PT790997E

PT790997E - 6-aril pirido¬2,3-d|pirimidinas e naftiridinas para inibir a proliferacao celular mediada pela quinase da tirosina proteica

Info

Publication number: PT790997E
Application number: PT95939129T
Authority: PT
Inventors: Cleo Connolly; Annette Marian Doherty; James Marino Hamby; Mel Conrad Schroeder; Howard Daniel Hollis Showalter; Clifton John Blankley; Robert Lee Panek
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1994-11-14
Filing date: 1995-11-13
Publication date: 2000-06-30
Also published as: NO972198D0; DK0790997T3; AU4107896A; AU711426B2; FI971953A; MX9702245A; ATE190978T1; CZ286160B6; CN1169726A; TJ342B; ES2146782T3; IL115970A0; MD970187A; FI971953A0; EP0790997A2; NO972198L; BG101326A; SK60997A3; CZ139097A3; GEP20012444B

Description

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DESCRIÇÃO "6-ARIL PIRIDO [2,3-d] PIRIMIDINAS E NAFTIRIDINAS PARA INIBIR A PROLIFERAÇÃO CELULAR MEDIADA PELA QUINASE DA TIROSINA PROTEICA"

_._J ÁREA DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se à inibição da proliferação celular mediada pela quinase da tirosina proteica. Mais especificamente, esta invenção refere-se à utilização de compostos pirido[2,3-d]pirimidinas e naftiridina na inibição da proliferação celular e à actividade enzimática da quinase da tirosina proteica.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Muitos estados de doença são caracterizados pela proliferação e diferenciação descontroladas das células. Estes estados de doença compreendem uma variedade de tipos de células e de doenças tais como cancro, aterosclerose e restenose. A estimulação do factor de crescimento, a autofosforilação e a fosforilação de substratos proteicos intracelulares são acontecimentos biológicos importantes nos patomecanismos das doenças proliferativas.

Em células normais a fosforilação de resíduos de tirosina em substratos proteicos serve uma função crítica nas vias de sinalização de crescimento intracelular, iniciada por receptores estimulados do factor de crescimento extracelular. Por exemplo, a associação de factores de crescimento “tais como o Factor de

Crescimento Derivado das Plaquetas (PDGF), Factor de Crescimento do Fibroblasto (FGF) e Factor de Crescimento Epidérmico (EGF) com os seus receptores extracelulares respectivos, activa os domínios da enzima quinase da tirosina intracelular destes receptores, catalisando assim a fosforilação quer dos substratos intracelulares quer dos próprios receptores. A fosforilação dos 1 *·

receptores do factor de crescimento em resposta à ligação do ligando é conhecida como autofosforilação.

Por exemplo, o receptor do EGF possui, como os seus dois mais importantes ligandos, o EGF e o Factor α de Transformação de Crescimento, (TGFa). Os receptores parecem ter apenas funções menores em humanos adultos normais, mas estão implicados nos processos de doença de uma larga porção de todos os cancros, especialmente do cancro do cólon e da mama. Os receptores Erb-B2 e Erb-B3 intimamente relacionados possuem uma família de Heregulinas como seus principais ligandos e a sobre-expressão e mutação do receptor têm sido demonstradas inequivocamente como o principal factor de risco em cancro da mama de prognóstico reservado. A proliferação e migração dirigida de células de músculo liso vascular (VSMC) são componentes importantes em processos tais como remodelação vascular, restenose e aterosclerose. O factor de crescimento derivado de plaquetas tem sido identificado como um dos mais potentes mitogénios e quimioatractores de VSMC endógeno. A expressão vascular elevada de ARNm das cadeias PDGF-A e -B e de receptores de PDGF tem sido observada em artérias carótidas de ratos lesionados por balão (J. Cell. Biol., 111:2149-2158 (1990)). Neste modelo de lesão, a infusão de PDGF também aumenta grandemente o espessamento interno e a migração de VSMC (J. Clin. Invest., 89:507-511 (1992)). Além disso, anticorpos neutralizadores de PDGF reduzem significativamente o espessamento interno a que precede a lesão por balão (Science, 253:1129-1132 (1991)).

Tanto o factor acídico de crescimento de fibroblasto (aFGF) como o factor básico de crescimento de fibroblasto (bFGF) possuem muitas actividades biológicas, incluindo a capacidade de promoverem proliferação e diferenciação celulares. Os inibidores de quinase de tirosina do receptor de tirfostina que bloqueiam a via de transdução de sinal de PDGF tem sido apresentada como inibindo a fosforilação da quinase da tirosina do receptor 2

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estimulada por PDGF, in vivo, no modelo de rato de angioplastia de balão (Drug Develop. Res., 29:158-166(1993)). Foi relatada evidência directa que apoia o envolvimento do FGF em VSMC, por Lindner e Reidy (Proc. Natl. Aca. Sei. USA, 88:3739-3743 (1991)), que demonstraram que a injecção sistémica de um anticorpo neutralizador contra bFGF antes da angioplastia por balão de artérias carótidas de rato inibiram a proliferação de SMC medial induzida pela lesão em mais do que 80% quando medida 2 dias após leSão. É provável que o bFGF libertado a partir das células danificadas actue de um modo parácrino para induzir o crescimento de VSMC. Recentemente, Lindner e Reidy (Cir. Res., 73:589-595 (1993)) demonstraram uma expressão aumentada tanto do ARNm para bFGF como para FGFR-1 em VSMCs em replicação e no endotélio em preparações face a artérias de carótidas de ratos lesionados por balão. Os resultados evidenciam que em artérias lesionadas o sistema ligando/receptor de bFGF e de FGFR-1 pode estar envolvido na resposta continuada proliferativa de VSMCs levando à formação neointima.

Assim, EGF, PDGF, FGF e outros factores de crescimento desempenham papéis de "pivot" nos patomecanismos de doenças proliferativas celulares, tais como cancro, aterosclerose e restenose. Em função da associação com os seus respectivos receptores, estes factores de crescimento estimulam a actividade da quinase da tirosina como um dos acontecimentos bioquímicos iniciais que levam à síntese de ADN e à divisão celular. Por conseguinte, os compostos que inibem as quinases da tirosina proteica, associados com vias de transdução de sinal de factor de crescimento intracelular, são agentes úteis para o tratamento de doenças proliferativas celulares. Descobriu-se agora que certas pirido[2,3-d]-pirimidinas e naftiridinas inibem quinases de tirosina proteica e são úteis no tratamento e prevenção de aterosclerose, restenose e cancro. São conhecidas várias pirido[2,3-d]-pirimidinas e nafteridinas. Por exemplo, a Patente U.S. Número 3 534 039 3

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revela uma série de compostos 2,7-diamino-6-arilpirido[2,3-d]pirimidina, como agentes diuréticos; a Patente U.S. Número 3 639 401 revela uma série de compostos 6-aril-2,7-bis[(trialquilsilil)amino]pirido[2,3—d]-pirimidina, como agentes diuréticos; a Patente U.S. Número 4 271 164 revela uma série de arilpirido[2,3-d]pirimidina-7-amidas 6-substituídas e derivados, como agentes anti-hipertensivos; o Pedido de Patente Europeia Publicado Número 0 537 463 A2 revela uma série de pirido[2,3-d]pirimidinas substituídas, úteis como herbicidas; a Patente U.S. Número 4 771 054 revela certas naftiridinas como antibióticos. Nenhuma das referências anteriores se refere aos compostos desta invenção ou sugere que tais compostos são úteis para o tratamento de aterosclerose, restenose e cancro.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Esta invenção proporciona novos compostos caracterizados como pirido[2,3-d]pirimidinas e 1,6-naftiridinas que são úteis na inibição da quinase de tirosina proteica e assim são eficazes no tratamento de doenças proliferativas celulares de aterosclerose, restenose e cancro. A invenção é mais particularmente dirigida para compostos definidos pela Fórmula I

R;< em que X é CH ou N; B é halo, hidroxi, ou NR3R4;

Ri, R2/ R3 e R4 independentemente são hidrogénio, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, Ar', amino, alquilamino Ci-C8 ou alquilamino di-Ci-C8; em que os grupos alquilo, alquenilo e 4

alquinilo podem ser substituídos por NR5R6, em que R5 e R6 são independentemente hidrogénio, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C10 ou

e em que qualquer dos anteriormente referidos grupos alquilo, alquenilo e alquinilo podem ser substituídos por hidroxi ou um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros ou heterocíclico contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre; e Rg, Rio, Rn e R12 são independentemente hidrogénio, nitro, trifluorometilo, fenilo, fenilo substituído, -C=N, -COOR8, -COR8,

S NH

II II -CR8, -C-R8, S02R8/ halo, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, tio, alquil -S-Ci-Ca, hidroxi, alcanoil Ci-C8, alcanoiloxi Ci-C8, ou NR5R6, ou R9 e Rio em conjunto quando adjacentes pode ser metilenodioxi; n é 0, 1, 2, ou 3; e em que R5 e R6 juntamente com o azoto ao qual estão ligados, podem completar um anel possuindo 3 a 6 átomos de carbono e opcionalmente conter um heteroátomo seleccionado a partir de azoto, oxigénio e enxofre;

Ri e R2 juntamente com o azoto ao qual estão ligados, e R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual estão ligados, podem também ser (H, CH3, ou NH2)

I -N=C-R8, ou podem completar um anel possuindo 3 a 6 átomos de carbono e contendo opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, e Ri e R3 adicionalmente podem ser um análogo acilo seleccionado de 00 S NH 0

II II II II II ~C-R8, - C—0R8, —C—R8, _C-R8, -S—R8, ou

II 0 5

em que Rs é hidrogénio, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-CBr alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-Ci0, contendo opcionalmente um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre,

e -NR5R6, e em que os grupos R8 alquilo, alquenilo e alquinilo podem ser substituídos por NR5R6;

Ar e AR' são! 1 grupos aromáticos ou heteroaromáticos substituídos ou não substituídos, seleccionados de fenilo, imidazolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, naftilo, em que os substituintes são Rg, Rio, R11 e R12 como acima definido; e os sais destes de adição ácidos ou básicos farmaceuticamente aceitáveis; desde que quando X seja N e B seja NR3R4, um de R3 e R4 seja outro que não hidrogénio com a condição de Ar não poder ser 2,6-diclorofenilo e se Ri for hidrogénio R2 é acetilo, X é azoto e B é -NR3R4, em que R3 é hidrogénio e R4 é acetilo.

Compostos preferidos possuem a Fórmula I em que Ar é fenilo ou fenilo substituído de fórmula 6

Adicionalmente são preferidos compostos em que B é -NR3R4. Outros compostos preferidos são aqueles em que um ou ambos 0 R5 S R5 II / II /

de entre Ri e R3 são —C—N ou —C—N \ \ R6 R6 e R2 e R4 são hidrogénio. São ainda preferidos compostos que possuem a Fórmula I em que B é NR3R4, Rx e R3 são independentemente hidrogénio, S 0 -CR8 ou -C-Ra em que Ra é alquilo Ci-Ca ou NR5R6.

Um grupo de compostos particularmente preferidos possui a fórmula

em que R2 e R4 são hidrogénio, Ri e R3 são independentemente S 0

II II hidrogénio, alquilo Ci-C8, -C-R8 ou -C-R8, em que R8 é alquilo Ci~ C8 ou -NR5R6, R5 é hidrogénio e R6 é alquilo Ci-C8 e R9 e R10 são independentemente hidrogénio, halo, alquilo Ci-C8, ou alcoxi Ci~ c8. 7

Outro grupo preferido de compostos possui as fórmulas

0 H Ρϊ k. v. 54V is f *ν^^ΝΛαι.>·. S, i* í» .[. T r ·,. " '"Kl ’Ν ' 'Ν' KH o« ) N"~ {CHj) , em que Ri, R2, Rs e Rio são como definido acima. Também são preferidos compostos de fórmula

Também são preferidos compostos de fórmula alquilo

especialmente em que R5 e R6 juntamente com o hidrogénio ao qual estão ligados formam um anel cíclico tal como morfolino, piperazino, 4-alquilpiperazino e afins. São adicionalmente preferidos os compostos de fórmula

/ 8 em que R2 e R4 são hidrogénio, Ri e R3 são independentemente S 0 hidrogénio, alquilo Ci-C6, -C-R8 ou -C-Rs, em que R8, R9 e Rio são como definido acima. São também preferidos os compostos de fórmula

especialmente nos quais R5 e R6 juntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um anel cíclico tal como morfolino, piperazino, 4-alquilpiperazino e afins.

Também preferidos são compostos das seguintes fórmulas

alquilo

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Os compostos mais preferidos da invenção incluem os seguintes: l-terc-butil-3-[7-(3-terc-butilureido)-6-(2,6-diclorofenil) -pirido[2,3-d]pirimidina-2-il]ureia; 1-[2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]-pirimidina-7-il]-3-terc-butilureia; l-terc-butil-3-[7-(3-terc-butilureido)-6-o-tolil-pirido [2,3-d]pirimidina-2-il]ureia; 1-[2-amino-6-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidina-7-il]-3-terc-butilureia; 1-[2-amino-6-(2,6-dimetilfenil)-pirido[2,3-d]-pirimidina-7-il]-3-terc-butilureia; 10 N-[2-acetilamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d] pirÍmidina-7-il]-acetamida; N7-butil-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina; 3-o-tolil-[1,6]naftiridina-2,7-diamina; 3-(2-clorofenil)-[1,6]naftiridina-2,7-diamina; N2, N7-dimetil-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina; 7-amino-6-(2,6-diclorofenil)-2-{3-dietilamino-propilamino) pirido[2,3-d]pirimidina; l-terc-butil-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dietilamino-propilamino) -pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]ureia; 1-[2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-etilureia; 1-[2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dietilamino-propilamino) -pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-(3-morfolino-4-il-propil)-tioureia; 1-[2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dietilamino-propilamino) -pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-imidazolidin-2-ona; Ν' -[7-(3-terc-butil-ureido)-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dietilamino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N,N-dimetilformamidina; N' -[6-(2, 6-diclorofenil)-2-(3-dietilamino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N,N-dimetil-formamidina; l-terc-butil-3-[2-(3-dietilamino-propilamino)-6-(2,6-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]-ureia; l-terc-butil-3-[6-(2,6-dicloro-fenil)-2-(4-dietilamino-butilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-ureia; 1-[2-amino-6-(2,3-dicloro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia; 1-[2-amino-6-(3-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il] 3-terc-butil-ureia; 1-[2-amino-6-(2,3-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia; l-terc-butil-3-{6-(2,6-dicloro-fenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia 11

Ν' -[6-(2,6-dicloro-fenil)-2-(3-dietilamino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N,N-dimetil-formamidina; 1-[2-amino-6-(2,3,6-tricloro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia; 1-[2-amino-6-(2-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia; l-terc-butil-3-{6-(2,6-dicloro-fenil)-2-[3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia; 1-(2-amino-6-piridin-3-il-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-terc-butil-ureia; l-{6-(2,6-dicloro-fenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-fenil-ureia; 1-[2-amino-6-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia; 1-[2-amino-6-(2-bromo-6-cloro-fenil)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia; 1-(2-amino-6-piridin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-terc-butil-ureia; 1-[2-amino-6-(3,5-dimetil-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-bútil-ureia; 1-[2-amino-6-(2-bromo-6-cloro-fenil)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia; 1-[6-(2,6-dicloro-fenil)-2-(4-dietilamino-butilamino)-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il]-3-etil-ureia; ácido propano-1-sulfónico [2-amino-6-(2,6-dicloro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-amida; 1-[2-amino-6-(2,6-difluoro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia; l-terc-butil-3-[6-(2,6-dibromo-fenil)-2-(3-dietilamino-propilamino) -pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-ureia; l-terc-butil-3-[6-(2,6-dicloro-fenil)-2-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-ureia; l-terc-butil-3-{6-(2,6-dicloro-fenil)-2-[3-(2-metil-piperidin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia; 12

1-[2-amino-6-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia; l-adamantano-l-il-3-{6-(2,6-dicloro-fenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia; l-ciclohexil-3-{6-(2,6-dicloro-fenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia; 1-{6-(2, 6-dicloro-fenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(3-metoxi-fenil)-ureia; l-terc-butil-3-{6-(2,6-dicloro-fenil)-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il) -butilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia; l-terc-butil-3-{6-(2,6-dicloro-fenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il) -propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-tioureia; l-terc-butil-3-[2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-6- (2,3,5,6-tetrametil-fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia; l-alil-3-{6-(2,6-dicloro-fenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il ) -propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia; 6-(2,6-dicloro-fenil)-N7-(5, 6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-2-il)-N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina; e 3-{6-(2,6-dicloro-fenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-1,1-dietil-ureia.

Ainda outro grupo preferido de compostos são amidinas de fórmula

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especialmente em que Rs é -NR5R6.

Ainda outro grupo preferido de compostos possui a fórmula I em que Ar é outro que não fenilo ou fenilo substituído. Típicas de tais compostos são piridinas de fórmula

Esta invenção também proporciona formulações farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula I juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável, um diluente, ou um excipiente deste.

Os compostos dentro do âmbito da presente invenção possuem uma afinidade específica para um ou mais sítios do substrato dos domínios da quinase da tirosina de EGF, FGF, PDGF, V-src e C-src. Os compostos dentro do âmbito da presente invenção inibiram eficazmente a autofosforilação de EGF e PDGF do receptor e inibiram a proliferação e migração de células do músculo liso vascular.

Como inibidores de quinase proteica, os compostos da presente invenção são úteis no controlo de desordens proliferativas incluindo leucemia, cancro, psoríase, proliferação do músculo liso vascular associada com aterosclerose e estenose e restenose vascular pós-cirúrgica em mamíf.eros.

Outra realização desta invenção é um método de tratamento de sujeitos sofrendo de doenças causadas por proliferação do músculo liso vascular. 0 método inclui a inibição da proliferação do músculo liso vascular e/ou migração por administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I a um sujeito em necessidade de tratamento. 14

Finalmente, a presente invenção está direccionada para métodos para a preparação de um composto de Fórmula I e de intermediários sintéticos.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, assim como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas, são equivalentes às formas não solvatadas e pretende-se que estejam incluídas no âmbito da presente invenção.

Nos compostos de Fórmula I, o termo "alquilo Ci-Cs" significa um radical de hidrocarboneto linear ou ramificado possuindo de 1 a 8 átomos de carbono e inclui, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo e afins. Preferidos são os grupos alquilo Ci~ C6. "Halo" inclui flúor, cloro, bromo e iodo. "Alquenilo C2-C8" significa radicais hidrocarboneto lineares e ramificados possuindo de 2 a 8 átomos de carbono e 1 dupla ligação e inclui etenilo, 3-buten-l-ilo, 2-etenilbutilo, 3-octan-l-ilo e afins. Grupos alquinilo C2-C8 típicos incluem propinilo, 2-butin-l-ilo, 3-pentin-l-ilo, e afins. São preferidos alquenilos C2-C6. "Cicloalquilo C3-C10" significa um grupo . hidrocarbilo cíclico ou bicíclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, adamantilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.1]heptilo e afins, assim como heterocíclicos tais como piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo e afins. "Alcoxi Ci-Cs" refere-se aos grupos alquilo acima mencionados que se ligam através do oxigénio, exemplos dos quais 15 n-octiloxi e incluem metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi, afins. São preferidos os grupos alcoxi Ci-Cô.

Grupos "alcanoil Ci-C8" típicos incluem formilo, acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo. "Alcanoiloxi Ci-Ca" inclui acetoxi, terc-butanoiloxi, pentanoiloxi e afins.

Os grupos alquilo, alquenilo e alquinilo podem ser substituídos por NR5R6 e grupos carbocíclicos e heterocíclicos de 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre. Tais anéis podem ser substituídos por exemplo por um ou dois grupos alquilo Ci-C6· Exemplos incluem dimetilaminometilo, 4-dietilamino-3-buten-l-il, 5-etilamino-3-pentin-l-il-4-morfolinobutilo, 4-(4-metilpiperazin-l-il)butilo, 4-tetrahidropiridinilbutilo, 2-metiltetrahidropiridinometilo, 3-imidazolidin-l-il-propilo, 4-tetrahidrotiazol-3-il-butilo, fenilmetilo, 3-clorofenilmetilo e afins.

Os termos "Ar" e "Ar'" referem-se a grupos aromáticos e heteroaromáticos substituídos ou não substituídos, tais como fenilo, 3-clorofenilo, 2,6-dibromofenilo, piridilo, 3-metilpiridilo, benzotienilo, 2,4,6-tribromofenilo, 4-etilbenzotienilo, furanilo, 3-4-dietilfuranilo, naftilo, 4,7-dicloronaftilo e afins.

Grupos Ar e Ar' preferidos são fenilo e fenilo substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, alcoxi,·tio, tioalquilo, hidróxi, alcanoílo, -CN, N02, -COORs, alcanoiloxi -CF3, ou amino de fórmula -NR5R6. É preferido fenilo dissubstituído e é especialmente preferido fenilo 2,6-dissubstituído. Outros grupos Ar e Ar' preferidos incluem piridilo, p. ex., 2-piridilo e 4-piridilo.

Grupos fenilo Ar e Ar' substituídos típicos incluem assim 2-aminofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 2,6-dietilfenilo, 2-n-hexil-3-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2,6-dihidroxifenilo, 2,6-dibromofenilo, 2,6- 16

dinitrofenilo, 2,β-di-{trifluorometil)fenilo, 2,6-dimetilfenilof 2,3,6-trimetilfenilo, 2,6-dibromo-4-metilfenilo e afins.

Os compostos de Fórmula I são ainda capazes de formar sais de adição de ácido e/ou de base farmaceuticamente aceitáveis. Todas estas formas estão dentro do âmbito da presente invenção. L,Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I incluem sais derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídico, iodídico,. fosforoso e afins, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos, tais como ácidos alifáticos mono-e dicarboxílicos, ácidos alcanóicos substituídos por fenilo, ácidos alcanóicos hidroxi, ácidos alquenodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos, etc. Tais sais incluem assim sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartarato, metanossulfonato e afins. Estão também contemplados sais de aminoácidos tais como arginato e afins e gluconato, galacturonato (ver, por exemplo, Berge S.M., et ai., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1977) ) .

