UA78929C2 - Піридопіразини та їх застосування як кіназних модуляторів - Google Patents
Піридопіразини та їх застосування як кіназних модуляторів Download PDFInfo
- Publication number
- UA78929C2 UA78929C2 UAA200510686A UAA200510686A UA78929C2 UA 78929 C2 UA78929 C2 UA 78929C2 UA A200510686 A UAA200510686 A UA A200510686A UA A200510686 A UAA200510686 A UA A200510686A UA 78929 C2 UA78929 C2 UA 78929C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- heteroaryl
- cycloalkyl
- heterocyclyl
- Prior art date
Links
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical class N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 title description 22
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 title description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 128
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 125
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 97
- -1 alkylheterocyclyl Chemical group 0.000 claims description 93
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- QOOOSPCWFVCKFK-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N'-(2-methylnaphthalen-1-yl)oxamide Chemical compound C1=CC=CC2=C1C=CC(C)=C2NC(=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 QOOOSPCWFVCKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000004715 cellular signal transduction Effects 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 claims description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 7
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 claims description 7
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229960001748 allylthiourea Drugs 0.000 claims description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 claims description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 125000006194 pentinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 39
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Chemical compound 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- XJVIPPHGDPEDJL-UHFFFAOYSA-N thiourea;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=S XJVIPPHGDPEDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 2
- MZAKJBZFJUUHGA-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3,5-triamine Chemical compound NC1=CN=C(N)C(N)=C1 MZAKJBZFJUUHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRNVCLJBFOZEPK-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3,6-triamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C(N)=N1 IRNVCLJBFOZEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- AGGIJOLULBJGTQ-UHFFFAOYSA-N sulfoacetic acid Chemical compound OC(=O)CS(O)(=O)=O AGGIJOLULBJGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical group C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical group CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical group O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical group CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- NBIBDIKAOBCFJN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxy-1-phenylethanone Chemical compound OC(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 NBIBDIKAOBCFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSNQVABHABAKEZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diphenylquinoxaline Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 RSNQVABHABAKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNZDCKBBTJYQDT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O QNZDCKBBTJYQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZEVSKPZTQIPLS-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyridine-2,6-diamine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=N1 TZEVSKPZTQIPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000974482 Aricia saepiolus Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical group NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000692870 Inachis io Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical group S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical group O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- LYSPLNOMQZTGCM-IOZAQTAYSA-N [(4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-9-(pyridine-3-carbonyloxy)-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-yl] pyridine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 LYSPLNOMQZTGCM-IOZAQTAYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N allyl isocyanate Chemical compound C=CCN=C=O HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 235000001159 dosh Nutrition 0.000 description 1
- 244000245171 dosh Species 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005741 malignant process Effects 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000009061 membrane transport Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical group C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021018 plums Nutrition 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Винахід стосується нових піридо[2,3-b]піразинових похідних загальної формули (І) EMBED ISISServer , (І) їхнього одержання та їхнього застосування як лікарських засобів, особливо, для лікування злоякісних та інших захворювань, в основі яких лежить патологічна проліферація клітин.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується модуляторів кіназ піридо|2,3-б|Іпіразинового типу, їхнього одержання і застосування як 2 лікарських засобів для модуляції неправильно спрямованих процесів клітинної сигнальний трансдукції, зокрема, для впливу на функцію тирозин- і серин/греонінкіназ і для лікування злоякісних або доброякісних онкологічних захворювань та інших порушень, в основі яких лежить патологічна проліферація клітин, таких як, наприклад, рестеноз, псоріаз, артеріосклероз і цироз печінки.
Активація протеїнкіназ є центральною подією в процесах клітинної сигнальної трансдукції. Аберантну 70 активацію кінази спостерігають при різних патологічних станах. Внаслідок цього спрямоване інгібування кіназ є фундаментальною терапевтичною метою.
Фосфорилування білків, як правило, ініціюється екстрацелюларними (позаклітинними) сигналами і являє собою універсальний механізм контролю різних клітинних подій, таких як, наприклад, метаболічні процеси, ріст клітин, міграція клітин, диференціювання клітин, мембранний транспорт і апоптоз. Сімейство протеїнкіназ 72 відповідає за фосфорилування білків. Дані ферменти каталізують перенесення фосфату на специфічні субстратні білки. Базуючись на субстратній специфічності, кінази поділяють на два основних класи - тирозинкінази і серин/треонінкінази. Рецепторні тирозинкінази і цитоплазматичні тирозин- («|і серин/треонінкінази є важливими білками в клітинній сигнальній трансдукції. Надекспресія або розпад даних білків відіграють важливу роль у порушеннях, основаних на патологічній проліферації клітин. У числі інших, це порушення обміну речовин, порушення сполучної тканини і кровоносних судин, а також злоякісні та доброякісні пухлини. При ініціації та розвитку пухлин вони часто зустрічаються як онкогени, тобто як аберантні, конститутивно активні кіназні білки. Наслідками даної надмірної кіназної активації є, наприклад, неконтрольований ріст клітин і знижений рівень загибелі клітин. Стимуляція індукованих пухлиною факторів росту також може бути причиною над стимуляції кіназ. Внаслідок цього розробка інгібіторів кіназ становить с особливий інтерес для всіх патогенних процесів, на які впливають кінази. Ге)
Внаслідок цього винахід спрямований на генерацію нових сполук, які підходять як модулятори рецепторних тирозинкіназ і цитоплазматичних тирозин- і серин/треонінкіназ. Хоча не всі кінази, включені одна за одною в неправильно спрямовані каскади сигнальної трансдукції, як, наприклад, у випадку КаїМек/ЕгКк, повинні бути присутніми як онкогенні кінази або як конститутивно активні ферменти, у даному винаході неактивні кінази о також розглядатимуться як терапевтичні білки-мішені, тобто нові сполуки можуть зв'язуватися з обома видами, Га активними, а також неактивними кіназами, і внаслідок цього впливати на сигнальну трансдукцію.
Піридо|2,3-В|Іпіразинові похідні, заміщені в положенні б, широко використовують як фармакологічно активні о сполуки і як синтони у фармацевтичній хімії. Наприклад, (патент УУО 99/17759| описує піридої2,3-В|піразини, с які в положенні б містять серед інших алкіл-, арил- і гетероарил-заміщені карбамати. Дані сполуки 3о передбачається використовувати для модуляції функції серин-треонінпротеїнкіназ. в (Патент УУО 04/005472), виданий МУУпіФе ей а), описує в числі інших піридої|2,3-бІпіразини, які є карбамат-заміщеними в положенні б і які як антибактеріальні субстанції інгібують ріст бактерій.
Протипухлинний ефект не описаний. «
Деякі дифенілхіноксаліни і піридо|2,3-В|Іпіразини зі специфічними алкілпіролідиновими, алкілліперидиновими З або алкілсульфонамідними радикалами на фенільному циклі, які можуть додатково нести замісники у вигляді с сечовини або карбамату в положенні б або 7, |описані в патентах УМО 03/084473 (див. Вагпей еї а), УМО
Із» 03/086394 (див. Віодеаи ей а.) і УУО 03/086403 (див. Ііпавзіеу сеї аїЇ.)) як інгібітори активності серин/треонінкінази АК. Запропоновано застосування даних сполук при лікуванні раку. Для описаних у даних матеріалах прикладів піридо(2,3-Б|піразинових сполук не наводиться ніяких певних вказівок на біологічний ефект. Більш того, у цьому винаході мається явна структурна відмінність від піридо|2,3-б|Іпіразинів, що це. відповідають даному винаходу.
Ге | Крім того, (патент УУО 03/024448 А?, виданий Оеїогте еї а, описує амід- і акриламід-заміщені піридо(2,3-Б|піразини, які також містять карбамати як додаткові замісники і можуть бути використані як о інгібітори гістондезацетилази для лікування порушень клітинної проліферації. ка 20 У наступній публікації (див. статтю С Тетріе .г.; у). Мей. Спет., 1990, 3044-3050)|) в одному прикладі описаний синтез б-етилкарбамат-заміщеної піридо|2,3-б|Іпіразинової похідної. Протипухлинний ефект не со описаний і неочевидний.
Синтез наступних похідних б-етилкарбамат-заміщених піридої|2,3-б|піразинів описаний у публікації К.О.
ЕїПіок Ідив. 9. Огд. Спет. 1968, 2393-2397). Біологічний ефект даних сполук не описаний і неочевидний. 29 ЇУ публікації С Тетріе г. (див. 9. Мей. Спет. 1968, 1216-1218) описані синтез і дослідження
ГФ) б-етилкарбамат-заміщених піридої2,3-В|піразинів як потенційних антималярійних агентів. Протипухлинний ефект не описаний і неочевидний. о В даний час несподівано виявлено, що нові сполуки з групи піридо|2,3-б|піразину, які заміщені в положенні 6 або 7, наприклад, сечовиною, тіосечовиною, гуанідиновою або амідиновою групами, підходять для одержання 60 лікарських засобів для модуляції неправильно спрямованих процесів клітинної сигнальної трансдукції, зокрема, для впливу на функцію тирозин- і серин/треонінкіназ і для лікування злоякісних і доброякісних онкологічних захворювань, таких як, наприклад, молочної залози, простати, легені, шкіри і яєчників, та інших порушень, в основі яких лежить патологічна клітинна проліферація. Відповідно до даного аспекту, дана заявка описує нові сполуки з ряду піридо|2,3-В|Іпіразинів загальної формули І, б5 во й 2 В М В
Ф) у якій замісники К1-К4 мають наступні значення: 70 КІ її К2 можуть незалежно один від одного означати: (Ї) водень (ії) гідроксил (ії) галоген, такий як, наприклад, хлор або бром, (ім) алкіл, де алкільний радикал є насиченим і може складатися з 1-8 атомів С (М) незаміщений або заміщений арил, де арильний радикал може мати один або більше однакових або різних
Е, СІ, ВР ї, Св5з, СМ, МНо, МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних,
МН-гетероарильних, МН-алкіл-циклоалкільних, МН-алкіл-гетероциклільних, МН-алкіл-арильних,
МН-алкіл-гетероарильних, МН-алкіл-МН», МН-алкіл-ОН, М(алкіл)», МНО(О)-алкільних, МНеС(О)-циклоалкільних,
МНС(о)-гетероциклільних, МНОС(о)-арильних, МНС(о)-гетероарильних, МНС(С))-алкіл-арильних,
МнНе(о)-алкіл-гетероарильних, МНО»-алкільних, МНЗО»-циклоалкільних, МНЗО»-гетероциклільних,
МНЗО»-арильних, МНБО»-гетероарильних, МНБО»-алкіл-арильних, МНЗО»-алкіл-гетероарильних, МО», ЗН, з-алкільних, З-арильних, 5-гетероарильних, ОН, ОСРЕ»з, О-алкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних,
О-арильних, О-гетероарильних, О-алкіл-циклоалкільних, О-алкіл-гетероциклільних, О-алкіл-арильних,
О-алкіл-гетероарильних, О-алкіл-ОН, О-(Сно)в-О, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, СМ
ОФ(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, ОС(О)-алкіл-арильних, о
ОС(О)-алкіл-еетероарильних, О5ОЗН, О5БО-алкільних, О5О»-циклоалкільних, О5О»-гетероциклільних,
О5ОО-арильних, О5О.-гетероарильних, О5О».-алкіл-арильних, О5О».-алкіл-гетероарильних, / ОР(ІОХОН)»,
С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(О)-гетероарильних, Сон, СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних,
СО»-гетероциклільних, СО»-арильних, СО»-гетероарильних, СО»-алкіл-циклоалкільних, (о) СО»-алкіл-гетероциклільних, СО»-алкіл-арильних, СО».-алкіл-гетероарильних, С(0)-МНо, С(О)МН-алкільних,
С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних, С(О)МН-гетероарильних, см
С(О)МН-алкіл-циклоалкільних, С(О)МН-алкіл-гетероциклільних, С(О)МН-алкіл-арильних, Ф»
С(О)МН-алкіл-гетероарильних, С(О)М(алкіл)», С(О)М(циклоалкіл) », С(ОМ(арил)», С(О)М(гетероарил)», зЗО-алкільних, ЗО-арильних, ЗО»-алкільних, ЗОо-арильних, ЗО2ОМН»о, ЗО2МН-алкільних, ЗО2МН-арильних, 09 ЗО2МН-гетероарильних, ЗО2МН-алкіл-арильних, 5О05Н, 5О2О-алкільних, ЗО22О-арильних, 502О-алкіл-арильних, - алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, Н може мати значення 1, 2 або 3, і алкільний, циклоалкільний, гетероциклільний, арильний, гетероарильний, алкіл-циклоалкільний, алкіл-гетероциклільний, алкіл-арильний і алкіл-гетероарильний замісники можуть, в свою чЧергу, бути « заміщеними, (мі) незаміщений або заміщений гетероарил, де гетероарильний радикал може мати один або більше - с однакових або різних РЕ, СІ, Вг, І, СЕз, СМ, МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, а МН-арильних, МН-гетероарильних, МН-алкіл-циклоалкільних, МН-алкіл-гетероциклільних, МН-алкіл-арильних, "» МН-алкіл-гетероарильних, МН-алкіл-МН», МН-алкіл-ОН, М(алкіл)», МНО(О)-алкільних, МНеС(О)-циклоалкільних,
МНС(о)-гетероциклільних, МНОС(о)-арильних, МНС(о)-гетероарильних, МНС(О)-алкіл-арильних,
МНСе(О)-алкіл-гетероарильних, МНЗО»-алкільних, МНБЗО»-циклоалкільних, МНБЗО»-гетероциклільних, -| МНЗО»-арильних, МНБО»-гетероарильних, МНБО»-алкіл-арильних, МНЗО»-алкіл-гетероарильних, МО», ЗН, бо З-алкільних, 5З-арильних, З-гетероарильних ОН, ОСЕз, О-алкільних, О-циклоалкільних, О-арильних,
О-гетероарильних, О-алкіл-циклоалкільних, О-алкіл-гетероциклільних, О-алкіл-арильних, (Се) О-алкіл-гетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, т 50 ОС(О)-гетероарильних, ОС(О)-алкіл-арильних, ОС(О)-алкіл--етероарильних, О5ОЗН, О5О»-алкільних,
ОО. -циклоалкільних, О5О».-гетероциклільних, О5О»-арильних, ОЗО»-гетероарильних, О5О»-алкіл-арильних, іЧе) ОО. -алкіл--етероарильних, ОР(ОХОН)», С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(О)-гетероарильних, СОН,
СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО.-гетероциклільних, СО»-арильних, СО»-гетероарильних,
СО»-алкіл-циклоалкільних, СО»-алкіл-гетероциклільних, СО»-алкіл-арильних, СО»-алкіл-гетероарильних,
С(0)-МН», С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних,
С(О)МН-гетероарильних, С(О)МН-алкіл-циклоалкільних, С(О)МН-алкіл-гетероциклільних, С(О)МН-алкіл-арильних, о С(О)МН-алкіл-гетероарильних,ї С(О)М(алкіл)», С(О)М(циклоалкіл)», С(О)М(арил)», С(О)М(гетероарил)», ЗО2МН», іме) ЗО2МН-алкільних, 5О2МН-арильних, ЗО2МН-гетероарильних, 502МН-алкіл-арильних, ЗОЗН, 5О»О-алкільних, 5О»О-арильних, 5О»О-алкіл-арильних, алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або 60 гетероарильних замісників, і алкільні, циклоалкільні, гетероциклільні, арильні або гетероарильні замісники можуть бути, в свою чергу, заміщеними, (мі) ОК5, де К5 може означати алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, алкілциклоалкіл, алкілгетероцикліл, алкіларил або алкілгетероарил, і алкільний, циклоалкільний, гетероциклільний, арильний, гетероарильний, алкілциклоалкільний, алкілгетероциклільний, алкіларильний або алкілгетероарильний 65 замісники можуть бути, у свою чергу, заміщеними у своїй частині, (мії) Кб, де Кб може означати алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, алкілциклоалкіл,
алкілгетероцикліл, алкіларил або алкілгетероарил, і алкільний, циклоалкільний, гетероциклільний, арильний і гетероарильний, алкілциклоалкільний, алкілгетероциклільний, алкіларильний або алкілгетероарильний замісники можуть бути, у свою чергу, заміщеними у своїй частині, (їх) МК7КВ, де К7 і К8 можуть незалежно один від одного означати водень, алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, алкілцикліл, алкілгетероцикліл, алкіларил або алкілгетероарил, і алкільний, циклоалкільний, гетероциклільний, арильний і гетероарильний, алкілциклоалкільний, алкілгетероциклільний, алкіларильний або алкілгетероарильний замісники можуть бути, у свою чергу, заміщеними у своїй частині, або К7 і К8, разом узяті, являють собою циклоалкіл або гетероцикліл, причому циклоалкіл і гетероцикліл /0 Можуть бути, у свою чергу, заміщеними у своїй частині.
