EA006507B1

EA006507B1 - Новые замещенные 4-фенил-4-[1h-имидазол-2-ил] пиперидиновые производные и их применение в качестве селективных непептидных агонистов дельта-опиоидов

Info

Publication number: EA006507B1
Application number: EA200400545A
Authority: EA
Inventors: Франс Эдуард Янссенс; Йозеф Элизабет Ленартс; Франсиско Хавьер Фернандес-Гадеа; Антонио Гомес-Санчес; Тео Франс Мерт
Original assignee: Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date: 2001-10-15
Filing date: 2002-10-10
Publication date: 2005-12-29
Also published as: MXPA04003479A; JP4417108B2; CN1568321A; HRP20040324A2; EA200400545A1; DE60216627T2; US20040260096A1; MY137356A; ZA200402818B; AR037506A1; DE60216627D1; AU2002346994B2; CY1106356T1; ATE347549T1; NO327602B1; UA76224C2; IL161348A; PL367967A1; CN100354273C; BR0213327A

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым 4-фенил-4-[1H-имидазол-2-ил]пиперидиновым производным формулы (I)их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований, их стереохимически изомерным формам, их таутомерным формам и их N-оксидам. В частности, заявлены соединения формулы (I), где A=B представляет собой C=O или SO, X представляет собой ковалентную связь, Rпредставляет собой алкилокси, алкилоксиалкил, Ar или NRR, где Rи R, каждый независимо, представляют собой водород или Ar; или A=B и Rвместе образуют радикал бензоксазолил; p равен нулю, Rпредставляет собой бензил, необязательно замещенный гидрокси, алкилом или алкилоксикарбонилом, и каждый из Rи Rпредставляет собой водород. Изобретение также относится к способам получения соединений по изобретению и их применению в медицине, в частности, в качестве селективных непептидных агонистов d-опиоидов, для применения при лечении различных болей.

Description

Настоящее изобретение относится к новым 4-фенил-4-[1Н-имидазол-2-ил]пиперидиновым производным, способам их получения и их применению в медицине, в частности, в качестве селективных непептидных агонистов б-опиоидов.

В настоящее время установлено и подтверждено наличие по меньшей мере трех популяций опиоидных рецепторов (обычно называемых мю(р)-. дельта(б)- и каппа(К)-рецепторами, и оказывается, что все три популяции присутствуют в центральной и периферической нервной системе многих видов, включая человека (Ьотб ТА.Н. е! а1., Иа!иге, 1977, 267, 495).

Модуляция одного или нескольких таких подтипов опиоидных рецепторов может привести к различным эффектам, наблюдаемым на животных моделях, причем возникают уникальные фармакологические профили для каждого рецептора. Например, оказывается, что б-агонисты проявляют аналгезирующее действие (как спинальное, так и супраспинальное) при различных болевых состояниях у мышей, крыс, грызунов, приматов и даже у человека (Мои1ш е! а1., Раш 1985, 23, 213), усиливают высвобождение гормона роста и ингибируют высвобождение допамина, в то время как б-антагонисты не обладают аналгезирующим действием и снижают высвобождение гормона роста (Сообтап апб Обтай, Тйе Рйаттаео1ощеа1 Вам5 о£ Тйегареийск, 9^!Ь ЕбШоп. МсСта^-НШ, 1996, 525).

Некоторые эксперименты также наводят на мысль, что у б-аналгетиков также может отсутствовать побочное действие, связанное с активацией μ- и К-рецепторов (СаШдап е! а1., 1. Рйатт. Ехр. Тйет., 1984, 229, 641).

Животные модели также показали, что агонисты б-опиоидных рецепторов могут оказывать непосредственное действие на желудочно-кишечный тракт (например, подавляющее диарею) и дыхательные пути (например, стимулирующее действие на интенсивность дыхания). Кроме того, показано, что агонисты б-опиоидных рецепторов могут играть роль синергистов при различных фармакологических действиях. Действительно, они положительно модулируют центральную антиноцицепцию и противокашлевую активность μ-агонистов, что приводит к сокращению приема лекарственных средств, приостанавливая нежелательные побочные эффекты, связанные с такими наркотическими лекарственными препаратами. Интересно то, что иммуностимулирующая активность некоторых агонистов б-опиоидных рецепторов может быть полезна при разработке лечебных стратегий в случае иммунодефицитных расстройств у человека ЦЭопбю е! а1., Ре\зе\\·: Иоп-рер!1бе б-орю1б адошйк апб ап!адош8!8, Ехр. Орш. Тйет. Ра!еп!§, 1997, 10, 1075).

С точки зрения их важной фармакологической ценности, существует потребность в агонистах бопиоидных рецепторов, селективных как по их действию в качестве агонистов (показывающих слабое антагонистическое действие или его отсутствие), так и в отношении б-рецептора (показывающих слабое предпочтение в отношении μ- или К-подтипа опиоидных рецепторов). Кроме того, такие агонисты бопиоидных рецепторов по природе не должны являться пептидами, так как такие соединения неустойчивы при введении системными способами.

В настоящее время известными непептидными дельта-опиоидными рецепторами являются индолои бензофураноморфинаны (И8-5354863 (1994), 8еат1е & Со; ХУО-9531464 (1995), Айта АВ), октагидроизохинолины (например, ТАИ-67, Тогау 1пс., в публикации 1Р-4275288 (1992), и в \УО-9710216 (1997), 8пШ11к1ше Веесйат 8РА), производные пиперазина (например, В^373И86 и 8ΝΟ 80, Тйе \Уе1соте Еоипба!юп, в публикации \УО-9315062 (1993)), пирролооктагидроизохинолины (ХУО-9504734 (1995), 8тййИше Веесйат 8РА), производные этиламина (ХУО-9622276 (1996), №рроп ЗЫпуаки Со. Ь!б.), триазаспиродеканоны (\УО 0146192 (2001), Меу1 8е1ка Какйа Ь!б.) и замещенные аминопроизводные (ЕР-864559 (1998), Стиепеп!йа1 СтЫ1).

В \УО-9828270 (1998) и ХУО-9828275 (1998), Айта АВ описываются производные пиперидина с аналгезирующей активностью. Указанные соединения по структуре не являются родственными соединениям настоящего изобретения.

В ЕР 1038872 А1 (2000), РПхег Ртобисй 1пс. описываются некоторые 4-фенил-4гетероарилпиперидины как лиганды опиоидных рецепторов. Указанные соединения структурно отличаются от соединений данного изобретения - среди прочего - по характеру заместителя по азоту в пиперидиниле, в котором отсутствует двухвалентный радикал с π-связью.

В \УО/0037470 (2000), 1ап55еп Рйаттасеийса Ν.ν. описывается общий путь синтеза антигистаминных спиросоединений с использованием некоторых соединений по изобретению. Однако указанные соединения не являются примерами соединений известного уровня техники для данной заявки и не делается какого-либо предположения, что они могут обладать свойствами агонистов б-опиоидных рецепторов.

Целью настоящего изобретения является разработка нового класса высокоселективных агонистов бопиоидных рецепторов на основе пиперидиновой группы. Другой целью настоящего изобретения является разработка агонистов б-опиоидных рецепторов, используемых в качестве агонистов с пониженными побочными эффектами. Еще одной целью настоящего изобретения является разработка агонистов бопиоидных рецепторов, активных в случае заболеваний, опосредуемых б-опиоидными рецепторами.

Настоящее изобретение относится к новым замещенным 4-фенил-4-[1Н-имидазол-2

- 1 006507 ил] пиперидиновым производным общей формулы (I)

где А=В представляет собой двухвалентный радикал с π-связью;

X представляет собой ковалентную связь, -СН₂- или СН₂СН₂-;

В¹ представляет собой водород, гидрокси, алкилокси, алкилкарбонилокси, Аг-окси, Нс1-окси. Агкарбонилокси, Не!-карбонилокси, Аг-алкилокси, Не!-алкилокси, алкил, полигалогеналкил, алкилоксиалкил, Аг-алкил, Не!-алкил, Аг, Не1. тио, алкилтио, Аг-тио, Не1-тио или ΝΒ⁹Β¹⁰, где В⁹ и В¹⁰, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, Аг, Аг-алкил, Не1. Не!-алкил, Аг-карбонил, Не!-карбонил или алкилоксикарбонилалкил;

или А=В и В¹ вместе образуют необязательно замещенный полуароматический или ароматический карбоциклический или гетероциклический радикал Не!² или Не!³;

В² представляет собой гидрокси, алкилокси, алкилкарбонилокси, фенилокси, фенилкарбонилокси, галоген, циано, алкил, полигалогеналкил, алкилоксиалкил, формил, карбокси, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, аминокарбонил, моно- или диалкиламинокарбонил, фенил, нитро, амино, моно- или диалкиламино, тио или алкилтио;

В³ представляет собой алкил, Аг, Аг-алкил, Аг-алкенил, Аг-карбонил, Не!, Не!-алкил, Не!-алкенил или Не!-карбонил;

В⁴, В⁵, каждый независимо, представляет собой водород, алкил, карбокси, аминокарбонил, алкилоксикарбонил, галоген или гидроксиалкил;

р равен целому числу, равному нулю, 1, 2 или 3;

их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований, их стереохимически изомерным формам, их таутомерным формам и их Ν-оксидам.

