JP4101302B2 - 新規アミド誘導体および合成中間体 - Google Patents
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Description
本発明化合物は、強力なインターフェロン(α、γ)誘起活性と優れた経皮吸収性を有し、各種腫瘍、ウイルス性疾患そして特に皮膚好酸球浸潤反応の関与するアトピー性皮膚炎などのアレルギー性皮膚疾患治療剤として有用な新規なアミド誘導体およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体に関する。
2、背景技術
インターフェロンα、βは抗腫瘍作用と抗ウイルス作用を有するペプチドであり、ヒトに筋肉内注射あるいは皮下注射することによって腎臓癌や多発性骨髄腫などの各種腫瘍および慢性活動性C型肝炎などの各種ウイルス性疾患の治療に応用されている。一方、インターフェロンγは腫瘍(腎臓癌)に応用されているが、強い免疫調節作用を有することからアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患への応用の可能性が検討されだした。
剤アトピー性皮膚炎の治療には、従来より基本的にステロイド剤の外用と抗ヒスタミンあるいは抗アレルギー剤の内服が行われており、その他、減感作療法、アレルゲン(ダニ・食物)除去療法、PUVA(ソラレン−長波長紫外線照射)療法、細菌ワクチン療法などが試みられている。しかし、いずれも決定的な治療法となるものではなく、特にステロイド外用剤は、切れ味は良いが長期連投による皮膚の萎縮・毛細血管拡張・潮紅・紫斑・易感染性などの副作用が問題となっている。最近、アトピー性皮膚炎治療の方向はステロイドから作用メカニズムが新規なサイトカイン療法に向かいつつある(中川秀巳,臨床免疫,27[supple 16]597-602,1995,小林祥子ら,臨床免疫,27,[supple 16]603-609,1995)。アトピー性皮膚炎患者においては、Th1ヘルパー細胞とTh2ヘルパー細胞のバランスの不均衡すなわちTh2細胞優位の状態にあり、Th2細胞からのインターロイキン−4やインターロイキン−5などのサイトカインの産性増大の結果、IgE産生や好酸球等の炎症細胞の分化・増殖・浸潤を増強し炎症が惹起されるという説が有力となっている。一般に、感作されたヒトの皮膚に抗原を投与すると投与直後と4〜8時間後に最大となり24〜48時間持続する皮膚反応が生じる。前者を即時型反応(IgE-肥満細胞が関与)、後者を遅発型アレルギー反応と呼ぶ。特に遅発型反応は喘息を含むアレルギー疾患の病態と密接な関係があると指摘されている。遅発型反応のメカニズムは永らく不明であったが、今日ではIgE-肥満細胞が関与するI型アレルギー反応における時間的に遅れた相、すなわちlate phase reaction of the type I allergyであり、Th2ヘルパー細胞優位による好酸球浸潤が深く関わっていると考えられるようになった(黒沢元博,臨床免疫,27(5),564-574,1995)。Th1ヘルパー細胞とTh2ヘルパー細胞のバランスはインターフェロンによって調節されており、インターフェロンγはTh0細胞のTh1細胞への分化を促進する。従って、Th2細胞優位を是正するインターフェロンγがアトピー性皮膚炎の治療に試みられるようになってきた。インターフェロン療法の主流はリコンビナントなインターフェロンγ(Hanifin J.M.:J.Am.Dermatol.28,189-197,1993,Nishioka K.et.al.:J.Dermatol.22(3),181-185,1995)の皮下注射であり、皮膚症状の改善と血中好酸球数の減少が報告されている。インターフェロンは免疫強化作用を有するのでステロイド療法でよく認められる易感染性等の副作用は認められない。しかし、高コストであることに加え別の副作用(発熱、感冒様症状、頭痛)が発現するという点でまだ満足できる薬物とは言えない。これは、アトピー性皮膚炎だけでなくインターフェロン注射剤を抗ウイルス剤や抗腫瘍剤として使用した場合も同じことが言える。
体外から投与するインターフェロンはまだ幾つかの問題を残しているが、低分子合成化合物のインターフェロン誘起剤を局所適用(外用)することによってインターフェロン注射剤の抱えている問題(コストと副作用)を解決できる可能性は高い。これまでインターフェロンを誘起する化合物が幾つか公知となっている。例えば、1−置換−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン類としては、抗ウィルス剤である1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(イミキモド)を始めとして幾つか知られている(欧州特許第145340号、米国特許第4689338号、米国特許第4698348号、米国特許第4929624号、欧州特許第385630号、米国特許第5346905号等)。この内、外用剤として臨床試験中のものもあるが対象疾患が性器疣(Imiquimod, Pharma Projects 1996)であることからその経皮吸収性は低いことが予想される。また、ヒトでのインターフェロン誘起活性も低い。
従って本発明は、強力なインターフェロン(α、γ)誘起活性による好酸球浸潤抑制作用と優れた経皮吸収性を有し、副作用が少なく従ってアトピー性皮膚炎などのアレルギー性炎症疾患および各種腫瘍、ウイルス性疾患に有効な新規な化合物およびそれを含有する医薬製剤を提供することにある。
3、発明の開示
上記の課題を解決する本発明は以下の通りである。
(1)下記式Iで示されるアミド誘導体、およびその医薬的に許容しうる酸付加塩である。
式I中、R1およびR2は炭素数1から6の分岐していてもよいアルキル基を表し、
Xは、酸素原子を表し、
Yは、NR 4 、CR 5 、=CR 6 、CR 7 R 8 あるいは無置換もしくは低級アルコキシ基で置換されたフェニレン基を表し、
ここで、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は独立して、水素原子、低級アルキル基、フェニル基を表し、
Zは、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基あるいはハロゲンの群から少なくとも1つ選択される置換基を有する芳香環を表し、
R 3 は、水素または、無置換若しくは低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
gおよびiは独立して0から6の整数を表し、jは0から2の整数を表し、hおよびlは独立して0または1を表し、mは0から5の整数を、nは2から12の整数を表す。
(2)上記(1)に記載のアミド誘導体を含有する医薬製剤。
(3)下記式IIで示される合成中間体。
式II中、R 3 は、水素または、無置換若しくは低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を表し、nは2から12の整数を表す。
(4)下記式IIIで示される合成中間体。
式III中、R 3 は、水素または、無置換若しくは低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を表し、nは2から12の整数を表す。
(5)下記式IVで示される式Iのアミド誘導体を合成するための合成中間体である。
いてもよいハロアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ 式IV中、R9およびR10は、R9が水素原子のとき、R10は、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐置換基を有していてもよいフェノキシアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を鎖を有していてもよいアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有して有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、あるいは炭素鎖の炭素数1〜8でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルコキシカルボニル基を表す。また、R9、R10が一つになってハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよい芳香族環状イミドを形成する。R 3 は、置換されていてもよいフェニル基、低級アルキル基(フェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノあるいはジ低級アルキル置換アミノ基、カルボキシル基、あるいは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。)を表す。nは2から12の整数を表す。
(6)下記式Vで示される式Iのアミド誘導体を合成するための合成中間体である。
式V中、R9およびR10は、R9が水素原子のとき、R10は、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していてもよいアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していてもよいハロアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェノキシアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、あるいは炭素鎖の炭素数1〜8でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルコキシカルボニル基を表す。また、R9、R10が一つになってハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよい芳香族環状イミドを形成する。R 3 は、置換されていてもよいフェニル基、低級アルキル基(フェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノあるいはジ低級アルキル置換アミノ基、カルボキシル基、あるいは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。)を表す。nは2から12の整数を表す。
(7)下記式VIで示される式Iのアミド誘導体を合成するための合成中間体である。
式VI中、R9およびR10は、R9が水素原子のとき、R10は、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していてもよいアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していてもよいハロアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェノキシアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、あるいは炭素鎖の炭素数1〜8でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルコキシカルボニル基を表す。また、R9、R10が一つになってハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよい芳香族環状イミドを形成する。R3は、水素原子、置換されていてもよいフェニル基、低級アルキル基(フェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノあるいはジ低級アルキル置換アミノ基、カルボキシル基、あるいは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。)を表す。nは2から12の整数を表す。
(8)下記式VIIで示される式Iのアミド誘導体を合成するための合成中間体である。
式VII中、R9およびR10は、R9が水素原子のとき、R10は、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していてもよいアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していてもよいハロアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェノキシアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、あるいは炭素鎖の炭素数1〜8でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルコキシカルボニル基を表す。また、R9、R10が一つになってハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよい芳香族環状イミドを形成する。R3は、水素原子、置換されていてもよいフェニル基、低級アルキル基(フェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノあるいはジ低級アルキル置換アミノ基、カルボキシル基、あるいは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。)を表す。nは2から12の整数を表す。
(9)下記式VIIIで示される式Iのアミド誘導体を合成するための合成中間体である。
式VIII中、R9およびR10は、R9が水素原子のとき、R10は、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していてもよいアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していでもよいハロアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェノキシアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、あるいは炭素鎖の炭素数1〜8でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルコキシカルボニル基を表す。また、R9、R10が一つになってハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよい芳香族環状イミドを形成する。R3は、水素原子、置換されていてもよいフェニル基、低級アルキル基(フェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノあるいはジ低級アルキル置換アミノ基、カルボキシル基、あるいは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。)を表す。nは2から12の整数を表す。
(10)下記式IXで示される式Iのアミド誘導体を合成するための合成中間体である。
式IX中、R9およびR10は、R9が水素原子のとき、R10は、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していてもよいアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していてもよいハロアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェノキシアルカノイル基、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、炭素鎖の炭素数1〜8で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、あるいは炭素鎖の炭素数1〜8でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルコキシカルボニル基を表す。また、R9、R10が一つになってハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよい芳香族環状イミドを形成する。nは2から12の整数を表す。
4、発明を実施するための最良の形態
式IV、式V、式VI、式VII、式VIIIおよび式IXにおけるR9,R10はアミノ基の保護基であり、好適には、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、iso−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フタルイミドなどが挙げられる。式Iの化合物の医薬的に許容しうる酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの有機酸の塩が挙げられる。これらは常法により調製することができる。
本発明の式Iで示される新規アミド誘導体は、例えば以下の工程式の様にして製造することができる。
工程(1)において、出発物質である式Xの2,4−ジクロロ−3−ニトロキノリンは公知物であり、ガブリエルの方法(Chem.Ber.,1918,51,1500)等によって合成することができる。また、式XIのアルキレンジアミンのモノアミノ保護体も公知の方法(Synth.Commun.,1990,20,2559、J.Med.Chem.,1988,31,898、J.Org.Chem.,1981,46,2455、J.Amer.Chem.Soc.,1941,63,852等)によって合成することができる。式Xと式XIの化合物の反応は、適当な溶媒(好ましくはトリエチルアミンやピリジンのような塩基性溶媒)中で加熱することによって行なわれ、式XIIの化合物を得ることができる。また、式XIの化合物のかわりにアルキレンジアミンを用いて、式Xの化合物と反応させた後、1級アミノ基を保護して式XIIの化合物とすることもできる。
工程(2)において、ニトロ基の還元は適当な溶媒(好ましくはアルコール)中で、鉄粉−塩酸あるいは塩化すず[II]によって0℃から還流温度で行うことができる。また、パラジウムや白金触媒存在下に水素による接触還元反応によっても式XIII化合物を得ることができる。
工程(3)において、式XIIIの化合物を、R3CO2H(R3は前記と同義である。)で表されるカルボン酸あるいはR3C(OR11)3(R3は前記と同義である。R11は低級アルキル基を表す。)で表されるカルボン酸のオルトエステルと無溶媒あるいは適当な溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)中で加熱することによって、式Vの化合物を得ることができる。
工程(4)において、式Vの化合物のアミノ保護基の脱保護反応は、保護基の種類に応じて適宜な反応条件を選択することができる。例えば、保護基がtert−ブトキシカルボニル(Boc)の場合は適当な溶媒中トリフルオロ酢酸で、ベンジルオキシカルボニル(Z)の場合は臭化水素−酢酸を選択することによって式IIIの化合物を得ることができる。
工程(5)において、適当な溶媒中でベンジルアミンと加熱するか、無溶媒で過剰のベンジルアミンと加熱することによって式IVの化合物を得ることができる。
工程(6)において、オートクレーブ(耐圧鋼製ボンベ)中で、アルコール溶媒中のアンモニアあるいは濃アンモニア水と加熱下に反応させることによって、式IIの化合物を得ることができる。
工程(7)において、炭素担体上の水酸化パラジウムとともにカルボン酸(好ましくは、ぎ酸)中で加熱することによって式IIの化合物を得ることができる。その際、R9およびR10で表されるNの保護基が残留する場合は、工程(4)の方法によってさらに脱保護反応を行う。
工程(8)において、ニトロ基の還元および脱クロル化は、パラジウムや白金等の適当な触媒の存在下、接触水素添加反応によって行うことができる。
工程(9)は、工程(3)と同様な方法によって行うことができる。
工程(10)において、N−オキサイドの形成は、適当な溶媒(好ましくは、酢酸や低級アルコール)中、過酸あるいは過酸化水素とともに、適当な温度(例えば、0℃から溶媒還流温度)で反応させることによって行うことができる。
工程(11)において、式VIIのN−オキサイド体を適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンなど)中、アシル化剤(好ましくは、p−トルエンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、メタンスルホニルクロライド)およびアミノ化剤(例えば、濃アンモニア水、炭酸アンモニウムなど)とともに適当な温度(例えば、−20℃から溶媒還流温度)で反応させることによって、式VIの化合物を得ることができる。
工程(12)は、工程(4)と同様な方法によって行うことができる。
工程(13)において、式XIVで表される化合物と式IIで表される化合物の反応は適当な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、アルコール、水など)中、適当な縮合剤・縮合方法(例えば、カルボジイミド、混合酸無水物法、酸クロライド法など)で縮合させることによって式Iの化合物に導くことができる。
出発物質として、式Xの化合物(2,4−ジクロロ−3−ニトロキノリン)の代わりに、4−クロロ−3−ニトロキノリンを用いることもできる。この化合物は公知の方法(米国特許第3700674号)によって容易に得られ、工程(1)さらに工程(8)の方法を経て、式IXの化合物に導くことができる。
式XIVで表わされる合成中間体は、公知化合物も含まれるが大部分は新規化合物であり、それらの製造は、通常の有機合成化学の手法によって容易に行うことができる。
例えば、式XIVのXがO、S(O)p(pは前記と同義である。)あるいはNR4(R4は前記と同義である。)であるときは、式XV(式XV中、Mは脱離基(例えば、ハロゲン、メタンスホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシなど)を表し、R1、R2およびgは前記と同義である。)で表される化合物と式XVI(式XVI中、R12は水素あるいは低級アルキル基を表し、i、j、lおよびmは前記と同義である。)で表される化合物を、適当な溶媒中、適当な塩基を用いて反応させた後、必要に応じてエステル部分を加水分解して得ることができる。
また、式XVII(式XVII中、R1、R2およびgは前記と同義である。)で表される化合物と式XVIII(式XVIII中、Mは脱離基(例えば、ハロゲン、メタンスホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシなど)を表し、R12は水素あるいは低級アルキル基を表し、i、j、lおよびmは前記と同義である。)で表される化合物を同様に反応させて得ることができる。
