UA76224C2 - Substituted 4-phenyl 4-[1h-imidazol-2-yl]-piperidine derivatives and use thereof as selective non-peptide delta-opioid agonists - Google Patents

Substituted 4-phenyl 4-[1h-imidazol-2-yl]-piperidine derivatives and use thereof as selective non-peptide delta-opioid agonists Download PDF

Info

Publication number
UA76224C2
UA76224C2 UA20040503667A UA20040503667A UA76224C2 UA 76224 C2 UA76224 C2 UA 76224C2 UA 20040503667 A UA20040503667 A UA 20040503667A UA 20040503667 A UA20040503667 A UA 20040503667A UA 76224 C2 UA76224 C2 UA 76224C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
compounds
phenyl
reaction
compound
Prior art date
Application number
UA20040503667A
Other languages
English (en)
Inventor
Frans Eduard Janssens
Joseph Elisabeth Leenaerts
Francisco Javi Fernandez-Gadea
Theo Frans Meert
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of UA76224C2 publication Critical patent/UA76224C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

ний вуглеводневий (циклоалкільний) радикал, який ролілу, тіазолілу, піролідинілу та МВВ", де ЕЗ та містить від З до 7 атомів карбону, або циклічний В!? кожний незалежно означає гідроген, алкіл, Аг, насичений вуглеводневий радикал, який містить Аг-алкіл, піридиніл чи алкілоксикарбонілалкіл. від З до 7 атомів карбону, приєднаний до лінійного 4. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що АВ чи розгалуженого насиченого вуглеводневого ра- та В! разом утворюють радикал, вибраний з групи дикала, який містить від 1 до б атомів карбону, Не? та Нев. причому кожний атом карбону може бути необов'- 5. Сполука за п.4, яка відрізняється тим, що А-В язково заміщений аміногрупою, нітрогрупою, тіог- та ВЕ! разом утворюють радикал, вибраний з групи рупою, гідроксильною групою, оксогрупою, ціаног- бензоксазолілу, тіазолілу, бензотіазолілу, бензімі- рупою, Фформілом чи карбоксильною групою, дазолілу та піримідинілу. алкеніл означає алкільний радикал, який має один 6. Сполука за будь-яким з пп.1-5, яка відрізняєть- чи кілька подвійних зв'язків, Аг означає гомоциклі- ся тим, що Х означає ковалентний зв'язок. чне ядро, вибране з групи фенілу та нафтилу, ко- 7. Сполука за будь-яким з пп.1-6, яка відрізняєть- жний з яких є необов'язково заміщеним одним чи ся тим, що Р? означає алкілоксигрупу чи галоїд. кількома замісниками, причому кожний замісник 8. Сполука за будь-яким з пп.1-7, яка відрізняєть- незалежно вибирають з групи, що включає гідрок- ся тим, що КЗ вибраний з групи фенілалкілу та сильну групу, алкілоксигрупу, фенілоксигрупу, фе- нафтилу, кожний з яких є незалежно заміщеним нілкарбонілоксигрупу, полігалоїдалкілоксигрупу, щонайменше одним замісником, вибраним з групи галоїд, ціаногрупу, алкіл, полігалоїдалкіл, алкілок- галоїду, алкілоксикарбонілу, гідроксильної групи, сіалкіл, форміл, галоїдформіл, карбоксигрупу, ал- алкілоксигрупи та діалкіламінокарбонілу. кілкарбоніл, алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, 9. Сполука за п.1, у якій А-В означає С-О чи 50», моно- чи діалкіламінокарбоніл, фенілалкіл, феніл, В! означає алкілоксигрупу, алкілоксіалкіл, Аг чи нітрогрупу, аміногрупу, моно- чи діалкіламіногрупу, МАЗВА!О, де БЕЗ та Б'Є кожний незалежно означає тіогрупу, алкілтіогрупу чи 502-СНз, гідроген чи Аг, або А-В та В разом утворюють галоїд означає замісник, вибраний з групи флюо- бензоксазолільний радикал, р дорівнює нулю, З ру, хлору, брому та йоду, полігалоїдалкіл означає означає бензил, необов'язково заміщений гідрок- лінійний чи розгалужений насичений вуглеводне- сильною групою чи алкілоксикарбонілом, і кожний вий радикал, який містить від 1 до 6 атомів карбо- з 27 та 25 означає гідроген. ну, або циклічний насичений вуглеводневий ради- 10. Сполука за п.1, вибрана з групи: кал, який містить від З до 7 атомів карбону, у 1-етоксикарбоніл-4-феніл-4-(1-(фенілметил)-1 Н- якому один чи кілька атомів карбону є заміщеними імідазол-2-іл|піперидину, одним чи кількома атомами галоїду, Неї означає 1-пропілоксикарбоніл-4-феніл-4-|1-(фенілметил)- гетероциклічний радикал, вибраний з групи Неї, 1Н-імідазол-г2-іл|Іпіперидину,
Неє та Нев, Не! означає аліфатичний моноциклі- 1-етоксикарбоніл-4-феніл-4-11-К(4- чний гетероциклічний радикал, вибраний з групи гідроксифеніл)метил)|-1 Н-імідазол-2- піролідинілу, діоксолілу, імідазолідинілу, піразолі- іл|Іпіперидину, динілу, піперидинілу, діоксилу, морфолінілу, дитіа- 1-етоксикарбоніл-4-феніл-4-(11-(1-фенілетил)-1 Н- нілу, тіоморфолінілу, піперазинілу та тетрагідро- імідазол-2-іл|піперидину, фуранілу, 1-ізопропілоксикарбоніл-4-феніл-4-|1-
Неї означає семіароматичний моноциклічний ге- (фенілметил)-1Н-імідазол-2-іл|піперидину, тероциклічний радикал, вибраний з групи 2Нн- 1-етоксикарбоніл-4-феніл-4-|1-І|((4- піролілу, піролінілу, імідазолінілу та піразолінілу, (метоксикарбоніл)феніл|метил|д-1 Н-імідазол-2-
Нев означає ароматичний моноциклічний гетеро- іл|Іпіперидину, циклічний радикал, вибраний з групи піролілу, пі- 1-бензоїл-4-феніл-4-П1-(фенілметил)-1Н-імідазол- разолілу, імідазолілу, фуранілу, тієнілу, оксазолі- 2-іл|Іпіперидину, лу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, 1-(метоксіацетил)-4-феніл-4-|1-(1-фенілетил)-1 Н- піримідинілу, піразинілу, піридазинілу та триазині- імідазол-2-іл|піперидину, лу, або ароматичний біциклічний гетероциклічний 4-(Ц2-(1-бензоїл-4-феніл-4-піперидиніл)-1 Н- радикал, вибраний з групи хінолінілу, хіноксаліні- імідазол-1-іл|Іметил|Іметилбензоату, лу, індолілу, бензімідазолілу, бензоксазолілу, бен- 4-Ц2-11-(2-бензоксазоліл)-4-феніл-4-піперидиніл|- зізоксазолілу, бензотіазолілу, бензізотіазолілу, 1Н-імідазол-1-іл|метилі- бензофуранілу та бензотієнілу, причому кожний метилбензоату, моноциклічний та біциклічний гетероциклічний 1-бензоїл-4-феніл-4-(1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазол- радикал може необов'язково бути заміщеним на 2-іл|Іпіперидину, атомі карбону та/або гетероатомі галоїдом, гідрок- 1-етоксикарбоніл-4-феніл-4-|11-(11-|4- сильною групою, алкілоксигрупою, алкілом, Аг, Аг- (етоксикарбоніл)феніл|етил|)|-1 Н-імідазол-2- алкілом чи піридинілом. іл|піперидину та 2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що АВ М,4-дифеніл-4-|1-(фенілметил)-1Н-імідазол-2-іл(|-1- вибраний з групи СО, С-М-НЄ, де Р означає гід- піперидинсульфонаміду. роген чи ціаногрупу, С-5, 550, 502 та САС", 11. Сполука, яка деградує іп мімо з утворенням де В" та ВЗ кожний незалежно означає гідроген, сполуки за будь-яким з пп.1-10. нітрогрупу чи алкіл. 12. Сполука за будь-яким з пп.1-11, призначена 3. Сполука за будь-яким з пп.1-2, яка відрізняєть- для використання як лікарський засіб. ся тим, що В! вибраний з групи алкілоксигрупи, Аг- 13. Фармацевтична композиція, яка містить фар- алкілоксигрупи, алкілу, полігалоїдалкілу, алкілоксі- мацевтично прийнятний носій та, як активний інг- алкілу, Аг-алкілу, Неї-алкілу, Аг, піперазинілу, пі- редієнт, терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп.1-10. сультними больовими синдромами, гістаміновим 14. Використання сполуки за будь-яким з пп.1-10 головним болем чи мігренню, артритом, псоріазом, чи фармацевтичної композиції за п.13 для вироб- астмою, запальною хворобою кишечнику, розла- ництва лікарського засобу, призначеного для за- дом респіраторної функції, функціональною діаре- стосування при лікуванні різних больових станів, єю, неульцерогенною диспепсією, нетриманням та таких як, зокрема, центрально медійований біль, синдромом подразненого кишечнику (ІВ5). периферично медійований біль, структурний біль 15. Спосіб лікування людини, що страждає від чи біль, асоційований з ушкодженням м'яких тка- будь-якого зі станів, згаданих у п.14, який включає нин, біль, асоційований з прогресуючою хворобою, введення людині, що потребує такого лікування, невропатичний біль та гострий біль, такий як спри- терапевтично ефективної кількості сполуки за чинений гострим ушкодженням, травмою чи хірур- будь-яким з пп.1-10 чи фармацевтичної композиції гічною операцією, і хронічний біль, такий як спри- за п.13. чинений невропатичними станами, діабетичною 16. Сполука за будь-яким з пп.1-10 у ізотопно мі- периферичною невропатією, постгерпетичною ченій формі. невралгією, тригемінальною невралгією, післяін-
Даний винахід стосується нових 4-феніл-4-|1 Н- може виявитися корисною при розробці терапев- імідазол-2-іл|Іпіперидинових похідних, способів тичних стратегій лікування імунодефіцитних роз- їхнього одержання та їхнього використання у ме- ладів у людини (Юопаїйо еї аІ. Кеміем: Моп-реріїде дицині, зокрема, як селективних непептидних 4а- а-оріоїй адопівзів апа апіадопівів, Ехр. Оріп. Тпег. опіоїдних агоністів. Раїепів, 1997, 10, 1075).