В рамках данной заявки алкил представляет собой линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода или циклический насыщенный углеводородный радикал (циклоалкил) с 3-7 атомами углерода, или он представляет собой циклический насыщенный углеводородный радикал с 3-7 атомами углерода, присоединенный к линейному или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу с 1 -6 атомами углерода, где каждый атом углерода может быть, необязательно, замещен амино, нитро, тио, гидрокси, оксо, циано, формилом или карбокси.

Предпочтительно алкил представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил и циклогексилэтил.

В рамках данной заявки алкенил представляет собой алкил, имеющий указанное выше значение, содержащий одну или несколько двойных связей. Предпочтительно алкенил представляет собой этенил и пропенил.

В рамках данной заявки Аг представляет собой гомоциклическое ядро, выбранное из группы, состоящей из фенила и нафтила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель выбран независимо из группы, состоящей из гидрокси, алкилокси, алкилкарбонилокси, фенилокси, фенилкарбонилокси, галогена, циано, алкила, полигалогеналкила, алкилоксиалкила, формила, галогенформила, карбокси, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- или диалкиламинокарбонила, фенилалкила, фенила, нитро, амино, моно- или диалкиламино, тио, алкилтио или §О₂-СН₃. Предпочтительно Аг представляет собой нафтил или фенил, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, метилокси, этилокси, фенилокси, тригалогенметилокси, галогеном, метилом, трифторметилом, хлорформилом, карбокси, метилоксикарбонилом, этилоксикарбонилом, диэтиламинокарбонилом, фенилом, нитро, метилтио, трифторметилокси или 8О₂-С_1-3алкилом.

В рамках данной заявки галоген представляет собой заместитель, выбранный из фтора, хлора, брома и иода, и полигалогеналкил представляет собой линейный или разветвленный углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода или циклический насыщенный углеводородный радикал с 3-7 атомами углерода, где один или несколько атомов углерода замещены одним или несколькими атомами галогена. Предпочтительно галоген представляет собой бром, фтор или хлор, и предпочтительно полигалогеналкил представляет собой трифторметил.

В рамках данной заявки Не! представляет собой гетероциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из Не!¹, Не!² и Не!³. Не!¹ представляет собой алифатический моноциклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, диоксолила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиперидинила, диоксила, морфолинила, дитианила, тиоморфолинила, пиперазинила и тетрагидрофурила. Не!² представляет собой полуароматический моноциклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из 2Н-пирролила, пирролинила, имидазолинила и пиразолинила.

- 2 006507

Не!³ представляет собой ароматический моноциклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей пирролил, пиразолил, имидазолил, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил; или ароматический бициклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей хинолинил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил и бензотиенил; каждый моноциклический и бициклический гетероциклический радикал может быть необязательно замещен по атому углерода и/или гетероатому галогеном, гидрокси, алкилокси, алкилом, Аг, Аг-алкилом или пиридинилом.

Группа соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или оснований, их стереохимически изомерные формы, их таутомерные формы и их Ν-оксиды, где А=В выбран из группы, состоящей из С=О, Ο=Ν-Κ⁶, где К⁶представляет собой водород или циано, С=8, 8=О, 8О₂ и С=СК⁷К⁸, где К⁷ и К⁸, каждый независимо, представляют собой водород, нитро или алкил.

Другая группа соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или оснований, их стереохимически изомерные формы, их таутомерные формы и их Ν-оксиды, где К¹ выбран из группы, включающей алкилокси, Агалкилокси, алкил, полигалогеналкил, алкилоксиалкил, Аг-алкил, Не!-алкил, Аг, пиперазинил, пирролил, тиазолил, пирролидинил и ΝΚ⁹Κ¹⁰, где К⁹ и К¹⁰, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, Аг, Аг-алкил, пиридинил или алкилоксикарбонилалкил.

Другая группа соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или оснований, их стереохимически изомерные формы, их таутомерные формы и их Ν-оксиды, где А=В и К¹ вместе образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из Не!² и Не!³. Более предпочтительно А=В и К¹ вместе образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из бензоксазолила, тиазолила, бензотиазолила, бензимидазолила и пиримидинила.

Еще одна группа соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или оснований, их стереохимически изомерные формы, их таутомерные формы и их Ν-оксиды, где X представляет собой ковалентную связь или группу -СН₂-. Предпочтительно X представляет собой ковалентную связь.

Еще одна группа соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или оснований, их стереохимически изомерные формы, их таутомерные формы и их Ν-оксиды, где К² представляет собой алкилокси или галоген.

Еще одна группа соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или оснований, их стереохимически изомерные формы, их таутомерные формы и их Ν-оксиды, где К³ выбран из группы, состоящей из фенилалкила и нафтила, каждый из которых независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, алкилоксикарбонила, гидрокси, алкилокси и диалкиламинокарбонила.

Когда К³ представляет собой алкил, тогда, предпочтительно, алкил представляет собой циклогексилметил.

Еще одна группа соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или оснований, их стереохимически изомерные формы, их таутомерные формы и их Ν-оксиды, где А=В представляет собой С=О или 8О₂, К¹ представляет собой алкилокси, алкилоксиалкил, Аг или ΝΒ⁹Β¹⁰. где К⁹ и К¹⁰, каждый независимо, представляют собой водород или Аг; или А=В и К¹ вместе образуют радикал бензоксазолил; р равен нулю, К³ представляет собой бензил, необязательно замещенный гидрокси, алкилом или алкилоксикарбонилом, и каждый из К⁴ и К⁵ представляет собой водород.

Конкретнее, наиболее предпочтительными являются следующие соединения:

-этоксикарбонил-4-фенил-4-[ 1 -(фенилметил)-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин;

-пропилоксикарбонил-4-фенил-4-[ 1 -(фенилметил)- 1Н-имидазол-2-ил] пиперидин; 1-этоксикарбонил-4-фенил-4-[1-[(4-гидроксифенил)метил]-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин; 1-этоксикарбонил-4-фенил-4-[1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин; 1-изопропилоксикарбонил-4-фенил-4-[1-(фенилметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин; 1-этоксикарбонил-4-фенил-4-[1-[[4-(метоксикарбонил)фенил]метил]-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

-бензоил-4-фенил-4-[ 1 -(фенилметил)- 1Н-имидазол-2-ил]пиперидин; 1-(метоксиацетил)-4-фенил-4-[ 1 -(1 -фенилэтил)-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин; 4-[[2-(1-бензоил-4-фенил-4-пиперидинил)-1Н-имидазол-1-ил]метил]метилбензоат; 4-[[2-[1-(2-бензоксазолил)-4-фенил-4-пиперидинил]-1Н-имидазол-1-ил]метил]метилбензоат;

-бензоил-4-фенил-4-[ 1 -(1 -фенилэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

1-этоксикарбонил-4-фенил-4-[1-[1-[4-(этоксикарбонил)фенил]этил]-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин и ^№дифенил-4-[1-(фенилметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидинсульфонамид.

Фармацевтически приемлемыми солями присоединения кислот называют соли, к которым относятся терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные соли, которые способны образовывать

- 3 006507 соединения формулы (I) . Указанные соли присоединения кислот можно получить, обрабатывая основания соединений формулы (I) подходящими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогеноводородной кислотой, в частности, хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропановой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, миндальной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, птолуолсульфоновой кислотой, цикламовой кислотой, салициловой кислотой, п-аминосалициловой кислотой и памовой кислотой.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, также можно превратить в их терапевтически активные нетоксичные соли присоединения оснований обработкой соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующими формами солей оснований являются, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности, литиевые, натриевые, калиевые, магниевые и кальциевые соли, соли, образованные с органическими основаниями, например соли бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, гидрамина, и соли, образованные с аминокислотами, например аргинином и лизином.

Наоборот, указанные кислотно- или основно-аддитивные соли можно превратить в свободные формы обработкой соответствующим основанием или кислотой.

Термин соль присоединения, используемый в рамках данной заявки, также включает сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты и алкоголяты.

