DE3112984A1 - 2-(3-(4-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1-piperazinyl) propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on dessen pharmazeutische anwendung und herstellung - Google Patents

2-(3-(4-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1-piperazinyl) propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on dessen pharmazeutische anwendung und herstellung

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DE3112984A1 DE19813112984 DE3112984A DE3112984A1 DE 3112984 A1 DE3112984 A1 DE 3112984A1 DE 19813112984 DE19813112984 DE 19813112984 DE 3112984 A DE3112984 A DE 3112984A DE 3112984 A1 DE3112984 A1 DE 3112984A1
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Leandro Roma Baiocchi
Bruno Silvestrini
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    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e

Description

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A. Viale Amelia, 7o Rom / Italien "
2- J3- |j- (3-Chlor-4-f luorphenyl) -1 -piperazinylj propyl] -1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on dessen pharmazeutische Anwendung und Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe von 2-£3-(4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-1-piperazinyl/propyl^-1,2,4-triazolo L4,3-c[)pyridin-3(2H)-on (I) und deren nichttoxische und pharmazeutisch anwendbare Salze.
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(D
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Rahmen von Tierversuchen untersucht, um ihre speziellen Eigenschaften nachzuweisen, und es hat sich gezeigt, daß diese Verbindungen insbesondere antikonvulsive und antidepressive Eigenschaften haben.
Die Verbindung (I) wird vorzugsweise in der Weise hergestellt, daß man 3-Chlor-4-fluor-anilin (II) mit der weiter unten dargestellten Verbindung (III) oder deren Hydrochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, und zwar im wesentlichen bei Siedepunkttemperatur dieses Lösungsmittels, gemäß dem folgenden Schema zur Reaktion bringt:
(III)
(ID
Als die am besten für die Durchführung dieser Reaktion geeigneten Lösungsmittel haben sich solche herausgestellt, die einen Siedepunkt über 1oo 0C haben und in der Lage
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sind, die beiden Reaktionsteilnehmer zu lösen, und zwar insbesondere aliphatische Primäralkohole mit 4, 5 oder 6 Koh lens to ff atomen.
Es hat sich als besonders vorteilhaft herausgestellt, die Reaktion in Gegenwart von HCl-Akzeptoren durchzuführen, etwa alkalischen Carbonaten oder organischen Basen. Bei der als ein Akzeptor verwendeten organischen Base handelt es sich vorzugweise um eine tertiäre Base (Triethylamin, Dimethylanilin), oder es kann ein Überschuß von 3-Chlor-4-fluoranilin (II) benutzt werden. In diesem zuletzt genannten Fall müssen mindestens 3 Mol des Reaktionsteilnehmers (II) für 1 Mol des Reaktionsteilnehmers (III) als eine freie Base eingesetzt werden, während dann, wenn das Hydrochlorid von (III) benutzt wird, 4 Mol des Reaktionsteilnehmers (II) benötigt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) wird mittels üblicher Techniken aus der Reaktionsmischung isoliert. Die auf diese Weise erhaltene Base (I) wird mittels bekannter Verfahrensweisen in ein Salz überführt, indem die Lösungen dieser Base und der benutzten Säure in einem organischen Lösungsmittel miteinander vermischt werden. Als übliche Säuren zur Bildung dieser Salze werden pharmazeutisch unschädliche Säuren verwendet. Als Beispiele sind zu nennen Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Pamoasäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure usw..