Os sais de adição de ácido dos referidos compostos básicos são preparados colocando em contacto a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal de uma maneira convencional. A forma de base livre pode ser regenerada colocando em contacto a forma de sal com uma base e isolando a base livre de uma maneira convencional. As formas de base livre diferem de algum modo das suas respectivas formas de sal em certas propriedades físicas tais como a solubilidade em 17

dinitrofenilo, 2,6-di-(trifluorometil)fenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,6-dibromo-4-metilfenilo e afins.

Os compostos de Fórmula I são ainda capazes de formar sais de adição de ácido e/ou de base farmaceuticamente aceitáveis. Todas estas formas estão dentro do âmbito da presente invenção.

Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I incluem sais derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídico, iodídico, fosforoso e afins, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos, tais como ácidos alifáticos mono-e dicarboxílicos, ácidos alcanóicos substituídos por fenilo, ácidos alcanóicos hidroxi, ácidos alquenodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos, etc. Tais sais incluem assim sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartarato, metanossulfonato e afins. Estão também contemplados sais de aminoácidos tais como arginato e afins e gluconato, galacturonato (ver, por exemplo, Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1977)).

solventes polares, mas no restante os sais são equivalentes às suas respectivas bases livres para efeitos da presente invenção.

Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos ou alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Exemplos de metais utilizados como catiões são sódio, potássio, magnésio, cálcio e afins. Exemplos dè aminas adequadas são N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina e procaina (ver, por exemplo, Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1977)).

Os sais de adição de base dos referidos compostos acidicos são preparados colocando em contacto a forma de ácido livre com uma quantidade suficiente da base desejada para produzir o sal de uma maneira convencional. A forma de ácido livre pode ser regenerada colocando em contacto a forma de sal com um ácido e isolando o ácido livre de uma maneira convencional. As formas de ácido livres diferem de algum modo das suas respectivas formas de sal em certas propriedade físicas tais como a solubilidade em solventes polares, mas no restante os sais são equivalentes aos seus respectivos ácidos livres para efeitos da presente invenção.

Embora as formas da invenção aqui referidas constituam presentemente realizações preferidas, muitas outras são possíveis. Não se pretende aqui mencionar todas as formas equivalentes possíveis ou ramificações da invenção. Entende-se que os termos aqui utilizados são meramente descritivos mais do que limitativos, e que podem ser realizadas várias alterações sem fugir ao espírito ou âmbito da invenção.

Os compostos de Fórmula I podem ser preparados de acordo com as sínteses apresentadas nos Esquemas I-VII. Embora estes esquemas indiquem frequentemente estruturas exactas, os métodos aplicam-se largamente a compostos análogos de Fórmula I, dando-se consideração apropriada à protecção e desprotecção de grupos 18

funcionais reactivos por métodos padrão na área da química orgânica. Por exemplo, os grupos hidroxi geralmente necessitam de ser convertidos em éteres ou em ésteres durante as reacções químicas noutros sítios da molécula, de modo a evitar reacções colaterais indesejadas. 0 grupo de protecção de hidroxi é rapidamente removido para proporcionar o grupo hidroxi livre. Os grupos amino e grupos de ácido carboxílico são derivatizados de forma semelhante para os proteger contra reacções colaterais indesejadas. Grupos de protecção típicos e métodos para os ligar ou clivar são inteiramente descritos por Greene e Wuts em Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Nova Iorque, (2a Ed., 1991) e McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Nova Iorque, 1973. 0 Esquema I descreve um método típico para a preparação de l-terc-butil-3-[7-(3-terc-butilureído)-6-(aril)-pirido[2,3-d] pirimidin-2-il]ureias e 1-[2-amino-6-(aril)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]-3-terc-butilureias do intermediário chave 2,7-diamino-6-(aril)-pirido[2,3-d]pirimidina, que pode ser preparado pelo método da Patente U.S. Número 3 534 039. Geralmente a reacção pode ser realizada fazendo reagir os compostos 2,7-diamino-6-(aril)-pirido[2,3-d]pirimidina com um equivalente de um agente de acilação, tais como um isocianato de alquilo, isotiocianato, cloreto de carbamoílo, brometo de carbamoílo, cloreto de sulfamoilo, cloroformato, ou outros derivados de ácido activados tais como anidridos simétricos, anidrido misto e afins. A reacção é realizada em isocianato puro, ou na presença de uma base, preferencialmente hidreto de sódio num solvente não reactivo adequado, tal como dimetilformamida, dioxano ou afins. 0 material de partida, uma 2,7-diamino-6-(aril)-pirido[2,3-d]pirimidina, pode ser feita reagir da mesma maneira como acima descrito utilizando um excesso de duas vezes ou mais de reagente de acilação para produzir primeiramente os compostos diacilados, por exemplo uma l-terc-butil-3-[7-(3-terc-butilureído)-6-(aril)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]ureia. 19

A acilação geralmente é substancialmente completa quando realizada durante cerca de 1 a 3 horas a uma temperatura de cerca de 20° até cerca de 80°C. o produto é prontamente isolado por métodos normais, por exemplo filtrando quaisquer sólidos e removendo o solvente da reacção por evaporação. O produto pode ser purificado se desejado, por métodos de rotina, por exemplo cristalização a partir de solventes orgânicos tais como acetato de etilo, diclorometano, hexano e afins, bem como cromatografia em suportes sólidos tais como gel de silica. Os compostos da invenção são tipicamente sólidos que são prontamente cristalizados. O Esquema II ilustra uma acilação típica de uma 2,7-diamino-6-(aril)-pirido[2,3-d]pirimidina utilizando um excesso de duas vezes ou superior de anidrido acético com aquecimento para preparar o produto diacilado, por exemplo uma N-[2-acetilamino-6-(aril)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]acetamida. Mais geralmente, compostos diacilados deste tipo podem ser preparados por este método começando com os compostos 2,7-diamino-6-(aril)-pirido-[2,3-d]pirimidina apropriados e tratando-os com reagentes de acilação em excesso tais como anidridos ácidos, anidridos ácidos mistos, ou derivados acilo activados tais como cloretos ácidos e cloretos de sulfonilo. A reacção é geralmente efectuada a uma temperatura entre cerca de 20°C e 200 °C. A adição de bases orgânicas ou inorgânicas tais como trietilamina e hidróxido de sódio pode ser de interesse para eliminar produtos colaterais ácidos produzidos durante o curso da reacção. O produto diacilado é prontamente isolado e purificado por cromatografia ou cristalização como acima descrito. O Esquema III ilustra a preparação de uma 6-(aril)-N7-alquil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina em vários passos, começando com uma 2,7-diamino-6-(aril)-pirido[2,3-d]pirimidina que pode ser preparada pelo método da Patente U.S. N° 3 534 039. O tratamento do material inicial com ácido mineral aquoso em condições de refluxo proporciona o produto de hidrólise 2-amino- 20

6-(aril)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol. A reacção de 2-amino-6-(aril)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol com cloreto de tionilo em condições de Vilsmeier-Haack produz o produto cloro-formamidina Ν' -(7-cloro-6-(aril)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina. Este intermediário reactivo pode reagir directamente com reagentes nucleofilicos tais como aminas, para produzir um N7-alquilo-6-(arilo)-pirido[2,3-d]-pirimidina-2,7-diamina. Alternativamente, a funcionalidade da formamidina pode ser removida por alcoólise para proporcionar o derivado 7-cloro, isto é, uma 2-atnino-7-cloro-6- (aril) -pirido [2, 3-d] pirimidina. A reacção do intermediário 7-cloro com reagentes nucleofilicos tais como uma alquilamina, proporciona a 6-(aril)-N7-alquil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina correspondente. 0 Esquema IV descreve a preparação de uma 3-(aril)-[1,6]-naftiridina-2,7-diamina e representa uma metodologia geral para a preparação destes compostos. A hidrogenólise de 6-bromo-2,4-diamino-5-cianopiridina (JACS, 80: 2838-2840 (1958) produz o intermediário 2,4-diamino-5-cianopiridina. A subsequente hidrogenação do composto cianopiridina, por exemplo, numa mistura de ácido fórmico-água, empregando o catalizador de níquel de Raney, proporciona um intermediário chave versátil 2,4-diamino-5-piridina-carboxaldeído. O aldeído é então condensado com um arilacetonitrilo como descrito no Esquema IV, para proporcionar uma 3-(aril)-[1,6]-naftiridina-2,7-diamina. A reacção de condensação é obtida na presença de uma base alcóxido, por exemplo, etóxido de sódio ou 2-etoxietóxido de sódio, que podem ser originadas in situ pela adição de sódio metal ou hidreto de sódio a etanol ou etoxietanol. O Esquema IV descreve uma metodologia geral para a preparação das 3-(aril)-[1,6]naftiridina-2,7-diaminas desta invenção. O Esquema V ilustra a dialquilação directa de uma 6-aril-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina (Patente U.S. N° 3 534 039), com uma alquilamina numa bomba de alta temperatura para produzir N2, N7-dialquil-6-aril-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina. 21

Geralmente, esta reacção é efectuada utilizando reagentes amina puros tais como isobutilamina e n-hexilamina, a uma temperatura tal como 150-300 °C num dispositivo de bomba. O Esquema VI ilustra a síntese de compostos de Fórmula I em que Ri pode ser um grupo aminoalquilo tal como dietilaminopropilo. Uma 6-(aril)-2,7-diamino-pirido[2,3-d] pirimidina pode ser feita reagir directamente com uma amina nucleófila tal como uma aminoalquilamina (por exemplo, H2N alquil-NRsRe), geralmente numa bomba e na presença de um ácido tal como ácido sulfâmico, para produzir um composto aminoalquilo substituído da invenção. Os compostos podem ainda ser acilados, se desejado, por métodos de rotina. Os compostos são prontamente isolados e purificados por metodologias comuns tais como cristalização e cromatografia. 0 Esquema VII ilustra a síntese de compostos de Fórmula I em que R3 e R4 conjuntamente com o azoto a que estão ligados são levados a formar um anel cíclico. 0 anel pode incluir outro heteroátomo como o azoto, oxigénio ou enxofre. No esquema VII, uma diaminopiridopirimidina é feita reagir com um isocianato de haloetilo para produzir uma imidazolidinona. A reacção é geralmente efectuada num solvente orgânico como dimetilformamida, e normalmente na presença de uma base tal como hidreto de sódio. A reacção está tipicamente completa em cerca de 8 a 16 horas quando efectuada a cerca de 30°C. O produto é prontamente isolado e purificado por métodos de rotina. A reacção acima produz também compostos de Fórmula I em que Ri ou R3 é um análogo acilo de fórmula

0 Esquema Vila ilustra a reacção. O produto pode ser isolado por métodos de rotina tais como cromatografia, cristalização fraccionada e afins. 22

Outro grupo de compostos proporcionado pela invenção são amidinas, compostos de Fórmula I em que Ri e R2 conjuntamente com o azoto a que estão ligados, R3 e R4 conjuntamento com o azoto a que estão ligados, podem ser um grupo possuindo a fórmula (H, CH3 ou NH2)

I -n=c-r8. 0 Esquema VIII ilustra a síntese de amidinas piridopirimidinas típicas que podem ser produzidas pela reacção de uma aminopiridopirimidina com um acetal de uma amida ou amida cíclica, por exemplo o acetal dimetilo de N,N-dimetilformamida, ou o dimetilacetal de n-metilpirrolidona. A reacção é tipicamente efectuada misturando uma aminopiridopirimidina com uma quantidade aproximadamente equimolar ou um excesso de um acetal num solvente mútuo tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano ou afins. A reacção está geralmente completa em cerca de 3 a 6 horas quando efectuada a uma temperatura de cerca de 5°C a cerca de 50°C. 0 produto é prontamente isolado por métodos de rotina e pode ser purificado, se desejado, por técnicas normais tais como cromatografia, cristalização e afins. A invenção também proporciona aminopiridopirimidinas em que o grupo amino é substituído por um Ar' arilo, por exemplo um fenilo, fenilo substituído, piridilo, tiazolilo, pirimidilo e afins. Compostos N-arilo preferidos possuem a fórmula

Arf em que Ar, Ar' e B são como definidos acima. Tais compostos podem ser preparados por qualquer um de vários métodos, por exemplo, como descrito nos Esquemas IX e X. 23

No Esquema IX uma piridopirimidina substituída por um alquiltio, sulfóxido de alquilo ou sulfona de alquilo, por exemplo na posição 2-, é feita reagir com uma amina de arilo (p. ex., Ar'NH2), para efectuar o deslocamento do sulfóxido de tio-ou substituinte sulfona, para produzir a correspondente N-aril amino piridopirimidina. A reacção de deslocamento é geralmente efectuada num solvente orgânico tal como dimetilformamida, normalmente a uma temperatura de cerca de 20°C até cerca de 80°C. A reacção geralmente é completa após cerca de 3 até cerca de 8 horas e o produto é prontamente isolado adicionando a mistura de reacção a água e extraindo o produto num solvente tal como cloreto de metileno ou afim. 0 Esquema X ilustra a síntese de N-aril amino piridopirimidinas partindo de uma pirimidina adequadamente substituída, p. ex., 4-amino-2-cloropirimidina-5-carbonitrilo. O grupo halo é removido por reacção com uma amina de arilo (Ar'NH2) para produzir a correspondente aminopirimidina de 2-N-arilo, possuindo um grupo ciano na posição 5-. 0 grupo ciano é convertido num aldeído por redução com níquel de Raney em água e ácido fórmico e o 2-arilamino-4-amino-pirimidina-5-carboxaldeído resultante é feito reagir com um acetonitrilo de arilo (p. ex., fenilacetonitrilo, 2-piridil-acetonitrilo ou afins) da maneira descrita no Esquema IV, para produzir a correspondente N-aril-amino-piridopirimidina da invenção. 24

ESQUEMA I

NaK, DMF «&> 2 . '{CHj} ,,C —K==C~-0

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ESQUEMA II

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ESQUEMA III

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ESQUEMA. VI

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ESQU1EMA IX

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ESQUEMA X

Ar * NH2 DIEA/THF

RaNi/Ή20 JL Ácido fórmica NK„

Nafí/DMF^ RÍNGO

35

Os compostos de Fórmula I. são inibidores valiosos das quinases de tirosina proteica e possuem valor terapêutico como agentes de anti-proliferação celular para o tratamento de desordens proliferativas. Estes compostos são inibidores potentes de uma ou mais das quinases proteicas, PDGF, FGF, EGF, V-src e C-src. Os compostos da invenção são assim úteis no tratamento de aterosclerose, restenose e cancro. Tumores específicos a ser tratados com os compostos incluem carcinoma do pulmão de célula pequena tal como o descrito em An. Rev. Respir. Dis., 142:554-556 (1990); cancro da mama humano como descrito em Câncer Research, S2:4773-4778 (1992); carcinomas humanos da bexiga de baixo grau do tipo descrito em Câncer Research, 52:1457-1462 (1992); cancro colorectal humano como discutido em J. CJLin. Invest., 91:53-60 (1993); e em J. Surg. Res., 54:293-294 (1993). Os compostos também são úteis como antibióticos contra bactérias tais como Streptococcus pneumoniae. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 9 e 18 exibiram actividade contra esta estirpe bacteriana Gram+ quando avaliados em ensaios padrão in vitro. Adicionalmente, os compostos são úteis como herbicidas contra uma vasta variedade de plantas indesejáveis tais como ervas daninhas de folha larga e ervas.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados e administrados numa vasta variedade de formas de dosagem orais ou parentéricas, incluindo administração transdérmica e rectal. Será reconhecido pelos especialistas da técnica que as seguintes formas de dosagem podem compreender como componente activo tanto um composto de Fórmula I como um sal correspondente farmaceuticamente aceitável ou solvato de um composto de Fórmula I.

Outra realização desta invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I juntamente com um veículo, diluente ou excipiente deste, farmaceuticamente aceitável. Para preparar composições farmacêuticas com os compostos da presente invenção, os veículos farmaceuticamente 36

aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios e grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também actuar como diluentes, agentes aromatizantes, ligantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimido ou um material de encapsulação.

Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido tal como talco ou amido, que está numa mistura com o componente activo finamente dividido.

Em comprimidos, o componente activo é misturado com o veículo que possui as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e no tamanho desejado.

As formulações desta invenção contêm preferencialmente cerca de 5% a cerca de 70% do composto activo. Os veículos adequados incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e afins. Uma forma preferida para utilização oral são cápsulas, que podem incluir a formulação do composto activo com o material de encapsulação como o veículo que proporciona a cápsula na qual o componente activo com ou sem outros veículos, é rodeado por um veículo, que está assim em associação com ele. Da mesma forma, são incluídas hóstias e pastilhas. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias e pastilhas podem ser utilizadas como formas de dosagem sólida adequadas para administração oral.

Para preparar supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicéridos de ácido gordo ou manteiga de cacau, é inicialmente fundida e o componente activo é homogeneamente disperso nela, por agitação. A mistura homogénea fundida é então vertida em moldes de medida conveniente, deixados arrefecer e assim solidificar. 37

As preparações de fórmula líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água-propilenoglicol. Para injecção parentérica, as preparações líquidas podem ser.formuladas em solução numa solução aquosa de polietilenoglicol, salino isotónico, glucose aquosa a 5% e afins.

Soluções aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas por dissolução do componente activo em água e adição de corantes, aromas, estabilizadores e agentes espessantes adequados conforme o desejado.

As suspensões aquosas adequadas para administração oral podem ser feitas por dispersão do composto activo finamente dividido em água com um material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, metilcelulose, resinas, carboximetilcelulose de sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos.

Também incluídas estão preparações de forma sólida que se pretendem converter imediatamente antes da utilização em preparações de forma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, adicionalmente ao componente activo, corantes, aromas, estabilizadores, tampões, adoçantes naturais e artificiais, dispersantes, espessantes, agentes de solubilização e afins. Ceras, polímeros e afins podem ser utilizados para preparar formas de dosagem de libertação sustentada. Também, podem ser empregues bombas osmóticas para distribuir o composto activo uniformemente durante um período prolongado.

As preparações farmacêuticas da invenção estão preferencialmente na forma de unidade de dosagem. Em tal forma, a preparação é sub-dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente activo. A forma de unidade de dosagem pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da preparação, tal como comprimidos e cápsulas embaladas, e pós em frascos ou âmpolas. A 38

forma de dosagem unitária também pode ser cápsulas, comprimidos, hóstias ou as próprias pastilhas, ou pode ser o número apropriado de qualquer destas numa forma embalada. A dose terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I será geralmente de cerca de 1 mg até cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. Doses para adultos típicas serão de cerca de 50 até cerca de 800 mg por dia. A quantidade de componente activo numa preparação de dose unitária pode variar ou ser ajustada desde cerca de 0,1 mg até cerca de 500 mg, preferencialmente cerca de 0,5 mg até cerca de 100 mg, de acordo com a aplicação particular e a potência do componente activo. A composição pode, se desejável, conter também outros agentes terapêuticos compatíveis. A um sujeito em necessidade de tratamento com um composto de Fórmula I será administrada uma dosagem de cerca de 1 até cerca de 500 mg por dia, quer em dose única ou em doses múltiplas durante um período de 24 horas.

Os compostos desta invenção foram avaliados em ensaios padrão, que são utilizados para determinar a inibição de quinase de tirosina. Um desses ensaios foi realizado como se segue:

Purificação da Quinase de Tirosina do Receptor do Factor de Crescimento Epidérmico A quinase da tirosina do receptor do EGF humano foi isolada a partir de células do carcinoma epidermoide A431 pelos seguintes métodos. As células foram crescidas em frascos de agitação em rolos em meio de Eagle Modificado por Dulbeco a 50% e meio nutriente HAM F-12 a 50% (Gibco) contendo soro de feto de vitela a 10%. Aproximadamente 109 células foram lisadas em dois volumes de tampão contendo ácido 2-(4N-[2-hidroxietil]-piperazin-l-il)etanossulfónico a 20 mM, pH 7,4, ácido etilenoglicol bis(2-aminoetiléter)N,N,N',N'-tetracético a 5 mM, Triton X-100 a 1%, glicerol a 10%, ortovanadato de sódio a 0,1 mM, fluoreto de sódio a 5 mM, pirofosfato a 4 mM, benzamida a 4 mM, ditiotreitol a 1 mM, aprotinina a 80 μg/mL, leupeptina a 40 39

μ9/ιηΙ, e fluoreto de fenilmetilsulfonilo a 1 mM. Após centrifugação a 25 000 x g durante 10 minutos o sobrenadante foi equilibrado durante 2 horas a 4°C com 10 mL de sepharose de aglutinina de gérmen de trigo que foi previamente equilibrada com HEPES a 50 mM, glicerol a 10%, Triton X-100 a 0,1% e NaCl a 150 mM, pH 7,5 (tampão de equilíbrio). As proteínas contaminantes foram removidas da resina por lavagem com NaCl a 1 M em tampão de equilíbrio e a enzima foi eluida com N-acetil-1-D-glucosamina a 0,5 M em tampão de equilíbrio.

Determinação dos Valores de IC50

Os ensaios enzimáticos para determinações de IC50 foram realizados num volume total de 0,1 mL, contendo Hepes a 25 mM, pH 7,4, MgCl2 a 5 mM, MnCl2 a 2 mM, vanadato de sódio a 50 μΜ, 5-10 ng de quinase de tirosina do receptor de EGF, um péptido substrato a 200 μΜ, p. ex., (Ac-Lys-His-Lys-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr472-Glu-Glu-Val-NH2), (Wahl, M.I., et al., J. Biol. Chem., 265:3944-3948 (1990)), ATP a 10 μΜ contendo 1 μΟϊ de [32ρ]Ατρ e incubado durante 10 minutos à temperatura ambiente. A reacção foi terminada através da adição de 2 mL de ácido fosfórico a 75 mM e passada através de um disco de filtro de fosfocelulose para ligar o péptido. 0 filtro foi lavado cinco vezes com ácido fosfórico a 75 mM e colocado num frasco juntamente com 5 mL de fluido de cintilação (Ready gel Beckman).