Термин стереохимически изомерные формы, используемый в данном случае, определяет все возможные изомерные формы, которыми могут иметь соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иное, химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Конкретнее, стереогенные центры могут иметь К- или 8-конфигурацию; заместители двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь или цис- или трансконфигурацию. Очевидно, предполагается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) входят в объем данного изобретения.

Следуя договорам по СА8-номенклатуре, когда в молекуле присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, дескриптор К или 8 приписывают (на основании правила последовательности Кана-Инголда-Прелога) хиральному центру под наименьшим номером - базисному центру. Конфигурацию второго хирального центра указывают с использованием родственных дескрипторов [К*,К*] или [К*,8*], где К* всегда указывают как базисный центр, и [К*,К*] указывает центры с одной и той же хиральностью, а [К*,8*] указывает центры с неодинаковой хиральностью. Например, если в молекуле хиральный центр под наименьшим номером имеет 8-конфигурацию, а второй центр представляет собой К, стереодескриптор можно указать как 8-[К*,8*]. Если используют α и β: положение самого старшего заместителя у асимметричного атома углерода в циклической системе под наименьшим номером в цикле произвольно всегда является а-положением главной плоскости, обусловленной циклической системой. Положение самого старшего заместителя у другого асимметричного атома углерода в циклической системе относительно положения самого старшего заместителя у базисного атома обозначают α, если он находится с той же стороны главной плоскости, обусловленной циклической системой, или β, если он находится с другой стороны главной плоскости, обусловленной циклической системой.

Отмечено, что замещенный атом углерода в положении 4 в пиперидинильной группе является ахиральным атомом; поэтому соединения формулы (I) могут иметь по меньшей мере только один стереогенный центр в своей структуре из-за хирального заместителя К¹, К², К³, К⁴ или К⁵.

Подразумевается, что таутомерные формы соединений формулы (I) включают такие соединения формулы (I), где, например, енольная группа превращается в кетогруппу (кето-енольная таутомерия).

Подразумевается, что Ν-оксиды соединений формулы (I) включают такие соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида, в частности, такие Νоксиды, в которых окислен азот пиперидиновой группы и/или имидазольной группы.

Соединения формулы (I), которые получают способами, описанными ниже, можно синтезировать в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить один от другого, следуя методикам разделения, известным в данной области. Рацемические соединения формулы (I) можно превратить в соответствующие диастереомерные соли взаимодействием с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные соли затем разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, и высвобождают из них энантиомеры с помощью щелочи. Другой способ разделения энантиомеров соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы также можно получить из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что взаи

- 4 006507 модействие происходит стереоспецифически. Предпочтительно, если нужен конкретный стереоизомер, указанное соединение следует синтезировать стереоспецифическими способами получения. В таких способах будет выгодно использовать энантиомерно чистые исходные вещества.

Изобретение также относится к производным (как правило, называемым пролекарства) фармакологически активных соединений по изобретению, которые распадаются ίη νίνο с образованием соединений по изобретению. Пролекарства, как правило (но не всегда) имеют меньшую силу в отношении рецептора-мишени, чем соединения, до которых они распадаются. Пролекарства, в частности, применимы, когда нужное соединение имеет химические или физические свойства, которые делают его введение затруднительным или неэффективным. Например, нужное соединение может являться только плохо растворимым, оно может плохо переноситься через мышечный эпителий или оно может иметь нежелательно короткий период полувыведения из плазмы. Более детальное описание пролекарств можно найти у 8!е11а УД. е! а1., в Ргобгидз, Эгид Иейуегу 8уб!еш8, 1985, рр. 112-176, и в Игидз, 1985, 29, рр. 455-473.

Пролекарственные формы фармакологически активных соединений по изобретению, вообще, будут представлять собой соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или оснований, их стереохимически изомерные формы, их таутомерные формы и их Ν-оксиды, содержащие кислотную группу, которая ^тарифицирована или амидирована. К числу таких этерифицированных кислотных групп относятся группы формулы -СООК^Х, где К^х представляет собой С_1-6алкил, фенил, бензил или одну из групп

К амидированным группам относятся группы формулы -ίΌΝ^Κ², где К^у представляет собой Н, С1-6алкил, фенил или бензил, и Κ^ζ представляет собой -ОН, Н, С1-6алкил, фенил или бензил.

Соединения по изобретению, содержащие аминогруппу, могут образовывать производные с кетоном или альдегидом, таким как формальдегид, с образованием основания Манниха. Такое основание будет гидролизоваться в водном растворе с кинетикой реакции первого порядка.

Неожиданно показано, что соединения по изобретению полезны в терапии, в особенности, для лечения различных состояний боли, таких как, и в частности, боль, опосредуемая центральной нервной системой, боль, опосредуемая периферической нервной системой, боль, связанная с повреждением структурной или мягкой ткани, прогрессирующая боль, связанная с заболеванием, невропатическая боль и острая боль, такая как вызванная острым повреждением, травмой или хирургическим вмешательством, и хроническая боль, такая как вызванная невропатическими состояниями, диабетической периферической невропатией, постгерпетической невралгией, тригеминальной невралгией, болевыми синдромами после удара и гистаминовой головной болью или мигренью. Соединения по изобретению также можно применять для лечения артрита, псориаза, астмы, воспалительного заболевания кишечника, расстройства дыхательной функции, функциональной диареи, неязвенной диспепсии и недержания. Такое применение также подтверждено в ХУО/9852929 (РГОег Ыб., 1998).

Наличие опиоидных дельта-рецепторов в толстой кишке человека также показано как методом связывания с радиолигандами, так и ауторадиографическими исследованиями. Наивысшая плотность связывания (80-90%) обнаружена на нейронах мышечно-кишечного сплетения, расположенного между круговым и продольным слоями гладкой мышечной ткани, с низкой плотностью рецепторов, расположенных в слоях гладкой мышечной ткани. При функциональных исследованиях дельта-опиоидные агонисты могут ингибировать как холинергическую, так и нехолинергическую передачу нервных импульсов раздражения в толстой кишке человека. На основании таких наблюдений можно ожидать, что агонисты дельтаопиоидных рецепторов будут ингибировать перистальтику толстой кишки у человека. Также на преклинических моделях показано, что периферически-действующий селективный дельта-опиоидный агонист иК-321130 обнаруживает сильное зависящее от дозы ингибирование перистальтики толстой кишки. Поэтому соединения настоящего изобретения также заявлены для лечения синдрома раздраженной толстой кишки (ΙΒ8).

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), приведенной выше, их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований, их стереохимическим изомерам, их таутомерам и их Ν-оксидам для применения в качестве лекарственного средства.

Исследования ίη νίίτο сигнальной трансдукции рецепторов и нейротрансмиттеров можно использовать для оценки активностей агонистов дельта-, мю- и каппа-опиоидных рецепторов, как описано далее в данной заявке.

Изобретение также относится к композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по изобретению. Соединения по изобретению можно ввести в состав различных фармацевтических форм для введения. В качестве подходящих композиций можно назвать все композиции, обычно используемые для сис

- 5 006507 темного введения лекарственных средств. Для того, чтобы получить фармацевтические композиции данного изобретения, эффективное количество определенного соединения, необязательно, в виде аддитивной соли, как активный ингредиент объединяют при тщательном перемешивании с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь самые разные формы, в зависимости от препарата, требуемого для введения. Такие фармацевтические композиции находятся, желательно, в стандартной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения путем парентеральной инъекции или инфузии. Например, при получении композиций можно использовать любые обычные фармацевтические среды. В случае парентеральных композиций носитель, как правило, будет содержать стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя могут включаться и другие ингредиенты, например, способствующие растворению. Например, можно получить растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получить суспензии для инъекций, и в таком случае можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные вещества. К таким препаратам также относятся твердые препараты, предназначенные для превращения в форму жидкого препарата непосредственно перед применением.

В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция будет, предпочтительно, содержать от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно - от 0,1 до 70 мас.%, активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно - от 30 до 99,9 мас.%, фармацевтически приемлемого носителя, причем все проценты указаны относительно всей композиции.

Фармацевтическая композиция также может содержать другие различные ингредиенты, известные в данной области, например, стабилизатор, буферирующее средство, эмульгатор, агент, регулирующий вязкость, поверхностно-активное вещество или консервант.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований, его стереохимических изомеров, его таутомеров и его Ν-оксидов, а также любых содержащих их указанных выше фармацевтических композиций для изготовления лекарственного средства для лечения различных состояний боли, таких как, и в частности, боль, опосредуемая центральной нервной системой, боль, опосредуемая периферической нервной системой, боль, связанная с повреждением структурной или мягкой ткани, прогрессирующая боль, связанная с заболеванием, невропатическая боль и острая боль, такая как вызванная острым повреждением, травмой или хирургическим вмешательством, и хроническая боль, такая как вызванная невропатическими состояниями, диабетической периферической невропатией, постгерпетической невралгией, тригеминальной невралгией, болевыми синдромами после удара, гистаминовой головной болью или мигренью, артрита, псориаза, астмы, воспалительного заболевания кишечника, расстройства дыхательной функции, функциональной диареи, неязвенной диспепсии, недержания и синдрома раздраженной толстой кишки (ΙΒ8).

