CN100354273C - 取代4－苯基－4－(1H－咪唑－2－基)－哌啶衍生物及其作为选择性非肽δ－类***激动剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)新颖的4-苯基-4-[1H-咪唑-2-基]-哌啶衍生物，其可药用酸或碱加成盐类，其立体化学异构体形式，其互变异构体形式及其N-氧化物形式。特别是要求保护的式(I)化合物，其中A＝B是C＝O或SO2，X是共价键，R1是烷氧基、烷氧基烷基、Ar或NR9R10，其中R9及R10各自独立地是氢或Ar；或A＝B及R1一起形成苯并唑基；P是O，R3是任意被羟基、烷基、或烷氧基羰基取代的苄基且R4及R5各自是氢。本发明也涉及本发明化合物的制法及其在医药上的用途，尤其是作为选择性非胜肽δ-类***激动剂用于治疗多种疼痛情形。

Description

取代4-苯基-4-(1H-咪唑-2-基)-哌啶衍生物及其作为选择性非肽δ-类***激动剂的用途
本发明涉及新的4-苯基-4-[1H-咪唑-2-基]哌啶衍生物，其制法及其在医药上的用途，尤其是作为选择性非肽δ-类***激动剂。
目前，至少有三种类***受体(通常称为缪(μ)、德它(δ)及克巴(κ)受体)已经充分建立并证明，且全部三种都显示存在于包括人类的许多物种的中枢及末梢神经***中(Lord J.A.H.et al.，Nature1977， 267，495)。
改变一或多种这些类***受体副型可导致在动物模式中观察到多种效应，提升各受体独特的药理概况，例如δ-激动剂在小鼠、大鼠、啮齿目、灵长目及甚至人类的不同疼痛情形中显示具有止痛效应(包括脊柱及脊椎上)(Moulin et al.pain，1985， 23，213)，增加生长激素释放及抑制多巴胺释放，而δ-拮抗剂没有止痛效应且减少生长激素释放(Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，9th Edition，McGraw-Hill，1996，525)。
部份实验也建议δ-拮抗剂也缺少与μ-及κ-受体活化作用相关的一般副作用(Galligan et al.，J.Pharm.Exp.Ther.1984， 229，641)。
动物模式也证明δ-类***受体激动剂在胃肠道(例如止泻效应)及呼吸道(例如呼吸活动的刺激效应)中也具有直接效应作用，而且，其已显示δ-类***受体激动剂在多种药理效应也扮演增效角色。事实上，其正向调节μ-激动剂的中枢抗感受伤害及止咳活性，导致降低剂量摄取，延迟与这些***剂相关的不利副作用。有趣的是，部份δ-类***受体激动剂的免疫刺激活性在发展用于人类免疫缺陷疾病时的医疗策略上具有价值(Dondio et al. Review：Non-peptide d-opioid agonists and antagonists，Exp.Opin.Ther.Patents，1997，10，1075)。
鉴于其重要的药理价值，对于作为激动剂的作用(显现弱或无拮抗活性)及对于δ-受体(对于μ-或κ-类***受体副型显示弱或无偏好)都有选择性的δ-类***受体激动剂有需求，而且，此δ-类***受体激动剂本质上必须不是肽类物质，因为此种化合物在经***路线给药时是不稳定的。
目前已知的非肽δ-类***激动剂包含吲哚并-及苯并呋喃***(Searle & Co，US-535486(1994)；Astra AB，WO-9531464(1995))，八氢异喹啉(例如Toray Inc.，TAN-67；Smithkline Beecham SPA，公告于JP-4275288(1992)及WO-9710216(1997))、哌嗪衍生物(例如The Welcome Foundation，BW373U86及SNC 80，公告于WO-9315062(1993))、吡咯并八氢异喹啉(Smithkline Beecham SPA，WO-9504734(1995))、乙胺衍生物(Nippon Shinyaku Co.Ltd.，WO-9622276(1996))、三氮杂螺环癸酮(Meiji Seika Kaisha Ltd.，WO 0146192(2001))及取代氨基-衍生物(Gruenenthal Gmbh，EP-864559(1998))。
Astra AB的WO-9828270(1998)及WO-9828275(1998)揭示具有止痛效应的哌啶-衍生物，该化合物的结构与本发明化合物没有关连。
Pfizer Products Inc.的EP 1038872 A1(2000)揭示部分4-苯基4-杂芳基哌啶衍生物作为类***受体配体，该化合物的结构不同于本申请案的化合物，其中哌啶基氮取代本质上缺少二价π-键基取代。
Janssen Pharmaceutica N.V.在WO 00/37470(2000)一般性地揭示一种使用本发明部分化合物合成抗组胺螺环化合物的方法，但是该化合物既没有在先前技术申请案中举例，也没有建议其具有δ-类***受体激动剂性质。
本发明的目的是提供一类新的基于哌啶部分的高度选择性δ-类***受体激动剂。本发明的另一个目的是提供可作为具有降低副作用的止痛剂使用的δ-类***受体激动剂。本发明的再一个目的是提供用于在由δ-类***受体引起的疾病中具有活性的δ-类***受体激动剂。
本发明涉及通式(I)的新的取代4-苯基-4-[1H-咪唑-2-基]-哌啶衍生物
Figure C0282032700081
及其可药用酸或碱加成盐类，其立体化学异构体形式，其互变异构体形式及其N-氧化物形式，其中：
A＝B是二价π-键基；
X是共价键、-CH2-或CH2CH2-；
R1是氢、烷氧基、烷羰氧基、Ar-氧基、Het-氧基、Ar-羰氧基、Het-羰氧基、Ar-烷氧基、Het-烷氧基、烷基、多卤烷基、烷氧基烷基、Ar-烷基、Het-烷基、Ar、Het、硫基、烷硫基、Ar-硫基、Het-硫基或NR9R10，其中R9及R10各自独立地是氢、烷基、Ar、Ar-烷基、Het、Het-烷基、Ar-羰基、Het-羰基或烷氧基羰基烷基；或A＝B及R1一起形成任意取代的半-芳族或芳族碳环或杂环基Het2或Het3。
R2是羟基、烷氧基、烷羰氧基、苯氧基、苯基羰氧基、卤基、氰基、烷基、多卤烷基、烷氧基烷基、甲酰基、羧基、烷羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、单-或二烷氨基羰基、苯基、硝基、氨基、单或二烷氨基、硫基或烷硫基；
R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基、Ar-羰基、Het、Het-烷基、Het-烯基或Het-羰基；、
R4、R5各自独立地是氢、烷基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基、卤基或羟基烷基；
P是等于0、1、2或3的整数。
在本申请案的组织中，烷基是含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或是含3至7个碳原子的环状饱和烃基(环烷基)；或是与含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基相连的含3至7个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任意地被氨基、硝基、硫基、羟基、氧基、氰基、甲酰基或羰基取代。优选地，烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、环己基甲基及环己基乙基。