R1R2N−(CH2)g−M(XV)
HX−(CH 2 ) i −(Y) j −(Z) l −(CH 2 ) m −CO 2 R 12 (XVI)
R1R2N−(CH2)g−XH(XVII)
M−(CH 2 ) i −(Y) j −(Z) l −(CH 2 ) m −CO 2 R 12 (XVIII)
また例えば、式XIVのYがCH=CR 6 (R 6 は前記と同義である。)であるときは、式XIX(式XIX中、Lはハロゲンを表し、R1、R2、g、hおよびiは前記と同義である。)で表される化合物と式XX(式XX中、R12は水素あるいは低級アルキル基を表し、R6、lおよびmは前記と同義である。)で表される化合物を、適当な溶媒中、適当な塩基を用いて反応させた後、必要に応じてエステル部分を加水分解して得ることができる。また、式XXI(式XXI中、Lはハロゲンを表し、R6は前記と同義である。)で表されるグリニャール試薬と式XXII(式XXII中、R12は水素あるいは低級アルキル基を表し、R1、R2、g、h、i、lおよびmは前記と同義である。)で表される化合物を反応させ、酸などで脱水反応を行った後、必要に応じてエステル部分を加水分解して得ることもできる。
R1R2N−(CH2)g−(X)h−(CH2)i−CH2P+Ph3・L-(XIX)
R 6 −CO−(Z) l −(CH 2 ) m −CO 2 R 12 (XX)
R 6 MgL(XXI)
R 1 R 2 N-(CH 2 ) g -(X) h -(CH 2 ) i -CH 2 -CO-(Z) l -(CH 2 ) m -CO 2 R 12 (XXII)
上記で述べた適当な溶媒とは、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、アルコール、水などを表し、適当な塩基とは、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウムなどを表す。原料となる式XV、式XVI、式XVII,式XVIII、式XIX、式XX、式XXIおよび式XXIIの化合物は、市販化合物、公知化合物または公知の方法によって容易に合成することができる新規化合物である。このように、式XIVで表される合成中間体は、公知の反応の組合せによって容易に合成することができる。また、式XIVの化合物は塩の形(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、有機酸塩など)で単離し、工程(8)の反応に供することができる。
本発明の式Iで表されるアミド誘導体およびその塩の多くは、分子内に不斉炭素を有するラセミ混合物であるが、必要に応じて光学分割、不斉合成などの方法によって各光学活性体を単離し、利用することが可能である。
本願明細書中で用いられる「低級アルキル」とは、炭素鎖1から8の分岐鎖あるいは環を形成していてもよいアルキル基を表す。
本発明の式Iで示されるアミド誘導体及びその医薬的に許容される酸付加塩は、アトピー性皮膚炎治療剤として経口及び非経口に哺乳動物に投与することができる。経口投与に用いる薬剤組成物の剤形は、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップなどが挙げられる。非経口投与に用いる剤形は、注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏、クリーム、ローション、貼付剤などが挙げられる。いずれの剤形においても、調製の際に適当な医薬・製剤的に許容しうる添加物を用いることができる。
添加物としては、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、希釈剤、風味剤、着色剤、溶解剤、懸濁剤、乳化剤、保存剤、緩衝剤、等張化剤、軟膏基剤、オイル、溶解補助剤、吸収促進剤、接着剤、噴霧剤などが挙げられる。式Iの化合物及びその酸付加塩は、経皮吸収性に優れているため、好ましくは軟膏、ローション、クリームなどの経皮投与のための製剤の形をとる。
式Iの化合物及びその酸付加塩は、好酸球浸潤抑制作用を示すことから、それらの作用が効果を及ぼす他の疾患、たとえばアレルギー性鼻炎、じん麻疹、類天庖瘡、好酸球性膿庖性毛包炎、喘息などに有用であることが示唆される。また、インターフェロンα、γを強力に誘起することから、多発性骨髄腫、腎癌、皮膚悪性腫瘍、膀胱癌、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄性白血病などの各種癌疾患と慢性関節リウマチにも有用である。さらに、B型、C型慢性活動性肝炎、単純ヘルペス性角膜炎、性器疣、尖圭コンジローマ、帯状庖疹、AIDSなどの各種ウイルス性疾患にも適応可能である。
発明を実施するための最良の形態 以下、実施例を示し本発明を更に詳細に説明する。なお、本実施例にて合成した化合物の分光学的データは、IRスペクトルは日本分光IR−810又はFT/IR−350で、1H−NMRスペクトルはVarian Unity 400 NMR Apparatusにより測定した。
(製造例1)α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルイル酸
▲1▼テレフタルアルデヒド酸メチル25.2g(154mmol)をテトラヒドロフラン200mlに溶解し食塩−氷浴で冷却下、撹拌しながらフェニルマグネシウム ブロマイド[2Mエーテル溶液]51.2ml(154mmol)を12分間で滴下し、さらに20分間撹拌した。反応液に希塩酸を加えた後、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)さらに溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=6:1(v/v))で精製して、α−ヒドロキシ−α−フェニル−p−トルイル酸メチル31.7g(131mmol)を淡黄色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.32(1H,br),3.90(3H,s),5.89(1H,s),7.26〜7.38(5H,m),7.47(2H,d,J=8.0Hz),8.00(2H,d,J=8.4Hz)
▲2▼α−ヒドロキシ−α−フェニル−p−トルイル酸メチル4.66g(19.23mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、水素化ナトリウム[60%]0.77g(19.23mmol)を加え室温で1時間撹拌した。2−ジメチルアミノエチルクロライド3.10g(28.85mmol)を加え、80℃に加熱して2.5時間撹拌した。反応液を冷却後、水中に注いだ後、酢酸エチルで2回抽出し、食塩水で洗浄した。乾燥(MgSO4)後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1(v/v))で精製して、α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルイル酸メチル0.53g(1.69mmol)を褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.26(6H,s),2.60(2H,t,J=6.0Hz),3.56(2H,td,J=6.0Hz,2.0Hz),3.89(3H,s),5.40(1H,s),7.22〜7.35(5H,m),7.43(2H,d,J=8.4Hz),7.98(2H,d,J=8.0Hz).
▲3▼α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−1トルイル酸メチル0.53g(1.69mmol)をメタノール10mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液2.54mlを加え、1時間加熱還流した。冷却後、1N−塩酸2.54mlを加え濃縮乾固した。残渣にクロロホルム−メタノール(5:1(v/v))混液を加えしばらく撹拌した後、セライトで濾過した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした後、沈殿物を濾取し、下に示すα−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルイル酸0.44g(1.47mmol)を淡黄褐色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.62(6H,s),3.00(2H,m),3.59(1H,m),3.82(1H,m),5.37(1H,s),7.21〜7.36(7H,m),7.77(2H,d,J=8.4Hz)。
(製造例2)3−{4−[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンジル]フェニル}プロピオン酸
▲1▼4−ホルミル桂皮酸2.35g(13.34mmol)に10%塩化水素−メタノール30mlを加え1晩撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)後、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン22ml溶解し、食塩−氷浴で冷却下、撹拌しながらフェニルマグネシウム ブロマイド[3Mエーテル溶液]4.36ml(13.09mmol)を3分間で滴下し、さらに20分間撹拌した。反応液に1N−塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出し、食塩水で洗浄した。乾燥(MgSO4)後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1〜4:1(v/v))で精製して、4−(α−ヒドロキシベンジル)桂皮酸メチル3.04g(11.33mmol)を微黄色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.27(1H,d,J=3.2Hz),3.80(3H,s),5.85(1H,d,J=3.6Hz),6.41(1H,d,J=15.6Hz),7.26〜7.39(5H,m),7.41(2H,d,J=8.4Hz),7.49(2H,d,J=8.4Hz),7.67(1H,d,J=16.4Hz)。
▲2▼4−(α−ヒドロキシベンジル)桂皮酸メチル3.04g(11.33mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド35mlに溶解し、水素化ナトリウム[60%]0.45g(11.33mmol)を加え室温で1晩撹拌した。2−ジメチルアミノエチルクロライド2.44g(22.66mmol)を加え、80℃に加熱して5時間撹拌した。冷却後、反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1(v/v))さらにアルミナカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1(v/v))で精製して、4−[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンジル]桂皮酸メチル0.19g(0.560mmol)を淡黄色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.27(6H,s),2.60(2H,t,J=6.0Hz),3.56(2H,t,J=6.0Hz),3.79(3H,s),5.37(1H,s),6.40(1H,d,J=16.4Hz),7.22〜7.36(5H,m),7.37(2H,d,J=8.0Hz),7.47(2H,d,J=8.0Hz),7.66(1H,d,J=16.0Hz)。
▲3▼4−[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンジル]桂皮酸メチル0.19g(0.560mmol)をメタノール4mlに溶解し、塩化ニッケル・6水和物13mg(0.056mmol)を加え、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム42mg(1.12mmol)を数回に分けて1時間で加え、さらに45分間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1(v/v))で精製して、3−{4−[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンジル]フェニル}プロピオン酸メチル0.10g(0.293mmol)を無色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.26(6H,s),2.59(2H,t,J=6.0Hz),2.60(2H,t,J=7.8Hz),2.91(2H,t,J=7.8Hz),3.55(2H,t,J=6.2Hz),3.66(3H,s),5.33(1H,s),7.13(2H,d,J=8.0Hz),7.20〜7.36(7H,m)。
▲4▼3−{4−[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンジル]フェニル}プロピオン酸メチル0.10g(0.293mmol)をメタノール2.5mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液0.44mlを加え室温で1晩撹拌した。反応液に1N−塩酸0.44mlを加え、濃縮乾固した。残渣にクロロホルム−メタノール(5:1(v/v))混液を加えてしばらく撹拌した後、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=4:1(v/v))で精製して、3−{4−[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンジル]フェニル}プロピオン酸77mg(0.235mmol)を微黄色ガム状固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.33(2H,m),2.49(6H,s),2.75(2H,m),2.86(2H,m),3.52(1H,m),3.66(1H,m),5.29(1H,s),7.13(2H,d,J=8.0Hz),7.19〜7.35(7H,m)。
(製造例3)α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−m−トルイル酸
▲1▼3−ベンゾイル安息香酸1.95g(8.62mmol)に10%塩化水素−メタノール25mlを加え室温で1晩撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、溶媒留去した。残渣をメタノール20mlに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.32g(8.41mmol)を加え30分間撹拌した。反応液にアセトンさらに1N−塩酸を加え、クロロホルムで2回抽出した。炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)後溶媒を留去し、α−ヒドロキシ−α−フェニル−m−トルイル酸メチル2.04g(8.42mmol)を無色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(1H,d,J=3.6Hz),3.90(3H,s),5.90(1H,d,J=3.6Hz),7.27〜7.39(5H,m),7.41(1H,t,J=7.8Hz),7.59(1H,d,J=76Hz),7.94(1H,d,J=7.6Hz),8.09(1H,s)。
▲2▼α−ヒドロキシ−α−フェニル−m−トルイル酸メチル2.04g(8.42mmol)から、製造例1の▲2▼と同様の方法によって、α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−m−トルイル酸メチル0.48g(1.53mmol)を褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.27(6H,s),2.60(2H,t,J=6.0Hz),3.56(2H,td,J=6.0Hz,2.7Hz),3.90(3H,s),5.41(1H,s),7.22〜7.36(5H,m),7.38(1H,t,J=7.8Hz),7.55(1H,d,J=7.6Hz),7.91(1H,d,J=7.6Hz),8.04(1H,s)。
▲3▼α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−m−トルイル酸メチル0.48g(1.53mmol)から、製造例2の▲4▼と同様の方法によって、下に示すα−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−m−トルイル酸0.36g(1.20mmol)を潮解性を有する淡褐色非晶物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.61(6H,s),3.02(2H,m),3.71(2H,m),5.40(1H,s),7.16〜7.36(7H,m),7.82(1H,d,J=7.6Hz),8.07(1H,s)。
(製造例4)α−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−α−フェニル−p−トルイル酸
▲1▼α−ヒドロキシ−α−フェニル−p−トルイル酸メチル2.42g(10mmol)と3−ジメチルアミノプロピルクロライド2.43g(20mmol)から、製造例1の▲2▼と同様の方法によって、α−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−α−フェニル−p−トルイル酸メチル50mg(0.153mmol)を淡褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.83(2H,m),2.22(6H,s),2.40(2H,t,J=7.4Hz),3.50(2H,t,J=6.4Hz),3.89(3H,s),5.37(1H,s),7.22〜7.34(5H,m),7.42(2H,d,J=8.0Hz),7.98(2H,d,J=8.4Hz)。
▲2▼α−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−α−フェニル−p−トルイル酸メチル50mg(0.153mmol)から製造例2の▲4▼と同様の方法によって、下に示すα−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−α−フェニル−p−トルイル酸39mg(0.124mmol)を白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.05(2H,m),2.64(6H,s),2.89(1H,m),3.04(1H,m),3.55(2H,m),5.37(1H,s),7.21〜7.33(5H,m),7.35(2H,d,J=8.0Hz),7.95(2H,d,J=8.0Hz)。
(製造例5)α−(2−ジエチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルイル酸
▲1▼α−ヒドロキシ−α−フェニル−p−トルイル酸メチル3.17g(13.08mmol)と2−ジエチルアミノエチルクロライド2.66g(19.61mmol)から、製造例1の▲2▼と同様の方法によって、α−(2−ジエチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルイル酸メチル0.24g(0.703mmol)を淡褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.01(6H,t,J=7.2Hz),2.56(4H,q,J=7.2Hz),2.76(2H,t,J=6.4Hz),3.54(2H,t,J=6.4Hz),3.89(3H,s),5.41(1H,s),7.22〜7.34(5H,m),7.43(2H,d,J=8.0Hz),7.98(2H,d,J=8.8Hz)。
▲2▼α−(2−ジエチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルイル酸メチル0.24g(0.703mmol)から、製造例2の▲4▼と同様の方法によって、下に示すα−(2−ジエチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルイル酸0.20g(0.611mmol)を淡黄色非晶物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.27(6H,t,J=7.2Hz),3.14(4H,q,J=7.2Hz),3.20(2H,t,J=5.4Hz),3.68(1H,m),3.94(1H,m),5.39(1H,s),7.20〜7.31(5H,m),7.32(2H,d,J=8.0Hz),7.84(2H,d,J=8.4Hz)。
(製造例6)α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−p−トルイル酸
▲1▼4−ヒドロキシメチル安息香酸メチル4.71g(28.34mmol)を原料にして、製造例2の▲2▼と同様の方法によって、α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−p−トルイル酸メチル0.48g(2.02mmol)を黄色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.27(6H,s),2.55(2H,t,J=5.8Hz),3.57(2H,t,J=5.8Hz),3.91(3H,s),4.59(2H,s),7.41(2H,d,J=8.4Hz),8.01(2H,d,J=8.4Hz)。
▲2▼α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−p−トルイル酸メチル0.48g(2.02mmol)から、製造例2の▲4▼と同様の方法によって、下に示すα−(2−ジメチルアミノエトキシ)−p−トルイル酸0.41g(1.84mmol)を淡黄色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.64(6H,s),2.99(2H,t,J=5.4Hz),3.73(2H,t,J=5.2Hz),4.56(2H,s),7.29(2H,d,J=8.0Hz),7.77(2H,d,J=8.0Hz)
(製造例7)4−(2−ジメチルアミノエトキシ)安息香酸