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben analgetische, beruhigende und antikonvulsive Effekte bzw. Wirkungen, und sie können bevorzugt bei der Behandlung von Schmerzen, Depressionen und Konvulsionen bzw. Krämpfen verwendet werden. Hinsichtlich ihrer anaigetischen und beruhigenden Wirkungen sind die erfindungsgernäßen Verbindungen ebenso wirksam wie z.B. Trazodon, wobei ihre Wirksamkeit jedoch
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mindestens dreifach langer ist. Die antikonvulsive bzw. krampfhemmende Wirksamkeit ist ein besonderes Merkmal bzw. besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen. Es hat sich gezeigt, daß Trazodon und andere Piperazinderivate diese Eigenschaft nicht aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im Rahmen von Tierversuchen getestet worden, die üblicherweise für die Bestimmung psychotroper und antikonvulsiver Mittel angewendet werden. Diese Versuche werden von der Fachwelt auch für den Nachweis der Aktivität bzw. Wirksamkeit beim Menschen anerkannt. Es wurden die folgenden Versuche durchgeführt:
a) Analgetlsche Wirksamkeit
Diese wurde gemäß den Methoden von L.C. Hendershot und J. Forsaith (Antagonism of the frequency of phenylguinone induced writhing in the mouse by weak analgesics and non-analgesics, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-24o, 1959) und G. Woolfe und A.A. McDonald (Evaluation of the analgesic action of pethidine hydrochloride (Demerol), J. Pharmacol. Exp. Ther. 8o, 3oo-3o7, 1944). Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich im Rahmen beider Tests bzw. Versuche als wirksam erwiesen und zwar in Dosierungen von 4 bzw. 1o mg/kg p.o..
b) Wirksamkeit als Beruhigungsmittel bzw. Tranquilizer Diese wurde gemäß der Methode von S. Irwin (Drug screening and evaluation of new compounds in animals, in: Animal and clinical pharmacologic techniques in drug evaluation, eds.: J.H. Nodine und P.E. Siegler, Year Book Medical Publishers Inc., Chicago, Seiten 36-54, 1964) bei Mäusen und Ratten untersucht. Bei einer Dosierung von 1 mg/kg p.o. bewirken diese Verbindungen eine Beruhigung bzw. Sedierung und reduzieren die motorische
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Aktivität und die Reaktion auf Reize. Bei größeren Dosierungen werden diese Wirkungen ausgeprägter, und bei Dosierungen über 1oo mg/kg p.o. kann eine Prostration beobachtet werden. Bei diesen Versuchen wurde auch Pupillenverengerungen und Lidlähmungen beobachtet, was eine Blockierung des adrenergischen Systems anzeigt. Auswirkungen auf die bedingte Fluchtreaktion wurden untersucht unter Anwendung der Methode von D. Bovet, P. Leathwood, J. Mauron, A. Oliveiro und M. Satta (The effects of different amino acid diet on fast induced performance decrement in mice, Psychopharmacologia £2, 91-99, 1971). Bei einer Dosierung von Io mg/kg p.o. hemmen bzw. unterbinden die erfindungsgemäßen Verbindungen die bedingte Fluchtreaktion bei Mäusen. Die unbedingte Fluchtreaktion, hervorgerufen durch Elektroschock, wird durch diese Verbindungen bis zu Dosierungen von loo mg/kg p.o. nicht verändert. Es ist in diesem Zusammenhang darauf hinzuweisen, daß die Fähigkeit, insbesondere die bedingte Reaktion zu hemmen, ein charakteristisches Merkmal von Trazodon und Neuroleptika ist; im Gegensatz hemmen bzw. unterbinden geringere Mengen von Beruhigungsmitteln oder Anxiolytika nicht-spezifisch sowohl die bedingte als auch die unbedingte Fluchtreaktion. Zur Untersuchung der antidopaminergischen Aktivität wurde der Apomorphin-Test bei Ratten angewandt CI. Creese und S.D. Iversen, Behavioural sequelae of depaminergic degeneration: postsynaptic supersensitivity? In: Pre- and postisynaptic receptors. Bericht einer Studiengruppe, gehalten beim 13. Jahrestreffen des American College of Neuropsychopharmacology, San Juan, Puerto Rico, eds. E. üsdin, W.E. Burney jr. und M. Dekker, N.Y., Bd. 3, Seiten 171-187, 1975). Die Verbindungen sind inaktiv bis zu einer Dosierung von 25 mg/kg i.p.; Trazodon ist ebenso inaktiv, während Neuroleptika aktiv sind; die aktiven Dosierungen für Chlorpromazin und Haioperidol liegen beispielsweise bei 3 bzw. o,o1 mg/kg i.p..