КЗ ї К4 можуть незалежно один від одного означати водень або МКОК10 за умови що, коли КЗ3-МКОК10,
К4-Н, і коли КА-МКОК10, КЗ-Н, причому КУ може означати водень, алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, алкілциклоалкіл, алкілгетероцикліл, алкіларил або алкілгетероарил, і алкільний, циклоалкільний, гетероциклільний, арильний і /5 Гетероарильний, алкілциклоалкільний, алкілгетероциклільний, алкіларильний або алкілгетероарильний замісники можуть бути, у свою чергу, заміщеними у своїй частині,
Ї К10 може означати: -ССОМК11К12, де У означає О, 5, а К11 і К12 можуть незалежно один від одного означати (Ї) водень, (ї) незаміщений або заміщений алкіл, де алкільний радикал може мати один або більше однакових або різних
Е, СІ, ВР ї, Св5з, СМ, МНо, МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних,
МН-гетероарильних, МН-алкіл-циклоалкільних, МН-алкіл-гетероциклільних, МН-алкіл-арильних,
МН-алкіл-гетероарильних, М(алкіл)», МНС(О)-алкільних, МНС(О)-циклоалкільних, МНС(О)-гетероциклільних,
МНОС(о)-арильних, МНС(о)-гетероарильних, МНС(О)-алкіл-арильних, МНС(О)-алкіл-гетероарильних, сч дв МНЗО»-алкільних, МНЗО»-циклоалкільних, МНЗО»-гетероциклільних, МНЗО»-арильних, МНнЗО»-гетероарильних,
МНЗО»-алкіл-арильних, МНЗО»-алкіл-гетероарильних, МО», ЗН, з-алкільних, зЗ-циклоалкільних, (8) зЗ-гетероциклільних, з-арильних, З-гетероарильних, Он, ОСЕ», О-алкільних, О-циклоалкільних,
О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкіл-циклоалкільних, О-алкіл-гетероциклільних,
О-алкіл-арильних, О-алкіл-гетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, /(3у зо ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, ОС(О)-алкіл-арильних, ОС(О)-алкіл-гетероарильних, ОЗОЗН,
О505-алкільних, О5О».-циклоалкільних, О5О».-гетероциклільних, О5О»о-арильних, О5О»-гетероарильних, с
О5О».-алкіл-арильних, О5О»-алкіл-гетероарильних, ОР(ОХОН)», С(О)-алкільних, С(О)-арильних, ду
С(О)-гетероарильних, СОН, СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО»--гетероциклільних, СО»-арильних,
СО»-гетероарильних, СО»-алкіл-циклоалкільних, СО»-алкіл-гетероциклільних, СО»-алкіл-арильних, со
СО»-алкіл-гетероарильних, С(О)-МНо, С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, ї-
С(О)МН-арильних, С(О)МН-гетероарильних, / С(О)МН-алкіл-циклоалкільних, /С(О)МН-алкіл-гетероциклільних,
С(О)МН-алкіл-арильних, С(О)МН-алкіл-гетероарильних, С(О)М(алкіл)», С(О)М(циклоалкіл)», С(О)М(арил)»,
С(О)М(гетероарил)», ЗО-алкільних, ЗО-арильних, ЗО»о-алкільних, ЗОо-арильних, ЗО2МН», ЗО2МН-алкільних,
ЗО2МН-арильних, ЗО2МН-гетероарильних, ЗО2ОМН-алкіл-арильних, 5ОЗН, 5О»2О-алкільних, ЗО»О-арильних, «
ЗО2О-алкіл-арильних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, з с (її) заміщений або незаміщений циклоалкіл, де циклоалкільний радикал може мати один або більше . однакових або різних Е, СІ, Вг, І, МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних, и?» МН-гетероарильних, МН-алкіл-арильних, МН-алкіл-гетероарильних, М(алкіл)», МНС(О)-алкільних,
МНС(о)-циклоалкільних, МНС(о)-гетероциклільних, МНОС(о)-арильних, МНС(о)-гетероарильних,
МНО(О)-алкіл-арильних, МНС(О)-алкіл-гетероарильних, МНЗО»-алкільних, МНЗО»-циклоалкільних, -І МНЗО »-гетероциклільних, МНЗО»-арильних, МНЗО»-гетероарильних, МНЗО»-алкіл-арильних,
МНЗО -алкіл-гетероарильних, ОН, О-алкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, со О-гетероарильних, О-алкіл-арильних, О-алкіл--етероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних,
Ге) ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, ОС(О)-алкіл-арильних, 5ор ОС(О)-алкіл-гетероарильних, ОЗОЗН, ОЗО»-алкільних, О5О»-циклоалкільних, ОзО»-гетероциклільних, ю О5О.-арильних, О5О»-гетероарильних, О5О»-алкіл-арильних, ОЗО»-алкіл-гетероарильних, ОР(ІФХОН)», СОН,
Ге) СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО.-гетероциклільних, СО»-арильних, СО»-гетероарильних,
СО»-алкіл-циклоалкільних, СО»-алкіл-гетероциклільних, СО»-алкіл-арильних, СО»-алкіл-гетероарильних,
С(0)-МН», С(О)МН-арильних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних, дво С(О)МН-гетероарильних, С(О)МН-алкіл-циклоалкільних, С(О)МН-алкіл-гетероциклільних, С(О)МН-алкіл-арильних,
С(О)МН-алкіл-гетероарильних, С(О)М(алкіл)», С(О)М(циклоалкіл)», С(О)М(арил)», С(О)М(гетероарил)», алкільних (Ф) або арильних замісників, ка (м) заміщений або незаміщений гетероцикліл, де гетероциклільний радикал може мати один або більше однакових або різних ОН, О-алкільних, О-арильних, МН», МН-алкільних, МН-арильних, алкільних, алкіл-арильних во або арильних замісників, (М) заміщений або незаміщений арил, де арильний радикал може мати один або більше однакових або різних
Е, СІ, ВР ї, Св5з, СМ, МНо, МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних,
МН-гетероарильних, МН-алкіл-циклоалкільних, МН-алкіл-гетероциклільних, МН-алкіл-арильних,
МН-алкіл-гетероарильних, МН-алкіл-МН», МН-алкіл-ОН, М(алкіл)», МНО(О)-алкільних, МНеС(О)-циклоалкільних, 65 МНС(о)-гетероциклільних, МНОС(о)-арильних, МНС(о)-гетероарильних, МНС(О)-алкіл-арильних,
МНС(О)-алкіл-гетероарильних, МНЗО»-алкільних, МНЗО»-циклоалкільних, МНЗО»-гетероциклільних,
МНЗО»-арильних, МНБО»-гетероарильних, МНБО»-алкіл-арильних, МНЗО»-алкіл-гетероарильних, МО», ЗН, з-алкільних, 5-циклоалкільних, З-гетероциклільних, 5-арильних, З-гетероарильних, ОН, ОСЕ»з, О-алкільних,
О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкіл-циклоалкільних,
О-алкіл-гетероциклільних, О-алкіл-арильних, О-алкіл-гетероарильних, О-алкіл-ОН, О-(Сно)в-О,
ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних,ї ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних,
ОС(О)-алкіл-арильних, ОС(О)-алкіл-гетероарильних, ООН, О5О»-алкільних, ОоБС.-циклоалкільних,
ОС ».-гетероциклільних, О5С»-арильних, Оо5С.-гетероарильних, Оо5С.--алкіл-арильних,
Оо5С.-алкіл--гетероарильнихї ОР(ОХОН)», С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(О)-гетероарильних, СОН, 7/0. СОг-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО.-гетероциклільних, СО»-арильних, СО»-гетероарильних,
СО»-алкіл-циклоалкільних, СО»-алкіл-гетероциклільних, СО»-алкіл-арильних, СО»-алкіл-гетероарильних,
С(0)-МН», С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних,
С(О)МН-гетероарильних, С(О)МН-алкіл-циклоалкільних, С(О)МН-алкіл-гетероциклільних, С(О)МН-алкіл-арильних,
С(О)МН-алкіл-гетероарильних, С(О)М(алкіл)», С(О)М(циклоалкіл)», С(О)М(арил)», С(О)М(гетероарил)», зЗО-алкільних, ЗО-арильних, ЗО»-алкільних, ЗОо-арильних, ЗО2ОМН»о, ЗО2МН-алкільних, ЗО2МН-арильних,
ЗО2МН-гетероарильних, ЗО2МН-алкіл-арильних, 505Н, 5О02О-алкільних, ЗО2О-арильних, 502О-алкіл-арильних, алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, і п може мати значення 1,2 або 3, (мі) заміщений або незаміщений гетероарил, де гетероарильний радикал може мати один або декілька 2о однакових або різних Е, СІ, Вг, І, СЕз, СМ, МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних,
МН-арильних, МН-гетероарильних, МН-алкіл-циклоалкільних, МН-алкіл-гетероциклільних, МН-алкіл-арильних,
МН-алкіл-гетероарильних, МН-алкіл-МН», МН-алкіл-ОН, М(алкіл)», МНО(О)-алкільних, МНеС(О)-циклоалкільних,
МНС(о)-гетероциклільних, МНОС(о)-арильних, МНС(о)-гетероарильних, МНС(О)-алкіл-арильних,
МНС(О)-алкіл-гетероарильних, МНЗО»-алкільних, МНЗО»-циклоалкільних, МНЗО»-гетероциклільних, сч
МНЗО»-арильних, МНЗО»-гетероарильних, МНЗО»-алюл-арильних, МНЗО»-алкіл-гетероарильних, МО», ЗН,
З-алкільних, 5З-арильних, З-гетероарильних ОН, ОСЕз, О-алкільних, О-циклоалкільних, О-арильних, (8)
О-гетероарильних, О-алкіл-циклоалкільних, О-алкіл-гетероциклільних, О-алкіл-арильних,
О-алкіл-гетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних,8 ОС(О)-арильних,
ОС(О)-гетероарильних, ОС(О)-алкіл-арильних, ОС(О)-алкіл-гетероарильних, ОЗОзЗН, О5О5-алкільних, ду зо ОО »-циклоалкільних, ОЗО»-гетероциклільних, ОЗО»-арильних, ОЗО»-гетероарильних, ОзО»-алкіл-арильних,
О5О5-алкіл--етероарильних, ОР(ОХОН)», С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(О)-гетероарильних, СОН, с
СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО»-гетероциклільних, СоО»--арильних, СО»-гетероарильних, Ге!
СО»-алкіл-циклоалкільних, СО»-алкіл-гетероциклільних, СО»-алкіл-арильних, СО»-алкіл-гетероарильних,
С(0)-МН», С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних, со
С(О)МН-гетероарильних, С(О)МН-алкіл-циклоалкільних, С(О)МН-алкіл-гетероциклільних, С(О)МН-алкіл-арильних, ї-
С(О)МН-алкіл-гетероарильних,ї С(О)М(алкіл)», С(О)М(циклоалкіл)», С(О)М(арил)», С(О)М(гетероарил)», ЗО2МН»,
ЗО2МН-алкільних, 502МН-арильних, 5О02МН-гетероарильних, ЗО2МН-алкіл-арильних, 5ОЗН, 5О»О-алкільних, 5О»О-арильних, 5О»О-алкіл-арильних, алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, « (мії) -(0)-К17, де К17 може означати алкіл, арил або гетероарил, а алкільний і арильний замісники можуть пт) с бути, у свою чергу, заміщеними, . (мії) або К11 і К12, разом узяті, можуть являти собою циклоалкіл або гетероцикліл, и? можуть означати -С(СУ)МК1ЗК14, де У означає МН, а К13 і К14 можуть незалежно один від одного означати (Ї) водень, (ї) заміщений або незаміщений алкіл, де алкільний радикал може мати один або більше однакових або різних -І Е, СІ, ВР ї, Св5з, СМ, МНо, МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних,
МН-гетероарильних, МН-алкіл-арильних, МН-алкіл-гетероарильних, М(алкіл)», МНС(О)-алкільних, со МНС(о)-циклоалкільних. МНС(о)-гетероциклільних, МНОС(о)-арильних, МНС(о)-гетероарильних,
Ге) МНЗО»-алкільних, МНЗО»-циклоалкільних, МНБО»-арильних, МНЗО»-гетероарильних, МО», ЗН, з-алкільних, зЗ-циклоалкільних, зЗ-гетероциклільних, з-арильних, З-гетероарильних, Он, ОСЕ», О-алкільних, ю О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкіл-циклоалкільних,
Ге) О-алкіл-арильних, О-алкіл-гетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних,
ОС(О)-арильних, Ос(О)-гетероарильних, О5О»-алкільних, О5О.-циклоалкільних, О5О»-арильних,
О5О.-гетероарильних, С(О)-алкільних, С(О)-арильних, СОН, СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних, дво СОг-гетероциклільних, СО»-арильних, СО»-гетероарильних, СО»-алкіл-циклоалкільних,
СО»-алкіл-гетероциклільних, СО»-алкіл-арильних, СО»-алкіл-гетероарильних, С(0)-МНо, С(О)МН-алкільних,
Ф) С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних, С(О)МН-гетероарильних, ка С(О)МН-алкіл-циклоалкільних, С(О)МН-алкіл-гетероциклільних, С(О)МН-алкіл-арильних,
С(О)МН-алкіл-гетероарильних, С(О)М(алкіл)», С(О)М(циклоалкіл) », С(ОМ(арил)», С(О)М(гетероарил)», во ЗО-алкільних, ЗО-арильних, ЗО»-алкільних, ЗОо-арильних, 5О2МН»о, 5ОзЗН, алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, (її) заміщений або незаміщений циклоалкіл, де циклоалкільний радикал може мати один або більше однакових або різних Е, СІ, Вг, І. МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних,
МН-гетероарильних, МН-алкіл-арильних, МН-алкіл-гетероарильних, М(алкіл)», МНС(О)-алкільних, 65 МНС(о)-циклоалкільних, МНС(о)-гетероциклільних, МНОС(о)-арильних, МНС(о)-гетероарильних,
МНЗО»-алкільних, МНБЗО».-циклоалкільних, МНАЗО»-арильних, МНБО».-гетероарильних, ОН, О-алкільних,
О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкіл-арильних,
О-алкіл-гетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних,8 ОС(О)-арильних,
Оосф(О0)-гетероарильних, О5О»-алкільних, О5О».-циклоалкільних, ОЗО»-арильних, О5О»-гетероарильних, СОН,
СО»о-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО»-гетероциклільних, СО»о-арильних, СО»-гетероарильних, С(О)-МН»5,
С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних,
С(О)МН-гетероарильних, С(О)МН-алкіл-арильних, С(О)МН-алкіл-гетероарильних, С(О)М(алкіл)», алкільних або арильних замісників, (м) заміщений або незаміщений гетероцикліл, де гетероциклільний радикал може мати один або більше /о однакових або різних ОН, О-алкільних, О-арильних, МН», МН-алкільних, МН-арильних, алкільних або арильних замісників, (М) заміщений або незаміщений арил, де арильний радикал може мати один або більше однакових або різних
Е, СІ, ВР ї, Св5з, СМ, МНо, МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних,
МН-гетероарильних, МН-алкіл-циклоалкільних, МН-алкіл-гетероциклільних, МН-алкіл-арильних, 7/5. МН-алкіл-гетероарильних, МН-алкіл-МН»о, МН-алкіл-ОН, М(алкілі)», МНО(О)-алкільних, МНС(О)-циклоалкільних,
МНС(О)-гетероциклільних, МНОС(О)-арильних, МНО(О)-гетероарильних, МНЗО»-алкільних, МНЗО»-арильних,
МНЗО»о-гетероарильних, МО», ЗН, З-алкільних, 5-циклоалкільних, З-гетероциклільних, З-арильних,
З-гетероарильних, Он, ОС», О-алкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних,
О-гетероарильних, О-алкіл-циклоалкільних, О-алкіл-гетероциклільних, О-алкіл-арильних,
О-алкіл-гетероарильних, О-алкіл-ОН, О-(Сно)в-О, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних,
ОоС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, О5О»-алкільних, ОО».-циклоалкільних,
Оо5ОО-арильних, О5О.-гетероарильних, С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(О)-гетероарильних, СОН,
СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО.-гетероциклільних, СО»-арильних, СО»-гетероарильних,
СО»-алкіл-циклоалкільних, СО»-алкіл-гетероциклільних, СО»-алкіл-арильних, СО»-алкіл-гетероарильних, сч дв С(О)-МН», С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних,
С(О)МН-гетероарильних, С(О)МН-алкіл-циклоалкільних, С(О)МН-алкіл-гетероциклільних, С(О)МН-алкіл-арильних, і)
С(О)МН-алкіл-гетероарильних, С(О)М(алкіл)», С(О)М(циклоалкіл)», С(О)М(арил)», С(О)М(гетероарил)», зЗО-алкільних, ЗО-арильних, ЗО»-алкільних, ЗОо-арильних, ЗО2ОМН»о, ЗО2МН-алкільних, ЗО2МН-арильних,
ЗО2МН-гетероарильних, ЗОЗН, О»О-алкільних, ЗО»О-арильних, ЗО2О-гетероарильних, алкільних, Ге!
Зо Чиклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників і Н може мати значення 1, 2 або 3, (мі) заміщений або незаміщений гетероарил, де гетероарильний радикал може мати один або більше с однакових або різних РЕ, СІ, Вг, І, СЕз, СМ, МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, Ге!
МН-арильних, МН-гетероарильних, МН-алкіл-арильних, МН-алкіл-гетероарильних, М(алкіл)», МНО(О)-алкільних,
МНС(о)-циклоалкільних, МНС(о)-гетероциклільних, ЗО»О-арильних, МНС(о)-гетероарильних, со
МНЗО»-алкільних, МНЗО»-арильних, МНОЗО»-гетероарильних, МО», ЗН, 5-алкільних, З-арильних, ОН, ОСЕ», ї-
О-алкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, ОС(О)-алкільних,
ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних,ї ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, О50О»-алкільних,
ОО. -циклоалкільних, О5О.-арильних, О5О».-гетероарильних, С(О)-алкільних, С(О)-арильних,
С(О)-гетероарильних, СОН, СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО»--гетероциклільних, СО»-арильних, «
СОг-гетероарильних, СО»-алкіл-циклоалкільних, СО»-алкілгетероциклільних, СО»о-алкіл-арильних, ств) с СО»-алкіл-гетероарильних, С(О)-МНо, С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, . С(О)МН-арильних, С(О)МН-гетероарильних, / С(О)МН-алкіл-циклоалкільних, /С(О)МН-алкіл-гетероциклільних, и?» С(О)МН-алкіл-арильних, С(О)МН-алкіл-гетероарильних, С(О)М(алкіл)», С(О)М(циклоалкіл)», С(О)Н(арил)»,
С(О)М(гетероарил)», ЗО»-алкільних, О»-арильних, ЗО2МН», ЗО2МН-алкільних, ЗО2МН-арильних,
ЗО2МН-гетероарильних, 5ОЗН, 5О»О-алкільних, ЗО2О--арильних, 5О2О-гетероарильних, алкільних, -І циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, (мі) або К13 і К14, узяті разом, можуть являти собою циклоалкіл або гетероцикліл, можуть означати со -С(МАК15)К16, де К15 означає Н і К16 може являти собою (ї) заміщений або незаміщений алкіл, де алкільний
Ге) радикал може мати один або більше однакових або різних РЕ, СІ, Вг, !, СЕз, МН», МН-алкільних, до / МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних, МН-гетероарильних, МН-алкіл-арильних, ю МН-алкіл-гетероарильних, М(алкіл)», МНС(О)-алкільних, МНС(О)-циклоалкільних, МНС(О)-гетероциклільних,
Ге) МНС(О)-арильних, МНС(О)-гетероарильних, МНБЗО»-алкільних, МНЗО»-циклоалкільних, МНЗО»-арильних,
МНЗО»о-гетероарильних, МО», ЗН, З-алкільних, 5-циклоалкільних, З-гетероциклільних, З-арильних,
З-гетероарильних, Он, ОС», О-алкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, дв О-гетероарильних, О-алкіл-циклоалкільних, О-алкіл-арильних, О-алкіл-гетероарильних, ОС(О)-алкільних,
ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних,ї ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, О50О»-алкільних,
Ф) О5025-циклоалкільних, О5О»о-арильних, О50О.2-гетероарильних, С(О)-алкільних, С(О)-арильних, СОН, ка СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО.-гетероциклільних, СО»-арильних, СО»-гетероарильних,
СО»-алкіл-циклоалкільних, СО»-алкіл-гетероциклільних, СО»-алкіл-арильних, СО»-алкіл-гетероарильних, во Є(О)-МН», С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних,
С(О)МН-гетероарильних, С(О)МН-алкіл-циклоалкільних, С(О)МН-алкіл-гетероциклільних, С(О)МН-алкіл-арильних,
С(О)МН-алкіл-гетероарильних, С(О)М(алкіл)», С(О)М(циклоалкіл) », С(ОМ(арил)», С(О)М(гетероарил)»,
ЗО-алкільних, ЗО-арильних, ЗО»о-алкільних, ЗОо-арильних, ЗООМН»о, ЗОЗН, алкіл, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, 65 (її) заміщений або незаміщений циклоалкіл, де циклоалкільний радикал може мати один або більше однакових або різних Е, СІ, Вг, І. МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних,
МН-гетероарильних, МН-алкіл-арильних, МН-алкіл-гетероарильних, М(алкіл)», МНС(О)-алкільних,
МНС(о)-циклоалкільних, МНС(о)-гетероциклільних, МНОС(о)-арильних, МНС(о)-гетероарильних,
МНЗО»-алкільних, МНЗО»-циклоалкільних, МНЗО»-арильних, МНЗО»-гетероарильних, Он, О-алкіл,
О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкіл-арильних,
О-алкіл-гетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних,8 ОС(О)-арильних,
Оосф(О0)-гетероарильних, О5О»-алкільних, О5О».-циклоалкільних, ОЗО»-арильних, О5О»-гетероарильних, СОН,
СО»о-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО»-гетероциклільних, СО»о-арильних, СО»-гетероарильних, С(О)-МН»5,
С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних, 7/0. Є(О)МН-гетероарильних, С(О)МН-алкіл-арильних, С(О)МН-алкіл-гетероарильних, С(О)М(алкіл)», алкільних або арильних замісників, (ії) заміщений або незаміщений гетероцикліл, де гетероциклільний радикал може мати один або більше однакових або різних ОН, О-алкільних, О-арильних, МН», МН-алкільних, МН-арильних, алкільних або арильних замісників, (м) заміщений або незаміщений арил, де арильний радикал може мати один або більше однакових або різних
Е, СІ, Вт, Ії СЕз, МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних, МН-гетероарильних,
МН-алкіл-циклоалкільних, МН-алкіл-гетероциклільних, МН-алкіл-арильних, МН-алкіл-гетероарильних,
МН-алкіл-МН», МН-алкіл-ОН, М(алкіл)», МНО(О)-алкільних, МНО(О)-циклоалкільних, МНО(О)-гетероциклільних,
МНС(О)-арильних, МНО(О)-гетероарильних, МНЗО»-алкільних, МНнЗО»-арильних, МНЗО»-гетероарильних, МО»,
ЗН, З-алкільних, З-циклоалкільних, З-гетероциклільних, З-арильних, З-гетероарильних, ОН, ОСЕ,»,
О-алкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкіл-циклоалкільних,
О-алкіл-гетероциклільних, О-алкіл-арильних, О-алкіл-гетероарильних, О-алкіл-ОН, О-(Сно)в-О,
ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних,ї ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних,
О5О»-алкільних, О5О»-циклоалкільних, О5О»-арильних, ОЗО»-гетероарильних, С(О)-алкільних, С(О)-арильних, сч ов С(О)-етероарильних, СОН, СО»-алкільних, СО» -циклоалкільних, СО»-гетероциклільних, СО»-арильних,
СО»-гетероарильних, СО»-алкіл-циклоалкільних, СО»-алкіл-гетероциклільних, СО»-алкіл-арильних, і)
СО»-алкіл-гетероарильних, С(0)-МНо, С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних,
С(О)МН-арильних, С(О)МН-гетероарильних, / С(О)МН-алкіл-циклоалкільних, /С(О)МН-алкіл-гетероциклільних,
ФС(О)МН-алкіл-арильних, С(О)МН-алкіл-гетероарильних, С(О)М(алкіл)», С(О)М(циклоалкіл)», С(О)М(арил)», ду зо С(О)М(гетероарил)г, ЗО-алкільних, ЗО-арильних, ЗО»-алкільних, ЗОо-арильних, ЗО2МН», ЗО2МН-алкільних,
ЗО2МН-арильних, ЗО2МН-гетероарильних, 5ОЗН, 50525О-алкільних, 5О»О-арильних, 5О052О-гетероарильних, с алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, і Н може мати значення Ге! 1,2 або 3, (М) заміщений або незаміщений гетероарил, де гетероарильний радикал може мати один або більше со
Зв однакових або різних Р, СІ, ВГ, І, СЕз, МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, ї-
МН-арильних, МН-гетероарильних, МН-алкіл-арильних, МН-алкіл-гетероарильних, М(алкіл)», МНО(О)-алкільних,
МНС(о)-циклоалкільних, МНС(о)-гетероциклільних, МНОС(о)-арильних, МНС(о)-гетероарильних,
МНЗО»-алкільних, МНЗО»-арильних, МНОЗО»-гетероарильних, МО», ЗН, 5-алкільних, З-арильних, ОН, ОСЕ»,
О-алкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, ОС(О)-алкільних, «
ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, ОЗО»-алкільних, Ше) с ОО. -циклоалкільних, О5О.-арильних, О5О».-гетероарильних, С(О)-алкільних, С(О)-арильних, . С(О)-гетероарильних, СОН, СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО»--гетероциклільних, СО»-арильних, и?» СО»-гетероарильних, СО»-алкіл-циклоалкільних, СО»-алкіл-гетероциклільних, СО»-алкіл-арильних,
СО»-алкіл-гетероарильних, С(0)-МНо, С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних,
С(О)МН-арильних, С(О)МН-гетероарильних, С (О)МН-алкіл-циклоалкільних, С(О)МН-алкіл-гетероциклільних, -І С(О)МН-алкіл-арильних, С(О)МН-алкіл-гетероарильних, С(О)М(алкіл)», С(О)М(циклоалкіл)», С(О)М(арил)»,
С(О)М(гетероарил)», зО»-алкільних, зО»-арильних, ЗО»МН», ЗО2МН-алкільних, ЗО2МН-арильних, бо ЗО2МН-гетероарильних, ЗОЗН, О»О-алкільних, ЗО»О-арильних, ЗО2О-гетероарилиних, алкільних, со циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників.