Соответственно, в другом аспекте изобретение относится к способу лечения человека, страдающего от какого-либо из указанных выше состояний, включающему введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по изобретению.

Соединения настоящего изобретения в форме, меченной радиоизотопом, полезны в качестве диагностического средства. Поэтому настоящее изобретение также относится к таким соединениям, меченным радиоизотопами, а также к способу диагностики с использованием соединений по изобретению, меченых радиоизотопами.

Соединения по изобретению, вообще, можно получать, последовательно осуществляя стадии, каждая из которых известна специалистам в данной области техники. В частности, соединения формулы (Ι-а) можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (II) согласно реакционной схеме (1), и такое взаимодействие осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как толуол, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин. На реакционной схеме (1) все переменные имеют значения, приведенные для формулы (I), и XV¹ вместе с группой, к которой он присоединен, равнозначен К¹; примерами V¹ являются алкил, Аг или Не!. Примером ν’Θ^^ΉΙ является хлорформиат.

- 6 006507

Соединения формул (Ι-а), (1-Ь), (Ι-с), (Ι-ά). (Ι-е), (Ι-Γ). (Ι-д) и (1-11) также можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (ΙΙΙ) согласно любой реакции, отображенной на реакционной схеме (2). В указанных реакциях все переменные имеют значения, приведенные для формулы (Ι), и XV¹ вместе с группой, к которой он присоединен, равнозначен В¹; примерами XV¹ являются алкил, Аг или Не!.

Реакцию (а) осуществляют в подходящем растворителе, таком как дихлорэтан, с использованием ВОС₂О. Взаимодействие обычно осуществляют в течение нескольких часов при кипячении с обратным холодильником.

Реакцию (Ь) осуществляют в подходящем растворителе, таком как ТГФ. Взаимодействие обычно осуществляют в течение периода от одного часа до нескольких часов при комнатной температуре.

Реакцию (с) осуществляют в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии подходящего основания, такого как Ε!₃Ν, при комнатной температуре в течение одного часа.

Реакцию (ά) осуществляют в подходящем растворителе, таком как ТГФ или ДМФА, при комнатной температуре в течение нескольких часов, и основание не требуется.

Реакцию (е) осуществляют или при кипячении с обратным холодильником в ацетоне или в ДМФА в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, и обычно ее можно осуществлять при 80°С.

Реакцию (Γ) осуществляют в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, и при комнатной температуре в течение примерно 30-120 мин.

Реакцию (д) осуществляют в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч.

Реакцию (1) осуществляют в различных условиях, в зависимости от В¹; например, когда В¹⁼СГ3, реакцию проводят в присутствии триэтиламина в дихлорметане при -78°С в течение 1 ч. В случае Β¹=ΝΗ2 реакцию проводят в диоксане в течение 12 ч при температуре образования флегмы. В случае В¹=СН₃ реакцию проводят в дихлорметане при комнатной температуре в течение 3 ч в присутствии триэтиламина.

Реакцию (1) осуществляют в подходящем растворителе, таком как изопропанол, при температуре образования флегмы в течение 12-36 ч.

Реакцию (]) осуществляют в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре образования флегмы в течение 24 ч.

- 7 006507

Соединения формулы (Ι-с) также можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV) с галогенидом. В указанной реакции все переменные имеют значения, приведенные для формулы (I). Взаимодействие осуществляют с таким основанием, как ΝαΗ (60% суспензия в минеральном масле), и в растворителе, реакционно-инертном, таком как ДМФА или ТГФ.

Исходные вещества и промежуточные соединения формул (II), (III) и (IV) являются соединениями, которые или коммерчески доступны, или их можно получить согласно обычным реакционным методикам, как правило, известным в данной области.

Промежуточные соединения формулы (II) можно получить согласно реакционной схеме (4), приве- 8 006507 денной ниже, где переменные имеют значения, приведенные для формулы (I). Схема 4

«О (Κ®1ρ <»)

Реакционная схема (4) включает стадию (а), на которой хлорангидрид указанного типа взаимодействует с замещенным первичным амином, например, бензиламином, в присутствии подходящего основания, такого как Εΐ₃Ν, и в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как дихлорметан. Реакцию обычно можно проводить при комнатной температуре. На следующей стадии (Ь) аддукт, полученный на стадии (а), кипятят с обратным холодильником в §ОС1₂, после чего полученный продукт подвергают взаимодействию с подходящим замещенным 2,2-диметоксиэтиламином в реакционно-инертном растворителе, таком как ДМФА, например, при комнатной температуре (стадия с). На стадии (б) аддукт, полученный на стадии (с), циклизуют в НС1 и получают замещенную имидазольную группу.

Промежуточные соединения формулы (III) можно получить из соединений формулы (Ι-с) селективным восстановлением алкилоксикарбонильной составляющей пиперидинильной группы согласно реакции

Взаимодействие осуществляют в присутствии подходящего основания, такого как КОН, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как 2-пропанол, и при температуре образования флегмы.

Промежуточные соединения формулы (IV) можно получить гидрированием соединений формулы (Ί-е) согласно реакции

- 9 006507

где все переменные имеют значения, приведенные для формулы (I). Взаимодействие осуществляют в присутствии катализатора, такого как Рб/С (10%), в метаноле при умеренно повышенной температуре.

Очевидно, что продукты реакций, описанных выше и далее, можно выделить из реакционной среды и, при необходимости, очистить дополнительно согласно методологиям, обычно известным в данной области, таким как экстракция, кристаллизация и хроматография. Также очевидно, что продукты реакций, существующие в нескольких энантиомерных формах, можно выделить из их смеси известными методами, в частности, препаративной хроматографией, например, препаративной ВЭЖХ.

Приведенные далее примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его.

Экспериментальная часть

Для некоторых соединений абсолютная стереохимическая конфигурация относительно их стереогенного(ых) атома(ов) углерода экспериментально не определена. В таких случаях стереохимический изомер, который выделяют первым, обозначают А, а второй - В, без дополнительной ссылки на фактическую стереохимическую конфигурацию. Однако указанные изомерные формы А и В специалист в данной области техники может однозначно охарактеризовать, используя известные способы, такие как, например, рентгенография. Способ выделения описан подробно ниже.

Далее аббревиатура ДМФА обозначает Ν,Ν-диметилформамид, ТГФ обозначает тетрагидрофуран, и ΌΙΡΕ обозначает диизопропиловый эфир.

А. Получение промежуточных соединений

Пример А1.

1-Метил-4-фенил-4-пиперидинкарбонилхлорид (0,49 моль) при перемешивании при комнатной температуре добавляют по частям к смеси бензолметанамина (0,49 моль) и Ν,Ν-диэтилэтанамина (1,223 моль) в СН₂С1₂ (2500 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют К₂СО₃ (150 г) и Н₂О. Смесь перемешивают и разделяют на два слоя. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂. Объединенный органический слой сушат (Мд§О₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Получают 144 г (95%) 1-метил-4-фенил-№(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксамида (промежуточное соединение 1).

Пример А2.

Смесь промежуточного соединения 1 (0,47 моль) и §ОС1₂ (750 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривают. Дважды добавляют и снова выпаривают толуол. Получают 190 г (100%) гидрохлорида №[хлор(1-метил-4-фенил-4-пиперидинил)метилен]бензолметанамина (промежуточное соединение 2).

Пример А3.

Смесь промежуточного соединения 2 (0,47 моль) и ДМФА (750 мл) охлаждают на ледяной бане. Добавляют по каплям раствор 2,2-диметоксиэтанамина (0,54 моль) в ДМФА. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают. Получают 21 0 г (1 00%) дигидрохлорида №(2,2-диметоксиэтил)-1 -метил-4-фенил-№-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 3).

Пример А4.

Смесь промежуточного соединения 3 (0,47 моль) и 6 N НС1 (1500 мл) перемешивают до тех пор, пока раствор не помутнеет, затем промывают СН₂С1₂ (900 мл), перемешивают при 80°С в течение 1 ч, охлаждают, подщелачивают 50% раствором №ОН и экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из ί.Ή₃ί.'Ν. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 38,3 г (25%) 1-метил-4-фенил-4-[1-(фенилметил)1Н-имидазол-2-ил] пиперидина (промежуточное соединение 4).