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c) Antikonvulsive Wirksamkeit bzw. Aktivität Diese wurde bei Mäusen unter Anwendung von Elektroschock (E.A. Swinyard, Laboratory assay of clinically effective anti-epileptic drugs, JAMA .38, 2o1-2o4, 1949) Pentylentetrazol (12o mg/kg s.c.) oder Strychnin (2,5 mg/kg s.c.) untersucht, und zwar mittels folgender Methode. Nach Verabreichung der Droge (3o Minuten) an Mäuse wurden tonische Extensoranfalle hervorgerufen, wobei 6o Hz-Schocks von einer Dauer von 25o mSec und kontrollierter Stromstärke angewandt wurden, die durch Augenelektroden zugeführt wurden. Mindestens vier Gruppen von jeweils 1o Mäusen (bei denen Konvulsionen bzw. Krämpfe bei 1o bis 9ο % der Tiere je Gruppe auftraten) wurden untersucht, um die Stromstärken herauszufinden, die notwendig sind, um Anfälle bei 5o % der Mäuse (CS5 ) zu erzeugen. Der CSg -Wert wurde durch Probit-Logarithmus-Amperzahl-Regressionslinien ermittelt, die durch Probitanalyse erhalten wurden. Für Pentylenetetrazol und Strychnin wurde eine Verfahrensweise ähnlich der für Elektroschocks angewandt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen bzw. unterbinden Konvulsionen, die durch Penthylentetrazol hervorgerufen sind, während sie jedoch gegen durch Strychnin bewirkte Konvulsionen inaktiv sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhöhen die Schwelle bzw. Grenze der Elektroschockbehandlung bei der Dosierung von 1o mg/kg i.p.. Auch hier unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen von anderen Beruhigungsmittel bzw. Tranquilizern, die nicht-spezifisch jeden Typ von Konvulsionen hemmen bzw. unterbinden. Dieses Profil von antikonvulsiven Wirkungen zeigt eine Nützlichkeit für die Behandlung von leichteren epileptischen Anfällen bzw. Petit mal an und für die Vorbeugung gegen epileptische Anfälle, und zwar
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mehr als für die Behandlung von starken epileptischen Anfällen bzw. Grand mal. Die im Rahmen dieser Untersuchungen bzw. Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Tabelle
erfindungsgem. Trazodon
Verbindungen
Beruhigungsaktivität + +
Adrenergische Blockade + +
Analgetische Aktivität + +
Hemmung von L-Dopa-Reaktion - Selektive Hemmung von bedingter
Reaktion + + Antikonvulsive Aktivität +
Mit Ausnahme der antikonvulsiven Aktivität bzw. Wirksamkeit besitzen die erfindungsgemäßen Stoffe eine pharmakologische Bandbreite ähnlich derjenigen von Trazodon. Die für Trazodon erworbene intensive klinische Erfahrung hat gezeigt, daß diese pharmakologischen Wirkungen einer therapeutischen Wirkung entsprechen, und zwar insbesondere hinsichtlich Angst- und Depressionszustände. Eine ausführliche Diskussion des diesen Schluß stützenden theoretischen und klinischen Hintergrundes ergibt sich aus einer neueren Veröffentlichung von S. Gershon, K. Rickeis und B. Silvestrini (Trazodone - a new approach to the therapy of depressive illness - Round table discussion on Trazodone, a new broadspectrum antidepressant, 11th C.I.N.P. Congr. Coll. Int. Neuropsychopharmacol., Vienna, Austria, 1978, Excerpta Med. Amsterdam, 198o).
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Diese Verbindungen sind daher auch bezüglich Angst- und Depressionszuständen von therapeutischem Interesse, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch gegenüber Trazodon den Vorteil einer längeren Wirksamkeitsdauer haben. Neben dieser verlängerten Wirkungsdauer besteht ein weiteres charakteristisches Merkmal gegenüber Trazodon hinsichtlich der antikonvulsiven Aktivität. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden.