Ensaios de Quinase de Tirosina do Receptor de PD6F e de FGF

Os ADNc de comprimento total para as quinases de tirosina de PDGF-β de murganho e de FGF-1 humano (flg) foram obtidos de J. Escobedo e preparados como descrito em J. Biol. Chem., 262:1482-1487 (1991) e os iniciadores de PCR foram construídos para amplificar um fragmento de ADN que codifica para o domínio da quinase da tirosina intracelular. O fragmento foi integrado num vector de baculovírus, co-transfectado com ADN de AcMNPV e o 40

vírus recombinante foi isolado. Células SF9 de insecto foram infectadas com o vírus para sobre-expressar a proteína e o lisado celular foi utilizado para o ensaio. 0 ensaio foi realizado em placas de 96 poços (100 μΐι/incubação/poço) e as condições foram optimizadas para medir a incorporação de 32P de γ32Ρ-ΑΤΡ no substrato co-polimérico glutamato-tirosina. Resumidamente, a cada poço foram adicionados 82,5 μΐ de tampão de incubação contendo Hepes a 25 mM (pH 7,0), NaCl a 150 mM, Triton X-100 a 0,1%, PMSF a 0,2 mM, Na3V04 a 0,2 mM, MnCl2 a 10 mM e 750 μς/ιτΛ de Poli (4:1) glutamato-tirosina seguido por 2,5 μΐ de inibidor e 5 μι de lisado de enzima (7,5 μg/μL de FGF-TK ou 6,0 μο/μΐ^ de PDGF-TK) para iniciar a reacção. Após uma incubação de 10 minutos a 25°C foram adicionados 10 μί de γ32Ρ-ATP (0,4 μΟϊ mais ATP a 50 μΜ) a cada poço e as amostras foram incubadas durante mais 10 minutos a 25°C. A reacção foi parada pela adição de 100 μΐι de ácido tricloroacético (TCA) a 30% contendo pirofosfato de sódio a 100 mM e a radioactividade retida nos filtros foi contada num leitor Wallac 1250 Betaplate. A actividade não específica foi definida como a actividade retida nos filtros após a incubação das amostras apenas com tampão (sem enzima). A actividade enzimática específica foi definida como a actividade total (enzima mais tampão) menos a actividade não específica. A concentração de um composto que inibiu a actividade específica em 50% (IC50) foi determinada com base na curva de inibição.

Ensaios da quinase de V-src e de C-src A quinase de V-src ou C-src é purificada a partir de lisados de células de insecto infectadas com baculovírus, utilizando um anticorpo monoclonal antipéptido dirigido contra os aminoácidos 2-17 do terminal N. O anticorpo, ligado covalentemente a esferas de latex de 0,65 μιη, é adicionado a uma 41

suspensão de tampão de lise de células de insecto, compreendido por NaCl a 150 mM, Tris a 50 mM, pH 7,5, DTT a 1 mM, NP-40 a 1%, EGTA a 2 mM, vanadato de sódio a 1 mM, PMSF a 1 mM e leupeptina, pepstatina e aprotinina a 1 μς/πΟΙ cada. O lisado de células de insecto contendo ou proteína c-src ou proteína v-src é incubado com estas esferas durante 3-4 horas a 4°C com rotação. No final da incubação do lisado as esferas são passadas 3 vezes por tampão de lise, ressuspendidas em tampão de lise contendo glicerol a 10% e congeladas. Estas esferas de látex são descongeladas, passadas três vezes por tampão de ensaio que é compreendido por tris a 40 mM pH 7,5, MgCl2 a 5 mM e ressuspendidas no mesmo tampão. Numa placa de 96 poços da Millipore com um fundo de membrana de polivinilidina de 0,65 μιη, são adicionados os componentes de reacção: 10 μύ de esferas de v-src ou de c-src, 10 μύ de substrato poliGluTyr a 2,5 mg/mL, ATP a 5 μΜ contendo 32P-ATP marcado com 0,2 μΟί, 5 μ]1 de DMSO contendo inibidores ou como um controlo de solvente e tampão para perfazer o volume final de 125 μΐ,. A reacção é iniciada à temperatura ambiente através da adição do ATP extinguida 10 minutos mais tarde através da adição de 125 \xl> de TCA a 30%, pirofosfato de sódio a 0,1 M, durante 5 minutos em gelo. A placa é então filtrada e os poços lavados com duas fracções de 250 μύ de TCA a 15%, pirofosfato a 0,1 M. Os filtros são sujeitos a punção, contados num contador de cintilações em líquido e os resultados são examinados quanto à actividade de inibição em comparação com um inibidor conhecido tal como erbstatina. 0 método é descrito de uma forma mais completa em J. Med. Chem., 37:598-609 (1994).

Cultura de Células Células de músculo liso de aorta de rato (RASMC) foram isoladas da aorta torácica de ratos e explantadas de acordo com o método de Ross, J. Cell. Biol., 30:172-186 (1971). As células 42

foram cultivadas em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM, Gibco), contendo soro de vitela fetal a 10% (FBS, Hyclone, Logan, Utah), glutamina a 1% (Gibco) e penicilina/estreptomicina a 1% (Gibco). As células foram identificadas como células de músculo liso através do seu padrão de crescimento em "montes e vales" e através de coloração de fluorescência com um anticorpo monoclonal especifico para μ-actina de SMC (Sigma). As RASMC foram utilizadas entre as passagens 5 e 20 para todas as experiências. Os compostos teste foram preparados em dimetilsulfóxido (DMSO) de modo a obter consistência no veiculo e para assegurar solubilidade do composto. Foram avaliados controlos de DMSO apropriados em simultâneo com os compostos teste.

Ensaio de Incorporação de [3H]-Timidina RASMC foram plaqueadas em placas de 24 poços (30 000 células/poço) em DMEM com FBS a 10%. Após 4 dias as células alcançaram confluência e foram tornadas quiescentes por incubação em meio DMEM/F12 (Gibco) contendo FBS a 0,2% durante mais 2 dias. A síntese de ADN foi induzida por incubação das células durante 22 horas com PDGF-BB, bFGF ou FBS mais o composto teste em meio com soro substituído a 0,5 mL/poço (DMEM/F12 + CPSR-2 a 1% da Sigma). Após 18 horas foram adicionados 0,25 μΟΐ/ρoço de [3H]-timidina. Quatro horas depois a incubação foi interrompida pela remoção do meio radioactivo, lavagem das células duas vezes com 1 mL de salino tamponado com fosfato frio e então lavadas 2 vezes com ácido tricloroacético frio a 5%. A fracção insolúvel em ácido foi lisada em 0,75 mL de NaOH a 0,25 N e a radioactividade foi determinada por contagem de cintilações em liquido. Os valores de IC50 foram determinados graficamente.

Autofosforilação do Receptor de PDGF 43

RASMC foram cultivadas até à confluência em placas de 100 mm. 0 meio de crescimento foi removido e substituído por meio livre de soro e as células foram incubadas a 37°C durante mais 24 horas. Os compostos teste foram então adicionados directamente ao meio e as células foram incubadas durante mais 2 horas. Após 2 horas foi adicionado PDGF-BB a uma concentração final de 30 ng/mL durante 5 minutos a 37°C para autofosforilação estimulada do receptor de PDGF. Após tratamento com factor de crescimento o meio foi removido e as células foram lavadas com salino frio tamponado com fosfato e imediatamente lisadas com 1 mL de tampão de lise (HEPES a 50 mM [pH 7,5], NaCl a 150 mM, glicerol a 10%, Triton X-100 a 1%, EDTA a 1 mM, EGTA a 1 mM, NaF a 50 mM, ortovanadato de sódio a 1 mM, fosfato de p-nitrofenilo a 30 mM, pirofosfato de sódio a 10 mM, fluoreto de sulfonilo de fenilmetilo a 1 mM, aprotinina a 10 μg/mL e leupeptina a 10 μg/mL). Os lisados foram centrifugados a 10 000 x g durante 10 minutos. Os sobrenadantes foram incubados com 10 μΙ- de anticorpo de coelho anti-receptor de PDGF humano tipo AB (1:1000) durante 2 horas. Após a incubação foram adicionadas esferas de proteína-A-sepharose durante 2 horas com agitação constante e os complexos imunes ligados às esferas foram lavados 4 vezes com 1 mL de tampão de lavagem de lise. Os complexos imunes foram solubilizados em 30 μι de tampão de amostra de Laemmli e sujeitos a electroforese em géis de poliacrilamida 4-20% na presença de SDS. Após electroforese as proteínas separadas foram transferidas para nitrocelulose transferidas e hibridadas imunologicamente com anti-soro anti-fosfotirosina. Após a incubação com [125] I-proteína-A, os níveis de proteínas fosforiladas de tirosina foram detectadas por análise de fosforoimagem e as bandas de proteína quantificadas por densitometria. Os valores de IC50 foram gerados a partir dos resultados de densitometria. 44

As Tabelas I e II seguintes apresentam resultados biológicos para compostos . representativos da invenção quando analisados nos ensaios acima referidos. 45

TABELA I. Inibição de Quinases de Tirosina (% de inibição) a 50 μΜ) (Página 1 de 3) Proteica (μΜ IC5o ou Exemplo PDGF FGF EGF V-src C-src 1 21,2 2,99 (-2,4%) 0,21 2 10,2 1,60 (52,3%) (27,4%) 19,5 3 1,25 0,140 1,17 (46,8%) 0,22 4 (31,9%) (21,5%) (36,65%) (3,1%) (33,6%) 5 0, 466 1,40 0, 928 (23,3%) 0,407 6 0,34 0,397 0, 457 (39,8%) 0,11 7 (33,5%) 17,9 (25,15%) (7,6%) 2,3 9 25,1 10, 56 18,3 13 (18,2%) 30,3 (21,2%) (15,9%) 16 10,72 9,21 7,08 (10,3%) 1,38 17 27,0 4,50 7,22 (5,3%) 2,76 18 21,3 1,19 18,2 (21,4%) 0, 514 19 (47,7%) 16, 93 (26,1%) (5,2%) (52,8%) 20 46,1 2,38 (51,7%) 0,748 21 0, 66 0,0824 6,97 (49,4%) 0,073 22 1,3 0,128 (90,4%) (46,9%) 0,077 23 4,51 0,291 (104,8%) (10,2%) 0, 613 24 11, 38 7,29 (58,3%) (15,6%) 0,214 25 6,04 11,82 (57,55%) (0,0%) 0,207 26 1,08 0,116 0,0395 28 0, 676 0,075 0, 117 30 1,78 0,264 (46,8%) 32 0,415 0,0739 5, 0 34 0,349 0,0552 0, 011 35 2,08 (97,9%) 36 22,8 0,523 0, 184 37 0,263 0,0401 (106,5%) 38 0, 360 0, 047 0, 019 39 1,98 0,125 0,021 40 0, 697 0,0574 41 0,793 0,139 0,086 42 0, 624 0,108 0,032 43 0, 405 0,091 0,011 44 1,55 0,196 0,023 45 1,85 0,198 0,04 47 6,17 0, 637 0, 161 48 5,32 0, 613 0,26 49 0,420 0,0535 0, 024 50 2,60 0,305 51 0,573 0, 084 0,10 52 0,468 0, 051 0, 032 53 7,08 0, 693 0,153 54 0,231 0,0954 58 19,0 3,46 (109,8%) 59 0,838 0,072 0, 085 46

TABELA I. Inibição de Quinases de Tirosina (% de inibição) a 50 μΜ) (Página 2 de 3) Proteica (μΜ IC5o ou Exemplo PDGF FGF EGF V-src C-src 60 35, 9 13, 0 1,57 61 45, 6 7,85 0,764 63 7,01 0,543 1,78 64 (13,0%) (23,8%) (0,0%) 65 (29,6) 17,0 (95,0%) 66 5,19 1,28 3, 42 67 12,05 1, 39 1, 56 69 15,55 1, 96 4,66 70 31,35 2,59 0, 929 78 32,9 4,01 3, 99 79 17,78 8,09 (60,93%) 80 (22,9%) 10,2 81 (-20,3%) (67,5%) 82 4,67 3,71 (77,6%) 83 42, 5 1, 98 (-9,8%) (53,6%) 84 2,26 0, 162 3,82 85 7, 63 0, 129 4,46 86 2,96 0, 114 1,41 87 1,88 0,118 (92,7%) 88 0,711 0, 148 (34,4%) 0,213 89 0, 857 0, 111 0, 036 90 8,01 11,46 22,75 (16,8%) 1,63 92 (33,1%) 2,01 (-10,1%) (44,5%) 93 6, 05 0, 343 4,17 94 (11,5%) 17, 6 95 41, 6 0,605 (0,0%) 96 27,4 3,84 97 1, 73 0,34 (28,9%) 98 (34,3%) 1,80 (0,5%) 99 (15,5%) 0,708 (17,1%) 100 (22,3%) (27,1%) (6,0%) (46,6%) 101 4,48 11,22 19,3 102 (44,4%) 3, 11 (-8,2%) (0,8%) 103 19, 6 0, 300 36, 4 104 36, 7 5, 32 105 0, 618 0, 181 0,214 106 4,8 0, 361 0,236 107 (20,5%) (37,2%) (1,4%) (37,0%) 108 13,7 4,48 5, 66 109 (23,6%) (10,3%) 110 11,5 12, 8 (27,5%) 111 23,3 (47,7%) (-26,4%) (15,7%) 112 1,26 0,128 0,077 113 1,09 0,077 0,078 114 23,9 19,2 47

TABELA I. Inibição de Quinases de Tirosina Proteica (μΜ IC50 ou (% de inibição) a 50 μΜ) (Página 3 de 3)

Exemplo PDGF FGF EGF V-src C-src 115 2,63 1,24 0,24 116 0,804 0,335 0,098 117 2,79 0,135 (100%) 118 1,92 0,126 119 62,4 7,71 120 3,84 3,27 42,7 121 (21,8%) 0,142 122 1,46 0,171 123 0,26 0,045 0,029 124 0,253 0,059 0,026 TABELA II. ENSAIOS CELULARES (IC50 = μΜ) Exemplo Inibição da Inibição da incorporação Autofosforilação do de [3H]-timidina Receptor Estimulada por Estimulada pelo Factor de PDGF Crescimento (ICso = MM) (IC50 = μΜ) 3 0, 97 2,7 (PDGF), 0,9 (FGF) 124 0,245 0,55 (PDGF), 0,93 (FGF) 51 0, 365 123 0,296 <0,30 (PDGF), 0,32 (FGF) 52 0,241 0,45 (PDGF), 0,40 (FGF) 69 6,46 113 1,1 89 1, 63 59 1,19 67 9,42 115 5,13 66 5,29 116 0, 91 28 1,38 114 15,86 112 1, 08 22 3,73 21 1,8 6 0,35 90 >10 (PDGF), 20,0 (FGF) Os compostos da invenção são especialmente úteis para tratar restenose após angioplastia de balão de artérias ocluídas. A restenose ocorre em cerca de 40% dos indivíduos que passam por angioplastia de artérias calcificadas e é um dos 48

principais problemas associados a esta forma de tratamento de doentes que sofrem de tal condição cardíaca. Os compostos da invenção demonstram boa actividade quando avaliados em testes padrão tais como os descritos abaixo.

Angioplastia de Balão de Artérias Carótidas de Rato

Ratos Sprague-Dawley machos (350-450 g) são divididos em dois grupos de tratamento: um grupo de ratos (n = 10) é tratado com fármaco (100 mg/kg PO, BID) e o segundo grupo recebeu veiculo (2 mL/kg PO, BID (n = 10) ) . Todos os animais foram pré-tratados durante 2 dias antes da cirurgia e continuaram a receber tratamento diário com o fármaco pós-lesão até serem sacrificados.

As lesões de balão em artérias carótidas de rato foram realizadas de acordo com o seguinte protocolo. Os ratos foram anestesiados com Telazol (0,1 mL/100 g IM) e a artéria carótida exposta através de uma incisão no pescoço na linha média anterior. A artéria carótida foi isolada ao nível da bifurcação das artérias carótidas interna e externa. Foi inserido um catéter de embolectomia 2F na artéria carótida externa e avançou pela carótida comum até ao nível do arco aórtico. 0 balão foi insuflado e .o catéter arrastado de volta ao ponto de entrada e então desinsuflado. Este procedimento é repetido mais duas vezes. O catéter de embolectomia foi então removido e a artéria carótida externa foi ligada deixando o fluxo intacto através da artéria carótida interna. As incisões cirúrgicas foram fechadas e o animal foi deixado a recuperar da anestesia antes de ser devolvido à sua gaiola.

Os animais foram sujeitos a eutanásia por inalação de C02 a vários tempos pontuais pós-lesão e a artéria carótida foi fixa por perfusão e processada para exame histológico. A determinação morfológica do tamanho da lesão foi realizada medindo a área da zona íntima da artéria carótida expressa como uma taxa da média nos animais individuais. Foram preparadas até 16 secções de cada 49

animal para proporcionar uma representação uniforme do tamanho da lesão ao longo do comprimento da artéria carótida. As áreas de secção transversal dos vasos sanguíneos foram quantificadas utilizando um programa de análise de imagem de Priceton Gamma Tech (Princeton, New Jersey).

Os seguintes exemplos ilustram métodos para preparar produtos intermediários e finais da invenção. Eles não pretendem limitar o âmbito da invenção. As misturas de solventes são em volume/volume. EXEMPLO 1 2,7-Diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]-pirimidina (Preparado pelo método de Patente U.S. Número 3 534 039). A uma solução de 2-etoxietóxido de sódio preparada a partir de 0,14 g de sódio e 60 mL de 2-etoxietanol, foram adicionados 2,07 g de 2,4-diamino-5-pirimidinacarboxaldeído e 2,79 g de 2,6-diclorofenilacetonitrilo. A mistura é aquecida em refluxo durante 4 horas, arrefecida e o produto insolúvel lavado com éter dietílico para produzir 2,7-diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina, pf 325-332°C (MS). EXEMPLO 2 l-terc-Butil-3-[7-(3-terc-butilureído)-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]ureia A uma lama de 3,0 g de 2,7-diamino-6- (2,6-diclorofenil) -pirido[2,3-d]pirimidina do Exemplo acima em 45 mL de DMF é adicionado 0,48 g de hidreto de sódio (em óleo mineral a 50%) em porções. A mistura é agitada durante 1 hora, é adicionado 1,0 g de isocianato de terc-butilo e a mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reacção é filtrada para remover uma pequena quantidade de material insolúvel e o filtrado é diluído com 500 mL de água. O produto insolúvel é recolhido por filtração, lavado com água, depois 50 éter e seco ao ar sobre o filtro. 0 produto é purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de metanol a 0-1% em clorofórmio para produzir, após cristalização a partir do etanol, 0,7 g de l-terc-butil-3-[7-(3-terc-butilureido)-6-(diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]ureia, pf 200°C dec.

Análise calculada para C23H22CI2N7O20,1 H20:

Teoria: C, 54,57; H, 5,42; N, 19,37; H20, 0,36.

Encontrado: C, 54,05; H, 5,43; N, 19,08; H20, 0,37. EXEMPLO 3 1-[2-Amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-dlpirimidin-7-il]-3-terc-butilureia A continuação da eluição do Exemplo 2 acima produziu 1,5 g de 1-[2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butilureia após cristalização a partir do etanol, pf 335°C.

Análise calculada para Ci8Hi8Cl2N6O-0,5 H20:

Teoria: C, 52,18; H, 4,62; N, 20,28; H20, 2,17.

Encontrado: C, 51,90; H, 4,56; N, 20,01; H20, 2,39. EXEMPLO 4 l-terc-Butil-3-[7-(3-terc-butilureído)-6-o-tolil-pirido[2,3-d] pirimidin-2-il]ureia

Uma suspensão de 0,5 g de 2,7-diamino-6-o-tolil- pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]ureia, preparada como descrito acima no Exemplo 1, em 10 mL de dimetilformamida é feita reagir com 0,16 g de hidreto- de sódio a 60% e agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. É adicionado à suspensão 0,49 mL de t-butilisocianato e a mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reacção é filtrada para remover sais insolúveis e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com água, o produto insolúvel bruto recolhido por filtração e seco sob vácuo. A cristalização 51

a partir de uma mistura de hexano:acetato de etilo:diclorometano (3:2:5 v/v/v) produziu o composto do título, pf 209-212°C dec. Análise calculada para C24H31N7O20,3 H20:

Teoria: C, 63,36; H, 7,00; N, 21,55.

Encontrado: C, 63,37; H, 6,92; N, 21,16. EXEMPLO 5 1-[2-Amino-6-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butilureia

Preparado como acima descrito no Exemplo 2 com inicio de 2.7- diamino-6-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidina para produzir o composto do título 1-[2-amino-6-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butilureia, pf 285-290°C dec; MS (Cl). EXEMPLO 6 1-[2-Amino-6-(2,6-dimetilfenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butilureia

Preparado como acima descrito no Exemplo 2 com início de 2.7- diamino-6-(2,6-dimetilfenil)-pirido(2,3-d]pirimidina para produzir o composto do título 1-[2-amino-6-(2,6-dimetilfenil)-[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butilureia, pf 203-205°C; CIMS (amónia a 1% em amónia) 365 (M + 1, 50), 366 (M + 2, 10), 84 (100). EXEMPLO 7 N-[2-Acetilamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-acetamida

Uma mistura de 10 g de 2,7-diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina preparado como descrito no Exemplo 1 em 100 mL de anidrido acético foi sujeito a refluxo durante 2 horas. A mistura de reacção foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e o excesso de anidrido acético removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em etanol, tratado com carvão activado, filtrado e arrefecido durante a noite a 0°C. O 52

produto bruto insolúvel foi recolhido por filtração, lavado com éter dietilico e seco sob vácuo. 0 produto bruto foi cristalizado a partir de acetato de etilo fervente, utilizando carvão activado para produzir 2,7 g de um produto impuro, que foi ainda purificado por tratamento de lamas em acetato de etilo quente e recolhendo o produto insolúvel puro (1,2 g), pf 223-225°C.

Análise calculada para C17H13CI2N5O2:

Teoria: C, 52,32; H, 3,36; N, 17,95.