在本申请案的组织中，烯基是含有一或多个双键的上述定义的烷基。优选地，烯基是乙烯基及丙烯基。
在本申请案的组织中，Ar是选自苯基及萘基的碳环，各自任意地被一或多个取代基取代，各个取代基独立选自羟基、烷氧基、烷羰氧基、苯氧基、苯羰氧基、多卤烷氧基、卤基、氰基、烷基、多卤烷基、烷氧基烷基、甲酰基、卤甲酰基、羧基、烷羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、单或二烷氨基羰基、苯基烷基、苯基、硝基、氨基、单或二烷氨基、硫基、烷硫基或SO2-CH3。优选地，Ar是萘基或苯基，各自任意地被羟基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、三卤甲氧基、卤基、甲基、三氟甲基、氯甲酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二乙氨基羰基、苯基、硝基、甲硫基、三氟甲氧基或SO2-C1-3烷基取代。
在本申请案的组织中，卤基选自氟、氯、溴及碘，且多卤烷基是含1至6个碳原子的直链或支链饱和的烃基或含3至7个碳原子的环状饱和烃基，其中一或多个碳原子被一或多个卤素原子取代。优选地，卤基是溴、氟或氯，且优选地，多卤烷基是三氟甲基。
在本申请案的组织中，Het是选自包括Het1、Het2及Het3的杂环基。Het1是选自吡咯烷基、二_茂基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二氧基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基及四氢呋喃基的脂族单环杂环基。Het2是选自2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基及吡唑啉基的半芳族单环杂环基。Het3是选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、_唑基、异_唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基的芳族单环杂环基；或选自喹啉基、喹_啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并异_唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基及苯并噻吩基的芳族二环杂环基；各单环及二环杂环基可任意地在碳和/或杂原子上被卤基、羟基、烷氧基、烷基、Ar、Ar-烷基或吡啶基取代。
有价值的化合物是式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐类、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式，其中A＝B是选自C＝O、C＝N-R6(其中R6是氢或氰基)、C＝S、S＝O、SO2及C＝CR7R8(其中R7及R8各自独立地是氢、硝基或烷基)。
其他有价值的化合物是式(I)的化合物，其可药用酸或碱加成盐类、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式，其中R1选自烷氧基、Ar-烷氧基、烷基、多卤烷基、烷氧基烷基、Ar-烷基、Het-烷基、Ar、哌嗪基、吡咯基、噻唑基、吡咯烷基及NR9R10(其中R9及R10各自独立地是氢、烷基、Ar、Ar-烷基、吡啶基或烷氧基羰基烷基。
其他有价值的化合物是式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐类、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式，其中A＝B及R1一起形成选自包括Het2及Het3的基，更宜A＝B及R1一起形成苯并_唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基及嘧啶基。
再其他的有价值的化合物是式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐类、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式，其中X是共价键或-CH2-基，优选地，X是共价键。
再其他有价值的化合物是式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐类、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式，其中R2是烷氧基或卤基。
再其他有价值的化合物是式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐类、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式，其中R3选自苯基烷基及萘基，各自独立地被至少一个选自卤基、烷酯基、羟基、烷氧基及二烷胺基羰基的取代基取代。
当R3是烷基，则优选烷基是环己基甲基。
又其他有价值的化合物是式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐类、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式，其中A＝B是C＝O或SO2，R1是烷氧基、烷氧基烷基、Ar或NR9 10(其中R9及R10各自独立地是氢或Ar)；或A＝B及R1一起形成苯并_唑基；P是0，R3是任意地被羟基、烷基或烷酯基取代的苄基，且R4及R5各自是氢。
更具体地说，下列化合物是最优选的化合物：
1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-丙氧基羰基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-[(4-羟基苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-异丙氧基羰基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-[[4-(甲酯基)苯基]甲基]-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-苯甲酰基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-(甲氧基乙酰基)-4-苯基-4-[1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
4-[[2-(1-苯甲酰基-4-苯基-4-哌啶基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-甲基苯甲酸酯；
4-[[2-[1-(2-苯并_唑基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-基]甲基]-甲基苯甲酸酯；
1-苯甲酰基-4-苯基-4-[1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-乙酯基-4-苯基-4-[1-[1[4-(乙酯基)苯基]乙基]-1H-咪唑-2-基]-哌啶；及