Термін "алкіл" включає для цілей даного винаходу ациклічні насичені або ненасичені вуглеводневі радикали, о які можуть бути розгалуженими або з прямим ланцюгом і незаміщеними або моно-, або полізаміщеними, що
Ге) мають від 1 до 8 атомів С, тобто С. в-алканіли, Сов-алкеніли і Со в-алкініли. У цьому зв'язку алкеніли мають принаймні один С-С подвійний зв'язок і алкініли мають принаймні один С-С потрійний зв'язок. Алкіл переважно обраний із групи, що містить метил, етил, н-пропіл, 2-пропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил, н-октил, етиленіл (вініл), етиніл, пропеніл (-СНоСНАСН»; -«СНАСН-СН», -Ф(-СН.)-СНУ»), пропініл (-СНо-С-СН, -С-..С-СН»), бутеніл, бутиніл, пентеніл, пентиніл, гексеніл, гексиніл, іФ) гептеніл, гептиніл, октеніл і октиніл. ко Термін "циклоалкіл" означає для цілей даного винаходу циклічні вуглеводневі радикали, що мають 3-12 атомів вуглецю, які можуть бути насиченими або ненасиченими. Можливо, щоб зв'язування зі сполуками бо загальної структури І здійснювалося через будь-яке прийнятне кільце циклоалкільного радикалу. Циклоалкільний радикал може бути також частиною бі- або поліциклічної системи.
Термін "гетероцикліл" означає 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8--ленний циклічний органічний радикал, який включає принаймні 1, коли це доречно 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, причому гетероатоми однакові або різні, і циклічний радикал є насиченим або ненасиченим, але не ароматичним. Можливо, щоб зв'язок у сполуках загальної 65 структури | здійснювався через будь-яке придатне кільце гетероциклільного радикалу. Гетероцикл може бути також частиною бі- або поліциклічної системи. Оптимальними гетероатомами є азот, кисень і сірка. Бажано, щоб гетероциклільний радикал був обраний із групи, що містить тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл і морфолініл.
Термін "арил" означає для цілей даного винаходу ароматичні вуглеводні, серед інших феніли, нафтили й антраценіли. Радикали можуть бути також злиті з іншими насиченими, (частково) ненасиченими або ароматичними циклічними системами. Можливо, щоб зв'язок у сполуках загальної структури | здійснювався через будь-яке придатне кільце арильного радикала.
Термін "гетероарил" означає 5-, 6- або 7--ленний циклічний ароматичний радикал, який включає принаймні 1, коли це доречно 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, причому гетероатоми однакові або різні. Можливо, щоб зв'язок у 7/0 сполуках загальної структури | здійснювався через будь-яке придатне кільце гетероарильного радикала.
Гетероцикл може бути також частиною бі- або поліциклічної системи. Оптимальними гетероатомами є азот, кисень і сірка.
Бажано, щоб гетероарильний радикал був обраний із групи, що містить піроліл, фурил, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, фталазиніл, індоліл, індазоліл, індолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, хіназолініл, карбазоліл, феназиніл, фенотіазиніл, акридиніл.
Терміни "алкіл-циклоалкіл", "алкіл-гетероцикліл", "алкіл-арил" або "алкіл-гетероарил" означають для цілей даного винаходу, що алкіл і циклоалкіл, гетероцикліл, арил і гетероарил мають вищевказані значення і циклоалкільний, гетероциклільний, арильний і гетероарильний радикал приєднані через Сі вдалкільну групу до сполук загальної структури І.
Термін "заміщений" в сполученні з терміном "алкіл", "циклоалкіл", "гетероцикліл", "арил", "гетероарил", "алкіл-цдциклоалкіл", "алкіл-гетероцикліл", "алкіл-арил" і "алкіл-сетероарил" для цілей даного винаходу, якщо ясно не визначено вище, означає заміщення одного або більше водневих радикалів Р, СІ, Вг, І, СМ, СЕ з, МН»,
МН-алкілом, МН-арилом, М(алкіл)», МО», ЗН, З-алкілом, ОН, ОСЕ», О-алкілом, О-арилом, СНО, СО2Н, ЗОЗН або сч ов алкілом. Замісники можуть бути однаковими або різними, і заміщення може відбуватися в будь-якому можливому о положенні алкільного, циклоалкільного, гетероциклільного, арильного і гетероарильного радикала.
Термін "радикали, заміщені більше одного разу" означає ті, які заміщені більше, ніж один раз, наприклад, два або три рази, або на різних, або на одних і тих самих атомах, наприклад, три рази на тому самому атомі С, як у випадку СЕз, -СНоОСЕ», або в різних положеннях, як у випадку -«СН(ОН)-СНАСН-СНСЇІ ». Заміщення більше Ге! зо одного разу може бути здійснено однаковими або різними замісниками.
Коли відповідні винаходу сполуки загальної формули | мають принаймні один центр асиметрії, вони можуть с існувати у формі своїх рацематів, у формі чистих енантіомерів і/або діастереомерів або у формі сумішей даних Ге! енантіомерів і/або діастереомерів. Можливе будь-яке співвідношення змішування стереоізомерів у сумішах.
Так, наприклад, відповідні винаходу сполуки загальної формули І, які мають один або більше центрів со хіральності і які знаходяться у формі рацематів, можна розділити способами, відомими як такі, на їхні оптичні ї- ізомери, тобто енантіомери або діастереомери. Поділ можна здійснити поділом на колонці на хіральні фази або шляхом перекристалізації з оптично активного розчинника, або за допомогою оптично активної кислоти або основи, або за допомогою дериватизації оптично активним реагентом, таким, як, наприклад, оптично активний спирт і наступного видалення радикала. «
Коли можливо, сполуки, що відповідають винаходу, можуть існувати у формі таутомерів. з с Відповідні винаходу сполуки загальної формули | можна, якщо вони містять достатньо лужну групу, таку як, наприклад, первинний, вторинний або третинний амін, перетворити за допомогою неорганічних або органічних ;» кислот на їх фізіологічно переносимі солі. Фармацевтично прийнятні солі відповідних винаходу сполук загальної формули | переважно одержують з використанням хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, бірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, вугільної -І кислоти, мурашиної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, сульфооцтової кислоти, щавлевої кислоти, малонової кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти, винної кислоти, рацемової кислоти, бо яблучної кислоти, ембонової кислоти, мигдальної кислоти, фумарової кислоти, молочної кислоти, лимонної
Ге) кислоти, глутамінової кислоти або аспарагінової кислоти. Солі, що утворюються, являють собою гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, бісульфати, фосфати, метансульфонати, тозилати, карбонати, бікарбонати, форміати, о ацетати, трифторацетати, сульфоацетати, оксалати, малонати, малеати, сукцинати, тартрати, малати,
Ге ембонати, манделати, фумарати, лактати, цитрати, глутамати й аспартати. Крім того, стехіометрія солей, які утворені сполуками, що відповідають винаходу, може бути представлена кратними цілими або дробовими значеннями.
Відповідні винаходу сполуки загальної формули І якщо вони містять достатньо кислу групу, таку як карбоксильна група, можуть бути перетворені за допомогою неорганічних і органічних основ на їхні фізіологічно (Ф) переносимі солі. Прикладами придатних неорганічних основ є гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид ка кальцію, а з органічних основ - етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, циклогексиламін, дибензилетилендіамін і лізин. Крім того, стехіометрія солей, які утворені сполуками, що відповідають бор винаходу, може бути представлена кратними цілими або дробовими значеннями.
Крім того, перевага віддається сольватам і, особливо, гідратам сполук, що відповідають винаходу, які можуть бути отримані, наприклад, шляхом кристалізації з розчинника або з водного розчину. У даних випадках можна, щоб один, два, три або будь-яка кількість сольватів або водних молекул були зв'язані зі сполуками, що відповідають винаходу, з утворенням сольватів і гідратів. 65 Відомо, що хімічні субстанції утворюють тверді речовини в станах різного порядку, які розглядаються як поліморфні форми або модифікації. Різні модифікації поліморфної субстанції можуть варіювати в широких межах за своїми фізичними властивостями. Відповідні винаходу сполуки загальної формули | можуть знаходитися в різних поліморфних формах, і деякі модифікації можуть бути метастабільними.
Способи одержання заміщених піридої|2,3-б|піразинів, що відповідають винаходу, розкривають нижче.
Сполуки загальної формули І можуть бути отримані, як показано на наступних схемах (див. схеми 1 і 5)
Схема 1 сте ід дай ст . . за ле. и й й пе Ще | ей о йди Хату : кл о ЧЕ сах "ДЯ ев ЩО ж др
Щі ДЕ: що в еш. І Н . де, 2 жо нк у я
ЖІ. т я І) ши й Ь ж Ем б ИН ЦИ .
М я МИ З се. ї Ж во
Е жа стВдів: одно,
І! Шк й длдття сш есляьа ви щ у се ще жі . нших а Ге) з у і і ме) о й Й ШЕ ре ще | шкі с сч й нд сві: ги шк я Ми, ал в Е, ' а щи Ша нс М С фр яр їй чи : я ч ге Ж ой весс - же . ши НІ | : с "М М, ї МОН, ; ж й Н З . тич сш 7 - т ' б. .
В 8 чиї її Й , пава ч ю ії І і ПЕ рНих х З . "»
КО: є зве зей те її ле. ся со іх Ме Я
Те; в й й й й й й й й ко Прекурсори (попередні продукти) для наведених прикладів одержання піридо|2,3-В|Іпіразинів відповідно до с загальної формули І, в яких замісники КІ! і/або К2 являють собою радикали ОК5, 5Кб6, МК7КВ8, одержують, наприклад, відповідно до процесу, наведеного на схемі 2, або іншим відповідним чином, відомим компетентному фахівцю в даній галузі техніки.
Схема 2
Ф) іме) 60 б5
Й Ін ї; ги -й Я : В» аа ни як віка о Бажєтвдія 0 дбратний з дим " «Ї. 2 У Я пивалркттььткх ДЕН " : а Й дже | й
Щи ск ов а 0 Вакетяніа що дв ван я А ЛЕВ ст . Юеновя, не. Га ут дь як в; ї ясні ДІКА В Товнте ях же! сл аДИНе ЗА З ї ї 5 ех шен ; «гав Гі ь 2 я 5 ще я манВ. що я во син вк я яке с ї даті: й - "Ж г оф ? йои виші: ще чі що Ге») 7 Ми В сч клі яса Я т я (о) ша сек сор, ше іти со к зе М 7 т: зи
Попередні продукти прикладів одержання піридої/2,3-БІпіразинів, що відповідають винаходу, відповідно до загальної формули І, в яких замісник КУ не є Н, одержують, наприклад, відповідно до процесу, наведеного на схемі 3. «
Схема З з с М нг МН з чх 1-а стадія - ! 47 БОМ тв; 0 вВенНаї вана
Кко-оОТог5 со 417 13 (Се) Реакція прекурсорів 4, 7 і 13 зі схем 1-3 для одержання відповідних винаходу заміщених т 50 піридо|2,3-Б|Іпіразинів відповідно до загальної формули | може бути здійснена, наприклад, відповідно до процесу, наведеного на схемі 4. (Че) Схема 4 (Ф) ко бо б5
Затадія ЩІ
Ще ри у а ре й се «В й: в в г» дя: НД Б З 7 - - зекіой їз г - І: їй не в ов У ЗИ: пив В ом о чи ЧИ же шо
Кароліни і відд оков дворі ї- й й й Не ся Пи я Я їх) ин | 2, н с «Кор шо сн і чит й їв "В ІЙ ші в
Не х тн в. ЩО ч ЧЕ рт я Щ-й Че 5 т
Й КО М ет я Пет : ІЯ пн кн чісійві злитків три к й м | з й
НА В т ні ко гл ще сни ще і ї Ге! ни. ШО не ' - (о) и яв івнярбонізднімідя зв: ва. ДО ормбоонВй Ф зо І- Ж п те рай Й і; т. дл їй Е ДН Ці я Яни й т е Щ ж т Й с Ки ши дир Й ас Я Й щ ше Рені ен
КО й: а ий з (ее) 7 ї- й дк ай не 4 ! 1 лева Ми. ЗЕ ко "вд рр са:
МІ а, МК Й ; 2 " 2 АТ їй і - ї й. й Е ії Я п Ще . а -І сені Що
Бад шк 4. Ще. той жк ке
Ф ВВА 00 лешибну я інн чі чинні відні литі др ПИЙ сл кя 6 : (Че) з х | й
Приклади відповідних винаходу піридої2,3-в|піразинів відповідно до загальної формули І, в яких замісники 99 ВІ і К2 можуть являти собою радикали складних карбонових ефірів, карбоксаміду, складного сульфонового
ГФ) ефіру або бути сульфонамід-заміщеними радикалами, одержують, наприклад, відповідно до процесу, наведеного на схемі 5, або відповідними процесами, відомими компетентному фахівцю в даній галузі техніки. ко
Схема 5 бо б5
ЕІ ЩЕ. лі поту ка 2 н |, ни : їй ! : нених сі ге. пе цій
Е че ке в о зиск Вісн сна ав ще Хот тніннй т и як, щи
Перу у ри у глина ії їй шк я ан ле а к| 2. - 1 4 вої Що І Го й Я у й
ВЖіекивєтнв: Че а БИ рт, СА і їй Б Ії; МН хх й, Шо т Ми Ще ке й сут як;
В І тай Ей ня дах «ніна ті тири ї плей таж Ве : я Яке ія . ся Бе Я) в й сей ні ТУ чий і, |; й Ге дк. о подо НИ Ш ! РА | ; г; пря інн 4 А Бе сао ке Ще : зер В: Ф 7 й . я де М і й сч ща сь я х
Ж Ге)
К17 означає алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, алкіл-арил, алкіл-гетероарил.
Вихідні сполуки або є комерційно доступними, або можуть бути отримані відомими способами. Вихідні со сполуки 4, 7 і 10-13 є важливими проміжними продуктами для одержання відповідних винаходу піридопіразинів - загальної формули |.
Щодо одержання вихідних сполук і цільових сполук можна зробити посилання, наприклад, на наступні основні літературні джерела, зміст яких включено таким чином в опис даної заявки. « 1) Ношреп-Меуї, Ме(подеп дег Огдапізспеп Спетіеє, т.4Ла, с. 343-350 2) Ношреп-МУеу!, Ме(подеп дег Огдапізспеп Спетіє, 4 вид., т.Е 76 (частина 2), с.579; ЮОедизза ОВ 1184848 - с (1970); 5. Зеко, еї аі. ЕР 735025 (1996) а З) О. Сайаглі еї аї.; У. Мед. Спет. 1996, 1330-1336; 9. К. Зеуаеї еї а)1.; У. Мед. Спет. 1994, 3016-3022 "» 4) Ношреп-УУеуЇ, Меїйодз ої Огдапіс Спетівігу, т.Е Ус, с.231-235 5) А. М. Тпотрзоп еї аї., У. Мей. Спет., 2000, 4200-4211 5) Ношреп-МУеу/Зсіепсе ої Зупіпезвів, т.16, с.1269 -| 6) 3. боепслі еї аї., У. Спет. 5ос. Регкіп Тгапв., 1, 2000, 9, 1417-1422 бо 7) М.5. А. ЕІ-Савру еї аї., Іпаіїап У. Спет., розділ У, 2001, 40, 195-200; М.К. Муегз еї аї., Вісогд. Мед.
Спет. І ей., 2003, 13, 3091-3096; А.К. Кепвіо єї аїЇ., У. Атег. Спет. бос, 1999, 121, 7459-7460; СО. ОКаїог еї (се) а|., 9. Нейегосусіїс Спетізігу, 1983, 20, 199-203 т 50 8) 9У. Міп еї аїЇ,, Ого. Ген, 2002, 4, 3481-3484; О.А. ЕІ-Зауей еї аЇї, Агсй. РІпагт. 2002,335, 403-410; З
Тетріе ег аї., 9. Мед. Спет., 1992, 35, 988-993 (Че) 9) А.М. Тпотргоп еї аї., У. Мед. Спет., 2000, 4200-4211 10) б. Неїпізсй еї аі!., Агсй. РНнагт., 1997, 207-210 11) М.А. Оаїез ега!., Ого. І екф., 2001, 2313-2316; 5. ЮБапппагаї еї а!., Агсп. Ріагт., 2000, 267-274 12) М.І. Миззоиз еї а)ї., Теггапедгоп, 1999, 4077-4094; А. Кіїпо еї а!., Віоогд. Мед. Спет. І ек, 2002, 441-446 13) І.К. Кнаппа еї! аї., У. Мед. Спет., 2000, 3168-3185
ІФ) 14) Її Моцпопее еї аї., Віоогд. Мед. Спет. Гей, 2000, 2771-2774; М.| Кедау еї аї., 9). Мед. Спет., 1998, ко 3298, 3302 153 АМ. МУі2гцусіа еї аІ.,, 9. Огд. Спет., 2002, 67, 7151-7154; К. Капо еї аїІ.,, У. Атег. Спет. ос, 2002, 6о 124, 9937-9944; М. Вивпеу еї аїЇ., 9. Атег. Спет. Бос, 2003, 125, 8264-8269, А. Савіпі еї а!., Вісогд. Меа.
Сет. І ей, 2003, 13, 837-840.
Основний спосіб одержання сполук загальної формули І:
Схема 1:1 стадія 2,6-діаміно-З-нітропіридин або 2-аміно-3,5-динітропіридин розчиняють у придатному інертному розчиннику, 65 такому як, наприклад, метанол, етанол, диметилформамід або діоксан.
Після додавання каталізатора, наприклад, нікелевого каталізатора Ренея, паладію на вугіллі або діоксиду платини (ІМ), реакційну суміш поміщають в атмосферу водню, доводячи тиск до 1-5бар. Реакційну суміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від 202 до 602С на кілька годин, наприклад, на 1-16 годин. Після завершення реакції нерозчинні залишки відфільтровують, причому можна, щоб середовище для фільтрування складалося, наприклад, із силікагелю, целіту або комерційно доступних скловолоконних фільтрів, і промивають відповідним розчинником. Неочищений продукт використовують у розчині без подальшого очищення для наступної реакції. 2 стадія 1,2-діонову похідну вносять у придатний інертний органічний розчинник, наприклад, метанол, етанол, 70 Ддіоксан, толуол або диметилформамід. 2,3,6-триамінопіридин або 2,3,5-триамінопіридин додають відразу після відновлення у вигляді розчину його неочищеного продукту в одному з вищезгаданих розчинників до внесеного 1,2-діону, якщо потрібно з додаванням кислоти, такої як, наприклад, оцтова кислота, або основи, наприклад, гідроксиду калію. Реакційну суміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від 202 до 802 на деякий час, наприклад, від 20 хвилин до 40 годин. Після завершення реакції будь-який 75 осад, який випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальним засобом був, наприклад, комерційно доступний фільтрувальний папір, промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать під вакуумом, або реакційну суміш звільняють від розчинника під вакуумом. При використанні диметилформаміду реакційну суміш збовтують з великою кількістю води, і відфільтровують осад, який випадає, або екстрагують водну фазу придатним органічним розчинником, таким як дихлорметан або етилацетат, і концентрують органічні фази під вакуумом. Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, діоксану, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або глиноземі (оксиді алюмінію). Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і дихлорметану.
Схема 2:1 стадія Га 2,3,6-триамінопіридин або 2,3,5-триамінопіридин уводять безпосередньо після відновлення у вигляді розчину неочищених продуктів в одному з вищезазначених розчинників. Після додавання похідної щавлевої кислоти, і) такої як діетилоксалат або оксалілхлорид, реакційну суміш залишають для протікання реакції, якщо потрібно, у присутності кислоти, такої як хлористоводнева кислота, сірчана кислота або крижана оцтова кислота, при температурі в інтервалі від 209С до 1509С на деякий час, наприклад, від 10 хвилин до 24 годин. Після Ге») завершення реакції осад, який випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальний засіб складався з, наприклад, комерційно доступного фільтрувального паперу, і промивають відповідним розчинником, і тверду см речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі. При (Ге) використанні диметилформаміду реакційну суміш змішують з великою кількістю води, і відфільтровують осад, який випадає, або екстрагують водну фазу придатним органічним розчинником, таким як дихлорметан або со етилацетат, і концентрують органічні фази у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, очищують ї- перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, діоксану або толуолу, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або глиноземі (оксиді алюмінію). Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і дихлорметану. « 2 стадія.