Encontrado: C, 51,92; H, 3,43; N, 17,78. EXEMPLO 8 2-Amino-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol A uma solução de 2 L de HC1 concentrado e 1 L de água é adicionado 300 g de sal de dissulfato de 2,7-diamino-6-fenilpirido[2,3-d]pirimidina e a mistura resultante foi sujeita a refluxo com agitação, durante a noite. A mistura de reacção é arrefecida num banho de gelo, filtrada, e o produto insolúvel lavado com água, depois com etanol, para produzir 149 g do composto do titulo 2-amino-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol, pf 390-395°C (escurece lentamente acima de 350°C). EXEMPLO 9 N7-Butil-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina A uma mistura de 23,8 g de 2-amino-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol preparado acima no Exemplo 8, foram adicionados 250 mL de diclorometano e 77,5 mL ' de dimetilformamida, gota a gota, arrefecendo com 36 mL de cloreto de tionilo e mantendo a temperatura abaixo de 15°C. Após a adição estar completa, a suspensão foi aquecida para refluxo com agitação durante 5 horas. Os solventes foram removidos sob vácuo mantendo a temperatura abaixo de 60°C. O sólido resultante foi adicionado com arrefecimento a 250 mL de N-butilamina e a suspensão foi sujeita a refluxo durante 6 horas com agitação. A mistura de 53 reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, filtrada, e os componentes voláteis do filtrado removidos num evaporador rotativo sob vácuo. 0 óleo viscoso foi fraccionado entre éter dietilico e água, as camadas foram separadas e a camada etérea foi lavada com água. A camada orgânica foi seca sob sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi fraccionado entre éter dietilico e HC1 a 1 N diluído. A camada aquosa foi lavada três vezes com éter dietilico e tornada alcalina a pH 12 por adição de hidróxido de sódio. 0 produto sólido foi recolhido por filtração e seco sob vácuo para produzir 6,5 g do composto do título N7-butil-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina, pf 174-181°C dec.

Análise calculada para Ci7H19N5:

Teoria: C, 69,60; H, 6,53; N, 23,87.

Encontrado: C, 69,53; H, 6,63; N, 24,37. EXEMPLO 10 2-Amino-6-(4-metoxifenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol O título do composto foi preparado como acima descrito no Exemplo 8 partindo de 2,7-diamino-6-(4-metoxifenil)-pirido[2,3-djpirimidina (Patente U.S. Número 3 534 039), pf 380-385°C dec.

Análise calculada para C14H12N4O20,75 H20:

Teoria: ' C, 59,90; H, 4,42; N, 19,88.

Encontrado: C, 60,10; H, 4,32; N, 19,64. EXEMPLO 11 N'-(7-Cloro-6-(4-metoxifenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina A uma mistura de 67,0 g de 2-amino-6-(4-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol do Exemplo 10, 1 L de diclorometano e 155 mL de dimetilformamida, foram adicionados gota a gota com arrefecimento 72 mL de cloreto de tionilo mantendo a temperatura abaixo de 15°C. A suspensão foi aquecida para refluxo com agitação durante 6 horas. A mistura de reacção foi filtrada e o 54

filtrado evaporado sob vácuo mantendo a temperatura abaixo dos 60°C. 0 resíduo resultante foi dissolvido em água gelada e foi adicionado hidróxido de sódio aquoso com gelo. 0 produto foi recuperado em clorofórmio, lavado com água, seco sobre carbonato de potássio anidro e evaporado. 0 resíduo foi misturado com acetonitrilo e o produto insolúvel recolhido por filtração para produzir 31 g do composto do título N'-(7-cloro-6-(4-metoxifenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina. 0 produto foi utilizado no passo seguinte sem purificação posterior. EXEMPLO 12 2-Amino-7-cloro-6-(4-metoxifenil)-pirido[2,3-d]-pirimidina

Uma mistura de 10 g de Ν' -(7-cloro-6-(4-metoxifenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina do Exemplo 11 e 500 mL de etanol a 95% foi sujeita a refluxo durante 3 horas. A solução foi concentrada sob vácuo e o precipitado recolhido por filtração. Cristalização a partir de etanol produziu 2,7 g do composto do título 2-amino-7-cloro-6-(4-metoxifenil)-pirido[2,3-d]-pirimidina, pf 275-289°C dec.

Análise calculada para C14H11N4CIO:

Teoria: C, 58,64; H, 3,87; N, 19,54.

Encontrado: C, 58,70; H, 3,94; N, 19,51. EXEMPLO 13 6-(4-Metoxifenil)-N7-metil-pirido[2,3-d]-pirimidina-2,7-diamina

Uma mistura de 3,4 g de 2-amino-7-cloro-6-(4-metoxifenil)-pirido[2,3-d]-pirimidina do Exemplo 12, 40 mL de metilamina anidra e 10 mL de metanol foi aquecida numa bomba num banho de vapor durante 4 horas. Após arrefecimento a suspensão foi removida da bomba por lavagem com 50 mL de metanol/água (50:50) e os solventes foram evaporados sob vácuo. O resíduo sólido foi misturado numa lama com 50 mL de água, filtrado e cristalizado a partir de etanol para produzir 2,2 g do composto do título 6—(4 — 55

metoxifenil)-N7-metil-pirido[2,3-d]-pirimidina-2,7-diamina, pf 270-275°C dec.

Análise calculada para C15H15N5O:

Teoria: C, 64,03; H, 5,37; N, 24,90.

Encontrado: C, 63,82; H, 5,17; N, 24,94. EXEMPLO 14 2.4- Diamino-5-cianopiridina

Uma suspensão de 21,3 g de 6-bromo-2,4-diamino-5-cianopiridina (JACS, 8^0:2838-2840 (1958)) e 1 g de paládio a 20% em carvão activado em 250 mL de tetrahidrofurano foi agitada num dispositivo de Parr sob uma atmosfera de hidrogénio. Após 2 horas a reacção foi interrompida e foram adicionados 10 g de acetato de potássio e 50 mL de metanol. A reacção foi recarregada com hidrogénio e agitada durante 18 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado a partir de álcool isopropílico para produzir o composto do título 2,4-diamino-5-cianopiridina, pf 201-202°C. Análise calculada para C6H6N4:

Teoria: C, 53,73; H, 4,51; N, 41,78.

Encontrado: C, 53,69; H, 4,18; N, 41,40. EXEMPLO 15 2.4- Diaminonicotinaldeído

Uma suspensão de 13,4 g de 2,4-diamino-5-cianopiridina do Exemplo 14, 2 g de catalisador níquel de Raney, 40 mL de ácido fórmico a 97-100% e 80 mL de água, foi agitada num dispositivo de Parr sob uma atmosfera de azoto até que a quantidade de hidrogénio requerida tivesse sido consumida. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo tratado com 17 mL de HC1 concentrado. O sólido cor-de-rosa resultante foi misturado numa pequena quantidade de água, filtrado, lavado com álcool isopropílico, seguido por éter dietílico, e seco. A 56

cristalização a partir de etanol produziu 6,5 g do composto do título 2,4-diaminonicotinaldeído.

Análise calculada para C6H8N3C10:

Teoria: C, 41,52; H, 4,65; N, 24,21.

Encontrado: C, 41,47; H, 4,63; N, 24,05. EXEMPLO 16 3-o-Tolil-[1,6]naftiridina-2,7-diamina A uma solução de 0,55 g de sódio dissolvido em 50 mL de 2-etoxietanol foram adicionados 2,3 g de 2-metil-fenilacetonitrilo e 3,0 g de 2,4-diaminonicotinaldeído do Exemplo 15. A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. Os sais insolúveis foram removidos por filtração e lavados com 2-etoxietanol. O filtrado foi tratado com carvão activado, filtrado e evaporado até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre florosil, eluindo com um gradiente de etanol a 0-8% em clorofórmio para produzir 0,7 g do composto do título 3-o-tolil-[1,6]naftiridina-2,7-diamina, pf 200-201,5°C dec. Análise calculada para Ci5Hi4N4:

Teoria: C, 72,03; H, 5,63; N, 22,38.

Encontrado: C, 71,79; H, 5,45; N, 22,18. EXEMPLO 17 3-(2-Clorofenil)-[1,6]naftiridina-2,7-diamina 3-(2-Clorofenil)-[1,6]naftiridina-2,7-diamina foi preparado como descrito acima no Exemplo 16 substituindo 2- clorofenilacetonitrilo por 2-metilfenilacetonitrilo, pf 175°C (MS) . EXEMPLO 18 3-(2,6-Diclorofenilo)-[1,6]-naftiridina-2,7-diamina 3-(2,6-Diclorofenilo)-[1,6]-naftiridina-2,7-diamina foi preparado como descrito acima no Exemplo 16 substituindo 2,6- 57

diclorofenilacetonitrilo por 2-metilfenilacetonitrilo, pf 235-237°C dec.

Análise calculada para C14H10N4CI2:

Teoria: C, 55,10; H, 3,30; N, 18,36; Cl, 23,24.

Encontrado: C, 54,87; H, 3,21; N, 18,45; Cl, 23,04. EXEMPLO 19 N2, N7-Dimetil-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina

Uma mistura de 45 g do sal de dissulfamato de 6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina (Patente U.S. Número 3 534 039) e 500 g de metilamina, foi aquecida a 205-210°C numa bomba durante 10 horas. A bomba foi lavada com metanol e combinada com a mistura de reacção. A mistura foi aquecida até à fervura, filtrada, e diluída com 200 mL de água. O filtrado foi removido sob vácuo e o resíduo utilizado para formar uma lama em água gelada. O material insolúvel foi filtrado e lavado com água fria. 0 sólido foi dissolvido em clorofórmio, filtrado para remover impurezas e lavado várias vezes com água. A camada orgânica foi seca (carbonato de potássio) e evaporada. O produto foi cristalizado a partir de álcool isopropilico para produzir 15 g do composto do título N2, N7-dimetil-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina, pf 204-205°C.

Análise calculada para C15H15N5:

Teoria: C, 67,90; H, 5,70; N, 26,90.

Encontrado: C, 67,89; H, 5,62; N, 26,66. EXEMPLO 20 7-Amino-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dietilamino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidina

Uma mistura de 2,7-diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina (3,0 g) do Exemplo 1, ácido sulfâmico (2 g) e 3-(dietilamino)propilamina (30 mL) foi aquecida para refluxo com agitação durante 18 horas. A mistura de reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e vertida em água gelada 58

(500 mL) . O produto insolúvel foi filtrado, lavado com água, tornado em lama em éter diisopropilico quente e filtrado para produzir um sólido branco. A cristalização a partir de acetato de etilo produziu 1,5 g de 7-amino-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dietilamino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidina, pf 220-230°C. EXEMPLO 21 l-terc-Butil-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dietil-amino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-ureia A uma solução de 7-amino-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dietilamino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidina (0,48 g) do Exemplo 20 em DMF (5 mL) foi adicionada uma suspensão de hidreto de sódio a 60% (46 mg), e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Foi adicionado à mistura de reacção isocianato de t-butilo (0,113 g) e a mistura foi agitada durante 18 horas. A mistura de reacção foi diluída com água e o material insolúvel foi recolhido por filtração. O sólido foi suspendido em água (20 mL) e acidificado com HC1 a 1,0 N para formar uma solução. Foi adicionado carvão activado à solução e a suspensão foi filtrada através de celite, lavando com água. O filtrado foi tornado básico com NaOH a 1,0 N e o produto insolúvel foi recolhido por filtração e lavado com água. Uma amostra de 180 mg do produto foi ainda purificada por HPLC de fase reversa preparativa numa coluna de fase reversa Cl 8, eluindo com um gradiente de solvente partindo de 86% de ácido trifluoroacético a 0,1% em água/acetonitrilo a 14% para 14% de ácido trifluoroacético a 0,1% em água/acetonitrilo a 86% durante um período de tempo de 22 minutos, para produzir 165 mg de 1-terc-butil-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dietilamino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]ureia, pf dec >80°C.

Análise calculada para C25H33N7OiCl2-0,22 CF3CO2H: C, 56,21; H, 6,16; N, 18,04.

Encontrado: C, 56,13; H, 6,02; N, 18,14. 59

EXEMPLO 22 1-[2-Amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2, 3-d]-pirimidin-7-il]-3-etilureia 2.7- Diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]-pirimidina foi feita reagir com isocianato de etilo de .acordo com o procedimento geral do Exemplo 2. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia radial eluindo com um gradiente de acetato de etilo a 70%/clorofórmio a 30% para clorofórmio a 100% para produzir o composto do titulo, 1-[2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-3-etilureia, pf 185-187°C.

Análise calculada para ΟιεΗ^ΝβΟιΟ^-Ο,15 EtOAc: C, 51,07; H, 3,92; N, 21,52.

Encontrado: C, 50,74; H, 3,75; N, 21,50. EXEMPLO 23 1- [2-Amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-3-(morfolin-4-il-propil)-tioureia 2.7- Diamino-6-(2,6-dimetilfenil)-pirido[2,3-d]-pirimidina foi feito reagir com isotiocianato de 3-morfolinopropilo de acordo com o procedimento geral do Exemplo 21. O produto bruto foi purificado por cromatografia radial eluindo com um gradiente de metanol a 2-8% em cloreto de metileno para produzir 1— [2— amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-3-(morfolin-4-il-propil)-tioureia, pf 178-181°C dec;

Análise calculada para C2iH23N70iCl2: C, 51,22; H, 4,71; N, 19,91.

Encontrado: C, 50,95; H, 4,63; N, 19,74. EXEMPLO 24 2- [2-Amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-amino-4,5-dihidro-oxazole A uma suspensão de 2,7-diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido [2,3-d]-pirimidina (5,0 g) do Exemplo 1 em DMF (50 mL) , foi adicionado 0,65 g de NaH (60%) em porções. A mistura foi 60

agitada . durante .1 hora à temperatura ambiente, foi então adicionado isocianato de 2-cloroetilo (1,72 g) e a mistura foi agitada durante mais 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com 100 mL de água e filtrada para produzir um produto bruto insolúvel. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia rápida com um gradiente de metanol a 2-3% em cloreto de metileno para produzir 1,0 g de um sólido branco. O sólido foi ainda purificado por recristalização a partir de clorofórmio-acetato de etilo para produzir o composto do titulo 2-[2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3—d]- pirimidin-7-il]-amino-4,5-dihidro-oxazole. Análise posterior da mistura de reacção também mostrou a presença de 1-[2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-imidazolidin-2-ona, MS(FAB).

Análise calculada para ΟιβΗ^ΝβΟιΟ^-Ο,12 CHCl3-0,04: C, 51,22; H, 4,71; N, 19,91.

Encontrado: C, 50,95; H, 4,63; N, 19,74. EXEMPLO 25 l-Butil-3-[7-(3-butil-ureído)-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-ureia

Uma mistura de 0,5 g de 2,7-diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina do Exemplo 1 e 15 mL de isocianato de n-butilo é sujeita a refluxo durante 2 horas. A mistura de reacção é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o material insolúvel filtrado. O sólido é recristalizado várias vezes a partir de etanol para produzir o composto do título; pf 200-202°C.

Análise calculada para C23H27CI2N7O2O, 35 H20: C, 54,09; H, 5,47; N, 19,20.

Encontrado: C, 54,09; H, 5,27; N, 19,14. 61

EXEMPLO 26 1-[2-Amino-6(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-3-propil-ureia 0 composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 2 fazendo reagir 1,0 g de 2,7-diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina do Exemplo 1 e 0,339 g de isocianato de n-propilo. 0 produto foi purificado por cromatografia radial eluindo com um gradiente de 10-100% de acetato de etilo/hexano. MS(Cl).

Análise calculada para Ci7Hi6Cl2N6OrO, 43 H20: C, 51,17; H, 4,26; N, 21,06.

Encontrado: C, 51,15; H, 3,90; N, 20,80. EXEMPLO 27 7-Amino-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dimetilamino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidina 0 composto do título foi preparado como no Exemplo 20 fazendo reagir 3,0 g de 2,7-diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pírido[2,3-d]pirimidina do Exemplo 1 e 60 rnL de 3- (dimetilamino)propilamina para produzir o composto do título. EXEMPLO 28 l-terc-Butil-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dimetilamino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-ureia

Seguindo o procedimento do Exemplo 21, 1,62 g de 7-amino-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dimetilamino-propilamino)-pirido[2, 3-d] pirimidina do Exemplo 27 foi feito reagir com 0,48 g de isocianato de t-butilo para produzir o composto do título; pf dec gradualmente acima de 130°C.

Análise calculada para C23H29Cl2N70rl, 45 H20: C, 53,48; H, 6,22; N, 18,98.

Encontrado: C, 53,50; H, 5,84; N, 18,73. 62 EXEMPLO 29 7-Amino-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidina O composto do título foi preparado como acima descrito no Exemplo 20 fazendo reagir 2,0 g de 2,7-diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina do Exemplo 1 e 15 mL de N,N,2,2-tetrametil-l,3-propanodiamina. EXEMPLO 30 l-terc-Butil-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-ureia

Seguindo o procedimento do Exemplo 21, 1,0 g de 7-amino-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-pirido[2,3-d] pirimidina do Exemplo 29 foi feito reagir com 0,26 g de isocianato de t-butilo para produzir o composto do título; pf 161-170°C.

Análise calculada para C25H33CI2N7O1O, 74 H20: C, 56,46; H, 6,54; N, 18,44.

Encontrado: C, 56,47; H, 6,24; N, 18,41. EXEMPLO 31 7-Amino-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-(2-picolina)-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidina 0 composto do título foi preparado como acima descrito no Exemplo 20 fazendo reagir 2,0 g de 2,7-diamino-6-(2,6- diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina do Exemplo 1 e 15 mL de 1-(3-aminopropil)-2-picolina para produzir o composto do título. EXEMPLO 32 l-terc-Butil-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(2-metil-piperidin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-ureia

De acordo com o Exemplo 21, 1,54 g de 7-amino-6- (2,6-diclorofenil)-2-(3-(2-picolina)-propilamino)-pirido[2,3-d] 63 .«*7

pirimidina do Exemplo 31 foi feito reagir com 0,377 g de isocianato de t-butilo para produzir o composto do titulo.

Análise calculada para C27H35CI2N7O1: C, 59,56; H, 6,48; N, 18,01.

Encontrado: C, 59,71; H, 6,53; N, 17,62. EXEMPLO 33 7-Amino-6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(4-metil-piperazin-l-il)-butilamino)-pirido[2,3-d]pirimidina

Seguindo o procedimento do Exemplo 20, 2,0 g de 2,7- diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina do Exemplo 1 foi feito reagir com 15 mL de 1-(4-aminobutil)-4-metil-piperazina para produzir o composto do titulo. EXEMPLO 34 l-terc-Butil-3-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il) -butilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia

De acordo com o Exemplo 21, 1,07 g de 7-amino-6-(2,6- diclorofenil)-2-(4-(4-metilpiperazina)-butilamino)-pirido[2,3-d] pirimidina do Exemplo 33 foi feito reagir com 0,253 g de isocianato de t-butilo para produzir o composto do titulo. ESMS m/z (intensidade relativa) 559 (M+, 100)

Análise calculada para C27H36Cl2N8OrO, 6 H2O: C, 56,86; H, 6,57; N, 19,65.

Encontrado: C, 56,87; H, 6,31; N, 19,57. EXEMPLO 35 6-(2,6-Diclorofenil)-N7-(5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-2-il)-N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina A uma solução de 1,0 g de 6-(2,6-diclorofenil)-N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil[2,3-d]-pirimidina-2,7-diamina do Exemplo 36 em 10 mL de dimetilformamida foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 0,094 g), e a mistura foi agitada durante 64

1 hora à temperatura ambiente. À mistura de reacção foi adicionado 0,268 g de isocianato de 3-cloropropilo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reacção foi diluida com água e extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado duas vezes por cromatografia radial eluindo com acetato de etilo/metanol/trietilamina (89:10:1 v/v/v) para produzir o composto do título. ESMS m/z (intensidade relativa) 529,4 (M+, 100) EXEMPLO 36 N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilj-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina

Uma mistura de 2,7-diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina (3,0 g) do Exemplo 1, ácido sulfâmico (1,9 g) e 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina (15 mL) foi aquecida até aproximadamente 150°C durante 24 horas. Após arrefecimento, o resíduo foi dissolvido em água. A solução aquosa foi tornada alcalina com uma solução de bicarbonato de sódio e extraída várias vezes com diclorometano. As camadas de diclorometano foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo para produzir 2,0 g de 6-(2,6-diclorofenil)-N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il) -propil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina, CIMS (NH3 a 1% em CH4) : 474 = M+ + C2H5,. 446 = M+ + H (Base); pf 208-211°C.

Análise calculada para C2iH25N7Cl2-0,25 H20:

Teoria: C, 55,94; H, 5,70; N, 21,75.

Encontrado: C, 55,85; H, 5,55; N, 21,65. EXEMPLO 37 l-Ciclohexil-3-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il) -propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia 65 A uma solução de N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina (1,0 g) do Exemplo 36 em DMF (15 mL) foi adicionado um equivalente de suspensão de hidreto de sódio a 60% (0,90 g) . Após agitação durante aproximadamente 1 hora à temperatura ambiente, foi adicionado um equivalente de isocianato de ciclohexilo (0,19 g) e a reacção foi monitorizada por cromatografia em camada fina. Após aproximadamente 24 horas, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e esta solução foi lavada várias vezes, primeiro com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada de acetato de etilo foi seca com sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. A cromatografia do resíduo em gel de sílica utilizando acetato de etilo:etanol:trietilamina (9:2:1 v/v/v) produziu 0,75 g de 1-ciclohexil-3-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia, ESMS (20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%) : M+ + H = 571; pf 101-106,5°C.

Análise calculada para C28H36N8Cl2O-0,50 H20:

Teoria: C, 57,93; H, 6,42; N, 19,30; Cl, 12,21; H20, 1,55.

Encontrado: C, 58,06; H, 6,32; N, 18,91; Cl, 12,11; H20, 1,68. EXEMPLO 38 1-(6-(2,6-Diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-isopropil-ureia 6-(2,6-Diclorofenil)-N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina (1,09 g) do Exemplo 36 foi feita reagir com 0,19 g de isocianato de isopropilo durante 8 horas de acordo com o procedimento geral do exemplo 37 para produzir 0,291 g de l-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il) -propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-isopropil-ureia, MS (ES + 20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%): M+ + H = 531; pf 94-98°C.