▲1▼4−ヒドロキシ安息香酸メチル1.52g(10mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド40mlに溶解し、2−ジメチルアミノエチルクロライド・塩酸塩2.16g(15mmol)および炭酸カリウム4.15g(30mmol)を加え、80℃に加熱して1晩撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=70:1〜15:1(v/v))で精製し、4−(2−ジメチルアミノエトキシ)安息香酸メチル0.69g(3.09mmol)を淡褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.34(6H,s),2.75(2H,t,J=5.8Hz),3.88(3H,s),4.12(2H,t,J=5.6Hz),6.93(2H,d,J=9.2Hz),7.98(2H,d,J=9.2Hz)。
▲2▼4−(2−ジメチルアミノエトキシ)安息香酸メチル0.69g(3.09mmol)をメタノール15mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液4.64mlを加え、3時間加熱還流した。冷却後、1N−塩酸4.64mlを加え、濃縮乾固した。残渣にクロロホルム−メタノール(1:1(v/v))混液を加えてしばらく撹拌し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下に留去して、下に示す4−(2−ジメチルアミノエトキシ)安息香酸0.65g(3.09mmol)を淡黄色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.27(6H,s),2.71(2H,t,J=5.6Hz),4.14(2H,t,J=5.8Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.88(2H,d,J=9.2Hz)。
(製造例8)3−(2−ジメチルアミノエトキシ)安息香酸
▲1▼3−ヒドロキシ安息香酸メチル1.52g(10mmol)を原料にして、製造例7の▲1▼と同様の方法によって、3−(2−ジメチルアミノエトキシ)安息香酸メチル0.19g(0.851mmol)を無色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.34(6H,s),2.75(2H,t,J=5.8Hz),3.91(3H,s),4.11(2H,t,J=5.6Hz),7.13(1H,dd,J=8.4Hz,2.8Hz),7.33(1H,t,J=8.0Hz),7.58(1H,d,J=2.4Hz),7.63(1H,d,J=7.6Hz)。
▲2▼3−(2−ジメチルアミノエトキシ)安息香酸メチル0.19g(0.851mmol)から、製造例7の(2)と同様の方法によって、下に示す3−(2−ジメチルアミノエトキシ)安息香酸0.18g(0.851mmol)を潮解性を有する無色非晶物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H。−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.75(6H,s),3.22(2H,m),4.34(2H,t,J=4.8Hz),6.99(1H,d,J=8.0Hz),7.30(1H,t,J=7.8Hz),7.64(1H,d,J=8.0Hz),7.68(1H,s)。
(製造例9)3−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]プロピオン酸
▲1▼3−ヒドロキシ桂皮酸1.64g(10mmol)に10%塩化水素−メタノール20mlを加え、室温で1日攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)後に溶媒留去した。
残渣をメタノール25mlに溶解し、10%パラジウム−炭素0.5gを加え、水素雰囲気下で1晩攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1(v/v))で精製して、3−(3−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル1.75g(9.71mmol)を無色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.62(2H,t,J=7.8Hz),2.91(2H,t,J=7.8Hz),3.68(3H,s),4.96(1H,s),6.68(2H,m),6.76(1H,d,J=8.0Hz),7.15(1H,t,J=8.2Hz)。
▲2▼3−(3−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル1.75g(9.71mmol)から、製造例7の▲1▼と同様の方法によって、3−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]プロピオン酸メチル0.48g(1.91mmol)を淡褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.33(6H,s),2.62(2H,t,J=7.8Hz),2.72(2H,t,J=5.6Hz),2.92(2H,t,J=8.0Hz),3.67(3H,s),4.05(2H,t,J=6.0Hz),6.74〜6.80(3H,m),7.19(1H,t,J=8.2Hz)。
▲3▼3−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]プロピオン酸メチル0.48g(1.91mmol)から、製造例7の▲2▼と同様の方法によって、下に示す3−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]プロピオン酸0.45g(1.90mmol)を微黄色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.50(6H,s),2.59(2H,t,J=8.2Hz),2.93(2H,t,J=8.0Hz),2.96(2H,t,J=5.2Hz),4.12(2H,t,J=5.4Hz),6.67(1H,d,J=8.2Hz),6.83(1H,d,J=8.0Hz),6.84(1H,s),7.17(1H,t,J=8.2Hz)。
(製造例10)3−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)−3−メトキシフェニル]プロピオン酸
▲1▼フェルラ酸1.94g(10mmol)に10%塩化水素−メタノール20mlを加え、室温で1日撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)後に溶媒留去した。残渣をメタノール25mlに溶解し、10%パラジウム−炭素0.5gを加え、水素雰囲気下で1晩撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1(v/v))で精製して、3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)プロピオン酸メチル1.86g(8.85mmol)を無色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.60(2H,t,J=7.6Hz),2.88(2H,t,J=7.8Hz),3.67(3H,s),3.87(3H,s),5.48(1H,s),6.69(1H,d,J=7.6Hz),6.70(1H,s),6.83(1H,d,J=8.0Hz)。
▲2▼3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)プロピオン酸メチル1.86g(8.85mmol)から、製造例7の▲1▼と同様の方法によって、3−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)−3−メトキシフェニル]プロピオン酸メチル0.44g(1.56mmol)を褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.33(6H,s),2.61(2H,t,J=7.8Hz),2.76(2H,t,J=6.2Hz),2.89(2H,t,J=7.6Hz),3.67(3H,s),3.84(3H,s),4.08(2H,t,J=6.2Hz),6.71(1H,d,J=7.6Hz),6.72(1H,s),6.81(1H,d,J=8.0Hz)。
▲3▼3−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)−3−メトキシフェニル]プロピオン酸メチル0.44g(1.56mmol)から、製造例7の▲2▼と同様の方法によって、下に示す3−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)−3−メトキシフェニル]プロピオン酸0.42g(1.56mmol)を赤褐色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.54(6H,s),2.57(2H,t,J=7.0Hz),2.89(2H,t,J=6.8Hz),3.05(2H,t,J=5.4Hz),3.79(3H,s),4.08(2H,t,J=5.4Hz),6.68(1H,d,J=8.8Hz),6.76(1H,s),6.77(1H,d,J=6.4Hz)。
(製造例11)6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−ナフトエ酸
▲1▼6−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸1.0g(5.31mmol)に10%塩化水素−メタノール15mlを加え、室温で1日撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で2回洗浄した。乾燥(MgSO4)後、溶媒を留去して、6−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸メチル1.07g(5.29mmol)を淡黄褐色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.97(3H,s),5.40(1H,s),7.14〜7.19(2H,m),7.70(1H,d,J=8.8Hz),7.86(1H,d,J=8.4Hz),8.01(1H,d,J=8.4Hz),8.53(1H,s).
▲2▼6−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸メチル1.07g(5.29mmol)から、製造例7の▲1▼と同様の方法によって、6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−ナフトエ酸メチル0.41g(1.50mmol)を淡褐色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.37(6H,s),2.81(2H,t,J=5.6Hz),3.96(3H,s),4.21(2H,t,J=5.6Hz),7.16(1H,d,J=2.4Hz),7.23(1H,dd,J=9.0Hz,2.6Hz),7.74(1H,d,J=8.4Hz),7.83(1H,d,J=8.8Hz),8.02(1H,dd,J=8.6Hz,1.8Hz),8.52(1H,s).
▲3▼6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−ナフトエ酸メチル0.41g(1.50mmol)から、製造例7の▲2▼と同様の方法によって、下に示す6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−ナフトエ酸0.38g(1.47mmol)を淡黄色結晶性粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.33(6H,s),2.82(2H,t,J=5.8Hz),4.25(2H,t,J=5.6Hz),7.24(1H,dd,J=9.2Hz,2.4Hz),7.42(1H,d,J=2.4Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.93(1H,dd,J=8.6Hz,1.8Hz),8.00(1H,d,J=9.2Hz),8.51(1H,s)。
(製造例12)4−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]安息香酸
▲1▼4−(4−ヒドロキシフェニル)安息香酸1.07g(5.0mmol)に10%塩化水素−メタノール15mlを加え、5時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮した後、水を加え、クロロホルム−メタノール(10:1(v/v))混液で2回抽出した。炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、溶媒を留去して、4−(4−ヒドロキシフェニル)安息香酸メチル0.97g(4.25mmol)を微黄色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.93(3H,s),4.93(1H,s),6.93(2H,dd,J=6.6Hz,2.2Hz),7.52(2H,dd,J=6.6Hz,2.2Hz),7.61(2H,dd,J=6.8Hz,2.0Hz),8.07(2H,dd,J=6.8Hz,2.0Hz).
▲2▼4−(4−ヒドロキシフェニル)安息香酸メチル0.97g(4.25mmol)から、製造例7の▲1▼と同様の方法によって、4−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]安息香酸メチル0.69g(2.30mmol)を微黄色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.36(6H,s),2.76(2H,t,J=5.8Hz),3.93(3H,s),4.12(2H,t,J=5.8Hz),7.01(2H,dd,J=8.8Hz),7.56(2H,d,J=8.8Hz),762(2H,d,J=8.8Hz),8.07(2H,d,J=8.8Hz).
▲3▼.4−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]安息香酸メチル0.68g(2.27mmol)をメタノール−塩化メチレン(5:1(v/v))18mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液3.4mlを加えて、5時間加熱還流した。室温まで冷却した後、1N−塩酸3.4ml加えて攪拌した。析出物を濾取し、水洗後、乾燥して、下に示す4−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]安息香酸0.54g(1.89mmol)を微黄白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.24(6H,s),2.66(2H,t,J=5.8Hz),4.11(2H,t,J=5.8Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.67(2H,d,J=8.4Hz),7.73(2H,d,J=8.4Hz),7.98(2H,d,J=8.4Hz)。
(製造例13)3−(4−ジメチルアミノフェニル)プロピオン酸
▲1▼p−ジメチルアミノ桂皮酸0.57g(3.0mmol)を出発原料にして、製造例10の▲1▼と同様の方法によって、3−(4−ジメチルアミノフェニル)プロピオン酸メチル0.37g(1.79mmol)を無色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.58(2H,t,J=7.8Hz),2.86(2H,t,J=7.8Hz),2.91(6H,s),3.67(3H,s),6.69(2H,d,J=8.8Hz),7.07(2H,d,J=8.8Hz).
▲2▼3−(4−ジメチルアミノフェニル)プロピオン酸メチル0.37g(1.79mmol)から、製造例2の▲4▼と同様の方法によって、下に示す3−(4−ジメチルアミノフェニル)プロピオン酸0.13g(0.673mmol)を淡橙色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.63(2H,t,J=8.0Hz),2.87(2H,t,J=7.8Hz),2.91(6H,s),6.70(2H,d,J=8.8Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz)。
(製造例14)O−(2−ジメチルアミノエチル)ベンジル酸
▲1▼ベンジル酸メチル4.85g(20mmol)を出発原料にして、製造例1の▲2▼と同様の方法によって、O−(2−ジメチルアミノエチル)ベンジル酸メチル5.42g(17.29mmol)を淡黄褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.23(6H,s),2.55(2H,t,J=6.0Hz),3.36(2H,t,J=6.0Hz),3.76(3H,s),7.28〜7.34(6H,m),7.40〜7.45(4H,m).
▲2▼O−(2−ジメチルアミノエチル)ベンジル酸メチル0.31g(1.0mmol)から、製造例2の▲4▼と同様の方法によって、下に示すO−(2−ジメチルアミノエチル)ベンジル酸0.24g(0.802mmol)を微黄色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.87(6H,s),3.09(2H,t,J=4.8Hz),3.51(2H,t,J=4.8Hz),7.21〜7.30(6H,m),7.50〜7.54(4H,m)。
(製造例15)4−(4−ジメチルアミノ−1−フェニル−1−ブテニル)安息香酸
▲1▼(3−ジメチルアミノプロピル)トリフェニルホスホニウム ブロマイド2.97g(6.93mmol)をテトラヒドロフラン25mlに溶解し、ドライアイス−アセトン浴で冷却下、n−ブチルリチウム[1.6M]4.77ml(7.63mmol)を滴下し、氷冷下30分間攪拌した。これに、p−ベンゾイル安息香酸メチル1.67g(6.93mmol)をテトラヒドロフラン15mlに溶解した溶液を加え、30分間攪拌した後、室温に戻してさらに1時間攪拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、食塩水で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1〜15:1(v/v))で精製して、4−(4−ジメチルアミノ−1−フェニル−1−ブテニル)安息香酸メチル1.59g(5.14mmol)を淡褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.18,2.19(6H,s×2),2.29(2H,m),2.39(2H,m),3.89,3.93(3H,s×2),6.14,6.22(1H,t×2,J=7.2Hz,7.2Hz,),7.14〜7.41(7H,m),7.91,8.04(2H,d×2,J=8.4Hz,8.4Hz)。
70434
▲2▼4−(4−ジメチルアミノ−1−フェニルー1−ブテニル)安息香酸メチル0.62g(2.0mmol)から、製造例1の▲3▼と同様の方法によって、下に示す4−(4−ジメチルアミノ−1−フェニル−1−ブテニル)安息香酸0.59g(2.0mmol)を淡褐色非晶物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.40,2.64(2H,m×2),2.88(2H,m),5.90,6.39(1H,t×2,J=7.4Hz,7.4Hz),7.12〜7.28(5H,m),7.32,7.39(2H,t×2,J=72Hz,7.2Hz,),7.57,7.94(2H,d×2,J=8.6Hz,8.6Hz)。
(製造例16)4−(4−ジメチルアミノ−1−フェニルブチル)安息香酸
製造例15の方法によって得られた4−(4−ジメチルアミノ−1−フェニル−1−ブテニル)安息香酸0.41g(1.39mmol)をメタノール−塩化メチレン(5:1(v/v))混液12mlに溶解し、10%パラジウム−炭素0.2gを加え、水素雰囲気下1晩攪拌した。反応液をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、沈殿物を濾取して、下に示す4−(4−ジメチルアミノ−1−フェニルブチル)安息香酸0.40g(1.34mmol)を微黄白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.64(1H,m),1.73(1H,m),2.27(1H,m),2.58(6H,s),2.84(2H,m),3.95(1H,m),7.13〜7.28(7H,m),7.80(2H,d,J=8.0Hz)。
(製造例17)4−[N−(2−ジメチルアミノエチル)フェニルアミノ]安息香酸
▲1▼4−(フェニルアミノ)安息香酸1.59g(7.46mmol)に、10%塩化水素−メタノール30mlを加え1晩加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。乾燥(MgSO4)後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1(v/v))で精製して、4−(フェニルアミノ)安息香酸メチル1.66g(7.30mmol)を淡黄色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.87(3H,s),6.01(1H,br),6.98(2H,d,J=9.2Hz),7.07(1H,t,J=7.2Hz),7.17(2H,d,J=7.6Hz),7.34(2H,t,J=8.0Hz),7.91(2H,d,J=8.8Hz)。
▲2▼4−(フェニルアミノ)安息香酸メチル0.77g(3.39mmol)から、製造例1の▲2▼と同様の方法によって、4−[N−(2−ジメチルアミノエチル)フェニルアミノ]安息香酸メチル0.68g(2.28mmol)を褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.27(6H,s),2.58(2H,t,J=7.8Hz),3.85(3H,s),3.86(2H,t,J=7.8Hz),6.72(2H,d,J=9.2Hz),7.19〜7.25(3H,m),7.40(2H,t,J=7.8Hz),7.83(2H,d,J=9.2Hz).