N，4-二苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-哌啶磺酰胺。
可药用酸加成盐被定义成包括式(I)化合物可以形成的医疗活性无毒的酸加成盐形式，该酸加成盐可以得自利用适当酸处理碱形式式(I)化合物，例如无机酸例如氢卤酸，尤其是氢氯酸、氢溴酸，硫酸，硝酸及磷酸；有机酸例如乙酸、羟乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸及巴莫酸。
含酸性质子的式(I)化合物也可通过利用适当的有机及无机碱处理，转化成其医疗活性无毒的碱加成盐形式，适当的碱盐形式包括例如铵盐，碱金属及碱土金属盐，尤其是锂、钠、钾、镁及钙盐，与有机碱例如乙二苄胺、N-甲基-D-还原葡糖胺形成的盐，海巴胺(hybramine)盐及与氨基酸例如精氨酸及赖氨酸形成的盐。
相反地，该酸或碱加成盐形式可用适当的碱或酸处理而转化成游离形式。
在本申请案组织中使用的术语加成盐也包括式(I)化合物及其盐类可以形成的溶剂化物，此溶剂化物包括水合物及醇化物。
术语“立体化学异构体形式”在本文中使用时，是指式(I)化合物可以具有的全部可能的异构体形式，除非另外提到或指出，化合物的化学名称代表全部可能的立体化学异构体形式的混合物，该混合物含基本分子结构的全部非对映异构体及对映异构体，更确定地说，立体中心可以有R-或S-构型，在二价环状(部分)饱和基上的取代基可以有顺-或反-构型，式(I)化合物的立体化学异构体形式明显地包括在本发明的范围内。
根据CAS-命名惯例，当已知绝对构型的两个立体中心存在于分子时，R或S描述是指定(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序原则)至最小编号的手性中心、参考中心。第二个立体中心构型是使用相对描述[R*，R*]或[R*，S*]，其中R*是永远特定作为参考中心且[R*，R*]表示具有相同手性的中心，而[R*，S*]表示具有不同手性的中心。例如，如果分子中最小编号的手性中心具有S构型且第二个中心是R，立体描述将特定为S-[R*，S*]。如果使用“α”及“β”时，具有最少环数的环***中不对称碳原子上最高顺序的取代基位置，是任意永远在环***决定的平面的“α”位置，相对于参考原子上最高顺序的取代基位置环***中其它不对称碳原子上最高顺序的取代基位置，如果其是在环***决定的平面的相同侧则命名为“α”，如果其是在环***决定的平面的另一侧则命名为“β”。
我们注意到在哌啶基部分的4-位置被取代的碳原子不是手性原子，因此，由于手性取代基R1、R2、R3、R4或R5的存在，式(I)化合物在其结构中只能具有至少一个立体中心。
式(I)化合物的互变异构体形式是指其中例如烯醇基可转化成酮基(酮基-烯醇基互变异构)的那些式(I)化合物。
式(I)化合物的N-氧化物形式是指其中一或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的那些式(I)化合物，特别是指其中哌啶基部分和/或咪唑基部分的氮被氧化的那些N-氧化物。
根据下述方法制备的式(I)化合物可以合成为对映异构体的外消旋混合物形式，其可根据本领域公知的拆分方法将其彼此分离。式(I)外消旋化合物经由与合适的手性酸反应后可转化成对应的非对映异构性盐形式，随后将该非对映异构性盐形式分离，例如经由选择性或逐步结晶并用碱从其中释出对映异构体。分离对映异构性形式的式(I)化合物的替代方法牵涉使用手性静相的液体层析法，该纯的立体化学异构体形式也可衍生自对应的纯立体化学异构体形式的适当起始物质，条件是该反应是立体专一性进行。优选地，如果需要特定的立体异构体，该化合物将通过立体专一性的制备方法合成，这些方法适宜使用对映异构性纯的起始物质。
本发明也包括本发明药理活性化合物的衍生化合物(通常称为“前药”)，其在活体内分解而得到本发明的化合物。前药在靶向受体中的功效通常(但不全是)低于原先分解的化合物。当所需化合物的化学或物理性质使其用药困难或无效时，前药特别有用。例如，所需化合物可能只有不良的溶解性，其可能不良地输送通过粘膜上皮，或其可能有不要的短暂血浆半衰期，对于前药的其他讨论可见于Stella，V.J.et al.，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，pp.112-176及Drugs，1985，29，pp.455-473。
本发明药理活性化合物的前药形式通常是式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式，含有酸基可以酯化或酰胺化。包括在这类酯化酸基的基团是式-COORx基，其中Rx是C1-6烷基、苯基、苄基或其中一个下列基：
Figure C0282032700131
酰胺化基基团包括式-CONRyRz，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或苄基且Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。
含氨基的本发明化合物可以用酮或醛例如甲醛衍生化而形成Mannich碱，此碱在水溶液中可以在第一级动力学下水解。
本发明化合物在医疗中显现惊人的用途，尤其是用于治疗多种疼痛情形，且特别是中枢神经引起的疼痛、未梢神经引起的疼痛、结构或软组织受伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、视经病变疼痛及例如急性伤害、创伤或手术造成的急性疼痛及例如神经病变情形、糖尿病末梢神经病变、疱疹后的神经痛、三叉神经痛、中风后疼痛征候群及丛集性头痛或偏头痛造成的慢性疼痛。
本发明化合物也可用于治疗关节炎、牛皮癣、气喘、发炎性肠疾、呼吸功能障碍、功能性腹泻、非溃疡性消化不良及失禁，此种用途也收录在WO/9852929(Pfizer Ltd，1998)。
δ-类***受体在人类结肠的存在也可通过放射性配体结合及自动放射性光谱研究证明。结合的最大密度(80-90％)位于环状及纵向平滑肌层之间的肠肌丛神经元，低密度受***于平滑肌层上。在功能性研究中，δ-类***激动剂可以抑制人类结肠中的胆碱及非胆碱能的兴奋神经传输。根据这些发现，δ-类***受体激动剂预期可以抑制人类的结肠蠕动，也显示末梢神经作用的选择性δ-类***激动剂UK-321130在临床前模式中显现有效、剂量相关地抑制结肠蠕动，因此，本发明化合物也可用于治疗应激性肠征候群(IBS)。
本发明因此也涉及上述式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式作为药剂的用途。
根据本申请案下文叙述，体外受体及神经递质讯号转导作用研究也可用于评估δ-、μ-和κ-类***受体激动剂活性。
本发明也涉及一种组合物，其含可药用载剂、及作为活性成份的治疗有效量的本发明化合物。本发明化合物可以调制成不同的药物形式供用药目的，可以列举的合适组合物是通常用于全身性用药药剂的全部组合物。制备本发明药物组成物时，是将作为活性成份的有效量特定化合物、任意的加成盐形式，与可药用载体密切混合，根据所要用药的制剂形式，该载体可以有多种不同的形式，这些药物组合物适宜是单元给药形式，尤其是用于不经肠道注射或输注用药。例如在制备组合物时，可以使用任何常用的医药媒体。对于不经肠道的组成物，载体通常包括无菌水，至少是大部分，虽然可以包括其他成份例如助溶剂，例如可以制备注射溶液，其中载体含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水葡萄糖溶液的混合物，也可制备注射悬浮液，其中可以使用液体载体、悬浮剂等，也包括固体形式的制剂，其在使用前不久转化成液体形式制剂。