Análise calculada para C25H32N8Cl2O-0,75 H20/0,10 EtOAc: 66

Teoria: C, 55,09; H, 6,24; N, 20,23; Cl, 12,80; H2G, 2,44.

Encontrado: C, 55,14; H, 6,19; N, 20,03; Cl, 13,17; H20, 2,14. EXEMPLO 39 1-Benzi1-3-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3—d]pirimidin-7-il}-ureia 6-(2,6-Diclorofenil)-N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-pirido[2,3—d]pirimidina-2,7-diamina (1,08 g) do Exemplo 36 foi feita reagir com 0,298 g de isocianato de benzilo de acordo com o procedimento geral do Exemplo 37 para produzir 0,822 g de 1-benzil-3-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia, ESMS (20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%) : M+ + H = 579; pf 144-148,5°C.

Análise calculada para C29H32N8Cl2O-0,10 H20-0,10 Et20:

Teoria: C, 59.98; H, 5,68; N, 19,03; Cl, 12,04; H20, 0,31.

Encontrado: C, 59,60; H, 5,63; N, 18,87; Cl, 12,25; H20, 0,49. EXEMPLO 40 l-Alil-3-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia 6-(2,6-Diclorofenil)-N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina (1,0 g) do Exemplo 36 foi feita reagir com 0,186 g de isocianato de alilo de acordo com o procedimento geral do Exemplo 37. O produto foi purificado por cromatografia e cristalizado a partir de acetato de etilo para produzir 0,31 g de l-alil-3-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il )-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia, ESMS (20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%) : M+ + H = 529 (Base), 472, 446; pf 104-108°C.

Análise calculada para C25H30N8Cl2O-l, 00 H20:

Teoria: C, 54,85; H, 5,89; N, 20,47; Cl, 12,95; H20, 3,29.

Encontrado: C, 55,08; H, 5,68; N, 20,33; Cl, 12,65; H20, 3,60. 67 EXEMPLO 41 l-{6-(2,6-Diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)- propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(4-metoxi-fenil)- ureia 6-(2,6-Diclorofenil)-N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina (1,0 g) do Exemplo 36 foi feita reagir com isocianato de 4-metoxifenilo (0,334 g) de acordo com o procedimento geral do Exemplo 37 para produzir 1,16 g de l-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(4-metoxi-fenil)-ureia, ESMS (20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%) : M+ + H = 595; pf 93, 5-1.00, 5°C.

Análise calculada para C29H32N8CI2O20,40 H20-0,10 EtOAc:

Teoria: C, 57,74; H, 5,54; N, 18,32; Cl, 11,59; H20, 1,18.

Encontrado: C, 58,04; H, 5,51; N, 18,15; Cl, 11,25; H20, 1,38. EXEMPLO 42 l-{6-(2,6-Diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(3-metoxi-fenil)-ureia 6-(2,6-Diclorofenil)-N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina (1,0 g) do Exemplo 36 foi feita reagir com 0,334 g de isocianato de 3-metoxifenilo de acordo com o procedimento geral do Exemplo 37 para produzir 0,920 g de 1-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il )-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(3-metoxi-fenil ) -ureia, ESMS (20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%) : M+ + H = 595; pf 87,5-92,5°C.

Análise calculada para C29H32N8Cl2O2-0,50 H20:

Teoria: C, 57,62; H, 5,50; N, 18,54; Cl, 11,73; H20, 1,49.

Encontrado: C, 57,93; H, 5,62; N, 18,47; Cl, 11,66; H20, 1,10. 68 EXEMPLO 43 1—{6—(2,6-Diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(2-metoxi-fenil)-ureia 6-(2,6-Diclorofenil)-N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina (1,0 g) do Exemplo 36 foi feita reagir com 0,334 g de isocianato de 2-metoxifenilo de acordo com o procedimento geral do Exemplo 37 para produzir 0,9232 g de l-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il) -propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(2-metoxi-fenil) -ureia, ESMS (20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%) : M+ + H = 595; pf 152,5-154°C.

Análise calculada para C29H32N8C1202:

Teoria: C, 58,49; H, 5,42; N, 18,82; Cl, 11,91.

Encontrado: C, 58,42; H, 5,56; N, 18,59; Cl, 11,82. EXEMPLO 44 1-(4-Bromo-fenil)-3-(6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il ) -propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia 6-(2,6-Diclorofenil)-N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina (1,0 g) do Exemplo 36 foi feita reagir com 0,44 g de isocianato de 4-bromofenilo de acordo com o procedimento geral do Exemplo 37 para produzir 0,97 g de 1-(4-bromo-fenil)-3-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il) -propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia, ESMS (20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1% + DMSO) : M+ + H = 645; pf 171-175°C.

Análise calculada para C28H29N8Cl2OBr:

Teoria: C, 52,19; H, 4,54; N, 17,39; Cl, 11,00; Br, 12,40.

Encontrado: C, 51,93; H, 4,71; N, 17,14; Cl, 10,81; Br, 12,18. EXEMPLO 45 1-(4-Cloro-fenil)-3-(6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il) -propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia 69 6-(2,6-Diclorofenil)-N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina (1,0 g) do Exemplo 36 foi feita reagir com 0,344 g de isocianato de 4-clorofenilo de acordo com o procedimento geral do Exemplo 37 para produzir 0,8424 g de 1-(4-cloro-fenil)-3-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia, ESMS (20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1% + DMSO) : M+ + H = 601; pf 175,5-181°C.

Análise calculada para C28H29N8CI3O:

Teoria: C, 56,06; H, 4,87; N, 18,68; Cl, 17,73.

Encontrado: C, 56,11; H, 5,14; N, 18,47; Cl, 17,67. EXEMPLO 46 1—{6—(2,6-Diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-p-tolil-ureia 6-(2,6-Diclorofenil)-N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do Exemplo 36 foi feita reagir com 0,29 g de isocianato de 4-tolilo de acordo com o procedimento geral do Exemplo 37 para produzir 0,9492 g do composto do titulo. ESMS (20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%) : M+ + H = 579;

Análise calculada para C29H32N8CI2OO, 30 H20 +-0,20 EtOAc:

Teoria: C, 59,40; H, 5,72; N, 18,60; Cl, 11,77; H20, 0,90.

Encontrado: C, 59,69; H, 5,61; N, 18,41; Cl, 11,50; H20, 1,31. EXEMPLO 47 1-(6-(2,6-Diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-octil-ureia 6-(2,6-Diclorofenil)-N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina (1,0 g) do Exemplo 36 foi feita reagir com 0,348 g de isocianato de octilo de acordo com o procedimento geral do Exemplo 21. Cromatografia, eluindo primeiro com acetato de etilo:álcool metilico:trietilamina (90:10:1), depois alterando para acetato de 70 etilo:etanol:trietilamina (9:2:1) produziu 1,011 do composto do título 1-(6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3—d]pirimidin-7-il}-3-octil-ureia, ESMS (20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%) : M+ + H = 601; pf 54,5-57,5°C.

Análise calculada para C3oH42N8C120*0, 75 H20:

Teoria: C, 58,58; H, 7,13; N, 18,22; Cl, 11,53; H20, 2,20.

Encontrado: C, 58,51; H, 7,13; N, 18,13; Cl, 11,55; H20, 2,32. EXEMPLO 48 l-{6-(2,6-Diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia 6-(2,6-Diclorofenil)-N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do Exemplo 36 foi feita reagir com isocianato de trifluoro-p-tolilo de acordo com o procedimento geral do Exemplo 37. Cromatografia, eluindo primeiro com acetato de etilo:álcool metílico:trietilamina (90:10:1), depois alterando para acetato de etilo:etanol:trietilamina (9:2:1) produziu 0,8650 g do composto do título 1-(6-(2, 6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(4-trifluoro-metil)-ureia, ESMS (20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%) : M+ + H = 633; pf 145,5-151°C.

Análise calculada para C29H29N8Cl2F3O-0, 50 H20:

Teoria: h2o, C, 54,21; H, 1,40. 4,71; N, 17,44; Cl, 11,04; F, 8, 87; Encontrado: C, 54,39; H, H20, 1,61. 4,59; N, 17,28; Cl, 11,10; F, 9, 17; EXEMPLO 49 1-(6-(2,6-Diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)- propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-ureia 71

6-(2,6-Diclorofenil)-N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina (1,0 g) do Exemplo 36 foi feita reagir com 0,159 g de isocianato de etilo de acordo com o procedimento geral do Exemplo 37 para produzir 0,86 g de 1— {6— (2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-ureia, MS (ES + 20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%) : M+ + H = 517; pf 82-90°C.

Análise calculada para C24H30N8CI2OI, 00 H20:

Teoria: C, 53,83; H, 6,02; N, 20,93; Cl, 13,24; H20, 3,26.

Encontrado: C, 3,94; H, 6,07; N, 20,53; Cl, 13,14; H20, 3,28. EXEMPLO 50 1-(6-(2,6-Diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-naftalen-l-il-ureia 6-(2,6-Diclorofenil)-N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina (1,0 g) do Exemplo 36 foi feita reagir com 0,378 g de isocianato de 1-naftilo de acordo com o procedimento geral do Exemplo 37. Cromatografia, eluindo primeiro com acetato de etilo:álcool metílico:trietilamina (90:10:1), depois alterando para acetato de etilo:etanol:trietilamina (9:2:1) produziu 0,97 g do composto do titulo 1-(6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-naftalen-l-il-ureia, ESMS (20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%) : M+ + H = 615 (Base), 446; pf 186,5-189°C.

Análise calculada para C32H32N8Cl2O-0,10 H20:

Teoria: C, 62,26; H, 5,26; N, 18,15; Cl, 11,49; H20, 0,29.

Encontrado: C, 62,25; H, 5,26; N, 18,38; Cl, 11,39; H20, 0,51. EXEMPLO 51 1-(6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-fenil-ureia 72

6-(2,6-Diclorofenil)-N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina (13,0 g) do Exemplo 36 em DMF (160 mL) foi feita reagir com uma suspensão de hidreto de sódio a 60% (1,16 g) e isocianato de fenilo (3,47 g) de acordo com o procedimento geral do exemplo 37. A recristalização a partir de acetato de etilo do produto cromatografado produziu 10,78 g do composto do titulo l-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-fenil-ureia, ESMS (20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%) : M+ + H = 565;

Análise calculada para C28H30N8CI2OO, 30 H20-0.20 EtOAc:

Teoria: C, 58,78; H, 5,51; N, 19,04; Cl, 12,05; H20, 0,92.

Encontrado: C, 58,72; H, 5,55; N, 18,84; Cl, 11,98; H20, 1,01. EXEMPLO 52 l-terc-Butil-3-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il) -propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia 6-(2,6-Diclorofenil)-N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina (1,0 g) do Exemplo 36 foi feita reagir com 0,22 g de isocianato de terc-butilo durante 1,5 horas de acordo com o procedimento geral do Exemplo 21 para produzir 0,85 g do composto do titulo l-terc-butil-3-(6-(2,6-iclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia, CIMS (NH3 a 0,1% em CH4) : 545 = M+ + H, 544 = M+, 446, 84 (Base); pf dec. 97,5°C funde a 106-109°C.

Análise calculada para C26H34N8C120:

Teoria: C, 57,25; H, 6,28; N, 20,25.

Encontrado: C, 56,91; H, 6,31; N, 20,30.

Exemplo 53 6-(2,6-Diclorofenil)-N2-(4-dietilamino-butil)-pirido[2,3-d] pirimidina-2,7-diamina 73

Uma mistura de 2,7-diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2, 3-d]pirimidina (40 g) do Exemplo 1, ácido sulfâmico (25,4 g) e dietilaminobutilamina (205 mL) foi aquecida até aproximadamente 150°C durante 28 horas. A temperatura de reacção foi diminuída até 50°C e a dietilaminobutilamina em excesso foi suspensa sob vácuo. Após arrefecimento até 25°C o resíduo foi suspenso em água. A solução aquosa foi tornada alcalina com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano várias vezes. As camadas de diclorometano foram combinadas, lavadas várias vezes, primeiro com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi lavado repetidamente com éter dietílico e então cristalizado a partir de acetato de etilo. O produto recristalizado foi ainda purificado por cromatografia em coluna, eluindo primeiro com acetato de etilo:álcool metílico:trietilamina (85:14:1) seguido por acetato de etilo:álcool etílico:trietilamina (9:2:1) para produzir 36,2 g do composto do título 6-(2,6-diclorofenil)-N2-(4-dietilamino-butil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina, CIMS (N3 a 1% em CH4): 461 = M+ + C2H5, 433 = M+ + H (Base), 417, 403, 360.

Análise calculada para C2iH26N6Cl2:

Teoria: C, 58,20; H, 6,05; N, 19,39; Cl, 16,36.'

Encontrado: C, 58,11; H, 6,21; N, 19,09; Cl, 16,55.

Exemplo 54 1-[6-(2,6-Diclorofenil)-2-(4-dietilamino-butilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-dil]-3-fenil-ureia A uma solução de 6-(2, 6-diclorofenil)-N2-(4-dietilamino-butil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina (1,0 g) do Exemplo 53 em DMF (15 mL), foi adicionado um equivalente de suspensão de hidreto de sódio a 60% (0,93 g) . Após agitar durante aproximadamente 1 hora à temperatura ambiente foi adicionado um equivalente de isocianato de fenilo (0,275 g) e a reacção foi 74.

fina. camada monitorizada por cromatografia em camada fina. Após aproximadamente 24 horas o solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e esta solução foi lavada várias vezes, primeiro com água depois com solução saturada de cloreto de sódio. A camada de acetato de etilo foi seca com sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. A cromatografia do resíduo em gel de sílica utilizando acetato de etilo:metanol:trietilamina (90:10:1) seguido por acetato de etilo:etanol:trietilamina (9:2:1) produziu 0,8461 g do composto do título 1-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-dietilamino-butilamino)-pirido[2,3-d]pirimidina-7-il]-3-fenil-ureia, ESMS (20/80

MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%) : M+ + H = 552 (Base), 433; pf 81-87,5°C.

Análise calculada para C28H31N7CI2OO, 25 H20:

Teoria: c, 60,38; H, 5,70; N, 17,60; Cl, 12,73; h2o, 0,81. Encontrado: c, 60,24; H, 5, 61; N, 17,42; Cl, 12,61; h2o, 0,54.

Exemplo 55 1-(6-(2,6-Diclorofenil)-2-(4-dietilamino-butilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-etil-ureia 6-(2,6-Diclorofenil)-N2-(4-dietilamino-butil)-pirido[2,3-d] pirimidina-2,7-diamina (5,0 g) do Exemplo 53 em DMF (75 mL) , foi feita reagir com suspensão de hidreto de sódio a 60% (0,461 g) e isocianato de etilo (0,820 g) de acordo com o procedimento geral do Exemplo 54. A cromatografia com acetato de etilo:etanol:trietilamina (9:2:1) produziu 4,26 g do composto do título 1-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-dietilamino-butilamino)- pirido[2,3-d]pirimidina-7-il]-3-etil-ureia, ESMS (20/80

MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%) : M+ + H = 504 (Base), 433.

Exemplo 56 1-[6-(2,6-Diclorofenil)-2-(4-dietllamino-butilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-etil-ureia, sal cloridrato 75 A uma solução de 1-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-dietilamino-butilamino)-pirido[2,3-d]pirimidina-7-il]-3-etil-ureia (3,253 g) do Exemplo 55 em água (250 mL), foi adicionado um equivalente de ácido clorídrico a 1 N (6,44 mL) . A solução foi agitada à temperatura ambiente até o sólido estar dissolvido, filtrada e congelada. A liofilização produziu 3,63 g do sal de ácido clorídrico de 1-[6-(2, 6-diclorofenil)-2-(4-dietilamino- butilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-dil]-3-etil-ureia, ESMS (20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%) : M+ + H = 504; pf dec >50°C. Análise calculada para C24H31N7CI2OI, 10 HCl-2,20 H20:

Teoria: C, 49, 34; H, 6,30; N, 16,78; Cl-rotai/ 18,81; Clinico, 6,67; H20, 6,78.

Encontrado: C, 49,61; H, 6,21; N, 16,75; Cltotaif 18,70; Cliônico, 6,68; H20, 6, 88.

Exemplo 57 l-Ciclohexil-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-dietilamino-butilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-ureia 6-(2,6-diclorofenil)-N2-(4-dietilamino-butil)-pirido[2,3-d] pirimidina-2,7-diamina (1,0 g) do Exemplo 53 em DMF (15 mL), foi feita reagir com suspensão de hidreto de sódio a 60% (0,092 g) e isocianato de ciclohexilo (0,289 g) de acordo com o procedimento geral do Exemplo 54 para produzir 0,927 g do composto do título, ESMS (20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%): M+ + H = 558, 433.

Análise calculada para 028Η37Ν·70120·0,10 H20:

Teoria: C, 60,02; H, 6,69; N, 17,50; Cl, 12,65; H20, 0,32.

Encontrado: C, 59,75; H, 6,69; N, 17,41; Cl, 12,71; H2O, 0,40.

Exemplo 58 6-(2,6-Diclorofenil)-N2-(3-morfolin-4-il-propil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina

Uma mistura de 2,7-diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3- d]pirimidina (4,00 g) do Exemplo 1, ácido sulfâmico (2,53 g) e aminopropilmorfolina (30 mL) foi feita reagir como no Exemplo 76

53. Neste momento, o resíduo bruto foi lavado com acetato de etilo quente seguido por éter dietílico para produzir 3,95 g do composto do título 6-(2, 6-diclorofenil)-N2-'(3-morfolin-4-il-propil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina, CIMS (NH3 a 1% em CH4) : 461 = M+ + C2H5, 433 = M+ + H (Base), 346, 332; pf 224-230,5°C.

Análise calculada para C20H22N6CI2O:

Teoria: C, 55,43; H, 5,12; N, 19,39.

Encontrado: C, 55,12; H, 5,12; N, 19,14.

Exemplo 59 l-terc-Butil-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-pirido[2,3-d3pirimidin-7-il]-ureia A uma solução de 6-(2,6-diclorofenil)-N2-(3-morfolin-4-il-propil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina (1,0 g) do Exemplo 58 em DMF (15 mL) foi adicionado um equivalente de suspensão de hidreto de. sódio a 60% (0,92 g) . Após agitação durante aproximadamente 1 hora à temperatura ambiente foi adicionado um equivalente de isocianato de terc-butilo (0,230 g) , e a reacção foi monitorizada por cromatografia em camada fina. Após aproximadamente 4 horas o solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi fraccionado entre acetato de etilo e água. A camada aquosa foi lavada várias vezes com acetato de etilo. As camadas de acetato de etilo foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. A cromatografia do resíduo em gel de sílica utilizando acetato de etilo seguido por acetato de etilo:etanol:trietanolamina (18:2:1) produziu 0,98 g do composto do título l-terc-butil-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-ureia, CIMS (NH3 a 1% em CH4) : 532 = M+ + H, 531 = M+, 433, 84 (Base); pf 236-240°C. Análise calculada para Ο25Η3ιΝ7θΐ2θ2·0,25 EtOAc:

Teoria: C, 56,32; H, 6,00; N, 17,68.

Encontrado: C, 56,48; H, 6,06; N, 17,63. 77 EXEMPLO 60 6-(2,6-Dibromo-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina A uma solução de 0,23 g de suspensão de hidreto de sódio a 60% em 11,0 mL de 2-etoxietanol, foi adicionado 4,18 g de 2,6-dibromofenilacetonitrilo e 2,00 g de 2,4-diaminopirimidina-5-carboxaldeído. A reacção foi sujeita a refluxo durante 4 horas, arrefecida, e vertida em água gelada. O resíduo foi bem lavado com acetonitrilo e depois com éter dietílico para produzir 3,62 g de 6-(2,6-dibromo-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina, CIMS (NH3 a 1% em CH4) : 422 = M+ + C2H5, 396 (Base), 394 = M+ + H, 393 = M+, pf 284-289°C.

Análise calculada para Ci3H9N5Br2:

Teoria: C, 39,52; H, 2,30; N, 17,73.

Encontrado: C, 39,20; H, 2,27; N, 17,77. EXEMPLO 61 6- (2,6-Dibromo-fenil) -N2- [3-dietilamino-propil) -pirido [2,3-d] pirimidina-2,7-diamina

Uma mistura de 6-(2, 6-dibromo-fenil)-pirido[2,3- d]pirimidina-2,7-diamina (1,0 g) do Exemplo 60, ácido sulfâmico (0,49 g), e dietilaminopropilamina (8,0 mL) foi feita reagir durante 5 horas e processada como no Exemplo 53 para produzir 0,79 g do composto do título 6-(2,6-dibromo-fenil)-N2-[3-dietilamino-propil)-pirido[2,3-d] pirimidina-2,7-diamina, CIMS (NH3 a 1% em CH4) : 507 = M+ + H, 506 = M+, 112 (Base); pf 226- 230°C.

Análise calculada para C2oH24N6Br2:

Teoria: C, 47,26; H, 4,76; N, 16,53.

Encontrado: C, 47,61; H, 4,69; N, 16,40.

Exemplo 62 l-terc-Butil-3-[6-(2,6-dibromo-fenil)-2-(3-dietil-amino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-ureia 78

β-? 6-(2, 6-Dibromo-fenil)-Ν2-[3-dietilamino-propil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina (0,34 g) do Exemplo 61 foi feito reagir com 0,066 g de isocianato de terc-butilo, de acordo com o procedimento geral do Exemplo 54. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em camada fina com acetato de etilo: etanolrtrietilamina (9:2:1) seguido por cromatografia de HPLC preparativa utilizando uma coluna de fase reversa Vydac 218 TP 1022 com um gradiente de eluição de ácido trifluoroacético a 0,1%/água e ácido trifluoroacético a 0,1%/acetonitrilo para produzir 0,214 g do composto do título, ESMS (20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%): 606 = M+ + H; pf dec. >45°C.