Діонову похідну 8 вносять у придатний інертний розчинник, наприклад диметилформамід, діоксан або толуол, - с або використовують без будь-якого розчинника. Агент, що хлорує, наприклад, фосфорилхлорид або ц тіонілхлорид, додають при кімнатній температурі, і реакційну суміш залишають для протікання реакції при "» температурі в інтервалі від 202С до 1002С на деякий час, наприклад, від 1 години до 24 годин. Після завершення реакції реакційну суміш виливають на воду і нейтралізують придатною водною основою, наприклад, розчином гідроксиду натрію. Будь-який осад, який випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальним -і засобом був, наприклад, комерційно доступний фільтрувальний папір, та промивають відповідним розчинником, і со тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або екстрагують водну фазу придатним органічним розчинником, наприклад дихлорметаном або етилацетатом, і концентрують органічні фази у вакуумі. (се) Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, 7 50 діоксану або толуолу, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію. Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і дихлорметану. (Че) З стадія
Може бути проведена реакція проміжного продукту 9 з відповідним спиртом, тіолом або аміном і, якщо потрібно, із придатною основою, переважно гідридом натрію, піридином, триетиламіном, карбонатом калію або метоксидом натрію в метанолі, у придатному інертному розчиннику, такому як, диметилформамід, о диметилсульфоксид, метанол або толуол, або в присутності основи як розчинника, такої як піридин або триетиламін, або без використання будь-якого розчинника. Реакційну суміш залишають для протікання реакції на іме) деякий час, наприклад від 30 хвилин до 2 днів, при температурі в інтервалі від 202С до 1402С. Після завершення реакції осад, який випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальним засобом був, наприклад, 60 комерційно доступний фільтрувальний папір, та промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі. При використанні диметилформаміду або диметилсульфоксиду реакційну суміш змішують з великою кількістю води, і відфільтровують осад, який випадає, або екстрагують водну фазу придатним органічним розчинником, таким як дихлорметан або етилацетат, і концентрують органічні фази у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, б5 очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, діоксану або толуолу, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію. Як рухому фазу використовують,
наприклад, суміш метанолу і дихлорметану.
Схема 3:1 стадія.
Може бути проведена реакція проміжних продуктів 4 і 7 з відповідним придатним хлоридом, бромідом або тозилатом і, якщо потрібно, із придатною основою, бажано гідридом натрію, піридином, триетиламіном, карбонатом калію або метоксидом натрію в метанолі, у придатному інертному розчиннику, такому як, диметилформамід, диметилсульфоксид або метанол, або в присутності основи як розчинника, такої як піридин або триетиламін, або без використання будь-якого розчинника. Реакційну суміш залишають для протікання реакції на деякий час, наприклад від 1 години до 24 годин, при температурі в інтервалі від 209С до 15096. 7/0 Альтернативно може бути проведена реакція проміжних продуктів 4 і 7 з відповідним арилбромідом або арилиодидом у присутності придатного каталізатора, такого як ацетат паладію або Ра з(ава)»з, і придатним лігандом, таким як ВІМАР, і придатною основою, наприклад, карбонатом калію або трет-бутоксидом натрію, у придатному розчиннику, такому як толуол або діоксан. Реакційну суміш залишають для протікання реакції на деякий час, наприклад від 10 годин до ЗО годин, при температурі в інтервалі від 60 92С до 12090. Після 75 завершення реакції будь-який осад, який випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальним засобом був, наприклад, комерційно доступний фільтрувальний папір, промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або відфільтровують будь-які залишки каталізатора, які можуть бути присутніми, й промивають відповідним розчинником, і розчинник видаляють у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі. При використанні диметилформаміду або диметилсульфоксиду реакційну суміш змішують з великою кількістю води, і відфільтровують осад, який випадає, або екстрагують водну фазу придатним органічним розчинником, таким як дихлорметан або етилацетат, і концентрують органічні фази у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, ЕН, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію. Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і дихлорметану. Га
Схема 41 стадія
У наступних реакціях можна перетворити продукти, отримані в результаті здійснення основного способу, на о відповідні продукти формули І процесом, відомим компетентному фахівцю.
Так, якщо продукт являє собою похідну сполуки 14, як показано на схемі 4, то після завершення основних реакцій може бути проведена реакція продукту реакції 4, 7 або 13 з відповідним ізоціанатом і, якщо потрібно, Ге») придатною основою, бажано гідридом натрію, гексаметилдисилазидом калію, піридином, триетиламіном або карбонатом калію, у придатному інертному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, сч диметилсульфоксид, ацетонітрил, дихлорметан, 1,2-дихлоретан або діоксан, або в присутності основи як Ге») розчинника, такої як, наприклад, піридин або триетиламін, або без використання розчинника. Реакційну суміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від 0 до 802С на кілька годин, наприклад, на 1-24 со години. Після завершення реакції будь-який осад, що випадає, відфільтровують, причому можна, щоб ч- фільтрувальний засіб складався з, наприклад, комерційно доступного фільтрувального паперу, промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі. При використанні диметилформаміду або диметилсульфоксиду реакційну суміш « змішують з великою кількістю води, і відфільтровують осад, який випадає, або екстрагують водну фазу придатним органічним розчинником, таким як, наприклад, дихлорметан або етилацетат, і концентрують органічні щей с фази у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, а наприклад, етанолу або етилацетату, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на "» силікагелі або оксиді алюмінію. Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і дихлорметану.
Альтернативна можливість, якщо продукт являє собою похідну сполуки 15, показану на схемі 4, полягає в тому, щоб після завершення основних реакцій провести реакцію реакційного продукту 4, 7 або 13 з фосгеном -і або карбонілдиімідазолом і відповідним аміном у придатному інертному розчиннику, такому як, наприклад, со диметилформамід, тетрагідрофуран, толуол, дихлорметан або ацетонітрил. За необхідності використовують придатну основу, бажано піридин, бікарбонат натрію, триетиламін, М-метилморфолін або ацетат натрію. (Се) Реакційну суміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від О до 60 С на деякий час, 7 50 наприклад, від 15 хвилин до 24 годин.
Після завершення реакції будь-який осад, що випадає, відфільтровують, причому можна, щоб 3е) фільтрувальний засіб складався з, наприклад, комерційно доступного фільтрувального паперу, промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі. При використанні диметилформаміду реакційну суміш змішують з великою кількістю води, і відфільтровують осад, який випадає, або екстрагують водну фазу придатним органічним розчинником, о таким як, наприклад, дихлорметан або етилацетат, і концентрують органічні фази у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, етанолу або їмо) етилацетату, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію.
Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і дихлорметану. 60 Так, якщо продукт являє собою похідну сполуки 16, як показано на схемі 4, то після завершення основних реакцій може бути проведена реакція продукту реакції 4, 7 або 13 з відповідним ізотіоціанатом і, якщо потрібно, придатною основою, бажано гідридом натрію, триетиламіном, карбонатом калію або піридином, у придатному інертному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, тетрагідрофуран, ацетон або толуол, або в присутності основи як розчинника, такої як, наприклад, піридин або триетиламін, або без 65 використання розчинника. Реакційну суміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від 0 до 11593 на деякий час, наприклад, від ЗО хвилин до 90 годин. Після завершення реакції будь-який осад, що випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальний засіб складався з, наприклад, комерційно доступного фільтрувального паперу, промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі. При використанні диметилформаміду реакційну суміш змішують з великою кількістю води, відфільтровують осад, який випадає, або екстрагують водну фазу придатним органічним розчинником, таким як, наприклад, дихлорметан або етилацетат, і концентрують органічні фази у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, етанолу або етилацетату, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію. Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і дихлорметану. 70 Альтернативна можливість, якщо продукт являє собою похідну сполуки 17, показану на схемі 4, полягає в тому, щоб після завершення основних реакцій провести реакцію реакційного продукту 4, 7 або 13 з тіофосгеном або тіокарбонілдиімідазолом і відповідним аміном у придатному інертному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, тетрагідрофуран, толуол, дихлорметан або ацетонітрил. За необхідності використовують придатну основу, бажано піридин, бікарбонат натрію, карбонат калію, триетиламін, або імідазол. Реакційну 7/5 буміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від -10 до 802С на кілька годин, наприклад, від 1 до 24 годин. Після завершення реакції відфільтровують будь-який осад, що випадає, причому можна, щоб фільтрувальний засіб складався з, наприклад, комерційно доступного фільтрувального паперу, промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі. При використанні диметилформаміду реакційну суміш змішують з великою кількістю води, відфільтровують осад, який випадає, або екстрагують водну фазу придатним органічним розчинником, таким як, наприклад, дихлорметан або етилацетат, і концентрують органічні фази у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, етанолу або етилацетату, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію.
Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і дихлорметану. с
Так, якщо продукт являє собою похідну сполуки 18, показаної на схемі 4, то після завершення основних реакцій може бути проведена реакція продукту реакції 4, 7 або 13 з відповідним амінонітрилом і, якщо о потрібно, придатною основою, бажано триетиламіном або піридином, або придатною кислотою, бажано хлористоводневою кислотою, у придатному інертному розчиннику, такому як, наприклад, ацетон, толуол, хлорбензол, етанол, тетрагідрофуран або диметилсульфоксид, або в присутності основи як розчинника, такої як, ду зо наприклад, піридин або триетиламін, або без використання розчинника. Реакційну суміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від 20 до 1359С на кілька годин, наприклад, від 2 до 140 годин. с
Після завершення реакції будь-який осад, що випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальний Ге») засіб складався з, наприклад, комерційно доступного фільтрувального паперу, промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від со з5 розчинника у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного рч- розчинника, наприклад діоксану, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію. Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш ацетонітрилу і води.
Альтернативно, якщо продукт являє собою похідну сполуки 19, показану на схемі 4, то після завершення « основних реакцій можна провести реакцію реакційного продукту 4, 7 або 13 з відповідним нітрилом і, за необхідності, придатною основою, бажано гідридом натрію, піридином, триетиламіном або ШЩЗ с гексаметилдисилазидом натрію, або в присутності придатного каталізатора, наприклад, трихлориду алюмінію, ц триметилалюмінію, крижаної оцтової кислоти або сірчаної кислоти, у придатному інертному розчиннику, такому "» як, наприклад, діоксан, толуол або етанол, або в присутності основи як розчинника, такої як, наприклад, піридин або триетиламін, або без використання розчинника. Реакційну суміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від 0 до 2009 на деякий час, наприклад, від ЗО хвилин до 24 годин. Після -і завершення реакції будь-який осад, що випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальний засіб со складався з, наприклад, комерційно доступного фільтрувального паперу, промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі. (Се) Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, юю 50 діоксану, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію, або за допомогою ВЕРХ (високоефективної рідинної хроматографії). Як рухому фазу використовують, наприклад, іЧе) суміш метанолу і дихлорметану або у випадку очищення за допомогою ВЕРХ як рухому фазу використовують, наприклад, суміш ацетонітрилу і води.
Схема 5:1 стадія
У наступних реакціях можна перетворити продукти, отримані в результаті здійснення основного способу, на відповідні продукти формули І способом, відомим компетентному фахівцю. о Так, якщо продукт являє собою похідну сполуки 21 або 24, як показано на схемі 5, то після завершення іме) основних реакцій може бути проведена реакція продукту реакції 20 або 23 з відповідним карбонілхлоридом і, якщо потрібно, придатною основою, бажано гідридом натрію, гідроксидом калію, триетиламіном або карбонатом бо калію, у придатному інертному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, толуол, ацетонітрил, дихлорметан, ацетон або діоксан, або в присутності основи як розчинника, такої як, наприклад, піридин або триетиламін, або без використання розчинника. Реакційну суміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від 0 до 1102С на деякий час, наприклад, від ЗО хвилин до 12 годин. Після завершення реакції будь-який осад, що випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальний засіб складався з, 65 наприклад, комерційно доступного фільтрувального паперу, промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі.
Альтернативно реакційну суміш можна змішати з великою кількістю води, відфільтрувати осад, що утворився, або водну фазу після нейтралізації придатною водною кислотою, такою як, наприклад, хлористоводнева кислота, можна екстрагувати придатним органічним розчинником, таким як, наприклад, дихлорметан або етилацетат, і при цьому органічну фазу можна сконцентрувати у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, етанолу, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію. Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і дихлорметану.
Альтернативна можливість, якщо продукт являє собою похідну сполуки 22 або 25, показану на схемі 5, 7/0 полягає в тому, щоб після завершення основних реакцій провести реакцію реакційного продукту 20 або 23 з відповідним сульфонілхлоридом і, за необхідності, із придатною основою, бажано гідридом натрію, гідроксидом калію, піридином, триетиламіном, або карбонатом калію, у придатному інертному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, толуол, ацетонітрил, дихлорметан, ацетон, диметилформамід або діоксан, або з основою як розчинником, такою як, наприклад, піридин або триетиламін, або без використання розчинника.
Реакційну суміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від О до 80 2С на деякий час, наприклад, від ЗО хвилин до 16 годин. Після завершення реакції будь-який осад, що випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальний засіб складався з, наприклад, комерційно доступного фільтрувального паперу, промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі. Альтернативно реакційну суміш можна змішати з великою Кількістю води, відфільтрувати осад, який утворився, або водну фазу після нейтралізації придатною водною кислотою, такою як, наприклад, хлористоводнева кислота, можна екстрагувати придатним органічним розчинником, таким як, наприклад, дихлорметан або етилацетат, і при цьому органічну фазу можна сконцентрувати у вакуумі. При використанні диметилформаміду реакційну суміш змішують з великою кількістю води, відфільтровують осад, який випадає, або екстрагують водну фазу придатним органічним розчинником, с таким як, наприклад, дихлорметан або етилацетат, і при цьому концентрують органічні фази у вакуумі.
Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, о етанолу, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію. Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і дихлорметану.
У деяких згаданих умовах реакції групи ОН-, ЗН- і МН 2-, можливо, можуть вступати в небажані побічні ФУ зо реакції. Внаслідок цього бажано, щоб вони були забезпечені захисними групами або заміщені МО» у випадку МНо для того, щоб згодом захисна група була видалена або група МО» була відновлена. Таким чином в модифікації с вищеописаного способу принаймні одна ОН-група у вихідних сполуках може бути заміщена, наприклад, ду бензилоксигрупою і/або принаймні одна ЗН-група може бути заміщена, наприклад, З-бензильною групою, і/або принаймні одна МНо-група може бути заміщена групою МО». Згодом можна видалити принаймні одну (бажано усі) со бензилоксигрупу(и), наприклад, за допомогою водню в присутності паладію на вугіллі і/або принаймні одну р. (бажано усі) 5-бензильну групу(и), наприклад, за допомогою натрію в аміаку, і/або відновити принаймні одну (бажано усі) групуди) МО», наприклад, за допомогою водню в присутності нікелевого каталізатора Ренея до МН».
У деяких згаданих умовах реакції групи ОН, МН» і СООН можуть вступати в небажані побічні реакції.
Внаслідок цього бажано перетворити вихідні сполуки і проміжні продукти, які містять принаймні одну ОН і/або « принаймні одну МН» і/або принаймні одну СООН-групу, на відповідні похідні складного карбонового ефіру або ЩО с карбоксамідні похідні. У модифікації вищеописаних способів вихідні сполуки і проміжні продукти, що мають й принаймні одну ОН-групу і/або принаймні одну МНо-групу, можна перетворити шляхом реакції з активованою "» карбоксильною групою, наприклад групою карбонілхлориду, на похідні складного карбонового ефіру або карбоксамідні похідні. У модифікації вищеописаних способів вихідні сполуки і проміжні продукти, що мають принаймні одну СООН-групу, можна перетворити шляхом реакції з активатором, таким як, наприклад, -і тіонілхлорид або карбонілдиімідазол, і наступної реакції з придатним спиртом або аміном на похідні складного карбонового ефіру або карбоксамідні похідні. со Відповідні винаходу піридо|2,3-б|Іпіразинові похідні загальної формули | підходять як активні інгредієнти
Те) лікарських засобів для модифікації неправильно спрямованих процесів клітинної сигнальний трансдукції, 5ор зокрема, для впливу на функцію тирозин- і серин/греонінкіназ, і лікування у випадку злоякісних і доброякісних о пухлин, таких як, наприклад, молочної залози, простати, легені, шкіри і яєчників, та інших порушень, в основі
Ге) яких лежить патологічна проліферація клітин, таких як, наприклад, рестеноз, псоріаз, артеріосклероз і цироз печінки в людини, ссавців і домашнього птаха. Ссавці можуть бути представлені домашніми тваринами, такими як коні, корови, собаки, кішки, кролики, вівці і т.п.
Лікувальна дія піридо|2,3-б|Іпіразинових похідних, відповідних винаходу, може базуватися, наприклад, на модифікації сигнальної трансдукції за допомогою взаємодії з рецепторними тирозинкіназами (Іі іФ) цитоплазматичними тирозин- і серин/треонінкіназами. Крім того, для контролю злоякісних процесів можливі ко також інші відомі і невідомі механізми дії.
Інший аспект винаходу представляє спосіб боротьби з пухлинами в людини, ссавців і домашнього птаха, який бо Характеризується тим, що людині ссавцю або домашньому птаху вводять принаймні одне піридо(2,3-Б|піразинову похідну загальної формули і! у кількості, ефективній для лікування пухлини.
Терапевтично ефективна доза певної піридо|2,3-в|піразинової похідної, відповідної винаходу, призначеної для лікування, залежить, серед іншого, від природи і стадії онкологічного захворювання, віку і статі пацієнта, способу введення і тривалості лікування. Лікарські засоби, що відповідають винаходу, можна вводити у вигляді 65 рідких, напівтвердих і твердих лікарських форм. Уведення лікарського засобу проводять так, як підходить для кожного випадку, у формі аерозолів, порошків, опудрювальних порошків і зовнішніх паст, таблеток, таблеток з покриттям, емульсій, пін, розчинів, суспензій, гелів, мазей, паст, пігулок, пастилок, капсул або супозиторіїв.
Фармацевтична форма містить, крім, принаймні одного інгредієнта, що відповідає винаходу, у залежності від використовуваної фармацевтичної форми, (за необхідності) допоміжні засоби, такі як, у числі інших, розчинники, агенти, що сприяють розчиненню, солюбілізатори, емульгатори, змочувальні агенти, піногасники, гелетворні агенти, згущувачі, плівкоутворювальні компоненти, зв'язувальні агенти, буфери, солетворні компоненти, поглиначі вологи, регулятори перебігу, інертні наповнювачі, консерванти, антиоксиданти, барвники, формуючі агенти, змащувальні компоненти, розпушувачі і компоненти, що маскують смаки і запахи. Вибір цих засобів та їхня кількість залежить від обраної фармацевтичної форми і базується на формулах, відомих 7/0 Компетентному фахівцю.
Лікарські засоби, що відповідають винаходу, можуть вводитися в придатній дозованій формі через шкіру, нашкірно у вигляді розчину, суспензії, емульсії, піни, мазі, пасти або пластиру; через слизову оболонку порожнини рота або язика, защічно, на язик або під'язиково у вигляді таблетки, пастилки, таблеток з покриттям, мікстури або полоскання для горла; через слизову оболонку шлунка або кишечника, ентерально у /5 Вигляді таблетки, таблеток з покриттям, капсули, розчину, суспензії або емульсії; через слизову оболонку прямої кишки, ректально у вигляді супозиторію, ректальної капсули або мазі; через слизову оболонку носа, назально у вигляді крапель, мазей або спрею; через бронхіальний або альвеолярний епітелій, через легені або за допомогою інгаляції у вигляді аерозолю або інгаляційного препарату, через кон'юнктиву, кон'юнктивально у вигляді очних крапель, очної мазі, очних таблеток, пластинок або очного лосьйону, через слизову оболонку 2о статевих органів, інтравагінально у вигляді вагінальних супозиторіїв, мазей і препаратів для спринцювання, внутрішньоматково у вигляді маткового песарію; через сечові шляхи, інтрауретрально у вигляді зрошення, мазі або бужа (зонда); в артерію, артеріально у вигляді ін'єкції; у вену, внутрішньовенно у вигляді ін'єкції або інфузії; у шкіру, внутрішньошкірно у вигляді ін'єкції або імплантату; під шкіру, підшкірно у вигляді ін'єкції або імплантату; у м'яз, внутрішньом'язово у вигляді ін'єкції або імплантату; у черевну порожнину, сч ов ВНнутрішньочеревинно, у вигляді ін'єкції або інфузії.
Лікувальна дія відповідних винаходу сполук загальної структури І можна пролонгувати відповідними заходами і) у світлі вимог практичної терапії. Дана мета досягається хімічними і/або фармацевтичними засобами.