Пример А5.

Смесь соединения 1 (0,089 моль) и метанола (250 мл) гидрируют при 50°С с Рб/С, 10% (3 г), в качестве катализатора. После поглощения водорода (1 эквив.) катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток кристаллизуют из СН₃СК Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 23,8 г (90%) этил 4-фенил-4-(1Н-имидазол-2-ил)-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 5).

Пример А6.

Смесь промежуточного соединения 5 (0,026 моль) и КОН (0,26 моль) в 2-пропаноле (150 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 0 ч. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в Н₂О и смесь экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпари

- 10 006507 вают растворитель. Получают 9,4 г 4-фенил-4-[1-(фенилметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина (промежуточное соединение 6).

Пример А7.

Реакцию проводят в атмосфере Ν₂. Смесь промежуточного соединения 5 (0,0033 моль), ДМФА (5 мл) и ТГФ (5 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют по каплям к раствору ΝαΗ, 60% суспензия в минеральном масле (0,004 моль), в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Затем добавляют по каплям раствор 4-(ацетилокси)бензолметанола (0,004 моль) в ТГФ и полученную реакционную смесь экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Να₂3ϋ.·ι). фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают колоночной хроматографией на короткой открытой колонке на силикагеле (элюент СН₂С1₂/(СН₃ОН/ЫН₃), 95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 1,33 г этил 4-фенил-4-[1-((4-метилкарбокси)фенилметил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 7).

В. Получение целевых соединений

Пример В1.

Смесь промежуточного соединения 4 (0,05 моль) и Ν,Ν-диэтилэтанамина (0,15 моль) в толуоле (750 мл) перемешивают при 100°С. Добавляют по каплям этилхлорформиат (0,25 моль), реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждают. Смесь выливают в водный раствор К₂СО₃ (35 г К₂СО₃). Слои разделяют. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент СН₂С1₂/С₂Н₅ОН, 98/2). Нужные фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из СН₃С№ отфильтровывают и сушат. Получают 16,7 г (86%) этил-4-фенил-4-[1-(фенилметил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-пиперидинкарбоксилата (соединение 1).

Пример В2. Получение соединения 2

К смеси промежуточного соединения 6 (0,0019 моль) и Ν,Ν-диэтилэтанамина (0,0024 моль) в СН2С12 (15 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют бензоилхлорид (0,0023 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляют воду. Слои разделяют. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂. Объединенные органические слои сушат (№₂8О₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают колоночной хроматографией на короткой открытой колонке на силикагеле (элюент СН₂С1₂/(СН₃ОН/ЫН₃), 98/2). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток перекристаллизовывают из н-гексана, отфильтровывают и сушат. Получают 0,42 г (52%) соединения 2; т.пл. 122,7°С.

Пример В3. Получение соединения 3

Реакцию проводят в атмосфере Ν₂. Раствор промежуточного соединения 5 (0,0054 моль) в ДМФА (10 мл) и ТГФ (10 мл) добавляют по каплям к №1Н (0,00624 моль) в ТГФ (30 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют по каплям метил-4-(бромметил)бензоат (0,00624 моль) в ТГФ (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют СН₂С1₂. Объединенные органические слои сушат (№₂8О₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке на силикагеле (элюент СН₂С1₂/(СН₃ОН/ЯН₃), 98/2). Нужные фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток перекристаллизовывают из ΌΓΡΕ, отфильтровывают и сушат. Получают 1,7 г (70%) соединения 3; т.пл. 149,1°С.

- 11 006507

Пример В4. Получение соединения 4

οοό

Смесь промежуточного соединения 6 (0,0059 моль) и (0,0059 моль) в ΟΗ₃ΟΝ (70 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель выпаривают. Смесь экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Να₂8Ο₄, безводный), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из ΌΓΡΕ, отфильтровывают и перекристаллизовывают из ΟΗ₃ΟΝ. отфильтровывают и сушат. Получают 0,33 г соединения 4; т.пл. 84,2°С.

Пример В5. Получение соединения 5

Смесь соединения 4 (0,0001 моль) и 6Ν НС1 (22,8 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь подщелачивают и затем экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Να₂8Ο₄, безводный), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из ΌΡΕ, отфильтровывают и сушат. Получают 0,24 г (62%) соединения 5.

Пример В6. Получение соединения 6

К промежуточному соединению 6 (0,0094 моль) в ТГФ (50 мл) добавляют по каплям изоцианатобензол (0,0094 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляют воду, и полученную смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Να₂8Ο₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Твердый остаток промывают 2-пропаноном, отфильтровывают и сушат. Получают 2,7 г (68%) соединения 6.

Пример В7. Получение соединения 7

К промежуточному соединению 6 (0,0007 моль) в ТГФ (10 мл) добавляют метил-2изоцианатобензоат (0,0007 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Να₂8Ο₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают ВЭЖХ на силикагеле (элюент СН₂С1₂/СН₃ОН, 98/2). Нужные фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 0,2 г (66%) соединения 7.

Пример В8.

а) Получение соединения 8

Смесь соединения 3 (0,002 моль) и ЫОН (0,02 моль) в ТГФ (11 мл) и Н₂О (11 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют Н₂О. Доводят рН смеси до 6 и затем смесь экстра

- 12 006507 гируют СН₂С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток промывают СН₂С1₂. Получают 0,72 г (83%) соединения 8; т.пл. 251,6°С.

b) Получение соединения 9

Реакцию проводят в атмосфере Ν₂. Раствор ΝαΗ, 60% (0,000642 моль), в ДМФА (2 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют по каплям раствор соединения 6 (0,000642 моль) в ДМФА (8 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Добавляют СН₃1 (0,001284 моль) и реакционную смесь перемешивают при 60°С в автоклаве Парра в течение 2 ч. Растворитель выпаривают. Остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией на силикагеле (элюент СН₂С1₂/СН₃ОН, 98/2). Нужные фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 0,14 г (49%) соединения 9.

c) Получение соединения 1 0

К раствору соединения 7 (0,000404 моль) в ТГФ (5 мл) при перемешивании при 0°С добавляют по каплям 1М раствор Ь1А1Н₄ в ТГФ (0,000444 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Смесь обрабатывают 10% водным раствором ΝΉ₄Ο и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (№₂8О₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают СС-ТСХ на хроматотроне (элюент СН2С12/СН3ОН, 96/4). Нужные фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из СН₃ОН/Н₂О, отфильтровывают и сушат. Получают 0,020 г (10%) соединения 10.

б) Получение соединения 11

К раствору соединения 7 (0,0006469 моль) в смеси диоксан/Н₂О, 1/1 (6 мл), добавляют по частям ЬЮН (0,001423 моль). Полученную суспензию перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют смесью ЕЮАс и 1-бутанола. Органический слой отделяют, сушат (Να₂8Ο₄). фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в 1Ν НС1 и затем экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат (№₂8О₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из Е1₂О/СН₂С1₂, отфильтровывают и сушат. Получают 0,16 г (51%) соединения 11.

Пример В9.

К смеси промежуточного соединения 7 (0,0018 моль), ТГФ (10 мл) и Н₂О (10 мл) добавляют по частям ЬЮН (0,018 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляют воду. Добавляют СН2С12. Реакционную смесь экстрагируют. Органический слой отделяют, сушат (№₂8О₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Белый твердый остаток промывают метанолом и СН₂С1₂ и затем сушат. Получают 0,54 г этил 4-фенил-4-[1-(4-гидроксифенилметил)-1Н-имидазол-2-ил]1 -пиперидинкарбоксилата (соединение 1 2).

Получают соединения, перечисленные далее в табл. 1-5.