▲3▼4−[N−(2−ジメチルアミノエチル)フェニルアミノ]安息香酸メチル0.60g(2.01mmol)から、製造例1の▲3▼と同様の方法によって、4−[N−(2−ジメチルアミノエチル)フェニルアミノ]安息香酸0.57g(2.0mmol)を微黄褐色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.39(6H,s),2.75(2H,t,J=8.0Hz),3.98(2H,t,J=7.8Hz),6.81(2H,d,J=8.8Hz),7.17〜7.23(3H,m),7.39(2H,t,J=8.0Hz),7.89(2H,d,J=8.8Hz)。
(製造例18)4−[N−(3−ジメチルアミノプロピル)フェニルアミノ]安息香酸
▲1▼製造例17の▲1▼の方法によって得られた4−(フェニルアミノ)安息香酸メチル0.84g(3.70mmol)と3−ジメチルアミノプロピルクロライド0.67g(5.54mmol)から、製造例1の▲2▼と同様の方法によって、4−[N−(3−ジメチルアミノプロピル)フェニルアミノ]安息香酸メチル0.90g(2.88mmol)を淡褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.82(2H,m),2.20(6H,s),2.30(2H,t,J=7.0Hz),3.79(2H,t,J=7.6Hz),3.85(3H,s),6.73(2H,d,J=9.2Hz),7.18〜7.24(3H,m),7.39(2H,t,J=7.8Hz),7.82(2H,d,J=8.8Hz)。
▲2▼4−[N−(3−ジメチルアミノプロピル)フェニルアミノ]安息香酸メチル0.88g(2.82mmol)から、製造例1の▲3▼と同様の方法によって、下に示す4−[N−(3−ジメチルアミノプロピル)フェニルアミノ]安息香酸0.78g(2.61mmol)を微褐色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.09(2H,m),2.71(2H,t,J=8.2Hz),3.79(2H,t,J=7.8Hz),6.81(2H,d,J=8.8Hz),7.13〜7.19(3H,m),7.36(2H,t,J=8.0Hz),7.82(2H,d,J=9.2Hz),8.51(1H,s)。
(参考例1)4−[3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ]−2−クロロ−3−ニトロキノリン
2,4−ジクロロ−3−ニトロキノリン0.19g(0.768mmol)及びN−(ベンジルオキシカルボニル)−1,3−プロパンジアミン0.16g(0.768mmol)をトリエチルアミン5ml中、70℃に加熱して1時間撹拌した。トリエチルアミンを減圧下に留去した後、塩化メチレンに溶解し、水洗、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1(v/v))で精製して、下に示す4−[3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ]−2−クロロ−3−ニトロキノリン0.27g(0.651mmol)を黄色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.79(2H,m),3.35(4H,m),5.02(1H,br),5.18(2H,s),7.15(1H,br),7.37(5H,m),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.73(1H,t,J=7.8Hz),7.90(1H,d,J=8.4Hz),8.21(1H,d,J=8.0Hz)。
(参考例2)3−アミノ−4−[3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ]−2−クロロキノリン
4−[3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ]−2−クロロ−3−ニトロキノリン0.27g(0.651mmol)をメタノール10mlに溶解し、濃塩酸1ml及び鉄粉0.22g(0.390mmol)を加え室温で2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥(Na2SO4)後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=300:1(v/v))で精製して、下に示す3−アミノ−4−[3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ]−2−クロロキノリン0.12g(0.312mmol)を微黄色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.76(2H,m),3.30(2H,m),3.42(2H,q,J=6.3Hz),4.21(2H,br),4.44(1H,br),4.92(1H,br),5.16(2H,s),7.30〜7.39(5H,m),7.46(2H,m),7.89(2H,m)。
(参考例3)1−[3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピル]−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
3−アミノ−4−[3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ]−2−クロロキノリン0.12g(0.312mmol)にトリエチルオルトホルメート0.52ml(3.12mmol)を加え、100℃に加熱して3.5時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して、1−[3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピル]−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン0.12g(0.304mmol)を淡黄色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.24(2H,m),3.36(2H,q,J=6.4Hz),4.67(2H,t,J=7.0Hz),4.95(1H,br),5.14(2H,s),7.31〜7.39(5H,m),7.62(1H,t,J=7.8Hz),7.71(1H,t,J=7.8Hz),8.09(1H,s),8.13(1H,d,J=8.4Hz),8.21(1H,d,J=8.4Hz)。
(参考例4)1−(3−アミノプロピル)−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン・酢酸塩
1−[3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピル]−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン0.12g(0.304mmol)に臭化水素−酢酸[33%]3mlを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に1N−水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水を加え、クロロホルムで5回抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:32%酢酸=12:6:1(v/v))で精製して、下に示す1−(3−アミノプロピル)−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン・酢酸塩60mg(0.187mmol)を淡黄色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):1.94(3H,s),2.39(2H,m),3.12(2H,t,J=7.8Hz),4.82(2H,t,J=7.2Hz),7.70(2H,m),7.97(1H,d,J=8.0Hz),8.27(1H,d,J=8.0Hz),8.41(1H,s)。
(実施例1)1−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
オートクレーブ中、1−(3−アミノプロピル)−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン・酢酸塩60mg(0.187mmol)、メタノール10ml及び液体アンモニア5mlを、1晩150℃にて加熱撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を少量の水に溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液0.5mlを加えた。濾取した析出物をエタノールから再結晶して、下に示す1−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン11mg(0.0455mmol)を淡黄色綿状結晶(mp:243〜245℃(分解))として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3320,3170,1650.
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.93(2H,m),2.57(2H,t,J=6.6Hz),4.64(2H,t,J=7.0Hz),6.55(2H,s),7.26(1H,t,J=7.2Hz),7.44(1H,t,J=7.4Hz),7.62(1H,d,J=8.0Hz),8.12(1H,d,J=8.0Hz),8.19(1H,s)。
(参考例5)4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ]−2−クロロ−3−ニトロキノリン
2,4−ジクロロ−3−ニトロキノリン0.59g(2.41mmol)及びN−(tert−ブトキシカルボニル)−1,3−プロパンジアミン0.42g(2.41mmol)をトリエチルアミン10ml中、70℃に加熱して1.5時間撹拌した。減圧下にトリエチルアミンを留去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、水洗、乾燥(Na2SO4)後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をメタノールでトリチュレートして濾取し、下に示す4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ]−2−クロロ−3−ニトロキノリン0.61g(1.60mmol)を黄色結晶(mp:159〜161℃)として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3310,1680,1580.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50(9H,s),1.77(2H,m),3.27(2H,q,J=6.1Hz),3.36(2H,q,J=6.0Hz),4.82(1H,br),7.37(1H,br),7.55(1H,t,J=7.8Hz),7.72(1H,t,J=7.7Hz),7.89(1H,d,J=8.2Hz),8.27(1H,d,J=8.4Hz)。
(参考例6)3−アミノ−4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ]−2−クロロキノリン
4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ]−2−クロロ−3−ニトロキノリン0.27g(0.70mmol)をエタノール7mlに溶解し、塩化すず[II]・2水和物0.55g(2.45mmol)を加え1時間加熱還流した。
冷却後、反応液を2N−アンモニア水中に注ぎ、クロロホルムで2回抽出し、洗浄(食塩水)、乾燥(Na2SO4)後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1(v/v))で精製して、下に示す3−アミノ−4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ]−2−クロロキノリン0.15g(0.428mmol)を淡黄色結晶として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.49(9H,s),1.73(2H,m),3.29(2H,t,J=6.2Hz),3.35(2H,q,J=6.0Hz),4.28(2H,br),4.60(1H,br),4.75(1H,br),7.44(2H,m),7.87(1H,d,J=7.6Hz),7.94(1H,d,J=7.6Hz)。
(参考例7)1−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
3−アミノ−4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ]−2−クロロキノリン0.15g(0.428mmol)にトリエチルオルトホルメート0.36ml(2.14mmol)を加えて、100℃で2時間さらに80℃で1晩撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=150:1〜100:1(v/v))で精製して、下に示す1−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン0.14g(0.388mmol)を白色粉末(mp:155〜156℃)として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3380,1680,1520.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.47(9H,s),2.22(2H,m),3.30(2H,q,J=6.4Hz),4.68(2H,t,J=7.2Hz),4.7(1H,br),7.66(1H,t,J=7.6Hz),7.72(1H,t,J=7.6Hz),8.09(1H,s),8.16(1H,d,J=8.4Hz),8.21(1H,d,J=8.4Hz)。
(実施例2)1−(3−アミノプロピル)−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
1−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン50mg(0.139mmol)を塩化メチレン3mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.11ml(1.39mmol)を加え室温で1日撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に1N−水酸化ナトリウム水溶液1ml及び食塩水を加え、クロロホルムで5回抽出し、乾燥(Na2SO4)後、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテル(塩化メチレンを少量含む)でトリチュレートして析出物を濾取し、下に示す1−(3−アミノプロピル)−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン14mg(0.0536mmol)を白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3400,1590,1510.
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.06(2H,m),2.72(2H,t,J=6.8Hz),2.98(2H,br),4.64(2H,t,J=7.0Hz),7.57(1H,t,J=7.6Hz),7.61(1H,t,J=7.6Hz),8.03(1H,s),8.05(1H,d,J=8.0Hz),8.11(1H,d,J=8.0Hz)。
(実施例3)1−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
オートクレーブ中、1−(3−アミノプロピル)−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン14mg(0.0536mmol)、メタノール5ml及び液体アンモニア3mlを、1晩150℃にて加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に1N−水酸化ナトリウム水溶液0.3mlを加え析出物を濾取して、下に示す1−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン8mg(0.0331mmol)を得た。
このものの物性値は、実施例1の化合物と一致した。
(参考例8)4−ベンジルアミノ−1−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
1−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン30mg(0.0831mmol)にベンジルアミン1mlを加え、150℃にて3時間撹拌した。減圧下に過剰のベンジルアミンを留去し、1N−塩酸と食塩水を加え、塩化メチレンで2回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=150:1(v/v))で精製して、下に示す4−ベンジルアミノ−1−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン35mg(0.0811mmol)を白色粉末(mp:171〜172.5℃)として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3330,1700,1590,1540.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.46(9H,s),2.18(2H,m),3.25(2H,m),4.57(2H,t,J=7.0Hz),4.64(1H,br),4.95(2H,d,J=5.2Hz),6.05(1H,br),7.26〜7.36(4H,m),7.47(2H,d,J=7.6Hz),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.82(1H,s),7.92(2H,t,J=8.0Hz)。
(実施例4)1−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ギノリン−4−アミン
4−ベンジルアミノ−1−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン30mg(0.0695mmol)をギ酸3mlに溶解し、水酸化パラジウム−炭素[20%]0.1gを加え1日加熱還流した。反応液を濾過し減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:32%酢酸=6:3:1(v/v))で精製して目的物の酢酸塩を得た後、アルカリ処理で遊離塩基を濾取し、下に示す1−(3−アミノプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン7mg(0.0290mmol)を微褐色粉末として得た。
このものの物性値は、実施例1の化合物と一致した。
(参考例9)4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ]−2−クロロ−3−ニトロキノリン
2,4−ジクロロ−3−ニトロキノリン0.72g(2.97mmol)及びN−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジアミノブタン0.56g(2.97mmol)をトリエチルアミン12ml中、70℃に加熱して1.5時間撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解し、水洗、乾燥(MgSO4)後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をn−ヘキサン−ジエチルエーテル(1:1(v/v))でトリチュレートして濾取し、下に示す4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ]−2−クロロ−3−ニトロキノリン0.97g(2.46mmol)を黄色粉末(mp:125〜126.5℃)として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3340,3280,1680,1540,1520。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.46(9H,s),1.63(2H,m),1.78(2H,m),3.19(2H,q,J=6.4Hz),3.47(2H,q,J=6.1Hz),4.68(1H,br),6.41(1H,br),7.52(1H,t,J=7.7Hz),7.74(1H,t,J=7.8Hz),7.91(1H,d,J=8.4Hz),8.11(1H,d,J=8.4Hz)。
(参考例10)3−アミノ−4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ]−2−クロロキノリン
4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ]−2−クロロ−3−ニトロキノリン0.5g(1.27mmol)をエタノール13mlに溶解し、塩化すず[II]・2水和物1.09(4.43mmol)を加え1時間加熱還流した。反応液を2N−アンモニア水中に注ぎ、クロロホルムで2回抽出し、洗浄(食塩水)、乾燥(Na2SO4)後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1(v/v))で精製して目的物を集め、溶媒留去後ジエチルエーテルでトリチュレートして、下に示す3−アミノ−4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ]−2−クロロキノリン0.12g(0.329mmol)を橙色結晶として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3270,1680,1540,760。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.44(9H,s),1.64(4H,m),3.17(2H,q,J=6.0Hz),3.27(2H,t,J=6.6Hz),3.89(1H,br),4.15(2H,br),4.59(1H,br),7.47(2H,m),7.77(1H,d,J=7.6Hz),7.89(1H,d,J=7.2Hz)。
(参考例11)1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
3−アミノ−4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ]−2−クロロキノリン0.14g(0.384mmol)にトリエチルオルトホルメート0.32ml(1.92mmol)を加え、100℃に加熱して1晩撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=150:1〜100:1(v/v))で精製して、下に示す1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン0.12g(0.321mmol)を淡橙色粉末(mp:148〜150℃として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:1695,1510。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(9H,s),1.62(2H,m),2.06(2H,m),3.21(2H,q,J=6.4Hz),4.58(1H,br),4.65(2H,t,J=7.4Hz),7.66(1H,t,J=7.2Hz),7.72(1H,t,J=7.6Hz),8.02(1H,s),8.13(1H,d,J=8.4Hz),8.21(1H,d,J=8.2Hz)。
(実施例5)1−(4−アミノブチル)−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン0.10g(0.267mmol)を塩化メチレン6mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.21ml(2.67mmol)を加え室温で1晩撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に1N−水酸化ナトリウム水溶液2ml及び食塩水を加えてクロロホルムで5回抽出し、乾燥(Na2SO4)後、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテル(塩化メチレンを少量含む)でトリチュレートして析出物を濾取し、1−(4−アミノブチル)−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン45mg(0.164mmol)を淡橙色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3400,2950,1670,1520,1360.
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.51(2H,m),1.96(2H,m),2.66(2H,t,J=7.2Hz),3.03(2H,br),4.53(2H,t,J=7.4Hz),7.56(1H,t,J=7.4Hz),7.60(1H,t,J=7.5Hz),7.97(1H,s),8.02(1H,d,J=6.4Hz),8.04(1H,d,J=6.4Hz).