取决于用药模式，药物组成物优选地含0.05至99重量％，更优选含0.1至70重量％的活性成份，以及含1至99.95重量％，更优选含30至99.9重量％的可药用载体，全部百分比都是以总组合物为基准。
该药物组合物可以另外含本领域公知的多种其他成份，如安定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂或防腐剂。
另外，本发明也涉及式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式以及其任何上述药物组合物，该药物组合物用于制备治疗多种疼痛的药物，这类疼痛特别是中枢神经引起的疼痛、末梢神经引起的疼痛、结构或软组织受伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经病变疼痛及例如急性伤害、创伤或手术造成的急性疼痛及例如神经病变情形、糖尿病末梢神经病变、疱疹后的神经痛、三叉神经痛、中风后疼痛征候群、丛集性头痛或偏头痛造成的慢性疼痛、关节炎、牛皮癣、气喘、发炎性肠疾、呼吸功能障碍、功能性腹泻、非溃疡性消化不良、失禁及应激性肠征候群(IBS)。
据此，另一方面，本发明提供患有任何上述情形的病人的治疗方法，其包括将治疗有效量本发明化合物或药物组合物用药至对此治疗有需要的人。
同位素标示的本发明化合物可作为诊断剂使用。本发明因此也涉及这些同位素标示的化合物，以及使用本发明同位素标示的化合物诊断的方法。
本发明化合物通常可经由一系列的步骤制备，各步骤为本领域技术人员所公知。具体地说，式(I-a)化合物可根据反应流程(I)经由式(II)中间物的反应制备，此反应是在合适的反应溶剂例如甲苯中，在合适的碱例如三乙胺存在下进行，在反应流程(I)中，全部的变数是如同式(I)定义且W1及和其连接的部分是等于R1；W1实例是烷基、Ar或Het，W1OC(＝O)Cl实例是氯甲酸盐。
流程1
Figure C0282032700161
式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(1-f)、(I-g)及(I-g)化合物也可根据反应流程(2)所示的任何反应经由式(III)中间物的反应制备。在该反应中，全部的变数是如同式(I)定义且W1及和其连接的部分是等于R1；W1实例是烷基、Ar或Het。
反应(a)是在合适的溶剂例如二氯乙烷中并使用BOC2O进行，反应方便地在回流下进行数小时。
反应(b)是在合适的溶剂例如THF中进行，反应方便地在室温下进行1至数小时。
反应(c)是在合适的溶剂例如二氯甲烷中并在合适的碱例如Et3N存在下，在室温下进行1小时。
反应(d)是在合适的溶剂例如THF或DMF中，不需要碱并在室温下进行数小时。
反应(e)是在回流的丙酮中或在合适的碱例如碳酸钾存在的DMF中进行且可方便地在80℃进行。
反应(f)是在合适的溶剂例如二氯甲烷中并在合适的碱例如三乙胺存在下，在室温下进行约30至120分钟。
反应(g)是在合适的溶剂例如乙腈中并在回流下进行24小时。
反应(h)是根据R1在不同情形下进行，例如当R1＝CF3，反应是在三乙胺存在下在二氯甲烷中在-78℃进行1小时；对于R3＝NH2，反应是在回流温度下在二
Figure C0282032700162
烷中进行12小时；对于R1＝CH3，反应是在二氯甲烷中在室温下在三乙胺存在下进行3小时。
反应(i)是在合适的溶剂例如异丙醇中，在回流温度下进行12-36小时。
反应(j)是在合适的溶剂例如乙腈中，在回流温度下进行24小时。
流程2
Figure C0282032700171
式(I-c)化合物也可经由式(IV)中间物与卤化物的反应制备。在该反应中，全部的变数是如同式(I)定义，反应是用碱例如NaH(60％在矿物油中)并在反应惰性溶剂例如DMF或THF中进行。
Figure C0282032700181
式(II)、(III)及(IV)的起始物质和中间化合物是商业化供应的化合物或可根据本领域公知的惯用反应方法制备。
式(II)中间物可根据下列反应流程(4)制备，其中全部的变数是如同式(I)定义。
流程4
Figure C0282032700191
反应流程4包括步骤(a)，其中所示种类的酰基氯与取代伯胺例如苄胺在合适的碱例如Et3N存在下并在合适的反应惰性溶剂例如二氯甲烷中反应，反应可方便地在室温进行。在下一步骤(b)中，步骤(a)所得的加合物与SOCl2回流，然后将所得的产物与经适当取代的2，2-二甲氧基乙基胺在反应惰性溶剂例如DMF中例如在室温反应(步骤c)。在步骤(d)中，步骤(c)所得的加合物在HC环化而得到取代咪唑基部分。
式(III)中间体化合物可以根据下列反应由式(I-c)化合物经由选择性还原哌啶基部分的烷氧基羰基部分而制备：
Figure C0282032700201
反应是在合适的碱例如KOH存在下，在合适的反应惰性溶剂例如2-丙醇中并在回流下进行。
式(IV)中间体化合物可以根据下列反应经由氢化式(I-c)化合物而制备：
其中全部的变数是如同式(I)定义，反应是在催化剂例如Pd/C(10％)存在下在甲醇中并在适度升温下进行。
明显地，在前述及下列反应中，反应产物可以从反应介质中分离，且如果需要时，可以根据本领域一般公知的方法进一步纯化，例如萃取、结晶及层析法，存在一个以上的对映异构体形式的反应产物还明显地可以经由已知技术从其混合物分离，尤其是制备性层析法，例如制备性HPLC。
下列实施例说明本发明但不对其做限制。
实施例部分
在部分化合物中，立体性碳原子的绝对立体化学构型未经实验测定。在这些情形中，先分离的立体化学异构体形式称为“A”且第二个称为“B”，而没有进一步指明实际的立体化学构型，但是该“A”及“B”异构体形式可经由本领域技术人员使用本领域公知的方法(例如X-光绕射法)清楚地鉴定。分离方法详细说明如下。
在下文中“DMF”定义为N，N-二甲基甲酰胺，“THF”定义为四氢呋喃且“DIPE”定义为二异丙醚。
A.中间化合物的制备
实施例A1
将1-甲基-4-苯基-4-哌啶碳酰氯(0.49mol)在室温下逐份添加至于CH2Cl2(2500毫升)中的苯甲胺(0.40mol)及N，N-二乙基乙胺(1.223mol)的搅拌混合物，将混合物在室温搅拌1小时，加入K2CO3(150克)及H2O，将混合物搅拌并将液层分离，将水层用CH2Cl2萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，产量：144克(95％)的1-甲基-4-苯基-N-(苯基甲基)-4-哌啶羧酰胺(中间物1)。
实施例A2
将中间物1(0.47mol)在SOCl2(750毫升)中的混合物搅拌并回流1小时。将溶剂蒸发，加入甲苯两次并再度蒸发，产量：190克(100％)的N-[氯(1-甲基-4-苯基-4-哌啶基)亚甲基]苯甲胺盐酸盐(中间物2)。
实施例A3
将中间物2(0.47mol)在DMF(750毫升)中的混合物在冰浴中冷却，逐滴加入溶解在DMF中的2，2-二甲氧基乙胺(0.54mol)。将混合物在室温搅拌过夜，将溶剂蒸发，产量：210克(100％)的N-(2，2-二甲氧基乙基)-1-甲基-4-苯基-N′-(苯基甲基)-4-哌啶亚酰胺二盐酸盐(中间物3)。
实施例A4