- 13 006507

Таблица 1 ϊ

Соед.»	Прим.»	к¹—	в?—	ФиВич. св-ва
ПО	В2	—и	сг
13	В1	^0--	СГ
14	вз	/V	сг	Т.ПЛ- -137
1	В1	/V	сг
12	В9	/V	ХГ
15	ВЗ	/X	-ХГ
16	ВЗ	/V	£С	т.пл. =117
17	ВЗ	/V	ХГ	т.пл. =127
18	ВЗ	/V	'ХГ	Т.ПЛ· =125
8	В6	/V		т.пл. =252

- 14 006507

Соед.®	Прим.®	к.¹—	----£3-----	Физич. св-ва
3	ВЗ	/V		Т.Ш1 . =149
19	вз	/V	ίΑ
20	ВЗ	/V
21	вз	/V	СГ^
22	вз	/V	ссг
23	вз	/V	Сг	т .пл. =199
112	вз	/V	хХ	Т.ГЕЛ. =12«
24	В1		СГ	т.пл. =130
25	В1	А/	СГ	т.пл. =160
26	В2	Ао·'**	сс	Т₄ПЛ. =133

- 15 006507

Соед.Ф	Прим.В	к¹—	--	Физич. св-ва
27	В1		ОС	т.пл. =80
28	В1	СТ'	ОС	т.пл. =215
29	В2		СТ	Т.ПЛ. «ш
30	вз		И
31	вз		(У
32	В1	СП	СП
33	В2	СНз—	ог	т.пл. «183
34	В2	СН₃СН₂—	сп	т.пл. »133
35	В2	изопропил---	ст	т.пл. =107
36	В2	1 Δ	ст	т.пл. =111
37	В2	трет.-бутил---	СТ	т.пл. “165

- 16 006507

Соед.№	Прим.В	К.*—	к.^л—	Фивич. св—ва
2	В2	σ	сс	т.пл. =123
38	ВЗ	сг
39	ВЗ	σ	'А
40	ВЗ	а
41	ВЗ	σ	0^х
42	В2	'О' СЕд	ОС	т.пл. =151
43	В2	γ	сс	т.пл. =79
44	В2	А	сс	т.пл. =149
45	В2	сс	сс

- 17 006507

Соед. №	Прим.9	К*-	к?—	Фивич. св-ва
46	В2	ΝΗζ—	сг	Т.ПЛ. =208
47	В2	н	СГ	т.пл. ^144
48	В2	/\Дл\	сг
49	В2		сг
50	В2	^Ζ4/Υ	сг
51	В2	σ⁸·	сг
6	В6	сг^к	сг
52	ВЗ	сЛ
53	ВЗ	сЛ	ссг
54	ВЗ	σ¹'	сг

- 18 006507

Соед.№	Прим.0	к'—		Физич. св-ва
55	вз	сЛ	сП
56	вз	σ’^χ	6'
-57	вз	СЛ	ГГ
58	вз	0^х	ХГ
59	вз	ζΛ	СГ
60	вз	ск
61	вз	0^х
62	вз	оЛ	хс
63	вз	СЛ
64	В2	сС	сг

- 19 006507 ϊ

Соед.Ю	Прим.№	К.¹—	к—	ФиЗич. св-ва
65	В2	сф	ζΓ'
66	В2	сС	сг
67	В2	сС	ζΓ
68	В2		сг
7	В7	οό о··^	сг
69	В2		сг
7	В2	,,сг	сг
70	В2		сг
71	В2		СГ
72	В2		сг

- 20 006507

(Соед.»	Прим.В*	К.¹—	к⁴—	ФиЗич. св-ва
73	В2	хл	сг
74	В2		сг
10	В6		сг
75	В2	%	сг
76	В2		сг
77	В2		сг
11	Вб	(Τ'	СТ
7«	В2		сг

- 21 006507

Соед.В	Прим.»	И.¹—		Физич. св-ва
79	В2		сг
9	В6	сЛ	сг
80	В2		сг
81	В2	сел	сг
113	В2	ώ	сг
82	В2	хт	сг
83	В2		СС	т .пл. =74
84	В2		от
85	В2	0	сг	т.пл. =165
86	В2	сл	сг

- 22 006507

Таблица 2

Соед. №	Прим. №	В‘—	Β5-	Β¹-—	Полож. Β²	Фиэич. св-ва
88	вз	σ	Η		с
89	вз	σ	Η	—Γ	С
90	вз	σ	Η	—Ρ	а
114	вз	σ	σ	-	-
115	вз	σ	Η	-	-

- 23 006507

Таблица 3

Соед. №	Прим. №	А=В		Физич. данные
5	В5	ΟΝΗ	Η \А
91	В5	ΟΝ-Η	СА
4	В4	ΟΝ-СЫ		τ .пл .=84
92	В4	ΟΝ-СЫ	σ⁸-
93	В4	с=с-ыоз	σ⁸'·
95	В2	08	Η	т.пл. =172
96	В2	08	σ“·
94	В2	80г	—СНз	т.пл. =167
97	В2	802	—νη₂	т.пл. =212
111	В2	80г	-СБ	т.пл. =104
98	В2	80г

- 24 006507

Таблица 4

Соед. №	Прим №	Ζ (А=В и К.¹вместе)	я-³--	Фиэич. данные
99	вз	Ох
100	вз	Ох
101	вз	Ох	о⁴'
102	вз	Ох
103	В2	ОГ	сг	Т.ПЛ. =204
104	В2	ОХ	сг	т.пл. =181
105	В2		СП	т.пл. =190
106	В2		СП	т.пя. =107

- 25 006507

Таблица 5

Соед. №	Прим. №		Фиэич. данные
107	ВЗ	—он
108	В2	/у	т.пл. =105
109	В2	—ын₂	т.пл .=136

В. Фармакологические примеры

Фармакологические свойства проверяют в анализах на связывание с радиолигандами и связывание с ΟΤΡγδ выбранных соединений на клонированных δ-, к- и γ-опиоидных рецепторах человека, экспрессированных в клеточной линии млекопитающего. Вторую передачу сигнала посредником измеряют на мембранных препаратах через стимуляцию связывания [³⁵8]ΟΕΡγ8. При таком функциональном анализе исследуют агонистические и антагонистические свойства соединений.

В качестве эталонного агониста для δ-опиоидного рецептора используют ΌΡΌΡΕ ( (Ό-Реи^2,5) энкефалин), а в качестве эталонного антагониста используют налтриндол (Ма1а1уп8ка Е.. ^апд Υ.. Кпарр В.Е. 8ап1ото 6.. Ы X.. \Уайе 8.. Воекке ^.В.. Υатати^а Н.1.. Нитап 8 ορίοίά гесер/ог: а к/аЬ1е се11 1те Гог Гипс1юпа1 51иФе5 оГ орю1б8. ЫеигоВероП. 6. 613-616. 1995) и ^ободке^е Ρ.8.. 8иЙапа М.. Такетоб А.Е.. №11/ппбо1е. а ЫдЬ1у §е1есбуе апб ро/еп/ поп-рерббе 8 орю1б гесер/ог ап/адопй/. Еиг. 1. ΡΕι^ι^Ι.. 146. 185186, 1988), и И69593 и норбиналторфимин (нор-ΒΝΙ) используют в качестве эталонного агониста и антагониста для к-опиоидного рецептора, соответственно. Для μ-опиоидного рецептора используют морфин в качестве эталонного агониста и налоксон в качестве эталонного антагониста (АЙ А.. Мапкоиг А.. Акй Н.. Меб/111габ5ку Е.. Тгаупог 1.В.. \Уооб5 ЕН..: 8бти1абоп оГ диапо§те-5'-О-(3-[³⁵8] Ию) бгрйокрйа/е Ыпбшд Ьу епбодепоик орю1б§ асбпд а! а с1опеб Ми гесер!ог. 1. Ρ1ι™ι^1. Ехр. ТЬег. 286. 282-288. 1998) и (8тай Ό.. НЮ/ В.А.. Нйо1а К.. бгапбу Ό.Κ.. ЬатЬей Ό.6..: ТЬе еГГес/5 оГ гесотЫпап! га! р-орю1б гесер!ог ас/Аа/юп ίπ СНО се11к оп рйокрйойраке С. [Са²⁺]1 апб абепу1у1 сус1аке. Вг. 1. ΡΙήιίκοΙ 120. 1165-1171. 1997).

Материалы и способы

Клеточная культура

Клетки СНО, перманентно трансфицированные к- или μ-опиоидными рецепторами, культивируют в смеси (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла (ПМЕМ))/(питательная смесь Хама Е12) (соотношение 1:1) с добавлением 10% термоинактивированной фетальной телячьей сыворотки и раствора антибиотиков, содержащего 100 МЕ/мл пенициллина О. 100 мкг/мл сульфата стрептомицина, 110 мкг/мл пировиноградной кислоты и 300 мкг/мл Ь-глутамина. Для клеток глиомы С6, перманентно трансфицированных δ-опиоидными рецепторами, требуется среда ИМЕМ с добавлением 10% термоинактивированной фетальной телячьей сыворотки и раствора антибиотиков, описанного выше.