Наявність щонайменше трьох популяцій опіої- З урахуванням великої фармакологічної цінно- дних рецепторів (загальновідомих як мю (|), дель- сті, існує потреба в агоністах а-опіоїдних рецепто- та (8) та каппа (к) рецептори) зараз добре встано- рів, що виявляли б селективність у своїй дії як аго- влена та документально підтверджена і всі три ністи (не маючи чи маючи слабку антагоністичну популяції, по-видимому, присутні у центральній та дію) та по відношенню до 4-рецепторів (не надаю- периферичній нервовій системі багатьох видів чи чи надаючи слабку перевагу р- чи к-субтипам тварин, включаючи людину (Гога .А.Н. еї аї., опіоїдних рецепторів). Крім того, такі агоністи а-
Маїиге 1977, 267, 495). опіоїдних рецепторів не повинні мати пептидної
Модуляція одного чи кількох субтипів цих опіо- природи, оскільки такі сполуки є нестабільними їдних рецепторів може викликати різноманітні при введенні системними шляхами. ефекти, що спостерігаються на тваринних моде- Відомі зараз непептидні агоністи дельта- лях, обумовлюючи унікальний фармакологічний опіоїдних рецепторів включають індоло- та бензо- профіль кожного рецептора. Наприклад, а- фураноморфінани (05-5354863 (1994) на ім'я агоністи, по-видимому, виявляють аналгезивний Зеапе 4 Со, УМО-9531464 (1995) на ім'я Авіга АВІ, ефект (як спінальний, так і супраспінальний) при октагідроіїзохіноліни (наприклад, ТАМ-67 виробни- різних больових станах у мишей, щурів, гризунів, цтва фірми Тогау Іпс., (опублікований у УР- приматів і навіть у людини (Моціїй еї аї. Раїп, 1985, 4275288 (1992) та М/О-9710216 (1997)| на ім'я 23, 213), збільшуючи вивільнення гормону росту та ЗтіїйпКіїпе Вееспат 5РА), піперазинові похідні (на- інгібуючи вивільнення допаміну, у той час як а- приклад, ВМУ373086 та 5МС 80 виробництва фір- антагоністи не мають аналгезивного ефекту та ми Тпе УУеісоте Еошпааїййоп, (опубліковані у УМО- знижують вивільнення гормону росту (соодтап 9315062 (1993))), піролооктагідроізохіноліни. ((МУО- апа Сіїтап, Те РПІаптасоіодіса! Вавів ої 9504734 (1995)| на ім'я 5тйпКіпе Вееспат 5РА),
Тпегареціїсв, 9" Еайоп, МесСтам-НіЇ, 1996, 525). етиламінові похідні (М/О-9622276 (1996)| на ім'я
Деякі експерименти також дозволяють припус- Мірроп Зпіпуаки Со. Ц.), триазаспіродеканони тити, що да-анальгетики можуть також не мати зви- (ФУМУО 0146192 (2001))| на ім'я Меїї Зеїка Каїзпа чайних побічних ефектів, асоційованих з активаці- ЛЯ.) та похідні заміщених амінів (ЧЕР-864559 єю р-та к-рецепторів (СаїЇїдап еї а!., У. Рпапт. Ехр. (1998))| на ім'я сгоепепійпа! Стр).
Тег. 1984, 229, 641). ІМО-9828270 (1998) та УУО-9828275 (1998)) на
Тваринні моделі також продемонстрували, що ім'я Азіга АВ розкривають піперидинові похідні з агоністи д-опіоїдних рецепторів можуть мати пря- аналгезивною активністю. Вказані сполуки струк- мий ефект на шлунково-кишковий тракт (напри- турно не є спорідненими зі сполуками за даним клад, антидіарейний ефект) та дихальні шляхи винаходом. (наприклад, стимулювальний ефект на дихальну (ЕР 1038872 А!1 (2000)| на ім'я Ріїгег Ргодисів активність). Крім того, було показано, що агоністи Іпс. розкриває певні 4-феніл-4- а-опіоїдних рецепторів можуть відігравати синергі- гетероарилпіперидинові похідні як ліганди опіоїд- чну роль у різноманітних фармакологічних ефек- них рецепторів. Зазначені сполуки структурно від- тах. Дійсно, вони позитивно модулюють централь- різняються від сполук за даною заявкою, поміж ну антиноцицептивну та протикашльову активність іншого, природою піперидинільного заміщення н-агоністів, приводячи до зниження дозувань та нітрогену, у якому відсутнє заміщення бівалентним уповільнюючи розвиток небажаних побічних ефек- радикалом з л-зв'язками. тів, асоційованих з цими наркотичними лікарськи- ГУ УМО 00/37470 (2000) на ім'я дапв5зоп ми засобами. Цікаво, що імуностимулювальна ак- РПпаптасешіса М.М. розкритий у загальних рисах тивність деяких агоністів а-опіоїдних рецепторів шлях синтезу антигістамінових спіро-сполук з ви-
користанням деяких сполук за винаходом. Однак, клоалкільний) радикал, який містить від З до 7 у заявці відомого рівня техніки не наведені конкре- атомів карбону; або позначає циклічний насичений тні приклади зазначених сполук, а також немає вуглеводневий радикал, який містить від З до 7 ніяких припущень про те, що вони можуть мати атомів карбону, приєднаний до лінійного чи розга- властивості агоністів а-опіоїдних рецепторів. луженого насиченого вуглеводневого радикала,
Метою даного винаходу є створення нового який містить від 1 до 6 атомів карбону; причому класу високоселективних агоністів д-опіоїдних ре- кожний атом карбону може бути необов'язково цепторів на основі піперидинового фрагмента. заміщеним аміногрупою, нітрогрупою, тіогрупою,
Іншою метою даного винаходу є створення агоніс- гідроксильною групою, оксогрупою, ціаногрупою, тів а-опіоїдних рецепторів, корисних як аналгезивні формілом чи карбоксильною групою. Краще, алкіл засоби, що мають зменшені побічні ефекти. ІнШОюЮ позначає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, метою даного винаходу є створення агоністів а- трет-бутил, циклопропіл, циклопентил, циклогек- опіоїдних рецепторів, які виявляють активність при сил, циклогексилметил та циклогексилетил. захворюваннях, медійованих а-опіоїдними рецеп- В рамках цієї заявки, алкеніл позначає алкіль- торами. ний радикал як визначено вище, який має один чи
Даний винахід стосується нових заміщених 4- кілька подвійних зв'язків. Краще, алкеніл позначає феніл-4-/1 Н-імідазол-2-іл|Іпіперидинових похідних етеніл та пропеніл. загальної формули (І) В рамках цієї заявки, Аг позначає гомоциклічне ді ядро, вибране з групи фенілу та нафтилу, кожний мин Ке з яких є необов'язково заміщеним одним чи кіль- оди кома замісниками, причому кожний замісник неза-
М їв () лежно вибраний з групи, що складається з гідрок-
С сильної групи, алкілоксигрупи, ей ять алкілкарбонілоксигрупи, фенілоксигрупи, фенілка- їхніх фармацевтично прийнятних солей приє- рбонілоксигрупи, галоїду, ціаногрупи, алкілу, полі. днання кислоти чи основи, їхніх стереохімічно ізо- мілу, о карбоксигрупи,- тори анілкарбонігу пон в форм та їхніх М- алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, моно- чи діа-
АВ позначає бівалентний радикал з л- лкіламінокарбонілу, фенілалкілу, фенілу, нітрогру- ' , пи, аміногрупи, моно- чи діалкіламіногрупи, тіогру- зв язками, - ' пи, алкілтіогрупи чи 502-СНз. Краще, Аг позначає сн Сн позначає ковалентний зв'язок, -«СНа- чи нафтил чи феніл, кожний з яких є необов'язково я . . . заміщеним гідроксильною групою, метилоксигру- в позначає гідроген, алкілоксигрупу, алкілка- пою, етилоксигрупою, фенілоксигрупою, тригало- рбонілоксигрупу, Аг-оксигрупу, Неї-оксигрупу, Аг- їдметилоксигрупою гапоїдом метилом трифлюо- карбонілоксигрупу, Неї-карбонілоксигрупу, /- Аг- рметилом хлорформілом, карбоксигрупою апкілоксигрупу, Нег-алкілоксигрупу, алкіл, поліга- метилоксикарбонілом, етилоксикарбонілом, діети- ето алкілоксіалкіл, Агалкіл, Негалкіл, Аг, ламінокарбонілом, фенілом, нітрогрупою, метилті- іеї, тогрупу, алкілтюогрупу, Агтіогрупу, Неї- огрупою, трифлюорметилоксигрупою чи 502-Сі1-3- тіогрупу чи МЕЗВ"О, де ЕЗ та К!? кожний незалежно алкілом позначають гідроген, алкіл, Аг, Аг-алкіл, Неї, не В рамках цієї заявки, галоїд позначає замісник, алкіл, Аг-карбоніл, Неї-карбоніл чи алкілоксикар- вибраний з групи флюору, хлору, брому та йоду, а бонілалкіл; або АВ та в разом утворюють не- полігалоїдалкіл позначає лінійний чи розгалужений обов'язково заміщений семіароматичний або аро- насичений вуглеводневий радикал, який містить матичний карбоциклічний чи гетероциклічний від 1 до 6 атомів карбону, або циклічний насиче-
Ради раначає дроксильну групу, алкілоксигру- ний вуглеводневий радикал, який містить від З до . й вид 7 атомів карбону, у якому один чи кілька атомів пу, алкілкарбонілоксигрупу, фенілоксигрупою, фе- карбону є заміщеними одним чи кількома атомами нілкарбонілоксигрупу, галоід, ціаногрупу, алкіл, галоїду. Краще, галоїд позначає бром, флюор чи полігалоїдалкіл, алкілоксіалкіл, форміл, карбоксиг- хпор, а полігалоїдалкіл, краще, позначає трифлю- рупу, алкілкарбоніл, алкілоксикарбоніл, амінокар- орметил боніл, моно- чи діалкіламінокарбоніл, феніл, нітро- в рамках цієї заявки, Неї позначає гетероцик-
Групу, аміногрупу, моно- чи діалкіламіногрупу, лічний радикал, вибраний з групи Неї", Неї? та
То означає ални. лг Аг-апкіл. Аг-алкеніл. Аг- Небв. Не! позначає аліфатичний моноциклічний боніл, Неї Ней-алкіл Ней-алкеніл чи Не!- Гетероциклічний радикал, вибраний з групи піроле карбоніл: ' ' динілу, діоксолілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, в во кожний незалежно позначають гідроген піперидинілу, діоксилу, морфолінілу, дипанілу, ни й й й ' тіоморфолінілу, піперазинілу та тетрагідрофурилу. алкіл, карбоксигрупу, амінокарбоніл, алкілоксикар- Неє позначає семіароматичний моноциклічний боніл, галоїд чи Пдроксіалкіл, й 12 гетероциклічний радикал, вибраний з групи 2Н-
Ки позначає ціле число, яке дорівнює нулю, 1, піролілу, піролінілу, імідазолінілу та піразолінілу. чи в се й ния Неї позначає ароматичний моноциклічний гете- рамках цієї заявки, алкіл позначає лінійний роциклічний радикал, вибраний з групи піролілу, чи розгапужений пло в томів кАОбон ро піразолілу, імідазолілу, фурилу, тієнілу, оксазолі- кал, який містить ВІД до атомів кар ону; асо лу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, позначає циклічний насичений вуглеводневий (ци- піримідинілу, піразинілу, піридазинілу чи триазині-
лу; або ароматичний біциклічний гетероциклічний ізомерні форми, їхні таутомерні форми та їхні М- радикал, вибраний з групи хінолінілу, хіноксаліні- оксидні форми, у яких А-В позначає С-О чи 50», лу, індолілу, бензімідазолілу, бензоксазолілу, бен- В! позначає алкілоксигрупу, алкілоксіалкіл, Аг чи зізоксазолілу, бензотіазолілу, бензізотіазолілу, МАВ, де З та В!? кожний незалежно познача- бензофуранілу та бензотієнілу; причому кожний ють гідроген чи Аг; або А-В та Б! разом утворю- моноциклічний та біциклічний гетероциклічний ють бензоксазолільний радикал; р дорівнює нулю, радикал може необов'язково бути заміщеним на ВЗ позначає бензил, необов'язково заміщений гід- атомі карбону та/або гетероатомі галоїдом, гідрок- роксильною групою, алкілом чи алкілоксикарбоні- сильною групою, алкілоксигрупою, алкілом, Аг, Аг- лом, і кожний з Р" та Е5 позначає гідроген. алкілом чи піридинілом. Більш конкретно, найкращими сполуками є та-
