bis IVa zur Therapie von Tumorerkrankungen,
    Figure 00170001
    wobei die Reste R1 und R3' ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkenyl-, Sulfoalkyl- und Sulfoalkenyl-Resten, wobei die Reste durch Halogen-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy-, Carboxy-, Sulfat-, Phosphat-Reste oder Heterocyclen substituiert sein können und die Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkenyl-, Sulfoalkyl- und Sulfoalkenyl-Reste protoniert und deprotoniert vorliegen können, R2, R3, R1' und R2' ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -(CH2)2-5-OH, -H, substituierten oder unsubstituierten Methyl-Resten, Ethyl-Resten, gesättigten oder ungesättigten cyclischen Resten und Heterocyclen, wobei die Reste durch Halogen-, Hydroxy-, Carboxy-, Sulfat- oder Phosphat-Reste substituiert sein können, R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen-Resten, aromatischen und heterocyclischen Resten, und a, c und c' ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden, OH–, OH2, Carboxylat, Sulfat und Sulfonat.
  3. Die Verwendung von Platinverbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei in den allgemeinen Formeln III, IV, IIIa oder IVa R4 Ethan-1,2-diyl ist.
  4. Die Verwendung von Platinverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 und R3'= -(CH2)2-5-OH oder -(CH2)2-5-SO3H ist und protoniert oder deprotoniert vorliegen kann.
  5. Die Verwendung von Platinverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Reste R1 und R3' substituierte oder unsubstituierte Hydroxyalkyle sind und protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
  6. Die Verwendung von Platinverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Reste R1 und R3' 2-Hydroxyethyl oder deprotoniertes 2-Hydroxyethyl sind und das deprotonierte 2-Hydroxyethyl in ringgeschlossener Form vorliegen kann.
  7. Platin(II)- und Platin(IV)-Verbindungen nach der allgemeinen Formel [PtII(NH3)n(A)n(Z)2-n] bzw. [PtIV(NH3)n(A)n(Z)2-nX2] wobei n gleich 0 oder 1, A, X unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden, OH–, OH2, Carboxylat, Sulfat und Sulfonat, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxyalkylamin-, Hydroxyalkenylamin-, Sulfoalkylamin- und Sulfoalkenylamin-Resten, wobei die vorstehend genannten Reste an mindestens einer der CH2- oder CH-Gruppen durch einen Halogen-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Sulfat-, Phosphat-Rest oder einen Heterocyclus substituiert sind und zusätzlich die Aminostickstoffe mit diesen Resten substituiert sein können, wobei für n gleich 0, die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Heterocyclus und substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen-Resten, verknüpft sein können.
  8. Platin(II)- und Platin(IV)-Verbindungen nach der allgemeinen Formel [PtII(A)1(Z)2] bzw. [PtIV(A)1(Z)2X2] wobei A und X unabhängig voneinander aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden, OH–, OH2, Carboxylat, Sulfat und Sulfonat, ausgewählt sind, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxyalkylamin-, Hydroxyalkenylamin-, Carboxyalkylamin-, Carboxyalkenylamin-, Sulfoalkylamin- und Sulfoalkenylamin-Resten, wobei die vorstehend genannten Reste an mindestens einer der CH2- bzw. CH-Gruppen durch einen Halogen-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Sulfat-, Phosphat-Rest oder einen Heterocyclus substituiert sind, und zusätzlich an den Aminostickstoffen mit diesen Resten substituiert sein können, wobei die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Heterocyclus und substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen-Resten, verknüpft sein können.
  9. Verbindung nach Anspruch 7 oder 8, wobei zwei im Molekül vorliegende Reste Z über Ethan-1,2-diyl verknüpft sind.
  10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 9.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Therapie von Tumorerkrankungen.
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