将中间物3(0.47mol)在6当量浓度HCl(1500毫升)中的混合物搅拌成浑浊溶液，然后用CH2Cl2(900毫升)清洗，在80℃搅拌1小时，冷却，用NaOH50％溶液碱化并用CH2Cl2萃取，将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，将残留物从CH3CN结晶，将沉淀物过滤并干燥，产量：38.3克(25％)的1-甲基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]哌啶(中间物4)。
实施例A5
将化合物1(0.089mol)在甲醇(250毫升)中的混合物在50℃用Pd/C 10％(3克)作为催化剂进行氢化，消耗氢气(1当量)后，将催化剂过滤并将过滤液蒸发，使残留物从CH3CN结晶，将沉淀物过滤并干燥，产量：23.89克(90％)的4-苯基-4-(1H-咪唑-2-基)-1-哌啶羧酸乙酯(中间物5)。
实施例A6
将中间物5(0.026mol)及KOH(0.26mol)在2-丙醇(150毫升)中的混合物搅拌并回流10小时，将溶剂蒸发，将残留物溶解在H2O并将混合物用CH2Cl2萃取，将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，产量：9.4克的4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]哌啶(中间物6)。
实施例A7
在N2气压下反应，将中间物5(0.0033mol)在DMF(5毫升)及THF(5毫升)中的混合物逐滴添加至60％在矿物油中的NaH(0.004mol)在THF(10毫升)并在室温搅拌的溶液，将混合物持续在室温搅拌1小时，然后逐滴加入4-(乙酰氧基)苯甲醇(0.004mol)在THF的溶液，并将所得的反应混合物用CH2Cl2萃取，将分离的有机层析干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发，将残留物在矽胶上经由短开口管柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)，收集纯的洗脱份并将溶剂蒸发，产量：1.33克的4-苯基-4-[1-((4-甲基羧基)苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间物7)。
B.最终化合物的制备
实施例B1
将中间物4(0.05mol)及N，N-二乙基乙胺(0.15mol)在甲苯(750毫升)中的混合物在100℃搅拌，逐滴加入氯甲酸乙酯(0.25mol)并将反应混合物搅拌并回流1小时后冷却，将混合物倒入K2CO3水溶液(35克K2CO3)，将液层分离，将水层用CH2Cl2萃取，将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，将残留物在玻璃过滤器上经由矽胶过滤(洗脱液：CH2Cl2/C2H5OH 98/2)，收集所要的洗脱份并将溶剂蒸发，使残留物从CH3CN结晶，过滤并干燥，产量：16.7克(86％)的4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-哌啶羧酸乙酯(化合物1)。
实施例B2
化合物2的制备
Figure C0282032700231
将苯甲酰氯(0.0023mol)添加至中间物6(0.0019mol)及N，N-二乙基乙胺(0.0024mol)在CH2Cl2(15毫升)并在室温搅拌的混合物，将反应混合物在室温搅拌30分钟，加入水，将液层分离，将水层用CH2Cl2萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发，将残留物在矽胶上经由短开口管柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)，收集纯的洗脱份并将溶剂蒸发，使残留物从正己烷结晶，过滤并干燥，产量：0.42克(52％)的化合物2，熔点122.7℃。
实施例B3
化合物3的制备
Figure C0282032700232
在N2气压下反应，将中间物5(0.0054mol)在DMF(10毫升)及THF(10毫升)中的溶液逐滴添加至在THF(30毫升)的NaH(0.00624mol)并将混合物在室温搅拌1小时，然后逐滴加入在THF(5毫升)中的4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.00624mol)并将反应混合物在60℃搅拌3小时，加入水并将混合物用CH2Cl2萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发，将残留物在矽胶上经由短开口管柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)，收集所要的洗脱份并将溶剂蒸发，使残留物从DIPE结晶，过滤并干燥，产量：1.7克(70％)的化合物3，熔点149.1℃。
实施例B4
化合物4的制备
Figure C0282032700241
将中间物6(0.0059mol)及 (0.0059mol)在CH3CN(70毫升)中的混合物搅拌并回流24小时，将溶剂蒸发，加入水，将此混合物用CH2Cl2萃取，将分离的有机层干燥(无水Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发，将残留物从DIPE结晶，过滤并从CH3CN结晶，过滤并干燥，产量：0.33克的化合物4，熔点84.2℃。
实施例B5
化合物5的制备
Figure C0282032700243
将中间物4(0.0001mol)在6当量浓度HCl(22.8毫升)中的混合物搅拌并回流4小时，将反应混合物碱化，然后用CH2Cl2萃取，将分离的有机层干燥(无水Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发，将残留物从DIPE结晶，过滤并干燥，产量：0.24克(62％)的化合物5。
实施例B6
化合物6的制备
Figure C0282032700244
将异氰氧基苯(0.0094mol)逐滴添加至在THF(50毫升)中的中间物6(0.0094mol)并将反应混合物在室温搅拌30分钟，加入水并将此混合物用CH2Cl2萃取，将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发，将固体残留物用2-丙酮清洗，过滤并干燥，产量：2.7克(68％)的化合物6。
实施例B7
化合物7的制备
Figure C0282032700251
将异氰氧基苯(0.0007mol)添加至在THF(10毫升)中的中间物6(0.0007mol)并将反应混合物在室温搅拌3小时，加入水，将此混合物用CH2Cl2萃取，将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发，将残留物(0.4克)在矽胶上经由HPLC纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH98/2)，收集所要的洗脱份并干燥，产量：0.2克(66％)的化合物7
实施例B8
a)化合物8的制备
将化合物3(0.002mol)及LiOH(0.02mol)在THF(11毫升)及H2O(11毫升)中的混合物在室温搅拌24小时，加入H2O，将混合物调整成pH6并用CH2Cl2萃取，将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物用CH2Cl2清洗，产量：0.72克(83％)的化合物8，熔点251.6℃。