Цікавою групою сполук є такі сполуки формули кі: (І), їхні фармацевтично прийнятні солі приєднання 1-етоксикарбоніл-4-феніл-4-(1-(фенілметил)- кислоти чи основи, їхні стереохімічно ізомерні фо- 1ІН-імідазол-г2-іл|Іпіперидин; рми, їхні таутомерні форми та їхні М-оксидні фор- 1-пропілоксикарбоніл-4-феніл-4-|1- ми, у яких А-В вибраний з групи С-О, С-М-НВЄ, де (фенілметил)-1 Н-імідазол-2-іл|піперидин;
В? позначає гідроген чи ціаногрупу, С-5, 520, 502 1-етоксикарбоніл-4-феніл-4-І11-(4- та ОСВ'В8, де Б" та г кожний незалежно позна- гідроксифеніл)метилі-1 Н-імідазол-2-іл|піперидин; чають гідроген, нітрогрупу чи алкіл. 1-етоксикарбоніл-4-феніл-4-(11-(1-фенілетил)-
Іншою цікавою групою сполук є такі сполуки 1ІН-імідазол-г2-іл|Іпіперидин; формули (І), їхні фармацевтично прийнятні солі 1-ізопропілоксикарбоніл-4-феніл-4-|1- приєднання кислоти чи основи, їхні стереохімічно (фенілметил)-1 Н-імідазол-2-іл|піперидин; ізомерні форми, їхні таутомерні форми та їхні М- 1-етоксикарбоніл-4-феніл-4-|1-І|((4- оксидні форми, у яких В' вибраний з групи, що (метоксикарбоніл)феніл|метил|д-1 Н-імідазол-2- складається з алкілоксигрупи, Аг-алкілоксигрупи, іл|піперидин; алкілу, полігалоїдалкілу, алкілоксигрупи, алкілу, 1-бензоїл-4-феніл-4-П1-(фенілметил)-1 Н-
Аг-алкілу, Неї-алкілу, Аг, піперазинілу, піролілу, імідазол-2-іл|піперидин; тіазолілу, піролідинілу та МЕЗВ'Є, де ЕЗ та ВО кож- 1-(метоксіацетил)-4-феніл-4-(1-(1-фенілетил)- ний незалежно позначають гідроген, алкіл, Аг, Аг- 1ІН-імідазол-г2-іл|Іпіперидин; алкіл, піридиніл чи алкілоксикарбонілалкіл. 4-(Ц2-(1-бензоїл-4-феніл-4-піперидиніл)-1 Н-
Іншою цікавою групою сполук є такі сполуки імідазол-1-ілметил|метилбензоат; формули (І), їхні фармацевтично прийнятні солі 4-Ц2-11-(2-бензоксазоліл)-4-феніл-4- приєднання кислоти чи основи, їхні стереохімічно піперидиніл)|-1 Н-імідазол-1-іл|метилі|- ізомерні форми, їхні таутомерні форми та їхні М- метилбензоат; оксидні форми, у яких А2В та В! разом утворюють 1-бензоїл-4-феніл-4-(11-(1-фенілетил)-1 Н- радикал, вибраний з групи Неї? та Неї. Ще краще, імідазол-2-іл|піперидин;
АВ та К разом утворюють радикал, вибраний з 1-етоксикарбоніл-4-феніл-4-|11-(11-|4- групи бензоксазолілу, тіазолілу, бензотіазолілу, (етоксикарбоніл)феніл|етил|)-1 Н-імідазол-2-ілі- бензімідазолілу та піримідинілу. піперидин та
Ще іншою цікавою групою сполук є такі сполу- М,4-дифенш-4-|1-(фенілметил)-1Н-імідазол-2- ки формули (І), їхні фармацевтично прийнятні солі іл|--.-піперидинсульфонамід. приєднання кислоти чи основи, їхні стереохімічно Фармацевтично прийнятні солі приєднання ки- ізомерні форми, їхні таутомерні форми та їхні М- слот визначені тут як такі, що включають терапев- оксидні форми, у яких Х позначає ковалентний тично активні нетоксичні сольові форми приєднан- зв'язок чи фрагмент -СНе-. Краще, Х позначає ко- ня кислоти, які можуть бути утворені сполуками валентний зв'язок. формули (І). Вказані солі приєднання кислот мо-
Ще іншою цікавою групою сполук є такі сполу- жуть бути одержані шляхом обробки основної фо- ки формули (І), їхні фармацевтично прийнятні солі рми сполук формули (І) відповідною кислотою, приєднання кислоти чи основи, їхні стереохімічно наприклад, неорганічними кислотами, наприклад, ізомерні форми, їхні таутомерні форми та їхні М- галоїдводневою кислотою, зокрема, хлористовод- оксидні форми, у яких В2 позначає алкілоксигрупу невою кислотою, бромистоводневою кислотою, чи галоїд. сірчаною кислотою, азотною кислотою та фосфо-
Ще іншою цікавою групою сполук є такі сполу- рною кислотою; органічними кислотами, напри- ки формули (І), їхні фармацевтично прийнятні солі клад, оцтовою кислотою, оксіоцтовою кислотою, приєднання кислоти чи основи, їхні стереохімічно пропіоновою кислотою, молочною кислотою, піро- ізомерні форми, їхні таутомерні форми та їхні М- виноградною кислотою, щавлевою кислотою, ма- оксидні форми, у яких РЕЗ вибраний з групи феніла- лоновою кислотою, бурштиновою кислотою, мале- лкілу та нафтилу, кожний з яких є незалежно за- Тновою кислотою, фумаровою кислотою, яблучною міщеним щонайменше одним замісником, вибра- кислотою, винною кислотою, лимонною кислотою, ним з групи галоїду, алкілоксикарбонілу, мигдалевою кислотою, метансульфоновою кисло- гідроксильної групи, алкілоксигрупи та діалкіламі- тою, етансульфоновою кислотою, бензолсульфо- нокарбонілу. новою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою,
Якщо ВЗ позначає алкіл, то алкіл, краще, є ци- цикламовою кислотою, саліциловою кислотою, п- клогексилметилом. аміносаліциловою кислотою та памоєвою кисло-
Ще іншою цікавою групою сполук є такі сполу- тою. ки формули (І), їхні фармацевтично прийнятні солі Сполуки формули (І), які містять кислотні про- приєднання кислоти чи основи, їхні стереохімічно тони, можуть також бути перетворені на їхні тера-
певтично активні нетоксичні сольові форми приєд- генний центр завдяки хіральному заміснику В, В2, нання основ шляхом обробки відповідними органі- ВЗ, В чи 25. чними та неорганічними основами. Відповідні ос- Таутомерні форми сполук формули (І) мають новні сольові форми включають, наприклад, включати такі сполуки формули (І), у яких, напри- амонієві солі, солі лужних та лужноземельних ме- клад, енольна група перетворюється на кето-групу талів, зокрема, солі літію, натрію, калію, магнію та (кето-енольний таутомеризм). кальцію, солі з органічними основами, наприклад, М-Оксидні форми сполук формули (І) мають бензатином, М-метил-О-глюкаміном, гібрамінові включати такі сполуки формули (І), у яких один чи солі та солі з амінокислотами, наприклад, аргіні- кілька атомів нітрогену окиснені до так званого М- ном та лізином. оксиду, зокрема, такі М-оксиди, у яких окисненим є
Навпаки, зазначені сольові форми приєднання нітроген піперидинільного фрагмента та/або іміда- кислоти чи основи можуть бути перетворені на золільного фрагмента. вільні форми шляхом обробки відповідною осно- Сполуки формули (І), одержані описаними ни- вою чи кислотою. жче методами, можуть бути синтезовані у формі
Термін сіль приєднання в тому розумінні, що рацемічної суміші енантіомерів, які можуть бути використовується в рамках цієї заявки, включає розділені за допомогою відомих фахівцям методик також сольвати, які можуть утворювати сполуки розділення. Рацемічні сполуки формули (І) можуть формули (І), а також їхні солі. Такими сольватами бути перетворені на відповідні діастереомерні со- є, наприклад, гідрати та алкоголяти. льові форми шляхом проведення реакції з придат-
Термін "стереохімічно ізомерні форми" у тому ною хіральною кислотою. Вказані діастереомерні значенні, що використовується тут, визначає усі сольові форми згодом розділяють, наприклад, можливі ізомерні форми, які можуть мати сполуки шляхом селективної чи фракційної кристалізації, і формули (І). Якщо не вказано чи зазначено інше, енантіомери вивільняють з них за допомогою лу- хімічна назва сполуки позначає суміш усіх можли- гів. Альтернативний спосіб розділення енантіоме- вих стереохімічно ізомерних форм, причому вка- рних форм сполук формули (І) включає рідинну зана суміш містить всі діастереомери та енантіо- хроматографію із застосуванням хіральної неру- мери базової молекулярної структури. хомої фази. Вказані чисті стереохімічно ізомерні
Конкретніше, стереогенні центри можуть мати К- форми можуть бути також одержані з відповідних чи 5-конфігурацію; замісники на бівалентних цик- чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних лічних (частково) насичених радикалах можуть вихідних матеріалів, за умови, що реакція прохо- мати цис- чи транс-конфігурацію. Стереохімічно дить стереоспецифічно. Якщо потрібний конкрет- ізомерні форми сполук формули (І) мають розгля- ний стереоізомер, то вказану сполуку краще син- датися як такі, що беззаперечно входять до обсягу тезують з використанням стереоспецифічних даного винаходу. методів. Ці методи краще використовують енанті-
Згідно номенклатурним правилам САБ, якщо в омерно чисті вихідні матеріали. молекулі присутні два стереогенні центри з відо- Винахід також включає похідні сполуки (які мою абсолютною конфігурацією, то дескриптором звичайно називають "проліками") фармакологічно-
К чи 5 позначають (на основі правила черговості активних сполук за винаходом, що розкладаються
Кана-Інголда-Прелога) хіральний центр з наймен- іп мімо з утворенням сполук за винаходом. Проліки шим порядковим номером, який є опорним цент- звичайно (але не завжди) виявляють нижчу актив- ром. Конфігурація другого стереогенного центра ність по відношенню до цільового рецептора, ніж вказується за допомогою відносних дескрипторів сполуки, до яких вони деградують. Проліки є особ-
ІКТ," чи ІК"57"Ї, де КЕ" завжди визначається як ливо корисними у тих випадках, коли потрібна опорний центр, і (КЕ",К"| позначає центри з однако- сполука має хімічні чи фізичні властивості, що ро- вою хіральністю, а (К",57"| позначає центри з різ- блять її введення складним чи неефективним. ною хіральністю. Наприклад, якщо хіральний Наприклад, бажана сполука може бути малороз- центр з найменшим порядковим номером має чинною, вона може погано транспортуватися крізь конфігурацію 5, а другий центр - К, то стереоде- епітелій слизової, або вона може мати небажано скриптор буде позначатися 5-(К",5"|. Якщо вико- короткий період напіввиведення з плазми. Додат- ристовуються позначення "о" та "ВД": положення кове обговорення проліків можна знайти (у 5їеїа, старшого замісника на асиметричному атомі кар- М.У. еї аї., "Ргодіпов", Огид Оеєїїмеїу Зувієтв, 1985, бону у кільцевій системі, що має меншій номер рр.112-176, та Огодв, 1985, 29, рр.455-473). кільця, завжди довільно визначається як положен- Форми проліків фармакологічно-активних спо- ня "о" середньої площі, утворюваної кільцевою лук за винаходом є загалом сполуками формули системою. Положення старшого замісника на дру- (І), їхніми фармацевтично прийнятними солями гому асиметричному атомі карбону у кільцевій приєднання кислоти чи основи, їхніми стереохіміч- системі по відношенню до положення старшого но ізомерними формами, їхніми таутомерними замісника на опорному атомі позначається "о", формами та їхніми М-оксидними формами, що якщо він знаходиться з того ж самого боку серед- мають етерифіковану чи амідовану кислотну гру- ньої площі, утворюваної кільцевою системою, або пу. Такі етерифіковані кислотні групи включають "В", якщо він знаходиться з іншого боку середньої групи формули -СООНУ, де ЕХ позначає Сі-в-алкіл, площі, утворюваної кільцевою системою. феніл, бензил чи одну з таких груп:
Ми відзначаємо, що заміщений атом карбону у положенні 4 піперидинільного фрагмента є ахіра- ін , ; льним атомом; тому сполуки формули (І) можуть я мати у своїй структурі щонайменше один стерео- Амідовані групи включають групи формули -
СОМНАУВ-:, де КУ позначає Н, Сі-в-алкіл, феніл чи активний інгредієнт, терапевтично ефективну кіль- бензил, і К- позначає -ОН, Н, Сі-в-алкіл, феніл чи кість сполуки за винаходом. Сполуки за винаходом бензил. можуть бути введені в композиції для виготовлен-
Сполуки за винаходом, які мають аміногрупу, ня різних фармацевтичних форм, призначених для можуть бути дериватизовані кетоном чи альдегі- введення. Як відповідні композиції можна перелі- дом, таким як формальдегід, з утворенням основи чити всі композиції, що звичайно використовують-
Манніха. Така основа у водному розчині гідролізу- ся для системного введення лікарських засобів. ється за реакцією першого порядку. Для виготовлення фармацевтичних композицій за
Несподівано було виявлено, що сполуки за даним винаходом, ефективну кількість конкретної винаходом є придатними для застосування у те- сполуки, необов'язково, у формі солі приєднання рапії, особливо, для лікування різних больових кислоти, узятої як активний інгредієнт, поєднують з станів, таких як, зокрема, центрально-медійований утворенням однорідної суміші з фармацевтично біль, периферично медійований біль, структурний прийнятним носієм, який може мати різноманітні біль чи біль, асоційований з ушкодженням м'яких форми у залежності від форми препарату, бажаної тканин, біль, асоційований з прогресуючою хворо- для введення. Бажано, такі фармацевтичні компо- бою, невропатичний біль та гострий біль, зиції мають вигляд дозованих лікарських форм, такий як спричинений гострим ушкодженням, придатних, зокрема, для введення шляхом парен- травмою чи хірургічною операцією, і хронічний теральної ін'єкції чи інфузії. Наприклад, для виго- біль, такий як спричинений невропатичними ста- товлення композицій може бути використане будь- нами, діабетичною периферичною невропатією, яке звичайне фармацевтичне середовище. Для постгерпетичною невралгією, тригемінальною не- парентеральної композиції, носій буде звичайно вралгією, післяїнсультними больовими синдрома- включати, принаймні більшою частиною, стериль- ми та гістаміновим головним болем чи мігренню. ну воду, хоч можуть бути додані інші інгредієнти,
Сполуки за винаходом можуть бути також за- наприклад, для поліпшення розчинності. Можуть стосовані для лікування артриту, псоріазу, астми, бути одержані, наприклад, розчини для ін'єкцій, у запальної хвороби кишечнику, розладів респірато- яких носій включає сольовий розчин, розчин глю- рної функції, функціональної діареї, неульцеро- кози чи суміш сольового та глюкозного розчинів. генної диспепсії та нетримання. Таке застосування Можуть бути також виготовлені суспензії для ін'єк- було також документоване (у М/О/98529291| (Ріїгег цій, у яких можуть бути використані відповідні рідкі ца., 1998). носії, суспендувальні агенти і т.п.Передбачаються
Присутність дельта-опіоїдних рецепторів у також препарати у твердій формі, які незабаром ободовій кишці людини була також продемонстро- перед використанням мають бути перетворені на вана дослідженнями зв'язування радіолігандів та препарати у рідкій формі. радіоавтографічними дослідженнями. Було визна- У залежності від способу введення, фармаце- чено, що найбільша щільність зв'язування (80- втична композиція, краще, включає від 0,05 до 90905) відноситься до нейронів м'язово-кишкового 9995 мас, ще краще, від 0,1 до 7095 мас, активного сплетіння, розташованого між круглими та по- інгредієнта, і від 1 до 99,9595 мас, ще краще, від 30 довжніми шарами гладких м'язів, причому шари до 99,995 мас, фармацевтично прийнятного носія, гладких м'язів мають низьку щільність розташова- де всі процентні частки вказані у розрахунку на них на них рецепторів. У функціональних дослі- композицію в цілому. дженнях, дельта-опіоїдні агоністи мали здатність Фармацевтична композиція може додатково інгібувати як холінергічну, так і нехолінергічну збу- містити різні інші інгредієнти, відомі фахівцям, на- джувальну нейротрансмісію у ободовій кишці лю- приклад, стабілізатор, буферний агент, емульгу- дини. На основі цих спостережень можна очікува- вальний агент, агент регулювання в'язкості, пове- ти, що агоністи дельта-опіоїдних рецепторів рхнево-активну речовину чи консервант. будуть інгібувати рухливість ободової кишки у лю- Далі, даний винахід також стосується викорис- дини. Було також показано, що селективний дель- тання сполуки формули (І), її фармацевтично при- та-опіоїдний агоніст ОК-321130 периферичної дії йнятних солей приєднання кислоти чи основи, її виявляє сильне доза-зв'язане інгібування рухли- стереохімічно ізомерних форм, її таутомерних вості ободової кишки у преклінічних моделях. Тому форм та її М-оксидних форм, а також будь-якої з її вважається, що сполуки за даним винаходом є вищезгаданих фармацевтичних композицій для також придатними для лікування синдрому подра- виробництва лікарського засобу для лікування зненого кишечнику (ІВ5). різних больових станів, таких як, зокрема, центра-
Таким чином, даний винахід стосується сполу- льно медійований біль, периферично медійований ки формули (І), визначеної вище, її фармацевтич- біль, структурний біль чи біль, асоційований з но прийнятних солей приєднання кислоти чи осно- ушкодженням м'яких тканин, біль, асоційований з ви, її стереохімічно ізомерних форм, її прогресуючою хворобою, невропатичний біль та таутомерних форм та її М-оксидних форм, призна- гострий біль, такий як спричинений гострим ушко- ченої для використання як лікарський засіб. дженням, травмою чи хірургічною операцією, і
Дослідження іп міго рецепторів та трансдукції хронічний біль, такий як спричинений невропатич- сигналів нейротрансміттерами можуть бути вико- ними станами, діабетичною периферичною невро- ристані для оцінки агоністичної активності дельта-, патією, посттгерпетичною невралгією, тригеміналь- мю- та каппа-опіоїдних рецепторів, як буде описа- ною невралгією, післяіїнсультними больовими но далі в цій заявці. синдромами, гістаміновим головним болем чи міг-
Винахід також стосується композиції, яка ренню, артритом, псоріазом, астмою, запальною включає фармацевтично прийнятний носій та, як хворобою кишечнику, розладом респіраторної фу-
нкції, функціональною діареєю, неульцерогенною Реакція (ї) проводиться у придатному розчин- диспепсією, нетриманням та синдромом подраз- нику, такому як дихлорметан, у присутності прида- неного кишечнику (ІВ5). тної основи, такої як триетиламін, та при кімнатній
Отже, в іншому аспекті винахід пропонує спо- температурі протягом приблизно від 30 до 120 сіб лікування людини, що страждає від будь-якого хвилин. з вищезгаданих станів, який включає введення Реакція (9) проводиться у придатному розчин- особі, що потребує такого лікування, терапевтично нику, такому як ацетонітрил, при кипінні зі зворот- ефективної кількості сполуки чи фармацевтичної ним холодильником протягом 24 годин. композиції за винаходом. Реакція (п) проводиться в різних умовах, у за-
Сполуки за даним винаходом в ізотопно міче- лежності від Е!; наприклад, якщо К'-СЕз, то реак- ній формі є придатними для використання як діаг- ція проводиться у присутності триетиламіну у дих- ностичний агент. Таким чином, даний винахід та- лорметані при -78"С протягом 1 години. Рог кож стосується цих ізотопно мічених сполук, а В'-МН», реакція проводиться у діоксані протягом також діагностичного способу з використанням 12 годин при температурі кипіння зі зворотним ізотопно мічених сполук за даним винаходом. холодильником. Для В'-СНз, реакція проводиться
Сполуки за винаходом можуть загалом бути у дихлорметані при кімнатній температурі протя- одержані шляхом проведення послідовних стадій, гом З годин у присутності триетиламіну. кожна з яких є відомою фахівцям в даній області. Реакція (ї) проводиться у придатному розчин-
Зокрема, сполуки формули (І-а) можуть бути оде- нику, такому як ізопропанол, при температурі ки- ржані шляхом проведення реакції проміжної спо- піння зі зворотним холодильником протягом 12-36 луки формули (Ії) у відповідності до схеми реакції годин. (1), причому реакція проводиться у придатному Реакція (Ї) проводиться у придатному розчин- інертному щодо реакції розчиннику, такому як то- нику, такому як ацетонітрил, при температурі ки- луол, у присутності придатної основи, такої як піння зі зворотним холодильником протягом 24 триетиламін. У схемі реакції (1), усі змінні мають годин. значення, визначені у формулі (І), а М/! разом з Схема 2 приєднаним до нього фрагментом дорівнює В; пли о прикладами М/! є алкіл, Аг чи Неї. Прикладом я ра М че чик у
МИОС(2О) СІ є хлорформіат. ЙО 00офрунннннн сіло му
Схема 1 Ї й) с ї - шк й. Її. а Її я ; ї. п УК - екс А, , ин 8, г нн и НИ а опонента внанавня й ї вч, нн у у що що ще Я (в) снлнннятнтняни КО а (на) 4-х
Сполуки формул (І-а), «І-Б), (І-е), «І-а), (І-е), (І-Ю), (1-9) та (І-й) можуть бути одержані також шляхом ві Ззовні свба Х проведення реакції проміжної сполуки формули что (ПІ) за будь-якою з реакцій, показаних на схемі (8) реакції (2). У зазначених реакціях, всі змінні мають ! н «Я р й значення, визначені у формулі (І), а М/! разом з у фонетики війт ха приєднаним до нього фрагментом дорівнює В; феї прикладами М/ є алкіл, Аг чи Неї. я Й а
Реакція (а) проводиться у придатному розчин- б : -«Х, нику, такому як дихлоретан, та з використанням їв)
ВОС2О. Реакція зручно проводиться протягом кі- лою лькох годин при кипінні зі зворотним холодильни- Ст Же кю ком. ва ее
Реакція (Б) проводиться у придатному розчин- вв нику, такому як тФ. Реакція зручно проводиться С протягом від однієї до кількох годин при кімнатній | вит дей температурі. Щеня ди
Реакція (с) проводиться у придатному розчин- Мнусювні ом нику, такому як дихлорметан, у присутності прида- Несюсе: набувае тної основи, такої як ЕВБМ, при кімнатній темпера- а й М турі протягом однієї години. бе са
Реакція (4) проводиться у придатному розчин- Меювий | ва нику, такому як ТГФ чи ДМФ, при кімнатній темпе- з Ша та ратурі протягом кількох годин, причому викорис- . 2-5 а тання основи непотрібне. Аня
Реакція (е) проводиться при кипінні зі зворот- ох - й ним холодильником в ацетоні чи ДМФ у присутно- - сті придатної основи, такої як карбонат калію, і ія може бути зручно проведена при 807С.