Получение мембран

Мембраны получают в виде общих фракций частиц. Все клеточные линии культивируют до 90% слияния в 145-мм чашках Петри и обрабатывают 5 мМ раствором бутирата натрия за 24 ч до сбора. Культуральную среду удаляют и клетки промывают охлажденным на льду забуференным фосфатом физиологическим раствором (ΡΒ8, без Са²⁺ и Мд²⁴), соскребают с чашек в 50 мМ буфере трис-НС1. рН 7,4, и собирают центрифугированием (10 мин при 16000 об/мин при 4°С). Клеточный осадок ресуспендируют в гипотоническом буфере 5 мМ трис-НС1. рН 7,4, и регомогенизируют с помощью гомогенизатора ИЙта Типах. Гомогенат центрифугируют при 18000 об/мин при 4°С. Конечный осадок ресуспендируют в 50 мМ буфере трис-НС1. рН 7,4, и хранят в аликвотах при -70°С. Белок определяют с использованием анализа на белки Вютаб (ВгабГогб) с использованием в качестве эталона бычьего сывороточного альбумина (В8А) (ВгабГогб М.М.. А гар1б апб кепыбуе те/1юб Гог /1е диапбйсабоп оГ тктодтат диапббек оГ рго1ет ибйапд /1е рбпс1р1е оГ рто1ет-буе Ьшбтд. Апа1убса1 Вюсйет.. 72:248-254. 1976).

Связывание с радиолигандами

Осуществляют предварительные эксперименты по связыванию с радиолигандами для того, чтобы установить оптимальные условия анализа для указанных подтипов опиоидных рецепторов в соответст

- 26 006507 вующим им клеточных мембранах млекопитающих.

Осуществляют конкурентное ингибирование [³Η]ΌΡΌΡΕ соединениями при концентрации радиолиганда 2 нМ (К,=1,7 нМ) и различных концентрациях каждого из соединений, перекрывая по меньшей мере 3 порядка величины вокруг значения рЮ50. В случае конкурентного связывания с рецепторами к и μ используют [³Н]И69593 (К,=0,4 нМ) и [³Η]ΌΛΜΟΟ (К,,=0,6 нМ), соответственно, в концентрации 1 нМ. Мембраны оттаивают на льду и разводят в 50 мМ буфере трис-НС1, рН 7,4. В случае 6-опиоидного рецептора к такому буферу для инкубации добавляют 2 мМ МдС12, 1 мМ ЭДТК и 0,1% Β8Ά. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 1 мкМ налтриндола, спирадолина и декстроморамида в случае δ-, к- и μ-опиоидных рецепторов, соответственно. Найдено, что инкубация в течение 1 ч при 25°С является оптимальной для анализов на конкурентное связывания для всех трех подтипов рецепторов. Анализы осуществляют в конечном объеме 500 мкл. Реакцию обрывают быстрой фильтрацией на υηίР1Иег™-96, ΟΡ/Β™, при пониженном давлении с использованием РШегта1е 196 (Раскагб). Количество радиоактивности, связанной на фильтровальной установке, определяют после высушивания фильтра и добавления сцинтиллятора (МютокстРО; Раскагб), подсчитывая число сцинтилляций в жидкости.

Связывание с [³⁵δ]ΟΤΡγδ

Определение связывания [³⁵δ]ΟΤΡγδ с О-протеинами осуществляют модифицированным методом Ьа/агепо (Ьа/агепо §., Меакеттеп! о£ адошкРкйишкИеб [³⁵δ]ΟΤΡγδ Ьтбтд ίο се11 тетЬгапек. Ме111. Мо1ес. Βίο1., 106, 231-243, 1999). В предварительных экспериментах по связыванию с [³⁵δ]ΟΤΡγδ оптимизируют условия анализа, которые приводят к выбору следующих буферов: 20 мМ Нерек со 100 мМ №С1, содержащий 3 мкМ ΟΌΡ и 1 мМ МдС1₂ для мембран СНО с μ-опиоидными рецепторами, содержащий 10 мкМ ΟΌΡ и 1 мМ МдС1₂ для мембран клеток глиомы С6 с δ-опиоидными рецепторами и содержащий 10 мкМ ΟΌΡ и 0,3 мМ МдС1₂ для мембран клеток СНО с к-опиоидными рецепторами. Смеси для анализов содержат 10 мкг мембранного белка. К разведенным мембранам добавляют еще 10 мкг/мл сапонина в качестве детергента для максимизации пенетрации [³⁵δ]ΟΤΡγδ через мембраны.

Для испытания агонистической активности 175 мкл разведенных мембран предварительно инкубируют в описанном выше буфере вместе с 25 мкл буфера и 25 мкл раствора соединения разных концентраций в общем объеме 225 мкл. В случае антагонистических активностей 25 мкл добавляемого буфера заменяют эталонным агонистом для симуляции базовых уровней. Для всех трех клеточных линий используют концентрацию 300 нМ ΌΡΌΡΕ, υ69593 и морфина для соответствующих им подтипов рецепторов. После предварительной инкубации в течение 20 мин при 37°С добавляют 25 мкл [³⁵δ]ΟΤΡγδ до конечной концентрации 0,25 нМ и смеси для анализа инкубируют еще в течение 20 мин при 37°С. Связанный и свободный [³⁵δ]ΟΤΡγδ разделяют быстрой фильтрацией на ишИ11ег™-96, ΟΡ/Β™, при пониженном давлении с использованием Рб1егта1е 196 раскат,). Количество радиоактивности, связанной на фильтровальной установке, определяют после высушивания фильтра и добавления сцинтиллятора (Μίсгоксн'И-О; Ρаска^б), подсчитывая число сцинтилляций в жидкости.

Основное связывание [³⁵δ]ΟΤΡγδ определяют в отсутствие соединений. Стимуляцию агонистом вычисляют как превышение в процентах базовых уровней. Сигмоидальные кривые зависимости от концентрации агониста для возрастания связывания [³⁵δ]ΟΤΡγδ и кривые ингибирования антагониста для ингибирования связывания [³⁵δ]ΟΤΡγδ, стимулированного эталонным агонистом, анализируют методом нелинейной регрессии с использованием программы Огар№аб Ρπκιη. Данные получают в независимых экспериментах и эксперименты с разными концентрациями повторяют дважды.

Все соединения изобретения показывают величину рГС₅₀ для дельта-опиоидного рецептора, равную по меньшей мере 6, и величину рКХ, для мю- и каппа-рецептора, равную 6 или меньшую.

Соединения, перечисленные в табл. 6, показывают величину рК'Ч, между 7 и 8 для дельтаопиоидного рецептора и величину рК'Э, для мю- и каппа-рецептора, равную 6 или меньшую. Соединения, перечисленные в табл. 7, показывают величину рК'Э, более 8 для дельта-опиоидного рецептора и величину рКЭ, для мю- и каппа-рецептора, равную 6 или меньшую. Селективность в отношении дельтаопиоидного рецептора в 600 раз выше, чем в отношении мю-опиоидного рецептора.

- 27 006507

Таблица 6. Величина р1С₅₀ для дельта-опиоидного рецептора, полученная при испытании агонистов

Соедин.ДО	р1С50
43	7,9
17	7,9
30	7,9
105	7,9
78	7,9
101	СО г- 1
28	7,6
11	7,8
29	7,8
67	7,8
7	7,7
9	7,7
52	7,7
103	7,7

Соедин.ДО	р1С50
22	7,3
87	7,3
45	7,3
51	7,3
4	7,3
55	7,3
71	7,3
99	7,3
34	7,2
72	7,2
81	7,2
64	7,2
18	7,2
42	7,2

26	7,7	10	7,2
27	7,7	33	7,1
15	7,6	37	7,1
69	7,6	80	7,1
50	7,6	90	7,1
32	7,6	56	7,1
93	7,5	47	7,1
65	7,5	43	7,1
84	7,5	48	7,1
бб	7,5	79	7,0
75	7,4	111	7,0
13	7,4	7	7,0
76	7,4	68	7,0
96	7,4	95	7,0
94	7,4	92	7,0
70	7,4	49	7,0
36	7,3	74	7,0

- 28 006507

Таблица 7. Результаты испытания на связывание с агонистом рецептора (р1С₅₀) и связывание переноса сигнала (р1С₅₀) • н.о. - не определено

Соед. №	Формула	Свяэшии* с асомистсм ряцшшюра (р1с₅₀)	Связывание «искала, переноса (р1С50)
дельта.	мю	каппа	дельтаахедиот	дельта -алты онист
3		8,8	б	н.о.	7,3	5
38	οτγ	8,7	6	н.о.	н.о	н.о.
20		8,6	6	н.о.	7	5
102	«	8,5	6	н.о.	Н.о.	н.о.