Прикладами досягнення пролонгування ефекту є застосування імплантатів і ліпосом, утворення солей і комплексів з низькою розчинністю або застосування кристалічних суспензій. б зо Особливо бажаними лікарськими засобами в даному зв'язку є ті, котрі містять принаймні одну сполуку з наступної групи піридо(2,3-б|піразинових похідних загальної структури І і які можуть бути у формі вільних с основ, а також у вигляді фармацевтично прийнятних солей фізіологічно переносимих кислот: Ге! 1-аліл-3-(3-феніл-піридо(/2,3-б|піразин-6-іл)утіосечовина (Приклад 1) 1-аліл-3-(З-нафталін-2-ілпіридо|2,3-В|Іпіразин-6-іл)утіосечовина (Приклад 2) со 1-аліл-3-(3-(4-метоксифеніл)піридо(|2,3-б|піразин-6-іл|гіосечовина (Приклад 3) ї- 1-аліл-3-(3-(4-гідроксифеніл)піридо(|2,3-в|піразин-6б-іл|тіосечовина гідро хлорид (Приклад 4) 1--2-метилаліл)-3-(3З-фенілпіридої2,3-в|піразин-6-іл)утіосечовина (Приклад 5) 1--2-метилаліл)-3-(З-нафталін-2-ілпіридо|2,3-в|піразин-б-іл)тіосечовина (Приклад 6) 1-ІЗ3-(4-метоксифеніл)піридо|2,3-В|Іпіразин-б-іл|-3--2-метилаліл)тіосечовина (Приклад 7) « 1-(З-нафталін-2-ілпіридо|2,3-в|піразин-б-іл)-3-(4-нітрофеніл)тіосечовина (Приклад 8) з с 1-І(І3-(4-метоксифеніл)піридо|2,3-В|піразин-б-іл|-3-(4-нітрофеніл)тіосечовина (Приклад 9) . 1-трет-бутил-3-(3З-фенілпіридо|2,3-б|Іпіразин-6б-іл)утіосечовина (Приклад 10) и?» 1-циклопропіл-3-(3-фенілпіридо|2,3-В|Іпіразин-6-іл)утіосечовина(Приклад 11) 1-метил-3-(3-фенілпіридо|2,3-в|піразин-б-іл)тіосечовина (Приклад 12) 1-бензил-3-(3-фенілпіридої2,3-б|піразин-б-іл)тіосечовина (Приклад 13) -І 1--4-фторфеніл)-3-(3-фенілпіридо|2,3-В|Іпіразин-б-іл)тіосечовина (Приклад 14) 1-циклогексил-3-(3-фенілпіридо|2,3-В|Іпіразин-6-іл)утіосечовина (Приклад 15) со 1-ізопропіл-3-(3З-фенілпіридо(|2,3-б|Іпіразин-6-іл)утіосечовина (Приклад 16)
Ге) 1-фуран-2-ілметил-3-(3-фенілпіридо|2,3-БВ| піразин-6б-іл)утіосечовина (Приклад 17) 1-метил-3-І3-(4-нітрофеніл)піридо|2,3-в|піразин-6-іл|гіосечовина (Приклад 18) ю 1-ІЗ-(4-гідроксифеніл)піридо|2,3-В|Іпіразин-б-іл|-3-метилтіосечовина (Приклад 19)
Ге) 1-аліл-3-(3-(4-нітрофеніл)піридо|2,3-в|піразин-б-іл|гіосечовина (Приклад 20) етил-4-І6-(3З-алілтіосечовина)піридо|2,3-б|піразин-3-іл|-Сензоат (Приклад 21) 1-аліл-3-І3-(3-гідроксифеніл)піридо(|2,3-в|піразин-6б-іл|гіосечовина (Приклад 22) 1-аліл-3-(3-бензо|1,31| діоксол-5-ілпіридо (2,3-В|Іпіразин-б-іл)утіосечовина (Приклад 23) 1-ІЗ-(4-гідроксифеніл)-піридо|2,3-б|Іпіразин-6-іл|-3-проп-2-інілтіосечовина (Приклад 24)
Ф) 1-аліл-3-(3-(4-гідроксифеніл)піридо(|2,3-в|піразин-6б-іл|гіосечовина (Приклад 25) ка 1-ІЗ-(4-гідроксифеніл)піридо|2,3-ВІпіразин-б-іл|-3-«(пропеніл)тіосечовина (Приклад 26) 1-аліл-3-(2,3-біс(4-гідроксифеніл)піридо|2,3-б|піразин-б-іл|тіосечовина (Приклад 27) во 1-(2,3-біс(4-гідроксифеніл)піридо|2,3-вбІпіразин-6-іл|-3-(пропеніл)тіосечовина (Приклад 28) 1-аліл-3-(2-(4-гідроксифеніл)піридо(|2,3-в|піразин-6б-іл|гіосечовина (Приклад 29) 1-аліл-3-(3-(4-нітрофеніл)піридо|2,3-8В|піразин-7-іл|гіосечовина (Приклад 30) 1-циклопропіл-3-(3З-фенілпіридо|2,3-В|Іпіразин-б6-іл)усечовина(Приклад 31) 1-аліл-3-(3-(4-гідроксифеніл)піридо/2,3-в|піразин-б-іл|сечовина (Приклад 32) 65 1-(3-фенілпіридо(2,3-в|піразин-6-іл)-3-п-толілсечовина (Приклад 33) 1--4-хлор-З-трифторметилфеніл)-3-(3-фенілпіридої2,3-в|піразин-б-іл)усечовина (Приклад 34)
1--2-морфолін-4-ілетил)-3-(3-фенілпіридо|2,3-В|Іпіразин-б-іл)усечовина (Приклад 35) 1-фенетил-3-(3-фенілпіридо|2,3-Іпіразин-б-іл)усечовина (Приклад 36) 1--2,3-дипіридин-2-ілпіридо(|2,3-б|піразин-6-іл)-3-етилсечовина (Приклад 37) 1--2,3-диметилпіридої/2,3-б|піразин-6-іл)-З3-етилсечовина (Приклад 38)
Приклади втілення:
Наступні сполуки, що відповідають їхнім хімічним назвам, синтезовані відповідно до загальних методів синтезу за схемами 1-4. Крім того, додаються дані їх ЯМР-спектроскопії і точки плавлення. Структура даних сполук зрозуміла з загальної формули ІІ і замісників К1, К2, КЗ, КА і К5, а також У у наведеній далі таблиці 1. 70 Використані хімічні реагенти і розчинники одержують комерційним шляхом від традиційних постачальників (Асговз, АїІагісп, Ріпка, І апсазієг, Маубгіаде, МегскК, Зідта, ТС і т.п.) чи синтезують.
Винахід потрібно пояснити більш докладно за допомогою наступних прикладів, але без обмеження ними.
Приклад 1: Одержання З-фенілпіридо|2,3-б|Іпіразин-6-іламіну (реакція, представлена на схемі 1, 1 і 2 стадії)
Розчин 1,22г 2,6-діаміно-З-нітропіридину (7,р92ммоль) у 210мл етанолу гідрують з використанням нікелю /5 Ренея як каталізатора при температурі 50 9С і тиску Ббар. Після завершення гідрування каталізатор відфільтровують відсмоктуванням Через скловолоконний фільтр. Перед фільтрацією 1,68г гідрату фенілгліоксалю (11,0З3ммоль) вводять у 5О0мл етанолу в збираючу ємність. Потім каталізатор відфільтровують під азотом як захищаючим газом і відсмоктують розчин для гідрування безпосередньо в реакційну колбу.
Зеленувато-синю реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником під азотом протягом 30 хвилин.
Суміші дозволяють остудитися, і видаляють розчинник під вакуумом. У результаті одержують тверду речовину темно-коричневого кольору. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (рухома фаза - суміш дихлорметану/метанолу) приводить до одержання кристалічної твердої речовини світло-жовтого кольору.
Одержання / 1-аліл-3-(3-фенілпіридо|2,3-в|піразин-б-іл)утіосечовини (реакція, представлена на схемі 4, 1 стадія) 0,246г гідриду натрію (6б,14ммоль) вносять у 5мл безводного диметилформаміду під азотом як с
Захищаючим газом. Суміш прохолоджують до ОС на крижаній бані. 1,05г
З-фенілпіридо|2,3-бІпіразин-б-іламіну (4,72ммоль) розчиняють у 5мл безводного диметилформаміду і додають по і) краплях. Охолодну баню видаляють, і суміш залишають перемішуватися при кімнатній температурі (КТ) протягом
ЗО хвилин. Потім суміш прохолоджують до 02С на крижаній бані та по краплях додають 0,469г алілізоціанату (4,72ммоль), розчиненого в 4мл безводного диметилформаміду. Після завершення додавання охолодну баню Ге») видаляють, і суміш залишають перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Для обробки суміш виливають у приблизно 250мл дистильованої води і відфільтровують осаджену тверду речовину см жовтогарячого кольору відсмоктуванням. Кілька циклів очищення за допомогою колонкової хроматографії (Ге) (рухомі фази - суміш дихлорметану/метанолу) і наступне очищення препаративною ВЕРХ (високоефективною рідинною хроматографією) приводить до одержання твердої речовини жовтого кольору. со
Точка плавлення (Т.П.): 239-2402С (Розкладання) ч-
Дані "Н ЯМрР-спектроскопії (д6- ДМСО): 5-4,40 (т, 2Н), 5,30 (а, 1), 5,60 (й, 1), 6,07-6,17 (т, 1Н), 7,55-7,70 (т, 4Н), 8,35 (й, 2Н), 8,45 (а, 1Н), 9,50 (в, 1Н), 11,35 (в, 1Н), 12,55 (т, 1Н).
Синтез у наступних прикладах проводять, як у Прикладі 1 і у відповідності до загальних методів синтезу. «
Приклад 2: 1-аліл-3-(З-нафталін-2-ілпіридо|2,3-б|піразин-6-іл)утіосечовина З с Т.П.: 242-2432С (Розкладання) "з Дані "Н ЯМР-спектроскопії (д6-ДМСО): 5-4,42(т, 2Н), 5,37 (а, 1), 5,65 (а, 1), 6,07-6,19 (т, 1Н), 7,57-7,68 (т, ЗН), 7,97-8,05 (т, 1Н), 8,07-8,19 (т, 2Н), 8,40-8,52 (т, 2Н), 8,99 (в, 1 Н), 9,70 (в, 1Н), 11,36 (8, 1Н), 12,56 (ї, 1Н). - Приклад 3: 1-аліл-3-(3-(4-метоксифенш)-піридо|2,3-вВ|піразин-б-іл|)тіосечовина (ее) Т.П. 240-2412С (Розкладання)
Ге! Дані "Н ЯМмР-спектроскопії (д6-ДМСО): 5-3,87 (в, ЗН), 4,36-4,42 (т, 2Н), 5,32 (а, 1), 5,60 (4, МН), юю 5р 6,06-6,16 (т, 1Н), 7,16 (а, 2Н), 7,60 (а, 1Н), 8,32 (а, 2Н), 8,42 (а, 1Н), 9,56 (в, 1Н), 11,29. (в, 1Н), 12,56 (т, 1Н).
Приклад 4: (Че) 1-аліл-3-(3-(4-гідроксифеніл)піридоїЇ2,3-в|піразин-б-іл|Ітіосечовина гідрохлорид
Т.П.: 160-16122 (Розкладання)
Дані "Н ЯМР-спектроскопії (46-ДМСО): 5-4,36-4,43 (т, 2Н), 5,31 (4, 1Н), 5,59 (а, 1Н), 6,05-6,16 (т, 1Н), 6,97(а,2Н), 7,57 (а, 1Нн), 8,20 (а, 2Н), 8,40 (а, 1Н), 9,41 (8, 1Н), 10,17 (рев, 1 Н), 11,24 (в, 1 Н), 12,56 (т, 1 Н). о Приклад 5: 1--2-метилаліл)-3-(3З-фенілпіридої2,3-в|піразин-6б-іл)тіосечовина ко Т.П. 225-226 (Розкладання)
Дані Н ЯМР-спектроскопії (46-3ДМСО): 5-1,90 (в, ЗН), 4,30-4,35 (т, 2Н), 5,01 (8, 1Н), 5,22 (в, 1Н), 60 7,55-7,80 (т, 4Н), 8,30-8,38 (т, 2Н), 8,45 (а, 1 Н), 9,52 (в, 1 Н), 11,32 (в, 1 Н), 12,65 (т, 1Н).
Приклад 6: 1--2-метилаліл)-3-(3-нафталін-2-іл-піридо|2,3-в|піразин-б-іл)тіосечовина
Т.пП.: 239-2402С (Розкладання)
Дані "Н ЯМР-спектроскопії (д46-ДМСО): 5-1,94 (з, ЗН), 4,32 (т, 2Н), 5,07 (в, 1Н), 5,28 (з, 1Н), 7,60-7,69 65 (т, ЗН), 8,00-8,05 (т, 1Н), 8,07-8,12 (т, 1Н), 8,14 (а, 1), 8,42-8, 51 (т, 2Н), 8,98 (5, 1 Н), 9,68 (в, 1
Н)У, 11,32 (8, 1 Н), 12,78 (т, 1 Н).
Приклад 7: 1-(3--4-метоксифеніл)піридої2,3-В|піразин-б-іл|-3-(2-метилаліл) тіосечовина
Т.П 251-25220 (Розкладання)
Дані "Н ЯМР-спектроскопії (д46-ДМСО): 5-1,92 (з, ЗН), 3,85 (з, ЗН), 4,27-4,35 (т, 2Н), 5,02 (в, 1Н), 5,24 (5, 1Н), 7,15 (9, 2Н), 7,58 (49, 1Н), 8,31 (а, 2Н), 8,41 (а, 1Н), 9,46 (в, 1Н), 11,29 (в, 1Н), 12,68 (т, 1Н).
Приклад 8: 1-(З-нафталін-2-ілпіридо|2,3-в|піразин-б-іл)-3-(4-нітрофеніл) тіосечовина
Т.пП.: 260-26120 (Розкладання)
Дані "Н ЯМР-спектроскопії (а46-ДМСО): 5-7,61-7,68 (т, ЗН), 7,72 (9, 2Н), 7,75 (а, 1Н), 8,01-8,06 (т, 1Н), 8,16 (т, 2Н), 8,26 (а, 2Н), 8,53 (й, 1Н), 8,58 (й, 1Н), 9,04 (в, 1Н), 9,62 (в, 1Н), 9,76 (8, 1Н), 11,81 (в, 1Н).
Приклад 9: 1-І3-«4-метоксифеніл)піридо|2,3-в|піразин-б-іл|-3-(4-нітрофеніл) тіосечовина
Т.П.: 250-2512С (Розкладання)
Дані "Н ЯМР-спектроскопії (д46-ДМСО): 5-3,85 (з, ЗН), 7,17 (9, 2Н), 7,71 (а, 2), 8,21 (9, 2Н), 8,22-8,27 (т, 1Н), 8,36-8,42 (т, ЗН), 9,53 (в, 1Н), 9,65 (8, 1Н), 11,77 (8, 1Н).
Приклад 10: 1-трет-бутил-3-(3З-фенілпіридо (|2,3-5І піразин-6б-іл)тіосечовина
Т.П.: 2272С (Розкладання)
Дані "Н ЯМР-спектроскопії (46-ДМСО): 5-1,65 (в, 9Н), 7,53-7,69 (т, 4Н), 8,34 (а, 2Н), 8,41 (а, 1Н), 9,51 (85, 1Н), 10,98 (в, 1Н), 12,75 (в, 1Н).
Приклад 11: с 1-циклопропіл-3-(3З-фенілпіридо|2,3-В|Іпіразин-6-іл)утіосечовина
Т.П. 233-23496 і9)
Дані "НН ЯмМР-спектроскопії (а6-ДМСО): 5-0,70-0,80 (т, 2Н), 0,91-1,00 (т, 2Н). 320-328 (т, 1Н), 7,51-7,72 (т, 4Н), 8,36 (й, 2Н), 8,45 (й, 1Н), 9,52 (в, 1Н), 11,31 (8, 1Н), 12,45 (в, 1Н).
Приклад 12: (22) 1-метил-3-(3-фенілпіридо І(2,3-б|піразин-6-іл)утіосечовина сч
Т.П. 253-25496
Дані Н ЯМР-спектроскопії (46-ДМСО): 5-3,25 (в, ЗН), 7,59-7,67 (т, 4Н), 8,38 (а, 2Н), 8,46 (а, 1), 9,52 Ме) (8, 1 Н), 11,31 (8, 1Н), 12,10 (в, 1Н). со
Приклад 13: 3о 1-бензил-3-(3-фенілпіридо|2,3-б|піразин-6-іл)тіосечовина -
Т.П. 232-23396
Дані "Н ЯМР-спектроскопії (46-ДМСО): 5-4,96 (т, 2Н), 7,37-7,48 (т, ЗН), 7,54-7,67 (т, 6Н), 8,32 (а, 2Н), 8,47 (й, 1Н), 9,52 (8, 1Н), 11,43 (в, 1Н), 12,91 (в, 1Н). « 20 Приклад 14: з 1--4-фторфеніл)-3-(3-феніл-піридо|2,3-в|Іпіразин-6-іл)утіосечовина с Т.П. 225-22626 ;» Дані "Н ЯМР-спектроскопії (а46-ДМСО): 5-7,33 (т, 2Н), 7,57-7,65 (т, ЗН), 7,70-7,81 (т, ЗН), 8,34 (а, 2Н), 8,54 (й, 1Н), 9,57 (8, 1Н), 11,62 (8, 1Н).
Приклад 15: -і 1-циклогексил-3-(3-феніл-піридо|2,3-в|піразин-6б-іл)тіосечовина
Т.П. 230-232 со Дані "Н ЯМР-спектроскопії (а46-ДМСО): 5-1,50-1,75 (т, 6Н), 1,80-2,00 (т, 4Н), 7,55-7,70 (т, 4Н), 8,37 (а, се) 2Н), 8,45 (й, 1Н), 9,55 (8, 1Н), 11,20 (8, 1Н), 12,80 (8, 1Н). 7 50 Приклад 16: 1 -ізопропіл-3-(3-фенілпіридо|2,3-вВ|Іпіразин-б-іл)тіосечовина
Ме; т.п. 229-230
Дані "Н ЯМР-спектроскопії (46-ДМСО): 5-1,40 (а, 6Н), 4,40-4,50 (т, 1Н), 7,58-7,66 (т, 4Н), 8,36 (4, 2Н), 8,44 (й, 1Н), 9,52 (8, 1Н), 11,20 (в, 1Н), 12,48 (в, 1Н). 29 Приклад 17:
ГФ) 1-фуран-2-ілметил-3-(3-фенілпіридо|2,3-В|Іпіразин-6б-іл)утіосечовина кю Т.П.: 25022 (Розкладання)
Дані Н ЯМР-спектроскопії (46-ДМСО): 5-4,95 (в, 2Н), 6,55 (т, 1Н), 6,68 (й, 1), 7,59-7,68 (т, 4Н), 7,74 во (д, 1н), 8,37 (а, 2Н), 8,48 (д, 1Н), 9,55 (8, 1Н), 11,45 (8, 1Н), 12,83 (8, 1Н).
Приклад 18: 1-метил-3-І3-(4-нітрофеніл)піридо|2,3-в|піразин-б-іл|тіосечовина т.п: 2706
Дані "Н ЯМР-спектроскопії (46-ДМСО): 5-3,25 (з, ЗН), 7,70 (4, 1Н), 8,44 (а, 2Н), 8,50 (4, 1Н), 8,64 (4, 65 ?Н), 9,64 (в, 1Н), 11,38 (в, 1Н), 12,03 (в, 1Н).
Приклад 19:
1-ІЗ-(4-гідроксифеніл)піридо 12,3-5І піразин-б-іл|-3-метилтіосечовина т.п. 28226
Дані "Н ЯМР-спектроскопії (а6-ДМСО): 5-3,25 (в, ЗН), 6,98 (4, 2Н), 7,57 (4, 1), 8,26 (а, 2Н), 8,40 (49, 1Н), 9,45 (5, 1Н), 10,18 (в, 1Н), 11,25 (в, 1Н), 12,10 (в, 1Н).
Приклад 20: 1-аліл-3-І3-(4-нітрофеніл)піридо|2,3-в|піразин-б-іл|тіосечовина
Т.П.: 2442 (Розкладання)
Дані "Н ЯМР-спектроскопії (46-ДМСО): 5-4,40 (в, 2Н), 5,36 (а, 1Н), 5,59 (й, 1Н), 6,08-6,15 (т, 1Н), 7,71 70 (а, 1н), 8,46 (4, 2Н), 8,51 (д, 1Н), 8,60 (4, 2Н), 9,64 (в, 1Н), 11,45 (в, 1Н), 12,51 (ї, 1Н).
Приклад 21: етил-4-І6-(3-алілтіосечовина)піридо|2,3-5|піразин-3-іл|-бензоат
Т.П. 223-224
Дані "Н ЯМР-спектроскопії (д6-ДМСО): 5-1,39 (ї, ЗН), 4,35-4,42 (т, 4Н), 5,35 (а, 1), 5,60 (49, 1Н), то 6,08-6,15 (т, 1Н), 7,68 (й, 1Н), 8,17 (а, 2Н), 8,47 (9, 2Н), 8,50 (а, 1Н), 9,60 (в, 1Н), 11,40 (в, 1Н), 12,52 (ї, 1Н).
Приклад 22: 1-аліл-3-(3-(3-гідроксифеніл)-піридо (|2,3-В|піразин-б-іл|тіосечовина
Т.П.: 20592 (Розкладання)
Дані "Н ЯМР-спектроскопії (д46-ДМСО): 5-4,41 (з, 2Н), 5,33 (а, 1 НН), 5,58 (а, 1), 6,07-6,15 (т, 1Н), 6,99 (а, 1), 7,42 (ф 1), 7,64 (й, 1Н), 7,72 (в, 1Н),7,77(а, тн), 8,46 (й, 1Н), 9,45 (в, 1Н), 9,80 (в, 1Н), 11,37 (8, 1Н), 12,55 (в, 1Н).
Приклад 23: 1-аліл-3-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іл-піридо|2,3-б|піразин-6-іл)тіосечовина с
Т.П. 218-2209С (Розкладання) о
Дані "Н ЯМР-спектроскопії (46-ДМСО): 5-4,40 (в, 2Н), 5,31 (4, 1Н), 5,60 (4, 1), 6,08-6,20 (т, ЗН), 7,16 (д, 1Н), 7,61 (а, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 7,96 (й, 1Н), 8,43 (й, 1Н), 9,49 (в, 1Н), 11,34 (в, 1Н), 12,58 (в, 1Н).
Приклад 24: 1-ІЗ-(4-гідроксифеніл)піридо|2,3-В|Іпіразин-б-іл|-З-проп-2-інілтіосечовина (є)
Т.П.: 35022 (Розкладання) сч
Дані Н ЯМР-спектроскопії (дае-ДДМСО): 5-2,09 (в, 1Н), 2,44 (в, 2Н), 6,99 (й, 2Н), 7,19 (в, 1Н), 7,44 (в, 1Н), 8,24 (а, 2Н), 8,26 (й, 1Н), 9,29 (8, 1Н), 10,08 (8, 1Н), 11,81 (в, 1Н). Ме.