Сполуки формули (І-с) можуть бути також оде- щеного імідазолільного фрагмента. ржані шляхом проведення реакції проміжної спо- Проміжні сполуки формули (ІІ) можуть бути луки формули (ІМ) з галогенідом. У вказаній реак- одержані зі сполук формули (І-е) шляхом селекти- ції, всі змінні мають значення, визначені у формулі вного відновлення алкілоксикарбонільної групи (І). Реакція проводиться з основою, такою як Ман піперидинільного фрагмента у відповідності до (6095 у мінеральному маслі) та у інертному щодо такої реакції: реакції розчиннику, такому як ДМФ чи ТГФ. о я ко
Я , я (Я кн Н ну Й й ; я а «Хе ше - й , у Кк : | ши ИН а у У птн твого оілетотасттрі да зх я їх ж,
Ін
У) (бе) і й ! що . п . с, Реакція проводиться у присутності придатної
Вихідний матеріал та проміжні сполуки фор- основи, такої як КОН, у придатному інертному що- мул (ІІ), (1) та (ІМ) - це сполуки, які є комерційно до реакції розчиннику, такому як 2-пропанол, та доступними або можуть бути одержані у відповід- при температурі кипіння зі зворотним холодильни- ності до методик проведення реакцій, загальнові- Ком. домих в даній області техніки. Проміжні сполуки формули (ІМ) можуть бути
Проміжні сполуки формули (Ії) можуть бути одержані шляхом гідрування сполук формули (І-є) одержані у відповідності до наведеної нижче схе- у відповідності до такої реакції: ми реакції (4), де всі змінні мають значення, ви- я ве значені у формулі (1): от Ж
Схема 4 і - я х 2 б не й В
Як нн нн о х у ве яе--нну | я їх ту і (у : (нг о що де всі змінні мають значення, вказані для фо- ; ев рмули (І). Реакція проводиться у присутності ката-
ХУ лізатора, такого як Ра/С (1095) у метанолі при по- я ; вось | Ф) мірно підвищеній температурі. сг я ї в Зрозуміло, що у наведених вище та нижче ре- й що ИЙ ню т що ще акціях продукти реакції можуть бути виділені з ре- к си ї Ї е акційного середовища і, якщо треба, далі очищені і патент нт ті ннляння і методами, загальновідомими фахівцям в цій обла-
Х що ) сті техніки, такими як екстракція, кристалізація та бу х хроматографія. Далі, зрозуміло, що продукти реа- -, кції, які існують у більш ніж одній енантіомерній щі формі, можуть бути виділені з їхньої суміші відо- мими методами, зокрема, препаративною хрома- ях тографією, такою як препаративна ВЕРХ. у ; "Наведені далі приклади ілюструють даний ви- в! нахід, не обмежуючи його.
І. ї. Експериментальна частина
Кк Для деяких сполук не було експериментально
Б 2 визначено абсолютну стереохімічну конфігурацію їх стереогенного атома (атомів) карбону, що входять
КО до їхнього складу. У цих випадках стереохімічно
Схема реакції 4 включає стадію (а), на якій ізомерну форму, яку було виділено першою, поз- проводять реакцію ацилхлориду зображеного на начають "А", а другу - "В", без подальшого поси- схемі типу із заміщеним первинним аміном, напри- лання на фактичну стереохімічну конфігурацію. клад, бензиламіном, у присутності придатної осно- Однак, вказані ізомерні форми "А" та "В" можуть ви, такої як ЕВМ, та у придатному інертному щодо бути однозначно охарактеризовані фахівцем в цій реакції розчиннику, такому як дихлорметан. Реак- області техники за допомогою відомих в цій облас- ція може бути зручно проведена при кімнатній те- ті техніки методів, таких як, наприклад, рентгенів- мпературі. На наступній стадії (б) продукт приєд- ська дифракція. Методика виділення детально нання, утворений на стадії (а), кип'ятять зі описана нижче. зворотним холодильником у 5ОСІ», після чого про- Тут та надалі, "ДМФ" позначає М,М- водять реакцію одержаного продукту з відповідно диметилформамід, "ТГф" позначає тетрагідрофу- заміщеним 2,2-диметоксіеєтиламіном у інертному ран, ії "СІРЕ" позначає простий діїзопропіловий щодо реакції розчиннику, такому як ДМФ, напри- ефір. клад, при кімнатній температурі (стадія с). На ста- А. Одержання проміжних сполук дії (4) циклізують продукт приєднання, одержаний Приклад А1 на стадії (с), у вуглеводні (НС) з утворенням замі- 1-Метил-4-феніл-4-піперидинкарбонілхлорид
(0,49моль) додають порціями при кімнатній темпе- додають по краплях до розчину Ман, 6095 у міне- ратурі при перемішуванні до суміші бензолмета- ральному маслі (0,004моль), у ТГФ (1Омл), пере- наміну (049моль) та М,М-діетилетанаміну мішуваного при кімнатній температурі. Суміш пе- (1,223моль) у СНеСіІ» (2500мл). Суміш перемішу- ремішують протягом однієї години при кімнатній ють при кімнатній температурі протягом 1 години. температурі. Потім додають по краплях розчин 4-
Додають К»СОз (150мг) та НгО. Суміш перемішу- (ацетилокси)бензолметанолу (0,004моль) у ТГф і ють та розділяють на шари. Водний шар екстрагу- одержану реакційну суміш екстрагують СНесі». ють СНесСі». Об'єднаний органічний шар осушають Відокремлений органічний шар осушають (М9504), фільтрують і розчинник випаровують. (Ма?»?5О»4), фільтрують і розчинник випаровують.
Вихід: 144г (95965) 1-метил-4-феніл-М- Залишок очищають методом хроматографії на (фенілметил)-4-піперидинкарбоксаміду (проміжн. короткій відкритій колонці із силікагелем (елюент: сп.1). СНоСІгСНЗОН/МН») 95/5). Чисті фракції збирають
Приклад А2 і розчинник випаровують. Вихід: 1,33г етил-4-
Суміш проміжної сполуки 1 (0,47моль) у БОСІ»2 феніл-4-(1-(4-метилкарбокси)фенілметил)-1 Н- (75О0мл) перемішують та нагрівають до кипіння зі імідазол-2-іл|-1-піперидинкарбоксилату (проміжн. зворотним холодильником протягом 1 години. Ро- сп.7). зчинник випаровують. Двічі додають толуол та В. Одержання кінцевих сполук знов випаровують. Вихід: 190г (10095) М-(хлор-(1- Приклад В1 метил-4-феніл-4- Суміш проміжної сполуки 4 (0,05моль) та М,М- піперидиніл)уметилен|бензолметанаміну моногід- діетилетанаміну (0,15моль) у толуолі (750мл) пе- рохлориду (проміжн. сп.2). ремішують при 100"С. Додають по краплях етил-
Приклад АЗ хлорформіат (0,25моль) і реакційну суміш перемі-
Суміш проміжної сполуки 2 (0,47моль) у ДМФ шують та нагрівають до кипіння зі зворотним (750мл) охолоджують на льодяній бані. Додають холодильником протягом 1 години, а потім охоло- по краплях 2,2-диметоксіетанамін (0,54моль), роз- джують. Суміш виливають у водний розчин К»СОз чинений у ДМФ. Суміш перемішують при кімнатній (З5г К»СО»з). Шари розділяють. Водний шар екстра- температурі протягом ночі. Розчинник випарову- гують СНосСі». Відокремлений органічний шар осу- ють. Вихід: 210г (10095). М-(2,2-диметоксіетил)-1- шають (Ма5О54), фільтрують та розчинник випаро- метил-4-феніл-М'-(фенілметил)-4- вують. Залишок очищають на силікагелі на піперидинкарбоксімідаміду дигідрохлориду (про- скляному фільтрі (елюент: СНегСіІг/С2НьОН 98/2). міжн. сп.3). Потрібні фракції збирають і розчинник випарову-
Приклад А4 ють. Залишок кристалізують з СНЗСМ, збирають на
Суміш проміжної сполуки З (0,47моль) у бН фільтрі та висушують. Вихід: 16,7г (8695) етил-4-
НСІ (1500мл) перемішують до утворення мутного феніл-4-П1-(фенілметил)-1 Н-імідазол-2-іл|-1- розчину, потім промивають СНеосСі» (900мл), пере- піперидинкарбоксилату (Сполука 1). мішують при 80"С протягом 1 години, охолоджу- Приклад В2 ють, підлуговують за допомогою 50905 розчину Одержання сполуки 2
Маон та екстрагують СНесСі». Органічний шар ві- докремлюють, осушають (Мд5О»4), фільтрують і су 7 розчинник випаровують. Залишок кристалізують з
СНіІСМ. Осад збирають на фільтрі та висушують. !
Вихід: 38,3г (25965) 1-метил-4-феніл-4-|1- " (фенілметил)-1 Н-імідазол-2-іл|піперидину (про- міжн. сп.4). Бензоїлхлорид (0,002Змоль) додають до сумі-
Приклад А5 | ші проміжної сполуки б (0,0019моль) та М,М-
Суміш сполуки. 1 (0,089моль) у метанолі діетилетанаміну (0,0024моль) у СНЬСІ (15мл), пе- (250мл) гідрують при 50'С, використовуючи Ра/с ремішуваної при кімнатній температурі. Реакційну 1096 (Зг) як каталізатор. Після поглинання водню суміш перемішують протягом ЗОхв. при кімнатній (Текв.) каталізатор збирають на фільтрі та фільт- температурі. Додають воду. Шари розділяють. рат випаровують. Залишок кристалізують з Водний шар екстрагують СНеосСі». Об'єднані органі-
СНнзсМ. Осад збирають на фільтрі та висушують. чні шари осушають (Маг50»4), фільтрують та роз-
Вихід: 23,89г (9095) етил-4-феніл-4-(1Н-імідазол-2- чинник випаровують. Залишок очищають хромато- іл)-1-піперидинкарбоксилату (проміжн. сп.5). графією на короткій відкритій колонці з
ПрикладАб силікагелем (елюент: СНеСІ(СНЗОН/МНз) 98/2).
Суміш проміжної сполуки 5 (0,02бмоль) та Чисті фракції збирають і розчинник випаровують.
КОН (0,2бмоль) у 2-пропанолі (150мл) перемішу- Залишок перекристалізовують з н-гексану, збира- ють та нагрівають до кипіння зі зворотним холоди- ють на фільтрі та висуш 5) льником протягом 10 годин. Розчинник випарову- сполуки 2; т.пл. 122,72С. р ють. Залишок розводять у НгО і суміш екстрагують Приклад ВЗ І х.
СНагсСіІ». Органічний шар відокремлюють, осуша- ; ють, фільтрують і розчинник випаровують. Вихід: ; 9 Аг 4-феніл-4-|1-(фенілметил)-1Н-імідазол-2- іл|Іпіперидину (проміжн. сп.б). Одержання сполуки З
Приклад А7
Реакція під атмосферою М». Суміш проміжної сполуки 5 (0,0033моль) у ДМФ (5мл) та ТГФ (5мл) Реакція під атмосферою М». Розчин проміжної сполуки 5 (0,0054моль) у ДМФ (1Омл) та ТГФ Приклад В7 Х (1Омл) додають по краплях до Ман (0,00624моль) її у ТГФ (Збмл) і суміш перемішують при кімнатній о температурі протягом 1 години. Потім додають по краплях метил-4-(бромметил)бензоат Одержання сполуки 7 (0,00624моль) у ТГФ (5мл) і реакційну суміш пере- мішують при 6072 протягом З годин. Додають воду Метил-2-ізоціанатобензоат (0,0007моль) до- і суміш екстрагують СНгсі. Об'єднані органічні дають до проміжної сполуки 6 (0,0007моль) у ТГФ шари осушають (Маг50»4), фільтрують і розчинник (10мл) і реакційну суміш перемішують протягом З випаровують. Залишок очищають хроматографією годин при кімнатній температурі. Додають воду і на короткій відкритій колонці з силікагелем (елю- цю суміш екстрагують СНеСі». Відокремлений ор- ент: СНеСігДеНнзОН/МН з) 98/2). Потрібні фракції ганічний шар осушають (Ма»504), фільтрують та збирають і розчинник випаровують. Залишок крис- розчинник випаровують. Залишок (0,4г) очищають талізують з СІРЕ, збирають на фільтрі та висушу- методом ВЕРХ на силікагелі (елюент: ють. Вихід: 1,7г (7095) спог - . СНеСі/СНЗОН 98/2). Потрібні фракції збирають і
Приклад ВА ух розчинник випаровують. Вихід: 0,2г (6695) сполуки 7.