b)化合物9的制备
Figure C0282032700261
在N2气压下反应，将NaH 60％(0.000642mol)在DMF(2毫升)中的溶液在室温搅拌，逐滴加入中间物6(0.000642mol)在DMF(8毫升)的溶液并将反应混合物在室温搅拌1小时，加入CH3I(0.001284mol)并将反应混合物在60℃在Parr压力容器中搅拌2小时，将溶剂蒸发，将残留物在矽胶上经由高压液相层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH98/2)，收集所要的洗脱份并将溶剂蒸发，产量：0.14克(49％)的化合物9。
c)化合物10的制备
Figure C0282032700262
将在THF的1mmol浓度LiAlH4(0.000444mol)逐滴添加至中间物7(0.000404mol)在THF(5毫升)并在0℃的溶液，将反应混合物在0℃搅拌30分钟，在混合物中加入10％NH4Cl水溶液并用EtOAc萃取，将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发，将残留物在Chromatotron上经由GC-TLC纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 96/4)，收集所要的洗脱份并将溶剂蒸发，将残留物从CH3OH/H2O结晶，过滤并干燥，产量：0.020克(10％)的化合物10。
d)化合物11的制备
Figure C0282032700263
将LiOH(0.001423mol)逐滴添加至中间物7(0.0006469mol)在二 烷/H2O 1/1(6毫升)的溶液，将所得的悬浮液在室温搅拌18小时，将溶剂蒸发，将残留物溶解在水中并用EtOAc及1-丁醇的混合物萃取，将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发，将残留物溶解在1当量浓度HCl，然后用EtOAc萃取，将有机层分离，用盐水清洗，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发，将残留物从Et2O/CH2Cl2结晶，过滤并干燥，产量：0.16克(51％)的化合物II。
实施例B9
将LiOH(0.018mol)添加至中间物7(0.0018mol)在THF(10毫升)及H2O(10毫升)中的混合物，将反应混合物在室温搅拌34小时，加入水，加入CH2Cl2，将反应混合物萃取，将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发，将白色固体残留物用甲醇及CH2Cl2清洗，然后干燥，产量：0.54克的4-苯基-4-[1-(4-羟基苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-哌啶羧酸乙酯(化合物12)。
制备列在表1-5中的下列化合物：
表1：
Figure C0282032700281
Figure C0282032700291
Figure C0282032700292
Figure C0282032700301
Figure C0282032700302
Figure C0282032700312
Figure C0282032700321
Figure C0282032700322
Figure C0282032700331
Figure C0282032700332
Figure C0282032700341
Figure C0282032700342
Figure C0282032700351
Figure C0282032700352
Figure C0282032700362
Figure C0282032700371
Figure C0282032700372
表2：
Figure C0282032700373
Figure C0282032700374
表3：
Figure C0282032700381
Figure C0282032700382
表4：
Figure C0282032700391
Figure C0282032700392
表5：
Figure C0282032700401
Figure C0282032700402
B.药理实施例
在放射性配体结合以及GTPγS结合测试法中，检视选择的化合物对于在哺乳动物细胞系表达的复制人类δ-、κ-、μ-类***受体的药理性质，经由[35S]GTPγS刺激测量膜制剂的第二信使讯号，在此功能测试法中，研究化合物的激动及拮抗性质。
对于δ-类***受体，使用DPDPE((D-Pen2.5)脑啡肽)作为参考激动剂及纳特英多(naltrindole)作为参考拮抗剂(Malatynska E.，WangY.，Knapp R.J.，Santoro G.，Li X.，Waite S.，Roeske W.R.，YamamureH.I.：Humanδopioid receptor：a stable cell line for functionalstudies of opiods.NeuroReport 6，613-616，1995)及(PortogheseP.S.，Sultana M.，Takemori A.E.：Naltrindole，a highly selective andpotent non-peptideδopioid receptor antagonist.Eur.J.Pharmacol.146，185-186，1988)并使用U69593及诺-比那多芬(nor-BNI)在κ-类***受体分别作为参考激动剂及拮抗剂。对于μ-类***受体，使用***作为参考激动剂及纳络酮作为参考拮抗剂(Alt A.，Mansour A.，AkilH.，Medzihradsky F.，Traynor J.R.，Woods J.H.：Stimulation ofguanosine-5′-O-(3-[35S]thio)triphosphate binding by endogenousopioids acting at a cloned Mu receptor.J.Pharmacol.Exp.Ther.286，282-288，1998)及(Smart D.，Hirst R.A.，Hirota K.，GrandyD.K.，Lambert D.G.：The effects of recombinant rat μ-opioidreceptor activation in CHO cells on phospholipase C，[Ca2+]I andadenylyl cylase.Br.J.Pharmacol.120，1165-1171，1997)。
材料及方法
细胞培养液
将永久转染κ-或μ-类***受体的CHO细胞在补充10％热灭活化牛犊血清及含100IU/毫升青霉素G、100微克/毫升硫酸链霉素、110微克/毫升丙酮酸及300微克/毫升L-壳酰胺酸的抗生素溶液的Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基(DMEM)/营养混合物Ham氏F12(比例1∶1)中培养，将永久转染δ-类***受体的C6神经胶瘤细胞在补充上述10％热灭活化牛犊血清及抗生素溶液的DMEM培养基中培养。
膜制备