Im Gebrauch können die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw.
. Stoffe in üblichen Formen verabreicht werden, wobei entweder die freie Base oder ein nichttoxisches Salz derselben ver-
' wendet wird mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure, und zwar insbesondere in Verbindung mit pharmazeutischen Trägerstoffen, die üblicherweise bei der Herstellung von Arzneimitteln für die orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
Die Optimaldosis hängt von der Schwere des Leidens bzw. der Krankheit ab. Bei der oralen Verabreichung liegt die Dosis vorzugsweise bei 25 bis 600 mg pro Patient und Tagj für die parenterale Verabreichung beträgt die Dosierung vorzugsweise 1o bis 4oo mg je Patient und Tag, wobei darauf zu achten ist, daß dann, wenn die Droge in den hohen Dosierungen verabreicht wird, diese Verabreichung auf dem Wege von zwei intravenösen Infusionen pro Tag erfolgt.
übliche pharmazeutische Stoffe für die orale Verabreicherungen können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln und wässrigen Lösungen benutzt werden. Die Einheitsdosierung der aktiven Bestandteile liegt sowohl für Tabletten als auch für Kapseln vorzugsweise zwischen 25 und loo mgs die flüssige Zusammensetzung enthält vorzugsweise 1 Gewichtsprozent des aktiven Bestandteiles.
Die bei der Herstellung dieser Zusammensetzungen benutzten Vehikel bzw. Trägerstoffe sind die in der Pharmazie üblichen Mittel. Bei der Zubereitung bzw. Herstellung von Tabletten umfassen typische Träger bzw. Vekikel auflösende Mittel,
beispielsweise Maisstärke, und Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearatj bei der Herstellung von Kapseln können
übliche Gelantinekapseln verwendet werden, die den aktiven Bestandteil allein oder in Mischung mit einem Zusatzmittel enthalten. Die flüssigen Zusammensetzungen können als Zusatzstoffe Wasser und Glycerin enthalten.
Für die parenterale Verabreicherung können übliche pharmazeutische Zusammensetzungen benutzt werden, beispielsweise eine sterile Lösung in wässrigem Medium, oder eine sterile Suspension in wässrigem oder öligem Medium; die Einheitsdosierung an aktivem Bestandteil für eine Ampulle liegt
vorzugsweise zwischen 2,5 und 5o mgj für diesen Zweck wird vorzugsweise eine o,25- bis 1-prozentige Lösung verwendet.
Beispiel 1
6,7 g (ofo21 Mol) 2-U-JbIs (2-chlorethyl) amino] propy I^
-1,2,4-triazolo {£,3-a| pyridin-3(2H)-on (III)
(L. Baiocchi und M. Giannangeli, BoIl. Chim. Farm. 113,
152, 1974) und o,17 g (o,o63 Mol) 3-Chlor-4-fluoranilin (II) (J. Chem. Soc. 1963, 2784) wurden in
5o Mol n-Amylalkohol gelöst, und die Lösung wurde 2o Minuten lang einer Rücklaufbehandlung unterworfen. Danach wurden
2o ml einer 5o%-igen Kaliumcarbonatlösung zugesetzt, und
die Mischung einer Dampfdestillation unterworfen.
Nach Abtrennen des überschüssigen Amylalkohols und des
überschüssigen 3-Chlor-4-fluoranilins wurde der Rest
gekühlt, und es wurde die 2-J3-(4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-1-piperazinyl) propyl^-i,2,4-triazolo £4,3-aJpyridin-3(2H)-on-Base (I) abgetrennt (5 g, Ausbeute 6o,7 %, Schmelpunkt
1o4 bis 1o6 0C).
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NMR-Spektrum in CDCl3 (TMS als interner Standard): 2,o5<f (q, J=6 cps, 2H); 2,55<f (m,6H); 3,00 cf(m, 4H); 4,08/ (t, J-6 cps, 2H); 6,3o-7,25 J(drei Multipletts, 6H); 7,75/ (d, J=7 cps, IH).