(実施例6)1−(4−アミノブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
オートクレーブ中、1−(4−アミノブチル)−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン40mg(0.146mmol)、メタノール8ml及び液体アンモニア4mlを、1晩150℃にて加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を少量の水に溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液0.5mlを加えた。析出物を濾取しエタノールから再結晶して、1−(4−アミノブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン14mg(0.0548mmol)を淡黄緑色結晶(mp:227〜230.5℃(分解))として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3340,3180,1650,1530,1400。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.30(2H,br),1.39(2H,m),1.89(2H,m),2.55(2H,t,J=6.8Hz),4.59(2H,t,J=7.0Hz),6.56(2H,br),7.26(1H,t,J=7.4Hz),7.44(1H,t,J=7.7Hz),7.62(1H,d,J=8.0Hz),8.05(1H,d,J=8.0Hz),8.19(1H,s)。
(参考例12)4−ベンジルアミノ−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン70mg(0.187mmol)にベンジルアミン2mlを加え、150℃に加熱して3時間撹拌した。減圧下に過剰のベンジルアミンを留去し、1N−塩酸及び食塩水を加え塩化メチレンで2回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=150:1(v/v))で精製して、下に示す4−ベンジルアミノ−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン79mg(0.177mmol)を白色粉末(mp:151〜153.5℃)として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3380,3310,2930,1680,1595,1540,1245,1160。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(9H,s),1.58(2H,m),2.02(2H,m),3.18(2H,m),4.55(2H,t,J=7.4Hz),4.55(1H,br),4.95(2H,d,J=5.6Hz),6.03(1H,t,J=5.6Hz),7.23〜7.36(4H,m),7.47(2H,d,J=7.6Hz),7.51(1H,t,J=7.8Hz),7.75(1H,s),7.90(2H,d,J=8.0Hz)。
(実施例7)1−(4−アミノブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
4−ベンジルアミノ−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン67mg(0.150mmol)をギ酸5mlに溶解し、水酸化パラジウム−炭素[20%]0.15gを加え2日間加熱還流した。反応液を濾過し、減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:32%酢酸=6:3:1(v/v))で精製して目的物の酢酸塩を得、アルカリ処理して固体を濾取し、下に示す1−(4−アミノブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン14mg(0.0548mmol)を微褐色粉末として得た。
このものの物性値は、実施例6の化合物と一致した。
(実施例8)
1−(5−アミノペンチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
2,4−ジクロロ−3−ニトロキノリンとN−(tert−ブトキシカルボニル)−1,5−ジアミノペンタンを出発原料に用いて、参考例9〜11、実施例5および6の記載の方法と同様にして、下に示す1−(5−アミノペンチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを合成した。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3320,3150,2950,1650,1580,1520,1480,1420,1400,1250,760。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.36(4H,m),1.86(2H,m),2.50(2H,m),4.58(2H,t,J=7.2Hz),6.55(2H,s),7.26(1H,t,J=7.6Hz),7.44(1H,t,J=7.z),7.62(1H,d,J=8.4Hz),8.02(1H,d,J=8.0Hz),8.19(1H,s)。
(実施例9)1−(6−アミノヘキシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
2,4−ジクロロ−3−ニトロキノリンとN−(tert−ブトキシカルボニル)−1,6−ジアミノヘキサンを出発原料に用いて、参考例9〜11、実施例5および6に記載の方法と同様にして、下に示す1−(6−アミノヘキシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを合成した。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3330,3140,2940,1650,1580,1530,1480,1395,1250,750。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.31(6H,m),1.86(2H,m),2.50(2H,m),4.58(2H,t,J=7.2Hz),6.54(2H,s),7.26(1H,t,J=7.6Hz),7.44(1H,t,J=7.4Hz),7.62(1H,d,J=8.4Hz),8.03(1H,d,J=8.0Hz),8.18(1H,s)。
(参考例13)3−アミノ−4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ]キノリン
4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ]−2−クロロ−3−ニトロキノリン38.69g(97.98mmol)をメタノール900mlに溶解し、10%パラジウム−炭素10gを加え、水素雰囲気下で2日攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1〜10:1(v/v))で精製して、以下に示す3−アミノ−4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ]キノリン21.37g(64.67mmol)を緑褐色非晶物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.44(9H,s),1.64(4H,m),3.16(2H,m),3.26(2H,t,J=6.8Hz),3.8(2H,br),4.6(1H,br),7.45(2H,m),7.82(1H,m),7.97(1H,m),8.47(1H,s)。
(参考例14)4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ]−3−ニトロキノリン
N−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジアミノブタン3.59g(19.08mmol)をトリエチルアミン70mlに溶解し、4−クロロ−3−ニトロキノリン3.79g(18.17mmol)を加え、70℃に加熱して4時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗、乾燥(MgSO4)後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして濾取し、下に示す4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ]−3−ニトロキノリン5.77g(16.01mmol)を黄色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3330,2980,1710,1600,1510,1260,1180,1130,760,700。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.44(9H,s),1.68(2H,m),1.88(2H,m),3.21(2H,q,J=6.5Hz),3.99(2H,q,J=6.3Hz),4.60(1H,br),7.49(1H,t,J=7.6Hz),7.77(1H,t,J=7.6Hz),8.00(1H,d,J=8.4Hz),8.30(1H,d,J=8.8Hz),9.37(1H,s),9.69(1H,br)。
(参考例15)3−アミノ−4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ]キノリン
4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ]−3−ニトロキノリン1.80g(5.0mmol)をメタノール30mlと酢酸エチル10mlの混合溶媒に溶解し、10%パラジウム−炭素0.5gを加え、水素雰囲気下で1晩攪拌した。反応液を濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1〜10:1(v/v))で精製して、下に示す3−アミノ−4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ]キノリン1.15g(3.48mmol)を褐色非晶物質として得た。
このものの物性値は参考例13の化合物と一致した。
(参考例16)1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
3−アミノ−4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ]キノリン21.37g(64.67mmol)をオルトぎ酸トリエチル43.0ml(258.7mmol)中で、100℃に加熱して5時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、ジエチルエーテルでトリチュレートして濾取し、下に示す1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン19.49g(57.25mmol)を微黄白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3230,3040,2940,1690,1560,1365,1280,1170,880,760。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(9H,s),1.62(4H,m),2.07(2H,m),3.21(2H,m),4.57(1H,br),4.65(2H,t,J=7.2Hz),7.66(1H,t,J=7.5Hz),7.72(1H,t,J=7.6Hz),7.99(1H,s),8.17(1H,d,J=8.2Hz),8.30(1H,d,J=8.4Hz),9.35(1H,s)。
(参考例17)1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−オキシド
1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン19.47g(57.19mmol)を塩化メチレン500mlに溶解し、m−クロロ過安息香酸[70%]15.51g(62.91mmol)を加え、室温で1晩攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥(Na2SO4)した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1〜10:1(v/v))で精製した。最後にジエチルエーテルでトリチュレートして濾取し、下に示す1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−オキシド15.88g(44.55mmol)を黄白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3280,2970,1710,1540,1365,1250,1170,1140,850,760,630。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(9H,s),1.63(2H,m),2.06(2H,m),3.22(2H,m),4.63(2H,t,J=7.2Hz),7.79(2H,m),8.00(1H,s),8.15(1H,m),9.06(1H,m),9.08(1H,s)。
(参考例18)1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−オキシド15.87g(44.52mmol)を塩化メチレン400mlに溶解し、氷冷下、濃アンモニア水[29%]200mlを加え、さらにp−トルエンスルホニルクロライド9.34g(48.98mmol)を塩化メチレン50mlに溶解した溶液を加えて30分間攪拌し、室温に昇温してさらに2時間攪拌した。反応液を分離し、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を留去した。残渣をクロロホルムでトリチュレートして濾取し、下に示す1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン7.10g(19.97mmol)を微黄白色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3440,3380,3110,2980,1710,1650,1530,1260,1160,760。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.43(9H,s),1.60(2H,m),2.03(2H,m),3.19(2H,m),4.57(2H,t,J=7.2Hz),4.58(1H,br),5.46(2H,br),7.34(1H,t,J=7.6Hz),7.53(1H,t,J=7.7Hz),7.82(1H,s),7.83(1H,d,J=8.4Hz),7.93(1H,d,J=8.2Hz)。
(実施例10)1−(4−アミノブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン16.04g(45.13mmol)にトリフルオロ酢酸100mlを加え、室温で1晩攪拌した。反応液を濃縮乾固し、2N−水酸化ナトリウム水溶液120mlを加えて攪拌した。析出物を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄して、1−(4−アミノブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン9.64g(37.76mmol)を淡黄白色固体として得た。
このものの物性値は実施例6の化合物と一致した。
(参考例19)3−アミノ−4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ]キノリン・塩酸塩
4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ]−2−クロロ−3−ニトロキノリン2.50g(6.33mmol)をメタノール65mlに溶解し、10%パラジウム−炭素1gを加え、水素雰囲気下で1日攪拌した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1(v/v))で精製した。最後にジエチルエーテルでトリチュレートして濾取し、下に示す3−アミノ−4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ]キノリン・塩酸塩1.75g(4.77mmol)を黄色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3340,2970,1690,1590,1530,1170。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40(9H,s),1.68(2H,m),1.94(2H,m),3.17(2H,m),3.91(2H,m),5.04(1H,br),5.4(2H,br),7.10(1H,br),7.28(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,t,J=7.6Hz),8.03(2H,t,J=8.2Hz),8.57(1H,s)。
(参考例20)1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
3−アミノ−4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチルアミノ]キノリン・塩酸塩0.66g(1.80mmol)をオルト酢酸トリエチル1.47ml(8.0mmol)中で、100℃に加熱して1晩攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1〜50:1(v/v))で精製して、下に示す1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン0.55g(1.55mmol)を淡黄色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3240,2970,1700,1550,1360,1280,1170,760。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(9H,s),1.69(2H,m),2.01(2H,m),2.72(3H,s),3.21(2H,m),4.56(2H,t,J=7.8Hz),4.57(1H,br),7.63(1H,t,J=7.5Hz),7.68(1H,t,J=7.6Hz),8.13(1H,d,J=8.0Hz),8.28(1H,d,J=8.2Hz),9.25(1H,s)。
(参考例21)1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−オキシド
1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン0.15g(0.423mmol)を酢酸エチル5mlとクロロホルム5mlの混合溶媒に溶解し、32%過酢酸0.11ml(0.508mmol)を加え、50℃に加熱して3時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出し、乾燥(Na2SO4)後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1(v/v))で精製して、下に示す1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−オキシド0.13g(0.351mmol)を白色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3230,2980,1710,1540,1440,1370,1280,1170,880,770。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(9H,s),1.70(2H,m),2.00(2H,m),2.70(3H,s),3.23(2H,m),4.53(2H,t,J=7.8Hz),4.63(1H,br),7.76(2H,m),8.12(1H,m),9.01(1H,s),9.06(1H,m)。
(参考例22)1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−オキシド0.124g(0.335mmol)を塩化メチレン3mlに溶解し、氷冷化、濃アンモニア水[29%]2mlさらにp−トルエンスルホニルクロライド70mg(0.368mmol)を塩化メチレン1mlに溶解した溶液を加え、30分間攪拌し、室温に戻してさらに3時間攪拌した。反応液に食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、乾燥(Na2SO4)後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1〜20:1(v/v))で精製して、1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.114g(0.309mmol)を淡褐色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3460,3370,3100,1710,1640,1540,1380,1260,1170,750。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(9H,s),1.66(2H,m),1.97(2H,m),2.65(3H,s),3.20(2H,m),4.47(2H,t,J=7.6Hz),4.58(1H,br),5.39(2H,br),7.32(1H,t,J=7.6Hz),7.50(1H,t,J=7.7Hz),7.82(1H,d,J=8.4Hz),7.90(1H,d,J=8.2Hz)。
(実施例11)1−(4−アミノブチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン98mg(0.265mmol)を原料として、実施例10と同様の方法によって、下に示す1−(4−アミノブチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン60mg(0.223mmol)を微褐色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3300,3080,1620,1590,1540,1480,1430,1380,1260,850,750。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.48(2H,m),1.85(2H,m),2.58(2H,t,J=7.0Hz),2.60(3H,s),4.49(2H,t,J=7.5Hz),6.45(2H,s),7.25(1H,t,J=7.6Hz),7.40(1H,t,J=7.8Hz),7.60(1H,d,J=8.0Hz),8.04(1H,d,J=8.0Hz)。
(参考例23)4−(4−フタルイミドブチルアミノ)−2−クロロ−3−ニトロキノリン
▲1▼N−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジアミノブタン5.41g(28.74mmol)を1,4−ジオキサン100mlに溶解し、N−カルボエトキシフタルイミド4.86g(28.74mmol)を加え、45〜60℃に加熱して4時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、1N−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=200:1(v/v))で精製して、N−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]フタルイミド5.40g(16.96mmol)を白色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm)1.43(9H,s),1.53(2H,m),1.71(2H,m),3.16(2H,m),3.71(2H,t,J=7.0Hz),4.55(1H,br),7.71(2H,dd,J=5.8Hz,3.0Hz),7.84(2H,dd,J=5.4Hz,3.0Hz).
▲2▼N−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル]フタルイミド5.13g(16.11mmol)を塩化メチレン100mlに溶解し、トリフルオロ酢酸6.21ml(80.56mmol)を加え、室温で1晩攪拌した。反応液を濃縮乾固し、さらに真空下で50℃に加熱して乾燥し、N−(4−アミノブチル)フタルイミド・トリフルオロ酢酸塩5.35g(16.10mmol)を淡褐色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.78(4H,m),3.13(2H,m),3.72(2H,t,J=6.2Hz),7.72(2H,dd,J=5.7Hz,3.1Hz),7.81(2H,dd,J=5.4Hz,3.0Hz).