Є Приклад В 8
Одержання сполуки 4 а) Одержання сполуки 8 су сполуки б (0,0059моль) та (0,0059моль) у СНІЗСМ (7Омл) перемі- шують та нагрівають до кипіння зі зворотним хо- Ф огмюпь) у онуки мл) то ми перемішу» лодильником протягом 24 годин. Розчинник випа- ' ) й я 7 ровують. Додають воду. Цю суміш екстрагують ють при кімнатній температурі протягом 24 годин.
СНесСі». Відокремлений органічний шар осушають Додають Нг2О. Суміш доводять до рНб, а потім (маг25О», безводний), фільтрують і розчинник ви- екстрагують Снось. Органічний шар відокремлю- паровують. Залишок кристалізують з ОІРЕ, збира- ють, осушають, фільтрують і розчинник випарову- ють на фільтрі та перекристалізовують з СНзЗСМ, ють. Залишок промивають сх Г збирають на фільтрі та висушують. Вихід: 0,3Зг (8396) сполуки 8; т.пл. 251,6 сполуки 4; т.пл. 84,20. р
Приклад В5 бою р) Одержання сполуки 9
Одержання сполуки 5 Реакція під атмосферою Ме2. Розчин Ман 60965 (0,000642моль) у ДМФ (2мл) перемішують при кім- й натній температурі. Додають по краплях розчин
Суміш сполуки 4 (0,000їмоль) у б6Н НОСІ й й й й Я Я сполуки 6 (0,000642моль МФ (в8мл) і реакційн (22,8мл) перемішують та нагрівають до кипіння зі с мм переміш ють поетом однієї години. при зворотним холодильником протягом 4 годин. Реа- киинатній тумперагурі Додають сні кційну суміш підлуговують, а потім екстрагують й Дж й Я й й : - 0,001284моль) і реакційну суміш перемішують при
СНеосі». Відокремлений органічний шар осушають Се В апарат високого тиску Рагт протягом 2 щі (Маг250О4, безводний), фільтрують і розчинник ви- Роз аровують. За око аю паровують. Залишок перекристалізовують з СІРЕ, лин до мйник випаровують. залишок очищають осоки та висушують. Вихід: б,2чг на силікагелі (елюент: СН»СіІг/СНзОН 98/2). Потрі- й иклад вв. о бні фракції збирають і розчинник випаровують. р Вихід: 0,14г (4995) сполуки 9.
Ії с) Одержання сполуки 10
Одержання сполуки 6 фе
Ізоціанатобензол (0,0094моль) додають по а краплях до проміжної сполуки б (0,0094моль) у й . й й й одають по краплях 1М АН тгФ
ТГФ (50мл) і реакційну суміш перемішують протя- (о ододамоль) до розчину сполуки 7 гом Зохв. при кімнатній температурі. Додають воду (0,000404моль) у ТГФ (5мл), перемішуваного при і цю суміш екстрагують СНоСі». Відокремлений ОС. Реакційну суміш перемішують протягом ЗОохв. органічний шар осушають (Ма»5Ой), фільтрують та при 02С. Суміш обробляють 1095 водним розчином розчинник випаровують. Твердий залишок проми- що й й й й Я МНАСІ і екстрагують ЕІЮАс. Відокремлений органі- вають 2-пропаноном, збирають на фільтрі та ви- чний шар осушають (МазбОю. кремленнй ргани най о . сушують. Вихід: 2,7г (6896) сполуки 6. чинник випаровують. Залишок очищають методом протиточної ТШХ /(СО-ТІ С) на пристрої
Спготаїцоїгоп (елюент: СНеСіІг/СНзОН 96/4). Потрі-
бні фракції збирають і розчинник випаровують. и: ше м ни чо М зони пре я с . ї Н і ж : 8 Н Н
Залишок кристалізують з СНЗОН/НгО, збирають на | Я і ! М | : фільтрі та висушують. Вихід: 0,020г (1095) сполуки ши шини шк ни ли пи, зо ен МЕ 10. | : : Й кА
Ге) Одержання сполуки 11 : : І : ї :
Натннни фени ен ну й нини чинних мини ля ТА ер» | !
До розчину сполуки 7 (0,0006469моль) у діок- | : ! ! У | ! сані/НгО 1/1 (бмл) додають порціями іон НН НН ПК КВ КА (0,00142З3моль). Одержану суспензію перемішують ши ле і ЕК ! протягом 18 годин при кімнатній температурі. Роз- : : і : (У ; : чинник випаровують. Залишок розводять у воді та Р и п о п в о екстрагують сумішшю ЕЮАс та 1-бутанолу. Орга- ! ШЕ ше | су М і нічний шар відокремлюють, осушають (Ма»5бОй), І Е Ше : Е фільтрують і розчинник випаровують. Залишок жншшншижни ер розводять у 1Н НСЇ, а потім екстрагують ЕЮАс. ШЕ ШИ ШИ. Ма : Е
Органічний шар відокремлюють, промивають роз- пиши ще ше солом, осушають (Маг250О»24), фільтрують і розчин- НИ МІН КИ КН НН КАК ник випаровують. Залишок кристалізують з м МИ ме : Ж ро.
ЕРО/СН»СІ», збирають на фільтрі та висушують. ИН МИ ЕКОН ЗАД КОН,
Вихід: 0,16г (5195) сполуки 11. ши ни шини ни нн о ни о
Приклад В 9 КАН ПИ КИ КИ он ИН,
До суміші проміжної сполуки 7 (0,0018моль) у ши ши АЖ. Орг ши
ТГФ о (1О0мл) та Н2О (1О0мл) додають (іон ши ПО ПВ (0,018моль). Реакційну суміш перемішують протя- рр ! в й Я п раї гом З годин при кімнатній температурі. Додають миши Ши ОХ па ПН воду. Додають СНеосСі». Реакційну суміш екстрагу- ши о ня Е ще ромен ють. Органічний шар відокремлюють, осушають ИН НИК КОХ і й : В (Маг?5О4) фільтрують і розчинник випаровують. ши Су ' й Но
Білий твердий залишок промивають метанолом та Я ! і Я о Е
СНегсСі2, а потім висушують. Вихід: 0,54г етил-4- жи ши м ВИНИ ни о ПИ чи пи УК феніл-4-(1-(4-гідроксифенілметил)-1Н-імідазол-2- : | й | с ! іл|-1-піперидинкарбоксилату (Сполука 12). ПИ ЯЕТ ДАТ ДАЮ
Були синтезовані такі сполуки, вказані у Таб- ! | | ! «Ле : і лицях 1-5: (Всі точки плавлення (т.пл.) вказані у : : ! ши Е о нн и п и В
Таблиця 1 | | | (м ! пила шо ШО
Ї ши шшиш нише ший пек: ще | Я Я шк не. нини ни и МИ ши ШК: СНУ | бр ЕХ КУМ
С шк ше
М т м и ви мим т вико Бшши пн а и тав ур нн ! | лети шиття ШИ В пд ший ше ! т щи | ши ши сни ення і | ше і ГТ : і ! ЕВ пе Ї що кВА ВО! ши ша шк дження
Продовження таблиці 1 й» 1. В т. ск Я Н ке ма шк її ! я не шк !
С у о пн чинни нь з с ог
ШИ ; : ше : ро ром ! ї
Ге из ни ши ши ше: АК ! ' й | ВІ сх | Сг Гая вт В : | с С і ї
Ше ни ни но ни ши ни шин пики шини нен ДІ шини нши нини шини пиши По очи и! клан оон ни но ний дл ж ник щи ге ви Бе НН І По с ов М В МИ т ВХ Її ван понан МИ ння і ще : | і | !
МА ТВ ! ша чини нн нн ши стдддутт рт ши ши с НИ ШИ І : ! в : - Н ! Н у з і Н Не па ПВ ни п : і : : ни уки Н их Н Її ши | ор п ше ши пи п пе М !
ПОН ОН МИ : й | і ве нн нн нн ння ! т т : ш я о ИН й тек сини А | 8) ! З пи нм нин нн | і ! "Ха. | С Ї пиши нен АВ і | Її. Я | я провиттттт р а інн шив шини: нини ШИ рен ни ши о Фени нн. ас нини шшншеш І.
Н Н м. ! ІН і ! Н ке как ; ши ши ши ваш ни шишшше М пиши они М ши ми ши о Ди ни шшкя ! ! | ХА. | ще в | ! і і | | чин ; т шин нн и миши ни Ши нини шислишншов | І нриннни ро | В х Ї Кен виш і і ! шк і ! шини | С | С Е Я Ії КІЗ ни нив: ши
ШТ рю шин | ! ОО ; !
Продовження таблиці 1 4 Ї ве ВИ; : дет Св ГУ : -К Я що : - ї : - З ! ви 0 : х : й Н шо :
ГО ОВ: Н Янв і ра і КЕ ГА ОВУ Ва Я ко 1 НЕ
Н : Н 1 4 Н 1 КЕ ! Н ; і й ї : І:
Н Н Н (1 х Н т Н НН : Н : : я Н НЯ і : Н Н і 1: ! Н : її : Н НЕ і : рю і | НЕ і рок : : Її ту т: Н н по о п і п
ТВ мокро ! ще | Ей НЕ ме п МИ рано Я оч Її т
Н Н с Н І їх : Н : У : Н НЯ
Н ! : -й. : Н 1: Н Н Я їі Н Ї Н НЯ
Н : Н М Н Н ї: : Н : м : : НИ
Н : Н Н Й її Н Н : 7 : : НИ
Н Я : Н Н (Я сн ни нн ни в по ап в в Я ін нини: ши нн пуп и пн вони пп Я КОМОР днини Н В ра і ро ОВ | ї я Н у | І: і : М І: ! Бай і : и | ши ше ! нед
Е Н Н її Н й Н І: і : Н Н ! :
Н Н Н хе Н Н КЕ Димид ут у Кум ум туф ху у житт дитяти ут
І : Н у Н Н ЕВ НК ТЕ : в і т г ! :
Н Н Н т Н Н і: Н Е і КЕ Н Е і і нн нн нн нн нн : і ї ї макси і чи : і
Н ти Н о, 7 х Н Ж ї 1: Н ї Н М- Н : : 1 Н Н у Н І Н КЕ НН п о З Н 22202
Н Н Н ше : | й І кх і ха 1 і І Є - ! тем ЗБК і ї : Н : Н їх: ї : Н «од і в Н : ан ин нн. янь нн а ння нн Й : 1 і х ! і палі і Н пери Н тр Н Н Н в | Н !