Schmelzpunkt = 244-46° (aus absolutem Ethanol). IR Spektrum (KBr) 0=0 = 17oo cm""1.
Beispiel II
Eine Mischung aus 9o gr (o,28 Mol) 2-J3-Bis(2-chlorethyl) amino]propylj-1,2,4-triazolo(4,3-aJpyridin-3(2H)-on (III), 62 gr (o,42 Mol) 3-Chlor-4-fluoranilin (II), 80 ml Triethylamin und 5oo ml η-Amylalkohol wurden zwei Stunden lang einer Rücklaufbehandlung ausgesetzt. Der Mischung wurden nach Abkühlen 2N NaOH(I5o ml) zugesetzt, und es schloß sich eine Dampfdestillation an.
Der Rückstand wurde mit Ethylacetat aufgenommen und die organische Lösung wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Aus dieser getrockneten Lösung wurde das Hydrochlorid durch Zugabe einer geeigneten Menge von wasserfreier HCl in absoluter Ethanollösung erhalten; der Niederschlag wurde gesammelt und in absolutem Ethanol umkristallisiert: Die Ausbeute betrug 42 gr (35,2 %) Schmelzpunkt = 244 - 45 °C.
Die folgenden Salze wurden unter Anwendung üblicher Techniken ebenfalls zubereitet:
Phosphat Schmelzpunkt = 2o3,5 - 2o5 °C
Sulfat Schmelzpunkt = 172,5 - 174 °C
Benzolsulfonat Schmelzpunkt = 142 - 145 °C
Maleat Schmelzpunkt = 144 - 145 °C
Mesilat Schmelzpunkt = Ιοί - 1o2 °C
Salicylat Schmelzpunkt = 132 - 133 °c
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Claims (8)

  1. Patentansprüche
    . 2- [3- {4- (3-ChlorJ-4-fluorphenyl)-1 -piperazinylj propylj-1,2,4-triazolo J4,3-ajpyridin-3 (2H)-on und dessen nichttoxische, pharmazeutisch anwendbare Salze.
  2. 2. Psychotropes Arzneimittel, das eine antidepressiv wirkende Menge der Verbindung nach Anspruch 1 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff enthält.
  3. 3. Antikonvulsives Arzneimittel, das eine antikonvulsiv wirksame Menge der Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff enthält.
  4. 4. Analgetisches Arzneimittel, das eine analgetisch wirksame Menge der Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff enthält.
  5. 5. Verfahren zur Anwendung einer Verbindung gemäß Anspruch zum Zwecke der Schmerzbehandlung, welches darin besteht, daß man einem eine derartige Behandlung benötigenden Patienten eine analgetisch wirksame Menge der Verbindung gemäß Anspruch 1 verabreicht.
  6. 6. Verfahren zur Anwendung einer Verbindung gemäß Anspruch zum Zwecke der Behandlung von Depressionen, dadurch gekennzeichnet, daß man einem eine derartige Behandlung benötigenden Patienten eine antidepfessiv wirksame Menge der Verbindung gemäß Anspruch 1 verabreicht.
  7. 7. Verfahren zur Anwendung einer Verbindung gemäß Anspruch zum Zwecke der Behandlung von Konvulsionen, dadurch gekennzeichnet, daß man einem eine derartige Behandlung benöti-
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    genden Patienten eine antikonvulsiv wirksame Menge der Verbindung gemäß Anspruch 1 verabreicht.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-[3-ßis (2-chlorethyl) aminojpropylj-1,2,4-triazolo(4,3-ä]pyridin-3(2H)-on mit 3-Chloro-4-fluoroanilin zur Reaktion bringt und das resultierende Condensationsprodukt abtrennt und/oder unter Anwendung bekannter Verfahrensweisen in das erwünschte Salz überführt.
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DE19813112984 1980-04-09 1981-04-01 2-(3-(4-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1-piperazinyl) propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on dessen pharmazeutische anwendung und herstellung Withdrawn DE3112984A1 (de)

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