- 29 006507

Соед. В	Формула	Свя&ывание с агонистом рецептора (Р^1С50>	Связывание сигнала переноса (р!С50)
дельта	МО	каппа	дельтааговиот	дельта -антаг ониат
25		«Л	6	и.о.	6,9	5
2		8,3	б	и.о.	6,8	5
41	'-V	8,3	б	я.о.	я.о.	я.о.
98		8,2	5,6	5,8	6,1	5
19		8Д	6	я.о.	6,5	5
24		8,2	б	и.о.	6,9	5

- 30 006507

Соед. №	Формула	Связывание с агонистом рецептора (Р1С₅₀)	Связывание сигнала переноса (р1С50)
цельте	МО	каппа	дельтаагонист	дельта -аитаг онист
1		8,1	5	6,3	н.о.	5
31		8,1	6	н.о.	н.о.	н.о.
12		8,0	6	н.о.	7	5

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Соединение формулы (I) где А=В представляет собой двухвалентный радикал с π-связью;

В¹ представляет собой водород, гидрокси, алкилокси, алкилкарбонилокси, Аг-окси, Не!-окси, Агкарбонилокси, Не!-карбонилокси, Аг-алкилокси, Не!-алкилокси, алкил, полигалогеналкил, алкилоксиалкил, Аг-алкил, Не!-алкил, Аг, Не!, тио, алкилтио, Аг-тио, Не!-тио или NΒ⁹Β¹⁰, где В⁹ и В¹⁰, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, Аг, Аг-алкил, Не!, Не!-алкил, алкилкарбонил, Аг-карбонил, Не!-карбонил или алкилоксикарбонилалкил;

В² представляет собой гидрокси, алкилокси, алкилкарбонилокси, фенилокси, фенилкарбонилокси, галоген, циано, алкил, полигалогеналкил, алкилоксиалкил, формил, карбокси, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, аминокарбонил, моно- или диалкиламинокарбонил, фенил, нитро, амино, моно- или диалки ламино, тио или алкилтио;

В³ представляет собой алкил, Аг, Аг-алкил, Аг-алкенил, Не!, Не!-алкил или Не!-алкенил;

р равен целому числу, равному нулю, 1, 2 или 3;

алкил представляет собой линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал с 1 6 атомами углерода или циклический насыщенный углеводородный радикал (циклоалкил) с 3-7 атомами углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал с 3-7 атомами углерода, присоединенный к линейному или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу с 1-6 атомами углерода, где каждый атом углерода может быть, необязательно, замещен амино, нитро, тио, гидрокси, оксо, циано, формилом или карбокси;

алкенил представляет собой алкил, содержащий одну или несколько двойных связей;

- 31 006507

Аг представляет собой гомоциклическое ядро, выбранное из группы, состоящей из фенила и нафтила, каждый из которых, необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, алкилокси, фенилокси, фенилкарбонилокси, полигалогеналкилокси, галогена, циано, алкила, полигалогеналкила, алкилоксиалкила, формила, галогенформила, карбокси, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- или диалкиламинокарбонила, фенилалкила, фенила, нитро, амино, моно- или диалкиламино, тио, алкилтио или 8О₂СН₃;

галоген представляет собой заместитель, выбранный из фтора, хлора, брома и иода;

полигалогеналкил представляет собой линейный или разветвленный углеводородный радикал с 1 -6 атомами углерода или циклический насыщенный углеводородный радикал с 3-7 атомами углерода, где один или несколько атомов углерода замещены одним или несколькими атомами галогена;

Не! представляет собой гетероциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из Не!¹, Не!²и Не!³;

Не!¹ представляет собой алифатический моноциклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, диоксолила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиперидинила, диоксила, морфолинила, дитианила, тиоморфолинила, пиперазинила и тетрагидрофурила;

Не!² представляет собой полуароматический моноциклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из 2Н-пирролила, пирролинила, имидазолинила и пиразолинила;

Не!³ представляет собой ароматический моноциклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил; или ароматический бициклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей хинолинил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил и бензотиенил; каждый моноциклический и бициклический гетероциклический радикал может быть, необязательно, замещен по атому углерода и/или гетероатому галогеном, гидрокси, алкилокси, алкилом, Аг, Аг-алкилом или пиридинилом;

его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или основания, его стереохимически изомерные формы, их таутомерные формы и его Ν-оксиды.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А=В выбран из группы, состоящей из С=О, С=И-К⁶, где К⁶ представляет собой водород или циано, С=8, 8=О, 8О₂ и С=СК⁷К⁸, где К⁷ и К⁸, каждый независимо, представляют собой водород, нитро или алкил.

3. Соединение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что К¹ выбран из группы, включающей алкилокси, Аг-алкилокси, алкил, полигалогеналкил, алкилоксиалкил, Аг-алкил, Не!-алкил, Аг, пиперазинил, пирролил, тиазолил, пирролидинил и ИК.⁹К¹⁰, где К⁹ и К¹⁰, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, Аг, Аг-алкил, пиридинил или алкилоксикарбонилалкил.

4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что А=В и К¹ вместе образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из Не!² и Не!³.

5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что А=В и К¹ вместе образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из бензоксазолила, тиазолила, бензотиазолила, бензимидазолила и пиримидинила.

6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что X представляет собой ковалентную связь.

7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что К² представляет собой алкилокси или галоген.

8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что К³ выбран из группы, состоящей из фенилалкила и нафтила, каждый из которых, независимо, замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, алкилоксикарбонила, гидрокси, алкилокси и диалкиламинокарбонила.

9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что А=В представляет собой С=О или 8О₂, К¹ представляет собой алкилокси, алкилоксиалкил, Аг или ИК⁹К¹⁰, где К⁹ и К¹⁰, каждый независимо, представляют собой водород или Аг; или А=В и К¹ вместе образуют радикал бензоксазолил; р равен нулю, К³ представляет собой бензил, необязательно замещенный гидрокси или алкилоксикарбонилом, и каждый из К⁴ и К⁵представляет собой водород.

10. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

1 -этоксикарбонил-4-фенил-4-[ 1 -(фенилметил)-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин;

1 -пропилоксикарбонил-4-фенил-4-[ 1 -(фенилметил)- 1Н-имидазол-2-ил] пиперидин;

1-этоксикарбонил-4-фенил-4-[1-[(4-гидроксифенил)метил]-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин; 1-этоксикарбонил-4-фенил-4-[1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

1-изопропилоксикарбонил-4-фенил-4-[1-(фенилметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин; 1-этоксикарбонил-4-фенил-4-[1-[[4-(метоксикарбонил)фенил]метил]-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

1 -бензоил-4-фенил-4-[ 1 -(фенилметил)- 1Н-имидазол-2-ил]пиперидин; 1-(метоксиацетил)-4-фенил-4-[ 1 -(1 -фенилэтил)-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин; 4-[[2-(1-бензоил-4-фенил-4-пиперидинил)-1Н-имидазол-1-ил]метил]метилбензоат;

- 32 006507

4-[[2-[ 1 -(2-бензоксазолил)-4-фенил-4-пиперидинил]-1Н-имидазол-1 -ил] метил] метилбензоат;

1 -бензоил-4-фенил-4-[ 1 -(1 -фенилэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

11. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10.

12. Применение соединения по любому из пп.1-10 для изготовления лекарственного средства для применения при лечении различных состояний боли, таких как, и в частности, боль, опосредуемая центральной нервной системой, боль, опосредуемая периферической нервной системой, боль, связанная с повреждением структурной или мягкой ткани, прогрессирующая боль, связанная с заболеванием, невропатическая боль и острая боль, такая как вызванная острым повреждением, травмой или хирургическим вмешательством, и хроническая боль, такая как вызванная невропатическими состояниями, диабетической периферической невропатией, постгерпетической невралгией, тригеминальной невралгией, болевыми синдромами после удара, гистаминовой головной болью или мигренью, артрита, псориаза, астмы, воспалительного заболевания кишечника, расстройства дыхательной функции, функциональной диареи, неязвенной диспепсии, недержания и синдрома раздраженной толстой кишки (ГВ8).

13. Применение фармацевтической композиции по п. 11 для изготовления лекарственного средства для применения при лечении различных состояний боли, таких как, и в частности, боль, опосредуемая центральной нервной системой, боль, опосредуемая периферической нервной системой, боль, связанная с повреждением структурной или мягкой ткани, прогрессирующая боль, связанная с заболеванием, невропатическая боль и острая боль, такая как вызванная острым повреждением, травмой или хирургическим вмешательством, и хроническая боль, такая как вызванная невропатическими состояниями, диабетической периферической невропатией, постгерпетической невралгией, тригеминальной невралгией, болевыми синдромами после удара, гистаминовой головной болью или мигренью, артрита, псориаза, астмы, воспалительного заболевания кишечника, расстройства дыхательной функции, функциональной диареи, неязвенной диспепсии, недержания и синдрома раздраженной толстой кишки (ГВ8).

14. Способ лечения человека, страдающего от любого из состояний, указанных в п. 13, включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 или фармацевтической композиции по п.12.

15. Соединение по любому из пп.1-10 где один или несколько атомов могут быть радиоактивным изотопом.