将膜制备成总微粒物质成份，全部细胞系是在145毫米Petri培养皿培养至90％汇合并在收集前24小时加入5mM丁酸钠，将培养基移除并将细胞用冰冷的磷酸盐缓冲化的盐水(PBS w/o Ca2+及Mg2+)清洗，从培养皿刮除至50mM Tris-HCl缓冲液pH7.4，并经由离心(16,000RPM在4℃下，10分钟)收集。将细胞丸粒再悬浮在低渗性5mM Tris-HCl缓冲液pH7.4，并用Ultra Turrax均匀器再度均匀化，将均匀液在18000RPM在4℃下离心20分钟。将最终的丸粒再度悬浮在50mM Tris-HCl缓冲液pH7.4并等分储存在-70℃，使用Biorad蛋白质测试法(Bradford)，使用牛犊血清白蛋白(BSA)作为标准进行蛋白质测定(Bradford，M.M.：A rapid and sensitive method for thequantification of microgram quantities of protein utilizing theprinciple of protein-dye binding Ahalytical Biochem.72：248-254，1976)。
放射性配体结合
进行初步的放射性配体结合实验以显示这些类***受体副型在其对应的哺乳动物细胞膜中的最佳测试条件。
在放射性配体浓度是2nM(Kd＝1.7nM)且范围在pIC50附近至少三个级数的不同单线浓度化合物进行化合物[3H]DPDPE的竞争性抑制。对于κ-和μ-受体的竞争性结合，[3H]U69539(Kd＝0.4nM)及[3H]DAMGO(Kd＝0.6nM)分别在浓度是1nM使用，将膜在冰上解冻并稀释在50nMTris-HCl缓冲液pH7.4。对于δ-类***受体，在此培养缓冲液中补充2nM MgCl2、1nM EGTA及0.1％BSA。非专一性结合是定义对于δ-、κ-和μ-类***受体分别在1nM纳特英多、司比瑞多林(spiradoline)及德士特莫瑞(dextromoramide)存在下，发现在25℃培养1小时最合适全部三种受体副型的竞争性结合测试法。测试法是在500微升的最终体积中进行。使用Filtermate196(Packard)在减压下快速经由UniFilterTM-96、GF/BTM过滤而将反应终止。经由液体闪烁计数在滤纸干燥并添加闪烁剂(Microscint-0；Packard)后在滤纸单元上测定结合的放射活性量。
[35S]GTPγS结合
使用改良的Lazareno方法(Lazareno S.：Measurement ofagonist-stimulated[35S]GTPγS binding to cell membranes.Meth.Molec.Biol.106，231-243，1999)，进行[35S]GTPγS结合至G-蛋白质的测定。在初步[35S]GTPγS结合实验中，将测试条件最佳化导致选择下列缓冲液：20nM Hepes及100nM NaCl，含3nM GDP及1nM MgCl2用于μ-类***受体CHO膜，含水10nM GDP及1nM MgCl2用于δ-类***受体C6神经胶瘤细胞膜，及10nM GDP及0.3nM MgCl2用于κ-***受体CHO膜，测试混合物含10微克膜蛋白质，另外将10微克/毫升皂甙添加至稀释的膜作为清洁剂使最大化[35S]GTPγS穿透膜。
对于测试激动活性，将175微升稀释的膜在上述缓冲液中与25微升缓冲液及25微升不同浓度的化合物在总体积是225微升下一起预培养。对于拮抗活性，将25微升缓冲液添加换成参考激动以刺激基底值。对于全部三种细胞系，浓度是300nM的DPDPE、U69593及***用于其对应的受体副型，在37℃经20分钟预培养后，25微升[35S]GTPγS添加至最终浓度是0.25nM并将测试混合物在37℃再培养20分钟。使用Filtermate 196(Packard)在减压下快速经由UniFilterTM-96、GF/BTM过滤将结合及自由态[35S]GTPγS分离，经由液体闪烁计数在滤纸干燥并添加闪烁剂(Microscint-O；Packard)后在滤纸单元上测定结合的放射活性量。
在无化合物存在下测量基底[35S]GTPγS结合。经由作用剂的刺激是以增加高于基底值的百分比计算。使用GraphPad Prism程式经由非线性回归分析在[35S]GTPγS结合中增加的S形激动剂浓度回应曲线及抑制参考激动剂刺激的[35S]GTPγS结合的拮抗剂抑制曲线。
本发明全部化合物都显示对于δ-***受体至少6的pIC50值及对于μ-或κ-受体6或更低的pIC50值。
列在表6中的化合物显示对于δ-类***受体介于7及8之间的pIC50值及对于μ-或κ-受体6或更低的pIC50值。列在表7中的化合物显示对于δ-类***受体高于8之间的pIC50值及对于μ-或κ-受体6或更低的pIC50值。对于δ-类***受体超越μ-类***受体的选择性高达600。
表6：对于δ-类***受体激动剂测试的pIC50值
化合物编号 pIC50值 化合物编号 pIC50值
 43  7.9  22  7.3
 17  7.9  87  7.3
 30  7.9  45  7.3
 105  7.9  51  7.3
 78  7.9  4  7.3
 101  7.8  55  7.3
 28  7.8  71  7.3
 11  7.8  99  7.3
 29  7.8  34  7.2
 67  7.8  72  7.2
 7  7.7  81  7.2
 9  7.7  64  7.2
 52  7.7  18  7.2
 103  7.7  42  7.2
 26  7.7  10  7.2
 27  7.7  33  7.1
 15  7.6  37  7.1
 69  7.6  80  7.1
 50  7.6  90  7.1
 32  7.6  56  7.1
 93  7.5  47  7.1
 65  7.5  43  7.1
 84  7.5  48  7.1
 66  7.5  79  7.0
 75  7.4  111  7.0
 13  7.4  7  7.0
 76  7.4  68  7.0
化合物编号 pIC50值 化合物编号 pIC50值
 96  7.4  95  7.0
 94  7.4  92  7.0
 70  7.4  49  7.0
 36  7.3  74  7.0
表7：激动剂受体结合(pIC50)及讯号传输结合(pIC50)测试结果，n.d：无测试
Figure C0282032700451
Figure C0282032700471

Claims (10)

1.式(I)的化合物
或其可药用的酸或碱加成盐类，其中：
A＝B选自C＝O、C＝N-R6、C＝S和SO2，其中R6是氢或氰基；
X是共价键；
R1是氢、烷氧基、烷羰氧基、Ar-氧基、Het-氧基、Ar-羰氧基、Het-羰氧基、Ar-烷氧基、Het-烷氧基、烷基、多卤烷基、烷氧基烷基、Ar-烷基、Het-烷基、Ar、Het、硫基、烷硫基、Ar-硫基、Het-硫基或NR9R10，其中R9及R10各自独立地是氢、烷基、Ar、Ar-烷基、Het、Het-烷基、烷基-羰基、Ar-羰基、Het-羰基或烷氧基羰基烷基；或A＝B及R1一起形成选自苯并_唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基及嘧啶基的基团；
R2是羟基、烷氧基、烷羰氧基、苯氧基、苯基羰氧基、卤基、氰基、烷基、多卤烷基、烷氧基烷基、甲酰基、羧基、烷羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、单-或二烷氨基羰基、苯基、硝基、氨基、单或二烷氨基、硫基或烷硫基；