Приклад 25: со 1-аліл-3-І3-(4-гідроксифеніл)піридо|2,3-в|піразин-6-іл|тгіосечовина
Т.П.: 2302С (Розкладання) -
Дані "Н ЯМР-спектроскопії (д46-ДМСО): 5-4,40 (з, 2Н), 5,34 (а, 1Н), 5,60 (а, 1), 6,07-6,15 (т, 1Н), 6,98 (9, 2Н), 7,58 (а, 1Н), 8,24 (9, 2Н), 8,42 (9, 1Н), 9,45 (в, 1Н), 10,19 (8, 1Н), 11,34 (8, 1Н), 12,60 (в, 1Н).
Приклад 26: « 20 1-ІЗ-(4-гідроксифеніл)піридо|2,3-вВ|піразин-б-іл|-3-(пропеніл)тіосечовина з т.п. с Дані "Н ЯМР-спектроскопії (д46-ДМСО): 5-2,12(4, ЗН), 5,17 (т, 1), 6,96 (4, 2Н), 7,22-7,26 (т, 1Н), 7,59 з (д, 1н), 8,25 (а, 2Н), 8,45 (й, 1Н), 9,48 (в, 1Н), 10,20 (в, 1Н), 11,56 (в, 1Н), 14,67 (в, 1Н).
Приклад 27: 1-аліл-3-(2,3-біс-(4-гідроксифеніл)піридо|2,3-в|піразин-6б-ілІ|Ітіосечовина -І Т.П.: 2702 (Розкладання) со Дані "Н ЯМР-спектроскопії (46-ДМСО): 5-4,40 (в, 2Н), 5,25 (4, 1Н), 5,50 (4, 1Н), 6,02-6,13 (т, 1Н), 6,74 (а, 2), 6,76 (а, 2Н), 7,31 (а, 2), 7,36 (а, 2Н), 7,62 (й, 1н), 8,42 (й, 1), 9,78 (8, 1Н), 9,85 (в, 1Н), се) 11,30 (8, 1Н), 12,47 (8, 1Н). т 50 Приклад 28: 1-(2,3-біс-(4-гідроксифеніл)піридо|2,3-ВІпіразин-б-іл|-3-(пропеніл)тіосечовина іЧе) Т.П. 24022 (Розкладання)
Дані "Н ЯМР-спектроскопії (46-ДМСО): 5-2,05 (9, ЗН), 5,10-5,18 (т, 1Н), 6,74 (4, 2Н), 6,76 (а, 2Н), 7,20-7,26 (т, 1Н), 7,34 (а, 2Н), 7,39 (а, 2Н), 7,63 (0, тн), 8,45 (а, 1нН), 9,79 (в, 1Н), 9,89 (в, 1Н), 11,55 22 (в, 1Н), 14,56 (4, 1Н).
Ф! Приклад 29: 1-аліл-3-(2-(4-гідроксифеніл)піридої2,3-в|піразин-6б-іл|тіосечовина о Т.П.: 26022 (Розкладання)
Дані "Н ЯМР-спектроскопії (46-ДМСО): 5-4,40 (в, 2Н), 5,28 (а, 1), 5,48 (а, 1Н), 6,03-6,12 (т, 1Н), 6,96 60 (9, 2Н), 7,66 (а, 1Н), 8,16 (ад, 2Н), 8,43 (й, 1Н), 9,52 (в, 1Н), 10,06 (8, 1Н), 11,31 (8, 1Н), 12,40 (в, 1Н).
Приклад 30: 1-аліл-3-І3-(4-нітрофеніл)піридо|2,3-в|піразин-7-іл|тіосечовина
Т.П.: 25022 (Розкладання) 65 Дані "Н ЯМР-спектроскопії (46-ДМСО): 5-4,23 (в, 2Н), 5,19 (4, 1Н), 5,29 (д, 1Н), 5,90-6,00 (т, 1Н), 8,46 (9, 2Н), 8,55 (5, 1Н), 8,64 (й, 2Н), 8,92 (8, 1Н), 9,23 (8, 1Н), 9,77 (в, 1Н), 10,35 (в, 1Н).
Приклад 31: 1-циклопропіл-3-(3З-фенілпіридо (|2,3-5В|Іпіразин-б-іл)сечовина тТ.П.: 158-160960
Дані "Н ЯмМрР-спектроскопії (а6-ДМСО): 5-0,52-0,60 (т, 2Н), 0,72-0,82 (т, 2Н), 2,70-2,79 (т, 1Н), 7,57-7,65 (т, ЗН), 7,71 (д, 1Н), 8,34 (а, 2Н), 8,38 (й, 1Н), 9,21 (в, 1Н), 9,46 (8, 1Н), 10,12 (в, 1Н).
Приклад 32: 1-аліл-3-(3-(4-гідроксифеніл)піридо|2,3-в|піразин-б-іл| сечовина
Т.П.: 24022 (Розкладання)
Дані "Н ЯМР-спектроскопії (46-ДМСО): 5-3,98 (в, 2Н), 5,19 (а, 1), 5,37 (а, 1Н), 5,96-6,05 (т, 1Н), 6,97 (9, 2н), 7,59 (а, 1Нн), 8,22 (9, 2Н), 8,33 (4, 1Н), 9,38 (в, 1Н), 9,45 (в, 1Н), 10,13 (в, 1Н), 10,18 (в, 1Н).
Приклад 33: 1-(3-фенілпіридої2,3-в|піразин-6б-іл)-3-п-толілсечовина т.п.: 298-299: т5 Дані "Н ЯМР-спектроскопії (46-ДМСО): 5-2,29 (в, ЗН), 7,20 (а, 2), 7,52 (0, 2Н), 7,59-7,67 (т, ЗН), 7,80 (д, 1н), 8,38 (а, 2Н), 8,44 (й, 1 Н), 9,59 (в, 1Н), 10,36 (в, 1Н), 11,46 (в, 1Н).
Приклад 34: 1--4-хлор-З-трифторметилфеніл)-3-(3-фенілпіридо 12,3-В|Іпіразин-б-іл)усечовина т.п: 25096
Дані "Н ЯМР-спектроскопії (а46-ДМСО): 5-7,58-7,67 (т, ЗН), 7,74 (9, 1Н), 7,80 (4, 1Н), 7.87 (8, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 8,39 (й, 2Н), 8,48 (й, 1Н), 9,53 (8, 1Н), 10,55 (8, 1Н), 11,82 (8, 1Н).
Приклад 35: 1--2-морфолін-4-ілетил)-3-(3-фенілпіридо|2,3-5| піразин-б-іл)усечовина с т.п: 226 о
Дані "НН ЯмМР-спектроскопії (а6-ДМСО): 5-2,45-2,67 (т, б6Н), 340-348 (т, 2Н), 3,60-3,69 (т, 4Н), 7,55-7,70 (т, 4Н), 8,30-8,40 (т, ЗН), 9,29 (в, 1Н), 9,42 (в, 1Н), 10,18 (в, 1Н).
Приклад 36: 1-фенетил-3-(3-фенілпіридо|2,3-В|Іпіразин-б-іл)сечовина (є)
Т.П.: 25022 (Розкладання) сч
Дані "Н ЯМР-спектроскопії (д46-ДМСО): 5-2,88-2,95 (т, 2Н), 3,52-3,60 (т, 2Н), 7,18 (Б 1), 7,28 (ї, 2Н), 7,42 (а, 2Н), 7,58-7,68 (т, 4Н), 8,37 (а, ЗН), 9,25 (в, 1Н), 9,48 (в, 1Н), 10,18 (в, 1Н). б
Приклад 37: ее 1--2,3-дипіридин-2-ілпіридо(|2,3-б|піразин-6-іл)-3-етилсечовина 38 Т.П. 236-2372С -
Дані "НН ЯмМР-спектроскопії (а6-ДМСО): 5-1,13-1,22 (т, ЗН), 3,28-3,39 (т, 2Н), 3,60-3,69 (т, 4Н), 7,31-7,39 (т, 2Н), 7,79 (й, 1Н), 7,91-7,99 (т, 4Н), 8,26 (а, 1Нн), 8,29 (й, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 9,08 (8, 1Н), 10,20 (в, 1Н).
Приклад З8: « 20 1--2,3-диметилпіридої/2,3-б|піразин-6-іл)-3-етилсечовина - с т.п.: 246-248960 й Дані "Н ЯМР-спектроскопії (д46-ДМСО): 5-1,17 (Б ЗН), 2,64 (в, ЗН), 2,67 (з, ЗН), 3,24-3,40 (т, 2Н), 7,55 "» (д, 1Н), 8,24 (й, 1Н), 9,14 (в, 1Н), 9,91 (в, 1Н). ;; Жаблиця Ї: -І (ее) се) з 50 іЧе)
Ф) іме) 60 б5
Ши де ще кв - ІК, ЯК ЗЕ ке я шу
І нн а
І шо З ши НО ШИ Ти І й ретоее ІВНВНА ах КО ше З є плит ле с- : х ; - тус Шізи поні сні інн | -щЕ ші сан вес вся ЕЙ пості інн у я лини шо ен шин со --Й- - Пт нт т Пес ставки г Ге) «тин Ж вдання «КВН КВН ЗАМОК бли Й ЗВ п соксяівнкь ВИМИ
ЩО Ал; СЗВВИ СЛИВИ св Ас ЗИМИ ШИ
ЧА ошоше: голоЮ ідо лу КА я - ї- . што ета САН: ШДРАРЧНЧИ АНЯ РИ тя шояньосвшо шиття 5 ЯТЬ о я й й п ій и. й. . с . оця а ой С ІВИННЙ СВВНХ оо ВК о НН н й 1 й І В ті В
ЗИ НН 5 ПИВОМ ЗОНИ а ЯК СЕ сх: ВИОЛИВИИНН ОВ зи 3 1111Ж018 ОЙ лижних
Мо ЗВО МОНО СПИНИ сі НЕ С хо ВНВНИВНВННИ о й Бак ек ре 000 ій ю и ЕЕ рен 65 : строї шо тишею сит лящ Ш- З) сша дз спать. ОД сля дк што шяшшіт. попи 09 ші: шжщо.ї піншємиЇ
123 таку ях ЗЕ п я-ї з ій Н не Не СН Ї , х В НищЩА-х Н , І. І, ,, зе еолеЯ-ї і : І, Ч - Пеиатарятян- сер - тність Тетянин сви ї : а поши дх сш шо шо ниіидю ша в ЦИ ю й зи ОК Ж ЕН сус . т 7 г ІВ М Ко шо шо шо ни шошьо Я ПВ ОМАН ПИШИ ГОМ Но их С а с лсретиннни й жи мит ай тя тт я сурсяусяц й ЩІ же нні з с ит т З гя тя ві лан Мі тних пд й 00000 МОБ Пд ГОБННЧЯЬ ши. ЩЕ ННЕНЕРНЙ
Теетннт анестетик КЕ ран тек ВНЗ іні бітів тт сля уд ре де.
СЕ НОВИНИ АВМ ЯЗ сс НВ М
ВНИХ «ЗВИННННИ САНН кс ЯК с сосоаВНЙ
СВ - ЗВНЛВВНИМИ СЗАВИННИ ЗА ЯМИ хх ЗННННВНВНОНО ЩЕ : | риридянє | : : оФ іншим ше дош шо ша Дол сш, зд оо лоно 202 ШО Ді ші. ові шия о іпошів піни. Д со
Біологічні ефекти сполук, що відповідають винаходу
Інгібуючий ефект сполук, що відповідають винаходу, на наступні людські серин/треонін- і тирозинкінази тестують з використанням прийнятих кіназних проб: РКВ/АКІІ, с-Каї-Мек-Егк, В-Каї-Мек-Егк, Мек-Егк, МАРК», «
РОСЕКВ, РІЗ, с-Кії с-АвБІ, КОК, РОЕКІ1 і ІБК. Використовують як кінази повної довжини, так і вкорочені фрагменти, але принаймні утримуючі цитоплазматичні домени кіназ. Кінази одержують як рекомбінантні білки, - с злиті з 5 (глутатіон-З-трансферазою) або НІ5 Тад, у культурі клітин 519. У залежності від типу субстрату "з проводять різні реакції кіназ у форматах сендвічевого ЕГІЗА (твердофазного імуноферментного аналізу) або за " допомогою простого адсорбційного аналізу субстрату на 96-лункових експрес-планшетах (фірми РегкКіп ЕІтег).
Тестування речовин на каскаді с-Каї-Мек-ЕгК докладно описане нижче. Потім наведені результати обраних тест-аналізів с-Каї-Мек-Егк. -і Спосіб: с-Каї-Мек-Егк-ЕГІЗА со Потенційні інгібітори спочатку досліджують у концентрації 20мкг/мл у вихідних однодозових визначеннях на 96б-лункових планшетах для мікротитрування (МТРе»). Субстанції з 27095 інгібуванням використовують для (се) дослідження дози-відповіді. 7 50 Відтворення каскаду Каї-Мек-Ег оцінюють за допомогою безклітинного ЕГІЗА. Використовують наступні отримані рекомбінантним шляхом білки кіназ: 1.) конститутивно активний (35Т-с-Каї-ЮОЮО із клітин 519 2.) і3е) неактивний 5Т-Мек/ з Е. сої і 3.) неактивний Нів-ЕгкКа з Е. сої.
Характерний аналіз кіназ проводять у кінцевому об'ємі бОмкл у кожному випадку з 20-15Онг білка кінази
Каї, Мек, ЕК, їмМ АТФ, 10мММ Масі», 150мМ Масі, 25мМ В-гліцерофосфату, 25тт Нерез р7,5. Перед кіназною реакцією кожна тест-сполука окремо інкубують з кожним із трьох кіназних білків при кімнатній температурі о протягом З0 хвилин. Для протікання кіназної реакції попередньо інкубовані кінази з тест-сполукою поєднують та інкубують при 262С протягом 30 хвилин. Реакцію зупиняють кінцевою концентрацією 296 505 (додецилсульфату ю натрію) і витримуванням протягом 10 хвилин при 502С в нагрівальному блоці.
Для імунодетекції реакційні суміші переносять у 96-ямкові МТРвз, покриті антитілом проти ЕгКк (К-23, Запіа 60 Сти Віоїесппоіоду), інкубують при кімнатній температурі протягом 60 хвилин і промивають З хТВ5Т. Додають антитіло проти фосфо-Егк (Мо 9106, Мем Еподіапа Віоіарв) 1:500 у 5ЗоОмкл ТВ5Т/195 ВЗА (бичачий сироватковий альбумін) та інкубують при 42С протягом ночі. Після промивання МТРз З хТВ5Т додають вторинний кон'югат дбРОО проти миші (Мо МА9З31, РНагтасіа) 1:2500, інкубують при кімнатній температурі протягом 1 години і б знову промивають ЗХТВ5Т. Для колориметричної детекції кіназної реакції бОмкл хромогенного буфера ОРО (о-фенілдіамін дигідрохлориду) піпеткою вносять у кожну з лунок та інкубують при 372С протягом 30 хвилин.
Потім визначають кольорову реакцію в рідері для ЕГІ5А при довжині хвилі 492нм.
Експериментальну побудову графіків дозозалежності здійснюють при використанні такого ж експериментального оформлення з напівлогарифмічно градуйованими концентраціями від 31,б6пМ до 100мкМ.
Значення ІС5о розраховують у програмі СтарпРадРгізт.