▲3▼N−(4−アミノブチル)フタルイミド・トリフルオロ酢酸塩5.26g(15.83mmol)及び2,4−ジクロロ−3−ニトロキノリン3.85g(15.83mmol)をトリエチルアミン70ml中で、70℃に加熱して1.5時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、水を加え、塩化メチレンで抽出した。乾燥(Na2SO4)後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=150:1(v/v))で精製した。最後にジエチルエーテルでトリチュレートして濾取し、下に示す4−(4−フタルイミドブチルアミノ)−2−クロロ−3−ニトロキノリン3.83g(9.01mmol)を黄色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3410,1770,1710,1580,1530,1440,1400,1380,1050,760,720。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.82(4H,m),3.50(2H,m),3.77(2H,t,J=6.6Hz),6.0(1H,br),7.55(1H,t,J=7.7Hz),7.73(2H,dd,J=5.4Hz,3.0Hz),7.74(1H,t,J=7.7Hz),7.85(2H,dd,J=5.3Hz,3.1Hz),7.91(1H,d,J=8.4Hz),7.98(1H,d,J=8.4Hz)。
(参考例24)3−アミノ−4−(4−フタルイミドブチルアミノ)キノリン・塩酸塩
4−(4−フタルイミドブチルアミノ)−2−クロロ−3−ニトロキノリン2.0g(4.71mmol)をメタノール90mlと塩化メチレン60mlの混合溶媒に溶解し、10%パラジウム−炭素1gを加え水素雰囲気下で1晩攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートして濾取し、下に示す3−アミノ−4−(4−フタルイミドブチルアミノ)キノリン・塩酸塩1.33g(3.35mmol)を黄色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3370,3190,2670,1765,1700,1580,1520,1410,1380,1330,725。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.70(2H,m),2.08(2H,m),3.60(2H,m),3.88(2H,m),5.27(2H,br),7.41(1H,br),7.51(1H,t,J=7.7Hz),7.70(1H,t,J=7.8Hz),7.81(1H,d,J=8.4Hz),7.84(4H,s),8.18(1H,s),8.35(1H,d,J=8.8Hz)。
(参考例25)2−エトキシメチル−1−(4−フタルイミドブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
3−アミノ−4−(4−フタルイミドブチルアミノ)キノリン・塩酸塩0.66g(1.66mmol)にエトキシ酢酸1.21ml(12.82mmol)を加え、120℃に加熱して7時間攪拌した。冷却後、1N−水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=150:1(v/v))で精製して、下に示す2−エトキシメチル−1−(4−フタルイミドブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン0.59g(1.38mmol)を淡黄白色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3460,2980,2940,1770,1700,1400,1360,1330,1100,1040,760,730。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.18(3H,t,J=7.0Hz),1.96(2H,m),2.08(2H,m),3.59(2H,q,J=6.9Hz),3.79(2H,t,J=6.8Hz),4.69(2H,t,J=7.9Hz),4.88(2H,s),7.60(1H,t,J=7.5Hz),7.66(1H,t,J=7.8Hz),7.72(2H,dd,J=5.6Hz,3.2Hz),7.83(2H,dd,J=5.4Hz,3.4Hz),8.11(1H,d,J=8.0Hz),8.26(1H,d,J=8.2Hz),9.28(1H,s)。
(参考例26)2−エトキシメチル−1−(4−フタルイミドブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−オキシド
2−エトキシメチル−1−(4−フタルイミドブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン0.57g(1.33mmol)を塩化メチレン25mlに溶解し、m−クロロ過安息香酸[70%]0.36g(1.46mmol)を加え室温で1晩攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥(Na2SO4)後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=70:1〜30:1(v/v))で精製した。最後にジエチルエーテルでトリチュレートして濾取し、2−エトキシメチル−1−(4−フタルイミドブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−オキシド0.52g(1.17mmol)を淡褐色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3420,2980,1770,1710,1400,1360,1160,1150,1090,890,720。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.19(3H,t,J=7.0Hz),1.96(2H,m),2.06(2H,m),3.60(2H,q,J=7.1Hz),3.79(2H,t,J=6.8Hz),4.66(2H,t,J=7.8Hz),4.84(2H,s),7.73(2H,dd,J=5.4Hz,3.0Hz),7.74(2H,m),7.82(2H,dd,J=5.6Hz,3.2Hz),8.10(1H,m),9.02(1H,s),9.04(1H,m)。
(参考例27)2−エトキシメチル−1−(4−フタルイミドブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
2−エトキシメチル−1−(4−フタルイミドブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−オキシド0.50g(1.12mol)を原料として、参考例18と同様の方法によって、下に示す2−エトキシメチル−1−(4−フタルイミドブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.45g(1.01mmol)を淡黄白色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3340,3170,1770,1710,1620,1540,1400,1080,760,720。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.18(3H,t,J=6.8Hz),1.93(2H,m),2.05(2H,m),3.58(2H,q,J=6.9Hz),3.78(2H,t,J=6.8Hz),4.61(2H,t,J=7.8Hz),4.80(2H,s),5.45(2H,br),7.28(1H,t,J=7.4Hz),7.48(1H,t,J=7.6Hz),7.72(2H,dd,J=5.4Hz,3.0Hz),7.79(1H,d,J=8.6Hz),7.83(2H,dd,J=5.2Hz,3.2Hz),7.88(1H,d,J=8.6Hz)。
(実施例12)1−(4−アミノブチル)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
2−エトキシメチル−1−(4−フタルイミドブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.44g(0.992mmol)をエタノール20mlに溶解し、抱水ヒドラジン[80%]0.30ml(4.96mmol)を加え、4時間加熱還流した。反応混合物を濃縮乾固し、0.5N−水酸化ナトリウム水溶液4mlを加えて攪拌した。析出物を濾取して水及びジエチルエーテルで洗浄し、真空下乾燥して、下に示す1−(4−アミノブチル)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.27g(0.861mmol)を黄白色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3310,3130,1640,1590,1530,1480,1440,1390,1090,750。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.66(2H,m),2.04(2H,m),2.80(2H,t,J=7.2Hz),3.61(2H,q,J=6.9Hz),4.60(2H,t,J=8.2Hz),4.81(2H,s),5.43(2H,br),7.34(1H,t,J=7.6Hz),7.53(1H,t,J=7.7Hz),7.83(1H,d,J=8.4Hz),7.97(1H,d,J=8.0Hz)。
(実施例13)1−(4−{[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルオイル]アミノ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルイル酸0.44g(1.47mmol)をクロロホルム10mlに懸濁し、塩化チオニル0.21ml(294mmol)を加え、2.5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、酸クロライド体の粗生成物を得た。
1−(4−アミノブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.38g(1.47mmol)をエタノール22mlと水15mlの混合溶媒に溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液1.47mlを加えた。氷冷下、先に得られた酸クロライド体のクロロホルム5ml懸濁溶液を加え、20分間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムさらにクロロホルム−メタノール(10:1(v/v))混液で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)後、溶媒留去し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=200:1〜30:1(v/v))で精製した。最後にエーテルでトリチュレートして濾取し、下に示す1−(4−{[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルオイル]アミノ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.44g(0.820mmol)を微橙白色粉末(mp:110〜114℃)として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3330,2950,1640,1530,1480,1400,1310,1250,1100,750,700。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70(2H,m),2.07(2H,m),2.27(6H,s),2.60(2H,t,J=6.0Hz),3.50(2H,q,J=6.6Hz),3.56(2H,td,J=6.0Hz,2.4Hz),4.60(2H,t,J=7.2Hz),5.39(1H,s),5.46(2H,br),6.11(1H,m),7.23〜7.33(6H,m),7.40(2H,d,J=8.4Hz),7.48(1H,t,J=7.7Hz),7.63(2H,d,J=8.4Hz),7.81(1H,d,J=8.4Hz),7.83(1H,s),7.92(1H,d,J=8.0Hz)。
(実施例14)1−「4−(3−{4−[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンジル]フェニル}プロパノイルアミノ)ブチル」−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
3−{4−[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンジル]フェニル}プロピオン酸75mg(0.229mmol)を原料として、参考例13と同様の方法によって、下に示す1−[4−(3−{4−[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンジル]フェニル}プロパノイルアミノ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン34mg(0.0602mmol)微黄白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3330,2930,1650,1530,1480,1400,1250,1100,750,700。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.47(2H,m),1.89(2H,m),2.24(6H,s),2.39(2H,t,J=7.6Hz),2.56(2H,t,J=5.8Hz),2.89(2H,t,J=7.6Hz),3.23(2H,d,J=6.7Hz),3.52(2H,t,J=5.8Hz),4.49(2H,t,J=7.0Hz),5.29(1H,s),5.33(1H,m),5.48(2H,br),7.10(2H,d,J=8.0Hz),7.16〜7.36(8H,m),7.53(1H,t,J=7.8Hz),7.79(1H,s),7.83(1H,d,J=8.4Hz),7.90(1H,d,J=8.0Hz)。
(実施例15)1−(4−{[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−m−トルオイル]アミノ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−m−トルイル酸0.20g(0.668mmol)を原料として、参考例13と同様の方法によって、下に示す1−(4−{[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−m−トルオイル]アミノ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.18g(0.335mmol)を微黄白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3320,2950,1630,1580,1530,1480,1390,1250,1100,750,700。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.73(2H,m),2.09(2H,m),2.24(6H,s),2.58(2H,m),3.51(2H,q,J=6.6Hz),3.54(2H,t,J=5.4Hz),4.60(2H,t,J=7.2Hz),5.38(1H,s),5.45(2H,br),6.72(1H,m),7.22〜7.41(8H,m),7.51(1H,t,J=7.7Hz),7.66(1H,d,J=7.6Hz),7.82(1H,d,J=8.2Hz),7.85(1H,s),7.88(1H,s),7.94(1H,d,J=8.0Hz)。
(実施例16)1−(4−{[α−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−α−フェニル−p−トルオイル]アミノ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
α−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−α−フェニル−p−トルイル酸36mg(0.115mmol)を原料として、参考例13と同様の方法によって、下に示す1−(4{[α−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−α−フェニル−p−トルオイル]アミノ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン22mg(0.0399mmol)を白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3430,3300,2950,1640,1530,1480,1390,1100,750,700。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70(2H,m),1.82(2H,m),2.08(2H,m),2.38(2H,t,J=7.6Hz),3.50(4H,m),4.60(2H,t,=7.2Hz),5.36(1H,s),5.46(2H,br),6.11(1H,m),7.23〜7.35(6H,m),7.39(2H,d,J=8.4Hz),7.48(1H,t,J=7.7Hz),7.64(2H,d,J=8.4Hz),7.81(1H,d,J=8.4Hz),7.83(1H,s),7.92(1H,d,J=8.2Hz)。
(実施例17)1−(4−{[α−(2−ジエチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルオイル]アミノ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
α−(2−ジエチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルイル酸0.18g(0.550mmol)を原料として、参考例13と同様の方法によって、下に示す1−(4−{[α−(2−ジエチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルオイル]アミノ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.24g(0.425mmol)を微黄白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3320,2980,1640,1530,1400,1310,1250,1100,1070,750,700。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.01(6H,t,J=7.0Hz),1.70(2H,m),2.07(2H,m),2.56(4H,q,J=7.2Hz),2.75(2H,t,J=6.4Hz),3.50(2H,q,J=6.5Hz),3.54(2H,t,J=6.3Hz),4.60(2H,t,J=7.2Hz),5.40(1H,s),5.47(2H,br),6.12(1H,m),7.22〜7.33(6H,m),7.40(2H,d,J=8.0Hz),7.48(1H,t,J=7.6Hz),7.63(2H,d,J=8.4Hz),7.82(1H,d,J=8.4Hz),7.83(1H,s),7.92(1H,d,J=8.0Hz)。
(実施例18)1−(6−{[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルオイル]アミノ}ヘキシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルイル酸0.16g(0.534mmol)および1−(6−アミノヘキシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.14g(0.494mmol)を原料にして、参考例13と同様の方法によって、1−(6−{[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルオイル]アミノ}ヘキシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.12g(0.212mmol)を微黄白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3330,3200,2940,1640,1530,1400,1310,1100,750,700。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.45(4H,m),1.60(2H,m),2.01(2H,m),2.26(6H,s),2.59(2H,t,J=6.0Hz),3.43(2H,q,J=6.9Hz),3.56(2H,td,J=6.0Hz,2.0Hz),4.52(2H,t,J=7.2Hz),5.39(1H,s),5.46(2H,br),6.04(1H,m),7.22〜7.32(5H,m),7.33(1H,t,J=7.6Hz),7.41(2H,d,J=8.0Hz),7.52(1H,t,J=7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.80(1H,s),7.83(1H,d,J=8.4Hz),7.94(1H,d,J=8.4Hz)。
(実施例19)1−(4−{[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−p−トルオイル]アミノ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−p−トルイル酸0.13g(0.582mmol)を原料として、参考例13と同様の方法によって、下に示す1−(4−{[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−p−トルオイル]アミノ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.14g(0.304mmol)を淡黄白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3360,3300,3180,2940,1640,1530,1470,1400,1300,1100,750。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.72(2H,m),2.09(2H,m),2.27(6H,s),2.55(2H,t,J=5.8Hz),3.51(2H,q,J=6.7Hz),3.56(2H,t,J=5.8Hz),4.57(2H,s),4.61(2H,t,J=7.0Hz),5.46(2H,br),6.16(1H,m),7.30(1H,t,J=7.7Hz),7.39(2H,d,J=8.2Hz),7.52(1H,t,J=7.8Hz),7.67(2H,d,J=8.4Hz),7.83(1H,d,J=8.4Hz),7.85(1H,s),7.94(1H,d,J=8.4Hz)。
(実施例20)1−{4−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンゾイルアミノ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
4−(2−ジメチルアミノエトキシ)安息香酸0.13g(0.621mmol)を原料として、参考例13と同様の方法によって、下に示す1−{4−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンゾイルアミノ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.14g(0.314mmol)を淡黄白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3320,2950,1640,1530,1500,1400,1250,1180,1030,840,750。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.71(2H,m),2.09(2H,m),2.34(6H,s),2.74(2H,t,J=5.6Hz),3.50(2H,q,J=6.7Hz),4.10(2H,t,J=5.8Hz),4.61(2H,t,J=7.0Hz),5.45(2H,br),6.07(1H,m),6.92(2H,d,J=9.2Hz),7.30(1H,t,J=7.7Hz),7.52(1H,t,J=7.7Hz),7.65(2H,d,J=9.2Hz),7.83(1H,d,J=8.4Hz),7.84(1H,s),7.94(1H,d,J=8.2Hz)。
(実施例21)1−{4−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンゾイルアミノ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
3−(2−ジメチルアミノエトキシ)安息香酸0.18g(0.850mmol)を原料にして、参考例13と同様の方法によって、下に示す1−{4−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンゾイルアミノ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.20g(0.448mmol)を微黄白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3300,2950,1630,1580,1520,1480,1390,1310,1240,760。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.72(2H,m),2.09(2H,m),2.33(6H,s),2.73(2H,t,J=5.6Hz),3.51(2H,q,J=6.7Hz),4.09(2H,t,J=5.6Hz),4.61(2H,t,J=7.2Hz),5.45(2H,br),6.18(1H,m),7.05(1H,dd,J=8.4Hz,2.6Hz),7.20(1H,d,J=8.2Hz),7.27〜7.34(3H,m),7.52(1H,t,J=7.7Hz),7.82(1H,d,J=8.4Hz),7.85(1H,s),7.94(1H,d,J=8.2Hz)。
(実施例22)1−(4−{3−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]プロパノイルアミノ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
3−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]プロピオン酸0.13g(0.548mmol)を原料にして、参考例13と同様の方法によって、下に示す1−(4−{3−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]プロパノイルアミノ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.14g(0.295mmol)を微黄白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3320,2950,1640,1580,1530,1480,1390,1260,1150,760。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50(2H,m),1.90(2H,m),2.31(6H,s),2.43(2H,t,J=7.6Hz),2.69(2H,t,J=5.8Hz),2.89(2H,t,J=7.6Hz),3.25(2H,q,J=6.5Hz),4.01(2H,t,J=5.6Hz),4.52(2H,t,J=7.0Hz),5.38(1H,m),5.50(2H,br),6.70〜6.76(3H,m),7.13(1H,t,J=8.0Hz),7.33(1H,t,J=7.6Hz),7.53(1H,t,J=7.6Hz),7.80(1H,s),7.83(1H,d,J=8.6Hz),7.91(1H,d,J=8.4Hz)。
(実施例23)1−(4−{3−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)−3−メトキシフェニル]プロパノイルアミノ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
3−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)−3−メトキシフェニル]プロピオン酸0.15g(0.561mmol)を原料にして、参考例13と同様の方法によって、下に示す1−(4−{3−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)−3−メトキシフェニル]プロパノイルアミノ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.14g(0.277mmol)を微黄白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3350,2950,1650,1520,1480,1400,1260,1220,1140,1030,760。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.51(2H,m),1.92(2H,m),2.32(6H,s),2.41(2H,t,J=7.6Hz),2.74(2H,t,J=6.0Hz),2.87(2H,t,J=7.4Hz),3.25(2H,q,J=6.5Hz),3.82(3H,s),4.04(2H,t,J=6.2Hz),4.53(2H,t,J=7.2Hz),5.35(1H,m),5.52(2H,br),6.66(1H,d,J=8.2Hz),6.70(1H,s),6.76(1H,d,J=8.4Hz),7.34(1H,t,J=7.6Hz),7.53(1H,t,J=7.8Hz),7.82(1H,s),7.83(1H,d,J=8.0Hz),7.91(1H,d,J=8.0Hz)。
(実施例24)1−{4−[6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−ナフトイルアミノ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−ナフトエ酸0.14g(0.540mmol)を原料にして、参考例13と同様の方法によって、下に示す1−{4−[6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−ナフトイルアミノ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.15g(0.302mmol)を白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3280,3100,2950,1630,1530,1480,1400,1310,1220,1030,750。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.76(2H,m),2.12(2H,m),2.37(6H,s),2.81(2H,t,J=5.6Hz),3.57(2H,q,J=6.7Hz),4.20(2H,t,J=5.6Hz),4.62(2H,t,J=7.0Hz),5.44(2H,br),6.29(1H,m),7.15(1H,d,J=2.4Hz),7.23(1H,dd,J=9.2Hz,2.4Hz),7.29(1H,t,J=7.6Hz),7.50(1H,t,J=7.8Hz),7.73(2H,s),7.76(1H,d,J=9.2Hz),7.82(1H,d,J=8.4Hz),7.86(1H,s),7.95(1H,d,J=8.2Hz),8.14(1H,s)。