Н ! і у іх і С Н Я ПОД ПО В ПА ї : : ї Н КІ ї ЗУ ї - Н ї ї : : : ше і | ни ШЕ ШЕ Ар ж і нн канд п а В у: ; З і їз Н Ма Н : шої ХО ер Н Н Я ї : : Н Н Н
Н : : зи Н Зк Н Її: їОЖ їз ях КЗ Н ер Н Н
Н Н Н : Н т ї ї і - Н і Н р екуощі і Н ! і : :
Таблиця 2 ск 5 КМ, яко ! -5 кій - ке ря ї я ет ї Би ру и к- і ї й 1. - Ко ме Й р а яв -
ОЗ ИН; е ос рі сої ІЗ Косй оті її гЯ м: ЗЯЙ пекж тр реко рвана вені а нн и п а п а в Н : Н в» | Н І ї Н
СТЕ т а В Ї Ві і Е і : : Е : і ' | Її Н І я Н Н і керу фар ну ДУ ААУ я пл КД КАЖА ВАМААААНАТ ЗД ЖУКА ААЮААА КАХ кА яння лжнннї
Н | во Н і Н : і НН и о - Е н Е :
НЯ КІ шли М Н -Е Н г Н Н Н 1 Н : Н ї 3 Н і ро т з і | їх Н Н Н нн на и а а п а ! і ме НЕ : Е : і пиши а и а - Е Я
Таблиця З що З «Я ТУ сі ї ії и вч т ще. т Її Хин
У Ай ооо ов
Ж тат ЕК і Що | Я Я Е ! г Е і
Ї і : | в і Н Гі 254. -. Я
НИ ЗІ МЛ Н і ; Н Н : Н Шан і Н ' і СТ | | пн на А аа В
Н : Н -е Н | ОВО: ще ї г : ! верх ши нин ни тс нинн мин нн и У ! ! і : ре і і ' Н З Н ев Н ї рочаме З | Н Н : : У дей : Н
Н ! Н ши Н Н : ! Й М і : ' І і Н 4 і нини шик нин ОН нин нн и СН ши ши ни: З д. | | НИКА КАН КИ АН З НН НН НМА
Я І | Я Ст я і | КУТА ЩЕ : ПЕН НЕ : і Н о і | фут дути прут : і | Й НИ НИ ПИ: 13 ОВ. 8-х : «СЕ розп.
ПИПИПИМИ ППП. Бевиттвдтттттдтттн рої Б і Й Н : ши шо он В МКК св и пи
Таблиця 4 пр ШВА, пи ь т М
С із
Ше; - є рми мі НИ З обіхлі | НЕ ОКА ЯК реко рок С ЕЕ і ча Ві | зас | - чи і нн ви нн нн пон що охо нини шши ши ши ше виш ши бу пиши ше о ша
Пити вик сани нин он нні нн нн ес не пишну ун ин чини ВЕК ие нн в ен нн НО и В ак А
Таблиця 5 «Ку» «Кто що сл -ї ї й с 2 тека ти терти Ж ТОК ї Н : що Я і
С. Фармакологічні приклади оріоїй гесеріог асіїмайоп іп СНО сеї оп
Були проведені дослідження фармакологіч- рпозрпоїїразе С, (Са?) апа адепу|уі! сусіаве. ВГ. у. них властивостей деяких сполук методами зв'я- РПпагтасої. 120, 1165-1171, 1997). зування радіоліганду, а також зв'язування СТРУ, Матеріали та методи з клонованими 6-, к- та н-опіоїдними рецептора- Клітинна культура ми людини, що експресуються у клітинних лініях Клітини яєчників китайського хом'ячка (СНО), ссавців. Вимірювали передачу сигналу вторинно- стабільно трансфековані к-чи н-опіоїдним рецеп- го месенджера на препаратах мембран шляхом тором, культивують у середовищі Ігла, модифіко- стимулювання зв'язування (55|2ТРУВ. Цей фун- ваному за Дульбекко (ОМЕМ) / живильній суміші кціональний аналіз досліджує агоністичні та анта- Нат" ЕР12 (у співвідношенні 1:1) з добавкою 1095 гоністичні властивості сполук. термоінактивованої сироватки плоду корови та
ОРОРЕ ((О-Репе5)-енкефалін) використову- розчину антибіотиків, що містить 100 МО/мл пе- вали як еталонний агоніст, а налтриндол - як ніциліну с, 100мкг/мл стрептоміцинсульфату, еталонний антагоніст б-опіоїдного рецептора 110мкг/мл піровиноградної кислоти та З0Омкг/мл (Маїіазуп5ка Е., Умапд У., Кпарр В.У., Запіого С, Гі І -глутаміну. Клітини гліоми Сб, стабільно транс-
Х., Майе 5., ВоезКе МУ.В., Мататига Н.І: Нитап фековані 6-опіоїдним рецептором, потребували б оріоїй гесеріог: а в5іаріє сеї! Ппе бог Япсіопа! використання середовища ОМЕМ, збагаченого зшаїев оїоріоіїдв. МешйгоВерогі 6, 613-616, 1995) і 1095 термоінактивованої сироватки плоду корови (Роподпезе Р.5., ЗйМапа М., ТаКетоїгі А.Е.: та розчину антибіотиків, як описано вище.
Маїшіпдоіє, а Підпіу веїєсйме апа роїєпі поп- Препарат мембран реріїде 5 оріоїй гесеріог апіадопівї. Еиг. 3. Мембрани одержують як загальні фракції мі-
Рнагтасої. 146, 185-186, 1988), а 069593 та нор- крочастинок. Всі клітинні лінії культивують до біналторфімін (нор-ВМІ) використовували як ета- ступеню злиття 9095 на чашках Петрі діаметром лонні агоніст та антагоніст, відповідно, для к- 145мм Ї обробляють 5ММ бутиратом натрію за 24 опіоїдного рецептора. Для рн-опіоїдного рецепто- години до збирання. Культуральне середовище ра як еталонний агоніст використовували морфін, видаляють і клітини промивають охолодженим на а як еталонний антагоніст - налоксон (АК А., льоді фосфатно-сольовим буфером (РВЗ, який
Мапзоиг А., АКІіЇ Н., Медгіпгаазку К, Тгаупог ..В., не містить Са? та Мо"), зіскрібають з чашок у
ММооа5 9.Н.: Зтшайоп ої диаповзіпе-5'-О-(3- ЗОММ трис-НСІ буфері, рН7,4, та збирають за |піозгірповрпате бБіпаїпд Бу епдодепоц:5 допомогою центрифугування (10 хвилин, оріоїд5 асіпуд ай а осіопеа Ми гесеріог. 9. 16000об6./хв., при 4"С). Клітинний осад ресуспен-
Ріагтасої. Ехр. Тег. 286, 282-288, 1998) та дують у гіпотонічному 5ММ трис-НСІ буфері, (Зтаг 0., Нігті В.А. Нігоїа К., Стгату ОК,, рН7,4, та повторно гомогенізують за допомогою
Іатреп О.С: Тпе ейесів ої гесотбріпапі гаї н- гомогенізатора ШОГга Тиггах. Гомогенат центрифу-
гують при 18000об./хв. протягом 20 хвилин при СОР та 1мМ Маосіг2 для 5б-опіоїдних рецепторів 476. Кінцевий осад ресуспендують у 50мММ трис- клітинних мембран гліоми Сб, і 10мкМ СОР та
НОЇ буфері, рн? 4, та зберігають у вигляді аліквот 0,3ММ Мас» для к-опіоїдних рецепторів мембран при -70"С. Визначення протеїну проводять за СНО. Суміші для проведення аналізу містять допомогою набору для аналізу на протеїн Віогай 10мкг мембранного протеїну. До розведених (Вгадтога) з використанням альбуміну бичачої мембран додають ще 10мкг/мл сапоніну як пове- сироватки (ВЗА) як стандарту (Вгайтога, М.М. А рхнево-активну речовину для збільшення прони- гаріай апа зепе5ййме теїщйоай г Ше дпапійісайоп ої кнення (355|СТРУЗ крізь мембрани. тістодгат диапійіев ої ргоїеїп шіїгіпуд (те рііпсіріє Для аналізу на аагоністичну активність, ог ргоїеїіп-дує Біпаїпу. Апаїуїїса! Віоспет. 72: 248- 175мкл розведених мембран попередньо інкубу- 254, 1976). шо ють в описаному вище буфері разом з 25мкл бу-
Зв'язування радіоліганду фера та 25мкл різних концентрацій сполуки у
Були проведені попередні експерименти зі загальному об'ємі 225мкл. Для аналізу антагоніс- зв'язування радіолігандів для визначення опти- тичної активності, замість добавки 25мкл буфера мальних умов проведення аналізу для зазначе- додають еталонний агоніст для визначення базо- них субтипів опіоїдних рецепторів з відповідними вого титру після стимулювання. Для всіх трьох мембранами клітин ссавців. клітинних ліній використовують концентрації
Аналізи конкурентного інгібування СНІОРОРЕ ОРОРЕ, 69593 та морфіну у ЗООНМ для відпові- сполуками проводили при концентрації радіоліга- дних субтипів рецепторів. Після 20-хвилинного нду 2НМ (Ка-1,7нНМ) та різних концентраціях спо- періоду попереднього інкубування при 372С, до- лук без паралельних дослідів, з ОХОпленняМ що- дають 25мкл (55|СТРУ5 до кінцевої концентрації найменше З порядкіІВ величини навколо значення 0,25нмМ і суміші для аналізу інкубують далі протя- ріСво. Для конкурентного зв'язування к- та р- гом 20 хвилин при 372С. Зв'язаний та вільний рецепторів використовували, відповідно, І5е|0ТРУЗ розділяють швидкою фільтрацією
ГНІШв9593 (Ка-0,4нМ) та РНІСАМСО (Ка-О,бнм) крізь ОпібіКегтм-96 СЕ/В'м при зниженому тиску у концентрації НМ. Мембрани відтаювали на за допомогою пристрою ЕіКегтаїе 196 (Раскага). льоді та розводили у 50мМ трис-НСІ буфері, Кількість зв'язаної радіоактивності на фільтрі ви- рН7,4. Для 6-опіоїдних рецепторів, до цього бу- значають після висушування фільтра та дода- фера для інкубування додавали 2мМ Мосіг, 1їММ вання сцинтилянта (Місгозсіпі-О; Раскагі) мето- етиленглікольтетраоцтової кислоти (ЕСТА) та дом підрахунку сцинтиляції. 0,190 бичачого сироваткового альбуміну (В5А). Базове зв'язування (55|СТРУЗ вимірюють
Неспецифічне зв'язування вимірювали у присут- шляхом проведення дослідів без використання ності 1мкМ налтриндолу, спірадоліну та декстро- сполук. Стимулювання агоністом обчислюють як мораміду для 6-, к- та д-опіоїдних рецепторів, процент збільшення показників над базовим рів- відповідно. Було знайдено, що оптимальними нем. Сигмоїдальні криві концентраційної чутли- умовами аналізу конкурентного зв'язування для вості агоніста для зростання зв'язування всіх трьох субтипів рецепторів є інкубування про- І55|СтТРУЗ та криві інгібування антагоніста для тягом 1 години при 2572. Аналізи проводять у інгібування зв'язування, стимульованого еталон- кінцевому об'ємі 500мкл. Реакцію зупиняють ним агоністом |55|СТРУЗ, аналізують методом швидкою фільтрацією крізь фільтр Опірінег""-96, нелінійної регресії з використанням комп'ютерної
Сг/В'М при зниженому тиску за допомогою при- програми СтарпРай Ргізт. Дані одержують шля- строю Рінегтагсе 196 (Раскага). Кількість зв'язаної хом проведення незалежних експериментів, а радіоактивності на фільтрі визначають після ви- для точок з різними концентраціями проводять по сушування фільтра та додавання сцинтилянта два паралельні досліди. (Місгозсіпі-О; Раскага) методом підрахунку сцин- Усі сполуки за винаходом мають значення тиляці!. рІСво не нижче 6 для дельта-опіоїдних рецепторів
Зв'язування (5|атРУЗ і значення ріСзо не вище б для мю- або каппа-
Визначення зв'язування (5)аТРУуУЗ з о- рецепторів. протеїнами проводять за модифікованою мето- Сполуки, вказані у Таблиці 6, мають значення дикою Лазарено (Іалагепо 5.: Меазигетепі ої ріСво від 7 до 8 для дельта-опіоїдних рецепторів і адопіві-вітиаєва (З5)|тТРУЗ ріпапд ю сеї значення ріСзо, що дорівнюють б чи менше, для тетогапез. Мей. Моїес. Віої. 106, 231-243, 1999). мю- або каппа-рецепторів.