Сполуки, що відповідають винаходу, показують ефективне інгібування фосфорилування ЕгкК при значеннях
ІСво в інтервалі до 400НМ (див. приклади варіантів втілення 4 і 12). то ів лю нн нн ШЕСТИ ов сч о
Ф (22) ормула винаходу сч 1. Піридо|2,3-Б| піразинові похідні загальної формули | Ге») кА М к2:9 со ех ох | ї-
Кк МІ МІ 1 « у якій замісники К1-К4 мають наступні значення: К1 і К2 можуть незалежно один від одного означати: -о 70 (Ї) водень, с (ії) гідроксил, :з» (ії) галоген, (ім) алкіл, де алкільний радикал є насиченим і може складатися з 1-8 атомів С, (у) незаміщений або заміщений арил, де арильний радикал може мати один чи більше однакових або різних -1 15 Е, СІ. в Її, Св5, СМ, МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних,
МН-гетероарильних, МН-алкілциклоалкільних, МН-алкілгетероциклільних, МН-алкіларильних, (ее) МН-алкілгетероарильних, МН-алкіл-МН»о, МН-алкіл- ОН, М(алкіл)», МНОС(О)-алкільних, МНеС(О)-циклоалкільних, с МНС(о)-гетероциклільних, МНОС(о)-арильних, МНС(о)-гетероарильних, МНС(О)-алкіларильних,
МНС(О)-алкілгетероарильних, МНЗО»-алкільних, МНЗО»-циклоалкільних, МНЗО»-гетероциклільних, ко 50 МНЗО»-арильних, МНБО»-гетероарильних, МНБО»-алкіларильних, МНЗО»-алкілгетероарильних, МО», ЗН, с з-алкільних, З-арильних, 5-гетероарильних, ОН, ОСРЕ»з, О-алкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних,
О-арильних, О-гетероарильних, О-алкілциклоалкільних, О-алкілгетероциклільних, О-алкіларильних,
О-алкілгетероарильних, О-алкіл-ОН, О-(Сно)в-О, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних,
ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, ОС(О)-алкіларильних, 59 ОС(О)-алкілеетероарильних, О505Н, О5О»-алкільних, О5БО»-циклоалкільних, О5О».-гетероциклільних,
ГФ) О5025-арильних, О5О»о-гетероарильних, О5О»-алкіларильних, О5О»-алкілтетероарильних, ОР(ОХОН)», 7 С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(О)-гетероарильних, Сон, СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних,
СО»-гетероциклільних, СО»-арильних, СО»-гетероарильних, СО»-алкілциклоалкільних,
СО»-алкілгетероциклільних, СО»-алкіларильних, СО»-алкілгетероарильних, С(О)-МНо, С(О)МН-алкільних, бо С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних, С(О)МН-гетероарильних,
С(О)МН-алкілциклоалкільних, С(О)МН-алкілгетероциклільних, С(О)МН-алкіларильних,
С(О)МН-алкілгетероарильних, сС(О)М(алкіл)», С(О)М(циклоалкіл) », С(ОМ(арил)», С(О)М(гетероарил)», зЗО-алкільних, ЗО-арильних, ЗО»-алкільних, ЗОо-арильних, ЗО2ОМН»о, ЗО2МН-алкільних, ЗО2МН-арильних,
ЗО2МН-гетероарильних, 502МН-алкіларильних, 5О53Н, 5О»О-алкільних, ЗО5О-арильних, ЗО2О-алкіларильних, бо алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, п може мати значення 1,
Claims (14)
- 2 або З, і алкільний, циклоалкільний, гетероциклільний, арильний, гетероарильний, алкілциклоалкільний, алкілгетероциклільний, алкіларильний і алкілгетероарильний замісники можуть, у свою чергу, бути заміщеними, (мі) незаміщений або заміщений гетероарил, де гетероарильний радикал може мати один або більше однакових або різних Е, СІ, Вг, І, СЕз, СМ, МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних, МН-гетероарильних, МН-алкілциклоалкільних, МН-алкілгетероциклільних, МН-алкіларильних, МН-алкілгетероарильних, МН-алкіл-МН»о, МН-алкіл- ОН, М(алкіл)», МНОС(О)-алкільних, МНеС(О)-циклоалкільних, МНС(о)-гетероциклільних, МНОС(о)-арильних, МНС(о)-гетероарильних, МНС(О)-алкіларильних, МНС(О)-алкілгетероарильних, МНЗО»-алкільних, МНЗО»-циклоалкільних, МНЗО»-гетероарильних, 70 МНЗО»-арильних, МНБО»-гетероарильних, МНБО»-алкіларильних, МНЗО»-алкілгетероарильних, МО», ЗН, З-алкільних, 5З-арильних, З-гетероарильних ОН, ОСЕ», О-алкільних, О-циклоалкільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкілциклоалкільних, О-алкілгетероциклільних, О-алкіларильних, О-алкілгетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних,ї ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, ОС(О)-алкіларильних, ОС(О)-алкілгетероарильних, ОБОЗН, О5О»-алкільних, О5О»-циклоалкільних, 7/5 ОО» -гетероциклільних, О5О»-арильних, Оо5О»-гетероарильних, О5О»-алкіларильних,О5О.-алкілеетероарильних,ї ОР(ОХОН)», С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(О)-гетероарильних, СОН, СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО.-гетероциклільних, СО»-арильних, СО»-гетероарильних, СО»-алкілциклоалкільних, СО»-алкілгетероциклільних, СО»-алкіларильних, СО».-алкілгетероарильних, С(0)-МН», С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних, С(О)МН-гетероарильних, С(О)МН-алкілциклоалкільних, С(О)МН-алкілгетероциклільних, С(О)МН-алкіларильних, С(О)МН-алкілгетероарильних, С(О)М(алкіл)»,, С(О)М(циклоалкіл)», С(О)М(арил)»,, С(О)Н(гетероарил)», ЗО2МН», ЗО2МН-алкільних, 5О2МН-арильних, 5О2МН-гетероарильних, ЗО2МН-алкіларильних, 5ОЗН, 5О»О-алкільних, 5О»О-арильних, 5ЗОоО-алкіларильних, алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, і алкільні, циклоалкільні, гетероциклільні, арильні або гетероарильні замісники сч Можуть бути, у свою чергу, заміщеними, (мі) ОК5, де К5 може означати алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, алкілциклоалкіл, і) алкілгетероцикліл, алкіларил або алкілгетероарил, і алкільний, циклоалкільний, гетероциклільний, арильний, гетероарильний, алкілциклоалкільний, алкілгетероциклільний, алкіларильний або алкілгетероарильний замісники можуть бути, у свою чергу, заміщеними у своїй частині, Ге! зо (мії) Кб, де Кб може означати алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, алкілциклоалкіл, алкілгетероцикліл, алкіларил або алкілгетероарил, і алкільний, циклоалкільний, гетероциклільний, арильний і с гетероарильний, алкілциклоалкільний, алкілгетероциклільний, алкіларильний або алкілгетероарильний ду замісники можуть бути, у свою чергу, заміщеними у своїй частині, (їх) МК7КВ, де К7 і К8 можуть незалежно один від одного означати водень, алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, со зв арил, гетероарил, алкілцикліл, алкілгетероцикліл, алкіларил або алкілгетероарил, і алкільний, циклоалкільний, ї- гетероциклільний, арильний і гетероарильний, алкілциклоалкільний, алкілгетероциклільний, алкіларильний або алкілгетероарильний замісники можуть бути, у свою чергу, заміщеними у своїй частині, або К?7 і К8, узяті разом, являють собою циклоалкіл або гетероцикліл, причому циклоалкіл і гетероцикліл можуть бути, у свою чергу, заміщеними у своїй частині, « КЗ і К4 можуть незалежно один від одного означати водень або МКОУК10, за умови, що, коли КЗ-МКОУКІТО, пт») с К4-Н, і коли КА-МКОК10, КЗ-Н,. причому КУ може означати водень, алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, алкілциклоалкіл, и?» алкілгетероцикліл, алкіларил або алкілгетероарил, і алкільний, циклоалкільний, гетероциклільний, арильний і гетероарильний, алкілциклоалкільний, алкілгетероциклільний, алкіларильний або алкілгетероарильний Замісники можуть бути, у свою чергу, заміщеними у своїй частині, -І Ї К10 може означати: -ССОМК11К12, де У означає О, 5, а К11 і К12 можуть незалежно один від одного означати бо (Ї) водень, со (ї) незаміщений або заміщений алкіл, де алкільний радикал може мати один або більше однакових або різних Е, СІ. в Її, Св5, СМ, МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних, ю МН-гетероарильних, МН-алкілциклоалкільних, МН-алкілгетероциклільних, МН-алкіларильних, Ге) МН-алкілгетероарильних, М(алкіл)», МНО(О)-алкільних, МНС(О)-циклоалкільних, МНС(О)-гетероциклільних, МНОС(о)-арильних, МНС(о)-гетероарильних, МНС(О)-алкіларильних, МНС(О)-алкілгетероарильних, МНЗО»-алкільних, МНЗО»-циклоалкільних, МНЗО»-гетероциклільних, МНнЗО»-арильних, МНЗО»-гетероарильних, МНЗО»-алкіларильних, МНЗО»-алкілгетероарильних, МО», ЗН, з-алкільних, зЗ-циклоалкільних, зЗ-гетероциклільних, з-арильних, З-гетероарильних, Он, ОС», О-алкільних, О-циклоалкільних, Ф) О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкілциклоалкільних, О-алкілгетероциклільних, ка О-алкіларильних, О-алкілгетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, ОС(О)-алкіларильних, ОС(О)-алкілгетероарильних, ООН, бо ОЗО»2-алкільних, ОО» -циклоалкільних, ОЗО»-гетероциклільних, О5О»-арильних, О5О»-гетероарильних, О5О».-алкіларильних, О5О»-алкілгетероарильних, ОР(ОХОН)», С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(О)-гетероарильних, СОН, СО».-алкільних, СОо-циклоалкільних, СО» -гетероциклільних, СО»-арильних, СО»-гетероарильних, СО»-алкілциклоалкільних, СО»-алкілгетероциклільних, СО»-алкіларильних, СО»-алкілгетероарильних, С(О)-МНо, С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, 65 С(О)МН-арильних, С(О)МН-гетероарильних, /С(О)МН-алкілциклоалкільних, /С(О)МН-алкілгетероциклільних, С(О)МН-алкіларильних, С(О)МН-алкілгетероарильних, С(О)М(алкіл)», С(О)М(циклоалкіл)», С(О)М(арил)»,С(О)М(гетероарил)», ЗО-алкільних, ЗО-арильних, ЗО»о-алкільних, ЗОо-арильних, ЗО2МН», ЗО2МН-алкільних, ЗО2МН-арильних, ЗО2МН-гетероарильних, ЗО2МН-алкіларильних, 5ОЗН, 5О»О-алкільних, ЗО»О-арильних, 5О»О-алкіларильних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, (її) заміщений або незаміщений циклоалкіл, де циклоалкільний радикал може мати один або більше однакових або різних Е, СІ, Вг, І, МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних, МН-гетероарильних, МН-алкіларильних, МН-алкілгетероарильних, М(алкіл)», МНС(О)-алкільних, МНС(о)-циклоалкільних, МНС(о)-гетероциклільних, МНОС(о)-арильних, МНС(о)-гетероарильних, МНС(О)-алкіларильних, МНС(О)-алкілгетероарильних, МНЗО»-алкільних, МНЗО»-циклоалкільних,7/0. МНЗО х-гетероциклільних, МНЗО»-арильних, МНЗО»-гетероарильних, МНЗО»-алкіларильних, МНЗО»-алкілгетероарильних, Он, О-алкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкіларильних, О-алкілтетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, ОС(О)-алкіларильних, ОС(О)-алкілгетероарильних, О5ОЗН, О5О»-алкільних, О5О»-циклоалкільних, О5О»-гетероциклільних, 7/5 ОО» -арильних, ОЗО»-гетероарильних, О5ЗО»-алкіларильних, О5О»-алкілгетероарильних, ОР(ОХОН)», СОН, СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО.-гетероциклільних, СО»-арильних, СО»-гетероарильних, СО»-алкілциклоалкільних, СО»-алкілгетероциклільних, СО»-алкіларильних, СО».-алкілгетероарильних, С(0)-МН», С(О)МН-арильних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних, С(О)МН-гетероарильних, С(О)МН-алкілциклоалкільних, С(О)МН-алкілгетероциклільних, С(О)МН-алкіларильних, С(О)МН-алкілгетероарильних, С(О)М(алкіл)», С(О)М(циклоалкіл)», С(О)М(арил)», С(О)М(гетероарил)», алкільних або арильних замісників, (м) заміщений або незаміщений гетероцикліл, де гетероциклільний радикал може мати один або більше однакових або різних ОН, О-алкільних, О-арильних, МН», МН-алкільних, МН-арильних, алкільних, алкіларильних або арильних замісників, сч (у) заміщений або незаміщений арил, де арильний радикал може мати один або більше однакових або різних Е, СІ. в Її, Св5, СМ, МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних, (8) МН-гетероарильних, МН-алкілциклоалкільних, МН-алкілгетероциклільних, МН-алкіларильних, МН-алкілгетероарильних, МН-алкіл-МН»о, МН-алкіл- ОН, М(алкіл)», МНОС(О)-алкільних, МНеС(О)-циклоалкільних, МНС(о)-гетероциклільних, МНОС(о)-арильних, МНС(о)-гетероарильних, МНО(О)-алкіларильних, ду зо МНе(О)-алкілгетероарильних, МНЗО»-алкільних, МНЗО»-циклоалкільних, МНЗО»-гетероциклільних, МНЗО»-арильних, МНЗО»-гетероарильних, МН5БО»-алкіларильних, МНОБО»-алкілгетероарильних, МО», ЗН, с з-алкільних, З-арильних, 5-гетероарильних, ОН, ОСРЕ»з, О-алкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, Ге! О-арильних, О-гетероарильних, О-алкілциклоалкільних, О-алкілгетероциклільних, О-алкіларильних, О-алкілгетероарильних, О-алкіл-ОН, О-(Сно)п-О, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, со ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, ОС(О)-алкіларильних, ї- ОС(О)-алкілеетероарильних, О505Н, О5О»-алкільних, О5БО»-циклоалкільних, О5О».-гетероциклільних, О5ОО-арильних, О5О»-гетероарильних, О5О.-алкіларильних, О5О».-алкілгетероарильних, ОР(ОХОН)», С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(О)-гетероарильних, Сон, СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО»-гетероциклільних, СО»-арильних, СО»-гетероарильних, СО»-алкілциклоалкільних, « СОг-алкілгетероциклільних, СО»-алкіларильних, СО»-алкілгетероарильних, С(0)-МН», С(О)МН-алкільних, де) с С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних, С(О)МН-гетероарильних,. С(О)МН-алкілциклоалкільних, С(О)МН-алкілгетероциклільних, С(О)МН-алкіларильних, и?» С(О)МН-алкілгетероарильних, сС(О)М(алкіл)», С(О)М(циклоалкіл) », С(ОМ(арил)», С(О)М(гетероарил)», ЗО-алкільних, ЗО-арильних, ЗО»-алкільних, ЗО»о-арильних, 5О02МН», 5О2МН-алкільних, ЗО2МН-арильних, ЗО2МН-гетероарильних, 502МН-алкіларильних, 5О53Н, 5О»О-алкільних, ЗО5О-арильних, ЗО2О-алкіларильних, -І алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, і п може мати значення 1,2 або 3, со (мі) заміщений або незаміщений гетероарил, де гетероарильний радикал може мати один або декілька Ге) однакових або різних РЕ, СІ, Вг, І, СЕз, СМ, МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних, МН-гетероарильних, МН-алкілциклоалкільних, МН-алкілгетероциклільних, МН-алкіларильних, ю МН-алкілгетероарильних, МН-алкіл-МН»о, МН-алкіл- ОН, М(алкіл)», МНОС(О)-алкільних, МНеС(О)-циклоалкільних, Ге) МНС(о)-гетероциклільних, МНОС(о)-арильних, МНС(о)-гетероарильних, МНС(О)-алкіларильних, МНС(О)-алкілгетероарильних, МНЗО»-алкільних, МНЗО»-циклоалкільних, МНЗО»-гетероциклільних, МНЗО»-арильних, МНБО»-гетероарильних, МНБО»-алкіларильних, МНЗО»-алкілгетероарильних, МО», ЗН, З-алкільних, 5З-арильних, З-гетероарильних ОН, ОСЕз, О-алкільних, О-циклоалкільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкілциклоалкільних, О-алкілгетероциклільних, О-алкіларильних, О-алкілгетероарильних, Ф) ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних,ї ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, ка ОС(О)-алкіларильних, ОС(О)-алкілгетероарильних, ООН, О5О»-алкільних, О5О.-циклоалкільних,О5О.-гетероциклільних, О5О»-арильних, Оо5О»-гетероарильних, О5О»-алкіларильних, бо ОЗО»-алкілгетероарильних, ОР(ОХОН)», С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(О)-гетероарильних, СОН, СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО.-гетероциклільних, СО»-арильних, СО»-гетероарильних, СО»-алкілциклоалкільних, СО»-алкілгетероциклільних, СО»-алкіларильних, СО».-алкілгетероарильних, С(0)-МН», С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних, С(О)МН-гетероарильних, С(О)МН-алкілциклоалкільних, С(О)МН-алкілгетероциклільних, С(О)МН-алкіларильних, 65 С(О)МН-алкілгетероарильних, С(О)М(алкіл)»,, С(О)М(циклоалкіл)», С(О)Н(арил)», С(О)М(гетероарил)», ЗО2МН», ЗО2МН-алкільних, 5О2МН-арильних, 5О2МН-гетероарильних, ЗО2МН-алкіларильних, 5О2Н, ЗО»О-алкільних,5О»О-арильних, 5ЗОоО-алкіларильних, алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, (мії) -С(0)-К17, де К17 може означати алкіл, арил або гетероарил, а алкільний і арильний замісники можуть бути, у свою чергу, заміщеними, (мії) або К11 і К12, узяті разом, можуть являти собою циклоалкіл або гетероцикліл, можуть означати -С(У)МК1ЗК14, де У означає МН, а К13 і К14 можуть незалежно один від одного означати (Ї) водень, (ї) заміщений або незаміщений алкіл, де алкільний радикал може мати один або більше однакових або різних 70 Е, СІ. в Її, Св5, СМ, МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних, МН-гетероарильних, МН-алкіларильних, МН-алкілгетероарильних, М(алкіл)», МНС(О)-алкільних, МНС(о)-циклоалкільних, МНС(о)-гетероциклільних, МНОС(о)-арильних, МНС(о)-гетероарильних, МНЗО»-алкільних, МНЗО»-циклоалкільних, МНБО»-арильних, МНЗО»-гетероарильних, МО», ЗН, з-алкільних, зЗ-циклоалкільних, зЗ-гетероциклільних, з-арильних, З-гетероарильних, Он, ОСЕ», О-алкільних, 7/5 О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкілциклоалкільних, О-алкіларильних, О-алкілгетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, О5О»-алкільних, О5О.-циклоалкільних, О5О.-арильних,О5О.-гетероарильних, С(О)-алкільних, С(О)-арильних, СОН, СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО»-гетероциклільних, СО»-арильних, СО»-гетероарильних, СО»-алкілциклоалкільних, СОг-алкілгетероциклільних, СО»-алкіларильних, СО»-алкілгетероарильних, С(0)-МНо, С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних, С(О)МН-гатероарильних, С(О)МН-алкілциклоалкільних, С(О)МН-алкілгетероциклільних, С(О)МН-алкіларильних, С(О)МН-алкілгетероарильних, сС(О)М(алкіл)», С(О)Н(циклоалкіл)», С(ОМ(арил)», С(О)М(гетероарил)», ЗО-алкільних, ЗО-арильних, ЗО»-алкільних, ЗОо-арильних, 5О2МН»о, 5ОзЗН, алкільних, циклоалкільних, сч ов Гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, (її) заміщений або незаміщений циклоалкіл, де циклоалкільний радикал може мати один або більше і) однакових або різних РЕ, СІ, Вг, І, МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних, МН-гетероарильних, МН-алкіларильних, МН-алкілгетероарильних, М(алкіл)», МНС(О)-алкільних, МНС(о)-циклоалкільних, МНС(о)-гетероциклільних, МНОС(о)-арильних, МНО(О)-гетероарильних, ду зо МНЗО»-алкільних, МНБЗО».-циклоалкільних, МНАЗО»-арильних, МНБО».-гетероарильних, ОН, О-алкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкіларильних, с О-алкілгетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, (зу Оосф(О0)-гетероарильних, О5О»-алкільних, О5О».-циклоалкільних, ОЗО»-арильних, О5О»-гетероарильних, СОН, СО»о-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО»-гетероциклільних, СО»о-арильних, СО»-гетероарильних, С(О)-МН»5, со С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних, ї- С(О)МН-гетероарильних, С(О)МН-алкіларильних, С(О)МН-алкілгетероарильних, С(О)М(алкіл)», алкільних або арильних замісників, (м) заміщений або незаміщений гетероцикліл, де гетероциклільний радикал може мати один або більше однакових або різних ОН, О-алкільних, О-арильних, МН», МН-алкільних, МН-арильних, алкільних або арильних « замісників, з с (у) заміщений або незаміщений арил, де арильний радикал може мати один або більше однакових або різних. Е, СІ. в Її, Св5, СМ, МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних, и?» МН-гетероарильних, МН-алкілциклоалкільних, МН-алкілгетероциклільних, МН-алкіларильних, МН-алкілгетероарильних, НН-алкіл-МНо, МН-алкіл-ОН, М(алкіл)», МНО(О)-алкільних, МНСТ(О)-циклоалкільних, МНО(О)-гетероциклільних, МНО(О)-арильних, МНС(О)-гетероарильних, МНЗО»-алкільних, МНЗО»-арильних, -І МНЗО»о-гетероарильних, МО», ЗН, З-алкільних, 5-циклоалкільних, З-гетероциклільних, З-арильних, З-гетероарильних, Он, ОСЕз, О-алкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, со О-гетероарильних, О-алкілциклоалкільних, О-алкілгетероциклільних, О-алкіларильних, О-алкілгетероарильних, Ге) О-алкіл-ОН, О-(СНо)-О, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, 5о ОС(О)-гетероарильних, О5О»-алкільних, ОзО»-циклоалкільних, О5О»-арильних, ОзО»-гетероарильних, ю С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(О)-гетероарильних, Сон, СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних, Ге) СО»-гетероциклільних, СО»-арильних, СО»-гетероарильних, СО»-алкілциклоалкільних, СО»-алкілгетероциклільних, СО»-алкіларильних, СО»-алкілгетероарильних, С(О)-МНо, С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних, С(О)МН-гетероарильних, дво С(О)МН-алкілциклоалкільних, С(О)МН-алкілгетероциклільних, С(О)МН-алкіларильних, С(О)МН-алкілгетероарильних, сС(О)М(алкіл)», С(О)Н(циклоалкіл)», С(ОМ(арил)», С(О)М(гетероарил)», Ф) ЗО-алкільних, ЗО-арильних, ЗО»-алкільних, ЗО»о-арильних, 5О02МН», 5О2МН-алкільних, ЗО2МН-арильних, ка ЗО2МН-гетероарильних, ЗОЗН, О»О-алкільних, ЗО»О-арильних, ЗО2О-гетероарильних, алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників і п може мати значення 1, 2 або 3, 60 (мі) заміщений або незаміщений гетероарил, де гетероарильний радикал може мати один або більше однакових або різних РЕ, СІ, Вг, І, СЕз, СМ, МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних, МН-гетероарильних, МН-алкіларильних, МН-алкілгетероарильних, М(алкіл)», МНО(О)-алкільних, МНС(о)-циклоалкільних, МНС(о)-гетероциклільних, МНОС(о)-арильних, МНС(о)-гетероарильних, МНЗО»-алкільних, МНЗО»-арильних, МНнЗОС(О)МН-алкільних, 2-гетероарильних, МО», ЗН, з-алкільних, 65 з-арильних, ОН, ОС», О-алкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних,ї ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних,О5О»-алкільних, О5О»-циклоалкільних, О5О»-арильних, ОЗО»-гетероарильних, С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(О)-гетероарильних, СОН, СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО»--гетероциклільних, СО»-арильних, СО»-гетероарильних, СО»-алкілциклоалкільних, СО»-алкілгетероциклільних, СО»-алкіларильних, СО»-алкілгетероарильних, С(0)-МНо, С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних, С(О)МН-гетероарильних, /С(О)МН-алкілциклоалкільних, /С(О)МН-алкілгетероциклільних, С(О)МН-алкіларильних, С(О)МН-алкілгетероарильних, С(О)М(алкіл)», С(О)М(циклоалкіл)», С(О)М(арил)», С(О)Н(гетероарил)», зО»-алкільних, зО»-арильних, ЗО»МН», ЗО2МН-алкільних, ЗО2МН-арильних, ЗО2МН-гетероарильних, ЗОН, О»О-алкільних, ЗО»О-арильних, ЗО2О-гетероарильних, алкільних, 7/0 Чиклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, (мі) або К13 і К14, узяті разом, можуть являти собою циклоалкіл або гетероцикліл, можуть означати -С(МАК15)К16, де К15 означає Н і К16 може являти собою (Ї) заміщений або незаміщений алкіл, де алкільний радикал може мати один або більше однакових або різних Е, СІ, Вт, І, СЕз, МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних, МН-гетероарильних,7/5. МН-алкіларильних, МН-алкілгетероарильних, Наалкіл)», МНС(О)-алкільних, МНС(о)-циклоалкільних, МНС(О)-гетероциклільних, МНО(О)-арильних, МНО(О)-гетероарильних, МНЗО»-алкільних, МНЗО»-алкільних, МНЗО»-арильних, МНЗО»-гетероарильних, МО», ЗН, зЗ-алкільних, З-циклоалкільних, З-гетероциклільних, зЗ-арильних, 5-гетероарильних, ОН, ОС», О-алкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкілциклоалкільних, О-алкіларильних, О-алкілгетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, О5О»-алкільних,О5О.О-циклоалкільних, О5БО»-арильних, О5О».о-гетероарильних, С(О)-алкільних, С(О)-арильних, СОН, СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО.-гетероциклільних, СО»-арильних, СО»-гетероарильних, СО»-алкілциклоалкільних, СО»-алкілгетероциклільних, СО»-алкіларильних, СО».-алкілгетероарильних, С(0)-МН», С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних, сч дв С(О)МН-гетероарильних, С(О)МН-алкілциклоалкільних, С(О)МН-алкілгетероциклільних, С(О)МН-алкіларильних, С(О)МН-алкілгетероарильних, сС(О)М(алкіл)», С(О)М(циклоалкіл) », С(ОМ(арил)», С(О)М(гетероарил)», і) ЗО-алкільних, ЗО-арильних, ЗО»о-алкільних, ЗО»о-арильних, 5О2МН»о, ЗОЗН, алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, (ї) заміщений або незаміщений циклоалкіл, де циклоалкільний радикал може мати один або більше ду зо однакових або різних Р, СІ, Вг, І, МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних, МН-гетероарильних, МН-алкіларильних, МН-алкілгетероарильних, М(алкіл)», МНС(О)-алкільних, с МНС(о)-циклоалкільних, МНС(о)-гетероциклільних, МНОС(о)-арильних, МНО(О)-гетероарильних, ду МНЗО»-алкільних, МНЗО»-циклоалкільних, МНЗО»-арильних, МНЗО»-гетероарильних, Он, О-алкіл, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкіларильних, со О-алкілгетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ї- Оосф(О0)-гетероарильних, О5О»-алкільних, О5О».-циклоалкільних, ОЗО»-арильних, О5О»-гетероарильних, СОН, СО»о-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО»-гетероциклільних, СО»о-арильних, СО»-гетероарильних, С(О)-МН»5, С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних, С(О)МН-гетероарильних, С(О)МН-алкіларильних, С(О)МН-алкілгетероарильних, С(О)М(алкіл)», алкільних або « арильних замісників, з с (ії) заміщений або незаміщений гетероцикліл, де гетероциклільний радикал може мати один або більше. однакових або різних ОН, О-алкільних, О-арильних, МН», МН-алкільних, МН-арильних, алкільних або арильних и? замісників, (м) заміщений або незаміщений арил, де арильний радикал може мати один або більше однакових або різних Е, СІ, ВІ, СЕз, МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, МН-арильних, МН-гетероарильних, -І МН-алкілциклоалкільних, МН-алкілгетероциклільних, МН-алкіларильних, МН-алкілгетероарильних, МН-алкіл-МН», МН-алкіл-ОН, М(алкіл)», МНО(О)-алкільних, МНО(О)-циклоалкільних, МНО(О)-гетероциклільних, со МНС(О)-арильних, МНО(О)-гетероарильних, МНЗО»-алкільних, МНнЗО»-арильних, МНЗО»-гетероарильних, МО», Ге) ЗН, З-алкільних, 5-циклоалкільних, З-гетероциклільних, З-арильних, З-гетеро арильних, ОН, ОСЕ», 5р О-алкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкілциклоалкільних, ю О-алкілгетероциклільних, О-алкіларильних, О-алкілгетероарильних, О-алкіл- ОН, О-(СНо)-О, ОС(О)-алкільних, Ге) ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних,ї ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, О50О»-алкільних,ОО. -циклоалкільних, О5О.-арильних, О5О».-гетероарильних, С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(О)-гетероарильних, СОН, СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО»--гетероциклільних, СО»-арильних, дво СОг-гетероарильних, СО»-алкілциклоалкільних, СО»-алкілгетероциклільних, СО»-алкіларильних, СО»-алкілгетероарильних, С(О)-МНо, С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, Ф) С(О)МН-арильних, С(О)МН-гетероарильних, /С(О)МН-алкілциклоалкільних, /С(О)МН-алкілгетероциклільних, ка С(О)МН-алкіларильних, С(О)МН-алкілгетероарильних, С(О)М(алкіл)», С(О)М(циклоалкіл)», С(О)М(арил)», С(О)М(гетероарил)», ЗО-алкільних, ЗО-арильних, ЗО»о-алкільних, ЗОо-арильних, ЗО2МН», ЗО2МН-алкільних, во ЗО2МН-арильних, 5О2МН-гетероарильних, ЗОЗН, 5О»О-алкільних, ЗО»О-арильних, ЗО»2О-гетероарильних, алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, і п може мати значення 1,2 або 3, (м) заміщений або незаміщений гетероарил, де гетероарильний радикал може мати один або більше однакових або різних РЕ, Сі, ВГ, І, СЕз, МН», МН-алкільних, МН-циклоалкільних, МН-гетероциклільних, 65 МН-арильних, МН-гетероарильних, МН-алкіларильних, МН-алкілгетероарильних, М(алкіл)», МНО(О)-алкільних, МНС(о)-циклоалкільних, МНС(о)-гетероциклільних, МНОС(о)-арильних, МНС(о)-гетероарильних,МНЗО»-алкільних, МНЗО»-арильних, МНОЗО»-гетероарильних, МО», ЗН, 5-алкільних, З-арильних, ОН, ОСЕ», О-алкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних,ї ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, О50О»-алкільних,ОО. -циклоалкільних, О5О»-арильних, Оо5О».-гетероарильних, С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(О)-гетероарильних, СОН, СО»-алкільних, СО.-циклоалкільних, СО»--гетероциклільних, СО»-арильних, СО»-гетероарильних, СО»-алкілциклоалкільних, СО»-алкілгетероциклільних, СО»-алкіларильних, СО»-алкілгетероарильних, С(О)-МНо, С(О)МН-алкільних, С(О)МН-циклоалкільних, С(О)МН-гетероциклільних, С(О)МН-арильних, С(О)МН-гетероарильних, /С(О)МН-алкілциклоалкільних, /С(О)МН-алкілгетероциклільних,7/0. Є(О)МН-алкіларильних, / С(О)МН-алкілгетероарильних, С(О)М(алкіл)», С(О)М(циклоалкіл)», С(О)М(арил)», С(О)М(гетероарил)», зО»-алкільних, зО»-арильних, ЗО»МН», ЗО2МН-алкільних, ЗО2МН-арильних, ЗО2МН-гетероарильних, ЗОЗН, О»О-алкільних, ЗО»О-арильних, ЗО2О-гетероарильних, алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, і фізіологічно переносимі солі, похідні й аналоги сполук, що відповідають формулі І, причому солі /5 одержують шляхом нейтралізації основних сполук неорганічними й органічними кислотами або шляхом нейтралізації кислотних сполук неорганічними або органічними основами, та їхні сольвати, гідрати і поліморфні форми, де сполуки загальної формули | та їхні солі, похідні або аналоги, їхні сольвати, гідрати і поліморфні форми можуть перебувати у формі своїх рацематів, у формі чистих енантіомерів і/або діастереомерів або у формі сумішей даних енантіомерів і/або діастереомерів або у формі таутомерів.