(実施例25)1−(4−{4−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]ベンゾイルアミノ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
4−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]安息香酸0.157g(0.55mmol)を原料として、実施例13と同様の方法によって、下に示す1−(4−{4−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]ベンゾイルアミノ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.166g(0.318mmol)を微黄白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3310,2940,1630,1530,1490,1400,1250,1030,830,750。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.74(2H,m),2.11(2H,m),2.36(6H,s),2.76(2H,t,J=5.8Hz),3.53(2H,q,J=6.5Hz),4.12(2H,t,J=5.6Hz),4.62(2H,t,J=7.0Hz),5.43(2H,s),6.19(1H,t,J=6.0Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,t,J=7.6Hz),7.52(1H,t,J=7.7Hz),7.53(2H,d,J=9.2Hz),7.58(2H,d,J=8.8Hz),7.73(2H,d,J=8.4Hz),7.83(1H,d,J=8.6Hz),7.85(1H,s),7.94(1H,d,J=8.4Hz)。
(実施例26)1−{4−[3−(4−ジメチルアミノフェニル)プロパノイルアミノ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
3−(4−ジメチルアミノフェニル)プロピオン酸0.11g(0.55mmol)を原料として、実施例13と同様の方法によって、下に示す1−{4−[3−(4−ジメチルアミノフェニル)プロパノイルアミノ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン39mg(0.0905mmol)を黄白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3320,2930,1640,1520,1480,1400,1350,1250,810,760。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50(2H,m),1.89(2H,m),2.41(2H,t,J=7.4Hz),2.84(2H,t,J=7.6Hz),2.86(6H,s),3.25(2H,q,J=6.7Hz),4.50(2H,t,J=7.2Hz),5.33(1H,br),5.47(2H,br),6.63(2H,q,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,t,J=7.6Hz),7.53(1H,t,J=7.7Hz),7.80(1H,s),7.83(1H,d,J=8.4Hz),7.91(1H,d,J=8.2Hz)。
(実施例27)1−{4−[O−(2−ジメチルアミノエチル)ベンジリルアミノ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
O−(2−ジメチルアミノエチル)ベンジル酸0.165g(0.55mmol)を原料として、実施例13と同様の方法によって、下に示す1−{4−[O−(2−ジメチルアミノエチル)ベンジリルアミノ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン13mg(0.0242mmol)を白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3330,3210,1660,1640,1530,1480,1390,1250,1100,760,700。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.60(2H,m),1.85(2H,m),2.25(6H,s),2.50(2H,t,J=4.8Hz),3.03(2H,t,J=4.6Hz),3.38(2H,q,J=6.3Hz),4.41(2H,t,J=7.2Hz),5.57(2H,br),7.22〜7.32(6H,m),7.32(1H,t,J=7.7Hz),7.42〜7.49(4H,m),7.53(1H,t,J=7.6Hz),7.65(1H,s),7.83(1H,d,J=8.4Hz),7.87(1H,d,J=8.4Hz),9.12(1H,br)。
(実施例28)1−{4−[4−(4−ジメチルアミノ−1−フェニル−1−ブテニル)ベンゾイルアミノ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
4−(4−ジメチルアミノ−1−フェニル−1−ブテニル)安息香酸0.162g(0.55mmol)をクロロホルム7mlに溶解し、塩化チオニル80μl(1.10mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド1滴を加え、4時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、酸クロライド体の粗生成物を得た。
1−(4−アミノブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.128g(0.50mmol)をエタノール7mlと水4mlの混合溶媒に溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液0.55mlを加えた。氷冷下、先に得られた酸クロライド体をクロロホルム3mlに溶解した溶液を滴下し、30分間撹拌した。
反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで2回抽出し、乾燥(Na2SO4)後、溶媒を留去した。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=200:1〜30:1(v/v))さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=6:1〜4:1(v/v))で精製し、最後にエーテルでトリチュレートして濾取し、下に示す1−{4−[4−(4−ジメチルアミノ−1−フェニル−1−ブテニル)ベンゾイルアミノ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.152g(0.285mmol)(E体、Z体混合物)を白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3330,2940,1630,1530,1480,1390,1300,1250,850,750,700。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.73(2H,m),2.10(2H,m),2.19,2.20(6H,s×2),2.29(2H,m),2.40(2H,m),3.52(2H,m),4.60,4.63(2H,t×2,J=7.0Hz,7.0Hz),5.46(2H,br),6.12,6.19(1H,br×2),6.13,6.18(1H,t×2,J=7.4Hz,7.4Hz),7.16(2H,t,J=8.1Hz),7.21〜7.41(6H,m),7.51(1H,m),7.58,7.70(2H,d×2,J=8.8Hz,8.0Hz),7.82,7.83(1H,d×2,J=8.4Hz,8.4Hz),7.84,7.86(1H,s×2),7.93,7.95(1H,d×2,J=9.0Hz,8.4Hz)
(実施例29)1−{4−[4−(4−ジメチルアミノ−1−フェニルブチル)ベンゾイルアミノ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
4−(4−ジメチルアミノ−1−フェニルブチル)安息香酸0.164g(0.55mmol)を原料として、実施例28と同様の方法によって、下に示す1−{4−[4−(4−ジメチルアミノ−1−フェニルブチル)ベンゾイルアミノ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン65mg(0.122mmol)を白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3330,2940,1630,1530,1480,1400,1310,1250,760,700。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(2H,m),1.70(2H,m),2.07(4H,m),2.17(6H,s),2.29(2H,t,J=7.2Hz),3.49(2H,q,J=6.4Hz),3.93(1H,t,J=8.0Hz),4.59(2H,t,J=7.4Hz),5.50(2H,br),6.11(1H,t,J=5.6Hz),7.15〜7.31(8H,m),7.18(1H,t,J=7.7Hz),7.60(2H,d,J=8.8Hz),7.82(1H,d,J=8.2Hz),7.83(1H,s),7.92(1H,d,J=8.2Hz)。
(実施例30)1−(4−{4−[N−(2−ジメチルアミノエチル)フェニルアミノ]ベンゾイルアミノ}ブチル)−lH−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
4−[N−(2−ジメチルアミノエチル)フェニルアミノ]安息香酸0.156g(0.55mmol)を原料として、実施例28と同様の方法によって、下に示す1−(4−{4−[N−(2−ジメチルアミノエチル)フェニルアミノ]ベンゾイルアミノ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン22mg(0.0421mmol)を微黄白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3310,2940,1630,1590,1530,1510,1400,1290,1260,760,700。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.71(2H,m),2.08(2H,m),2.27(6H,s),2.57(2H,t,J=7.6Hz),3.50(2H,q,J=6.5Hz),3.86(2H,t,J=7.6Hz),4.61(2H,t,J=7.2Hz),5.53(2H,br),6.01(1H,t,J=6.0Hz),6.76(2H,d,J=9.2Hz),7.19(3H,m),7.30(1H,t,J=7.6Hz),7.38(2H,t,J=8.0Hz),7.51(1H,t,J=7.8Hz),7.54(2H,d,J=8.8Hz),7.82(1H,d,J=8.4Hz),7.85(1H,s),7.94(1H,d,J=8.4Hz)
(実施例31)1−(4−{4−[N−(3−ジメチルアミノプロピル)フェニルアミノ]ベンゾイルアミノ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
4−[N−(3−ジメチルアミノプロピル)フェニルアミノ]安息香酸0.164g(0.55mmol)を原料として、実施例28と同様の方法によって、下に示す1−(4−{4−[N−(3−ジメチルアミノプロピル)フェニルアミノ]ベンゾイルアミノ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン54mg(0.101mmol)を淡黄白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3300,2940,1610,1590,1530,1510,1400,1310,1250,760。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.71(2H,m),1.83(2H,m),2.08(2H,m),2.22(6H,s),2.33(2H,t,J=7.2Hz),3.50(2H,m),3.78(2H,t,J=7.4Hz),4.61(2H,t,J=7.2Hz),5.65(2H,br),6.03(1H,br),6.76(2H,d,J=8.8Hz),7.15〜7.22(3H,m),7.31(1H,t,J=7.6Hz),7.38(2H,t,J=7.8Hz),7.52(1H,t,J=7.4Hz),7.54(2H,d,J=8.8Hz),7.83(1H,d,J=8.0Hz),7.86(1H,s),7.94(1H,d,J=8.0Hz)。
(実施例32)1−(4−{[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルオイル]アミノ}ブチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルイル酸67mg(0.224mmol)と1−(4−アミノブチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ギノリン−4−アミン55mg(0.204mmol)を原料として、実施例28と同様の方法によって、下に示す1−(4−{[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルオイル]アミノ}ブチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン36mg(0.0653mmol)を微黄白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3320,2940,1630,1540,1480,1430,1380,1310,1100,750,700。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.77(2H,m),2.02(2H,m),2.27(6H,s),2.60(2H,t,J=5.8Hz),2.65(3H,s),3.50(2H,q,J=6.7Hz),3.56(2H,td,J=6.0Hz,2.4Hz),4.50(2H,t,J=7.6Hz),5.39(1H,s),5.54(2H,br),6.13(1H,t,J=5.8Hz),7.22〜7.34(6H,m),7.41(2H,d,J=8.4Hz),7.45(1H,t,J=7.8Hz),7.63(2H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,d,J=8.0Hz)。
(実施例33)1−(4−{[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルオイル]アミノ}ブチル)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルイル酸0.165g(0.55mmol)と1−(4−アミノブチル)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.157g(0.50mmol)を原料として、実施例28と同様の方法によって、下に示す1−(4−{[α−(2−ジメチルアミノエトキシ)−α−フェニル−p−トルオイル]アミノ}ブチル)−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.128g(0.215mmol)を微黄白色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
IR(KBr)cm-1:3300,2940,1630,1540,1480,1440,1390,1310,1100,760,700。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20(3H,t,J=7.0Hz),1.82(2H,m),2.07(2H,m),2.27(6H,s),2.60(2H,t,J=6.0Hz),3.52(2H,q,J=6.4Hz),3.56(2H,td,J=5.9Hz,2.5Hz),3.59(2H,q,J=7.1Hz),4.62(2H,t,J=8.0Hz),4.79(2H,s),5.39(1H,s),5.50(2H,br),6.18(1H,t,J=5.9Hz),7.22〜7.34(6H,m),7.40(2H,d,J=8.4Hz),7.46(1H,t,J=7.7Hz),7.64(2H,d,J=8.4Hz),7.80(1H,d,J=8.4Hz),7.91(1H,d,J=8.0Hz)。
(実施例34)
実施例13の化合物の0.2%軟膏の作製
製剤:本発明の化合物を含有する軟膏を以下の方法により調製した。
実施例13化合物 0.02g
ソルビタンモノラウレート(SP−20)2.0g
白色ワセリン7.98g
全量 10.0g
80℃に加熱したSP−20 2gに本発明化合物0.02gを加え撹拌溶解した。別に加熱溶解(80℃)しておいた白色ワセリン7.98gを加え、撹拌しながら室温冷却した。
(実施例35)
実施例13の化合物の2%軟膏の作製
製剤:本発明の化合物を含有する軟膏を以下の方法により調製した。
実施例13化合物 0.2g
ソルビタンモノラウレート(SP−20)2.0g
白色ワセリン 7.8g
全量 10.0g
80℃に加熱したSP−20 2gに本発明化合物0.2gを加え撹拌溶解した。
別に加熱溶解(80℃)しておいた白色ワセリン7.8gを加え、撹拌しながら室温冷却した。
(比較例1)
<2%イミキモド軟膏の作製>
80℃に加熱したイソステアリン酸5gに米国特許4988815に記載の方法で合成したイミキモド0.5gを加え攪拌溶解した。これに、加熱溶解(80℃)しておいた白色ワセリン19.5gを加え、攪拌しながら室温冷却した。
(比較例2)
<吉草酸ベタメタゾンの外用剤>
0.12%リンデロンV軟膏(塩野義製薬)をそのまま使用した。
(実施例36)
<インターフェロン誘起能の測定>
(試験方法)
▲1▼.単核球細胞分画の調整 ヒト3人(成人女性)から採血した末梢血を、直ちにリューコプレップ(リンパ球分離用チューブ FALCON)1本あたり8mlずつ分注した。このリューコプレップを遠心分離(BECKMAN CS−6KR 20℃ 3000rpm 30分)した後、単核球層を回収した。単核球層はRPMI−1640培地(10% fetal calf serum,penicillin-streptomycin含有 以下RPMI−1640培地)により2回洗浄した後、RPMI−1640培地で細胞濃度1.3×106cells/mlに調製した。
▲2▼各被験薬物の調整 本発明化合物はDMSOで溶解しRPMI−1640培地に添加した。薬物濃度は40μM,12.8μM,4μM,1.28μMに調製した。
▲3▼インターフェロン誘起実験 96wellプレート(CORNING)に上記に示した方法で調製した細胞(1.3×106cells/ml)を1wellあたり150μl入れた。さらに、上記に示した方法で調製した薬物を50μl加え、CO2インキュベター内でIFN−αの場合は24時間そしてIFN-γの場合は96時間培養した(薬物濃度:final 10μM,3.2μM,1μM,0.32μM DMSO濃度:final 0.05〜0.1%)。培養終了後、細胞懸濁液をマイクロチューブに移し、8000rpmで10分間、遠心して上清を回収した。回収した上清は、ヒトインターフェロン−α測定キット(大塚製薬)とヒトインターフェロン-γ測定キット(BioSource International)を使用してELISA法でIFN量を定量した。
(結果)
イミキモドと実施例化合物のヒト末梢血単核球からのインターフェロン誘起活性を表1、2に示す。
実施例化合物の多くはイミキモドと同等以上のインターフェロン誘起活性を示した。特に実施例13の化合物はイミキモドと比較してIFN-αとIFN-γ誘起能で約100倍強い活性を示した。
(実施例37)
<皮膚好酸球浸潤抑制作用>
(1)試験方法動物は4週齢のBalb/cマウス(雄)を日本クレア(株)より購入し室温23±2℃、湿度50±10%(照明時間(8:00−20:00))の条件下で1週間以上の馴化期間の後に実験に供した。実験はすべて非絶食下で行い、被験物投与後の実験期間中は自由に水及び飼料を摂取させた(実験時の体重:18〜32g)。
▲1▼感作及び惹起 タンパク量10mg相当のダニ抽出物-Dp(コスモバイオ)にRO水3.8ml、生理食塩水1.2mlを加えタンパク質量2mg/mlの溶液(原液)を調製した。原液を生理食塩水にてタンパク質量500μg/mlに調製した溶液に百日ぜき菌液を40分の1容量添加したものを感作溶液とした。感作はマイジェクター(テルモ社製)を用い、マウスの頸部の皮下にこの溶液を200μl投与することによって行った。この感作方法で初回感作を含め7日おきに3回感作を行った。惹起は初回感作21日後に、0.9%塩化ナトリウム水溶液で200μg/mlのタンパク濃度に調製したダニ抗原溶液を背部皮内にマイジェクター(テルモ社製)を用いて50μl投与することによって行った。
▲2▼皮膚回収及び病理標本の観察 惹起48時間後に頸椎脱臼によりマウスを屠殺し背部の皮膚を剥ぎ取り、マーキングした部分を中心に1cm四方に皮膚を切断した。回収した皮膚は10%中性ホルマリン緩衝液(コーニングの15ml遠沈管使用)に入れ1日以上室温に放置して固定した。固定した皮膚は、常法にしたがってパラフィン切片作成後、ルナ染色を施した(切り出しは体軸に対し垂直方向に皮膚サンプルの中央と頭側2mm上方の2ヶ所で行った)。標本の観察は光学顕微鏡(400倍)で、1切片1cm当たりの好酸球数を計測した。
薬剤(被験化合物)による抑制は以下の式から算出した。
抑制率(%)={(基材投与群の好酸球数−被験化合物投与群の好酸球数)/基
材投与群の好酸球数}}×100
▲3▼各被験薬物の調製
・2%イミキモド軟膏の作成:80℃に加熱したイソステアリン酸5gに米国特許4988815に記載の方法に準じて合成したイミキモド0.5gを加え攪拌溶解した。これに、加熱溶解(80℃)しておいた白色ワセリン19.5gを加え、撹拌しながら室温冷却した。
・実施例13の化合物の0.2%軟膏の作製:実施例34の方法により作成した。
・吉草酸ベタメタゾンの外用剤:0.12%リンデロンV軟膏(塩野義製薬)
をそのまま使用した。
▲4▼薬物投与方法経皮投与(密封包帯法:Occlusive dressing technique(ODT))
マウスをエーテル麻酔した後背部中央を電気バリカンで皮膚を傷つけないように除毛した。背部中央の惹起箇所にあたる部分にあらかじめ油性インクで印を付けた。薬剤(被験化合物)の塗布は、背部の印をつけた部分を中心に前投与では3cm四方に、ダニ惹起後は惹起部分を中心に2cm四方に塗布した。さらに、塗布部を覆うようにラップをのせ伸縮性テープ(Johnson & Johnson MEDICAL INC:エラスコチン)で固定した。対照群は基材のみを塗布した。
投与量は一匹当たり50mgとし、投与スケジュールは以下に示したように惹起前日より4日間連投した。
惹起前々日→惹起日(惹起直後)→惹起翌日(計3回)
(2)結果 2%イミキモド軟膏、実施例13の化合物の2%軟膏、0.12%吉草酸ベタメタゾン軟膏の各被験薬物のダニ惹起マウス皮膚好酸球浸潤反応に対する抑制効果を表3に示す。実施例13の化合物の軟膏は好酸球浸潤を吉草酸ベタメタゾン軟膏と同等に抑制した。
(実施例38)
<経皮吸収性>
(1)試験方法 動物は4週齢のヘアレスマウス(雄)を日本クレア(株)より購入し1週間の馴化期間の後実験に供した。経皮吸収性実験は引間知広らの方法(薬剤学,Vol.55(2),122−126,1995)に準じて行った。マウスの背部皮膚を無傷の皮膚(インタクトスキン)状態で切り取り、縦型2セル型膜透過実験装置(VIDREZX)に取り付けた。イミキモドおよび被験化合物の2%軟膏(300mg)をドナーセルの皮膚上に加え、レセプターセルにはペニシリン(50U/ml)とストレプトマイシン(50μg/ml)を含むPBSを満たした。レセプター溶液を一定温度(37℃)に保ち、透過実験を行った。経時的にサンプル口から100μlサンプリングし、HPLC法により薬物を定量した。この結果より薬物皮膚透過速度を求めた。
(2)結果 表4に示すように実施例13化合物の2%軟膏のヘアレスマウス皮膚における薬物透過速度はインタクトスキンで2%イミキモド軟膏の約14倍程度速いことが確認された。
5、産業上の利用可能性
上述した通り、本発明により新規なアミド誘導体が得られる。本発明のアミド誘導体は強力なインターフェロン(α、γ)誘起作用と優れた経皮吸収性を有し、各種腫瘍、ウイルス性疾患そして特に皮膚好酸球浸潤抑制効果によりアトピー性皮膚炎などのアレルギー性炎症疾患の治療に有用である。
Claims (4)
- 下記式Iで示されるアミド誘導体、およびその医薬的に許容しうる酸付加塩である。
式I中、R1およびR2は炭素数1から6の分岐していてもよいアルキル基を表し、
Xは、酸素原子を表し、
Yは、NR4、CR5=CR6、CR7R8あるいは無置換もしくはメトキシ基で置換されたフェニレン基を表し、
ここで、R4、R5、R6、R7およびR8は独立して、水素原子、フェニル基を表し、
Zは、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基あるいはハロゲンの群から少なくとも1つ選択される置換基を有していてもよい芳香環を表し、
R3は、水素または、無置換若しくは低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
gおよびiは独立して0から6の整数を表し、jは0または1の整数を表し、hおよびlは独立して0または1を表し、mは0から5の整数を、nは2から12の整数を表す。 - 請求項1に記載のアミド誘導体を含有する医薬製剤。
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UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
JP2000119271A (ja) * | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 1h―イミダゾピリジン誘導体 |
US6518280B2 (en) * | 1998-12-11 | 2003-02-11 | 3M Innovative Properties Company | Imidazonaphthyridines |
CA2361936C (en) | 1999-01-08 | 2009-06-16 | 3M Innovative Properties Company | Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating mucosal conditions |
US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
US6486168B1 (en) | 1999-01-08 | 2002-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6541485B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
EP1438958A1 (en) * | 1999-06-10 | 2004-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Carbamate substituted imidazoquinolines |
US6451810B1 (en) * | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
US6894060B2 (en) * | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
US6316475B1 (en) * | 2000-11-17 | 2001-11-13 | Abbott Laboratories | Aminoalkoxybiphenylcarboxamides as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications |
US6664264B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US6667312B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
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US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
US6677348B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
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US6660747B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
UA74593C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
WO2006091720A2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-08-31 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers |
US20020110840A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-15 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
UA74852C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
GB0118752D0 (en) * | 2001-08-01 | 2001-09-26 | Pfizer Ltd | Process for the production of quinazolines |
JP2005501550A (ja) * | 2001-08-30 | 2005-01-20 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法 |
DE60230340D1 (de) * | 2001-11-16 | 2009-01-22 | 3M Innovative Properties Co | N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung |
NZ532769A (en) * | 2001-11-29 | 2005-12-23 | 3M Innovative Properties Co | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier |
CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