У попередніх експериментах на зв'язування Сполуки, вказані у Таблиці 7, мають значення
І5|аТРУЗ були оптимізовані умови проведення ріСзо, вищі за 8, для дельта-опіоїдних рецепторів, аналізу, в результаті чого були вибрані такі бу- і значення ріСзо, що дорівнюють 6 чи менше, для фери: 20мМ Нере5 плюс 100мМ Масі, який міс- мю- або каппа-рецепторів. Коефіцієнт селектив- тить ЗмкМ гуанозиндифосфату (ОР) та 1мМ ності до дельта-опіоїдних рецепторів порівняно з
Масі» для н-опіоїдних рецепторів мембран клітин мю-опіоїдними рецепторами досягає 600. яєчників китайського хом'ячка (СНО), або 10мкМ
Таблиця 6
Значення ріСзо для дельта-опіоїдних рецепторів за результатами аналізу з агоністом 69 | 76 | 80 | 7/1 и | 76 | 9 | 7 71 77778 | 99 | 73 | | 66 | 75 | 7 | 70 76 | 74 | 68 | 70 79 | 77 | 64 | 72 | | 9 | 74 | 95 | 7/0
Таблиця 7
Результати аналізів на зв'язування рецепторів з агоністами (ріСвхо) та зв'язування з перенесенням сигналу (ріСзо), н.в.: не визначено
Бон р о НКУ Гран р крену терня нива о ле р Ман НИ роя 00чекеко | мох | тику овжаход Її і делі ко І кання лених ВО і тапольуня ! тоне Н і і ! Я | : Я і згочіст | зитагоньст і
Н Н Н укл Н 9 зх ОБ роб 58 в Н З Н
ЯМИ ни шести ни нн и ше
Уго ще Ех : І | | ! і і Ко НИ В В ! ) і : і і ; : і ; НИ ти їі : і і : : онов нини зп пи нн п в нн нн нн и Н | ї Н ' ї і
Я а Н ва роз ВТ: авт 1 ВЕ туди у ри : ' : гг чи | | ІЗ | ода ю ! 4 ! нг. ! 55 ! З ! Шан ; | : ду ! ! | | | і не ел шин п пон В !
І ї й рози НМ ВИХ : РО Н Н - Ні Н і -- й г, : Об ди киш тре трк ЕЛтя ! ТИ порно ше | : ше | нини ши ШІ кн ни ше ев п в п НИ п | ! :
ГБ Соки | 5 | В Пов : ол. і я. | ен и нн пе нн п
Й й | : Н і | пе нн и пн я пн ни нн пов ви она о они Повинні: З ве пиши ен иникиш: ше шк ши ше Я кчеснишш пор Р ря 85 | Ше Я Я і | і пимодо ди ши НН о о о о оо п по нн пон 1 й кН і і Я ! ; ке чни ши ши нини ши нн шшшишишниини ши еоечи ши
БІ и шини ни нших пи и о НКИ Іо і і Е і і : пак шин | ' се пон пи Пн по М ще це до ! Я ! Я Е і | Б Аня БТ ря о ЕЕ нь ши ! ни ше каш фен «тт т тт т тт сення Н речи Н Н : Н Н
ЗІ ї « Ов ! в ії ямі к.в. Три, : і Н па: ГК : Н : Н Н ник овонн | Я і ! Я НИНІ ПОС ОКХ ЗО ОН КК НААН КК,
А шила ши ши ши
Медитктичннннннянефеемуєсінним нути рення Я
Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UA20040503667A 2001-10-15 2002-10-10 Substituted 4-phenyl 4-[1h-imidazol-2-yl]-piperidine derivatives and use thereof as selective non-peptide delta-opioid agonists UA76224C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203926 2001-10-15
PCT/EP2002/011372 WO2003033486A1 (en) 2001-10-15 2002-10-10 Novel substituted 4-phenyl-4-[1h-imidazol-2-yl]-piperidine derivatives and their use as selective non-peptide delta opioid agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76224C2 true UA76224C2 (en) 2006-07-17

Family

ID=8181080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040503667A UA76224C2 (en) 2001-10-15 2002-10-10 Substituted 4-phenyl 4-[1h-imidazol-2-yl]-piperidine derivatives and use thereof as selective non-peptide delta-opioid agonists

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7282508B2 (uk)
EP (1) EP1438304B1 (uk)
JP (1) JP4417108B2 (uk)
KR (1) KR100898562B1 (uk)
CN (1) CN100354273C (uk)
AR (1) AR037506A1 (uk)
AT (1) ATE347549T1 (uk)
AU (1) AU2002346994B2 (uk)
BR (1) BR0213327A (uk)
CA (1) CA2462953C (uk)
CY (1) CY1106356T1 (uk)
DE (1) DE60216627T2 (uk)
EA (1) EA006507B1 (uk)
ES (1) ES2278065T3 (uk)
HR (1) HRP20040324A2 (uk)
HU (1) HUP0600447A3 (uk)
IL (2) IL161348A0 (uk)
MX (1) MXPA04003479A (uk)
MY (1) MY137356A (uk)
NO (1) NO327602B1 (uk)
NZ (1) NZ531679A (uk)
PL (1) PL367967A1 (uk)
PT (1) PT1438304E (uk)
UA (1) UA76224C2 (uk)
WO (1) WO2003033486A1 (uk)
ZA (1) ZA200402818B (uk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE345799T1 (de) * 2001-10-15 2006-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte 4-phenyl-4-(1h-imidazol-2-yl)- piperidinderivate zur verringerung von ischämischer schädigung
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
CA2484936A1 (en) * 2002-05-08 2004-05-21 Neurogen Corporation Substituted imidazolylmethyl pyridine and pyrazine derivatives and their use as gabaa receptor ligands
DE60330794D1 (de) * 2002-07-03 2010-02-11 Glaxo Group Ltd Substituierte 4-phenylpiperidinamide als tachykininantagonisten und serotoninwiederaufnahmehemmer
CL2004000754A1 (es) * 2003-04-11 2005-02-25 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de compuestos derivados de 4-fenil-4-(1h-imidazol-2-il)piperidina, como agonistas delta-opioides no peptidicos, para preparar un medicamento util en prevenir o tratar trastornos del sistema nervioso central.
NZ546834A (en) 2003-10-01 2010-03-26 Adolor Corp Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
SI2653465T1 (sl) 2004-03-15 2016-10-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Modulatorji opiodnih receptorjev
AU2013205089B2 (en) * 2004-03-15 2013-12-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel compounds as opioid receptor modulators
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
JP2010503669A (ja) 2006-09-12 2010-02-04 アドラー コーポレーション 認知機能の強化のためのｎ含有スピロ化合物の使用
IT1396951B1 (it) * 2009-12-18 2012-12-20 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
US9675587B2 (en) 2013-03-14 2017-06-13 Allergan Holdings Unlimited Company Opioid receptor modulator dosage formulations
TWI652264B (zh) * 2013-09-26 2019-03-01 東麗股份有限公司 Cyclic amine derivatives and their medical uses
CN111417394B (zh) 2017-10-19 2023-11-07 帝人制药株式会社 苯并咪唑衍生物及其用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2985322B2 (ja) 1991-03-01 1999-11-29 東レ株式会社 イソキノリン誘導体およびその医薬用途
US5354863A (en) * 1992-01-21 1994-10-11 G. D. Searle & Co. Opioid agonist compounds
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
ES2173921T3 (es) 1993-08-06 2002-11-01 Glaxosmithkline Spa Derivados de hidroisoquinolina.
US5618934A (en) 1994-05-17 1997-04-08 Merck & Co., Inc. Boronic acid compound
AU4458996A (en) 1995-01-20 1996-08-07 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Ethylamine derivatives and drugs
IT1307327B1 (it) 1995-09-12 2001-10-30 Smithkline Beecham Spa Derivati idroisochinolinici sostituiti
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
DE19805370A1 (de) 1997-03-14 1998-09-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminoverbindungen und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen
GB9709972D0 (en) 1997-05-19 1997-07-09 Pfizer Ltd Tetrazoles
ID29268A (id) * 1998-12-19 2001-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv Senyawa spiro yang bersifat antihistamin
EP1038872A1 (en) * 1999-02-22 2000-09-27 Pfizer Products Inc. 4-Phenyl-4-heteroarylpiperdine derivatives as opioid receptor ligands
JP2005231995A (ja) 1999-12-22 2005-09-02 Meiji Seika Kaisha Ltd オピオイドδ受容体アゴニスト／アンタゴニストとして有用なスピロ化合物

Also Published As

Publication number Publication date
ATE347549T1 (de) 2006-12-15
EA006507B1 (ru) 2005-12-29
HUP0600447A3 (en) 2008-03-28
ES2278065T3 (es) 2007-08-01
JP4417108B2 (ja) 2010-02-17
KR100898562B1 (ko) 2009-05-20
EP1438304B1 (en) 2006-12-06
NZ531679A (en) 2005-02-25
HUP0600447A2 (en) 2006-09-28
IL161348A0 (en) 2004-09-27
US20080096925A1 (en) 2008-04-24
PT1438304E (pt) 2007-03-30
NO20041666L (no) 2004-04-22
DE60216627D1 (de) 2007-01-18
EP1438304A1 (en) 2004-07-21
AU2002346994B2 (en) 2007-09-06
US20040260096A1 (en) 2004-12-23
KR20050035121A (ko) 2005-04-15
EA200400545A1 (ru) 2004-08-26
MY137356A (en) 2009-01-30
IL161348A (en) 2010-11-30
CN100354273C (zh) 2007-12-12
ZA200402818B (en) 2005-06-29
WO2003033486A1 (en) 2003-04-24
JP2005505625A (ja) 2005-02-24
CA2462953C (en) 2011-01-04
NO327602B1 (no) 2009-08-31
HRP20040324A2 (en) 2005-04-30
PL367967A1 (en) 2005-03-07
MXPA04003479A (es) 2004-07-30
AR037506A1 (es) 2004-11-17
US7282508B2 (en) 2007-10-16
CN1568321A (zh) 2005-01-19
CY1106356T1 (el) 2011-10-12
CA2462953A1 (en) 2003-04-24
BR0213327A (pt) 2004-10-13
DE60216627T2 (de) 2007-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10377745B2 (en) Heterocyclic compounds as NaV channel inhibitors and uses thereof
UA76224C2 (en) Substituted 4-phenyl 4-[1h-imidazol-2-yl]-piperidine derivatives and use thereof as selective non-peptide delta-opioid agonists
AU2006215080B2 (en) Pyridyl non-aromatic nitrogenated heterocyclic-1-carboxylate ester derivative
US10836750B1 (en) TLR7/8 antagonists and uses thereof
RU2140921C1 (ru) Непептидные антагонисты рецепторов тахикинина
US7229996B2 (en) Rifamycin derivatives
CN101910168B (zh) 托烷化合物
US5565568A (en) 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
HRP20020926A2 (en) Arylmethylamine derivatives for use as tryptase inhibitors
JP2002501898A (ja) ケモカイン受容体活性の環状アミン調節剤
CZ20024146A3 (cs) Nové sloučeniny
EP0686629A2 (en) Cyclohexyl tachykinine receptor antagonists
AU2757400A (en) Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US5814636A (en) Compounds with platelet aggregation inhibitor activity
CN112513024A (zh) Tlr7/8拮抗剂及其用途
JP2001519789A (ja) ベンゾシクロヘプタチオフェン化合物
JP2007277231A (ja) 医薬組成物
US9751847B2 (en) Methods and compositions related to neuroactive thiazoline compounds
CN112313220B (zh) Pd-l1拮抗剂化合物
JP2002505685A (ja) α１ａアドレナリン受容体拮抗薬
EP1448566B1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
KR20080089461A (ko) 무스카린 수용체 길항제
JP2007197428A (ja) 医薬組成物
US20030008861A1 (en) N-arylsulfonyl aza-bicyclic derivatives as potent cell adhesion inhibitors
EP1421070B1 (en) New piperidinyl derivates as modulators of chemokine receptor activity