R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基、Het、Het-烷基或Het-烯基；
R4，R5各自独立地是氢、烷基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基、卤基或羟基烷基；
P是等于0，1，2或3的整数；
烷基是含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或是含3至7个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任意地被氨基、硝基、硫基、羟基、氧基、氰基、甲酰基、羧基或1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基取代；
烯基是含有一或多个双键的如上定义的烷基；
Ar是选自苯基及萘基的碳环，各自任意地被一或多个取代基取代，各个取代基独立地选自羟基、烷氧基、苯氧基、苯羰氧基、多卤烷氧基、卤基、氰基、烷基、多卤烷基、烷氧基烷基、甲酰基、卤甲酰基、羧基、烷羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、单或二烷氨基羰基、苯基烷基、苯基、硝基、氨基、单或二烷氨基、硫基、烷硫基或SO2-CH3；
卤基选自氟、氯、溴及碘；
多卤烷基是含1至6个碳原子的直链或支链饱和的烃基或含3至7个碳原子的环状饱和烃基，其中一或多个碳原子被一或多个卤素原子取代；
Het选自Het1、Het2及Het3的杂环基；
Het1选自吡咯烷基、二_茂基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二氧基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基及四氢呋喃基的脂族单环杂环基；
Het2选自2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基及吡唑啉基的半芳族单环杂环基；
Het3选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻嗯基、_唑基、异_唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基的芳族单环杂环基；或选自喹啉基、喹_啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并异_唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基及苯并噻嗯基的芳族二环杂环基；各单环及二环杂环基可任意地在碳和/或杂原子上被卤基、羟基、烷氧基、烷基、Ar、Ar-烷基或吡啶基取代。
2.根据权利要求1的化合物，其特征是R1选自烷氧基、Ar-烷氧基、烷基、多卤烷基、烷氧基烷基、Ar-烷基、Het-烷基、Ar、哌嗪基、吡咯基、噻唑基、吡咯烷基及NR9R10，其中R9及R10各自独立地是氢、烷基、Ar基、Ar-烷基、吡啶基或烷氧基羰基烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其特征是A＝B及R1一起形成选自苯并_唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基及嘧啶基的基团。
4.根据权利要求1-3任一的化合物，其特征是R2是烷氧基或卤基。
5.根据权利要求1-3任一的化合物，其特征是R3是选自苯基烷基及萘基，各自独立地被至少一个选自卤基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基及二烷胺基羰基的取代基取代。
6.根据权利要求1的化合物，其中A＝B是C＝O或SO2，R1是烷氧基、烷氧基烷基、Ar或NR9R10，其中R9及R10各自独立地是氢或Ar；或A＝B及R1一起形成苯并_唑基；P是O，R3是任意地被羟基、烷基或烷氧基羰基取代的苄基，且R4及R5各是氢。
7.根据权利要求1的化合物，其选自1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-丙氧基羰-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-[(4-羟基苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-异丙氧基羰基-4-苯基-4-[(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-[[4-(甲酯基)苯基]甲基]-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-苯甲酰基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-(甲氧基乙酰基)-4-苯基-4-[1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
4-[[2-(1-苯甲酰基-4-苯基-4-哌啶基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-甲基苯甲酸酯；
4-[[2-[1-(2-苯并_唑基)-4-苯基-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-基]甲基]-甲基苯甲酸酯；
1-苯甲酰基-4-苯基-4-[1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-乙酯基-4-苯基-4-[1-[1-[4-(乙酯基)苯基]乙基]-1H-咪唑-2-基]-哌啶；及
N，4-二苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-哌啶磺酰胺。
8.一种药物组合物，其含可药用载体及作为活性成份的治疗有效量的权利要求1-7任一的化合物。
9.根据权利要求1-7任一的化合物的用途，其用于制造用于治疗多种疼痛情形的药物，所述疼痛情形选自中枢神经引起的疼痛、末梢神经引起的疼痛、结构或软组织受伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经病变疼痛及急性伤害、创伤或手术造成的急性疼痛及神经病变情形、糖尿病末梢神经病变、疱疹后的神经痛、三叉神经痛、中风后疼痛征候群及丛集性头痛或偏头痛造成的慢性疼痛、关节炎、牛皮癣、气喘、发炎性肠疾、呼吸功能障碍、功能性腹淀、非溃疡性消化不良、失禁及应激性肠征候群。
10.根据权利要求8的药物组合物的用途，其用于制造用于治疗多种疼痛情形的药物，所述疼痛情形选自中枢神经引起的疼痛、末梢神经引起的疼痛、结构或软组织受伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经病变疼痛及急性伤害、创伤或手术造成的急性疼痛及神经病变情形、糖尿病末梢神经病变、疱疹后的神经痛、三叉神经痛、中风后疼痛征候群及丛集性头痛或偏头痛造成的慢性疼痛、关节炎、牛皮癣、气喘、发炎性肠疾、呼吸功能障碍、功能性腹淀、非溃疡性消化不良、失禁及应激性肠征候群。
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