- 2. Піридо|2,3-б|Іпіразинові похідні загальної формули І за п. 1, які відрізняються тим, що алкільний радикал може являти собою метил, етил, н-пропіл, 2-пропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил, н-октил, етиленіл (вініл), етиніл, пропеніл (-СНоСНАСН»о; -СНАСН-СН», -Ф(-СН.)-СНУ»), пропініл (-СНьз СН, -Со- С-СН»), бутеніл, бутиніл, пентеніл, пентиніл, гексеніл, гексиніл, сч об гептеніл, гептиніл, октеніл і октиніл.
- З. Піридої|2,3-б|Іпіразинові похідні загальної формули І! за п. 1, які відрізняються тим, що гетероциклільний і9) радикал може являти собою тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл і морфолініл.
- 4. Піридо(2,3-б|Іпіразинові похідні загальної формули І! за п. 1, які відрізняються тим, що гетероарильний Ф) зо радикал може являти собою піроліл, фурил, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, фталазиніл, індоліл, індазоліл, індолізиніл, хінолініл, с ізохінолініл, хіноксалініл, хіназолініл, карбазоліл, феназиніл, фенотіазиніл, акридиніл. Ге»!
- 5. ПіридоЇ2,3-В|піразинові похідні загальної формули | за будь-яким з пп. 1-4, особливо одна з наступних сполук: со 1-аліл-3-(3-фенілпіридо|2,3-ВІпіразин-б-іл)тіосечовина, - 1-аліл-3-(З-нафталін-2-ілпіридо(|2,3-б|піразин-6-іл)тіосечовина, 1-аліл-3-(3-(4-метоксифеніл)піридої2,3-в|піразин-б-іл|тіосечовина, 1-аліл-3-(3-(4-гідроксифеніл)піридо(|2,3-б|піразин-6б-іл|гіосечовина гідрохлорид, « 1--2-метилаліл)-3-(3-фенілпіридої2,3-в|піразин-б-іл)тіосечовина, 1--2-метилаліл)-3-(З-нафталін-2-ілпіридо|2,3-в|піразин-б-іл)тіосечовина, - с 1-ІЗ3-«(4-метоксифеніл)піридо|2,3-8В|піразин-б-іл|-3-(2-метилаліл)тіосечовина, ц 1-(З-нафталін-2-ілпіридо|2,3-в|піразин-6б-іл)-3-(4-нітрофеніл)тіосечовина, "» 1-ІЗ3-(4-метоксифеніл)піридо|2,3-ВІпіразин-б-іл|-3-(4-нітрофеніл)тіосечовина, 1-трет-бутил-3-(3З-фенілпіридо|2,3-бІпіразин-6б-іл)тіосечовина, 1-циклопропіл-3-(3З-фенілпіридо|2,3-В|Іпіразин-б-іл)тіосечовина, -І 1-метил-3-(3-фенілпіридо|2,3-В|піразин-б-іл)тіосечовина, 1-бензил-3-(3-фенілпіридо|2,3-б|піразин-6-іл)тіосечовина, со 1--4-фторфеніл)-3-(3-фенілпіридо|2,3-В|Іпіразин-б-іл)тіосечовина, (Се) 1-циклогексил-3-(3-фенілпіридо|2,3-В|Іпіразин-б-іл)тіосечовина, 1-ізопропіл-3-(З-фенілпіридо(|2,3-б|піразин-6-іл)тіосечовина, ді 1-фуран-2-ілметил-3-(3-фенілпіридо|2,3-В|Іпіразин-б-іл)тіосечовина, (Че) 1-метил-3-І3-(4-нітрофеніл)піридої2,3-в|піразин-б-іл|тіосечовина, 1-ІЗ-(4-гідроксифеніл)піридо|2,3-В|Іпіразин-б-іл|-3-метилтіосечовина, 1-аліл-3-(3-(4-нітрофеніл)піридо|2,3-8|піразин-б-іл|тіосечовина, етила-І6-(З-алілтіосечовина)піридої2,3-В|піразин-3-іл|-бензоат, 1-аліл-3-ІЗ-(гідроксифеніл)піридо|2,3-В|піразин-б-іл|тіосечовина, Ф, 1-аліл-3-(3-бензо|1,3|діоксол-5-ілпіридо|2,3-В|піразин-6-іл)тіосечовина, ко 1-ІЗ-(4-гідроксифеніл)піридо|2,3-ВІпіразин-б-іл|-З-проп-2-інілтіосечовина, 1-аліл-3-(3-(4-гідроксифеніл)піридої2,3-в|піразин-б-іл|тіосечовина, во 1-ІЗ-(4-гідроксифеніл)піридо|2,3-В|Іпіразин-б-іл|-3-(пропеніл)тіосечовина, 1-аліл-3-(2,3-біс(4-гідроксифеніл)піридо|2,3-б|піразин-6б-іл|тіосечовина, 1-(2,3-біс(4-гідроксифеніл)піридо|2,3-ВІпіразин-б-іл|-3-«(пропеніл)тіосечовина, 1-аліл-3-(2-(4-гідроксифеніл)піридої2,3-в|піразин-б-іл|тіосечовина, 1-аліл-3-(3-(4-нітрофеніл)піридо|2,3-8|піразин-7-іл|тіосечовина, 65 1-циклопропіл-3-(3З-фенілпіридо|2,3-В|Іпіразин-6б-іл)сечовина, 1-аліл-3-(3-(4-гідроксифеніл)піридо(|2,3-б|піразин-6-іл|сечовина,1-(3-фенілпіридо(2,3-в|піразин-6-іл)-3-п-толілсечовина, 1--4-хлор-З-трифторметилфеніл)-3-(3-фенілпіридо|2,3-В|піразин-б-іл)сечовина, 1--2-морфолін-4-ілетил)-3-(3-фенілпіридо|2,3-В|Іпіразин -6-іл)сечовина, 1-фенетил-3-(3-фенілпіридо|2,3-Іпіразин-б-іл)сечовина, 1--2,3-дипіридин-2-ілпіридо(|2,3-в|піразин-6-іл)-3-етилсечовина, 1--2,3-диметилпіридої/2,3-в|піразин-6-іл)-3-етилсечовина.
- 6. Лікарський засіб, що містить принаймні одну сполуку загальної формули І за будь-якому з пп. 1-5.
- 7. Лікарський засіб за п. б, у якому сполука присутня в композиції в комбінації з принаймні одним 7/0 додатковим фармацевтичним активним інгредієнтом і/або фармацевтичними носіями, і/або розріджувачами або іншими наповнювачами.
- 8. Спосіб одержання лікарського засобу за п. б або 7, який відрізняється тим, що одну або більше піридо(2,3-Б|Іпіразинових похідних загальної формули | за будь-яким з пп. 1-5 обробляють з одержанням фармацевтичних препаратів або перетворюють на терапевтично застосовну форму за допомогою прийнятих /5 фармацевтичних носіїв і/або розріджувачів або інших допоміжних субстанцій.
- 9. Сполука за одним з пп. 1-5 для застосування як фармацевтичного агента.
- 10. Застосування піридо(2,3-б|піразинових похідних загальної формули !/| за будь-яким з пп. 1-5 як терапевтично активних інгредієнтів для одержання лікарських засобів для лікування порушень, які обумовлені неправильно спрямованими процесами клітинної сигнальної трансдукції.
- 11. Застосування за п. 10 для лікування порушень, в основі яких лежить патологічна проліферація клітин, таких як рестеноз, псоріаз, артеріосклероз і цироз печінки.
- 12. Застосування за п. 10 для лікування злоякісних або доброякісних пухлинних захворювань, зокрема, молочної залози, простати, легені, шкіри і яєчників.
- 13. Застосування за пп. 10-12 для лікування порушень, які є результатом неправильно спрямованих процесів сч об Клітинної сигнальної трансдукції, Її порушень, в основі яких лежить патологічна проліферація клітин, а також злоякісних або доброякісних пухлинних захворювань у людини, ссавців і свійської птиці. і)
- 14. Застосування за п. 10 для модуляції неправильно спрямованих процесів клітинної сигнальної трансдукції, зокрема, для впливу на функцію активних і неактивних тирозин- і серин/треонінкіназ, таких як с-Каї, В-Каї, Мек, МАРК», РОСЕКВ, РІ-3, ІСЕТЕ, РКВ/АКИ, с-Кії, с-АБІ, ЕСЕ і КОК. б2. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних с мікросхем", 2007, М 5 25.04.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки Ге! України. с м. -с . и? -І (ее) се) з 50 3е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10323345A DE10323345A1 (de) | 2003-05-23 | 2003-05-23 | Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren |
| DE102004022383A DE102004022383A1 (de) | 2004-05-06 | 2004-05-06 | Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Modulatoren von Kinasen |
| PCT/EP2004/005388 WO2004104003A1 (de) | 2003-05-23 | 2004-05-19 | Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78929C2 true UA78929C2 (uk) | 2007-04-25 |
Family
ID=33477517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200510686A UA78929C2 (uk) | 2003-05-23 | 2004-05-19 | Піридопіразини та їх застосування як кіназних модуляторів |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7276507B2 (uk) |
| EP (1) | EP1636228B1 (uk) |
| JP (2) | JP4571944B2 (uk) |
| KR (1) | KR101111464B1 (uk) |
| AR (1) | AR045686A1 (uk) |
| AT (1) | ATE411992T1 (uk) |
| AU (1) | AU2004240747B2 (uk) |
| BR (1) | BRPI0410633A (uk) |
| CA (1) | CA2524525C (uk) |
| CY (1) | CY1108715T1 (uk) |
| DE (1) | DE502004008322D1 (uk) |
| DK (1) | DK1636228T3 (uk) |
| ES (1) | ES2316985T3 (uk) |
| HK (1) | HK1090643A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20090036T3 (uk) |
| ME (1) | ME00541B (uk) |
| MX (1) | MXPA05012645A (uk) |
| NO (1) | NO332005B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ544112A (uk) |
| PL (1) | PL1636228T3 (uk) |
| PT (1) | PT1636228E (uk) |
| RU (1) | RU2330851C9 (uk) |
| SI (1) | SI1636228T1 (uk) |
| TW (1) | TWI341839B (uk) |
| UA (1) | UA78929C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004104003A1 (uk) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2597456A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-31 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
| US8217042B2 (en) | 2005-11-11 | 2012-07-10 | Zentaris Gmbh | Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases |
| EP1790342A1 (de) * | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Zentaris GmbH | Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege |
| EP1785423A1 (de) * | 2005-11-11 | 2007-05-16 | Zentaris GmbH | Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Modulatoren von Kinasen |
| AU2006313701B2 (en) * | 2005-11-11 | 2012-05-31 | Aeterna Zentaris Gmbh | Novel pyridopyrazines and their use as modulators of kinases |
| JO2985B1 (ar) | 2006-12-20 | 2016-09-05 | Takeda Pharmaceuticals Co | مثبطات كينازmapk/erk |
| EP1990342A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-12 | AEterna Zentaris GmbH | Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof |
| WO2011041584A2 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for modulation of autophagy through the modulation of autophagy-enhancing gene products |
| GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| EP2508184A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Æterna Zentaris GmbH | Pyridopyrazine derivatives and their use |
| GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
| RU2715893C2 (ru) | 2014-03-26 | 2020-03-04 | Астекс Терапьютикс Лтд | Комбинации ингибитора fgfr и ингибитора igf1r |
| HUE053654T2 (hu) | 2014-03-26 | 2021-07-28 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére |
| JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
| US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
| EP3353164B1 (en) | 2015-09-23 | 2021-11-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Bi-heteroaryl substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer |
| SI3353177T1 (sl) | 2015-09-23 | 2020-08-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Triciklični heterocikli za zdravljenje raka |
| WO2018237190A1 (en) * | 2017-06-22 | 2018-12-27 | City Of Hope | PYRIDOPYRAZINE COMPOUNDS AND USES THEREOF |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9413975D0 (en) * | 1994-07-11 | 1994-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterobicyclic derivatives |
| TW274550B (uk) * | 1992-09-26 | 1996-04-21 | Hoechst Ag | |
| US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| UA71555C2 (en) * | 1997-10-06 | 2004-12-15 | Zentaris Gmbh | Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives |
| KR20040048411A (ko) | 2001-09-14 | 2004-06-09 | 메틸진, 인크. | 히스톤 데아세틸라아제의 억제제 |
| JP4394960B2 (ja) | 2002-04-08 | 2010-01-06 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ａｋｔ活性阻害薬 |
| US20050130977A1 (en) | 2002-04-08 | 2005-06-16 | Lindsley Craig W. | Inhibitors of akt activity |
| WO2003084473A2 (en) * | 2002-04-08 | 2003-10-16 | Merck & Co., Inc. | Method of treating cancer |
| EP1538907A4 (en) | 2002-07-02 | 2008-12-24 | Southern Res Inst | FTSZ-HEMMER AND ITS USE |
| JP4560483B2 (ja) | 2002-10-03 | 2010-10-13 | ターゲジェン インコーポレーティッド | 血管静態化物質およびそれらの使用法 |
| DE10323345A1 (de) * | 2003-05-23 | 2004-12-16 | Zentaris Gmbh | Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren |
-
2004
- 2004-05-19 MX MXPA05012645A patent/MXPA05012645A/es active IP Right Grant
- 2004-05-19 ES ES04733768T patent/ES2316985T3/es active Active
- 2004-05-19 EP EP04733768A patent/EP1636228B1/de active Active
- 2004-05-19 PL PL04733768T patent/PL1636228T3/pl unknown
- 2004-05-19 SI SI200431009T patent/SI1636228T1/sl unknown
- 2004-05-19 KR KR1020057022424A patent/KR101111464B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-05-19 CA CA2524525A patent/CA2524525C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-19 DK DK04733768T patent/DK1636228T3/da active
- 2004-05-19 NZ NZ544112A patent/NZ544112A/en unknown
- 2004-05-19 AT AT04733768T patent/ATE411992T1/de active
- 2004-05-19 ME MEP-2008-831A patent/ME00541B/me unknown
- 2004-05-19 PT PT04733768T patent/PT1636228E/pt unknown
- 2004-05-19 UA UAA200510686A patent/UA78929C2/uk unknown
- 2004-05-19 RU RU2005140377/04A patent/RU2330851C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-05-19 BR BRPI0410633-4A patent/BRPI0410633A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-05-19 WO PCT/EP2004/005388 patent/WO2004104003A1/de active Application Filing
- 2004-05-19 DE DE502004008322T patent/DE502004008322D1/de active Active
- 2004-05-19 AU AU2004240747A patent/AU2004240747B2/en not_active Ceased
- 2004-05-19 JP JP2006529872A patent/JP4571944B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-20 TW TW093114324A patent/TWI341839B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-05-21 US US10/851,976 patent/US7276507B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-21 AR ARP040101772A patent/AR045686A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-12-19 NO NO20056032A patent/NO332005B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-18 HK HK06111425.6A patent/HK1090643A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-21 CY CY20091100081T patent/CY1108715T1/el unknown
- 2009-01-21 HR HR20090036T patent/HRP20090036T3/xx unknown
-
2010
- 2010-07-01 JP JP2010150895A patent/JP5447855B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA78929C2 (uk) | Піридопіразини та їх застосування як кіназних модуляторів | |
| TWI508963B (zh) | 新穎的萘啶衍生物及其作為激酶抑制劑的用途 | |
| US8193186B2 (en) | Pyridopyrazines and the use thereof as kinase inhibitors | |
| CA2905993C (en) | Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors | |
| ES2415863T3 (es) | Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas | |
| EP3470409B1 (en) | Benzotriazole-derived alpha and beta-unsaturated amide compound used as tgf-beta ri inhibitor | |
| PT790997E (pt) | 6-aril pirido¬2,3-d|pirimidinas e naftiridinas para inibir a proliferacao celular mediada pela quinase da tirosina proteica | |
| CN113896710A (zh) | Shp2抑制剂及其用途 | |
| JP2022533879A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤の使用 | |
| CA3233201A1 (en) | Benzimidazole carboxylic acids as glp-1r agonists | |
| CN102134234A (zh) | 吲唑脲类化合物及其制法和药物用途 | |
| US10807983B2 (en) | Imidazo-fused heterocycles and uses thereof | |
| TWI546304B (zh) | Protein tyrosine kinase inhibitors and their use | |
| CN113072550B (zh) | 一种高选择性成纤维细胞生长因子受体抑制剂和应用 | |
| CN113891749A (zh) | 喹啉衍生物及其用于治疗癌症的用途 | |
| CN115703760A (zh) | 2,4-二取代嘧啶类细胞周期蛋白依赖性激酶酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| DE102004022383A1 (de) | Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Modulatoren von Kinasen |