Análise calculada para C2sH33N7Br202,50 TFA-H20:

Teoria: C, 39,58; H, 4,15; N, 10,77.

Encontrado: C, 39,54; H, 3,82; N, 10,49.

Exemplo 63 6-(2,6-Difluoro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina 6-(2,6-Difluoro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina foi preparada como acima descrito no Exemplo 60, utilizando 2,6-difluorofenilacetonitrilo, CIMS (NH3 a 1% em CH4) : 414 = M+ + C3H5, 302 = M+ + C2H5, 274 = M+ + H (Base), 273 = M+, 254 = M+ - F; pf >300°C.

Análise calculada para Ci3H9N5F2:

Teoria: C, 57,14; H, 3,32; N, 25,63.

Encontrado: C, 57,30; H, 3,52; N, 25,62.

Exemplo 64 6-(2,6-Dimetoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina 6-(2,6-Dimetoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina foi preparada como acima descrito no Exemplo 60, substituindo 2,6-dimetoxibenzilacetonitrilo por 2,6-dibromofenilacetonitrilo, fazendo reagir durante 3 horas e cristalizando o produto a partir de álcool etílico, CIMS (NH3 a 1% em CH4) : 326 = M+ + C2H5, 298 = M+ + H (Base), 297 = M+, 266 = M+ - OMe; pf >300°C. 79

Análise calculada para C15H15N5O2O, 50 H20:

Teoria: C, 58,82; H, 5,26; N, 22,86.

Encontrado: C, 58,81; H, 5,04; N, 22,54.

Exemplo 65 6- (2, 6-Diclorofenil)-N2- (2-dietilamino-etil) -pirido [2,3-d] pirimidina-2,7-diamina

Uma mistura de 2,7-diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2, 3-d]pirimidina (4,0 g) do Exemplo 1, ácido sulfâmico (2,53 g) e dietilaminoetilamina (40 mL) foi aquecida até aproximadamente 150°C durante 20 horas. A dietilaminoetilamina em excesso foi removida sob vácuo. 0 óleo resultante foi dissolvido em éter dietílico diluído com hexano e depois filtrado. O sólido resultante foi dissolvido em diclorometano que foi lavado várias vezes com água, seco com sulfato de magnésio e concentrado sob vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo para produzir o composto do título 6-(2,6-diclorofenil)-N2-(2-dietilamino-etil)-pirido[2,3-d] pirimidina-2,7-diamina, CIMS (NH3 a 1% em CH4) : 433 = M+ + C2H5, 405 = M+ + H, 389 = M+ - Et, 360; pf 216-219,5°C.

Análise calculada para Ci9H22N6Cl2:

Teoria: C, 56,30; H, 5,47; N, 20,73.

Encontrado: C, 56,31; H, 5,39; N, 20,46.

Exemplo 66 l-terc-Butil-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(2-dietil-amino-etilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-ureia 6-(2,6-Diclorofenil)-N2-(2-dietilamino-etil)-pirido[2,3-d] pirimidina-2,7-diamina (1,0 g) do Exemplo 65 em DMF (10 mL) foi feito reagir com suspensão de hidreto de sódio a 60% (0,099 g) e isocianato de terc-butilo (0,244 g) durante 1 hora de acordo com o procedimento geral do Exemplo 54. A cromatografia com acetato de etilo:etanol:trietilamina (18:2:1) produziu 0,76 g do composto do título l-terc-butil-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(2- 80

dietil-amino-etilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-ureia, CIMS (NH3 a 1% em CH4) : 504 = M+ + H, 84 (Base); pf 94,5-96, 5°C.

Análise calculada para C24H31N7CI2O:

Teoria: C, 57,14; H, 6,19; N, 19,44.

Encontrado: C, 56,94; H, 6,18; N, 19,22.

Exemplo 67 1-[6-(2, 6-Diclorofenil)-2-(2-dietilamino-etil-amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-etil-ureia 6-(2,6-Diclorofenil)-N2-(2-dietilamino-etil)-pirido [2,3-d] pirimidina-2,7-diamina (1,0 g) do Exemplo 65 em DMF (10 mL) foi feito reagir com suspensão de hidreto de sódio a 60% (0,099 g) e isocianato de etilo (0,175 g) de acordo com o procedimento geral do Exemplo 54 para produzir 0,86 g do composto do titulo 1-(6-(2,6-diclorofenil)-2-(2-dietilamino-etil-amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-etil-ureia, CIMS (NH3 a 1% em CH4) : 476 = M+ + H, 86 (Base); pf 86,5-89,5°C.

Análise calculada para C22H23N-7Cl20:

Teoria: C, 55,47; H, 5,71; N, 20,58.

Encontrado: C, 55,18; H, 5,74; N, 20,20.

Exemplo 68 6-(2,6-Diclorofenil)-N2-(3-dimetilamino-propil)-N2-metil-pirido [2,3-d] pirimidina-2,7-diamina

Uma mistura de 2,7-diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina (4,0 g) do Exemplo 1, ácido sulfâmico (2,53 g) e Ν,Ν,Ν'-trimetil-1,3-propanodiamina (20 mL) foi aquecida numa bomba primeiro a 165°C durante 16 horas, depois a 225°C durante 16 horas. Após arrefecimento, a mistura de reacção foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi fraccionado entre bicarbonato de sódio diluído e diclorometano. A solução aquosa foi extraída com diclorometano várias vezes. As camadas de diclorometano foram combinadas, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi sujeito a cromatografia com acetato de 81

etilo:etanol:trietilamina (9:3:1) para produzir o composto do titulo, 6-(2,6-diclorofenil)-N2-(3-dimetilamino-propil)-Nz-metil-pirido [2,3-d] pirimidina-2,7-diamina. EXEMPLO 69 1- terc-Butil-3-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[(3-dimetil-amino-propil)-metil-amino]-pirido[2,3—d]pirimidin-7-il}-ureia 6- (2, 6-Diclorofenil) -N2- (3-dimetilamino-propil) -Nz-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina (0,38 g) do Exemplo 68 em DMF (7,0 mL) foi feita reagir com suspensão de hidreto de sódio a 60% (0,022 g) e isocianato de terc-butilo (0,093 g) de acordo com o procedimento geral do Exemplo 54 para produzir 0,25 g do composto do titulo, l-terc-Butil-3-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[(3-dimetil-amino-propil)-metil-amino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia, CIMS (NH3 a 1% em CH4) : 504 = M+ + H, 84 (Base); pf dec 76°C e depois funde a 87,5-91°C.

Análise calculada para C24H31N7CI2OO,25 H20:

Teoria: C, 56,64; H, 6,24; N, 19,26.

Encontrado: C, 56,55; H, 6,07; N, 18,94.

Exemplo 70 2- ({3-[7-Amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il-amino]-propil}-etil-amino)-etanol

Uma mistura de 2,7-diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina (3,0 g) do Exemplo 1, ácido sulfâmico (1,9 g) e N1-etil-N1-(2-hidroxietil)-propilenodiamina (10,0 g) (J. Med. Chem., 11(3):583-591, (1968)) foi feita reagir durante 18 horas de acordo com o procedimento geral do Exemplo 36. Neste exemplo, o resíduo foi sujeito a cromatografia utilizando acetato de etilo:etanol:trietanolamina (9:3:1) para produzir 2,71 g do título do composto 2-((3-[7-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il-amino]-propil}-etil-amino)-etanol, CIMS (NH3 a 1% em CH4) : 463 = M+ + C2H5, 435 = M+ + H, 346 (Base) ; pf 201-204°C. 82

Análise calculada para C20H24N6CI2O:

Teoria: C, 55,18; H, 5,56; N, 19,30.

Encontrado: C, 55,11; H, 5,53; N, 19,09. EXEMPLO 71 4-Amino-2-fenilamino-pirimidina-5-carbonitrilo

Uma solução de anilina (3,31 g) em tetrahidrofurano (40,0 mL) e diisopropiletilamina (4,60 g) foi adicionada a uma solução de 4-amino-2-cloropirimidina-5-carbonitrilo (5,00 g) em tetrahidrofurano (50,0 mL) . A mistura de reacção foi aquecida para refluxo. Após 3 dias foi adicionada à reacção anilina adicional (6,02 g) e diisopropiletilamina (8,36 g). Após 24 horas a mistura de reacção foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi fraccionado entre acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi lavada duas vezes com água e depois filtrada através de um filtro de lã de vidro para dispersar a emulsão que estava presente. 0 filtrado foi lavado com água e depois com cloreto de sódio saturado, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob vácuo. O resíduo foi lavado com éter dietílico para produzir 6,00 g do composto do título, CIMS (NH3 a 1% em CH4): 252 = M+ + C3H5, 240 = M+ + C2H5, 212 = M+ + H (Base), 211 = M+.

Análise calculada para CnH9N5:

Teoria: C, 62,55; H, 4,29; N, 33,16.

Encontrado: C, 62,85; H, 4,47; N, 33,18. EXEMPLO 72 4-Amino-2-fenilamino-pirimidina-5-carboxaldeído 4-Amino-2-fenilamino-pirimidina-5-carbonitrilo (2,00 g) obtido do Exemplo 71 foi combinado com níquel de Raney molhado (2,00 g), ácido fórmico a 98% (60 mL) e água (40 mL) num

agitador de Parr. A mistura de reacção foi colocada sob hidrogénio (42 psi) e agitada durante 20 minutos. A mistura de reacção foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O 83

resíduo foi suspenso em água, tornado básico com bicarbonato de sódio saturado e extraído com acetato de etilo três vezes. A camada aquosa foi filtrada através de lã de vidro para dispersar a emulsão que estava presente. 0 filtrado aquoso foi lavado com acetato de etilo. As lavagens com acetato de etilo foram combinadas, filtradas, lavadas com cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. A cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etilorhexano (2:1) produziu 0,73 g do composto do título, CIMS (NH3 a 1% em CH4) : 243 = M+ + C2H5, 215 = M+ + H (Base), 214 = M+. Análise calculada para CuHioN40:

Teoria: C, 61,67; H, 4,71; N, 26,15.

Encontrado: C, 61,79; H, 4,71; N, 26,11. EXEMPLO 73 6-(2,6-Diclorofenil)-N2-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina A uma solução de 0,022 g de suspensão de hidreto de sódio a 60% em 2,00 mL de 2-etoxietanol foi adicionado 0,46 g de 2,6-diclorofenilacetonitrilo e 0,50 g de 4-amino-2-fenilamino-pirimidina-5-carboxaldeído do Exemplo 72. A mistura de reacção foi sujeita a refluxo durante 4 horas, arrefecida, vertida em água, e extraída várias vezes com diclorometano. As lavagens com diclorometano foram combinadas, lavadas com cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi lavado com éter dietílico para produzir 0,61 g do composto do título, CIMS (NH3 a 1% em CH4) : 410 = M+ + C2H5, 382 = M+ + H, 381 = M+. 0 composto acima pode ser reagido com isocianato de terc-butilo de acordo com o procedimento do Exemplo 52 para produzir l-terc-butil-3-[[6-(2,6-diclorofenil)-2-fenilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia. 84

EXEMPLO 74 Éster etílico de ácido 4-amino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico A uma suspensão de etil 4-cloro-2-metiltio-5-pirimidinacarboxilato (25 g) em etanol (200 mL) foi adicionado hidróxido de amónio a 30% (38 mL). Após agitação durante 5 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi suspendido em água e filtrado. A pilha de filtros, lavada com água e depois com éter dietílico, produziu 17,68 g do composto do título, CIMS (NH3 a 1% em CH4) : 242 = M+ + C2H5, 214 = M+ + H (Base), 213 = M+, 168 = M+ - OEt.

Análise calculada para C8HiiN3S02:

Teoria: C, 45,06; H, 5,20; N, 19,70.

Encontrado: C, 44,84; H, 5,14; N, 19,64. EXEMPLO 75 4-Amino-2-metilsulfanil-piriniidin-5-il) -metanol

Numa suspensão de hidreto de alumínio de lítio (1,45 g) em tetrahidrofurano (50 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de 4-amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-metanol (5,00 g) do Exemplo 74 em tetrahidrofurano (120 mL). Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi extinguida com água (1,5 mL), hidróxido de sódio a 15% (1,5 mL) , e finalmente novamente água (4,5 mL) . A reacção foi filtrada, e a pilha de filtros foi lavada com tetrahidrofurano. A concentração do filtrado sob vácuo produziu 3,83 g do composto do título, CIMS (NH3 a 1% em CH4) : 200 = M+ + C2H5, 172 = M+ + H (Base), 171 = M+, 154 = M+ - OH. EXEMPLO 76 4-Amino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxaldeído

Numa solução de 4-amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-metanol bruto (1,5 g) do Exemplo 76 em clorofórmio (150 mL) foi adicionado dióxido de manganês (5,67 g) em porções ao longo de 3 85

minutos. Após 6 horas à temperatura ambiente a mistura de reacção foi filtrada através de Celite. A pilha de filtros foi lavada com clorofórmio e depois com acetato de etilo. Os filtrados foram combinados e concentrados sob vácuo para produzir 1,40 g do composto do titulo. EXEMPLO 77 6-(2,6-Diclorofenil)-2-metilsulfanil-pirido-[2,3-d]pirimidin-7-ilamina

Numa suspensão de 2,6-diclorofenilacetonitrilo (0,55 g) em dimetilformamida (5 mL) foi adicionado um equivalente de suspensão de hidreto de sódio a 60% (0,12 g) . Após 10 minutos, foi adicionado 4-amino-2-metilsulfanil-pirimidina-5- carboxaldeído (0,50 g) obtido do Exemplo 76. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a reacção foi extinguida com água. A solução aquosa foi acidificada com ácido clorídrico a 1 N para um pH de 7 e extraído várias vezes com diclorometano. As camadas de diclorometano combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. A cromatografia deste resíduo em gel de sílica com acetato de etilo:hexano (2:1) produziu 0,32 g do composto do título, CIMS (NH3 a 1% em CH4) : 365 = M+ + C2H5, 337 = M+ + H (Base), 336 = M+. EXEMPLO 78 N'-[6(2,6-Diclorofenil)-2-{3-(dietilamino)propil-amino}pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-N,N-dimetilformamidina A uma suspensão de 210 mg (1 mmol) de 7-amino-6- (2,6-diclorofenil)-2-[3-(dietilamino)propilamino]-pirido[2,3-d] pirimidina do Exemplo 20 em 0,8 mL de DMF, foi adicionado 0,8 mL de acetal de DMF dimetilo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5,5 horas, depois concentrada sob vácuo. O óleo residual foi distribuído entre diclorometano e água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, depois concentrada 86

num vidro que foi cristalizado a partir de acetonitrilo para produzir 160 mg (68%) de N'-[6-(2,6-diclorofenil)-2-{3- (dietilamino)propilamino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N,N-dimetilformamidina, pf 100-104°C. CIMS (amónia a 1% em metano) : m/z (intensidade relativa) 47 6 = MH+ + 2, 60), 474 (MH+, 94), 361 (100).

Análise calculada para C23H29Cl2N7-0, 4 H20:

Teoria: C, 57,36; H, 6,24; N, 20,36.

Encontrado: C, 57,28; H, 6,05; N, 20,07. EXEMPLO 79 N'-[7-(3-terc-Butilureído)-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d] pirimidin-2-il]-N,N-dimetilformamidina 1-[2-Amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butilureia do Exemplo 3 foi feito reagir com acetal de DMF dimetilo durante 13,5 horas como descrito no Exemplo 78. Processado como acima descrito, seguido de purificação por cromatografia rápida em gel de silica eluindo sequencialmente com 100:0, 3:1, 1:1 e 0:100 de diclorometano:acetato de etilo, produziu um sólido que foi triturado em 2-propanol para produzir o composto do titulo N'-[7-(3-terc-butilureido)-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-N,N-dimetilformamidina, pf 190-193°C. CIMS (amónia a 1% em metano): m/z (intensidade relativa) 462 (MH+ + 2, 0,78) , 460 (MH+, 0,93) .

Análise calculada para C2iH23Cl2N7O-0,2 C3H8O0,2 C3H7NO: C, 54,75; H, 5,38; N, 20,71.

Encontrado: C, 54,73; H, 5,31; N, 20,65. EXEMPLO 80 Ν' -[6-(2,6-Diclorofenil)-7-[(dimetilamino)metileno-amino]- pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-N,N-dimetilformamidina 2,7-Diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]-pirimidina do Exemplo 1 foi feito reagir com acetal de DMF dimetilo durante 87 23 horas como descrito no Exemplo 78. Processado como acima descrito, seguido de purificação por cromatografia rápida em gel de sílica eluindo sequencialmente com 100:0, 9:1, 4:1 e 7:3 de acetato de etilo:metanol produziu um óleo que foi cristalizado a partir de acetato de etilo para produzir Ν'-[6-(2,6-diclorofenil)-7-[(dimetilamino)metileno-amino]-pirido[2,3-d] pirimidin-2-il]-N,N-dimetilformamidina, pf 269-272°C. CIMS (amónia a 1% em metano): m/z (intensidade relativa) 418 (MH+ + 2, 60) , 416 (MH+, 100) .

Análise calculada para Ci9Hi9Cl2N7-0, 3 H20: C, 54,11; H, 4,68; N, 23,25.

Encontrado: C, 54,21; H, 4,58; N, 22,89. EXEMPLO 81 6-Fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina

Seguindo o procedimento do Exemplo 1, foi feito reagir fenilacetonitrilo com 2,4-diamino-5-pirimidina-carboxaldeído para produzir o composto do título; pf 317-318°C. EXEMPLO 82 1-(2-Amino-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-terc-butil-ureia

Seguindo o procedimento do Exemplo 2, 0,246 g de 6-fenil- pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do Exemplo 81 foi feito reagir com 0,128 mL de isocianato de terc-butilo. O produto foi purificado por cromatografia de pressão média utilizando gel de sílica e eluindo com um gradiente de 1:1 de CHCl3:EtOAc para EtOAc para produzir o composto do título; pf >250°C, CIMS (amónia a 1% em metano): m/z (intensidade relativa) 337 (MH+ + 1, 64), 338 (MH+ + 2, 11), 236 (100). EXEMPLO 83 6-(2,3-Diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina 88

Seguindo o procedimento do Exemplo 1, foi feito reagir 2,3-diclorofenilacetonitrilo com 2,4-diamino-5-pirimidinacarboxaldeído para produzir o composto do titulo; pf 366-369°C (dec). EXEMPLO 84 1-[2-Amino-6-(2,3-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-terc-butil-ureia

Seguindo o procedimento geral do Exemplo 2, 0,502 g de 6- (2,3-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do

Exemplo 83 foi feito reagir com 0,206 mL de isocianato de terc-butilo. 0 produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de CHCl3:EtOAc (98:2) para CHCl3:EtOAc (1:2) para produzir o composto do título; pf 356-358°C.

Análise calculada para Ci8Hi8Cl2N6OrO, 05 H20:

Teoria: C, 53,34; H, 4,48; N, 20,74.

Encontrado: C, 53,44; H, 4,47; N, 20,29. EXEMPLO 85 6-(2,3,6-Tricloro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1, começando com 1,0 g de (2,3,6-tricloro)-fenil-acetonitrilo e 0,6 g de 2,4-diamino-5-pirimidina-carboxaldeído; pf 320-322°C. Análise calculada para Ci3H8Cl3N5:

Teoria: C, 45,84; H, 2,37; N, 20,56.

Encontrado: C, 46,22; H, 2,57; N, 20,54. EXEMPLO 86 1-[2-Amino-6-(2,3,6-tricloro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia O procedimento do Exemplo 2 foi seguido para fazer reagir 0,30 g de 6-(2,3,6-tricloro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do Exemplo 85 com isocianato de terc-butilo (0,108 mL) . 89

0 produto é purificado por cromatografia em pressão média (MPLC) utilizando gel de sílica e eluindo com 1:1 CHCl3:EtOAc para produzir o composto do título; pf 329-330°C. CIMS (amónia a 1% em metano): m/z (intensidade relativa) 439 (MH+ - 1, 3), 441 (MH+ + 1, 3), 84 (100). EXEMPLO 87 1-[2-Amino-6-(2,6-difluoro-fenil)-pirido[2, 3-d]-pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia 0 composto do título foi preparado a partir de 0,25 g de 6-(2,6-difluoro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do

Exemplo 63 e 0,112 mL de isocianato de terc-butilo de acordo com o Exemplo 2. 0 produto foi purificado por MPLC eluindo còm um gradiente de CHCl3:EtOAc (1:1) para EtOAc para produzir o produto puro; pf >300°C, CIMS (amónia a 1% em metano) : m/z (intensidade relativa) 373 (MH+ + 1, 60), 374 (MH+ + 2, 10), 274 (100). EXEMPLO 88 1-[2-Amino-6-(2,6-dibromo-fenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia O composto do título foi preparado a partir de 0,25 g de 6-(2,6-dibromo-fenil)-pirido(2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do

Exemplo 60 e 0,077 mL de isocianato de terc-butilo de acordo com o Exemplo 2. O produto foi purificado por MPLC eluindo com um gradiente de CHCI3: EtOAc (1:1) para EtOAc para produzir o produto puro; pf >300°C (dec).

Análise calculada para Ci8Hi8Br2N6Or0,35 H20: C, 43,20; H, 3,77; N, 16,79; Br, 31,93.

Encontrado: C, 45,53; H, 3,64; N, 16,41; Br, 31,79. EXEMPLO 89 1-[2-Amino-6-(2,6-dicloro-fenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-3-isopropil-ureia 90

0 composto do título foi preparado a partir de 0,5 g de 6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do

Exemplo 1 e 0,172 mL de isocianato de isopropilo de acordo com o Exemplo 2. O produto foi purificado por MPLC eluindo com um gradiente de CHCl3:EtOAc (1:1) para produzir o produto puro; pf 184-188°C, CIMS (amónia a 1% em metano): m/z (intensidade relativa) 391 (MH+, 16), 393 (MH+ + 2, 11), 306 (100). EXEMPLO 90 6-o-Tolil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1, começando com cianeto de 2-metilbenzilo e 2,4-diamino-5-pirimidina-carboxaldeído; pf 300-302°C.