ES2541132T3 (es) * | 2002-02-22 | 2015-07-16 | Meda Ab | Método para reducir y tratar la inmunosupresión inducida por UV-B |
GB0211649D0 (en) * | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
MXPA04012199A (es) * | 2002-06-07 | 2005-02-25 | 3M Innovative Properties Co | Imidazopiridinas sustituidas con eter. |
EP1545597B1 (en) | 2002-08-15 | 2010-11-17 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response |
AU2003299082A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-19 | 3M Innovative Properties Company | 1h-imidazo dimers |
WO2004053452A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
AU2003287324A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
WO2004058759A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
CA2511538C (en) * | 2002-12-30 | 2013-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
US7375180B2 (en) * | 2003-02-13 | 2008-05-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8 |
EP1599726A4 (en) * | 2003-02-27 | 2009-07-22 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY |
CA2517528A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia |
EP1605943A4 (en) * | 2003-03-07 | 2008-01-16 | 3M Innovative Properties Co | 1-AMINO-1H-imidazoquinolines |
US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
US7699057B2 (en) * | 2003-03-13 | 2010-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods for treating skin lesions |
CA2518282C (en) * | 2003-03-13 | 2012-11-06 | 3M Innovative Properties Company | Methods of improving skin quality |
AU2004220465A1 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
US20040192585A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
US20040265351A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
US20040202720A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-14 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
WO2004110991A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
AR044466A1 (es) * | 2003-06-06 | 2005-09-14 | 3M Innovative Properties Co | Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas |
CA2534042A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Compositions for encapsulation and controlled release |
CA2534313C (en) * | 2003-08-05 | 2013-03-19 | 3M Innovative Properties Company | Formulations containing an immune response modifier |
TW200510412A (en) * | 2003-08-12 | 2005-03-16 | 3M Innovative Properties Co | Oxime substituted imidazo-containing compounds |
CA2535338C (en) * | 2003-08-14 | 2013-05-28 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers |
US8961477B2 (en) | 2003-08-25 | 2015-02-24 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
JP2007504145A (ja) * | 2003-08-25 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫刺激性の組み合わせおよび治療 |
CA2536136C (en) | 2003-08-27 | 2012-10-30 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
JP2007504172A (ja) * | 2003-09-02 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 粘膜に関連した症状の処置に関する方法 |
JP2007504269A (ja) | 2003-09-05 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Cd5+b細胞リンパ腫の治療方法 |
EP1664342A4 (en) * | 2003-09-17 | 2007-12-26 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION |
WO2005033049A2 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF |
JP5043435B2 (ja) | 2003-10-03 | 2012-10-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アルコキシ置換イミダゾキノリン |
US7544697B2 (en) * | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
NZ546274A (en) | 2003-10-03 | 2009-12-24 | 3M Innovative Properties Co | Pyrazolopyridines and analags thereof |
AU2004285575A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Neutrophil activation by immune response modifier compounds |
CN1906193A (zh) * | 2003-11-14 | 2007-01-31 | 3M创新有限公司 | 肟取代的咪唑环化合物 |
AU2004291122A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
AR046845A1 (es) * | 2003-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas |
EP1686992A4 (en) * | 2003-11-25 | 2009-11-04 | 3M Innovative Properties Co | HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME |
AR046781A1 (es) | 2003-11-25 | 2005-12-21 | 3M Innovative Properties Co | Derivados de imidazoquinolinas. composiciones farmaceuticas. |
US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
EP1689361A4 (en) * | 2003-12-02 | 2009-06-17 | 3M Innovative Properties Co | THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS |
WO2005076783A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-08-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfone substituted imidazo ring ethers |
CA2552101A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds |
WO2005066170A1 (en) | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
WO2005066169A2 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
US20050239735A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-10-27 | 3M Innovative Properties Company | Enhancement of immune responses |
AU2005222995B2 (en) * | 2004-03-15 | 2010-08-26 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations and methods |
WO2005094531A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
EP1735010A4 (en) * | 2004-04-09 | 2008-08-27 | 3M Innovative Properties Co | METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI) |
JP2008505857A (ja) * | 2004-04-28 | 2008-02-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 粘膜ワクチン接種のための組成物および方法 |
US20080154210A1 (en) | 2004-05-28 | 2008-06-26 | Oryxe | Mixture for Transdermal Delivery of Low and High Molecular Weight Compounds |
US20050267145A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Merrill Bryon A | Treatment for lung cancer |
US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
US8017779B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
US7897609B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
EP1765348B1 (en) * | 2004-06-18 | 2016-08-03 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
US7915281B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method |
WO2006009826A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
US20060045886A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Kedl Ross M | HIV immunostimulatory compositions |
AU2005282523A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1H imidazo ring systems and methods |
AU2005282726B2 (en) * | 2004-09-02 | 2011-06-02 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1H-imidazo ring systems and methods |
US20080193468A1 (en) * | 2004-09-08 | 2008-08-14 | Children's Medical Center Corporation | Method for Stimulating the Immune Response of Newborns |
JP2008515928A (ja) * | 2004-10-08 | 2008-05-15 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Dnaワクチンのためのアジュバント |
CA2592897A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate |
WO2006074003A2 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-13 | 3M Innovative Properties Company | CHIRAL FUSED [1,2]IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS |
US8034938B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-10-11 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
JP2008526765A (ja) | 2004-12-30 | 2008-07-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 皮膚転移の処置 |
US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
WO2006084251A2 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers |
AU2006212765B2 (en) | 2005-02-09 | 2012-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
AU2006338521A1 (en) | 2005-02-09 | 2007-10-11 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods |
JP2008530113A (ja) | 2005-02-11 | 2008-08-07 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ[4,5−c]環化合物および方法 |
CA2597446A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
US8178677B2 (en) | 2005-02-23 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
JP2008531567A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法 |
AU2006216799A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
AU2006216686A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
MX2007011112A (es) | 2005-03-14 | 2007-11-07 | Graceway Pharmaceuticals Llc | Metodo para tratar queratosis actinica. |
US7943636B2 (en) | 2005-04-01 | 2011-05-17 | 3M Innovative Properties Company | 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
US7943610B2 (en) | 2005-04-01 | 2011-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
JP2008539252A (ja) * | 2005-04-25 | 2008-11-13 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫活性化組成物 |
ZA200803029B (en) * | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
EA200800782A1 (ru) | 2005-09-09 | 2008-08-29 | Коли Фармасьютикал Груп, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ |
US7718716B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-05-18 | 3M Innovative Properties Company | Chromonic nanoparticles containing bioactive compounds |
US7629027B2 (en) * | 2005-10-14 | 2009-12-08 | 3M Innovative Properties Company | Method for making chromonic nanoparticles |
US20070100146A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-03 | Trevor Dzwiniel | Process for the preparation of imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amines |
JP5247458B2 (ja) | 2005-11-04 | 2013-07-24 | スリーエム・イノベイティブ・プロパティーズ・カンパニー | ヒドロキシ及びアルコキシ置換1h−イミダゾキノリン及び方法 |
US20070128291A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-07 | Tokie Jeffrey H | Method and Apparatus for Forming Chromonic Nanoparticles |
US7807661B2 (en) * | 2005-12-08 | 2010-10-05 | 3M Innovative Properties Company | Silver ion releasing articles and methods of manufacture |
WO2007100634A2 (en) | 2006-02-22 | 2007-09-07 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
WO2007106854A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
US20070275185A1 (en) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | 3M Innovative Properties Company | Method of making ordered nanostructured layers |
US7906506B2 (en) | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
US8178539B2 (en) | 2006-09-06 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods |
US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
NZ599446A (en) * | 2008-03-24 | 2013-11-29 | 4Sc Discovery Gmbh | Novel substituted imidazoquinolines |
HUE033901T2 (en) | 2010-08-17 | 2018-01-29 | 3M Innovative Properties Co | Formulations and formulations for lipidized immune response modifying compounds and related processes |
BR112013031039B1 (pt) | 2011-06-03 | 2020-04-28 | 3M Innovative Properties Co | compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado |
JP6460789B2 (ja) | 2011-06-03 | 2019-01-30 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ2官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体 |
MX2015008773A (es) | 2013-01-07 | 2015-11-06 | Univ Pennsylvania | Composiciones y metodos para tratar linfoma cutaneo de celulas t. |
CN107922416B (zh) | 2015-08-31 | 2021-07-02 | 3M创新有限公司 | 含有取代的胍基团的咪唑并[4,5-c]环化合物 |
WO2017040233A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | 3M Innovative Properties Company | GUANIDINE SUBSTITUTED IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS |
AU2016322813B2 (en) * | 2015-09-14 | 2021-04-01 | Pfizer Inc. | Novel imidazo (4,5-c) quinoline and imidazo (4,5-c)(1,5) naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors |
WO2017048807A1 (en) | 2015-09-17 | 2017-03-23 | Jrx Biotechnology, Inc. | Approaches for improving skin hydration or moisturization |
WO2017059280A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors |
CN115317603A (zh) | 2016-07-07 | 2022-11-11 | 小利兰·斯坦福大学托管委员会 | 抗体佐剂缀合物 |
JP2020511501A (ja) | 2016-12-13 | 2020-04-16 | ボルト バイオセラピューティクス、インコーポレーテッド | 抗体アジュバント複合体 |
WO2018160552A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | 3M Innovative Properties Company | IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS CONTAINING GUANIDINE SUBSTITUTED BENZAMIDE GROUPS |
IL302880A (en) | 2017-04-04 | 2023-07-01 | Avidea Tech Inc | Peptide-based ingredients, production methods, and their uses for inducing an immune response |
EP3728255B1 (en) | 2017-12-20 | 2022-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
CA3034912A1 (en) | 2018-02-28 | 2019-08-28 | Pfizer Inc. | Il-15 variants and uses thereof |
TWI793325B (zh) | 2018-05-23 | 2023-02-21 | 美商輝瑞大藥廠 | 對cd3具特異性之抗體及其用途 |
EP3796983A2 (en) | 2018-05-23 | 2021-03-31 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for gucy2c and uses thereof |
US20220370606A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-11-24 | Pfizer Inc. | Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist |
WO2020190725A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Bolt Biotherapeutics, Inc. | Immunoconjugates targeting her2 |
IL293926A (en) | 2019-12-17 | 2022-08-01 | Pfizer | Antibodies unique to d47, pd-l1 and their uses |
TW202216779A (zh) | 2020-07-17 | 2022-05-01 | 美商輝瑞股份有限公司 | 治療性抗體類和彼等之用途 |
CN113061095B (zh) * | 2021-03-10 | 2022-01-11 | 宁波三生生物科技股份有限公司 | 一种盐酸地那维林的合成方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1271477A (en) * | 1983-11-18 | 1990-07-10 | John F. Gerster | 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
ZA848968B (en) * | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
US4698338A (en) * | 1986-02-19 | 1987-10-06 | Eli Lilly And Company | 7[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-benzyloximino]acetamido-3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl]thiomethyl cephalosporins |
US5756747A (en) * | 1989-02-27 | 1998-05-26 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines |
US5037986A (en) * | 1989-03-23 | 1991-08-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US4929624A (en) * | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
US4988815A (en) * | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
US5389640A (en) * | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US5268376A (en) * | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US5266575A (en) * | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
TW304166B (ja) * | 1993-12-29 | 1997-05-01 | Nippon Iji Butsuri Kk | |
JPH09208584A (ja) * | 1996-01-29 | 1997-08-12 | Terumo Corp | アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体 |
JPH09208854A (ja) * | 1996-01-30 | 1997-08-12 | Meguro Kagaku Kogyo Kk | 補修塗料及び補修塗装方法 |
JPH09208574A (ja) * | 1996-02-08 | 1997-08-12 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ビスクマリン化合物およびその用途 |
-
1998
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