Análise calculada para Ci4Hi3N5:

Teoria: C, 66,92; H, 5,21; N, 27,87.

Encontrado: C, 66,4; H, 5,2; N, 27,9. EXEMPLO 91 1-[2-Amino-6-o-tolil-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-3—terc-butil-ureia O título do composto foi preparado a partir de 6-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do Exemplo 90 e isocianato de terc-butilo de acordo com o Exemplo 2. O produto foi purificado por MPLC eluindo com um gradiente de CHCl3:EtOAc (1:1) para produzir o produto puro; pf 195-197°C, CIMS (amónia a 1% em metano): m/z (intensidade relativa) 351 (MH+ + 1, 55), 352 (MH+ + 2, 12), 84 (100). EXEMPLO 92 6-(2,3-Dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1, começando com 2,3-dimetilfenilacetonitrilo e 2,4-diamino-5-pirimidina-carboxaldeído; pf 330-332°C. 91

EXEMPLO 93 1-[2-Amino-6-(2,3-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-3—terc-butil-ureia 0 composto do título foi preparado a partir de 0,5007 g de 6-(2,3-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do

Exemplo 92 e 0,23 mL de isocianato de terc-butilo de acordo com o Exemplo 2. O produto foi purificado por MPLC eluindo com um gradiente de CHCl3:EtOAc (2:1) para CHCl3:EtOAc (1:1); pf 326-330°C, MS(Cl).

Análise calculada para C2oH24N6OrO, 81 H20: C, 63,38; H, 6,81; N, 22,17.

Encontrado: C, 63,54; H, 6,47; N, 21,77. EXEMPLO 94 6-(2,5-Dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1, começando com 2,0 g de 3,5-dimetilfenilacetonitrilo e 1,81 g de 2,4-diamino-5-pirimidina-carboxaldeído; pf 298-302°C, MS(CI). Análise calculada para C15H15N5:

Teoria: C, 67,91; H, 5,70; N, 26,40.

Encontrado: C, 67,87; H, 5,75; N, 26,38. EXEMPLO 95 1-[2-Amino-6-(3,5-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-3—terc-butil-ureia O composto do título foi preparado a partir de 0,3 g de 6-(3,5-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do

Exemplo 94 e 0,14 mL de isocianato de terc-butilo de acordo com o Exemplo 2. 0 produto foi purificado por MPLC eluindo com CHCI3:EtOAc; pf 180-182°C, CIMS (amónia a 1% em metano) : m/z (intensidade relativa) 365 (MH+ + 1, 16), 366 (MH+ + 2, 3), 84 (100). 92

EXEMPLO 96 6-(2,4,6-Trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina O composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 1, começando com 0,915 g de cianeto de 2,4,6-trimetil-benzilo e 0. 76 g de 2,4-diamino-5-pirimidina-carboxaldeido; pf 276-282°C, CIMS (amónia a 1% em metano): m/z (intensidade relativa) 279 (MH+ + 1, 54), 280 (MH+ + 1, 100). EXEMPLO 97 1-[2-Amino-6-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-3—terc-butil-ureia O composto do titulo foi preparado a partir de 0,25 g de 6-6-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do Exemplo 96 e 0,109 mL de isocianato de terc-butilo de acordo com o Exemplo 2. O produto foi purificado por cromatografia liquida a pressão média eluindo com 1:1 de CHCl3:EtOAc; pf 281-297°C; CIMS (amónia a 1% em metano): m/z (intensidade relativa) 379 (MH+ + 1, 100), 380 (MH+ + 2, 23). EXEMPLO 98 6- (2,3,5,6-Tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina O composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 1, começando com 1,999 g de cianeto de 2,3,5,6-tetrametil-benzilo e 1,52 g de 2,4-diamino-5-pirimidina-carboxaldeido; pf 327-331°C; CIMS (amónia a 1% em metano): m/z (intensidade relativa) 293 (MH+ + 65), 294 (MH+ + 1, 100). EXEMPLO 99 1-[2-Amino-6-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin- 7- il]-3—terc-butil-ureia O composto do titulo foi preparado a partir de 0,3 g de 6-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do Exemplo 98 e 0,125 mL de isocianato de terc-butilo de acordo com o Exemplo 2. O produto foi purificado por cromatografia 93

líquida a pressão média eluindo com 1:1 de CHCl3:EtOAc; pf >300°C; CIMS (amónia a 1% em metano): m/z (intensidade relativa) 393 (MH+, 55), 394 (MH+ + 1, 13), 84 (100). EXEMPLO 100 6-(2-Metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1, começando com cianeto de 2-metoxibenzilo e 2,4-diamino-5-pirimidina-carboxaldeído; pf 304-306°C (dec).

Análise calculada para C14H13N5O1:

Teoria: C, 62,91; H, 4,90; N, 26,20.

Encontrado: C, 63,16; H, 5,13; N, 26,42. EXEMPLO 101 1-[2-Amino-6-(2-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-3— terc-butil-ureia 0 composto do título foi preparado a partir de 0,203 g de 6-(2-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do

Exemplo 100 e 0,093 mL de isocianato de terc-butilo de acordo com o Exemplo 2. O produto foi purificado por cromatografia líquida a pressão média eluindo com 1:1 de CHCl3:EtOAc; pf 300-301°C; CIMS (amónia a 1% em metano): m/z (intensidade relativa) 367 (MH+ + 1, 67), 368 (MH+ + 2, 14), 236 (100). EXEMPLO 102 6-(3-Metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1, começando com cianeto de 3-metoxibenzilo e 2,4-diamino-5-pirimidina-carboxaldeído; pf 284-286°C (dec).

Análise calculada para Ci4H13N50i:

Teoria: C, 62,9; H, 4,9; N, 26,2.

Encontrado: C, 62,8; H, 5,0; N, 26,3. 94 EXEMPLO 103 1- [2-Amino-6-(3-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia O composto do título foi preparado a partir de 0,50 g de 6-(3-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do Exemplo 102 e 0,23 mL de isocianato de terc-butilo de acordo com o Exemplo 2. O produto foi purificado por cromatografia líquida a pressão média eluindo com um gradiente de CHCÍ3:EtOAc (2:1) para CHC13:EtOAc (1:1) para EtOAc; pf 275-280°C; MS (Cl).

Análise calculada para C19H22N6O2O, 45 H20: C, 60,93; H, 6,16; N, 22,44.

Encontrado: C, 61,22; H, 5,89; N, 22,09. EXEMPLO 104 6-(2-Bromo-6-cloro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina

Preparado de acordo com o Exemplo 1, começando com 1,0 g de 2- bromo-6-clorofenilacetonitrilo e 0,57 g de 2,4-diamino-5-pirimidina-carboxaldeído; pf 264-280°C; MS(Cl).

Análise calculada para Ci3H9CliBriN5:

Teoria: C, 44,53; H, 2,59; N, 19,97.

Encontrado: C, 44,48; H, 2,87; N, 20,10. EXEMPLO 105 1-[2-Amino-6-(2-bromo-6-cloro-fenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-3—terc-butil-ureia O composto do título foi preparado utilizando 0,30 g de 6-(2-bromo-6-cloro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do Exemplo 104 e 0,105 mL de isocianato de terc-butilo de acordo com o Exemplo 2. O produto foi purificado por MPLC eluindo com CHCI3:EtOAc 1:1; pf 314°C (dec); MS(Cl).

Análise calculada para Ci8Hi8BriCliN6Or0,43 CHCl3-0,27 C4H802: C, 44,95; H, 3,95; N, 16,01; Br, 15,22; Cl, 15,47. Encontrado: C, 44,39; H, 3,96; N, 15,82; Br, 14,83; Cl, 15,39. 95 EXEMPLO 106 Ácido_propano-l-sulfónico_[2-amino-6- (2, 6-diclorofenil) - pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]amida A uma lama de 1,00 g de 2,7-diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina do exemplo 1 em 15 mL de DMF foi adicionado 0,15 g de hidreto de sódio (a 60% em óleo mineral) em porções e a mistura foi agitada durante uma hora. Foi adicionado cloreto de propanossulfonilo (0,39 mL) gota a gota, e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reacção é filtrada para remover uma pequena quantidade de material insolúvel e o filtrado evaporado em vácuo. 0 produto é purificado por cromatografia liquida a pressão média (MPLC) em gel de sílica e eluindo com um gradiente de CHCl3:EtOAc (2:1) para CHCl3:EtOAc (1:1) para produzir o composto do título.

Análise calculada para Ci6H15Cl2N5O2Sr0,25 CHCI3: C, 44,14; H, 3,48; N, 15,84, S, 7,25..

Encontrado: C, 43,92; H, 3,38; N, 15,54; S, 7,04. EXEMPLO 107 6-Piridin-3-il-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina

Foi seguido o procedimento do Exemplo 1 para fazer reagir 3-piridilacetonitrilo e 2,4-diamino-5-pirimidina-carboxialdeído para produzir o composto do título; pf 317-319°C (dec).

Análise calculada para Ci2Hi0N6:

Teoria: C, 60,50; H, 4,23; N, 35,27.

Encontrado: C, 60,5; H, 4,3; N, 35,6. EXEMPLO 108 1-(2-Amino-6-piridin-3-il-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il)-3—terc-butil-ureia

Seguindo o procedimento do Exemplo 2, 0,30 g de 2,7- diamino-6-(3-piridil)-pirido[2,3-d]pirido[2,3-d]-pirimidina do Exemplo 107 foi feito reagir com 0,16 mL de isocianato de terc- 96

butilo. O produto foi purificado por cromatografia líquida a pressão média utilizando gel de sílica e eluindo com 90:10:1 de EtOAc:MeOH:TEA para produzir o composto do título; pf >300°C; CIMS (amónia a 1% em metano): m/z (intensidade relativa) 338 (MH+ + 1, 8), 339 (MH+ + 2, 1), 84 (100). EXEMPLO 109 6-Piridin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin-2,7-diamina A 2-etoxietanol (13 mL) arrefecido (0°C) foi adicionado em porções 0,30 g de hidreto de sódio (a 60% em óleo mineral), e a suspensão foi agitada durante 10 minutos. A esta suspensão foi adicionado 1,06 g de cloridrato de 4-piridilacetonitrilo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução neutralizada de 4-piridilacetonitrilo em 2-etoxietanol foi adicionada a uma mistura de reacção contendo 2-etoxietóxido de sódio (preparado a partir de 0,11 g de hidreto de sódio e 4,76 mL de 2-etoxietanol) e 0,9 g de 2,4-diamino-5-pirimidinacarboxaldeído. A mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, arrefecida e o produto insolúvel foi lavado com éter dietílico e acetato de etilo para produzir o composto do título; pf >340°C; MS(CI).

Análise calculada para Ci2Hi0N6-0, 05 H20: C, 60,27; H, 4,26; N, 35,14.

Encontrado: C, 60,35; H, 4,31; N, 34,75. EXEMPLO 110 1-(2-Amino-6-piridin-4-il-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il)-3-terc-butil-ureia

Seguindo o procedimento do Exemplo 2, 0,30 g de 2,7- diamino-6-(4-piridil)-pirido[2,3-d]-pirimidina do Exemplo 109 foi feito reagir com 0,154 mL de isocianato de terc-butilo. 0 produto foi purificado por cromatografia líquida a pressão média utilizando gel de sílica e eluindo com 90:10:1 de EtOAc:MeOH:TEA para produzir o composto do título; pf >350°C; CIMS (amónia a 1% 97 em metano): m/z (intensidade relativa) 338 (MH+ +1, 6), 339 (MH+ + 2, 1) , 84 (100). EXEMPLO 111 6-Piridin-2-il-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina

Foi seguido o procedimento do Exemplo 1 para fazer reagir 0,84 mL de 2-piridilacetonitrilo e 1,0 g de 2,4-diamino-5-pirimidinacarboxaldeído para produzir o composto do titulo, pf 312-321°C.

Análise calculada para Οι2Ηι0Ν6·0, 07 H20: C, 60,18; H, 4,27; N, 35,09.

Encontrado: C, 60,46; H, 4,34; N, 34,70. EXEMPLO 112 1-[6-(2,6-Diclorofenil-)-2-(3-dietilamino-propil-amino)-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-3—etil-ureia

Seguindo o procedimento geral do Exemplo 21, 0,85 g de 7-amino-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dietl-amino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidina do Exemplo 20 foi feito reagir com 0,176 ml de isocianato de etilo. 0 produto foi purificado por cromatografia HPLC de fase reversa preparativa numa coluna C18 de fase reversa, eluindo com um gradiente de solvente começando com 90% de ácido trifluoroacético a 0,1% em água/10% de ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo para 60% de ácido trifluoroacético a 0,1% em água/40% de ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo, pf 92-108°C.

Análise calculada para C23H29Cl2N7OrO,25 H20: C, 55,82; H, 6,01; N, 19,81.

Encontrado: C, 55,84; H, 6,02; N, 19,68. EXEMPLO 113 1-[6-(2,6-Diclorofenil-)-2-(3-dietilamino-propil-amino)-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-3—isopropil-ureia 98

O procedimento do Exemplo 21 foi seguido para fazer reagir 0,30 g de 7-amino-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dietl-amino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidina do Exemplo 20 e 0,077 mL de isocianato de isopropilo. O produto foi purificado por cromatografia líquida de pressão média utilizando gel de sílica e eluindo com 90:10:1 de EtOAc:MeOH:TEA para produzir o composto do título; pf 88-100°C; CIMS (amónia a 1% em metano): m/z (intensidade relativa) 504 (MH+, 3), 506 (MH+ +2, 2), 86 (100). EXEMPLO 114 N2-(3-Dietilamino-propil)-6-(2,6-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d] pirimidina-2,7-diamina

Foi seguido o procedimento do Exemplo 20 para fazer reagir 3,0 g de 2,7-diamino-6-(2,6-dimetilfenil)pirido-[2,3-d] pirimidina do Exemplo 6 e 30 mL de l-amino-3- (N,N- dietilamino)propano para produzir o composto do título, pf 216-219°C.

Análise calculada para C22H30N6-0,15 H20: C, 69,31; H, 8,01; N, 22,04.

Encontrado: C, 69,29; H, 7,89; N, 22,04. EXEMPLO 115 1-[2-(3-Dimetilamino-propilamino)-6-(2,6-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-3—etil-ureia

Preparado como descrito no Exemplo 21, a partir de 7-amino-6-(2,6-dimetilfenil)-2-(3-dietilamino-propilamino)-pirido[2,3-d] pirimidina do Exemplo 114 e isocianato de etilo. O produto foi purificado por cromatografia HPLC de fase reversa preparativa numa coluna C18 de fase reversa, eluindo com um gradiente de solvente começando com 100% de ácido trifluoroacético a 0,1% em água/0% de ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo para 70% de ácido trifluoroacético a 0,1% em água/30% de ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo, pf 64-70°C.

Análise calculada para C25H35N7O10,35 H20: 99

C, 65,86; Η, 7,89; N, 21,51.

Encontrado: C, 65,78; H, 7,63; N, 21,39. EXEMPLO 116 l-terc-butil-3-[2-(3-dietilamino-propilamino)-6-(2,6-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-ureia

Preparado como descrito no Exemplo 21, a partir de 7-amino-6-(2,6-dimetilfenil)-2-(3-dietil-amino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidina do Exemplo 114 e 0,17 mL de isocianato de terc-butilo. O produto foi purificado por cromatografia HPLC de fase reversa preparativa numa coluna C18 de fase reversa, eluindo com um gradiente de solvente começando com 95% de ácido trifluoroacético a 0,1% em água/5% de ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo para 65% de ácido trif luoroacético a 0,1% em água/35% de ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo, pf 86-91°C.

Análise calculada para 027Η39Νι0ι:

Teoria: C, 67,89; H, 8,23; N, 20,53.

Encontrado: C, 67,70; H, 8,24; N, 20,43. EXEMPLO 117 l-Adamantan-l-il-3-{6-(2,6-diclorofenil-)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-ureia Preparado como descrito acima no Exemplo 37 a partir de 0,5 g de N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do Exemplo 36 e 0,218 g de isocianato de 1-adamantilo. O produto foi purificado por cromatografia liquida a pressão média utilizando gel de sílica e eluindo com 90:10:1 de EtOAc:MeOH:TEA para produzir o composto do título, pf >200°C (dec); ESMS (20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%): m/z (intensidade relativa) 623,4 (MH+, 100), 625,5 (MH+ + 2, 48).

Análise calculada para C32H4oCl2N8OrO, 52 H20: C, 60,72; H, 6,54; N, 17,70. 100

Encontrado: C, 61,06; H, 6,58; N, 17,30. EXEMPLO 118 l-terc-Butil-3-{6-(2,6-diclorofenil-)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3—d]-pirimidin-7-il}-tioureia

Preparado como descrito no Exemplo 37 a partir de 0,5 g de N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do Exemplo 36 e 0,142 g de isocianato de terc-butilo. O produto foi purificado por cromatografia liquida a pressão média utilizando gel de sílica e eluindo com 90:10:1 de EtOAc:MeOH:TEA que produziu uma mistura de dois produtos. A mistura foi posteriormente purificada por cromatografia HPLC de fase reversa preparativa numa coluna C18 de fase reversa, eluindo com um gradiente de solvente começando com 95% de ácido trifluoroacético a 0,1% em água/5% de ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo para 65% de ácido trifluoroacético a 0,1% em água/35% de ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo, pf >200°C (dec); MS(ES). EXEMPLO 119 3-(6-(2,6-Diclorofenil-)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il}-1,1-dietil-ureia A uma solução de 0,50 g de N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do Exemplo 36 em 5 mL de DMF foi adicionado 0,10 g de hidreto de sódio a 60%, e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A suspensão foi arrefecida a 0°C e 0,15 mL de cloreto de dietilcarbamilo foi adicionado gota a gota. Após a adição estar completa, a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo e o produto purificado por cromatografia líquida a pressão média 101 utilizando gel de sílica e eluindo com 90:10:1 de EtOAc:MeOH:TEA para produzir o composto do título, pf >200°C (dec); MS(ES). EXEMPLO 120 N2- [3-(4-Metil-piperazin-l-il)-propil]-6-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina

Uma mistura de 1,00 g de 6-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do Exemplo 98, 0,66 g de ácido sulfâmico e 10 mL de 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina foi aquecida até ao refluxo com agitação durante 34 horas. O frasco de reacção foi equipado com uma coluna de destilação curta e o excesso de amina removido por destilação sob vácuo forte. O resíduo foi diluído com 40 mL de diclorometano, lavado com 10 mL de água seguido por uma lavagem com 15 mL de bicarbonato de sódio saturado. A camada aquosa básica foi extraída com diclorometano (3 x 25 mL), e as camadas orgânicas combinadas lavadas com água salgada (3 x 25 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo. 0 produto foi purificado por cromatografia líquida a pressão média utilizando gel de sílica e eluindo com 90:10:1 de EtOAc:MeOH:TEA, para produzir o composto do título, pf 218-223°C; MS(APCI).

Análise calculada para C25H35N7-0,30 C4H802: C, 68,41; H, 8,19; N, 21,31.

Encontrado: C, 68,05; H, 7,95; N, 21,70. EXEMPLO 121 l-terc-Butil-3-{2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-6-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina

Preparado como descrito no Exemplo 37 a partir de 0,41 g de N2- [3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-6-(2,3,5, 6-tetrametil-fenil)-pirido [2, 3-d] pirimidina-2,7-diamina do Exemplo 120 e 0,12 mL de isocianato de terc-butilo. O produto foi purificado por cromatografia líquida a pressão média utilizando gel de sílica e 102

eluindo com 90:10:1 de EtOAc:MeOH:TEA para produzir o composto do título, pf 185-198°C.

Análise calculada para C3oH44N8Oi:

Teoria: C, 67,64; H, 8,33; N, 21,03.

Encontrado: C, 67,31; H, 8,23; N, 20,87. EXEMPLO 122 1-[6-(2,6-Diclorofenil)-2-(4-dietilamino-butilamino)-pirido[2,3-d]pirimidina-7-il]-3-(3-morfolin-4-il-propil)-tioureia

Preparado como descrito no Exemplo 37 a partir de 0,3926 g de N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina do Exemplo 53 e 0,18 g de isocianato de 3-morfolinopropilo. O produto foi purificado por cromatografia líquida a pressão média utilizando gel de sílica e eluindo com 90:10:1 de EtOAc:MeOH:TEA para produzir o composto do título, pf >200 °C (dec); ESMS (20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%): m/z (intensidade relativa) 619,4 (MH+, 100), 621,5 (MH+ 2, 77) . EXEMPLO 123 l-terc-Butil-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-dietil-amino-butilamino)]-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-ureia A uma solução de 6-(2,6-diclorofenil)-N2-(4-dietilamino-butil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina (25,0 g) do Exemplo 53 em DMF (300 mL) foi adicionado um equivalente de suspensão de hidreto de sódio a 60% (2,31 g). Após agitação durante aproximadamente 2 horas à temperatura ambiente, foi adicionado um equivalente de isocianato de fenilo (5,72 g) e a reacção foi monitorizada por cromatografia em camada fina. Após aproximadamente 24 horas, o solvente foi removido sob vácuo.O resíduo foi dissolvido em diclorometano e esta solução foi lavada várias vezes, primeiro com água, e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada de diclorometano foi seca com sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. A cromatografia 103

do resíduo em gel de sílica eluída com acetato de etilo:etanol:trietilamina (9:2:1), seguida de cristalização a partir de éster metílico de terc-butilo produziu 21,58 g do composto do titulo l-terc-Butil-3-[6-(2, 6-dicloroferiil)-2-(4-dietil-amino-butilamino)]-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-ureia, ESMS (20/80 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%) : M+ + H = 532; pf dec 157°C.

Análise calculada para C26H35N7CI2OO, 10 H20:

Teoria: C, 58,45; H, 6,64; N, 18,35; Cl, 13,27; H20, 0,34.

Encontrado: C, 58,51; H, 6,75; N, 18,37; Cl, 13,17; H20, 0,57. EXEMPLO 124 1-[6-(2,6-Diclorofenil)-2-(4-dietilamino-butil-amino)-pirido [2,3-d]pirimidina-7-il]-3-etil-ureia A uma solução arrefecida (5°C) de 6-(2,6-diclorofenil)-N2-(4-dietilamino-butil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2,7-diamina (0,61 g) do Exemplo 53 em THF (6 mL), foi adicionado em porções hexametildisilazano de potássio (0,308 g) . A mistura de reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. Depois foi adicionado isocianato de etilo e a mistura de reacção foi agitada durante mais 18 horas à temperatura ambiente. 0 produto foi isolado vertendo a mistura de reacção em aproximadamente 200 mL de HC1 aquoso 0,25 N e filtrando a solução resultante. O filtrado foi tornado básico com hidróxido de sódio aquoso a 50%, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04), filtrados e os filtrados concentrados sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia radial eluindo com uma mistura solvente de 90:10:1 de EtOAc:MeOH:TEA para produzir o composto do título.

Análise calculada para C24H3iCl2N7OrO, 78 H20: C, 55,59; H, 6,33; N, 18,91.

Encontrado: C, 55,59; H, 5,93; N, 18,62. 104 EXEMPLO 125 N- [6-(2,6-Diclorofenil)-2-(3-dietilamino-propil-amino) -pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-Ν''-etil-quanidina A uma solução de 7-amino-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dietilamino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidina ' (42 mg) do

Exemplo 20 em DMF (1 mL), foi adicionada suspensão de hidreto de sódio a 60% (5 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. À mistura de reacção foi adicionado Ν,Ν'-Bis-(terc-butoxi-carbonil)-N-(etil)-S-(etil)isotioureia (37 mg), e a mistura foi agitada durante 18 horas. A mistura de reacção foi diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com água (2 x 15 mL) . A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O óleo resultante foi purificado em gel de sílica, eluindo com metanol:acetato de etilo:trietilamina (8,5:1,5:0,3) para produzir uma mistura de 7-amino-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dietilamino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidina (40 mg) e éster 1,1-dimetílico de ácido [[[6-(2,6-diclorofenil)-2-(3- dietilamino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidina-7-il] imino [[1,1-dimetiletóxi)carbonil]amino]metil]-etilamino] carbâmico. Esta mistura foi dissolvida em diclorometano anidro (0,5 mL) contendo 2,6-lutidina (8 mg). Foi adicionado trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (6 mg) e a mistura foi agitada durante 30 horas à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em bicarbonato de sódio aquoso saturado, extraída com diclorometano seco sobre sulfato de sódio e concentrado. 0 óleo resultante foi cromatografado em gel de sílica, eluindo com metanol:acetato de etilo:trietilamina (8,5:1,5:0,3) para produzir o composto do título (7 mg), ESMS (1/4 MeOH/CH3CN + AcOH a 0,1%): m/z (intensidade relativa) 490,5 (MH+,.100), 491,5 (MH+ + 1, 27), 492,5 (MH+ + 2, 64).

Os exemplos seguintes ilustram ainda formulações farmacêuticas típicas fornecidas por esta invenção. 105 EXEMPLO 126

Uma formulação farmacêutica na forma de cápsulas de gelatina dura para administração oral é preparada utilizando os ingredientes seguintes:

Quantidade (mg/cápsula) Composto activo 250 Pó de amido 200 Estearato de magnésio 10 Total 460

Os ingredientes acima são misturados e introduzidos em cápsulas de gelatina duras em quantidades de 460 mg. Um ingrediente activo típico é N-[2-formilamino-6-(3,5-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-n-butilamida. A composição é administrada de 2 a 4 vezes ao dia para tratamento de restenoses pós-cirúrgicas. EXEMPLO 127

Formulação para Suspensão Oral

Ingrediente Quantidade 3-(4,5-dibromofenil)-[1,6]-naftiridina-2,7-diamina 500 mg Solução de sorbitol (70% 40 mL N.F. ) Benzoato de sódio 150 mg Sacarina 10 mg Aroma de cereja 50 mg Água destilada q.b. ad 100 mL A solução de sorbitol é adicionada a 40 mL de água destilada e a naftiridina é nela suspendida. A sacarina, benzoato de sódio e aroma são adicionados e dissolvidos. O volume é ajustado a 100 mL com água destilada. Cada mililitro de xarope contém 5 mg de ingrediente activo. 106 EXEMPLO 128

Comprimidos contendo cada um 60 mg de ingrediente activo

Ingrediente activo 60 mg Amido 45 mg Celulose microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona 4 mg (como uma solução a 10% em água) Carboximetilo de sódio e amido 4,5 mg Estearato de magnésio 0,5 mg Talco 1,0 mg Total 150 mg

Os ingredientes activos, amido e celulose são passados através de uma peneira U.S. de malha N° 45 e bem misturados. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os restantes pós e então passada através de uma peneira U.S. de malha N° 14. Os grânulos são secos a 50-60°C e passados por uma peneira U.S. de malha N° 18. O carboximetilo de sódio e amido, estearato de magnésio, e talco, previamente passados por uma peneira U.S. de malha N°. 60 são então adicionados aos grânulos que, após mistura, são comprimidos numa máquina de comprimidos para produzir comprimidos com o peso individual de 150 mg.

Um inggrediente activo típico utilizado na preparação acima é o composto do Exemplo 21. EXEMPLO 29

Uma composição parentérica adequada para administração por injecção é preparada por dissolução de 100 mg de 1-[2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido-[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-morfolin-4-il-propil)-tioureia em 250 mL de solução aquosa de cloreto de sódio a 0,9% e ajustando o pH da solução a cerca de 7,0. Esta formulação é adequada para o tratamento de cancro da mama. 107 EXEMPLO 130

Preparação para supositórios

Uma mistura de 500 mg de 1-[2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido-[2,3-d]pirimidin-7-il]-imidazolidin-2-ona e 1500 mg de óleo de teobroma é processada a 60°C até à uniformidade. A mistura é arrefecida até 24°C em moldes cónicos. Cada supositório pesa cerca de 2 g e pode ser administrado de 1 a 2 vezes por dia para o tratamento de infecções bacterianas. EXEMPLO 131 Preparação tópica

Ingrediente Quantidade (mg) N7-(3-metilaminopropil)-6-(3,5-dimetoxifenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina 20 Propilenoglicol 100 Petrolatum branco 500 Álcool cetearilico 50 Estearato de Glicerilo 100 Estearato PEG100 100 Ceteth-20 50 Fosfato de sódio monobásico 80 TOTAL 1000

108

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula I R

R. em que X é CH ou N; B é halo, hidroxi, ou NR3R4; Ri, R2r R3 e R4 independentemente são hidrogénio, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, Ar', amino, alquilamino Ci-C8 ou alquilamino di-Ci-C8; em que os grupos alquilo, alquenilo e alquinilo podem ser substituídos por NR5R6, em que R5 e R6 são independentemente hidrogénio, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3”Cio ou R

e em que qualquer dos anteriormente referidos grupos alquilo, alquenilo e alquinilo podem ser substituídos por hidroxi ou um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros ou heterocíclico contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre; e R9, Rio, R11 e Ri2 são independentemente hidrogénio, nitro, trifluorometilo, fenilo, fenilo substituído, -C=N, -COOR8, -COR8, 1 S NH I! -CR8, -C-R8, S02R8, halo, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, tio, alquilo S-Ci-C8, hidroxi, alcanoil Ci-C8, alcanoiloxi Ci-C8, ou NR5R6, ou Rg e Rio em conjunto quando adjacentes podem ser metilenodioxi; n é 0, 1, 2, ou 3; e em que R5 e R6 juntamente com o azoto ao qual estão ligados podem completar um anel possuindo 3 a 6 átomos de carbono e opcionalmente conter um heteroátomo seleccionado a partir de azoto, oxigénio e enxofre; Ri e R2 juntamente com o azoto ao qual estão ligados, e R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual estão ligados, podem também ser (H, CH3, ou NH2) I -N=C-R8, ou podem completar um anel possuindo 3 a 6 átomos de carbono e conter opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, e Ri e R3 adicionalmente podem ser um análogo acilo seleccionado de 00 S NH 0 II II II II II -C—R8, — C—ORs, —C—R8, -C-R8, —S—R8, ou II 0

•1 • ·. <£ . Ji t i. , OU em que R8 é hidrogénio, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C10, contendo opcionalmente um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre, 2

R. ÍCH

R, r; e -NR5R6, e em que os grupos R8 alquilo, alquenilo e alquinilo podem ser substituídos por NR5R6; Ar e AR' são grupos aromáticos ou heteroaromáticos substituídos ou não substituídos, seleccionados de fenilo, imidazolilo pirrolilo piridilo pirimidilo benzimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, naftilo, em que os substituintes são Rg, R10, Rn e R12 como acima definido; e os sais destes de adição ácidos ou básicos farmaceuticamente aceitáveis; desde que quando X seja N e B seja NR3R4, um de R3 ou R4 seja outro que não hidrogénio com a condição de Ar não poder ser 2,6-diclorofenilo se Ri for hidrogénio, R2 for acetilo, X for azoto e B for -NR3,R4, em que R3 é hidrogénio e R4 é acetilo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a Fórmula

em que X é CH ou N; B é halo, hidroxi, ou NR3R4; 3

Ri, R2, R3 e R4 independentemente são hidrogénio, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, amino, alquilamino Ci-C6 ou alquilamino di-Ci-C6; em que os grupos alquilo, alquenilo e alquinilo podem ser substituídos por NR5R6, em que R5 e R6 são independentemente hidrogénio, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2~Ce, cicloalquilo C3-C6 ou

e em que qualquer dos grupos alquilo, alquenilo e alquinilo podem ser substituídos por um anel carbocíclico de 5 ou 6-membros ou heterocíclico contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, e Rg, Rio e Rn são independentemente hidrogénio, nitro, trifluorometilo, fenilo, fenilo substituído, -C=N, -C00R8, -COR8, S NH II II -CRe, -C-Rs, SO2R8/ halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, tio, alquilo S-Ci-Cê, hidroxi, alcanoilo Ci-Cê, alcanoiloxi Ci-Cô, ou NR5R6, ou Rg e Rio em conjunto quando adjacentes podem ser metilenodioxi; n é 0, 1, 2, ou 3; em que R5 e R6 juntamente com o azoto ao qual estão ligados podem completar um anel possuindo 3 a 6 átomos de carbono e opcionalmente conter um heteroátomo seleccionado a partir de azoto, oxigénio e enxofre e Ri e R3 podem ser adicionalmente um acilo seleccionado de 0 0 S NH O -C-Rs, -C-ORg, -C-R8, -C-R8, -S-R8, em que R8 é hidrogénio, II 0 alquilo C1-C6, alquenilo 02-0β, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, 4

e -NR5R6, e em que os grupos alquilo, alquenilo e alquinilo podem ser substituídos por NR5R6; Ar é um grupo aromático ou heteroaromático substituído ou não substituído, seleccionado de fenilo, imidazolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, naftilo, em que os substituintes são Rg, Rio/ e Rn como acima definido; e os sais destes de adição ácidos ou básicos farmaceuticamente aceitáveis; desde que quando X seja N e B seja NR3R4, um de R3 ou R4 seja outro que não hidrogénio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que B é halo ou hidróxi.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 em B é NR3R4.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4 em que X é CH.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5 em que Ar é um anel fenilo opcionalmente substituído de fórmula

5 5
7. Composto de acordo com a reivindicação 6 em que R2 e R4 são hidrogénio.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7 em que Ri e R3 são S 0 II II independentemente hidrogénio, alquilo Ci-C6, -C-R8, ou -C-R8.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8 em que R8 é um alquilo Ci-C6, -NR5R6, ou alquil-NR5R6.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8 em que R5 e R6 são independentemente hidrogénio, alquilo C1-C6, ou alquilo Ci-Cõ nr5r6.
11. Composto de acordo com a reivindicação 8 que é 3-o-tolil-[1,6]naftiridina-2,7-diamina.
12. Composto de acordo com a reivindicação 8 que é 3-(2-cloro-fenil)-[1,6]naftiridina-2,7-diamina.
13. Composto de acordo com a reivindicação 5 em que Ar é um anel heteroaromático opcionalmente substituído.
14. Composto de acordo com a reivindicação 4 em que X é N.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14 em que Ar é um anel fenilo opcionalmente substituído de fórmula

6
16. Composto de acordo com a reivindicação 15 em que R2 e R4 são hidrogénio.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16 em que Ri e R3 são S 0 II II independentemente hidrogénio, alquilo Ci-C6, -C-Re, ou -C-Re.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17 em que Re é um alquilo Ci-C6, -NR5R6 ou alquilo Ci-C6-NR5R6·
19. Composto de acordo com a reivindicação 18 em que R5 é hidrogénio e R6 é alquilo Ci_C6 ou alquilo C1-C6-NR5R6.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19 seleccionado do grupo consistindo em: .l-terc-butil-3-[7-(3-terc-butilureido)-6-(2,6-diclorofenil) -pirido[2,3-d]pirimidina-2-il]ureia; 1-[2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]-pirimidina-7-il]-3-terc-butilureia; l-terc-butil-3-[7-(3-terc-butilureido)-6-o-tolil-pirido [2,3-d]pirimidina-2-il]ureia; 1-[2-amino-6-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidina-7-il]-3-terc-butilureia; 1-[2-amino-6-(2,6-dimetilfenil)-pirido[2,3-d]-pirimidina-7-il]-3-terc-butilureia; N-[2-acetilamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d] pirimidina-7-il]-acetamida; N7-butil-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina; 1-[2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]-pirimidina-7-il]-3-etilureia; N2, N7-dimetil-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina; 1-[2-amino-6-(2,3-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butilureia; 7

1- [2-amino-6-(2,6-difluoro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia; 1-[2-amino-6-(2,6-dibromo-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-i1]-3-terc-butil-ureia; 1-[2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-isopropil-ureia; 1-(2-amino-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-terc-butil-ureia; 1-[2-amino-6-(2,3-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia; 1-[2-amino-6-(3,5-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia; 1-[2-amino-6-(2-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia; 1-[2-amino-6-(3-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia; e 1-[2-amino-6-(2-bromo-6-cloro-fenil)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula

o em que Rif R2, R9 e Rio são como definido na reivindicação 1.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21 em que R9 e Rio são ambos halo ou metilo. 8
23. Composto de acordo com a reivindicação 22 em que Ri e R2 são ambos hidrogénio.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23 que é l-[2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-imidazolidin-2-ona.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula

N'íi>Ç:,-Cf;.alquilo -NR5:RÕ em que Ri, R2, R5, Rê, Rg e Rio são como definido na reivindicação 1.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula

0
27. Composto de acordo com a reivindicação 26 em que R3 é -CR8 e R4 é hidrogénio.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27 que é 9

l-terc-butil-3-[6-(2,6-dicloro-fenil)-2-[3-dietilamino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia; l-terc-butil-3-[6-(2,6-dicloro-fenil)-2-[3-dimetilamino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia; l-terc-butil-3-[-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]-ureia; l-terc-butil-3-{6(2,6-diclorofenil)-2-[3-(2-metil-piperidin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia; 1-[6-(2,6-dicloro-fenil)-2-(4-dietilamino-butilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-fenil-ureia; 1-[6-(2,6-dicloro-fenil)-2-(4-dietilamino-butilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-etil-ureia; 1-[6-(2,6-dicloro-fenil)-2-(4-dietilamino-butilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-etil-ureia; sal cloridrato; l-ciclohexil-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-dietilamino-butilamino) -pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-ureia; l-terc-butil-3-[6-(2,6-dibromofenil)-2-(3-dietilamino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-ureia; l-terc-butil-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(2-dietilamino-etilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-ureia; 1-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(2-dietilamino-etilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-etilureia; l-terc-butil-3-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia; 1-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dietilamino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-etil-ureia; 1-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dietilamino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-isopropil-ureia; 10

1-[2-(3-dimetilamino-propilamino)-6-(2,6-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-etil-ureia; l-terc-butil-3-[2-(3-dietilamino-propilamino)-6-(2, 6-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-ureia; l-terc-butil-3-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-dietilamino-butilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-ureia; e 1-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-dietilamino-butilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-etil-ureia.
29. Composto de acordo com a reivindicação 27 possuindo a fórmula / '\

; alquilo
30. Composto de acordo com a reivindicação 29 que é l-terc-butil-3-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il )-butilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia; l-ciclohexil-3-{6-(2,6-dicloro-fenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il )-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia; 1—{6—(2,6-dicloro-fenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il ) -propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(isopropil-ureia; l-benzil-3-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il )-propilamino]-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il}-ureia; 11

l-alil-3-{6-(2,6-dicloro-fenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia; 1—{6—(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(4-metoxi-fenil)-ureia; 1—{6—(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(3-metoxi-fenil)-ureia; 1-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(2-metoxi-fenil)-ureia; 1-(4-bromo-fenil)-3-(6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7 — i1}-ureia; 1-(4-cloro-fenil)—3—{6—(2,6-diclorofenil)-2- [3- (4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia; 1-(6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-p-tolil-ureia; 1—{6—(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-octil-ureia; 1—{6—(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia; 1-(6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-ureia; 1-(6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3,3-dietil-ureia; 1-(6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il) -propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-naftalen-l-il-ureia; 1—{6—(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-fenil-ureia; 12 l-terc-butil-3-{6-(2,6-dicloro-fenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia; l-adamantano-l-il-3-{6-(2,6-dicloro-fenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia; e l-terc-butil-3-[2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-6-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia.
31. Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula :R K

K? K

R.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31 que é 6-(4-metoxifenil) -N7-metil-pirido[2,3-d]-pirimidina-2, 7-diamina.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula
34. Composto de acordo com a reivindicação 33 que é 13

2-[2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-amino-4,5-dihidrooxazole; e 6-(2,6-dicloro-fenil)-N2-[3-(4-metl-piperazin-l-il)-propil]-N7-(5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-2-il)-N2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula
36. Composto de acordo com a reivindicação 35 que é 1-[2-amino-6-(2,6-diclorofenil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-(3-morfolino-4-il-propil)-tioureia; l-butil-3-[7-(3-butil-ureido)-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-ureia; l-terc-butil-3-[6-{2, 6-diclorofenil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-ureia; l-terc-butil-3-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-tioureia; l-terc-butil-3-{6-(2,6-dicloro-fenil)-2-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia; 1-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-dietilamino-butilamino)— pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(3-morfolin-4-il-propil)-tioureia; 14

l-terc-butil-3-{6-(2,6-diclorofenil)-2-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-ureia.
37. Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula
38. Composto de acordo com a reivindicação 37 que é 1-[2-amino-6-(pirimidin-2-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7 — i1]-3-terc-butil-ureia; 1-[2-amino-6-(pirimidin-3-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia;e 1-[2-amino-6-(pirimidin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia.
39. Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula

ÍH,· ÇH r ou NH.)

N—CR, :8 ÍH,. CH., ou NH,.í -I ‘ 4Ό. Composto de acordo com a reivindicação 39 que é N-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-dietilamino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N''-etil-guanidina; 15

Ν' -[6-(2, 6-diclorofenil)-2-(3-dietilamino-propilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N,N-dimetilformamidina; N'-[6-(2,6-diclorofenil)-7-[(dimetil-amino)metileneamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-N,N-dimetilformamidina; e N-[7-(3-terc-butilureido)-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-N,N-dimetilformamidina.
41. Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo fórmula } l! ! HN N‘ N ' 1 N | 1 , Ar' 1 42. Composto de acordo com a reivindicação 41 que é l-terc-butil-3-[[6-(2,6-diclorofenil)-2-fenilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-ureia.
43. Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula
44. Composto de acordo com a reivindicação 43 que é 1-[2-amino-6-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia; 16

1-[2-amino-6-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia; e 1-[2-amino-6-(2,3,6-tricloro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-terc-butil-ureia.
45. Composto de acordo com a reivindicação 43 que é ácido propano-1-sulfónico [2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-amida.
46. Formulação farmacêutica compreendendo um composto da reivindicação 1 em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente.
47. Formulação de acordo com a reivindicação 46 empregando um composto em que B é NR3R4.
48. Formulação de acordo com a reivindicação 46 empregando um composto em que X é CH.
49. Formulação de acordo com a reivindicação 48 empregando um composto em que Ar é um anel fenilo opcionalmente substituído de fórmula
50. Formulação de acordo com a reivindicação 49 empregando um composto em que R2 e R4 são hidrogénio, e Ri e R3 são independentemente hidrogénio, alquilo Ci-C6, 0 . S -CR8 ou -C-R8, em que R8 é alquilo Ci-C6 ou -NR5R6. 17
51. Formulação de acordo com a reivindicação 47 empregando um composto em que X é N.
52. Formulação de acordo com a reivindicação 451 empregando um composto em que Ar é um anel fenilo opcionalmente substituído de fórmula
53. Formulação de acordo com a reivindicação 52 empregando um composto em que R2 e R4 são hidrogénio, e Ri e R3 são independentemente hidrogénio, alquilo C1-C6, S 0 II II -CRs ou -C-Rs, em que R8 é alquilo C1-C6 ou -NR5R6.
54. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 45 para o fabrico de composições farmacêuticas para o tratamento de doença do músculo liso vascular proliferativo incluindo aterosclerose, e restenose pós-cirúrgica; para a inibição de. proliferação celular e migração; para o tratamento de psoríase; para a inibição do factor de crescimento epidérmico receptor da quinase da tirosina; para a inibição das quinases da tirosina Erb-82 ou Erb-83 ou Erb-84; para a inibição das quinases da tirosina de proteínas; para a inibição da quinase da tirosina C-src; para a inibição da quinase da tirosina V-src; para a inibição da quinase da tirosina do receptor do factor de crescimento de fibroblastos básicos e/ou factor de crescimento de fibroblastos acídicos; para o tratamento de infecções bacterianas; para o tratamento de restenose ou restenose das artérias coronárias após uma angioplastia de 18 balão; para a inibição de estenose após transplante de um orgão em normal; para a inibição de estenose de "bypass" de transplante num sujeito em necessidade de tratamento; para a inibição de estenose após "bypass" de veia; para a inibição de restenose de vasos periféricos após angioplastia; ou para a inibição da quinase da tirosina do receptor do factor de crescimento derivado de plaquetas. Lisboa, 31 de Março de 2000

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